JP7128266B2 - 美容的使用のためのレゾルシノール誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、レゾルシノールから誘導された式（Ｉ）の化合物並びに皮膚を色素脱失及び／又は漂白するためのその美容的使用に関する。
生涯の種々の時期に、皮膚の上に、より特に手及び顔の上に、皮膚を不均一にする黒ずんだ且つ／又はより色の付いたしみの出現を見る人もいる。これらのしみは、特に、皮膚の表面に位置するケラチン生成細胞中の高濃度のメラニンによるものである。
非常に効果的な無害の局所色素脱失性物質の使用は、色素のしみを治療する目的で非常に特に求められている。
皮膚の色素沈着の形成の機構、すなわちメラニンの形成の機構は特に複雑であり、図式的に、以下の主段階を含む：
チロシン→ドーパ→ドーパキノン→ドーパクロム→メラニン。
チロシナーゼ（モノフェノールジヒドロキシフェニルアラニン：酸素オキシドレダクターゼＥＣ １．１４．１８．１）は、この反応の連鎖に関与する必須な酵素である。それは、特に、そのヒドロキシラーゼ活性によりチロシンの変換反応を触媒してドーパ（ジヒドロキシフェニルアラニン）を与え、そのオキシダーゼ活性によりドーパの変換反応を触媒してドーパキノンを与える。このチロシナーゼは、それが成熟型である場合のみ、特定の生物学的因子の作用のもとで作用する。
物質は、メラニン形成が起こる表皮のメラニン形成細胞の活力に直接作用する場合、且つ／又はメラニン形成に関与する酵素の１つを阻害することにより、若しくはメラニン合成の連鎖中の化学化合物の１つの構造アナログとして挿入されることにより、メラニンの生合成の段階の１つを妨げる場合、色素脱失すると認められ、その場合メラニン合成の連鎖は遮断されて色素脱失が確実になり得る。
特定のレゾルシノール誘導体は、その色素脱失活性のために従来技術において既に公知である。この点で、文書（特許文献１）、（特許文献２）、（特許文献３）、及び（特許文献４）が特に言及され得る。
アルブチン及びコウジ酸は、皮膚の色素脱失剤として特に知られている。
特にアルブチン及びコウジ酸の色素脱失作用より優れた効果的な色素脱失作用を示す物質が求められてきた。
国際公開第２００５／０８５１６９号パンフレット 国際公開第２００４／０１７９３６号パンフレット 欧州特許６２３３３９号明細書 特開平１１－２５５６３８号明細書
ヒトの皮膚を漂白する新規薬剤であって、その作用が公知の薬剤と同じくらい効率がよいが、その欠点を有さないもの、すなわち刺激性でなく、毒性でなく、且つ／又は皮膚のアレルギー反応を起こさず、同時に組成物中で安定であり、或いはより少量で使用することができるように強化された作用を有し、観察される副作用を顕著に減少させる新規薬剤が依然として必要とされている。
この点で、出願者は、驚くべきことに、且つ意外にも、特定のレゾルシノール誘導体が、低濃度ですら良好な色素脱失活性を有することを発見した。
したがって、本発明の主題は、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ＝Ｍｅ、且つＲ４＝ＯＨである化合物（Ｉ）を除く以下に定義される式（Ｉ）の化合物である。
同様に、本発明の主題は、生理的に許容できる媒体中に、少なくとも１種の以下に定義される式（Ｉ）の化合物を含む組成物である。
本発明は、ケラチン物質、特に皮膚を漂白、美白、及び／又は色素脱失する薬剤としての、少なくとも１種の以下に定義される式（Ｉ）の化合物又は前記化合物を含む組成物の非治療的な美容的使用にも関する。
本発明の主題は、少なくとも１種の以下に定義される式（Ｉ）の化合物又は前記化合物を含む組成物の皮膚への適用を含む、ケラチン物質、特に皮膚を色素脱失、美白、及び／又は漂白するための非治療的な美容的処理方法でもある。
本発明の主題は、皮膚を色素脱失するための皮膚科的使用のための、以下に定義される式（Ｉ）の化合物、又は前記化合物を含む組成物でもある。
以下に定義される式（Ｉ）の化合物は、ヒトの皮膚を色素脱失及び／若しくは効率的に美白し、又は漂白すらすることが可能である。それらは、特に、茶色がかった色素沈着のしみ若しくは老化のしみを有する個人の皮膚に、又はメラニン形成により起こされた茶色がかった色の出現を無くそうとすることを望む個人の皮膚に塗布されることが意図される。
本発明の目的には、用語「ケラチン物質」は、ヒトのケラチン物質、特に、ヒトの皮膚、体毛、まつ毛、頭髪、唇、及び爪を意味するものとする。
前記化合物は、また、体毛、まつ毛、頭髪、並びに唇及び／又は爪を色素脱失及び／又は美白することも可能にし得る。
したがって、本発明の主題は、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ＝Ｍｅ、且つＲ４＝ＯＨである化合物（Ｉ）を除く、単独又は混合物としての以下の式（Ｉ）に相当する化合物：
Figure 0007128266000001
 （式中：
Ｒ１及びＲ２は、同一でも又は異なっていてもよく、下記を示す：
ａ）水素原子Ｈ、
ｂ）Ｒ８が、飽和直鎖Ｃ１～Ｃ２０アルキル基、不飽和直鎖Ｃ２～Ｃ２０アルキル基、分岐鎖の飽和若しくは不飽和Ｃ３～Ｃ２０基、又はＣ３～Ｃ８シクロアルキル基を示す基ＣＯＲ８、
ｃ）単糖糖基又は２～５個の糖単位、好ましくは２～３個の糖単位を含む多糖糖基、優先的には１若しくは２個の糖単位を含む糖基（単糖又は二糖）を示す基Ｓ＊であって、前記単糖又は多糖基Ｓ＊が、分子の残りの部分に前記単糖又は多糖基の糖の１つの炭素原子Ｃ１の間の結合により接続しており、この結合が場合によりα又はβアノメリックである基Ｓ＊、
Ｒ３は、飽和Ｃ１～Ｃ２０若しくは不飽和Ｃ２～Ｃ２０、直鎖若しくは分岐鎖Ｃ３～Ｃ２０、又は環式Ｃ３～Ｃ８アルキル基を示し、
Ｒは下記を示す：
－Ｒ５が、Ｈ又は飽和直鎖Ｃ１～Ｃ２０アルキル基、不飽和直鎖Ｃ２～Ｃ２０アルキル基、飽和若しくは不飽和の分岐鎖Ｃ３～Ｃ２０アルキル基、若しくはＣ３～Ｃ８シクロアルキル基を示す基ＯＲ５であって、前記アルキル基が、１個以上のヒドロキシル基及び／若しくは１個以上の複素環により任意選択で置換されており、且つ／又は前記アルキル基には、Ｎ、Ｏ、－ＣＯ－、若しくは－ＮＨＣＯ－などこれらの組み合わせから選択される１個以上、特に１～３個の隣接しないヘテロ原子若しくは基が任意選択でその途中に入っている、基ＯＲ５、
－Ｒ６及びＲ７が独立に下記を示す基ＮＲ６Ｒ７：
ａ）水素原子Ｈ、
ｂ）Ｎ、Ｏ、－ＣＯ－、及び－ＮＨＣＯ－、－ＮＨＣＯＮＨ－などこれらの組み合わせから選択される１個以上、特に１～３個の隣接しないヘテロ原子若しくは基が任意選択で途中に入っており、且つ／又は下記から選択される１個以上、特に１～３個の同一若しくは異なる基により任意選択で置換されている、飽和Ｃ１～Ｃ２０又は不飽和Ｃ２～Ｃ２０又は分岐鎖Ｃ３～Ｃ２０又は環式Ｃ３～Ｃ８アルキル基：
ｉ）－ＯＲ９
ｉｉ）－ＳＲ９
ｉｉｉ）－ＮＲ９Ｒ１０
ｉｖ）－ＣＯＮＲ９Ｒ１０
ｖ）－ＣＯＯＲ９
ｖｉ）－ＮＨＣＯＮＨＲ９
ｖｉｉ）－Ｃ（Ｏ）アルキル（Ｃ１～Ｃ４）
ｖｉｉｉ）飽和又は不飽和の非芳香族（複素）環式基であって、前記（複素）環式基が、１個以上、特に１～３個のヒドロキシル並びに／又は１個以上、特に１～３個のＣ１～Ｃ８アルコキシ及び／若しくはＣ１～Ｃ８アルキル基により任意選択で置換されており；（複素）環式基の鎖員（ｃｈａｉｎ ｍｅｍｂｅｒ）の１つが場合によりカルボニル基である、飽和又は不飽和の非芳香族（複素）環式基
ｉｘ）１個以上、特に１～３個のヒドロキシル基並びに／又は１個以上、特に１～３個のＣ１～Ｃ８アルコキシ及び／若しくはＣ１～Ｃ８アルキル基により任意選択で置換されているＣ５～Ｃ１２（ヘテロ）アリール基
ｘ）－ＮＨ－Ｃ＝ＮＨ（ＮＨ２）（グアニジン基）
Ｒ９及びＲ１０は、同一でも又は異なっていてもよく、Ｈ、飽和直鎖Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、不飽和直鎖Ｃ２～Ｃ１０アルキル基、飽和又は不飽和の分岐鎖Ｃ３～Ｃ１０アルキル基、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキル基；任意選択で窒素原子を含む（Ｃ１～Ｃ４）アルキル（Ｃ６）（ヘテロ）アリール基、特にベンジル基；アセチル基から選択され；
Ｒ９及びＲ１０は、場合により、それらを有する窒素と共に、Ｎ、Ｏ、－ＣＯ－から選択される１個以上、特に１～３個のヘテロ原子若しくは基を含んでよく、且つ／又はＣ１～Ｃ１０炭化水素系鎖、特にアルキルにより任意選択で置換されている５員～８員の複素環を形成し；
ｃ）Ｒ１１及びＲ１２が独立に下記から選択される基を示す、基ＮＲ１１Ｒ１２：
ｉ）－Ｈ
ｉｉ）Ｎ、Ｏ、－ＣＯ、及び－ＮＨＣＯ－、－ＮＨＣＯＮＨ－などこれらの組み合わせから選択される１個以上のヘテロ原子若しくは基が任意選択で途中に入っており、且つ／又は１個以上、特に１～３個の同一若しくは異なるＣ１～Ｃ８アルキル基により任意選択で置換されている、飽和直鎖Ｃ１～Ｃ１０又は不飽和Ｃ２～Ｃ１０又は分岐鎖Ｃ３～Ｃ１０又は環式Ｃ３～Ｃ８アルキル基
ｉｉｉ）Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される、１個以上、特に１～３個のヘテロ原子を任意選択で含み、１個以上のヒドロキシル及び／又は１個以上、特に１～３個のＣ１～Ｃ８アルコキシ基により任意選択で置換されているＣ５～Ｃ１２（ヘテロ）アリール基；Ｒ１１及びＲ１２は、場合により、それらを有する窒素と共に、Ｎ、Ｏ、及び－ＣＯ－から選択される、１個以上、特に１～３個のヘテロ原子若しくは基を含んでよく、且つ／又は任意選択でヒドロキシル及びＣ１～Ｃ４アルコキシから選択される、１個以上、特に１～３個の基を含むＣ１～Ｃ１０炭化水素系鎖により任意選択で置換されている、５員～８員の複素環を形成し；
ｄ）Ｒ１３が下記から選択される基を示す基ＯＲ１３：
ｉ）－Ｈ
ｉｉ）飽和直鎖Ｃ１～Ｃ１０又は分岐鎖Ｃ３～Ｃ１０又は環式Ｃ３～Ｃ８アルキル基、
Ｒ６及びＲ７は、場合により、それらを有する窒素と共に、Ｎ、Ｏ、－ＣＯ－から選択される、１個以上、特に１～３個のヘテロ原子若しくは基を含んでよく、且つ／又はＣ１～Ｃ１０炭化水素系鎖により任意選択で置換されている、５員～８員の複素環を形成する）；
並びにまたその塩、その溶媒和物、並びにエナンチオマー及びジアステレオ異性体を含むその光学異性体及び／又は幾何異性体並びにそのラセミ混合物である。
本発明の文脈では、下記が理解される：
－基Ｓ＊が単糖基を表す場合、それは、ピラノース型（それを形成する糖複素環が６員である）でも、又はフラノース型（それを形成する糖複素環が５員である）でもよく；且つ
－前記基Ｓ＊が多糖基を表す場合、それは、フラノース型でも又はピラノース型でもよい２～５個の同一又は異なる糖単位の配列を含む。
基Ｓ＊のこれらの定義は、先に定義された式（Ｉ）の化合物に当てはまる。
好ましくは、多糖は、フラノース型の糖単位とピラノース型の単位の配列、又はピラノース型の糖単位とフラノース型の単位の配列から生じる二糖である；単糖基か又は多糖基かにかかわらず、各糖単位は、左旋性Ｌ形態でも又は右旋性Ｄ形態でもあり得て、αアノマー型でも又はβアノマー型でもあり得る。
好ましくは、単糖は、グルコース、ガラクトース、マンノース、キシロース、リキソース、フコース、アラビノース、ラムノース、キノボース、フルクトース、ソルボース、タロース、Ｎ－アセチルグルコサミン、及びＮ－アセチルガラクトサミンから、好ましくはグルコース、ガラクトース、マンノース、キシロース、リキソース、フコース、アラビノース、ラムノース、及びフルクトースから選択される。
別の実施形態によると、多糖基は、１→４（ある糖単位のＣ１→他の糖単位のＣ４）又は１→３（ある糖単位のＣ１→他の糖単位のＣ３）又は１→６（ある糖単位のＣ１→他の糖単位のＣ６）の酸素原子（オキシ）５により連結した２～５個の糖単位、特に２～３個、好ましくは２個の糖単位から形成され得て、その各糖単位は、４又は５個の炭素原子を含む複素環から形成される。
多糖基が二糖である場合、それは、ラクトース、マルツロース、パラチノース、ラクチュロース、アミグダロース、ツラノース、セロビオース、イソマルトース、ルチノース、及びマルトースから選択され得る；好ましくはそれはマルトースであり得る。
やはり本発明の文脈内で、以下に定義される式（Ｉ）の化合物の塩は、酸又は塩基から形成されるものなど、前記化合物の従来の非毒性の塩を含む。
式（Ｉ）の化合物（それが四級化可能な窒素原子を含む場合）の塩として、
下記が言及され得る：
ａ）式（Ｉ）の化合物を、特に、塩化水素酸、ホウ酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸、及びテトラフルオロホウ酸から選択される無機酸に加えて得られる塩；
ｂ）又は、式（Ｉ）の化合物を、特に、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、乳酸、グリコール酸、クエン酸、グルコン酸、サリチル酸、酒石酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、及びトリフル酸から選択される有機酸に加えて得られる塩。
式（Ｉ）の化合物（それが酸基を含む場合）を、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アンモニウム、水酸化マグネシウム、水酸化リチウム、及びナトリウムカーボネート、カリウムカーボネート、若しくはカルシウムカーボネート、若しくは炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、若しくは炭酸水素カルシウムなどの無機塩基に加えて得られる塩；
又は、一級、二級、若しくは三級アルキルアミン、例えばトリエチルアミン若しくはブチルアミンなどの有機塩基に加えて得られる塩も言及され得る。この一級、二級、又は三級アルキルアミンは、１個以上の窒素及び／又は酸素原子を含み得て、そのため、例えば、１個以上のアルコール官能基を含み得る；特に、２－アミノ－２－メチルプロパノール、エタノールアミン、トリエタノールアミン、２－ジメチルアミノプロパノール、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、及び３－（ジメチルアミノ）プロピルアミンが言及され得る。
アミノ酸、例えばリジン、アルギニン、グアニジン、グルタミン酸、及びアスパラギン酸の塩も言及され得る。好都合には、式（Ｉ）の化合物（それが酸基を含む場合）の塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、若しくはマグネシウム塩などのアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩から選択され得る。
