JP7155116B2 - 女性の性機能障害を治療する医薬組成物および方法 - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、薬および薬理学の分野、ならびにペンタペプチドを含む非常に効果的な薬剤による女性の性機能障害の治療および／または予防に関する。
本発明は、薬および薬理学の分野、ならびにペンタペプチドを含む非常に効果的な薬剤による女性の性機能障害の治療および／または予防に関する。
先行技術
女性の性機能障害（ＦＳＤ）とは、性的活動への関心の喪失、性的興奮に達するまたはこれを持続することの反復性の欠陥、十分な興奮に続いてオルガスムに達することができないことにいたる性機能の種々の障害のうちの１つである。国際疾病分類（ＩＣＤ）によれば、器質性障害または疾患に起因しない次の種類の性機能障害が存在する：性衝動の欠如または喪失、性的嫌悪感および性的快感の欠如、オルガスム機能障害、非器質性の原因による腟痙、非器質性の原因による排尿障害および器質性障害または疾患に起因しない他の性機能障害。
女性の性機能障害（ＦＳＤ）とは、性的活動への関心の喪失、性的興奮に達するまたはこれを持続することの反復性の欠陥、十分な興奮に続いてオルガスムに達することができないことにいたる性機能の種々の障害のうちの１つである。国際疾病分類（ＩＣＤ）によれば、器質性障害または疾患に起因しない次の種類の性機能障害が存在する：性衝動の欠如または喪失、性的嫌悪感および性的快感の欠如、オルガスム機能障害、非器質性の原因による腟痙、非器質性の原因による排尿障害および器質性障害または疾患に起因しない他の性機能障害。
女性の性機能障害を治療するための薬物を開発する必要性は、性機能障害を経験している多数の婦女から起こっており（Ｅｄｗａｒｄ О．Ｌａｕｍａｎｎ、Ａｎｔｈｏｎｙ Ｐａｉｋ、Ｄａｌｅ В．Ｇｌａｓｓｅｒら Ａ Ｃｒｏｓｓ－Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｓｕｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｓｅｘｕａｌ Ｗｅｌｌ－Ｂｅｉｎｇ Ａｍｏｎｇ Ｏｌｄｅｒ Ｗｏｍｅｎ ａｎｄ Ｍｅｎ：Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｇｌｏｂａｌ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｓｅｘｕａｌ Ａｔｔｉｔｕｄｅｓ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ．Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｓｅｘｕａｌ Ｂｅｈａｖｉｏｒ、３５巻、２号、２００６年、１４５～１６１頁）、かかる性機能障害は、人災および自然災害によって発生する現代生活のストレスの増大、環境の悪化、都市化、ならびに現代世界における政治的および経済的不安定、我々の社会の高齢化への一般的な傾向、ならびに今日医学で利用できる女性の性機能障害を治療するための効果的なツールおよび方法が不十分であることによって生じる。
女性の性機能障害を治療する多くの異なる方法が、提案され、使用されてきているが、成功に程度は多様である。前記治療方法はただ部分的に成功であったか、または副作用によってそれらを忍容できないものとするか、いずれかであった。今日臨床用途の最も効果的な製剤はフリバンセリンである。なおも、女性の性機能障害の治療のための新規な製剤を開発する必要性がある。
治療用ペプチドは医療現場で広く使用されている。ＲＵ２５０７２１２により、例えば、性機能および性的活動を刺激する活性を提示するペプチド群：
Ａ－Ｔｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｂ－Ｃ－Ｄ－Ｘ（配列番号１）
（式中、Ａ － ０、Меｔ、Меｔ（Ｏ）、Тｈｒ、Аｌａ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ
Ｂ － ０、Ｇｌｙ、Ａｓｐ、Ｔｒｐ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ
Ｃ － ０、Аｒｇ、Рｈе、Тｙｒ、Ｇｌｙ、Нｉｓ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ
Ｄ － ０、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Тｙｒ、Тｒｐ、Рｈｅ、Нｉｓ
