JP7200399B2 - アキシチニブの製造方法、中間体２－（（３－ヨード－１ｈ－インダゾール－６－イル）チオ）－ｎ－メチルベンズアミドの精製方法、アキシチニブ塩酸塩によるアキシチニブの精製方法、アキシチニブ塩酸塩の固体形態 - Google Patents
アキシチニブの製造方法、中間体２－（（３－ヨード－１ｈ－インダゾール－６－イル）チオ）－ｎ－メチルベンズアミドの精製方法、アキシチニブ塩酸塩によるアキシチニブの精製方法、アキシチニブ塩酸塩の固体形態 Download PDFInfo
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Description
背景技術
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、すなわちアキシチニブ又はその塩若しくは溶媒和物の製造方法に関する。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、すなわちアキシチニブ又はその塩若しくは溶媒和物の製造方法に関する。
アキシチニブ、式（Ｉ）：
で表されるN-メチル-2-({3-[(E)-2-ピリジン-2-イルエテニル]-1H-インダゾール-6-イル}スルファニル)ベンズアミドは、血管新生に関与するチロシンキナーゼ、特にＶＥＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤である。
アキシチニブは、単独及び他の化学療法薬と組み合わせて、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、転移性腎細胞がん（ｍＲＣＣ）、転移性乳がん、膵臓がん及び甲状腺がんを含むいくつかの腫瘍に対する臨床活性が実証されており、臨床研究が継続中である。
アキシチニブは、国際公開第2001/002369号に開示されている。アキシチニブを作製するための方法も開示されている（たとえば、国際公開第2001/002369号、国際公開第2006/048744号、国際公開第2006/048745号、国際公開第2016/108106号、P. B. Chekal et al., Organic Process Research & Development, 2014, 18, 266-274.）。先行技術（国際公開第2006/048751号、国際公開第2015/067224号）は、アキシチニブの塩も開示する。
国際公開第2006/048744号又はOrganic Process Research & Development, 2014, 18, 266-274.に開示された方法は、下記の反応工程：
［式中、Ｈａｌはハロゲン化物であり、Ｐは保護基である。］
を含む。
を含む。
国際公開第2006/048744号又はOrganic Process Research & Development, 2014, 18, 266-274.に記述された方法では、出発化合物（ＩＩ）を、触媒、塩基、保護剤及び溶媒と混合する。保護反応の完了後、2-ビニルピリジンを加え、反応混合物を２４時間高温に加熱する。生成物を脱保護した後、式（Ｉ）で表される化合物が得られる。この方法は、反応時間が長く、多くのＰｄ触媒を使用し、最終化合物（Ｉ）からＰｄを除去するのが簡単ではないという難点がある。
したがって、アキシチニブを製造する改良された方法が必要である。
特に、収率及び化学的純度において効率的で、試薬及び反応条件に費用対効果があり、工業規模に応用可能な、パラジウム触媒の使用量が少なくて反応時間が短い方法が望ましい。
本発明は、式（Ｉ）：
で表される化合物、すなわちアキシチニブ又はその塩の製造方法であって、式（ＩＩＩ）
［式中、Ｘは、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ又はトリフルオロメタンスルホネートであり、Ｐは保護基である］
で表される化合物を、2-ビニルピリジンとパラジウム触媒の存在下で反応させることを含む方法に関し、ここで、パラジウム触媒は、好適な溶媒中にパラジウム源、配位子及び塩基を含む混合物であり、パラジウム触媒は別個に製造される。
で表される化合物を、2-ビニルピリジンとパラジウム触媒の存在下で反応させることを含む方法に関し、ここで、パラジウム触媒は、好適な溶媒中にパラジウム源、配位子及び塩基を含む混合物であり、パラジウム触媒は別個に製造される。
本発明は、式（Ｉ）：
で表される化合物又はその塩の製造方法であって、
ａ）パラジウム触媒を製造する工程、ここで、パラジウム触媒は、好適な溶媒中にパラジウム源、配位子及び塩基を含む混合物である；
ｂ）式（ＩＩＩ）：
ａ）パラジウム触媒を製造する工程、ここで、パラジウム触媒は、好適な溶媒中にパラジウム源、配位子及び塩基を含む混合物である；
ｂ）式（ＩＩＩ）：
［式中、Ｘは、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ又はトリフルオロメタンスルホネートであり、Ｐは保護基である］
で表される化合物を、2-ビニルピリジン及び溶媒と混合する工程；
ｃ）工程ａ）で製造したパラジウム触媒を、工程ｂ）で製造した混合物に添加して、式（ＩＶ）：
で表される化合物を、2-ビニルピリジン及び溶媒と混合する工程；
ｃ）工程ａ）で製造したパラジウム触媒を、工程ｂ）で製造した混合物に添加して、式（ＩＶ）：
で表される化合物を得る工程；
ｄ）式（ＩＶ）で表される化合物を脱保護して、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を得る工程
を含む、方法にも関する。
ｄ）式（ＩＶ）で表される化合物を脱保護して、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を得る工程
を含む、方法にも関する。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の精製方法にも関する。
本発明は、式（Ｉ）：
で表される化合物又はその塩の製造方法であって、
式（ＩＩＩ）：
式（ＩＩＩ）：
［式中、Ｘは、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ又はトリフルオロメタンスルホネートであり、Ｐは保護基である］
で表される化合物を、2-ビニルピリジンとパラジウム触媒の存在下で反応させることを含む方法に関し、ここで、パラジウム触媒は、好適な溶媒中にパラジウム源、配位子及び塩基を含む混合物であり、パラジウム触媒は別個に製造される。
で表される化合物を、2-ビニルピリジンとパラジウム触媒の存在下で反応させることを含む方法に関し、ここで、パラジウム触媒は、好適な溶媒中にパラジウム源、配位子及び塩基を含む混合物であり、パラジウム触媒は別個に製造される。
先行技術で開示された式（Ｉ）で表される化合物の製造方法を以下に示す。
［式中、Ｈａｌはハロゲン化物であり、Ｐは保護基である］
出発化合物（ＩＩ）を、触媒、保護剤及び溶媒と混合する。保護反応の完了後、2-ビニルピリジンを加え、反応混合物を２４時間高温に加熱する。生成物を脱保護した後、式（Ｉ）で表される化合物が得られる。
先行技術の方法に対し、本発明の方法を以下に示す。
出発化合物（ＩＩ）を、保護剤及び溶媒と混合する。保護反応の完了後、2-ビニルピリジン及び触媒を加える。反応混合物を３時間～５時間高温に加熱する。触媒を別個に製造する、つまりこれは、一連の反応の最初の工程では式（ＩＩ）で表される化合物に加えず、第二の工程において式（ＩＩＩ）で表される化合物に加えることを意味する。生成物を脱保護した後、式（Ｉ）で表される化合物が得られる。本発明者らは、驚くべきことに、本発明の方法により、化合物（Ｉ）を製造する反応時間が著しく短縮され、パラジウム源の使用量を大幅に減らすことができることを見いだした。
したがって、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の製造方法であって、
ａ）パラジウム触媒を製造する工程、ここで、パラジウム触媒は、好適な溶媒中にパラジウム源、配位子及び塩基を含む混合物である；
ｂ）式（ＩＩＩ）：
ａ）パラジウム触媒を製造する工程、ここで、パラジウム触媒は、好適な溶媒中にパラジウム源、配位子及び塩基を含む混合物である；
ｂ）式（ＩＩＩ）：
［式中、Ｘは、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ又はトリフルオロメタンスルホネートであり、Ｐは保護基である］
で表される化合物を、2-ビニルピリジン及び溶媒と混合する工程；
ｃ）工程ａ）で製造したパラジウム触媒を、工程ｂ）で製造した混合物に添加して、式（ＩＶ）：
で表される化合物を、2-ビニルピリジン及び溶媒と混合する工程；
ｃ）工程ａ）で製造したパラジウム触媒を、工程ｂ）で製造した混合物に添加して、式（ＩＶ）：
