JP7414281B2 - 初期心不全の診断方法 - Google Patents
初期心不全の診断方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7414281B2 JP7414281B2 JP2020507022A JP2020507022A JP7414281B2 JP 7414281 B2 JP7414281 B2 JP 7414281B2 JP 2020507022 A JP2020507022 A JP 2020507022A JP 2020507022 A JP2020507022 A JP 2020507022A JP 7414281 B2 JP7414281 B2 JP 7414281B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- biomarkers
- subject
- heart failure
- biomarker
- concentration
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 title description 105
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims description 142
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 60
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 60
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 51
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- 102100038297 Kallikrein-1 Human genes 0.000 claims description 35
- 101000605522 Homo sapiens Kallikrein-1 Proteins 0.000 claims description 33
- 101001055314 Homo sapiens Immunoglobulin heavy constant alpha 2 Proteins 0.000 claims description 21
- 102100026216 Immunoglobulin heavy constant alpha 2 Human genes 0.000 claims description 21
- 102100023319 Dihydrolipoyl dehydrogenase, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 18
- 101710144432 Dihydrolipoyl dehydrogenase, mitochondrial Proteins 0.000 claims description 18
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 17
- 102100030972 Coatomer subunit beta Human genes 0.000 claims description 15
- 102000015532 Nicotinamide phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 claims description 15
- 108010064862 Nicotinamide phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 claims description 15
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 14
- 101000919970 Homo sapiens Coatomer subunit beta Proteins 0.000 claims description 14
- -1 KV110 Proteins 0.000 claims description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 7
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 56
- 102100038608 Cathelicidin antimicrobial peptide Human genes 0.000 description 21
- 101000741320 Homo sapiens Cathelicidin antimicrobial peptide Proteins 0.000 description 20