Ｘ － ОН、ОСН３、ＮＨ２であり、ここで、０はアミノ酸残基の非存在であり、ただし、Ａ≠０の場合、Ｂおよび／またはＣであり、および／またはＤ≠０であり、Ｂ≠０の場合、Ｃおよび／またはＤ≠０である）であって、テトラペプチド、およびまたРｈｅ－Тｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２）、Тｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Аｒｇ（配列番号３）、Тｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Аｒｇ－Ｇｌｙ（配列番号４）の各ペプチドを除くペプチド群が開示されている。
Ａ－Ｔｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｂ－Ｃ－Ｄ－Ｘ（配列番号１）
（式中、Ａ － ０、Меｔ、Меｔ（Ｏ）、Тｈｒ、Аｌａ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｇｌｙ
Ｂ － ０、Ｇｌｙ、Ａｓｐ、Ｔｒｐ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ
Ｃ － ０、Аｒｇ、Рｈе、Тｙｒ、Ｇｌｙ、Нｉｓ、Ｐｒｏ、Ｌｙｓ
Ｄ － ０、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Тｙｒ、Тｒｐ、Рｈｅ、Нｉｓ
Ｘ － ОН、ОСН３、ＮＨ２であり、ここで、０はアミノ酸残基の非存在であり、ただし、Ａ≠０の場合、Ｂおよび／またはＣであり、および／またはＤ≠０であり、Ｂ≠０の場合、Ｃおよび／またはＤ≠０である）であって、テトラペプチド、およびまたРｈｅ－Тｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ（配列番号２）、Тｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Аｒｇ（配列番号３）、Тｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Аｒｇ－Ｇｌｙ（配列番号４）の各ペプチドを除くペプチド群が開示されている。
一般式Ａ－Ｔｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｂ－Ｃ－Ｄ－Ｘ（配列番号１）の合成ペプチドは、確立されたように、性機能および性的活動の刺激剤として推奨することができる。
しかし、前記ペプチドの許容される剤形ならびに治療有効用量ならびに投与レジメンはまだ開発されていない。ほとんどの薬剤は、完成品またはいわゆる医薬製剤として消費者に届くことが知られている。完成医薬製剤は、薬剤それ自体と賦形剤とをある特定の形態でまたは凝集体として含有する組成物である。剤形は、投与の容易さを決定するとともに、バイオアベイラビリティ、作用期間等などの薬物の有効性に関する他の特徴をも決定することが多い。
発明の概要
本発明の目的は、診療で使用可能な、女性の性機能障害を治療および／または予防するための効果的かつ安全な薬剤を開発および創製すること、ならびにまた女性の性機能障害を治療する効果的な方法を開発することでもある。
本発明の目的は、診療で使用可能な、女性の性機能障害を治療および／または予防するための効果的かつ安全な薬剤を開発および創製すること、ならびにまた女性の性機能障害を治療する効果的な方法を開発することでもある。
技術的結果は、治療有効用量で、性機能および性的活動を刺激する活性を呈するペプチドを含有する安定で効果的な医薬製剤の開発および調製、ならびに本発明による組成物の使用を含む、女性の性機能障害を治療する効果的かつ安全な方法を開発することである。
前記技術的結果は、２～２０ｇ／Ｌ濃度のペンタペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）または薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む液体剤形で、女性の性機能障害、ＨＳＤＤ、ＦＳＡＤ、またはＦＳＩＡＤを予防および／または治療することを目的とする鼻腔内投与用医薬組成物の開発および調製によって達成される。
特定の実施形態では、本発明による医薬組成物は保存剤をさらに含む。
特定の実施形態では、医薬組成物は、ペンタペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効用量と保存剤とを次の濃度、ｇ／Ｌ：
ペンタペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）または薬学的に許容されるその塩 ２～２０；
保存剤 ０．０９５～０．１０５、
水 残部
で含む。
特定の実施形態では、医薬組成物は、ペンタペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏまたは薬学的に許容されるその塩の治療有効用量と保存剤とを次の濃度、ｇ／Ｌ：
ペンタペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）または薬学的に許容されるその塩 ２～２０；