で表される化合物を得る工程、
ｄ）式（ＩＶ）で表される化合物を脱保護して、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を得る工程
を含む、方法にも関する。
ｄ）式（ＩＶ）で表される化合物を脱保護して、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を得る工程
を含む、方法にも関する。
式（ＩＩＩ）で表される化合物中のＸは、塩素、臭素若しくはヨウ素から選択されるハロゲン、又はトリフルオロメタンスルホネートである。Ｘは、好ましくは、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲンであり、より好ましくはヨウ素である。Ｐは、保護基、たとえばアシル、アセチル、ホルミル、スルホニル、カルバメート、テトラヒドロピラン若しくはtert-ブトキシカルボニル、又はProtective groups in organic synthesis, Theodora W. Greene and Petr G.M.Wuts, 3rd Ed., John Wiley & Sons Inc.に開示された保護基である。Ｐは、好ましくはアセチルである。
工程ａ）のパラジウム触媒は、溶媒中、アルゴン又は窒素下といった保護雰囲気下で、パラジウム源を配位子と混合することによって製造される。混合物を５分～２０分撹拌し、塩基を添加する。混合物を、２５℃から溶媒の還流温度の温度、好ましくは５０℃～７５℃に加熱できる。
パラジウム源は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化パラジウム又は酢酸パラジウムから選択でき、好ましくは酢酸パラジウムである。パラジウム源は、１％～３％（化合物（ＩＩＩ）に基づくモル％）で使用でき、好ましくは１％～２．５％、より好ましくは１％～２％で使用される。溶媒中のパラジウム源の濃度は、０．００１ｇ／ｍｌ～０．００９ｇ／ｍｌであってもよく、好ましくは０．００２ｇ／ｍｌ～０．００６ｇ／ｍｌ、より好ましくは０．００３ｇ／ｍｌ～０．００５ｇ／ｍｌである。
配位子は、トリフェニルホスフィン、ホスフィノオキサゾリン又は4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテンから選択でき、好ましくは4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテンである。配位子：パラジウム源は１：１～１．５：１（モル比）であってもよく、好ましくは１：１である。
塩基は、炭酸塩（例．炭酸カリウム、炭酸ナトリウム）、炭酸水素塩（例．炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム）、酢酸塩（例．酢酸ナトリウム）又はアミン（例．トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジシクロヘキシルメチルアミン）から選択できる。塩基は、好ましくはN,N-ジシクロヘキシルメチルアミンである。溶媒中の塩基の濃度は、０．０１ｇ／ｍｌ～０．１５ｇ／ｍｌ、好ましくは０．０３ｇ／ｍｌ～０．１ｇ／ｍｌ、より好ましくは０．０４ｇ／ｍｌ～０．０８ｇ／ｍｌであってもよい。塩基：式（ＩＩＩ）で表される化合物は、１：１～１０：１（モル比）であってもよく、好ましくは１．５：１～５：１、より好ましくは２：１～４：１である。溶媒は、1-メチル-2-ピロリドン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、アセトニトリル、ジオキサン若しくは水又はそれらの混合物から選択でき、好ましくは1-メチル-2-ピロリドンである。
工程ｂ）では、式（ＩＩＩ）で表される化合物、2-ビニルピリジン及び溶媒を含む混合物を、アルゴン又は窒素下といった保護雰囲気下で製造する。
溶媒は、非プロトン性極性溶媒、たとえば1-メチル-2-ピロリドン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン、アセトニトリル、ジオキサン若しくは水又はそれらの混合物から選択でき、好ましくは1-メチル-2-ピロリドンが使用される。
溶媒中の化合物（ＩＩＩ）の濃度は、０．１５ｇ／ｍｌ～１ｇ／ｍｌであってもよく、好ましくは０．２ｇ／ｍｌ～０．７ｇ／ｍｌ、より好ましくは０．２５ｇ／ｍｌ～０．５ｇ／ｍｌである。
化合物（ＩＩＩ）対2-ビニルピリジンのモル比は１：３～１：１０であってもよく、好ましくは１：４～１：８、より好ましくは１：５～１：７である。
塩基は、炭酸塩（例．炭酸カリウム、炭酸ナトリウム）、炭酸水素塩（例．炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム）、酢酸塩（例．酢酸ナトリウム）、アミン（例．トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジシクロヘキシルメチルアミン）又は1,2-ジアミノプロパンから選択できる。塩基は、好ましくはN,N-ジシクロヘキシルメチルアミンである。
工程ａ）の混合物を工程ｂ）の混合物に添加し、得られた混合物を、８０℃から使用される溶媒の還流温度の温度、好ましくは１１０℃～１３０℃で、１時間～１０時間、好ましくは２時間～５時間加熱する。反応の進行は、ＨＰＬＣ又はＧＣといった適切な方法でモニターできる。反応終了後、混合物をテトラヒドロフランで希釈できる。反応溶媒（すなわち、工程ａ）及び工程ｂ）で使用した溶媒の量の和）とテトラヒドロフランの重量比は、１：１～３：１であってもよく、好ましくは１．３：１～２：１である。次いで、混合物は、必要に応じて、たとえばセライト上、好ましくは５０℃～７０℃といった高温で濾過できる。
工程ｄ）では、保護された式（ＩＶ）
で表される化合物を、1,2-ジアミノプロパンのような好適な脱保護剤により、接触水素化により（Ｐｄ、Ｐｔ又はＮｉといった触媒の存在下でＨ２を使用）、又は酸性（例．塩酸、トリフルオロ酢酸）若しくは塩基性（例．ピペリジン、アンモニア）の脱保護により、脱保護する。脱保護剤は、工程ｃ）で製造した反応混合物に直接的に添加できる。好ましい事例では、保護基がアセチルである場合、1,2-ジアミノプロパンが脱保護剤として有利に使用される。式（ＩＶ）で表される化合物の脱保護は、好ましくは１５℃～３０℃、より好ましくは２０℃～２５℃で行う。1,2-ジアミノプロパンと式（ＩＶ）で表される化合物のモル比は、１．５：１～７：１であってもよく、好ましくは２：１～４：１である。反応の進行は、ＨＰＬＣ又はＧＣといった適切な方法でモニターできる。
場合によっては、たとえば貧溶媒を添加することより、反応混合物から製造された式（Ｉ）で表される化合物を単離できる。貧溶媒として、水、又はテトラヒドロフランのような水溶性有機溶媒と水の混合物が使用できる。水と水混和性有機溶媒の体積比は、２：１～１０：１であってもよく、好ましくは４：１～７：１である。添加した水又は水と水混和性有機溶媒との混合物と工程ｄ）の反応混合物中の溶媒の総量の体積比は、４：１～１５：１であってもよく、好ましくは５：１～８：１である。混合物に、貧溶媒を、４０℃～６５℃、好ましくは５０℃～５５℃で添加でき、混合物をこの温度で１０分～６０分撹拌してもよい。得られた式（Ｉ）で表される固体の化合物は、好適な単離方法、たとえば濾過により、単離できる。
式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩ）：
［式中、Ｘは、好適な保護剤によるハロゲン又はトリフルオロメタンスルホネートである］
で表される化合物を保護することにより製造できる。
で表される化合物を保護することにより製造できる。
保護反応は、好適な溶媒中、好ましくはアルゴン又は窒素下といった保護雰囲気下で行われる。好ましい態様では、Ｐがアセチル基である場合、無水酢酸が保護剤として使用される。
好適な溶媒は、たとえば1-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、トルエン、アセトニトリル、ジオキサン、トルエン若しくは水又はそれらの混合物中であってもよく、好ましくは1-メチル-2-ピロリドン中である。
溶媒中の式（ＩＩ）で表される化合物の濃度は０．２ｇ／ｍｌ～０．８ｇ／ｍｌであってもよく、好ましくは０．３ｇ／ｍｌ～０．５ｇ／ｍｌである。
式（ＩＩ）で表される化合物と保護剤のモル比は１：１．５～１：５であってもよく、好ましくは１：１．９～１：３である。
