JP6822954B2 - 連続繊維で補強されたバイオコンポジットの医療用インプラント - Google Patents

Description

背景
恒久型整形外科インプラント材
医療用インプラントは、金属、合金、セラミックまたは分解性および安定性の両方を有するコンポジットから製造され得る。高い強度を要する耐荷重性整形外科用途においては通常、ステンレス鋼またはチタン合金が用いられる。金属インプラントは、整形外科手術における使用成功の長い歴史を有するが、合併症に関する多くのリスクを抱えている。これらの材料は、不活性であるが、それらは、骨折固定と同様に、インプラントの必要性が一時的に過ぎない状況でも用いられる。骨折固定のための金属ロッドおよび金属プレートの場合、骨結合の確認の約１年後に、器具を抜去するための２回目の手術が推奨される場合がある。インプラント抜去は、患者へのさらなるリスクおよび追加的な疾病を誘発し、病院の利用を必要とし、全般的な処置費用を増加させる。器具が抜去されない場合、それが骨のリモデリングを誘発する可能性がある。一方でそのようなリモデリングは、宿主組織のストレスシールディングまたは炎症によって骨を脆弱にする場合がある。ストレスシールディングは、皮質骨の剛性および強度に比較して金属の剛性（弾性率）および強度が高いことによって生じ得るため、金属が骨を圧迫して、プロテーゼ周囲の骨折または骨強度の損失を起こす可能性がある。

従来から金属合金で構築してきた耐荷重性医療用インプラントの例としては、治癒のために骨片を固定する骨折固定および／または骨切り術のための骨プレート、ロッド、スクリュー、タック、ネール、クランプ、およびピンがある。他の例としては、脊髄手術の際の椎骨融合および他の操作用の頸部ウェッジ、腰椎ケージおよびプレート、ならびにスクリューがある。

例えばポリメタクリラート（ＰＭＭＡ）、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリシロキサンおよびアクリルポリマーに基づく、生体安定性ポリマーおよびそのコンポジットもまた、医療用インプラントを製造するのに用いられてきた。これらの材料は、生分解性または生体再吸収性ではなく、そのため医療用インプラント用途に用いられた場合に、金属と同じ限界の多くに直面し、例えばそれらは、インプラントの寿命の幾つかの時点でインプラントを交換または抜去する２回目の手術を要する場合がある。さらにこれらの材料は、金属よりも脆弱であり（強度および剛性が低く）、そのためそれらは、特に動的負荷を繰り返した後（即ち、材料疲労またはクリープにより）、機械的故障をより受け易くなる。

既存の分解性ポリマーの医療用インプラント
再吸収性ポリマーが、吸収性、生体吸収性、または生分解性インプラントとも称され得る再吸収性インプラントを開発するのに用いられてきた。生体適合性がある再吸収性ポリマーを使用する利点は、ポリマー、ひいては該インプラントが体内に再吸収されて、代謝系によって代謝される非毒性分解産物を放出することである。ポリ乳酸およびポリグリコール酸およびポリジオキサノンをはじめとするポリマーが、頭蓋顔面用途などの非耐荷重性医療用インプラント用途のための整形外科プレート、ロッド、アンカー、ピンまたはスクリューとして現在用いられている再吸収性のある生体適合性材料である。これらの医療用インプラント材料は、最終的な再吸収という利点を提供し、応力を骨折のリモデリングに転換しながら、後に抜去する必要性を排除している。しかし現在の生体吸収性材料およびインプラントは、金属インプラントに適合する機械的性質を有さない。非補強の再吸収性ポリマーの機械的強度および弾性率（およそ３〜５ＧＰａ）は、およそ１５〜２０ＧＰａの範囲内の弾性率を有する皮質骨の骨折部を支持するのに不十分である（Ｓｎｙｄｅｒ ＳＭらは、ヒト脛骨の曲げ弾性率を約１７．５ＧＰａと測定した。Ｓｎｙｄｅｒ ＳＭ Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ Ｅ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｖｏｌ． ９， １９９１， ｐｐ． ４２２−４３１）。それゆえ、再吸収性ポリマーから構築された既存の医療用インプラントの適応には限界があり、それらの固定は通常、運動または大きな荷重からの保護を必要とする。これらの器具は、小児科患者において、または成人の内果骨折、靱帯固定、顎顔面もしくは骨軟骨骨折など、低応力領域の固定が必要となる場合のみの検討材料である。

補強された分解性ポリマー材料
近年になり、強度および剛性（弾性率）が改善された補強ポリマー材料が、導入されるようになった。これらの生分解性コンポジットは、通常は繊維形態の、充填材によって補強されたポリマーを含む。コンポジット材料においては通常、比較的可撓性のマトリックス（即ち、ポリマー）を剛性および強度のある補強材料と組み合わせて、コンポジットマトリックスの機械的性質を増強する。例えば生分解性ガラスまたは鉱物材料を用いて、生分解性ポリマーマトリックスの剛性および強度を改善することができる。先行技術において、そのようなコンポジットを生成するための幾つかの試みで、生物活性ガラス粒子、ヒドロキシアパタイト粉末、またはガラス短繊維を用いて生分解性ポリマーの特性を増強することが報告された。ほとんどの場合、これらのコンポジットの強度および剛性は、皮質骨よりも低いか、または生理学的環境で急速に分解した後に皮質骨よりも低くなる。それゆえこれらのコンポジット材料の大部分は、耐荷重性医療用インプラント用途での使用には適さない。しかし皮質骨と同等またはそれよりも大きな強度および剛性を有する生分解性コンポジット、例えば生分解性ポリマーおよび２０〜７０ｖｏｌ％のガラス繊維を含む生分解性コンポジットが、近年になり報告された（ＷＯ２０１０１２８０３９ Ａ１）。例えば繊維で補強されたポリマーで形成された、他のコンポジット材料のインプラントが、米国特許第４，７５０，９０５号、同第５，１８１，９３０号、同第５，３９７，３５８号、同第５，００９，６６４号、同第５，０６４，４３９号、同第４，９７８，３６０号、同第７，４１９，７１４号に開示されており、これらの開示は、参照により本明細書に組み入れられる。

補強された分解性ポリマー材料の分解メカニズム
生分解性コンポジットが、骨折部を固定するためなど、耐荷重性医療用インプラント用途に用いられる場合には、該医療用インプラントの機械的性質が、長期間保持されなければならない。コンポジットの分解は、インプラントの強度または剛性を早期に損失することになり、骨断片の不十分な固定などインプラントが機能不全となって、不適当な骨治癒を生じる可能性がある。

不幸にも、生分解性コンポジットは、体液と接触するようになると、加水分解を開始する。この分解は、生分解性ポリマー、補強充填材、またはその両方の分解の結果であり得る。生理的環境などの水性環境でのそのような分解は特に、無機化合物によって補強される特定の補強ポリマー材料における機械的強度および剛性の急激な降下をもたらし得る。吸収性ポリマーマトリックスが、有機材料であり、充填材が無機化合物である場合、吸収性ポリマーマトリックスと充填材との接着性が、水性環境におけるポリマーまたは充填材のいずれかの分解によって低下する可能性があり、急速に低下するようになると、補強ポリマーの初期機械的性質が、急速に降下し、十分な耐荷重性能に適切ではなくなる。ポリマーおよび充填材の個別の分解とは別に、ポリマーと補強材境界面の相互作用および接着が乏しいことで、水性環境での境界に早期の欠損が生じ、それにより補強材がポリマーから脱離すると機械的性質が急激に降下し、充填材の補強効果が消失する可能性がある。

Ｔｏｒｍａｌａら（ＷＯ２００６／１１４４８３）は、ポリマーマトリックスにおいて、ポリマー１種とセラミック１種からなる補強繊維２種を含有するコンポジット材料を記載し、皮質骨の特性と同等の良好な初期機械的結果（曲げ強度４２０＋／−３９ＭＰａおよび曲げ弾性率２１．５ＧＰａ）を報告した。しかしその先行技術では、吸収性ガラス繊維で補強された生体吸収性コンポジットが、高度の初期曲げ弾性率を有すること、しかしそれらがインビトロで急速に強度および弾性率を減損することが教示されている。

ポリマーと補強材の間の改善された境界結合（共有結合など）は、水性環境において補強された生体吸収性ポリマーの機械的性質残率を有意に延長し得るが（ＷＯ２０１０１２８０３９ Ａ１）、ポリマー、補強材、またはそれら２種の境界の連続的加水分解が、経時的に機械的性質の損失を生じるであろう。骨結合には数ヶ月以上かかり得るため、共有結合した補強生体吸収性ポリマーにおいて延長された機械的性質の分解プロファイルであっても、耐荷重性整形外科用途に用いられる医療用インプラントの最適な機能には不十分になり得る。

補強された分解性ポリマーのインプラントにおける強度損失の例が、自己補強ポリ−Ｌ−乳酸に関連して記載されている（Ｍａｊｏｌａ Ａ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， Ｖｏｌ． ３， １９９２， ｐｐ．４３−４７）。そこで、自己補強ポリ−Ｌ−乳酸（ＳＲ−ＰＬＬＡ）コンポジットロッドの強度および強度残率が、ウサギにおける髄内および皮下移植後に評価されている。ＳＲ−ＰＬＬＡロッドの初期曲げ強度は、２５０〜２７１ＭＰａであった。髄内および皮下移植の１２週間後に、ＳＲ−ＰＬＬＡインプラントの曲げ強度が、１００ＭＰａになった。

ＰＬＡ、ＰＧＡおよびＰＣＬのコポリエステルおよびターポリエステルは、医療器具用の再吸収性コンポジット材料に最適なポリマーをあつらえることが興味深い。モノマー比および分子量の選択が、再吸収性コンポジット材料の強度弾性率（ｓｔｒｅｎｇｔｈ ｅｌａｓｔｉｃｉｔｙ）、弾性率、熱特性、分解率および溶融粘度に有意に影響を及ぼし、これらのポリマーの全てが、インビトロおよびインビボの両方で水性条件において分解性であることが知られている。分解工程では、２つの段階が同定されており、最初は、分解が、エステル結合のランダム加水分解性鎖切断により進行して、ポリマーの分子量を減少させる。第二段階では、鎖切断に加えて、測定可能な重量減少が観察される。機械的性質が大部分で減少するか、または少なくとも顕著な低下が、重量減少が開始した時点でそれらに認められる。これらのポリマーの分解速度は、ポリマー構造、つまり結晶性、分子量、ガラス転移温度、ブロック強度、ラセミ化および鎖構築に応じて異なる（Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ ＪＣ， Ｔｉｐｔｏｎ ＡＪ， Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２１， ２０００， ２３３５−２３４６）。

発明の概要
少なくとも最大骨治癒時間ほどの長い期間に、インプラントの高い強度および剛性が皮質骨と同等またはそれを超えるレベルで保持される、耐荷重目的での構造的固定など耐荷重性医療用インプラント用途に使用するための改善された機械的性質を示す補強された生体吸収性ポリマー材料が非常に必要とされている。

必要となる高い強度および剛性を備えたバイオコンポジット繊維補強材料の構築は、難しい問題であることが当該技術分野で知られており、これまで十分な解決策が提供されていない。

具体的に、そのような繊維で補強されたコンポジットでは、多くの医療用インプラント用途に必要な高い強度および剛性の実現が、短繊維または長繊維補強材よりもむしろ連続繊維補強材の使用を必要とし得る。このことが、これまで短繊維または長繊維補強ポリマーを含むポリマーまたはコンポジットから製造された医療用インプラントでこれまで用いられてきたインプラント構造、構築、設計、および製造技術と少なからぬ差異を生じている。それらのインプラントは、最も多くは射出成形を利用して、または時には３Ｄ印刷、製造技術を用いて製造される。これらのインプラントの製造は一般に、インプラント全体の材料均質性を必要とし、その結果、仕上げられたインプラントは、主に等方性材料で構成される。しかし、連続繊維補強材を用いれば、各繊維または繊維束がコンポジット材料内の通路に沿って走り、最も必要とされる応力耐性を提供するためにインプラント内の特定の軸に沿って補強を提供するように、繊維が注意深く整列されなければならない。

バルク材料とは異なり、コンポジット材料で作製された部品の特性は、部品の内部構造に大きく依存する。これは、コンポジット材料から作製された部品の設計で確立された原理であり、繊維で補強されたコンポジット材料の機械的性質は、コンポジット部品内の繊維の角度および方向性に依存することが知られている。

先行技術のコンポジット材料部品の設計の極めて多くは、もっぱら部品の機械的性質に力を入れられていた。しかしこれらの部品は、永久部品であり、分解性または吸収性がない。それゆえ、部品内のコンポジット材料の分解または吸収のメカニズムに注意を払う必要がなかった。コンポジット材料で構成された過去の整形外科インプラントであっても、概してこれらの同じ古典的コンポジット材料の設計原理に従うものであった。

しかし、本明細書の発明は、生体適合性があり、多くの場合、生体吸収性がある新規分類のコンポジット材料で構成された医療用インプラントに関する。これらの材料を用いて医療用インプラントを作製する上での設計の難題は、これまでコンポジット材料部品で検討された機械的性質よりも多くの態様およびパラメータの検討を必要とする。

さらに、生体吸収性連続繊維で補強されたコンポジットインプラントに関しては、連続繊維が、最初は器具の移植開始時に、そして体内での機能的期間にわたって、強度および剛性のある補強を確実に提供する上で、インプラント内のコンポジット材料の分解プロファイルもまた、考慮されなければならない。