保存剤 ０．０９５～０．１０５、
水 残部
で含む。
一部の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は担体および／または溶媒である。
一部の実施形態では、保存剤は塩化ベンザルコニウムである。
一部の実施形態では、保存剤は塩化ベンザルコニウムである。
特定の実施形態では、ペンタペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）の薬学的に許容される塩は、酢酸塩、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メシル酸、またはトシル酸である。
特定の実施形態では、液体剤形は液剤である。
一部の特定の実施形態では、液体剤形はスプレー剤である。
一部の特定の実施形態では、液体剤形はスプレー剤である。
一部の特定の実施形態では、ペンタペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）または薬学的に許容されるその塩の治療有効１日用量は８４０ｍｇである。
一部の特定の実施形態では、ペンタペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）または薬学的に許容されるその塩の治療有効１日用量は１，６８０ｍｇである。
一部の特定の実施形態では、ペンタペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）または薬学的に許容されるその塩の治療有効１日用量は２，５２０ｍｇである。
一部の特定の実施形態では、ペンタペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）または薬学的に許容されるその塩の治療有効１日用量は３，３６０ｍｇである。
一部の特定の実施形態では、ペンタペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）または薬学的に許容されるその塩の治療有効１日用量は４，２００ｍｇである。
一部の特定の実施形態では、ペンタペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）または薬学的に許容されるその塩の治療有効１日用量は５，０４０ｍｇである。
設定した目的はまた、女性の性機能障害ＨＳＤＤ、ＦＳＡＤ、またはＦＳＩＡＤの予防および／または治療のために本発明による医薬組成物を投与することによっても達成される。
設定した目的はまた、本発明による医薬組成物を患者に投与することを含む、女性の性機能障害ＨＳＤＤ、ＦＳＡＤ、またはＦＳＩＡＤを治療するための方法を使用することによっても達成される。
一部の実施形態では、ペンタペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、８００～５，１００ｍｃｇに等しいペンタペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）または薬学的に許容されるその塩の１日用量で患者に投与される。
一部の実施形態では、ペンタペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、８４０ｍｃｇに等しいペンタペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）または薬学的に許容されるその塩の１日用量で患者に投与される。
一部の実施形態では、ペンタペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、１，６８０ｍｃｇに等しいペンタペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）または薬学的に許容されるその塩の１日用量で患者に投与される。
一部の実施形態では、ペンタペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、２，５２０ｍｃｇに等しいペンタペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）または薬学的に許容されるその塩の１日用量で患者に投与される。
一部の実施形態では、ペンタペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、３，３６０ｍｃｇに等しいペンタペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）または薬学的に許容されるその塩の１日用量で患者に投与される。
一部の実施形態では、ペンタペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、４，２００ｍｃｇに等しいペンタペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）または薬学的に許容されるその塩の１日用量で患者に投与される。