好都合には、式（Ｉ）の化合物（それが四級化可能な窒素原子を含む場合）の塩は、クロリド又はブロミドなどのハライド；シトレート、アセテート、スクシネート、ホスフェート、ラクテート、タートレートから選択され得る。
本発明に記載されている化合物の許容できる溶媒和物は、溶媒が存在するために前記化合物の調製の間に形成されるものなど、従来の溶媒和物を含む。言及され得る例には、水又はエタノール若しくはイソプロパノールなど直鎖若しくは分岐鎖アルコールの存在による溶媒和物がある。
光学異性体は、特に、エナンチオマー及びジアステレオ異性体である。
やはり本発明の文脈内で：
－「（Ｃｘ～Ｃｙ）アルキル基」は、ｘ～ｙ個の炭素原子を含むアルキル基を示す。そのようなアルキル基は、直鎖且つ飽和でよく、典型的には、１～２０個の炭素原子又は１～１０個の炭素原子、又はさらには１～４個の炭素原子を含み得る。それは、直鎖且つ不飽和でもよく、典型的には、２～２０個の炭素原子又は２～１０個の炭素原子を含み得る。それは、分岐鎖でもよく、典型的には、３～２０個の炭素原子又は３～１０個の炭素原子を含み得る。名称（Ｃｘ～Ｃｙ）アルキル又はＣｘ～Ｃｙアルキルは等しい。アルキル基は環式でもよい：その場合、それは、典型的に３～８個の炭素原子を含み得るシクロアルキル基である。
特記されない限り、「（Ｃｘ～Ｃｙ）アルキル基」は、ｘ～ｙ個の炭素原子を含む飽和直鎖アルキル基を示す。
優先的には、直鎖の飽和又は分岐鎖のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、２－エチルヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、及びエイコシルから選択され得る。
より優先的には、直鎖の飽和又は分岐鎖のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、２－エチルヘキシル、及びオクチルから選択され得る。
シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルから選択され得て、特にシクロヘキシルである。
－「（Ｃｘ～Ｃｙ）アルコキシ基」は、典型的に１～８個の炭素原子又は１～４個の炭素原子を含み得る、式－Ｏ（Ｃｘ～Ｃｙ）アルキルの直鎖及び、適切な場合、分岐鎖の基を示す。
アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシから選択され得て、より特にメトキシ基であり得る。
－「飽和又は不飽和の非芳香族（複素）環式基」は、５～１２個の環員、特に５～８個の環員を有し、場合によりＮ、Ｏ、Ｓ、及び－Ｃ（Ｏ）－から選択される１～３個のヘテロ原子又は基、好ましくはＮ及び／又はＯを含む単環式又は二環式の炭素環式基を示す。複素環基は、５～１２個の環員、特に５～８個の環員を有し、Ｎ、Ｏ、Ｓ、及び－Ｃ（Ｏ）－から選択される１～３個のヘテロ原子又は基、好ましくはＮ及び／又はＯを含む単環式又は二環式の炭素環式基を示す。
そのような（複素）環式基は、シクロヘキシル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリル、及びピロリジニルから選択され得る。優先的には、それは、シクロヘキシル又はモルホリニル環である。
－「（ヘテロ）アリール基」は、５～１２個の炭素原子を含み、場合によりＮ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式の炭素環式基であって、その環の少なくとも１つが芳香族であるものを示す。「アリール基」は、５～１２個の炭素原子を含む単環式又は二環式の炭素環式基であって、その環の少なくとも１つが芳香族であるものを示す。「ヘテロアリール基」は、５～１２個の炭素原子を含み、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式の炭素環式基であって、その環の少なくとも１つが芳香族であるものを示す。
（ヘテロ）アリール基は、フェニル、ナフチル、インデニル、フルオレニル、及びアントラセニルから選択され得る。優先的には、（ヘテロ）アリール基はアリール基を示し、それらは特にフェニル基である。
ヘテロアリール基は、フリル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾビストリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾピリダジニル、ベンゾキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリジニル、テトラゾリル、ジヒドロチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、ナフトイミダゾリル、ナフトオキサゾリル、ナフトピラゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾロピリジル、フェナジニル、フェノオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリリル（ｐｙｒｉｌｙｌ）、ピラゾイルトリアジル（ｐｙｒａｚｏｙｌｔｒｉａｚｙｌ）、ピリジル、ピリジノイミダゾリル、ピロリル、キノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾイルイミダゾリル、チオピリリル（ｔｈｉｏｐｙｒｙｌｙｌ）、トリアゾリル、キサンチル、及びそのアンモニウム塩から選択され得る。
第１の基が１個以上の第２の基により置換される場合、用語「以上（ｍｏｒｅ）」は２又は３を意味し得ることが、本発明の文脈において理解される。
同様に、第１の環式基が任意選択で、１個以上のヘテロ原子又は基を含む場合、用語「以上（ｍｏｒｅ）」は２又は３を意味し得る。
本発明の特定の一形態によると、式（Ｉ）の化合物並びにその塩、溶媒和物、及び／又は異性体は、Ｒ１及びＲ２が独立に下記を示すものである：
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｒ８が、飽和直鎖Ｃ１～Ｃ２０アルキル基、不飽和直鎖Ｃ２～Ｃ２０アルキル基、分岐鎖の飽和若しくは不飽和Ｃ３～Ｃ２０基、又はＣ３～Ｃ８シクロアルキル基、好ましくはメチル基などの飽和Ｃ１～Ｃ４アルキルを示す基ＣＯＲ８。
本発明の別の特定の形態によると、Ｒ３は、直鎖若しくは分岐鎖のＣ３～Ｃ２０又は環式Ｃ３～Ｃ８である飽和Ｃ１～Ｃ２０又は不飽和Ｃ２～Ｃ２０アルキル基を示す；より優先的には、Ｒ３は、飽和Ｃ１～Ｃ１０又は不飽和Ｃ２～Ｃ１０アルキル基を示し、さらにより優先的には、Ｒ３は、メチルなどの飽和Ｃ１～Ｃ４アルキル基を示す。
本発明の特定の一変形体によると、式（Ｉ）の化合物並びにまたその塩、溶媒和物、及び／又は異性体は、Ｒが基－ＮＲ６Ｒ７を示し、Ｒ６とＲ７が、それらを有する窒素原子と共に、場合によりＮ、Ｏ、及び－ＣＯ－から選択される、１個以上、特に１～３個のヘテロ原子若しくは基を含み、且つ／又はＣ１～Ｃ１０炭化水素系鎖により任意選択で置換されている５～８個の環員を有する複素環を形成し、基Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が先に与えられた定義を有するものである。
この変形体によると、Ｒ６とＲ７は、好ましくは、それらを有する窒素原子と共に、５～８個の環員、好ましくは５若しくは６個の環員、又は優先的には６個の環員を有する複素環を形成し、前記複素環は、場合により、Ｎ、Ｏ、及び－ＣＯ－から選択される、１個以上、特に１～３個のヘテロ原子若しくは基、より特には１個のヘテロ原子を含み、且つ／又は前記複素環は、Ｃ１～Ｃ１０炭化水素系鎖により任意選択で置換されている。
本発明のこの変形体の好ましい一形態によると、Ｒは、基－ＮＲ６Ｒ７を示し、Ｒ６とＲ７は、それらを有する窒素原子と共に、酸素原子を含む６員複素環を形成する；特にＲ６とＲ７は、それらを有する窒素原子と共に、モルホリン環を形成する。
この変形体による式（１）の化合物の例としては、この後に記載される化合物２９並びにまたその塩、溶媒和物、及び／又は異性体が言及され得る。
本発明の別の変形体によると、式（Ｉ）の化合物並びにまたその塩、溶媒和物、及び／又は異性体は、Ｒが、Ｒ６及びＲ７が独立に下記を示す基－ＮＲ６Ｒ７を示し：
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｎ、Ｏ、－ＣＯ－、及び－ＮＨＣＯ－、－ＮＨＣＯＮＨ－などこれらの組み合わせから選択される１個以上、特に１～３個の隣接しないヘテロ原子若しくは基が任意選択で途中に入っており、且つ／又は下記から選択される１個以上、特に１～３個の同一若しくは異なる基により任意選択で置換されている、飽和Ｃ１～Ｃ２０又は不飽和Ｃ２～Ｃ２０又は分岐鎖Ｃ３～Ｃ２０又は環式Ｃ３～Ｃ８アルキル基：
ｉ）－ＯＲ９
ｖｉ）－ＣＯＯＲ９
ｉｘ）飽和又は不飽和の非芳香族（複素）環式基であって、前記（複素）環式基が、１個以上、特に１～３個のヒドロキシル並びに／又は１個以上、特に１～３個のＣ１～Ｃ８アルコキシ及び／若しくはＣ１～Ｃ８アルキル基により任意選択で置換されており；（複素）環式基の鎖員の１つが場合によりカルボニル基である、飽和又は不飽和の非芳香族（複素）環式基、
ｘ）１個以上、特に１～３個のヒドロキシル基並びに／又は１個以上、特に１～３個のＣ１～Ｃ８アルコキシ及び／若しくはＣ１～Ｃ８アルキル基により任意選択で置換されているＣ５～Ｃ１２（ヘテロ）アリール基
Ｒ９が、ａ）水素原子又はｂ）飽和直鎖Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、不飽和直鎖Ｃ２～Ｃ１０アルキル基、飽和若しくは不飽和の分岐鎖Ｃ３～Ｃ１０アルキル基、又はＣ３～Ｃ８シクロアルキル基を示し、
基Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が、先に定義された定義を有するものである。
この変形体による式（Ｉ）の化合物の例としては、この後に記載される化合物２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８並びにまたその塩、溶媒和物、及び／又は異性体、並びにより特に化合物２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１４、１５、１７、１８、２０、２２、２４、２５、２６、２７、２８が言及され得る。
この変形体によると、Ｒ６及びＲ７は、好ましくは独立に下記を示す：
ａ）Ｈ、
ｂ）Ｎ、Ｏ、－ＣＯ－、及び－ＮＨＣＯ－、－ＮＨＣＯＮＨ－などこれらの組み合わせから選択される１個以上、特に１～３個の隣接しないヘテロ原子若しくは基が任意選択で途中に入っており、且つ／又は下記から選択される１個以上、特に１～３個の同一若しくは異なる基により任意選択で置換されている、飽和Ｃ１～Ｃ１０又は不飽和Ｃ２～Ｃ１０又は分岐鎖のＣ３～Ｃ１０又は環式Ｃ４～Ｃ８アルキル基：
ｉ）－ＯＲ９
ｖｉ）－ＣＯＯＲ９
ｉｘ）飽和又は不飽和の非芳香族（複素）環式基であって、前記（複素）環式基が、１個以上、特に１～３個のヒドロキシル並びに／又は１個以上、特に１～３個のＣ１～Ｃ８アルコキシ及び／若しくはＣ１～Ｃ８アルキル基により任意選択で置換されており；（複素）環式基の鎖員の１つが場合によりカルボニル基である、飽和又は不飽和の非芳香族（複素）環式基、
ｘ）１個以上、特に１～３個のヒドロキシル基並びに／又は１個以上、特に１～３個のＣ１～Ｃ８アルコキシ及び／若しくはＣ１～Ｃ８アルキル基により任意選択で置換されているＣ５～Ｃ１２（ヘテロ）アリール基
Ｒ９は、ａ）水素原子又はｂ）飽和直鎖Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、不飽和直鎖Ｃ２～Ｃ１０アルキル基、飽和若しくは不飽和の分岐鎖Ｃ３～Ｃ１０アルキル基、又はＣ３～Ｃ８シクロアルキル基を示す。
この変形体の第１の形態によると、Ｒは基－ＮＲ６Ｒ７を示し、Ｒ６とＲ７は同一であり、水素原子を示す。この変形体のこの形態による式（Ｉ）の化合物の例としては、この後に記載される化合物１０並びにまたその塩、溶媒和物、及び／又は異性体が言及され得る。
この変形体の第２の形態によると、Ｒは、Ｒ６が水素原子を示し、Ｒ７が先に定義された通りである基－ＮＲ６Ｒ７を示す。好ましくは、Ｒは基－ＮＲ６Ｒ７を示し、Ｒ６は水素原子を示し、Ｒ７は下記を示す：
ｂ１）飽和の直鎖又は分岐鎖のＣ１～Ｃ１０、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキル基であって：
ｉ１）Ｎ、Ｏ、及び－ＣＯ－若しくは－ＮＨＣＯ－、－ＮＨＣＯＮＨ－などこれらの組み合わせから選択される、１個以上、特に１～３個の隣接しないヘテロ原子若しくは基が任意選択で途中に入っており、前記アルキル基が好ましくは連続しており、且つ／又は
ｉｉ１）下記から選択される、１個以上、特に１～３個の同一若しくは異なる基により任意選択で置換されている、アルキル基：
ｉ）ヒドロキシル又はメトキシ基などの－ＯＲ９
ｖｉ）カルボキシ基（ＣＯＯＨ）又はＣＯ２Ｅｔ基などの－ＣＯＯＲ９
ｉｘ）シクロヘキシル基などの飽和又は不飽和の非芳香族（複素）環式基であって、前記（複素）環式基が、１個以上、特に１～３個のヒドロキシル並びに／又は１個以上、特に１～３個のＣ１～Ｃ８アルコキシ及び／若しくはＣ１～Ｃ８アルキル基により任意選択で置換されており；（複素）環式基の鎖員の１つが場合によりカルボニル基である、飽和又は不飽和の非芳香族（複素）環式基、
ｘ）フェニル基などのＣ５～Ｃ１２（ヘテロ）アリール基であって、１個以上、特に１～３個のヒドロキシル基並びに／又は１個以上、特に１～３個のＣ１～Ｃ８アルコキシ及び／若しくはＣ１～Ｃ８アルキル基により任意選択で置換されており、前記（ヘテロ）アリール基好ましくはアリール基、より優先的にはフェニル基又はヒドロキシフェニル基を示すＣ５～Ｃ１２（ヘテロ）アリール基、
ｂ２）環式Ｃ４～Ｃ８、好ましくはＣ５～Ｃ６アルキル基、より優先的にはシクロヘキシル基であって、下記から選択される、１個以上、特に１～３個の同一又は異なる基により任意選択で置換されている環式アルキル基：
ｉ）－ＯＲ９
ｖｉ）－ＣＯＯＲ９
ｉｘ）飽和又は不飽和の非芳香族（複素）環式基であって、前記（複素）環式基が、１個以上、特に１～３個のヒドロキシル並びに／又は１個以上、特に１～３個のＣ１～Ｃ８アルコキシ及び／若しくはＣ１～Ｃ８アルキル基により任意選択で置換されており；（複素）環式基の鎖員の１つが場合によりカルボニル基である、飽和又は不飽和の非芳香族（複素）環式基、