- 101000880066 Homo sapiens Chromosome alignment-maintaining phosphoprotein 1 Proteins 0.000 description 20
- 108010029987 Salivary Proteins and Peptides Proteins 0.000 description 18
- 102000001848 Salivary Proteins and Peptides Human genes 0.000 description 18
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 11
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 10
- 102400000667 Brain natriuretic peptide 32 Human genes 0.000 description 10
- 101800002247 Brain natriuretic peptide 45 Proteins 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 238000001972 liquid chromatography-electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 5
- 102100022524 Alpha-1-antichymotrypsin Human genes 0.000 description 4
- 102100029571 Immunoglobulin J chain Human genes 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 4
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000678026 Homo sapiens Alpha-1-antichymotrypsin Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000004878 Gelsolin Human genes 0.000 description 2
- 108090001064 Gelsolin Proteins 0.000 description 2
- 101000840258 Homo sapiens Immunoglobulin J chain Proteins 0.000 description 2
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 2
- 101710132152 Immunoglobulin J chain Proteins 0.000 description 2
- 101710176219 Kallikrein-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013127 Vimentin Human genes 0.000 description 2
- 108010065472 Vimentin Proteins 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000005048 vimentin Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710140438 Cathelicidin antimicrobial peptide Proteins 0.000 description 1
- 208000032862 Clinical Deterioration Diseases 0.000 description 1
- 101710186199 Coatomer subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 1
- 102000007356 Cornified Envelope Proline-Rich Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010032748 Cornified Envelope Proline-Rich Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000028526 Dihydrolipoamide Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010028127 Dihydrolipoamide Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100040236 Immunoglobulin heavy variable 3-33 Human genes 0.000 description 1