本明細書の発明における医療用インプラントの性能に重要となる機械的性質としては、曲げ強度および剛性、引張り強度および剛性、せん断強度および剛性、圧縮強度および剛性、ならびにねじれ強度および剛性（弾性率）が挙げられる。これらの生体吸収性医療用インプラントでは、これらの特性が、ゼロ時目（即ち、製造後のインプラント）および体内移植期間後の両方で重要である。繊維で補強されたコンポジット材料で作製された過去に記載された部品と同様に、ゼロ時目の機械的性質は、部品内の繊維の整列および方向性に依存的である。しかし、体内移植後（または模擬移植後）の機械的性質の大部分を保持するには、追加の、そして異なる検討事項が必要になる。

以下により詳細に記載される通り、医療用インプラント設計のそのような検討事項は、以下のパラメータを包含し得る：組成、成分比、繊維径、繊維分布、繊維長、繊維の整列および方向性など。

これらのパラメータは、本明細書に記載された医療用インプラントの性能の複数の追加的態様および特性に影響を及ぼし得る：
１．材料の分解速度（分解生成物、分解時の局所ｐＨおよびイオンレベル）
２．インプラントと周囲の局所組織との境界に影響を及ぼす表面特性
３．抗菌性または骨伝導性などの生物学的効果
４．滅菌工程への応答（エチレンオキシドガス、γまたはＥビーム照射など）

本発明は、少なくとも幾つかの実施形態において、持続的に高い耐荷重強度および剛性を実現し得る点で、過去のインプラントから前進した意義深いステップである、連続繊維で補強された生体適合性コンポジット材料からインプラント組成物を提供することによって、これらの問題への解決策を提供する。加えて、本発明の多くの実施形態は、低定積の効率的インプラントでこれらの高い強度レベルを促す。さらに、本明細書に記載されたバイオコンポジット材料はまた、場合により、そして好ましくは生体吸収性である。

それゆえ本発明は、これまでのアプローチの限界を克服し、機械的強度および剛性を長期間保持する連続繊維補強を特色とするバイオコンポジット組成物（場合により生分解性）を含む医療用インプラントを提供する。

少なくとも幾つかの実施形態によれば、複数のバイオコンポジット層を含む医療用インプラントであって、前記層は、場合により生分解性である、ポリマーと、一方向に整列された複数の連続補強繊維と、を含む、医療用インプラントが提供される。場合により、そして好ましくは、該生分解性ポリマーは、生分解性コンポジット内に取り込まれている。同じく場合により、そして好ましくは該繊維は、１種または複数の生体吸収性ポリマーを含むポリマーマトリックス内に埋入されている。

少なくとも幾つかの実施形態によれば、該コンポジット層は、それぞれ１種または複数のコンポジットテープで構成され、前記テープは、場合により生分解性である、ポリマーと、一方向に整列された複数の連続補強繊維と、を含む。場合により、そして好ましくは該生分解性ポリマーは、生分解性コンポジット内に取り込まれている。同じく場合により、そして好ましくは、該繊維は、１種または複数の生体吸収性ポリマーを含むポリマーマトリックス内に埋入されている。

場合により、そして好ましくは、該インプラント内の繊維で補強された生分解性コンポジットは、１０ＧＰａを超える曲げ弾性率、および１００ＭＰａを超える曲げ強度を有する。

好ましくは該インプラント内の繊維で補強された生分解性コンポジットは、４００〜８００ＭＰａ、より好ましくは６５０〜８００ＭＰａの範囲内の曲げ強度を有する。１０〜２７ＧＰａの範囲内の弾性率。より好ましくは１６〜２７ＧＰａ。

好ましくは、該インプラント内の繊維で補強されたコンポジットは、移植の８週間後に１０ＧＰａを超える弾性率、および８週間後に１５０ＭＰａを超える曲げ強度の強度残率を有する。

本明細書で用いられる用語「生分解性」はまた、体内で再吸収性、生体吸収性または吸収性である材料を指す。

実施例１に記載されたような５０重量％の繊維含量を有する６ｍｍピンの断面の反射電子（ＢＳＥ）検出器を用いた走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像。この画像の倍率は、２，５００×である。この画像は、生体吸収性ポリマーマトリックス１０４内に埋入された補強鉱物繊維１０２の断面の拡大を示す。この繊維径が、画像１０６内に示されている。 実施例１に記載されたような５０重量％の繊維含量を有する６ｍｍピンの断面の反射電子（ＢＳＥ）検出器を用いた走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像。この画像の倍率は、２，５００×である。この画像は、生体吸収性ポリマーマトリックス内に埋入された補強鉱物繊維の断面の拡大を示す。隣接する繊維の間の距離が、２０２によって示されている。 実施例１に記載されたような５０重量％の繊維含量を有する６ｍｍピンの断面の反射電子（ＢＳＥ）検出器を用いた走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像。この画像の倍率は、５００×である。この画像は、生体吸収性ポリマーマトリックス内に埋入された補強鉱物繊維の断面の拡大を示す。各層３０６、３０８、３１０は、補強繊維３０４で構成され、特定の厚さ３０２である。 実施例１に記載されたような５０重量％の繊維含量を有する６ｍｍピンの断面の反射電子（ＢＳＥ）検出器を用いた走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像。この画像の倍率は、１５０×である。この画像は、生体吸収性ポリマーマトリックス内に埋入された補強鉱物繊維の断面の拡大を示す。 実施例１に記載されたような５０重量％の繊維含量を有する６ｍｍピンの断面の反射電子（ＢＳＥ）検出器を用いた走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像。この画像の倍率は、５００×である。この画像は、生体吸収性ポリマーマトリックス内に埋入された補強鉱物繊維の断面の拡大を示す。各層は、生体吸収性ポリマーマトリックス５０２の領域によって分離されている。 実施例１に記載されたような７０重量％の繊維含量を有する６ｍｍピンの断面の反射電子（ＢＳＥ）検出器を用いた走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像。この画像の倍率は、５００×である。この画像は、生体吸収性ポリマーマトリックス内に埋入された補強鉱物繊維の断面の拡大を示す。隣接する繊維の間の距離が、示されている。 実施例１に記載されたような７０重量％の繊維含量を有する６ｍｍピンの断面の反射電子（ＢＳＥ）検出器を用いた走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像。この画像の倍率は、５００×である。この画像は、生体吸収性ポリマーマトリックス内に埋入された補強鉱物繊維の断面の拡大を示す。 実施例２に記載されたような５０重量％の繊維含量を有する２ｍｍピンのＡｕスパッタ断面の二次電子検出器を用いた走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像。この画像の倍率は、２，０００×である。この画像は、生体吸収性ポリマーマトリックス内に埋入された補強鉱物繊維の断面の拡大を示す。繊維径が、画像内に示されている。 実施例２に記載されたような５０重量％の繊維含量を有する２ｍｍピンのＡｕスパッタ断面の二次電子検出器を用いた走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像。この画像の倍率は、２，０００×である。この画像は、生体吸収性ポリマーマトリックス内に埋入された補強鉱物繊維の断面の拡大を示す。隣接する繊維の間の距離が、示されている。 実施例２に記載されたような５０重量％の繊維含量を有する２ｍｍピンのＡｕスパッタ断面の二次電子検出器を用いた走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像。この画像の倍率は、１，０００×である。この画像は、生体吸収性ポリマーマトリックス内に埋入された補強鉱物繊維の断面の拡大を示す。 実施例２に記載されたような５０重量％の繊維含量を有する２ｍｍピンのＡｕスパッタ断面の二次電子検出器を用いた走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像。この画像の倍率は、５，０００×である。この画像は、生体吸収性ポリマーマトリックス１１０４内に埋入された補強鉱物繊維１１０２の断面の拡大を示す。 実施例２に記載されたような５０重量％の繊維含量を有する２ｍｍピンのＡｕスパッタ断面の二次電子検出器を用いた走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像。この画像の倍率は、１，０００×である。この画像は、生体吸収性ポリマーマトリックス内に埋入された補強鉱物繊維の断面の拡大を示す。各層は、生体吸収性ポリマーマトリックスの領域によって分離されている。 実施例２に記載されたような５０重量％の繊維含量を有する２ｍｍカニューレ型ピンのＡｕスパッタ断面の二次電子検出器を用いた走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像。この画像の倍率は、１，０００×である。この画像は、生体吸収性ポリマーマトリックス内に埋入された補強鉱物繊維の断面の拡大を示す。繊維径が、画像内に示されている。 実施例２に記載されたような５０重量％の繊維含量を有する２ｍｍカニューレ型ピンのＡｕスパッタ断面の二次電子検出器を用いた走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像。この画像の倍率は、１，０００×である。この画像は、生体吸収性ポリマーマトリックス内に埋入された補強鉱物繊維の断面の拡大を示す。隣接する繊維の間の距離が、示されている。 実施例２に記載されたような５０重量％の繊維含量を有する２ｍｍカニューレ型ピンのＡｕスパッタ断面の二次電子検出器を用いた走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像。この画像の倍率は、１，０００×である。この画像は、生体吸収性ポリマーマトリックス内に埋入された補強鉱物繊維の断面の拡大を示す。 実施例２に記載されたような５０重量％の繊維含量を有する２ｍｍカニューレ型ピンのＡｕスパッタ断面の二次電子検出器を用いた走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像。この画像の倍率は、１，０００×である。この画像は、生体吸収性ポリマーマトリックス内に埋入された補強鉱物繊維の断面の拡大を示す。各層は、生体吸収性ポリマーマトリックスの領域によって分離されている。 実施例３に記載されたような５０重量％の繊維含量を有する２ｍｍプレートの断面の反射電子（ＢＳＥ）検出器を用いた走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像。この画像の倍率は、１２５０×である。この画像は、生体吸収性ポリマーマトリックス内に埋入された補強鉱物繊維の断面の拡大を示す。この繊維径が、画像内に示されている。 実施例３に記載されたような５０重量％の繊維含量を有する２ｍｍプレートの断面の反射電子（ＢＳＥ）検出器を用いた走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像。この画像の倍率は、１２５０×である。この画像は、生体吸収性ポリマーマトリックス内に埋入された補強鉱物繊維の断面の拡大を示す。隣接する繊維の間の距離が、示されている。 実施例３に記載されたような７０重量％の繊維含量を有する２ｍｍプレートの断面の反射電子（ＢＳＥ）検出器を用いた走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像。この画像の倍率は、２５０×である。この画像は、生体吸収性ポリマーマトリックス内に埋入された補強鉱物繊維の断面の拡大を示す。各層１９０２、１９０４は、繊維で構成されている。隣接する繊維の間の距離が、示されている。 実施例３に記載されたような７０重量％の繊維含量を有する２ｍｍプレートの断面の反射電子（ＢＳＥ）検出器を用いた走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像。この画像の倍率は、２５０×である。この画像は、生体吸収性ポリマーマトリックス内に埋入された補強鉱物繊維の断面の拡大を示す。 実施例３に記載されたような７０重量％の繊維含量を有する２ｍｍプレートの断面の反射電子（ＢＳＥ）検出器を用いた走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像。この画像の倍率は、５００×である。この画像は、生体吸収性ポリマーマトリックス内に埋入された補強鉱物繊維の断面の拡大を示す。各層は、生体吸収性ポリマーマトリックスの領域によって分離されている。 実施例２に記載されたような５０重量％の繊維含量を有する２ｍｍピンのＡｕスパッタ断面の二次電子検出器を用いた走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像。この画像の倍率は、３００×である。この画像は、補強鉱物繊維２２０２の長手方向軸の拡大を示す。 実施例２に記載されたような５０重量％の繊維含量を有する２ｍｍカニューレ型ピンのＡｕスパッタ断面の二次電子検出器を用いた走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像。この画像の倍率は、２５０×である。この画像は、カニューレ部分および連続補強鉱物繊維の拡大を示す。接線角度２３０２が、固定された開始点での湾曲方向からのずれとして定義されており、この固定された開始点は、繊維が断面の円領域の中心と接触しているポイント、または該中心と接触するのに最も近いポイントである。 実施例１に記載されたような５０重量％の繊維含量を有する６ｍｍピンのＡｕスパッタ断面の二次電子検出器を用いた走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像。この画像の倍率は、５００×である。この画像は、生体吸収性ポリマーマトリックス内に埋入された群２４０２の中に互いにしっかりと結束された補強鉱物繊維の断面の拡大を示す。 実施例２に記載されたような５０重量％の繊維含量を有する２ｍｍカニューレ型ピンのＡｕスパッタ断面の二次電子検出器を用いた走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像。この画像の倍率は、５００×である。この画像は、ピン２５０２の内部カニューレ形態を取り囲む補強鉱物繊維の断面の拡大を示す。 実施例２に記載されたような５０重量％の繊維含量を有する２ｍｍカニューレ型ピンのＡｕスパッタ断面の二次電子検出器を用いた走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像。この画像の倍率は、１０００×である。この画像は、交互に０°および４５°の方向に並んだ生体吸収性ポリマーマトリックス層の中に埋入された補強鉱物繊維の断面の拡大を示す。 実施例１に記載されたような８５重量％の繊維含量を有する６ｍｍピンのＡｕスパッタ断面の二次電子検出器を用いた走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像。倍率１６０×。この画像は、交互に０°および４５°の方向に並んだ層２７０２の中に埋入された補強鉱物繊維の断面の拡大を示しており、その層を分離する生体吸収性ポリマーマトリックスはほとんど、または全く存在しない。 実施例１に記載されたような８５重量％の繊維含量を有する６ｍｍピンのＡｕスパッタ断面の二次電子検出器を用いた走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像。倍率１０００×。この画像は、補強鉱物繊維の断面の拡大を示しており、前記繊維を取り囲む生体吸収性ポリマーマトリックスはほとんど、または全く存在しない。 実施例２に記載されたような５０重量％の繊維含量を有する２ｍｍピンの断面の反射電子（ＢＳＥ）検出器を用いた走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像。倍率６０×。この画像は、ピンの縁部の拡大を示しており、生体吸収性ポリマーがインプラント２９０２の外表面に存在することが示される。 連続繊維補強層で構成された医療用インプラント内で層を形成するために用いられ得るタイプの連続繊維補強テープの例を示す。 連続繊維補強テープ（２００）のカッタウェイ三次元図の例を示す。 異なる角度の一方向繊維の三層で構成された補強生体吸収性コンポジットシート（３００）の上面図の例を示す。 異なる角度の一方向繊維の三層で構成された補強生体吸収性コンポジット構造（３１０）のカッタウェイ図の例を示す。 連続繊維で補強されたコンポジットの医療用インプラントの壁の例を示す。 骨充填材ケージに含まれる骨充填材料（５０４）への組織および細胞の内殖を可能にする穿孔（５０２）を追加的に含有する連続繊維で補強されたコンポジットの医療用インプラント壁（５００）からなる骨充填材ケージの例を示す。 医療用インプラントである生体吸収性カニューレ型スクリュー（６００）の例を示す。