塩基は、炭酸塩（例．炭酸カリウム、炭酸ナトリウム）、炭酸水素塩（例．炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム）、酢酸塩（例．酢酸ナトリウム）又はアミン（例．トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン又はN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン）から選択され得る。塩基は、好ましくはN,N-ジシクロヘキシルメチルアミンである。化合物（ＩＩ）と塩基のモル比は１：１．８～１：５であってもよく、好ましくは１：２～１：３である。溶媒中の塩基の濃度は０．２ｇ／ｍｌ～０．８ｇ／ｍｌであってもよく、好ましくは０．３ｇ／ｍｌ～０．５ｇ／ｍｌである。
保護反応は、好ましくは８０℃から使用される溶媒の還流温度で、より好ましくは１００℃～１３０℃で、１０分～１８０分実施する。反応の進行は、ＨＰＬＣ又はＧＣといった適切な方法でモニターできる。
式（ＩＩ）で表される化合物は、
ａ）式（Ｖ）で表される化合物を式（ＶＩ）で表される化合物と、銅又はパラジウム源の存在下で反応させて、式（ＶＩＩ）：
ａ）式（Ｖ）で表される化合物を式（ＶＩ）で表される化合物と、銅又はパラジウム源の存在下で反応させて、式（ＶＩＩ）：
［式中、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ又はＩである］
で表される化合物を得る工程、
ｂ）式（ＶＩＩ）で表される化合物をハロゲン化又はトリフレート化して、式（ＩＩ）で表される化合物を得る工程
を含む方法によって製造できる。
で表される化合物を得る工程、
ｂ）式（ＶＩＩ）で表される化合物をハロゲン化又はトリフレート化して、式（ＩＩ）で表される化合物を得る工程
を含む方法によって製造できる。
式（Ｖ）及び（ＶＩ）で表される化合物は市販されている。
反応は、好適な溶媒、たとえば1-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、トルエン、アセトニトリル、ジオキサン若しくは水又はそれらの混合物中で行うことができ、好ましくは1-メチル-2-ピロリドン中で行う。反応は、アルゴン又は窒素雰囲気下といった保護雰囲気下で行うことができる。溶媒中の化合物（Ｖ）の濃度は０．４ｇ／ｍｌ～２ｇ／ｍｌ、好ましくは０．５ｇ／ｍｌ～１．３ｇ／ｍｌであってもよい。
溶媒中の化合物（ＶＩ）の濃度は０．４ｇ／ｍｌ～２ｇ／ｍｌであってもよく、好ましくは０．５ｇ／ｍｌ～１．３ｇ／ｍｌである。
化合物（Ｖ）と（ＶＩ）のモル比は１：１～１：２であってもよく、好ましくは１：１～１：２である。
銅又はパラジウム源は、酢酸銅（II）、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、（ＣｕＯＴｆ）２Ｃ６Ｈ６、ＣｕＣｌ、ＣｕＴＣ、Ｃｕ（ＭＣＮ）４ＰＦ６、酢酸銅（I）、ビス(1,3-プロパンジアミン)銅（II）二塩化物、ビス(8-キノリノラト)銅（II）、ビス(2,4-ペンタンジオナト)銅（II）、シアン化銅（I）、2-チオフェンカルボン酸銅（I）、テトラフルオロホウ酸銅（II）、ジ-μ-ヒドロキソ-ビス[(N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン)銅（II）]塩化物、ジクロロ(1,10-フェナントロリン)銅（II）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（II）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（I）ベンゼン錯体、テトラキス(アセトニトリル)銅（I）ヘキサフルオロリン酸塩又はテトラキス(アセトニトリル)銅（I）テトラフルオロホウ酸塩から選択できる。銅又はパラジウム源は、好ましくは酢酸銅（II）又は酢酸銅（II）水和物である。銅又はパラジウム源の量は３％～１０％（化合物（Ｖ）に基づく重量％）であってもよく、好ましくは２％～５％である。
反応は塩基の存在下で行う。塩基は、炭酸塩（例．炭酸カリウム、炭酸ナトリウム）、炭酸水素塩（例．炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム）、酢酸塩（例．酢酸ナトリウム）又はアミン（例．トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン又はN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン）から選択できる。塩基は、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムといった炭酸塩である。塩基と式（Ｖ）で表される化合物のモル比は２：１～５：１であってもよく、好ましくは２．５：１～４：１である。
反応は、８０℃から使用される溶媒の還流温度の温度、好ましくは９０℃～１３０℃で、６０分～２４０分、好ましくは８０分～１２０分、行う。反応の進行は、ＨＰＬＣ又はＧＣといった適切な方法でモニターできる。
工程ｂ）において、溶媒中、ハロゲン化剤又はトリフレート化剤を使用して、式（ＶＩＩ）で表される化合物を式（ＩＩ）で表される化合物に変換する。ハロゲン化剤として、たとえばN-ブロモコハク酸イミド、臭素、ＨＢｒ、臭化物（例．ＮＨ４Ｂｒ、ＮａＢｒ、ＫＢｒ、ＣｕＢｒ、ＺｎＢｒ２）、Ｉ２、ヨウ化物（例．ＮＨ４Ｉ、ＮａＩ、ＫＩ、ＣｕＩ、ＺｎＩ２）、ＩＣｌ、N-ヨードコハク酸イミド、ヨウ化トリメチルシリル、N-クロロコハク酸イミド又はトリクロロイソシアヌル酸が使用できる。ハロゲン化反応は、ＣＦ３ＣＯＯＨ、ＡｇＮＴｆ２、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ２Ｏ２、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ、ＮａＩＯ４又はＤＭＳＯのような別の試薬（活性化剤）の存在下で行うことができる。トリフレート化剤はトリフルオロメタンスルホン酸であってもよい。ハロゲン化又はトリフレート化剤は、好ましくはＩ２である。好適な溶媒は、1-メチル-2-ピロリドン、アセトニトリル、水、酢酸、ニトロメタン、ハロゲン化アルカン（例．ジクロロメタン、クロロホルム）、酢酸エステル（例．酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル）、テトラヒドロフラン、2-メチル-テトラヒドロフラン、アルコール（例．メタノール、エタノール、ブタノール、s-ブタノール、tert-ブタノール、イソプロパノール、tert-アミルアルコール又はアミルアルコール）又は1,4-ジオキサンから選択できる。溶媒は、好ましくは1-メチル-2-ピロリドンである。
溶媒中のハロゲン化剤又はトリフレート化剤の濃度は０．５ｇ／ｍｌ～１０ｇ／ｍｌであってもよく、好ましくは１．５ｇ／ｍｌ～７ｇ／ｍｌであり、より好ましくは２ｇ／ｍｌ～５ｇ／ｍｌである。式（ＶＩＩ）で表される化合物とハロゲン化剤又はトリフレート化剤のモル比は１：１．２～１：５であってもよく、好ましくは１．５～２．５である。反応は、アルゴン又は窒素雰囲気下といった保護雰囲気下、９０℃～１３０℃、好ましくは１１０℃～１２０℃で、１時間～５時間、好ましくは１時間～３時間行う。反応の進行は、ＨＰＬＣ又はＧＣといった適切な方法でモニターできる。ハロゲン化剤がＩ２である好ましい態様では、反応混合物は下記の方法で製造する。反応終了後、混合物に、アセトニトリル、アセトン、アルコール（例．メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール又はtert-ブタノール）、テトラヒドロフラン又は2-メチルテトラヒドロフランのような水混和性有機溶媒、好ましくはアセトニトリルを添加する。添加された水混和性有機溶媒とハロゲン化／トリフレート化工程ｂ）で使用した溶媒の重量比は１：１～３：１であってもよく、好ましくは１．１：１～１．６：１である。混合物を７０℃～８０℃に冷却する。混合物にL-アスコルビン酸の水溶液を添加する。L-アスコルビン酸水溶液の濃度は０．１５ｇ／ｍｌ～０．３ｇ／ｍｌ、好ましくは０．２ｇ／ｍｌ～０．２５ｇ／ｍｌであってもよい。L-アスコルビン酸の溶液をゆっくりと、好ましくは３０分～２４０分、好ましくは１２０分～１８０分かけて添加する。
混合物を同じ温度で１０分～６０分撹拌する。
混合物を、－１０℃～１０℃、好ましくは－５℃～５℃に冷却し、この温度で２０分～６０分撹拌して、式（ＩＩ）で表される化合物を沈殿させる。沈殿した式（ＩＩ）で表される化合物は、好適な方法、たとえば濾過により、単離できる。
本発明者らは、驚くべきことに、式（ＩＩ）で表される化合物、又はＸがＩである場合は式（ＩＩａ）：
で表される化合物が、
ａ）式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）で表される化合物を、1-メチル-2-ピロリドンと混合する工程；
