JP6878021B2 - トリプタンとアスコルビン酸を含有する医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、スマトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン及びナラトリプタンから選択されるトリプタン又はその薬理上許容される塩と、アスコルビン酸とを配合してなる医薬組成物に関する。
片頭痛の病態としては、頭蓋内血管の異常拡張による血管説、大脳皮質神経細胞の過剰興奮による神経説、三叉神経と周囲の神経原性炎症による三叉神経血管説等がある。片頭痛の詳細は現在でも不明であるが、三叉神経血管説が最も有力とされている。
何らかの原因で頭蓋内の大血管が拡張して三叉神経を圧迫すると、拍動に同期した痛みが片側頭部で生じるため片頭痛と呼ばれている。この圧迫刺激を受けた三叉神経は、神経ペプチド（痛み原因物質）を放出して血管炎を発症する。そうなると、血管はより膨らみ三叉神経をさらに圧迫するという悪循環を起こす。これらによる刺激が大脳に伝わると、痛み（頭痛）を感じるようになる。
三叉神経は、こめかみの位置の深部にある三叉神経節から、眼神経、上顎神経、下顎神経の３つに分かれる混合神経で、脳神経の中では最大の神経である。そのため、三叉神経が刺激を受ける片頭痛では、前兆症状としてギザギザした光が見えたり、視野の一部が見え難くなったりすることもある。
セロトニン（以下、5-HT、又は、5-ヒドロキシトリプタンと称すこともある）は、血管の緊張を調節する物質として発見された脳血管の収縮に関わる神経伝達物質でもあり、セロトニン受容体に作用して拡張した脳血管を収縮させて元の状態に戻して片頭痛を治療する。なお、セロトニン（5-HT）受容体には多くの種類があり、その中でも脳血管に多く分布する受容体として、セロトニン１B受容体（5-HT/1B受容体、血管収縮作用）とセロトニン１D受容体（5-HT/1D受容体、血管拡張物質の放出抑制作用）があり、何れも片頭痛が治療できることになる。
一方、片頭痛治療薬のトリプタンは、セロトニンと化学構造が類似しており、セロトニン１Bとセロトニン１D受容体の両方にアゴニストとして作用して、拡張した血管を収縮させるとともに、血管拡張性の神経ペプチドの放出を抑制し、更に、三叉神経の活動も鎮静・正常化すると言われている。
本邦で使用可能なトリプタン製剤は、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン及びナラトリプタンの５製剤である。いずれも、頭蓋血管平滑筋に存在する5-HT/1B受容体、及び、頭蓋血管周辺の三叉神経終末に存在する5-HT/1D受容体に対して選択的に作用し、片頭痛の発生原因である頭蓋内外の血管を選択的に収縮させて偏頭痛を改善する。さらに、三叉神経に作用して起炎性神経ペプチド（サブスタンスPやCGRPなど）の放出を抑制して片頭痛の緩和に寄与する（例えば、非特許文献１〜５参照）。
先行技術として、これまでに、スマトリプタンコハク酸塩を含有する液剤において、アスコルビン酸を添加すると、スマトリプタンコハク酸塩の保存安定性が高まり類縁物質の増加が抑制されることが開示されている（特許文献１）。
また、ゾルミトリプタンを含有する液剤において、酸味料のクエン酸を加えるとゾルミトリプタンの安定性が低下（含量低下）するが、抗酸化剤（アスコルビン酸など）を配合するとゾルミトリプタンの残存率が改善することが開示されている（特許文献２）。
さらに、エレトリプタンヘミスルフェートを含有する液剤において、クエン酸やエタノールを含有するとエレトリプタンの含量が低下するが、カフェインを配合するとエレトリプタンの残存率が改善することが開示されている。これらに更に、酸化防止剤（アスコルビン酸など）を添加すると安定性がいっそう増すことが記載されているが、データは開示されていない（特許文献３）。
なお、トリプタンとアスコルビン酸を含有する固形内服剤については全く知られていない。
一方、非ステロイド性解熱鎮痛消炎薬のイブプロフェンに、ビタミンB1（ベンフォチアミン）又はビタミンＣ（アスコルビン酸）を併用すると、いずれも浮腫抑制作用（抗炎症作用）は減弱し、ロキソプロフェンにビタミンB1又はビタミンＣを併用すると、いずれも増強することが報告されている（特許文献４）。従って、一般的に鎮痛剤にチアミン又はアスコルビン酸を併用することの効果は普遍的なものではなく、薬剤の種類によって異なるようである。
イミグラン錠50（スマトリプタンコハク酸塩）添付文書
マクサルト錠10mg（リザトリプタン安息香酸塩）添付文書
