JPH11255638A - チロシナーゼ活性阻害剤及び化粧料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】メラニン生成に関与するチロシナーゼ活性を強
く抑制するチロシナーゼ活性阻害剤、並びにチロシナー
ゼ活性を抑制することによりメラニン生成を抑制し、美
白作用等を示す化粧料を提供すること。 【解決手段】式(1)〜(4)(Ｒ：Ｈ，ＯＨ，Ｃ１〜９のア
ルキル基、アルケニル基、アルコキシ基、これらは環状
構造であっても良い。ｎ＝１〜５）で表される４位置換
レゾルシノール骨格を有する化合物を有効成分とするチ
ロシナーゼ活性阻害剤及び該阻害剤を含む化粧料。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、皮膚のシミ、ソバ
カス等の予防又は治療、並びに美白化粧料等の有効成分
として利用可能なチロシナーゼ活性阻害剤及び該阻害剤
を利用した化粧料に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、皮膚のシミ、ソバカスの予防又は
治療、並びに美白効果を目的として、チロシナーゼ活性
を阻害することによりメラニン生成を抑制する物質が種
々提案されている。具体的には、ビタミンＣ、ハイドロ
キノン、コウジ酸、チオール系化合物、種々の動植物抽
出物が知られており、これらを配合する化粧料が開発さ
れ、商品化されている。また、４位置換レゾルシノール
骨格を有する特定の化合物を美白剤に応用することも提
案されている（例えば特開平２−４９７１５号公報
等）。しかし、前記ビタミンＣ、ハイドロキノン、コウ
ジ酸は極性が高いため、化粧料として配合するにはこの
点を考慮する必要がある。また前記チオール系化合物
は、化粧料への配合にあたって安定性に問題がある。一
方、４位置換レゾルシノール骨格を有する化合物であれ
ば必ず美白作用が期待できるチロシナーゼ阻害活性を有
するというものではなく、４位置換レゾルシノール骨格
を有するものであってもチロシナーゼ阻害活性を殆ど示
さない化合物も同じように種々知られている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、メラ
ニン生成に関与するチロシナーゼ活性を強く抑制し、美
白化粧品等に利用できるチロシナーゼ活性阻害剤を提供
することにある。本発明の別の目的は、チロシナーゼ活
性を抑制することによりメラニン生成を抑制し、美白作
用等が期待できる化粧料を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために、４位置換レゾルシノール骨格を有す
る化合物において、チロシナーゼ阻害活性を示す化合物
と示さない化合物の存在に着目した。そして、４位置換
レゾルシノール骨格を有する化合物においてチロシナー
ゼ阻害活性を示さない化合物も多々存在するが、この４
位置換レゾルシノール骨格は、やはりチロシナーゼ阻害
活性を示す物質において重要であって、合わせて４位置
換レゾルシノール骨格のベンジル位の構造もチロシナー
ゼ阻害活性に大きく寄与していることを見い出した。そ
して、この結果から、既存の４位置換レゾルシノール骨
格を有し、且つそのベンジル位の構造が優れたチロシナ
ーゼ阻害活性を示す構造の化合物をつきとめ本発明を完
成した。すなわち本発明によれば、式（１）〜（４）
（式中のＲは同一若しくは異なる基であって、水素原
子、水酸基、炭素数１〜９のアルキル基、アルケニル
基、アルコキシ基を示し、これらは環状構造であっても
良い。またｎは１〜５の整数である）で表される４位置
換レゾルシノール骨格を有する化合物の少なくとも１種
を有効成分として含有するチロシナーゼ活性阻害剤が提
供される。

【０００５】

【化２】

【０００６】また本発明によれば、前記チロシナーゼ活
性阻害剤を含む化粧料が提供される。

【０００７】

【発明の実施の形態】以下本発明を更に詳細に説明す
る。本発明のチロシナーゼ活性阻害剤は、前記式（１）
〜（４）で示される４位置換レゾルシノール骨格を有す
る化合物の１種又は２種以上を有効成分として含有し、
所望により公知のチロシナーゼ活性阻害剤と組合わせて
用いても良い。式（１）〜（４）においてＲは同一若し
くは異なる基であって、水酸基、炭素数１〜９のアルキ
ル基、アルケニル基、アルコキシ基を示し、これらは環
状構造であっても良い。これらのうち置換基は、前述の
４位置換レゾルシノール骨格に続くベンジル位の構造に
影響を及ぼさない置換基であるので、Ｒの範囲内におい
てどのような構造をとっても優れたチロシナーゼ活性阻
害能を示す。従って、、本発明に用いることができる具
体的な４位置換レゾルシノール骨格を有する化合物は、
公知の方法によりＲの範囲内において容易に設計、合成
することができる。