ｂ）混合物を、７０℃～１２０℃に加熱して、式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）で表される化合物を溶解する工程；
ｃ）溶液を冷却することにより、式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）で表される化合物を単離する工程
を含む方法により精製できることを見いだした。
ａ）式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）で表される化合物を、1-メチル-2-ピロリドンと混合する工程；
ｂ）混合物を、７０℃～１２０℃に加熱して、式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）で表される化合物を溶解する工程；
ｃ）溶液を冷却することにより、式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）で表される化合物を単離する工程
を含む方法により精製できることを見いだした。
工程ａ）において、混合物中の化合物（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）で表される化合物の濃度は０．４ｇ／ｍｌ～１．５ｇ／ｍｌであってもよく、好ましくは０．６ｇ／ｍｌ～０．９ｇ／ｍｌである。
工程ｂ）で、混合物を７０℃～１２０℃、好ましくは１００℃～１１０℃に加熱する。混合物を、この温度で３０分～１２０分、好ましくは４５分～８０分撹拌する。次いで、工程ｃ）で、混合物を－１０℃～２０℃、好ましくは０℃～１０℃に冷却し、この温度で３０分～１８０分、好ましくは６０分～１２０分撹拌する。沈殿した式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）で表される化合物は、好適な方法、たとえば濾過で、単離できる。
この方法で精製された式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）で表される化合物は、良好な結晶化度及び純度を示し、式（Ｉ）で表される化合物の化学的純度をさらに改良する可能性をもたらす。
本発明者らは、驚くべきことに、式（Ｉ）で表される化合物が、
ａ）式（Ｉ）で表される化合物を、溶媒中で塩化水素と反応させて、式（ＶＩＩＩ）；
ａ）式（Ｉ）で表される化合物を、溶媒中で塩化水素と反応させて、式（ＶＩＩＩ）；
で表される化合物を得る工程；
ｂ）貧溶媒を添加することにより固体の式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を単離する工程；
ｃ）式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を溶媒中で塩基と接触させて、式（Ｉ）で表される化合物を得る工程
を含む方法で精製できることも見いだした。
ｂ）貧溶媒を添加することにより固体の式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を単離する工程；
ｃ）式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を溶媒中で塩基と接触させて、式（Ｉ）で表される化合物を得る工程
を含む方法で精製できることも見いだした。
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の固体形態である形態Ｊは、ＣｕＫα１線で測定した場合に、２θが、約６．１°、１０．４°、１２．２°、１３．１°、１４．３°、１６．９°、１８．０°、２３．１°、２４．７°及び２７．７°（±０．２°）のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。固体形態は、ＣｕＫα１線で測定した場合に、２θが、約６．１°、１０．４°、１０．７°、１２．２°、１３．１°、１４．３°、１５．５°、１５．９°、１６．９°、１８．０°、２０．６°、２２．７°、２３．１°、２４．７°、２５．９°、２６．３°、２７．７°及び３２．０°（±０．２°）のピークを含むＸＲＰＤパターンによってさらに特徴付けることができる。固体形態は、以下の表に示すピークを含むＸＲＰＤパターンによっても特徴付けることができる：
固体の式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、図１に示すＸＲＰＤパターンによっても特徴付けることができる。
工程ａの溶媒は、テトラヒドロフラン若しくは1-メチル-2-ピロリドン又はそれらの混合物から選択できる。好ましくはテトラヒドロフラン又は1-メチル-2-ピロリドンの混合物が使用される。テトラヒドロフラン：1-メチル-2-ピロリドンの重量比は、１：１．４～１：２．５であってもよく、好ましくは１：１．６～１：２．１であり、より好ましくは１：１．９である。
溶媒中又は溶媒混合物中の式（Ｉ）で表される化合物の濃度は０．２ｇ／ｍｌ～１ｇ／ｍｌであってもよく、好ましくは０．３ｇ／ｍｌ～０．６ｇ／ｍｌである。塩化水素は、気体の形態で、又は、たとえばN,N-ジメチルホルムアミド、1-メチル-2-ピロリドン、アルコール（例．メタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノール）、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン若しくはジオキサン中の溶液、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド中の溶液として添加できる。溶媒中の塩化水素の濃度はたとえば５％～４０（重量）％であってもよく、好ましくは１０％～２０％である。塩化水素と式（Ｉ）で表される化合物のモル比は１：１～１０：１であってもよく、好ましくは１：１～２：１である。式（Ｉ）で表される化合物を溶媒又は溶媒混合物に溶解する。混合物を、たとえば５０℃から使用される溶媒又は溶媒混合物の還流温度、好ましくは６０℃～８５℃に加熱する。混合物をこの温度で１０分～１２０分、好ましくは１５分～４５分撹拌する。混合物に貧溶媒を添加する。貧溶媒は、アルコール（例．メタノール、エタノール、プロパノール、2-プロパノール、イソプロパノール、ブタノール）又は水から選択でき、好ましくはアルコール、より好ましくはメタノールが使用される。貧溶媒：溶媒又は溶媒混合物は１．５：１～１０：１（重量比）であってもよく、好ましくは２：１～５：１、より好ましくは２：１～４：１である。貧溶媒を６０分～２４０分、好ましくは１２０分～１８０分かけて添加する。次いで、混合物を１０分～１２０分、好ましくは１５分～４５分撹拌する。混合物を－２０℃～１０℃、好ましくは－５℃～５℃に冷却し、この温度で６０分～２４０分、好ましくは１２０分～１８０分撹拌して、式（ＶＩＩＩ）で表される固体の化合物を単離する。式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、好適な方法、たとえば濾過により、単離できる。さらに、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と塩基を溶媒中で接触させ、式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。溶媒は、テトラヒドロフラン若しくは1-メチル-2-ピロリドン又はそれらの混合物から選択できる。好ましくはテトラヒドロフラン及び1-メチル-2-ピロリドンの混合物が使用される。テトラヒドロフラン：1-メチル-2-ピロリドンは、１：１．５～１：５（重量比）であってもよく、好ましくは１：２～１：４である。溶媒又は溶媒混合物中の式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の濃度は０．１ｇ／ｍｌ～１ｇ／ｍｌであってもよく、好ましくは０．１５ｇ／ｍｌ～０．３ｇ／ｍｌである。塩基は、炭酸塩（例．炭酸カリウム、炭酸ナトリウム）、炭酸水素塩（例．炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム）、酢酸塩（例．酢酸ナトリウム）、アミン（例．トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジシクロヘキシルメチルアミン）又は1,2-ジアミノプロパンから選択でき、好ましくは1,2-ジアミノプロパンである。式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と塩基のモル比は１：３～１：１０であってもよく、好ましくは１：４～１：６である。混合物を、４０℃から使用される溶媒又はその混合物の還流温度の温度、好ましくは５０℃～７０℃に加熱でき、この温度で、１０分～１２０分、好ましくは１５分～４５分撹拌できる。混合物に貧溶媒を添加する。貧溶媒は、アルコール（例．メタノール、エタノール、プロパノール、2-プロパノール）又は水から選択でき、好ましくはメタノールが使用される。溶媒又は溶媒混合物：貧溶媒は、１．５：１～１０：１（重量比）であってもよく、好ましくは２：１～５：１、より好ましくは２：１～４：１である。貧溶媒を６０分～２４０分、好ましくは１２０分～１８０分かけて添加する。混合物を１０分～１２０分、好ましくは１５分～４５分撹拌する。次いで、混合物を、－２０℃～１０℃、好ましくは－５℃～５℃に冷却し、この温度で６０分～２４０分、好ましくは１２０分～１８０分撹拌して、式（Ｉ）で表される化合物を単離する。式（Ｉ）で表される化合物は、好適な方法、たとえば濾過により、単離できる。単離された式（Ｉ）で表される化合物は乾燥できる。式（Ｉ）で表される化合物は、優れた収率及び純度（ほぼ１００％、ＨＰＬＣ ＥＳ（外部標準））で得ることができる。