ゾーミッグ錠2.5mg（ゾルミトリプタン）添付文書
レルパックス錠20（エレトリプタン臭化水素酸塩）添付文書
アマージ錠2.5mg（ナラトリプタン塩酸塩）添付文書
本発明の課題は、トリプタンの鎮痛作用のより優れた製剤を提供することであり、ひいては、トリプタンの投与量を減量できることによってその副作用を低減することができる、トリプタン含有医薬組成物を提供することである。
本課題を解決するため、長年にわたる研究の結果、トリプタンに、特定のビタミンを含有させることによって、トリプタンの薬理作用が高まることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）有効成分として、スマトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン及びナラトリプタンから選択されるトリプタン又はそれらの薬理上許容される塩と、アスコルビン酸又はその薬理上許容される塩とを配合してなる医薬組成物であり、好適には、
（２）アスコルビン酸又はその薬理上許容される塩が、アスコルビン酸カルシウムである、上記（１）に記載の医薬組成物、
（３）スマトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン及びナラトリプタンから選択されるトリプタン又はそれらの薬理上許容される塩が、スマトリプタンコハク酸塩である、上記（１）又は（２）に記載の医薬組成物、
（４）鎮痛用である、上記（１）〜（３）のいずれか１に記載の医薬組成物、
（５）頭痛用である、上記（１）〜（３）のいずれか１に記載の医薬組成物、
（６）片頭痛用である、上記（１）〜（３）のいずれか１に記載の医薬組成物、又は、
（７）内服用固形製剤である、上記（１）〜（６）のいずれか１に記載の医薬組成物である。
（１）有効成分として、スマトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン及びナラトリプタンから選択されるトリプタン又はそれらの薬理上許容される塩と、アスコルビン酸又はその薬理上許容される塩とを配合してなる医薬組成物であり、好適には、
（２）アスコルビン酸又はその薬理上許容される塩が、アスコルビン酸カルシウムである、上記（１）に記載の医薬組成物、
（３）スマトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン及びナラトリプタンから選択されるトリプタン又はそれらの薬理上許容される塩が、スマトリプタンコハク酸塩である、上記（１）又は（２）に記載の医薬組成物、
（４）鎮痛用である、上記（１）〜（３）のいずれか１に記載の医薬組成物、
（５）頭痛用である、上記（１）〜（３）のいずれか１に記載の医薬組成物、
（６）片頭痛用である、上記（１）〜（３）のいずれか１に記載の医薬組成物、又は、
（７）内服用固形製剤である、上記（１）〜（６）のいずれか１に記載の医薬組成物である。
本発明の、トリプタンとアスコルビン酸を含有する組成物は、優れた鎮痛作用を発現し、ひいては、トリプタンの投与量を減量できることから副作用も低減できるため、臨床上極めて有用である。
本発明におけるトリプタンとは、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン及びナラトリプタン又はそれらの薬理上許容される塩のことである。好適には、スマトリプタンコハク酸塩、ゾルミトリプタン、エレトリプタン臭化水素酸塩、リザトリプタン安息香酸塩及びナラトリプタン塩酸塩であり、より好適には、スマトリプタンコハク酸塩である。
本発明のトリプタンは公知の方法で合成できるし、スマトリプタンコハク酸塩、ゾルミトリプタン、エレトリプタン臭化水素酸塩、リザトリプタン安息香酸塩及びナラトリプタン塩酸塩については、本邦にて医療用医薬品として販売されているため容易に入手できる。
また、本発明のアスコルビン酸は特に限定されないが、アスコルビン酸またはその塩であり、好適には、アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、及び、アスコルビン酸ナトリウムである。
本発明のアスコルビン酸は、第１６改正日本薬局方に収載されており、その他のアスコルビン酸も市販されており容易に入手できる。
本発明の内服固形剤において含有される、各トリプタンの含有量は、スマトリプタンでは１０〜１００ｍｇであり、好ましくは、２５〜７５ｍｇである。これを頓服で投与するが、必要であれば２時間後に再投与することができる。
エレトリプタンおよびリザトリプタンでは２〜７０ｍｇであり、好ましくは、５〜４０ｍｇである。これを頓服で投与するが、必要であれば２時間後に再投与することができる。
