JP7146016B2 - Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物および組成物 - Google Patents

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Description

本発明は、ＳＨＰ２の活性を阻害することができる化合物に関する。本発明はさらに、
本発明の化合物を調製する方法、このような化合物を含む医薬調製物、ならびにＳＨＰ２
の異常な活性と関連する疾患または障害の管理においてこのような化合物および組成物を
使用する方法を提供する。
Ｓｒｃ相同性（Homolgy）－２ホスファターゼ（ＳＨＰ２）は、増殖、分化、細胞周期
維持および遊走を含めた複数の細胞機能に寄与するＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードさ
れた非受容体タンパク質チロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２は、Ｒａｓ－マイトジ
ェン活性化タンパク質キナーゼ、ＪＡＫ－ＳＴＡＴまたはホスホイノシトール３－キナー
ゼ－ＡＫＴ経路を介するシグナル伝達に関与する。
ＳＨＰ２は、２つのＮ－末端Ｓｒｃ相同性の２つのドメイン（Ｎ－ＳＨ２およびＣ－Ｓ
Ｈ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、およびＣ－末端尾部を有する。２つのＳＨ２ドメイン
は、ＳＨＰ２の細胞内局在および機能的制御を調節する。その分子は、Ｎ－ＳＨ２ドメイ
ンとＰＴＰドメインの両方に由来する残基を含む結合網によって安定化された、不活性な
自己阻害型立体構造で存在する。例えば、サイトカインまたは成長因子による刺激によっ
て触媒部位が曝露されて、ＳＨＰ２が酵素的に活性化される。
ＰＴＰＮ１１遺伝子の突然変異およびその後のＳＨＰ２の突然変異は、ヒトのいくつか
の疾患、例えばヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細
胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、ならびに乳房、肺および結腸のがんにおいて同定され
ている。したがって、ＳＨＰ２は、様々な疾患を処置する新規な治療を開発するための非
常に魅力的な標的となっている。本発明の化合物は、ＳＨＰ２の活性を阻害する小分子の
必要を満たすものである。
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩
Figure 0007146016000001
［式中、
Ｘ１は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｘ２は、ＣＲ３ｂであり、Ｘ３は、Ｓおよび結合か
ら選択され、Ｙ１は、ＮおよびＣＲ７から選択され、Ｒ７は、水素、アミノ、ハロ、Ｃ１
～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシおよびヒドロキシから選択され、Ｙ２は、ＮおよびＣ
Ｒ８から選択され、Ｒ８は、水素、ハロ、アミノ、ジメチル－アミノ、シアノ、Ｃ３～６
シクロアルキル、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～３アルキル、ハロ置換Ｃ１～３アル
キル－スルファニル、Ｃ１～３アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３アル
コキシ－Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ６～１０アリールおよびＣ６～１０アリール－Ｃ０～１
アルコキシから選択され、Ｙ３は、ＮおよびＣＲ９から選択され、Ｒ９は、水素、アミノ
、ハロ、Ｃ１～３アルキル、－ＮＨ（Ｃ３～５シクロアルキル）、Ｃ１～３アルコキシお
よびヒドロキシから選択され、Ｒ１は、水素、ハロ、ハロ置換Ｃ１～２アルキル、ハロ置
換Ｃ１～２アルコキシ、Ｃ１～２アルキル－ヒドロキシおよびシアノから選択され、また
はＲ１およびＲ８は、Ｒ１およびＲ８が付着している炭素原子と一緒になって、１，３－
ジオキソール、フェニル、ピリジン、シクロペンテン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン
から選択される環を形成し、前記１，３－ジオキソール、フェニル、ピリジン、シクロペ
ンテン、２，３－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロピロールまたはジヒドロピランは、
非置換であってもよく、または１～２個のハロ基で置換されていてもよく、Ｒ２は、水素
およびハロから選択され、Ｒ３ａは、水素、メチルおよびハロ置換Ｃ１～２アルキルから
選択され、Ｒ３ｂは、水素、メチルおよびアミノから選択され、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、
それぞれ独立に、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、ただし、Ｒ４ａおよび
Ｒ４ｂは、両方共はＯＨではあり得ず、ただし、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、同時にＯＨおよ
びＦではあり得ず、Ｒ５ａは、アミノおよびアミノ－メチルから選択され、Ｒ５ｂは、Ｏ
Ｈ、アミノ、フルオロ、Ｃ１～６アルキル、メトキシ－カルボニル、Ｃ３～６シクロアル
キル－Ｃ１～３アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～２アルコキシ置換Ｃ
１～３アルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１～４個のヘテロ原子を含有す
る５～６員のヘテロアリール環から選択され、Ｒ５ｂの前記Ｃ１～６アルキルまたはＣ１
～２アルコキシ置換Ｃ１～３アルキルは、非置換であるか、または１～３個のフッ素で置
換されており、ただし、Ｒ５ａがアミノである場合、Ｒ５ｂは、ＯＨ、アミノまたはフル
オロではあり得ず、またはＲ５ａおよびＲ５ｂは、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが付着している炭
素原子と一緒になって、
Figure 0007146016000002
［式中、＊Ｃは、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが付着している炭素原子を表し、Ｒ１０は、アミノ
であり、Ｒ１１ａは、水素、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１～３アルキルおよびヒドロキシ
－メチルから選択され、Ｒ１１ｂは、フルオロ、メチルおよび水素から選択され、ただし
、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、両方が同時にＯＨおよびフルオロではあり得ず、Ｒ１１ｃ
は、水素、Ｃ１～３アルキルおよびヒドロキシ－メチルから選択され、Ｒ１２は、水素、
ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルキル、ハロ置換Ｃ１～３アルキル、ハロ置換Ｃ１～３ア
ルコキシおよびＣ１～３アルコキシから選択され、Ｒ１３は、水素、ハロおよびＣ１～３
アルキルから選択され、Ｒ１４は、水素およびフルオロから選択され、ただし、Ｒ１２お
よびＲ１３は、両方が同時にＯＨおよびフルオロではあり得ず、Ｒ１５は、水素およびフ
ルオロから選択される］
から選択される基を形成し、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ
およびフルオロから選択され、ただし、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方共はＯＨではあり得
ず、ただし、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、両方が同時にＯＨおよびフルオロではあり得ない］
または薬学的に許容されるその塩を提供し、ただし、式Ｉの化合物は、
Figure 0007146016000003
から選択される化合物を含まない。
第２の態様では、本発明は、式Ｉの化合物もしくはそのＮ－オキシド誘導体、互変異性
体、個々の異性体および異性体混合物、または薬学的に許容されるその塩を、１つまたは
複数の適切な添加剤との混合物として含有する医薬組成物を提供する。
第３の態様では、本発明は、ＳＨＰ２の活性をモジュレートすることによって疾患の病
理および／または総体症状を防止する、阻害する、または寛解させることができる、動物
の疾患を処置する方法を提供し、この方法は、動物に、治療有効量の式Ｉの化合物もしく
はそのＮ－オキシド誘導体、個々の異性体および異性体混合物、または薬学的に許容され
るその塩を投与するステップを含む。
第４の態様では、本発明は、ＳＨＰ２の活性をモジュレートすることによって疾患の病
理および／または総体症状を防止する、阻害する、または寛解させることができる、動物
の疾患を処置する方法を提供し、この方法は、動物に、治療有効量の式Ｉの化合物もしく
はそのＮ－オキシド誘導体、個々の異性体および異性体混合物、または薬学的に許容され
るその塩を、抗がん治療剤と同時にまたは逐次的に組み合わせて投与するステップを含む
。
第５の態様では、本発明は、ＳＨＰ２活性が疾患の病理および／または総体症状に寄与
する動物の疾患を処置するための医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
第６の態様では、本発明は、式Ｉの化合物ならびにそのＮ－オキシド誘導体、プロドラ
ッグ誘導体、保護された誘導体、個々の異性体および異性体混合物、ならびに薬学的に許
容されるその塩を調製する方法を提供する。
定義
本明細書を通して使用される一般用語は、好ましくは本開示の文脈において、別段指定
されない限り以下の意味を有し、ここでより一般的な用語は、それがどこで使用されてい
ても、互いに独立により具体的な定義によって置き換えることができ、またはそのままで
あってもよく、したがって本発明のより詳細な実施形態を定義することができる。
「アルキル」は、２０個までの炭素原子を有する、完全に飽和の分岐または非分岐の炭
化水素部分を指す。別段提示されない限り、アルキルは、１～７個の炭素原子を有する炭
化水素部分（Ｃ１～７アルキル）、または１～４個の炭素原子を有する炭化水素部分（Ｃ
１～４アルキル）を指す。アルキルの代表例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イ
ソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペ
ンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、３－メチルヘキシル、２，２－ジ
メチルペンチル、２，３－ジメチルペンチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル
、ｎ－デシル等が挙げられるが、それらに限定されない。置換アルキルは、ハロゲン、ヒ
ドロキシまたはアルコキシ基から選択される１つまたは複数、例えば１個、２個または３
個の置換基を含有するアルキル基である。ハロ置換アルキルおよびハロ置換アルコキシは
、直鎖または分岐のいずれかであってよく、それには、メトキシ、エトキシ、ジフルオロ
メチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオ
ロメトキシ等が含まれる。
「アリール」は、６～１０個の環炭素原子を含有する単環式または縮合二環式芳香族環
の集合体を意味する。例えば、アリールは、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニ
ルであり得る。「アリーレン」は、アリール基から導出された二価の基を意味する。
「ヘテロアリール」は、先のアリールについて定義されている通りであり、その環員の
１つまたは複数は、ヘテロ原子である。例えば、Ｃ５～１０ヘテロアリールは、炭素原子
によって示される通り最小５員であるが、これらの炭素原子は、ヘテロ原子によって置き
換えることができる。結果的に、Ｃ５～１０ヘテロアリールには、ピリジル、インドリル
、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベン
ゾチオピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ－イミダゾリル
、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
リル、ピラゾリル、チエニル等が含まれる。
「シクロアルキル」は、示されている数の環原子を含有している、飽和または部分的に
不飽和の単環式、縮合二環式または架橋多環式環の集合体を意味する。例えば、Ｃ３～１
０シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘキセニル等が含まれる。
「ヘテロシクロアルキル」は、本願で定義されているシクロアルキルを意味し、ただし
示されている環炭素の１つまたは複数は、－Ｏ－、－Ｎ＝、－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－、－
Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－から選択される部分によって置き換えられてお
り、Ｒは、水素、Ｃ１～４アルキルまたは窒素保護基である。例えば、本発明の化合物を
説明するために本願で使用されるＣ３～８ヘテロシクロアルキルには、モルホリノ、ピロ
リジニル、ピロリジニル－２－オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニルオン（
piperidinylone）、１，４－ジオキサ－８－アザ－スピロ［４．５］デカ－８－イル、チ
オモルホリノ、スルファノモルホリノ、スルホノモルホリノ等が含まれる。
「ハロゲン」（またはハロ）は、好ましくは、クロロまたはフルオロを表すが、ブロモ
またはヨードであってもよい。
「ＳＨＰ２」は、「Ｓｒｃ相同性－２ホスファターゼ」を意味し、ＳＨ－ＰＴＰ２、Ｓ
Ｈ－ＰＴＰ３、Ｓｙｐ、ＰＴＰ１Ｄ、ＰＴＰ２Ｃ、ＳＡＰ－２またはＰＴＰＮ１１として
も公知である。
がんを有する「ＰＴＰＮ１１突然変異」には、Ｎ５８Ｙ；Ｄ６１Ｙ、Ｖ；Ｅ６９Ｋ；Ａ
７２Ｖ、Ｔ、Ｄ；Ｅ７６Ｇ、Ｑ、Ｋ（ＡＬＬ）；Ｇ６０Ａ；Ｄ６１Ｙ；Ｅ６９Ｖ；Ｆ７１
Ｋ；Ａ７２Ｖ；Ｔ７３Ｉ；Ｅ７６Ｇ、Ｋ；Ｒ２８９Ｇ；Ｇ５０３Ｖ（ＡＭＬ）；Ｇ６０Ｒ
、Ｄ６１Ｙ、Ｖ、Ｎ；Ｙ６２Ｄ；Ｅ６９Ｋ；Ａ７２Ｔ、Ｖ；Ｔ７３Ｉ；Ｅ７６Ｋ、Ｖ、Ｇ
、Ａ、Ｑ；Ｅ１３９Ｄ；Ｇ５０３Ａ、Ｒ；Ｑ５０６Ｐ（ＪＭＭＬ）；Ｇ６０Ｖ；Ｄ６１Ｖ
；Ｅ６９Ｋ；Ｆ７１Ｌ；Ａ７２Ｖ；Ｅ７６Ａ（ＭＤＳ）；Ｙ６３Ｃ（ＣＭＭＬ）；Ｙ６２
Ｃ；Ｅ６９Ｋ；Ｔ５０７Ｋ（神経芽細胞腫）；Ｖ４６Ｌ；Ｎ５８Ｓ；Ｅ７６Ｖ（肺がん）
；Ｒ１３８Ｑ（黒色腫）；Ｅ７６Ｇ（結腸がん）が含まれるが、それらに限定されない。
式Ｉの化合物は、異なる異性体形態を有することができる。例えば、いかなる不斉炭素
原子も、（Ｒ）－、（Ｓ）－または（Ｒ，Ｓ）－立体構造、好ましくは（Ｒ）－または（
Ｓ）－立体構造で存在することができる。二重結合、または特に環における置換基は、シ
ス－（＝Ｚ－）またはトランス（＝Ｅ－）形態で存在することができる。したがって、化
合物は、異性体混合物として、または好ましくは純粋な異性体として、好ましくは純粋な
ジアステレオマーまたは純粋なエナンチオマーとして存在することができる。
複数の形態（例えば、複数の化合物、複数の塩）が使用される場合、この形態は、単数
（例えば、単一の化合物、単一の塩）を含む。「化合物」は、（例えば、医薬製剤におい
て）式Ｉの２つ以上の化合物（またはその塩）が存在することを除外せず、「ａ」は、単
に不定冠詞を表す。したがって「ａ」は、好ましくは「１つまたは複数」と読み取ること
ができ、あるいは、あまり好ましくはないが「１つ」と読み取ることができる。
式Ｉの１つまたは複数の化合物に言及する場合、その化合物は、このような化合物のＮ
－オキシドおよび／またはそれらの互変異性体もさらに含むことを企図する。
用語「および／またはそのＮ－オキシド、その互変異性体および／または（好ましくは
薬学的に許容される）その塩」は、特に、式Ｉの化合物が、そのまま存在するか、あるい
はそのＮ－オキシドとの混合物において、互変異性体として存在するか（例えば、ケト－
エノール、ラクタム－ラクチム、アミド－イミド酸またはエナミン－イミン互変異性に起
因して）、もしくはその互変異性体との（例えば、引き起こされた等価反応）混合物にお
いて、または式Ｉの化合物の塩、ならびに／またはこれらの形態のいずれかもしくはこの
ような形態の２つもしくはそれを超える混合物として存在し得ることを意味する。
本発明はまた、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩のすべての適切な同位
体変動を含む。本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の同位体変動は、少なく
とも１つの原子が、同じ原子番号を有するが、通常自然に見出される原子質量とは異なる
原子質量を有する原子によって置き換えられているものと定義される。本発明の化合物お
よび薬学的に許容されるその塩に取り込むことができる同位体の例として、水素、炭素、
窒素および酸素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ
、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２３Ｉが挙げられるが、それらに限定され
ない。本発明の化合物および薬学的に許容されるその塩の、ある特定の同位体変動、例え
ば放射性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃが取り込まれるものは、薬物および／または基
質の組織分布研究において有用である。特定の例では、調製および検出を容易にするため
に、３Ｈおよび１４Ｃ同位体を使用することができる。他の例では、２Ｈなどの同位体に
よる置換は、より高い代謝安定性から得られる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減
期の増大または必要投与量の低減をもたらすことができる。本発明の化合物または薬学的
に許容されるその塩の同位体変動は、一般に、適切な試薬の適切な同位体変動を使用して
、従来の手順によって調製することができる。
本発明は、ＳＨＰ２の活性を阻害することができる化合物に関する。式Ｉの化合物に関
する本発明の一態様では、式Ｉａ
Figure 0007146016000004
［式中、Ｘ３は、Ｓから選択され、Ｙ１は、ＮおよびＣＲ７から選択され、Ｒ７は、水素
、アミノ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシから選択され、Ｙ２は、Ｎおよ
びＣＲ８から選択され、Ｒ８は、水素、ハロ、アミノ、ジメチル－アミノ、シアノ、Ｃ３
～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～３アルキル、ハロ置換Ｃ１～３
アルキル－スルファニル、Ｃ１～３アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３
アルコキシ－Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ６～１０アリールおよびＣ６～１０アリール－Ｃ０
～１アルコキシから選択され、またはＲ１およびＲ８は、Ｒ１およびＲ８が付着している
炭素原子と一緒になって、シクロペンテン、２，３－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロ
ピロールから選択される環を形成し、Ｙ３は、ＮおよびＣＲ９から選択され、Ｒ９は、水
素、アミノ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシおよびヒドロキシから選択さ
れ、Ｒ１は、水素、ハロ、ハロ置換Ｃ１～２アルキルから選択され、Ｒ２は、水素および
クロロから選択され、Ｒ４ａは、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、Ｒ６ｂ
は、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、Ｒ１０は、アミノであり、Ｒ１１ｃ
は、水素およびＣ１～３アルキルから選択される］
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明のさらなる一態様では、Ｙ１が、ＮおよびＣＲ７から選択され、Ｒ７が、水素、
ハロおよびアミノから選択され、Ｙ２が、ＮおよびＣＲ８から選択され、Ｒ８が、水素、
ハロ、アミノ、ジメチル－アミノ、シアノ、ハロ置換Ｃ１～２アルキル、Ｃ１～２アルコ
キシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンチル－メトキシ、ハロ置換Ｃ１～２
アルコキシ、フェニル、メトキシ－エトキシ、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、
フェノキシおよびベンゾキシから選択され、Ｙ３が、ＮおよびＣＲ９から選択され、Ｒ９
が、水素、アミノ、ハロ、Ｃ１～２アルコキシ、シクロプロピル、トリフルオロメチル、
トリフルオロメチル－スルファニル、イソプロピルおよびヒドロキシから選択され、Ｒ１
が、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１～２アルキルおよび
シアノから選択され、Ｒ２が、水素、フルオロおよびクロロから選択され、Ｒ４ａが、水
素であり、Ｒ６ｂが、水素であり、Ｒ１０が、アミノであり、Ｒ１１ｃが、水素、メチル
およびエチルから選択される化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明のさらなる一態様では、
Figure 0007146016000005
Figure 0007146016000006
Figure 0007146016000007
Figure 0007146016000008
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の別の態様では、式Ｉａ
Figure 0007146016000009
［式中、Ｘ３は、結合から選択され、Ｙ１は、ＣＲ７であり、Ｒ７は、水素、クロロおよ
びフルオロから選択され、Ｙ２は、ＣＲ８であり、Ｒ８は、水素、ハロ、アミノ、ジメチ
ル－アミノ、シアノ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～３ア
ルキル、ハロ置換Ｃ１～３アルキル－スルファニル、Ｃ１～３アルコキシ、ハロ置換Ｃ１
～３アルコキシ、Ｃ１～３アルコキシ－Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ６アリールおよびＣ６ア
リール－Ｃ０～１アルコキシから選択され、Ｙ３は、ＣＲ９から選択され、Ｒ９は、水素
、クロロ、フルオロおよびメチルから選択され、Ｒ１は、水素、クロロ、フルオロから選
択され、Ｒ２は、水素から選択され、Ｒ４ａは、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選
択され、Ｒ６ｂは、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、Ｒ１０は、アミノで
あり、Ｒ１１ｃは、水素、Ｃ１～３アルキルおよびヒドロキシ－メチルから選択される］
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明のさらなる一態様では、
Figure 0007146016000010
Figure 0007146016000011
Figure 0007146016000012
Figure 0007146016000013
Figure 0007146016000014
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の別の態様では、式Ｉｂ
Figure 0007146016000015
［式中、Ｘ３は、Ｓから選択され、Ｙ１は、ＮおよびＣＲ７から選択され、Ｒ７は、水素
、アミノ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシから選択され、Ｙ２は、Ｎおよ
びＣＲ８から選択され、Ｒ８は、水素、ハロ、アミノ、ジメチル－アミノ、シアノ、Ｃ３
～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～３アルキル、ハロ置換Ｃ１～３
アルキル－スルファニル、Ｃ１～３アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３
アルコキシ－Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ６～１０アリールおよびＣ６～１０アリール－Ｃ０
～１アルコキシから選択され、またはＲ１およびＲ８は、Ｒ１およびＲ８が付着している
炭素原子と一緒になって、シクロペンテン、２，３－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロ
ピロールから選択される環を形成し、Ｙ３は、ＮおよびＣＲ９から選択され、Ｒ９は、水
素、アミノ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシおよびヒドロキシから選択さ
れ、Ｒ１は、水素、ハロ、ハロ置換Ｃ１～２アルキルおよびハロ置換Ｃ１～２アルコキシ
から選択され、Ｒ２は、水素およびハロから選択され、Ｒ３ａは、水素およびメチルから
選択され、Ｒ４ａは、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、Ｒ５ｂは、Ｃ１～
６アルキルから選択され、Ｒ６ｂは、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択される］
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明のさらなる一態様では、Ｙ１が、ＮおよびＣＲ７から選択され、Ｒ７が、水素、
ハロおよびアミノから選択され、Ｙ２が、ＮおよびＣＲ８から選択され、Ｒ８が、水素、
ハロ、アミノ、シアノ、ハロ置換Ｃ１～２アルキル、Ｃ１～２アルコキシおよびハロ置換
Ｃ１～２アルコキシから選択され、Ｙ３が、ＮおよびＣＲ９から選択され、Ｒ９が、水素
、アミノ、ハロ、Ｃ１～２アルコキシおよびヒドロキシから選択され、Ｒ１が、ハロ、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１～２アルキル、ニトロ、ヒドロキシおよ
びシアノから選択され、またはＲ１およびＲ８が、Ｒ１およびＲ８が付着している炭素原
子と一緒になって、１，３－ジオキソランおよびピリジンから選択される環を形成し、前
記１，３－ジオキソランまたはピリジンが、非置換であってもよく、または１～２個のハ
ロ基で置換されていてもよく、Ｒ２が、水素、フルオロおよびクロロから選択され、Ｒ３
ａが、水素およびメチルから選択され、Ｒ４ａが、水素であり、Ｒ６ｂが、水素である化
合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明のさらなる一態様では、
Figure 0007146016000016
Figure 0007146016000017
Figure 0007146016000018
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の別の態様では、式Ｉｂ
Figure 0007146016000019
［式中、Ｘ３は、結合から選択され、Ｙ１は、ＣＲ７であり、Ｒ７は、水素、クロロおよ
びフルオロから選択され、Ｙ２は、ＣＲ８であり、Ｒ８は、水素、ハロ、アミノ、ジメチ
ル－アミノ、シアノ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～３ア
ルキル、ハロ置換Ｃ１～３アルキル－スルファニル、Ｃ１～３アルコキシ、ハロ置換Ｃ１
～３アルコキシ、Ｃ１～３アルコキシ－Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ６アリールおよびＣ６ア
リール－Ｃ０～１アルコキシから選択され、Ｙ３は、ＣＲ９から選択され、Ｒ９は、水素
、クロロ、フルオロおよびメチルから選択され、Ｒ１は、水素、クロロ、フルオロから選
択され、Ｒ２は、水素から選択され、Ｒ４ａは、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選
択され、Ｒ５ｂは、Ｃ１～６アルキルから選択され、Ｒ６ｂは、水素、ヒドロキシおよび
フルオロから選択される］
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明のさらなる一態様では、
Figure 0007146016000020
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の別の態様では、式Ｉｃ
Figure 0007146016000021
［式中、Ｘ１は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｘ３は、Ｓから選択され、Ｙ１は、Ｎおよ
びＣＲ７から選択され、Ｒ７は、水素、アミノ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アル
コキシから選択され、Ｙ２は、ＮおよびＣＲ８から選択され、Ｒ８は、水素、ハロ、アミ
ノ、ジメチル－アミノ、シアノ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換
Ｃ１～３アルキル、ハロ置換Ｃ１～３アルキル－スルファニル、Ｃ１～３アルコキシ、ハ
ロ置換Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３アルコキシ－Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ６～１０アリ
ールおよびＣ６～１０アリール－Ｃ０～１アルコキシから選択され、またはＲ１およびＲ
８は、Ｒ１およびＲ８が付着している炭素原子と一緒になって、シクロペンテン、２，３
－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロピロールから選択される環を形成し、Ｙ３は、Ｎお
よびＣＲ９から選択され、Ｒ９は、水素、アミノ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ア
ルコキシおよびヒドロキシから選択され、Ｒ１は、水素、ハロ、ハロ置換Ｃ１～２アルキ
ルから選択され、Ｒ２は、水素およびハロから選択され、Ｒ３ａは、水素およびメチルか
ら選択され、Ｒ３ｂは、水素およびメチルから選択され、Ｒ４ａは、水素、ヒドロキシお
よびフルオロから選択され、Ｒ５ｂは、Ｃ１～６アルキルから選択され、Ｒ６ｂは、水素
、ヒドロキシおよびフルオロから選択される］
の化合物が提供される。
本発明のさらなる一態様では、Ｙ１が、ＮおよびＣＲ７から選択され、Ｒ７が、水素、
ハロおよびアミノから選択され、Ｙ２が、ＮおよびＣＲ８から選択され、Ｒ８が、水素、
ハロ、アミノ、シアノ、ハロ置換Ｃ１～２アルキル、Ｃ１～２アルコキシおよびハロ置換
Ｃ１～２アルコキシから選択され、Ｙ３が、ＮおよびＣＲ９から選択され、Ｒ９が、水素
、アミノ、ハロ、Ｃ１～２アルコキシおよびヒドロキシから選択され、Ｒ１が、ハロ、ト
リフルオロメチル、Ｃ１～２アルキルおよびシアノから選択され、Ｒ２が、水素、フルオ
ロおよびクロロから選択され、Ｒ３が、水素およびメチルから選択され、Ｒ４ａが、水素
であり、Ｒ６ｂが、水素である化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明のさらなる一態様では、
Figure 0007146016000022
Figure 0007146016000023
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の別の態様では、式Ｉｄ
Figure 0007146016000024
［式中、Ｘ１は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｘ３は、Ｓから選択され、Ｙ１は、Ｎおよ
びＣＲ７から選択され、Ｒ７は、水素、アミノ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アル
コキシから選択され、Ｙ２は、ＮおよびＣＲ８から選択され、Ｒ８は、水素、ハロ、アミ
ノ、ジメチル－アミノ、シアノ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ１～４アルキル、ハロ置換
Ｃ１～３アルキル、ハロ置換Ｃ１～３アルキル－スルファニル、Ｃ１～３アルコキシ、ハ
ロ置換Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３アルコキシ－Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ６～１０アリ
ールおよびＣ６～１０アリール－Ｃ０～１アルコキシから選択され、またはＲ１およびＲ
８は、Ｒ１およびＲ８が付着している炭素原子と一緒になって、シクロペンテン、２，３
－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロピロールから選択される環を形成し、Ｙ３は、Ｎお
よびＣＲ９から選択され、Ｒ９は、水素、アミノ、ハロ、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３ア
ルコキシおよびヒドロキシから選択され、Ｒ１は、水素、ハロ、ハロ置換Ｃ１～２アルキ
ル、ハロ置換Ｃ１～２アルコキシおよびシアノから選択され、Ｒ２は、水素およびハロか
ら選択され、Ｒ３ａは、水素、メチルおよびハロ置換Ｃ１～２アルキルから選択され、Ｒ
３ｂは、水素、メチルおよびアミノから選択され、Ｒ４ａは、水素、ヒドロキシおよびフ
ルオロから選択され、Ｒ６ｂは、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、Ｒ１０
は、アミノであり、Ｒ１１ａは、水素、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１～３アルキルおよび
ヒドロキシ－メチルから選択され、Ｒ１１ｂは、フルオロ、メチルおよび水素から選択さ
れ、ただし、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、両方が同時にＯＨおよびフルオロではあり得ず
、Ｒ１２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルキル、ハロ置換Ｃ１～３アルキル、
ハロ置換Ｃ１～３アルコキシおよびＣ１～３アルコキシから選択され、Ｒ１３は、水素、
ハロおよびＣ１～３アルキルから選択され、ただし、Ｒ１２およびＲ１３は、両方が同時
にＯＨおよびフルオロではあり得ず、Ｒ１４は、水素およびフルオロから選択され、Ｒ１
５は、水素およびフルオロから選択される］
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明のさらなる一態様では、
Figure 0007146016000025
Figure 0007146016000026
Figure 0007146016000027
Figure 0007146016000028
Figure 0007146016000029
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の別の態様では、式Ｉｄ
Figure 0007146016000030
［式中、Ｘ１は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｘ３は、結合から選択され、Ｙ１は、ＣＲ
７であり、Ｒ７は、水素、クロロおよびフルオロから選択され、Ｙ２は、ＣＲ８であり、
Ｒ８は、水素、ハロ、アミノ、ジメチル－アミノ、シアノ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ
１～４アルキル、ハロ置換Ｃ１～３アルキル、ハロ置換Ｃ１～３アルキル－スルファニル
、Ｃ１～３アルコキシ、ハロ置換Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ１～３アルコキシ－Ｃ１～３ア
ルコキシ、Ｃ６アリールおよびＣ６アリール－Ｃ０～１アルコキシから選択され、Ｙ３は
、ＣＲ９から選択され、Ｒ９は、水素、クロロ、フルオロおよびメチルから選択され、Ｒ
１は、水素、クロロ、フルオロから選択され、Ｒ２は、水素から選択され、Ｒ３ａは、メ
チルから選択され、Ｒ３ｂは、アミノから選択され、Ｒ４ａは、水素、ヒドロキシおよび
フルオロから選択され、Ｒ６ｂは、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、Ｒ１
０は、アミノであり、Ｒ１１ａは、水素、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１～３アルキルおよ
びヒドロキシ－メチルから選択され、Ｒ１１ｂは、フルオロ、メチルおよび水素から選択
され、ただし、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、両方が同時にＯＨおよびフルオロではあり得
ず、Ｒ１２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルキル、ハロ置換Ｃ１～３アルキル
、ハロ置換Ｃ１～３アルコキシおよびＣ１～３アルコキシから選択され、Ｒ１３は、水素
、ハロおよびＣ１～３アルキルから選択され、ただし、Ｒ１２およびＲ１３は、両方が同
時にＯＨおよびフルオロではあり得ず、Ｒ１４は、水素およびフルオロから選択され、Ｒ
１５は、水素およびフルオロから選択される］
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明のさらなる一態様では、
Figure 0007146016000031
Figure 0007146016000032
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明の別の態様では、式Ｉｅ
Figure 0007146016000033
［式中、Ｘ１は、ＮおよびＣＨから選択され、Ｙ１は、ＮおよびＣＲ７から選択され、Ｒ
７は、水素、ハロおよびアミノから選択され、Ｙ２は、ＮおよびＣＲ８から選択され、Ｒ
８は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ハロ置換Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシお
よびハロ置換Ｃ１～３アルコキシから選択され、Ｙ３は、ＮおよびＣＲ９から選択され、
Ｒ９は、水素、アミノ、ハロ、Ｃ１～３アルコキシおよびヒドロキシから選択され、Ｒ１
は、ハロ、ハロ置換Ｃ１～２アルキル、ハロ置換Ｃ１～２アルコキシ、Ｃ１～２アルキル
およびシアノから選択され、Ｒ２は、水素およびハロから選択され、Ｒ３ａは、水素およ
びメチルから選択され、Ｒ３ｂは、水素およびメチルから選択され、Ｒ４ａは、水素、ヒ
ドロキシおよびフルオロから選択され、Ｒ６ｂは、水素、ヒドロキシおよびフルオロから
選択され、Ｒ１０は、アミノであり、Ｒ１１ａは、水素、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ１～
３アルキルおよびヒドロキシ－メチルから選択され、Ｒ１１ｂは、フルオロ、メチルおよ
び水素から選択され、Ｒ１１ｃは、水素、Ｃ１～３アルキルおよびヒドロキシ－メチルか
ら選択され、Ｒ１２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１～３アルキル、ハロ置換Ｃ１～３
アルキル、ハロ置換Ｃ１～３アルコキシおよびＣ１～３アルコキシから選択され、Ｒ１３
は、水素、ハロおよびＣ１～３アルキルから選択され、ただし、Ｒ１２およびＲ１３は、
両方が同時にＯＨおよびフルオロではあり得ない］
の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
本発明のさらなる一態様では、
Figure 0007146016000034
Figure 0007146016000035
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
薬理および実用性
Ｓｒｃ相同性－２ホスファターゼ（ＳＨＰ２）は、増殖、分化、細胞周期維持および遊
走を含めた複数の細胞機能に寄与するＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされたタンパク
質チロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２は、Ｒａｓ－マイトジェン活性化タンパク質
キナーゼ、ＪＡＫ－ＳＴＡＴまたはホスホイノシトール３－キナーゼ－ＡＫＴ経路を介す
るシグナル伝達に関与する。ＳＨＰ２は、受容体チロシンキナーゼ、例えばＥｒｂＢ１、
ＥｒｂＢ２およびｃ－Ｍｅｔによって、Ｅｒｋ１およびＥｒｋ２（Ｅｒｋ１／２、Ｅｒｋ
）ＭＡＰキナーゼの活性化を媒介する。
ＳＨＰ２は、２つのＮ－末端Ｓｒｃ相同性の２つのドメイン（Ｎ－ＳＨ２およびＣ－Ｓ
Ｈ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、およびＣ－末端尾部を有する。２つのＳＨ２ドメイン
は、ＳＨＰ２の細胞内局在および機能的制御を調節する。その分子は、Ｎ－ＳＨ２ドメイ
ンとＰＴＰドメインの両方に由来する残基を含む結合網によってそれ自体の活性を阻害す
る、不活性な立体構造で存在する。成長因子刺激への応答において、ＳＨＰ２は、ドッキ
ングタンパク質、例えばＧａｂ１およびＧａｂ２上の特定のチロシン－リン酸化部位に、
そのＳＨ２ドメインを介して結合する。これによって立体構造変化が誘発され、それによ
りＳＨＰ２が活性化される。
ＰＴＰＮ１１の突然変異は、ヒトのいくつかの疾患、例えばヌーナン症候群、レオパー
ド症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、ならび
に乳房、肺および結腸のがんにおいて同定されている。ＳＨＰ２は、血小板由来成長因子
の受容体（ＰＤＧＦ－Ｒ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ－Ｒ）および上皮成長因子（Ｅ
ＧＦ－Ｒ）を含めた様々な受容体チロシンキナーゼにとって重要な下流シグナル伝達分子
である。またＳＨＰ２は、がん発生の必須条件である細胞形質転換をもたらすおそれがあ
る、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ経路を活性化するために重要な下
流シグナル伝達分子である。ＳＨＰ２のノックダウンは、ＳＨＰ２突然変異またはＥＭＬ
４／ＡＬＫ転位を有する肺がん細胞株の細胞成長、ならびにＥＧＦＲ増幅した乳がんおよ
び食道がんを著しく阻害した。またＳＨＰ２は、胃癌、未分化大細胞リンパ腫および膠芽
腫の癌遺伝子の下流で活性化される。
ヌーナン症候群（ＮＳ）およびレオパード症候群（ＬＳ）－ＰＴＰＮ１１突然変異は、
ＬＳ（複数の黒子（lentigene）、心伝導異常、両眼隔離症、肺動脈弁狭窄症、生殖器異
常、成長遅滞、感音難聴）およびＮＳ（心臓欠陥、頭蓋顔面奇形および低身長を含めた先
天性異常）を引き起こす。両方の障害は、正常な細胞の成長および分化に必要な、ＲＡＳ
／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ経路の構成成分の生殖
系列突然変異によって引き起こされる常染色体優性症候群ファミリーの一部である。この
経路の異常な制御は、特に心臓の発達に対して深刻な作用をもたらして、弁膜中隔（valv
uloseptal）の欠損および／または肥大型心筋症（ＨＣＭ）を含めた様々な異常をもたら
す。ＭＡＰＫシグナル伝達経路の撹乱は、これらの障害の中心となるものとして確立され
ており、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＳＯＳ１、ＲＡＦ１、ＢＲＡＦ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、Ｓ
ＨＯＣ２およびＣＢＬの突然変異を含めた、この経路に沿ったいくつかの候補遺伝子が、
ヒトにおいて同定されてきた。ＮＳおよびＬＳにおいて最も一般的に変異した遺伝子は、
ＰＴＰＮ１１である。ＰＴＰＮ１１の生殖系列突然変異（ＳＨＰ２）は、ＮＳの症例、お
よびある特定の特色をＮＳと共有しているＬＳを有するほとんどすべての患者の症例の約
５０％において見出されている。ＮＳについて、タンパク質におけるＹ６２ＤおよびＹ６
３Ｃ置換は、ほとんどインバリアントであり、最も一般的な突然変異の１つである。これ
らの両方の突然変異は、ホスファターゼとそのリン酸化シグナル伝達パートナーとの結合
を撹乱することなく、ＳＨＰ２の触媒作用的に不活性な立体構造に影響を及ぼす。
若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）－ＰＴＰＮ１１の体細胞の突然変異（ＳＨＰ２）
は、ＪＭＭＬ、小児期骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）を有する患者の約３５％において生じる
。これらの機能獲得型の突然変異は、典型的に、Ｎ－ＳＨ２ドメインまたはホスファター
ゼドメインにおける点突然変異であり、それによって触媒ドメインとＮ－ＳＨ２ドメイン
の間の自己阻害を防止して、ＳＨＰ２活性をもたらす。
急性骨髄性白血病－ＰＴＰＮ１１突然変異は、小児急性白血病、例えば骨髄異形成症候
群（ＭＤＳ）の約１０％、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｂ－ＡＬＬ）の約７％、およ
び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の約４％において同定されている。
ＮＳおよび白血病突然変異は、自己阻害型ＳＨＰ２立体構造のＮ－ＳＨ２およびＰＴＰ
ドメインによって形成された界面に位置するアミノ酸の変化を引き起こし、分子内の阻害
性相互作用を撹乱して、触媒ドメインの活動亢進をもたらす。
ＳＨＰ２は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）シグナル伝達における正の制御因子と
して作用する。ＲＴＫ変化（ＥＧＦＲａｍｐ、Ｈｅｒ２ａｍｐ、ＦＧＦＲａｍｐ、Ｍｅｔ
ａｍｐ、転位／活性化ＲＴＫ、すなわちＡＬＫ、ＢＣＲ／ＡＢＬ）を含有するがんには、
食道、乳房、肺、結腸、胃、神経膠腫、頭部および頸部のがんが含まれる。
食道（esophageal）がん（または食道（oesophageal）がん）は、食道の悪性腫瘍であ
る。様々なサブタイプ、主に扁平上皮がん（＜５０％）および腺癌が存在する。食道腺癌
および扁平上皮がんでは、ＲＴＫの発現率が高い。したがって、本発明のＳＨＰ２阻害剤
は、革新的な処置戦略のために用いることができる。
乳房がんは、女性の主要なタイプのがんであり、主な死亡原因であり、患者は、現在の
薬物に対して抵抗性を生じる。管腔Ａ、管腔Ｂ、Ｈｅｒ２様、およびトリプルネガティブ
／基底様を含めた４つの主なサブタイプの乳がんがある。トリプルネガティブ乳房がん（
ＴＮＢＣ）は、特定の標的治療が存在しない侵襲性の乳房がんである。上皮成長因子受容
体Ｉ（ＥＧＦＲ）は、ＴＮＢＣにおける有望な標的として出現してきた。ＳＨＰ２を介す
るＨｅｒ２ならびにＥＧＦＲの阻害は、乳房がんにおいて有望な治療となり得る。
肺がん－ＮＳＣＬＣは、現在、がんに関係する死亡率の主な原因となっており、肺がん
（主に腺癌および扁平上皮癌）の約８５％を占める。細胞傷害性の化学療法は、まだ処置
の重要な一部ではあるが、腫瘍におけるＥＧＦＲおよびＡＬＫなどの遺伝的変化に基付く
標的治療は、標的治療から利益を得られる可能性がより高い。
結腸がん－結腸直腸腫瘍のおよそ３０％～５０％は、変異型（異常な）ＫＲＡＳを有す
ることが知られており、ＢＲＡＦ突然変異は、結腸直腸がんの１０～１５％において生じ
る。結腸直腸腫瘍が、ＥＧＦＲを過剰発現することが実証されている患者のサブセットに
ついて、これらの患者は、抗ＥＧＦＲ治療に対して、好ましい臨床応答を呈する。
胃がんは、最も蔓延しているがんタイプの１つである。胃がん細胞において異常なチロ
シンリン酸化によって反映されるチロシンキナーゼの異常発現は、当技術分野で知られて
いる。ｃ－ｍｅｔ（ＨＧＦ受容体）、ＦＧＦ受容体２、およびｅｒｂＢ２／ｎｅｕの３つ
の受容体－チロシンキナーゼは、しばしば胃癌において増幅される。したがって、異なる
シグナル経路の破壊は、異なるタイプの胃がんの進行に寄与し得る。
神経芽細胞腫は、小児期がんの約８％を占める、発達中の交感神経系の小児腫瘍である
。未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子のゲノム変化は、神経芽細胞腫の病変形成に
寄与すると想定されている。
頭部および頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）。高レベルのＥＧＦＲ発現は、様々ながん
、主に頭部および頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）における予後不良および放射線治療に
対する抵抗性と相関性がある。ＥＧＦＲシグナル伝達の妨害は、受容体刺激、細胞増殖を
阻害し、侵襲性および転移を低減する。したがって、ＥＧＦＲは、ＳＣＣＨＮにおける新
しい抗がん治療の主要標的である。
本発明は、ＳＨＰ２の活性を阻害することができる化合物に関する。本発明はさらに、
本発明の化合物およびこのような化合物を含む医薬調製物を調製する方法を提供する。本
発明の別の態様は、治療有効量の本発明の概要に定義されている式Ｉの化合物を、それを
必要としている患者に投与するステップを含む、ＳＨＰ２媒介性障害を処置する方法に関
する。
ある特定の実施形態では、本発明は、前記ＳＨＰ２媒介性障害が、それに限定されるも
のではないが、ＪＭＭＬ、ＡＭＬ、ＭＤＳ、Ｂ－ＡＬＬ、神経芽細胞腫、食道がん、乳房
がん、肺がん、結腸がん、胃がん、頭部および頸部がんから選択されるがんである、前述
の方法に関する。
本発明の化合物はまた、ＳＨＰ２の異常な活性に関する他の疾患または状態の処置に有
用となり得る。したがってさらなる一態様として、本発明は、ＮＳ、ＬＳ、ＪＭＭＬ、Ａ
ＭＬ、ＭＤＳ、Ｂ－ＡＬＬ、神経芽細胞腫、食道がん、乳房がん、肺がん、結腸がん、胃
がん、頭部および頸部がんから選択される障害を処置する方法に関する。
本発明のＳＨＰ２阻害剤は、特にがんの処置において、もう１つの薬理学的に活性な化
合物または２つもしくはそれを超える他の薬理学的に活性な化合物と、有用に組み合わせ
ることができる。例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩は、先に定
義した通り、化学療法剤、例えば有糸分裂阻害剤、例えばタキサン、ビンカアルカロイド
、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンまた
はビンフルニン、および他の抗がん剤、例えばシスプラチン、５－フルオロウラシルまた
は５－フルオロ－２－４（１Ｈ，３Ｈ）－ピリミジンジオン（５ＦＵ）、フルタミドまた
はゲムシタビンから選択される１つまたは複数の薬剤と組み合わせて、同時、順次または
別個に投与することができる。
このような組合せは、治療において、相乗効果のある活性を含めた重要な利点を付与す
ることができる。
ある特定の実施形態では、本発明は、前記化合物が非経口投与される前述の方法に関す
る。
ある特定の実施形態では、本発明は、前記化合物が筋肉内、静脈内、皮下、経口、肺、
髄腔内、局所または鼻腔内投与される前述の方法に関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、前記化合物が全身投与される前述の方法に関する
。
ある特定の実施形態では、本発明は、前記患者が哺乳動物である前述の方法に関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、前記患者が霊長類である前述の方法に関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、前記患者がヒトである前述の方法に関する。
別の態様では、本発明は、治療有効量の化学療法剤を、治療有効量の本発明の概要に定
義されている式Ｉの化合物と組み合わせて、それを必要としている患者に投与するステッ
プを含む、ＳＨＰ２媒介性障害を処置する方法に関する。
医薬組成物
別の態様では、本発明は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体（添加物）および
／または賦形剤と一緒に製剤化された、治療有効量の前述の化合物の１つまたは複数を含
む薬学的に許容される組成物を提供する。以下に詳説する通り、本発明の医薬組成物は、
（１）経口投与、例えば水薬（水性または非水性溶液剤または懸濁液剤）、錠剤、例えば
頬側、舌下および全身吸収を標的にしたもの、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌に適用する
ためのペースト剤、（２）非経口投与、例えば皮下、筋肉内、静脈内もしくは硬膜外注射
によるもの、例えば滅菌溶液剤もしくは懸濁液剤、または持続放出製剤として、（３）局
所適用、例えば皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤、または徐放パッチ剤もしくはスプ
レー剤、（４）腟内もしくは直腸内、例えばペッサリー剤、クリーム剤もしくは発泡剤と
して、（５）舌下、（６）眼、（７）経皮、（８）経鼻、（９）肺、あるいは（１０）髄
腔内に合わせて適合されたものを含めた固体または液体形態で投与するために、特別に製
剤化され得る。
「治療有効量」という句は、本明細書で使用される場合、少なくとも動物細胞の亜集団
において、任意の医学的処置に適用できる妥当な損益比でいくつかの所望の治療効果をも
たらすのに有効な、本発明の化合物、材料または化合物を含む組成物の量を意味する。