ｘ）１個以上、特に１～３個のヒドロキシル基並びに／又は１個以上、特に１～３個のＣ１～Ｃ８アルコキシ及び／若しくはＣ１～Ｃ８アルキル基により任意選択で置換されているＣ５～Ｃ１２（ヘテロ）アリール基、
前記環式アルキル基が、好ましくは非置換であり、
Ｒ９は、ａ）水素原子又はｂ）飽和直鎖Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、不飽和直鎖Ｃ２～Ｃ１０アルキル基、飽和若しくは不飽和の分岐鎖Ｃ３～Ｃ１０アルキル基、若しくはＣ３～Ｃ８シクロアルキル基を示し、Ｒ９は、好ましくは、水素原子又はＣ１～Ｃ４アルキル基を示す。
この変形体のこの形態による式（Ｉ）の化合物の例としては、この後に記載される化合物２、３、４、５、６、７、８、９、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３並びにまたその塩、溶媒和物、及び／又は異性体、より特に化合物２、３、４、５、６、７、８、９、１１、１４、１５、１７、１８、２０、２２が言及され得る。
この変形体の第３の形態によると、Ｒ６及びＲ７は、好ましくは、独立に、飽和Ｃ１～Ｃ１０又は不飽和Ｃ２～Ｃ１０又は分岐鎖Ｃ３～Ｃ１０又は環式Ｃ４～Ｃ８、好ましくは飽和直鎖Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、より優先的には飽和直鎖Ｃ１～Ｃ４アルキル基であるアルキル基を示し、前記アルキル基は
ｉ）Ｎ、Ｏ、及び－ＣＯ－若しくは－ＮＨＣＯ－、－ＮＨＣＯＮＨ－などこれらの組み合わせから選択される、１個以上、特に１～３個の隣接しないヘテロ原子又は基が任意選択で途中に入っており、好ましくは連続しており、且つ／又は
ｉｉ）下記から選択される、１個以上（ｏｎｅ ｍｏｒｅ ｏｒ）、特に１～３個の同一若しくは異なる基により任意選択で置換されている：
ｉ）ヒドロキシル又はメトキシなどの－ＯＲ９、
ｖｉ）ＣＯＯＨ又はＣＯＯＥｔなどの－ＣＯＯＲ９、
ｉｘ）飽和又は不飽和の非芳香族（複素）環式基であって、前記（複素）環式基が、１個以上、特に１～３個のヒドロキシル並びに／又は１個以上、特に１～３個のＣ１～Ｃ８アルコキシ及び／若しくはＣ１～Ｃ８アルキル基により任意選択で置換されており；（複素）環式基の鎖員の１つが場合によりカルボニル基である、飽和又は不飽和の非芳香族（複素）環式基、
ｘ）１個以上、特に１～３個のヒドロキシル基並びに／又は１個以上、特に１～３個のＣ１～Ｃ８アルコキシ及び／若しくはＣ１～Ｃ８アルキル基により任意選択で置換されているＣ５～Ｃ１２（ヘテロ）アリール基
Ｒ９は、ａ）水素原子又はｂ）飽和直鎖Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、不飽和直鎖Ｃ２～Ｃ１０アルキル基、飽和若しくは不飽和の分岐鎖Ｃ３～Ｃ１０アルキル基、又はＣ３～Ｃ８シクロアルキル基を示し、Ｒ９は、好ましくは、水素原子又はＣ１～Ｃ４アルキル基を示す。
好ましくは、この変形体のこの第３の形態によると、Ｒ６及びＲ７は、独立に、飽和Ｃ１～Ｃ１０、好ましくは飽和Ｃ１～Ｃ４アルキル基を示し、前記アルキル基は、ヒドロキシル、メトキシなどのＣ１～Ｃ４アルコキシ、カルボキシ（ＣＯＯＨ）、ＣＯＯＥｔなどのＣ１～Ｃ４アルコキシカルボニルから選択される、１～３個、特に１個の同一又は異なる基により任意選択で置換されている。
この変形体のこの形態による式（Ｉ）の化合物の例としては、この後に記載される化合物２４、２５、２６、２７、及び２８並びにまたその塩、溶媒和物、及び／又は異性体が言及され得る。
本発明の別の変形体によると、式（Ｉ）の化合物並びにまたその塩、溶媒和物、及び／又は異性体は、Ｒが、Ｒ５が、Ｈ又は飽和直鎖Ｃ１～Ｃ２０アルキル基若しくは不飽和直鎖Ｃ２～Ｃ２０アルキル基若しくは飽和若しくは不飽和の分岐鎖Ｃ３～Ｃ２０アルキル基若しくはＣ３～Ｃ８シクロアルキル基を示す基－ＯＲ５を示し、前記アルキル基には、１個以上のヒドロキシル基及び／若しくは１個以上の複素環が任意選択でその途中に入っており、且つ／又は前記アルキル基には、Ｎ、Ｏ、及び－ＣＯ－若しくは－ＮＨＣＯ－などこれらの組み合わせから選択される、１個以上、特に１～３個の隣接しないヘテロ原子若しくは基が任意選択でその途中に入っている基－ＯＲ５を示し、基Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が先に与えられた定義を有するものである。
この変形体による式（Ｉ）の化合物の例としては、この後に記載される化合物１、３０、３１、３２、及び３４、並びにまたその塩、溶媒和物、及び／又は異性体、より特に、化合物１、３０、３２、及び３４が言及され得る。
好ましくは、この変形体によると、Ｒ５は、飽和直鎖Ｃ１～Ｃ１５アルキル基、不飽和直鎖Ｃ２～Ｃ２０アルキル基、又は飽和若しくは不飽和の分岐鎖Ｃ３～Ｃ２０アルキル基を示し、前記アルキル基は、１個以上のヒドロキシル基及び／若しくは１個以上の複素環により任意選択で置換されており、且つ／又は前記アルキル基には、Ｎ、Ｏ、及び－ＣＯ－若しくは－ＮＨＣＯ－などこれらの組み合わせから選択される、１個以上、特に１～３個、好ましくは１個の隣接しないヘテロ原子又は基、、好ましくは－ＮＨ－ＣＯ－が任意選択でその途中に入っており、基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、先に与えられた定義を有し、特に、式（Ｉ）の化合物は、この後に記載される化合物３０、３１、３２、及び３４並びにまたその塩、溶媒和物、及び／又は異性体、さらにより特に、化合物３０、３２、及び３４を示す。
以下の種々のスキームは、式（Ｉ）の化合物を得るための種々の合成経路を説明する。これらのスキームにおいて、「ａ．ｔ．」は周囲温度を意味する。
本発明の化合物（Ｉ）は、以下のスキーム１に従って調製できる。
Figure 0007128266000002
このスキーム１によると、化合物（Ｉ）の合成は、ラクトンＣタイプ（又はその開環したγ－ヒドロキシ酸形態Ｄ）である主要な中間体を含むが、その合成は、Ｒ Ｇｏｐａｌ；Ｐ Ｇｕｐｔａによる論文Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｓｕｃｃｉｎ－ａｓ－ｅｉｎｓ；Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ，４７，７，１７８９－１７９０及び４８，７，２２２７－２２２８及び４９，７，２０２７－２０２８に記載されている。当業者は、望まれるＲ３基の関数としてそれから戦略を適合させることができる。
レゾルシノールＡは、γ－ケトエステルＢ（Ｒ’＝Ｈ又は飽和Ｃ１～Ｃ６アルキル）の存在下で反応して、ラクトンＣ又はその開環した形態Ｄを与えることができる。これらのラクトンは、接触水素化により当業者に公知の条件下で還元されて、Ｅを与え得る。
次いで、Ｅの酸官能基は、アミンＮＨＲ６Ｒ７及び活性化剤の存在下で、又は反応及び保護／脱保護（エステル、エーテルの形成、若しくはグリコシル化）の点で当業者に公知の戦略による、任意選択でフェノール官能基（Ｒ１及び／又はＲ２＝Ｈである場合）の事前の修飾と共にアルコールＲ５ＯＨの存在下で変換できる。
ＡとＢの反応による誘導体Ｃ及びＤの製造は、特に、水又はトルエン、テトラヒドロフラン、ヘプタン、イソオクタン、メチルテトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジオキサン、エチルアセテート、イソプロピルアセテート、及びイソドデカン、並びにそれらの混合物から選択され得る有機溶媒の存在下で、特に１５～２００℃の温度で、任意選択で触媒（酸性）の存在下で、論文：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ７－ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎｓ ｂｙ Ｐｅｃｈｍａｎｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ Ｎａｆｉｏｎ ｒｅｓｉｎ／ｓｉｌｉｃａ ｎａｎｏｃｏｍｐｏｓｉｔｅｓ ａｓ ｃａｔａｌｙｓｔｓ：Ｌａｕｆｅｒ ＭＣ，Ｈａｕｓｍａｎｎ Ｈ，Ｈｏｅｌｄｅｒｉｃｈ ＷＦ，Ｊ ｏｆ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，２００３，２１８，３１５－３２０；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ７－ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｕｍａｒｉｎｓ ｃａｔａｌｙｓｅｄ ｂｙ ｓｏｌｉｄ ａｃｉｄ ｃａｔａｌｙｓｔｓ：Ｈｏｅｆｎａｇｅｌ Ａ，Ｇｕｎｎｅｗｅｇｈ Ｅ，Ｄｏｗｎｉｎｇ Ｒ，ｖａｎ Ｂｅｋｋｕｍ Ｈ，Ｊ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ，１９９５，２２５－２２６に記載の通り；特に、硫酸、メタンスルホン酸、トリフル酸又はパラ－トルエンスルホン酸、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）若しくはＡｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）樹脂（Ａｌｄｒｉｃｈにより販売）などのスルホン酸樹脂などの酸触媒の存在下で実施できる。
Ｒ１及び／又はＲ２が基ＣＯＲ８を示す式（Ｉ）の化合物は、アセチル化／エステル化により得ることができる。アセチル化／エステル化反応は、無水物Ｒ８ＣＯＯＣＯＲ８（無水酢酸など）又はアセチルクロリドＲ８ＣＯＣｌ（若しくはアセチルクロリドなど）により、特にトルエン、ピリジン、又はテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒の存在下で実施できる。アセチル化反応は、有機合成の公知の技法に従い、アセチル化される必要のない官能基に保護基を利用することにより、且つアセチル化の後に脱保護反応を実施することにより選択的になり得る。
さらに、最終化合物（Ｉ）が、基Ｒ６及び／又はＲ７が遊離のカルボン酸を含むものである場合、前記化合物は、プロトン性又は非プロトン性溶媒、例えばエタノール若しくはテトラヒドロフラン又は水の存在下で、０～１００℃の範囲の温度で、無機塩基、例えばＮａＯＨ又はＬｉＯＨを使用する鹸化により得ることができる。次いで、得られた塩は、標準的な無機酸又は有機酸、例えば：塩化水素酸、クエン酸の存在下で再び酸性にすることができる。
これらの工程の全てはやはり、基の性質によって、有機化学で通常利用され、成書Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに編纂されている保護／脱保護戦略を利用し得る。
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ（又はＣＯＲ８）且つＲ３＝ＣＨ３、Ｒが先に定義された通りである式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム２に従っても得ることができる。そのため、本願は、先に定義された式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
（ｉ）Ｒ３が先に定義された通りである式Ｅの化合物を、７員ラクトン（Ｆ）を形成するためにカルボン酸官能基を活性化することにより反応させること、次いで
Figure 0007128266000003
 （ｉｉ）以下の式（Ｇ）の化合物を得るために、工程（ｉ）で得られた化合物を、式ＨＮＲ６Ｒ７の化合物と、有機溶媒、特にテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、２－メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン；トルエン、メタノール、又はエタノールの存在下で；任意選択で、ルイス又はブレンステッド酸触媒及びカリウムカーボネート、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基性触媒から選択される触媒の存在下で；任意選択で１５℃～２００℃の温度に、特に２０℃～１５０℃の温度に加熱することにより反応させること
Figure 0007128266000004
 （式中、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７は先に定義された通りである）
ことにあり、式（Ｇ）の前記化合物が、Ｒ１及び／又はＲ２が水素原子とは異なる式（Ｉ）の誘導体を得るためにその後にヒドロキシル基の修飾を起こすことができる、式（Ｉ）の化合物を調製する方法にも関する。
Figure 0007128266000005
このスキーム２によると、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ及びＲ３＝ＣＨ３且つＲが上記で定義された通りの式（Ｉ）の化合物は、連続した３～５工程により得ることができる。文献Ｒ Ｇｏｐａｌ；Ｐ Ｇｕｐｔａ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｓｕｃｃｉｎ－ａｓ－ｅｉｎｓ；Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ，４７，７，１７８９－１７９０及び４８，７，２２２７－２２２８を参照して、適合された手順を利用して、濃硫酸並びにまた溶媒及び触媒により化合物Ａ’を得た。Ａ’は、アミド化、エステル化又は七環ラクトン（Ｆ’）の形成による環化など、当業者に公知の方法（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，Ｔｗｏ Ｖｏｌｕｍｅ Ｓｅｔ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＩＳＢＮ：９７８－１－１１８－０３７５８－４に記載）を利用して容易に修飾することができる。次いで、このラクトンは、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ且つＲ３＝ＣＨ３且つＲ５及びＲ６及びＲ７が先に報告された定義を有する式（Ｉ）の化合物を得るために、一級又は二級アミンにより開環することができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物の例は、以下の表１に整理されている。
Figure 0007128266000006
Figure 0007128266000007
Figure 0007128266000008