一部の実施形態では、ペンタペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物は、５，０４０ｍｃｇに等しいペンタペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）または薬学的に許容されるその塩の１日用量で患者に投与される。
一部の実施形態では、医薬組成物は１～３１日間、毎日投与される。
一部の実施形態では、医薬組成物は、２４時間毎に１回、１日用量として患者に投与される。
一部の実施形態では、医薬組成物は、２４時間毎に１回、１日用量として患者に投与される。
一部の実施形態では、女性の性機能障害は、性欲の低下または性欲の完全な欠如を特徴とする。一部の特定の実施形態では、性機能障害は、性的欲望または性衝動の減退または欠如を特徴とする。好ましい実施形態では、性機能障害は性欲低下である。
一部の実施形態では、女性の性機能障害はオルガスム機能障害である。
一部の実施形態では、性機能障害は、性的嫌悪感および性的快感の欠如を特徴とする。
一部の実施形態では、性機能障害は、性的嫌悪感および性的快感の欠如を特徴とする。
一部の実施形態では、性機能障害は膣炎、排尿障害である。
一部の実施形態では、本発明による医薬組成物は、上の診断がない場合に、婦女の親密な関係および性生活を改善および正すのに投与することができる。
一部の実施形態では、本発明による医薬組成物は、上の診断がない場合に、婦女の親密な関係および性生活を改善および正すのに投与することができる。
本発明はまた、器質性障害または疾患（身体的または精神医学的）に起因しないその他の種の性機能障害も含む。
一部の実施形態では、医薬組成物は鼻腔内に患者に投与される。
特定の実施形態では、医薬組成物はスプレー剤として投与される。
特定の実施形態では、医薬組成物はスプレー剤として投与される。
特定の実施形態では、患者はヒトである。
本発明はまた、女性の性機能障害の予防および／または治療のための鼻腔内投与向けの医薬組成物の調製も含む。
本発明はまた、女性の性機能障害の予防および／または治療のための鼻腔内投与向けの医薬組成物の調製も含む。
定義と用語
本明細書で使用する場合、用語「Ｌｉｂｉｃｏｒ」とは、次の成分を次の濃度、ｇ／Ｌ：
ペンタペプチドアセテート Ｔｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５） － ２～２０；
塩化ベンザルコニウム － ０．０９５～０．１０５；
蒸留水 － 残部
で含む水溶液である医薬組成物を指す。
本明細書で使用する場合、用語「Ｌｉｂｉｃｏｒ」とは、次の成分を次の濃度、ｇ／Ｌ：
ペンタペプチドアセテート Ｔｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５） － ２～２０；
塩化ベンザルコニウム － ０．０９５～０．１０５；
蒸留水 － 残部
で含む水溶液である医薬組成物を指す。
女性の性機能障害：興奮、主段階、オルガスム、または消散の間の損なわれた性的反応、性交痛。主観的要因と客観的要因の両方を含む障害は、快感を得ることを妨げる。加えて、これは、不妊にいたることもあり、またはそうでなければそれと関連している。
性欲（ラテン語：性欲 － 魅力、欲望、情熱、衝動）とは、性的欲望または性的衝動を意味する。性的欲望の精神的要素。
性欲低下、性無欲症 － 性的欲望の欠如または喪失。性欲低下は、器質性障害または疾患に起因しないいくつかの性機能障害のうちの１つである（コードＦ５２．０ ＩＣＤ－１０）。
ＨＳＤＤ（性的欲求低下障害） － 性的欲望の減退の障害。
ＦＳＡＤ（女性の性的興奮障害） － 婦女における性的興奮の障害。
ＦＳＡＤ（女性の性的興奮障害） － 婦女における性的興奮の障害。
ＦＳＩＡＤ（女性の性的関心／興奮障害） － 婦女における性的関心／興奮の障害。
用語「治療有効用量」とは、単剤療法または併用療法の部分として投与された場合に、女性の性機能障害の治療に十分な治療効果を生み出すペプチドの量を意味する。正確な量は、患者の全体的状態、状態の重症度、投与の経路、他の薬物との併用治療等に応じて、個人によって異なってもよい。一部の実施形態では、本発明の主題である組成物は、最大３カ月の過程にわたって；一部の他の実施形態では、１カ月から最大２カ月の過程にわたって、一部の特定の実施形態では最大１カ月の過程にわたって、投与することができる。製剤は、１日に、１週間（または他の任意の期間）に１回もしくは数回または随時のいずれかで投与することができる。さらに、化合物をある特定の期間（例えば、２～３０日）にわたって毎日患者に投与した後、物質が投与されない状態である休薬期間（例えば、１～３０日）が続いてもよい。