「薬学的に許容される」という句は、本明細書では、良好な医学的判断の範囲内で、過
度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動
物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う化合物、材料、組
成物および／または剤形を指すために用いられる。
「薬学的に許容される担体」という句は、本明細書で使用される場合、薬学的に許容さ
れる材料、組成物またはビヒクル、例えば液体または固体充填剤、賦形剤、添加剤、製造
助剤（例えば、滑沢剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムも
しくはステアリン酸亜鉛、またはステアリン（steric）酸）、または身体のある臓器もし
くは一部から身体の別の臓器もしくは一部に対象化合物を運搬または輸送する被包性溶媒
材料を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、患者にとって有害でないと
いう意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として働くことがで
きる材料のいくつかの例として、（１）糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロ
ース、（２）デンプン、例えばトウモロコシデンプンおよびバレイショデンプン、（３）
セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセ
ルロースおよび酢酸セルロース、（４）粉末化トラガント、（５）麦芽、（６）ゼラチン
、（７）タルク、（８）添加剤、例えばカカオバターおよび坐剤ワックス、（９）油、例
えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大
豆油、（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール、（１１）ポリオール、例えば
グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール、（１２）エス
テル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤
、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）
発熱物質を含まない水、（１７）等張食塩水、（１８）リンガー溶液、（１９）エチルア
ルコール、（２０）ｐＨ緩衝液、（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／また
はポリ酸無水物、ならびに（２２）医薬製剤に用いられる他の非毒性の適合性のある物質
が挙げられる。
前述の通り、本化合物のある特定の実施形態は、塩基性官能基、例えばアミノまたはア
ルキルアミノを含有することができ、したがって、薬学的に許容される酸と共に薬学的に
許容される塩を形成することができる。これに関して、用語「薬学的に許容される塩」は
、本発明の化合物の相対的に非毒性の、無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、
投与ビヒクルもしくは剤形の製造方法において現場で調製することができ、またはその遊
離塩基形態の本発明の精製化合物を、適切な有機または無機酸と別個に反応させ、こうし
て形成された塩を、その後の精製中に単離することによって調製することができる。代表
的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉
草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、
乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、
酒石酸塩、ナプシル酸（napthylate）塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオ
ン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩等が含まれる。（例えば、Berge et al. (1977) “
Pharmaceutical Salts” J. Pharm. Sci. 66:1-19参照）。
対象化合物の薬学的に許容される塩には、例えば非毒性の有機または無機酸由来の化合
物の従来の非毒性の塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような従来
の非毒性の塩には、無機酸、例えば塩酸塩、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸
、硝酸等に由来する塩、および有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコー
ル酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン
酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリ
チル酸（salicyclic）、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエン
スルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸（isothi
onic）等から調製された塩が含まれる。
他の場合には、本発明の化合物は、１つまたは複数の酸性官能基を含有することができ
、したがって、薬学的に許容される塩基と共に薬学的に許容される塩を形成することがで
きる。こうした場合、用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の相対的に非毒
性の、無機および有機塩基付加塩を指す。これらの塩は、投与ビヒクルもしくは剤形の製
造方法において現場で同様に調製することができ、あるいはその遊離酸形態の精製化合物
を、適切な塩基、例えば薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重
炭酸塩、アンモニア、または薬学的に許容される第一級、第二級もしくは第三級有機アミ
ンと別個に反応させることによって調製することができる。代表的なアルカリまたはアル
カリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、および
アルミニウム塩等が含まれる。塩基付加塩を形成するのに有用な代表的な有機アミンには
、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノール
アミン、ピペラジン等が含まれる。（例えば、上記Berge et al.を参照されたい）。
湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグ
ネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および賦香剤、保
存剤、ならびに抗酸化剤が、組成物中に存在することもできる。
薬学的に許容される抗酸化剤の例として、（１）水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン
酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウ
ム等、（２）油溶性抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシア
ニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロ
ピル、アルファ－トコフェロール等、および（３）金属キレート剤、例えばクエン酸、エ
チレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等が挙げられる。
本発明の製剤には、経口、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、膣内および／
または非経口投与に適した製剤が含まれる。製剤は、好都合には単位剤形で提示すること
ができ、調剤分野で周知の任意の方法によって調製することができる。単一の剤形を生成
するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置を受ける宿主、特
定の投与方法に応じて変わる。単一の剤形を生成するために担体材料と組み合わせること
ができる活性成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物の量である。一般にこの量
は、１００パーセントのうち、活性成分が約０．１パーセント～約９９パーセント、好ま
しくは約５パーセント～約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント～約３０パ
ーセントの範囲である。
ある特定の実施形態では、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソ
ーム、ミセル形成剤、例えば胆汁酸およびポリマー性担体、例えばポリエステルおよびポ
リ酸無水物からなる群から選択される添加剤、ならびに本発明の化合物を含む。ある特定
の実施形態では、前述の製剤は、本発明の化合物を経口で生体利用可能にする。
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、担体、および任意選
択で１つまたは複数の補助成分と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、本発明の
化合物を液体担体、または微粉砕した固体担体、またはその両方と、均一かつ十分に会合
させ、次に必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ活性成分として所定量の本発明の化合物を
含有する、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（フレーバーベース、通常ス
クロースおよびアカシアまたはトラガントを使用する）、散剤、顆粒剤、または水性もし
くは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁液剤として、または水中油もしくは油中水液体エ
マルジョンとして、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはトローチ剤（
不活性なベース、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアを
使用する）として、および／または洗口剤等の形態であってもよい。また本発明の化合物
は、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として投与することができる。
経口投与のための本発明の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤
、トローチ剤（trouche）等）では、活性成分は、１つまたは複数の薬学的に許容される
担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、ならびに／または（１）充
填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニト
ール、および／もしくはケイ酸、（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、ア
ルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／もしくはアカシアな
ど、（３）保湿剤、例えばグリセロール、（４）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、
バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸
ナトリウム、（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（６）吸収促進物質、例えば第四級
アンモニウム化合物および界面活性剤、例えばポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウ
ム、（７）湿潤剤、例えばセチルアルコール、グリセロールモノステアレート、および非
イオン性界面活性剤など、（８）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、（９
）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポ
リエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナト
リウム、ステアリン酸、およびこれらの混合物、（１０）着色剤、ならびに（１１）徐放
剤、例えばクロスポビドンもしくはエチルセルロースのいずれかと混合される。カプセル
剤、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物は、緩衝剤を含むこともできる。類似のタイプの
固体組成物も、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの
添加剤を使用する軟質および硬質シェル型ゼラチンカプセル中の充填剤として用いること
ができる。
錠剤は、任意選択で１つまたは複数の補助成分と共に圧縮または成型することによって
作成され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチル
セルロース）、滑沢剤、不活性賦形剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸
ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散
化剤を使用して調製することができる。成型錠剤は、不活性な液体賦形剤で水分を与えた
粉末化化合物の混合物を、適切な機械で成型することによって作成することができる。
本発明の医薬組成物の錠剤および他の固体剤形、例えば糖衣錠、カプセル剤、丸剤およ
び顆粒剤は、任意選択で刻み目をつけることができ、またはコーティングおよびシェル、
例えば腸溶コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングを用いて調製する
ことができる。またこれらの製剤は、それに含まれる活性成分を、例えばヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロス
フェアを、所望の放出プロファイルをもたらす異なる割合で使用して、緩徐放出または徐
放するために製剤化することができる。これらの製剤は、急速放出に合わせて製剤化する
ことができ、例えば凍結乾燥させることができる。これらの製剤は、例えば細菌保持フィ
ルタを介して濾過することによって、または滅菌水もしくはいくつかの他の注入可能な滅
菌媒体に、使用直前に溶解させることができる滅菌固体組成物の形態に滅菌剤を取り込む
ことによって、滅菌することができる。これらの組成物は、任意選択で乳白剤を含有する
こともでき、活性成分（複数可）だけを、または活性成分（複数可）を優先的に、胃腸管
のある特定の部分に任意選択で遅延方式により放出させる組成物であり得る。使用できる
包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。また活性成分は、適
切な場合、前述の添加剤の１つまたは複数を伴うマイクロ被包形態であってもよい。
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン剤
、マイクロエマルジョン剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれ
る。液体剤形は、活性成分に加えて、当技術分野で一般に使用される不活性賦形剤、例え
ば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルア
ルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレ
ングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実、落花生、トウモロコシ、
胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール
、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物
などを含有することができる。
経口組成物は、不活性賦形剤に加えて、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸
濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、賦香剤、ならびに保存剤を含むこともできる。
懸濁液剤は、活性化合物に加えて、懸濁化剤を、例えばエトキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロー
ス、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにこ
れらの混合物として含有することができる。
直腸または膣内投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、坐剤として提示することが
でき、この坐剤は、本発明の１つまたは複数の化合物を、例えばカカオバター、ポリエチ
レングリコール、坐剤ワックスまたはサリチレートを含み、室温で固体であるが体温で液
体になり、したがって直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出させる、１つまたは
複数の適切な非刺激性の添加剤または担体と混合することによって調製することができる
。
また、膣内投与に適した本発明の製剤には、当技術分野で適していることが知られてい
るような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡剤ま
たはスプレーの製剤が含まれる。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤、
ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入剤が含ま
れる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要とされ得る任
意の保存剤、緩衝液または噴霧剤と混合することができる。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、添加
剤、例えば動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント
、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タ
ルクならびに酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含有することができる。
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、添加剤、例えばラクトース、タル
ク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれ
らの物質の混合物を含有することができる。スプレー剤は、さらに通例の噴霧剤、例えば
クロロフルオロ炭化水素および揮発性の非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを
含有することができる。
経皮パッチ剤は、本発明の化合物の身体への送達を調節できるという追加の利点を有す
る。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させることによって作成す
ることができる。また、皮膚を介する化合物の流動を増大するために、吸収促進剤を使用
することができる。このような流動の速度は、律速膜を提供するか、または化合物をポリ
マーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって調節することができる。
眼科用製剤、目の軟膏剤、散剤、溶液剤等も、本発明の範囲に含まれることが企図され
る。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、本発明の１つまたは複数の化合物を、１つ
または複数の薬学的に許容される滅菌の等張水性もしくは非水性溶液剤、分散剤、懸濁液
剤もしくはエマルジョン剤、または使用直前に注入可能な滅菌溶液剤もしくは分散剤に再
構成することができる滅菌散剤と組み合わせて含み、これらは、糖、アルコール、抗酸化
剤、緩衝液、静菌剤、製剤を所期のレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁化
剤もしくは増粘剤を含有することができる。
本発明の医薬組成物において用いることができる、適切な水性および非水性の担体の例
として、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール等）、ならびに適切なこれらの混合物、植物油、例えばオリーブ油
、ならびに注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動
性は、例えばコーティング材料、例えばレシチンを使用することによって、分散剤の場合
には必要な粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって維持
することができる。
これらの組成物は、アジュバント、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散化剤を含
有することもできる。対象化合物に対する微生物作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真
菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を含めることによ
って確保することができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を、組成物に含めるこ
とが望ましい場合もある。さらに、注射可能な医薬形態の延長吸収は、遅延吸収させる薬
剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることによってもたらす
ことができる。
ある場合には、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射によって薬物の吸
収を緩徐させることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶性または非晶質性材料の懸濁
液を使用することによって達成することができる。次に、薬物の吸収速度は、その溶解速
度に応じて決まり、溶解速度は、結晶の大きさおよび結晶形に応じて決まり得る。あるい
は、非経口投与される薬物形態の遅延吸収は、油ビヒクルに薬物を溶解または懸濁させる
ことによって達成される。
注射可能なデポー形態は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド－ポリグリコリド中
の対象化合物のマイクロ被包マトリックスを形成することによって作成される。薬物とポ
リマーの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を調節する
ことができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（
無水物）が含まれる。また、注射可能なデポー製剤は、身体組織と適合性があるリポソー
ムまたはマイクロエマルジョンに薬物を捕捉することによって調製される。
本発明の化合物は、ヒトおよび動物に治療薬として投与される場合、それ自体で、また
は例えば０．１～９９％（より好ましくは１０～３０％）の活性成分を薬学的に許容され
る担体と組み合わせて含有する医薬組成物として与えることができる。
本発明の調製物は、経口、非経口、局所または直腸内で投与することができる。調製物
は、当然のことながら、各投与経路に適した形態で与えられる。例えば、錠剤またはカプ
セル剤の形態で、注射剤、吸入剤、目のローション剤、軟膏剤、坐剤等、注射、注入また
は吸入による投与により、局所にはローションまたは軟膏によって、および直腸には坐剤
によって投与される。経口投与が好ましい。
「非経口投与」および「非経口で投与される」という句は、本明細書で使用される場合
、経腸および局所投与以外の、通常は注射による投与方法を意味し、それには、静脈内、
筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下
、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射および注入が含まれるが、それら
に限定されない。
「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」および「末梢に投与される」と
いう句は、本明細書で使用される場合、患者の系に入り、したがって代謝および他の類似
のプロセスを受けるように、中枢神経系に直接的に投与する以外の、化合物、薬物または
他の材料の投与、例えば皮下投与を意味する。
これらの化合物は、経口、経鼻、例えばスプレーによって、直腸内、腟内、非経口、嚢
内および局所として、散剤、軟膏剤または液滴剤によって、頬側および舌下を含めた、任
意の適切な投与経路によって、治療のためにヒトおよび他の動物に投与することができる
。
選択された投与経路に関わらず、適切な水和形態で使用され得る本発明の化合物および
／または本発明の医薬組成物は、当業者に公知の従来の方法によって、薬学的に許容され
る剤形に製剤化される。
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物お
よび投与方法に合った望ましい治療応答を、患者への毒性なしに達成するのに有効な活性
成分の量を得るために、変わり得る。
選択された投与量レベルは、用いられる本発明の特定の化合物またはそのエステル、塩
もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物の排出速度または
代謝、吸収の速度および程度、処置期間、用いられる特定の化合物と組み合わせて使用さ
れる他の薬物、化合物および／または材料、処置を受ける患者の年齢、性別、体重、状態
、全体的な健康状態および過去の既往歴、ならびに医術で周知の同様の因子を含めた様々
な因子に応じて決まる。
医師または獣医は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる
。例えば医師または獣医は、医薬組成物において用いられる本発明の化合物の用量を、所
望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで開始し、所望の効果が達
成されるまで投与量を徐々に増大することができる。
一般に、本発明の化合物の適切な１日用量は、治療効果をもたらすのに有効な最低用量
である化合物の量となる。このような有効用量は、一般に、前述の因子に応じて変わるこ
とになる。一般に、患者のための本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内および皮下用量
は、示された鎮痛効果のために使用される場合、１日に体重１キログラム当たり約０．０
００１～約１００ｍｇの範囲である。
所望に応じて、活性化合物の有効な１日用量は、１日を通して適切な間隔で別個に投与
される２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはそれを超える下位用量として、任意選択で単
位剤形により投与することができる。好ましい投与は、１日１回の投与である。
本発明の化合物は、単独で投与することが可能であるが、化合物を医薬製剤（組成物）
として投与することが好ましい。
本発明による化合物は、他の治療薬と同様に、ヒトまたは動物用医薬において使用する
のに好都合な任意の方法で投与するために製剤化することができる。
別の態様では、本発明は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体（添加剤）および
／または賦形剤と一緒に製剤化された、治療有効量の前述の対象化合物の１つまたは複数
を含む薬学的に許容される組成物を提供する。以下に詳説する通り、本発明の医薬組成物
は、（１）経口投与、例えば水薬（水性または非水性溶液剤または懸濁液剤）、錠剤、ボ
ーラス剤、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのペースト剤、（２）非経口投与、例えば皮
下、筋肉内もしくは静脈内注射によるもの、例えば滅菌溶液剤もしくは懸濁液剤として、
（３）局所適用、例えば皮膚、肺もしくは粘膜に適用されるクリーム剤、軟膏剤もしくは
スプレー剤として、または（４）腟内もしくは直腸内、例えばペッサリー剤、クリーム剤
もしくは発泡剤として、（５）舌下もしくは頬側、（６）眼、（７）経皮、あるいは（８
）経鼻に合わせて適合されたものを含めた固体または液体形態で投与するために、特別に
製剤化され得る。
用語「処置」は、予防、治療および治癒を包含することも企図する。
この処置を受ける患者は、霊長類、特にヒト、および他の哺乳動物、例えばウマ、ウシ
、ブタおよびヒツジ、ならびに一般に家禽およびペットを含めた、処置を必要としている
任意の動物である。
本発明の化合物は、そのままで、または薬学的に許容される担体との混合物で投与する
ことができ、抗菌剤、例えばペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシドおよびグ
リコペプチドと併用して投与することもできる。したがって、併用治療は、最初に投与さ
れた治療剤の治療効果が、その後の治療剤が投与されるまでに完全に消失してしまわない
ように、活性化合物を逐次的、同時および別個に投与することを含む。
マイクロ乳化技術は、親油性（水不溶性）のいくつかの医薬品のバイオアベイラビリテ
ィを改善することができる。その例として、トリメトリン（Trimetrine）（Dordunoo, S.
K., et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 17（12）, 1685-1713, 1991
およびＲＥＶ５９０１（Sheen, P. C., et al., J Pharm Sci 80（7）, 712-714, 1991）
が挙げられる。数ある中でも、マイクロ乳化は、吸収を循環系の代わりにリンパ系に優先
的に直接方向付けることによって肝臓を迂回し、肝胆道循環における化合物の破壊を防止
することによって、バイオアベイラビリティを促進する。
すべての適切な両親媒性担体が企図されるが、現在好ましいとされる担体は、一般に、
一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）状態のものであり、本発明の化合物を可溶化するこ
とができ、溶液が複合水相（ヒトの胃腸管において見出されるものなど）と接触する後の
段階において、本発明の化合物をマイクロ乳化することができるものである。通常、これ
らの要件を満たす両親媒性成分は、ＨＬＢ（親水性と親油性のバランス）値が２～２０で
あり、それらの構造は、Ｃ－６～Ｃ－２０の範囲の直鎖脂肪族基を含有している。それら
の例は、ポリエチレン－グリコール化脂肪グリセリドおよびポリエチレングリコールであ
る。
Ｇｅｌｕｃｉｒｅシリーズ、Ｌａｂｒａｆｉｌ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、またはＬａｕｒｏ
ｇｌｙｃｏｌ（すべて、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓａｉｎｔ
Ｐｒｉｅｓｔ、フランスによって製造され、流通されている）、ＰＥＧ－モノオレエート
、ＰＥＧ－ジオレエート、ＰＥＧ－モノラウレートおよびジラウレート、レシチン、ポリ
ソルベート８０等（米国および世界中のいくつかの企業によって生成され、流通されてい
る）を含めた、市販の両親媒性担体が、特に企図される。
本発明において使用するのに適した親水性ポリマーは、容易に水に可溶化し、小胞形成
脂質に共有結合により付着することができ、毒性作用をもたらさずにインビボで耐容性を
示す（すなわち生体適合性がある）ものである。適切なポリマーには、ポリエチレングリ
コール（ＰＥＧ）、ポリ乳酸（ポリラクチドとも呼ばれる）、ポリグリコール酸（ポリグ
リコリドとも呼ばれる）、ポリ乳酸－ポリグリコール酸コポリマー、およびポリビニルア
ルコールが含まれる。好ましいポリマーは、分子量が約１００または１２０ダルトンから
約５，０００または１０，０００ダルトンまで、より好ましくは約３００ダルトン～約５
，０００ダルトンのものである。特に好ましい一実施形態では、ポリマーは、分子量が約
１００～約５，０００ダルトン、より好ましくは分子量が約３００～約５，０００ダルト
ンのポリエチレングリコールである。特に好ましい一実施形態では、ポリマーは、７５０
ダルトンのポリエチレングリコール（ＰＥＧ（７５０））である。またポリマーは、それ
に含まれるモノマーの数によって定義することができる。本発明の好ましい一実施形態は
、少なくとも約３つのモノマーからなるポリマー、例えば３つのモノマーからなるＰＥＧ
ポリマー（およそ１５０ダルトン）を利用する。
本発明で使用するのに適し得る他の親水性ポリマーには、ポリビニルピロリドン、ポリ
メトキサゾリン（polymethoxazoline）、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロ
ピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、および誘
導体化セルロース、例えばヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロー
スが含まれる。
ある特定の実施形態では、本発明の製剤は、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアル
キレン、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのポリマー、ポリビニルポリマー、
ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタンおよびそれらのコポリマー、セルロース
、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、乳酸とグリコール酸のポリマー、ポリ
酸無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリ（酪（butic）酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（
ラクチド－ｃｏ－カプロラクトン）、ポリサッカライド、タンパク質、ポリヒアルロン酸
、ポリシアノアクリレート、ならびにそれらのブレンド、混合物またはコポリマーからな
る群から選択される生体適合性ポリマーを含む。
シクロデキストリンは、６個、７個または８個のグルコース単位からなる、それぞれギ
リシア文字のアルファ、ベータまたはガンマによって指定される環式オリゴ糖である。６
個未満のグルコース単位を有するシクロデキストリンは、存在するかどうか未知である。
グルコース単位は、アルファ－１，４－グルコシド結合によって連結する。糖単位のいす
形配座の結果、すべての第二級ヒドロキシル基（Ｃ－２、Ｃ－３における）は、環の一方
の側に位置し、Ｃ－６におけるすべての第一級ヒドロキシル基は、他方の側に位置する。
その結果、外側面は親水性となり、シクロデキストリンは水溶性になる。それとは対照的
に、シクロデキストリンの空洞は、原子Ｃ－３およびＣ－５の水素、およびエーテル様の
酸素によって覆われているので、疎水性である。これらのマトリックスは、例えばステロ
イド化合物、例えば１７ベータ－エストラジオールを含めた相対的に疎水性の様々な化合
物と複合体を形成する（例えば、van Uden et al. Plant Cell Tiss. Org. Cult. 38:1-3
-113（1994）参照）。複合体形成は、ファンデルワールス相互作用および水素結合形成に
よって行われる。シクロデキストリンの化学的性質の総説については、Wenz, Agnew. Che
m. Int. Ed. Engl., 33:803-822 （1994）を参照されたい。
シクロデキストリン誘導体の物理化学的特性は、置換の種類および度合いに強く依存し
て決まる。例えば、それらの水溶性は、不溶性（例えば、トリアセチル－ベータ－シクロ
デキストリン）から、１４７％の可溶性（ｗ／ｖ）（Ｇ－２－ベータ－シクロデキストリ
ン）の範囲にある。さらに、それらは多くの有機溶媒に可溶性を示す。シクロデキストリ
ンの特性は、様々な製剤構成成分の可溶性を増大または低減することによって、それらの
可溶性を調節することができる。
数々のシクロデキストリンおよびそれらの調製方法が記載されている。例えば、Parmet
er（Ｉ）、ら（米国特許第３，４５３，２５９号明細書）およびGrameraら（米国特許第
３，４５９，７３１号明細書）は、電気的に中性のシクロデキストリンを記載している。
他の誘導体には、カチオン特性を有するシクロデキストリン［Parmeter（ＩＩ）、米国特
許第３，４５３，２５７号明細書］、不溶性架橋シクロデキストリン（Solms、米国特許
第３，４２０，７８８号明細書）、およびアニオン特性を有するシクロデキストリン［Pa
rmeter（ＩＩＩ）、米国特許第３，４２６，０１１号明細書］が含まれる。アニオン特性
を有するシクロデキストリン誘導体の中でも、カルボン酸、亜リン酸、亜ホスフィン酸、
ホスホン酸、リン酸、チオホスホン酸、チオスルフィン酸、およびスルホン酸は、親シク
ロデキストリンに付加されている［上記Parmeter（ＩＩＩ）参照］。さらに、スルホアル
キルエーテルシクロデキストリン誘導体は、Stellaら（米国特許第５，１３４，１２７号
明細書）によって記載されている。
リポソームは、水性内部区画を囲い込む少なくとも１つの脂質二層膜からなる。リポソ
ームは、膜のタイプおよびサイズによって特徴付けることができる。小型単層小胞（ＳＵ
Ｖ）は、単一の膜を有し、典型的に直径が０．０２～０．０５μｍの範囲である。大型単
層小胞（ＬＵＶ）は、典型的に０．０５μｍよりも大きい。少数層の大型小胞および多層
小胞は、複数の、通常は同心円状の膜層を有し、典型的に０．１μｍよりも大きい。同心
円状ではないいくつかの膜、すなわちより大きい小胞内に含有されているいくつかのより
小さい小胞を有するリポソームは、多胞体小胞と呼ばれる。
本発明の一態様は、本発明の化合物を含有するリポソームを含む製剤に関し、ここでリ
ポソーム膜は、担持能力が高いリポソームを提供するように製剤化される。あるいはまた
はさらに、本発明の化合物は、リポソームのリポソーム二層内に含有されるか、またはリ
ポソームのリポソーム二層上に吸着され得る。本発明の化合物は、脂質界面活性剤と凝集
体を形成し、リポソームの内部空間内に担持されていてもよい。こうした場合、リポソー
ム膜は、活性薬剤と界面活性剤の凝集体による破壊作用に抵抗するように製剤化される。
本発明の一実施形態によれば、リポソームの脂質二層は、ポリエチレングリコール（Ｐ
ＥＧ）によって誘導体化された脂質を含有し、したがってＰＥＧ鎖は、脂質二層の内表面
からリポソームによって囲い込まれた内部空間に延び、脂質二層の外部から取り囲む環境
に延びる。
本発明のリポソーム内に含有されている活性薬剤は、可溶化された形態である。界面活
性剤と活性薬剤の凝集体（例えば、対象となる活性薬剤を含有するエマルジョンまたはミ
セル）は、本発明によるリポソームの内部空間内に捕捉され得る。界面活性剤は、活性薬
剤を分散させ、可溶化するように作用し、それに限定されるものではないが、様々な鎖長
（例えば約Ｃ１４～約Ｃ２０）の生体適合性のあるリゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）
を含めた、任意の適切な脂肪族、脂環式または芳香族の界面活性剤から選択することがで
きる。またＰＥＧ－脂質などのポリマー誘導体化脂質は、ミセル／膜の融合を阻害するよ
うに作用し、ポリマーを界面活性剤分子に添加すると、界面活性剤のＣＭＣを低減し、ミ
セルの形成を助けるので、ミセルの形成に利用することができる。マイクロモル範囲のＣ
ＭＣを有する界面活性剤が好ましい。より高いＣＭＣの界面活性剤を利用して、本発明の
リポソーム内に捕捉されたミセルを調製することができるが、ミセル界面活性剤モノマー
は、リポソームの二層安定性に影響を及ぼすことができ、所望の安定性を有するリポソー
ムを設計する際の因子となる。
本発明によるリポソームは、当技術分野で公知の様々な技術のいずれかによって調製さ
れ得る。例えば米国特許第４，２３５，８７１号明細書、ＰＣＴ出願国際公開第９６／１
４０５７号パンフレット；New RRC, Liposomes：A practical approach, IRL Press, Oxf
ord (1990), pages 33-104；Lasic DD, Liposomes from physics to applications, Else
vier Science Publishers BV, Amsterdam, 1993参照。
例えば、本発明のリポソームは、親水性ポリマーを用いて誘導体化された脂質を、予め
形成しておいたリポソーム内に拡散させることによって、例えば予め形成しておいたリポ
ソームを、脂質グラフト化ポリマーから構成されたミセルに曝露することによって、リポ
ソームにおいて望ましい誘導体化脂質の最終的なモルパーセントに相当する脂質濃度で調
製することができる。親水性ポリマーを含有するリポソームは、当技術分野で公知の通り
、均質化、脂質－電場による水和（lipid-field hydration）または押出技術によっても
形成され得る。
本発明の一態様では、リポソームは、選択されたサイズ範囲の実質的に均質なサイズを
有するように調製される。サイズ分類する１つの有効な方法では、選択された均一な細孔
径を有する一連のポリカーボネート膜を介して、リポソームの水性懸濁液を押し出す。膜
の細孔径は、その膜を介して押し出すことによって生成したほぼ最大サイズのリポソーム
に相当する。例えば米国特許第４，７３７，３２３号明細書（１９８８年４月１２日）参
照。
本発明の製剤の放出特徴は、被包材料、被包された薬物の濃度、および放出調整剤の存
在に依存して変わる。例えば、放出は、例えば胃内のような低ｐＨでのみ放出するか、ま
たは腸内のようなより高いｐＨでのみ放出するｐＨ感受性コーティングを使用して、ｐＨ
に依存するように操作することができる。胃を通過するまで放出しないようにするために
、腸溶コーティングを使用することができる。複数のコーティングまたは異なる材料に被
包されたシアンアミドの混合物を使用して、胃内で初めて放出させ、その後腸内で放出さ
せることができる。放出はまた、カプセルからの拡散によって水分の取込みまたは薬物の
放出を増大することができる塩または細孔形成剤を含めることによって操作することがで
きる。薬物の可溶性を改変する添加剤を使用して、放出速度を調節することもできる。マ
トリックスの分解またはマトリックスからの放出を促進する薬剤を取り込むこともできる
。それらの薬剤は、薬物に添加し、別個の相として（すなわち微粒子として）添加し、ま
たは化合物に応じてポリマー相に共に溶解させることができる。あらゆる場合において、
その量は、０．１～３０パーセント（ｗ／ｗポリマー）とすべきである。分解促進剤のタ
イプには、無機塩、例えば硫酸アンモニウムおよび塩化アンモニウム、有機酸、例えばク
エン酸、安息香酸およびアスコルビン酸、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛および水酸化亜鉛、ならびに有機塩基、例えば硫酸プロタ
ミン、スペルミン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノー
ルアミン、ならびに界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）およびＰｌｕｒｏｎｉｃ
（登録商標）が含まれる。マトリックスに微細構造を加える細孔形成剤（すなわち水溶性
化合物、例えば無機塩および糖）は、微粒子として添加される。その範囲は、１～３０パ
ーセント（ｗ／ｗポリマー）とすべきである。
また取込みは、腸内の粒子の滞留時間を変えることによって操作することができる。こ
れは、例えば粒子を粘膜接着性ポリマーでコーティングすることによって、または被包材
料として粘膜接着性ポリマーを選択することによって達成することができる。その例とし
て、遊離カルボキシル基を有するほとんどのポリマー、例えばキトサン、セルロース、特
にポリアクリレートが挙げられる（本明細書で使用される場合、ポリアクリレートは、ア
クリレート基および修飾アクリレート基、例えばシアノアクリレートおよびメタクリレー
トを含めたポリマーを指す）。
薬学的組合せ
本発明は、特に、式Ｉの化合物（または式Ｉの化合物を含む医薬組成物）を、本明細書
に列挙する疾患の１つまたは複数の処置に使用することに関する。処置に対する応答は、
例えば、疾患の症状の１つまたは複数を、完全に治癒または寛解するまで部分的または完
全に除去することによって実証される場合に有益となる。
式（Ｉ）の化合物はまた、以下の化合物と抗体－薬物コンジュゲートの組合せにおいて
使用することができる。
ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤：イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；塩酸イニロチニ
ブ（Inilotinib）；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標））；ダサチニブ（ＢＭＳ－
３４５８２５）；ボスチニブ（ＳＫＩ－６０６）；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）；バフ
ェチニブ（ＩＮＮＯ４０６）；ダヌセルチブ（ＰＨＡ－７３９３５８）、ＡＴ９２８３（
ＣＡＳ１１３３３８５－８３－７）；サラカチニブ（ＡＺＤ０５３０）；ならびにＮ－［
２－［（１Ｓ，４Ｒ）－６－［［４－（シクロブチルアミノ）－５－（トリフルオロメチ
ル）－２－ピリミジニル］アミノ］－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１，４
－イミン－９－イル］－２－オキソエチル］－アセトアミド（ＰＦ－０３８１４７３５、
ＣＡＳ９４２４８７－１６－３）。
ＡＬＫ阻害剤：ＰＦ－２３４１０６６（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標）；クリゾチニブ）
；５－クロロ－Ｎ４－（２－（イソプロピルスルホニル）フェニル）－Ｎ２－（２－メト
キシ－４－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）フェニル
）ピリミジン－２，４－ジアミン；ＧＳＫ１８３８７０５Ａ；およびＣＨ５４２４８０２
。
ＢＲＡＦ阻害剤：ベムラフェニブ（Vemurafanib）（ＰＬＸ４０３２）；およびダブラ
フェニブ。
ＦＬＴ３阻害剤－リンゴ酸スニチニブ（Ｐｆｉｚｅｒから商標Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標
）で販売されている）；ＰＫＣ４１２（ミドスタウリン）；タヌチニブ（tanutinib）、
ソラフェニブ、スニチニブ、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、ＫＷ－２４４９、キザ
ルチニブ（ＡＣ２２０）およびクレノラニブ（crenolanib）。
ＭＥＫ阻害剤－トラメチニブ。
血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤：ベバシズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒ
ｏｃｈｅから商標アバスチン（登録商標）で販売されている）、アキシチニブ、（Ｎ－メ
チル－２－［［３－［（Ｅ）－２－ピリジン－２－イルエテニル］－１Ｈ－インダゾール
－６－イル］スルファニル］ベンズアミド、ＡＧ０１３７３６としても公知であり、ＰＣ
Ｔ国際公開第０１／００２３６９号パンフレットに記載されている）、ブリバニブアラニ
ネート（（Ｓ）－（（Ｒ）－１－（４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール
－５－イルオキシ）－５－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－
イルオキシ）プロパン－２－イル）２－アミノプロパノエート、ＢＭＳ－５８２６６４と
しても公知）、モテサニブ（Ｎ－（２，３－ジヒドロ－３，３－ジメチル－１Ｈ－インド
ール－６－イル）－２－［（４－ピリジニルメチル）アミノ］－３－ピリジンカルボキサ
ミド、ＰＣＴ国際公開第０２／０６６４７０号パンフレットに記載されている）、パシレ
オチド（ＳＯＭ２３０としても公知であり、ＰＣＴ国際公開第０２／０１０１９２号パン
フレットに記載されている）、ソラフェニブ（商標Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）で販売さ
れている）；
ＨＥＲ２受容体阻害剤：トラスツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅから商標Ｈ
ｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）で販売されている）、ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２、（２
Ｅ）－Ｎ－［４－［［３－クロロ－４－［（ピリジン－２－イル）メトキシ］フェニル］
アミノ］－３－シアノ－７－エトキシキノリン－６－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブ
タ－２－エナミドとしても公知であり、ＰＣＴ国際公開第０５／０２８４４３号パンフレ
ットに記載されている）、ラパチニブまたはジトシル酸ラパチニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔ
ｈＫｌｉｎｅから商標Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）で販売されている）；トラスツズマブエ
ムタンシン（米国では、アド－トラスツズマブエムタンシン、商標Ｋａｄｃｙｌａ）－細
胞傷害剤メルタンシン（ＤＭ１）に連結しているモノクローナル抗体トラスツズマブ（ハ
ーセプチン）からなる抗体－薬物コンジュゲート；
ＣＤ２０抗体：リツキシマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅから商標Ｒｉｕｘａｎ
（登録商標）およびＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標）で販売されている）、トシツモマブ（
ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから商標Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）で販売されている）
、オファツムマブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから商標Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標
）で販売されている）；
チロシンキナーゼ阻害剤：塩酸エルロチニブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅから商
標Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）で販売されている）、リニファニブ（Ｎ－［４－（３－ア
ミノ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フェニル］－Ｎ’－（２－フルオロ－５－メチル
フェニル）尿素、ＡＢＴ８６９としても公知であり、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから利用可能で
ある）、リンゴ酸スニチニブ（Ｐｆｉｚｅｒから商標Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）で販売さ
れている）、ボスチニブ（４－［（２，４－ジクロロ－５－メトキシフェニル）アミノ］
－６－メトキシ－７－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ］キノリン
－３－カルボニトリル、ＳＫＩ－６０６としても公知であり、米国特許第６，７８０，９
９６号明細書に記載されている）、ダサチニブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉ
ｂｂから商標Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）で販売されている）、アルマラ（armala）（パ
ゾパニブとしても公知であり、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから商標Ｖｏｔｒｉｅｎ
ｔ（登録商標）で販売されている）、イマチニブおよびメシル酸イマチニブ（Ｎｏｖａｒ
ｔｉｓから商標Ｇｉｌｖｅｃ（登録商標）およびＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）で販売され
ている）；
ＤＮＡ合成阻害剤：カペシタビン（Ｒｏｃｈｅから商標Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）で販
売されている）、塩酸ゲムシタビン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙから
商標Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）で販売されている）、ネララビン（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，
５Ｒ）－２－（２－アミノ－６－メトキシ－プリン－９－イル）－５－（ヒドロキシメチ
ル）オキソラン－３，４－ジオール、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから商標Ａｒｒａ
ｎｏｎ（登録商標）およびＡｔｒｉａｎｃｅ（登録商標）で販売されている）；
抗悪性腫瘍薬：オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ腫から商標Ｅｌｏｘ
ａｔｉｎ（登録商標）で販売されており、米国特許第４，１６９，８４６号明細書に記載
されている）；
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤：ゲフィチニブ（Gefitnib）（商標Ｉｒｅｓｓ
ａ（登録商標）で販売されている）、Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル
）アミノ］－７－［［（３”Ｓ”）－テトラヒドロ－３－フラニル］オキシ］－６－キナ
ゾリニル］－４（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミド、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇ
ｅｌｈｅｉｍから商標Ｔｏｖｏｋ（登録商標）で販売されている）、セツキシマブ（Ｂｒ
ｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂから商標Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）で販売され
ている）、パニツムマブ（Ａｍｇｅｎから商標Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）で販売され
ている）；
ＨＥＲ二量体化阻害剤：ペルツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから商標Ｏｍｎｉｔａｒｇ
（登録商標）で販売されている）；
ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）モジュレーター：フィルグラスチム（Ａｍ
ｇｅｎから商標Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）で販売されている）；
免疫モジュレーター：アフツズマブ（Ｒｏｃｈｅ（登録商標）で利用可能である）、ペ
グフィルグラスチム（Ａｍｇｅｎから商標Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標）で販売されてい
る）、レナリドミド（ＣＣ－５０１３としても公知であり、商標Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録
商標）で販売されている）、サリドマイド（商標Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標）で販売さ
れている）；
ＣＤ４０阻害剤：ダセツズマブ（ＳＧＮ－４０またはｈｕＳ２Ｃ６としても公知であり
、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｉｎｃから利用可能である）；
アポトーシス促進性受容体アゴニスト（ＰＡＲＡ）：デュラネルミン（Dulanermin）（
ＡＭＧ－９５１としても公知であり、Ａｍｇｅｎ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから利用可能であ
る）；
ヘッジホッグアンタゴニスト：２－クロロ－Ｎ－［４－クロロ－３－（２－ピリジニル
）フェニル］－４－（メチルスルホニル）－ベンズアミド（ＧＤＣ－０４４９としても公
知であり、ＰＣＴ国際公開第０６／０２８９５８号パンフレットに記載されている）；
ＰＩ３Ｋ阻害剤：４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチ
ルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－
イル］モルホリン（ＧＤＣ０９４１としても公知であり、ＰＣＴ国際公開第０９／０３６
０８２号パンフレットおよび国際公開第０９／０５５７３０号パンフレットに記載されて
いる）、２－メチル－２－［４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル
）－２，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル］プロピオ
ニトリル（ＢＥＺ２３５またはＮＶＰ－ＢＥＺ２３５としても公知であり、ＰＣＴ国際公
開第０６／１２２８０６号パンフレットに記載されている）；
ホスホリパーゼＡ２阻害剤：アナグレリド（商標Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）で販売さ
れている）；
ＢＣＬ－２阻害剤：４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－５，５－ジメチル－
１－シクロヘキサエン－１－イル］メチル］－１－ピペラジニル］－Ｎ－［［４－［［（
１Ｒ）－３－（４－モルホリニル）－１－［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ
］－３－［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド（
ＡＢＴ－２６３としても公知であり、ＰＣＴ国際公開第０９／１５５３８６号パンフレッ
トに記載されている）；
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤：ＸＬ－５１８（Ｃａｓ番号
１０２９８７２－２９－４、ＡＣＣ Ｃｏｒｐ．から利用可能である）；
アロマターゼ阻害剤：エキセメスタン（Ｐｆｉｚｅｒから商標Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録
商標）で販売されている）、レトロゾール（Ｎｏｖａｒｔｉｓから商標Ｆｅｍａｒａ（登
録商標）で販売されている）、アナストロゾール（商標Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）で
販売されている）；
トポイソメラーゼＩ阻害剤：イリノテカン（Ｐｆｉｚｅｒから商標Ｃａｍｐｔｏｓａｒ
（登録商標）で販売されている）、塩酸トポテカン（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅか
ら商標Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）で販売されている）；
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤：エトポシド（ＶＰ－１６およびリン酸エトポシドとして
も公知であり、商標Ｔｏｐｏｓａｒ（登録商標）、ＶｅＰｅｓｉｄ（登録商標）およびＥ
ｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標）で販売されている）、テニポシド（ＶＭ－２６としても公
知であり、商標Ｖｕｍｏｎ（登録商標）で販売されている）；
ｍＴＯＲ阻害剤：テムシロリムス（Ｐｆｉｚｅｒから商標Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）
で販売されている）、リダフォロリムス（以前はデフォロリムス（deferolimus）として
公知であり、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５
Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ、２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２
Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，
２３、２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－１１，３
６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１
６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシシクロヘキ
シルジメチルホスフィネート、ＡＰ２３５７３およびＭＫ８６６９としても公知であり、
ＰＣＴ国際公開第０３／０６４３８３号パンフレットに記載されている）、エベロリムス
（Ｎｏｖａｒｔｉｓから商標Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）で販売されている）；
破骨細胞性骨吸収阻害剤：１－ヒドロキシ－２－イミダゾール－１－イル－ホスホノエ
チル）ホスホン酸一水和物（Ｎｏｖａｒｔｉｓから商標Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）で販売
されている）；
ＣＤ３３抗体薬物コンジュゲート：ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｐｆｉｚｅｒ／Ｗｙ
ｅｔｈから商標Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）で販売されている）；
ＣＤ２２抗体薬物コンジュゲート：イノツズマブオゾガマイシン（ＣＭＣ－５４４およ
びＷＡＹ－２０７２９４とも呼ばれ、Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｓａｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から利用可能である）；
ＣＤ２０抗体薬物コンジュゲート：イブリツモマブチウキセタン（商標Ｚｅｖａｌｉｎ
（登録商標）で販売されている）；
ソマトスタチン（Somatostain）類似体：オクトレオチド（酢酸オクトレオチドとして
も公知であり、商標Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）およびＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ
ＬＡＲ（登録商標）で販売されている）；
合成インターロイキン－１１（ＩＬ－１１）：オプレルベキン（Ｐｆｉｚｅｒ／Ｗｙｅ
ｔｈから商標Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標）で販売されている）；
合成エリスロポエチン：ダルベポエチンアルファ（Ａｍｇｅｎから商標Ａｒａｎｅｓｐ
（登録商標）で販売されている）；
核内因子κＢの受容体活性化因子（ＲＡＮＫ）阻害剤：デノスマブ（Ａｍｇｅｎから商
標Ｐｒｏｌｉａ（登録商標）で販売されている）；
トロンボポエチン模倣薬ペプチボディ（peptibody）：ロミプロスチム（Ａｍｇｅｎか
ら商標Ｎｐｌａｔｅ（登録商標）で販売されている；
細胞成長刺激物質：パリフェルミン（Ａｍｇｅｎから商標Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商
標）で販売されている）；
抗インスリン様成長因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）抗体：フィギツムマブ（ＣＰ－７
５１，８７１としても公知であり、ＡＣＣ Ｃｏｒｐから利用可能である）、ロバツムマ
ブ（robatumumab）（ＣＡＳ番号９３４２３５－４４－６）；
抗ＣＳ１抗体：エロツズマブ（ＨｕＬｕｃ６３、ＣＡＳ番号９１５２９６－００－３）
；
ＣＤ５２抗体：アレムツズマブ（商標Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標）で販売されている）
；
ＣＴＬＡ－４阻害剤：トレメリムマブ（以前はチシリムマブ（ticilimumab）、ＣＰ－
６７５，２０６として公知である、Ｐｆｉｚｅｒから利用可能なＩｇＧ２モノクローナル
抗体）、イピリムマブ（ＣＴＬＡ－４抗体、ＭＤＸ－０１０としても公知である、ＣＡＳ
番号４７７２０２－００－９）；
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＩ）：ボリノスタット（Voninostat）（Ｍｅｒｃ
ｋから商標Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）で販売されている）；
アルキル化剤：テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ／Ｍｅｒｃｋから商標
Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）およびＴｅｍｏｄａｌ（登録商標）で販売されている）、ダ
クチノマイシン（アクチノマイシン－Ｄとしても公知であり、商標Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登
録商標）で販売されている）、メルファラン（Ｌ－ＰＡＭ、Ｌ－サルコリシン、およびフ
ェニルアラニンマスタードとしても公知であり、商標Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）で販売
されている）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても公知であり、
商標Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）で販売されている）、カルムスチン（商標ＢｉＣＮＵ（
登録商標）で販売されている）、ベンダムスチン（商標Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）で販
売されている）、ブスルファン（商標Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）およびＭｙｌｅｒａ
ｎ（登録商標）で販売されている）、カルボプラチン（商標Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録
商標）で販売されている）、ロムスチン（ＣＣＮＵとしても公知であり、商標ＣｅｅＮＵ
（登録商標）で販売されている）、シスプラチン（ＣＤＤＰとしても公知であり、商標Ｐ
ｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）およびＰｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）－ＡＱで販売されてい
る）、クロラムブシル（商標Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標）で販売されている）、シクロ
ホスファミド（商標Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）およびＮｅｏｓａｒ（登録商標）で販売
されている）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ、ＤＩＣおよびイミダゾールカルボキサミドとし
ても公知であり、商標ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標）で販売されている）、アルトレタ
ミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても公知であり、商標Ｈｅｘａｌｅｎ（登録
商標）で販売されている）、イホスファミド（商標Ｉｆｅｘ（登録商標）で販売されてい
る）、プロカルバジン（商標Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標）で販売されている）、メクロ
レタミン（ナイトロジェンマスタード、ムスチンおよび塩酸メクロレタミン（mechloroet
hamine）としても公知であり、商標Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標）で販売されている）
、ストレプトゾシン（商標Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標）で販売されている）、チオテパ（
チオホスホアミド、ＴＥＳＰＡおよびＴＳＰＡとしても公知であり、商標Ｔｈｉｏｐｌｅ
ｘ（登録商標）で販売されている；
生物学的応答調整剤：カルメットゲラン桿菌（商標ｔｈｅｒａＣｙｓ（登録商標）およ
びＴＩＣＥ（登録商標）ＢＣＧで販売されている）、デニロイキンジフチトクス（商標Ｏ
ｎｔａｋ（登録商標）で販売されている）；
抗腫瘍抗生物質：ドキソルビシン（商標Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）およびＲｕ
ｂｅｘ（登録商標）で販売されている）、ブレオマイシン（商標ｌｅｎｏｘａｎｅ（登録
商標）で販売されている）、ダウノルビシン（塩酸ダウノルビシン（dauorubicin）、ダ
ウノマイシン、および塩酸ルビドマイシンとしても公知であり、商標Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎ
ｅ（登録商標）で販売されている）、ダウノルビシンリポソーム（ダウノルビシンクエン
酸塩リポソーム、商標ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標）で販売されている）、ミトキサン
トロン（ＤＨＡＤとしても公知であり、商標Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標）で販売さ
れている）、エピルビシン（商標Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標）で販売されている）、イダルビ
シン（商標Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ（登録商標）で販
売されている）、マイトマイシンＣ（商標Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標）で販売されて
いる）；
抗微小管剤：エストラムスチン（商標Ｅｍｃｙｌ（登録商標）で販売されている）；
カテプシンＫ阻害剤：オダナカチブ（ＭＫ－０８２２、Ｎ－（１－シアノシクロプロピ
ル）－４－フルオロ－Ｎ２－｛（１Ｓ）－２，２，２－トリフルオロ－１－［４’－（メ
チルスルホニル）ビフェニル－４－イル］エチル｝－Ｌ－ロイシンアミドとしても公知で
あり、Ｌａｎｚｈｏｕ Ｃｈｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ＡＣＣ Ｃｏｒｐ．、およびＣ
ｈｅｍｉｅＴｅｋから利用可能であり、ＰＣＴ国際公開第０３／０７５８３６号パンフレ
ットに記載されている）；
エポチロンＢ類似体：イクサベピロン（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂか
ら商標Ｌｘｅｍｐｒａ（登録商標）で販売されている）；
熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）阻害剤：タネスピマイシン（１７－アリルアミノ－１
７－デメトキシゲルダナマイシン、ＫＯＳ－９５３および１７－ＡＡＧとしても公知であ
り、ＳＩＧＭＡから利用可能であり、米国特許第４，２６１，９８９号明細書に記載され
ている）；
ＴｐｏＲアゴニスト：エルトロンボパグ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅから商標Ｐ
ｒｏｍａｃｔａ（登録商標）およびＲｅｖｏｌａｄｅ（登録商標）で販売されている）；
抗有糸分裂剤：ドセタキセル（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓから商標Ｔａｘｏｔｅｒ
ｅ（登録商標）で販売されている）；
副腎ステロイド阻害剤：アミノグルテチミド（商標Ｃｙｔａｄｒｅｎ（登録商標）で販
売されている）；
抗アンドロゲン剤：ニルタミド（商標Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（登録商標）およびＡｎａｎ
ｄｒｏｎ（登録商標）で販売されている）、ビカルタミド（商標Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商
標）で販売されている）、フルタミド（商標Ｆｕｌｅｘｉｎ（商標）で販売されている）
；
アンドロゲン：フルオキシメステロン（商標Ｈａｌｏｔｅｓｔｉｎ（登録商標）で販売
されている）；
プロテアソーム阻害剤：ボルテゾミブ（商標Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）で販売されて
いる）；
ＣＤＫ１阻害剤：アルボシジブ（フラボピリドール（flovopirdol）またはＨＭＲ－１
２７５、２－（２－クロロフェニル）－５，７－ジヒドロキシ－８－［（３Ｓ，４Ｒ）－
３－ヒドロキシ－１－メチル－４－ピペリジニル］－４－クロメノンとしても公知であり
、米国特許第５，６２１，００２号明細書に記載されている）；
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体アゴニスト：ロイプロリドまたは酢酸
ロイプロリド（Ｂａｙｅｒ ＡＧから商標Ｖｉａｄｕｒｅ（登録商標）で販売されており
、Ｓａｎｏｆｉ－ＡｖｅｎｔｉｓからＥｌｉｇａｒｄ（登録商標）で販売されており、Ａ
ｂｂｏｔｔ ＬａｂからＬｕｐｒｏｎ（登録商標）で販売されている）；
タキサン抗悪性腫瘍剤：カバジタキセル（１－ヒドロキシ－７β，１０β－ジメトキシ
－９－オキソ－５β，２０－エポキシタキサ－１１－エン－２α，４，１３α－トリイル
－４－アセテート－２－ベンゾエート－１３－［（２Ｒ，３Ｓ）－３－｛［（ｔｅｒｔ－
ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－２－ヒドロキシ－３－フェニルプロパノエート）、ラ
ロタキセル（（２α，３ξ，４α，５β，７α，１０β，１３α）－４，１０－ビス（ア
セチルオキシ）－１３－（｛（２Ｒ，３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）
アミノ］－２－ヒドロキシ－３－フェニルプロパノイル｝オキシ）－１－ヒドロキシ－９
－オキソ－５，２０－エポキシ－７，１９－シクロタキサ－１１－エン－２－イルベンゾ
エート）；
５ＨＴ１ａ受容体アゴニスト：キサリプロデン（ＳＲ５７７４６、１－［２－（２－ナ
フチル）エチル］－４－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，６－テ
トラヒドロピリジンとしても公知であり、米国特許第５，２６６，５７３号明細書に記載
されている）；
ＨＰＣワクチン：ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからＣｅｒｖａｒｉｘ（登録商標）
で販売されており、ＭｅｒｃｋからＧａｒｄａｓｉｌ（登録商標）で販売されている；
鉄キレート剤：デフェラシロクス（Deferasinox）（Ｎｏｖａｒｔｉｓから商標Ｅｘｊ
ａｄｅ（登録商標）で販売されている）；
代謝拮抗物質：クラドリビン（Claribine）（２－クロロデオキシアデノシン、商標ｌ
ｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）で販売されている）、５－フルオロウラシル（商標Ａｄｒ
ｕｃｉｌ（登録商標）で販売されている）、６－チオグアニン（商標Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏ
ｌ（登録商標）で販売されている）、ペメトレキセド（商標Ａｌｉｍｔａ（登録商標）で
販売されている）、シタラビン（アラビノシルシトシン（Ａｒａ－Ｃ）としても公知であ
り、商標Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標）で販売されている）、シタラビンリポソーム（
リポソームＡｒａ－Ｃとしても公知であり、商標ＤｅｐｏＣｙｔ（商標）で販売されてい
る）、デシタビン（商標Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標）で販売されている）、ヒドロキシ尿
素（商標Ｈｙｄｒｅａ（登録商標）、Ｄｒｏｘｉａ（商標）およびＭｙｌｏｃｅｌ（商標
）で販売されている）、フルダラビン（商標Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標）で販売されてい
る）、フロクスウリジン（商標ＦＵＤＲ（登録商標）で販売されている）、クラドリビン
（２－クロロデオキシアデノシン（２－ＣｄＡ）としても公知であり、商標Ｌｅｕｓｔａ
ｔｉｎ（商標）で販売されている）、メトトレキセート（アメトプテリン、メトトレキサ
ートナトリウム（sodim）（ＭＴＸ）としても公知であり、商標Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（
登録商標）およびＴｒｅｘａｌｌ（商標）で販売されている）、ペントスタチン（商標Ｎ
ｉｐｅｎｔ（登録商標）で販売されている）；
ビスホスフォネート：パミドロネート（商標Ａｒｅｄｉａ（登録商標）で販売されてい
る）、ゾレドロン酸（商標Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）で販売されている）；
脱メチル化剤：５－アザシチジン（商標Ｖｉｄａｚａ（登録商標）で販売されている）
、デシタビン（商標Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標）で販売されている）；
植物性アルカロイド：タンパク質に結合したパクリタキセル（商標Ａｂｒａｘａｎｅ（
登録商標）で販売されている）、ビンブラスチン（硫酸ビンブラスチン、ビンカロイコブ
ラスチンおよびＶＬＢとしても公知であり、商標Ａｌｋａｂａｎ－ＡＱ（登録商標）およ
びＶｅｌｂａｎ（登録商標）で販売されている）、ビンクリスチン（硫酸ビンクリスチン
、ＬＣＲ、およびＶＣＲとしても公知であり、商標Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）およびＶ
ｉｎｃａｓａｒ Ｐｆｓ（登録商標）で販売されている）、ビノレルビン（商標Ｎａｖｅ
ｌｂｉｎｅ（登録商標）で販売されている）、パクリタキセル（商標ＴａｘｏｌおよびＯ
ｎｘａｌ（商標）で販売されている）；
レチノイド：アリトレチノイン（商標Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標）で販売されている
）、トレチノイン（全トランスレチノイン酸、ＡＴＲＡとしても公知であり、商標Ｖｅｓ
ａｎｏｉｄ（登録商標）で販売されている）、イソトレチノイン（１３－ｃｉｓ－レチノ
イン酸、商標Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標）、Ａｍｎｅｓｔｅｅｍ（登録商標）、Ｃｌａ
ｒａｖｉｓ（登録商標）、Ｃｌａｒｕｓ（登録商標）、Ｄｅｃｕｔａｎ（登録商標）、Ｉ
ｓｏｔａｎｅ（登録商標）、Ｉｚｏｔｅｃｈ（登録商標）、Ｏｒａｔａｎｅ（登録商標）
、Ｉｓｏｔｒｅｔ（登録商標）、およびＳｏｔｒｅｔ（登録商標）で販売されている）、
ベキサロテン（商標Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標）で販売されている）；
糖質コルチコステロイド：ヒドロコルチゾン（コルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン
ナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウムとしても公知であり、商標Ａｌａ－Ｃｏ
ｒｔ（登録商標）、リン酸ヒドロコルチゾン、Ｓｏｌｕ－Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｈ
ｙｄｒｏｃｏｒｔ Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）およびＬａｎａｃｏｒｔ（登録商標）で
販売されている）、デキサメタゾン（dexamethazone）（（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ
，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）－９－フルオロ－１１，１７－ジヒドロキシ－１７
－（２－ヒドロキシアセチル）－１０，１３，１６－トリメチル－６，７，８，９，１０
，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－ドデカヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ａ
］フェナントレン－３－オン）、プレドニゾロン（商標Ｄｅｌｔａ－Ｃｏｒｔｅｌ（登録
商標）、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）およびＰｒｅｌ
ｏｎｅ（登録商標）で販売されている）、プレドニゾン（商標Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録
商標）、Ｌｉｑｕｉｄ Ｒｅｄ（登録商標）、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）および
Ｏｒａｓｏｎｅ（登録商標）で販売されている）、メチルプレドニゾロン（６－メチルプ
レドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムと
しても公知であり、商標Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標
）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍ－Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）およびＳｏｌｕ－
Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）で販売されている）；
サイトカイン：インターロイキン－２（アルデスロイキンおよびＩＬ－２としても公知
であり、商標Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標）で販売されている）、インターロイキン－
１１（オプレルベキン（oprevelkin）としても公知であり、商標Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商
標）で販売されている）、アルファインターフェロンアルファ（ＩＦＮ－アルファとして
も公知であり、商標Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）Ａ、およびＲｏｆｅｒｏｎ－Ａ（登録商標
）で販売されている）；
エストロゲン受容体下方制御因子：フルベストラント（商標Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商
標）で販売されている）；
抗エストロゲン薬：タモキシフェン（商標Ｎｏｖａｌｄｅｘ（登録商標）で販売されて
いる）；
トレミフェン（商標Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標）で販売されている）；
選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）：ラロキシフェン（商標Ｅｖｉ
ｓｔａ（登録商標）で販売されている）；
黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト：ゴセレリン（商標Ｚｏｌａｄｅｘ
（登録商標）で販売されている）；
プロゲステロン：メゲストロール（酢酸メゲストロールとしても公知であり、商標Ｍｅ
ｇａｃｅ（登録商標）で販売されている）；
種々の細胞傷害剤：三酸化ヒ素（商標Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標）で販売されている
）、アスパラギナーゼ（Ｌ－アスパラギナーゼ、エルウィニアＬ－アスパラギナーゼとし
ても公知であり、商標Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）およびＫｉｄｒｏｌａｓｅ（登録商標）
で販売されている）；
式（Ｉ）の化合物は、以下の補助治療剤と組み合わせて使用することもできる。
制吐薬：ＮＫ－１受容体アンタゴニスト：カソピタント（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉ
ｎｅから商標Ｒｅｚｏｎｉｃ（登録商標）およびＺｕｎｒｉｓａ（登録商標）で販売され
ている）；および
細胞保護剤：アミホスチン（商標Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標）で販売されている）、ロイ
コボリン（ロイコボリンカルシウム、シトロボラム因子およびフォリン酸としても公知で
ある）。
本開示に記載の参考文献の引用のいずれも、引用したそれらの参考文献が本発明の特許
性に悪影響を及ぼし得る先行技術であることを承認するものと理解されるべきではない。
本発明の化合物を作成する方法
本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法を含む。記載の反応では、反応性官能基
、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基が、最終生成物において
望ましい場合、それらを保護して、反応における望ましくない関与を回避する必要があり
得る。従来の保護基は、標準技法に従って使用することができ、例えばT.W. Greene and
P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry”, John Wiley and Sons
, 1991を参照されたい。
Ｘ３がＳである式Ｉの化合物は、以下の反応スキームＩのように進行することによって
調製することができる。
反応スキームＩ：
Figure 0007146016000036
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、本発明の概要によって定義されている通りであ
り、Ｑは、脱離基、例えばヨウ化物等である。式Ｉの化合物は、式２の化合物を式３の化
合物と、適切な溶媒（例えばジオキサン等）、適切な金属リガンド（例えばＴＭＥＤＡ等
）、適切な金属ハロゲン化物（例えばＣｕ（Ｉ）Ｉ等）および適切な塩（例えばＫ３ＰＯ
４等）が存在する状態で反応させることによって、調製することができる。反応は約８０
℃～約１４０℃の温度範囲で進行し、完了するのに約１時間～約２４時間かかり得る。
あるいは、式Ｉの化合物は、式２の化合物を式３の化合物と、適切な溶媒（例えばＤＭ
Ｆ等）、適切なカップリング剤（例えばＣｕＴＣ等）および適切な塩（例えば炭酸カリウ
ム等）が存在する状態で反応させることによって、調製することができる。反応は約８０
℃～約１４０℃の温度範囲で進行し、完了するのに約１時間～約２４時間かかり得る。
あるいは、Ｘ３がＳである式Ｉの化合物は、式２の化合物を式３の化合物と、適切な溶
媒（例えばジオキサン等）、適切な金属ハロゲン化物（例えばＣｕ（Ｉ）Ｉ等）、適切な
塩基（例えば炭酸セシウム等）および適切なリガンド（例えば１，１０－フェナントロリ
ン等）が存在する状態で反応させることによって、調製することができる。反応は約８０
℃～約１４０℃の温度範囲で進行し、完了するのに約１時間～約２４時間かかり得る。
反応スキームＩＩ：
Figure 0007146016000037
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、本発明の概要によって定義されている通りであ
り、Ｑは、脱離基、例えばヨウ化物等である。式Ｉの化合物は、式４の化合物を式５の化
合物と、適切な溶媒（例えばＭｅＣＮ、ＤＭＦ等）、適切なカップリング剤（例えばＢＯ
Ｐ－Ｃｌ、ＢＯＰ等）および適切な触媒（例えばＤＢＵ等）が存在する状態で反応させる
ことによって、調製することができる。反応は約８０℃～約１４０℃の温度範囲で進行し
、完了するのに約１時間～約２４時間かかり得る。
式Ｉの化合物の合成の詳細な例は、以下の実施例に見出すことができる。
本発明の化合物の追加の作成方法
本発明の化合物は、化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容される無機または有機酸と
反応させることによって、薬学的に許容される酸付加塩として調製することができる。あ
るいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、化合物の遊離酸形態を、薬
学的に許容される無機または有機塩基と反応させることによって調製することができる。
式Ｉの化合物はまた、適切な官能基を付加して修飾して、選択的な生物学的特性を促進
することができる。この種類の修飾は、当技術分野で公知であり、それには、所与の生物
系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系、精巣）への浸透を増大し、バイオアベイラビ
リティを増大し、可溶性を増大して非経口投与（例えば、注射、注入）を可能にし、代謝
を変化させ、かつ／または分泌速度を変化させる修飾が含まれる。このタイプの修飾の例
として、例えばポリエチレングリコールを用いるエステル化、ピバロイルオキシまたは脂
肪酸置換基を用いる誘導体化、カルバメートへの変換、芳香環のヒドロキシル化、および
芳香族環におけるヘテロ原子の置換が挙げられるが、それらに限定されない。式Ｉの化合
物、ならびに／またはそのＮ－オキシド、互変異性体および／または（好ましくは薬学的
に許容される）塩がどこで言及されようと、これは、このような修飾された式を含むと同
時に、好ましくは式Ｉの分子、それらのＮ－オキシド、それらの互変異性体および／また
はそれらの塩を意味する。
あるいは、本発明の化合物の塩形態は、出発材料または中間体の塩を使用して調製する
ことができる。遊離形態の新規な式Ｉの化合物と、例えば新規な化合物の精製または同定
において中間体として使用できる塩を含めた、それらの塩の形態の式Ｉの化合物の間の密
接な関係を考慮すると、式Ｉの１つまたは複数の化合物に関するいかなる言及も、本明細
書を通して、遊離形態の化合物、および／または適切で好都合な場合、それらの１つもし
くは複数の塩、ならびに１つまたは複数の溶媒和物、例えば水和物に言及すると理解され
るべきである。
塩は、例えば、好ましくは有機または無機酸を用いて、塩基性窒素原子を有する式Ｉの
化合物から酸付加塩として、特に薬学的に許容される塩として形成される。適切な無機酸
は、例えばハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸である。適切な有機酸は、例えば
カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸もしくはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン
酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マ
ロン酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ
ン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸もしくはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシ
マレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、
安息香酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、
ケイ皮酸、メタン－もしくはエタン－スルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、エ
タン－１，２－ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、２－ナフ
タレンスルホン酸、１，５－ナフタレン－ジスルホン酸、２－もしくは３－メチルベンゼ
ンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ－シクロヘキシルスルファミ
ン酸、Ｎ－メチル－、Ｎ－エチル－もしくはＮ－プロピル－スルファミン酸、または他の
有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
単離または精製する目的では、製剤上許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩
素酸塩を使用することも可能である。治療上の使用では、薬学的に許容される塩または遊
離化合物だけが用いられ（医薬調製物の形態で適用できる場合）、したがってこれらが好
ましい。
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態は、それぞれ対応する塩基付加塩または酸
付加塩形態から調製することができる。例えば、酸付加塩形態の本発明の化合物は、適切
な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム等）を用いて処理すること
によって、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の本発明の化合物
は、適切な酸（例えば、塩酸等）を用いて処理することによって、対応する遊離酸に変換
することができる。
未酸化形態の本発明の化合物は、本発明の化合物のＮ－オキシドから、還元剤（例えば
、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナ
トリウム、三塩化リン、三臭化物等）を用いて、適切な不活性有機溶媒（例えば、ＭｅＣ
Ｎ、エタノール、ジオキサン水溶液等）中で０～８０℃において処理することによって調
製することができる。
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法によって調製することが
できる（例えば、さらなる詳細については、Saulnier et al., (1994), Bioorganic and
Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985を参照されたい）。例えば、適切なプロ
ドラッグは、本発明の非誘導体化化合物を、適切なカルバミル化剤（例えば、１，１－ア
シルオキシアルキルカルバノクロリデート（acyloxyalkylcarbanochloridate）、炭酸パ
ラ－ニトロフェニル等）と反応させることによって調製することができる。
本発明の化合物の保護された誘導体は、当業者に公知の手段によって作成することがで
きる。保護基の創作およびそれらの除去に適用できる技術の詳細な説明は、T. W. Greene
, “Protecting Groups in Organic Chemistry”, 3rd edition, John Wiley and Sons,
Inc., 1999に見出すことができる。
本発明の化合物は、好都合には、本発明のプロセス中に、溶媒和物（例えば水和物）と
して調製または形成することができる。本発明の化合物の水和物は、好都合には、水性／
有機溶媒の混合物から再結晶化させることによって、有機溶媒、例えばダイオキシン、テ
トラヒドロフランまたはメタノールを使用して調製することができる。
本発明の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて、一対
のジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナン
チオマーを回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製することができ
る。エナンチオマーの分割は、本発明の化合物の共有結合性のジアステレオマー誘導体を
使用して実施することができるが、解離できる複合体が好ましい（例えば、結晶性ジアス
テレオマー塩）。ジアステレオマーは、明確な物理的特性（例えば、融点、沸点、可溶性
、反応性等）を有し、これらの相違点を利用することによって容易に分離することができ
る。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、または好ましくは可溶性の差異
に基づく分離／分割技術によって分離することができる。次に、ラセミ化を生じるおそれ
がない任意の実用的な手段によって、分割剤と共に光学的に純粋なエナンチオマーを回収
する。化合物の立体異性体をそれらのラセミ混合物から分割するのに適用できる技術のよ
り詳細な説明は、Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, “Enantiomers, Race
mates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981に見出すことができる。
つまり、式Ｉの化合物は、
（ａ）反応スキームＩおよびＩＩの方法、ならびに
（ｂ）任意選択で、本発明の化合物を、薬学的に許容される塩に変換すること、
（ｃ）任意選択で、本発明の化合物の塩形態を、塩ではない形態に変換すること、
（ｄ）任意選択で、本発明の化合物の未酸化形態を、薬学的に許容されるＮ－オキシドに
変換すること、
（ｅ）任意選択で、本発明の化合物のＮ－オキシド形態を、その未酸化形態に変換するこ
と、
（ｆ）任意選択で、本発明の化合物の個々の異性体を、異性体混合物から分割すること、
（ｇ）任意選択で、本発明の非誘導体化化合物を、薬学的に許容されるプロドラッグ誘導
体に変換すること、ならびに
（ｈ）任意選択で、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を、その非誘導体化形態に変換
すること
を含む方法によって作成することができる。
出発材料の生成について特に記載されない限り、化合物は、公知のものであり、または
当技術分野で公知の方法と同様にもしくは以下の実施例に開示されている通りに調製する
ことができる。
当業者は、先の変換が、本発明の化合物を調製する方法の単に代表的なものであり、他
の周知の方法を同様に使用できることを理解されよう。
以下の実施例および中間体は、本発明の範囲を限定することなく、本発明を説明するの
に役立つものである。実施例で使用するいくつかの略語は以下の通りである：酢酸（Ａｃ
ＯＨ）；ＭｅＣＮ（ＭｅＣＮ）；トリエチルアミン（ＴＥＡ）；テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）；水性（ａｑ）；飽和（ｓａｔ．）；気圧（ａｔｍ．）；２，２’－ビス－ジフェ
ニルホスファニル－［１，１’］ビナフタレニル（ＢＩＮＡＰ）；４－ジメチルアミノピ
リジン（ＤＭＡＰ）；ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）；１，１－カルボニルジ
イミダゾール（ＣＤＩ）；二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ）；ベンゾトリアゾ
ール－１－イル－オキシ－トリス－（ジメチルアミノ）－ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート（ＢＯＰ）；ジクロロメタン（ＤＣＭ）；ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）；ｐ
－トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；エタノール（ＥｔＯＨ
）；リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）；アゾジカルボン酸ジイソ
プロピル（ＤＩＡＤ）；Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－エチルアミン（ＤＩＥＡまたはＤＩＰ
ＥＡ）；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
；ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）；時間（ｈ）；２－（１Ｈ－７－アザベンゾ
トリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホ
スフェート（ＨＡＴＵ）；高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）；イソプロピルアル
コール（ＩＰＡ）；水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）；質量分析と組み合わせた液
体クロマトグラフィー（ＬＣＭＳ）；リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）；メタノ
ール（ＭｅＯＨ）；ミリリットル（ｍＬ）；分（ｍｉｎ）；マイクロ波（ＭＷ）；ナトリ
ウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＮＨＭＤＳ）；ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬ
ｉ）；１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）
（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））；トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（
Ｐｄ２（ｄｂａ）３）；ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）；室温（ＲＴ）；テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリ
ド（ＴＢＡＦ）；ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＳＣｌ）；トリフルオ
ロ酢酸（ＴＦＡ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）
；保持時間（ｔＲ）；（Ｓ）－（－）－２，２’－ビス（ジ－ｐ－トリルホスフィノ）－
１，１’－ビナフチル（（Ｓ）－ＴｏｌＢＩＮＡＰ）；および４，５－ビス（ジフェニル
ホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（キサントホス）。
中間体Ｓ－１
ナトリウム２－アミノ－３－クロロピリジン－４－チオレート
Figure 0007146016000038
ステップａ：
ジオキサン（１３ｍＬ）中の３－クロロ－４－ヨードピリジン－２－アミン（１．０ｇ
、３．９３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１３６ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（
ＯＡｃ）２（４４ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でおよびＮ２雰囲気下で、
メチル３－メルカプトプロパノエート（４７９μＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を添加し、続い
てＤＩＰＥＡ（１．３７ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１００℃
で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、
セライトのパッドに通して濾過し、続いてＥｔＯＡｃで洗浄（２５ｍＬ）した。合わせた
濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（０から１０％の勾配のＭｅ
ＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、メチル３－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－
イル）チオ）プロパノエート（９７０ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ２４
７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：
ＴＨＦ（１４ｍＬ）中のメチル３－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）
チオ）プロパノエート（１．０４ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でおよびＮ２下
で、ナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中２１重量％、１．６５ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）
を室温でおよびＮ２雰囲気下で添加した。室温で４０分間激しく撹拌した後、反応混合物
をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、これを５分間超音波処理した。形成されて得られた固体
を濾別し、続いてＤＣＭで洗浄（５ｍＬ）し、減圧下で乾燥させて、ナトリウム２－アミ
ノ－３－クロロピリジン－４－チオレート（７７０ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を得た。1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.23 (d, J=5.56 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=5.56 H
z, 1 H).