Figure 0007128266000009
並びにまた、単独又は混合物としての、その塩、その溶媒和物、並びにエナンチオマー及びジアステレオ異性体含むその光学異性体及び／又は幾何異性体並びにそのラセミ混合物。
本発明の主題は、特に、単独又は混合物としての、先に記載された化合物２～３４、並びにまたその塩、その溶媒和物、並びにエナンチオマー及びジアステレオ異性体を含むその光学異性体及び／又は幾何異性体並びにそのラセミ混合物、より特に、化合物２～１１、１４、１５、１７、１８、２０、２２、２４～３０、３２、及び３４である。
組成物
本発明の主題は、生理的に許容できる媒体中に、先に記載された少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を含む化粧用組成物でもある。
本発明による組成物は、好ましくは、先に記載された化合物１～３４から選択される少なくとも１種の化合物、より特に、化合物１～１１、１４、１５、１７、１８、２０、２２、２４～３０、３２、及び３４から選択される少なくとも１種の化合物を含む。
特に、本発明の主題は、先に記載された化合物１を除く、先に記載された少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を含む組成物、特に化粧用組成物でもある。
本発明による組成物は、特に、先に記載された化合物２～３４から選択される少なくとも１種の化合物、より特に、化合物２～１１、１４、１５、１７、１８、２０、２２、２４～３０、３２、及び３４から選択される少なくとも１種の化合物を含む。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、化粧品分野において最も特殊な用途を有する。
本発明による組成物は、好ましくは化粧用組成物であり、すなわち、生理的に許容できる媒体及び先に記載された式（Ｉ）の化合物を含む組成物である。
用語「生理的に許容できる媒体」は、体若しくは顔の皮膚、唇、粘膜、まつ毛、爪、頭皮及び／又は髪などのヒトのケラチン物質と適合性のある媒体を意味するものとする。
化合物（Ｉ）は、本発明による組成物中に、組成物の総質量に対して、０．０１質量％～１０質量％、好ましくは０．１質量％～５質量％、特に０．５質量％～３質量％の量で存在し得る。
本発明による組成物は、好都合には化粧用組成物であり、化粧品分野で通常使用される補助剤を含み得る。
特に、水；有機溶媒、特にＣ２～Ｃ６アルコール；油、特に炭化水素系油及びシリコーンオイル；蝋、顔料、充填剤、染料、界面活性剤、乳化剤；化粧品活性薬剤、有機又は無機の光防護剤、ポリマー、増粘剤、保存剤、香料、殺菌剤、セラミド、臭い吸収剤、酸化防止剤が言及され得る。
これらの任意選択の化粧品用補助剤は、組成物中に、組成物の総質量に対して、０．００１質量％～９９．９９質量％、好ましくは０．５質量％～９９質量％、特に０．１質量％～９８質量％の比率で存在し得る。いずれにしても、これらの補助剤及びその比率は、本発明による化合物の有利な性質が、想定される添加により悪影響を受けないか、又は実質的に悪影響を受けないように、当業者により選択されるだろう。
化粧品活性薬剤として、本発明による組成物に、下記から選択される少なくとも１種の化合物を導入することが好都合だろう；表皮落屑剤（ｄｅｓｑｕａｍａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）；鎮痛剤、保湿剤；本発明の化合物とは異なる色素脱失剤；抗糖化剤；ＮＯ－シンターゼ阻害剤；皮膚若しくは表皮の高分子の合成を刺激し、且つ／又はその分解を予防する薬剤；線維芽細胞及び／若しくはケラチン生成細胞の増殖を刺激するか、又はケラチン生成細胞の分化を刺激する薬剤；皮膚脱収縮剤（ｄｅｒｍｏ－ｄｅｃｏｎｔｒａｃｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）；はり付与剤（ｔｅｎｓｉｏｎｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）；汚染防止剤（ａｎｔｉ－ｐｏｌｌｕｔｉｏｎ ａｇｅｎｔｓ）及び／又はフリーラジカル補足剤；微小循環に作用する薬剤；細胞のエネルギー代謝に作用する薬剤；並びにこれらの混合物。
本発明による組成物は、化粧品分野で通常利用されるどのようなガレヌス形態（ｇａｌｅｎｉｃａｌ ｆｏｒｍ）でもよく、特に、任意選択でゲル化されている水性又は水性アルコール性溶液、任意選択で二相ローションであるローションタイプの分散液、水中油型又は油中水型又は多重（例えばＷ／Ｏ／Ｗ又はＯ／Ｗ／Ｏ）エマルション、水性ゲル、小球体により油が水性相に分散した分散液であって、これらの小球体が場合によりナノスフィア及びナノカプセルなどのポリマーナノ粒子であるもの、又は、さらに良好には、イオン性及び／又は非イオン性タイプの脂質ベシクル；水性又は油性のゲルの形態でよい。これらの組成物は、通常の方法に従って調製される。
本発明による組成物は、スキンケア組成物、特に顔、手、足、主な解剖学的なひだ（ａｎａｔｏｍｉｃａｌ ｆｏｌｄｓ）、又は体用の洗浄、保護、処置、又は手入れ用クリーム（例えば、デイクリーム、ナイトクリーム、化粧落としクリーム、ファンデーションクリーム、又は日焼け止めクリーム）；フルイドファンデーション、化粧落としミルク、保護若しくは手入れ用ボディミルク又は日焼け止めミルク；クレンジングローションなど、スキンケアローション、ゲル又はムースを構成し得る。
方法
本発明の主題は、先に記載された組成物の適用を含む、ケラチン物質、特に皮膚を色素脱失、美白、及び／又は漂白する非治療的な美容的方法でもある。より好ましくは、それは、皮膚を色素脱失、美白、及び／又は漂白する方法である。
本発明の主題は、先に定義された少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物、特に、先に記載された化合物１～３４から選択される少なくとも１種の化合物、より特に、化合物１～１１、１４、１５、１７、１８、２０、２２、２４～３０、３２、及び３４から選択される少なくとも１種の化合物の皮膚への適用を含む、ケラチン物質、特に皮膚を色素脱失、美白、及び／又は漂白する非治療的な美容的方法でもある。
特に、本発明の主題は、先に記載された化合物１を除く先に定義された式（Ｉ）の化合物から選択される少なくとも１種の化合物、特に、先に記載された化合物２～３４から選択される少なくとも１種の化合物、より特に、化合物２～１１、１４、１５、１７、１８、２０、２２、２４～３０、３２、及び３４から選択される少なくとも１種の化合物の皮膚への適用を含む、ケラチン物質、特に皮膚を色素脱失、美白、及び／又は漂白する非治療的な美容的方法である。
本発明は、ケラチン物質、特に皮膚を漂白、美白、及び／又は色素脱失する薬剤としての、以下に定義される少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物の非治療的な美容的使用にも関する。
特に、本発明は、ケラチン物質、特に皮膚を漂白、美白、及び／又は色素脱失する薬剤としての、先に記載された化合物１～３４から選択される少なくとも１種の化合物、より特に、化合物１～１１、１４、１５、１７、１８、２０、２２、２４～３０、３２、及び３４から選択される少なくとも１種の化合物の非治療的な美容的使用に関する。
好ましくは、本発明は、ケラチン物質、特に皮膚を漂白、美白、及び／又は色素脱失する薬剤としての、先に記載された化合物２～３４から選択される少なくとも１種の化合物、より特に、化合物２～１１、１４、１５、１７、１８、２０、２２、２４～３０、３２、及び３４から選択される少なくとも１種の化合物の非治療的な美容的使用に関する。
本発明は、以下の非限定的な実施例により、より詳細に説明される。
実施例１：化合物番号１：４－（２，４－ジヒドロキシフェニル）ペンタン酸の合成
Figure 0007128266000010
 この化合物は、記事Ｒ Ｇｏｐａｌ；Ｐ Ｇｕｐｔａ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｓｕｃｃｉｎ－ａｓ－ｅｉｎｓ；Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ，４７，７，１７８９－１７９０に記載されている。
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは所望の生成物と一致し、化合物は安定である。
実施例２：化合物番号２：４－（２，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－エチルペンタンアミドの合成
Figure 0007128266000011
 化合物２の合成：化合物１（３．４５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）及びエチルアミン塩酸塩（２．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の５０ｍｌのＤＭＦ中の溶液に、ＤＭＡＰ（３．６ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３．８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。次いで、混合物を３００ｍｌの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を水で３回洗浄し、濃縮乾固した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１により溶離してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色固体の形態の１．９９ｇの化合物２を、収率５１％で与えた。ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは所望の生成物と一致する。
実施例３：化合物番号３／４－（２，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（プロパン－２－イル）ペンタンアミドの合成
Figure 0007128266000012
 化合物３の合成：化合物１（１．０５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の２０ｍｌのＤＭＦ中の溶液に、ＥＤＣＩ（１．２４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びイソプロピルアミン（０．５２ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を順次０℃で加えた。周囲温度で２０時間撹拌した後、３Ｎ ＨＣｌを使用して、混合物をｐＨ＝７に調整した。次いで、溶液を水に注ぎ、エチルアセテートで２回抽出した。合わせた抽出物を、水及びブラインで洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、蒸発させた。生じた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製すると、０．３ｇの化合物を与えた。生じた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製すると、薄黄色の固体の形態の０．３ｇの化合物３を、２４％の収率で与えた。Ｍｐ：６０～６５℃。
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは所望の生成物と一致する。
実施例４：化合物番号４／Ｎ－ブチル－４－（２，４－ジヒドロキシフェニル）ペンタンアミドの合成
Figure 0007128266000013
 化合物１（１．０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）及びブチルアミン塩酸塩（４２７ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）の２０ｍｌのＤＭＦ中の溶液に、ＤＭＡＰ（触媒量）及びＥＤＣＩ（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。次いで、混合物を３００ｍｌの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を水で３回洗浄し、濃縮乾固した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１により溶離してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色固体の形態の６０５ｍｇの化合物４を、４８％の収率で与えた。ｍ．ｐ．：７６ 。
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは所望の生成物と一致する。
実施例５：化合物番号５／Ｎ－（ブタン－２－イル）－４－（２，４－ジヒドロキシフェニル）ペンタンアミドの合成
Figure 0007128266000014
 化合物１（６９２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の１０ｍｌのＴＨＦ中の溶液に、ブタン－２－アミン（２９３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２）により精製すると、白色固体の形態の４７０ｍｇの化合物５を、４９％の収率で与えた。
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは所望の生成物と一致する。
実施例６：化合物番号６／Ｎ－シクロヘキシル－４－（２，４－ジヒドロキシフェニル）ペンタンアミドの合成
Figure 0007128266000015
 化合物Ｆ’の合成：
Figure 0007128266000016
 化合物１（３．２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の４０ｍｌのＤＭＦ中の溶液に、ＥＤＣＩ（３．７８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．４６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を順次０℃で加えた。周囲温度で２０時間撹拌した後、３Ｎ ＨＣｌを使用して、混合物をｐＨ＝７に調整した。次いで、溶液を水に注ぎ、エチルアセテートで２回抽出した。