式（Ｉ）で表される化合物を、さらに、国際公開第2006/048751号に開示された固体形態ＩＶに変換できる。式（Ｉ）で表される化合物の固体形態ＩＶは、ＣｕＫα１線で測定した場合に、２θが、約８．９°、１２．０°、１４．６°、１５．２°、１５．７°、１７．８°、１９．２°、２０．５°、２１．６°、２３．２°、２４．２°、２４．８°、２６．２°及び２７．５°（±０．２°）のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。式（Ｉ）で表される化合物は、先行技術で公知の方法、或いは
ａ．式（Ｉ）で表される化合物を、N,N-ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドといった溶媒に溶解する工程；
ｂ．混合物を、６０℃～９０℃、好ましくは７０℃～８０℃に加熱する工程；
ｃ．混合物に酢酸エチルのような貧溶媒を添加する工程；
ｄ．混合物を冷却し、場合によっては播種する工程；
ｅ．式（Ｉ）で表される化合物の得られた固体形態ＩＶを単離し乾燥する工程
を含む方法のいずれかで、多形形態ＩＶに変換できる。
ａ．式（Ｉ）で表される化合物を、N,N-ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドといった溶媒に溶解する工程；
ｂ．混合物を、６０℃～９０℃、好ましくは７０℃～８０℃に加熱する工程；
ｃ．混合物に酢酸エチルのような貧溶媒を添加する工程；
ｄ．混合物を冷却し、場合によっては播種する工程；
ｅ．式（Ｉ）で表される化合物の得られた固体形態ＩＶを単離し乾燥する工程
を含む方法のいずれかで、多形形態ＩＶに変換できる。
工程ａにおいて式（Ｉ）で表される化合物の濃度は０．０２ｇ／ｍｌ～０．１５ｇ／ｍｌであってもよく、好ましくは０．０３ｇ／ｍｌ～０．０９ｇ／ｍｌである。工程ａで使用する溶媒は、好ましくはN,N-ジメチルホルムアミドである。混合物を、６０℃～９０℃、好ましくは７０℃～８０℃に加熱し、高温で１０分～６０分撹拌する。次いで、貧溶媒、たとえば酢酸エチルを、高温で添加する。貧溶媒：溶媒は１：１．５～１：８（体積比）であってもよく、好ましくは１：２～１：５である。貧溶媒を２０分～１２０分、好ましくは３０分～６０分かけて添加する。次いで、混合物を－２０℃～１０℃、好ましくは－５℃～５℃に冷却し、この温度で、６０分～２４０分、好ましくは１２０分～１８０分撹拌し、式（Ｉ）で表される化合物を単離する。混合物は、好ましくは冷却中の温度が５８℃～６０℃に到達したら、固体形態ＩＶの式（Ｉ）で表される化合物を播種できる。式（Ｉ）で表される化合物は、好適な方法、たとえば濾過により、単離できる。単離された固体を乾燥し、固体形態ＩＶの式（Ｉ）で表される化合物を得る。
先行技術に開示された方法と比較すると、本発明の方法は、下記の利点を有する：
１．式（ＩＩＩ）で表される化合物と2-ビニルピリジンの反応で使用する触媒の量が少なく、反応時間が短い；
２．式（Ｉ）で表される化合物中の残留Ｐｄが少なく、１０ｐｐｍ未満、好ましくは５ｐｐｍ未満、より好ましくは１ｐｐｍ未満である；
３．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＶＩＩＩ）で表される固体化合物は、式（Ｉ）で表される化合物の化学的純度をさらに改良する可能性をもたらす。
１．式（ＩＩＩ）で表される化合物と2-ビニルピリジンの反応で使用する触媒の量が少なく、反応時間が短い；
２．式（Ｉ）で表される化合物中の残留Ｐｄが少なく、１０ｐｐｍ未満、好ましくは５ｐｐｍ未満、より好ましくは１ｐｐｍ未満である；
３．式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）又は式（ＶＩＩＩ）で表される固体化合物は、式（Ｉ）で表される化合物の化学的純度をさらに改良する可能性をもたらす。
下記の非限定的な実施例により、本発明をさらに説明する。
ＸＲＰＤスペクトルは、以下の測定条件で得た：
PixCell 3D検出器付きθ／２θ（トランスミションモード）によるPanalytical Empyrean回折計；
PixCell 3D検出器付きθ／２θ（トランスミションモード）によるPanalytical Empyrean回折計；
実施例１ 2-((3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ)-N-メチルベンズアミドの製造
窒素雰囲気下、３ｋｇの1-メチル-2-ピロリドンを、４．４ｋｇの6-ヨード-1H-インダゾール、７．３ｋｇの炭酸カリウム及び０．１７ｋｇの酢酸銅（II）水和物と、２０℃～２５℃で混合する。混合物を８０℃に加熱する。
３．５ｋｇの2-メルカプト-N-メチルベンズアミドを、１．７５ｋｇの1-メチル-2-ピロリドンと混合し、６０℃に加熱する。この溶液を、事前に調製した6-ヨード-1H-インダゾールの溶液に、８０℃で１５分かけて添加する。次いで、混合物を１０５℃で９０分撹拌する。
２．８ｋｇの1-メチル-2-ピロリドンに８．２ｋｇのヨウ素溶液を添加する。混合物を１０５℃で１２０分撹拌する。次いで、８０℃に冷却する。１０．７ｋｇのアセトニトリルを添加する。２４ｋｇの水に５ｋｇのアスコルビン酸を混合した物を、８０℃で１２０分かけて添加する。次いで、２４ｋｇの水を８０℃で８０分かけて添加する。得られた混合物を４時間かけて０℃～５℃に冷却する。混合物を濾別する。窒素雰囲気下、得られた固体を２０ｋｇのアセトン及び１０ｋｇの水と混合し、混合物を５５℃～６０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌する。次いで、混合物を２０℃に冷却し、濾過し、得られた固体を３ｋｇの冷アセトンで洗浄し、乾燥して、2-((3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ)-N-メチルベンズアミドを収率６５％及び純度９９％（ＨＰＬＣ ＥＳ）で得る。
実施例２ 1-メチル-2-ピロリドン中における2-((3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ)-N-メチルベンズアミドの精製
５ｋｇの2-((3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ)-N-メチルベンズアミド（純度９４％、ＨＰＬＣ ＥＳ）を、６．８ｋｇの1-メチル-2-ピロリドンに１０５℃で溶解した。混合物をこの温度で６０分撹拌した。次いで、混合物を２１０分かけて０℃に冷却した。沈殿した固体を濾別し、2-((3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ)-N-メチルベンズアミドを収率９７％及び純度９９．３％（ＨＰＬＣ ＥＳ）で得た。
５ｋｇの2-((3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ)-N-メチルベンズアミド（純度９４％、ＨＰＬＣ ＥＳ）を、６．８ｋｇの1-メチル-2-ピロリドンに１０５℃で溶解した。混合物をこの温度で６０分撹拌した。次いで、混合物を２１０分かけて０℃に冷却した。沈殿した固体を濾別し、2-((3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ)-N-メチルベンズアミドを収率９７％及び純度９９．３％（ＨＰＬＣ ＥＳ）で得た。
実施例３ アキシチニブ、式（Ｉ）で表される化合物の製造
窒素雰囲気下の第１の反応容器中で、０．０２４ｋｇの酢酸パラジウム（II）、０．０６２ｋｇのキサントホスを、０．８５ｋｇの無水1-メチル-2-ピロリドンと混合した。０．０４８ｋｇのN,N-ジシクロヘキシルメチルアミンを添加し、９０℃に加熱した。