以下の表１の中間体は、上記手順または上記手順を変更したものを用い、対応するヨウ
化アリールまたは臭化アリールを使用して作製した。
Figure 0007146016000039
中間体Ｓ－２
２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－チオール
Figure 0007146016000040
ステップａ：
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－オール（０．７
５ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．１７ｍＬ、８．３８ｍｍｏｌ）の－７８
℃溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＤＣＭ中１Ｍ、６．２８ｍＬ、６．２
８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を－７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽
和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で慎重に希釈し、得られた混合物をＤＣＭ（２×１５
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除
去した。残留物をシリカクロマトグラフィー（０から４０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタ
ン）により精製して、２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イルトリフルオロメ
タンスルホネート（１．２５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３１２．０（Ｍ
＋Ｈ）＋。
ステップｂ：
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イルトリフ
ルオロメタンスルホネート（１．２５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１３９ｍ
ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４５ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の
溶液に、室温でおよびＮ２雰囲気下で、メチル３－メルカプトプロパノエート（４８９μ
Ｌ、４．４２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．０３ｍｍｏｌ）
を添加した。得られた溶液を１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物
をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、続いてＥｔＯＡ
ｃで洗浄（２５ｍＬ）した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、０から２５％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、
メチル３－（（２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル）チオ）プロパノエー
ト（１．０２５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ２８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のメチル３－（（２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－
イル）チオ）プロパノエート（１．０２５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でおよ
びＮ２下で、ナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中２１重量％、１．４３ｍＬ、３．８３ｍ
ｍｏｌ）を添加した。室温で４０分間激しく撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ
）で希釈し、５分間超音波処理した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ中に懸濁
させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を含有する分液漏斗に注ぎ入れた。有機相を分離し、水相を
ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮
発物を減圧下で除去した。水相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去し
て、粗製の２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－チオール（７１１ｍｇ、３．６
４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ１９４．１（Ｍ－Ｈ）－。
中間体Ｓ－３
ナトリウム３－クロロ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－４－チオレート
Figure 0007146016000041
ステップａ：
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の３－クロロ－２－フルオロ－４－ヨードピリジン（２．０ｇ
、７．７７ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１．９３ｍＬ、２３．３１ｍｍｏｌ）の溶液を
、７０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水
溶液を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏ（５×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去して、３－クロロ－４－ヨー
ド－２－（ピロリジン－１－イル）ピリジン（１．６６ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を得た。
ＭＳｍ／ｚ３０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：
ジオキサン（１１ｍＬ）中の３－クロロ－４－ヨード－２－（ピロリジン－１－イル）
ピリジン（１．６６ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、キサントホス（１８７ｍｇ、０．３２３ｍ
ｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（６０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でお
よびＮ２雰囲気下で、メチル３－メルカプトプロパノエート（６５５μＬ、５．９２ｍｍ
ｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（１．８８ｍＬ、１０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。
得られた溶液を１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ
（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、続いてＥｔＯＡｃで洗浄（２
５ｍＬ）した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、０から３０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、メチル３－（
（３－クロロ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－４－イル）チオ）プロパノエー
ト（１．６２ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル３－（（３－クロロ－２－（ピロリジン－１－イル）ピ
リジン－４－イル）チオ）プロパノエート（１．６２ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、
ナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中２１重量％、２．３９ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）を室
温でおよびＮ２雰囲気下で添加した。室温で４０分間激しく撹拌した後、反応物をＤＣＭ
（４０ｍＬ）で希釈し、これを５分間超音波処理した。揮発物を減圧下で除去し、残留物
をさらに精製することなく使用した。ＭＳｍ／ｚ２１５．１（Ｍ－Ｈ）－。
以下の表２の中間体は、上記手順または上記手順を変更したものを用い、対応するヨウ
化アリールを使用して作製した。
Figure 0007146016000042
中間体Ｓ－４
３－アミノ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール
Figure 0007146016000043
ステップａ：
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）アニリン（２．２
１ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．０８ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）および
２－メチルプロパン－２－チオール（４．１８ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１
３０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を含
有する分液漏斗に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＨ２Ｏ（２
×２５ｍＬ）、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発
物を減圧下で除去して、３－（ｔｅｒｔ－ブチルチオ）－２－（トリフルオロメチル）ア
ニリン（３．０８ｍｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ２５０．１（Ｍ＋Ｈ）
＋。
ステップｂ：
濃ＨＣｌ（３０８ｍＬ）中の３－（ｔｅｒｔ－ブチルチオ）－２－（トリフルオロメチ
ル）アニリン（７．１９ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、８５℃で２時間撹拌した。室
温に冷却した後、Ｎ２流を溶液に１６時間通した。揮発物を減圧下で除去し、得られた固
体を濾別し、ヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、３－アミノ－２－（トリフルオロ
メチル）ベンゼンチオール（７．１９ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ１９４
．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｓ－５
ナトリウム３－クロロ－２－シクロプロピルピリジン－４－チオレート
Figure 0007146016000044
ステップａ：
ジオキサン（７ｍＬ）中の２，３－ジクロロ－４－ヨードピリジン（１．０ｇ、３．６
５ｍｍｏｌ）、キサントホス（１２７ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）
２（４１ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でおよびＮ２雰囲気下で、メチル
３－メルカプトプロパノエート（４４５μＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩ
ＰＥＡ（１．２８ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１００℃で４．５
時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セラ
イトのパッドに通して濾過し、続いてＥｔＯＡｃで洗浄（２５ｍＬ）した。合わせた濾液
を減圧下で濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（１０から５０％の勾配のＥｔＯ
Ａｃ／ヘプタン）により精製して、メチル３－（（２，３－ジクロロピリジン－４－イル
）チオ）プロパノエート（９６５ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ２６６．
１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：
トルエン：Ｈ２Ｏ（１０：１；１３ｍＬ）中のメチル３－（（２，３－ジクロロピリジ
ン－４－イル）チオ）プロパノエート（８００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、ｎ－ＢｕＰＡ
ｄ２（８６ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３６ｍｇ、０．１６０ｍｍ
ｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１２ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルトリフル
オロホウ酸カリウム（７０９ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で４．５時
間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を含有する分液漏
斗に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で
脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。残留物をシリカクロマトグラフィー（１０
から４０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、メチル３－（（３－クロロ
－２－シクロプロピルピリジン－４－イル）チオ）プロパノエート（３８０ｍｇ、１．３
９８ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ２７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル３－（（３－クロロ－２－シクロプロピルピリジン－４－
イル）チオ）プロパノエート（３８０ｍｇ、１．３９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウム
エトキシド（ＥｔＯＨ中２１重量％、０．５４８ｍＬ、１．４６８ｍｍｏｌ）を室温でお
よびＮ２雰囲気下で添加した。室温で３０分間激しく撹拌した後、揮発物を減圧下で除去
して、ナトリウム３－クロロ－２－シクロプロピルピリジン－４－チオレート（２９０ｍ
ｇ、１．３９８ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳｍ／ｚ１
８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｓ－６
６－アミノ－２，３－ジクロロピリジン－４－チオール
Figure 0007146016000045
ステップａ：
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の５，６－ジクロロピリジン－２－アミン（２．４４５ｇ、１５
ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、３３．０ｍＬ、３３．０ｍｍｏ
ｌ）を滴下添加し、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＢｏ
ｃ２Ｏ（３．６０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をこの温度で１５分
間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ４にした。水
層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ
３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。残留物を
シリカクロマトグラフィー（０から４０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し
て、ｔｅｒｔ－ブチル（５，６－ジクロロピリジン－２－イル）カルバメート（３．１２
ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ２０７．８（Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ）＋。
ステップｂ：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３．２５ｍＬ、２２．８０ｍｍｏｌ）
の－７８℃溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、９．１２ｍＬ、２２．８０ｍｍ
ｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の
ｔｅｒｔ－ブチル（５，６－ジクロロピリジン－２－イル）カルバメート（３．０ｇ、１
１．４０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を－７８℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（２
０ｍＬ）中のＩ２（３．０４ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－７８℃で３
０分間撹拌した。室温まで加温した後、反応混合物をＨ２Ｏで慎重に希釈し、ＥｔＯＡｃ
（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ブラインで
洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。残留物をシリカクロ
マトグラフィー（０から４０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ｔｅｒ
ｔ－ブチル（５，６－ジクロロ－４－ヨードピリジン－２－イル）カルバメート（３．３
３ｇ、４．７９２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３３２．８（Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ）＋。
ステップｃ：
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５，６－ジクロロ－４－ヨードピリジ
ン－２－イル）カルバメート（１．０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、キサントホス（８９ｍｇ
、０．１５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２９ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の溶
液に、室温でおよびＮ２雰囲気下で、メチル３－メルカプトプロパノエート（３１３μＬ
、２．８３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）を
添加した。得られた溶液を１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、続いてＥｔＯＡｃ
で洗浄（２５ｍＬ）した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカクロマトグラ
フィー（０から２５％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、メチル３－（（
６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２，３－ジクロロピリジン－４－イ
ル）チオ）プロパノエート（６６８ｍｇ、１．７５２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３２
５．１（Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ）＋。
ステップｄ：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル３－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミ
ノ）－２，３－ジクロロピリジン－４－イル）チオ）プロパノエート（６６８ｍｇ、１．
７５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．３５ｍＬ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。この後
、揮発物を減圧下で除去して、６－アミノ－２，３－ジクロロピリジン－４－チオール（
３４２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製することなく次のステップにお
いて使用した。ＭＳｍ／ｚ１９４．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｓ－７
ナトリウム３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－チオレート
Figure 0007146016000046
ステップａ：
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（５３５ｍｇ
、２．９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０７ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびメチル３
－メルカプトプロパノエート（０．３４３ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１
時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×６０ｍＬ）
で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル３－（（３－（トリ
フルオロメチル）ピリジン－４－イル）チオ）プロパノエート（７１０ｍｇ、２．６８ｍ
ｍｏｌ）を透明油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ２６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：
ＴＨＦ（５．４ｍＬ）中のメチル３－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－
イル）チオ）プロパノエート（７１０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムエ
トキシド（ＥｔＯＨ中２１重量％、１．０１ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を室温でおよびＮ
２雰囲気下で添加した。室温で１時間激しく撹拌した後、追加のナトリウムエトキシド（
ＥｔＯＨ中２１重量％、０．２５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温
で３０分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）中に懸濁させ
た。懸濁液を濾過し、減圧下で乾燥させて、ナトリウム３－（トリフルオロメチル）ピリ
ジン－４－チオレート（２１６ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）を黄褐色固体として得た。Ｍ
Ｓｍ／ｚ１８０．１（Ｍ＋２Ｈ－Ｎａ）＋。
中間体Ｓ－８
ナトリウム３－クロロ－２－メチルピリジン－４－チオレート
Figure 0007146016000047
ステップａ：
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３，４－ジクロロ－２－メチルピリジン（３．０５ｇ、１８．
８３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．７３ｇ、１９．７７ｍｍｏｌ）およびメチル３－メ
ルカプトプロパノエート（２．１９ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹
拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で
洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラ
ムクロマトグラフィー（０から５０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、
メチル３－（（３－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル）チオ）プロパノエート（１
．０７ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ２４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, クロロホル
ム-d) δ ppm 8.27 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=5.27 Hz, 1 H), 3.71-3.82 (m, 3
H), 3.26 (t, J=7.53 Hz, 2 H), 2.78 (t, J=7.53 Hz, 2 H), 2.63 (s, 3 H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（９ｍＬ）中のメチル３－（（３－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル）チ
オ）プロパノエート（１．０７ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムエトキシド
（ＥｔＯＨ中２１重量％、１．８ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）を室温でおよびＮ２雰囲気下
で添加した。１時間激しく撹拌した後、揮発物を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（２０
ｍＬ）中に懸濁させた。沈殿物を濾別し、減圧下で乾燥させて、ナトリウム３－クロロ－
２－メチルピリジン－４－チオレートを白色固体としての白色粉末（８５０ｍｇ）として
得た。ＭＳｍ／ｚ１６０．０（Ｍ＋Ｈ－Ｎａ）＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7
.36 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 2.30 (s, 3 H).
中間体Ｓ－９
ナトリウム２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－チオレート
Figure 0007146016000048
ステップａ：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．９６６ｍＬ、６．７７ｍｍｏｌ）
の－７８℃溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、４．２３ｍＬ、６．７７ｍｍｏ
ｌ）を滴下添加し、反応混合物を－７８℃で５分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２
－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．２ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の溶
液を添加し、得られた混合物を－７８℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＩ２（
１．７２ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、得られた混合物を３０分以内で室
温に加温し、この温度で３０分間さらに撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をＥ
ｔ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２００ｍＬ）、
飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で順
次洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。残留物をシリカク
ロマトグラフィー（０から２５％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、４－
ヨード－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（５４０ｍｇ、１．３５４
ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：
ジオキサン（１．５ｍＬ）中の４－ヨード－２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル
）ピリジン（５４０ｍｇ、１．３５４ｍｍｏｌ）、キサントホス（６３ｍｇ、０．１０８
ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で
およびＮ２雰囲気下で、メチル３－メルカプトプロパノエート（１５８μＬ、１．４２２
ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を添加した
。得られた溶液を１０５℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯ
Ａｃ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、続いてＥｔＯＡｃで洗浄
（１５ｍＬ）した。合わせた濾液を濃縮し、残留物をシリカクロマトグラフィー（０から
５０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、メチル３－（（２－メトキシ－
３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）チオ）プロパノエート（３４４ｍｇ、
１．１６５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ２９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：
ＴＨＦ（２．３ｍＬ）中のメチル３－（（２－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）
ピリジン－４－イル）チオ）プロパノエート（３４０ｍｇ、１．１５１ｍｍｏｌ）の溶液
に、ナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中２１重量％、０．５２ｍＬ、１．３８２ｍｍｏｌ
）を室温でおよびＮ２雰囲気下で添加した。室温で３０分間激しく撹拌した後、揮発物を
減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に懸濁させた。得られた懸濁液を濾過し
、減圧下で乾燥させて、３－クロロ－２－メチルピリジン－４－チオレート（８５０ｍｇ
、４．３１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ２１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｓ－１０
２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－チオール
Figure 0007146016000049
ステップａ：
窒素雰囲気下、ジオキサン（１２ｍＬ）中の３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）
ピリジン（１．０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２５６ｍｇ、０．４４２ｍｍ
ｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０３ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－エチル
ヘキシル－３－メルカプトプロパノエート（１．１ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）を室温で添
加し、続いてＤＩＰＥＡ（１．５５ｍＬ、８．８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合
物にＭＷ反応器内１１０℃で１時間照射を行った。室温に冷却した後、反応混合物をセラ
イトのパッドに通して濾過し、続いてＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液
を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０から３０％の勾配の
ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、２－エチルヘキシル３－（（２－（トリフルオ
ロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）プロパノエート（１．４１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ
）を得た。ＭＳｍ／ｚ３６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２－エチルヘキシル３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジ
ン－３－イル）チオ）プロパノエート（１．０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８
℃でおよびＮ２雰囲気下で、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、８．２５ｍ
Ｌ、８．２５ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で２０分間激しく撹拌した後、反応物をＫ
２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、０．５ｍＬ）でクエンチし、揮発物を減圧下で除去した。残留
物を、Ｋ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、３０ｍＬ）を含有する分液漏斗に注ぎ入れた。混合物
をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出し、水相をｐＨ４になるまで６Ｎ ＨＣｌで酸性化し
、得られた濁った懸濁液をＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（９／１；３×２０ｍＬ）で抽出して、２
－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－チオール（３８０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を
得た。ＭＳｍ／ｚ１８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｓ－１１
３－アミノ－２－クロロベンゼンチオール
Figure 0007146016000050
ステップａ：
ＤＭＦ（６５０ｍＬ）中の２－メチルプロパン－２－チオール（１３７ｍＬ、１２１６
ｍｍｏｌ）、２－クロロ－３－フルオロアニリン（６３．２ｇ、４３７ｍｍｏｌ）および
炭酸セシウム（２８３ｇ、８６８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１２０℃で１６時間撹拌した。
室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、ブライン
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、３－（ｔｅｒｔ－ブチル
チオ）－２－クロロアニリン（１１１．２ｇ、４２３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ２１
６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：
３－（ｔｅｒｔ－ブチルチオ）－２－クロロアニリン（５３ｇ、２４６ｍｍｏｌ）およ
び濃ＨＣｌ（７００ｍＬ）の懸濁液を、４５℃で８時間および室温で１６時間激しく撹拌
した。０℃に冷却した後、懸濁液を濾過し、固体を濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびヘキサ
ン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、３－アミノ－２－クロロベンゼン
チオール塩酸塩（４２ｇ、２１４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ１５９．６（Ｍ＋Ｈ）＋
。
中間体Ｂ－１
４－フェニルピペリジン－４－アミン
Figure 0007146016000051
ステップａ：
ＭｅＯＨ中のＮ－（１－ベンジル－４－フェニルピペリジン－４－イル）アセトアミド
（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、１３８ｍｇ）の懸濁液を
、水素雰囲気下で１６時間激しく撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過
し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、これを飽和Ｎａ
ＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、
Ｎ－（４－フェニルピペリジン－４－イル）アセトアミドを得、これをさらに精製するこ
となく次のステップに持ち込んだ。
ステップｂ：
ＭｅＯＨ／ジオキサン（１／１、４ｍＬ）中のＮ－（４－フェニルピペリジン－４－イ
ル）アセトアミド（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および４Ｎ ＬｉＯＨ（２．１ｍＬ
、８．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、揮
発物を減圧下で除去し、残った水相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、４－フェニ
ルピペリジン－４－アミンを無色油状物として得、これをさらに精製することなく使用し
た。
中間体Ｂ－２
ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）カル
バメート
Figure 0007146016000052
ステップａ：
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．９０ｇ、４７．７ｍｍ
ｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（ピラジン－２－イル）アセトニトリル（
１．９０ｇ、１５．９０ｍｍｏｌ）を０℃で１０分以内に滴下添加した。得られた混合物
を０℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ－ベンジル－２－クロロ－Ｎ－（２
－クロロエチル）エタンアミン（４．７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られ
た混合物を０℃で１５分間および９０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混
合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、ヘキ
サンで摩砕することにより精製して、１－ベンジル－４－（ピラジン－２－イル）ピペリ
ジン－４－カルボニトリル（１．６０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を得た。
ステップｂ：
ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎ、５０ｍＬ）中の１－ベンジル－４－（ピラジン－２－イル）
ピペリジン－４－カルボニトリル（１．５０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニ
ッケル（水中５０％、７５０ｍｇ）を室温で添加した。得られた懸濁液を、出発物質が消
費されるまで（約１６時間）水素雰囲気（６０ｐｓｉ）下室温で激しく撹拌した。反応混
合物をセライトのパッドに通して濾過し、続いてＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。揮発
物を減圧下で除去して、（１－ベンジル－４－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－
イル）メタンアミン（１．２０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製すること
なく次のステップにおいて使用した。ＭＳｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（１－ベンジル－４－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－４
－イル）メタンアミン（１．２０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．１７ｍＬ、８
．５１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１．９５ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温
で２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、これをＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下
で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０から１００％の勾配のＥｔ
ＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１－ベンジル－４－（ピラジ
ン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（１．３０ｇ、３．４０ｍ
ｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｄ：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１－ベンジル－４－（ピラジン－２－
イル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（１．５０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）
およびＰｄ（ＯＨ）２（炭素上２０％、６００ｍｇ、水分５０％）の懸濁液を、水素雰囲
気（５０ｐｓｉ）下室温で３時間激しく撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通し
て濾過し、続いてＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。揮発物を減圧下で除去して、ｔｅｒ
ｔ－ブチル（（４－（ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバメー
ト（１．１０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製することなく使用した。Ｍ
Ｓｍ／ｚ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の表３の中間体は、上記手順または上記手順を変更したものを用い、対応する市販
のヘテロ芳香族アセトニトリルを使用して作製した。
Figure 0007146016000053
中間体Ｂ－３
ｔｅｒｔ－ブチル（（４－イソブチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート
Figure 0007146016000054
ステップａ：
ＬＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１６．４５ｍＬ、１６．４５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ
（３７．４ｍＬ）中の１－ベンジルピペリジン－４－カルボニトリル（１．５０ｇ、７．
４９ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で添加した。得られた黄色溶液を－７８℃で１時間撹拌
した。１－ヨード－２－メチルプロパン（５．６０ｍＬ、４８．７ｍｍｏｌ）を添加し、
反応混合物を室温まで加温し、撹拌を３日間続けた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（約３０ｍＬ
）を０℃で添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水（５０ｍＬ）およびブラ
イン（５０ｍＬ）で洗浄した。各水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２Ｓ
Ｏ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の１－ベンジル－４－イソブチルピペリ
ジン－４－カルボニトリル（２．５４ｇ）を黄色油状物として得、これをさらに精製する
ことなく直接使用した。ＭＳｍ／ｚ２５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（３８．７ｍＬ）中の粗製の１－ベンジル－４－イソブチルピペリジン－４－
カルボニトリル（２．４８ｇ）、Ｂｏｃ２Ｏ（６．３３ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）および塩
化ニッケル（ＩＩ）水和物（１．１５ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間
撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２．５６ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ
添加し、撹拌を室温で１８時間続けた。追加の水素化ホウ素ナトリウム（２．５６ｇ、６
７．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた混合物を３５℃で１８時間撹拌した。室温に
冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に懸濁
させ、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシ
リカクロマトグラフィー（０から５０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して
、ｔｅｒｔ－ブチル（（１－ベンジル－４－イソブチルピペリジン－４－イル）メチル）
カルバメート（４８２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ３
６１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：
ＭｅＯＨ（６．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１－ベンジル－４－イソブチルピペ
リジン－４－イル）メチル）カルバメート（４８２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ
／Ｃ（１０重量％、１４２ｍｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下で１８時間激しく撹拌した。
混合物をセライトのパッドに通して濾過し、続いてＭｅＯＨで洗浄し、揮発物を減圧下で
除去して、ｔｅｒｔ－ブチル（（４－イソブチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバ
メート（３３８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製することなく直接使用
した。ＭＳｍ／ｚ２７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の化合物は、上記手順または上記手順を変更したものを用い、対応するヨードアル
カンを使用して合成した。
Figure 0007146016000055
中間体Ｂ－４
ラセミｔｅｒｔ－ブチルｔｒａｎｓ－（（３－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－４－
イル）メチル）カルバメート
Figure 0007146016000056
ステップａ：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の水素化リチウム（０．１１８ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液に
、アセトンシアノヒドリン（１．４ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られ
た反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、白色固体を得た。Ｔ
ＨＦ（６０ｍＬ）中のこの固体の溶液に、３－ベンジル－６－メチル－７－オキサ－３－
アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（２．０ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加
した。溶液を１４時間加熱還流した。室温に冷却した後、水（１０ｍＬ）を添加し、得ら
れた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロ
マトグラフィー（０から２０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ラセミ
ｔｒａｎｓ－１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－４－カルボニトリ
ル（０．７０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.36-7.
22 (m, 5 H), 5.25 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 3.70-3.67 (m, 1 H), 3.49 (dd, J=13.2, 10.4
Hz, 2 H), 2.37 (m, 3 H), 1.88-1.74 (m, 2 H), 1.25 (s, 3 H).ＭＳｍ／ｚ２３１．２
（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：
アンモニア（ＥｔＯＨ中７Ｎ；８０ｍＬ）中のラセミｔｒａｎｓ－１－ベンジル－３－
ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－４－カルボニトリル（１．３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）
およびラネーニッケル（水中５０％、６００ｍｇ）の懸濁液を、水素雰囲気（バルーン）
下室温で６時間激しく撹拌した。混合物をＮ２下でセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで
洗浄した。揮発物を減圧下で除去して、ｔｒａｎｓ－４－（アミノメチル）－１－ベンジ
ル－４－メチルピペリジン－３－オール（１．６ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を得、これをさ
らに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳｍ／ｚ２３５．２（Ｍ＋Ｈ）
＋。
ステップｃ：
ＣＨＣｌ３（７０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ－４－（アミノメチル）－１－ベンジル－４－
メチルピペリジン－３－オール（１．６ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．８４
ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．９３５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶
液を、室温で１４時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、氷水およびブラインで洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマト
グラフィー（０から５％の勾配のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ラセミｔｅｒｔ－
ブチルｔｒａｎｓ－（１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－４－イル
）メチル）カルバメート（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３３５．３（
Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｄ：
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のラセミｔｅｒｔ－ブチルｔｒａｎｓ－（（１－ベンジル－３
－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（１．１ｇ、３
．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（木炭上２０％；０．２５０ｇ）の懸濁液を、水素
雰囲気（バルーン）下室温で６時間激しく撹拌した。得られた混合物をセライトに通して
濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン（１０ｍＬ）およびジ
エチルエーテル（２ｍＬ）で摩砕して、ラセミｔｅｒｔ－ブチルｔｒａｎｓ－（（３－ヒ
ドロキシ－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（０．７０ｇ、２．
８７ｍｍｏｌ）を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.42
(dd, J=9.9, 4.4 Hz, 1 H), 3.12 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 2.94-2.84 (m, 2 H), 2.82-2.6
8 (m, 2 H), 2.62 (dd, J=12.5, 10.0 Hz, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.41-1.30 (m, 2 H),
0.91 (s, 3 H).ＭＳｍ／ｚ２４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｂ－５
ラセミｔｅｒｔ－ブチルｃｉｓ－（（３－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－４－イル
）メチル）カルバメート
Figure 0007146016000057
ステップａ：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のラセミｔｒａｎｓ－１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－メチ
ルピペリジン－４－カルボニトリル（２．０ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホス
フィン（３．４１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（２．６３ｇ、１３．０ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、０℃で１０分間撹拌した。４－ニトロ安息香酸（２．１８ｇ、１３．０ｍ
ｍｏｌ）を少量ずつ添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で希
釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水
し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨで摩砕して、ラセミｃｉｓ－
１－ベンジル－４－シアノ－４－メチルピペリジン－３－イル４－ニトロベンゾエート（
１．５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳｍ／
ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のラセミｃｉｓ－１－ベンジル－４－シアノ－４－メチルピペ
リジン－３－イル４－ニトロベンゾエート（１．５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）および炭酸カ
リウム（１．０７ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１０分間および室温で１時間
激しく撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ
（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過
し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０から１５％の勾
配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ラセミｃｉｓ－１－ベンジル－３－ヒドロ
キシ－４－メチルピペリジン－４－カルボニトリル（０．８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を得た
。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.36-7.26 (m, 5 H), 3.99 (d, J=12.4 Hz, 1 H), 3
.67 (d, J=12.8, 1 H), 3.60-3.51 (m, 2 H), 3.11-3.07 (m, 2 H), 2.76-2.69 (m, 2 H)
, 2.24 (dd, J=12.8, 6.0 Hz, 1 H), 1.87-1.80 (m, 1 H), 1.54 (s, 3 H).ＭＳｍ／ｚ２
３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：
アンモニア（ＥｔＯＨ中７Ｎ；２０ｍＬ）中のｃｉｓ－１－ベンジル－３－ヒドロキシ
－４－メチルピペリジン－４－カルボニトリル（８００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびラ
ネーニッケル（水中５０％、７００ｍｇ）の懸濁液を、水素雰囲気（バルーン）下室温で
１６時間激しく撹拌した。混合物をＮ２雰囲気下でセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで
すすいだ。揮発物を減圧下で除去して、ラセミｃｉｓ－４－（アミノメチル）－１－ベン
ジル－４－メチルピペリジン－３－オール（７００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を得、これを
さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳｍ／ｚ２３５．２（Ｍ＋Ｈ
）＋。
ステップｄ：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｃｉｓ－４－（アミノメチル）－１－ベンジル－４－メチルピ
ペリジン－３－オール（７００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．１ｍＬ、２．
９９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８６０μＬ、５．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時
間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、氷水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱
水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０から
５０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ラセミｔｅｒｔ－ブチルｃｉｓ
－（１－ベンジル－３－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバ
メート（７００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製することなく次のステ
ップにおいて使用した。ＭＳｍ／ｚ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｅ：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のラセミｔｅｒｔ－ブチルｃｉｓ－（１－ベンジル－３－ヒド
ロキシ－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（７００ｍｇ、２．１
ｍｍｏｌ）およびＰｄ（木炭上１０％；３００ｍｇ）の懸濁液を、水素雰囲気（バルーン
）下室温で５時間激しく撹拌した。得られた混合物をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨ
で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０から１０
％の勾配のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ラセミｔｅｒｔ－ブチルｃｉｓ－（（３
－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（２００ｍｇ、
０．８ｍｍｏｌ）を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.7
3-3.67 (m, 1 H), 3.59 (dd, J=11.1, 7.7 Hz, 1 H), 3.15-2.99 (m, 4 H), 1.90 (m, 1
H), 1.62 (m, 1 H), 1.47 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 0.96 (s, 3 H).ＭＳｍ／ｚ２４５
（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｂ－６
ラセミｔｅｒｔ－ブチル１－（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミノ（dimethylethy
lsulfinamino））－２，２－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボ
キシレート
Figure 0007146016000058
ステップａ：
ＮＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、８．６８ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（５
ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボ
キシレート（２．０ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で添加した。この温度で３
０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ－フルオロベンゼンスルホンアミド（２．
４９ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。－７８℃で３時間撹拌した後、混合物を
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し
た。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０から２５％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘ
プタン）により精製して、ラセミｔｅｒｔ－ブチル２－フルオロ－１－オキソ－８－アザ
スピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（３５１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、Ｍ
Ｓｍ／ｚ２７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、および出発物質と共溶出したｔｅｒｔ－ブチル２，２
－ジフルオロ－１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを
得た。合わせたジフルオロケトン含有画分をシリカクロマトグラフィー（０から５％の勾
配のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジフルオロ－１－オ
キソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（５７３ｍｇ、１．９８
ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ２９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジフルオロ－１－オキソ－８－アザス
ピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ラセ
ミ２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１８４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）および
チタン（ＩＶ）エトキシド（０．６４０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で３０
分間撹拌した。０℃に冷却した後、水素化ホウ素リチウム（３３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）
を一度に添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨの添加によりクエンチし
た。揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×
１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮
した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（１０から５０％の勾配のＥｔＯＡｃ
／ヘプタン）により精製して、ラセミｔｅｒｔ－ブチル１－（１，１－ジメチルエチルス
ルフィンアミノ）－２，２－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボ
キシレートを白色粉末（１９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）として得た。ＭＳｍ／ｚ３９５
．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｂ－７
ｔｅｒｔ－ブチル１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミノ）－２－フル
オロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート
Figure 0007146016000059
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のラセミｔｅｒｔ－ブチル２－フルオロ－１－オキソ－８－ア
ザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（７８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、チ
タン（ＩＶ）エトキシド（２３５μＬ、１．１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－メチルプロ
パン－２－スルフィンアミド（６８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１時間
撹拌した。０℃に冷却した後、水素化ホウ素リチウム（１２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を
一度に添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨの添加によりクエンチした
。揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１
０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した
。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０から５０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプ
タン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフ
ィンアミノ）－２－フルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート
（異性体混合物、６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３７７．３（Ｍ＋Ｈ
）＋。
中間体Ｂ－８
ｔｅｒｔ－ブチル１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカ－２－エン－８－カルボキ
シレート
Figure 0007146016000060
ステップａ：
ＤＭＦ（３２８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシ
レート（３５．０ｇ、１６４ｍｍｏｌ）、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１５．７７ｇ
、１９７ｍｍｏｌ）およびアリルブロミド（１１．５４ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）の混合物
を、０℃で１時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液／Ｈ２Ｏ（１／１、５００
ｍＬ）を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、これをＥｔ２Ｏ（５×５０ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留
物をシリカクロマトグラフィー（０から２５％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精
製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－アリル－４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート
（２４ｇ、９５ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)
δ ppm 9.52 (s, 1 H), 5.53-5.76 (m, 1 H), 4.96-5.19 (m, 2 H), 3.80 (br. s, 2 H)
, 2.97 (t, J=11.49 Hz, 2 H), 2.26 (d, J=7.33 Hz, 2 H), 1.95 (dt, J=13.71, 3.13 H
z, 2 H), 1.38-1.58 (m, 11 H).
ステップｂ：
Ｎ２雰囲気下、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－アリル－４－ホルミル
ピペリジン－１－カルボキシレート（２４ｇ、９５ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ビニルマグ
ネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１１８ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。得られ
た混合物を１時間以内で室温まで加温した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍ
Ｌ）を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、これをＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ－ブ
チル４－アリル－４－（１－ヒドロキシアリル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２
６．７ｇ、９５ｍｍｏｌ）を無色油状物として得、これをさらに精製することなく次の反
応において使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.52 (s, 1 H), 5.56-
5.75 (m, 1 H), 5.05-5.18 (m, 2 H), 3.80 (br. s., 2 H), 2.97 (t, J=11.49 Hz, 2 H)
, 2.26 (d, J=7.33 Hz, 2 H), 1.96 (dt, J=13.83, 3.06 Hz, 2 H), 1.49-1.60 (m, 2 H)
, 1.41-1.49 (m, 9 H).
ステップｃ：
ＤＣＭ（３８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－アリル－４－（１－ヒドロキシアリル
）ピペリジン－１－カルボキシレート（２６．７ｇ、９５ｍｍｏｌ）およびデス－マーチ
ンペルヨージナン（４４．３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。
混合物を、ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２ＳＯ３飽和水溶液（１／１、３００ｍＬ）を含有する分
液漏斗に注ぎ入れ、これをＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳ
Ｏ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去して、白色固体を得た。この固体をヘプタ
ン（２５０ｍＬ）中に懸濁させ、５分間超音波処理した。白色懸濁液をセライトのパッド
に通して濾過し、揮発物を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ－ブチル４－アクリロイル－４－
アリルピペリジン－１－カルボキシレート（２６．５ｇ、９５ｍｍｏｌ）を黄色油状物と
して得、これをさらに精製することなく次の反応において使用した。1H NMR (400 MHz,
クロロホルム-d) δ ppm 6.81 (dd, J=16.93, 10.36 Hz, 1 H), 6.40 (dd, J=16.80, 1.8
9 Hz, 1 H), 5.71 (dd, J=10.36, 2.02 Hz, 1 H), 5.46-5.66 (m, 1 H), 4.91-5.14 (m,
2 H), 3.78 (br. s., 2 H), 2.96 (br. s, 2 H), 2.25-2.39 (m, 2 H), 1.97-2.15 (m, 2
H), 1.37-1.57 (m, 11 H).
ステップｄ：
トルエン（脱気、８５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－アクリロイル－４－アリルピ
ペリジン－１－カルボキシレート（２６．５ｇ、９５ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（脱
気、１００ｍＬ）中のＧｒｕｂｂｓ ＩＩ触媒（２．０２ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加
した。得られた混合物を８５℃で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残
留物をシリカクロマトグラフィー（０から４０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により
精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカ－２－エン－８
－カルボキシレート（２０．７６ｇ、８３ｍｍｏｌ）を茶色固体として得た。トルエン（
５４０ｍＬ）中のこの化合物およびＤＤＱ（５６５ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、
室温で１５分間撹拌した。得られた明赤色溶液をセライトのパッドに通して濾過した。木
炭（２００ｇ）を濾液に添加し、得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。混合物をセラ
イトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマ
トグラフィー（０から４０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ｔｅｒｔ
－ブチル１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカ－２－エン－８－カルボキシレート
（１５．６ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホ
ルム-d) δ ppm 7.63-7.74 (m, 1 H), 6.20 (dt, J=5.81, 2.15 Hz, 1 H), 3.99-4.25 (m
, 2 H), 2.92 (t, J=11.62 Hz, 2 H), 2.63 (s, 2 H), 1.72-1.86 (m, 2 H), 1.49 (s, 9
H), 1.29 (d, J=12.88 Hz, 2 H).
中間体Ｂ－９
（１Ｒ，３Ｒ）－ベンジル１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミノ）－
３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート
Figure 0007146016000061
ステップａ：
Ｎ２雰囲気下、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－オキソ－８－アザス
ピロ［４．５］デカ－２－エン－８－カルボキシレート（４．２ｇ、１６．７１ｍｍｏｌ
）およびＣｕＩ（６．３７ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＭｅＬｉ（ＴＨＦ中１．
６Ｍ、３１．３ｍＬ、５０．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で９０分間撹拌した後
、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、これをＥｔＯＡｃ（
３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減
圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０から５０％の勾配のＥ
ｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－１－オキソ－８－
アザスピロ［４．５］デカ－２－エン－８－カルボキシレート（４．２３ｇ、１５．８２
ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.89-4
.00 (m, 1 H), 3.83 (d, J=13.39 Hz, 1 H), 3.11 (ddd, J=13.64, 10.36, 3.28 Hz, 1 H
), 2.99 (ddd, J=13.58, 10.42, 3.54 Hz, 1 H), 2.47-2.59 (m, 1 H), 2.19-2.36 (m, 2
H), 1.74-1.97 (m, 2 H), 1.50-1.65 (m, 2 H), 1.48 (s, 9 H), 1.33-1.44 (m, 2 H),
1.17 (d, J=6.32 Hz, 3 H).