- 101710111842 Immunoglobulin heavy variable 3-33 Proteins 0.000 description 1
- 102000001776 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000025157 Oral disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 102000005871 S100 Calcium Binding Protein A7 Human genes 0.000 description 1
- 108010005256 S100 Calcium Binding Protein A7 Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 102100029958 T-complex protein 1 subunit delta Human genes 0.000 description 1
- 101710179457 T-complex protein 1 subunit delta Proteins 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229920006397 acrylic thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010091628 alpha 1-Antichymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 208000030303 breathing problems Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000007374 clinical diagnostic method Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000013211 curve analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- UOUXAYAIONPXDH-UHFFFAOYSA-M flucarbazone-sodium Chemical compound [Na+].O=C1N(C)C(OC)=NN1C(=O)[N-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1OC(F)(F)F UOUXAYAIONPXDH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010324 immunological assay Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000030194 mouth disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N nesiritide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001748 polybutylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 208000019270 symptomatic heart failure Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
- G01N33/54306—Solid-phase reaction mechanisms
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/32—Cardiovascular disorders
- G01N2800/325—Heart failure or cardiac arrest, e.g. cardiomyopathy, congestive heart failure
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/60—Complex ways of combining multiple protein biomarkers for diagnosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
Description
本発明は、初期心不全を診断するための方法に関する。本発明は、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類システムに基づいた、クラスＩおよびクラスＩＩ心不全の診断に特に関する。本発明はまた、健康対照者とＮＹＨＡクラスＩＩＩ／ＩＶの心不全患者とを判別することもできる。
