JP7183164B2 - Ｐａｃ１受容体作動薬（ｍａｘｃａｐ）及びその用途 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１７年１月５日に出願されたＵＳＳＮ６２／４４２，９０６に基づく利益及び優先権を主張するものであり、参照によりその全体をあらゆる目的のために本明細書に援用する。
政府支援の記載
この研究は米国退役軍人省によって援助を受けたものであり、連邦政府は本発明に一定の権利を有する。
下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）は２７または３８アミノ酸ペプチドである。ＰＡＣＡＰの一次配列は、その最も近いホルモン近縁群であるＶＩＰと６８％同一である。ＰＡＣＡＰ及びＶＩＰは同じ親和性でＶＰＡＣ１及びＶＰＡＣ２受容体に結合するが、ＰＡＣＡＰだけは、１０００倍高い親和性でＰＡＣ１受容体に結合する。ＰＡＣＡＰとＰＡＣ１との免疫反応性は、腸管筋神経節と、胃腸管の筋層内に局在する神経線維とにおいて類似する分布パターンを示す。ヒトＰＡＣＡＰ遺伝子（ＡＤＣＹＡＰ１）は染色体１８ｐ１１．３２に局在する。ＰＡＣＡＰの高親和性受容体ＰＡＣ１ Ｒは、ヒトの染色体７ｐ１４に局在する。
ＰＡＣＡＰは脳及び末梢臓器、とりわけ膵臓内分泌腺、性腺、呼吸器及び尿生殖路に広範に分布している。ＰＡＣＡＰ受容体の分子クローニングは３つの別個の受容体サブタイプの存在を示した：いくつかの伝達系とのつながりがあるＰＡＣＡＰ特異的ＰＡＣ１－Ｒならびに、主としてアデニリルシクラーゼとのつながりがありＰＡＣＡＰ／ＶＩＰに偏りがないＶＰＡＣ１－Ｒ及びＶＰＡＣ２－Ｒ。ＰＡＣ１－Ｒが特に脳、下垂体及び副腎に豊富に存在するのに対し、ＶＰＡＣ受容体は主に肺、肝臓及び精巣に発現する。ＰＡＣＡＰ及びその受容体の広範な分布と一致して、当該ペプチドは今日、広い一連の薬理作用及び生物学的機能を働かせることが示されている。
ＰＡＣＡＰ（９－２７）またはＰＡＣＡＰ（９－３８）までの、Ｎ末端を切り詰めたいくつかのＰＡＣＡＰ２７またはＰＡＣＡＰ３８ペプチドはＰＡＣ１受容体拮抗薬として作用することが認められたが、驚くべきことに、より短い断片は、効力が低いながらも作動薬である（Ｖａｎｄｅｒｍｅｅｒｓ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０８：８１５－８１９）。他の知見は、ＰＡＣＡＰ２７とＰＡＣＡＰ３８とが、ＰＡＣ１受容体との最大限の相互作用のためのそれらの位置４、５、９、１１及び１３におけるアミノ酸要件の点で異なっていることを示した（Ｓｃｈａｆｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．７９：８３－９２）。Ｃ末端を切り詰めたＰＡＣＡＰ２６～ＰＡＣＡＰ２３は、ＶＰＡＣ１に対して最も高い親和性を有し、ＰＡＣ１に対して中程度の親和性を有し、ＶＰＡＣ２に対して最も低い親和性を有する、ＰＡＣＡＰ受容体の３つのサブタイプを識別する低効力の完全作動薬である（Ｇｏｕｒｌｅｔ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．６２：１２５－１３０）。マキサジランは強力かつ選択的なＰＡＣ１受容体作動薬である６１アミノ酸ペプチドであり、その２５～４１配列の欠失は、Ｍ６５と呼ばれる強力な（Ｋｉ＝３．９ｎＭの）ＰＡＣ１受容体拮抗薬をもたらす（Ｕｃｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８６５：２５３－２５８）。また、マキサジランの位置２４と４２との間の１９アミノ酸の欠失が、ＰＡＣ１受容体に対して結合性を有するが機能的活性を有しないペプチドをもたらす、ということも示された（Ｍｏｒｏ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２３１０３－２３１１０）。［ｄ．２４－４２］－ＧＳ－マキサジランと呼ばれるこのペプチドは、強力なＰＡＣ１受容体拮抗薬であり、Ｋｉ～ｎＭ（Ｉｄ．）である。ＶＰＡＣ１及びＶＰＡＣ２受容体と相互作用するＰＡＣＡＰ６－３８とは違って、［ｄ．２４－４２］－ＧＳ－マキサジランは、ＰＡＣ１受容体（Ｉｄ．）に対して高度に特異的であるようである。
Ｖａｎｄｅｒｍｅｅｒｓ ｅｔ ａｌ．（１９９２）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０８：８１５－８１９ Ｓｃｈａｆｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．７９：８３－９２ Ｇｏｕｒｌｅｔ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐｔ．６２：１２５－１３０ Ｕｃｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８６５：２５３－２５８ Ｍｏｒｏ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２３１０３－２３１１０
ＰＡＣＡＰ、ＶＩＰならびにそれらのＰＡＣ１、ＶＰＡＣ１及びＶＰＡＣ２受容体が食欲／飽満感調節、メタボリックシンドローム、グルコース代謝、インスリン抵抗性、前糖尿病性症候群、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）、慢性炎症、炎症性腸疾患、肥満及び肝臓脂肪症に及ぼす影響に関する本発明者らの研究の過程で、本発明者らは、ＰＡＣ１受容体に特異的に結合しかつそれを活性化させる化合物が、飽満感及び除脂肪体重を著しく向上させると同時に、食欲、体脂肪量及び肝脂肪蓄積、血糖レベル、慢性炎症を抑え、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び結腸炎を好転させる、ということを発見した。
本発明者らは、全身吸収されてＰＡＣ１受容体を活性化させることができる新規な特異的ＰＡＣ１受容体作動薬ＭＡＸＣＡＰ（複数可）を開発した。これらの新規作動薬は、ＰＡＣＡＰ１－２７、ＰＡＣＡＰ１－３８の天然配列の肝要なアミノ酸残基の同定及びマキサジランペプチド由来のアミノ酸配列の組込みによって作製した。マキサジラン及びＰＡＣＡＰは構造的相同性を有していない。特定の実施形態では、これらのＰＡＣ１受容体作動薬は、ＰＡＣ１受容体に特異的かつ排他的に結合するためにマキサジランペプチドまたはその断片（例えば、マキサジランＮ末端断片（またはその変異型））を利用し、ＰＡＣ１シグナル伝達を活性化させるためにＰＡＣＡＰのＣ末端の断片を利用する。特定の理論に拘泥するものではないが、これらのＰＡＣ１作動薬はＤＰＰ－ＩＶプロテアーゼ分解に対する耐性が天然のＰＡＣＡＰ１－２７及びＰＡＣＡＰ１－３８よりも大きい、したがってより長い半減期を有する、と考えられる。
したがって、本明細書において企図される様々な実施形態は、限定される必要はないが、以下のうちの１つ以上を含み得る。
実施形態１：ＰＡＣ１受容体作動薬であって、
ＰＡＣ１シグナル伝達を活性化させるペプチドに結び付けられた、ＰＡＣ１受容体に結合する標的指向性配列
を含み、
前記標的指向性配列が、ＰＡＣ１受容体に結合するのに有効なマキサジランペプチドまたはその断片を含み、
ＰＡＣ１シグナル伝達を活性化させる前記ペプチドが、ＰＡＣ１シグナル伝達を活性化させるのに有効なＰＡＣＡＰ１－３８またはその断片を含み、前記ＰＡＣＡＰ１－３８またはその断片が場合によってアミノ酸欠失、挿入または置換を含む、前記作動薬。
実施形態２：前記ＰＡＣＡＰ１－３８がアミノ酸挿入を前記ＰＡＣＡＰ１－３８の残基１１と残基１２との間に含む、実施形態１に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態３：前記ＰＡＣ１受容体作動薬がＶＰＡＣ２受容体またはＰＡＣ２受容体を実質的に活性化させない、実施形態１～２のいずれか１つに記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態４：前記ＰＡＣ１受容体作動薬がＶＰＡＣ２受容体またはＰＡＣ２受容体を活性化させない、実施形態１～２のいずれか１つに記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態５：ＰＡＣ１シグナル伝達を活性化させる前記ペプチドがアミノ酸挿入を前記ＰＡＣＰ１－３８ペプチドの残基１１と残基１２との間に含む、実施形態１～４のいずれか１つに記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態６：前記挿入がセリンまたはスレオニンである、実施形態５に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態７：ＰＡＣ１シグナル伝達を活性化させる前記ペプチドがアミノ酸挿入を前記ＰＡＣＰペプチドの残基１１と残基１２との間に含まない、実施形態１～４のいずれか１つに記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態８：ＰＡＣ１シグナル伝達を活性化させる前記ペプチドが前記ＰＡＣＰペプチドの残基１２にＲからＡへの突然変異を含む、実施形態１～７のいずれか１つに記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態９：ＰＡＣ１シグナル伝達を活性化させる前記ペプチドが前記ＰＡＣＰペプチドの残基１２にＲからＫへの突然変異を含む、実施形態１～７のいずれか１つに記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態１０：ＰＡＣ１シグナル伝達を活性化させる前記ペプチドが前記ＰＡＣＰペプチドの残基１５にＫからＡへの突然変異を含む、実施形態１～７のいずれか１つに記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態１１：ＰＡＣ１シグナル伝達を活性化させる前記ペプチドがアミノ酸配列ＨＳＤＧＩＦを含む、実施形態１～４のいずれか１つに記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態１２：ＰＡＣ１シグナル伝達を活性化させる前記ペプチドがアミノ酸配列ＨＳＤＧＩＦＴを含む、実施形態１１に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態１３：ＰＡＣ１シグナル伝達を活性化させる前記ペプチドがアミノ酸配列ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬを含む、実施形態１２に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態１４：ＰＡＣ１シグナル伝達を活性化させる前記ペプチドがアミノ酸配列ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬを含む、実施形態１～４のいずれか１つに記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態１５：ＰＡＣ１シグナル伝達を活性化させる前記ペプチドのアミノ酸配列が、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲＹＫＱＲＶＫＮＫ（配列番号９５）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲＹＫＱＲＶＫＮ（配列番号９６）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲＹＫＱＲＶＫ（配列番号９７）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲＹＫＱＲＶ（配列番号９８）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲＹＫＱＲ（配列番号９９）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲＹＫＱ（配列番号１００）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲＹＫ（配列番号１０１）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲＹ（配列番号１０２）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲ（配列番号１０３）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫ（配列番号１０４）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧ（配列番号１０５）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬ（配列番号１０６）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶ（配列番号１０７）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡ（配列番号１０８）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡ（配列番号１０９）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬ（配列番号１１０）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹ（配列番号１１１）、ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫ（配列番号１１２）、ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫ（配列番号１１３）、ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶ（配列番号１１４）、ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡ（配列番号１１５）、ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭ（配列番号１１６）、ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱ（配列番号１１７）、ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫ（配列番号１１８）、ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＡ（配列番号１１９）、ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲ（配列番号１２０）、ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹ（配列番号１２１）、ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲ（配列番号１２２）、ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＡ（配列番号１２３）、ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＫ（配列番号１２４）、ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳ（配列番号１２５）、ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹ（配列番号１２６）、ＨＳＤＧＩＦＴＤＳ（配列番号１２７）、ＨＳＤＧＩＦＴＤ（配列番号１２８）、ＨＳＤＧＩＦＴ（配列番号１２９）、及びＨＳＤＧＩＦ（配列番号１３０）
からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる、実施形態７に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態１６：ＰＡＣ１シグナル伝達を活性化させる前記ペプチドのアミノ酸配列が、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲＹＫＱＲＶＫＮＫ（配列番号１３１）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲＹＫＱＲＶＫＮＫ（配列番号１３２）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲＹＫＱＲＶＫＮ（配列番号１３３）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲＹＫＱＲＶＫ（配列番号１３４）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲＹＫＱＲＶ（配列番号１３５）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲＹＫＱＲ（配列番号１３６）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲＹＫＱ（配列番号１３７）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲＹＫ（配列番号１３８）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲＹ（配列番号１３９）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲ（配列番号１４０）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫ（配列番号１４１）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧ（配列番号１４２）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬ（配列番号１４３）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶ（配列番号１４４）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡ（配列番号１４５）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡ（配列番号１４６）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬ（配列番号１４７）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹ（配列番号１４８）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫ（配列番号１４９）、ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫ（配列番号１５０）、ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶ（配列番号１５１）、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡ（配列番号１５２）、ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭ（配列番号１５３）、ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱ（配列番号１５４）、ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫ（配列番号１５５）、ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲ（配列番号１５６）、ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹ（配列番号１５７）、ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲ（配列番号１５８）、及びＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳ（配列番号１５９）
からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる、実施形態５に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態１７：前記標的指向性配列がアミノ酸配列ＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＫＡＧＫ（配列番号４）を、場合によってその中に１つ、２つまたは３つのアミノ酸置換を伴いつつ含む、実施形態１～１６のいずれか１つに記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態１８：前記標的指向性配列がアミノ酸配列ＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＫＡＧＫ（配列番号４）を含む、実施形態１～１６のいずれか１つに記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態１９：前記標的指向性配列がアミノ酸配列ＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＫＡＧＫ（配列番号４）からなる、実施形態１～１６のいずれか１つに記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態２０：前記標的指向性配列のアミノ酸配列が、
ＭＫＱＩＬＬＩＳＬＶＶＶＬＡＶＦＡＦＮＶＡＥＧＣＤＡＴＣＱＦＲＫＡＩＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号２６）、
ＫＱＩＬＬＩＳＬＶＶＶＬＡＶＦＡＦＮＶＡＥＧＣＤＡＴＣＱＦＲＫＡＩＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号２７）、
ＱＩＬＬＩＳＬＶＶＶＬＡＶＦＡＦＮＶＡＥＧＣＤＡＴＣＱＦＲＫＡＩＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号２８）、
ＩＬＬＩＳＬＶＶＶＬＡＶＦＡＦＮＶＡＥＧＣＤＡＴＣＱＦＲＫＡＩＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号２９）、
ＬＬＩＳＬＶＶＶＬＡＶＦＡＦＮＶＡＥＧＣＤＡＴＣＱＦＲＫＡＩＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号３０）、
ＬＩＳＬＶＶＶＬＡＶＦＡＦＮＶＡＥＧＣＤＡＴＣＱＦＲＫＡＩＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号３１）、
ＩＳＬＶＶＶＬＡＶＦＡＦＮＶＡＥＧＣＤＡＴＣＱＦＲＫＡＩＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号３２）、
ＳＬＶＶＶＬＡＶＦＡＦＮＶＡＥＧＣＤＡＴＣＱＦＲＫＡＩＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号３３）、
ＬＶＶＶＬＡＶＦＡＦＮＶＡＥＧＣＤＡＴＣＱＦＲＫＡＩＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号３４）、
ＶＶＶＬＡＶＦＡＦＮＶＡＥＧＣＤＡＴＣＱＦＲＫＡＩＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号３５）、
ＶＶＬＡＶＦＡＦＮＶＡＥＧＣＤＡＴＣＱＦＲＫＡＩＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号３６）、
ＶＬＡＶＦＡＦＮＶＡＥＧＣＤＡＴＣＱＦＲＫＡＩＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号３７）、
ＬＡＶＦＡＦＮＶＡＥＧＣＤＡＴＣＱＦＲＫＡＩＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号３８）、
ＡＶＦＡＦＮＶＡＥＧＣＤＡＴＣＱＦＲＫＡＩＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号３９）、
ＶＦＡＦＮＶＡＥＧＣＤＡＴＣＱＦＲＫＡＩＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号４０）、
ＦＡＦＮＶＡＥＧＣＤＡＴＣＱＦＲＫＡＩＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号４１）、
ＡＦＮＶＡＥＧＣＤＡＴＣＱＦＲＫＡＩＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号４２）、
ＦＮＶＡＥＧＣＤＡＴＣＱＦＲＫＡＩＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号４３）、
ＮＶＡＥＧＣＤＡＴＣＱＦＲＫＡＩＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号４４）、
ＶＡＥＧＣＤＡＴＣＱＦＲＫＡＩＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号４５）、
ＡＥＧＣＤＡＴＣＱＦＲＫＡＩＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号４６）、
ＥＧＣＤＡＴＣＱＦＲＫＡＩＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号４７）、
ＧＣＤＡＴＣＱＦＲＫＡＩＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号４８）、
