JP6871255B2 - ゲフィチニブの結晶形ａを製造する方法 - Google Patents

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Description

本発明は、ゲフィチニブの結晶形１（crystalline Form 1）を製造するための改良された方法に関する。
ゲフィチニブ、つまり化学的には、式（１）の４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］キナゾリンは、
Figure 0006871255
 上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）のチロシンキナーゼの選択的阻害剤として作用する薬学的有効化合物である。ゲフィチニブは、医薬品として、例えば、局所進行性または転移性の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療に使用され、例えば、経口投与用のゲフィチニブ２５０ｍｇ錠剤として商標名イレッサ（登録商標）で入手可能である。
ゲフィチニブは、包括的に、欧州特許出願公開第５６６２２６号明細書において開示された。具体的には、ゲフィチニブおよびその塩が欧州特許出願公開第８２３９００号明細書において開示されたが、ゲフィチニブ基剤の異なる多形（polymorphic form）が欧州特許出願公開第１４８０６５０号明細書（結晶形１の無水物、および結晶形５の三水和物）ならびに国際公開第２００６／０９０４１３号（結晶形６の一水和物）において開示された。
ゲフィチニブの固体形態の中で、欧州特許出願公開第１４８０６５０号明細書の結晶形１は、固体剤形を製造するための製薬用賦形剤との良好な加工性および適合性を有するとともに十分に安定で非吸湿性であることから製薬業界で特に好まれている。
ゲフィチニブの結晶形１の調製に関する方法が、いくつかの先行技術文献、例えば、中国特許出願公開第１０３１０２３１６号明細書または同第１０１９７３９４４号明細書において開示されている。この方法の欠点は、ゲフィチニブの溶解性が低いために大容量の溶媒が使用されることである。
本発明は、ゲフィチニブの結晶形１（crystalline GefitinibForm 1）を製造するための簡単な方法であって、以下に定義するように、ゲフィチニブを溶解するために大容量の溶媒を使用する必要がないとともに、工業規模での信頼性の高い製造環境において効果的である、方法に関する。
本発明の第１の目的は、特に、約７．１４、１１．２６、１４．２５、１５．８６、２４．３３、および２６．４０°２θ（±０．２°２θ）のピークを含むＸＲＰＤ粉末回折パターンを特徴とする式（１）のゲフィチニブの結晶形１を調製する方法であって、
Figure 0006871255
 １．ゲフィチニブを、水とエタノールおよびブタノールから選択されるアルコールとを含む溶媒混合物中に溶解するステップであって、水とアルコールの比が１：１６〜１：２５（体積：体積）である、ステップ；
２．ゲフィチニブの結晶形１を単離するステップ
を含む、方法である。
実施例２の方法によって得られたゲフィチニブの結晶形１のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す図である。
本発明は、ゲフィチニブの結晶形１を製造する方法に関する。開示および特許請求の範囲の全体にわたって、ゲフィチニブの「結晶形１」は、ＣｕＫα１放射線（λ＝１．５４０６０Å）で測定した場合に得られる、特に、約７．１４、１１．２６、１４．２５、１５．８６、２４．３３、および２６．４０°２θ（±０．２°２θ）のピークを含むＸＲＰＤ粉末回折パターンを特徴とする結晶形である。本発明の方法によって入手可能なゲフィチニブの結晶形１のＸＲＰＤパターンは、欧州特許出願公開第１４８０６５０号明細書でゲフィチニブの結晶形１に関して開示されているものと実質上一致する。「実質上一致する」とは、結晶構造の違いではなくむしろ技術および試料調製の違いを表す、当業者が分からないであろうパターンのばらつき／違いを包含することを意味する。
本発明の方法によって生成されたゲフィチニブの結晶形１は、形成された結晶の大きさおよび形において優れたバッチ間均一性を有する。本発明の特定の一態様によれば、本発明の方法によって生成されたゲフィチニブの結晶形１は、好ましくは、ゲフィチニブの他の結晶形を実質的に含まない。この点において、「実質的に含まない」とは、ゲフィチニブの結晶形１を含む沈澱および／または単離生成物中に１０％未満、より好ましくは５％未満の他の結晶形が存在することを意味する。
本発明の方法のための出発材料のゲフィチニブは、市販されており、または既知の手順に従って、例えば、国際公開第９６／３３９８０号に開示される手順に従って生成することができる。
本目的は、特に、約７．１４、１１．２６、１４．２５、１５．８６、２４．３３、および２６．４０°２θ（±０．２°２θ）のピークを含むＸＲＰＤ粉末回折パターンを特徴とする式（１）のゲフィチニブの結晶形１を調製する方法であって、この方法は、
Figure 0006871255
 １．ゲフィチニブを、水とエタノールおよびブタノールから選択されるアルコールとを含む溶媒混合物中に溶解するステップであって、水とアルコールの比が１：１６〜１：２５（体積：体積）であるステップと、
２．ゲフィチニブの結晶形１を単離するステップと
を含む。