心筋が、血液および酸素に関して身体の要求を満たすのに十分な血液をもう汲み出すことができないほど弱められたとき、心不全が起こる。言い換えれば、心臓は、その作業負荷を維持することができない。肥大、筋肉量の増大、およびより速いポンピングを含めた初期心不全の間に関与する多くの補償機構が存在する。治療および／またはライフスタイルの変化がなければ、最終的に補償機構は有効でなくなり、ヒトは、例えば、疲労感や呼吸障害などの心不全の症状を感じ始める。
２０世紀の初頭には、心臓機能の測定値を得る方法がなかったので、診断の整合性がなかった。ＮＹＨＡは、心不全の臨床記述に今日まで使用されている分類システム（Ｔｈｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ， １９９４）を開発した。ＮＹＨＡ分類システムによると、患者は、身体活動中の彼らの制限、通常の呼吸中のいずれかの制限または症状と息切れおよび／または狭心症に基づいて、４つのカテゴリの１つに入れられる。
分類システムを表１に示す。
表１． 心不全のＮＹＨＡ機能分類
心不全は、その高い世界的な有病率に主に起因して、実質的な社会的および経済的負担を社会に課している。例えば、世界中で２３００万人が毎年診断されていると概算される（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｗｅｌｆａｒｅ （ＡＩＨＷ） ２０１１）。オーストラリアの全死亡の約３０％が心不全に起因したので、生存率もまた低い（Ｐａｌａｚｚｕｏｌｉ ｅｔ ａｌ．， ２００７）。心不全の大きなリスク因子としては、年齢、運動不足、肥満につながる粗末な食習慣、喫煙および過度なアルコール摂取が挙げられる（Ｐａｌａｚｚｕｏｌｉ ｅｔ ａｌ．， ２００７）。多くの国で高齢化が起こっており、心不全がより一層蔓延する問題になることが予想される（Ｍａｒｉａｎ ａｎｄ Ｎａｍｂｉ， ２００４）。
現在、心不全に関する基準は、その疾患の複雑さ故に、存在していない。特に、心不全に関する簡単な診断検査も存在しない。心臓の構造または機能における初期変化、例えば、先に言及した補償機構などは、医用画像工学を使用して検出できるが、しかしながら、すべての潜在的心不全患者において画像化を実施することは、実用的でないか、または費用対効果に優れていない。
例えば、冠状動脈心臓疾患、心不全、心筋障害、先天性心臓疾患、末梢血管疾患および脳卒中などの心血管疾患を発症する個体の可能性を評価するために設計された多くの非侵襲性リスク採点システムがある。例えば、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ Ｒｉｓｋ Ｓｃｏｒｅは、１０年間に冠状動脈心臓疾患、末梢動脈障害および心不全を発症するリスクを概算するためのアルゴリズムである（ＭｃＫｅｅ ｅｔ ａｌ．， １９７１）。他の例は、心不全の診断のためのＢｏｓｔｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ（Ｃａｒｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９８５）（最も高い感度および特異性を有することが示されている（Ｓｈａｍｓｈａｍ ａｎｄ Ｍｉｔｃｈｅｌｌ， ２０００））およびＤｕｋｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ（Ｈａｒｌａｎ ｅｔ ａｌ．， １９７７）である。これらのタイプの基準は、診断結論に至るために患者の病歴、身体検査、所定の臨床診断法および臨床検査の組み合わせを使用するので（Ｋｒｕｍら、２００６）、進行したまたは重篤な心不全を診断するのに特に有用である。しかしながら、心不全と臨床症状の悪化の防止経過は早期診断を必要とする。そのため、初期心不全の非侵襲性診断の精度の改善が必要である。
従来技術公開が本明細書中で言及される場合、この言及は、その公開がオーストラリアまたはその他の国における当該技術分野の共有の一般知識の一部を形成することに承認を与えないことは明確に理解される。
本発明は、初期心不全、特に、ＮＹＨＡ分類法によるクラスＩおよびＩＩの診断方法に広く向けられる。特に、本発明は、初期心不全に対して高い相関関係を有するバイオマーカーの識別と使用に関する。
第一の態様において、本発明は、対象の初期心不全を検出する方法を提供するものであり、該方法は、該対象から得られた生物学的サンプルを分析し、該サンプル中の少なくとも１つのバイオマーカーの濃度を測定し、そして、該少なくとも１つのバイオマーカーの濃度がその少なくとも１つのバイオマーカーの所定の基準濃度より高いかまたは低い場合に、対象に対して心不全分類を割り当てることを含む。少なくとも１つのバイオマーカーの所定の基準濃度は、健常者から採取された生物学的サンプルから決定され得る。