ＣＤＡＴＣＱＦＲＫＡＩＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号４９）、
ＤＡＴＣＱＦＲＫＡＩＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号５０）、
ＡＴＣＱＦＲＫＡＩＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号５１）、
ＴＣＱＦＲＫＡＩＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号５２）、
ＣＱＦＲＫＡＩＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号５３）、
ＱＦＲＫＡＩＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号５４）、
ＦＲＫＡＩＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号５５）、
ＲＫＡＩＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号５６）、
ＫＡＩＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号５７）、
ＡＩＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号５８）、
ＩＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号５９）、
ＤＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号６０）、
ＤＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号６１）、
ＣＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号６２）、
ＱＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号６３）、ＫＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号６４）、
ＱＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号６５）、ＡＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号６６）、ＨＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号６７）、ＨＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号６８）、ＳＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号６９）、ＮＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号７０）、ＶＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号７１）、ＬＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号７２）、ＱＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号７３）、ＴＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号７４）、
ＳＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号７５）、
ＶＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号７６）、
ＱＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号７７）、
ＴＴＡＴＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号７８）、
ＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号７９）、ＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号８０）、ＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号８１）、ＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号８２）、ＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号８３）、ＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号８４）、ＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号８５）、ＣＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号８６）、ＭＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号８７）、ＫＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号８８）、ＱＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号８９）、ＫＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号９０）、ＫＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号９１）、ＫＥＦＳＳＧＫ（配列番号９２）、ＥＦＳＳＧＫ（配列番号９３）、及びＦＳＳＧＫ（配列番号９４）
からなる群から選択されるアミノ酸配列からなる、実施形態１～１６のいずれか１つに記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態２１：前記標的指向性配列のアミノ酸配列が、完全長マキサジランペプチドのＮ４５、Ｋ４９、Ｐ４３、Ｄ３８、Ｅ５０、Ｋ５３及び／またはＫ５５のうちの１つ以上に対応する１つ以上の位置に突然変異を含む、実施形態１～１６のいずれか１つに記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態２２：前記標的指向性配列が、Ｎ４５Ａ、Ｋ４９Ａ、Ｐ４３Ａ、Ｄ３８Ａ、Ｅ５０Ａ、Ｋ５３Ａ及びＫ５５Ａからなる群から選択される１つ以上の突然変異を含む、実施形態２１に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態２３：前記マキサジランアミノ酸配列の前記断片が前記標的指向性配列に化学結合している、実施形態１～２２のいずれか１つに記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態２４：前記マキサジランアミノ酸配列の前記断片が前記標的指向性配列のアミノ末端に化学結合している、実施形態２３に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態２５：前記マキサジランアミノ酸配列の前記断片が前記標的指向性配列のカルボキシ末端に化学結合している、実施形態２３に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態２６：前記マキサジランアミノ酸配列の前記断片がポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含むリンカーを介して前記標的指向性配列に化学結合している、実施形態２３～２５のいずれか１つに記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態２７：前記マキサジランアミノ酸配列の前記断片がヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を含むリンカーを介して前記標的指向性配列に化学結合している、実施形態２３～２５のいずれか１つに記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態２８：前記マキサジランアミノ酸配列の前記断片が、表６にみられる非ペプチドリンカーを介して前記標的指向性配列に化学結合している、実施形態２３～２５のいずれか１つに記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態２９：前記マキサジランアミノ酸配列の前記断片が、直接、またはアミノ酸を介して、またはペプチドリンカーを介して前記標的指向性配列に結び付けられており、前記ＰＡＣ１受容体作動薬が融合ペプチドである、実施形態１～２２のいずれか１つに記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態３０：前記マキサジランアミノ酸配列の前記断片が前記標的指向性配列に直接結び付けられている、実施形態２９に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態３１：前記マキサジランアミノ酸配列の前記断片がアミノ酸を介して前記標的指向性配列に結び付けられている、実施形態２９に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態３２：前記アミノ酸が、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）及びプロリン（Ｐ）からなる群から選択される、実施形態３１に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態３３：前記アミノ酸がアラニンである、実施形態３２に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態３４：前記マキサジランアミノ酸配列の前記断片がペプチドリンカーを介して前記標的指向性配列に結び付けられている、実施形態２９に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態３５：前記リンカーのアミノ酸配列が、ＧＧ、ＰＰ、ＧＧＧ、ＰＰＰ、ＧＧＧＧ、ＧＧＧＧＳ及びＳＭＤＴＳＱＬからなる群から選択される配列を含む、実施形態３４に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態３６：前記ペプチドリンカーのアミノ酸配列が配列ＳＭＤＴＳＱＬを含む、またはそれからなる、実施形態３５に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態３７：前記マキサジランアミノ酸配列の前記断片が直接、またはアミノ酸を介して、またはペプチドリンカーを介して前記標的指向性配列のアミノ末端に結び付けられている、実施形態２９～３６のいずれか１つに記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態３８：前記マキサジランアミノ酸配列の前記断片が直接、またはアミノ酸を介して、またはペプチドリンカーを介して前記標的指向性配列のカルボキシル末端に結び付けられている、実施形態２９～３６のいずれか１つに記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態３９：前記作動薬のアミノ酸配列がアミノ酸配列
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＫＡＧＫ（配列番号５）
を含む、またはそれからなる、実施形態２９に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態４０：前記作動薬のアミノ酸配列がアミノ酸配列
ＨＳＤＧＩＦＡＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＫＡＧＫ（配列番号６）
を含む、またはそれからなる、実施形態２９に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態４１：前記作動薬のアミノ酸配列がアミノ酸配列
ＨＳＤＧＩＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＫＡＧＫ（配列番号７）
を含む、またはそれからなる、実施形態２９に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態４２：前記作動薬のアミノ酸配列がアミノ酸配列
ＨＳＤＧＩＦＴＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＫＡＧＫ（配列番号８）
を含む、またはそれからなる、実施形態２９に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態４３：前記作動薬のアミノ酸配列がアミノ酸配列
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＡＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＫＡＧＫ（配列番号９）
を含む、またはそれからなる、実施形態２９に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態４４：前記作動薬のアミノ酸配列がアミノ酸配列
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＫＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＫＡＧＫ（配列番号１０）
を含む、またはそれからなる、実施形態２９に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態４５：前記作動薬のアミノ酸配列がアミノ酸配列
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＡＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＫＡＧＫ（配列番号１１）
を含む、またはそれからなる、実施形態２９に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態４６：前記作動薬のアミノ酸配列がアミノ酸配列
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＫＡＧＫ（配列番号１２）
を含む、またはそれからなる、実施形態２９に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態４７：前記作動薬はＤＰＰ－ＩＶプロテアーゼ分解に対する耐性が天然のＰＡＣＡＰ１－２７及び／またはＰＡＣＡＰ１－３８よりも大きい、実施形態１～４６のいずれか１つに記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態４８：前記ＰＡＣ１受容体作動薬が１つ以上の保護基を保有する、実施形態１～４７に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態４９：前記１つ以上の保護基が独立してアセチル、アミド、３～２０炭素アルキル基、Ｆｍｏｃ、Ｔｂｏｃ、９－フルオレンアセチル基、１－フルオレンカルボキシリック基、９－フルオレンカルボキシリック基、９－フルオレノン－１－カルボキシリック基、ベンジルオキシカルボニル、キサンチル（Ｘａｎ）、トリチル（Ｔｒｔ）、４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）、４－メトキシトリチル（Ｍｍｔ）、４－メトキシ－２，３，６－トリメチル－ベンゼンスルホニル（Ｍｔｒ）、メシチレン－２－スルホニル（Ｍｔｓ）、４，４－ジメトキシベンズヒドリル（Ｍｂｈ）、トシル（Ｔｏｓ）、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－スルホニル（Ｐｍｃ）、４－メチルベンジル（ＭｅＢｚｌ）、４－メトキシベンジル（ＭｅＯＢｚｌ）、ベンジルオキシ（ＢｚｌＯ）、ベンジル（Ｂｚｌ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、３－ニトロ－２－ピリジンスルフェニル（Ｎｐｙｓ）、１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキシリデン）エチル（Ｄｄｅ）、２，６－ジクロロベンジル（２，６－ＤｉＣｌ－Ｂｚｌ）、２－クロロベンジルオキシカルボニル（２－Ｃｌ－Ｚ）、２－ブロモベンジルオキシカルボニル（２－Ｂｒ－Ｚ）、ベンジルオキシメチル（Ｂｏｍ）、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、シクロヘキシルオキシ（ｃＨｘＯ）、ｔ－ブトキシメチル（Ｂｕｍ）、ｔ－ブトキシ（ｔＢｕＯ）、ｔ－ブチル（ｔＢｕ）、及びトリフルオロアセチル（ＴＦＡ）からなる群から選択される、実施形態４８に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態５０：前記構築物がカルボキシル及び／またはアミノ末端に保護基を含む、実施形態４８に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態５１：カルボキシル末端がアミド化されている、実施形態５０に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態５２：アミノ末端がアセチル化されている、実施形態５０～５１のいずれか１つに記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態５３：前記ＰＡＣ１受容体作動薬が血中半減期を延長すべくポリマーで官能化されている、実施形態１～５２のいずれか１つに記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態５４：前記ポリマーがポリエチレングリコール及び／またはセルロールもしくは変性セルロースを含む、実施形態５３に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態５５：前記標的指向性配列、及び／またはＰＡＣ１シグナル伝達を活性化させる前記ペプチドが、組換え発現される、実施形態１～５４のいずれか１つに記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態５６：前記標的指向性配列、及び／またはＰＡＣ１シグナル伝達を活性化させる前記ペプチドが、グリコシル化されている、実施形態１～５５のいずれか１つに記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態５７：前記ＰＡＣ１受容体作動薬が、哺乳動物に投与される場合に、
食欲を下方制御すること及び／または、肥満及び／または体重を低減すること；及び／または
脂肪生成及び／または脂肪蓄積を抑制すること；及び／または
２型糖尿病の１つ以上の症候を改善する、もしくはその進行を遅延させる、もしくはそれを予防すること；及び／または
アテローム性動脈硬化の１つ以上の症候を改善すること；及び／または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の進行を遅延させる、もしくはそれを予防する、もしくはそれを逆転させること；及び／または
肝臓脂肪症（脂肪肝）の１つ以上の症候を改善する、及び／またはそれを遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
メタボリックシンドロームの１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
インスリン抵抗性の１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
前糖尿病性症候群の１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること
に有効である、実施形態１～５６のいずれか１つに記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
実施形態５８：薬学的に許容できる担体の中に、実施形態１～５７のいずれかに記載のＰＡＣ１受容体作動薬を含む、医薬組成物。
実施形態５９：前記組成物が単位投薬量製剤として製剤化される、実施形態５８に記載の組成物。
実施形態６０：前記組成物が、腹腔内投与、局所投与、経口投与、吸入投与、経皮投与、皮下蓄積投与及び直腸投与からなる群から選択される様式による投与のために製剤化される、実施形態５８～５９のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態６１：哺乳動物において以下：
食欲を下方制御すること及び／または、肥満を軽減すること、及び／または体重を低減すること；及び／または
脂肪生成及び／または体脂肪蓄積を抑制すること；及び／または
糖恒常性を低減及び／または調節すること；及び／または
真性糖尿病症候を好転もしくは治癒させること；及び／または
炎症性腸疾患を軽減する、もしくは治癒させること；及び／または
慢性炎症性疾患を軽減する、もしくは治癒させること；及び／または
全身性及び臓器特異的自己免疫疾患の症候を改善する、及び／またはそれを治療すること；及び／または
ドライアイ症候群を軽減する、もしくは治癒させること；及び／または
臓器、組織及び／または幹細胞移植拒絶反応を、予防もしくは軽減すること；及び／または
体外受精のために子宮における胚着床を好転させること；及び／または
精子形成及び／または雄性不妊症を改善すること；及び／または
雌の排卵及び／または雌受胎能を改善すること；及び／または
結合組織炎の１つ以上の症候を改善すること；及び／または
骨関節炎及び／または関節リウマチ及び／または乾癬性関節炎の進行を遅延させること；及び／または
全身性高血圧を予防する、もしくは逆転させること；及び／または
アテローム性動脈硬化の１つ以上の症候を改善すること；及び／または
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び／またはＮＡＳＨの進行を遅延させる、もしくはそれを予防する、もしくはそれを逆転させること；及び／または
肝臓脂肪症（脂肪肝）の１つ以上の症候を改善する、及び／またはそれを遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
メタボリックシンドロームの１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；
及び／または、インスリン抵抗性の１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
前糖尿病性症候群の１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
腎性高血圧及び／または慢性腎疾患の進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
ＰＡＣ１受容体を発現している腫瘍の成長の進行を遅延させる、及び／またはそれを抑制する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
マスト細胞及び／または好塩基球の脱顆粒及びアレルギーメディエーターの放出の進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
嚢胞性線維症の症候を改善する、及び／またはそれを治療すること；及び／または
セリアック病の症候を改善する、及び／またはそれを治療すること；及び／または
統合失調症及び偏執症の進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
アルツハイマー病の進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
神経筋ジストロフィーの進行を遅延させる、及び／またはその症候を改善する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
神経麻痺の進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
神経損傷麻痺の進行を遅延させる、及び／またはその症候を改善すること；及び／または
外傷性脳損傷の進行を遅延させる、及び／またはその症候を改善する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
心的外傷後ストレス障害の症候を改善する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
神経障害の症候を改善する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
喘息症候群の症候を改善する、及び／またはそれを遅延もしくは逆転させること；及び／または
慢性閉塞性肺疾患の症候を改善する、及び／またはそれを遅延もしくは逆転させること；及び／または
リンパ増殖性障害及び／または骨髄増殖性障害の症候を改善する、及び／またはそれを遅延もしくは逆転させること；及び／または
血小板減少症の症候を改善する、及び／またはそれを遅延もしくは逆転させること；及び／または
多発性骨髄腫の症候を改善する、及び／またはそれを治療すること；及び／または
急性もしくは慢性腎症の症候を改善する、及び／またはそれを遅延もしくは逆転させること；及び／または
一過性動脈狭窄及び／または出血性ショックを治療すること；及び／または
抗生物質誘発性神経毒性を治療すること；及び／または