ゾルミトリプタンでは０．５〜１０ｍｇであり、好ましくは、１〜１０ｍｇである。これを頓服で投与するが、必要であれば２時間後に再投与することができる。
ナラトリプタンでは０．５〜１０ｍｇであり、好ましくは、１〜１０ｍｇである。これを頓服で投与するが、必要であれば４時間後に再投与することができる。
本発明の内服用固形製剤は日本薬局方などに記載される通常の方法に従い、錠剤や顆粒剤として製造することができる。必要に応じ、甘味料やコーティング剤等を添加することができる。
以下に、試験例及び製剤例をあげて本発明を更に具体的に説明する。
（製剤例１）錠剤
（表１）
１錠中（ｍｇ） ａ ｂ ｃ ｄ ｅ
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
スマトリプタンコハク酸塩 ７０ − − − −
エレトリプタン臭化水素酸塩 − ３０ − − −
リザトリプタン安息香酸塩 − − １５ − −
ゾルミトリプタン − − − ２．５ −
ナラトリプタン塩酸塩 − − − − ２．８
アスコルビン酸カルシウム ２５０ ２５０ ２５０ ２５０ ２５０
乳糖 ５０ ５０ ７０ ９０ ９０
結晶セルロース １０ １０ １０ １０ １０
ヒプロメロース ２０ １５ １０ １０ １０
クロスカルメロースナトリウム 適量 適量 適量 適量 適量
ステアリン酸マグネシウム 適量 適量 適量 適量 適量
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
上記成分および分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。
（表１）
１錠中（ｍｇ） ａ ｂ ｃ ｄ ｅ
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
スマトリプタンコハク酸塩 ７０ − − − −
エレトリプタン臭化水素酸塩 − ３０ − − −
リザトリプタン安息香酸塩 − − １５ − −
ゾルミトリプタン − − − ２．５ −
ナラトリプタン塩酸塩 − − − − ２．８
アスコルビン酸カルシウム ２５０ ２５０ ２５０ ２５０ ２５０
乳糖 ５０ ５０ ７０ ９０ ９０
結晶セルロース １０ １０ １０ １０ １０
ヒプロメロース ２０ １５ １０ １０ １０
クロスカルメロースナトリウム 適量 適量 適量 適量 適量
ステアリン酸マグネシウム 適量 適量 適量 適量 適量
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
上記成分および分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製造する。
（製剤例２）顆粒剤
（表２）
１包中（ｍｇ） ａ ｂ ｃ ｄ ｅ
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
スマトリプタンコハク酸塩 ７０ − − − −
エレトリプタン臭化水素酸塩 − ３０ − − −
リザトリプタン安息香酸塩 − − １５ − −
ゾルミトリプタン − − − ２．５ −
ナラトリプタン塩酸塩 − − − − ２．８
アスコルビン酸カルシウム ２５０ ２５０ ２５０ ２５０ ２５０
乳糖 ５０ ５０ ５０ ５０ ５０
結晶セルロース １０ １０ １０ １０ １０
ヒプロメロース １０ １０ １０ １０ １０
クロスカルメロースナトリウム 適量 適量 適量 適量 適量
ステアリン酸マグネシウム 適量 適量 適量 適量 適量
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
上記成分および分量をとり、日局製剤総則「顆粒」の項に準じて顆粒剤を製造する。
（表２）
１包中（ｍｇ） ａ ｂ ｃ ｄ ｅ
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
スマトリプタンコハク酸塩 ７０ − − − −
エレトリプタン臭化水素酸塩 − ３０ − − −
リザトリプタン安息香酸塩 − − １５ − −
ゾルミトリプタン − − − ２．５ −
ナラトリプタン塩酸塩 − − − − ２．８
アスコルビン酸カルシウム ２５０ ２５０ ２５０ ２５０ ２５０
乳糖 ５０ ５０ ５０ ５０ ５０
結晶セルロース １０ １０ １０ １０ １０
ヒプロメロース １０ １０ １０ １０ １０
クロスカルメロースナトリウム 適量 適量 適量 適量 適量