第二の態様において、本発明は、対象の初期心不全を検出する方法を提供するものであり、該方法は、該対象から得られた生物学的サンプルを分析し、該サンプル中の少なくとも１つのバイオマーカーの濃度を測定し、健常者から得られた生物学的サンプル中の少なくとも１つのバイオマーカーの濃度を測定し、そして、対象からのサンプル中の少なくとも１つのバイオマーカーの濃度が健常者から得られた生物学的サンプル中の少なくとも１つのバイオマーカーの濃度より高いかまたは低い場合に、対象に対して心不全分類を割り当てることを含む。
第三の態様において、本発明は、対象の初期心不全を検出する方法を提供するものであり、該方法は、該対象から得られた生物学的サンプルを分析し、該サンプル中の少なくとも１つのバイオマーカーの濃度を測定し（ここで、該少なくとも１つのバイオマーカーは、ＫＬＫ１、ＴＣＰＤ、Ｓ１０Ａ７、ＤＬＤＨ、ＩＧＨＡ２、ＣＡＭＰ、ＫＶ１１０、ＮＡＭＰＴ、ＣＯＰＢ、ＳＰＲ２ＡおよびＨＶ３１１から成る群から選択される）、そして、該少なくとも１つのバイオマーカーの濃度がその少なくとも１つのバイオマーカーの所定の基準濃度より高いかまたは低い場合に、対象に対して心不全分類を割り当てることを含む。
第四の態様において、本発明は、対象の初期心不全を検出する方法を提供するものであり、該方法は、該対象から得られた生物学的サンプルを分析し、該サンプルの少なくとも１つのバイオマーカーの濃度を測定し（ここで、該少なくとも１つのバイオマーカーは、ＫＬＫ１、ＴＣＰＤ、Ｓ１０Ａ７、ＤＬＤＨ、ＩＧＨＡ２、ＣＡＭＰ、ＫＶ１１０、ＮＡＭＰＴ、ＣＯＰＢ、ＳＰＲ２ＡおよびＨＶ３１１から成る群から選択される）、健常者から得られた生物学的サンプル中の少なくとも１つのバイオマーカーの濃度を測定し、そして、対象からのサンプル中の少なくとも１つのバイオマーカーの濃度が健常者から得られた生物学的サンプル中の少なくとも１つのバイオマーカーの濃度より高いかまたは低い場合に、対象に対して心不全分類を割り当てることを含む。
第五の態様において、本発明は、対象の初期心不全をスクリーニングする方法を提供するものであり、該方法は、該対象から得られた生物学的サンプルを分析し、該サンプル中の少なくとも１つのバイオマーカーの濃度を測定し、そして、該少なくとも１つのバイオマーカーの濃度が少なくとも１つのバイオマーカーの所定の基準濃度より高いかまたは低い場合に、対象に対して心不全分類を割り当てることを含む。
第六の態様において、本発明は、初期心不全に関係する少なくとも１つのバイオマーカーの存在を検出するためのキットを提供するものであり、該キットは、少なくとも１つのバイオマーカーに特異的に結合する少なくとも１つの分子がその上に固定された固体支持体を含む。
第七の態様において、本発明は、初期心不全に関係する少なくとも１つのバイオマーカー（ここで、該少なくとも１つのバイオマーカーは、ＫＬＫ１、ＴＣＰＤ、Ｓ１０Ａ７、ＤＬＤＨ、ＩＧＨＡ２、ＣＡＭＰ、ＫＶ１１０、ＮＡＭＰＴ、ＣＯＰＢ、ＳＰＲ２ＡおよびＨＶ３１１から成る群から選択される）の存在を検出するためのキットを提供するものであり、該キットは、少なくとも１つのバイオマーカーに特異的に結合する少なくとも１つの分子がその上に固定された固体支持体を含む。
この明細書を通じて、文脈に別段の要求がない限り、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」および「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」という単語は、記述された整数または整数の群の包含を意味し、その他の整数または整数の群の除外を意味するものではないと理解される。
本明細書中に記載した特徴のいずれも、本発明の範囲内において本明細書中に記載する任意の１もしくは複数の他の特徴との任意の組み合わせで組み合わせられ得る。
実施形態の説明
略語
以下の略語を全体にわたって使用する：
ＡＡＣＴ＝α１抗キモトリプシン
ＢＮＰ＝脳性ナトリウム利尿ペプチド
ＣＡＭＰ＝カテリシジン抗微生物ペプチド
ＣＯＰＢ＝コートマーサブユニットβ
ＤＬＤＨ＝ジヒドロリポイルデヒドロゲナーゼ、ミトコンドリアのもの
ＥＳＩ＝電子スプレーイオン化
ＧＥＬＳ＝ゲルゾリン
ｈ＝時間
ＨＶ３１１＝Ｉｇ重鎖Ｖ‐ＩＩＩ領域ＫＯＬ
ＩＧＨＡ２＝Ｉｇα‐２鎖Ｃ領域
ＩＧＪ＝免疫グロブリンＪ鎖
ＩＱＲ＝四分位範囲
ＫＬＫ１＝カリクレイン１
ＫＶ１１０＝Ｉｇκ鎖Ｖ‐Ｉ領域ＨＫ１０２
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ＬＣ‐ＥＳＩ‐ＭＳ／ＭＳ＝液体クロマトグラフ‐電子スプレーイオン化タンデム質量分析法
ＬＰＬＣ１＝長い口蓋肺および鼻上皮癌腫関連タンパク質１
ｍｉｎ＝分
ＭＭＰ９＝マトリックスメタロプロテイナーゼ‐９
ＭＳ＝質量分析法
ＭＳ／ＭＳ＝タンデム質量分析法
ＮＡＭＰＴ＝ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ
ＮＰＶ＝陰性適中率
ＮＹＨＡ＝ニューヨーク心臓協会
ＰＢＳ＝リン酸緩衝生理食塩水
ＰＰＶ＝陽性適中率
ｒｃｆ＝相対遠心力
ＲＯＣ＝受信者動作特性
ｓ＝（単数もしくは複数の）秒