【０００８】これらの４位置換レゾルシノール骨格を有
する化合物は、公知の方法に準じて容易に合成できる。
例えば、前記式（１）に相当する化合物のうちＲが水素
原子である２，４−ジヒドロキシビフェニルを調製する
には、まず、硝酸、硫酸の混合液を氷浴中で冷却しなが
ら市販のθ−ヒドロキシビフェニルにゆっくり滴下す
る。滴下終了後、室温で１時間撹拌し、反応終了後、ク
ロロフォルム抽出により４−ニトロ−２−ヒドロキシビ
フェニルを得る。得られた４−ニトロ−２−ヒドロキシ
ビフェニルと塩化すずとをエタノール中に入れ、氷浴中
で０℃を越えないように塩酸を滴下する。滴下終了後、
室温で２時間撹拌した後、減圧濃縮し、水で結晶を洗浄
することにより４−アミノ−２−ヒドロキシビフェニル
を得る。この４−アミノ−２−ヒドロキシビフェニルに
亜硝酸、塩酸混合液を氷浴中でゆっくり滴下する。滴下
終了後、０〜５℃に保ちながら２時間撹拌し、次いで３
０℃で加温する。３時間後に水を加え、クロロフォルム
で抽出することによって目的の２，４−ジヒドロキシビ
フェニルが得られる。

【０００９】前記式（２）に相当する化合物のうちＲが
水酸基である２，４−ジヒドロキシベンジル酢酸を調製
するには、まず、硝酸、硫酸の混合液を氷浴中で冷却し
ながら市販のベンジル酢酸にゆっくり滴下する。滴下終
了後、室温で３時間撹拌し、反応終了後、クロロフォル
ム抽出により２，４−ニトロベンジル酢酸を得る。得ら
れた２，４−ニトロベンジル酢酸と塩化すずとをエタノ
ール中に入れ、氷浴中で０℃を越えないように塩酸を滴
下する。滴下終了後、室温で２時間撹拌した後、減圧濃
縮し、水で結晶を洗浄することにより２，４−ジアミノ
ベンジル酢酸を得る。この２，４−ジアミノベンジル酢
酸に亜硝酸、塩酸混合液を氷浴中でゆっくり滴下する。
滴下終了後、０〜５℃に保ちながら撹拌し、２時間後３
０℃で加温する。加温から３時間後に水を加え、クロロ
フォルムで抽出することによって目的の２，４−ジヒド
ロキシベンジル酢酸が得られる。

【００１０】前記式（３）に相当する化合物のうちＲが
フェニル基である化合物を調製するには、まず、クロロ
ベンジルギ酸にアンモニア水を加えて撹拌する。３時間
後減圧濃縮し、結晶を水洗することによってアミノベン
ジルギ酸を得る。得られたアミノベンジルギ酸と２，４
−ジヒドロキシベンジルアルデヒドとをメタノール中に
入れ、ＮａＢＨ_３ＣＮを少しずつ添加し、室温で５０時
間撹拌する。次いで、１８％塩酸水をＨＣＮの発生がな
くなるまで加え減圧濃縮する。これに塩化ナトリウムを
添加し飽和状態にしてこれをクロロフォルムで抽出する
ことにより目的の化合物を得ることができる。また、こ
の化合物から常法にしたがいフェニル基を水酸基に置換
することによって、式（３）においてＲが水酸基の化合
物も容易に得ることができる。