合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、蒸発させた。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製すると、白色固体の形態の２．５ｇの化合物Ｆ’を、８６％の収率で与えた。融点：６３～６７℃。
化合物６の合成：化合物Ｆ’（６５０ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の２０ｍｌのＴＨＦ中の溶液に、シクロヘキシルアミン（３９６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で８時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却した。次いで、混合物を２００ｍｌの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を水で３回洗浄し、真空下で濃縮乾固した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１により溶離してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体の形態の８００ｍｇの化合物６を、８０％の収率で与えた。Ｍｐ．７５～７８ 。
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは所望の生成物と一致する。
実施例７：化合物番号７／Ｎ－（シクロヘキシルメチル）－４－（２，４－ジヒドロキシフェニル）ペンタンアミドの合成
Figure 0007128266000017
 化合物Ｆ’（６９２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の１５ｍｌのＴＨＦ中の溶液に、アミノメチルシクロヘキサン（０．４ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２０時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。生じた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製すると、白色固体の形態の０．４ｇの化合物７を、５０％の収率で与えた。
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは所望の生成物と一致する。
実施例８：化合物番号８／４－（２，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－［２－（４－ヒドロキシフェニル）エチル］ペンタンアミドの合成
Figure 0007128266000018
 化合物１（６９０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び４－（２－アミノエチル）フェノール（５２７ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の２０ｍｌのＤＭＦ中の溶液に、ＤＭＡＰ（触媒量）及びＥＤＣＩ（７３０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。次いで、混合物を３００ｍｌの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を水で３回洗浄し、濃縮乾固した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１により溶離してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色固体の形態の７００ｍｇの化合物８を、６７％の収率で与えた。ｍ．ｐ．：１３５ 。
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは所望の生成物と一致する。
実施例９：化合物番号９／４－（２，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ペンタンアミドの合成
Figure 0007128266000019
 化合物Ｆ’（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の１５ｍｌのＴＨＦ中の溶液に、エタノールアミン（０．１９ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で２０時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ、エチルアセテートで２回抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝４０：１～１５：１）により精製すると、薄桃色の油の形態の０．５ｇの化合物９を、７６％の収率で与えた。
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは所望の生成物と一致する。
実施例１０：化合物番号１０／４－（２，４－ジヒドロキシフェニル）ペンタンアミドの合成
Figure 0007128266000020
 化合物Ｆ’（８００ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の２０ｍｌのＴＨＦ中の溶液に、ＮＨ３Ｈ２Ｏ（３５０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。次いで、混合物を２００ｍｌの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を水で３回洗浄し、真空下で濃縮乾固した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１により溶離して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製すると、白色固体の形態の６５０ｍｇの化合物１０を、７５％の収率で与えた。ＭＰ．５４～５６ 。
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは所望の生成物と一致する。
実施例１１：化合物番号１１／４－［５－（エチルアミノ）－５－オキソペンタン－２－イル］ベンゼン－１，３－ジイルジアセテートの合成
Figure 0007128266000021
 化合物２（０．５７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の４０ｍｌのＴＨＦ中の溶液に、ＴＥＡ（０．７２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて、氷浴中の０℃の混合物中にアセチルクロリド（０．５６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと沈殿させた（ｄｅｐｏｓｉｔ）。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３／１石油エーテル／エチルアセテート）により精製すると、白色粉末の形態の０．４８ｇの化合物１１を、６２％の収率で与えた。
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは所望の生成物と一致する。
実施例１２：化合物番号１２／４－（２，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－（３－メトキシプロピル）ペンタンアミドの合成
Figure 0007128266000022
 化合物１（１．１ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の２０ｍｌのＤＭＦ中の溶液に、ＥＤＣＩ（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、及び３－メトキシプロピルアミン（０．６４ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）を順次０℃で加えた。周囲温度で２０時間撹拌した後、３Ｎ ＨＣｌを使用して、混合物をｐＨ＝７に調整した。次いで、溶液を水に注ぎ、エチルアセテートで２回抽出した。合わせた抽出物を、水及びブラインで洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、蒸発させた。生じた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製すると、薄桃色の油の形態の０．４ｇの化合物１２を、２７％の収率で与えた。
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは所望の生成物と一致する。
実施例１３：化合物番号１３／エチルＮ－［４－（２，４－ジヒドロキシフェニル）ペンタノイル］グリシネートの合成
Figure 0007128266000023
 化合物Ｆ’（２．１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の４０ｍｌのＤＭＦ中の溶液に、グリシンエチルエステル塩酸塩（１．８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．１ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で２０時間撹拌した後、混合物をろ過した。ろ液を水に注ぎ、エチルアセテートで２回抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝６０：１）により精製すると、黄色固体の形態の１．３ｇの化合物３を、４１％の収率で与えた。Ｍｐ：５６℃。
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは所望の生成物と一致する。
実施例１４：化合物番号１４／Ｎ－［４－（２，４－ジヒドロキシフェニル）ペンタノイル］グリシンの合成
Figure 0007128266000024
 化合物１３（１．２２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の３０ｍｌのアセトニトリル中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（１．１ｍｌ、９．１ｍｍｏｌ）を加えた。還流状態で２０時間撹拌した後、混合物をろ過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／エチルアセテート＝６：１）により精製すると、白色固体の形態の１．８３ｇの中間体ベンジル化エチルエステルを、９５％の収率で与えた。
このベンジル化中間体（１．８３ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の３０ｍｌのメタノール中の溶液を、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．２２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の０℃の２ｍｌの水中の溶液に加えた。混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。次いで、ＨＣｌを使用して混合物をｐＨ＝６に調整し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０：１）により精製すると、黄色固体の形態の１．２ｇのベンジル化酸中間体を、６５％の収率で与えた。
ベンジル化酸中間体（１．６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の２０ｍｌのメタノール中の溶液に、０．３ｇのＰｄ／Ｃを加えた。混合物を、周囲温度で、水素下で２０時間撹拌した。混合物をろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝４０：１）により精製すると、白色固体の形態の０．４５ｇの化合物１４を、４７％の収率で与えた。Ｍｐ：５９～６５℃。
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは所望の生成物と一致する。
実施例１５：化合物番号１５／エチルＮ－［４－（２，４－ジヒドロキシフェニル）ペンタノイル］－Ｌ－アラニネートの合成
Figure 0007128266000025
 化合物Ｆ’（７６８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びＬ－アラニンエチルエステル塩酸塩（Ｌ－アラニン：（Ｓ）－２－アミノプロピオン酸；ＣＡＳ：１１１５－５９－９）（６７５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の２０ｍｌのＤＭＦ中の溶液に、ＴＥＡ（２５３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１５時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却した。次いで、混合物を２００ｍｌの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回洗浄し、真空下で濃縮乾固した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１により溶離してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製すると、黄色固体の形態の７４２ｍｇの化合物１５を、６０％の収率で与えた。Ｍｐ：４８～５０℃。
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは所望の生成物と一致する。
実施例１６：化合物番号１６／エチルＮ－［４－（２，４－ジヒドロキシフェニル）ペンタノイル］－Ｄ－アラニネートの合成
Figure 0007128266000026