Ｓ１０Ａ７＝Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ７
ＳＰＬＣ２＝短い口蓋肺および鼻関連タンパク質２
ＳＰＲ２Ａ＝小型プロリンリッチタンパク質２Ａ
ＳＷＡＴＨ＝すべての理論的フラグメントイオンスペクトルの連続ウィンドウ取得
ＴＣＰＤ＝Ｔ複合タンパク質１サブユニットδ
ＴＯＦ＝飛行時間
ＶＩＭＥ＝ビメンチン
略語
以下の略語を全体にわたって使用する：
ＡＡＣＴ＝α１抗キモトリプシン
ＢＮＰ＝脳性ナトリウム利尿ペプチド
ＣＡＭＰ＝カテリシジン抗微生物ペプチド
ＣＯＰＢ＝コートマーサブユニットβ
ＤＬＤＨ＝ジヒドロリポイルデヒドロゲナーゼ、ミトコンドリアのもの
ＥＳＩ＝電子スプレーイオン化
ＧＥＬＳ＝ゲルゾリン
ｈ＝時間
ＨＶ３１１＝Ｉｇ重鎖Ｖ‐ＩＩＩ領域ＫＯＬ
ＩＧＨＡ２＝Ｉｇα‐２鎖Ｃ領域
ＩＧＪ＝免疫グロブリンＪ鎖
ＩＱＲ＝四分位範囲
ＫＬＫ１＝カリクレイン１
ＫＶ１１０＝Ｉｇκ鎖Ｖ‐Ｉ領域ＨＫ１０２
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ＬＣ‐ＥＳＩ‐ＭＳ／ＭＳ＝液体クロマトグラフ‐電子スプレーイオン化タンデム質量分析法
ＬＰＬＣ１＝長い口蓋肺および鼻上皮癌腫関連タンパク質１
ｍｉｎ＝分
ＭＭＰ９＝マトリックスメタロプロテイナーゼ‐９
ＭＳ＝質量分析法
ＭＳ／ＭＳ＝タンデム質量分析法
ＮＡＭＰＴ＝ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ
ＮＰＶ＝陰性適中率
ＮＹＨＡ＝ニューヨーク心臓協会
ＰＢＳ＝リン酸緩衝生理食塩水
ＰＰＶ＝陽性適中率
ｒｃｆ＝相対遠心力
ＲＯＣ＝受信者動作特性
ｓ＝（単数もしくは複数の）秒
Ｓ１０Ａ７＝Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ７
ＳＰＬＣ２＝短い口蓋肺および鼻関連タンパク質２
ＳＰＲ２Ａ＝小型プロリンリッチタンパク質２Ａ
ＳＷＡＴＨ＝すべての理論的フラグメントイオンスペクトルの連続ウィンドウ取得
ＴＣＰＤ＝Ｔ複合タンパク質１サブユニットδ
ＴＯＦ＝飛行時間
ＶＩＭＥ＝ビメンチン
本発明は、初期心不全に罹患している対象から採取された生物学的サンプル中のタンパク質が、健常者から採取された生物学的サンプルと比較して、示差的な存在量であるという発見を一部根拠としている。本発明者らは、高い存在量のタンパク質の喪失およびＳＷＡＴＨ‐ＭＳを使用して、初期心不全において診断有用性を有する見込みのあるバイオマーカーとして唾液タンパク質を同定する。
従って、第一の態様において、本発明は、対象の初期心不全を検出する方法を提供するものであり、該方法は、該対象から得られた生物学的サンプルを分析し、該サンプル中の少なくとも１つのバイオマーカーの濃度を測定し、そして、該少なくとも１つのバイオマーカーの濃度がその少なくとも１つのバイオマーカーの所定の基準濃度より高いかまたは低い場合に、対象に対して心不全分類を割り当てることを含む。少なくとも１つのバイオマーカーの所定の基準濃度は、健常者から取られた生物学的サンプルから決定され得る。
本願発明の目的に関して、心不全の病期を説明するための「（単数もしくは複数の）初期」という語句は、ニューヨーク心臓協会によって規定される機能的分類ＮＹＨＡクラスＩおよび／またはＮＹＨＡクラスＩＩを指す。
「生物学的サンプル」という用語は、対象から抽出されるサンプルを指すために本明細書中に使用される。その用語は、未処理の、処理した、希釈したまたは濃縮した生物学的サンプルを包含する。対象から得られた生物学的サンプルは、例えば、全血、血清または血漿などのあらゆる好適なサンプルであり得る。好ましくは、生物学的サンプルは対象の口腔から得られる。従って、生物学的サンプルは、痰または唾液であり得る。初期心不全を診断するための非侵襲性の、費用対効果に優れた方法を提供する本発明によると、対象から得られた生物学的サンプルは、好ましくは唾液である。
少なくとも１つのバイオマーカーは、初期心不全との相関関係を有すると同定された生物学的サンプル中に存在するタンパク質である。生物学的サンプルは、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つなどのバイオマーカーの濃度について分析され得る。例えば、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＫＬＫ１、ＴＣＰＤ、Ｓ１０Ａ７、ＤＬＤＨ、ＩＧＨＡ２、ＣＡＭＰ、ＫＶ１１０、ＮＡＭＰＴ、ＣＯＰＢ、ＳＰＲ２ＡおよびＨＶ３１１から成る群から選択されるいろいろなタンパク質であり得る。一実施形態において、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＫＬＫ１、ＴＣＰＤ、Ｓ１０Ａ７、ＤＬＤＨ、ＩＧＨＡ２およびＣＡＭＰから成るタンパク質の群から選択される。好ましくは、少なくとも１つのバイオマーカーは、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つすべてのこれらのタンパク質から成るバイオマーカーパネルである。特に好ましい実施形態において、バイオマーカーパネルには、ＫＬＫ１、Ｓ１０Ａ７およびＣＡＭＰが含まれる。代替の実施形態において、少なくとも１つのバイオマーカーは、ＫＶ１１０、ＮＡＭＰＴ、ＣＯＰＢ、ＳＰＲ２ＡおよびＨＶ３１１から成る群から選択される。特に好ましい実施形態において、少なくとも１つのバイオマーカーは、２つ、３つ、４つまたは５つすべてのこれらのタンパク質から成るバイオマーカーパネルである。