用語「治療有効用量」とは、単剤療法または併用療法の部分として投与された場合に、女性の性機能障害の治療に十分な治療効果を生み出すペプチドの量を意味する。正確な量は、患者の全体的状態、状態の重症度、投与の経路、他の薬物との併用治療等に応じて、個人によって異なってもよい。一部の実施形態では、本発明の主題である組成物は、最大３カ月の過程にわたって；一部の他の実施形態では、１カ月から最大２カ月の過程にわたって、一部の特定の実施形態では最大１カ月の過程にわたって、投与することができる。製剤は、１日に、１週間（または他の任意の期間）に１回もしくは数回または随時のいずれかで投与することができる。さらに、化合物をある特定の期間（例えば、２～３０日）にわたって毎日患者に投与した後、物質が投与されない状態である休薬期間（例えば、１～３０日）が続いてもよい。
本発明は、本発明によるペプチドを含む医薬組成物に関するとともに、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、特に担体、保存剤、および／または溶媒をさらに含んでもよい。こういった賦形剤は、本発明の主題であるペプチドと一緒に患者に投与することができ、有効用量のペプチドの送達に十分な用量で投与された場合、前記ペプチドの生物学的活性を損なわず、かつ無毒である。
発明の詳細な説明
本発明の医薬組成物、特にＬｉｂｉｃｏｒ組成物は、８４０ｍｃｇから５，０４０ｍｃｇまでの範囲の１日用量で、１回または最大１カ月間のレジメンとして婦女に効果的かつ安全に投与することができる。本発明の医薬組成物は、女性の性機能の調節を担う脳構造体に作用する。脳内への製剤の最も効果的な送達は、鼻腔内経路を介して行われ、なぜなら、他のいかなる様式の投与でも、ペプチダーゼが製剤を急速に分解するからである。鼻腔から、製剤は嗅神経線維に沿って脳内に拡散する。嗅球の大部分は嗅上皮上に位置し、これは、鼻腔の中間部分の鼻腔の上面に位置する。好ましい実施形態では、医薬組成物は指向性鼻スプレー剤によって投与される。
本発明の医薬組成物、特にＬｉｂｉｃｏｒ組成物は、８４０ｍｃｇから５，０４０ｍｃｇまでの範囲の１日用量で、１回または最大１カ月間のレジメンとして婦女に効果的かつ安全に投与することができる。本発明の医薬組成物は、女性の性機能の調節を担う脳構造体に作用する。脳内への製剤の最も効果的な送達は、鼻腔内経路を介して行われ、なぜなら、他のいかなる様式の投与でも、ペプチダーゼが製剤を急速に分解するからである。鼻腔から、製剤は嗅神経線維に沿って脳内に拡散する。嗅球の大部分は嗅上皮上に位置し、これは、鼻腔の中間部分の鼻腔の上面に位置する。好ましい実施形態では、医薬組成物は指向性鼻スプレー剤によって投与される。
実施形態
本発明の投与に基づく技術的結果の達成の客観的観察については、実験データを含有する実施例によって実証された統計学的に有意なデータによって確認された。しかし、本発明は、これらおよび本明細書に記載の他の全ての実施例に限定されるものではなく、それらは本発明を例示することのみを目的として本文書に提示されていることを理解されたい。
本発明の投与に基づく技術的結果の達成の客観的観察については、実験データを含有する実施例によって実証された統計学的に有意なデータによって確認された。しかし、本発明は、これらおよび本明細書に記載の他の全ての実施例に限定されるものではなく、それらは本発明を例示することのみを目的として本文書に提示されていることを理解されたい。
Ｔｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏペンタペプチド（配列番号５）の合成
Ｔｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏペンタペプチド（配列番号５）の合成は、最新の保護基および溶液中でペプチド結合を創製するための技法を使用して行った。ペプチド結合を形成するために、ＴＢＡ塩の方法、活性化エステルの方法、およびカルボジイミドの方法を使用した。ペプチド鎖の１段階ずつの構築およびブロック法の両方を使用した。
Ｔｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏペンタペプチド（配列番号５）の合成は、最新の保護基および溶液中でペプチド結合を創製するための技法を使用して行った。ペプチド結合を形成するために、ＴＢＡ塩の方法、活性化エステルの方法、およびカルボジイミドの方法を使用した。ペプチド鎖の１段階ずつの構築およびブロック法の両方を使用した。
Ｔｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏペンタペプチド（配列番号５）の合成を図１に示すように行った；前記ペプチドの合成方法は、特許ＲＵ２５０７２１２に詳細に開示されている。
本発明の組成物の調製
本発明による患者への鼻腔内投与用医薬組成物は、特に以下に記載の手順で調製することができる。
本発明による患者への鼻腔内投与用医薬組成物は、特に以下に記載の手順で調製することができる。