 化合物Ｆ’（７６８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びＤ－アラニンエチルエステル塩酸塩（Ｄ－アラニン：（Ｒ）－２－アミノプロピオン酸；ＣＡＳ：６３３１－０９－５）（６７５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の２０ｍｌのＤＭＦ中の溶液に、ＴＥＡ（２５３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１５時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却した。次いで、混合物を２００ｍｌの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回洗浄し、真空下で濃縮乾固した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１により溶離してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製すると、黄色固体の形態の６５０ｍｇの化合物１６を、６０％の収率で与えた。
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは所望の生成物と一致する。
実施例１７：化合物番号１７／エチルＮ－［４－（２，４－ジヒドロキシフェニル）ペンタノイル］－ＤＬ－アラニネートの合成
Figure 0007128266000027
 化合物Ｆ’（４３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びアラニン塩酸塩（３８４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の２０ｍｌのＤＭＦ中の溶液に、ＴＥＡ（２５３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１５時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却した。次いで、混合物を２００ｍｌの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回洗浄し、真空下で濃縮乾固した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０：１により溶離してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製すると、黄色固体の形態の５４４ｍｇの化合物１７を、８０％の収率で与えた。Ｐ．ｐ．４５～４８℃。
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは所望の生成物と一致する。
実施例１８：化合物番号１８／Ｎ－［４－（２，４－ジヒドロキシフェニル）ペンタノイル］－Ｄ－アラニンの合成
Figure 0007128266000028
 化合物１５（１．５５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の６０ｍｌのＭｅＣＮ中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及びＢｎＢｒ（１．８８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５時間還流した。周囲温度に冷却した後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。生じた残渣を、ジクロロメタンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色粉末の形態の２．３ｇの中間体ベンジル化エステルを、９３％の収率で与えた。
ベンジル化エステル中間体（２．３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の５０ｍｌのＴＨＦ中の溶液に、８．０ｍｌの水中のＬｉＯＨ（２３６ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５時間撹拌した。２００ｍｌの水を混合物に注ぎ、前記混合物を６Ｎ ＨＣｌによりｐＨ＝２に酸性化し、生じた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水で３回洗浄し、濃縮乾固した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５００：２）により精製すると、白色粉末の形態の１．７ｇのベンジル化酸中間体を、７７％の収率で与えた。
ベンジル化酸中間体（１．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）と４００ｍｇの１０％のＰｄ／Ｃの６０ｍｌのＭｅＯＨ中との混合物を、水素下で、周囲温度で１５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２５０：１）により精製すると、白色粉末の形態の７９５ｍｇの化合物１８を、収率８７％で与えた。Ｍｐ：６５～６８ 。
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは所望の生成物と一致する。
実施例１９：化合物番号１９／Ｎ－［４－（２，４－ジヒドロキシフェニル）ペンタノイル］－Ｌ－アラニンの合成
Figure 0007128266000029
 化合物１６（１．５５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の６０ｍｌのＭｅＣＮ中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及びＢｎＢｒ（１．８８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５時間還流した。周囲温度に冷却した後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。生じた残渣を、ジクロロメタンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色粉末の形態の２．３５ｇの中間体ベンジル化エステルを、収率９６％で与えた。
ベンジル化エステル中間体（２．３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の５０ｍｌのＴＨＦ中の溶液に、８．０ｍｌの水中のＬｉＯＨ（２３６ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５時間撹拌した。２００ｍｌの水を混合物に注ぎ、前記混合物を６Ｎ ＨＣｌによりｐＨ＝２に酸性化し、生じた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水で３回洗浄し、濃縮乾固した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝５００：２）により精製すると、白色粉末の形態の１．４ｇのベンジル化酸中間体を、収率６２％で与えた。
ベンジル化酸中間体（１．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）と４００ｍｇの１０％ Ｐｄ／Ｃの６０ｍｌのＭｅＯＨ中との混合物を、水素下で、周囲温度で１５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２５０：１）により精製すると、白色粉末の形態の５７８ｍｇの化合物１９を、収率７３％で与えた。
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは所望の生成物と一致する。
実施例２０：化合物番号２０／メチルＮ－［４－（２，４－ジヒドロキシフェニル）ペンタノイル］ロイシネートの合成
Figure 0007128266000030
 化合物１（３．１５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の８０ｍｌのＤＭＦ中の溶液に、Ｄ－ロイシンメタクリレート塩酸塩（ＣＡＳ：５８４５－５３－４）（３．２７ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３．４６ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．４３ｇ、１８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（５．２５ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。次いで、２００ｍｌの水を混合物に加え、エチルアセテートで３回抽出した。有機層をナトリウムスルフェートで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５０／１ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、白色粉末の形態の３．６ｇの化合物２０を、収率７１％で与えた。
Ｍｐ：６３℃。
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは所望の生成物と一致する。
実施例２１：化合物番号２１／Ｎ－［４－（２，４－ジヒドロキシフェニル）ペンタノイル］ロイシンの合成
Figure 0007128266000031
 化合物２０（４．２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の８０ｍｌのアセトニトリル中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．９４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（４．８８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間還流した後、混合物をろ過した。ろ液を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６：１）により精製すると、４．１８ｇのベンジル化エステル中間体を薄黄色の油として、６５％の収率で与えた。
その中間体（４．１８ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）の６０ｍｌのＴＨＦ中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．６８ｇ、１６．１４ｍｍｏｌ）の０℃の１０ｍｌの水中の溶液を加えた。混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。次いで、ＨＣｌを使用して混合物をｐＨ＝６に調整し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製すると、２．２ｇのベンジル化酸中間体を薄黄色の油として、収率５４％で与えた。Ｍｐ：５６～５７℃。
その中間体（２．２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の６０ｍｌのメタノール中の溶液に、０．３８ｇのＰｄ／Ｃを加えた。混合物を、周囲温度で、水素下で２０時間撹拌した。混合物を、珪藻土を使用してろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２５：１）により精製すると、白色固体の形態の０．９７ｇの化合物２１を、収率６９％で与えた。
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは所望の生成物と一致する。
実施例２２：化合物番号２２／エチルＮ－［４－（２，４－ジヒドロキシフェニル）ペンタノイル］フェニルアラニネートの合成
Figure 0007128266000032
 化合物１（０．６ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の１５ｍｌのＤＭＦ中の溶液に、ＥＤＣＩ（０．７１ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．５２ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、及びエチルフェニルアラニネート塩酸塩（０．７９ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を順次０℃で加えた。周囲温度で２０時間撹拌した後、３Ｎ ＨＣｌを使用して、混合物をｐＨ＝７に調整した。次いで、溶液を水に注ぎ、エチルアセテートで２回抽出した。合わせた抽出物を、水及びブラインで洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、蒸発させた。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製すると、白色固体の形態の０．４ｇの化合物２２を、収率３６％で与えた。Ｍｐ：５１～５９ 。
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは所望の生成物と一致する。
実施例２３：化合物番号２３／Ｎ－［４－（２，４－ジヒドロキシフェニル）ペンタノイル］フェニルアラニンの合成
Figure 0007128266000033
 化合物２２（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の３０ｍｌのアセトニトリル中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．８２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（０．６５ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。還流状態で２０時間撹拌した後、混合物をろ過し、ろ液（ｆｉｌｔｒａｔｅｄ）を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６：１）により精製すると、１．２２ｇの薄黄色の油を収率８３％で与えた。Ｍｐ：７４～８０℃。後者（ｔｈｅ ｌａｔｔｅｒ）（１．１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の１５ｍｌのメタノール中の溶液を、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．１１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の２ｍｌの０℃の水中の溶液に加えた。混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。次いで、ＨＣｌを使用して混合物をｐＨ＝６に調整し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製すると、０．９７ｇの薄黄色の油を収率９４％で与えた。このベンジル化カルボン酸（０．９７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の２０ｍｌのメタノール中の溶液に、０．２ｇのＰｄ／Ｃを加えた。混合物を、周囲温度で、水素下で１５時間撹拌した。混合物を、珪藻土を使用してろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２５：１）により精製すると、白色固体の形態の０．３２ｇの化合物２３を、収率５０％で与えた。