多発性嚢胞腎の症候を改善する、及び／またはそれを治療すること；及び／または
眼圧亢進及び／または緑内障及び／または色素性網膜炎の症候を改善する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
組織及び／または臓器の虚血／再灌流の症候を改善する、及び／またはそれを予防すること；及び／または
慢性肺線維化プロセスの症候を改善する、及び／またはそれを予防すること；及び／または
がん及び転移の症候を改善する、及び／またはその進行を逆転もしくは遅延させること
のうちの１つ以上を実施する方法であって、
実施形態１～５７のいずれか１つに記載の１つ以上のＰＡＣ１受容体作動薬及び／または実施形態５８～６０のいずれか１つに記載の医薬製剤を前記哺乳動物に有効量投与することを含む、前記方法。
実施形態６２：前記哺乳動物がヒトである、実施形態６１に記載の方法。
実施形態６３：前記哺乳動物が非ヒト哺乳動物である、実施形態６１に記載の方法。
実施形態６４：前記哺乳動物が臨床的に肥満と診断されている、実施形態６１～６３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６５：前記哺乳動物が臨床的に肥満と診断されている、実施形態６１～６３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６６：前記哺乳動物が２型糖尿病を有すると診断されている、実施形態６１～６３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６７：前記哺乳動物がアテローム性動脈硬化を有すると診断されている、実施形態６１～６３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６８：前記哺乳動物が脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を有すると診断されている、実施形態６１～６３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６９：前記哺乳動物がＮＡＳＨを有すると診断されている、実施形態６１～６３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７０：前記哺乳動物が肝臓脂肪症（脂肪肝）を有すると診断されている、実施形態６１～６３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７１：前記哺乳動物がメタボリックシンドロームを有すると診断されている、実施形態６１～６３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７２：前記哺乳動物がインスリン抵抗性を有すると診断されている、実施形態６１～６３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７３：前記哺乳動物が前糖尿病性症候群を有すると診断されている、実施形態６１～６３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７４：前記哺乳動物が肝臓脂肪症を有すると診断されている、実施形態６１～６３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７５：前記ＰＡＣ１受容体作動薬及び／または医薬製剤が１つ以上のジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ（ＤＰＰ－ＩＶ）阻害薬と併せて投与される、実施形態６１～７４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７６：前記ジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ阻害薬が、アミノメチルピリジン、ＮＶＰ ＤＰＰ７２８、ＰＳＮ９３０１、イソロイシンチアゾリジド、デナグリプチン、シタグリプチン、ビダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、ＮＮ－７２０１、及びＡＬＳ ２－０４２６からなる群から選択される、実施形態７５に記載の方法。
実施形態７７：前記ジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ阻害薬がシタグリプチンを含む、実施形態７５に記載の方法。
定義
「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」という用語は、アミノ酸残基のポリマーを指すために本明細書中で交換可能に使用される。当該用語は、天然に存在するアミノ酸ポリマーだけでなく、１つ以上のアミノ酸残基が対応する天然に存在するアミノ酸の人工化学類縁体であるアミノ酸ポリマーにも適用される。特定の実施形態では、本明細書に記載の（ＰＡＣ１受容体に結合する）標的指向性配列は長さが約６０ａａまで、または約５０ａａまで、または約４０ａａまで、または約３８ａａまで、または約３０ａａまで、または約２７ａａまで、または約２５ａａまで、または約２０ａａまで、または約１５ａａまで、または約１０ａａまでに及ぶ。特定の実施形態では、本明細書に記載の（ＰＡＣ１受容体に結合する）マキサジラン配列またはマキサジラン配列を含む配列は長さが６１ａａまで、または６０ａａまで、または約５５ａａまで、または約５０ａａまで、または約４０ａａまで、または約３０ａａまで、または約２１ａａまで、または約１５ａａまでに及ぶ。特定の実施形態では、ＰＡＣ１受容体を活性化させるアミノ酸配列に結び付けられておりＰＡＣ１受容体に結合する配列を含む本明細書に記載の融合タンパク質（例えばＭＡＸＣＡＰ化合物）は、長さが約１２０ａａまで、または約１１０ａａまで、または約１００ａａまで、または約９９ａａまで、または約９０ａａまで、または約８０ａａまで、または約７０ａａまで、または約６０ａａまで、または約５０ａａまでに及ぶ。特定の実施形態では、ＰＡＣ１受容体作動薬を含むアミノ酸残基は「Ｌ体」アミノ酸残基であるが、様々な実施形態において「Ｄ」アミノ酸を組み込むこむことができることは認識される。ペプチドにはまた、天然に存在するアミノ酸ポリマーだけでなく、１つ以上のアミノ酸残基が対応する天然に存在するアミノ酸の人工化学類縁体であるアミノ酸ポリマーも含まれる。さらに、当該用語は、ペプチド結合またはその他の「改変結合」（例えば、ペプチド結合がα－エステル、β－エステル、チオアミド、ホスホンアミド、カルバメート（ｃａｒｂｏｍａｔｅ）、ヒドロキシル化物などで置き換わったもの（例えば、Ｓｐａｔｏｌａ，（１９８３）Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ７：２６７－３５７を参照のこと）、アミドが飽和アミンで置き換わったもの（例えば、参照により本明細書に援用されるＳｋｉｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，米国特許第４，４９６，５４２号、及びＫａｌｔｅｎｂｒｏｎｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９０）Ｐｐ．９６９－９７０ ｉｎ Ｐｒｏｃ．１１ｔｈ Ａｍｅｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，ＥＳＣＯＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓなどを参照のこと））によって繋ぎ合わされたアミノ酸に適用される。
本明細書中で使用する「残基」という用語は、天然型、合成型または改変型アミノ酸を指す。様々なアミノ酸類縁体には、限定されないが、２－アミノアジピン酸、３－アミノアジピン酸、ベータ－アラニン（ベータ－アミノプロピオン酸）、２－アミノ酪酸、４－アミノ酪酸、ピペリジン酸、６－アミノカプリン酸、２－アミノヘプタン酸、２－アミノイソ酪酸、３－アミノイソ酪酸、２－アミノピメリン酸、２，４－ジアミノ酪酸、デスモシン、２，２’－ジアミノピメリン酸、２，３－ジアミノプロピオン酸、ｎ－エチルグリシン、ｎ－エチルアスパラギン、ヒドロキシリジン、アロ－ヒドロキシリジン、３－ヒドロキシプロリン、４－ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロ－イソロイシン、ｎ－メチルグリシン、サルコシン、ｎ－メチルイソロイシン、６－ｎ－メチルリジン、ｎ－メチルバリン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチンなどが含まれる。これらの改変型アミノ酸は例示的なものであり、限定を意図するものではない。
「融合タンパク質」または「融合ペプチド」という用語（複数可）は、天然には別個に存在することが典型的である２つ以上のタンパク質／ペプチド（またはその断片、またはそれとのかなりの配列同一性（例えば、８０％超または約９０％超または約９５％超または約９８％超または約９９％超）を有する配列）が直接、またはアミノ酸を介して、またはペプチドリンカーを介して繋ぎ合わされて１本の連続したペプチド／タンパク質を形成している、タンパク質／ペプチド構築物を指す。様々な実施形態において、融合タンパク質は化学合成または組換え発現されることができる。
「β－ペプチド」は「βアミノ酸」を含んでいるが、これはアミノ基が２０種の基準生物学的アミノ酸の場合のようにα－炭素に結合するのではなくβ炭素に結合したものである。一般的に天然に存在する唯一のβアミノ酸は、β－アラニンである。
ペプトイド、またはＮ－置換グリシンは、ペプチド模倣体の特定のサブクラスである。それらは、それらの天然のペプチド対応物の近縁であるものの、それらの側鎖がα－炭素に（天然アミノ酸での場合のように）ではなく分子の主鎖に沿って窒素原子に付けられているという点で化学的に異なっている。
本明細書中でペプチドに適用される「通常の」及び「天然の」という用語は、天然に存在するアミノ酸：Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｔｒｐ及びＴｙｒのみから構築されたペプチドを指す。本発明の化合物は、それが天然に存在するペプチドの生物学的活性及び／または特異性に関連する生物学的活性（例えば抗微生物活性）を導き出すのであれば、天然ペプチドに「対応している」。導き出された活性は、天然ペプチドと同じであってもよいし、それより大きくてもよいし、またはそれより小さくてもよい。大抵、そのようなペプトイドは、Ｎ－置換グリシン誘導体の親水性、疎水性、極性などが元々のアミノ酸に類似する場合において天然アミノ酸がＮ－置換グリシン誘導体で置き換わった、本質的に対応しているモノマー配列を有するであろう。以下はＮ－置換グリシンによる置き換えの非限定的な例示である：イソロイシン（Ｉｌｅ）を置換したＮ－（１－メチルプロパ－１－イル）グリシン、バリン（Ｖａｌ）を置換したＮ－（プロパ－２－イル）グリシン、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）を置換したＮ－ベンジルグリシン、セリン（Ｓｅｒ）を置換したＮ－（２－ヒドロキシエチル）グリシンなど。特定の実施形態では、置換が「厳密」である必要はない。よって、例えば、特定の実施形態では、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）グリシンでＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｃｙｓ及び／またはＭｅｔを置換してもよいし；Ｎ－（２－メチルプロパ－１－イル）グリシンでＶａｌ、Ｌｅｕ及び／またはＩｌｅを置換してもよい。特定の実施形態では、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）グリシンの側鎖がＳｅｒのそれよりもメチレン基１つ分だけ長く、ヒドロキシ置換の部位がＴｈｒとは異なる、という構造的差異にもかかわらず、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）グリシンを使用してＴｈｒ及びＳｅｒを置換することができる。大抵は、Ｎ－ヒドロキシアルキル置換グリシンを使用して任意の極性アミノ酸を置換してもよく、Ｎ－ベンジル－またはＮ－アラルキル置換グリシンを使用して任意の芳香族アミノ酸（例えば、Ｐｈｅ、Ｔｒｐなど）を置換してもよく、Ｎ－ブチルグリシンなどのＮ－アルキル置換グリシンを使用して任意の無極性アミノ酸（例えば、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｉｌｅなど）を置換してもよく、Ｎ－（アミノアルキル）グリシン誘導体を使用して任意の塩基性極性アミノ酸（例えばＬｙｓ及びＡｒｇ）を置換してもよい。
本明細書中でアミノ酸配列が示される場合、配列のＬ－、Ｄ－またはベータアミノ酸形態、ならびにレトロ、反転及びレトロ反転アイソフォームも企図される。さらに、（例えば、ＰＡＣ１受容体に結合する標的指向性配列、及び／またはＰＡＣ１受容体を活性化させるマキサジラン配列、及び／または両方の配列を含む融合タンパク質における）保存的置換が企図される。非タンパク質主鎖、例えば、ＰＥＧ、アルカン、エチレン架橋体、エステル主鎖及びその他の主鎖も企図される。長さの範囲が約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５アミノ酸から、ペプチドの完全長より１アミノ酸差し引いたものまでである断片であって、完全長ペプチドの活性（例えば、結合特異性及び／またはアビディティー、抗微生物活性など）を少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％、７０％または８０％、より好ましくは少なくとも９０％、９５％、９８％、９９％または少なくとも１００％保持している断片も、企図される。
特定の実施形態では、本明細書に記載のいずれかの配列を構成するアミノ酸の保存的置換が企図される。様々な実施形態では、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの異なる残基が置換される。「保存的置換」という用語は、分子の活性（例えば、抗微生物活性及び／または特異性）を実質的に変化させないアミノ酸置換を反映して使用される。典型的には、保存的アミノ酸置換は、あるアミノ酸で、同様の化学特性（例えば電荷または疎水性）を有する別のアミノ酸を置換することを伴う。特定の保存的置換は、基準アミノ酸を親残基との差異が最小限である非基準（例えば、希少型、合成型など）アミノ酸で置き換える「類縁体置換」を含む。アミノ酸類縁体は、親の構造に十分な変更を伴わずに基準アミノ酸から合成的に誘導されると考えられるか、同位体であるか、または代謝産物前駆体である。そのような「類縁体置換」の例としては、限定されないが、１）Ｌｙｓ－Ｏｒｎ、２）Ｌｅｕ－ノルロイシン、３）Ｌｙｓ－Ｌｙｓ［ＴＦＡ］、４）Ｐｈｅ－Ｐｈｅ［Ｇｌｙ］、及び５）δ－アミノブチルグリシン－ξ－アミノヘキシルグリシンが挙げられ、ここで、Ｐｈｅ［ｇｌｙ］はフェニルグリシン（Ｒ基にＣＨ３ではなくＨの構成要素を有するＰｈｅ誘導体）を指し、Ｌｙｓ［ＴＦＡ］は負に帯電したイオン（例えばＴＦＡ）がアミンＲ基に結び付けられているＬｙｓを指す。他の保存的置換には、２つの残基の一般化学が類似しており、かつ天然ペプチドの機能を模倣するかまたは部分的に回復させるのに十分であり得る、「機能的置換」が含まれる。強い機能的置換には、限定されないが、１）Ｇｌｙ／Ａｌａ、２）Ａｒｇ／Ｌｙｓ、３）Ｓｅｒ／Ｔｙｒ／Ｔｈｒ、４）Ｌｅｕ／Ｉｌｅ／Ｖａｌ、５）Ａｓｐ／Ｇｌｕ、６）Ｇｌｎ／Ａｓｎ、及び７）Ｐｈｅ／Ｔｒｐ／Ｔｙｒが含まれる一方、他の機能的置換には、限定されないが、８）Ｇｌｙ／Ａｌａ／Ｐｒｏ、９）Ｔｙｒ／Ｈｉｓ、１０）Ａｒｇ／Ｌｙｓ／Ｈｉｓ、１１）Ｓｅｒ／Ｔｈｒ／Ｃｙｓ、１２）Ｌｅｕ／Ｉｌｅ／Ｖａｌ／Ｍｅｔ、及び１３）Ｍｅｔ／Ｌｙｓ（疎水性条件下での特別な場合）が含まれる。様々な「広い保存的置換」には、アミノ酸で同じ生物化学的または生物物理学的分類由来の他のアミノ酸を置き換える置換が含まれる。これは基礎レベルでの類似性であり、元々の２０種の天然アミノ酸を分類する試みから生じる。そのような置換には、１）非極性側鎖：Ｇｌｙ／Ａｌａ／Ｖａｌ／Ｌｅｕ／Ｉｌｅ／Ｍｅｔ／Ｐｒｏ／Ｐｈｅ／Ｔｒｐ、及び／または２）非荷電極性側鎖Ｓｅｒ／Ｔｈｒ／Ａｓｎ／Ｇｌｎ／Ｔｙｒ／Ｃｙｓが含まれる。特定の実施形態では、広レベルでの置換も置換対として起こることがある。例えば、任意の親水性中性対［Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、Ｃｙｓ］＋［Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、Ｃｙｓ］が、中性電荷を帯びた対［Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ］＋［Ａｓｐ、Ｇｌｕ］で置き換えられてもよい。以下の６つの群は各々、特定の実施形態において互いに典型的な保存的置換となるアミノ酸を含有している：１）アラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、スレオニン（Ｔ）；２）アスパラギン酸（Ｄ）、グルタミン酸（Ｅ）；３）アスパラギン（Ｎ）、グルタミン（Ｑ）；４）アルギニン（Ｒ）、リジン（Ｋ）、ヒスチジン（Ｈ）；５）イソロイシン（Ｉ）、ロイシン（Ｌ）、メチオニン（Ｍ）、バリン（Ｖ）；及び６）フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）、トリプトファン（Ｗ）。本明細書中でアミノ酸配列が開示されている場合、上に特定した保存的置換のうちの１つ以上を含むアミノ酸配列も企図される。
特定の実施形態では、本明細書に記載のいずれかの配列との配列同一性が少なくとも８０％、または少なくとも８５％もしくは９０％、または少なくとも９５％もしくは９８％となった、ＰＡＣ１受容体に結合する標的指向性配列、及び／またはＰＡＣ１受容体を活性化させる配列、及び／または両方の配列を含む融合タンパク質も、企図される。「同一性」またはパーセント「同一性」という用語は、下記の配列比較アルゴリズムの１つを使用して、または目視検査によって測定したときに、一致を最大とすべく比較及びアラインメントして同一となる、または同一なアミノ酸残基を指定百分率で有する、２つ以上の配列を指す。本発明のペプチドに関して、配列同一性は、ペプチドの完全長にわたって決定される。配列比較のためには、典型的には１つの配列が基準配列としての役割を果たし、それと試験配列とを比較する。配列比較アルゴリズムを使用する場合には、試験及び基準配列をコンピュータに入力し、必要に応じて部分列座標を指定し、配列アルゴリズムプログラムパラメータを指定する。その後、配列比較アルゴリズムは、指定プログラムパラメータに基づいて基準配列に対する試験配列（複数可）の配列同一性パーセントを計算する。比較のための配列の最適なアラインメントは、例えば、Ｓｍｉｔｈ ＆Ｗａｔｅｒｍａｎ（１９８１）Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２による局所的相同性アルゴリズム、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ＆Ｗｕｎｓｃｈ（１９７０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３の相同性アラインメントアルゴリズム、Ｐｅａｒｓｏｎ ＆Ｌｉｐｍａｎ（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，８５：２４４４の類似性検索法、これらのアルゴリズム（ＧＡＰ，ＢＥＳＴＦＩＴ，ＦＡＳＴＡ，ａｎｄ ＴＦＡＳＴＡ ｉｎ ｔｈｅ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）のコンピュータ化された実施、または目視検査によって実行することができる。
「マキサジラン配列」または「マキサジランペプチド」は、完全長マキサジラン前駆体ペプチドもしくはその断片、または成熟（６１ａａ）マキサジランペプチドもしくはその断片を指し、その様々な（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つのアミノ酸欠失、挿入または置換を含む）突然変異体を含む。
「ＰＡＣＡＰ配列」または「ＰＡＣＡＰペプチド」は、完全長下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）配列、またはＰＡＣ１受容体を活性化させることができるその断片を指す。特定の実施形態では、ＰＡＣＡＰ配列はＰＡＣＡＰ１－３８またはその断片（例えばＰＡＣＡＰ１－２７）を含み、その様々な（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つのアミノ酸欠失、挿入または置換を含む）突然変異体を含む。
本明細書中で使用する、症状についての「治療すること」または「治療」とは、症状を予防すること、症状の発症の開始または速度を遅延させること、症状を発症するリスクを低減すること、症状に関連する症候の発症を予防する、もしくは遅延させること、症状に関連する症候を軽減する、もしくは終結させること、症状の完全もしくは部分的な退行を生じさせること、またはそれらのいくつかの組み合わせを指し得る。
「有効量」または「治療有効量」または「予防的有効量」または「診断的有効量」という用語は、所望の／意図する結果及び／または生物学的活性を生むのに有効な本明細書に記載の活性薬剤（例えば、ＰＡＣ１受容体作動薬（例えばＭＡＸＣＡＰ））の量を指す。よって、例えば、様々な実施形態において、本明細書に記載のＰＡＣ１受容体作動薬の有効量は、食欲を下方制御すること及び／または、肥満を軽減すること、及び／または体重を低減すること、及び／または脂肪生成及び／または体脂肪蓄積を抑制すること、及び／または糖恒常性を低減及び／または調節すること、及び／または真性糖尿病症候を好転もしくは治癒させること、及び／または炎症性腸疾患を軽減する、もしくは治癒させること、及び／または慢性炎症性疾患を軽減する、もしくは治癒させること；及び／または全身性及び臓器特異的自己免疫疾患の症候を改善する、及び／またはそれを治療すること、及び／またはドライアイ症候群を軽減する、もしくは治癒させること、及び／または臓器、組織及び幹細胞移植拒絶反応を、予防もしくは軽減すること、及び／または体外受精のために子宮における胚着床を好転させること、及び／または結合組織炎の１つ以上の症候を改善すること、及び／または骨関節炎及び／または関節リウマチ及び／または乾癬性関節炎の進行を遅延させること、及び／または全身性高血圧を予防する、もしくは逆転させること、及び／またはアテローム性動脈硬化の１つ以上の症候を改善すること、及び／または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び／またはＮＡＳＨの進行を遅延させる、もしくはそれを予防する、もしくはそれを逆転させること、及び／または肝臓脂肪症（脂肪肝）の１つ以上の症候を改善する、及び／またはそれを遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること、及び／またはメタボリックシンドロームの１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること、及び／または、インスリン抵抗性の１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること、及び／または前糖尿病性症候群の１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること、及び／または腎性高血圧及び／または慢性腎疾患の進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること、及び／またはＰＡＣ１受容体を発現している腫瘍の成長の進行を遅延させる、及び／またはそれを抑制する、及び／またはそれを逆転させること、及び／またはマスト細胞及び／または好塩基球の脱顆粒及びアレルギーメディエーターの放出の進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること、及び／または嚢胞性線維症の症候を改善する、及び／またはそれを治療すること、及び／またはセリアック病の症候を改善する、及び／またはそれを治療すること、及び／または統合失調症及び偏執症の進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること、及び／またはアルツハイマー病の進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること、及び／または神経筋ジストロフィーの進行を遅延させる、及び／またはその症候を改善する、及び／またはそれを逆転させること、及び／または神経麻痺の進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること、及び／または神経損傷麻痺の進行を遅延させる、及び／またはその症候を改善すること、及び／または外傷性脳損傷の進行を遅延させる、及び／またはその症候を改善する、及び／またはそれを逆転させること、及び／または心的外傷後ストレス障害の症候を改善する、及び／またはそれを逆転させること、及び／または神経障害の症候を改善する、及び／またはそれを逆転させること、及び／または喘息症候群の症候を改善する、及び／またはそれを逆転させること、及び／または精子形成及び／または雄性不妊症を改善すること；及び／または雌の排卵及び／または雌受胎能を改善すること；及び／または慢性閉塞性肺疾患の症候を改善する、及び／またはそれを逆転させること、及び／またはリンパ増殖性障害及び／または骨髄増殖性障害の症候を改善する、及び／またはそれを逆転させること、及び／または血小板減少症の症候を改善する、及び／またはそれを逆転させること、及び／または多発性骨髄腫の症候を改善する、及び／またはそれを治療すること、及び／または急性もしくは慢性腎症及び／または一過性動脈狭窄及び／または出血性ショック及び／または抗生物質誘発性神経毒性の症候を改善する、及び／またはそれを逆転させること、及び／または多発性嚢胞腎の症候を改善する、及び／またはそれを治療すること、及び／または眼圧亢進及び／または緑内障及び／または色素性網膜炎（ｒｅｔｉｎｉｔｅ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）の症候を改善する、及び／またはそれを逆転させること、及び／または組織及び／または臓器の虚血／再灌流（ｒｉｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）の症候を改善する、及び／またはそれを予防すること、及び／または慢性肺線維化プロセスの症候を改善する、及び／またはそれを予防すること、及び／またはがん及び転移の症候を改善する、及び／またはそれを逆転させる、及び／または放射線核種もしくは蛍光追跡子と結合させてその場所を突き止める、及び／またはそれを診断する、及び／またはそれを治療することに有効な量である。