詳細な説明
本発明の少なくとも幾つかの実施形態による医療用インプラントは、耐荷重性整形外科インプラント用途に適しており、持続的な機械的強度および剛性が適当なインプラント機能に重要となる、１種または複数のバイオコンポジットで場合により生体吸収性の材料を含み、該インプラントは、追加的にインプラント内への液体交換を制限または排除する水分バリアコーティングで構成される。

したがって本発明は、少なくとも幾つかの実施形態によれば、耐荷重目的での構造固定として有用で、インプラントを含む生体吸収性材料の分解を妨害する結果、持続的な機械的性質を示す、医療用インプラントを提供する。

関連のインプラントとしては、骨固定プレート、髄内釘、関節（股関節、膝、肘）インプラント、脊椎インプラント、ならびにそのような用途のため、例えば骨折固定、腱再接合術、脊椎固定、および脊椎ケージのための他の器具を挙げることができる。

少なくとも幾つかの実施形態によれば、本明細書の発明は、バイオコンポジット材料組成物で構成された医療用インプラントに関する。好ましくは該バイオコンポジット材料組成物は、鉱物組成物によって補強されたポリマー（場合により生体吸収性）で構成される。好ましくは鉱物組成物の補強は、鉱物組成物から作製された補強繊維によって提供される。

好ましくは該医療用インプラントまたはその部品は、複数のバイオコンポジット層で構成され、各層は、一方向性補強繊維によって補強された生体吸収性ポリマーで構成される。インプラントの特性は、場合により、そして好ましくは該層の組成および構造、器具に関する、例えば層方向に関する層の配置によって決定される。該繊維は、場合により分離されたままであり得るが、場合によりポリマーの若干の溶融が起こり、層を互いに結合させ得る。

バイオコンポジット層は、一方向に整列された補強繊維で構成されている、医療用インプラントの一部または全てに走る連続または半連続単層として定義することができる。層は、図７、１０および２０をはじめとする補強されたバイオコンポジットの医療用インプラントの内部構造を示す複数の図で認めることができる。

好ましくは、各バイオコンポジット層の厚さを形成する１〜１００の補強繊維が存在する。好ましくは、各層の厚さに２〜４０の補強繊維が存在し、最も好ましくは４〜２０の補強繊維が存在する。

場合により、インプラント内の各隣接する層の間の指向性繊維の方向性が、層の間で交互になっていることで、各隣接する層が、それに隣接する層と位相がずれている（異なる角度である）。好ましくは層間の平均またはメディアン角度差は、１５〜７５°、より好ましくは３０〜６０°、最も好ましくは４０〜５０°である。そのような位相がずれたバイオコンポジット層の顕微鏡画像を、図２６および２７に認めることができる。

好ましくは該医療用インプラント内のバイオコンポジット層は、互いに十分に接近している。より好ましくは、ある層の最後の繊維と、次の層の最初の繊維との距離によって測定された、層間の距離は、０〜２００μｍであり、より好ましくは０〜６０μｍ、１〜４０μｍ、最も好ましくは２〜３０μｍである。ある層の中の繊維が隣接する層の中の繊維に良好に接近することが、各層が隣接する層を機械的に支持させる。しかし、層間の若干の距離が、若干のポリマーによって、隣接する層の繊維の間を保持させる、つまり層を互いに接着させて、高い機械的荷重の下での層裂開を防ぐのに望ましい場合がある。

該補強繊維は、好ましくは連続繊維である。前記連続繊維は、好ましくは４ｍｍより長く、より好ましくは８ｍｍ、１２ｍｍ、１６ｍｍより長く、最も好ましくは２０ｍｍより長い。そのような連続繊維の顕微鏡画像を、図２２に認めることができる。

あるいは、または加えて、該補強繊維長を、インプラント長の関数として定義することができ、補強繊維の少なくとも一部、好ましくは補強繊維の大部分が、これらの繊維で構成された医療用インプラントまたは医療用インプラント構成要素の長手方向の長さの少なくとも５０％の連続長であり得る。好ましくは補強繊維の一部または大部分は、該医療用インプラントの長さの少なくとも６０％、より好ましくは医療用インプラントの長さの少なくとも７５％の連続長である。そのような連続補強繊維は、インプラントの大きな部品に構造補強を提供し得る。

本明細書での補強バイオコンポジットの医療用インプラントで使用される補強繊維の径は、０．１〜１００μｍの範囲内であり得る。好ましくは繊維径は、１〜２０μｍである。より好ましくは繊維径は、４〜１６μｍである。

医療用インプラント内の繊維間の繊維径の標準偏差は、好ましくは５μｍ未満、より好ましくは３μｍ未満、最も好ましくは１．５μｍ未満である。繊維径の均一性は、インプラント全体の一致した特性にとって有益である。

バイオコンポジット層の中の隣接する補強繊維間の距離は、０．５〜５０μｍの範囲内であり、好ましくは隣接する繊維間の距離は、１〜３０μｍの範囲内、より好ましくは１〜２０μｍの範囲内、最も好ましくは１〜１０μｍの範囲内である。

好ましくは、該バイオコンポジットの医療用インプラント内の補強繊維の重量％は、２０〜９０％の範囲内、より好ましくは該重量％は、４０％〜７０％の範囲内である。

好ましくは、該バイオコンポジットの医療用インプラント内の補強繊維の体積％は、３０〜９０％、より好ましくは該重量％は、４０％〜７０％の範囲内である。

該インプラント内のバイオコンポジット組成物は、インプラントの機械的性質およびバルク特性を決定する上で重要であるが、インプラントの表面の縁部と接触するようになる特定の組成および構造は、この組成および構造が体内への移植後に周囲細胞および組織がインプラントとどのように相互作用するがに大きく影響を及ぼし得る、という点で特有の意義を有する。例えば、該バイオコンポジットの吸収性ポリマー部品は、本質的に疎水性であり得るため、周囲組織をある程度まで拒絶するが、バイオコンポジットの鉱物補強性部品は、本質的に親水性であり得、それゆえ、周囲組織がインプラントに付着するのを、または組織内殖を生成するのを促進する。

本明細書の発明の選択的な実施形態において、表面積の割合％による、該組成成分の１つの表面存在率は、体積％によるインプラントのバルク組成物中の該成分の存在率よりも大きい。例えば表面の鉱物量は、ポリマー量よりも大きい場合があり、またはその逆もあり得る。１つの仮説に限定されるのを望むものではないが、骨との統合がより大きい場合、より多量の鉱物が、場合により、そして好ましくは表面に存在するであろう。骨との統合が小さい場合、より多量のポリマーが、場合により、そして好ましくは表面に存在するであろう。好ましくは一構成要素の表面領域組成の割合は、全バイオコンポジットインプラント中のその構成要素の体積率％よりも１０％を超えて大きい。より好ましくは該割合％は、３０％を超え、最も好ましくは５０％を超える。図２５は、インプラントの内表面領域の縁部に沿って鉱物補強繊維が優占的な、バイオコンポジットの医療用インプラントの顕微鏡画像を示している。図２９は、インプラントの外表面領域に沿って生体吸収性ポリマーが優占的な、バイオコンポジットの医療用インプラントの顕微鏡画像を示している。

場合により、該医療用インプラントの一方の表面は、バイオコンポジットの構成要素の１種が局所的に優占的であり得、異なる表面または同じ表面の異なる部分は、異なるバイオコンポジットの構成要素が局所的に優占的であり得る。

場合により、該医療用インプラントは、ねじ山付きスクリューまたは他のねじ山付きインプラントである。好ましくは、該インプラントの外層は、繊維の方向がねじ山のらせん角に近くなるように、指向的に整列されることになる。好ましくは繊維方向の整列角は、らせん角の４５°以内である。より好ましくは該整列角は、３０°以内、最も好ましくは該整列角は、らせん角の１５°以内である。この手法で繊維整列角をらせん角に近づけることで、ねじ山の頑強性が改善され得、ねじ山の中の補強繊維の裂開が予防され得る。

円形インプラントに関して、該補強繊維は、場合により、インプラントの円周から逸脱せずに、インプラントの完全な円形、および円形の周りの曲線を取り入れ得る。好ましくは、補強繊維の一部または大部分は、接線角度が形成されるように、インプラントの円形から逸脱している。該接線角度は、固定された出発点の曲線の方向からの逸脱として定義され、この固定された出発点は、繊維が断面の円領域の中心に接触しているポイント、または該中心と接触するのに最も近いポイントである。図２３は、カニューレ型円形ピンに対する補強繊維の接線角度を示す。

好ましくは円形の医療用インプラント内の補強繊維と該インプラントの湾曲との接線角度は、９０°未満、より好ましくは４５°未満である。

本明細書の発明で使用されるバイオコンポジット組成物の密度は、１〜２ｇ／ｍＬである。より優先的には密度は、１．２〜１．９ｇ／ｍＬである。最も優先的には１．４〜１．８ｇ／ｍＬである。

生体吸収性ポリマー
本発明の好ましい実施形態において、該生分解性コンポジットは、生体吸収性ポリマーを含む。

本明細書に記載された医療用インプラントは、任意の生分解性ポリマーから作製され得る。該生分解性ポリマーは、ホモポリマーまたはランダムコポリマー、ブロックコポリマー、またはグラフトコポリマーをはじめとするコポリマーであり得る。該生分解性ポリマーは、直鎖状ポリマー、分枝状ポリマー、またはデンドリマーであり得る。該生分解性ポリマーは、天然または合成起源のものであり得る。適切な生分解性ポリマーの例としては、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、バレロラクトン、カルボナート（例えば、トリメチレンカルボナート、テトラメチレンカルボナートなど）、ジオキサノン（例えば、１，４−ジオキサノン）、δ−バレロラクトン、１，ジオキセパノン）例えば１，４−ジオキセパン−２−オンおよび１，５−ジオキセパン−２−オン）、エチレングリコール、エチレンオキシド、エステルアミド、γ−ヒドロキシバレラート（γ−ｙｄｒｏｘｙｖａｌｅｒａｔｅ）、β−ヒドロキシプロピオナート、アルファ−ヒドロキシ酸、ヒドロキシブテラート、ポリ（オルトエステル）、ヒドロキシアルカノアート、チロシンカルボナート、ポリイミドカルボナート、ポリイミノカルボナート、例えばポリ（ビスフェノールＡ−イミノカルボナート）およびポリ（ヒドロキノン−イミノカルボナート、（ポリウレタン、ポリ酸無水物、ポリマー薬（例えば、ポリジフルニソール、ポリアスピリン、およびタンパク質治療薬（およびそれらのコポリマーおよび組み合わせから作製されたものなどのポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な天然生分解性ポリマーとしては、コラーゲン、キチン、キトサン、セルロース、ポリ（アミノ酸）、多糖類、ヒアルロン酸、ガット（ｇｕｔ）、それらの共重合体および誘導体および組み合わせから作製されたものが挙げられる。

本発明によれば、該生分解性ポリマーは、コポリマーまたはターポリマー、例えばポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−ＤＬ−ラクチド（ＰＤＬＬＡ）；ポリグリコリド（ＰＧＡ）；グリコリドのコポリマー、グリコリド／トリメチレンカルボナートコポリマー（ＰＧＡ／ＴＭＣ）；ＰＬＡの他のコポリマー、例えばラクチド／テトラメチルグリコリドコポリマー、ラクチド／トリメチレンカルボナートコポリマー、ラクチド／ｄ−バレロラクトンコポリマー、ラクチド／ε−カプロラクトンコポリマー、Ｌ−ラクチド／ＤＬ−ラクチドコポリマー、グリコリド／Ｌ−ラクチドコポリマー（ＰＧＡ／ＰＬＬＡ）、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド；ＰＬＡのターポリマー、例えばラクチド／グリコリド／トリメチレンカルボナートターポリマー、ラクチド／グリコリド／ε−カプロラクトンターポリマー、ＰＬＡ／ポリエチレンオキシドコポリマー；ポリデプシペプチド；非対称に３，６−置換されたポリ−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン；ポリヒドロキシアルカノアート、例えばポリヒドロキシブチラート（ＰＨＢ）；ＰＨＢ／ｂ−ヒドロキシバレラートコポリマー（ＰＨＢ／ＰＨＶ）；ポリ−ｂ−ヒドロキシプロピオナート（ＰＨＰＡ）；ポリ−ｐ−ジオキサノン（ＰＤＳ）；ポリ−ｄ−バレロラクトン−ポリ−ε−カプロラクトン、ポリ（ε−カプロラクトン−ＤＬ−ラクチド）コポリマー；メタクリル酸メチル−Ｎ−ビニルピロリドンコポリマー；ポリエステルアミド；シュウ酸のポリエステル；ポリジヒドロピラン；ポリアルキル−２−シアノアクリラート；ポリウレタン（ＰＵ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；ポリペプチド；ポリ−ｂ−リンゴ酸（ＰＭＬＡ）；ポリ−ｂ−アルカン酸（ｐｏｌｙ−ｂ−ａｌｋａｎｂｉｃ ａｃｉｄｓ）；ポリカルボナート；ポリオルトエステル；ポリホスファート；ポリ（エステル酸無水物）；およびそれらの混合物；ならびに天然ポリマー、例えば糖、デンプン、セルロースおよびセルロース誘導体、多糖、コラーゲン、キトサン、フィブリン、ヒアルロン酸、ポリペプチドおよびタンパク質であり得る。上述のポリマーおよびそれらの様々な形態のいずれかの混合物を、用いることもできる。