バイオマーカーの所定の基準濃度は、範囲外のバイオマーカーの濃度が初期心不全を暗示するような、濃度範囲の形態であり得る。あるいは、バイオマーカーの所定の基準濃度は、その値より高いまたは低いバイオマーカーの濃度が初期心不全を暗示するような、特定の値の形態であり得る。そのため、対象の初期心不全の検出に使用される各バイオマーカーに関して、健常者からの生物学的サンプルのバイオマーカーの所定の基準濃度が決定されたかまたは知られている。
本願発明との関連において、および健常者から採取された生物学的サンプルからの少なくとも１つのバイオマーカーの所定の基準濃度の決定に関して、「健常者」は、心不全に罹患していない対象である。すなわち、健常者は、心不全のあらゆる表だった症状に罹患しておらず、かつ、ＮＹＨＡクラスＩまたはクラスＩＩに分類されないであろう対象である。
本発明者らは、特定のタンパク質が、健常者の同じタンパク質の存在量と比較したときに、ＮＹＨＡクラスＩまたはクラスＩＩに分類された対象からの唾液中での存在量が増大したことを驚いたことに見出した。逆に、特定のタンパク質は、健常者の同じタンパク質の存在量と比較したときに、ＮＹＨＡクラスＩまたはクラスＩＩに分類された対象からの唾液中での存在量を減少させた。
心不全分類は対象からの生物学的サンプルのうちのたった１つのバイオマーカーの濃度に基づいて対象に付与され得るが、分類のより高度な確実性がより多くのバイオマーカーを使用することによって達成される場合があるので、生物学的サンプル中の２つ、３つ、４つ、５つまたはそれ以上のバイオマーカーの濃度を分類の割り当ての根拠にすることは、有利である。
対象の初期心不全を検出するために、２つ以上のバイオマーカーから成るバイオマーカーパネルを使用するとき、そのパネルは健常者からの唾液中の同じバイオマーカーに関するものより、心不全対象から唾液中により高い濃度を有するバイオマーカーから成る。あるいは、そのパネルは、健常者からの唾液中の同じバイオマーカーからのものより、心不全対象からの唾液中でより低い濃度を有するバイオマーカーから成り得る。更なる代替手段において、そのパネルは、バイオマーカーの組み合わせから成り得、ここで、少なくとも１つのバイオマーカーは、健常者からの唾液中の同じバイオマーカーに関するものに比べて、心不全対象からの唾液中でより高い濃度を有する、および少なくとも１つのバイオマーカーは、健常者からの唾液の同じバイオマーカーに関するものに比べて、心不全対象からの唾液中でより低い濃度を有する。
第二の態様において、本発明は、対象の初期心不全を検出する方法を提供するものであり、該方法は、該対象から得られた生物学的サンプルを分析し、該サンプル中の少なくとも１つのバイオマーカーの濃度を測定し、健常者から得られた生物学的サンプル中の少なくとも１つのバイオマーカーの濃度を測定し、そして、対象からのサンプル中の少なくとも１つのバイオマーカーの濃度が健常者から得られた生物学的サンプル中の少なくとも１つのバイオマーカーの濃度より高いかまたは低い場合に、対象に対して心不全分類を割り当てることを含む。
潜在的な心臓不全対象または健常者からの、生物学的サンプル中の少なくとも１つのバイオマーカーの濃度は、タンパク質濃度を決定するための任意の好適な手段によって決定され得る。例えば、その濃度は、マススペクトル分析によって測定され得る。潜在的な心不全対象からのサンプルの質量スペクトルと、健常者からのサンプルの質量スペクトルによる特定のバイオマーカーのピーク強度の比較は、２つのサンプル中のバイオマーカーの存在量の相対的差異の徴候を提供し得る。より正確な比較は、以下の実施例で詳述されるとおり、ＳＷＡＴＨ‐ＭＳを使用して得られる。
あるいは、生物学的サンプル中の少なくとも１つのバイオマーカーの濃度の測定は、少なくとも１つのバイオマーカーに特異的に結合する１つの試薬または複数の試薬を使用しておこなわれ得る。例えば、その試薬は、バイオマーカーのエピトープに対する抗体を含む場合があり、その抗体は、抗体‐バイオマーカー複合体の存在を検出するための標識（例えば、蛍光標識）を任意選択で包含する。