「診断的有効量」とは、本明細書に記載の薬剤（複数可）を検出可能な標識（例えば、放射線不透過性標識、ＭＲＩ標識、ＮＭＲ標識、放射性核種及び蛍光追跡子）と結合させた場合に疾患状態の場所を突き止める及び／またはそれを診断するのに有効な量を指す。
本明細書に記載のＰＡＣ１受容体作動薬を含む組成物に関して使用する「から本質的になる」という用語は、ＰＡＣ１受容体を活性化させる組成物の活性が、主としてまたは専らＰＡＣ１受容体作動薬によって提供されるのであって、組成物中に存在する他の薬剤によって提供されるのではない、ということを示す。特定の実施形態では、ＰＡＣ１受容体作動薬は組成物中の唯一の活性薬剤である。
「単離される」「精製される」または「生物学的に純粋な」という用語は、天然状態でみられるような通常付随する成分が実質的または本質的に含まれていない材料を指す。ペプチドの場合、単離された（天然に存在する）ペプチドは、典型的には、細胞、組織または生物においてそれと会合している成分を実質的に含んでいない。単離されたという用語はまた、ペプチドがファージディスプレイ、酵母ディスプレイまたはその他のペプチドライブラリーの中に存在していないことも示している。
様々な実施形態において、表１に示すアミノ酸略号を本明細書中で使用する。
Figure 0007183164000001
「と併せて」または「と組み合わせて」という語句は、本明細書に記載のＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ）と本明細書に記載のその他の１つ以上の薬剤（例えば、１つ以上のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、Ｅｘｅｎｄｉｎ－４、ＧＬＰ－１作動薬、ＣＧＲＰ、アドレノメデュリン、セロトニン、アミリン、ＶＩＰ及びＶＰＡＣ１拮抗薬、ＶＰＡＣ２作動薬など）との併用に関して使用される場合、ＰＡＣ１受容体作動薬（複数可）とジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬（またはその他の薬物）とが、生物に対するそれらの生理学的活性に少なくともいくらかの時系列重複があるように投与されることを示す。
したがって、様々な実施形態において、ＰＡＣ１受容体作動薬及びジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬は同時及び／または逐次的に投与され得る。逐次的投与では、２番目に投与される薬剤が生物において投与されるかまたは活性となる時には１番目に投与された薬物／薬剤が生物にいくらかの生理学的変化を及ぼしているという限りにおいて、２番目の部分の投与の前にいくらかの実質的遅延（例えば、数分、さらには数時間または数日）があってさえよい。
ＭＡＸＣＡＰ１及びＭＡＸＣＡＰ４によるｃＡＭＰの刺激を、ＰＡＣＡＰ１－３８と比較して示す。 ＭＡＸＣＡＰ１及びＭＡＸＣＡＰ４が食物摂取及び胃のグレリン放出に及ぼす影響を示す。 ＭＡＸＣＡＰ１及びＭＡＸＣＡＰ４がＲＱ、ＶＯ２、ＶＣＯ２ならびに合計エネルギー消費量（ＴＥＥ）、粗活動指数及び平均運動速度に及ぼす影響を示す。 図３－１の続きである。 図３－２の続きである。 ＭＡＸＣＡＰ１が体重、体脂肪及び除脂肪体組成に及ぼす影響を示す。 ＭＡＸＣＡＰ１が肝硬変及びＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤに及ぼす影響を示す。 ＭＡＸＣＡＰ１が肝細胞及び脂肪細胞における脂肪生成に及ぼす影響を示す。
ＰＡＣＡＰ及びＶＩＰは、消化管内でそれらのそれぞれの受容体ＰＡＣ１及びＶＰＡＣに高い親和性で結合して消化プロセスを生理学的に調節する消化器系神経ペプチドである。予備的証拠は、ＰＡＣＡＰが食欲の中心的調節において役割を果たしていることを示した。しかしながら、食欲及び身体代謝の調節におけるＰＡＣＡＰ及びその受容体の周辺的役割については研究されたことがなく、臨床診療での治療化合物におけるその潜在的な用途について十分に探索されたこともない。
様々な実施形態において、ＰＡＣ１受容体に特異的に結合すること及びそれを活性化させることができる新規ＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ（複数可）としても知られる）を本明細書に提供する。食欲、食物摂取量、摂食挙動、体脂肪及び除脂肪組成、血糖ならびに肝臓脂肪症の調節における様々なＭＡＸＣＡＰ（複数可）の役割を調べた。外からのＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ（複数可））の投与は食欲を抑制し、血糖を下げ、体重及び脂肪量を減少させ、肥満障害を有する患者及び２型糖尿病においてどれも一般的に起こり得る症状である肥満、肝臓脂肪症、ＮＡＳＨ及びＮＡＦＬＤを好転させることが実証された。
したがって、様々な実施形態において、本明細書に記載のＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ）（及び／またはその医薬製剤）は以下のうちの１つ以上に使用するために企図される：
ｉ）食欲を下方制御すること及び／または、肥満を軽減すること；及び／または
ｉｉ）脂肪生成及び／または脂肪蓄積を抑制すること；及び／または
ｉｉｉ）２型糖尿病の１つ以上の症候を改善する、もしくはその進行を遅延させる、もしくはそれを予防する、もしくはそれを逆転させること；及び／または
ｉｖ）アテローム性動脈硬化；及び／または高血圧の１つ以上の症候を改善すること
ｖ）非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の進行を遅延させる、もしくはそれを予防する、もしくはそれを逆転させること；及び／または
ｖｉ）肝臓脂肪症（脂肪肝）の１つ以上の症候を改善する、及び／またはそれを遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
ｖｉｉ）メタボリックシンドロームの１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
ｖｉｉｉ）インスリン抵抗性の１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
ｉｘ）前糖尿病性症候群の１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
ｘ）肝臓脂肪症を改善すること；及び／または
ｘｉ）ＮＡＳＨ及び／またはＮＡＦＬＤを改善する、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること。
様々な実施形態において、ＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ）自体はＰＡＣ１受容体作動薬を含む医薬製剤として提供される。
ＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ）
様々な実施形態において、全身吸収されてＰＡＣ１受容体を活性化させることができる特異的ＰＡＣ１受容体作動薬ＭＡＸＣＡＰ（複数可）を提供する。例示的だが非限定的な特定の実施形態において、これらのＰＡＣ１受容体作動薬は、ＰＡＣＡＰ１－２７の天然配列の肝要なアミノ酸残基を同定すること、及びマキサジランペプチドのアミノ酸配列を含むことによって合成された。マキサジラン及びＰＡＣＡＰは構造的相同性を有しないと考えられる。
特定の実施形態では、ＰＡＣ１受容体作動薬は、マキサジランペプチドまたはその断片を、ＰＡＣ１受容体に特異的に結合する「標的指向性配列」として利用する。標的指向性配列は、ＰＡＣ１シグナル伝達を活性化させるように機能する下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）またはその断片（例えば、ＰＡＣＡＰのＮ末端の一部）に結び付けられる。特定の実施形態では、ＰＡＣＡＰ断片は、１つ以上の突然変異または置換が場合によって組み込まれた、ＰＡＣＡＰ１－３８ペプチドまたはＰＡＣＡＰ１－２７ペプチドまたはその断片からなる、またはそれを含む。参考として、完全長（６１ａａ）マキサジランペプチドならびにＰＡＣＡＰ１－２７及びＰＡＣＡＰ１－３８ペプチド分野を表２に示す。
Figure 0007183164000002
特定の実施形態ではＰＡＣＡＰ配列をマキサジラン配列に化学結合させることができる一方、他の実施形態では２つの配列を、直接繋ぎ合わせ、アミノ酸によって繋ぎ合わせ、またはペプチドリンカーによって繋ぎ合わせて、１本の連続した融合タンパク質を提供することができる。
本明細書に記載の構築物は、ＤＰＰ－ＩＶプロテアーゼ分解に対する耐性が天然のＰＡＣＡＰ１－２７及びＰＡＣＡＰ１－３８よりも大きく、したがってより長い半減期を有する。
特定の実施形態では、標的指向性配列（例えば、マキサジランペプチドまたはその断片及び／またはその突然変異体）は、ＰＡＣ１シグナル伝達を活性化させるペプチド（例えば、ＰＡＣＡＰ１－３８、ＰＡＣＡＰ１－２７及びそれらの変異型などのＰＡＣＡＰまたはその断片）に化学結合している。特定の実施形態では、標的指向性配列は、ＰＡＣ１シグナル伝達を活性化させるペプチドに直接繋げられているか、またはアミノ酸を介して繋げられているか、またはペプチドリンカーを介して繋げられている。これらの事例において、ペプチドは、化学合成すること、または融合タンパク質として組換え発現させることができる。
融合タンパク質として調製され広範な試験分野に供された例示的なＰＡＣ１受容体作動薬を表３に示す。
Figure 0007183164000003
表３に示すＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ）、とりわけＭＡＸＣＡＰ１及びＭＡＸＣＡＰ４は、例示的かつ非限定的なものである。これらの例示的な融合タンパク質に鑑みて、多くのＰＡＣ１受容体作動薬（例えば、以下に示すもの）が当業者にとって利用可能となるであろう。
例えば、上に記したとおり、ＰＡＣ１受容体作動薬は融合タンパク質として提供される必要はない。代わりに、例えばホモ－またはヘテロ－二官能性リンカーを使用して、標的指向性配列（例えばマキサジランまたはその断片）とＰＡＣＡＰ配列とを化学結合させることができる。
特定の実施形態では標的指向性配列（例えばマキサジランまたはその断片）をＰＡＣＡＰ配列のアミノ末端に結び付けることができる一方、他の実施形態では標的指向性配列をＰＡＣＡＰ配列のカルボキシル末端に結び付けることができる。特定の実施形態では、複数（例えば、２つ、３つ、４つ、５つまたはそれ以上）の標的指向性配列を１つのＰＡＣＡＰ配列に結び付けることができる。特定の実施形態では、複数（例えば、２つ、３つ、４つ、５つまたはそれ以上）のＰＡＣＡＰ配列を１つの標的指向性配列（例えばマキサジランまたはその断片）に結び付けることができる。特定の実施形態では、複数（例えば、２つ、３つ、４つ、５つまたはそれ以上）の標的指向性配列を複数（例えば、２つ、３つ、４つ、５つまたはそれ以上）のＰＡＣＡＰ配列に結び付けることができる。特定の実施形態では、マキサジラン及び／またはＰＡＣＡＰ配列はデンドリマー状構築物の構成要素である。
特定の実施形態では、ＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ）は、ＰＡＣ１シグナル伝達を活性化させるペプチドに結び付けられた、ＰＡＣ１受容体に結合する標的指向性配列を含み、標的指向性配列は、ＰＡＣ１受容体に結合するのに有効なマキサジランペプチドまたはその断片を含み、ＰＡＣ１シグナル伝達を活性化させるペプチドは、ＰＡＣ１シグナル伝達を活性化させるのに有効な（ＰＡＣＡＰ）またはその断片またはＰＡＣＡＰ１－３８またはその断片を含み、上記ＰＡＣＡＰまたはその断片またはＰＡＣＡＰ１－３８またはその断片は場合によってアミノ酸挿入を上記ＰＡＣＰ１－３８の残基１１と残基１２との間に含む。
標的指向性配列（複数可）
様々な実施形態において、本明細書において企図されるＰＡＣ１受容体作動薬は、ＰＡＣ１受容体に結合する（例えば特異的に結合する）アミノ酸配列を含む（またはそれからなる）標的指向性ペプチドを含む。様々な実施形態において、標的指向性配列は、ＰＡＣ１受容体に結合するマキサジランペプチドまたはその断片及び／またはその類縁体もしくは相同体を含む（またはそれからなる）。特定の実施形態では、マキサジラン配列は、完全長マキサジラン配列（前駆体配列）またはその断片を含む、またはそれからなる。特定の実施形態では、マキサジラン配列は、ＰＡＣ１受容体に結合するのに有効な成熟マキサジラン（６１ａａペプチド）配列またはその断片を含む、またはそれからなる。特定の実施形態では、マキサジラン配列はマキサジラン断片である。例示的なマキサジラン配列を表４に示す。
Figure 0007183164000004
Figure 0007183164000005
Figure 0007183164000006
特定の実施形態では、マキサジラン断片は、完全長マキサジランペプチドのＮ４５及び／またはＫ４９、及び／またはＰ４３、及び／またはＤ３８、及び／またはＥ５０、及び／またはＫ５３、及び／またはＫ５５に対応する突然変異（例えば表４中の矢印を参照のこと）を有する、表４に示す断片を含む。特定の実施形態では、突然変異は、アラニンまたはセリンまたはシステインまたはスレオニンへの突然変異である。特定の実施形態では、突然変異（複数可）はＮ４５Ａ突然変異を含む。特定の実施形態では、突然変異（複数可）はＫ４９Ａ突然変異を含む。特定の実施形態では、突然変異（複数可）はＰ４３Ａ突然変異を含む。特定の実施形態では、突然変異（複数可）はＥ５０Ａ突然変異を含む。特定の実施形態では、突然変異（複数可）はＫ５３Ａ突然変異を含む。
特定の実施形態では、マキサジラン配列は、上記マキサジラン配列の任意の１つ以上との少なくとも８５％または少なくとも９０％または少なくとも９５％または少なくとも９８％または少なくとも９９％の配列同一性を示す、ＰＡＣ１受容体に結合する（例えば特異的に結合する）ペプチドを含む、またはそれからなる。特定の実施形態では、マキサジラン配列は、ＶＰＡＣ１受容体及び／またはＶＰＡＣ２受容体に実質的に結合せず、上記マキサジラン配列の任意の１つ以上との少なくとも８５％または少なくとも９０％または少なくとも９５％または少なくとも９８％または少なくとも９９％の配列同一性を示す、ＰＡＣ１受容体に結合するペプチドを含む、またはそれからなる。
特定の実施形態では、マキサジラン配列は、全て「Ｌ」であるアミノ酸を含む。特定の実施形態では、マキサジラン配列は、マキサジラン配列がＰＡＣ１受容体を活性化させる能力を保持するように選択された、１つ以上の「Ｄ」アミノ酸を含む。
特定の実施形態では、マキサジラン配列はベータペプチド及び／またはペプチド模倣体を含む。
特定の実施形態では、マキサジランペプチドでない、ＰＡＣ１受容体に結合する部分が企図される。例えば、米国特許公開第２０１６／００３９９３９号には、ＰＡＣ１受容体シグナル伝達に結合する抗ＰＡＣ１抗体及び抗体断片が記載されている。
上記標的指向性配列が例示的なものであり、本明細書において提供される教示内容を用いて他の多くのＰＡＣ１結合配列が当業者にとって利用可能となるであろうことは認識されよう。
ＰＡＣ１活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ及びその断片）
様々な実施形態では、本明細書において企図されるＰＡＣ１受容体作動薬（複数可）を含む標的指向性配列（複数可）は、ＰＡＣ１アクチベータ（例えば、ＰＡＣ１受容体を活性化させるアミノ酸配列（例えばＰＡＣＡＰまたはその断片））を含む。例示的だが非限定的なＰＡＣ１活性化配列は、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）またはその断片（例えば、ＰＡＣＡＰ１－３８またはその断片及び／またはＰＡＣＡＰ１－２７またはその断片）を含む。特定の実施形態では、ＰＡＣ１アクチベータ配列は、ＰＡＣＡＰまたはＰＡＣＡＰ断片の、１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはそれ以上）のアミノ酸挿入及び／または１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはそれ以上）の保存的アミノ酸置換を含む。ＰＡＣ１活性化配列の例示的だが非限定的な例を表５に示す。
Figure 0007183164000007
Figure 0007183164000008
Figure 0007183164000009
特定の実施形態では、ＰＡＣ１活性化配列は、アミノ酸配列ＨＳＤＧＩＦ（配列番号１３０）を含む、またはそれからなる。特定の実施形態では、ＰＡＣ１活性化配列は、アミノ酸配列ＨＳＤＧＩＦＴ（配列番号１２９）を含む、またはそれからなる。特定の実施形態では、ＰＡＣ１活性化配列は、アミノ酸配列ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬ（配列番号１０６）を含む、またはそれからなる。特定の実施形態では、ＰＡＣ１活性化配列は、アミノ酸配列ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬ（配列番号１４３）を含む、またはそれからなる。
特定の実施形態では、ＰＡＣ１活性化配列は、上記ＰＡＣ１受容体活性化配列の任意の１つ以上との少なくとも８５％または少なくとも９０％または少なくとも９５％または少なくとも９８％または少なくとも９９％の配列同一性を示す、ＰＡＣ１受容体を活性化させるペプチドを含む、またはそれからなる。
特定の実施形態では、ＰＡＣ１活性化配列は、全て「Ｌ」であるアミノ酸を含む。特定の実施形態では、標的指向性配列は、標的指向性配列がＰＡＣ１受容体に結合する能力を保持するように選択された、１つ以上の「Ｄ」アミノ酸を含む。
特定の実施形態では、ＰＡＣ１活性化配列はベータペプチド及び／またはペプチド模倣体を含む。
上記ＰＡＣ１活性化配列が例示的なものであり、本明細書において提供される教示内容を用いて他の多くのＰＡＣ１活性化配列が当業者にとって利用可能となるであろうことは認識されよう。
ＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ）の調製。
本明細書に記載の標的指向性配列（例えば、マキサジランペプチドまたはその断片）及び／または、ＰＡＣ１受容体を活性化させる配列（例えばＰＡＣＡＰ配列またはその断片）、または融合タンパク質を、標準的な化学的ペプチド合成技術を用いて化学合成することができ、または、とりわけペプチドが「Ｄ」アミノ酸残基を含んでいない場合にはペプチドを組換え発現させることができる。「Ｄ」ポリペプチドを組換え発現させる場合には、宿主生物（例えば、細菌、植物、真菌細胞など）を、アミノ酸の１つ以上が専らＤ体で生物に提供される環境で培養することができる。かくして、そのようなシステムで組換え発現されるペプチドはＤアミノ酸を組み込む。
特定の実施形態では、Ｄアミノ酸を認識する改変アミノアシル－ｔＲＮＡ合成法を用いて、組換え発現されるペプチドにＤアミノ酸を組み込むことができる。
特定の実施形態では、ペプチドは、当業者に知られている多くの液相または固相ペプチド合成技術のうちのいずれかによって化学合成される。配列のＣ末端アミノ酸を不溶性担体に結び付けてその後に配列の残りのアミノ酸を逐次的に加える固相合成は、本発明のポリペプチドの化学合成にとって好ましい方法である。固相合成の技術は当業者によく知られており、例えば、Ｂａｒａｎｙ ａｎｄ Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ（１９６３）Ｓｏｌｉｄ－Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｐｐ．３－２８４ ｉｎ Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｖｏｌ．２：Ｓｐｅｃｉａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐａｒｔ Ａ．、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．（１９６３）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８５：２１４９－２１５６、及びＳｔｅｗａｒｔ ｅｔ ａｌ．（１９８４）Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄ．Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍ．Ｃｏ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，Ｉｌｌによって記載されている。
一実施形態では、ペプチドは、固体担体としてベンズヒドリルアミン（ｂｅｎｚｈｙｄｅｒｙｌａｍｉｎｅ）樹脂（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔｓ、０．５９ｍｍｏｌのＮＨ２／樹脂のｇ）を使用して固相ペプチド合成手順によって合成することができる。ＣＯＯＨ末端アミノ酸（例えば、ｔ－ブチルカルボニル－Ｐｈｅ）は、４－（オキシメチル）フェナセチル基を介して固体担体に結び付けられる。これは従来のベンジルエステル結合よりも安定な結合であるにもかかわらず、なおも完成ペプチドを水素化によって切り離すことができる。この目的のために、水素ドナーとしてギ酸を使用する水素移動を用いることができる。
ペプチド、特にＤアミノ酸を含んでいるペプチドの化学合成においては、合成が大抵、所望の完全長生成物以外に、切り縮められたペプチドを多く生成する、ということが認められる。このため、ペプチドを例えばＨＰＬＣを用いて精製するのが典型的である。
Ｄ－アミノ酸、ベータアミノ酸、非天然型アミノ酸などは、単純に化学合成で適切に誘導体化されたアミノ酸残基を使用することによってペプチド内の１つ以上の位置に組み込むことができる。固相ペプチド合成のために改変された残基は多くの供給業者から市販されている（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍ Ｔｅｃｈ，Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ、Ｎｏｖａ Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、Ｂａｃｈｅｍ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｒａｎｃｅなどを参照のこと）。Ｄ体アミノ酸及び／またはその以外の改変がなされたアミノ酸は、所望により、ペプチド内の任意の位置で完全に省かれるかまたは組み込まれることができる。したがって、例えば、特定の実施形態ではペプチドが単一の改変された酸を含むことができる一方、他の実施形態ではペプチドは、少なくとも２つ、一般的には少なくとも３つ、より一般的には少なくとも４つ、最も一般的には少なくとも５つ、好ましくは少なくとも６つ、より好ましくは少なくとも７つ、さらに言えば全部の、改変型アミノ酸を含む。特定の実施形態では、本質的に全てのアミノ酸がＤ体アミノ酸である。
上に示したとおり、本明細書に記載の、ＰＡＣ１受容体作動薬を含むペプチド及び／またはＰＡＣ１受容体作動薬融合タンパク質を組換え発現させることもできる。したがって、特定の実施形態では、本明細書に記載の標的指向性配列及び／またはマキサジラン配列及び／または融合ペプチドは、組換え発現システムを使用して合成される。概してこれは、所望のペプチドまたは融合タンパク質をコードするＤＮＡ配列を作り出すこと、ＤＮＡを発現カセット内で特定のプロモーターの制御下に配置すること、宿主においてペプチドまたは融合タンパク質を発現させること、発現したペプチドまたは融合タンパク質を単離すること、及び必要に応じてペプチドまたは融合タンパク質を復元することを伴う。
本明細書に記載のペプチド（複数可）または融合タンパク質（複数可）をコードするＤＮＡは、ふさわしい配列のクローニング及び制限、または直接的な化学合成を含めた、上記のような任意の好適な方法によって調製することができる。
この核酸は、ふさわしい発現制御配列（例えば、プロモーター、エンハンサーなど）を含有する、及び場合によっては１つ以上の選択マーカー（例えば抗生物質耐性遺伝子）を含有するふさわしいベクターの中へと、簡単にライゲートされることができる。
本明細書に記載のペプチドまたは融合タンパク質をコードする核酸配列は、限定されないが、大腸菌、その他の細菌性宿主、酵母、真菌ならびに様々な高等真核細胞、例えば昆虫細胞（例えばＳＦ３）、ＣＯＳ、ＣＨＯ及びＨｅＬａ細胞株及び骨髄腫細胞株を含めた様々な宿主細胞内で発現させることができる。組換えタンパク質遺伝子は、典型的には、各宿主にとってふさわしい発現制御配列に機能可能に繋げられることになる。大腸菌の場合、これには、プロモーター、例えば、Ｔ７、ｔｒｐまたはラムダプロモーター、リボソーム結合部位、及び好ましくは転写停止シグナルが含まれ得る。真核細胞の場合、制御配列には、プロモーター、及び時としてエンハンサー（例えば、免疫グロブリン遺伝子、ＳＶ４０、サイトメガロウイルスなどに由来するエンハンサー）、及びポリアデニル化配列が含まれ得、また、スプライスドナー及びアクセプター配列が含まれることもある。