補強された生体吸収性ポリマー
本発明の少なくとも幾つかの実施形態によれば、該医療用インプラントは、補強された生体吸収性ポリマー（即ち、過去に記載されたポリマーを含み、一般には繊維形態の、補強充填材もまた組み込んでいて、ポリマーの機械的強度を上昇させている生体吸収性ポリマー）を含む。

本発明のより好ましい実施形態において、該補強された生体吸収性ポリマーは、上述の生体吸収性ポリマーのいずれかと、好ましくは繊維形態の、補強充填材と、で構成された補強ポリマー組成物である。該補強充填材は、有機または無機（即ち、天然または合成）材料で構成され得る。補強充填材は、生体吸収性ポリマーの機械的性質を向上させるための生分解性ガラス、セルロース材料、ナノダイヤモンド、または当該技術分野で公知の任意の他の充填材であり得る。該充填材は、好ましくは該生体吸収性ポリマーそのもの以外の材料または材料分類から作製される。しかしそれは、場合により生体吸収性ポリマーそのものの繊維でもあり得る。

そのような補強されたポリマー組成物の数多くの例が、これまで立証されてきた。例えばガラス繊維が連続ポリマーマトリックス中に埋入され得る生体適合性かつ再吸収性の溶融物由来ガラス組成物（ＥＰ２２４３７４９ Ａ１）、生分解性ポリマーと２０〜７０体積％のガラス繊維と、を含む生分解性コンポジット（ＷＯ２０１０１２８０３９ Ａ１）、ポリマーマトリックス中に埋入され得る再吸収性かつ生体適合性の繊維ガラス（ＵＳ２０１２／００４０００２ Ａ１）、生体適合性コンポジットおよびその使用（ＵＳ２０１２／００４００１５ Ａ１）、ポリ（スクシンイミド）を充填材として含有する吸収性ポリマー（ＥＰ０６７１１７７ Ｂ１）。

本発明のより好ましい実施形態において、補強充填材は、生体吸収性ポリマーに結合されているため、補強効果が長期間維持される。そのようなアプローチは、生体適合性ガラスと、生体適合性マトリックスポリマーと、共有結合を形成することが可能なカップリング剤と、を含むコンポジット材料を議論したＵＳ２０１２／００４０００２ Ａ１およびＥＰ２２４３５００ Ｂ１に記載されている。

上述の通り、生分解性コンポジットおよび繊維は、好ましくは生分解性コンポジット層の形態で配列され、各層は、１種または複数の生体吸収性ポリマーで構成されたポリマーマトリックス中に埋入された、一方向に整列された連続補強繊維を含む。

該生分解性コンポジット層は、好ましくは１つまたは複数の生分解性コンポジットテープで構成され、各テープは、１種または複数の生体吸収性ポリマーで構成されたポリマーマトリックス中に埋入された、一方向に整列された連続補強繊維を含む。

生分解性コンポジットは、好ましくはポリマーマトリックス中に埋入されており、該マトリックスは、場合により上記ポリマーのいずれかを含み得る。場合により、そして好ましくはそれは、ＰＬＬＡ（ポリ−Ｌ−ラクチド）、ＰＤＬＬＡ（ポリ−ＤＬ−ラクチド）、ＰＬＤＬＡ、ＰＧＡ（ポリ−グリコール酸）、ＰＬＧＡ（ポリ−ラクチド−グリコール酸）、ＰＣＬ（ポリカプロラクトン）、ＰＬＬＡ−ＰＣＬおよびその組み合わせからなる群から選択されるポリマーを含み得る。ＰＬＬＡが用いられる場合、該マトリックスは、好ましくは少なくとも３０％のＰＬＬＡ、より好ましくは５０％、最も好ましくは少なくとも７０％のＰＬＬＡを含む。ＰＤＬＡが用いられる場合、該マトリックスは、好ましくは少なくとも５％のＰＤＬＡ、より好ましくは少なくとも１０％、最も好ましくは少なくとも２０％のＰＤＬＡを含む。

好ましくは該ポリマーマトリックスの固有粘度（ＩＶ）（補強繊維とは独立した）は、１．２〜２．４ｄｌ／ｇの範囲内、より好ましくは１．５〜２．１ｄｌ／ｇの範囲内、最も好ましくは１．７〜１．９ｄｌ／ｇの範囲内である。

固有粘度（ＩＶ）は、分子サイズを測定する粘性測定法である。ＩＶは、狭いキャピラリーを通る純粋溶媒の流動時間に対する該キャピラリーを通るポリマー溶液の流動時間に基づく。

補強繊維
好ましくは補強繊維は、シリカ系鉱物化合物で構成されるため、補強繊維は、バイオガラス繊維コンポジットとも称され得る生体再吸収性ガラス繊維を含む。

生体再吸収性ガラス繊維は、場合により以下のｍｏｌ．％範囲内のオキシド組成物を有し得る：
Ｎａ_２Ｏ： １１．０〜１９．０ｍｏｌ．％
ＣａＯ： ９．０〜１４．０ｍｏｌ．％
ＭｇＯ： １．５〜８．０ｍｏｌ．％
Ｂ_２Ｏ_３： ０．５〜３．０ｍｏｌ．％
Ａｌ_２Ｏ_３： ０〜０．８ｍｏｌ．％
Ｐ_２Ｏ_３： ０．１〜０．８ｍｏｌ．％
ＳｉＯ_２： ６７〜７３ｍｏｌ．％

そしてより好ましくは以下のｍｏｌ．％範囲内である：
Ｎａ_２Ｏ： １２．０〜１３．０ｍｏｌ．％
ＣａＯ： ９．０〜１０．０ｍｏｌ．％
ＭｇＯ： ７．０〜８．０ｍｏｌ．％
Ｂ_２Ｏ_３： １．４〜２．０ｍｏｌ．％
Ｐ_２Ｏ_３： ０．５〜０．８ｍｏｌ．％
ＳｉＯ_２： ６８〜７０ｍｏｌ．％

さらなる選択的ガラス繊維組成物が、全体として参照により本明細書に含まれるＬｅｈｔｏｎｅｎ ＴＪら（Ａｃｔａ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｉａ ９ （２０１３） ４８６８−４８７７）によって過去に記載されており、そのようなガラス繊維組成物は、場合により上記組成物の代わりに、またはそれに加えて使用され得る。

さらなる選択的生体再吸収性ガラス繊維組成物が、以下の特許出願に記載されており、該出願は、本明細書に完全に示されたかのごとく参照により本明細書に組み入れられる：生体適合性コンポジットおよびその使用（ＷＯ２０１０１２２０９８）；ならびに再吸収性かつ生体適合性の繊維ガラス組成物およびその使用（ＷＯ２０１０１２２０１９）。

選択的なさらなる特色
以下の特色および実施形態は、場合により上記特色および実施形態のいずれかと組み合わせることができる。

補強繊維の引張り強さは、好ましくは１２００〜２８００ＭＰａの範囲内、より好ましくは１６００〜２４００ＭＰａの範囲内、最も好ましくは１８００〜２２００ＭＰａの範囲内である。

補強繊維の弾性率は、好ましくは３０〜１００ＧＰａの範囲内、より好ましくは５０〜８０ＧＰａの範囲内、最も好ましくは６０〜７０ＧＰａの範囲内である。

繊維径は、好ましくは６〜２０μｍの範囲内、より好ましくは１０〜１８μｍの範囲内、最も好ましくは１４〜１６μｍの範囲内である。

場合により、該医療用インプラントの長手方向軸に沿って整列された補強繊維の大部分は、該インプラントの全長の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも７５％、最も好ましくは少なくとも８５％の長さである。

場合により繊維は、長手方向軸に対して一定角度で（即ち、斜めに）整列され得るため、繊維長が、インプラントの長さの１００％を超え得る。場合により、そして好ましくは補強繊維の大部分は、長手方向軸から９０°未満、あるいは６０°未満、または場合により４５°未満の角度で整列されている。

好ましくは該インプラントは、２〜２０のコンポジットテープ層、より好ましくは２〜１０の層、最も好ましくは２〜６の層を含み、各層は、異なる方向に整列され得るか、または該層の幾つかは、他の層と同じ方向に整列され得る。

好ましくは層の少なくとも幾つかにおける繊維間の最大角度は、各層の繊維と長手方向軸の間の角度よりも大きい。例えば補強繊維の１つの層が長手方向軸に対して右斜めに整列され得るが、別の層は、長手方向軸に対して左斜めに整列され得る。

相溶化剤
場合により、そして好ましくは該コンポジット組成物は、例えばＷＯ２０１０１２２０９８に記載されたような薬剤である、相溶化剤を追加的に含み、該参考資料は、本明細書に完全に示されたかのごとく参照により本明細書に組み入れられる。

生分解性コンポジットの別の形態
あるいは生分解性コンポジットは、生体吸収性ポリマーが含浸された連続補強繊維または繊維束を含むコンポジット糸を含み得る。好ましくは糸は、１ｃｍ未満の径である。より好ましくは糸は、８ｍｍ未満、５ｍｍ未満、３ｍｍ未満、または２ｍｍ未満の径である。

あるいは生分解性コンポジットは、生体吸収性ポリマーで予め含浸されている連続補強繊維のメッシュ織物、または補強繊維で構成されていて、その後に生体吸収性ポリマーで含浸されるメッシュ織物を含み得る。

好ましくは生分解性コンポジットメッシュ層は、１ｃｍ未満の厚さである。より好ましくは含浸されたメッシュは、８ｍｍ未満、５ｍｍ未満、３ｍｍ未満、または２ｍｍ未満の厚さである。

医療用インプラントコンポジットの構造
インプラントは、整形外科ピン、スクリュー、プレート、髄内ロッド、股関節置換具、膝置換具、メッシュなどを含む群から選択され得る。

該インプラントの平均壁厚は、好ましくは０．２〜１０ｍｍの範囲内、より好ましくは０．４〜５ｍｍの範囲内、より好ましくは０．５〜２ｍｍの範囲内、最も好ましくは０．５〜１．５ｍｍの範囲内である。

該インプラントは、好ましくは２〜２０のコンポジットテープ層、より好ましくは２〜１０層、最も好ましくは２〜６層を含む。

場合によりインプラントは、補強リブ、ガセット、またはストラットを含み得る。リブ本体の厚さは、好ましくは隣接の壁厚の１００％未満である。より好ましくは厚さは、８５％未満、最も好ましくは７５％未満である。リブ本体の厚さは、好ましくは隣接の壁厚の２０％を超え、より好ましくは３０％を超え、最も好ましくは５０％を超える。好ましくはリブの高さは、隣接の壁厚の少なくとも２．０倍、より好ましくは該壁厚の少なくとも３．０倍である。補強リブの抜き勾配は、好ましくは０．２〜０．８°、より好ましくは０．４〜０．６°である。好ましくはリブ間の距離は、隣接の壁厚の少なくとも２倍である。より好ましくは、隣接の壁厚の少なくとも３倍である。

好ましくは補強リブまたは他の要素は、インプラントの圧縮剛性または引張り剛性を１０％より大きく上昇させることなく、インプラントの曲げ剛性を少なくとも２０％上昇させる。

場合により、インプラントの一方の軸、例えば長手方向軸に沿ったリブは、インプラントのより容易な挿入を促すために、インプラントの垂直軸、例えば緯度方向の軸に沿ったリブよりも長い。

場合により該インプラントは、スクリューの挿入に適応させるために１つまたは複数のボスを含み得る。好ましくは該ボスは、セルフタッピングスクリューの用途のためにスクリューの径の２〜３倍である。ボスは、支持用のガス（ｇｕｓｓｅｓ）またはリブを追加的に含み得る。

場合によりインプラントの一方または複数の側部は、織り込まれ得る。

場合によりインプラントは、該インプラント内にスクリューまたはピンホールなどの穴周辺に円形配置で整列された連続繊維を含有し得る。

穿孔されたインプラント部品の壁
幾つかの医療用インプラントにおいて、組織への該インプラントの取り込みを強化するため、そして生理学的機能における該インプラントの迎合性を上昇させるために、該インプラントを通した細胞または組織内殖が存在することが望ましい。そのような内殖をさらに促進するためには、本明細書に記載された医療用インプラントの壁内に溝または穴を有することが有益になる。

好ましくは、もし存在するならばインプラント壁内のそのような穿孔は、該インプラントの表面積の少なくとも１０％、より好ましくは該インプラントの表面積の少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％を構成する。

本発明の１つの選択的実施形態において、該インプラントは、スクリューであり、ねじ山の開窓術は、穿孔を含む。

本発明の一実施形態において、該インプラントは、インプラントを構成するコンポジットテープ間に、またはコンポジットテープ内の補強繊維間に、穿孔を含む。

好ましい実施形態において、穿孔の大部分は、補強繊維間に存在し、補強繊維を貫通していない。

骨充填材を充填したケージ
本明細書の発明の別の実施形態において、該インプラントは、整形外科インプラントを含み、該インプラントは、コンテナの一部の、または全体を形成し、骨伝導性または骨誘導性材料が、インプラントコンテナ内に含まれる。

好ましい実施形態において、該インプラントコンテナは、インプラントケージ内に含まれる骨伝導性または骨誘導性材料への骨内殖を改善させるために、追加的に穿孔されている。