窒素雰囲気下の第２の反応容器中で、２．２ｋｇの2-((3-ヨード-1H-インダゾール-6-イル)チオ)-N-メチルベンズアミドを、６．６ｋｇの1-メチル-2-ピロリドン、２．１７ｋｇのN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン及び１．１ｋｇの無水酢酸と混合した。混合物を１２０℃に加熱し、３．４ｋｇの2-ビニルピリジンを添加した。第１の反応容器中の混合物を、第２の反応容器に加えた。混合物を１１０℃～１２５℃で３．５時間撹拌した。次いで、混合物を６５℃に冷却し、５．２ｋｇのテトラヒドロフラン及び０．１ｋｇのセライトを添加する。混合物を５０℃で３０分撹拌し、濾過する。濾過ケーキを３．２ｋｇのテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を２０℃～２５℃に冷却し、０．８ｋｇの1,2-ジアミノプロパンを添加した。混合物を２０℃～２５℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を５０℃～５５℃に加熱し、４４ｋｇの水を１２０分かけて添加した。得られた懸濁液を５０℃～５５℃で３０分撹拌し、次いで０℃～５℃に冷却し、この温度で３０分撹拌した。沈殿した固体を濾別し、濾過ケーキを４．４ｋｇのテトラヒドロフランで洗浄し、２ｋｇのアキシチニブ（理論収率の９６％及び純度９７．７％（ＨＰＬＣ ＩＮ）を得た。
実施例４ アキシチニブの精製
実施例３で製造したアキシチニブを、２．９ｋｇの1-メチル-2-ピロリドン及び１．５５ｋｇのテトラヒドロフランと混合した。混合物を７５℃～８０℃に加熱し、２．４５ｋｇのN,N-ジメチルホルムアミド中の１０％塩酸溶液を添加した。混合物を１５分撹拌した。次いで、混合物を６５℃に冷却した。１３．８ｋｇのメタノールをこの温度で１２０分かけて添加し、混合物を６５℃で１５分撹拌した。混合物を０℃～５℃に冷却し、この温度で３０分撹拌した。混合物を濾別し、濾過された塊を１．６ｋｇの酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、１．７ｋｇのアキシチニブ塩酸塩（化合物（ＶＩＩＩ）を純度９９．５％（ＨＰＬＣ ＩＮ）で得た。得られた固体のＸＲＰＤは、図１に示したＸＲＰＤパターンに対応する。得られたアキシチニブ塩酸塩を、４．１ｋｇの1-メチル-2-ピロリドン、１．３２ｋｇのテトラヒドロフラン及び０．９３ｋｇの1,2-ジアミノプロパンと混合した。混合物を６０℃～６５℃に加熱した。混合物に、０．４ｋｇのテトラヒドロフラン中の８０ｇの炭を添加し、次いで、混合物を３０分撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを１ｋｇのテトラヒドロフランで洗浄した。混合物に、８．４ｋｇのメタノールを、６０℃～６５℃で２．５時間かけて添加した。混合物を－５℃～０℃に冷却し、この温度で３０分撹拌した。混合物を濾別し、濾過ケーキを１．６５ｋｇのメタノールで洗浄し、乾燥して、１．５ｋｇのアキシチニブを純度９９．９９％（ＨＰＬＣ ＥＳ）で得た。得られたアキシチニブ中におけるＰｄの含有量は０．５ｐｐｍ未満であった。
実施例３で製造したアキシチニブを、２．９ｋｇの1-メチル-2-ピロリドン及び１．５５ｋｇのテトラヒドロフランと混合した。混合物を７５℃～８０℃に加熱し、２．４５ｋｇのN,N-ジメチルホルムアミド中の１０％塩酸溶液を添加した。混合物を１５分撹拌した。次いで、混合物を６５℃に冷却した。１３．８ｋｇのメタノールをこの温度で１２０分かけて添加し、混合物を６５℃で１５分撹拌した。混合物を０℃～５℃に冷却し、この温度で３０分撹拌した。混合物を濾別し、濾過された塊を１．６ｋｇの酢酸エチルで洗浄し、乾燥して、１．７ｋｇのアキシチニブ塩酸塩（化合物（ＶＩＩＩ）を純度９９．５％（ＨＰＬＣ ＩＮ）で得た。得られた固体のＸＲＰＤは、図１に示したＸＲＰＤパターンに対応する。得られたアキシチニブ塩酸塩を、４．１ｋｇの1-メチル-2-ピロリドン、１．３２ｋｇのテトラヒドロフラン及び０．９３ｋｇの1,2-ジアミノプロパンと混合した。混合物を６０℃～６５℃に加熱した。混合物に、０．４ｋｇのテトラヒドロフラン中の８０ｇの炭を添加し、次いで、混合物を３０分撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを１ｋｇのテトラヒドロフランで洗浄した。混合物に、８．４ｋｇのメタノールを、６０℃～６５℃で２．５時間かけて添加した。混合物を－５℃～０℃に冷却し、この温度で３０分撹拌した。混合物を濾別し、濾過ケーキを１．６５ｋｇのメタノールで洗浄し、乾燥して、１．５ｋｇのアキシチニブを純度９９．９９％（ＨＰＬＣ ＥＳ）で得た。得られたアキシチニブ中におけるＰｄの含有量は０．５ｐｐｍ未満であった。
実施例５ 固体形態ＩＶのアキシチニブの製造
窒素雰囲気下、０．５５ｋｇのアキシチニブを４．５ｋｇのN,N-ジメチルホルムアミドと混合した。混合物を８０℃～８５℃に加熱し、濾過して、第１の濾液を得た。濾過ケーキを０．７ｋｇのN,N-ジメチルホルムアミドで洗浄し、この濾液を第１の濾液と混合した。混合された濾液に、８５℃～９０℃で、５．４ｋｇの酢酸エチルを３０分かけて添加し、混合物を０℃に冷却し、この温度で１８０分撹拌した。混合物を濾別し、ケーキを２ｋｇの酢酸エチルで洗浄した。濾過された固体にフィルター上で５時間送風し、次いで、１３０℃で５時間乾燥して、形態ＩＶのアキシチニブを収率８６％及び純度９９．９９％（ＨＰＬＣ ＥＳ）で得た。
以下に、出願当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ 式（Ｉ）：
で表される化合物又はその塩の製造方法であって、
式（ＩＩＩ）：
［式中、Ｘは、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ又はトリフルオロメタンスルホネートであり、Ｐは保護基である］
で表される化合物を、2-ビニルピリジンとパラジウム触媒の存在下で反応させることを含み、前記パラジウム触媒は、好適な溶媒中にパラジウム源、配位子及び塩基を含む混合物であり、前記パラジウム触媒は別個に製造される、方法。
［２］ ａ）パラジウム触媒を製造する工程、ここで、前記パラジウム触媒は、好適な溶媒中にパラジウム源、配位子及び塩基を含む混合物である；
ｂ）式（ＩＩＩ）：
［式中、Ｘは、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ又はトリフルオロメタンスルホネートであり、Ｐは保護基である］
で表される化合物を、2-ビニルピリジン及び溶媒と混合する工程；
ｃ）前記工程ａ）で製造したパラジウム触媒を、前記工程ｂ）で製造した混合物に添加して、式（ＩＶ）；
で表される化合物を得る工程；
ｄ）式（ＩＶ）で表される化合物を脱保護して、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を得る工程
を含む、［１］に記載の方法。
［３］ 前記パラジウム源が、１％～３％（式（ＩＩＩ）で表される化合物に基づくモル％）で使用される、［１］又は［２］に記載の方法。
［４］ 前記パラジウム源が、酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム又は塩化パラジウムから選択される、［１］～［３］のいずれかに記載の方法。
［５］ 前記パラジウム源が酢酸パラジウムである、［４］に記載の方法。
［６］ 前記配位子が、トリフェニルホスフィン、ホスフィノオキサゾリン又は4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテンから選択される、［１］～［５］のいずれかに記載の方法。
［７］ 前記配位子が4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテンである、［６］に記載の方法。
［８］ 前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、トリメチルアミントリエチルアミン、モルホリン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン又はN,N-ジシクロヘキシルメチルアミンから選択される、［１］～［７］のいずれかに記載の方法。
［９］ 前記塩基がN,N-ジシクロヘキシルメチルアミンである、［８］に記載の方法。
［１０］ 前記ＸがＩである、［１］～［９］のいずれかに記載の方法。
［１１］ 前記保護基が、アシル、アセチル、ホルミル、スルホニル又はカルバメートから選択される、［１］～［１０］のいずれかに記載の方法。
［１２］ 前記保護基がアセチルである、［１１］に記載の方法。
［１３］ 式（ＩＩＩ）で表される化合物が、式（ＩＩ）
［式中、Ｘは、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ又はトリフルオロメタンスルホネートである］