ステップｂ：
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－１－オキソ－８－アザスピロ［
４．５］デカ－２－エン－８－カルボキシレート（４．２３ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）お
よびＴＦＡ（１７ｍＬ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し
た。得られた残留物、ＤＩＰＥＡ（１３．８２ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベ
ンジル（３．３９ｍＬ、２３．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混
合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、これをＤＣＭ（３×２５
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除
去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０から４０％の勾配のＥｔＯＡｃ
／ヘプタン）により精製して、ベンジル３－メチル－１－オキソ－８－アザスピロ［４．
５］デカン－８－カルボキシレート（４．５８ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）を薄黄色油状物
として得た。ＭＳｍ／ｚ３０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：
ベンジル３－メチル－１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシ
レート（４．５８ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣにより、以下の通り、すな
わち：カラム：ＩＡ ２１×２５０ｍｍ、流速：７０ｇ／分、移動相：ＣＯ２中４５％（
９／１ ＥｔＯＨ／ＭｅＣＮ）、検出：２２０ｎｍ ＵＶでさらに精製して、（Ｒ）－ベ
ンジル３－メチル－１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレー
ト（２．０２ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）、ＴＲ：２．０分；および（Ｓ）－ベンジル３－メ
チル－１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２．１１
ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、ＴＲ：３．６分を得た。
ステップｄ：
ＴＨＦ（６７ｍＬ）中の（Ｒ）－ベンジル３－メチル－１－オキソ－８－アザスピロ［
４．５］デカン－８－カルボキシレート（２．０２ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）、チタン（Ｉ
Ｖ）エトキシド（５．６２ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－メチルプロパン
－２－スルフィンアミド（１．６２５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃で１６時
間撹拌した。混合物を－７８℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）、続いて水素化ホウ素リ
チウム（０．４３８ｇ、２０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－７８℃か
ら室温で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくりと添加して過剰のホウ水素
化物をクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１５
分間激しく撹拌し、次いでセライトのパッドに通して濾過した。揮発物を減圧下で除去し
、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（５から９０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプ
タン）により精製して、（１Ｒ，３Ｒ）－ベンジル１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチ
ルスルフィンアミノ）－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシ
レート（１．９４ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ４０７．３
（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，３Ｓ）－ベンジル１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミノ）
－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートは、上記手順ま
たは上記手順を変更したものを用い、（Ｓ）－ベンジル３－メチル－１－オキソ－８－ア
ザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを出発物質として使用して合成した。
中間体Ｂ－１０
（１Ｒ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）
－１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミノ）－８－アザスピロ［４．５
］デカン－８－カルボキシレート）
Figure 0007146016000062
ステップａ：
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＣｕＣｌ（１４２ｍｇ、１．４３２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－Ｔｏ
ｌＢＩＮＡＰ（９７２ｍｇ、１．４３２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシ
ド（１３８ｍｇ、１．４３２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（
２０ｍＬ）中のビス（ピナコラト）ジボラン（１３．３４ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を添加
し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチ
ル１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカ－２－エン－８－カルボキシレート（１２
．０ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）を、続いてＭｅＯＨ（３．９ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）を添加し
た。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）、続いて過ホウ酸
ナトリウム（３６．７ｇ、２３９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間激
しく撹拌した。得られた緑色懸濁液をセライトのパッドに通して濾過し、飽和ＮａＨＣＯ
３水溶液／飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１／１、３００ｍＬ）を含有する分液漏斗に注ぎ入
れ、ＥｔＯＡｃ（４×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾
過し、揮発物を減圧下で除去して、粗製の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－１
－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを得た。この混合物
のエナンチオマーの定量は、９０％ｅｅを示す（Ｒｔ（Ｓ）：１．５９分、Ｒｔ（Ｒ）：
１．８０分；キラルＳＦＣ；カラム：ＩＡ ４．６×１００ｍｍ、流速：７０ｇ／分、移
動相：ＣＯ２中５～５５％ＭｅＯＨ、検出：２２０ｎｍ ＵＶ）。ＤＭＦ（１２０ｍＬ）
中の粗製の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－１－オキソ－８－アザスピロ［４
．５］デカン－８－カルボキシレート（４７．７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４．８７ｇ
、７１．６ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（８．９９ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）の混合物を、
室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液／Ｈ２Ｏ（１／１、２５
０ｍＬ）を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、これをＥｔ２Ｏ（５×５０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残
留物をシリカクロマトグラフィー（０から３０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により
精製して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ
）－１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１３．１１
５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を無色油状物として得、これは静置すると固化した。
ステップｂ：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチ
ルシリル）オキシ）－１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレ
ート（８．０ｇ、２０．８６ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）エトキシド（１７．４９ｍＬ、
８３．０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５．０
６ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃で１６時間撹拌した。－７８℃に冷却した後
、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）、続いて水素化ホウ素リチウム（１．３６３ｇ、６２．６ｍｍｏ
ｌ）を添加した。得られた混合物を－７８℃で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液
をゆっくりと添加して過剰のホウ水素化物をクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ
）を添加した。得られた混合物を１５分間激しく撹拌し、次いでセライトのパッドに通し
て濾過した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０
から５０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（１Ｒ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ
－ブチル３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（Ｒ）－１，１－
ジメチルエチルスルフィンアミノ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシ
レート（５．３ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ４８９．３
（Ｍ＋Ｈ）＋および３８９．３（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）＋。
中間体Ｂ－１１
（１Ｒ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンア
ミノ）－３－ヒドロキシ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート
Figure 0007146016000063
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ｔｅｒｔ－ブチル
ジメチルシリル）オキシ）－１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミノ）
－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（３．８４ｇ、７．８６ｍｍ
ｏｌ）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ；８．６４ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、
室温で３０分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物をシリカクロマトグ
ラフィー（０から１０％の勾配のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（１Ｒ、３Ｒ）－
ｔｅｒｔ－ブチル１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミノ）－３－ヒド
ロキシ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２．９４ｇ、７．８
６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｂ－１２
（１Ｒ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンア
ミノ）－３－ヒドロキシ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート
Figure 0007146016000064
ステップａ：
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（Ｒ）－１，１－ジ
メチルエチルスルフィンアミノ）－３－ヒドロキシ－８－アザスピロ［４．５］デカン－
８－カルボキシレート（３．０ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．
２ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）およびイソキノリン－１－カルボン酸（４．１６ｇ、２４．
０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（３．１ｍＬ、１６．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得
られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セラ
イトのパッドに通して濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、
ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し
、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０から４％
の勾配のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－８－（ｔｅｒｔ－ブトキ
シカルボニル）－４－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミノ）－８－アザ
スピロ［４．５］デカン－２－イルイソキノリン－１－カルボキシレート（３．６５ｇ、
６．８９ｍｍｏｌ）を橙色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ５３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１、７０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－８－（ｔｅｒｔ－ブトキシ
カルボニル）－４－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミノ）－８－アザス
ピロ［４．５］デカン－２－イルイソキノリン－１－カルボキシレート（３．６５ｇ、６
．８９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（２．９５ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）の混合物を、
室温で２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を含有する分液漏斗に注ぎ入れ
、これをＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し
、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０
から１０％の勾配のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、（１Ｒ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブ
チル１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミノ）－３－ヒドロキシ－８－
アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２．３５ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）
を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ２７５．２（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）＋。
中間体Ｂ－１３
（１Ｒ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンア
ミノ）－３－メトキシ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート
Figure 0007146016000065
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（Ｒ）－１，１－ジメ
チルエチルスルフィンアミノ）－３－ヒドロキシ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８
－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３３５ｍｍｏｌ）、酸化銀（Ｉ）（３４０ｍｇ、
１．４６８ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．２５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を
、室温で２４時間および４５℃で２４時間撹拌した（光から保護した）。室温に冷却した
後、混合物をセライトのパッドに通して濾過し、揮発物を減圧下で除去し、得られた残留
物をシリカクロマトグラフィー（０から５％の勾配のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して
、（１Ｒ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィン
アミノ）－３－メトキシ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２
４８ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ２８９．２（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）＋。
（１Ｒ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィン
アミノ）－３－メトキシ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートは、
上記手順または上記手順を変更したものを用い、（１Ｒ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－
（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミノ）－３－ヒドロキシ－８－アザスピ
ロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを出発物質として使用して合成した。
中間体Ｂ－１４
ラセミｔｅｒｔ－ブチル１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジ
フルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート
Figure 0007146016000066
ステップａ：
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）
オキシ）－１－（１，１－ジメチルエチルスルフィンアミノ）－８－アザスピロ［４．５
］デカン－８－カルボキシレート（３６５ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジ
オキサン中４Ｍ、１．８６ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で１時間撹拌し
た。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去して、粗製の４－アミノ－８－アザスピロ
［４．５］デカン－２－オールを白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ１７１．１（Ｍ＋Ｈ）
＋。
ステップｂ：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の粗製の４－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－２－オ
ール、ＤＩＰＥＡ（２．６ｍＬ、１４．９２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（４０７ｍｇ、
１．８６５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ
水溶液を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、これをＥｔ２Ｏ（５×１０ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留
物をシリカクロマトグラフィー（１０から８０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により
精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヒ
ドロキシ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２７５ｍｇ、０．
７４２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ２７１．３（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）＋。
ステップｃ：
ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）
アミノ）－３－ヒドロキシ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（
２７５ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）およびデス－マーチンペルヨージナン（４７２ｍｇ、
１．１１３ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で２時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３
水溶液を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、これをＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物
をシリカクロマトグラフィー（５から７５％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製
して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－オキソ
－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．３６６ｍ
ｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.57 (d, J=9.09 Hz, 1 H)
, 4.16 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 3.89-4.08 (m, 2 H), 2.77-2.93 (m, 2 H), 2.71 (dd, J=
18.95, 8.08 Hz, 1 H), 2.50 (d, J=18.19 Hz, 1 H), 2.07-2.24 (m, 2 H), 1.76 (td, J
=12.82, 4.67 Hz, 1 H), 1.58-1.70 (m, 1 H), 1.42-1.53 (m, 18 H), 1.25-1.38 (m, 1
H).
ステップｄ：
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミ
ノ）－３－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（９５ｍｇ
、０．２５８ｍｍｏｌ）およびＤｅｏｘｏＦｌｕｏｒ（１９０μＬ、１．０３１ｍｍｏｌ
）の混合物を、５０℃で４８時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／氷を含
有する分液漏斗に注ぎ入れ、これをＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカ
クロマトグラフィー（０から３０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ｔ
ｅｒｔ－ブチル１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３－ジフルオロ
－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（５２ｍｇ、０．１３３ｍｍ
ｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.55 (d, J=9.35 Hz, 1 H),
3.78-4.02 (m, 3 H), 2.64-2.86 (m, 2 H), 2.38-2.59 (m, 1 H), 2.10-2.32 (m, 1 H),
1.79-2.10 (m, 2 H), 1.58 (qd, J=12.72, 3.79 Hz, 1 H), 1.27-1.52 (m, 21 H).
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，３
－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートは、上記手順ま
たは上記手順を変更したものを用い、キラル的に純粋な（１Ｒ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチ
ル３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（（Ｒ）－１，１－ジメチ
ルエチルスルフィンアミノ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート
を出発物質として使用して合成した。
中間体Ｂ－１５
（１Ｒ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンア
ミノ）－３－フルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート
Figure 0007146016000067
ＤＣＭ（８．５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（Ｒ）－１，１－
ジメチルエチルスルフィンアミノ）－３－ヒドロキシ－８－アザスピロ［４．５］デカン
－８－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０６８ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（ＤＣＭ中
１Ｍ、１．８７ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で９０分間撹拌した。反応混
合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。０℃で１０分間撹
拌した後、相を分離し、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇ
ＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去して、（１Ｒ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチ
ル１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミノ）－３－フルオロ－８－アザ
スピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく次
のステップにおいて使用した。ＭＳｍ／ｚ２７７．２（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）＋。
中間体Ｂ－１６
（１Ｒ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンア
ミノ）－３－フルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート
Figure 0007146016000068
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（Ｒ）－１，１－ジメ
チルエチルスルフィンアミノ）－３－ヒドロキシ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８
－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（ＤＣＭ中１Ｍ
、９３４μＬ、０．９３４ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で９０分間撹拌した。反応混合物
を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。室温で１０分間撹拌し
た後、相を分離し、水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ
４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去して、（１Ｒ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１
－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミノ）－３－フルオロ－８－アザスピ
ロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく次のス
テップにおいて使用した。ＭＳｍ／ｚ２７７．２（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）＋。
中間体Ｂ－１７
ｔｅｒｔ－ブチル４－オキソ－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カル
ボキシレート
Figure 0007146016000069
Ｄｉｒａｔら、国際公開第２００４／０７８７５０号パンフレット、２００４年９月１
６日の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－オキサ－８－アザスピロ［
４．５］デカン－８－カルボキシレートを、１－ｔｅｒｔ－ブチル４－エチルピペリジン
－１，４－ジカルボキシレートから４ステップで調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホ
ルム-d) δ ppm 4.13 (dd, J=10.1, 4.6 Hz, 1 H), 4.03 (dd, J=4.6, 2.0 Hz, 1 H), 3.
78-3.71 (m, 2 H), 3.69 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 3.67-3.58 (m, 2 H), 3.29 (m, 1 H), 3.
16 (m, 1 H), 1.78 (m, 2 H), 1.58 (m, 1 H), 1.50 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H).ＭＳｍ／
ｚ２５８．１（Ｍ－Ｈ）＋。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－オキサ－８－アザスピ
ロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（５４４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびデ
ス－マーチンペルヨージナン（１．３９ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で２時間
撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１／１、１０ｍＬ）を
添加し、有機相を分離し、水相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を
Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカク
ロマトグラフィー（０から５０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ｔｅ
ｒｔ－ブチル４－オキソ－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキ
シレート（４７０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を無色油状物として得、これは静置すると結
晶化した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.08 (s, 2 H), 4.05 (s, 2 H),
3.88 (dt, J = 13.7, 4.9 Hz, 2 H), 3.12 (ddd, J = 13.6, 9.8, 3.6 Hz, 2 H), 1.75 (
ddd, J = 13.9, 9.7, 4.2 Hz, 2 H), 1.58-1.51 (m, 2 H), 1.48 (s, 9 H).ＭＳｍ／ｚ２
５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｂ－１８
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミノ）－
２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート
Figure 0007146016000070
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソ－２－オキサ－８－アザスピロ［４
．５］デカン－８－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ
）エトキシド（７２５μＬ、３．４５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－メチルプロパン－２
－スルフィンアミド（２０９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で１時間撹拌し
た。０℃に冷却した後、水素化ホウ素リチウム（２３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し
た。３０分間撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨの添加によりクエンチした。揮発物を減
圧下で除去した。得られた残留物をブラインで希釈し、これをＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去
し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０から１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／
ヘプタン）により精製して、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－１，１－ジメチル
エチルスルフィンアミノ）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボ
キシレート（１７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３６１．１（Ｍ＋Ｈ）
＋。
以下の表５の化合物は、上記手順または上記手順を変更したものを用い、対応するケト
ンおよびスルホンアミドを使用して合成した。
Figure 0007146016000071
中間体Ｂ－１９およびＢ－２０
（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンア
ミノ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレ
ートおよび（３Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルス
ルフィンアミノ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カ
ルボキシレート
Figure 0007146016000072
ステップａ：
ＴＨＦ（２４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソ－２－オキサ－８－アザスピロ［
４．５］デカン－８－（２．４７ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ
中１Ｍ、９．６７ｍＬ、９．６７ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。混合物をこの温度で
３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のヨードメタン（０．６０５ｍＬ、９．６７
ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を
ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた茶色油状物をシリカクロマトグ
ラフィー（０から２０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブ
チル３－メチル－４－オキソ－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カル
ボキシレート（３１８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ２７０．２（Ｍ＋Ｈ
）＋。
ステップｂ：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－４－オキソ－２－オキサ－８－ア
ザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（３１８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、
チタン（ＩＶ）エトキシド（９９０μＬ、４．７２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－メチル
プロパン－２－スルフィンアミド（２８６ｍｇ、２．３６１ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃
で９０分間撹拌した。０℃に冷却した後、水素化ホウ素リチウム（６５．３ｍｇ、３．０
０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃ
ｌ水溶液をゆっくりと添加して過剰のホウ水素化物をクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（２
５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１５分間激しく撹拌し、次いでセライトのパッド
に通して濾過した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグ
ラフィー（０から１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（４Ｓ）－
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミノ）－３－メチ
ル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（８８ｍｇ、
０．２３５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：
ジアステレオマーを、キラルＳＦＣ．カラム：ＬＵＸＣ４ ３０×２５０ｍｍ、流速：
８０ｇ／分、移動相：ＣＯ２中２０％ＭｅＯＨ、検出：２１０ｎｍにより分離して、（３
Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミノ
）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート
、Ｒｔ＝４．０分；および（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－１，１－ジ
メチルエチルスルフィンアミノ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］
デカン－８－カルボキシレート、ＴＲ＝４．５５分を得た。
（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィン
アミノ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシ
レートの代替調製：
ステップａ：
ＴＨＦ（２２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２３．４ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）の
－１０℃溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、６４．１ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）
を滴下添加した。この温度で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ
－ブチル４－エチルピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（２７．５ｇ、１０７ｍｍ
ｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。（Ｓ）－２－（（ｔｅ
ｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパナール（２０．４７ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ
）を添加し、混合物を０℃で１時間および室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液／Ｈ２Ｏ（１：４、１２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し
、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機
相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をさらに
精製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳｍ／ｚ３４６．４（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏ
ｃ）＋。
ステップｂ：
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の粗製の１－ｔｅｒｔ－ブチル４－エチル４－（（２Ｓ）－２
－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－ヒドロキシプロピル）ピペリジ
ン－１，４－ジカルボキシレート（９５ｇ、２１４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素リ
チウム（７．０ｇ、３２１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、得られた混合物を室温で１６時
間撹拌した。０℃に冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／Ｈ２Ｏ（１／２、１５０ｍＬ
）を添加し、得られた混合物を、ガス発生が観察されなくなるまで激しく撹拌した。Ｅｔ
ＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を濾過し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×
５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水
し、濾過し、揮発物を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ）－２－（（ｔ
ｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－ヒドロキシプロピル）－４－（２－ヒド
ロキシエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（６４．８ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を得
、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
ステップｃ：
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチ
ルジメチルシリル）オキシ）－１－ヒドロキシプロピル）－４－（２－ヒドロキシエチル
）ピペリジン－１－カルボキシレート（６４．８ｇ、１６１ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（
ＴＨＦ中１Ｍ、２４２ｍＬ、２４２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。飽和Ｎ
ａＨＣＯ３水溶液／Ｈ２Ｏ（１：２、１５０ｍＬ）を添加し、相を分離し、水相をＥｔＯ
Ａｃ（３×１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマト
グラフィー（２０から１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ｔｅｒ
ｔ－ブチル４－（（２Ｓ）－１，２－ジヒドロキシプロピル）－４－（２－ヒドロキシエ
チル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３９．２５ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を半固体の
無色油状物として得た。
ステップｄ：
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中のＮａＨ（１０．６０ｇ、４２４ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液に、
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（２Ｓ）－１，２－ジヒドロキシプロ
ピル）－４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３５．０６
ｇ、１２１ｍｍｏｌ）および４－トルエンスルホニルクロリド（２３．１ｇ、１２１ｍｍ
ｏｌ）の溶液を滴下添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ
水溶液（約５ｍＬ）を－２０℃でゆっくりと添加し、反応物を、ガス発生が観察されなく
なるまで激しく撹拌した。この時点で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）、続いてブ
ライン（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、（３Ｓ）－ｔ
ｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デ
カン－８－カルボキシレート（３２．１９ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製
することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳｍ／ｚ１７１．１（Ｍ－Ｂｏｃ）－。
ステップｅ：
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－３－メチル－
２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（３２．１９ｇ、
１１９ｍｍｏｌ）およびデス－マーチンペルヨージナン（６７．４ｇ、１５４ｍｍｏｌ）
の溶液を、０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで加温し、揮発物を減圧下で除去した
。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０から４０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプ
タン）により精製して、（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－４－オキソ－２－オキ
サ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２７．６８ｇ、９２ｍｍ
ｏｌ）を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.09 (d,
J=9.60 Hz, 1 H), 3.66-3.86 (m, 4 H), 3.03 (ddd, J=13.77, 9.73, 3.79 Hz, 1 H), 2
.90 (ddd, J=13.64, 10.23, 3.41 Hz, 1 H), 1.68 (ddd, J=13.83, 9.92, 4.29 Hz, 1 H)
, 1.41-1.59 (m, 2 H), 1.30-1.40 (m, 10 H), 1.20-1.25 (m, 3 H).
ステップｆ：
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－４－オキソ－２－
オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２２．５２ｇ ｍｇ
、８４ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）エトキシド（７０．１ｍＬ、３３４ｍｍｏｌ）および
（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２１ｇ、１７３ｍｍｏｌ）の溶液
を、９０℃で２１時間撹拌した。－４℃に冷却した後、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、
続いて水素化ホウ素リチウム（１．８２ｇ、８４ｍｍｏｌ）を滴下添加（反応温度を２℃
未満に維持しながら）し、得られた混合物を－４℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水
溶液をゆっくりと添加して過剰のホウ水素化物（半固体）をクエンチし、続いてＥｔＯＡ
ｃ（５００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間激しく撹拌し、次いでセ
ライトのパッドに通して濾過し、続いてＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。揮発物を
減圧下で除去し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０から１００％の勾配の
ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ
）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミノ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザス
ピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを９５：５のジアステレオマー混合物（副
ジアステレオマーは（３Ｒ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｒ）－１，１－ジメチル
エチルスルフィンアミノ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
－８－カルボキシレート）として得た。
ステップｇ：
ジアステレオマーを、キラルＳＦＣ．カラム：ＬＣ－４ ３０×２５０ｍｍ、流速：１
００ｇ／分、移動相：ＣＯ２中３０％ＭｅＯＨ、検出：２２５ｎｍ、ＴＲ：０．９５分（
副ジアステレオマーＴＲ：０．５５分）により分離して、（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブ
チル４－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミノ）－３－メチル－２－オキ
サ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１９ｇ、５０．６８ｍｍ
ｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３７５．２。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.24
-4.16 (m, 1 H), 4.03-3.94 (m, 1 H), 3.91-3.85 (m, 1 H), 3.84-3.78 (m, 1 H), 3.64
(d, J=9.1 Hz, 1 H), 3.50-3.42 (m, 1 H), 3.32 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 2.99-2.85 (m,
2 H), 1.82 (td, J=18.1, 15.1, 7.7 Hz, 2 H), 1.62-1.53 (m, 1 H), 1.53-1.47 (m, 1
H), 1.46 (s, 9 H), 1.22 (d, J=6.4 Hz, 3 H).
以下の表６の化合物は、上記手順または上記手順を変更したものを用い、対応するヨー
ドアルカンを使用して合成した。
Figure 0007146016000073
中間体Ｂ－２１
（１Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミノ）
－２－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート
Figure 0007146016000074
ステップａ：
ＴＨＦ（２４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカ
ン－８－カルボキシレート（２．２ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（ＴＨ
Ｆ中１Ｍ、８．６８ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）を０～５℃で添加した。混合物をこの温度
で３０分間撹拌した後、ヨードメタン（０．５４３ｍＬ、８．６８ｍｍｏｌ）を添加した
。得られた混合物を室温に加温し、さらに２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽
和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、
濾過し、減圧下で濃縮した。得られた茶色油状物をシリカクロマトグラフィー（０から２
５％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ラセミｔｅｒｔ－ブチル２－メチ
ル－１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．３ｇ、
４．８６ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ２６８．１。（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のラセミｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－１－オキソ－８－アザス
ピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２６７ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）、チ
タン（ＩＶ）エトキシド（８３７μＬ、３．９９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－メチルプ
ロパン－２－スルフィンアミド（２４２ｍｇ、１．９９７ｍｍｏｌ）の溶液を、８５℃で
２４時間撹拌した。－７８℃に冷却した後、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）、続いて水素化ホウ素
リチウム（６５．３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－７８℃か
ら室温で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくりと添加して過剰のホウ水素
化物をクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１５
分間激しく撹拌し、次いでセライトのパッドに通して濾過した。揮発物を減圧下で除去し
、得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０から６０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプ
タン（０．２５％のＥｔ３Ｎを含有））により精製して、（１Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１
－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミノ）－２－メチル－８－アザスピロ
［４．５］デカン－８－カルボキシレート（９２ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を得た。Ｍ
Ｓｍ／ｚ３７３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｂ－２２
ラセミ（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
）アミノ）－２，３－ジヒドロキシ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシ
レート
Figure 0007146016000075
ステップａ：
ｔｅｒｔ－ブチル１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカ－２－エン－８－カルボ
キシレート（２ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）および塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（３．２
６ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）
をＮ２雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、０℃に冷却し、水素
化ホウ素ナトリウム（０．６０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で
１時間撹拌し、次いで１Ｎ ＮａＯＨ（７５ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をＥｔ２Ｏ（３
×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮
した。残留物をシリカクロマトグラフィー（１０から６０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタ
ン、０．２５％のＮＥｔ３を含有）により精製して、ラセミｔｅｒｔ－ブチル１－ヒドロ
キシ－８－アザスピロ［４．５］デカ－２－エン－８－カルボキシレート（２．０１ｇ、
７．９３ｍｍｏｌ）を橙色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ pp
m 5.99-5.94 (m, 1 H), 5.89-5.83 (m, 1 H), 4.32 (s, 1 H), 3.79-3.65 (m, 2 H), 3.2
9-3.12 (m, 2 H), 2.36-2.27 (m, 1 H), 2.26-2.15 (m, 1 H), 1.81-1.71 (m, 1 H), 1.5
5-1.50 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H), 1.43-1.36 (m, 1 H).ＭＳｍ／ｚ２７６．２（Ｍ＋Ｎ
ａ）＋。
ステップｂ：
ＤＣＭ（６４ｍＬ）中のラセミｔｅｒｔ－ブチル１－ヒドロキシ－８－アザスピロ［４
．５］デカ－２－エン－８－カルボキシレート（１．６３ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の溶液
に、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（デカン中５．５Ｍ溶液、１．４ｍＬ、７．７
２ｍｍｏｌ）およびバナジルアセチルアセトネート（１５６ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）
をＮ２雰囲気下０℃で順次添加した。反応混合物を０℃で２０分間および室温で１５時間
撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×
２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮
した。残留物をシリカクロマトグラフィー（１０から６０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタ
ン、０．２５％のＮＥｔ３を含有）により精製して、ラセミ（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅ
ｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－６－オキサスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３
，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（８０５ｍｇ、単一ジアステレオマー）
を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.92-3.78 (m, 3 H), 3.65 (t, J=2
.27 Hz, 1 H), 3.56 (t, J=2.27 Hz, 1 H), 2.99-2.82 (m, 2 H), 2.22 (d, J=14.65 Hz,
1 H), 1.78 (br. s., 1 H), 1.70-1.58 (m, 3 H), 1.47-1.40 (m, 10 H).ＭＳｍ／ｚ１
７０．１（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）＋。
ステップｃ：
窒素雰囲気下、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のラセミ（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチ
ル２－ヒドロキシ－６－オキサスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３，４’－ピ
ペリジン］－１’－カルボキシレート（８０５ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、トリフェニル
ホスフィン（１．５７ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）およびイミノジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－
ブチル（１．３０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（１．１６ｍＬ、５．９８
ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。得られた混合物を０℃で５分間撹拌し、室温で
１０分間撹拌し、次いで４０℃に１５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ
）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した
。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカ
クロマトグラフィー（０から４０％の勾配の、０．２５％のＮＥｔ３を含有するＥｔＯＡ
ｃ／０．２５％のＮＥｔ３を含有するヘプタン）により精製して、ラセミ（１Ｒ，２Ｓ，
５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－
オキサスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３，４’－ピペリジン］－１’－カル
ボキシレート（４８０ｍｇ；単一ジアステレオマー）を得た。ＭＳｍ／ｚ４９１．３（Ｍ
＋Ｎａ）＋。
ステップｄ：
ＣＨＣｌ３（４ｍＬ）中のラセミ（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ジ
－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－６－オキサスピロ［ビシクロ［３．１．０
］ヘキサン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（３４６ｍｇ）の溶液に
、ＨＯＡｃ（０．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、減圧下で濃縮
して、粗製のラセミ（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）－Ｎ，Ｎ’－ビス－（ｔｅｒｔ－ブチルカ
ルボニル）－６－ヒドロキシテトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｄ］オキサゾール－４
，４’－ピペリジン］－２（５Ｈ）－オン（２９５ｍｇ；単一ジアステレオマー）を透明
油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.74 (dd, J=7.45, 1.39
Hz, 1 H), 4.48 (br. s, 1 H), 4.42 (d, J=7.33 Hz, 1 H), 4.04 (br. s., 2 H), 2.78
(br. s., 2 H), 2.03-1.99 (m, 2 H), 1.93-1.79 (m, 3 H), 1.66-1.58 (m, 1 H), 1.56
(s, 9 H), 1.46 (s, 9 H).ＭＳｍ／ｚ４３５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
ステップｅ：
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の粗製のラセミ（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）－Ｎ，Ｎ’－ビス
－（ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル）－６－ヒドロキシテトラヒドロスピロ［シクロペンタ
［ｄ］オキサゾール－４，４’－ピペリジン］－２（５Ｈ）－オン（１２５ｍｇ）の溶液
に、Ｃｓ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５時間
撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液／水（１：１、
１０ｍＬ）で希釈した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせ
た抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳＦＣ（Ｐｒｉｎ
ｃｅｔｏｎｅ ２－ＥＰ ２０×１５０ｍｍ ５μｍ、ＣＯ２／ＭｅＯＨ ８０ｇ／分
１２０ｂａｒ）により精製して、ラセミ（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（
（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２，３－ジヒドロキシ－８－アザスピロ［
４．５］デカン－８－カルボキシレート（４４ｍｇ、単一ジアステレオマー）を透明油状
物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 5.02 (d, J=9.35 Hz, 1 H),
4.17-4.10 (m, 1 H), 4.04 (br. s, 1 H), 3.96 (br. s, 3 H), 2.83 (d, J=12.13 Hz, 2
H), 2.22-2.10 (m, 1 H), 1.98 (br. s, 2 H), 1.76 (td, J=12.88, 4.55 Hz, 1 H), 1.
64-1.52 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 1.45 (s, 9 H).ＭＳｍ／ｚ４０９．３（Ｍ＋Ｎａ）
＋。
中間体Ｂ－２３
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ［４
．５］デカン－１－イル）カルバメート
Figure 0007146016000076
ステップａ：
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のベンジル１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカ－２－エ
ン－８－カルボキシレート（３．０５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチル（ト
リフルオロメチル）シラン（ＴＨＦ中２Ｍ、６．４１ｍＬ）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１
Ｍ、０．２１４ｍＬ）を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反
応混合物を２Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で慎重に希釈し、０℃で１時間撹拌した。溶
液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でさらに希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した
。残留物をシリカクロマトグラフィー（０から５０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に
より精製して、ベンジル１－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ［４
．５］デカン－８－カルボキシレートを無色油状物（２．２２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）と
して得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.45-7.31 (m, 5 H), 5.16 (s, 2
H), 3.84 (dd, J=8.9, 5.1 Hz, 1 H), 3.30 (ddd, J=13.5, 9.5, 3.4 Hz, 1 H), 3.21 (
ddd, J=13.5, 9.8, 3.6 Hz, 1 H), 3.03-2.87 (m, 1 H), 2.66 (ddd, J=18.8, 8.4, 1.5
Hz, 1 H), 2.46 (dd, J=18.9, 10.7 Hz, 1 H), 2.38-2.25 (m, 1 H), 1.97-1.79 (m, 2 H
), 1.70-1.58 (m, 1 H), 1.54 (m, 3 H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm
-72.08 (d, J=8.0 Hz). 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 215.93, 155.18,
136.67, 128.53, 128.07, 127.93, 125.74 (q, J=263 Hz), 67.24, 47.96, 40.35, 39.86
, 37.30, 32.77 (q, J=29 Hz), 33.77 (q, J=3 Hz), 31.89, 31.10.
ステップｂ：
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のベンジル１－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－８－アザ
スピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２．２２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、（
Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミド（１．５１４ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）および
テトラエトキシチタン（５．７０ｇ、５．２４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃
に１６時間加熱した。反応混合物を－７８℃に冷却し、次いでＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およ
び水素化ホウ素リチウム（０．４０８ｇ、１８．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物
を３時間かけて室温に加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で慎重
に希釈した。得られた不均一混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。
濾液の層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮ
ａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去して、粗製のベンジル（１Ｒ）－１
－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）
－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを白色固体として得、これを
さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ４６１．３（Ｍ＋
Ｈ）＋。
ステップｃ：
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の粗製のベンジル（１Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチ
ルスルフィニル）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ［４．５］デ
カン－８－カルボキシレート（２．８８ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオ
キサン中４Ｍ、３．１３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌した。
揮発物を減圧下で除去し、得られた残留物を減圧下で２時間乾燥させた。残留物をＣＨ２
Ｃｌ２に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５．５７ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ－ｔｅ
ｒｔ－ブチル（２．０５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で
７２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃ
ｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、揮
発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０から１００％
の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ベンジル（１Ｒ，３Ｒ）－１－（（ｔ
ｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ
［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．９０ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を白色固体
として、ベンジル（１Ｒ，３Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－
３－（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート
およびベンジル（１Ｒ，３Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３
－（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートの
１．４７ｇの混合物と共に得た。混合物を分取ＳＦＣ（カラム：ＩＢ ２１×２５０ｍｍ
、１０％ＩＰＡ共溶媒）によりさらに精製して、ベンジル（１Ｒ，３Ｒ）－１－（（ｔｅ
ｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ［
４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．６０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）[1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.34-7.20 (m, 5 H), 5.06 (s, 2 H), 4.39 (d, J=9.6 H
z, 1 H), 3.96-3.75 (m, 3 H), 2.99 (t, J=11.0 Hz, 2 H), 2.65 (dq, J=18.3, 9.1 Hz,
1 H), 2.24 (dt, J=15.3, 8.3 Hz, 1 H), 1.77 (dd, J=13.9, 9.7 Hz, 1 H), 1.66 (dd,
J=13.9, 8.4 Hz, 1 H), 1.60-1.41 (m, 3 H), 1.39 (s, 9 H), 1.31-1.16 (m, 2 H)]お
よびベンジル（１Ｒ，３Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－
（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０
．５０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）[1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.44-7.30 (
m, 5 H), 5.15 (s, 2 H), 4.36 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 4.24-4.01 (m, 2 H), 3.88 (q, J=
8.7 Hz, 1 H), 2.91 (dd, J=29.7, 16.1 Hz, 2 H), 2.72 (ddt, J=14.6, 9.7, 5.0 Hz, 1
H), 2.30-2.11 (m, 2 H), 1.77-1.60 (m, 2 H), 1.46 (m, 12 H), 1.27-1.15 (m, 1 H)]
を得た。
ステップｄ：
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のベンジル（１Ｒ，３Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカル
ボニル）アミノ）－３－（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８
－カルボキシレート（０．９０ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、２
００ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気（バルーン）下で２時間水素化した。混合物を窒素で
５分間スパージし、次いでセライトに通して濾過し、ＥｔＯＨですすいだ。濾液を減圧下
で濃縮し、減圧下で乾燥させて、粗製のｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（トリ
フルオロメチル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル）カルバメート（６２５
ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を白色泡状物として得、これを精製することなく直接使用した
。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.54 (d, J=9.7 Hz, 1 H), 3.84 (q, J=8.
8 Hz, 1 H), 3.00 (tt, J=12.1, 4.0 Hz, 2 H), 2.79-2.63 (m, 3 H), 2.28 (ddd, J=13.
5, 8.8, 6.8 Hz, 1 H), 2.19 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 1.80 (qd, J=14.0, 9.1 Hz, 2 H), 1
.63 (qd, J=9.0, 3.4 Hz, 2 H), 1.47 (m, 12 H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d)
δ ppm -71.42 (d, J=9.6 Hz).
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ［
４．５］デカン－１－イル）カルバメート（３５５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、上記手
順に従って、ベンジル（１Ｒ，３Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ
）－３－（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレ
ート（０．５０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-
d) δ ppm 4.45 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 3.80 (q, J=9.2 Hz, 1 H), 3.15-2.96 (m, 2 H),
2.79 (t, J=11.9 Hz, 1 H), 2.67 (tt, J=13.8, 6.9 Hz, 2 H), 2.17 (dd, J=13.7, 9.1
Hz, 2 H), 1.73 (td, J=13.2, 4.3 Hz, 1 H), 1.68-1.56 (m, 1 H), 1.54-1.31 (m, 12 H
), 1.26-1.13 (m, 1 H), 0.84 (d, J=4.6 Hz, 1 H).
中間体Ｂ－２４
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）－２，２－ジフルオロ－３－メチル－８－アザスピロ
［４．５］デカン－１－イル）カルバメート
Figure 0007146016000077
ステップａ：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、３．７ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）
の－７８℃溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）－３－メチル－１－オキソ－８
－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）
を滴下添加した。－７８℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－フルオロ－
Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１．１５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）
を添加し、得られた混合物をこの温度で３０分間撹拌した。室温に加温した後、反応混合
物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、これをＥｔ
ＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮
発物を減圧下で除去した。残留物をシリカクロマトグラフィー（０から４０％の勾配のＥ
ｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ベンジル（３Ｒ）－２－フルオロ－３－メチル－
１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．０５ｇ、３
．３２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、３．４５ｍＬ、３．４５ｍｍｏ
ｌ）の－７８℃溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のベンジル（３Ｒ）－２－フルオロ－３－メ
チル－１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．０ｇ
、３．１３ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中
のＮ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（１．０８６ｇ、
３．４４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をこの温度で１時間撹拌した。室温に加温
した後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）を含有する分液漏斗に注ぎ
入れ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、
濾過し、揮発物を減圧下で除去した。残留物をシリカクロマトグラフィー（０から４０％
の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ベンジル（Ｒ）－２，２－ジフルオロ
－３－メチル－１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（
１．１７ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.
30-7.48 (m, 5 H), 5.16 (s, 2 H), 3.75-3.99 (m, 2 H), 3.32-3.44 (m, 1 H), 3.28 (d
dd, J=13.52, 9.47, 3.54 Hz, 1 H), 2.25-2.47 (m, 1 H), 2.17 (ddd, J=13.20, 7.52,
2.78 Hz, 1 H), 1.72-1.92 (m, 2 H), 1.42-1.62 (m, 2 H), 1.24 (dd, J=7.33, 0.76 Hz
, 3 H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ ppm -119.79 (br. d, J=277.64 Hz, 1
F), -123.89 (d, J=271.90 Hz, 1 F).
ステップｃ：
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）－２，２－ジフルオロ－３－メチル－１－オキ
ソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．１７ｇ、３．３２ｍ
ｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）エトキシド（２．９１ｍＬ、１３．８７ｍｍｏｌ）および（Ｒ
）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８４１ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の溶
液を、６０℃で４時間撹拌した。－７８℃に冷却した後、ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）、続い
て水素化ホウ素リチウム（０．２２７ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混
合物を－７８℃から室温で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくりと添加し、
続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を５分間激しく撹拌し、次
いでセライトのパッドに通して濾過した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をシリカクロ
マトグラフィー（０から５０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ベンジ
ル（１Ｓ，３Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２，２
－ジフルオロ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（
７００ｍｇ、１．５８２ｍｍｏｌ）を単一ジアステレオマーとして得た。ＭＳｍ／ｚ４４
３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｄ：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のベンジル（１Ｓ，３Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチ
ルスルフィニル）アミノ）－２，２－ジフルオロ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５
］デカン－８－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．５８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ
（ジオキサン中４Ｍ、３．９５ｍＬ、１５．８２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物
を４５℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去した。ＴＨＦ（
２０ｍＬ）中のこの残留物、Ｂｏｃ２Ｏ（４３２ｍｇ、１．９７７ｍｍｏｌ）およびＤＩ
ＰＥＡ（２．７６ｍＬ、１５．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。混合
物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去し
、残留物をシリカクロマトグラフィー（０から５０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）に
より精製して、ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミ
ノ）－２，２－ジフルオロ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボ
キシレート（６４５ｍｇ、１．４７１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３８３．３（Ｍ＋Ｈ
－ｔＢｕ）＋。
ステップｅ：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１０重量％、７８ｍｇ）の懸濁液を、Ｈ２雰囲気
（バルーン）下で５分間激しく撹拌した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のベンジル（１Ｓ，３
Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２，２－ジフルオロ－３－メ
チル－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（６４５ｍｇ、１．４７
１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液をＨ２雰囲気下で１６時間激しく撹拌した。反応
混合物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドをＤＣＭで洗浄し、揮発物を減圧下で
除去して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）－２，２－ジフルオロ－３－メチル－８－
アザスピロ［４．５］デカン－１－イル）カルバメート（４４８ｍｇ、１．４７１ｍｍｏ
ｌ）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳｍ／ｚ３０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
。
中間体Ｂ－２５
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－２－フルオロ－３－メチル－８－アザスピロ
［４．５］デカン－１－イル）カルバメート（Ａ）およびｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｒ）－２－フルオロ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル）
カルバメート（Ｂ）；
（Ａ：Ｂ＝４：１の混合物）
Figure 0007146016000078
ステップａ：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、７．３１ｍＬ、７．３１ｍｍｏ
ｌ）の－７８℃溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンジル（Ｒ）－３－メチル－１－オキ
ソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２．０ｇ、６．６４ｍｍ
ｏｌ）を滴下添加した。－７８℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ－フ
ルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（２．３ｇ、７．３０ｍｍ
ｏｌ）を添加し、得られた混合物をこの温度で３０分間撹拌した。室温に加温した後、反
応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、Ｅｔ
ＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮
発物を減圧下で除去した。残留物をシリカクロマトグラフィー（０から４０％の勾配のＥ
ｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ジアステレオマーであるベンジル（２Ｓ，３Ｒ）
－２－フルオロ－３－メチル－１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カル
ボキシレート（主）およびベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－２－フルオロ－３－メチル－１－オ
キソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（副）の４：１混合物（
１．８１ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を得た。このジアステレオマー混合物をさらに精製する
ことなく次のステップにおいて使用した。ＭＳｍ／ｚ３２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の、ジアステレオマーであるベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－２－フル
オロ－３－メチル－１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレー
ト（主）およびベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－２－フルオロ－３－メチル－１－オキソ－８－
アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（副）の４：１混合物（１．９５ｇ
、６．１１ｍｍｏｌ）、チタン（ＩＶ）エトキシド（５．１２ｍＬ、２４．４２ｍｍｏｌ
）および（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．４８ｇ、１２．２１
ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で４時間撹拌した。－７８℃に冷却した後、ＭｅＯＨ（３
．５ｍＬ）、続いて水素化ホウ素リチウム（０．３９９ｇ、１８．３２ｍｍｏｌ）を添加
した。得られた混合物を－７８℃から室温で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆ
っくりと添加して過剰のホウ水素化物をクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を
添加した。得られた混合物を５分間激しく撹拌し、次いでセライトのパッドに通して濾過
した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をシリカクロマトグラフィー（０から５０％の勾
配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ベンジル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－１－（（
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－フルオロ－３－メチル－８－ア
ザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートおよびベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）
－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－フルオロ－３－メチ
ル－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートの４：１混合物（２．０５
ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を得た。このジアステレオマー混合物をさらに精製することなく
次のステップにおいて使用した。ＭＳｍ／ｚ４４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のベンジル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ
－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－フルオロ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５
］デカン－８－カルボキシレートおよびベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－１－（（（Ｒ）
－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－２－フルオロ－３－メチル－８－アザスピ
ロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートの４：１混合物（２．０５ｍｇ、４．８３ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１２ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を添加し
た。得られた混合物を４５℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で
除去した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のこの残留物、Ｂｏｃ２Ｏ（１．３２ｇ、６．０４ｍｍ
ｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８．４３ｍＬ、４８．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間
撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、ＥｔＯ
Ａｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発
物を減圧下で除去し、残留物をシリカクロマトグラフィー（０から５０％の勾配のＥｔＯ
Ａｃ／ヘプタン）により精製して、ベンジル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－
ブトキシカルボニル）アミノ）－２－フルオロ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］
デカン－８－カルボキシレートおよびベンジル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ
－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－フルオロ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５
］デカン－８－カルボキシレートの４：１混合物（１．５１ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を得
た。このジアステレオマー混合物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用し
た。ＭＳｍ／ｚ３８３．３（Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ）＋。
ステップｄ：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１０重量％、７８ｍｇ）の懸濁液を、Ｈ２雰囲気
（バルーン）下で５分間激しく撹拌した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のベンジル（１Ｒ，２
Ｓ，３Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－フルオロ－３－メ
チル－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートおよびベンジル（１Ｓ，
２Ｒ，３Ｒ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－フルオロ－３－
メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートの４：１混合物（１．
５０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液をＨ２雰囲気下で１６時間激しく
撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドをＤＣＭで洗浄し、揮
発物を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－２－フルオロ－３
－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル）カルバメートおよびｔｅｒｔ－
ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）－２－フルオロ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］
デカン－１－イル）カルバメートの４：１混合物（１．０７ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を得
た。このジアステレオマー混合物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用し
た。ＭＳｍ／ｚ３０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｂ－２６
２－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－２－フルオロ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デ
カン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 0007146016000079
ステップａ：
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（９：１ ２０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）－ベンジル２－フルオロ－
３－メチル－１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１
．８９ｇ、５．９２ｍｍｏｌ；４０％の（２Ｒ，３Ｒ）－２－フルオロ－３－メチル－１
－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを含有）の溶液に、
ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、１１．８４ｍＬ、２３．６７ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し
た。得られた混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。溶液に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆ
っくりと添加し、混合物を室温まで加温した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合
わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去
した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０から５０％の勾配のＥｔＯＡｃ／
ヘプタン）により精製して、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－ベンジル２－フルオロ－１－ヒドロ
キシ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（９７０ｍ
ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 7.37-7.28 (m, 5 H), 5.10 (s, 2 H), 4.47 (dt, J=54.4, 4.7 Hz,
1 H), 3.86 (d, J=12.9 Hz, 2 H), 3.65 (dd, J=18.0, 4.7 Hz, 1 H), 3.20-3.03 (m, 2
H), 2.39-2.21 (m, 1 H), 2.20-2.10 (m, 1 H), 1.75-1.60 (m, 2 H), 1.45 (d, J=13.4
Hz, 1 H), 1.29 (d, J=13.1 Hz,1 H), 1.08 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 0.96 (dd, J=13.3, 8.