プラスミドは、よく知られている方法、例えば、大腸菌のための塩化カルシウム形質転換、及び哺乳動物細胞のためのリン酸カルシウム処理または電気穿孔によって、選択された宿主細胞の中に移入させることができる。プラスミドによって形質転換された細胞は、プラスミドが含有する遺伝子、例えばａｍｐ、ｇｐｔ、ｎｅｏ及びｈｙｇ遺伝子などによって付与される抗生物質への抵抗性によって、選択することができる。
発現され次第、組換えペプチド（複数可）または融合タンパク質（複数可）を硫酸アンモニウム沈降、親和性カラム、カラムクロマトグラフィー、ゲル電気泳動などを含めた当技術分野の標準的手順に従って精製することができる（概略的には、Ｒ．Ｓｃｏｐｅｓ，（１９８２）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎ．Ｙ．、Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ（１９９０）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．１８２：Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．Ｎ．Ｙ．を参照のこと）。均一性が少なくとも約９０～９５％である実質的に純粋な組成物が好ましく、９８～９９％以上の均一性が最も好ましい。
当業者であれば、化学合成、生物学的発現または精製の後にペプチド（複数可）または融合タンパク質（複数可）が所望の天然配座とはかなり異なった配座を有する場合があることを認識するであろう。この場合には、ペプチドまたは融合タンパク質を変性させ還元し、その後、好ましい配座への分子の再折りたたみを生じさせることが必要となり得る。タンパク質を還元する、及び変性させる、また再折りたたみを誘起する方法は、当業者によく知られている（例えば、Ｄｅｂｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８：１４０６５－１４０７０、Ｋｒｅｉｔｍａｎ ａｎｄ Ｐａｓｔａｎ（１９９３）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．，４：５８１－５８５、及びＢｕｃｈｎｅｒ，ｅｔ ａｌ．，（１９９２）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２０５：２６３－２７０を参照のこと）。例えば、Ｄｅｂｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．は、グアニジン－ＤＴＥ中の内包タンパク質の変性及び還元について記載している。その後、タンパク質は、酸化グルタチオン及びＬ－アルギニンを含有するレドックス緩衝液中で再折りたたみされる。
当業者であれば、ペプチド（複数可）及び／または融合タンパク質（複数可）を、それらの生物学的活性を減弱することなく改変することができる、ということを認識するであろう。クローニング、発現、または融合タンパク質中への標的指向性配列及び／またはマキサジラン配列の組込みを容易にするためにいくつかの改変がなされ得る。そのような改変は当業者によく知られており、例えば、開始部位を提供するためにアミノ末端に付加されるメチオニン、または簡便に配置される制限部位もしくは停止コドンもしくは精製配列を作り出すためにどちらかの末端に配置される追加アミノ酸（例えばポリＨｉｓ）を含む。
ＰＡＣ１受容体指向性配列とＰＡＣ１受容体活性化配列との連結。
化学結合。
特定の実施形態では、ＰＡＣ１受容体に結合する標的指向性配列（例えばマキサジラン配列）を、ＰＡＣ１を活性化させるのに有効な配列（例えばＰＡＣＡＰ配列）に化学結合させる。特定の実施形態では、そのような化学結合は、天然に存在する反応基を介して標的指向性配列を直接マキサジランペプチドに結合させることによって調製され、または、標的指向性配列及び／またはマキサジランペプチド（複数可）を官能基化してそのような反応基を形成することができる。
特定の実施形態では、ＰＡＣ１受容体に結合する標的指向性配列を、１つ以上の連結剤を介して、ＰＡＣ１を活性化させるのに有効な配列に化学結合させる。したがって、様々な実施形態において、ＰＡＣ１受容体に結合する標的指向性配列と、ＰＡＣ１アクチベータ配列とを、単一の連結剤または多数の連結剤を介して結合させることができる。例えば、標的指向性配列とＰＡＣ１アクチベータ配列とを、単一の多（例えば、二、三または四）官能性連結剤または１対の相補的連結剤を介して結合させることができる。別の実施形態では、標的指向性配列とＰＡＣ１アクチベータ配列とを、２つ、３つまたはそれ以上の連結剤を介して結合させる。好適な連結剤としては、限定されないが例えば、官能基、親和剤、安定化基、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
特定の実施形態では、連結剤は官能基である、またはそれを含む。官能基には、反応基を含む単官能性リンカー及び、２つ以上の異なる官能性標的と結合を形成することができる２つ以上の反応基を含む多官能性架橋剤が含まれる。いくつかの実施形態では、多官能性架橋剤は、２つ以上の異なる反応基を含むヘテロ二官能性架橋剤である。
好適な反応基としては、限定されないが例えば、チオール（－ＳＨ）、カルボン酸（ＣＯＯＨ）、カルボキシル（－ＣＯＯＨ）、カルボニル、アミン（ＮＨ２）、ヒドロキシル（－ＯＨ）、アルデヒド（－ＣＨＯ）、アルコール（ＲＯＨ）、ケトン（Ｒ２ＣＯ）、活性水素、エステル、スルフヒドリル（ＳＨ）、リン酸（－ＰＯ３）または光反応性部分が挙げられる。アミン反応基としては、限定されないが例えば、イソチオシアネート、イソシアネート、アシルアジド、ＮＨＳエステル、塩化スルホニル、アルデヒド及びグリオキサール、エポキシド及びオキシラン、カルボネート、アリール化剤、イミドエステル、カルボジイミド、ならびに無水物が挙げられる。チオール反応基としては、限定されないが例えば、ハロアセチル及びアルキルハライド誘導体、マレイミド、アジリジン、アクリロイル誘導体、アリール化剤、ならびにチオール－ジスルフィド交換試薬が挙げられる。カルボン酸反応基としては、限定されないが例えば、ジアゾアルカン及びジアゾアセチル化合物、例えば、カルボニルジイミダゾール及びカルボジイミドが挙げられる。ヒドロキシル反応基としては、限定されないが例えば、エポキシド及びオキシラン、カルボニルジイミダゾール、過ヨウ素酸塩による酸化、炭酸Ｎ，Ｎ’－ジスクシンイミジルまたはクロロギ酸Ｎ－ヒドロキシスクシンイミジル、酵素的酸化、アルキルハロゲン、ならびにイソシアネートが挙げられる。アルデヒド及びケトン反応基としては、限定されないが例えば、シッフ塩基形成または還元的アミノ化のためのヒドラジン誘導体が挙げられる。活性水素反応基としては、限定されないが例えば、マンニッヒ縮合及びヨウ素化反応のためのジアゾニウム誘導体が挙げられる。光反応性基としては、限定されないが例えば、アリールアジド及びハロゲン化アリールアジド、ベンゾフェノン、ジアゾ化合物、ならびにジアジリン誘導体が挙げられる。
キメラ部分を形成するのに有用な他の好適な反応基及び反応の部類には、生体分子複合体化学の技術分野でよく知られているものが含まれる。反応性キレートと共に利用することができる現在好まれている部類の反応は、比較的穏やかな条件の下で進行するものである。これらには、限定されないが、求核置換（例えば、アミン及びアルコールと、アシルハライド、活性エステルとの反応）、求電子置換（例えば、エナミン反応）ならびに、炭素－炭素及び炭素－ヘテロ原子多重結合への付加（例えば、Ｍｉｃｈａｅｌ反応、Ｄｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒ反応）が含まれる。これら及び他の有用な反応は例えば、Ｍａｒｃｈ（１９８５）Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ（１９９６）Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、及びＦｅｅｎｅｙ ｅｔ ａｌ．（１９８２）Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ；Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１９８，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．に記述されている。
本明細書中で使用する「リンカー」または「連結剤」は、２つ以上の分子を繋ぎ合わせるために使用される分子である。特定の実施形態では、リンカーは典型的には、両方の分子（複数可）（例えば、標的指向性配列とマキサジラン配列）に共有結合を形成することができる。好適なリンカーは当業者によく知られており、限定されないが、直鎖もしくは分岐炭素リンカー、複素環式炭素リンカー、またはペプチドリンカーを含む。特定の実施形態では、リンカーを構成アミノ酸にその側鎖を介して（例えば、システインに対するジスルフィド結合を介して）繋ぐことができる。しかしながら、特定の実施形態では、リンカーは末端アミノ酸のアルファ炭素アミノ及びカルボキシル基に繋げられるであろう。
一分子（例えば標的指向性ペプチド）上の基との反応性を有する１つの官能基と、他の分子（例えばマキサジランペプチド）との反応性を有する別の基とを有する二官能性リンカーを使用して、所望の複合体を形成することができる。あるいは、誘導体化を実施して官能基を形成することができる。このように、例えば、ペプチドにおける遊離スルフヒドリル基の生成のための手順も既知である（米国特許第４，６５９，８３９号を参照のこと）。
特定の実施形態では、連結剤は、ペプチドと相互作用することができる複素環を形成する２つ以上の異なる反応基を含むヘテロ二官能性架橋剤である。例えば、システインなどのヘテロ二官能性架橋剤は、アミン反応基を含み得、チオール反応基は誘導体化ペプチド上のアルデヒドと相互作用することができる。二官能性架橋剤に適するさらなる反応基の組み合わせとしては、例えば、アミン－及びスルフヒドリル反応基；カルボニル及びスルフヒドリル反応基；アミン及び光反応性基；スルフヒドリル及び光反応性基；カルボニル及び光反応性基；カルボン酸及び光反応性基；ならびにアルギニン及び光反応性基が挙げられる。一実施形態では、ヘテロ二官能性架橋剤はＳＭＣＣである。
様々な分子をペプチドに結び付けるための多くの手順及びリンカー分子が知られている（例えば、欧州特許出願第１８８，２５６号、米国特許第４，６７１，９５８号、第４，６５９，８３９号、第４，４１４，１４８号、第４，６９９，７８４号、第４，６８０，３３８号、第４，５６９，７８９号及び第４，５８９，０７１号、ならびにＢｏｒｌｉｎｇｈａｕｓ ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４７：４０７１－４０７５を参照のこと）。例示的な結合手順は本明細書の実施例２及び実施例３に示されている。
融合タンパク質。
特定の実施形態では、ＰＡＣ１受容体（ＰＡＣ１ｒ）標的指向性配列（例えばマキサジランペプチド）と、ＰＡＣ１を活性化させる配列（例えばＰＡＣＡＰペプチドなど）とを直接、またはアミノ酸を介して、またはリンカーを介して繋ぎ合わせて１本鎖融合タンパク質ペプチド／タンパク質を形成する。特定の実施形態では、そのような融合タンパク質／ペプチドは容易に融合タンパク質（すなわちキメラ融合タンパク質）として化学合成する、または組換え発現させることができる。
特定の実施形態では、キメラ融合タンパク質は、組換えＤＮＡ方法論を用いて合成される。これは大抵、融合タンパク質をコードするＤＮＡ配列を作り出すこと、ＤＮＡを発現カセット内の特定プロモーターの制御下に配置すること、宿主内でタンパク質を発現させること、発現したタンパク質を単離すること、及び必要に応じてタンパク質を例えば上記のように復元することを伴う。
標的指向性配列とエフェクター（複数可）（ＰＡＣ１アクチベータ（複数可））とを直接繋ぎ合わせることはできるが、当業者であれば、それらを１つ以上のアミノ酸からなるペプチドスペーサー／リンカーによって隔てることができることを理解するであろう。一般に、スペーサーは、タンパク質同士を繋ぐこと、またはそれらの間でいくらかの最小限の距離もしくはその他の空間的関係性を保つことの他には特異的な生物学的活性を有しないものとされる。しかしながら、スペーサーの構成アミノ酸を、折りたたみ、正味の電荷、または疎水性などの分子のいくつかの特性に影響を与えるように選択してもよい。
特定の実施形態では、標的指向性配列とＰＡＣ１アクチベータとをＡ、Ｃ、ＰまたはＧなどの単一アミノ酸によって繋ぎ合わせる。特定の実施形態では、標的指向性配列とマキサジラン配列とを単一のアラニンによって繋ぎ合わせる。
特定の実施形態では、ペプチドリンカーを使用して標的指向性配列とＰＡＣ１アクチベータ配列とを繋ぎ合わせる。様々な実施形態において、ペプチドリンカーは比較的短く、例えば、約１５アミノ酸未満または約１３アミノ酸未満または約１０アミノ酸未満または約８アミノ酸未満または約５アミノ酸未満または約３アミノ酸以下である。好適な例示的リンカーとしては、限定されないが、配列ＳＭＤＴＳＱＬ（配列番号１７１）、ＰＳＧＳＰ（配列番号１６０）、ＡＳＡＳＡ（配列番号１６１）またはＧＧＧ（配列番号 １６２）を含む、またはそれからなる、リンカーが挙げられる。特定の実施形態では、より長いリンカー、例えば、（ＧＧＧＧＳ）３（配列番号１６３）を使用することができる。特定の実施形態では、リンカーは、配列ＳＭＤＴＳＱＬ（配列番号１７１）を含む、またはそれからなる。様々な例示的ペプチドアミノ酸リンカー、ペプチドリンカー、及びその他のリンカーを表６に示す。
Figure 0007183164000010
Figure 0007183164000011
Figure 0007183164000012
保護基。
本明細書に記載の様々なペプチド（例えば、ＰＡＣ１受容体に結合する標的指向性配列（例えばマキサジランまたはその断片）、及び／またはＰＡＣ１を活性化させるのに有効な配列（例えばＰＡＣＡＰまたはその断片）、及び／または両方を含む融合タンパク質）は、保護基なしで示され得る。しかしながら、特定の実施形態では、それらは１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上の保護基を保有することができる。様々な実施形態において、保護基はペプチド（複数可）のＣ－及び／またはＮ－末端、及び／またはペプチド（複数可）を構成している１つ以上の内部残基に連結されることができる（例えば、構成アミノ酸上の１つ以上のＲ基をブロッキングすることができる）。このように、例えば、特定の実施形態では、本明細書の記載のいずれかのペプチドは例えば、アミノ末端を保護しているアセチル基、及び／またはカルボキシル末端を保護しているアミド基を保有することができる。例示となるそのような保護されたペプチドの例としては、限定されないが、
ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＫＡＧＫ＊
（配列番号１７８）；
ＨＳＤＧＩＦＡＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＫＡＧＫ＊
（配列番号１７９）；
ＨＳＤＧＩＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＫＡＧＫ＊
（配列番号１８０）；及び
ＨＳＤＧＩＦＴＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＫＡＧＫ＊
（配列番号１８１）
が挙げられ、ここで、星印はアミド化されたカルボキシル末端を表す。当然のことながら、この保護基を除去すること及び／または本明細書に記載の別の保護基で置換することができる。
特定の理論に拘泥するものではないが、とりわけカルボキシルに、また特定の実施形態ではアミノ末端に、保護基を追加することは、ペプチドの安定性及び有効性を向上させることができると考えられる。
多数の保護基がこの目的に適う。そのような基としては、限定されないが、アセチル、アミド及びアルキル基が挙げられ、Ｎ末端保護にはアセチル及びアルキル基が特に適しており、カルボニル末端保護にはアミド基が特に適している。特定の実施形態では、保護基として、限定されないが、脂肪酸におけるようなアルキル鎖、プロピオニル、ホルミルなどが挙げられる。特定の好適なカルボキシル保護基には、アミド、エステル、及びエーテルを形成する保護基が含まれる。一実施形態では、アセチル基を使用してアミノ末端を保護し、アミド基を使用してカルボキシル末端を保護する。特定の実施形態では、ブロッキング基として様々な長さのアルキル基、例えば、式：ＣＨ３－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯ－を有する基が挙げられ、式中、ｎは約１～約２０、または約１～約１６もしくは１８、または約３～約１３、または約３～約１０の範囲である。
特定の実施形態では、Ｃ末端上の酸基をアルコール、アルデヒドもしくはケトン基でブロッキングすることができ、及び／またはＮ末端残基は、天然アミド基を有することができるかまたはアシル、カルボン酸、アルコール、アルデヒドもしくはケトン基でブロッキングされることができる。
他の保護基としては、限定されないが、Ｆｍｏｃ、ｔ－ブトキシカルボニル（ｔ－ＢＯＣ）、９－フルオレンアセチル基、１－フルオレンカルボキシリック基、９－フルオレンカルボキシリック基、９－フルオレノン－１－カルボキシリック基、ベンジルオキシカルボニル、キサンチル（Ｘａｎ）、トリチル（Ｔｒｔ）、４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）、４－メトキシトリチル（Ｍｍｔ）、４－メトキシ－２，３，６－トリメチル－ベンゼンスルホニル（Ｍｔｒ）、メシチレン－２－スルホニル（Ｍｔｓ）、４，４－ジメトキシベンズヒドリル（Ｍｂｈ）、トシル（Ｔｏｓ）、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－スルホニル（Ｐｍｃ）、４－メチルベンジル（ＭｅＢｚｌ）、４－メトキシベンジル（ＭｅＯＢｚｌ）、ベンジルオキシ（ＢｚｌＯ）、ベンジル（Ｂｚｌ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、３－ニトロ－２－ピリジンスルフェニル（Ｎｐｙｓ）、１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキシリデン）エチル（Ｄｄｅ）、２，６－ジクロロベンジル（２，６－ＤｉＣｌ－Ｂｚｌ）、２－クロロベンジルオキシカルボニル（２－Ｃｌ－Ｚ）、２－ブロモベンジルオキシカルボニル（２－Ｂｒ－Ｚ）、ベンジルオキシメチル（Ｂｏｍ）、シクロヘキシルオキシ（ｃＨｘＯ）、ｔ－ブトキシメチル（Ｂｕｍ）、ｔ－ブトキシ（ｔＢｕＯ）、ｔ－ブチル（ｔＢｕ）、アセチル（Ａｃ）及びトリフルオロアセチル（ＴＦＡ）が挙げられる。
保護／ブロッキング基は、そのような基と本発明のペプチドを構成するふさわしい残基（複数可）とを連結する方法と同様に、当業者によく知られている（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｓｏｍｅｒｓｅｔ，Ｎ．Ｊ．を参照のこと）。例示的実施形態では、例えば、ペプチドが樹脂上にある場合、合成中に無水酢酸を使用してアセチル化が成し遂げられる。アミド保護は、合成に適する樹脂を選択することによって成し遂げられ得る。例えば、ｒｉｎｋアミド樹脂を使用することができる。合成が完結した後、Ａｓｐ及びＧｌｕなどの酸性二官能性アミノ酸ならびに塩基性アミノ酸Ｌｙｓ、Ｔｙｒのヒドロキシルに付いている半永久的保護基は、全て同時に除去される。酸性処理を用いてそのような樹脂から遊離させたペプチドは、ｎ末端がアセチルとして保護されており、カルボキシルがＮＨ２として保護されており、同時に他の保護基が全て除去されている。
本明細書においてアミノ酸配列を開示する場合、１つ以上の保護基、例えば上記のもの（または、例えばｂｏｃまたはｆｍｏｃペプチド合成に使用するアミノ酸のための他の任意の市販の保護基）を有するアミノ酸配列も企図される。
活性ＰＡＣ１受容体作動薬の同定／検証
活性ＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ）は、例えば本明細書において提供される実施例の中で例示されるような、試験管内及び／または生体内でのスクリーニングアッセイを用いて、同定及び／または検証することができる。例えば、ＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ）を、ＰＡＣ１受容体における放射性リガンド結合阻害について、ならびに天然ＰＡＣＡＰ１－３８またはＰＡＣＡＰ１－２７に類似して用量依存的なｃＡＭＰ刺激、細胞内基質リン酸化及びＣａ２＋放出の刺激についてスクリーニングすることができる。特定の実施形態では、ＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ）を、それらが食欲及び食物摂取を抑制する及び／または飽満感を誘起する及び／または胃のグレリン放出を抑制する能力についてスクリーニングすることができる。特定の実施形態では、ＲＱ、ＶＯ２、ＶＣＯ２、総エネルギー消費量を減らすことによってエネルギー消費を抑制する能力についてＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ）を生体内で評価して好ましい臨床候補を同定することができる。ＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ）を、それらが脂肪生成、脂肪肝、ＮＡＦＬＤ及び／またはＮＡＳＨに及ぼす影響についてスクリーニングすることもできる。
ＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ）の用途
上に示したように、本明細書に記載のＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ）を使用して、食欲を下方制御すること及び／または、肥満を軽減すること；及び／または脂肪生成及び／または脂肪蓄積を抑制すること；及び／または２型糖尿病の１つ以上の症候を改善する、もしくはその進行を遅延させる、もしくはそれを予防する、もしくはそれを逆転させること；及び／または、アテローム性動脈硬化の１つ以上の症候を改善すること；及び／または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の進行を遅延させる、もしくはそれを予防する、もしくはそれを逆転させること；及び／または、肝臓脂肪症（脂肪肝）の１つ以上の症候を改善する、及び／またはそれを遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；及び／またはメタボリックシンドロームの１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；及び／またはインスリン抵抗性の１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または前糖尿病性症候群の１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または肝臓脂肪症を改善すること；及び／またはＮＡＳＨ及び／またはＮＡＬＤを改善する及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること、食欲を下方制御すること、及び／または肥満を軽減すること、及び／または体重を低減すること；及び／または脂肪生成及び／または脂肪蓄積を抑制すること、及び／または糖恒常性を低減及び／または調節すること、及び／または真性糖尿病症候を好転もしくは治癒させること、及び／または炎症性腸疾患を軽減する、もしくは治癒させること、及び／または慢性炎症性疾患を軽減する、もしくは治癒させること；及び／または全身性及び臓器特異的自己免疫疾患の症候を改善する、及び／またはそれを治療すること、及び／またはドライアイ症候群を軽減する、もしくは治癒させること、及び／または臓器、組織及び幹細胞移植拒絶反応を、予防もしくは軽減すること、及び／または体外受精のために子宮における胚着床を好転させること、及び／または結合組織炎の１つ以上の症候を改善すること、及び／または骨関節炎及び／または関節リウマチ及び／または乾癬性関節炎の進行を遅延させること、及び／または全身性高血圧を予防する、もしくは逆転させること；及び／またはアテローム性動脈硬化の１つ以上の症候を改善すること；及び／または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び／またはＮＡＳＨの進行を遅延させる、もしくはそれを予防する、もしくはそれを逆転させること；及び／または肝臓脂肪症（脂肪肝）の１つ以上の症候を改善する、及び／またはそれを遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；及び／またはメタボリックシンドロームの１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；及び／またはインスリン抵抗性の１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または前糖尿病性症候群の１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または腎性高血圧及び／または慢性腎疾患の進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること、及び／またはＰＡＣ１受容体を発現している腫瘍の成長の進行を遅延させる、及び／またはそれを抑制する、及び／またはそれを逆転させること、及び／またはマスト細胞及び／または好塩基球の脱顆粒及びアレルギーメディエーターの放出の進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること、及び／または嚢胞性線維症の症候を改善する、及び／またはそれを治療すること、及び／またはセリアック病の症候を改善する、及び／またはそれを治療すること、及び／または統合失調症及び偏執症の進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること、及び／またはアルツハイマー病の進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること、及び／または神経筋ジストロフィーの進行を遅延させる、及び／またはその症候を改善する、及び／またはそれを逆転させること、及び／または神経麻痺の進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること、及び／または神経損傷麻痺の進行を遅延させる、及び／またはその症候を改善すること、及び／または外傷性脳損傷の進行を遅延させる、及び／またはその症候を改善する、及び／またはそれを逆転させること、及び／または心的外傷後ストレス障害の症候を改善する、及び／またはそれを逆転させること、及び／または神経障害の症候を改善する、及び／またはそれを逆転させること、及び／または喘息症候群の症候を改善する、及び／またはそれを逆転させること、及び／または慢性閉塞性肺疾患の症候を改善する、及び／またはそれを逆転させること、及び／またはリンパ増殖性障害及び／または骨髄増殖性障害の症候を改善する、及び／またはそれを逆転させること、及び／または血小板減少症の症候を改善する、及び／またはそれを逆転させること、及び／または多発性骨髄腫の症候を改善する、及び／またはそれを治療すること、及び／または急性もしくは慢性腎症及び／または一過性動脈狭窄及び／または出血性ショック及び／または抗生物質誘発性神経毒性の症候を改善する、及び／またはそれを逆転させること、及び／または多発性嚢胞腎の症候を改善する、及び／またはそれを治療すること、及び／または眼圧亢進及び／または緑内障及び／または色素性網膜炎（ｒｅｔｉｎｉｔｅ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）の症候を改善する、及び／またはそれを逆転させること、及び／または組織及び／または臓器の虚血／再灌流（ｒｉｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）の症候を改善する、及び／またはそれを予防すること、及び／または慢性肺線維化プロセスの症候を改善する、及び／またはそれを予防すること、及び／またはがん及び転移の症候を改善する、及び／またはそれを逆転させる、及び／または放射線核種もしくは蛍光追跡子と結合させてその場所を突き止める、及び／またはそれを診断する、及び／またはそれを治療することができる。