選択的実施形態において、該インプラントは、骨充填材が導入され得、そして／または骨内殖が起こり得る、開口部またはドアを含む。

選択的実施形態において、該インプラントは、ジョイントによって接続された２つ以上の別々の部品または分離した部品を含むため、該インプラントケージが骨充填材料を充填され、次に組み立てられ、または閉鎖されて、骨充填材を内部に封入することができる。

非補強の周囲材料を有する連続繊維補強構造の枠組み
連続繊維で補強された生体吸収性コンポジット材料は、医療用インプラントに最適な機械的強度および剛性を提供するが、特定の例において、連続繊維で補強されたコンポジットテープから作製され得ない医療用インプラント内に追加の特色または層を有することが有益となる場合もある。そのような場合、連続繊維で補強された生体吸収性コンポジット構造の機械的強度がインプラントに組み込まれ得るが、非補強のポリマーの追加的区分または層を付加して、インプラントを改善またはカスタマイズすることができる。これらの区分または層は、好ましくは該構造にオーバーモールドすることによって、または該構造に３Ｄ印刷することによって、インプラントに付加される。

本発明の一実施形態において、医療用インプラントは、連続繊維で補強された生体吸収性コンポジット材料で構成された構造用支持材を含み、追加的に非補強のポリマー材料で構成された区分または層を含む。

場合により該第二の層は、非補強の吸収性ポリマー材料で構成された骨境界層として機能する。同じく場合により、該構造用支持材および非補強のポリマー区分は、それぞれ異なる製造技術を用いて組み立てられる。同じく場合により、該構造用支持材は、機械加工、圧縮成形、またはコンポジット流し成形によって作製され、該境界層は、射出成形または３Ｄ印刷によって作製されるが、場合により該境界層は、プレハブ式構造用支持材の最上部に作製される。

場合により、該非補強のポリマー区分は、骨境界層であり、該境界層の寸法は、一部または全体が特定の患者または患者集団の骨幾何学的構造によって決定される。

場合により、患者または患者集団の骨幾何学的構造は、Ｘ線、ＣＴ、ＭＲＩなどの造影技術を通して測定することによって決定される。

場合により、構造用支持材の弾性率および／または曲げ強度は、該非補強のポリマー区分よりも少なくとも２０％大きい。

場合により、インプラント内の連続繊維で補強されたコンポジット材料は、ポリマー樹脂でコーティングされ、該コンポジット材料内の繊維上のポリマー樹脂は、流動性マトリックス樹脂よりも高いまたは低い融解温度を有するか、または繊維上のポリマー樹脂は、流動性マトリックス樹脂よりも緩やかまたは急速な分解速度を有するか、または繊維上のポリマー樹脂は、流動性マトリクス樹脂よりも疎水性または親水性である。

選択的実施形態において、追加の区分または層は、補強されたポリマーで構成されるが、その場合のポリマーは、非連続繊維、好ましくは１０ｍｍ未満の長さ、より好ましくは５ｍｍ未満の長さの繊維によって補強される。

選択的実施形態において、非補強のポリマー、または非連続繊維で補強されたポリマーの追加的区分または層は、追加的に添加剤を含む。

場合により添加剤は、β−リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、脱細胞化骨などの骨伝導性材料、または骨伝導性材料の組み合わせを含む。

場合により該添加剤は、抗菌剤または骨誘導剤を含む。

製造方法
連続繊維で補強された生体吸収性インプラントは、場合により当業者に公知の任意方法を利用して製造され得る。好ましくはインプラントは、主として射出成形以外の方法によって製造される。より好ましくはインプラントは、主としてインプラントを圧縮成型などの圧縮性の圧力に供する製造方法を利用して製造される。好ましくは、圧縮成型の前に、多層構造をラッピングまたは他の層付加方法によってそのようなコンポジット材料から構築させて、そのような層化の後に補強繊維に張力を加える。

好ましくは圧縮成型の後のインプラントの水分量は、３０％未満、より好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％、８％、６％、５％未満である。

インプラントと周辺組織との接触
本発明の選択的実施形態において、インプラント表面積の１００％未満が、周辺組織と接触している。これは、複数の理由から臨床的に望ましくなり得る：
１．挿入時に周辺組織との摩擦を減少させると、挿入が容易になる
２．骨との接触を減少させると、骨表面の血流への妨害が減少し得る

好ましい実施形態において、インプラントは、インプラント周辺組織と接触するようになる少なくとも０．１ｍｍの高さかつ２ｍｍ未満の高さの表面突出要素を含む。

好ましくは、周辺組織と接触するようになるインプラントの表面積の合計割合％は、８０％未満、より好ましくは６０％、５０％、４０％、３０％未満である。

バルーン
本明細書の発明の選択的実施形態において、インプラントは、追加的にバルーンを含む。バルーンの壁は、好ましくは１〜３層の補強されたコンポジットで構成されている。

インプラントの作製
上記生体吸収性ポリマーまたは補強された生体吸収性ポリマーのいずれも、本発明で使用される任意の所望の物理的形態に作製され得る。該ポリマー基板は、例えば圧縮成形、鋳造、射出成形、引出成形、押出し、フィラメントワインディング、コンポジット流し成形、機械加工、または当業者に公知の任意の他の作製技術によって、作製され得る。該ポリマーは、任意の形状、例えばプレート、スクリュー、ネール、繊維、シート、ロッド、ステープル、クリップ、針、管、泡、または医療器具に適した任意の他の形状に作製され得る。

耐荷重性機械的強度
本明細書の発明は特に、骨の剛性に比較して高い強度および剛性を必要とする医療用途に用いられ得る生体吸収性コンポジット材料に関する。これらの医療用途は、身体によって、または身体へ加えられる荷重の全てまたは一部に耐える医療用インプラントを必要とし、それゆえ一般に「耐荷重」用途と称され得る。これらには、骨折固定、腱再接合術、関節置換、脊椎固定、および脊椎ケージがある。

本明細書に記載された耐荷重医療用インプラントに好ましい曲げ強度は、少なくとも２００ＭＰａ、好ましくは４００ＭＰａより大きく、より好ましくは６００ＭＰａより大きく、より好ましくは８００ＭＰａより大きい。本明細書の発明で使用される生体吸収性コンポジットの弾性率（ヤング率）は、好ましくは少なくとも１０ＧＰａ、より好ましくは１５ＧＰａより大きく、より好ましくは２０ＧＰａより大きいが１００ＧＰａを超えず、好ましくは６０ＧＰａを超えない。

持続性のある機械的強度
インプラントの機械的性質（高い強度および剛性）を長期間維持して十分な骨の治癒を可能にするために、本明細書の発明の生体吸収性耐荷重性医療用インプラントが求められている。該強度および剛性は、好ましくはインビボで（即ち、生理学的環境で）少なくとも３ヶ月間、好ましくは少なくとも６ヶ月間、より好ましくは少なくとも９ヶ月間、皮質骨の強度および剛性よりも高い状態、それぞれおよそ１５０〜２５０ＭＰａおよび１５〜２５ＧＰａを維持する。

より好ましくは該曲げ強度は、４００ＭＰａよりも高い状態を維持し、より好ましくは６００ＭＰａよりも高い状態を維持する。

本発明の別の実施形態において、コーティングされた医療用インプラントの機械的強度の低下速度は、生分解性コンポジットの重量減少による測定で、該インプラントの材料分解速度に近似している。

好ましい実施形態において、５０％を超える材料分解、つまり重量減少が、移植の１２ヶ月以内に起こるが、該インプラントは、移植の３ヶ月後に５０％を超える機械的強度を保持する。

好ましい実施形態において、７０％を超える材料分解、つまり重量減少が、移植の１２ヶ月以内に起こるが、該インプラントは、移植の３ヶ月後に７０％を超える機械的強度を保持する。

好ましい実施形態において、５０％を超える材料分解、つまり重量減少が、移植の９ヶ月以内に起こるが、該インプラントは、移植の６ヶ月後に５０％を超える機械的強度を保持する。

好ましい実施形態において、７０％を超える材料分解、つまり重量減少が、移植の９ヶ月以内に起こるが、該インプラントは、移植の６ヶ月後に７０％を超える機械的強度を保持する。

該医療用インプラントの機械的強度低下および材料分解（重量減少）速度を、インビボ移植後またはインビトロ模擬移植後に測定することができる。インビトロ模擬移植の場合、模擬実験は、実時間に、または分解加速規準に従って実施することができる。

本明細書で用いられる「生分解性」は、インビボで分散を伴う分解によって破壊する材料、例えばポリマーを含む概括的用語である。体内での生分解性材料の質量減少は、宿主組織内の生理化学的条件（例えば、湿度、ｐＨ値）によって触媒される受動的工程の結果であり得る。生分解性の好ましい実施形態において、体内での生分解性材料の質量減少はまた、分解副産物の簡単な濾過によって、または材料の代謝（「生体再吸収」または「生体吸収」）の後に、自然の経路を通して排出され得る。いずれの場合も、質量減少は、初期の外来物質の部分的または全体的排出をもたらし得る。好ましい実施形態において、前記生分解性コンポジットは、水性環境で巨大分子分解によって鎖の開裂を受ける生分解性ポリマーを含む。

ポリマーは、小さな非毒性断片に破壊されて、ダメージを与えることなく身体から代謝または排出され得る場合には、本発明の意義において「吸収性」である。一般に吸収性ポリマーは、身体組織への暴露によって膨潤、加水分解、および分解して、有意な重量減少を生じる。加水分解反応は、場合により酵素触媒され得る。完全な生体吸収、即ち完全な重量減少は、ある程度時間がかかり得るが、好ましくは完全な生体吸収は、２４ヶ月以内に、最も好ましくは１２ヶ月以内に起こる。

用語「ポリマー分解」は、各ポリマーの分子量の減少を意味する。好ましくは本発明の範囲内で用いられるポリマーに関して、前記分解は、エステル結合の開裂によって遊離水により誘導される。例えば実施例に記載された生体材料中で用いられるような、ポリマーの分解は、内部腐食（ｂｕｌｋ ｅｒｏｓｉｏｎ）の原理に従う。それにより、分子量の連続的減少が、非常に顕著な質量減少を進行させる。前記質量減少は、分解産物の溶解度に起因され得る。水に誘発されたポリマー分解の測定方法は、分解産物の滴定、粘度法、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）など、当該技術分野で周知である。

本明細書で用いられる用語「バイオコンポジット」は、マトリックスおよび繊維の両方が生体適合性であり、場合により生体吸収性である、繊維のマトリックスおよび補強によって形成されるコンポジット材料である。ほとんどの例で、該マトリックスは、ポリマー樹脂であり、より具体的には合成生体吸収性ポリマーである。該繊維は、場合により、そして好ましくは異なる分類の材料であり（即ち、合成生体吸収性ポリマーでなく）、場合により鉱物、セラミック、セルロース、または他のタイプの材料を含む。

臨床用途
本明細書で議論された医療用インプラントは一般に、骨折部を低減および固定して、解剖学的関係を保持するために用いられる。そのような固定は、場合により、そして好ましくは、安定した固定、骨および周辺軟組織への血液供給の維持、ならびに該部品と患者の早期の活発な運動のうちの１つまたは複数を、より好ましくは全てを含む。

本発明の少なくとも幾つかの実施形態に従って記載された材料および概念が関連し得る、骨固定インプラントには、以下の通り複数の模範的で例示的で非限定的タイプが存在する。

骨プレート
骨プレートは典型的には、骨折した骨または他の切断された骨の異なる部分を、骨を一緒に修復させる治癒工程の間、そして／または治癒工程の後に互いに実質的に静止した状態を維持するのに用いられる。四肢の骨は、いずれかの末端に骨頭を有する骨幹を含む。骨幹は一般に、細長く比較的円筒形状である。

該骨幹または骨頭および骨折した骨幹に取り付けて、骨の２つ以上の切片を互いに対して実質的に静止位置に維持する骨プレートを提供することは、公知である。そのような骨プレートは、向き合っていて実質的に平行の側面と、該向き合う側面の間に延在する複数の内腔と、を有する形状を有し、該内腔は、骨断片に該プレートを取り付けるピンまたはスクリューの受け入れに適している。

骨折した骨の異なる部分を互いに関して静止状態で維持する際の骨プレートの適当な機能のために、該プレートは、骨の断片または小片の位置を維持するのに十分な機械的強度および剛性がなければならない。しかし、それは、低プロファイルの厚さでこれらの機械的性質を実現して、骨プレートが骨と周辺の軟組織との間に嵌めこむのに十分な空間が確実に存在しなければならない。骨プレートの厚さは、一般に２．０ｍｍ〜８．０ｍｍの範囲内であり、より一般的には２．０ｍｍ〜４．０ｍｍの範囲内である。しかし該プレートの幅は、可変的である。

スクリュー
スクリューが、内部の骨固定に用いられ、骨折のタイプおよびスクリューが用いられる様式に基づいて、異なる設計が存在する。スクリューは、異なるサイズの骨で使用されるために異なるサイズになっている。スクリューは、単独で用いられて骨折部を保持することができ、加えてプレート、ロッドまたはネールと共に用いることができる。骨治癒の後、スクリューは、適所に留置され得、または抜去され得る。

スクリューは、ねじ山があるが、ねじ山は、全体的または部分的であり得る。スクリューは、圧縮ねじ、ロックねじ、および／またはカニューレ型スクリューを含み得る。外部スクリューの径は、０．５または１．０ｍｍと小さくすることもできるが、一般には小さな骨の固定では３．０ｍｍ未満である。大きな骨の皮質骨スクリューは、５．０ｍｍまでであり得、海綿骨スクリューは、７〜８ｍｍに達することもできる。セルフタッピングのスクリューもあり、スクリューの挿入前に削孔が必要なものもある。カニューレ型スクリューでは、ガイドワイヤーを収容するために、中央の中空部が一般に、１ｍｍ径よりも大きい。