5 Hz, 1 H).
ステップｂ：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のベンジル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－２－フルオロ－１－ヒドロキ
シ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．０３ｇ
、３．２０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．６８ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）およ
びフタルイミド（０．９４３ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（１．２５ｍＬ
、６．４１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を５５℃で１６時間撹拌した。室
温に冷却した後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、
ＥｔＯＡｃ（５×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し
、揮発物を減圧下で除去した。残留物をシリカクロマトグラフィー（０から５０％の勾配
のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ベンジル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－１－（１，
３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－２－フルオロ－３－メチル－８－アザスピロ
［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２．３ｇ、ＵＶ吸収に基づく純度約５０％）
を得た。この物質をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳｍ／ｚ
４５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１０重量％、１７０ｍｇ）の懸濁液を、Ｈ２雰囲
気（バルーン）下で５分間激しく撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のベンジル
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－１－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－２－フル
オロ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（ＵＶ吸収
に基づく純度５０％、３．２０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液をＨ２雰囲気下で２
．５時間激しく撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドをＤＣ
Ｍで洗浄し、揮発物を減圧下で除去して、２－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－２－フルオロ－
３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジ
オン（２９４ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｂ－２７
ｔｅｒｔ－ブチル１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）－２－（ヒ
ドロキシメチル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート
Figure 0007146016000080
ステップａ：
“Suna, E. et al., (J. Org. Chem. 2014, 79, 3715-3724)における手順に従って、Ｔ
ＨＦ（８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．８１１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒ
ド（６６０ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）を厚肉圧力容器に添加し、反応混合物を１００℃で７０
分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。室温に冷却すると、容器の底に沈殿物が形
成された。追加のＴＨＦ（１．２ｍＬ）を添加して、メトキシメタノールの濃度をＴＨＦ
中２Ｍ溶液に調整した。ＭｅＯＨが限定試薬であることに基づいて、定量的収率と推定さ
れた。
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル１－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレー
ト（２３８ｇ、９３９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、（Ｒ）－（＋）－２－メチル－
２－プロパンスルフィンアミド（１７１ｇ、１４０９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で入れた
。チタン（ＩＶ）エトキシド（９８５ｍＬ、４．７０ｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を
１０５℃に４時間加熱した。加熱マントルを取り外し、混合物を、機械式オーバーヘッド
撹拌機とＮ２導入口アダプターを有する２５０ｍＬの添加漏斗とを備え、冷水浴中で冷却
された１０Ｌの４口フラスコに、Ｎ２流下でＦＥＰチューブカニューレを介してＥｔＯＡ
ｃ（６Ｌ）により真空移送した。水（２８８ｍＬ）を、添加漏斗を介して３０～４５分間
かけて滴下添加した結果、大量の薄黄色塩が沈殿した。懸濁液を、浴を取り外した状態で
１５分間エージングした後、混合物全体をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１
Ｌ）で洗浄した。次いで、濾液を水（３×１Ｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。濃縮およ
びヘプタン（２Ｌ）の逆添加時に、水を共沸除去し、それによりフラスコの内壁に塩の濁
った白色膜が析出した。薄茶色混合物を中間焼結ガラス漏斗に通して濾過した（ＥｔＯＡ
ｃおよびヘプタンですすいだ）。濾液を、ＥｔＯＡｃの大部分が除去されるまでさらに濃
縮し、追加のヘプタンを添加した（１Ｌ）。混合物を減圧下でさらに濃縮して沈殿物を生
成し、追加のヘプタン（５００ｍＬ）を添加して混合物の流動性を保った。混合物を室温
で撹拌し、次いで氷浴で冷却した後、固体を真空濾過により単離した。固体を氷冷ヘプタ
ンで３回洗浄した。固体を減圧下で乾燥させて、（Ｒ，Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（
ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カル
ボキシレートをクリーム色固体（４０８．９ｇ、収率６６．７％）として得た。1H NMR (
400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.93 (m, 2 H), 3.05 (m, 3 H), 2.71 (dt, J=19.6,
7.2 Hz, 1 H), 1.96-1.71 (m, 6 H), 1.49 (s, 9 H), 1.42 (m, 2 H), 1.27 (s, 9 H).
ステップｃ：
ＴＨＦ（２７．３ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（ｔｅｒｔ－ブチル
スルフィニル）イミノ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１
．９５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、６．０２ｍＬ）
をＮ２雰囲気下－７８℃でゆっくりと添加し、反応混合物を－７８℃で１０分間撹拌した
。メトキシメタノール（ＴＨＦ中２Ｍ、９．５７ｍＬ）を約１０分間かけて滴下添加し、
反応混合物を０℃まで加温し、撹拌をこの温度で１時間続けた。反応混合物を飽和ＮＨ４
Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で慎重に希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラ
インで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、０から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（Ｅ）－
ｔｅｒｔ－ブチル１－（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－２－（ヒ
ドロキシメチル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．１４
ｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.90 (t, J=5.1 Hz, 1
H), 3.83 (dd, J=14.1, 8.5 Hz, 2 H), 3.67 (dt, J=9.5, 4.5 Hz, 1 H), 3.39 (td, J=9
.7, 4.7 Hz, 1 H), 3.16 (dt, J=9.0, 5.8 Hz, 1 H), 2.84 (d, J=60.4 Hz, 2 H), 2.08-
1.85 (m, 2 H), 1.84-1.62 (m, 2 H), 1.62-1.49 (m, 1 H), 1.39 (s, 12 H), 1.13 (s,
9 H).
ステップｄ：
ＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中の（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－
（（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－８
－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．０２５ｇ、２．６５ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（８７ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下でおよび－７
８℃で添加した。反応混合物を－７８℃で５分間撹拌し、次いで室温まで加温した。反応
混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で慎重に希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合
わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０から２０％の勾配のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により
精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミド）
－２－（ヒドロキシメチル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート
（７７８ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）
は、４．９８ｐｐｍでアミンの診断ＮＨシグナルの存在を示した（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ
、１Ｈ）。
中間体Ｂ－２８
（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチル－２－（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ［４．５］
デカン－１－アミン
Figure 0007146016000081
ステップａ：
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）－ベンジル３－メチル－１－オキソ－８－アザスピロ［
４．５］デカン－８－カルボキシレート（２．１ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の－７８℃溶液
に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、８．３６ｍＬ、８．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混
合物を－７８℃で３０分間撹拌した。クロロトリエチルシラン（１．２３ｍＬ、７．３２
ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温し、この温度で１８時間撹拌した。反応混
合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１２５ｍＬ）を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、ヘプタン
（３×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減
圧下で濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー（０から３０％の勾配のＥｔＯＡｃ
／ヘプタン）により精製して、（Ｓ）－ベンジル３－メチル－１－（（トリエチルシリル
）オキシ）－８－アザスピロ［４．５］デカ－１－エン－８－カルボキシレート（２．７
８ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を透明油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ４１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
。
ステップｂ：
ＤＭＦ（４３ｍＬ）中の（Ｓ）－ベンジル３－メチル－１－（（トリエチルシリル）オ
キシ）－８－アザスピロ［４．５］デカ－１－エン－８－カルボキシレート（２．１４ｇ
、５．１５ｍｍｏｌ）、１－トリフルオロメチル－１，２－ベンゾヨードキソール－３－
（１Ｈ）－オン ６０重量％、添加剤として４０重量％のＣｅｌａｔｏｍ（登録商標）Ｆ
Ｗ－８０含有（Ｔｏｇｎｉ’ｓ ＩＩ、４．０７ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）およびＣｕ（Ｉ
）ＳＣＮ（６３ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で３日間撹拌した。室温
に冷却した後、反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、濾過し、フィルターパッドをＥｔ２Ｏ（
１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１５０ｍＬ）で洗浄し
、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。残留物をシリカクロマトグ
ラフィー（０から３０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ
）－ベンジル３－メチル－１－オキソ－２－（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ［
４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．５２ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を透明油状物
として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.30-7.45 (m, 5 H), 5.15 (s,
2 H),4.00 (dt, J=13.36, 4.99 Hz, 1 H), 3.79 (dt, J=13.49, 4.93 Hz, 1 H), 3.26-3
.39 (m, 1 H), 3.20 (ddd, J=13.49, 9.72, 3.64 Hz, 1 H), 2.55-2.70 (m, 1 H), 2.42-
2.55 (m, 1 H), 2.29 (dd, J=13.30, 6.53 Hz, 1 H), 1.81-1.92 (m, 1 H), 1.65 (ddd,
J=13.49, 9.47, 3.89 Hz, 1 H), 1.45-1.58 (m, 1 H), 1.38 (br. d, J=12.30 Hz, 2 H),
1.32 (d, J=6.27 Hz, 3 H). 19F NMR (376 MHz) δ ppm -66.32 (br. d, J=7.76 Hz).
ＭＳｍ／ｚ３７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：
ＥｔＯＨ（７．５ｍＬ）中のＯ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．８９６ｇ、３
４．７ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｓ）－ベンジル３－メチル－１－オキソ－２－（トリフル
オロメチル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（８５４ｍｇ、
２．３１２ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．７４ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ）の混合物を、
９０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）およ
び飽和ＣｕＳＯ４水溶液（６０ｍＬ）を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、これをＥｔ２Ｏ（
３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を
減圧下で除去した。残留物をシリカクロマトグラフィー（０から３０％の勾配のＥｔＯＡ
ｃ／ヘプタン）により精製して、（２Ｒ，３Ｓ）－ベンジル１－（メトキシイミノ）－３
－メチル－２－（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボ
キシレートの２つのＥ／Ｚ立体異性体の混合物（７５０ｍｇ、１．８８２ｍｍｏｌ）を透
明油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ３９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｄ：
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１０重量％、６８．８ｍｇ）の懸濁液を、Ｈ２雰囲
気（バルーン）下室温で５分間激しく撹拌した。この懸濁液に、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の
（２Ｒ，３Ｓ）－ベンジル１－（メトキシイミノ）－３－メチル－２－（トリフルオロメ
チル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートのＥ／Ｚ異性体（５１
５ｍｇ、１．２９３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物をＨ２雰囲気下で３０分
間激しく撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＤＣＭ（７０ｍＬ）
で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチル－２－（トリフルオ
ロメチル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オンＯ－メチルオキシムのＥ／Ｚ異
性体の混合物（３５１ｍｇ、１．２７５ｍｍｏｌ）を透明油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ
２６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｅ：
ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチル－２－（トリフルオロメチル
）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オンＯ－メチルオキシムのＥ／Ｚ異性体の混
合物（２１０ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．８８６ｍＬ、６．３６ｍｍｏ
ｌ）およびＢｎＢｒ（０．３７８ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１．５時間
撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）
を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出
物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。残留物をシリカクロマト
グラフィー（０から５０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（２Ｒ，３
Ｓ）－８－ベンジル－３－メチル－２－（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ［４．
５］デカン－１－オンＯ－メチルオキシムのＥ／Ｚ異性体の混合物（２１９ｍｇ、０．６
１８ｍｍｏｌ）を透明油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ３５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｆ：
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－８－ベンジル－３－メチル－２－（トリフルオ
ロメチル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－オンＯ－メチルオキシムのＥ／Ｚ異
性体（１５０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＢＨ３－ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中
１Ｍ、６．３５ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を１０分間かけて室
温に加温し、８０℃に加熱し、この温度で２４時間撹拌した。０℃に冷却した後、反応混
合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で慎重に希釈した。ガスの発生が停止した後（５分）、反応混合
物を室温に加温し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物
を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）を含有す
る分液漏斗に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇ
ＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。残留物をＨＰＬＣ（勾配溶出、水
中４５～７０％アセトニトリル、５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ修飾剤）により精製して、（２Ｒ，
３Ｓ）－８－ベンジル－３－メチル－２－（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ［４
．５］デカン－１－アミンのエピマーの混合物（８１ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を橙色
油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ３２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｇ：
窒素雰囲気下、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－８－ベンジル－３－メチル－
２－（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミンのエピマー
（９０．６ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、５９．１ｍｇ
、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ２雰囲気（バルーン）下で２６時間
激しく撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトで濾過し、パッドをＤＣＭ（１
００ｍＬ）で洗浄した。揮発物を減圧下で除去して、（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチル－２－
（トリフルオロメチル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミンのエピマーの混
合物（６８ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を茶色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ２３７．２
（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｂ－２９
２，８－ジアザスピロ［４．５］デカ－１－エン－１－アミン塩酸塩
Figure 0007146016000082
ステップａ：
室温のＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－１，８－ジアザスピロ［４
．５］デカン－８－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、五
硫化リン（１１０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、続いてヘキサメチルジシロキサン（２．
２６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌し、次いでＥｔＯ
Ａｃで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ
クロマトグラフィー（０から８０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ｔ
ｅｒｔ－ブチル１－チオキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシ
レート（０．２９０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, D
MSO-d6) δ ppm 10.39 (s, 1 H), 3.66 (dt, J=13.6, 4.9 Hz, 2 H), 3.09 (s, 2 H), 2.
78 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 1.95 (t, J=7.8 Hz, 2 H), 1.57 (dd, J=6.6, 4.8 Hz, 4 H), 1
.39 (s, 9 H).ＭＳｍ／ｚ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１－チオキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カ
ルボキシレート（１００ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（０．２３
１ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。
反応混合物の色はゆっくりと黄色が強くなり、割り当てられた反応時間撹拌した後、結果
として薄黄色沈殿物を得た。反応混合物を濃縮し、真空下で乾燥させて、黄色固体を得た
。黄色固体をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、アンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液、３ｍＬ）
で処理し、密封管内で１００℃に８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮
して、固体を得、これをＭｅＣＮと共に超音波処理し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し
、残留物をシリカクロマトグラフィー（０から３０％の勾配のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により
精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－アミノ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカ－１－エ
ン－８－カルボキシレート（８７ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ ppm 9.38 (s, 1 H), 8.81 (d, J=25.2 Hz, 2 H), 3.98 (s, 2 H), 3.55 (t
, J=7.0 Hz, 2 H), 2.82 (s, 2 H), 2.12 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 1.74 (td, J=12.9, 4.7
Hz, 2 H), 1.57 (d, J=12.7 Hz, 2H), 1.41 (s, 9 H).ＭＳｍ／ｚ２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－アミノ－２，８－ジアザスピロ［４．５］
デカ－１－エン－８－カルボキシレート（８６ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ
Ｃｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液、０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を
１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＭｅＣＮで摩砕し、濾過して、２，８
－ジアザスピロ［４．５］デカ－１－エン－１－アミン（５７．７ｍｇ、０．２５４ｍｍ
ｏｌ）を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.64 (s, 1 H), 9.
39-9.23 (m, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 8.70 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.54 (
t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.32 (d, J=13.3 Hz, 2 H), 3.05-2.88 (m, 2 H), 2.18 (t, J=6.9
Hz, 2 H), 2.01 (td, J=13.7, 4.3 Hz, 2 H), 1.80 (d, J=13.8 Hz, 2 H).ＭＳｍ／ｚ１
５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｂ－３０
（４Ｒ）－４－アミノ－２－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－２－オール
Figure 0007146016000083
ステップａ：
Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン
－２－オール二塩酸塩（６２３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．３６ｇ、
１２．８０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（１．０５ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の混
合物を、室温で３０分間激しく撹拌した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）を添加し、得られた混合
物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水およびＤＣＭで希釈した。分離した水層をＤＣ
Ｍ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧
下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０から１００％の勾配のＥ
ｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（１Ｒ，３Ｒ）－ベンジル１－（（（ベンジルオ
キシ）カルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－
カルボキシレート（９４０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を白色泡状物として得た。ＭＳｍ／
ｚ４３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）－ベンジル１－（（（ベンジルオキシ）カルボニ
ル）アミノ）－３－ヒドロキシ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレー
ト（４４０ｍｇ、１．００３ｍｍｏｌ）およびデス－マーチンペルヨージナン（６３８ｍ
ｇ、１．５０５ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で１時間および室温で１８時間撹拌した。反
応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１：１、２５ｍＬ）で
希釈した。分離した水相をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライ
ンで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカ
クロマトグラフィー（０から７０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、（
Ｒ）－ベンジル１－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－オキソ－８－ア
ザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４１５ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）
を白色泡状物として得た。ＭＳｍ／ｚ４３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＭｅＬｉ（ＴＨＦ中１．２Ｍ、２．６１ｍＬ、３．１３ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－ベンジル１－（（（ベンジルオキシ）カル
ボニル）アミノ）－３－オキソ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレー
ト（４１５ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ）を－３０から－４０℃で滴下添加した。得られた
混合物を－３０から－４０℃で２０分間撹拌した。混合物をＮａＨＳＯ４（Ｈ２Ｏ中１０
％溶液）およびＥｔＯＡｃで希釈し、激しく撹拌しながら室温まで加温した。混合物を、
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、相を分離した。水相をＥｔＯＡ
ｃ（１５ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧
下で濃縮した。水（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の得られた残留物（３１３ｍｇ
）、Ｎａ２ＣＯ３（４９８ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（２９５
ｍｇ、１．７２９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３日間激しく撹拌した。混合物をＥｔＯＡ
ｃで希釈し、分離した水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を
減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０から５０％の勾配の
ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、２つのジアステレオマー：ジアステレオマーＡ
（１１２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を無色半固体、ＭＳｍ／ｚ４５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋と
して、ジアステレオマーＢ（４５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を白色泡状物、ＭＳｍ／ｚ
４５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋として得た。
ステップｄ：
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のジアステレオマーＡ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＰ
ｄ／Ｃ（１０重量％；１２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下で２時
間激しく撹拌した。セライトを添加し、混合物をセライトのパッドに通して濾過し、続い
てＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、（４Ｒ）－４－アミノ－２－メチル－８
－アザスピロ［４．５］デカン－２－オールを無色固体として得、これをさらに精製する
ことなく使用した。ＭＳｍ／ｚ１８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
対応する立体異性体は、上記手順または上記手順を変更したものを用い、ジアステレオ
マーＢを出発物質として使用して合成した。
中間体Ｂ－３１
２－（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－２－フルオロ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デ
カン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 0007146016000084
ステップａ：
ＴＨＦ（１６．５ｍＬ）中のベンジル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－２－フルオロ－１－ヒド
ロキシ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（７６０
ｍｇ、２．３６５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（７４４ｍｇ、２．８５
ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．５５７ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた
混合物を０℃で２０分間撹拌し、ジフェニルホスホルアジデート（０．７８７ｍＬ、３．
５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、この温度で１８時間撹拌した
。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、有機相を飽和
ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾
過し、揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（０から
５０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ベンジル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）
－１－アジド－２－フルオロ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カル
ボキシレート（４３２ｍｇ、１．２４７ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３４７．２（Ｍ＋
Ｈ）＋。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.43-7.31 (m, 5 H), 5.15 (s, 2 H
), 4.48 (dt, J=54.4, 7.5 Hz, 1 H), 3.93 (s, 2 H), 3.61 (dd, J=16.1, 6.9 Hz, 1 H)
, 3.13-2.95 (m, 2 H), 2.31-2.13 (m, 1 H), 1.96 (dd, J=13.1, 9.3 Hz, 1 H), 1.81-1
.64 (m, 2 H), 1.47 (s, 1 H), 1.32-1.19 (m, 2 H), 1.16 (d, J=6.7 Hz, 3 H).
ステップｂ：
ＥｔＯＨ（１２．２ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１０重量％、６５ｍｇ）およびベンジル（１
Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－１－アジド－２－フルオロ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］
デカン－８－カルボキシレート（４２３ｍｇ、１．２２１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｈ２雰
囲気（バルーン）下で１６時間激しく撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して
濾過し、揮発物を減圧下で除去して、粗製の（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）－２－フルオロ－３－
メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン（２３５ｍｇ、０．９６６ｍｍｏ
ｌ）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳｍ／ｚ３１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.15 (dt, J=55.5, 8.1 Hz, 1 H), 2.95 (
dt, J=12.5, 3.7 Hz, 2 H), 2.87 (dd, J=16.6, 8.0 Hz, 1 H), 2.74 (tdd, J=12.4, 7.3
, 2.8 Hz, 2 H), 2.19-2.02 (m, 1 H), 1.95 (dd, J=13.4, 8.4 Hz, 1 H), 1.71-1.48 (m
, 4 H), 1.34-1.23 (m, 3 H), 1.18-1.09 (m, 4 H).
中間体Ｂ－３２
ラセミ（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）－１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－２，３－
ジオールトリフルオロ酢酸塩
Figure 0007146016000085
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のラセミ（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（ｔｅｒ
ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２，３－ジヒドロキシ－８－アザスピロ［４．５］
デカン－８－カルボキシレート（２１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオ
ロ酢酸（０．１ｍＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で３０分間撹拌し
た。揮発物を減圧下で除去して、粗製のラセミ（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）－１－アミノ－８－
アザスピロ［４．５］デカン－２，３－ジオールトリフルオロ酢酸塩（単一ジアステレオ
マー）を透明油状物として得、これをさらに精製することなく直接使用した。ＭＳｍ／ｚ
１８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｂ－３３
（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミ
ン
Figure 0007146016000086
Ｎ２雰囲気下、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（
（Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミノ）－３－メチル－２－オキサ－８－ア
ザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（９．４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）に、
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ溶液、３５ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反
応混合物を５０℃で４０分間加熱し、撹拌をＮ２流下で１８時間続けた。反応混合物を減
圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨおよびＭｅＣＮで希釈し、減圧下で濃縮した。残留物
を超音波処理下ＭｅＣＮで摩砕した。固体を濾過し、高真空中で乾燥させて、（３Ｓ，４
Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン塩酸塩を
白色粉末として得た。
（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－ア
ミン塩酸塩は、（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デ
カン－４－アミン塩酸塩について記載した通りの手順に従って、（Ｒ）－２－（（ｔｅｒ
ｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパナールから出発し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチ
ルスルフィンアミドを使用して調製した。
中間体Ｂ－３４
（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル）プロ
パン－２－スルフィンアミド
Figure 0007146016000087
氷浴冷却下、ジオキサン（１４ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（（Ｒ）－１
，１－ジメチルエチルスルフィンアミノ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カル
ボキシレート（１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、硫酸（０．６２３ｍＬ、１１．
２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ｐＨ＝１２にな
るまでＮａＯＨ水溶液で希釈した。混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機層を残留水の除去のために相分離器に通過させ、減圧下で濃縮して、粗製の（Ｒ）
－２－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル）プロパン－
２－スルフィンアミド（６４２ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく直接使用した
。
中間体Ｂ－３５
（１Ｒ，３Ｒ）－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン
Figure 0007146016000088
窒素雰囲気下、ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）－ベンジル１－（（Ｒ）－
１，１－ジメチルエチルスルフィンアミノ）－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デ
カン－８－カルボキシレート（１８２ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキ
サン中４Ｍ溶液、６．７ｍＬ）の混合物に、ＭＷ中１４０℃で２３時間照射を行った。混
合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中に懸濁させた。透明溶液を除
去し、残った固体を減圧下で乾燥させて、粗製の（１Ｒ，３Ｒ）－３－メチル－８－アザ
スピロ［４．５］デカン－１－アミン塩酸塩（１２６ｍｇ）を灰クリーム色固体として得
た。
（１Ｒ，３Ｓ）－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン二塩酸塩
は、上記手順または上記手順を変更したものを用い、（１Ｒ，３Ｓ）－ベンジル１－（（
Ｒ）－１，１－ジメチルエチルスルフィンアミノ）－３－メチル－８－アザスピロ［４．
５］デカン－８－カルボキシレートを出発物質として使用して合成した。
中間体Ｂ－３６
（Ｒ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン
Figure 0007146016000089
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル１－（１，１－ジメチルエチル
スルフィンアミノ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４．６
６ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３２．５ｍＬ、１３０ｍｍ
ｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物
をトルエン（５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を減圧下で濃縮
して、粗製の（Ｒ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン塩酸塩を得、これを
さらに精製することなく直接使用した。ＭＳｍ／ｚ１５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の表７の化合物は、上記手順または上記手順を変更したものを用い、対応する保護
されたアミンを使用して合成した。
Figure 0007146016000090
Figure 0007146016000091
中間体Ｒ－１
ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（４－アミノ－５－ヨード－１－メチル－６－オキソ－１，６
－ジヒドロピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバ
メート
Figure 0007146016000092
ステップａ：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６－アミノ－３－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－
ジオン（１．０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（（４－メチルピペリジン－
４－イル）メチル）カルバメート（１．７８ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（６．２７
ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（５．３４ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）の混合物を
、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）、水（
２５ｍＬ）を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏ（３×１５ｍＬ）およびＤＣＭ（３
×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧
下で除去し、残留物をシリカクロマトグラフィー（０から１０％の勾配のＭｅＯＨ／ＤＣ
Ｍ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（４－アミノ－１－メチル－６－オキソ
－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル
）カルバメート（３．６ｇ；不純）を薄黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ３５１．９（Ｍ
＋Ｈ）＋。この化合物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
ステップｂ：
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の粗製のｔｅｒｔ－ブチル（（１－（４－アミノ－１－メチル－
６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イ
ル）メチル）カルバメート（理論上７．０９ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（１．７６ｇ、７．
８０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２
Ｏ３水溶液（２５ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を含
有する分液漏斗に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を
ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去し、残留物をシリカクロマトグラフ
ィー（０から１０％の勾配のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、不純なｔｅｒｔ－ブチ
ル（（１－（４－アミノ－５－ヨード－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリ
ミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（２．５
４ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。この化合物をさらに精製することな
く次のステップにおいて使用した。
中間体Ｒ－２
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（４－アミノ－５－ヨード－１－メチル－６－
オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザ
スピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート
Figure 0007146016000093
ステップａ：
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の６－アミノ－３－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－
ジオン（１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－ア
ザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（１．８１ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（６
．２７ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（７．４８ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ）の混
合物を、室温で６０時間撹拌した。得られた混合物をＨＰＬＣ（勾配溶出、水中２～１２
％ＭｅＣＮ、５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ修飾剤）により精製して、６－アミノ－２－（（３Ｓ，
４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－
イル）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（２．０８ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を
得た。ＭＳｍ／ｚ２９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の６－アミノ－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル
－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチルピリミジン－
４（３Ｈ）－オン（２．０８ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．５５ｇ、７．０
９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で
１時間撹拌した。得られた混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７５ｍＬ）を含有する分液
漏斗に注ぎ入れ、これをＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ
４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－
８－（４－アミノ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）
－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート
（２．７９ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ３９４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。この化
合物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
ステップｃ：
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（４－アミノ－１－
メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－３－メチル－２－オキ
サ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート（２．７９ｇ、７．０９
ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（１．７６ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹
拌した。得られた混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２５ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水
溶液（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×２
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で
除去し、残留物をシリカクロマトグラフィー（０から５％の勾配のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に
より精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（４－アミノ－５－ヨード－１
－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－３－メチル－２－オ
キサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート（１．５１ｇ、２．９
１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ５２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の表８の化合物は、上記手順または上記手順を変更したものを用い、対応する出発
物質および中間体を使用して合成した。
Figure 0007146016000094
Figure 0007146016000095
中間体Ｒ－３
ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－ヨード－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピ
リミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート
Figure 0007146016000096
ステップａ：
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－ヨードピリミジン（１ｇ、３．６４ｍｍ
ｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、２．７３ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、室
温で９０時間撹拌した。混合物を、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を用いてｐＨ１に酸性化した。
水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で処理し、濾過し、
揮発物を減圧下で除去した。残留物をシリカクロマトグラフィー（０％から１０％の勾配
のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、２－クロロ－５－ヨードピリミジン－４（３Ｈ）
－オン（１９５ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ ppm 8.46 (s, 1 H).ＭＳｍ／ｚ２５６．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：
ＤＭＦ（３９ｍＬ）中の２－クロロ－５－ヨードピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１ｇ
、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．５Ｍ
、２．９２ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で５分間撹拌
した。ヨウ化メチル（３６４μＬ、５．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで加温
し、この温度で１８時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で慎重に希釈した。水層をＥ
ｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×）、続いて
ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で処理し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した
。残留物質をシリカクロマトグラフィー（２０から７０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン
）により精製して、２－クロロ－５－ヨード－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（６６３ｍｇ）を薄茶色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33 (s,
1 H), 3.58 (s, 3 H).ＭＳｍ／ｚ２７０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－クロロ－５－ヨード－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－
オン（７７．１ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（（４－メチルピペリジ
ン－４－イル）メチル）カルバメート（７８ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥ
Ａ（０．１４９ｍＬ、０．８５５ｍｍｏｌ）の混合物に、マイクロ波反応器内１２０℃で
２時間照射を行った。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、これを飽和
ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×）、続いてブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、
濾過し、減圧下で除去した。残留物をシリカクロマトグラフィー（０から１００％の勾配
のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－ヨード－１
－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジ
ン－４－イル）メチル）カルバメート（７６．９ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (
400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.17 (s, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 3.4
8-3.39 (m, 2 H), 3.35-3.22 (m, 2 H), 1.71-1.57 (m, 2 H), 1.57-1.39 (m, 11 H), 1.
34-1.21 (m, 2 H), 1.03 (s, 3 H).ＭＳｍ／ｚ４６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｒ－４
ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－ブロモ－４－メトキシピリミジン－２－イル）－４－メ
チルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート
Figure 0007146016000097
Ｎ２雰囲気下、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１．４９ｍＬ）中の５－ブロモ
－２－クロロ－４－メトキシピリミジン（２００ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）およびｔｅ
ｒｔ－ブチル（（４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（２２５ｍｇ
、０．９８５ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷
却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。分離した水
層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過
し、減圧下で濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－ブロモ－４－メトキシピ
リミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（４２
４ｍｇ）を茶橙色固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。ＭＳｍ／
ｚ４１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｒ－５
ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－ヨード－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピ
リジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート
Figure 0007146016000098
ステップａ：
ＥｔＯＨ（１１．６ｍＬ）中の６－クロロピリジン－２（１Ｈ）－オン（５００ｍｇ、
３．８６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８００ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル
（０．３６０ｍＬ、５．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１８時間撹拌した。反応混
合物を室温に冷却し、揮発物を減圧下で除去し、残留物を水中に懸濁させた。水層をＥｔ
ＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減
圧下で除去した。残留物をシリカクロマトグラフィー（０から１０％の勾配のＭｅＯＨ／
ＤＣＭ）により精製して、６－クロロ－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（４７２
ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.39 (dd, J=9.2
, 7.3 Hz, 1 H), 6.49 (dd, J=7.3, 1.2 Hz, 1 H), 6.41 (dd, J=9.2, 1.1 Hz, 1 H), 3.
55 (s, 3 H).ＭＳｍ／ｚ１４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６－クロロ－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（５５ｍｇ
、０．３８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２００μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ
－ブチル（（４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（９６ｍｇ、０．
４２１ｍｍｏｌ）の溶液に、マイクロ波反応器内１４０℃で２時間照射を行った。室温に
冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×
）、続いてブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下
で除去した。残留物をシリカクロマトグラフィー（０から１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／
ヘプタン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（４－メチル－１－（１－メチル－６－
オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバ
メート（５３ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7
.33 (dd, J=8.9, 7.4 Hz, 1 H), 6.94 (t, J=6.3 Hz, 1 H), 6.10-6.04 (m, 1 H), 3.35
(s, 3 H), 2.95-2.85 (m, 4 H), 2.77 (s, 2 H), 1.56-1.47 (m, 2 H), 1.42-1.30 (m, 1
1 H), 0.89 (s, 3 H).ＭＳｍ／ｚ３３６．６（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップｃ：
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（４－メチル－１－（１－メチル－６－オキ
ソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）カルバメー
ト（５３ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（４１．２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ
）の溶液を、室温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和Ｎ
ａ２Ｓ２Ｏ３水溶液：飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１：１）、続いてブラインで２回洗浄した
。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。残留物をシリカク
ロマトグラフィー（０から１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ｔ
ｅｒｔ－ブチル（（１－（５－ヨード－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリ
ジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（３４．４
ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.79 (
d, J=7.8 Hz, 1 H), 5.57 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 3.50 (s, 3 H), 3.42 (
s, 1 H), 3.09-2.97 (m, 2 H), 2.96-2.85 (m, 2 H), 2.84-2.70 (m, 2 H), 1.62-1.50 (
m, 2 H), 1.46-1.30 (m, 11 H), 0.92 (s, 3 H).ＭＳｍ／ｚ４６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｒ－６
ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－ヨード－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリ
ミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート
Figure 0007146016000099
ステップａ：
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の、国際公開第２０１１０２２４４０号パンフレットにおける方
法に従って調製した２－クロロ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン（
１１８ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（（４－メチルピペリジ
ン－４－イル）メチル）カルバメート（１３０ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）を添加した。
反応物を４８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ：水（１：１、１００ｍＬ）中に希釈した。混合物
をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（３×）で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル（（１－（４－（
（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４
－イル）メチル）カルバメートを黄色油状物（２０２ｍｇ）として得、これをさらに精製
することなく使用した。ＭＳｍ／ｚ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の粗製のｔｅｒｔ－ブチル（（１－（４－（（４－メトキシベ
ンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）
カルバメート（７１８ｍｇ）の溶液に、ＮＩＳ（３６５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を室温
で一度に添加した。反応物は色が橙色であるように見え、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５
ｍＬ）を添加し、反応物を濃縮して透明溶液を得た。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）およ
び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。分離した水層をＤＣＭ（３×）
で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減
圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－ヨード－４－（（４－メトキシベンジ
ル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カル
バメート（８００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を白色泡状物として得た。ＭＳｍ／ｚ５６９
（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｒ－７
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－ブロモ－１，４－ジメチル－６－オキソ
－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ
［４．５］デカン－４－イル）カルバメート
Figure 0007146016000100
ステップａ：
ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の３，６－ジメチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオ
ン（０．５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の混合物に、臭素（０．２３０ｍＬ、４．４６ｍｍｏ
ｌ）を滴下添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＳ２Ｏ３水
溶液（５ｍＬ）で希釈し、５分間激しく撹拌し、０．１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）
でさらに希釈し、１５分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（４×）で抽出し、合わせた有機層
をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾別し、減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（３ｍＬ）中に
懸濁させ、混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させて、粗製の５－ブロモ－３，６－ジメチル
ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（７２０ｍｇ）を白色固体として得、これを
さらに精製することなく直接使用した。ＭＳｍ／ｚ２２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５－ブロモ－３，６－ジメチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ
）－ジオン（０．３ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ
－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンビス塩酸塩（０．３５０ｇ、１．４３８
ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１．２１２ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下
で約１０分間撹拌した。ＤＢＵ（１．４４５ｍＬ、９．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混
合物を終夜撹拌した。反応混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、揮発性成分の約３／４を減圧
下で除去した。残留物をブラインおよびＥｔＯＡｃで希釈し、分離した水層をＥｔＯＡｃ
で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾別
し、減圧下で濃縮して、粗製の２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オ
キサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－ブロモ－３，６－ジメチルピ
リミジン－４（３Ｈ）－オン（１．０ｇ）を得、これをさらに精製することなく直接使用
した。ＭＳｍ／ｚ３７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の粗製の２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オ
キサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－ブロモ－３，６－ジメチルピ
リミジン－４（３Ｈ）－オン（５０９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（
０．３５ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５２６ｍＬ、３．０１ｍｍｏ
ｌ）を添加した。混合物を室温でおよびＮ２雰囲気下で終夜撹拌した。反応混合物を飽和
ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。分離した水層をＥｔＯＡｃで抽出した
。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下
で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０から１００％の勾配
のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（
５－ブロモ－１，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）
－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート
（２００ｍｇ）を白色綿毛状固体として得た。ＭＳｍ／ｚ４７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｌ－１
６－アミノ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－３－メチルピリミジン－２，
４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
Figure 0007146016000101
ステップａ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－アミノ－３－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジ
オン（１．０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１．５８ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）の
混合物を、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、形成さ
れた固体を濾過し、続いて水（２×５ｍＬ）で洗浄して、６－アミノ－５－ブロモ－３－
メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をオフ
ホワイトの固体として得た。ＭＳｍ／ｚ２２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：
ジオキサン（２ｍＬ）中の６－アミノ－５－ブロモ－３－メチルピリミジン－２，４（
１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２００ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）、２，３－ジクロロベンゼン
チオール（３２６ｍｇ、１．８１８ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（３４．６ｍｇ、０．１８
２ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（５５μＬ、０．３６４ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（５７９
ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２０時間撹拌した。室温に冷却した後
、反応混合物をＨＰＬＣ（勾配溶出、水中５～２０％ＭｅＣＮ、５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ修飾
剤）により精製して、６－アミノ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－３－メ
チルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１２０．０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ
）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ３１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の表９の中間体は、上記手順または上記手順を変更したものを用い、対応するチオ
ールを使用して作製した。
Figure 0007146016000102
中間体Ｌ－２
６－アミノ－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）－３－（
（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジ
オン
Figure 0007146016000103
ステップａ：
ヘキサメチルジシラザン（５ｍＬ）中の６－アミノウラシル（１．０ｇ、７．８７ｍｍ
ｏｌ）および硫酸アンモニウム（５２ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃
で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾別し、揮発物を減圧下で除
去した。残留物をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、ＳＥＭＣｌ（２．１ｍＬ、１１．８０
ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で９０分間撹拌した。揮発物を減圧下で除
去し、残留物をシリカクロマトグラフィー（０から１５％の勾配のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に
より精製して、６－アミノ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリ
ミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（７２０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を得た。1H N
MR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.44 (s, 1 H), 6.32 (br. s, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 4
.57 (d, J=2.02 Hz, 1 H), 3.42-3.60 (m, 2 H), 0.79-0.91 (m, 2 H), 0.00 (m, 9 H).