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは所望の生成物と一致する。
実施例２４：化合物番号２４／４－（２，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジエチルペンタンアミドの合成
Figure 0007128266000034
 化合物Ｆ’（０．５７７ｇ、３ｍｍｏｌ）の４０ｍｌのＤＭＦ中の溶液に、ジエチルアミン（０．３４２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に加熱し、６時間反応させた。混合物の冷却の後、１００ｍｌの水を混合物に加え、後者をエチルアセテートで抽出した。有機層をナトリウムスルフェートで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５０／１ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、薄黄色の油の形態の４２３ｍｇの化合物２４を、収率５１％で与えた。
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは所望の生成物と一致する。
実施例２５：化合物番号２５／４－（２，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ，Ｎ－ビス（２－メトキシエチル）ペンタンアミドの合成
Figure 0007128266000035
 化合物Ｆ’（８１０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の２０ｍｌのＤＭＦ中の溶液に、ビス（２－メトキシエチル）アミン（６７０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１５時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却した。次いで、混合物を２００ｍｌの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回洗浄し、真空下で濃縮乾固した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５０／１により溶離してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製すると、白色固体の形態の３３０ｍｇの化合物２５を、収率２３％で与えた。Ｍｐ：７８～８１℃。
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは所望の生成物と一致する。
実施例２６：化合物番号２６／４－（２，４－ジヒドロキシフェニル）－Ｎ－エチル－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ペンタンアミドの合成
Figure 0007128266000036
 化合物２６の合成：化合物Ｆ’（１．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の８０ｍｌのＤＭＦ中の溶液に、２－（エチルアミノ）エタノール（１．３４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃に加熱し、５時間反応させた。混合物の冷却後、１５０ｍｌの水を混合物に加え、後者をエチルアセテートで抽出した。有機層をナトリウムスルフェートで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５０／１ジクロロメタン／メタノール）により精製すると、白色粉末の形態の８９０ｍｇの化合物２６を、収率３２％で与えた。
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは所望の生成物と一致する。
実施例２７：化合物番号２７／エチルＮ－［４－（２，４－ジヒドロキシフェニル）ペンタノイル］－Ｎ－メチルグリシネートの合成
Figure 0007128266000037
 化合物Ｆ’（３．２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の４０ｍｌのＤＭＦ中の溶液に、ＥＤＣＩ（３．７８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．４６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を順次０℃で加えた。周囲温度で２０時間撹拌した後、３Ｎ ＨＣｌを使用して、混合物をｐＨ＝７に調整した。次いで、溶液を水に注ぎ、エチルアセテートで２回抽出した。合わせた抽出物を、水及びブラインで洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、蒸発させた。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製すると、白色固体の形態の２．５ｇの化合物２７を、収率８６％で与えた。
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは所望の生成物と一致する。
実施例２８：化合物番号２８／Ｎ－［４－（２，４－ジヒドロキシフェニル）ペンタノイル］－Ｎ－メチルグリシンの合成
Figure 0007128266000038
 化合物２７（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の３０ｍｌのアセトニトリル中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．８２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（０．６５ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。還流状態で２０時間撹拌した後、混合物をろ過し、ろ液を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６：１）により精製すると、１．２２ｇの薄黄色の油を収率８３％で与えた。後者（１．１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の１５ｍｌのメタノール中の溶液を、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．１１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の２ｍｌの０℃の水中の溶液に加えた。混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。次いで、ＨＣｌを使用して混合物をｐＨ＝６に調整し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製すると、０．９７ｇの薄黄色の油を収率９４％で与えた。後者（０．９７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の２０ｍｌのメタノール中の溶液に、０．２ｇのＰｄ／Ｃを加えた。混合物を、周囲温度で、水素下で１５時間撹拌した。混合物を、珪藻土を使用してろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２５：１）により精製すると、白色固体の形態の０．３２ｇの化合物２８を、収率５０％で与えた。
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは所望の生成物と一致する。
実施例２９：化合物番号２９／４－（２，４－ジヒドロキシフェニル）－１－（モルホリン－４－イル）ペンタン－１－オンの合成
Figure 0007128266000039
 化合物Ｆ’（８４６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の１０ｍｌのＴＨＦ中の溶液に、モルホリン（４０１ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２）により精製すると、白色固体の形態の７００ｍｇの化合物２９を、収率５７％で与えた。
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは所望の生成物と一致する。
実施例３０：化合物番号３０／エチル４－（２，４－ジヒドロキシフェニル）ペンタノエートの合成
Figure 0007128266000040
 化合物１（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の２０ｍｌのエタノール中の溶液に、数滴の硫酸を加えた。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２）により精製すると、油の形態の４３７ｍｇの化合物３０を、収率８８％で与えた。
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは所望の生成物と一致する。
実施例３１：化合物番号３１／プロパン－２－イル４－（２，４－ジヒドロキシフェニル）ペンタノエートの合成
Figure 0007128266000041
 ８０℃でイソプロパノールを使用して化合物３０と同じ手順により、油の形態の化合物３１が収率９５％で与えられる。
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは所望の生成物と一致する。
実施例３２：化合物番号３２／５－Ｏ－［４－（２，４－ジヒドロキシフェニル）ペンタノイル］－Ｄ－キシリトールの合成
Figure 0007128266000042
 化合物１（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の５０ｍｌのアセトニトリル中の溶液に、臭化ベンジル（５当量）及びカリウムカーボネート（５当量）を加えた。混合物を２０時間還流し、ろ過及び真空下での溶媒除去後に、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２）にかけると、ペルベンジル化中間体を、収率８３％で、油の形態で与えた（１．９ｇ）。この中間体を、水酸化カリウムにより、７０℃の水性メタノール中で２０時間鹸化すると、ジベンジル化レゾルシノールカルボン酸を（酸処理後）与え、それを次の工程に使用した。１５ｍｌのＤＭＦ中の０．３３ｇの後者（０．８４ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣＩ（０．２４２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．４ｇ）、及び２，３：４，５－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－Ｄ－キシリトール（０．５８８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を順次０℃で加えた。周囲温度で２０時間撹拌した後、３Ｎ ＨＣｌを使用して、混合物をｐＨ＝７に調整した。次いで、溶液を水に注ぎ、エチルアセテートで２回抽出した。合わせた抽出物を、水及びブラインで洗浄し、ナトリウムスルフェートで乾燥させ、蒸発させた。生じた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製すると、０．２８ｇ（５５％）の保護されたアルコールを油として与えた。この油に、アセトニドの脱保護及びその後の水素化分解を施すと、化合物３３（２工程で収率２７％）を、吸湿性（ｈｙｄｒｏｓｃｏｐｉｃ）の油の形態で与えた。
Figure 0007128266000043
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは所望の生成物と一致する。
実施例３３：化合物番号３３／３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル４－（２，４－ジヒドロキシフェニル）ペンタノエートの合成
Figure 0007128266000044
 周囲温度で（Ｓ）（－）シトロネロールを使用して化合物３０と同じ手順により、化合物３３が、油の形態で、収率４５％で与えられる。
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは所望の生成物と一致する。
実施例３４：化合物番号３４／３－｛［（２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－イル）カルボニル］アミノ｝プロピル４－（２，４－ジヒドロキシフェニル）ペンタノエートの合成
Figure 0007128266000045
 パンテノールアセトニド（又は（４Ｒ）－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－２，２，５，５－テトラメチル－１，３－ジオキサン－４－カルボキサミド、市販）を、ベンジル化カルボン酸と、ＥＤＣＩ及びＤＭＡＰによりジクロロメタン中で縮合すると、３．４ｇのベンジル化中間体を与えた。水素化分解を実施すると、黄色の油の形態の化合物３４を与えた。
Figure 0007128266000046
ＭＳ及びＮＭＲスペクトルは所望の生成物と一致する。
実施例３５：色素脱失活性の実証
以下の試験に基づいて、有効性を実証した：
皮膚の色素沈着の予防若しくは減少及び／又はこの皮膚の美白化の効果の評価のために、以下の方法で実施例を実施する。
式（Ｉ）の化合物の色素脱失活性（メラニン産生の減少）の測定を、以下の通り、正常なヒトのメラニン生成細胞をインビトロで試験することにより実施した。