ワイヤー／ピン
ワイヤーは多くの場合、骨を元通り留め合わせるために用いられる。それは多くの場合、小さ過ぎてスクリューで固定できないような骨片で用いられ得る。それらは、内部固定の他の形態と共に用いられ得るが、手または足に見出されるような小さな骨の骨折を処置するのに単独で用いることができる。それらは、内部固定の他の形態と一体で用いることができるが、手または足に見出されるような小さな骨の骨折を処置するのに単独で用いることができる。ワイヤーまたはピンは、骨への挿入または削穴のために片側または両側のいずれかに鋭利な点を有し得る。

「Ｋ−ワイヤー」は、一般にはステンレス鋼、チタン、またはニチノールから作製される、特別なタイプのワイヤーであり、０．５〜２．０ｍｍ径および２〜２５ｃｍ長の範囲内の寸法である。「ステインマンピン」は、２．０〜５．０ｍｍ径および２〜２５ｃｍ長の範囲内が一般的である。しかし、骨固定用のピンおよびワイヤーという用語は、本明細書では互換的に用いられている。

アンカー
アンカー、特に縫合糸アンカーは、腱および靱帯を骨に固定するための固定器具である。それらは、骨に挿入されるアンカー機構と、縫合糸が通過するアンカー内の１つまたは複数のアイレット、穴またはループと、で構成される。これが、アンカーを縫合糸につなぐ。骨に挿入されるアンカーは、ねじ機構または干渉機構であり得る。アンカーは一般に、１．０〜６．５ｍｍ径の範囲内である。

ケーブル、タイ、ワイヤータイ
ケーブル、タイまたはワイヤータイは、骨を互いに締結または結合させることによって固定を実施するために用いられ得る。そのようなインプラントは、場合により、骨の損傷または骨の中のインプラント軸の存在のいずれかのために、貫通スクリューまたはワイヤー／ピンを用いて固定することができない骨を、互いに保持することができる。一般に、そのようなケーブルまたはタイインプラントの径は、場合により１．０ｍｍ〜２．０ｍｍの範囲内、好ましくは１．２５〜１７５ｍｍの範囲内である。ワイヤータイの幅は、場合により１〜１０ｍｍの範囲内であり得る。

ネールまたはロッド
長骨の一部の骨折において、骨片を互いに保持するための医療上最良の実務は、通常は骨髄を含む骨の中空中心へのロッドまたはネールの挿入による。ロッドの各端部のスクリューを用いて、骨折部が短縮または回転しないようにし、そして骨折が治癒するまでロッドを適所に保持する。ロッドおよびスクリューは、治癒が完了した後、骨の中に留置されてもよい。骨固定用のネールまたはロッドは一般に、２０〜５０ｃｍ長および５〜２０ｍｍ径（好ましくは９〜１６ｍｍ）である。ネールまたはロッドの中央の中空部は一般に、ガイドワイヤーを収容するように１ｍｍ径よりも大きい。

上記骨固定インプラントのいずれも、場合により、非限定的に粉砕骨折、分節骨折、骨折癒合不全、骨欠損を含む骨折、近位端および遠位端骨折、骨幹骨折、骨切り術の部位をはじめとする様々な骨折タイプを固定するのに用いられ得る。

実施例１−大きな径のピン
以下の実施例は、補強されたバイオコンポジット材料を用いた大きな径の整形外科ピンの製造を記載している。この実施例は、補強されたバイオコンポジット材料で構成された異なる医療用インプラントピンが、ゼロ時間目（製造後）および模擬分解後の両方で、曲げ弾性率および強度に関してどれほど異なる性能を有し得るかを実証して、各タイプのピンの組成構造、幾何学、および組成に関連づけている。

材料と方法
それぞれの外径が６ｍｍで５ｃｍ長の３つのタイプのピンイプラントを、補強されたコンポジット材料を用いて製造した。材料のコンポジットは、５０％ｗ／ｗ、７０％ｗ／ｗ、または８５％ｗ／ｗの連続鉱物繊維で補強されたＰＬＤＬＡ ７０／３０ポリマーで構成されていた。鉱物繊維の組成は、およそＮａ_２Ｏ １４％、ＭｇＯ ５．４％、ＣａＯ ９％、Ｂ_２Ｏ_３ ２．３％、Ｐ_２Ｏ_５ １．５％、およびＳｉＯ_２ ６７．８％ｗ／ｗであった。試験試料は、中心の３ｍｍピン挿入物を含む、または含まない多層のコンポジット材料を管状鋳型に圧縮成型することによって製造した。各層は、一方向に整列された連続繊維が埋入されたＰＬＤＬＡポリマーで構成されていた。インプラントの長手方向軸に関する層の方向は、インプラントの複数の層による反復的手法で、０°（インプラントの長手方向軸に平行）、４５°、０°、−４５°、０°であった。各層は、およそ０．１８ｍｍ厚であった。３つのピン試料を、各ピン群に関して製造させた。

インプラント試料を、曲げ強度、曲げ弾性率、および最大曲げ荷重について、改変された標準試験法ＡＳＴＭ Ｄ７９０（Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｔｅｓｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｆｌｅｘｕｒａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｕｎｒｅｉｎｆｏｒｃｅｄ ａｎｄ Ｒｅｉｎｆｏｒｃｅｄ Ｐｌａｓｔｉｃｓ ａｎｄ Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｉｎｓｕｌａｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｓｔｍ．ｏｒｇ／Ｓｔａｎｄａｒｄｓ／Ｄ７９０．ｈｔｍ， ＡＳＴＭ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、米国ペンシルバニア州所在）に従って、引張り試験系（２２０Ｑ１１２５−９５， ＴｅｓｔＲｅｓｏｕｒｃｅｓ、米国ミネソタ州所在）で試験した。試験は最初、そして模擬インビトロ分解後に、改変ＡＳＴＭ Ｆ１６３５（Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｔｅｓｔ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｗｏｒ ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｈｙｄｒｏｌｙｔｉｃａｌｌｙ Ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｒｅｓｉｎｓ ａｎｄ Ｆａｂｒｉｃａｔｅｄ Ｆｏｒｍｓ ｆｏｒ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｉｍｐｌａｎｔｓ， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｓｔｍ．ｏｒｇ／Ｓｔａｎｄａｒｄｓ／Ｆ１６３５．ｈｔｍ ＡＳＴＭ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、米国ペンシルベニア州所在）に従って実施し、そこで、試料を模擬体液（ＳＢＦ）、１４２Ｎａ^＋、５Ｋ^＋、１．５Ｍｇ^２＋、２．５Ｃａ^２＋、１４７．８Ｃｌ⁻、４．２ＨＣＯ_３ ⁻、１ＨＰＯ_４ ^３−、０．５ＳＯ_４ ^２−ｍｏｌ／ｍ^３中、３０ｒｐｍで振とうしながら５０℃の温度で５日間、インキュベートした。機械的試験を、三点屈曲試験のための５ＫＮロードセルおよび適切な固定を利用して実施した。試料のスパンは、試験開始時は４０ｍｍであり、クロスヘッド速度は、２ｍｍ／分に設定した。試料の寸法、重量および密度を記録した。

走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）（ＦＥＩ Ｑｕａｎｔａ ＦＥＧ ２５０、オランダ所在）画像を、Ａｕスパッタリングを行った場合と行わない場合で、ＳＥまたはＢＳＥ検出器のいずれかを用いて、複数の倍率でインプラント試料の断面について獲得した。ＩｍａｇｅＪ（商標）（ＮＩＨ Ｉｍａｇｅ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｓｏｆｔｗａｒｅ， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｍａｇｅｊ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｉｊ／， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、米国メリーランド州所在）を用いて、以下のパラメータをカウントまたは測定した：
１．繊維間の距離
２．層間の距離
３．層あたりの繊維の数
４．繊維径
５．湾曲に対する接線角度

ＭＡＴＬＡＢ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍａｔｈｗｏｒｋｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｍａｔｌａｂ／， Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ、米国マサチューセッツ州所在）を用いて、以下のパラメータをカウントまたは測定した：
１．インプラント断面内の繊維の体積分布

結果
表１ａは、上記の３つの異なるタイプの補強されたコンポジットから作製されたインプラントピンの機械的性能結果を示している。これらのインプラントの構造特性を先に議論された製造方法によって説明し、それらの内部組成を関連の画像で観察する。インプラントの内部組成物の構造に関連する複数のパラメータの定量化を、表１ｂに見ることができる。

外径６ｍｍ、８５％ｗ／ｗ繊維で製造されたフルピン試料は、凝集強さが著しく欠如しており、それは繊維層の間で結合するポリマーの量が不十分なためと考えられる。これらの試料は、引張り試験系への荷重の際に故障し、それゆえ機械的性質の結果を記録していない。これらのピンの画像を、図２７および２８に認めることができ、それらは多量の繊維およびポリマーの非存在を示している。

表１Ａに認められる通り、分解速度を促進する、ＳＢＦ中、５０℃で５日間のインキュベーションは、５０％ｗ／ｗフルピン、７０％ｗ／ｗフルピンおよび６ｍｍ中空ピンでそれぞれ２６％、５３％および４１％の弾性率低下を生じた。分解速度を促進する、ＳＢＦ中、５０℃で５日間のインキュベーションは、５０％ｗ／ｗフルピン、７０％ｗ／ｗフルピンおよび６ｍｍ中空ピンでそれぞれ５１％、６２％および４５％の曲げ強度低下を生じた。分解速度を促進する、ＳＢＦ中、５０℃で５日間のインキュベーションは、５０％ｗ／ｗフルピン、７０％ｗ／ｗフルピンおよび６ｍｍ中空ピンでそれぞれ５１％、５３％および４２％の最大曲げ荷重減少を生じた。

１つの仮説によって限定されるのを望むものではないが、この実施例（実施例１）で認められる補強繊維量、径、分布および層への配列が、原因、または少なくとも顕著な寄与因子であると考えられる。

具体的には補強繊維に関して、５０％繊維で製造された試料に比較して７０％繊維で製造されたより強度および剛性のある試料から認められる通り、補強繊維量の増加が、医療用インプラントの機械的性質に正に寄与する可能性がある。しかし、７０％繊維のインプラントは、機械的性質をより急速に損失するように思われた。したがってこれらの繊維量のそれぞれには、潜在的利益が存在する。特定のポイントを超えて過度に高い繊維量は、８５％繊維のピンで観察された通り、インプラントの故障をまねく可能性がある。

実施例２−小径のピン
以下の実施例は、補強されたバイオコンポジット材料を用いた小さな径の整形外科ピンの製造を記載している。この実施例は、補強されたバイオコンポジット材料で構成された異なる医療用インプラントピンが、ゼロ時間目（製造後）および模擬分解後（例えば、身体への挿入時）の両方で、曲げ弾性率および強度に関してどれほど異なる性能を有し得るかを実証して、各タイプのピンの組成構造、幾何学、および組成に関連づけている。

材料と方法
それぞれの外径が２ｍｍで５ｃｍ長の３つのタイプのピンイプラントを、補強されたコンポジット材料を用いて製造した。材料のコンポジットは、５０％ｗ／ｗまたは７０％ｗ／ｗの連続鉱物繊維で補強されたＰＬＤＬＡ ７０／３０ポリマーで構成されていた。鉱物繊維の組成は、およそＮａ_２Ｏ １４％、ＭｇＯ ５．４％、ＣａＯ ９％、Ｂ_２Ｏ_３ ２．３％、Ｐ_２Ｏ_５ １．５％、およびＳｉＯ_２ ６７．８％ｗ／ｗであった。試験試料は、中心の１ｍｍピン挿入物を含む、または含まない多層のコンポジット材料を管状鋳型に圧縮成型することによって製造した。各層は、一方向に整列された連続繊維が埋入されたＰＬＤＬＡポリマーで構成されていた。インプラントの長手方向軸に関する層の方向は、インプラントの複数の層による反復的手法で、０°（インプラントの長手方向軸に平行）、４５°、０°、−４５°、０°であった。各層は、およそ０．１８ｍｍ厚であった。３つのピン試料を、各ピン群に関して製造させた。

インプラント試料を、曲げ強度、曲げ弾性率、および最大曲げ荷重について、改変された標準試験法ＡＳＴＭ Ｄ７９０（Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｔｅｓｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｆｌｅｘｕｒａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｕｎｒｅｉｎｆｏｒｃｅｄ ａｎｄ Ｒｅｉｎｆｏｒｃｅｄ Ｐｌａｓｔｉｃｓ ａｎｄ Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｉｎｓｕｌａｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｓｔｍ．ｏｒｇ／Ｓｔａｎｄａｒｄｓ／Ｄ７９０．ｈｔｍ， ＡＳＴＭ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、米国ペンシルバニア州所在）に従って、引張り試験系（２２０Ｑ１１２５−９５， ＴｅｓｔＲｅｓｏｕｒｃｅｓ、米国ミネソタ州所在）で試験した。試験は最初、そして模擬インビトロ分解後に、改変ＡＳＴＭ Ｆ１６３５（Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｔｅｓｔ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｗｏｒ ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｈｙｄｒｏｌｙｔｉｃａｌｌｙ Ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｒｅｓｉｎｓ ａｎｄ Ｆａｂｒｉｃａｔｅｄ Ｆｏｒｍｓ ｆｏｒ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｉｍｐｌａｎｔｓ， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｓｔｍ．ｏｒｇ／Ｓｔａｎｄａｒｄｓ／Ｆ１６３５．ｈｔｍ ＡＳＴＭ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、米国ペンシルベニア州所在）に従って実施し、そこで、試料を模擬体液（ＳＢＦ）、１４２Ｎａ^＋、５Ｋ^＋、１．５Ｍｇ^２＋、２．５Ｃａ^２＋、１４７．８Ｃｌ⁻、４．２ＨＣＯ_３ ⁻、１ＨＰＯ_４ ^３−、０．５ＳＯ_４ ^２−ｍｏｌ／ｍ^３中、３０ｒｐｍで振とうしながら５０℃の温度で５日間、インキュベートした。機械的試験を、三点屈曲試験のための５００Ｎロードセルおよび適切な固定を利用して実施した。試料のスパンは、試験開始時は４０ｍｍであり、クロスヘッド速度は、２ｍｍ／分に設定した。試料の寸法、重量および密度を記録した。