ステアリン酸マグネシウム 適量 適量 適量 適量 適量
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
上記成分および分量をとり、日局製剤総則「顆粒」の項に準じて顆粒剤を製造する。
（試験例）疼痛反応潜時試験
（１）被検物質
スマトリプタンコハク酸塩はSMS PHARMACEUTICALS製のものを、ベンフォチアミンは第一三共ケミカルファーマ製のものを、アスコルビン酸カルシウムはエーザイフードケミカル製のものを、ヘスペリジンはアルプス薬品製のものを使用した。媒体として、関東化学製のカルボキシメチルセルロースナトリウム（以下、CMCと称すことがある）を大塚製薬工場製の日局注射用水で希釈して0.5％のCMC水溶液を使用した。被験薬は表３の通りであり、投与液量はいずれの群も同じ10ml/Kgとした。
（１）被検物質
スマトリプタンコハク酸塩はSMS PHARMACEUTICALS製のものを、ベンフォチアミンは第一三共ケミカルファーマ製のものを、アスコルビン酸カルシウムはエーザイフードケミカル製のものを、ヘスペリジンはアルプス薬品製のものを使用した。媒体として、関東化学製のカルボキシメチルセルロースナトリウム（以下、CMCと称すことがある）を大塚製薬工場製の日局注射用水で希釈して0.5％のCMC水溶液を使用した。被験薬は表３の通りであり、投与液量はいずれの群も同じ10ml/Kgとした。
（表３）
投与群 薬剤配合（mg/kg）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
被験薬１ 対照（CMC0.5％水溶液）
被験薬２ スマトリプタンコハク酸塩（0.01）
被験薬３ スマトリプタンコハク酸塩（0.01）＋ベンフォチアミン（25）
被験薬４ スマトリプタン湖畔酸塩（0.01）＋アスコルビン酸カルシウム（500）
被験薬５ スマトリプタンコハク酸塩（0.01）＋ヘスペリジン（90）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
投与群 薬剤配合（mg/kg）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
被験薬１ 対照（CMC0.5％水溶液）
被験薬２ スマトリプタンコハク酸塩（0.01）
被験薬３ スマトリプタンコハク酸塩（0.01）＋ベンフォチアミン（25）
被験薬４ スマトリプタン湖畔酸塩（0.01）＋アスコルビン酸カルシウム（500）
被験薬５ スマトリプタンコハク酸塩（0.01）＋ヘスペリジン（90）
――――――――――――――――――――――――――――――――――――
（２）試験動物と群分け
３週齢のICR系雄性マウス（Crl：CD1）を日本チャールスリバー社より購入し使用した。動物は22±3℃、湿度50±20％、照明時間8:00〜20:00の環境下で飼育馴化した。動物入荷翌日よりモルヒネ塩酸塩（第一三共プロファーマ製）添加水溶液を飲料水として与えた。与えたモルヒネ塩酸塩の濃度は、動物入荷翌日を０日として、０〜１日目は0.1mg/mL、２〜３日目は0.2mg/mL、４〜５日目は0.3mg/mL、６日目以降からは0.4mg/mLとした。
モルヒネ処置14〜15日目（最終日）に、ホットプレート式鎮痛効果測定装置（室町機械製）への馴化を行なった。すなわち、35℃に設定した熱板上にマウスを置いて装置への馴化を行なった。14日目の馴化終了後、52℃に設定した熱板上にマウスを個別に置くと同時に潜時計測を開始した。疼痛反応（足舐め、逃避行動）を示した時点での時間を潜時とした。１動物あたり２回の潜時を測定し、いずれの測定値も10〜20秒の範囲で、かつその差が３秒以内の動物を選択し、層別連続無作為化法により群分けを行った。
３週齢のICR系雄性マウス（Crl：CD1）を日本チャールスリバー社より購入し使用した。動物は22±3℃、湿度50±20％、照明時間8:00〜20:00の環境下で飼育馴化した。動物入荷翌日よりモルヒネ塩酸塩（第一三共プロファーマ製）添加水溶液を飲料水として与えた。与えたモルヒネ塩酸塩の濃度は、動物入荷翌日を０日として、０〜１日目は0.1mg/mL、２〜３日目は0.2mg/mL、４〜５日目は0.3mg/mL、６日目以降からは0.4mg/mLとした。
モルヒネ処置14〜15日目（最終日）に、ホットプレート式鎮痛効果測定装置（室町機械製）への馴化を行なった。すなわち、35℃に設定した熱板上にマウスを置いて装置への馴化を行なった。14日目の馴化終了後、52℃に設定した熱板上にマウスを個別に置くと同時に潜時計測を開始した。疼痛反応（足舐め、逃避行動）を示した時点での時間を潜時とした。１動物あたり２回の潜時を測定し、いずれの測定値も10〜20秒の範囲で、かつその差が３秒以内の動物を選択し、層別連続無作為化法により群分けを行った。