本発明の方法の第１ステップにおいて、式（１）の化合物を、通常撹拌下で、水とＣ１〜Ｃ６脂肪族アルコールから選択されるアルコール、好ましくはエタノールまたはブタノールとを含む溶媒混合物と一緒にする。ブタノールは、１−ブタノールもしくは２−ブタノールでも、またはそれらの混合物でもよい。水とアルコールの比は、１：１６〜１：２５（体積：体積）、好ましくは１：１８〜１：２０（体積：体積）であり、最も好ましい比は１：２０（体積：体積）である。水含量がより高い溶媒混合物は、単離されたゲフィチニブ中に多形１とは異なる多形（例えば、ゲフィチニブの水和形）の存在を示す。溶媒とゲフィチニブとの混合物を、例えば、混合物の還流温度に加熱して、溶媒混合物中にゲフィチニブを溶解することができる。混合物中にゲフィチニブを溶解した後、混合物を、５０〜７５℃、好ましくは７５℃の温度に冷却することができる。次いで、好ましくは、混合物にゲフィチニブの結晶形１の粒子の結晶種を入れる。混合物を−１０℃〜室温（２０〜２５℃）の温度で、好ましくは室温でさらに冷却することができる。混合物をこの温度で５〜２０時間、好ましくは１０〜１６時間撹拌する。その間にゲフィチニブの結晶形１が混合物から沈澱する。
水とエタノールまたはブタノールから選択されるアルコールとを含む溶媒混合物およびそれらの比は、本発明にとって不可欠なものである。ゲフィチニブの結晶形１は、任意の技術、例えば、結晶化、溶媒蒸発などによって混合物から沈澱させることができる。
沈澱した生成物を、従来技術、例えば、ろ過または遠心分離によって混合物から単離することができ、洗浄し、乾燥することができる。
開示の方法を使用して、ゲフィチニブの結晶形１の結晶化に使用する溶媒の量を、従来技術方法と比べて驚くほど減少させることができる。
本発明の方法によって調製したゲフィチニブの結晶形１を、薬学的組成物に製剤化し、使用することができる。例えば、適切な薬学的組成物は、ゲフィチニブの結晶形１および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。
本発明の方法によって調製したゲフィチニブの結晶形１は、例えば、局所進行性または転移性の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含めた広範囲の病態の治療に適している。本発明を以下の非限定的な例を参照してさらに説明する。
［実施例１］
ゲフィチニブ（１０ｇ、２２．２９ｍｍｏｌ）を含む２−ブタノール（８５．３ｍｌ）および水（４．７ｍｌ）の懸濁液を、撹拌しながら９４℃（還流）に加熱して、透明な溶液を得た。その溶液を撹拌しながら７５℃に冷却した。それにゲフィチニブの結晶形１の結晶種を入れ、得られた懸濁液を７５℃で１時間撹拌した。次いで、それを２時間以上かけて２３℃に冷却し、さらに１２時間撹拌し、ろ過し、２−ブタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、ゲフィチニブの結晶形１を収率８７％で得た。
［実施例２］
ゲフィチニブ（１０ｇ、２２．２９ｍｍｏｌ）を含む２−ブタノール（８８ｍｌ）および水（４．４ｍｌ）の懸濁液を、撹拌しながら９４℃（還流）に加熱して、透明な溶液を得た。その溶液を撹拌しながら７５℃に冷却した。それにゲフィチニブの結晶形１の結晶種を入れ、得られた懸濁液を７５℃で１時間撹拌した。次いで、それを２時間以上かけて２３℃に冷却し、さらに１２時間撹拌し、ろ過し、２−ブタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、ゲフィチニブの結晶形１を収率８５％で得た。
［実施例３］
ゲフィチニブ（１０ｇ、２２．２９ｍｍｏｌ）を含むエタノール（８８ｍｌ）および水（４．４ｍｌ）の懸濁液を、撹拌しながら加熱還流して、透明な溶液を得た。その溶液を撹拌しながら７５℃に冷却した。それにゲフィチニブの結晶形１の結晶種を入れ、得られた懸濁液を７５℃で１時間撹拌した。次いで、それを２時間以上かけて２３℃に冷却し、さらに１３時間撹拌し、ろ過し、エタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、ゲフィチニブの結晶形１を収率８６％で得た。
次いで、以下の測定条件を使用して、ゲフィチニブの結晶形１に対応するＸＲＰＤ（図１に示す）を得た。
Ｖａｎｔｅｃ ＰＳＤ検出器を装備した、θ／２θ幾何形状（反射モード）を有するＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ Ｄ８ Ｖａｒｉｏ回折計
Figure 0006871255

Claims (4)

  1. ＣｕＫα１放射線（λ＝１．５４０６０Å）で測定し、７．１４、１１．２６、１４．２５、１５．８６、２４．３３、および２６．４０°２θ（±０．２°２θ）のピークを含むＸＲＰＤ粉末回折パターンを特徴とする式（１）
    Figure 0006871255
     のゲフィチニブの結晶形１を製造する方法であって、
    １．ゲフィチニブを、水とエタノールおよびブタノールから選択されるアルコールとを含む溶媒混合物中に溶解するステップであって、水とアルコールの比が１：１６〜１：２５（体積：体積）であるステップと、
    ２．ゲフィチニブの結晶形１を単離するステップと
    を含む方法。
  2. 前記水とアルコールの比が、１：１８〜１：２０（体積：体積）である請求項１に記載の方法。
  3. 前記水とアルコールの比が、１：２０（体積：体積）である請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記混合物中のゲフィチニブの濃度が、０．０８ｇ／ｍｌ〜０．１５ｇ／ｍｌである請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
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