走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）（ＦＥＩ Ｑｕａｎｔａ ＦＥＧ ２５０、オランダ所在）画像を、Ａｕスパッタリングを行った場合と行わない場合で、ＳＥまたはＢＳＥ検出器のいずれかを用いて、複数の倍率でインプラント試料の断面について獲得した。ＩｍａｇｅＪ（商標）（ＮＩＨ Ｉｍａｇｅ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｓｏｆｔｗａｒｅ， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｍａｇｅｊ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｉｊ／， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、米国メリーランド州所在）を用いて、以下のパラメータをカウントまたは測定した：
１．繊維間の距離
２．層間の距離
３．層あたりの繊維の数
４．繊維径
５．湾曲に対する接線角度

ＭＡＴＬＡＢ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍａｔｈｗｏｒｋｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｍａｔｌａｂ／， Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ、米国マサチューセッツ州所在）を用いて、以下のパラメータをカウントまたは測定した：
１．インプラント断面内の繊維の体積分布：画像における繊維面積全体を、画像におけるインプラント断面全体の面積で除算し、それを合計することによって、ポリマーに対する繊維の割合％を算出した。
ポリマーに対する繊維の割合％＝繊維面積 断面全体の繊維面積の合計×１００

結果
表２ａは、上記のように製造した３つの異なるタイプの補強されたコンポジットのインプラントピンの機械的性能の結果を示している。これらのインプラントの構造特性を先に議論された製造方法によって説明し、それらの内部組成を関連の画像で観察する。インプラントの内部組成物の構造に関連する複数のパラメータの定量化を、表２ｂ、ｃおよびｄに見ることができる。

分解速度を促進する、ＳＢＦ中、５０℃で５日間のインキュベーションは、５０％ｗ／ｗフルピン、７０％ｗ／ｗフルピンおよび２ｍｍ中空ピンでそれぞれ５４％、２７％および７３％の曲げ強度低下を生じた。分解速度を促進する、ＳＢＦ中、５０℃で５日間のインキュベーションは、５０％ｗ／ｗフルピン、７０％ｗ／ｗフルピンおよび２ｍｍ中空ピンでそれぞれ５２％、２７％および７１％の最大曲げ荷重減少を生じた。分解速度を促進する、ＳＢＦ中、５０℃で５日間のインキュベーションは、５０％ｗｗ及び７０％ｗ／ｗフルピンおよび２ｍｍ中空ピンでそれぞれ３２％および２９％の曲げ弾性率低下を生じた。

１つの仮説によって限定されるのを望むものではないが、この実施例（実施例２）で認められる補強繊維量、径、分布および層への配列が、原因、または少なくとも著しい寄与因子であると考えられる。

この実施例はまた、異なるインプラント部品の幾何学の間（フルピンとカニューレ型ピンの間）にある潜在的構造差を示唆しており、それによりバイオコンポジットインプラント内の補強繊維層は、インプラントの形状およびインプラントが製造の際に暴露される力に応じて異なる手法で層自体を配置および整列させることが任意に可能になる。

実施例３−プレート
以下の実施例は、補強されたバイオコンポジット材料を用いた薄い整形外科プレートの製造を記載している。この実施例は、補強されたバイオコンポジット材料で構成された異なる医療用インプラントプレートが、ゼロ時間目（製造後）および模擬分解後の両方で、曲げ弾性率および強度に関してどれほど異なる性能を有し得るかを実証して、各タイプのピンのコンポジットの構造、幾何学、および組成に関連づけている。

材料と方法
それぞれの２ｍｍ厚、１２．８ｍｍ幅、および６ｃｍ長の４つのタイプのプレートインプラントを、補強されたコンポジット材料を用いて製造した。材料のコンポジットは、５０％ｗ／ｗまたは７０％ｗ／ｗの連続鉱物繊維で補強されたＰＬＤＬＡ ７０／３０ポリマーで構成されていた。鉱物繊維の組成は、およそＮａ_２Ｏ １４％、ＭｇＯ ５．４％、ＣａＯ ９％、Ｂ_２Ｏ_３ ２．３％、Ｐ_２Ｏ_５ １．５％、およびＳｉＯ_２ ６７．８％ｗ／ｗであった。試験試料は、多層のコンポジット材料を長方形鋳型に圧縮成型することによって製造した。各層は、一方向に整列された連続繊維が埋入されたＰＬＤＬＡポリマーで構成されていた。インプラントの長手方向軸に関する層の方向は、インプラントの複数の層による反復的手法で、０°（インプラントの長手方向軸に平行）、４５°、０°、−４５°、０°であった。各層は、およそ０．１８ｍｍ厚であった。非晶質プレートでは、連続繊維を小片に切断し、混合して成形した。３つのプレート試料を、各プレート群に関して製造させた。

インプラント試料を、曲げ強度、曲げ弾性率、および最大曲げ荷重について、改変された標準試験法ＡＳＴＭ Ｄ７９０（Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｔｅｓｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｆｌｅｘｕｒａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ｕｎｒｅｉｎｆｏｒｃｅｄ ａｎｄ Ｒｅｉｎｆｏｒｃｅｄ Ｐｌａｓｔｉｃｓ ａｎｄ Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｉｎｓｕｌａｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｓｔｍ．ｏｒｇ／Ｓｔａｎｄａｒｄｓ／Ｄ７９０．ｈｔｍ， ＡＳＴＭ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、米国ペンシルバニア州所在）に従って、引張り試験系（２２０Ｑ１１２５−９５， ＴｅｓｔＲｅｓｏｕｒｃｅｓ、米国ミネソタ州所在）で試験した。試験は最初、そして模擬インビトロ分解後に、改変ＡＳＴＭ Ｆ１６３５（Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｔｅｓｔ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｗｏｒ ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｈｙｄｒｏｌｙｔｉｃａｌｌｙ Ｄｅｇｒａｄａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｒｅｓｉｎｓ ａｎｄ Ｆａｂｒｉｃａｔｅｄ Ｆｏｒｍｓ ｆｏｒ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｉｍｐｌａｎｔｓ， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｓｔｍ．ｏｒｇ／Ｓｔａｎｄａｒｄｓ／Ｆ１６３５．ｈｔｍ ＡＳＴＭ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、米国ペンシルベニア州所在）に従って実施し、そこで、試料を模擬体液（ＳＢＦ）、１４２Ｎａ^＋、５Ｋ^＋、１．５Ｍｇ^２＋、２．５Ｃａ^２＋、１４７．８Ｃｌ⁻、４．２ＨＣＯ_３ ⁻、１ＨＰＯ_４ ^３−、０．５ＳＯ_４ ^２−ｍｏｌ／ｍ^３中、３０ｒｐｍで振とうしながら５０℃の温度で５日間、インキュベートした。機械的試験を、三点屈曲試験のための５０００Ｎロードセルおよび適切な固定を利用して実施した。試料のスパンは、試験開始時は４０ｍｍであり、クロスヘッド速度は、２ｍｍ／分に設定した。試料の寸法、重量および密度を記録した。

走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）（ＦＥＩ Ｑｕａｎｔａ ＦＥＧ ２５０、オランダ所在）画像を、Ａｕスパッタリングを行った場合と行わない場合で、ＳＥまたはＢＳＥ検出器のいずれかを用いて、複数の倍率でインプラント試料の断面について獲得した。ＩｍａｇｅＪ（商標）（ＮＩＨ Ｉｍａｇｅ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｓｏｆｔｗａｒｅ， ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｍａｇｅｊ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｉｊ／， Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、米国メリーランド州所在）を用いて、以下のパラメータをカウントまたは測定した：
１．繊維間の距離
２．層間の距離
３．層あたりの繊維の数
４．繊維径
５．湾曲に対する接線角度

ＭＡＴＬＡＢ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍａｔｈｗｏｒｋｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｍａｔｌａｂ／， Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ、米国マサチューセッツ州所在）を用いて、以下のパラメータをカウントまたは測定した：
１．インプラントの断面の繊維の体積分布

結果
表３ａは、上記の３つの異なるタイプの補強されたコンポジットのインプラントピンの機械的性能の結果を示している。これらのインプラントの構造特性を先に議論された製造方法によって説明し、それらの内部組成を関連の画像で観察する。インプラントの内部組成物の構造に関連する複数のパラメータの定量化を、表３ｂに見ることができる。

分解速度を促進する、ＳＢＦ中、５０℃で５日間のインキュベーションは、５０％ｗ／ｗフルプレートおよび７０％ｗ／ｗフルプレートでそれぞれ２７％および５３％の曲げ弾性率低下を生じた。分解速度を促進する、ＳＢＦ中、５０℃で５日間のインキュベーションは、５０％ｗ／ｗフルプレートおよび７０％ｗ／ｗフルプレートでそれぞれ５８％および７６％の曲げ強度低下を生じた。

分解速度を促進する、ＳＢＦ中、５０℃で５日間のインキュベーションは、５０％ｗ／ｗフルプレートおよび７０％ｗ／ｗフルプレートでそれぞれ５０％および６２％の最大曲げ荷重減少を生じた。

この幾何学的構造および製造方法では、５０％から７０％ｗ／ｗへの繊維量増加が初期の機械的強度を増強するが、分解工程を促進すると考えられる。

非晶質プレート中に存在する短い非指向性繊維と、連続的指向性の繊維とを対比したところ、類似の密度および製造条件で、弾性率、曲げ強度および最大荷重の４６％、６５％および６６％の低減を生じた。

実施例４−分解の差
以下の実施例は、補強されたバイオコンポジット材料で製造された整形外科インプラントの分解を記載している。この実施例は、補強されたバイオコンポジット材料で構成された異なる医療用インプラントが、模擬分解後の材料損失および膨潤比率に関する性能がどれほど異なり得るかを実証している。以下の事柄で意図される通り、骨固定に用いられる吸収性整形外科インプラントは、理想的には、骨が治癒するのに必要な期間にその強度を保持し、その後、骨に置換されるにつれて徐々に分解して強度を損失する必要がある。材料の重量減少は、分解速度の指標である。膨潤比率は、コンフォメーション変化、親水性の指標であり、同時に多孔率の指標でもある。両パラメータの制御が、インプラント設計に重要である。

材料と方法
ピンおよびプレートインプラントを、実施例１〜３に記載された通り、補強されたコンポジット材料を用いて製造した。材料のコンポジットは、５０％ｗ／ｗまたは７０％ｗ／ｗの連続鉱物繊維で補強されたＰＬＤＬＡ ７０／３０ポリマーで構成されていた。鉱物繊維の組成は、およそＮａ_２Ｏ １４％、ＭｇＯ ５．４％、ＣａＯ ９％、Ｂ_２Ｏ_３ ２．３％、Ｐ_２Ｏ_５ １．５％、およびＳｉＯ_２ ６７．８％ｗ／ｗであった。試験試料は、多層のコンポジット材料を適切な鋳型に圧縮成型することによって製造した。各層は、一方向に整列された連続繊維が埋入されたＰＬＤＬＡポリマーで構成されていた。インプラントの長手方向軸に関する層の方向は、インプラントの複数の層による反復的手法で、０°（インプラントの長手方向軸に平行）、４５°、０°、−４５°、０°であった。各層は、およそ０．１８ｍｍ厚であった。３つのピン試料を、各ピン群に関して製造させた。

インプラント試料を最初、そして模擬インビトロ分解後に、改変ＡＳＴＭ Ｆ１６３５に従って重量測定し、そこで、試料を模擬体液（ＳＢＦ）、１４２Ｎａ^＋、５Ｋ^＋、１．５Ｍｇ^２＋、２．５Ｃａ^２＋、１４７．８Ｃｌ⁻、４．２ＨＣＯ_３ ⁻、１ＨＰＯ_４ ^３−、０．５ＳＯ_４ ^２−ｍｏｌ／ｍ^３中、３０ｒｐｍで振とうしながら５０℃の温度で５日間、インキュベートした。試料をその後、真空デシケータ内で一晩乾燥させて再度、重量測定した。材料の損失率％は、（初期重量−乾燥重量）／初期重量×１００として算出した。膨潤比率は、（インキュベーション終了時の重量−乾燥重量）／乾燥重量×１００として算出した。

結果
表４は、上記の通り製造された異なるタイプの補強されたコンポジットのインプラントの重量測定結果を示している。

２ｍｍピンおよびプレートにおける５０％から７０％への鉱物繊維濃度の増加が、経時的な材料損失および膨潤比率をそれぞれ約１１０％および４０％よりも多く増加させた。相対的な材料損失により測定された相対的分解率は、非カニューレ型設計に対比してカニューレ型インプラントでより急速と思われた。

６ｍｍピンでは、５０％から７０％への鉱物繊維濃度増加は、材料損失比％による測定で、分解の増加も誘発した。６ｍｍカニューレ型ピンでは、相対的分解率上昇は、フルピンに対比して７４％の膨潤比率増加も認めることができた。