精製水（注射用）を本発明による医薬組成物の調製に使用した。塩化ベンザルコニウムを秤量し、塩化ベンザルコニウムの０．０１％（ｗ／ｗ）溶液を得るのに必要な量で精製水に添加した。溶液をマグネチックスターラーで完全に混合した。得られた溶液を秤量した。次いで、凍結乾燥した原薬のペンタペプチドアセテートＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）の必要量を秤量した。凍結乾燥した原薬のペンタペプチドアセテートＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）を、ペンタペプチドアセテートＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）の０．２％～１．８％（ｗ／ｗ）溶液を得るのに必要な量で塩化ベンザルコニウムの溶液に添加した。溶液をマグネチックスターラーで完全に混合した。バイオバーデンを低減させるために、得られた溶液を０．２～０．２２ｍｃｍの孔を有するメンブランフィルターを通して濾過した。
得られた医薬組成物を、例えばバイアル瓶にパッケージした。その目的のために、公称容量１０ｍｌである第一級耐水性のガラスから製造された暗褐色バイアルを個別に洗浄し、乾燥／滅菌した。微生物学的純度を維持しながら、各バイアルをスケールの上に載置し、ペリスターポンプを使用して、塩化ベンザルコニウムとペンタペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）との調製水溶液８．５ｇで充填した。微生物学的純度を維持しながら、各バイアルをＡｐｔａｒ Ｃｏｍｐａｎｙ、ドイツにより製造されたスナップオン式鼻スプレーポンプ、容量１４０ｍｃｌ、ＣＰＳタイプ（流入エアー用の微生物学的フィルターを収納している）でキャッピングした。一部の実施形態では、ＣＰＳタイプのキャップを使用する場合、保存剤を含有しない医薬組成物でバイアルを充填することができる。機械的閉鎖装置を使用してバイアルを手で閉じた。
次いで、薬剤に関する情報を含むラベルをバイアルに固着させた。得られた最終製品を＋２℃～＋４℃で貯蔵した。
性的活動および性的機能の刺激剤としての本発明による医薬組成物の有効性の研究
下に記載の研究を、本発明の医薬組成物および治療方法の有効性を確認するために行った。
下に記載の研究を、本発明の医薬組成物および治療方法の有効性を確認するために行った。
研究＃１
質問票に記入するように求めることによって本発明の組成物の投与前に診断された性衝動が低い１８～５５歳の肉体的に健康な婦女の１５人の群に、本発明の組成物をペンタペプチド濃度２ｇ／Ｌ（Ｌｉｂｉｃｏｒ）で２週間鼻腔内投与した。婦女を５人の３つのコホートに分けた。各コホートは８４０ｍｃｇから２，５２０ｍｃｇまでの異なる１日用量のＬｉｂｉｃｏｒを摂取した。薬剤投与前に、婦女について検査して、性科学質問票ＦＥＭＡＬＥ ＳＥＸＵＡＬ ＦＵＮＣＴＩＯＮ ＩＮＤＥＸ（ＦＳＦＩ）（著作権）を使用して性的活動のレベルを判定した。薬剤を服用後、婦女について再度検査して、効果を記録した。検査については、Ｌｉｂｉｃｏｒの開始から１週間後、２週間後、およびＬｉｂｉｃｏｒ投与停止の１カ月後に行った。標準的な安全性プロファイル、血液化学、全血球数、尿分析、性ホルモン分析、ＥＣＧ、身体検査、およびバイタルサインも取得した。本研究の得られた結果を図１に示す。
質問票に記入するように求めることによって本発明の組成物の投与前に診断された性衝動が低い１８～５５歳の肉体的に健康な婦女の１５人の群に、本発明の組成物をペンタペプチド濃度２ｇ／Ｌ（Ｌｉｂｉｃｏｒ）で２週間鼻腔内投与した。婦女を５人の３つのコホートに分けた。各コホートは８４０ｍｃｇから２，５２０ｍｃｇまでの異なる１日用量のＬｉｂｉｃｏｒを摂取した。薬剤投与前に、婦女について検査して、性科学質問票ＦＥＭＡＬＥ ＳＥＸＵＡＬ ＦＵＮＣＴＩＯＮ ＩＮＤＥＸ（ＦＳＦＩ）（著作権）を使用して性的活動のレベルを判定した。薬剤を服用後、婦女について再度検査して、効果を記録した。検査については、Ｌｉｂｉｃｏｒの開始から１週間後、２週間後、およびＬｉｂｉｃｏｒ投与停止の１カ月後に行った。標準的な安全性プロファイル、血液化学、全血球数、尿分析、性ホルモン分析、ＥＣＧ、身体検査、およびバイタルサインも取得した。本研究の得られた結果を図１に示す。
図１によれば、コホート２および３は、療法に入って既に１週間でベースラインを超える有意な改善を示し、この改善は治療を停止して１カ月後も引き続き有効である。用量依存性効果も観察された。用量２，５２０ｍｃｇ／日で高い有効性が示された。薬物は忍容性および安全性が良好であった。有害な副作用は報告されなかった。
研究＃２