で表される化合物を保護することによって製造される、［１］又は［１２］のいずれかに記載の方法。
［１４］ 式（ＩＩ）で表される化合物が、
ａ）式（Ｖ）で表される化合物を式（ＶＩ）で表される化合物と、銅又はパラジウム源の存在下で反応させて、式（ＶＩＩ）：
［式中、ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ又はＩである］
で表される化合物を得る工程、
ｂ）式（ＶＩＩ）で表される化合物をハロゲン化又はトリフレート化して、式（ＩＩ）で表される化合物を得る工程
を含む方法によって製造される、［１］～［１３］のいずれかに記載の方法。
［１５］ 前記銅又はパラジウム源が、酢酸銅（II）、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、（ＣｕＯＴｆ） ２ Ｃ ６ Ｈ ６ 、ＣｕＣｌ、ＣｕＴＣ、Ｃｕ（ＭＣＮ） ４ ＰＦ ６ 、酢酸銅（I）、ビス(1,3-プロパンジアミン)銅（II）二塩化物、ビス(8-キノリノラト)銅（II）、ビス(2,4-ペンタンジオナト)銅（II）、シアン化銅（I）、2-チオフェンカルボン酸銅（I）、テトラフルオロホウ酸銅（II）、ジ-μ-ヒドロキソ-ビス[(N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン)銅（II）]塩化物、ジクロロ(1,10-フェナントロリン)銅（II）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（II）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（I）ベンゼン錯体、テトラキス(アセトニトリル)銅（I）ヘキサフルオロリン酸塩、テトラキス(アセトニトリル)銅（I）テトラフルオロホウ酸塩、酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム又は塩化パラジウムから選択される、［１４］に記載の方法。
［１６］ 式（ＩＩａ）：
で表される化合物の精製方法であって、
ａ）式（ＩＩａ）で表される化合物を1-メチル-2-ピロリドンと混合する工程；
ｂ）前記混合物を７０℃～１２５℃に加熱して、式（ＩＩａ）で表される化合物を溶解する工程；
ｃ）前記溶液を冷却することによって式（ＩＩａ）で表される化合物を単離する工程
を含む、方法。
［１７］ 前記工程ｂ）における混合物を１００℃～１１０℃に加熱する、［１６］に記載の方法。
［１８］ 前記工程ｃ）における混合物を－１０℃～２０℃に冷却する、［１６］又は［１７］に記載の方法。
［１９］ 式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が１０ｐｐｍ未満のＰｄを含む、［１］～［１８］のいずれかに記載の方法。
［２０］ 式（Ｉ）で表される化合物の精製方法であって、
ａ）式（Ｉ）で表される化合物を塩化水素と、溶媒又は溶媒混合物中で反応させて、式（ＶＩＩＩ）：
で表される化合物を形成する工程；
ｂ）貧溶媒を添加することによって固体の式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を単離する工程；
ｃ）式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と塩基を、溶媒中で接触させて、式（Ｉ）で表される化合物を得る工程
を含む、方法。
［２１］ 工程ａ）における前記溶媒が、テトラヒドロフラン若しくは1-メチル-2-ピロリドン又はそれらの混合物を含む群から選択される、［２０］に記載の方法。
［２２］ 前記溶媒が、テトラヒドロフラン及び1-メチル-2-ピロリドンの混合物であり、テトラヒドロフラン：1-メチル-2-ピロリドンが１：１．４～１：２．５（重量比）である、［２１］に記載の方法。
［２３］ 前記テトラヒドロフラン：1-メチル-2-ピロリドンが１：１．６～１：２．１（重量比）である、［２２］に記載の方法。
［２４］ 式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の前記固体形態、形態Ｊが、ＣｕＫα１線で測定した場合に、２θが、約６．１°、１０．４°、１２．２°、１３．１°、１４．３°、１６．９°、１８．０°、２３．１°、２４．７°及び２７．７°（±０．２°）のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、［２０］～［２３］のいずれかに記載の方法。
［２５］ 前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジシクロヘキシルメチルアミン又は1,2-ジアミノプロパンからなる群から選択される、［２０］～［２４］のいずれかに記載の方法。
［２６］ 前記塩基が1,2-ジアミノプロパンである、［２５］に記載の方法。
［２７］ 前記工程ｃ）における溶媒が、プロパノール、2-プロパノール又はメタノールからなる群から選択される、［２０］～［２６］のいずれかに記載の方法。
［２８］ 前記溶媒がメタノールである、［２７］に記載の方法。
［２９］ 前記式（Ｉ）で表される化合物を、ＣｕＫα１線で測定した場合に、２θが、約８．９°、１２．０°、１４．６°、１５．２°、１５．７°、１７．８°、１９．２°、２０．５°、２１．６°、２３．２°、２４．２°、２４．８°、２６．２°及び２７．５°（±０．２°）のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる式（Ｉ）で表される化合物の固体形態ＩＶに変換することをさらに含む、［２０］又は［２８］のいずれかに記載の方法。
［３０］ ＣｕＫα１線で測定した場合に、２θが、約６．１°、１０．４°、１２．２°、１３．１°、１４．３°、１６．９°、１８．０°、２３．１°、２４．７°及び２７．７°（±０．２°）のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の固体形態、形態Ｊ。
窒素雰囲気下、０．５５ｋｇのアキシチニブを４．５ｋｇのN,N-ジメチルホルムアミドと混合した。混合物を８０℃～８５℃に加熱し、濾過して、第１の濾液を得た。濾過ケーキを０．７ｋｇのN,N-ジメチルホルムアミドで洗浄し、この濾液を第１の濾液と混合した。混合された濾液に、８５℃～９０℃で、５．４ｋｇの酢酸エチルを３０分かけて添加し、混合物を０℃に冷却し、この温度で１８０分撹拌した。混合物を濾別し、ケーキを２ｋｇの酢酸エチルで洗浄した。濾過された固体にフィルター上で５時間送風し、次いで、１３０℃で５時間乾燥して、形態ＩＶのアキシチニブを収率８６％及び純度９９．９９％（ＨＰＬＣ ＥＳ）で得た。
以下に、出願当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ 式（Ｉ）：
式（ＩＩＩ）：
で表される化合物を、2-ビニルピリジンとパラジウム触媒の存在下で反応させることを含み、前記パラジウム触媒は、好適な溶媒中にパラジウム源、配位子及び塩基を含む混合物であり、前記パラジウム触媒は別個に製造される、方法。
［２］ ａ）パラジウム触媒を製造する工程、ここで、前記パラジウム触媒は、好適な溶媒中にパラジウム源、配位子及び塩基を含む混合物である；
ｂ）式（ＩＩＩ）：
で表される化合物を、2-ビニルピリジン及び溶媒と混合する工程；
ｃ）前記工程ａ）で製造したパラジウム触媒を、前記工程ｂ）で製造した混合物に添加して、式（ＩＶ）；
ｄ）式（ＩＶ）で表される化合物を脱保護して、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を得る工程
を含む、［１］に記載の方法。
［３］ 前記パラジウム源が、１％～３％（式（ＩＩＩ）で表される化合物に基づくモル％）で使用される、［１］又は［２］に記載の方法。
［４］ 前記パラジウム源が、酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム又は塩化パラジウムから選択される、［１］～［３］のいずれかに記載の方法。
［５］ 前記パラジウム源が酢酸パラジウムである、［４］に記載の方法。
［６］ 前記配位子が、トリフェニルホスフィン、ホスフィノオキサゾリン又は4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテンから選択される、［１］～［５］のいずれかに記載の方法。
［７］ 前記配位子が4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテンである、［６］に記載の方法。