様々な実施形態を示すさらなる図面
図３０は、連続繊維補強層で構成された医療用インプラント内で層を形成するために用いられ得るタイプの連続繊維補強テープを示している。上面図（３０００）は、生体吸収性ポリマーマトリックス内で一方向に整列された補強繊維を含むコンポジットテープの一小片を示している。生体吸収性ポリマーマトリックス（３００８）内に散在する補強繊維（３００６）は、連続繊維で補強されたコンポジットテープの近接上面図（３００２）においてより明確に認めることができる。補強繊維は、分離した繊維として、または一束あたりに複数の補強繊維の数束で存在し得る。連続繊維で補強されたテープの近接図（３００４）は、生体吸収性ポリマーマトリックス（３０１２）内に埋入された、整列された補強繊維（３０１０）の束を示している。繊維は、好ましくは生体吸収性ポリマーマトリックスの表面から突き出していない。

図３１は、連続繊維補強テープ（２００）のカッタウェイ三次元図を示している。該カッタウェイ図は、生体吸収性ポリマーマトリックス（２０４）内に埋入された整列された補強繊維（２０２）を示している。

図３２ａは、異なる角度の一方向繊維の三層で構成された補強生体吸収性コンポジットシート（３００）の上面図を示している。各層は、場合により図３０に示されたタイプの連続繊維で補強されたテープで構成させることができる。拡大図（３０２）は、インプラント内の異なる角度での一方向繊維の層を示している。長手方向軸に沿って整列された一層（３０４）、長手方向軸の右に傾斜して整列された一層（３０６）、および長手方向軸の左に傾斜して整列された一層（３０８）。

図３２ｂは、異なる角度の一方向繊維の三層で構成された補強生体吸収性コンポジット構造（３１０）のカッタウェイ図を示している。長手方向軸に沿って整列された一層（３１２）、長手方向軸の右に傾斜して整列された一層（３１４）、および長手方向軸の左に傾斜して整列された一層（３１６）。各層は、生体吸収性ポリマーマトリックス（３２０）内に埋入された補強連続繊維（３１８）で構成されている。

図３３は、連続繊維で補強されたコンポジットの医療用インプラント壁を示している。インプラント壁は、互いに垂直角をなして整列された一方向連続繊維で補強されたコンポジットテープ層（４０２＆４０４）の二層で構成されている。医療用インプラントの壁は、インプラントへの、またはインプラント内の組織貫通を可能にする穿孔（４０６）を追加的に含む。

図３４は、骨充填材ケージに含まれる骨充填材料（５０４）への組織および細胞の内殖を可能にする穿孔（５０２）を追加的に含有する連続繊維で補強されたコンポジットの医療用インプラント壁（５００）からなる骨充填材ケージを示している。骨充填材ケージは、ケージ（５０６）を閉じるための独立したドアを場合により含む。

図３５は、２つの部品、つまり連続繊維で補強された生体吸収性コンポジット円筒コア（６０２）と、続いて該連続繊維コアの最上部に成形または３Ｄ印刷された生体吸収性ポリマーのねじ山（６０４）と、で構成された医療用インプラントである生体吸収性カニューレ型スクリュー（６００）の例を示している。これは、機械的強度のかなりの量または大部分が機械的支持体または構造として働く連続繊維補強部品によって提供されるが、さらなるインプラントの特色が、連続繊維で補強されていない材料で構成されるが、繊維補強コンポジット材料に直接成形またはプリントされ得る、生体吸収性医療用インプラントの例である。

明瞭にするために、別々の実施形態の文脈に記載された本発明の様々な特色が、１つの実施形態と組み合わせて提供され得ることは、認識されよう。反対に、簡潔にするために、１つの実施形態の文脈に記載された本発明の様々な特色が、別々に、または適切な部分的組み合わせで提供することもできる。本発明が、上記の通り特別に図示および記載されたものによって限定されないこともまた、当業者に認識されよう。むしろ本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲のみによって定義される。

Claims (18)

1. 複数のバイオコンポジット層を含む医療用インプラントであって、各層がバイオコンポジットを含むように前記バイオコンポジットがポリマーと複数の連続補強の繊維とを含み、
   前記繊維が各層の中で一方向に整列されており、
   前記繊維の径（繊維径）が、０．１〜１００μｍの範囲内であり、
   前記医療用インプラントが生体吸収性であり、前記ポリマーが生分解性であり、
   一つの層の最後の繊維と、隣接する層の最初の繊維との距離によって測定された、層間の距離が、０〜６０μｍである、
   医療用インプラント。
2. 前記生分解性の前記ポリマーが、生分解性コンポジット内に取り入れられており、
   各バイオコンポジット層の中に１〜１００の補強繊維を含むか、各バイオコンポジット層の中に２〜４０の補強繊維を含むか、または各バイオコンポジット層の中に４〜２０の補強繊維を含むかである、
   請求項１に記載の医療用インプラント。
3. 前記繊維が、離れた状態であるか、または前記ポリマーが、少なくとも部分的に前記繊維を統合しているかであり、
   任意に前記繊維が、前記バイオコンポジットを含むポリマーマトリックス内に埋入されている、
   請求項１または２に記載の医療用インプラント。
4. 各層が指向的な繊維方向を有し、前記繊維方向が隣接する層の間で交互になっていることで、各隣接する層が異なる角度であり、
   前記層の間の角度差が、１５〜７５°であるか、前記層の間の角度差が、３０〜６０°であるか、または前記層の間の角度差が、４０〜５０°である、
   請求項１〜３のいずれか１項に記載の医療用インプラント。
5. 前記一つの層の最後の繊維と、隣接する層の最初の繊維との距離によって測定された、層間の距離が、１〜４０μｍであるか、または２〜３０μｍである、
   請求項１〜４のいずれか１項に記載の医療用インプラント。
6. 前記繊維が、連続繊維であり、
   前記連続繊維が、４ｍｍよりも長いか、８ｍｍよりも長いか、１２ｍｍよりも長いか、１６ｍｍよりも長いか、または２０ｍｍよりも長いかである、
   請求項１〜５のいずれか１項に記載の医療用インプラント。
7. 前記繊維の少なくとも一部の補強繊維長が、前記医療用インプラントの長手方向の長さの少なくとも５０％であるか、または
   前記繊維の大部分の補強繊維長が、前記医療用インプラントの長手方向の長さの少なくとも５０％であるか、少なくとも６０％であるか、もしくは少なくとも７５％である、
   請求項１〜６のいずれか１項に記載の医療用インプラント。
8. 前記バイオコンポジット層の中の補強繊維の大部分が、前記医療用インプラントの長手方向軸に沿って整列されているか、または
   前記バイオコンポジット層の中の補強繊維の大部分が、前記長手方向軸に対して一定の角度で整列されており、前記角度が、前記長手方向軸から９０°未満であるか、６０°未満であるか、もしくは４５°未満である、
   請求項１〜７のいずれか１項に記載の医療用インプラント。
9. 前記繊維径が、０．１〜１００μｍの範囲内であるか、１〜２０μｍの範囲内であるか、４〜１６μｍの範囲内であるか、６〜２０μｍの範囲内であるか、１０〜１８μｍの範囲内であるか、または１４〜１６μｍの範囲内であり、
   任意に、繊維間の繊維径の標準偏差が、５μｍ未満であるか、３μｍ未満であるか、または１．５μｍ未満である、
   請求項１〜８のいずれか１項に記載の医療用インプラント。
10. 各層の中の隣接する補強繊維の間の距離が、０．５〜５０μｍの範囲内であるか、１〜３０μｍの範囲内であるか、１〜２０μｍの範囲内であるか、または１〜１０μｍの範囲内である、
    請求項１〜９のいずれか１項に記載の医療用インプラント。
11. 前記繊維の重量％が、２０〜９０％の範囲内であるか、または４０％〜７０％の範囲内であり、
    任意に、前記医療用インプラント内の補強繊維の体積％が、３０〜９０％の範囲内であるか、または４０％〜７０％の範囲内である、
    請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医療用インプラント。
12. 各バイオコンポジット層が、０．０５ｍｍ〜０．５ｍｍ厚であるか、０．１５〜０．３５ｍｍ厚であるか、または０．１〜０．２５ｍｍ厚であり、
    任意に、各バイオコンポジット層が、２ｍｍ〜３０ｍｍ幅である、
    請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医療用インプラント。
13. 前記バイオコンポジットの密度が、１〜２ｇ／ｍＬであるか、１．２〜１．９ｇ／ｍＬであるか、または１．４〜１．８ｇ／ｍＬである、
    請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医療用インプラント。
14. 前記医療用インプラントが、２〜２０のバイオコンポジット層を含むか、２〜１０層を含むか、または２〜６層を含む、
    請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医療用インプラント。
15. 前記繊維が、繊維束の一部として存在し、
    前記繊維が、各層の中で束として配列されており、
    任意に、前記繊維が、各バイオコンポジット層の中の単一の非重複層の中に存在し、
    または任意に、前記層が、円形の束として配列されている、
    請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医療用インプラント。
16. 前記生分解性の前記ポリマーが、ホモポリマー、コポリマー、またはタ―ポリマーを含み、
    前記コポリマーが、ランダムコポリマー、ブロックコポリマー、またはグラフトコポリマーを含み、
    前記ポリマーが、天然もしくは合成起源の直鎖状ポリマー、分枝状ポリマー、またはデンドリマーを含み、
    前記ポリマーが、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、バレロラクトン、カルボナート（例えば、トリメチレンカルボナート、テトラメチレンカルボナート）、ジオキサノン（例えば、１，４−ジオキサノン）、δ−バレロラクトン、１，ジオキセパノン（例えば、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン）、エチレングリコール、エチレンオキシド、エステルアミド、γ−ヒドロキシバレラート、β−ヒドロキシプロピオナート、アルファ−ヒドロキシ酸、ヒドロキシブテラート、ポリ（オルトエステル）、ヒドロキシアルカノアート、チロシンカルボナート、ポリカルボナート、ポリイミドカルボナート、ポリイミノカルボナート（例えば、ポリ（ビスフェノールＡ−イミノカルボナート）、ポリ（ヒドロキノン−イミノカルボナート））、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリ酸無水物、ポリマー薬（例えば、ポリジフルニソール、ポリアスピリン、タンパク質治療薬）、糖、デンプン、セルロースもしくはセルロース誘導体、多糖、コラーゲン、キトサン、フィブリン、ヒアルロン酸、ポリペプチドもしくはタンパク質、ポリ（アミノ酸）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ−Ｌ−ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ−ＤＬ−ラクチド（ＰＤＬＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ−ラクチド−グリコール酸（ＰＬＧＡ）、グリコリドのコポリマー（例えば、グリコリド／トリメチレンカルボナートコポリマー（ＰＧＡ／ＴＭＣ））、ＰＬＡの他のコポリマー（例えば、ラクチド／テトラメチルグリコリドコポリマー、ラクチド／トリメチレンカルボナートコポリマー、ラクチド／ｄ−バレロラクトンコポリマー、ラクチド／ε−カプロラクトンコポリマー、Ｌ−ラクチド／ＤＬ−ラクチドコポリマー、グリコリド／Ｌ−ラクチドコポリマー（ＰＧＡ／ＰＬＬＡ）、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ＰＬＡのターポリマー（例えば、ラクチド／グリコリド／トリメチレンカルボナートターポリマー、ラクチド／グリコリド／ε−カプロラクトンターポリマー、ＰＬＡ／ポリエチレンオキシドコポリマー）、ポリデプシペプチド、非対称に３，６−置換されたポリ−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン；ポリヒドロキシアルカノアート（例えば、ポリヒドロキシブチラート（ＰＨＢ））、ＰＨＢ／ｂ−ヒドロキシバレラートコポリマー（ＰＨＢ／ＰＨＶ）、ポリ−ｂ−ヒドロキシプロピオナート（ＰＨＰＡ）、ポリ−ｐ−ジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリ−ｄ−バレロラクトン−ポリ−ε−カプロラクトン、ポリ（ε−カプロラクトン−ＤＬ−ラクチド）コポリマー、メタクリル酸メチル−Ｎ−ビニルピロリドンコポリマー、ポリエステルアミド、シュウ酸のポリエステル、ポリジヒドロピラン、ポリアルキル−２−シアノアクリラート、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリ−ｂ−リンゴ酸（ＰＭＬＡ）、ポリ−ｂ−アルカン酸、またはポリホスファート、もしくはそれらの混合物を含む、
    請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医療用インプラント。
17. 前記ポリマーが、ＰＬＬＡ、ＰＤＬＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ、ＰＣＬ、ＰＬＬＡ−ＰＣＬおよびそれらの組み合わせからなる群から選択され、
    任意に、前記ＰＬＬＡが、前記ポリマーマトリックス内で用いられ、前記ポリマーマトリックスが、少なくとも３０％のＰＬＬＡを含むか、少なくとも５０％のＰＬＬＡを含むか、もしくは少なくとも７０％のＰＬＬＡを含むかであり、
    または任意に、前記ＰＤＬＬＡが、前記ポリマーマトリックス内で用いられ、前記ポリマーマトリックスが、少なくとも５％のＰＤＬＬＡを含むか、少なくとも１０％のＰＤＬＬＡを含むか、もしくは少なくとも２０％のＰＤＬＬＡを含む、
    請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医療用インプラント。
18. 前記繊維が、シリカ系鉱物化合物を含み、
    前記シリカ系鉱物化合物が、以下のｍｏｌ．％範囲：
    Ｎａ_２Ｏ： １１．０〜１９．０ｍｏｌ．％
    ＣａＯ： ９．０〜１４．０ｍｏｌ．％
    ＭｇＯ： １．５〜８．０ｍｏｌ．％
    Ｂ_２Ｏ_３： ０．５〜３．０ｍｏｌ．％
    Ａｌ_２Ｏ_３： ０〜０．８ｍｏｌ．％
    Ｐ_２Ｏ_３： ０．１〜０．８ｍｏｌ．％
    ＳｉＯ_２： ６７〜７３ｍｏｌ．％
    のオキシド組成物を有する、
    請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医療用インプラント。