最初に、正常なヒトのメラニン生成細胞を培養し、３８４ウェルに分注した。２４時間後、培地を、評価すべき式（Ｉ）の化合物を含む培地と交換した。細胞を７２時間インキュベートしてから、最終的な光学濃度を測定したが、それはメラニン生成細胞により産生されたメラニンの量を測定するものである。投与効果（ｄｏｓｅ ｅｆｆｅｃｔ）を、広い濃度範囲の評価される化合物を使用して実施した。そのため、濃度とメラニンの測定値とを対応させることにより、μＭでのＩＣ５０：メラニン合成の５０％減少が達成される濃度を決定することが可能である。
式（Ｉ）の化合物は、強い色素脱失作用を示した。
種々の試験運動（ｔｅｓｔ ｃａｍｐａｉｇｎ）を実施して、以下の表に整理した。
Figure 0007128266000047
これらの結果を、従来技術、より特に下記に記載の化合物と比較した。
－国際公開第２００４／０１７９３６号パンフレットに記載の化合物：
Figure 0007128266000048
 この化合物（Ａ）では、ＩＣ５０値は３．８６μＭである。
－国際公開第２００５／０８５１６９号パンフレットに記載の化合物：
Figure 0007128266000049
 この化合物（Ｂ）では、ＩＣ５０値は４．９７μＭである。
－欧州特許６２３３３９号明細書／特開平１１－２５５６３８号明細書に記載の化合物：
Figure 0007128266000050
 この化合物（Ｃ）では、ＩＣ５０値は６３．１μＭである。
Figure 0007128266000051
実施例３６：色素脱失活性の実証
２種の他の試験を実施した：
各化合物のメラニン形成に対する調節作用を、仏国特許出願公開第Ａ－２７３４８２５号明細書及びＲ．Ｓｃｈｍｉｄｔ、Ｐ．Ｋｒｉｅｎ及びＭ．Ｒｅｇｎｉｅｒによる記事、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２３５（２），１１３－１８，１９９６に記載の方法により測定した。この試験は、ケラチン生成細胞とメラニン生成細胞の共培養物に実施する。
試験された化合物に関して、下記を測定した：
－細胞傷害性、
－メラニン光学濃度を評価することによる、メラニン合成に対する阻害活性、
－ＩＣ５０値（メラニン合成の５０％が阻害される濃度）。
化合物１７：非細胞傷害性ＩＣ５０＝０．１２μＭ、
化合物２６：非細胞傷害性ＩＣ５０＝０．４５μＭ、
化合物６：非細胞傷害性ＩＣ５０＝０．１４μＭ、
４－ｎ－ブチルレゾルシノール（参照）ＩＣ５０＝０．７９μＭ。
実施例３７：色素脱失活性の実証
着色した再構成された表皮に対する実験
Figure 0007128266000052
化合物２は、着色した再構成された表皮に対して、ルシノール（ｌｕｃｉｎｏｌ）より高い色素脱失効率を有する。
実施例３８：化粧用組成物
下記を（グラムで）含む皮膚色素脱失組成物を調製する：
化合物番号２ ２ｇ
ＰＥＧ４００ ６８ｇ
エタノール ３０ｇ。
皮膚に適用された組成物は、茶色のしみを薄めることができる。
実施例３９：ゲル
下記を（質量％で）含む皮膚色素脱失ゲルを調製する：
化合物番号２ ０．２５％
カルボマー（ＬｕｂｒｉｚｏｌのＣａｒｂｏｐｏｌ ９８１） １％
保存剤 適量
水 １００％にするための必要量。
皮膚に適用された組成物は、茶色のしみを薄めることができる。

Claims (17)

  1. 単独又は混合物としての、式（Ｉ）の化合物：
    Figure 0007128266000053
     （式中：
    Ｒ１及びＲ２は、同一でも異なっていてもよく、下記を示す：
    ａ）水素原子Ｈ、
    ｂ）Ｒ８が、飽和直鎖Ｃ１～Ｃ２０アルキル基、不飽和直鎖Ｃ２～Ｃ２０ 基、分岐鎖の飽和若しくは不飽和Ｃ３～Ｃ２０基、又はＣ３～Ｃ８シクロアルキル基を示す基ＣＯＲ８、
    Ｒ３は、飽和Ｃ１～Ｃ１０又は不飽和Ｃ２～Ｃ１０ 基を示し
    Ｒは下記を示す：
    －Ｒ５が、Ｈ又は飽和直鎖Ｃ１～Ｃ２０アルキル基、不飽和直鎖Ｃ２～Ｃ２０ 基、飽和若しくは不飽和の分岐鎖Ｃ３～Ｃ２０ 基、若しくはＣ３～Ｃ８シクロアルキル基を示す基ＯＲ５であって、前記基が、１個以上のヒドロキシル基及び／若しくは１個以上の複素環により置換されており、且つ／又は前記基には、Ｎ、Ｏ、－ＣＯ－、若しくは－ＮＨＣＯ－などこれらの組み合わせから選択される１個以上の隣接しないヘテロ原子若しくは基がその途中に入っている基ＯＲ５、
    －Ｒ６及びＲ７が独立に下記を示す基ＮＲ６Ｒ７：
    ａ）水素原子Ｈ、
    ｂ）Ｎ、Ｏ、－ＣＯ－、及び－ＮＨＣＯ－、－ＮＨＣＯＮＨ－などこれらの組み合わせから選択される１個以上の隣接しないヘテロ原子若しくは基が任意選択で途中に入っており、且つ／又は下記から選択される、１個以上の同一若しくは異なる基により任意選択で置換されている、飽和Ｃ１～Ｃ２０又は不飽和Ｃ２～Ｃ２０又は分岐鎖Ｃ３～Ｃ２０又は環式Ｃ３～Ｃ ８ 基：
    ｉ）－ＯＲ９
    ｉｉ）－ＳＲ９
    ｉｉｉ）－ＮＲ９Ｒ１０
    ｉｖ）－ＣＯＮＲ９Ｒ１０
    ｖ）－ＣＯＯＲ９
    ｖｉ）－ＮＨＣＯＮＨＲ９
    ｖｉｉ）－Ｃ（Ｏ）アルキル（Ｃ１～Ｃ４）
    ｖｉｉｉ）飽和又は不飽和の非芳香族（複素）環式基であって、前記（複素）環式基が、１個以上のヒドロキシル並びに／又は１個以上のＣ１～Ｃ８アルコキシ及び／若しくはＣ１～Ｃ８アルキル基により任意選択で置換されており；前記（複素）環式基の鎖員の１つが場合によりカルボニル基である飽和又は不飽和の非芳香族（複素）環式基
    ｉｘ）１個以上のヒドロキシル基並びに／又は１個以上のＣ１～Ｃ８アルコキシ及び／若しくはＣ１～Ｃ８アルキル基により任意選択で置換されているＣ５～Ｃ１２（ヘテロ）アリール基
    ｘ）－ＮＨ－Ｃ＝ＮＨ（ＮＨ２）（グアニジン基）
    Ｒ９及びＲ１０は、同一でも異なっていてもよく、Ｈ、飽和直鎖Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、不飽和直鎖Ｃ２～Ｃ１０ 基、飽和又は不飽和の分岐鎖Ｃ３～Ｃ１０ 基、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキル基；任意選択で窒素原子を含む（Ｃ１～Ｃ４）アルキル（Ｃ６）（ヘテロ）アリール基から選択され；
    Ｒ９及びＲ１０は、場合により、それらを有する窒素と共に、Ｎ、Ｏ、－ＣＯ－から選択される１個以上のヘテロ原子若しくは基を含んでよく、且つ／又はＣ１～Ｃ１０炭化水素系鎖により任意選択で置換されている５員～８員の複素環を形成し；
    Ｒ６及びＲ７は、場合により、それらを有する窒素と共に、Ｎ、Ｏ、－ＣＯ－から選択される、１個以上のヘテロ原子若しくは基を含んでよく、且つ／又はＣ１～Ｃ１０炭化水素系鎖により任意選択で置換されている５員～８員の複素環を形成する）；
    並びにまたその塩、その溶媒和物、並びにエナンチオマー及びジアステレオ異性体を含むその光学異性体及び／又は幾何異性体、そのラセミ混合物（但しＲ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ、且つＲ＝ＯＨである化合物（Ｉ）を除く）。
  2. Ｒ１及びＲ２が独立に下記を示す、請求項１に記載の化合物：
    ａ）Ｈ、
    ｂ）Ｒ８が、メチル基などの飽和Ｃ１～Ｃ４アルキルを示す基ＣＯＲ８。
  3. Ｒ３が、メチルなどの飽和Ｃ１～Ｃ４アルキル基を示す、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒが下記を示す、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物：
    －Ｒ５が、Ｈ又は飽和直鎖Ｃ１～Ｃ２０アルキル基、不飽和直鎖Ｃ２～Ｃ２０ 基、飽和若しくは不飽和の分岐鎖Ｃ３～Ｃ２０ 基、若しくはＣ３～Ｃ８シクロアルキル基を示す基ＯＲ５であって、前記基が、１個以上のヒドロキシル基及び／若しくは１個以上の複素環により置換されており、且つ／又は前記基には、Ｎ、Ｏ、－ＣＯ－、若しくは－ＮＨＣＯ－などこれらの組み合わせから選択される１個以上の隣接しないヘテロ原子若しくは基がその途中に入っている基ＯＲ５、
    －Ｒ６及びＲ７が独立に下記を示す基ＮＲ６Ｒ７：
    ａ）水素原子Ｈ、
    ｂ）Ｎ、Ｏ、－ＣＯ－、及び－ＮＨＣＯ－、－ＮＨＣＯＮＨ－などこれらの組み合わせから選択される１個以上の隣接しないヘテロ原子若しくは基が任意選択で途中に入っており、且つ／又は下記から選択される、１個以上の同一若しくは異なる基により任意選択で置換されている、飽和Ｃ１～Ｃ２０又は不飽和Ｃ２～Ｃ２０又は分岐鎖Ｃ３～Ｃ２０又は環式Ｃ３～Ｃ ８ 基：
    ｉ）－ＯＲ９
    ｉｉ）－ＣＯＯＲ９
    ｉｉｉ）飽和又は不飽和の非芳香族（複素）環式基であって、前記（複素）環式基が、１個以上のヒドロキシル並びに／又は１個以上のＣ１～Ｃ８アルコキシ及び／若しくはＣ１～Ｃ８アルキル基により任意選択で置換されており；前記（複素）環式基の鎖員の１つが場合によりカルボニル基である飽和又は不飽和の非芳香族（複素）環式基、
    ｉｖ）１個以上のヒドロキシル基並びに／又は１個以上のＣ１～Ｃ８アルコキシ及び／若しくはＣ１～Ｃ８アルキル基により任意選択で置換されているＣ５～Ｃ１２（ヘテロ）アリール基、
    Ｒ９及びＲ１０は、同一でも異なっていてもよく、Ｈ、飽和直鎖Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、不飽和直鎖Ｃ２～Ｃ１０ 基、飽和又は不飽和の分岐鎖Ｃ３～Ｃ１０ 基、及びＣ３～Ｃ８シクロアルキル基；任意選択で窒素原子を含む（Ｃ１～Ｃ４）アルキル（Ｃ６）（ヘテロ）アリール基；アセチル基から選択され；
    Ｒ９及びＲ１０は、場合により、それらを有する窒素と共に、Ｎ、Ｏ、－ＣＯ－から選択される１個以上のヘテロ原子若しくは基を含むことがあり、且つ／又はＣ１～Ｃ１０炭化水素系鎖により任意選択で置換されている５員～８員の複素環を形成する；
    Ｒ６及びＲ７は、場合により、それらを有する窒素と共に、Ｎ、Ｏ、－ＣＯ－から選択される、１個以上のヘテロ原子若しくは基を含んでよく、且つ／又はＣ１～Ｃ１０炭化水素系鎖により任意選択で置換されている５員～８員の複素環を形成する。
  5. 下記から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物：
    Figure 0007128266000054
    Figure 0007128266000055
    Figure 0007128266000056
    Figure 0007128266000057
  6. 下記から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物：
    Figure 0007128266000058
    Figure 0007128266000059
    Figure 0007128266000060
  7. 前記分岐鎖又は飽和直鎖の炭化水素系基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、２－エチルヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、及びエイコシルから選択されることを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 前記分岐鎖又は飽和直鎖の炭化水素系基が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、２－エチルヘキシル、及びオクチルから選択されることを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 前記分岐鎖又は飽和直鎖の炭化水素系基が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、及びヘキシルから選択されることを特徴とする、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 前記シクロアルキル基が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルから選択されることを特徴とする、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 生理的に許容できる媒体中に、請求項１～１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む化粧用組成物。
  12. 前記化合物（Ｉ）が、前記組成物の総質量に対して、０．０１質量％～１０質量％、好ましくは０．１質量％～５質量％、優先的には０．５質量％～３質量％の含量で存在することを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
  13. 有機溶媒；油；蝋、顔料、充填剤、染料、界面活性剤、乳化剤；化粧品活性薬剤、有機又は無機光防護剤、ポリマー、増粘剤、保存剤、香料、殺菌剤、セラミド、臭い吸収剤、酸化防止剤により形成される群から選択される少なくとも１種の補助剤を含むことを特徴とする、請求項１１又は１２に記載の組成物。
  14. 表皮落屑剤；鎮痛剤、有機又は無機光保護剤、保湿剤；色素脱失剤；抗糖化剤；ＮＯ－シンターゼ阻害剤；皮膚若しくは表皮の高分子の合成を刺激し、且つ／又はそれらの分解を予防する薬剤；線維芽細胞及び／若しくはケラチン生成細胞増殖を刺激するか、又はケラチン生成細胞分化を刺激する薬剤；はり付与剤；汚染防止剤、及び／又はフリーラジカル補足剤；毛細血管循環に作用する薬剤；細胞のエネルギー代謝に作用する薬剤；並びにこれらの混合物から選択される少なくとも１種の活性薬剤を含むことを特徴とする、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 請求項１～１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は前記化合物を含む請求項１１～１４のいずれか一項に記載の組成物の適用を含む、ケラチン物質を色素脱失、美白、及び／又は漂白する化粧方法。
  16. 皮膚を色素脱失、美白、及び／又は漂白するための、請求項１５に記載の方法。
  17. ケラチン物質を漂白、美白、及び／又は色素脱失する薬剤としての、請求項１～１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は前記化合物を含む請求項１１～１４のいずれか一項に記載の組成物の化粧的使用。
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