【００１１】前記式（４）に相当する化合物のうちＲが
水酸基である２−ヒドロキシチロシンを調製するには、
まず、チロシンをエタノール中に入れ塩化チオニルによ
ってチロシンエチルエステルを得る。得られたチロシン
エチルエステルに氷浴中で硫酸・塩酸混合溶液をゆっく
り滴下する。滴下終了後、室温で１時間撹拌し、反応終
了後クロロフォルムで抽出し、２−ニトロチロシンエチ
ルエステルを得る。得られた２−ニトロチロシンエチル
エステルと塩化すずとをエタノール中に入れ、氷浴中で
０℃を越えないように塩酸を滴下する。滴下終了後、室
温で２時間撹拌した後、減圧濃縮し、水で結晶を洗浄す
ることにより２−アミノチロシンエチルエステルを得
る。この２−アミノチロシンエチルエステルに亜硝酸、
塩酸混合液を氷浴中でゆっくり滴下する。滴下終了後、
０〜５℃に保ちながら撹拌し、２時間後３０℃で加温す
る。加温から３時間後に水を加え、クロロフォルムで抽
出することによって２−ヒドロキシチロシンエチルエス
テルが得られる。得られた２−ヒドロキシチロシンエチ
ルエステルを１規定（Ｎ）ＮａＯＨに入れ室温で撹拌す
る。２時間後、ｐＨが７になるまで塩酸を加え、更にｎ
−ヘキサンを加えて撹拌する。次いで、水層とｎ−ヘキ
サン層が分離するまで静置し、水層のみを分取し、減圧
乾燥することによって目的の２−ヒドロキシチロシンが
得られる。

【００１２】本発明のチロシナーゼ活性阻害剤は、前記
有効成分を含有しておれば良く、その含有割合は、０．
０００１重量％以上である。

【００１３】本発明の化粧料は、前記チロシナーゼ活性
阻害剤を必須成分として含有し、好ましくはチロシナー
ゼ活性阻害作用に基づくメラニン生成抑制作用を示し、
美白化粧料とすることができる。前記チロシナーゼ活性
阻害剤の化粧料への配合割合は、有効成分である前記４
位置換レゾルシノール骨格を有する化合物を０．０００
１重量％以上、特に０．０００１〜２０重量％、更には
０．０００１〜１０重量％であるのが望ましい。

【００１４】本発明の化粧料には、前記チロシナーゼ活
性阻害剤の他に、その目的に応じて種々の材料を配合す
ることができる。特に従来公知の美白剤、しわ予防剤、
保湿剤又はこれらの混合物を配合することにより、所望
効果を相乗的に向上させることができる。

【００１５】前記美白剤としては、例えばコウジ酸、ア
スコルビン酸、ハイドロキノン、チオール系化合物、こ
れらの誘導体、これらを含有する動植物の抽出物又はこ
れらの混合物等が挙げられる。前記保湿剤としては、例
えばグリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチ
レングリコール、ソルビトール、マンニトール、ポリエ
チレングリコール、ジプロピレングリコール等の多価ア
ルコール類；アミノ酸、乳酸ナトリウム、ピロリドンカ
ルボン酸ナトリウム等のＮＭＦ成分；ヒアルロン酸；コ
ラーゲン；エラスチン；コンドロイチン硫酸；フィブロ
ネクチン；セラミド類；ヘパリン類似様物質；キトサン
等の水溶性高分子物質又はこれらの混合物等が挙げられ
る。前記美白剤、しわ防止剤又は保湿剤を配合する際の
配合割合は、好ましくは前記チロシナーゼ活性阻害剤の
有効成分の０．００１〜１０００倍量、特に好ましくは
０．００５〜５００倍量の範囲で配合するのが望まし
い。

【００１６】本発明の化粧料には、化粧類の種類に応じ
て一般に配合する油脂類、界面活性剤、アルコール類、
脂肪酸類、防腐剤、殺菌剤、増粘剤、坑炎症剤、酸化防
止剤、色素、香料、水溶性高分子、紫外線吸収剤、キレ
ート剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、精製水等の他の成分を適
宜配合することもできる。

【００１７】前記増粘剤としては、アルギン酸ナトリウ
ム、キサンタンガム、ケイ酸アルミニウム、マルメロ種
子抽出物、トラガントガム、デンプン等の天然高分子物
質；メチルセルロース、可溶性デンプン、ヒドロキシエ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、可溶性
デンプン、カチオン化セルロース等の半合成高分子物
質；カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール
等の合成高分子物質又はこれらの混合物等が挙げられ
る。前記防腐剤としては、安息香酸塩、ソルビン酸塩、
ジヒドロ酢酸塩、パラオキシ安息香酸エステル、２，
２，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエ
ーテル、３，４，４’−トリクロロカルバニド、塩化ベ
ンザルコニウム、エタノール等が挙げられる。前記酸化
防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチル
ヒドロキシアニソール、ビタミンＥ、没食子酸プロピル
等が挙げられる。前記紫外線吸収剤としては、４−メト
キシベンゾフェノン、オクチルジメチルパラアミノベン
ゾエート、エチルヘキシルパラメトキシサイナメート、
酸化チタン、カオリン、タルク等が挙げられる。前記キ
レート剤としては、エチレンジアミン四酢酸塩、ピロリ
ン酸塩、ヘキサメタリン酸塩、クエン酸塩、酒石酸、グ
ルコン酸等が挙げられる。前記ｐＨ調整剤としては、水
酸化ナトリウム、リン酸水素カリウム、炭酸カリウム、
クエン酸等が挙げられる。