［８］ 前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、トリメチルアミントリエチルアミン、モルホリン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン又はN,N-ジシクロヘキシルメチルアミンから選択される、［１］～［７］のいずれかに記載の方法。
［９］ 前記塩基がN,N-ジシクロヘキシルメチルアミンである、［８］に記載の方法。
［１０］ 前記ＸがＩである、［１］～［９］のいずれかに記載の方法。
［１１］ 前記保護基が、アシル、アセチル、ホルミル、スルホニル又はカルバメートから選択される、［１］～［１０］のいずれかに記載の方法。
［１２］ 前記保護基がアセチルである、［１１］に記載の方法。
［１３］ 式（ＩＩＩ）で表される化合物が、式（ＩＩ）
で表される化合物を保護することによって製造される、［１］又は［１２］のいずれかに記載の方法。
［１４］ 式（ＩＩ）で表される化合物が、
ａ）式（Ｖ）で表される化合物を式（ＶＩ）で表される化合物と、銅又はパラジウム源の存在下で反応させて、式（ＶＩＩ）：
で表される化合物を得る工程、
ｂ）式（ＶＩＩ）で表される化合物をハロゲン化又はトリフレート化して、式（ＩＩ）で表される化合物を得る工程
を含む方法によって製造される、［１］～［１３］のいずれかに記載の方法。
［１５］ 前記銅又はパラジウム源が、酢酸銅（II）、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、（ＣｕＯＴｆ） ２ Ｃ ６ Ｈ ６ 、ＣｕＣｌ、ＣｕＴＣ、Ｃｕ（ＭＣＮ） ４ ＰＦ ６ 、酢酸銅（I）、ビス(1,3-プロパンジアミン)銅（II）二塩化物、ビス(8-キノリノラト)銅（II）、ビス(2,4-ペンタンジオナト)銅（II）、シアン化銅（I）、2-チオフェンカルボン酸銅（I）、テトラフルオロホウ酸銅（II）、ジ-μ-ヒドロキソ-ビス[(N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン)銅（II）]塩化物、ジクロロ(1,10-フェナントロリン)銅（II）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（II）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（I）ベンゼン錯体、テトラキス(アセトニトリル)銅（I）ヘキサフルオロリン酸塩、テトラキス(アセトニトリル)銅（I）テトラフルオロホウ酸塩、酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム又は塩化パラジウムから選択される、［１４］に記載の方法。
［１６］ 式（ＩＩａ）：
ａ）式（ＩＩａ）で表される化合物を1-メチル-2-ピロリドンと混合する工程；
ｂ）前記混合物を７０℃～１２５℃に加熱して、式（ＩＩａ）で表される化合物を溶解する工程；
ｃ）前記溶液を冷却することによって式（ＩＩａ）で表される化合物を単離する工程
を含む、方法。
［１７］ 前記工程ｂ）における混合物を１００℃～１１０℃に加熱する、［１６］に記載の方法。
［１８］ 前記工程ｃ）における混合物を－１０℃～２０℃に冷却する、［１６］又は［１７］に記載の方法。
［１９］ 式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が１０ｐｐｍ未満のＰｄを含む、［１］～［１８］のいずれかに記載の方法。
［２０］ 式（Ｉ）で表される化合物の精製方法であって、
ａ）式（Ｉ）で表される化合物を塩化水素と、溶媒又は溶媒混合物中で反応させて、式（ＶＩＩＩ）：
ｂ）貧溶媒を添加することによって固体の式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を単離する工程；
ｃ）式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と塩基を、溶媒中で接触させて、式（Ｉ）で表される化合物を得る工程
を含む、方法。
［２１］ 工程ａ）における前記溶媒が、テトラヒドロフラン若しくは1-メチル-2-ピロリドン又はそれらの混合物を含む群から選択される、［２０］に記載の方法。
［２２］ 前記溶媒が、テトラヒドロフラン及び1-メチル-2-ピロリドンの混合物であり、テトラヒドロフラン：1-メチル-2-ピロリドンが１：１．４～１：２．５（重量比）である、［２１］に記載の方法。
［２３］ 前記テトラヒドロフラン：1-メチル-2-ピロリドンが１：１．６～１：２．１（重量比）である、［２２］に記載の方法。
［２４］ 式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の前記固体形態、形態Ｊが、ＣｕＫα１線で測定した場合に、２θが、約６．１°、１０．４°、１２．２°、１３．１°、１４．３°、１６．９°、１８．０°、２３．１°、２４．７°及び２７．７°（±０．２°）のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、［２０］～［２３］のいずれかに記載の方法。
［２５］ 前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジシクロヘキシルメチルアミン又は1,2-ジアミノプロパンからなる群から選択される、［２０］～［２４］のいずれかに記載の方法。
［２６］ 前記塩基が1,2-ジアミノプロパンである、［２５］に記載の方法。
［２７］ 前記工程ｃ）における溶媒が、プロパノール、2-プロパノール又はメタノールからなる群から選択される、［２０］～［２６］のいずれかに記載の方法。
［２８］ 前記溶媒がメタノールである、［２７］に記載の方法。
［２９］ 前記式（Ｉ）で表される化合物を、ＣｕＫα１線で測定した場合に、２θが、約８．９°、１２．０°、１４．６°、１５．２°、１５．７°、１７．８°、１９．２°、２０．５°、２１．６°、２３．２°、２４．２°、２４．８°、２６．２°及び２７．５°（±０．２°）のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる式（Ｉ）で表される化合物の固体形態ＩＶに変換することをさらに含む、［２０］又は［２８］のいずれかに記載の方法。
［３０］ ＣｕＫα１線で測定した場合に、２θが、約６．１°、１０．４°、１２．２°、１３．１°、１４．３°、１６．９°、１８．０°、２３．１°、２４．７°及び２７．７°（±０．２°）のピークを含むＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の固体形態、形態Ｊ。
Claims (9)
- 式（Ｉ）：
ａ）パラジウム触媒を製造する工程、ここで、前記パラジウム触媒は、好適な溶媒中にパラジウム源、配位子及び塩基を含む混合物である；
ｂ）式（ＩＩＩ）：
で表される化合物を、2-ビニルピリジン及び溶媒と混合する工程；
ｃ）前記工程ａ）で製造したパラジウム触媒を、前記工程ｂ）で製造した混合物に添加して、式（ＩＶ）；
ｄ）式（ＩＶ）で表される化合物を脱保護して、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を得る工程
を含む、方法。 - 前記パラジウム源が、１％～３％（式（ＩＩＩ）で表される化合物に基づくモル％）で使用される、請求項１に記載の方法。
- 前記パラジウム源が、酢酸パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム又は塩化パラジウムから選択される、請求項１又は２に記載の方法。
- 前記パラジウム源が酢酸パラジウムである、請求項３に記載の方法。
- 前記配位子が、トリフェニルホスフィン、ホスフィノオキサゾリン又は4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテンから選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＸがＩである、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記保護基が、アシル、アセチル、ホルミル、スルホニル又はカルバメートから選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記保護基がアセチルである、請求項７に記載の方法。
- 式（Ｉ）で表される化合物又はその塩が１０ｐｐｍ未満のＰｄを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
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Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
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