ステップｂ：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－アミノ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチ
ル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（７２０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）およ
びＮＢＳ（７４７ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。得ら
れた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、形成された固体を濾別し、続いて水（２×１０ｍ
Ｌ）で洗浄して、６－アミノ－５－ブロモ－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ
）メチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（９４１ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ
）を得た。ＭＳｍ／ｚ３３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：
ジオキサン（５ｍＬ）中の６－アミノ－５－ブロモ－３－（（２－（トリメチルシリル
）エトキシ）メチル）－ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（９４１ｍｇ、２．
８０ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（５７ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（９０μ
Ｌ、０．５９５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（９４７ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の混合物
を、１００℃で１４時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をシリカクロマトグラ
フィー（０から１０％の勾配のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、６－アミノ－５－（
（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）－３－（（２－（トリメチル
シリル）エトキシ）メチル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（４００ｍｇ、
０．９２１ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10.98 (s, 1 H), 8.47
(dd, J=4.29, 1.01 Hz, 1 H), 7.45-7.65 (m, 2 H), 6.91 (br. s, 2 H), 5.18 (s, 2 H
), 3.42-3.71 (m, 2 H), 0.75-1.01 (m, 2 H), -0.02-0.02 (m, 9 H). 19F NMR (376 MH
z, DMSO-d6) δppm -63.48.
中間体Ｌ－３
２－クロロ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－４－メトキシピリミジン
Figure 0007146016000104
ステップａ：
ジオキサン（３ｍＬ）中の６－クロロ－３－ヨード－２－メトキシピリジン（１００ｍ
ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、２，３－ジクロロベンゼンチオール（１００ｍｇ、０．５５
７ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（２６．７ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、Ｃ
ｕ（Ｉ）Ｉ（１４．１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２４２ｍｇ、０
．７４２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し
、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水
溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。残
留物をシリカクロマトグラフィー（０から１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によ
り精製して、２－クロロ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－４－メトキシピ
リミジン（８１．６ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
ppm 7.75 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.30 (t, J=8.0 Hz,
1 H), 7.22 (s, 1 H), 6.94 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H).ＭＳｍ／ｚ３２
２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｌ－４
４－アミノ－６－フルオロ－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）
チオ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007146016000105
ステップａ：
ＡｃＯＨ（１９ｍＬ）中の４－アミノ－６－フルオロピリジン－２（１Ｈ）－オン（４
９０ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ＮＩＳ（８１８ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）
を添加した。固化した反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除
去した。残留物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１
５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を含有する分液漏斗に移した。混合物をＥｔ２Ｏ（４×５
０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下
で除去した。残留物をシリカクロマトグラフィー（０から５％の勾配のＭｅＯＨ／ＤＣＭ
）により精製して、４－アミノ－６－フルオロ－３－ヨードピリジン－２（１Ｈ）－オン
（５４ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ２５５．０（Ｍ＋
Ｈ）＋。
ステップｂ：
ジオキサン（０．５ｍＬ）中の４－アミノ－６－フルオロ－３－ヨードピリジン－２（
１Ｈ）－オン（４０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、２－（トリフルオロメチル）ピリジン
－３－チオール（３３．９ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（９．５１μＬ、０
．０６３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６６．９ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）およびＣｕ（Ｉ
）Ｉ（６．００ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で９０分間撹拌した。
室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌し、セライトの
パッドに通して濾過した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をシリカクロマトグラフィー
（０から７０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン、続いて０から１０％の勾配のＭｅＯＨ／
ＤＣＭ）により精製して、４－アミノ－６－フルオロ－３－（（２－（トリフルオロメチ
ル）ピリジン－３－イル）チオ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（２２ｍｇ、０．０７２ｍ
ｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ３０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｌ－５
４－アミノ－６－フルオロ－１－メチル－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン
－３－イル）チオ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007146016000106
ステップａ：
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の４－アミノ－６－フルオロピリジン－２（１Ｈ）－オン（５
７０ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９２２ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）およびＭ
ｅＩ（２７８μＬ、４．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７０℃で１５時間撹拌した。室温に
冷却した後、反応混合物を濾過し、ＥｔＯＨですすいだ。濾液を水（４０ｍＬ）中に懸濁
させ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）およびトリフルオロエタノール（ＤＣＭ中１０％、８
×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を
減圧下で除去した。残留物をシリカクロマトグラフィー（０から１０％の勾配のＭｅＯＨ
／ＤＣＭ）により精製して、４－アミノ－６－フルオロ－１－メチルピリジン－２（１Ｈ
）－オン（３５６ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ１４２．
８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：
ＡｃＯＨ（８ｍＬ）中の４－アミノ－６－フルオロ－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）
－オン（３５６ｍｇ、２．５０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮＩＳ（５
５２ｍｇ、２．４５５）の溶液をシリンジポンプにより３０分間かけて添加し、得られた
混合物を室温でさらに２０分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をＥｔ２Ｏに
溶解し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）お
よび水（１５ｍＬ）を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、これをＥｔ２Ｏ（８×５０ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留
物をシリカクロマトグラフィー（２０から７０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により
精製して、４－アミノ－６－フルオロ－３－ヨード－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－
オン（純度８０％、３４５ｍｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ２６８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｃ：
ジオキサン（３．４ｍＬ）中の４－アミノ－６－フルオロ－３－ヨード－１－メチルピ
リジン－２（１Ｈ）－オン（３４０ｍｇ、上記参照）、２－（トリフルオロメチル）ピリ
ジン－３－チオール（２２７ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（０．０６１ｍＬ
、０．４０６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４３１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびＣｕ（Ｉ
）Ｉ（３８．７ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１．５時間撹拌した
。追加のＣｕ（Ｉ）Ｉ（３８．７ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（６１μ
Ｌ、０．４０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で２．５時間撹拌した。室温
に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌し、セライト
のパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をシ
リカクロマトグラフィー（０から８０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、４－
アミノ－６－フルオロ－１－メチル－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３
－イル）チオ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（８１ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を白色固
体として得た。ＭＳｍ／ｚ３２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
中間体Ｌ－６
２－クロロ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－４－メトキシピリミジン
Figure 0007146016000107
ＴＨＦ（７．４６ｍＬ）および水（１．４９ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－４－
メトキシピリミジン（２００ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル
）ボロン酸（１７１ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２
付加物（７３．１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４９５ｍｇ、３．５８
ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２流で５分間脱気し、５０℃に１．５時間加熱した。反応混合
物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層をブ
ライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留
物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０から３０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタ
ン）により精製して、２－クロロ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－４－メトキシピ
リミジン（１７ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ２８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
６－アミノ－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザス
ピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）
ピリジン－３－イル）チオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
Figure 0007146016000108
ジオキサン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（４－アミノ
－５－ヨード－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－３
－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート（４
２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－チオール（
２２ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（３．１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、
ＴＭＥＤＡ（５μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（５１ｍｇ、０．２４３ｍ
ｍｏｌ）の混合物を、１００℃で９０分間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を、
Ｋ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、２ｍＬ）を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×５ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去し
た。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。室温で２０分間
撹拌した後、揮発物を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣ（勾配溶出、水中１５～４０％
ＭｅＣＮ、５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ修飾剤）により精製して、６－アミノ－２－（（３Ｓ，４
Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イ
ル）－３－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）ピ
リミジン－４（３Ｈ）－オン（２０．０ｍｇ）を白色固体として得た。
６－アミノ－２－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（
（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン
Figure 0007146016000109
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－アミノ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－３－
メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（６０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、
ｔｅｒｔ－ブチル（（４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（６４．
６ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２５０ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）およびＤＢ
Ｕ（１４２μＬ、０．９４３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混
合物を、水を含有する分液漏斗に注ぎ入れ、これをＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。残留物を
ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、
揮発物を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣ（勾配溶出、水中３５～６０％ＭｅＣＮ、５
ｍＭ ＮＨ４ＯＨ修飾剤）により精製して、６－アミノ－２－（４－（アミノメチル）－
４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－３－
メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（２０．０ｍｇ）を白色固体として得た。
以下の表１０の化合物は、上記手順または上記手順を変更したものを用い、対応するチ
オールおよびヨード－ピリミジノン中間体を使用して合成した。
Figure 0007146016000110
Figure 0007146016000111
Figure 0007146016000112
Figure 0007146016000113
Figure 0007146016000114
Figure 0007146016000115
Figure 0007146016000116
Figure 0007146016000117
Figure 0007146016000118
Figure 0007146016000119
Figure 0007146016000120
Figure 0007146016000121
Figure 0007146016000122
Figure 0007146016000123
Figure 0007146016000124
Figure 0007146016000125
［実施例６７］
６－アミノ－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザス
ピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－（（３－クロロ－２－メチルピリジン－４－イ
ル）チオ）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン
Figure 0007146016000126
Ｎ２雰囲気下、脱気したジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）
－８－（４－アミノ－５－ヨード－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジ
ン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル
）カルバメート（１４５ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、ナトリウム３－クロロ－２－メチ
ルピリジン－４－チオレート（１０１ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（１０
．６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ＴＭＥＤＡ（１７μＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）および
Ｋ３ＰＯ４（１７８ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で９０分間撹拌し
た。室温に冷却した後、反応混合物を、Ｋ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、３０ｍＬ）を含有する
分液漏斗に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４
で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、Ｔ
ＦＡ（１ｍＬ）を添加した。室温で９０分間撹拌した後、揮発物を減圧下で除去し、残留
物をＨＰＬＣ（勾配溶出、水中１０～３０％ＭｅＣＮ、５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ修飾剤）によ
り精製して、６－アミノ－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ
－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－（（３－クロロ－２－メチルピリ
ジン－４－イル）チオ）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（３６．１ｍｇ）を
白色固体として得た。
以下の表１１の化合物は、上記手順または上記手順を変更したものを用い、対応するチ
オールおよびヨード－ピリミジノン中間体を使用して合成した。
Figure 0007146016000127
Figure 0007146016000128
Figure 0007146016000129
Figure 0007146016000130
Figure 0007146016000131
［実施例８８］
４－アミノ－６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザス
ピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３
－イル）チオ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007146016000132
ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．１ｍＬ）中の４－アミノ－６－フルオ
ロ－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）ピリジン－２（１
Ｈ）－オン（２２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－
オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（２１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ
）の溶液を、１００℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除去し、
残留物をＨＰＬＣ（勾配溶出、水中４５～７０％ＭｅＣＮ、５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ修飾剤）
により精製して、４－アミノ－６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オ
キサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（（２－（トリフルオロメチ
ル）ピリジン－３－イル）チオ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（６．１ｍｇ）を白色固体
として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.27-8.37 (m, 1 H), 7.48 (d,
J=7.58 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J=8.21, 4.42 Hz, 1 H), 5.40 (s, 1 H), 4.22 (dd, J=6.4
4, 4.93 Hz, 1 H), 3.83 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 3.68 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 3.53 (td,
J=11.68, 5.94 Hz, 2 H), 3.03-3.20 (m, 2 H), 3.01 (d, J=4.80 Hz, 1 H), 1.77-1.92
(m, 2 H), 1.59-1.74 (m, 2 H), 1.22 (d, J=6.32 Hz, 3 H).Ｃ２０Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ２
Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳｍ／ｚ計算値４５６．１６７６、実測値４５６．１６２３。Ｉ
Ｃ５０＝０．０４２μＭ。
［実施例８９］
４－アミノ－６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザス
ピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－メチル－３－（（２－（トリフルオロメチル）
ピリジン－３－イル）チオ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007146016000133
ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．１５ｍＬ）中の４－アミノ－６－フ
ルオロ－１－メチル－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）
ピリジン－２（１Ｈ）－オン（８０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）および（３Ｓ，４Ｓ）－
３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（７３．１ｍｇ
、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で２０時間撹拌した。室温に冷却した後、揮
発物を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣ（勾配溶出、水中４５～７０％ＭｅＣＮ、０．
１％ＴＦＡ修飾剤）により精製して、４－アミノ－６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－
３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１－メチル－
３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）ピリジン－２（１Ｈ）
－オン（８４．８ｍｇ）をそのＴＦＡ塩として橙色油状物として得た。1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ ppm 8.33 (dd, J=4.04, 2.02 Hz, 1 H), 7.33-7.43 (m, 2 H), 5.71
(s, 1 H), 4.23-4.36 (m, 1 H), 3.95 (d, J=9.09 Hz, 1 H), 3.84 (d, J=9.09 Hz, 1 H
), 3.47 (br.d, J=2.78 Hz, 1 H), 3.46 (s, 3 H), 3.15-3.26 (m, 2 H), 2.60-2.86 (m,
2 H), 1.88-2.02 (m, 3 H), 1.76 (br.d, J=12.13 Hz, 1 H), 1.32 (d, J=6.57 Hz, 3 H
).Ｃ２１Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳｍ／ｚ計算値４７０．１８３２、
実測値４７０．１８２６。ＩＣ５０＝０．４２９μＭ。
［実施例９０］
６－アミノ－２－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（
（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オ
ン
Figure 0007146016000134
ステップａ：
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の６－アミノ－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－
３－イル）チオ）－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）ピリミジン－
２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２００ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ－Ｃｌ（１
５２ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（（４－メチルピペリジン－４
－イル）メチル）カルバメート（１５８ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＢＵ
（２１０μＬ）を添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却し
た後、揮発物を減圧下で除去し、残留物をシリカクロマトグラフィー（０から５０％の勾
配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（４－アミノ－
６－オキソ－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）－１－（
（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イ
ル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（３２ｍｇ）を得た。1H
NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 8.39 (d, J=4.04 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.08 H
z, 1 H), 7.29 (dd, J=8.08, 4.55 Hz, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 4.67 (t, J=6.06 Hz, 1 H
), 4.12 (q, J=7.16 Hz, 1 H), 3.87 (t, J=8.08 Hz, 2 H), 3.62-3.77 (m, 2 H), 3.37
(t, J=9.98 Hz, 2 H), 3.09 (d, J=6.57 Hz, 2 H), 2.05 (s, 2 H), 1.57 (ddd, J=13.33
, 9.54, 3.41 Hz, 2 H), 1.37-1.51 (m, 12 H), 1.26 (t, J=7.07 Hz, 3 H), 1.00 (s, 3
H), 0.84-0.97 (m, 3 H), 0.02 (br. s, 9 H).
ステップｂ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１－（４－アミノ－６－オキソ－５－（（
２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）－１－（（２－（トリメチルシ
リル）エトキシ）メチル）－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－４－メチルピペ
リジン－４－イル）メチル）カルバメート（３２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を５０℃で３０分間撹拌した。室温に冷
却した後、揮発物を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、エチレンジ
アミン（５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹
拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣ（勾配溶出、水中１５～４０％Ｍｅ
ＣＮ、５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ修飾剤）により精製して、６－アミノ－２－（４－（アミノメ
チル）－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリ
ジン－３－イル）チオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（４．１ｍｇ、９．６９μｍｏｌ
）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δppm 8.33 (d, J=3.79 Hz
, 1 H), 7.56 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=8.08, 4.55 Hz, 1 H), 3.96 (dt, J=1
3.77, 4.74 Hz, 2 H), 3.39-3.52 (m, 2 H), 2.52-2.62 (m, 2 H), 1.54 (ddd, J=13.71,
9.92, 4.17 Hz, 2 H), 1.39-1.49 (m, 3 H), 1.04 - 1.13 (m, 2 H). 19F NMR (376 MH
z, メタノール-d4) δppm -66.39.Ｃ１７Ｈ２２Ｆ３Ｎ６ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ計
算値４１５．１５１９、実測値４１５．１５２８。ＩＣ５０＝０．０６６μＭ。
［実施例９１］
ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリミジン－２－
イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート
Figure 0007146016000135
ステップａ：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－ヨード－４－（（４－メトキシ
ベンジル）オキシ）ピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル
）カルバメート（１９８ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９６ｍｇ、
０．６９７ｍｍｏｌ）、銅－１－チオフェン－２－カルボキシレート（２７ｍｇ、０．１
３９ｍｍｏｌ）および２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－チオール（９０ｍｇ、
４９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物にマイクロ波反応器内１２０℃で３０分間照射を行
った。反応物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、混合物をＤＣＭ（４×）で抽出した。合わ
せた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。
残留物をシリカクロマトグラフィー（０から５０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によ
り精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５
－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）ピリミジン－２－イル）
－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（１１０ｍｇ）を透明油状物
として得た。ＭＳｍ／ｚ６２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１－（４－（（４－メトキシベンジル）オ
キシ）－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）ピリミジン－
２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（６０ｍｇ、０．
０９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌
し、減圧下で濃縮した。残留物質をＨＰＬＣ（勾配溶出、水中１０～３０％ＭｅＣＮ、０
．１％ＴＦＡ修飾剤）により精製して、２－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリ
ジン－１－イル）－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）ピ
リミジン－４（３Ｈ）－オン（５０．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を得た。
以下の表１２の化合物は、上記手順または上記手順を変更したものを用い、対応する保
護されたアミンおよびチオール中間体を使用して合成した。
Figure 0007146016000136
Figure 0007146016000137
［実施例９８］
２－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（（２，３－ジ
クロロフェニル）チオ）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン
Figure 0007146016000138
ステップａ：
ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－ヨード－１－メチル－６－
オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）
メチル）カルバメート（７６．９ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、２，３－ジクロロベンゼ
ンチオール（４４．７ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（１２
．０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（６．３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）お
よびＣｓ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間撹
拌した。室温に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドに通して濾
過した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×）、続いてブラインで洗浄した。有機層を
ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。残留物をシリカクロマトグラ
フィー（０から１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブ
チル（（１－（５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１－メチル－６－オキソ－
１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）
カルバメートを得た。ＭＳｍ／ｚ５１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップｂ：
ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－（（２
，３－ジクロロフェニル）チオ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジ
ン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメートの混合物を、
室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣ（勾配溶出、水中１
５～４０％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ修飾剤）により精製して、２－（４－（アミノメチ
ル）－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）
－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（ＴＦＡ塩、３６ｍｇ）を得た。
以下の表１３の化合物は、上記手順または上記手順を変更したものを用い、対応するチ
オールおよびヨード－ピリミジノン中間体を使用して合成した。
Figure 0007146016000139
Figure 0007146016000140
Figure 0007146016000141
Figure 0007146016000142
［実施例１１６］
６－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（（２，３－ジ
クロロフェニル）チオ）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007146016000143
ステップａ：
ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－ヨード－１－メチル－６－
オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メ
チル）カルバメート（３４．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、２，３－ジクロロベンゼン
チオール（２０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（５．４ｍｇ
、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（２．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ
２ＣＯ３（４８．６ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１時間撹拌した
。室温に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した
。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×）、続いてブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳ
Ｏ４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。残留物をシリカクロマトグラフィー
（０から１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（
（１－（５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－１－メチル－６－オキソ－１，６
－ジヒドロピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメ
ートを得た。ＭＳｍ／ｚ５１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップｂ：
ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－（（２
，３－ジクロロフェニル）チオ）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン
－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（上記参照）の
混合物を、室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣ（勾配溶
出、水中１５～４０％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ修飾剤）により精製して、６－（４－（
アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（（２，３－ジクロロフェニ
ル）チオ）－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（ＴＦＡ塩、５ｍｇ）を得た。
以下の表１４の化合物は、上記手順または上記手順を変更したものを用い、対応する出
発物質および中間体を使用して合成した。
Figure 0007146016000144
［実施例１１８］
６－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（（２，３－ジ
クロロフェニル）チオ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン
Figure 0007146016000145
ステップａ：
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－クロロ－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－４－
メトキシピリミジン（８１．６ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８９μＬ、０
．５０９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（（４－メチルピペリジン－４－イル）メチ
ル）カルバメート（６９．７ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の混合物に、マイクロ波反応器
内１４０℃で２時間照射を行った。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。
有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×）、続いてブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ
４で脱水し、濾過し、揮発物を減圧下で除去した。残留物をシリカクロマトグラフィー（
０から１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（
１－（５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－６－メトキシピリジン－２－イル）
－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（２６．１ｍｇ）を白色固体
として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.21
(dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.04 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.51 (dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1 H
), 6.38 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 3.96-3.87 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.49-3.39 (m, 4 H
), 3.01 (d, J=5.3 Hz, 2 H), 1.59-1.47 (m, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 1.42-1.33 (m, 2 H
), 1.00 (s, 3 H).ＭＳｍ／ｚ５１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－（（２，３－ジクロロフェニル
）チオ）－６－メトキシピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチ
ル）カルバメート（２６．１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ
、０．１５３ｍＬ、０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１時間撹拌した。揮発物を減
圧下で除去して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ
）－４－メトキシピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）
カルバメート（２６．１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳｍ／ｚ４１２．１（Ｍ
＋Ｈ）＋。
ステップｃ：
ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－４－メトキ
シピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（
２６．１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍ
ｏｌ）の混合物を、９０℃で２０時間撹拌した。室温に冷却した後、揮発物を減圧下で除
去し、残留物をＨＰＬＣ（勾配溶出、水中１５～４０％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ修飾剤
）により精製して、２－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）－
５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（ＴＦＡ塩、
１３．０ｍｇ）を得た。
以下の表１５の化合物は、上記手順または上記手順を変更したものを用い、対応する出
発物質および中間体を使用して合成した。
Figure 0007146016000146
［実施例１２１］
５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－
４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－
３，６－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン
Figure 0007146016000147
ステップａ：
Ｎ２雰囲気下、マイクロ波バイアル内のＤＭＦ中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）
－８－（５－ブロモ－１，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２
－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カル
バメート（１３０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１７６ｍｇ、０．８２７ｍ
ｍｏｌ）、ナトリウム２－アミノ－３－クロロピリジン－４－チオレート（７６ｍｇ、０
．４１４ｍｍｏｌ）およびＣｕ（Ｉ）Ｉ（１０．５０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の混合
物に、ＴＭＥＤＡ（０．０１７ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物にマ
イクロ波中１５０℃で１時間照射を行った。反応混合物を水／ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｅｔ
ＯＡｃ（２×）およびＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水
し、濾別し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル、１ｍｍ、ＤＣＭ／Ｍ
ｅＯＨ＝９５／５）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（
（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１，４－ジメチル－６－オキソ
－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ
［４．５］デカン－４－イル）カルバメートを得た。ＭＳｍ／ｚ５５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
。
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン
－４－イル）チオ）－１，４－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２
－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カル
バメートをＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し／懸濁させ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。
混合物を約２０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物に、ＭｅＣＮ（５％の水を含有）
および固体ＮａＨＣＯ３を添加した。混合物を５分間激しく撹拌し、シリンジフィルター
（２μｍ）に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（シリカゲル、１ｍｍ
、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０：１０）により精製した。シリカバンドをＤＣＭ／ＭｅＯＨで
洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＣＮに溶解し、シリンジフィルター（２
μｍ）に通して濾過し、凍結乾燥して、５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－
イル）チオ）－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザ
スピロ［４．５］デカン－８－イル）－３，６－ジメチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン
（３．６ｍｇ）を得た。
以下の表１６の化合物は、上記手順または上記手順を変更したものを用い、対応する出
発物質および中間体を使用して合成した。
Figure 0007146016000148
［実施例１２３］
６－アミノ－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザス
ピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－３－メ
チルピリミジン－４（３Ｈ）－オン
Figure 0007146016000149
ステップａ：
トルエン（１ｍＬ）中の（３－クロロ－４－メトキシフェニル）ボロン酸（４１．０ｍ
ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）およびＰ
ｄ（ＰＰｈ３）４（１６．６９ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下で
、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（４－アミノ－５－
ヨード－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－３－メチ
ル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート（５０ｍｇ
、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物にマイクロ波反応器内１００℃で３０
分間照射を行った。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。分離した水層をＥｔＯ
Ａｃ（２×）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾別し、減圧下で濃縮
して、粗製のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（４－アミノ－５－（３－クロロ
－４－メチルフェニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－２－
イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバ
メート（８３ｍｇ）を茶色固体として得、これをさらに精製することなく次の反応におい
て直接使用した。ＭＳｍ／ｚ５１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：
Ｎ２雰囲気下、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の粗製のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－
（４－アミノ－５－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－１－メチル－６－オキソ－１
，６－ジヒドロピリミジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４
．５］デカン－４－イル）カルバメート（８３ｍｇ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。
混合物を１時間撹拌し、トルエン（１ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅ
ＯＨに溶解し、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）で塩基性化し、混合物を減圧下で濃縮した。残
留物をＭｅＣＮ／水（２／１）に溶解し、シリンジフィルター（０．２μｍ）に通して濾
過し、ＨＰＬＣ（勾配溶出、水中２５～５０％ＭｅＣＮ、５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ修飾剤）に
より精製して、６－アミノ－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキ
サ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－（３－クロロ－４－メチルフェ
ニル）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１９ｍｇ）を白色固体として得た。
以下の表１７の化合物は、上記手順または上記手順を変更したものを用い、対応する出
発物質および中間体を使用して合成した。
Figure 0007146016000150
Figure 0007146016000151
Figure 0007146016000152
Figure 0007146016000153
Figure 0007146016000154
Figure 0007146016000155
Figure 0007146016000156
Figure 0007146016000157
Figure 0007146016000158
Figure 0007146016000159
Figure 0007146016000160
Figure 0007146016000161
Figure 0007146016000162
Figure 0007146016000163
Figure 0007146016000164
Figure 0007146016000165
Figure 0007146016000166
Figure 0007146016000167
［実施例１９８］
２－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジク
ロロフェニル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
Figure 0007146016000168
ステップａ：
ＴＨＦ（１．８８ｍＬ）および水（０．３７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１－（
５－ブロモ－４－メトキシピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）
メチル）カルバメート（１０５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニ
ル）ボロン酸（４２．９ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃ
ｌ２付加物（１８．４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．
９００ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２流で５分間脱気し、５０℃に４時間加熱した。反応混
合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層を
ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残
留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０から３０％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプ
タン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－（２，３－ジクロロフェニル）
－４－メトキシピリミジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カ
ルバメート（１７ｍｇ）を無色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ４８１．３（Ｍ＋Ｈ）。
ステップｂ：
ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（５－（２，３－ジクロロフェニル）－４－メトキシピリミ
ジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル）カルバメート（１７ｍｇ
、０．０２８ｍｍｏｌ）をＨＢｒ（ＡｃＯＨ中３３％、０．４ｍＬ）に溶解し、混合物を
９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、
ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）で塩基性化し、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＣＮ
／水（２：１）に溶解し、シリンジフィルター（０．２μｍ）に通して濾過し、ＨＰＬＣ
（勾配溶出、水中１５～４０％ＭｅＣＮ、５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ修飾剤）により精製して、
２－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジク
ロロフェニル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（６ｍｇ）を白色固体として得た。
［実施例１９９］
２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５
］デカン－８－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オ
ン
Figure 0007146016000169
ステップａ：
Ｎ２雰囲気下、ＤＭＳＯ（１．１８ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．５９ｍＬ）中の２－
クロロ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－４－メトキシピリミジン（５５ｍｇ、０．
１７７ｍｍｏｌ）および（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４
．５］デカン－４－アミンビス塩酸塩（４７．３ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）の混合物を
、１２０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希
釈し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の（３
Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（２，３－ジクロロフェニル）－４－メトキシピリミジン－２－
イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（６７
ｍｇ）を茶橙色固体として得、これをさらに精製することなく直接使用した。ＭＳｍ／ｚ
４２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップｂ：
（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（２，３－ジクロロフェニル）－４－メトキシピリミジン
－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン
（６７ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）をＨＢｒ（ＡｃＯＨ中３３％、１ｍＬ）に溶解し、混
合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶
解し、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）で塩基性化し、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＭ
ｅＣＮ／水（２：１）に溶解し、シリンジフィルター（０．２μｍ）に通して濾過し、Ｈ
ＰＬＣ（勾配溶出、水中１０～３０％ＭｅＣＮ、５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ修飾剤）により精製
して、２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［
４．５］デカン－８－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピリミジン－４（３Ｈ
）－オン（２０ｍｇ）を白色固体として得た。
以下の表１８の化合物は、上記手順または上記手順を変更したものを用い、対応する出
発物質および中間体を使用して合成した。
Figure 0007146016000170
アッセイ
本発明の化合物を、ＳＨＰ２活性を選択的に阻害するそれらの能力について評価した。
本明細書に記載の本発明の化合物の阻害特性は、以下のアッセイのいずれか１つを試験す
ることによって明らかになり得る。
ＳＨＰ２アロステリック阻害アッセイ
ＳＨＰ２は、ビス－チロシル－リン酸化（phorphorylated）ペプチドとそのＳｒｃ相同
性２（ＳＨ２）ドメインの結合を介して、アロステリックに活性化される。後の活性化ス
テップによって、ＳＨＰ２の自己阻害性界面が放出され、それによってＳＨＰ２タンパク
質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）は活性になり、基質認識および反応触媒作用に利用
可能になる。ＳＨＰ２の触媒活性は、迅速な蛍光アッセイ型式において代替基質ＤｉＦＭ
ＵＰを使用してモニターした。
より具体的には、ホスファターゼ反応を、室温において、３８４ウェルの黒色ポリスチ
レンプレートの平底低フランジの非結合表面（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３５７５）
内で、最終的な反応体積２５μＬおよび以下のアッセイバッファー条件：６０ｍＭのＨＥ
ＰＥＳ、ｐＨ７．２、７５ｍＭのＮａＣｌ、７５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．
０５％Ｐ－２０、５ｍＭのＤＴＴを使用して実施した。
本発明の化合物（０．００３～１００μＭで変わる濃度）によるＳＨＰ２の阻害を、ア
ッセイを使用してモニターし、このアッセイでは、０．５ｎＭのＳＨＰ２を、０．５μＭ
のペプチドＩＲＳ１＿ｐＹ１１７２（ｄＰＥＧ８）ｐＹ１２２２（配列：Ｈ２Ｎ－ＬＮ（
ｐＹ）ＩＤＬＤＬＶ（ｄＰＥＧ８）ＬＳＴ（ｐＹ）ＡＳＩＮＦＱＫ－アミド）（配列番号
１）と共にインキュベートした。２５℃で３０～６０分インキュベートした後、代替基質
ＤｉＦＭＵＰ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ｄ６５６７）を反応物に添加し、２
５℃で３０分間インキュベートした。次に、ｂｐＶ（Ｐｈｅｎ）（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓカタログ番号ＡＬＸ－２７０－２０４）の１６０μＭ溶液５μｌを添加
することによって、反応を慎重に希釈した。蛍光シグナルを、マイクロプレートリーダー
（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉ－Ｅｌｍｅｒ）を使用して、それぞれ励起波長および発
光波長３４０ｎｍおよび４５０ｎｍを使用してモニターした。阻害剤の用量応答曲線を、
正規化ＩＣ５０回帰曲線フィッティングを使用し、対照をベースとする正規化を用いて分
析した。本発明の化合物のＩＣ５０の結果は、先の実施例および表１～７に示されている
。
ｐ－ＥＲＫ細胞アッセイ
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＳｕｒｅＦｉｒｅ（商標）ホスホ－ＥＲＫ１／２
キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用するｐ－ＥＲＫ細胞アッセイ：ＫＹＳＥ－５２
０細胞（３０，０００個の細胞／ウェル）を、９６ウェルプレート培養物中で終夜成長さ
せ、２０、６．６、２．２、０．７４、０．２４、０．０８、０．０２７μＭの濃度のＳ
ｈｐ２阻害剤で、３７℃において２時間処理した。インキュベーションを、ＳｕｒｅＦｉ
ｒｅホスホ－細胞外シグナル制御キナーゼ（ｐＥＲＫ）アッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥ
ｌｍｅｒ）を用いて供給した溶解バッファー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）３０μＬを添加
することによって終了させた。試料を、製造者の指示に従って処理した。ｐＥＲＫからの
蛍光シグナルを、２１０１マルチラベルリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉ
ｓｉｏｎ）を使用して二重に測定した。阻害百分率を、全ＥＲＫシグナルによって正規化
し、ＤＭＳＯビヒクル対照と比較した。
コロニー形成アッセイおよび細胞増殖アッセイ
ＫＹＳＥ－５２０細胞（１５００個の細胞／ウェル）を、２４ウェルプレートの培地３
００μＬ（１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ－１６４０、Ｌｏｎｚａ）に蒔いた。薬物処
置では、様々な濃度（２０、１０、５、２．５、１．２５μＭ）の本発明の化合物を、細
胞を蒔いてから２４時間後および５日後に添加した。１１日目に、コロニーを、０．２％
クリスタルバイオレット（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）で染色し、その後、Ｓｐｅｃ
ｔｒａｍａｘリーダー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して定量化するた