【００１８】本発明の化粧料は、前記有効成分や必要に
応じて他の成分を、各種目的に応じて配合することによ
って、医薬品、医薬部外品又は化粧品として調製するこ
とができる。具体的にはローション、乳液、クリーム、
パック剤、皮膚洗浄剤、ハップ剤、プラスター剤、ペー
スト剤、軟膏、エッセンス、ゲル剤、シャンプー、リン
ス、パウダー、ファンデーション、化粧水、洗顔料、ヘ
アートニック、養毛剤、浴用剤等に調製できる。この際
他の成分は、前述の成分の他に、このような各用途に従
来使用されている成分を適宜選択して配合することがで
きる。

【００１９】

【発明の効果】本発明のチロシナーゼ活性阻害剤は、前
記４位置換レゾルシノール骨格を有する化合物を有効成
分とするので、メラニン生成に関与するチロシナーゼ活
性を強く抑制することができる。また本発明の化粧料
は、前記チロシナーゼ活性阻害剤を必須成分として含有
するので、チロシナーゼ活性を抑制することによりメラ
ニン生成を抑制し、美白作用等が期待でき、しかも前記
有効成分は、化粧料中に安定に配合することができるの
で、広範囲に及ぶ各種化粧料とすることができる。

【００２０】

【実施例】以下、実施例により更に詳細に説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。実施例１ 常法にしたがい下記式で示される２，４−ジヒドロキシ
ビフェニルを調製した。

【００２１】

【化３】

【００２２】得られた２，４−ジヒドロキシビフェニル
を試料とし、以下に示すチロシナーゼ活性阻害試験を行
った。チロシナーゼ活性阻害試験 ０．１％Ｌ−チロシン溶液２．０ｍｌ（Ｍｃｉｌｖａｉ
ｎｅ 緩衝液、ｐＨ６．８）に、試料を含むジメチルス
ルフォキシド溶液０．２ｍｌを添加し、３７℃で１０分
間インキュベートした。次いで、１２５０ｕｎｉｔ／ｍ
ｌチロシナーゼ溶液(Mcilvaine 緩衝液、ｐＨ６．８）
０．１ｍｌを混合し、３７℃で１０分間インキュベート
した。分光光度計を用いてインキュベート後の４７５ｎ
ｍの吸光度を測定し、コントロールに対するＩＣ₅₀を求
めた。その結果ＩＣ₅₀は９．７μＭであり、優れたチロ
シナーゼ阻害活性を有することが判った。

【００２３】実施例２ 常法にしたがい下記式で示される２，４−ジヒドロキシ
ベンジル酢酸を調製した。

【００２４】

【化４】

【００２５】得られた２，４−ジヒドロキシベンジル酢
酸を試料とし、実施例１と同様にチロシナーゼ活性阻害
試験を行った。その結果、ＩＣ_５０は２５．８μＭであ
り、優れたチロシナーゼ阻害活性を有することが判っ
た。

【００２６】実施例３ 常法にしたがい下記式（３ａ）で示される化合物を調製
した。

【００２７】

【化５】

【００２８】得られた式（３ａ）で示される化合物を試
料とし、実施例１と同様にチロシナーゼ活性阻害試験を
行った。その結果、ＩＣ_５０は３０．６μＭであり、優
れたチロシナーゼ阻害活性を有することが判った。

【００２９】実施例４ 常法にしたがい下記式で示される２−ヒドロキシチロシ
ンを調製した。

【００３０】

【化６】

【００３１】得られた２−ヒドロキシチロシンを試料と
し、実施例１と同様にチロシナーゼ活性阻害試験を行っ
た。その結果、ＩＣ_５０は１．５μＭであり、優れたチ
ロシナーゼ阻害活性を有することが判った。