本明細書に記載のＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ）は、食欲／飽満感を管理する新しい経路を標的とする第１化合物であり、現在のいかなる薬理学的標的より強力で長期の作用を有するものと考えられる。しかも、本明細書に記載のＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ）に先立って食欲、脂肪生成、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化、肥満を抑制し脂肪蓄積を抑制する臨床的に有効な薬理学的標的は、今日まで市場になかった。本明細書に記載のＭＡＸＣＡＰは食物誘発性肥満マウスモデルにおいて食欲、体脂肪蓄積の顕著な低減及び体重減少を誘導した。加えて、ＭＡＸＣＡＰの特に注目すべき効果は、マウスモデルにおいて肝臓脂肪症、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨを治療することである。現在のところ、これらの障害を治療する効果的な方法または薬理学的標的は存在しない。
典型的には、上に記したとおり、本明細書に記載のＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ）は、それを必要とする対象（例えば、メタボリックシンドローム、２型糖尿病、肥満、ＮＡＳＨ／ＮＬＤなどと診断された対象）に投与される。
特定の実施形態では、本明細書に記載のＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ）は、１つ以上のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬と併せて投与される。そのような投与は、とりわけ、ＰＡＣ１受容体作動薬の有効半減期を延ばすこと及び／または（上記）所望の効果に関して相乗作用をもたらすことができると考えられる。
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬は当業者によく知られている。そのような阻害薬としては、限定されないが、アミノメチルピリジン（Ｒ１４３８、Ｒｏｃｈｅ）、ＮＶＰ ＤＰＰ７２８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＳＮ９３０１（Ｐｒｏｓｉｄｉｏｎ）、イソロイシンチアゾリジド（Ｐ３２／９２、Ｐｒｏｂｉｏｄｒｕｇ）、デナグリプチン（ＧＳＫ８２３０９３Ｃ、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、シタグリプチン（ｊａｎｕｖｉａ、ＭＫ－０４３１、Ｍｅｒｃｋ）、ビダグリプチン（ｇａｌｖｕｓ、ＬＡＦ２３７、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、サクサグリプチン（ＢＭＳ－４７７１１８、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｅｙｅｒｓ、Ｓｑｕｉｂｂ）、アログリプチン（ＳＹＲ－３２２、Ｔａｋｅｄａ）、ＮＮ－７２０１（ｎｏｖｏＮｏｒｄｉｓｋ）、及びＡＬＳ ２－０４２６（Ａｌａｎｔｏｓ）が挙げられる。
特定の実施形態では、本明細書に記載のＭＡＸＣＡＰをＥｘｅｎｄｉｎ－４、ＧＬＰ－１作動薬、ＣＧＲＰ、アドレノメデュリン、セロトニン、アミリン、ＶＩＰ及びＶＰＡＣ１拮抗薬、及び／またはＶＰＡＣ２作動薬と併せて投与する。
ＩＶ．投与及び製剤化。
Ａ）医薬製剤。
特定の実施形態では、本明細書に記載のＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ）を、それを必要とする哺乳動物に投与する。様々な実施形態において、組成物は、食欲を下方制御するため、及び／または肥満を軽減するため；及び／または、脂肪生成及び／または脂肪蓄積を抑制するため；及び／または２型糖尿病の１つ以上の症候を改善する、もしくはその進行を遅延させる、もしくはそれを予防する、もしくはそれを逆転させるため；及び／またはアテローム性動脈硬化の１つ以上の症候を改善するため；及び／または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の進行を遅延させる、もしくはそれを予防する、もしくはそれを逆転させるため；及び／または、肝臓脂肪症（脂肪肝）の１つ以上の症候を改善する、及び／またはそれを遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させるため；及び／またはメタボリックシンドロームの１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させるため；及び／またはインスリン抵抗性の１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させるため；及び／または前糖尿病性症候群の１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させるため；及び／または肝臓脂肪症を改善するため；及び／またはＮＡＳＨ及び／またはＮＡＦＬＤを改善する及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させるために、投与され得る。
これらのＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ）は「天然」形態で、または所望により塩、エステル、アミド、プロドラッグ、誘導体などの形態で投与することができ、但し、当該塩、エステル、アミド、プロドラッグまたは誘導体が薬理学的に適すること、つまり本発明の方法（複数可）において有効であることを条件とする。活性薬剤の塩、エステル、アミド、プロドラッグ及びその他の誘導体は、合成有機化学の分野で技量を有する者に知られている、例えばＭａｒｃｈ（１９９２）Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，４ｔｈ Ｅｄ．Ｎ．Ｙ．Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅに記載されている標準的手順を用いて調製することができる。
そのような誘導体を製剤化する方法は当業者に知られている。例えば、多くの送達薬剤のジスルフィド塩については、参照により本明細書に援用するＰＣＴ公開第ＷＯ２０００／０５９８６３号に記載がある。同様に、治療用ペプチド、ペプトイド（またはその他の模倣体）などの酸塩は、好適な酸との反応を伴うことが典型的である従来の方法論を用いて遊離塩基から調製することができる。概略を述べると、薬物の塩基形態をメタノールまたはエタノールなどの極性有機溶媒に溶かし、それに酸を添加する。結果として得られた塩は、析出するか、あるいはより極性が低い溶媒の添加によって溶液から取り出すことができる。酸付加塩を調製するのに適する酸としては、限定されないが、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などのみならず、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸なども挙げられる。酸付加塩は、好適な塩基による処理によって遊離塩基に再変換することができる。本明細書に記載のＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ）の特定のとりわけ好ましい酸付加塩には、塩酸または臭化水素酸を使用して調製され得るようなハライド塩が含まれる。反対に、本明細書に記載のＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ）の塩基性塩の調製は、薬学的に許容できる塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミンなどを使用して同様にして調製される。特定の実施形態では、塩基性塩として例えば、ナトリウム塩などのアルカリ金属塩、及び銅塩が挙げられる。
塩基性薬物の塩形態の調製のためには対イオンのｐＫａは薬物のｐＨａよりも少なくとも約２ｐＨ低いことが好ましい。同様に、酸性薬物の塩形態の調製のためには対イオンのｐＫａは薬物のｐＨａよりも少なくとも約２ｐＨ高いことが好ましい。これは、対イオンが溶液のｐＨを、塩の溶解度が遊離酸もしくは遊離塩基の溶解度を凌駕するところである塩平坦域に達するｐＨｍａｘよりも低いレベルにすることを可能にする。医薬品原料（ＡＰＩ）中及び酸または塩基の中のイオン化可能な基のｐＫａ単位の違いに関する一般化された法則は、プロトン移動をエネルギー的に有利にすることを意味する。ＡＰＩと対イオンとでｐＫａが著しく異なっていない場合、水性環境中では固体錯体が形成し得るが速やかに不均衡化し得る（つまり、薬物及び対イオンの個々の実体へと分解し得る）。
好ましくは、対イオンは、薬学的に許容できる対イオンである。好適なアニオン性塩形態としては、限定されないが、アセテート、ベンゾエート、ベンジラート、ビタルトレート、臭化物、カーボネート、塩化物、シトラート、エデテート、エジシラート、エストレート、フマレート、グルセプテート、グルコナート、臭化水素、塩化水素、ヨウ化物、ラクテート、ラクトビオナート、マレート、マレエート、マンデラート、メシラート、臭化メチル、メチルスルフェート、ムケート、ナプシラート、ニトラート、パモエート（エンボナート）、ホスホナート及びジホスホナート、サリチラート及びジサリチラート、ステアレート、スクシナート、スルフェート、タルトレート、トシラート、トリエチオジド、バレラートなどが挙げられ、他方、好適なカチオン性塩形態としては、限定されないが、アルミニウム、ベンザチン、カルシウム、エチレンジアミン、リジン、マグネシウム、メグルミン、カリウム、プロカイン、ナトリウム、トロメタミン、亜鉛などが挙げられる。
様々な実施形態において、エステルの調製には、活性薬剤の分子構造内に存在するヒドロキシル及び／またはカルボキシル基の官能化を伴うことが典型的である。特定の実施形態では、エステルは典型的には、遊離アルコール基のアシル置換誘導体、すなわち式ＲＣＯＯＨのカルボン酸に由来する部分であり、式中のＲはアルキル、好ましくは低級アルキルである。所望により、従来の水素化分解または加水分解手順を用いることによってエステルを遊離酸に再変換することができる。
アミドも、当業者に知られているかまたは該当文献に記載されている技術を用いて調製することができる。例えば、好適なアミン反応物質を使用してエステルからアミドを調製してもよいし、またはアンモニアもしくは低級アルキルアミンとの反応によって無水物もしくは酸塩化物からアミドを調製してもよい。
様々な実施形態において、本明細書に記載のＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ）は、本明細書において記載されるエアゾール剤または経皮的な予防及び／または治療の処置によって行われるような、非経口、局所、経口、経鼻（あるいは吸入）、直腸または局所投与のために有用である。組成物は、投与方法に応じて様々な単位剤形で投与されることができる。好適な単位剤形としては、限定されないが、散在、錠剤、丸剤、カプセル剤、口内錠、坐剤、パッチ剤、スプレー式点鼻薬、注射剤、埋込型徐放性製剤、脂質複合体などが挙げられる。
本明細書に記載のＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ）はまた、薬学的に許容できる担体（賦形剤）と合わせて薬理組成物を形成することができる。特定の実施形態では、薬学的に許容できる担体には、連邦政府もしくは州政府の規制当局によって承認されたもの、または動物における／動物に対する、より詳しくはヒトにおける／ヒトに対する使用のための米国薬局方もしくはその他の一般に認知されている薬局方に列挙されているものが含まれる。「担体」は、例えば、本発明の活性薬剤と共に投与される希釈剤、佐薬、賦形剤、助剤またはビヒクルを指す。
薬学的に許容できる担体は、例えば組成物を安定化させるかまたは活性薬剤（複数可）の吸収を増加もしくは減少させるように作用する、１つ以上の生理学的に許容できる化合物（複数可）を含有し得る。生理学的に許容できる化合物には、例えば、炭化水素、例えば、グルコース、スクロースもしくはデキストラン、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸もしくはグルタチオン、キレート剤、低分子量タンパク質、保護及び取込強化剤、例えば脂質、活性薬剤のクリアランスもしくは加水分解を低減する組成物または、賦形剤もしくはその他の安定化剤及び／または緩衝剤が含まれ得る。
他の、とりわけ錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤などを調製する際に役立つ、生理学的に許容できる化合物としては、限定されないが、結合剤、希釈剤／フィラー、崩壊剤、潤滑剤、懸濁化剤などが挙げられる。
特定の実施形態では、経口用剤形（例えば錠剤）を製造するために、例えば、賦形剤（例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、マンニトールなど）、任意選択の崩壊剤（例えば、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンなど）、結合剤（例えば、アルファ－デンプン、アラビアガム、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、シクロデキストリンなど）、及び任意選択の滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００など）を１つ以上の活性成分（例えば活性ペプチド）に添加し、結果として得られる組成物を圧縮する。必要とされる場合には、圧縮した製品を、例えば風味をマスキングするためまたは腸溶性もしくは徐放性のために既知の方法でコーティングする。好適なコーティング材料としては、限定されないが、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒｏｈｍ ＆Ｈａａｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ；メタクリル－アクリルコポリマー）が挙げられる。
他の生理学的に許容できる化合物には、微生物の成長または活動を防止するのに特に有用となる湿潤剤、乳化剤、分散剤または保存料が含まれる。様々な保存料がよく知られており、例えばフェノール及びアスコルビン酸が挙げられる。当業者であれば、生理学的に許容できる化合物を含めて薬学的に許容できる担体（複数可）の選択が例えば活性薬剤（複数可）の投与経路及び活性薬剤（複数可）の特定の生理化学的特性に依存するということを理解するであろう。
特定の実施形態では、賦形剤は無菌であり、不要物質を概して含まない。これらの組成物を従来のよく知られた滅菌技術によって滅菌することができる。錠剤及びカプセルなどの様々な経口用剤形賦形剤には無菌状態は要求されない。通常はＵＳＰ／ＮＦ基準で十分である。
特定の治療用途では、食欲を下方制御するため、及び／または肥満を軽減するため；及び／または、脂肪生成及び／または脂肪蓄積を抑制するため；及び／または２型糖尿病の１つ以上の症候を改善する、もしくはその進行を遅延させる、もしくはそれを予防する、もしくはそれを逆転させるため；及び／またはアテローム性動脈硬化の１つ以上の症候を改善するため；及び／または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の進行を遅延させる、もしくはそれを予防する、もしくはそれを逆転させるため；及び／または、肝臓脂肪症（脂肪肝）の１つ以上の症候を改善する、及び／またはそれを遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させるため；及び／またはメタボリックシンドロームの１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させるため；及び／またはインスリン抵抗性の１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させるため；及び／または前糖尿病性症候群の１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させるため；及び／または肝臓脂肪症を改善するため；及び／またはＮＡＳＨ及び／またはＮＡＬＤを改善する及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させるために、本明細書に記載のＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ）を投与する、例えば、局所投与する、またはそれを必要とする患者に投与する。この用途に有効な量は、疾患の重症度及び患者の全体的健康状態に依存するであろう。患者が必要とする及び忍容する投薬量及び頻度に応じて組成物の単回または多回投与が投与され得る。いかなる事例においても、患者を効果的に治療する（例えば患者の１つ以上の症候を改善する）ためには組成物は十分な量の本明細書に記載のＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ）を提供するものでなければならない。
ＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ）の濃度は大いに様々であり得、選択される特定の投与形態及び患者の要望に応じて主として有効成分（複数可）の活性、体重などに基づいて選択されることになる。それにもかかわらず、濃度は典型的には約０．１もしくは１ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、時にはそれ以上の投薬量を提供するように選択されることになる。典型的な投薬量は約３ｍｇ／ｋｇ／日～約３．５ｍｇ／ｋｇ／日、または約３．５ｍｇ／ｋｇ／日～約７．２ｍｇ／ｋｇ／日、または約７．２ｍｇ／ｋｇ／日～約１１．０ｍｇ／ｋｇ／日、または約１１．０ｍｇ／ｋｇ／日～約１５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。特定の実施形態では、投薬量は約１０ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。特定の実施形態では、投薬量は、経口的に１日に１回、２回、３回または４回与える約２０ｍｇ／ｋｇ／日～約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。特定の対象または対象群において治療計画及び／または予防計画を最適化するためにそのような投薬量を変化させてもよいことは理解されるであろう。
特定の実施形態では、本明細書に記載のＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ）を口腔に投与する。これは、口内錠、エアゾールスプレー剤、洗口剤、被覆スワブなどの使用によって容易に成し遂げられる。
特定の実施形態では、本明細書に記載のＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ）を、当業者によく知られている標準的方法に従って全身に（例えば、経口的に、または注射剤として）投与する。他の好ましい実施形態では、従来の経皮薬物送達システム、すなわち皮膚に貼付される薬物送達装置としての役割を果たす積層構造体中に活性薬剤（複数可）が含まれていることが典型的である経皮「パッチ剤」を使用して、皮膚を介して薬剤を送達することもできる。そのような構造体において薬物組成物は、典型的には、上側の裏張層の下にある層または「貯留部」の中に含まれている。この文脈において「貯留部」という用語が、最終的に皮膚表面への送達のために利用可能である「有効成分（複数可）」の量を指していることは理解されよう。したがって、例えば、「貯留部」は、パッチ剤の裏張層上の接着剤の中、または当業者に知られいている多種多様なマトリックス調製物のうちのいずれかの中に、有効成分（複数可）を含み得る。パッチ剤は単一の貯留部を含有していてもよいし、または多数の貯留部を含有していてもよい。
一実施形態では、貯留部は、薬物送達の間、システムを皮膚に貼り付けておく役割を果たす薬学的に許容できる接触接着剤材料のポリマーマトリックスを含む。好適な皮膚接触接着剤材料の例としては、限定されないが、ポリエチレン、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタンなどが挙げられる。あるいは、薬物含有貯留部及び皮膚接触接着剤は、分離された別個の層として存在し、接着剤が貯留部の下にあり、この場合、貯留部は上記のようなポリマーマトリックスであってもよいし、または液体もしくはヒドロゲル貯留部であってもよいし、または何らかの他の形態をとっていてもよい。これらの積層体において裏張層は、装置の上面としての役割を果たすものであるが、好ましくは「パッチ剤」の主要構造要素として機能し、その柔軟性の多くを装置に提供する。裏張層のために選択される材料は、活性薬剤（複数可）及び存在するその他の任意の材料に対して実質的に不透過性であることが好ましい。
上に記したように、様々な頬側用及び舌下用製剤も企図される。
特定の実施形態では、本明細書に記載の１つ以上のＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ）を「濃縮物」として例えば、希釈に備えて保存容器に入れて（例えば予め計量された体積で）、または一定体積の水、アルコール、過酸化水素もしくはその他の希釈剤への添加に備えて可溶性カプセルに入れて、提供することができる。
本明細書に記載のＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ）の用途をヒトにおける用途に関して記載するが、それは動物、例えば獣医学用途にも適している。よって、特定の好ましい生物には、限定されないが、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ウマ、ネコ、ブタ、有蹄動物、ウサギ類などが含まれる。
Ｂ）ナノエマルション製剤
特定の実施形態では、本明細書に記載のＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ）はナノエマルションに製剤化される。ナノエマルションには、限定されないが、水中油（Ｏ／Ｗ）ナノエマルション及び油中水（Ｗ／Ｏ）ナノエマルションが含まれる。ナノエマルションは、約２０～約１０００ｎｍの範囲の平均滴径を有するエマルションと定義することができる。通常、平均滴径は約２０ｎｍまたは５０ｎｍから約５００ｎｍまでである。サブミクロンエマルション（ＳＭＥ）及びミニエマルションという用語は同義語として使用される。
例示的な水中油（Ｏ／Ｗ）ナノエマルションとしては、限定されないが以下が挙げられる：
界面活性剤ミセル－－小分子の界面活性剤すなわち洗剤からなる、主に疎水性ペプチドに適するミセル（例えば、ＳＤＳ／ＰＢＳ／２－プロパノール）。
ポリマーミセル－－主に疎水性ペプチドに適する、ポリマー、コポリマーまたはブロックコポリマー界面活性剤からなるミセル（例えば、プルロニックＬ６４／ＰＢＳ／２－プロパノール）；
ブレンドミセル：１つより多い界面活性剤成分が存在しているかまたは液相（大抵はアルコールまたは脂肪酸化合物）の１つがミセルの形成に関与している、主に疎水性ペプチドに適するミセル（例えば、オクタン酸／ＰＢＳ／ＥｔＯＨ）；