めに、２０％ＡｃＯＨに溶解させた。細胞増殖アッセイにおいて、細胞（１５００個の細
胞／ウェル）を、９６ウェルプレートの培地１００μＬ（１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭ
Ｉ－１６４０、Ｌｏｎｚａ）に蒔いた。６日目に、Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬（Ｐ
ｒｏｍｅｇａ）５０μＬを添加し、発光シグナルを、供給者の指示（Ｐｒｏｍｅｇａ）に
従って決定した。
本明細書に記載の実施例および実施形態は、単に例示目的であり、それらに照らして様々な改変および変更が当業者には示唆され、それらは、本願の精神および範囲、ならびに添付の特許請求の範囲に含まれるべきであることを理解されたい。

本発明は、以下の態様を含む。
［１］
式Ｉ
Figure 0007146016000171
 ［式中、
Ｘ １ は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｘ ２ は、ＣＲ ３ｂ であり、
Ｘ ３ は、Ｓおよび結合から選択され、
Ｙ １ は、ＮおよびＣＲ ７ から選択され、Ｒ ７ は、水素、アミノ、ハロ、Ｃ １～３ アルキル、Ｃ １～３ アルコキシおよびヒドロキシから選択され、
Ｙ ２ は、ＮおよびＣＲ ８ から選択され、Ｒ ８ は、水素、ハロ、アミノ、ジメチル－アミノ、シアノ、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ １～４ アルキル、ハロ置換Ｃ １～３ アルキル、ハロ置換Ｃ １～３ アルキル－スルファニル、Ｃ １～３ アルコキシ、ハロ置換Ｃ １～３ アルコキシ、Ｃ １～３ アルコキシ－Ｃ １～３ アルコキシ、Ｃ ６～１０ アリールおよびＣ ６～１０ アリール－Ｃ ０～１ アルコキシから選択され、
Ｙ ３ は、ＮおよびＣＲ ９ から選択され、Ｒ ９ は、水素、アミノ、ハロ、Ｃ １～３ アルキル、－ＮＨ（Ｃ ３～５ シクロアルキル）、Ｃ １～３ アルコキシおよびヒドロキシから選択され、
Ｒ １ は、水素、ハロ、ハロ置換Ｃ １～２ アルキル、ハロ置換Ｃ １～２ アルコキシ、Ｃ １～２ アルキル－ヒドロキシおよびシアノから選択され、またはＲ １ およびＲ ８ は、Ｒ １ およびＲ ８ が付着している炭素原子と一緒になって、１，３－ジオキソール、フェニル、ピリジン、シクロペンテン、ジヒドロフラン、ジヒドロピランから選択される環を形成し、前記１，３－ジオキソール、フェニル、ピリジン、シクロペンテン、２，３－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロピロールまたはジヒドロピランは、非置換であってもよく、または１～２個のハロ基で置換されていてもよく、
Ｒ ２ は、水素およびハロから選択され、
Ｒ ３ａ は、水素、メチルおよびハロ置換Ｃ １～２ アルキルから選択され、
Ｒ ３ｂ は、水素、メチルおよびアミノから選択され、
Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、ただし、Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ は、両方共はＯＨではあり得ず、ただし、Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ は、同時にＯＨおよびＦではあり得ず、
Ｒ ５ａ は、アミノおよびアミノ－メチルから選択され、
Ｒ ５ｂ は、ＯＨ、アミノ、フルオロ、Ｃ １～６ アルキル、メトキシ－カルボニル、Ｃ ３～６ シクロアルキル－Ｃ １～３ アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ １～３ アルキル、Ｃ １～２ アルコキシ置換Ｃ １～３ アルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５～６員のヘテロアリール環から選択され、Ｒ ５ｂ の前記Ｃ １～６ アルキルまたはＣ １～２ アルコキシ置換Ｃ １～３ アルキルは、非置換であるか、または１～３個のフッ素で置換されており、ただし、Ｒ ５ａ がアミノである場合、Ｒ ５ｂ は、ＯＨ、アミノまたはフルオロではあり得ず、またはＲ ５ａ およびＲ ５ｂ は、Ｒ ５ａ およびＲ ５ｂ が付着している炭素原子と一緒になって、
Figure 0007146016000172
 ［式中、＊Ｃは、Ｒ ５ａ およびＲ ５ｂ が付着している炭素原子を表し、Ｒ １０ は、アミノであり、Ｒ １１ａ は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ １～３ アルキルおよびヒドロキシ－メチルから選択され、Ｒ １１ｂ は、フルオロ、メチルおよび水素から選択され、ただし、Ｒ １１ａ およびＲ １１ｂ は、両方が同時にＯＨおよびフルオロではあり得ず、Ｒ １１ｃ は、水素、Ｃ １～３ アルキルおよびヒドロキシ－メチルから選択され、Ｒ １２ は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ １～３ アルキル、ハロ置換Ｃ １～３ アルキル、ハロ置換Ｃ １～３ アルコキシおよびＣ １～３ アルコキシから選択され、Ｒ １３ は、水素、ハロおよびＣ １～３ アルキルから選択され、Ｒ １４ は、水素およびフルオロから選択され、ただし、Ｒ １２ およびＲ １３ は、両方が同時にＯＨおよびフルオロではあり得ず、Ｒ １５ は、水素およびフルオロから選択される］
から選択される基を形成し、
Ｒ ６ａ およびＲ ６ｂ は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、ただし、Ｒ ６ａ およびＲ ６ｂ は、両方共はＯＨではあり得ず、ただし、Ｒ ６ａ およびＲ ６ｂ は、両方が同時にＯＨおよびフルオロではあり得ない］
の化合物または薬学的に許容されるその塩であって、ただし、式Ｉの化合物が、
Figure 0007146016000173
 から選択される化合物を含まない、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
［２］
式Ｉａ
Figure 0007146016000174
 ［式中、
Ｘ ３ は、Ｓから選択され、
Ｙ １ は、ＮおよびＣＲ ７ から選択され、Ｒ ７ は、水素、アミノ、ハロ、Ｃ １～３ アルキル、Ｃ １～３ アルコキシから選択され、
Ｙ ２ は、ＮおよびＣＲ ８ から選択され、Ｒ ８ は、水素、ハロ、アミノ、ジメチル－アミノ、シアノ、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ １～４ アルキル、ハロ置換Ｃ １～３ アルキル、ハロ置換Ｃ １～３ アルキル－スルファニル、Ｃ １～３ アルコキシ、ハロ置換Ｃ １～３ アルコキシ、Ｃ １～３ アルコキシ－Ｃ １～３ アルコキシ、Ｃ ６～１０ アリールおよびＣ ６～１０ アリール－Ｃ ０～１ アルコキシから選択され、またはＲ １ およびＲ ８ は、Ｒ １ およびＲ ８ が付着している炭素原子と一緒になって、シクロペンテン、２，３－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロピロールから選択される環を形成し、
Ｙ ３ は、ＮおよびＣＲ ９ から選択され、Ｒ ９ は、水素、アミノ、ハロ、Ｃ １～３ アルキル、Ｃ １～３ アルコキシおよびヒドロキシから選択され、
Ｒ １ は、水素、ハロ、ハロ置換Ｃ １～２ アルキルから選択され、
Ｒ ２ は、水素およびクロロから選択され、
Ｒ ４ａ は、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、
Ｒ ６ｂ は、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、
Ｒ １０ は、アミノであり、
Ｒ １１ｃ は、水素およびＣ １～３ アルキルから選択される］
の［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［３］
Ｙ １ が、ＮおよびＣＲ ７ から選択され、Ｒ ７ が、水素、ハロおよびアミノから選択され、
Ｙ ２ が、ＮおよびＣＲ ８ から選択され、Ｒ ８ が、水素、ハロ、アミノ、ジメチル－アミノ、シアノ、ハロ置換Ｃ １～２ アルキル、Ｃ １～２ アルコキシ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロペンチル－メトキシ、ハロ置換Ｃ １～２ アルコキシ、フェニル、メトキシ－エトキシ、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、モルホリノ、フェノキシおよびベンゾキシから選択され、
Ｙ ３ が、ＮおよびＣＲ ９ から選択され、Ｒ ９ が、水素、アミノ、ハロ、Ｃ １～２ アルコキシ、シクロプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル－スルファニル、イソプロピルおよびヒドロキシから選択され、
Ｒ １ が、水素、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ １～２ アルキルおよびシアノから選択され、
Ｒ ２ が、水素、フルオロおよびクロロから選択され、
Ｒ ４ａ が、水素であり、
Ｒ ６ｂ が、水素であり、
Ｒ １０ が、アミノであり、
Ｒ １１ｃ が、水素、メチルおよびエチルから選択される、［２］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［４］
Figure 0007146016000175
Figure 0007146016000176
Figure 0007146016000177
Figure 0007146016000178
から選択される、［３］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［５］
式Ｉａ
Figure 0007146016000179
［式中、
Ｘ ３ は、結合から選択され、
Ｙ １ は、ＣＲ ７ であり、Ｒ ７ は、水素、クロロおよびフルオロから選択され、
Ｙ ２ は、ＣＲ ８ であり、Ｒ ８ は、水素、ハロ、アミノ、ジメチル－アミノ、シアノ、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ １～４ アルキル、ハロ置換Ｃ １～３ アルキル、ハロ置換Ｃ １～３ アルキル－スルファニル、Ｃ １～３ アルコキシ、ハロ置換Ｃ １～３ アルコキシ、Ｃ １～３ アルコキシ－Ｃ １～３ アルコキシ、Ｃ ６ アリールおよびＣ ６ アリール－Ｃ ０～１ アルコキシから選択され、
Ｙ ３ は、ＣＲ ９ から選択され、Ｒ ９ は、水素、クロロ、フルオロおよびメチルから選択され、
Ｒ １ は、水素、クロロ、フルオロから選択され、
Ｒ ２ は、水素から選択され、
Ｒ ４ａ は、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、
Ｒ ６ｂ は、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、
Ｒ １０ は、アミノであり、
Ｒ １１ｃ は、水素、Ｃ １～３ アルキルおよびヒドロキシ－メチルから選択される］
の［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［６］
Figure 0007146016000180
Figure 0007146016000181
Figure 0007146016000182
Figure 0007146016000183
Figure 0007146016000184
 から選択される、［５］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［７］
式Ｉｂ
Figure 0007146016000185
 ［式中、
Ｘ ３ は、Ｓから選択され、
Ｙ １ は、ＮおよびＣＲ ７ から選択され、Ｒ ７ は、水素、アミノ、ハロ、Ｃ １～３ アルキル、Ｃ １～３ アルコキシから選択され、
Ｙ ２ は、ＮおよびＣＲ ８ から選択され、Ｒ ８ は、水素、ハロ、アミノ、ジメチル－アミノ、シアノ、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ １～４ アルキル、ハロ置換Ｃ １～３ アルキル、ハロ置換Ｃ １～３ アルキル－スルファニル、Ｃ １～３ アルコキシ、ハロ置換Ｃ １～３ アルコキシ、Ｃ １～３ アルコキシ－Ｃ １～３ アルコキシ、Ｃ ６～１０ アリールおよびＣ ６～１０ アリール－Ｃ ０～１ アルコキシから選択され、またはＲ １ およびＲ ８ は、Ｒ １ およびＲ ８ が付着している炭素原子と一緒になって、シクロペンテン、２，３－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロピロールから選択される環を形成し、
Ｙ ３ は、ＮおよびＣＲ ９ から選択され、Ｒ ９ は、水素、アミノ、ハロ、Ｃ １～３ アルキル、Ｃ １～３ アルコキシおよびヒドロキシから選択され、
Ｒ １ は、水素、ハロ、ハロ置換Ｃ １～２ アルキルから選択され、
Ｒ ２ は、水素およびハロから選択され、
Ｒ ３ａ は、水素およびメチルから選択され、
Ｒ ４ａ は、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、
Ｒ ５ｂ は、Ｃ １～６ アルキルから選択され、
Ｒ ６ｂ は、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択される］
の［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［８］
Ｙ １ が、ＮおよびＣＲ ７ から選択され、Ｒ ７ が、水素、ハロおよびアミノから選択され、
Ｙ ２ が、ＮおよびＣＲ ８ から選択され、Ｒ ８ が、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ハロ置換Ｃ １～２ アルキル、Ｃ １～２ アルコキシおよびハロ置換Ｃ １～２ アルコキシから選択され、
Ｙ ３ が、ＮおよびＣＲ ９ から選択され、Ｒ ９ が、水素、アミノ、ハロ、Ｃ １～２ アルコキシおよびヒドロキシから選択され、
Ｒ １ が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ １～２ アルキル、ニトロ、ヒドロキシおよびシアノから選択され、またはＲ １ およびＲ ８ が、Ｒ １ およびＲ ８ が付着している炭素原子と一緒になって、１，３－ジオキソランおよびピリジンから選択される環を形成し、前記１，３－ジオキソランまたはピリジンが、非置換であってもよく、または１～２個のハロ基で置換されていてもよく、
Ｒ ２ が、水素、フルオロおよびクロロから選択され、
Ｒ ３ が、水素およびメチルから選択され、
Ｒ ４ａ が、水素であり、
Ｒ ５ｂ が、メチルであり、
Ｒ ６ｂ が、水素である、［７］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［９］
Figure 0007146016000186
Figure 0007146016000187
Figure 0007146016000188
 から選択される、［８］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１０］
式Ｉｂ
Figure 0007146016000189
 ［式中、
Ｘ ３ は、結合から選択され、
Ｙ １ は、ＣＲ ７ であり、Ｒ ７ は、水素、クロロおよびフルオロから選択され、
Ｙ ２ は、ＣＲ ８ であり、Ｒ ８ は、水素、ハロ、アミノ、ジメチル－アミノ、シアノ、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ １～４ アルキル、ハロ置換Ｃ １～３ アルキル、ハロ置換Ｃ １～３ アルキル－スルファニル、Ｃ １～３ アルコキシ、ハロ置換Ｃ １～３ アルコキシ、Ｃ １～３ アルコキシ－Ｃ １～３ アルコキシ、Ｃ ６ アリールおよびＣ ６ アリール－Ｃ ０～１ アルコキシから選択され、
Ｙ ３ は、ＣＲ ９ から選択され、Ｒ ９ は、水素、クロロ、フルオロおよびメチルから選択され、
Ｒ １ は、水素、クロロ、フルオロから選択され、
Ｒ ２ は、水素から選択され、
Ｒ ４ａ は、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、
Ｒ ５ｂ は、Ｃ １～６ アルキルであり、
Ｒ ６ｂ は、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択される］
の［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１１］
Figure 0007146016000190
 から選択される、［１０］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１２］
式Ｉｃ
Figure 0007146016000191
 ［式中、
Ｘ １ は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｘ ３ は、Ｓから選択され、
Ｙ １ は、ＮおよびＣＲ ７ から選択され、Ｒ ７ は、水素、アミノ、ハロ、Ｃ １～３ アルキル、Ｃ １～３ アルコキシから選択され、
Ｙ ２ は、ＮおよびＣＲ ８ から選択され、Ｒ ８ は、水素、ハロ、アミノ、ジメチル－アミノ、シアノ、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ １～４ アルキル、ハロ置換Ｃ １～３ アルキル、ハロ置換Ｃ １～３ アルキル－スルファニル、Ｃ １～３ アルコキシ、ハロ置換Ｃ １～３ アルコキシ、Ｃ １～３ アルコキシ－Ｃ １～３ アルコキシ、Ｃ ６～１０ アリールおよびＣ ６～１０ アリール－Ｃ ０～１ アルコキシから選択され、またはＲ １ およびＲ ８ は、Ｒ １ およびＲ ８ が付着している炭素原子と一緒になって、シクロペンテン、２，３－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロピロールから選択される環を形成し、
Ｙ ３ は、ＮおよびＣＲ ９ から選択され、Ｒ ９ は、水素、アミノ、ハロ、Ｃ １～３ アルキル、Ｃ １～３ アルコキシおよびヒドロキシから選択され、
Ｒ １ は、水素、ハロ、ハロ置換Ｃ １～２ アルキルおよびハロ置換Ｃ １～２ アルコキシから選択され、
Ｒ ２ は、水素およびハロから選択され、
Ｒ ３ａ は、水素およびメチルから選択され、
Ｒ ３ｂ は、水素およびメチルから選択され、
Ｒ ４ａ は、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、
Ｒ ５ｂ は、Ｃ １～６ アルキルから選択され、
Ｒ ６ｂ は、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択される］
の［１］に記載の化合物。
［１３］
Ｙ １ が、ＮおよびＣＲ ７ から選択され、Ｒ ７ が、水素、ハロおよびアミノから選択され、
Ｙ ２ が、ＮおよびＣＲ ８ から選択され、Ｒ ８ が、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ハロ置換Ｃ １～２ アルキル、Ｃ １～２ アルコキシおよびハロ置換Ｃ １～２ アルコキシから選択され、
Ｙ ３ が、ＮおよびＣＲ ９ から選択され、Ｒ ９ が、水素、アミノ、ハロ、Ｃ １～２ アルコキシおよびヒドロキシから選択され、
Ｒ １ が、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ １～２ アルキルおよびシアノから選択され、
Ｒ ２ が、水素、フルオロおよびクロロから選択され、
Ｒ ３ が、水素およびメチルから選択され、
Ｒ ４ａ が、水素であり、
Ｒ ６ｂ が、水素である、［１２］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１４］
Figure 0007146016000192
Figure 0007146016000193
 から選択される、［１３］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１５］
式Ｉｄ
Figure 0007146016000194
 ［式中、
Ｘ １ は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｘ ３ は、Ｓから選択され、
Ｙ １ は、ＮおよびＣＲ ７ から選択され、Ｒ ７ は、水素、アミノ、ハロ、Ｃ １～３ アルキル、Ｃ １～３ アルコキシから選択され、
Ｙ ２ は、ＮおよびＣＲ ８ から選択され、Ｒ ８ は、水素、ハロ、アミノ、ジメチル－アミノ、シアノ、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ １～４ アルキル、ハロ置換Ｃ １～３ アルキル、ハロ置換Ｃ １～３ アルキル－スルファニル、Ｃ １～３ アルコキシ、ハロ置換Ｃ １～３ アルコキシ、Ｃ １～３ アルコキシ－Ｃ １～３ アルコキシ、Ｃ ６～１０ アリールおよびＣ ６～１０ アリール－Ｃ ０～１ アルコキシから選択され、またはＲ １ およびＲ ８ は、Ｒ １ およびＲ ８ が付着している炭素原子と一緒になって、シクロペンテン、２，３－ジヒドロフラン、２，３－ジヒドロピロールから選択される環を形成し、
Ｙ ３ は、ＮおよびＣＲ ９ から選択され、Ｒ ９ は、水素、アミノ、ハロ、Ｃ １～３ アルキル、Ｃ １～３ アルコキシおよびヒドロキシから選択され、
Ｒ １ は、水素、ハロ、ハロ置換Ｃ １～２ アルキルおよびシアノから選択され、
Ｒ ２ は、水素およびハロから選択され、
Ｒ ３ａ は、水素、メチルおよびハロ置換Ｃ １～２ アルキルから選択され、
Ｒ ４ａ は、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、
Ｒ ６ｂ は、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、
Ｒ １０ は、アミノであり、
Ｒ １１ａ は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ １～３ アルキルおよびヒドロキシ－メチルから選択され、
Ｒ １１ｂ は、フルオロ、メチルおよび水素から選択され、ただし、Ｒ １１ａ およびＲ １１ｂ は、両方が同時にＯＨおよびフルオロではあり得ず、
Ｒ １２ は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ １～３ アルキル、ハロ置換Ｃ １～３ アルキル、ハロ置換Ｃ １～３ アルコキシおよびＣ １～３ アルコキシから選択され、
Ｒ １３ は、水素、ハロおよびＣ １～３ アルキルから選択され、ただし、Ｒ １２ およびＲ １３ は、両方が同時にＯＨおよびフルオロではあり得ず、
Ｒ １４ は、水素およびフルオロから選択され、
Ｒ １５ は、水素およびフルオロから選択される］
の［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１６］
Figure 0007146016000195
Figure 0007146016000196
Figure 0007146016000197
Figure 0007146016000198
Figure 0007146016000199
 から選択される、［１５］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１７］
式Ｉｄ
Figure 0007146016000200
 ［式中、
Ｘ １ は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｘ ３ は、結合から選択され、
Ｙ １ は、ＣＲ ７ であり、Ｒ ７ は、水素、クロロおよびフルオロから選択され、
Ｙ ２ は、ＣＲ ８ であり、Ｒ ８ は、水素、ハロ、アミノ、ジメチル－アミノ、シアノ、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ １～４ アルキル、ハロ置換Ｃ １～３ アルキル、ハロ置換Ｃ １～３ アルキル－スルファニル、Ｃ １～３ アルコキシ、ハロ置換Ｃ １～３ アルコキシ、Ｃ １～３ アルコキシ－Ｃ １～３ アルコキシ、Ｃ ６ アリールおよびＣ ６ アリール－Ｃ ０～１ アルコキシから選択され、
Ｙ ３ は、ＣＲ ９ から選択され、Ｒ ９ は、水素、クロロ、フルオロおよびメチルから選択され、
Ｒ １ は、水素、クロロ、フルオロから選択され、
Ｒ ２ は、水素から選択され、
Ｒ ３ａ は、メチルから選択され、
Ｒ ３ｂ は、アミノから選択され、
Ｒ ４ａ は、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、
Ｒ ６ｂ は、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、
Ｒ １０ は、アミノであり、
Ｒ １１ａ は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ １～３ アルキルおよびヒドロキシ－メチルから選択され、
Ｒ １１ｂ は、フルオロ、メチルおよび水素から選択され、ただし、Ｒ １１ａ およびＲ １１ｂ は、両方が同時にＯＨおよびフルオロではあり得ず、
Ｒ １２ は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ １～３ アルキル、ハロ置換Ｃ １～３ アルキル、ハロ置換Ｃ １～３ アルコキシおよびＣ １～３ アルコキシから選択され、
Ｒ １３ は、水素、ハロおよびＣ １～３ アルキルから選択され、ただし、Ｒ １２ およびＲ １３ は、両方が同時にＯＨおよびフルオロではあり得ず、
Ｒ １４ は、水素およびフルオロから選択され、
Ｒ １５ は、水素およびフルオロから選択される］
の［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１８］
Figure 0007146016000201
Figure 0007146016000202
 から選択される、［１７］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［１９］
式Ｉｅ
Figure 0007146016000203
 ［式中、
Ｘ １ は、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙ １ は、ＮおよびＣＲ ７ から選択され、Ｒ ７ は、水素、ハロおよびアミノから選択され、Ｙ ２ は、ＮおよびＣＲ ８ から選択され、Ｒ ８ は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ハロ置換Ｃ １～３ アルキル、Ｃ １～３ アルコキシおよびハロ置換Ｃ １～３ アルコキシから選択され、
Ｙ ３ は、ＮおよびＣＲ ９ から選択され、Ｒ ９ は、水素、アミノ、ハロ、Ｃ １～３ アルコキシおよびヒドロキシから選択され、
Ｒ １ は、ハロ、ハロ置換Ｃ １～２ アルキル、ハロ置換Ｃ １～２ アルコキシ、Ｃ １～２ アルキルおよびシアノから選択され、
Ｒ ２ は、水素およびハロから選択され、
Ｒ ３ａ は、水素およびメチルから選択され、
Ｒ ３ｂ は、水素およびメチルから選択され、
Ｒ ４ａ は、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、Ｒ ６ｂ は、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、
Ｒ １０ は、アミノであり、
Ｒ １１ａ は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、Ｃ １～３ アルキルおよびヒドロキシ－メチルから選択され、
Ｒ １１ｂ は、フルオロ、メチルおよび水素から選択され、
Ｒ １１ｃ は、水素、Ｃ １～３ アルキルおよびヒドロキシ－メチルから選択され、
Ｒ １２ は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ １～３ アルキル、ハロ置換Ｃ １～３ アルキル、ハロ置換Ｃ １～３ アルコキシおよびＣ １～３ アルコキシから選択され、
Ｒ １３ は、水素、ハロおよびＣ １～３ アルキルから選択され、ただし、Ｒ １２ およびＲ １３ は、両方が同時にＯＨおよびフルオロではあり得ない］
の［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［２０］
Figure 0007146016000204
Figure 0007146016000205
 から選択される、［１９］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
［２１］
［１］に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、ＳＨＰ２の活性によって媒介される疾患または障害を予防的または治療的に処置するのに有効な量で、このような処置を必要としているヒトに投与するステップを含む、処置の方法。
［２２］
ＳＨＰ２の活性によって媒介される前記疾患または障害が、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、乳房がん、食道がん、肺がん、結腸がん、頭部がん、神経芽細胞腫、頭部および頸部の扁平上皮癌、胃癌、未分化大細胞リンパ腫、ならびに膠芽腫から選択される、［２１］に記載の方法。

Claims (3)

  1. 式（５ａ）：
    Figure 0007146016000206
     ［式中、
    Ｒ４ａは、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、
    Ｒ６ｂは、水素、ヒドロキシおよびフルオロから選択され、
    Ｒ１０は、アミノであり、
    Ｒ１１ｃは、水素およびＣ１～３アルキルから選択される］
    の中間体、または薬学的に許容されるその塩。
  2. Ｒ４ａは水素であり、
    Ｒ６ｂは水素であり、
    Ｒ１０はアミノであり、
    Ｒ１１ｃは、水素、メチルおよびエチルから選択される、
    請求項１に記載の中間体、または薬学的に許容されるその塩。
  3. Figure 0007146016000207
     から選択される、請求項２の中間体、または薬学的に許容されるその塩。
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Families Citing this family (109)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ713361A (en) 2009-08-17 2017-06-30 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Heat shock protein binding compounds, compositions, and methods for making and using same
US11466017B2 (en) 2011-03-10 2022-10-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
ES2699351T3 (es) 2014-01-17 2019-02-08 Novartis Ag Derivados de 1-piridazin/triazin-3-il-piper(-azina)/idina/pirolidina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
WO2015107494A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -(triazin-3-yi_/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
JP6607870B2 (ja) * 2014-05-13 2019-11-20 メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター Ｈｓｐ７０モジュレーターならびにその作製および使用方法
WO2016203405A1 (en) * 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
EP3310779B1 (en) 2015-06-19 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
US10287266B2 (en) 2015-06-19 2019-05-14 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
WO2017210134A1 (en) 2016-05-31 2017-12-07 Board Of Regents, University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of ptpn11
MX388576B (es) 2016-06-07 2025-03-20 Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd Derivados heterociclicos novedosos utiles como inhibidores de shp2.
WO2017216706A1 (en) 2016-06-14 2017-12-21 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
EP4302834A3 (en) 2016-07-12 2024-07-17 Revolution Medicines, Inc. 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors
WO2018057884A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
TW202500565A (zh) 2016-10-24 2025-01-01 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
CA3048340A1 (en) * 2017-01-10 2018-07-19 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising an alk inhibitor and a shp2 inhibitor
KR20190110588A (ko) 2017-01-23 2019-09-30 레볼루션 메디슨즈, 인크. 알로스테릭 shp2 억제제로서의 피리딘 화합물
JP7240319B2 (ja) 2017-01-23 2023-03-15 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド アロステリックｓｈｐ２阻害剤としての二環式化合物
EA202190196A1 (ru) 2017-03-23 2021-08-31 Джакобио Фармасьютикалс Ко., Лтд. Новые гетероциклические производные, применимые в качестве ингибиторов shp2
EP3630770B1 (en) 2017-05-26 2024-08-28 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
CA3074690A1 (en) 2017-09-07 2019-03-14 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor compositions and methods for treating cancer
JP7447002B2 (ja) 2017-09-11 2024-03-11 クルーゾン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ＳＨＰ２のオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールのアロステリック阻害剤
EP3687997A1 (en) 2017-09-29 2020-08-05 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
TW201930292A (zh) 2017-10-12 2019-08-01 美商銳新醫藥公司 作為變構ｓｈｐ２抑制劑的吡啶、吡嗪和三嗪化合物
JP7361693B2 (ja) * 2017-12-15 2023-10-16 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド アロステリックｓｈｐ２阻害剤としての多環式化合物
JP7335882B2 (ja) 2018-02-13 2023-08-30 ブルーレイ セラピューティクス （シャンハイ） カンパニー，リミティド ピリミジン縮合環式化合物及びその製造方法、並びに使用
IL276232B2 (en) 2018-03-02 2024-04-01 Otsuka Pharma Co Ltd Pyrazine derivatives, pharmaceutical compositions comprising them and their use for treating diseases
US12138263B2 (en) 2018-03-21 2024-11-12 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine SHP2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
RU2020133727A (ru) * 2018-03-21 2022-04-21 Сучжоу Пухе Биофарма Ко., Лтд. Ингибиторы shp2 и их применение
AU2019240299B2 (en) 2018-03-21 2023-06-22 D.E. Shaw Research, Llc SHP2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
MX2020010719A (es) 2018-04-10 2020-11-06 Revolution Medicines Inc Composiciones de inhibidores de shp2, metodos para tratar el cancer y metodos para identificar a un sujeto con mutaciones en shp2.
MX2020011528A (es) 2018-05-02 2021-02-09 Navire Pharma Inc Inhibidores heterociclicos sustituidos de ptpn11.
MX2021000795A (es) 2018-07-24 2021-04-12 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Compuestos heterociclicos para inhibir la actividad de shp2.
CN112601750B (zh) * 2018-08-10 2023-10-31 纳维尔制药有限公司 Ptpn11（shp2）抑制剂
CR20210175A (es) 2018-09-18 2021-06-01 Nikang Therapeutics Inc Derivados de anillo tricíclico condensado como inhibidores de la fosfatasa de homología a src 2 (shp2)
US20210393623A1 (en) 2018-09-26 2021-12-23 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel Heterocyclic Derivatives Useful as SHP2 Inhibitors
CN112867718B (zh) * 2018-09-29 2025-03-04 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物的制造
IL305106B2 (en) 2018-09-29 2025-08-01 Novartis Ag Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2
EP3860717A1 (en) 2018-10-03 2021-08-11 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
JP2022508651A (ja) 2018-10-08 2022-01-19 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド 癌を処置するためのｓｈｐ２阻害剤組成物および方法
BR112021005733A2 (pt) 2018-10-17 2021-07-27 Array Biopharma Inc. inibidores de proteína tirosina fosfatase
CN117143079A (zh) * 2018-11-06 2023-12-01 上海奕拓医药科技有限责任公司 一种螺芳环化合物及其应用
EP3889153A4 (en) 2018-11-30 2022-09-07 Tuojie Biotech (Shanghai) Co., Ltd. PYRIMIDINE AND FIVE-MEMBERED HETEROCYCLIC NITROGEN DERIVATIVE, METHOD OF MANUFACTURE THEREOF AND MEDICAL USES THEREOF
MX2021002804A (es) 2018-12-05 2021-07-15 Mirati Therapeutics Inc Terapias de combinacion.
WO2020156242A1 (zh) * 2019-01-31 2020-08-06 贝达药业股份有限公司 Shp2抑制剂及其应用
MX2021010319A (es) 2019-03-01 2021-12-10 Revolution Medicines Inc Compuestos biciclicos de heteroarilo y usos de estos.
MX2021010323A (es) 2019-03-01 2021-12-10 Revolution Medicines Inc Compuestos bicíclicos de heterociclilo y usos de este.
US11033547B2 (en) 2019-03-07 2021-06-15 Merck Patent Gmbh Carboxamide-pyrimidine derivatives as SHP2 antagonists
CU20210080A7 (es) 2019-04-02 2022-05-11 Array Biopharma Inc Triazinas sustituidas como inhibidores de proteína tirosina fosfatasa
JP7586834B2 (ja) 2019-04-08 2024-11-19 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｈｐ２拮抗薬としてのピリミジノン誘導体
KR20220054285A (ko) 2019-06-28 2022-05-02 투오지에 바이오텍 (상하이) 컴퍼니 리미티드 피리미딘 5 원 질소 헤테로고리형 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 약학적 용도
CN111704611B (zh) * 2019-07-25 2022-01-14 上海凌达生物医药有限公司 一类芳基螺环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途
EP3772513A1 (en) * 2019-08-09 2021-02-10 C.N.C.C.S. S.c.a.r.l. Collezione Nazionale Dei Composti Chimici e Centro Screening Shp2 inhibitors
GB201911928D0 (en) 2019-08-20 2019-10-02 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical compounds
CN114502165A (zh) * 2019-09-23 2022-05-13 苏州浦合医药科技有限公司 Shp2抑制剂及其用途
MX2022003454A (es) 2019-09-24 2022-04-19 Relay Therapeutics Inc Inhibidores de fosfatasa shp2 y metodos para su fabricacion y uso.
TW202132316A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
AU2020377925A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
IL322454A (en) 2019-11-04 2025-09-01 Revolution Medicines Inc ras inhibitors
CA3156359A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Adrian Liam Gill Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CA3164995A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
WO2021142026A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
CN114761394B (zh) * 2020-01-16 2024-03-29 浙江海正药业股份有限公司 吡啶或嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
CN113135910A (zh) * 2020-01-19 2021-07-20 北京诺诚健华医药科技有限公司 嘧啶-4(3h)-酮类杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
CN114846005B (zh) * 2020-01-21 2024-04-02 贝达药业股份有限公司 Shp2抑制剂及其应用
EP4110338A1 (en) 2020-02-28 2023-01-04 Novartis AG A triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, an erk inhibitor and a shp2 inhibitor
IL299131A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Revolution Medicines Inc Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors
US12441737B2 (en) 2020-07-08 2025-10-14 Novartis Ag Manufacture of compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
CN115916765B (zh) * 2020-07-10 2025-04-18 浙江海正药业股份有限公司 吡啶或嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
US20250195521A1 (en) 2020-09-03 2025-06-19 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
CA3194067A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
JP2023544450A (ja) 2020-09-23 2023-10-23 エラスカ・インコーポレイテッド 三環式ピリドン及びピリミドン
WO2022133345A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
JP7849366B2 (ja) 2020-12-22 2026-04-21 キル・レガー・セラピューティクス・インコーポレーテッド Ｓｏｓ１阻害剤およびその使用
EP4039685A1 (en) 2021-02-08 2022-08-10 Irbm S.P.A. Azabicyclic shp2 inhibitors
EP4067358A1 (en) 2021-04-02 2022-10-05 C.N.C.C.S. S.c.a.r.l. Collezione Nazionale Dei Composti Chimici e Centro Screening (s)-1-(5-((pyridin-3-yl)thio)pyrazin-2-yl)-4'h,6'h-spiro[piperidine-4,5'-pyrrolo[1,2-b]pyrazol]-4'-amine derivatives and similar compounds as shp2 inhibitors for the treatment of e.g. cancer
KR20240017811A (ko) 2021-05-05 2024-02-08 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료를 위한 ras 억제제
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
TW202309052A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2022259157A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Novartis Ag A triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, trametinib and a shp2 inhibitor
TW202317100A (zh) 2021-06-23 2023-05-01 瑞士商諾華公司 包含ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑的藥物組合及其用於治療癌症之用途
KR20240055778A (ko) 2021-09-01 2024-04-29 노파르티스 아게 Tead 억제제를 포함하는 제약 조합물 및 암의 치료를 위한 이의 용도
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
JP2025510572A (ja) 2022-03-08 2025-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 免疫不応性肺癌を治療するための方法
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
EP4345101A1 (en) 2022-09-29 2024-04-03 Irbm S.P.A. Azole derivatives as shp2 inhibitors
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
CR20250420A (es) 2023-04-07 2025-11-20 Revolution Medicines Inc Inhibidores macrocíclicos de ras
AR132338A1 (es) 2023-04-07 2025-06-18 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CN121464140A (zh) 2023-04-14 2026-02-03 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式、含有其的组合物及其使用方法
CN121100123A (zh) 2023-04-14 2025-12-09 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
AU2024321817A1 (en) 2023-08-08 2026-03-05 Quanta Therapeutics, Inc. Combination therapies with kras modulators
AU2024360465A1 (en) 2023-10-12 2026-04-09 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2025106901A1 (en) 2023-11-17 2025-05-22 Quanta Therapeutics, Inc. Combination cancer therapies with a kras modulator and an rtk-mapk pathway inhibitor
TW202542151A (zh) 2023-12-22 2025-11-01 美商銳格醫藥有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026060400A1 (en) 2024-09-16 2026-03-19 Quanta Therapeutics, Inc. Combination therapies with kras modulators
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004002368A (ja) 2002-04-04 2004-01-08 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
JP2006511622A (ja) 2002-12-18 2006-04-06 グラクソ　グループ　リミテッド 抗菌剤
JP2009532452A (ja) 2006-04-03 2009-09-10 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤としてのアミド置換インダゾール及びベンゾトリアゾール誘導体
JP2011507849A (ja) 2007-12-19 2011-03-10 アムジエン・インコーポレーテツド 細胞周期阻害剤としての縮合ピリジン、ピリミジンおよびトリアジン化合物
US20110152243A1 (en) 2009-12-23 2011-06-23 Abbott Laboratories Novel thienopyrrole compounds
JP2011529066A (ja) 2008-07-23 2011-12-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 三環式ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤
JP2014534974A (ja) 2011-11-11 2014-12-25 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｎａｍｐｔ阻害剤
JP6473457B2 (ja) 2014-01-17 2019-02-20 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための１−（トリアジン−３−イル／ピリダジン−３−イル）−ピペリジン／ピペラジン誘導体およびその組成物
JP6534389B2 (ja) 2014-01-17 2019-06-26 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するためのｎ−アザスピロシクロアルカン置換ｎ−ヘテロアリール化合物および組成物
JP6718889B2 (ja) 2015-06-19 2020-07-08 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物および組成物
JP6878316B2 (ja) 2015-06-19 2021-05-26 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物および組成物

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH445129A (fr) 1964-04-29 1967-10-15 Nestle Sa Procédé pour la préparation de composés d'inclusion à poids moléculaire élevé
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US3453257A (en) 1967-02-13 1969-07-01 Corn Products Co Cyclodextrin with cationic properties
US3426011A (en) 1967-02-13 1969-02-04 Corn Products Co Cyclodextrins with anionic properties
US3453259A (en) 1967-03-22 1969-07-01 Corn Products Co Cyclodextrin polyol ethers and their oxidation products
JPS6041077B2 (ja) 1976-09-06 1985-09-13 喜徳 喜谷 １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4261989A (en) 1979-02-19 1981-04-14 Kaken Chemical Co. Ltd. Geldanamycin derivatives and antitumor drug
FR2567518B1 (fr) 1984-07-11 1987-11-13 Sanofi Sa Nouveaux composes a noyau heterocyclique azote, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
US4737323A (en) 1986-02-13 1988-04-12 Liposome Technology, Inc. Liposome extrusion method
WO1987004928A1 (fr) 1986-02-24 1987-08-27 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Agents therapeutiques de la neuropathie
US5266573A (en) 1989-08-07 1993-11-30 Elf Sanofi Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines for the treatment and/or prophylaxis of intestinal motility disorders
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
DK169008B1 (da) 1990-06-01 1994-07-25 Holec Lk A S Fremgangsmåde og skærm til afskærmning af en strømtransformer samt strømtransformer med en sådan afskærmning
WO1994014794A1 (fr) * 1992-12-28 1994-07-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Derive d'acide 8-methoxyquinolonecarboxylique
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
EP0647450A1 (en) 1993-09-09 1995-04-12 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Improved prodrugs for enzyme mediated activation
IL115849A0 (en) 1994-11-03 1996-01-31 Merz & Co Gmbh & Co Tangential filtration preparation of liposomal drugs and liposome product thereof
AU4198400A (en) 1999-04-06 2000-10-23 Krenitsky Pharmaceuticals Inc. Neurotrophic thio substituted pyrimidines
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
GB0018891D0 (en) 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
ATE407678T1 (de) 2001-10-17 2008-09-15 Boehringer Ingelheim Pharma Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
PT1478648E (pt) 2002-02-01 2014-07-15 Ariad Pharma Inc Compostos contendo fósforo e suas utilizações
CN100430052C (zh) 2002-03-05 2008-11-05 默克弗罗斯特加拿大有限公司 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂
TWI275390B (en) 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
AU2004218228A1 (en) 2003-03-07 2004-09-16 Merck Sharp & Dohme Limited Tetrahydropyran compounds as tachykinin antagonists
US7399865B2 (en) 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
WO2005095384A1 (en) 2004-04-01 2005-10-13 Astellas Pharma Inc. Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof as adenosine antagonists
WO2005117909A2 (en) 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
ES2377430T3 (es) 2004-09-02 2012-03-27 Genentech, Inc. Inhibidores piridílicos de la señalización de hedgehog
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
CA2622372A1 (en) 2005-09-13 2007-03-22 Palau Pharma, S.A. 2-aminopyrimidine derivatives as modulators of the histamine h4 receptor activity
WO2007112368A1 (en) * 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
US7515405B2 (en) 2006-07-25 2009-04-07 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Anti-rotation mechanism for an electronic device
US20090137549A1 (en) 2006-11-09 2009-05-28 Paul John Edward Novel compounds useful for the treatment of degenerative & inflamatory diseases
US8252803B2 (en) 2007-02-12 2012-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperidine derivatives
CA2681162C (en) 2007-03-15 2015-11-24 Novartis Ag Benzyl and pyridine derivatives as modulators of hedgehog pathway
EP2205242B1 (en) 2007-09-12 2015-04-15 Genentech, Inc. Combinations of phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
JP5348725B2 (ja) 2007-10-25 2013-11-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド チエノピリミジン化合物の製造方法
AU2009238590A1 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
JP2011522865A (ja) 2008-06-13 2011-08-04 ノバルティス アーゲー Ｉａ心不全および癌の治療に有用なプロテインキナーゼｄ阻害剤としての２，４’−ビピリジニル化合物
CA2727174A1 (en) 2008-06-20 2010-01-21 Jiangao Song Aryl gpr119 agonists and uses thereof
US8168784B2 (en) 2008-06-20 2012-05-01 Abbott Laboratories Processes to make apoptosis promoters
NZ603525A (en) 2008-06-27 2015-02-27 Celgene Avilomics Res Inc Pyrimidine based compound and uses thereof
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
CN102356066A (zh) 2008-12-10 2012-02-15 同和药品株式会社 新型2，6-取代的-3-硝基吡啶衍生物、其制备方法及包含有其的药物组合物
FR2941696B1 (fr) 2009-02-05 2011-04-15 Sanofi Aventis Derives d'azaspiranyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2010121212A2 (en) 2009-04-17 2010-10-21 H. Lee Moffit Cancer Center And Research Institute, Inc. Indoline scaffold shp-2 inhibitors and method of treating cancer
NZ713361A (en) 2009-08-17 2017-06-30 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Heat shock protein binding compounds, compositions, and methods for making and using same
WO2011078143A1 (ja) 2009-12-22 2011-06-30 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
ES2689103T3 (es) 2010-06-30 2018-11-08 Fujifilm Corporation Nuevo derivado de nicotinamida o sal del mismo
JP2013531037A (ja) 2010-07-13 2013-08-01 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション スピロ環式化合物
PE20130774A1 (es) 2010-07-29 2013-06-26 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos activadores de ampk y metodos para emplearlos
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
CA2813162C (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2- derivatives as smoothened receptor modulators
US9321760B2 (en) 2011-09-12 2016-04-26 Merck Patent Gmbh Aminopyrimidine derivatives for use as modulators of kinase activity
WO2013096093A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds as dgat-1 inhibitors
EA026353B1 (ru) * 2012-01-17 2017-03-31 Астеллас Фарма Инк. Соединение пиразинкарбоксамида
CN104540830A (zh) 2012-06-07 2015-04-22 霍夫曼-拉罗奇有限公司 端锚聚合酶的吡唑并嘧啶酮和吡唑并吡啶酮抑制剂
JP6099753B2 (ja) 2012-10-03 2017-03-22 アドビナス セラピューティクス リミテッド スピロ環化合物、その組成物及びその医薬応用
WO2014160521A1 (en) 2013-03-15 2014-10-02 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
ES2699351T3 (es) 2014-01-17 2019-02-08 Novartis Ag Derivados de 1-piridazin/triazin-3-il-piper(-azina)/idina/pirolidina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2
KR102400920B1 (ko) * 2014-05-01 2022-05-20 셀젠 콴티셀 리서치, 인크. 리신 특이적 데메틸라제-1의 억제제
US10174032B2 (en) 2014-05-05 2019-01-08 Signalrx Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compound classes for signaling modulation
EP3310779B1 (en) 2015-06-19 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004002368A (ja) 2002-04-04 2004-01-08 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
JP2006511622A (ja) 2002-12-18 2006-04-06 グラクソ　グループ　リミテッド 抗菌剤
JP2009532452A (ja) 2006-04-03 2009-09-10 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤としてのアミド置換インダゾール及びベンゾトリアゾール誘導体
JP2011507849A (ja) 2007-12-19 2011-03-10 アムジエン・インコーポレーテツド 細胞周期阻害剤としての縮合ピリジン、ピリミジンおよびトリアジン化合物
JP2011529066A (ja) 2008-07-23 2011-12-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 三環式ピラゾロピリジンキナーゼ阻害剤
US20110152243A1 (en) 2009-12-23 2011-06-23 Abbott Laboratories Novel thienopyrrole compounds
JP2014534974A (ja) 2011-11-11 2014-12-25 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｎａｍｐｔ阻害剤
JP6473457B2 (ja) 2014-01-17 2019-02-20 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための１−（トリアジン−３−イル／ピリダジン−３−イル）−ピペリジン／ピペラジン誘導体およびその組成物
JP6534389B2 (ja) 2014-01-17 2019-06-26 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するためのｎ−アザスピロシクロアルカン置換ｎ−ヘテロアリール化合物および組成物
JP6718889B2 (ja) 2015-06-19 2020-07-08 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物および組成物
JP6878316B2 (ja) 2015-06-19 2021-05-26 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物および組成物

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FORNS,P. et al.，Pyrazine-based Syk kinase inhibitors，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2012年，Vol.22, No.8，p.2784-2788
STN International，file CAPLUS [online]，[令和４年５月１８日検索]，CAS AN= 1973:515409 & TOSUNYAN,A.O. et al, Synthesis of tetrahydropyrans, tetrahydrothiopyrans, and 4-piperidinones from vinylacetylenic alcohols, Dokl. Vses. Konf. Khim. Atsetilena, 4th, 1972, vol.1, p.293-5，CAS Registry No. 50289-09-3の化合物参照
STN International，file REGISTRY [online]，[令和４年５月１３日検索]，CAS Registry No. 1468803-33-9 (Entered STN: 03 Nov 2013 ), 1439897-97-8 (Entered STN: 20 Jun 2013 ), 1416374-13-4 (Entered STN: 10 Jan 2013 )参照
STN International，file REGISTRY [online]，[令和４年５月１３日検索]，CAS Registry No. 1781072-03-4 (Entered STN: 15 Jun 2015 ), Registry No. 1779573-14-6 (Entered STN: 12 Jun 2015 ), Registry No. 1779573-00-0 (Entered STN: 12 Jun 2015 ), Registry No. 1779130-03-8 (Entered STN: 12 Jun 2015 ), Registry No. 1779124-66-1 (Entered STN: 12 Jun 2015 ), Registry No. 1774896-82-0 (Entered STN: 07 Jun 2015 ), Registry No. 1707602-31-0 (Entered STN: 19 May 2015 )等参照

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