【００３２】実施例５ ステアリン酸４．０重量部、セチルアルコール３．０重
量部、ステアリルアルコール１．０重量部、流動パラフ
ィン６．５重量部、ワセリン１０．０重量部、ソルビタ
ンモノステアレート１．５重量部、ポリオキシエチレン
モノステアレート（２５Ｅ．Ｏ．）３．０重量部及び
２，４−ジヒドロキシビフェニル１．０重量部を加熱溶
解した。次いで、この加熱溶解溶液に、１，３−ブチレ
ングリコール５．０重量部、水酸化カリウム０．１重量
部及び精製水６４．９重量部を混合した後、冷却してク
リームを調製した。

【００３３】実施例６ ステアリン酸４．０重量部、セチルアルコール３．０重
量部、ステアリルアルコール１．０重量部、流動パラフ
ィン６．５重量部、ワセリン１０．０重量部、ソルビタ
ンモノステアレート１．５重量部及びポリオキシエチレ
ンモノステアレート（２５Ｅ．Ｏ．）３．０重量部を加
熱溶解した。次いで、この加熱溶解溶液に、２，４−ジ
ヒドロキシベンジル酢酸０．５重量部、１，３−ブチレ
ングリコール５．０重量部、水酸化カリウム０．１重量
部、アルブチン０．２重量部及び精製水６５．２重量部
を混合した後、冷却してクリームを調製した。

【００３４】実施例７ 前記式（３ａ）で示される化合物０．５重量部、ポリオ
キシエチレンセチルエーテル５．０重量部、プロピレン
グリコール２．０重量部、ｌ−メントール０．１重量
部、エタノール１５．０重量部及び精製水７７．４重量
部を均一になるまで撹拌して化粧水を調製した。

【００３５】実施例８ ２−ヒドロキシチロシン０．５重量部、ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油（６０Ｅ．Ｏ．）２．０重量部、エタ
ノール１５．０重量部、１，３−ブチレングリコール
４．０重量部及び精製水７８．５重量部を均一になるま
で撹拌してローションを調製した。

【００３６】実施例９ スクワラン８．０重量部、ワセリン２．０重量部、ミツ
ロウ０．５重量部、ソルビタンセスキオレート０．８重
量部及びポリオキシエチレンオレイルエーテル（２０
Ｅ．Ｏ．）１．２重量部を加熱溶解した。得られた加熱
溶解溶液に、２，４−ジヒドロキシベンジル酢酸０．５
重量部、カルボキシビニルポリマー０．２重量部、プロ
ピレングリコール５．０重量部、水酸化カリウム０．１
重量部、エタノール２．０重量部及び精製水７９．７重
量部を混合した後、冷却して乳液を調製した。

【００３７】実施例１０ スクワラン８．０重量部、ワセリン２．０重量部、ミツ
ロウ０．５重量部、ソルビタンセスキオレート０．８重
量部及びポリオキシエチレンオレイルエーテル（２０
Ｅ．Ｏ．）１．２重量部を加熱溶解した。得られた加熱
溶解溶液に、２，４−ジヒドロキシビフェニル０．５重
量部、カルボキシビニルポリマー０．２重量部、プロピ
レングリコール５．０重量部、水酸化カリウム０．１重
量部、エタノール２．０重量部、コウジ酸１．０重量部
及び精製水７８．７重量部を混合した後、冷却して乳液
を調製した。

【００３８】実施例１１ モノステアリン酸ポリエチレングリコール１．０重量
部、親油型モノステアリン酸グリセリン２．０重量部、
オリーブ油５．０重量部、オレイン酸２．０重量部を加
熱溶解した。得られた加熱溶解溶液に、前記式（３ａ）
で示される化合物０．２重量部、２−ヒドロキシチロシ
ン０．３重量部、ヒドロキシエチルセルロース０．２重
量部、プロピレングリコール２．０重量部、グリチルリ
チン酸ジカリウム０．１重量部及び精製水８７．２重量
部を混合した後、冷却して乳液を調製した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/12 Ａ６１Ｋ 31/12 31/135 31/135 31/165 31/165 31/19 31/19 31/235 31/235 (72)発明者 佐藤 宏晶 福岡県大野城市下大利３−12−13 ウイン グ102号

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１）〜（４）（式中のＲは同一若し
   くは異なる基であって、水素原子、水酸基、炭素数１〜
   ９のアルキル基、アルケニル基、アルコキシ基を示し、
   これらは環状構造であっても良い。またｎは１〜５の整
   数である）で表される４位置換レゾルシノール骨格を有
   する化合物の少なくとも１種を有効成分として含有する
   チロシナーゼ活性阻害剤。 【化１】
2. 【請求項２】 請求項１に記載のチロシナーゼ活性阻害
   剤を含む化粧料。