統合ペプチドミセル－－ペプチドが補助界面活性剤として働きミセルの必須部分を形成している、両親媒性ペプチドに適するブレンドミセル（例えば、両親媒性ペプチド／ＰＢＳ／鉱油）；及び
ピッカリング（固相）エマルション－－ペプチドが固体ナノ粒子の外側と会合している、両親媒性ペプチドに適するエマルション（例えば、ポリスチレンナノ粒子／ＰＢＳ／油不含相）。
例示的な油中水（Ｗ／Ｏ）ナノエマルションとしては、限定されないが以下が挙げられる：
界面活性剤ミセル－－小分子の界面活性剤すなわち洗剤からなる、主に親水性ペプチドに適するミセル（例えば、スルホコハク酸ジオクチル／ＰＢＳ／２－プロパノール、イソプロピルミリステート／ＰＢＳ／２－プロパノールなど）；
ポリマーミセル－－ポリマー、コポリマーまたはブロックコポリマー界面活性剤からなる、主に親水性ペプチドに適するミセル（例えば、プルロニック（登録商標）Ｌ１２１／ＰＢＳ／２－プロパノール）；
ブレンドミセル－－１つより多い界面活性剤成分が存在しているかまたは液相（大抵はアルコールまたは脂肪酸化合物）の１つがミセルの形成に関与している、主に親水性ペプチドに適するミセル（例えば、カプリン／カプリル酸ジグリセリド／ＰＢＳ／ＥｔＯＨ）；
統合ペプチドミセル－－ペプチドが補助界面活性剤として働きミセルの必須部分を形成している、両親媒性ペプチドに適するブレンドミセル（例えば、両親媒性ペプチド／ＰＢＳ／ポリプロピレングリコール）；及び
ピッカリング（固相）エマルション－－ペプチドが固体ナノ粒子の外側と会合している、両親媒性ペプチドに適するエマルション（例えば、キトサンナノ粒子／非水相／鉱油）。
上に示したとおり、特定の実施形態では、ナノエマルションは１つ以上の界面活性剤すなわち洗剤を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は非アニオン性洗剤（例えば、ポリソルベート界面活性剤、ポリオキシエチレンエーテルなど）である。本発明における用途を有する界面活性剤としては、限定されないが、ＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＴＲＩＴＯＮ（登録商標）及びＴＹＬＯＸＡＰＯＬ（登録商標）ファミリーの化合物などの界面活性剤が挙げられる。
特定の実施形態では、エマルションはさらに、限定されないが塩化セチルピリジニウムを含めたカチオン性ハロゲン含有化合物を１つ以上含む。さらなる他の実施形態では、組成物はさらに、組成物と微生物との相互作用を増加させる１つ以上の化合物（「相互作用強化剤」）（例えば、緩衝液中のエチレンジアミン四酢酸またはエチレンビス（オキシエチレンニトリロ）四酢酸などのキレート剤）を含む。
いくつかの実施形態では、ナノエマルションはさらに、エマルションの形成に役立つ乳化剤を含む。乳化剤は、油／水界面に凝集して２つの隣り合う液滴同士の直接接触を防止する一種の連続膜を形成する化合物を含む。本発明の特定の実施形態は、抗病原体特性を低下させることなく容易に水で所望の濃度に希釈され得る水中油エマルション組成物を特徴とする。
水相中に分散した不連続な油滴の他にも特定の水中油エマルションは他の脂質構造体、例えば小さい脂質小胞（例えば、水相の層によって互いに隔てられたいくつかの実質的に同中心の脂質二重層からなることが多い、脂質球）、ミセル（例えば、極性頭部基が水相に向かって外側に面しかつ無極性尾部が水相から離れて内側に隔離されるように５０～２００個の分子が並んだ小クラスターになっている、両親媒性分子）、またはラメラ相（各粒子が、水の薄膜によって離隔した平行な両親媒性二重層からなる、脂質分散体）も含有し得る。
これらの脂質構造体は、無極性残基（例えば長い炭化水素鎖）を水から遠ざける疎水力の結果として形成される。上記脂質調製物は一般に界面活性剤脂質調製物（ＳＬＰ）と表記され得る。ＳＬＰは、粘膜に対する毒性が最小限であり、小腸内で代謝されると考えられる（例えば、Ｈａｍｏｕｄａ ｅｔ ａｌ．，（１９９８）Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓｅａｓｅ １８０：１９３９を参照のこと）。
特定の実施形態では、エマルションは、水相中に分配した不連続な油相と、アルコール及び／またはグリセロールを含む第１成分と、界面活性剤またはハロゲン含有化合物を含む第２成分とを含む。水相は、限定されないが水（例えば、脱イオン水、蒸留水、水道水）及び溶液（例えばリン酸緩衝生理食塩水またはその他の緩衝液系）を含めた任意の種類の水相を含み得る。油相は、限定されないが植物油（例えば、大豆油、アボカド油、亜麻仁油、ココナッツ油、綿実油、スクアレン油、オリーブ油、キャノーラ油、コーン油、菜種油、紅花油及びヒマワリ油）、動物油（例えば魚油）、香味油、非水溶性ビタミン、鉱油及び潤滑油を含めた任意の種類の油を含み得る。特定の実施形態では、油相は水中油エマルションの３０～９０体積％を構成し（つまり、最終エマルションの全体積の３０～９０％を構成し）、好ましくは５０～８０％を構成する。
特定の実施形態では、アルコールは、存在する場合には、エタノールである。
本発明は界面活性剤の性質によって限定されはしないが、いくつかの好ましい実施形態では、界面活性剤はポリソルベート界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮ２０（登録商標）、ＴＷＥＥＮ４０（登録商標）、ＴＷＥＥＮ６０（登録商標）及びＴＷＥＥＮ８０（登録商標））、フェノキシポリエトキシエタノール（例えば、ＴＲＩＴＯＮ（登録商標）Ｘ－１００、Ｘ－３０１、Ｘ－１６５、Ｘ－１０２及びＸ－２００ならびにＴＹＬＯＸＡＰＯＬ（登録商標））またはドデシル硫酸ナトリウムなどである。
特定の実施形態では、ハロゲン含有成分が存在する。ハロゲン含有化合物の性質は、いくつかの好ましい実施形態においてハロゲン含有化合物は、塩化物塩（例えば、ＮａＣｌ、ＫＣｌなど）、セチルピリジニウムハライド、セチルトリメチルアンモニウムハライド、セチルジメチルエチルアンモニウムハライド、セチルジメチルベンジルアンモニウムハライド、セチルトリブチルホスホニウムハライド、ドデシルトリメチルアンモニウムハライド、テトラデシルトリメチルアンモニウムハライド、塩化セチルピリジニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルベンジルジメチルアンモニウム、臭化セチルピリジニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、臭化セチルジメチルエチルアンモニウム、臭化セチルトリブチルホスホニウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウムなどを含む。
特定の実施形態では、エマルションは、第４級アンモニウム化合物を含む。第４級アンモニウム化合物としては、限定されないが、Ｎ－アルキルジメチルベンジルアンモニウムサッカリナート、１，３，５－トリアジン－１，３，５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）－トリエタノール；１－デカンアミニウム，Ｎ－デシル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－，クロリド（すなわち）ジデシルジメチルアンモニウムクロリド；２－（２－（ｐ－（ジイソブチル）クレゾスキシ（ｃｒｅｓｏｓｘｙ）エトキシ）エチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；２－（２－（ｐ－（ジイソブチル）フェノキシ）エトキシ）エチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；アルキル１または３ベンジル－１－（２－ヒドロキシエチル）－２－イミダゾリニウムクロリド；アルキルビス（２－ヒドロキシエチル）ベンジルアンモニウムクロリド；アルキルジメチル（ｄｅｍｅｔｈｙｌ）ベンジルアンモニウムクロリド；アルキルジメチル３，４－ジクロロベンジルベンジルアンモニウムクロリド（１００％がＣ１２）；アルキルジメチル３，４－ジクロロベンジルアンモニウムクロリド（５０％がＣ１４、４０％がＣ１２、１０％がＣ１６）；アルキルジメチル３，４－ジクロロベンジルアンモニウムクロリド（５５％がＣ１４、２３％がＣ１２、２０％がＣ１６）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（１００％がＣ１４）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（１００％がＣ１６）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（４１％がＣ１４、２８％がＣ１２）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（４７％がＣ１２、１８％がＣ１４）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（５５％がＣ１６、２０％がＣ１４）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（５８％がＣ１４、２８％がＣ１６）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（６０％がＣ１４、２５％がＣ１２）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（６１％がＣ１１、２３％がＣ１４）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（６１％がＣ１２、２３％がＣ１４）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（６５％がＣ１２、２５％がＣ１４）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（６７％がＣ１２、２４％がＣ１４）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（６７％がＣ１２、２５％がＣ１４）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（９０％がＣ１４、５％がＣ１２）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（９３％がＣ１４、４％がＣ１２）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（９５％がＣ１６、５％がＣ１８）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（及び）ジデシルジメチルアンモニウムクロリド；（脂肪酸においてみられるような）アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（Ｃ１２－Ｃ１６）；アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド（Ｃ１２－Ｃ１８）；アルキルジメチルベンジル及びジアルキルジメチルアンモニウムクロリド；アルキルジメチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；アルキルジメチルエチルアンモニウムブロミド（９０％がＣ１４、５％がＣ１６、５％がＣ１２）；アルキルジメチルエチルアンモニウムブロミド（大豆油の脂肪酸においてみられるようなアルキル基とアルケニル基との混合）；アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド；アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド（６０％がＣ１４）；アルキルジメチルイソプロピルベンジルアンモニウムクロリド（５０％がＣ１２、３０％がＣ１４、１７％がＣ１６、３％がＣ１８）；アルキルトリメチルアンモニウムクロリド（５８％がＣ１８、４０％がＣ１６、１％がＣ１４、１％がＣ１２）；アルキルトリメチルアンモニウムクロリド（９０％がＣ１８、１０％がＣ１６）；アルキルジメチル（エチルベンジル）アンモニウムクロリド（Ｃ１２－１８）；ジ－（Ｃ８－１０）－アルキルジメチルアンモニウムクロリド；ジアルキルジメチルアンモニウムクロリド；ジアルキルジメチルアンモニウムクロリド；ジアルキルジメチルアンモニウムクロリド；ジアルキルメチルベンジルアンモニウムクロリド；ジデシルジメチルアンモニウムクロリド；ジイソデシルジメチルアンモニウムクロリド；ジオクチルジメチルアンモニウムクロリド；ドデシルビス（２－ヒドロキシエチル）オクチル水素アンモニウムクロリド；ドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ドデシルカルバモイルメチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘプタデシルヒドロキシエチルイミダゾニウムクロリド；ヘキサヒドロ－１，３，５－トリス（２－ヒドロキシエチル）－ｓ－トリアジン；塩化ミリスタルコニウム（及び）クオタニウム１４；Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－ヒドロキシプロピルアンモニウムクロリドポリマー；ｎ－アルキルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ｎ－アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド；ｎ－テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド一水和物；オクチルデシルジメチルアンモニウムクロリド；オクチルドデシルジメチルアンモニウムクロリド；オクチフェノキシエトキシエチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；オキシジエチレンビス（アルキルジメチルアンモニウムクロリド）；第４級アンモニウム化合物、ジココアルキルジメチルクロリド；トリメトキシシリルプロピルジメチルオクタデシルアンモニウムクロリド；トリメトキシシリルｑｕａｔ、トリメチルドデシルベンジルアンモニウムクロリド；ｎ－ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド；ｎ－ヘキサデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ｎ－テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ｎ－テトラデシルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド；ならびにｎ－オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリドが挙げられる。
ナノエマルション製剤及びそのようなものを作る方法は当業者によく知られており、例えば、米国特許第７，４７６，３９３号、第７，４６８，４０２号、第７，３１４，６２４号、第６，９９８，４２６号、第６，９０２，７３７号、第６，６８９，３７１号、第６，５４１，０１８号、第６，４６４，９９０号、第６，４６１，６２５号、第６，４１９，９４６号、第６，４１３，５２７号、第６，３７５，９６０号、第６，３３５，０２２号、第６，２７４，１５０号、第６，１２０，７７８号、第６，０３９，９３６号、第５，９２５，３４１号、第５，７５３，２４１号、第５，６９８，２１９号及び第５，１５２，９２３号ならびにＦａｎｕｎ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅ），ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔａｎ Ｆｌに記載されている。
ＶＩ．キット。
別の実施形態では、本発明は、食欲を下方制御するため、及び／または肥満を軽減するため；及び／または、脂肪生成及び／または脂肪蓄積を抑制するため；及び／または２型糖尿病の１つ以上の症候を改善する、もしくはその進行を遅延させる、もしくはそれを予防する、もしくはそれを逆転させるため；及び／またはアテローム性動脈硬化の１つ以上の症候を改善するため；及び／または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の進行を遅延させる、もしくはそれを予防する、もしくはそれを逆転させるため；及び／または、肝臓脂肪症（脂肪肝）の１つ以上の症候を改善する、及び／またはそれを遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させるため；及び／またはメタボリックシンドロームの１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させるため；及び／またはインスリン抵抗性の１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させるため；及び／または前糖尿病性症候群の１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させるため；及び／または肝臓脂肪症を改善するため；及び／またはＮＡＳＨ及び／またはＮＡＦＬＤを改善する及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させるための、キットを提供する。
キットは典型的には、本明細書に記載のＰＡＣ１受容体作動薬（ＭＡＸＣＡＰ）の１つ以上を収容している容器を含む。特定の実施形態では、ＰＡＣ１受容体作動薬は、単位投薬量製剤（例えば、坐剤、錠剤、カプレット剤、パッチ剤など）で提供することができ、及び／または場合によっては１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤と合わせてもよい。
さらに、キットは場合によって、本明細書に記載の方法または「治療薬」もしくは「予防薬」の用途の実践のための説明（すなわちプロトコール）を提供するラベル及び／または教材を含む。ある特定の教材には、治療的または予防的に、食欲を下方制御するため、及び／または肥満を軽減するため；及び／または、脂肪生成及び／または脂肪蓄積を抑制するため；及び／または２型糖尿病の１つ以上の症候を改善する、もしくはその進行を遅延させる、もしくはそれを予防する、もしくはそれを逆転させるため；及び／またはアテローム性動脈硬化の１つ以上の症候を改善するため；及び／または非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の進行を遅延させる、もしくはそれを予防する、もしくはそれを逆転させるため；及び／または、肝臓脂肪症（脂肪肝）の１つ以上の症候を改善する、及び／またはそれを遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させるため；及び／またはメタボリックシンドロームの１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させるため；及び／またはインスリン抵抗性の１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させるため；及び／または前糖尿病性症候群の１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させるため；及び／または肝臓脂肪症を改善するため；及び／またはＮＡＳＨ及び／またはＮＡＦＬＬＤを改善する及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させるための、本発明の１つ以上の活性薬剤（複数可）の用途を記載する。教材はさらに、場合によって、好ましい投薬／治療計画、禁忌などを教示してもよい。
教材は典型的には書物または印刷物を含むが、それらに限定されない。そのような教示内容を保存しそれをエンドユーザーに伝えることができるいかなる媒体も本発明によって企図される。そのような媒体としては、限定されないが、電気的記憶媒体（例えば、磁気ディスク、テープ、カートリッジ、チップ）、光媒体（例えばＣＤ－ＲＯＭ）などが挙げられる。そのような媒体は、そのような教材を提供するインターネットサイトのアドレスを含んでいてもよい。
以下の実施例は、特許請求される本発明を限定するためではなく例示するために提示される。
実施例１
ＰＡＣ１受容体作動薬の調製及び評価
本発明者らは、Ｎ｜Ｈ３Ｔ３細胞株にＰＡＣ１受容体を安定的にトランスフェクトした。ヒトＰＡＣ１インサートを含有するｐＣＤＬ－ＳＲｄ／Ｎｅｏプラスミドを、アンピシリン耐性遺伝子中のそのＡａｔｌｌ制限部位のところで線状化し、４７５Ｖに設定した電気穿孔装置を使用して２０μｇのベクターとＷｔ ｃＤＮＡと５００μｇ／ｍｌのサケ精子とを含有する０．２５ｍｌ中の２×１０７細胞を４パルスに供する１ｍｓｅｃによって、ＮＩＨ／３Ｔ３線維芽細胞内に安定的にトランスフェクトした。ジェネテシンを使用してクローンを選択した。１０種のクローンを放射性リガンド結合に供した。アデニル酸シクラーゼ及び放射性リガンド結合阻害について最も高い効率を発揮したクローンをさらなる試験のために選択した。
ＭＡＸＣＡＰ１（配列番号５）及びＭＡＸＣＡＰ４（配列番号６）はどちらも、天然のＰＡＣＡＰ１－３８及びＰＡＣＡＰ１－２７に類似してＣＡＭＰを用量依存的に刺激した（例えば図１及び表７を参照のこと）。
Figure 0007183164000013
本発明者らは、これらの新しく考案されたＰＡＣ１特異的作動薬である「ＭＡＸＣＡＰ」化合物が胃のグレリン放出の抑制によって食欲及び食物摂取を抑制し飽満感を誘起することを示した（図２参照）。本発明者らは、Ｐｒｏｍｅｔｈｉｏｎ代謝ケージシステムを利用して２４時間の総食物摂取量を１２時間期間（暗／明サイクル）で測定した。
本発明者らは、ＰＡＣ１特異的作動薬であるこれらの新規ＭＡＸＣＡＰ化合物がＲＱ、ＶＯ２、ＶＣＯ２及び総エネルギー消費量、総活動指数、粗活動指数、細活動指数及び平均運動速度を減らすことによってエネルギー消費を抑制することを示した（図３参照）。ＲＱ指数は注射後の暗期の大部分において０．６の区域にあり、脂肪塊を燃焼しているケトーシス状態にある。本発明者らは、Ｐｒｏｍｅｔｈｉｏｎ代謝ケージシステムを利用して本発明者らの結果を収集した。
本発明者らは、ＰＡＣ１特異的作動薬であるこれらの新規ＭＡＸＣＡＰ化合物が潜在的な抗肥満標的であることを示した（例えば図４を参照のこと）。本発明者らは、これらのＭＡＸＣＡＰ化合物をＤＩＯ ＷＴマウスに注射して体重を測定し、体脂肪及び除脂肪組成を分析した。
本発明者らは、ＰＡＣ１特異的作動薬であるこれらの新規ＭＡＸＣＡＰ化合物が潜在的に非アルコール脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＦＬＤ）及び肝線維症を治療し得るということを示した。本発明者らは、これらのＭＡＸＣＡＰ化合物をＤＩＯ ＷＴマウスに注射して肝臓中の肝脂肪を測定した（例えば図５を参照のこと）。ビヒクル処置ＤＩＯマウスは、ヘマトキシリン及びエオジン（Ｈ＆Ｅ）染色で分析したところ、ＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤ診断の原因となる顕著な肝硬変及び肝脂肪組成を有していたが、ＰＡＣＡＰによる処置は肝硬変及びＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤの顕著な軽減をもたらした。
本発明者らは、ＰＡＣ１特異的作動薬であるこれらの新規ＭＡＸＣＡＰ化合物が肝細胞及び脂肪細胞における脂肪生成の阻害剤であることを示した（例えば図６を参照のこと）。ＮＩＨ３Ｔ３－Ｌ１前駆脂肪細胞を２週間、４．５ｍｇ／ｍＬのグルコース、５０ｍＭのデキサメタゾン、４０．５ｍＭのＩＢＭＸ及び１５０ｍｇ／ｍＬのインスリン分化媒体の中で分化させた。分化している細胞にＰＡＣＡＰ１－２７を毎日、用量依存的な様式で付加した。脂質蓄積はＯｉｌ Ｒｅｄ ０染色によって可視化した。定量はＩｍａｇｅＪ画像処理ソフトウェアによって行った。スケールバーは２００μｍである。倍率２０倍の下で画像を観察した。１群あたりＮ＝３～４である。ａ．ｕ．は任意単位である。陽性対照と比較して＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１である。
本明細書に記載の実施例及び実施形態が単に例示目的のためのものであるにすぎず、それらに照らして様々な改変または変更が、当業者に示唆されるであろうし、本願の趣旨及び範囲ならびに別記の特許請求の範囲に含まれる、ということは理解される。本明細書中で引用される全ての刊行物、特許及び特許出願はこれをもって参照によりそれらの全体があらゆる目的のために援用される。

Claims (28)

  1. ＰＡＣ１受容体作動薬であって、
    前記作動薬においては、ＰＡＣ１受容体に結合する標的指向性配列が、直接、またはアミノ酸を介して、またはペプチドリンカーを介して、ＰＡＣ１シグナル伝達を活性化させるペプチドに結合しており、
    前記標的指向性配列のアミノ酸配列が、配列ＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＫＡＧＫ（配列番号４）からなり、
    ＰＡＣ１シグナル伝達を活性化させる前記ペプチドが、ＰＡＣ１シグナル伝達を活性化させるのに有効なＰＡＣＡＰ１－３８またはその断片のアミノ酸配列からなり、
    前記ＰＡＣＡＰ １－３８ またはその断片が、アミノ酸配列ＨＳＤＧＩＦ（配列番号１３０）を含み、かつ、場合によって、
    前記ＰＡＣＡＰ １－３８ の残基１１と残基１２との間のアミノ酸挿入であって、セリンもしくはスレオニンであるアミノ酸挿入、または
    前記ＰＡＣＡＰ １－３８ の残基１２にＲからＡへの突然変異、または
    前記ＰＡＣＡＰ １－３８ の残基１２にＲからＫへの突然変異、または
    前記ＰＡＣＡＰ １－３８ の残基１５にＫからＡへの突然変異
    を含む、前記作動薬。