１０人の婦女の群がペンタペプチド９ｇ／Ｌ濃度でＬｉｂｉｃｏｒを鼻腔内に４週間服用した。前記濃度では、服薬遵守レベルは高かったことが報告され（すなわち、薬剤１日１回使用、各鼻孔に１噴霧ずつ）、このことはこの場合には非常に重要であり、なぜなら、薬剤は冷蔵する必要があり、１日数回これを使用することは全く不便で、このことによって、実際に示されたように、薬剤を服用することについて不遵守となるという結果につながるからである。婦女はＬｉｂｉｃｏｒ－２，５２０ｍｃｇ１日用量を摂取した。１群（５人）については安全な鼻ドロッパによる点滴投与を使用した。第２群（５人）についてはスプレー剤を使用した。薬剤投与前に、婦女について検査して、性科学質問票ＦＥＭＡＬＥ ＳＥＸＵＡＬ ＦＵＮＣＴＩＯＮ ＩＮＤＥＸ（ＦＳＦＩ）（著作権）を使用して性的活動のレベルを判定した。薬剤を服用後、婦女について再度検査して、効果を記録した。検査は、Ｌｉｂｉｃｏｒの開始から１週間後、２週間後、４週間後、およびＬｉｂｉｃｏｒ投与停止の１カ月後に行った。得られた結果を表１に示す。
１０人の婦女の群がペンタペプチド９ｇ／Ｌ濃度でＬｉｂｉｃｏｒを鼻腔内に４週間服用した。前記濃度では、服薬遵守レベルは高かったことが報告され（すなわち、薬剤１日１回使用、各鼻孔に１噴霧ずつ）、このことはこの場合には非常に重要であり、なぜなら、薬剤は冷蔵する必要があり、１日数回これを使用することは全く不便で、このことによって、実際に示されたように、薬剤を服用することについて不遵守となるという結果につながるからである。婦女はＬｉｂｉｃｏｒ－２，５２０ｍｃｇ１日用量を摂取した。１群（５人）については安全な鼻ドロッパによる点滴投与を使用した。第２群（５人）についてはスプレー剤を使用した。薬剤投与前に、婦女について検査して、性科学質問票ＦＥＭＡＬＥ ＳＥＸＵＡＬ ＦＵＮＣＴＩＯＮ ＩＮＤＥＸ（ＦＳＦＩ）（著作権）を使用して性的活動のレベルを判定した。薬剤を服用後、婦女について再度検査して、効果を記録した。検査は、Ｌｉｂｉｃｏｒの開始から１週間後、２週間後、４週間後、およびＬｉｂｉｃｏｒ投与停止の１カ月後に行った。得られた結果を表１に示す。
表１に提示のデータによって、効果の発現速度が薬剤の投与経路と直接相関することを実証されている。したがって、滴剤を使用する場合よりもスプレー剤を使用する場合、効果の発現が幾分速く生じ、効果自体も大きく、なぜなら、滴剤を使用する場合、液剤の一部は鼻腔内に行き着き、そこから液滴のサイズが大きいため食道内にいたり、それ故、鼻腔の粘膜に吸収されないからである。さらに、滴剤投与経路が使用される場合、鼻腔全体にわたる液体の分布はかなりより大きく、このこともまた嗅球に到達する薬剤の量を減少させる。
質問票の結果の解釈に関しては、１ポイントの改善が臨床的に有意であると考えられていることに、注目すべきである。この実施例では、本発明による医薬組成物で４週間治療した後、第１群および第２群の婦女でそれぞれスコアが６ポイントおよび９ポイント改善し、このことによって、組成物は非常に効果的であることが示された。さらに、質問票による可能な最高スコアは３６点であり、このことによってもまた、本発明の組成物を服用した後に達成される強力な効果が確認され、これは、平均よりも高いベースラインと比較して改善が生じたからであり、したがって、低いベースラインの効果は認められなかった。
鼻腔内投与後の人体における本発明による薬剤の分布の研究
本発明の薬剤がどのように体内に分布し、脳に到達するかを決定するための研究をラットで行った。特別に用意したラットに、トリチウムで放射性標識した本発明のペンタペプチドを含有する医薬組成物を鼻腔内投与した。次いで、動物をある特定の時間間隔で安楽死させて、脳内のペプチドの生体内分布およびその輸送経路を評価することを可能とした。研究結果によって、鼻腔内投与後、脳に到達した薬剤のかなりの部分が分解しておらず、嗅球および脳の他の部分で検出されることが実証された。前記結果によって、嗅上皮が薬物の脳内への進入の主要ゾーンとして機能していること、および嗅神経線維が輸送経路であることが実証されている。
本発明の薬剤がどのように体内に分布し、脳に到達するかを決定するための研究をラットで行った。特別に用意したラットに、トリチウムで放射性標識した本発明のペンタペプチドを含有する医薬組成物を鼻腔内投与した。次いで、動物をある特定の時間間隔で安楽死させて、脳内のペプチドの生体内分布およびその輸送経路を評価することを可能とした。研究結果によって、鼻腔内投与後、脳に到達した薬剤のかなりの部分が分解しておらず、嗅球および脳の他の部分で検出されることが実証された。前記結果によって、嗅上皮が薬物の脳内への進入の主要ゾーンとして機能していること、および嗅神経線維が輸送経路であることが実証されている。
したがって、本発明の医薬組成物向けの、特にスプレー剤を使用する鼻腔内投与経路は、薬剤が嗅上皮領域に指向的に送達されることを可能にする好ましい投与経路である。
本発明を開示の実施形態と関連して説明してきたが、本明細書に詳細に説明した特定の実験は単に本発明を例示する目的のためであり、本発明の範囲をいかようにも限定するものとしてみなされるべきではないことは当業者であれば明らかである。本発明の精神から逸脱することなく、様々な修正を施すことができることを理解されたい。
Claims (23)
- ペンタペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）または薬学的に許容されるその塩 ２～２０ｇ／Ｌ；
保存剤 ０．０９５～０．１０５ｇ／Ｌ；
水 残部
を含み、鼻スプレーとして処方されるものである、医薬組成物。 - 前記保存剤は塩化ベンザルコニウムである、請求項１に記載の医薬組成物。
- ペンタペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）の前記薬学的に許容される塩は、酢酸塩、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メシル酸、またはトシル酸である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
- 液剤として処方される、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 必要とされる対象における女性の性機能障害、ＨＳＤＤ、ＦＳＡＤ、またはＦＳＩＡＤを治療するための医薬を製造するための、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
- ペンタペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）または薬学的に許容されるその塩の１日用量が８００～５，１００ｍｃｇである、請求項５に記載の使用。
- 前記ペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）または薬学的に許容されるその塩の前記１日用量は８４０ｍｃｇである、請求項６に記載の使用。
- 前記ペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）または薬学的に許容されるその塩の前記１日用量は１，６８０ｍｃｇである、請求項６に記載の使用。
- 前記ペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）または薬学的に許容されるその塩の前記１日用量は２，５２０ｍｃｇである、請求項６に記載の使用。
- 前記ペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）または薬学的に許容されるその塩の前記１日用量は３，３６０ｍｃｇである、請求項６に記載の使用。
- 前記ペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）または薬学的に許容されるその塩の前記１日用量は４，２００ｍｃｇである、請求項６に記載の使用。
- 前記ペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）または薬学的に許容されるその塩の前記１日用量は５，０４０ｍｃｇである、請求項６に記載の使用。
- 前記医薬組成物が１～３１日間、毎日投与される、請求項５～１２のいずれか１項に記載の使用。
- 前記医薬組成物が１日用量を対象に１日１回投与される、請求項５～１３のいずれか１項に記載の使用。
- 女性の性機能障害が、性欲減退または性欲の完全欠如を特徴とする、請求項５～１４のいずれか１項に記載の使用。
- 女性の性機能障害がオルガスム機能障害である、請求項５～１４のいずれか１項に記載の使用。
- 性機能障害が性的関係に対する嫌悪感および性的快感の欠如を特徴とする、請求項５～１４のいずれか１項に記載の使用。
- 女性の性機能障害は膣炎、排尿障害、または性欲低下である、請求項５～１４のいずれか１項に記載の使用。
- 前記対象はヒトである、請求項５～１８のいずれか１項に記載の使用。
- 必要とされる対象における性機能および生殖機能を刺激するための医薬を製造するための、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
- 性的または生殖機能の刺激を必要とする対象における性的または生殖機能を刺激するた
めのものである、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。 - ２～２０ｇ／Ｌ濃度のペンタペプチドＴｈｒ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ（配列番号５）または薬学的に許容されるその塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む液体組成物を必要とされる対象に経鼻的に投与することを含む、対象における性的活動を刺激する非治療的方法であって、
前記組成物がスプレーの形態である、非治療的方法。 - 婦女の親密な関係および性生活を改善および正すための、請求項２２に記載の非治療的方法。
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