（３）試験方法
群分け翌日（15日目）の馴化終了後に飲料水を水道水（モルヒネ除去）に代えた。モルヒネの連用後に退薬することで片頭痛様の知覚過敏を引き起こす試験法を用いた。モルヒネ除去から５時間30分後に、被験薬投与直前における52℃熱板潜時を測定し、その後、被験薬を経口ゾンデにて投与した。被験薬投与60分後に再び、52℃熱板潜時を測定した。
群分け翌日（15日目）の馴化終了後に飲料水を水道水（モルヒネ除去）に代えた。モルヒネの連用後に退薬することで片頭痛様の知覚過敏を引き起こす試験法を用いた。モルヒネ除去から５時間30分後に、被験薬投与直前における52℃熱板潜時を測定し、その後、被験薬を経口ゾンデにて投与した。被験薬投与60分後に再び、52℃熱板潜時を測定した。
（４）疼痛反応潜時の試験結果
各被験薬群における試験結果を表４に示す（ｎ=12）。
各被験薬群における試験結果を表４に示す（ｎ=12）。
（表４）
群 投与前の潜時（秒） 投与後の潜時（秒）
―――――――――――――――――――――――――――――――
被験薬１ １０．２±０．２ ９．８±０．５
被験薬２ ９．７±０．２ １１．８±０．４ ＊
被験薬３ １０．３±０．３ １２．４±０．６ ＊＊
被験薬４ １０．１±０．２ １３．１±０．４ ＊＊ ＃
被験薬５ １０．３±０．４ １２．３±０．５ ＊＊
―――――――――――――――――――――――――――――――
＊：被験薬１（対照:CMC液）との有意差Dunnett法 ｐ＜０．０５
＊＊：被験薬１（対照:CMC液）との有意差Dunnett法 ｐ＜０．０１
＃：被験薬２（トリプタン単剤）との有意差 t検定 ｐ＜０．０５
群 投与前の潜時（秒） 投与後の潜時（秒）
―――――――――――――――――――――――――――――――
被験薬１ １０．２±０．２ ９．８±０．５
被験薬２ ９．７±０．２ １１．８±０．４ ＊
被験薬３ １０．３±０．３ １２．４±０．６ ＊＊
被験薬４ １０．１±０．２ １３．１±０．４ ＊＊ ＃
被験薬５ １０．３±０．４ １２．３±０．５ ＊＊
―――――――――――――――――――――――――――――――
＊：被験薬１（対照:CMC液）との有意差Dunnett法 ｐ＜０．０５
＊＊：被験薬１（対照:CMC液）との有意差Dunnett法 ｐ＜０．０１
＃：被験薬２（トリプタン単剤）との有意差 t検定 ｐ＜０．０５
表４の結果より、スマトリプタンコハク酸塩単剤（被験薬２）は対照（CMC溶媒のみ）と比較して有意に潜時を延長させ本試験系の有効性が確認できる（ｐ＜０．０５）。スマトリプタンコハク酸塩に、単独の投与では潜時を延長させる作用を示さない、ベンフォチアミン、アスコルビン酸カルシウム又はヘスペリジンを併用した場合には、何れの併用群も対照より有意に潜時を延長させることが認められた（ｐ＜０．０１）。
しかし、スマトリプタンコハク酸塩単剤（被験薬２）と併用群（被験薬３〜５）とを比較すると、スマトリプタンコハク酸塩とアスコルビン酸カルシウムの併用（被験薬４）のみが有意に潜時を延長させていることが認められた（ｐ＜０．０５）。したがって、スマトリプタンコハク酸塩にアスコルビン酸カルシウムを併用させると、スマトリプタンコハク酸塩の鎮痛作用を顕著に増強することが明らかとなった。
本発明の、トリプタン及びアスコルビン酸を含有する片頭痛治療用組成物は、顕著な鎮痛作用が実現するため有用である。ひいてはトリプタンの減量が可能となるためトリプタンの副作用の軽減が可能となる。
Claims (5)
- 有効成分として、スマトリプタンコハク酸塩と、アスコルビン酸カルシウムとを配合してなる医薬組成物。
- 鎮痛用である、請求項１に記載の医薬組成物。
- 頭痛用である、請求項１に記載の医薬組成物。
- 片頭痛用である、請求項１に記載の医薬組成物。
- 内服用固形製剤である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
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|---|---|
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|---|---|---|---|---|
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