  2. ＰＡＣ１シグナル伝達を活性化させる前記ペプチドがアミノ酸配列ＨＳＤＧＩＦＴを含む、請求項１に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
  3. ＰＡＣ１シグナル伝達を活性化させる前記ペプチドがアミノ酸配列ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬを含む、請求項２に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
  4. ＰＡＣ１シグナル伝達を活性化させる前記ペプチドがアミノ酸配列ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬを含む、請求項１に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
  5. ＰＡＣ１シグナル伝達を活性化させる前記ペプチドのアミノ酸配列が、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲＹＫＱＲＶＫＮＫ（配列番号９５）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲＹＫＱＲＶＫＮ（配列番号９６）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲＹＫＱＲＶＫ（配列番号９７）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲＹＫＱＲＶ（配列番号９８）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲＹＫＱＲ（配列番号９９）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲＹＫＱ（配列番号１００）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲＹＫ（配列番号１０１）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲＹ（配列番号１０２）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲ（配列番号１０３）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫ（配列番号１０４）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧ（配列番号１０５）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬ（配列番号１０６）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶ（配列番号１０７）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡ（配列番号１０８）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡ（配列番号１０９）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬ（配列番号１１０）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹ（配列番号１１１）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫ（配列番号１１２）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫ（配列番号１１３）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡＶ（配列番号１１４）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭＡ（配列番号１１５）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱＭ（配列番号１１６）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＱ（配列番号１１７）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫ（配列番号１１８）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＡ（配列番号１１９）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲ（配列番号１２０）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹ（配列番号１２１）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲ（配列番号１２２）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＡ（配列番号１２３）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＫ（配列番号１２４）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳ（配列番号１２５）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹ（配列番号１２６）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳ（配列番号１２７）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤ（配列番号１２８）、
    ＨＳＤＧＩＦＴ（配列番号１２９）、及び
    ＨＳＤＧＩＦ（配列番号１３０）
    からなる群から選択されるアミノ酸配列からなり、または
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲＹＫＱＲＶＫＮＫ（配列番号１３１）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲＹＫＱＲＶＫＮＫ（配列番号１３２）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲＹＫＱＲＶＫＮ（配列番号１３３）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲＹＫＱＲＶＫ（配列番号１３４）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲＹＫＱＲＶ（配列番号１３５）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲＹＫＱＲ（配列番号１３６）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲＹＫＱ（配列番号１３７）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲＹＫ（配列番号１３８）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲＹ（配列番号１３９）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫＲ（配列番号１４０）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧＫ（配列番号１４１）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＧ（配列番号１４２）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬ（配列番号１４３）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶ（配列番号１４４）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡ（配列番号１４５）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡ（配列番号１４６）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬ（配列番号１４７）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹ（配列番号１４８）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫ（配列番号１４９）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫ（配列番号１５０）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶ（配列番号１５１）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡ（配列番号１５２）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭ（配列番号１５３）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱ（配列番号１５４）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫ（配列番号１５５）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲ（配列番号１５６）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹ（配列番号１５７）、
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲ（配列番号１５８）、及び
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳ（配列番号１５９）
    からなる群から選択される、
    請求項１に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
  6. 前記作動薬のアミノ酸配列がアミノ酸配列
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＳＲＹＲＫＱＭＡＶＫＫＹＬＡＡＶＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＫＡＧＫ（配列番号５）
    を含む、またはそれからなる、請求項１に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
  7. 前記作動薬のアミノ酸配列がアミノ酸配列
    ＨＳＤＧＩＦＡＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＫＡＧＫ（配列番号６）
    を含む、またはそれからなる、請求項１に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
  8. 前記作動薬のアミノ酸配列がアミノ酸配列
    ＨＳＤＧＩＦＴＳＭＤＴＳＱＬＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＫＡＧＫ（配列番号７）
    を含む、またはそれからなる、請求項１に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
  9. 前記作動薬のアミノ酸配列がアミノ酸配列
    ＨＳＤＧＩＦＴＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＫＡＧＫ（配列番号８）
    を含む、またはそれからなる、請求項１に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
  10. 前記作動薬のアミノ酸配列がアミノ酸配列
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＡＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＫＡＧＫ（配列番号９）
    を含む、またはそれからなる、請求項１に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
  11. 前記作動薬のアミノ酸配列がアミノ酸配列
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＫＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＫＡＧＫ（配列番号１０）
    を含む、またはそれからなる、請求項１に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
  12. 前記作動薬のアミノ酸配列がアミノ酸配列
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＡＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＫＡＧＫ（配列番号１１）
    を含む、またはそれからなる、請求項１に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
  13. 前記作動薬のアミノ酸配列がアミノ酸配列
    ＨＳＤＧＩＦＴＤＳＹＳＲＹＲＫＰＧＮＳＶＦＫＥＣＭＫＱＫＫＫＥＦＫＡＧＫ（配列番号１２）
    を含む、またはそれからなる、請求項１に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
  14. 前記作動薬はＤＰＰ－ＩＶプロテアーゼ分解に対する耐性が天然のＰＡＣＡＰ１－２７及び／またはＰＡＣＡＰ１－３８よりも大きい、請求項１～１３のいずれか１項に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
  15. 前記ＰＡＣ１受容体作動薬が１つ以上の保護基を保有する、請求項１～１４のいずれか１項に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
  16. 前記１つ以上の保護基が独立してアセチル、アミド、３～２０炭素アルキル基、Ｆｍｏｃ、Ｔｂｏｃ、９－フルオレンアセチル基、１－フルオレンカルボキシリック基、９－フルオレンカルボキシリック基、９－フルオレノン－１－カルボキシリック基、ベンジルオキシカルボニル、キサンチル（Ｘａｎ）、トリチル（Ｔｒｔ）、４－メチルトリチル（Ｍｔｔ）、４－メトキシトリチル（Ｍｍｔ）、４－メトキシ－２，３，６－トリメチル－ベンゼンスルホニル（Ｍｔｒ）、メシチレン－２－スルホニル（Ｍｔｓ）、４，４－ジメトキシベンズヒドリル（Ｍｂｈ）、トシル（Ｔｏｓ）、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－スルホニル（Ｐｍｃ）、４－メチルベンジル（ＭｅＢｚｌ）、４－メトキシベンジル（ＭｅＯＢｚｌ）、ベンジルオキシ（ＢｚｌＯ）、ベンジル（Ｂｚｌ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、３－ニトロ－２－ピリジンスルフェニル（Ｎｐｙｓ）、１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキシリデン）エチル（Ｄｄｅ）、２，６－ジクロロベンジル（２，６－ＤｉＣｌ－Ｂｚｌ）、２－クロロベンジルオキシカルボニル（２－Ｃｌ－Ｚ）、２－ブロモベンジルオキシカルボニル（２－Ｂｒ－Ｚ）、ベンジルオキシメチル（Ｂｏｍ）、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、シクロヘキシルオキシ（ｃＨｘＯ）、ｔ－ブトキシメチル（Ｂｕｍ）、ｔ－ブトキシ（ｔＢｕＯ）、ｔ－ブチル（ｔＢｕ）、及びトリフルオロアセチル（ＴＦＡ）からなる群から選択される、請求項１５に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
  17. 構築物がカルボキシル及び／またはアミノ末端に保護基を含む、請求項１５に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
  18. カルボキシル末端がアミド化されている、請求項１７に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
  19. アミノ末端がアセチル化されている、請求項１７～１８のいずれか１項に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
  20. 前記ＰＡＣ１受容体作動薬が血中半減期を延長すべくポリマーで官能化されている、請求項１～１９のいずれか１項に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
  21. 前記ポリマーがポリエチレングリコール及び／またはセルロールもしくは変性セルロースを含む、請求項２０に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
  22. 前記標的指向性配列、及び／またはＰＡＣ１シグナル伝達を活性化させる前記ペプチドが、組換え発現される、請求項１～２１のいずれか１項に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
  23. 前記標的指向性配列、及び／またはＰＡＣ１シグナル伝達を活性化させる前記ペプチドが、グリコシル化されている、請求項１～２２のいずれか１項に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
  24. 前記ＰＡＣ１受容体作動薬が、哺乳動物に投与される場合に、
    食欲を下方制御すること及び／または、肥満及び／または体重を低減すること；及び／または、脂肪生成及び／または脂肪蓄積を抑制すること；及び／または
    ２型糖尿病の１つ以上の症候を改善する、もしくはその進行を遅延させる、もしくはそれを予防すること；及び／または、アテローム性動脈硬化の１つ以上の症候を改善すること；及び／または
    非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の進行を遅延させる、もしくはそれを予防する、もしくはそれを逆転させること；及び／または、肝臓脂肪症（脂肪肝）の１つ以上の症候を改善する、及び／またはそれを遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
    メタボリックシンドロームの１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
    インスリン抵抗性の１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
    前糖尿病性症候群の１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること
    に有効である、請求項１～２３のいずれか１項に記載のＰＡＣ１受容体作動薬。
  25. 薬学的に許容できる担体中で、請求項１～２４のいずれかに記載のＰＡＣ１受容体作動薬を含む、医薬組成物。
  26. 前記組成物が単位投薬量製剤として製剤化されている、請求項２５に記載の組成物。
  27. 前記組成物が、腹腔内投与、局所投与、経口投与、吸入投与、経皮投与、皮下蓄積投与及び直腸投与からなる群から選択される様式による投与用に製剤化されている、請求項２５～２６のいずれか１項に記載の組成物。
  28. 哺乳動物において以下：
    食欲を下方制御すること及び／または、肥満を軽減すること、及び／または体重を低減すること；及び／または
    脂肪生成及び／または体脂肪蓄積を抑制すること；及び／または
    糖恒常性を低減及び／または調節すること；及び／または
    真性糖尿病症候を好転もしくは治癒させること；及び／または
    炎症性腸疾患を軽減する、もしくは治癒させること；及び／または
    慢性炎症性疾患を軽減する、もしくは治癒させること；及び／または
    全身性及び臓器特異的自己免疫疾患の症候を改善する、及び／またはそれを治療すること；及び／または
    ドライアイ症候群を軽減する、もしくは治癒させること；及び／または
    臓器、組織及び／または幹細胞移植拒絶反応を、予防もしくは軽減すること；及び／または
    体外受精のために子宮における胚着床を好転させること；及び／または
    精子形成及び／または雄性不妊症を改善すること；及び／または
    雌の排卵及び／または雌受胎能を改善すること；及び／または
    結合組織炎の１つ以上の症候を改善すること；及び／または
    骨関節炎及び／または関節リウマチ及び／または乾癬性関節炎の進行を遅延させること；及び／または
    全身性高血圧を予防する、もしくは逆転させること；及び／または
    アテローム性動脈硬化の１つ以上の症候を改善すること；及び／または
    非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び／またはＮＡＳＨの進行を遅延させる、もしくはそれを予防する、もしくはそれを逆転させること；及び／または
    肝臓脂肪症（脂肪肝）の１つ以上の症候を改善する、及び／またはそれを遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
    メタボリックシンドロームの１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；
    及び／または、インスリン抵抗性の１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
    前糖尿病性症候群の１つ以上の症候を改善する、及び／またはその進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
    腎性高血圧及び／または慢性腎疾患の進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
    ＰＡＣ１受容体を発現している腫瘍の成長の進行を遅延させる、及び／またはそれを抑制する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
    マスト細胞及び／または好塩基球の脱顆粒及びアレルギーメディエーターの放出の進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
    嚢胞性線維症の症候を改善する、及び／またはそれを治療すること；及び／または
    セリアック病の症候を改善する、及び／またはそれを治療すること；及び／または
    統合失調症及び偏執症の進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
    アルツハイマー病の進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
    神経筋ジストロフィーの進行を遅延させる、及び／またはその症候を改善する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
    神経麻痺の進行を遅延させる、及び／またはそれを予防する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
    神経損傷麻痺の進行を遅延させる、及び／またはその症候を改善すること；及び／または
    外傷性脳損傷の進行を遅延させる、及び／またはその症候を改善する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
    心的外傷後ストレス障害の症候を改善する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
    神経障害の症候を改善する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
    喘息症候群の症候を改善する、及び／またはそれを遅延もしくは逆転させること；及び／または
    慢性閉塞性肺疾患の症候を改善する、及び／またはそれを遅延もしくは逆転させること；及び／または
    リンパ増殖性障害及び／または骨髄増殖性障害の症候を改善する、及び／またはそれを遅延もしくは逆転させること；及び／または
    血小板減少症の症候を改善する、及び／またはそれを遅延もしくは逆転させること；及び／または
    多発性骨髄腫の症候を改善する、及び／またはそれを治療すること；及び／または
    急性もしくは慢性腎症の症候を改善する、及び／またはそれを遅延もしくは逆転させること；及び／または
    一過性動脈狭窄及び／または出血性ショックを治療すること；及び／または
    抗生物質誘発性神経毒性を治療すること；及び／または
    多発性嚢胞腎の症候を改善する、及び／またはそれを治療すること；及び／または
    眼圧亢進及び／または緑内障及び／または色素性網膜炎の症候を改善する、及び／またはそれを逆転させること；及び／または
    組織及び／または臓器の虚血／再灌流の症候を改善する、及び／またはそれを予防すること；及び／または
    慢性肺線維化プロセスの症候を改善する、及び／またはそれを予防すること；及び／または
    がん及び転移の症候を改善する、及び／またはその進行を逆転もしくは遅延させること
    のうちの１つ以上の用途に用いるための、
    請求項１～２４のいずれか１項に記載のＰＡＣ１受容体作動薬を含む組成物。
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