第三の態様において、本発明は、対象の初期心不全を検出する方法を提供するものであり、該方法は、該対象から得られた生物学的サンプルを分析し、該サンプル中の少なくとも１つのバイオマーカーの濃度を測定し（ここで、該少なくとも１つのバイオマーカーは、ＫＬＫ１、ＴＣＰＤ、Ｓ１０Ａ７、ＤＬＤＨ、ＩＧＨＡ２、ＣＡＭＰ、ＫＶ１１０、ＮＡＭＰＴ、ＣＯＰＢ、ＳＰＲ２ＡおよびＨＶ３１１から成るタンパク質の群から選択される）、そして、該少なくとも１つのバイオマーカーの濃度がその少なくとも１つのバイオマーカーの所定の基準濃度より高いかまたは低い場合に、対象に対して心不全分類を割り当てることを含む。その少なくとも１つのバイオマーカーの所定の基準濃度は、健常者から採取された生物学的サンプルから決定され得る。
生物学的サンプルは、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個または１１個すべてのタンパク質の濃度について分析され得る。心不全分類は生物学的サンプルからのたった１つのタンパク質の濃度に基づいて対象に付与され得るが、分類のより高度な確実性がより多くのバイオマーカーを使用することによって達成される場合があるので、生物学的サンプル中の２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個または１１個のタンパク質の濃度を分類の割り当ての根拠にすることは、有利である。
分類の確実性は、比較データの感度および特異性を測定することによって評価できる。
第四の態様において、本発明は、対象の初期心不全を検出する方法を提供するものであり、該方法は、該対象から得られた生物学的サンプルを分析し、該サンプルの少なくとも１つのバイオマーカーの濃度を測定し（ここで、該少なくとも１つのバイオマーカーは、ＫＬＫ１、ＴＣＰＤ、Ｓ１０Ａ７、ＤＬＤＨ、ＩＧＨＡ２、ＣＡＭＰ、ＫＶ１１０、ＮＡＭＰＴ、ＣＯＰＢ、ＳＰＲ２ＡおよびＨＶ３１１から成るタンパク質の群から選択される）、健常者から得られた生物学的サンプル中の少なくとも１つのバイオマーカーの濃度を測定し、そして、対象からのサンプル中の少なくとも１つのバイオマーカーの濃度が健常者から得られた生物学的サンプル中の少なくとも１つのバイオマーカーの濃度より高いかまたは低い場合に、対象に対して心不全分類を割り当てることを含む。
第五の態様において、本発明は、初期心不全に関係する少なくとも１つのバイオマーカーの存在を検出するためのキットを提供するものであり、該キットは、少なくとも１つのバイオマーカーに特異的に結合する少なくとも１つの分子がその上に固定された固体支持体を含む。
少なくとも１つのバイオマーカーに特異的に結合する少なくとも１つの分子が、任意の好適な分子になり得る。好ましくは、その少なくとも１つの分子は、少なくとも１つのバイオマーカーに特異的に結合する抗体を含む。そのため、固体支持体は、その上に固定された１つ、２つ、３つ、４つなどの抗体を有し得る。
固体支持体は、抗体の固定に適するように修飾され得、かつ、少なくとも１つの検出する方法に適している任意の好適な材料であり得る。固体支持体に好適な材料の代表的な例としては、ガラスおよび修飾もしくは官能化ガラス、プラスチック（アクリル、ポリスチレンおよびスチレンやその他の材料のコポリマー、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリブチレン、ポリウレタン、テフロン（登録商標）などを含む）、多糖類、ナイロンもしくはニトロセルロース、樹脂、シリカまたはシリコンおよび修飾シリコンを含めたシリカベースの材料、炭素、金属、無機ガラスならびにプラスチックが挙げられる。その固体支持体は、ほとんど蛍光を発することなく、光学的検出を可能にし得る。
その固体支持体は平面であり得るが、他の形状の基板が利用され得る。例えば、その固体支持体は、内面に配置された抗体を有するチューブである場合がある。
第六の態様において、本発明は初期心不全に関係する少なくとも１つのバイオマーカー（ここで、該少なくとも１つのバイオマーカーは、ＫＬＫ１、ＴＣＰＤ、Ｓ１０Ａ７、ＤＬＤＨ、ＩＧＨＡ２、ＣＡＭＰ、ＫＶ１１０、ＮＡＭＰＴ、ＣＯＰＢ、ＳＰＲ２ＡおよびＨＶ３１１から成る群から選択される）の存在を検出するためのキットを提供するものであり、該キットは、少なくとも１つのバイオマーカーに特異的に結合する少なくとも１つの分子がその上に固定された固体支持体を含む。
実施例1
材料と方法
試験参加者
この試験はＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｑｕｅｅｎｓｌａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｔｈｉｃａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｂｏａｒｄ ａｎｄ Ｍａｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｈｕｍａｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｅｔｈｉｃｓ ＣｏｍｍｉｔｔｅｅおよびＲｏｙａｌ Ｂｒｉｓｂａｎｅ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｏｖｅｒｎａｎｃｅによって承認された。すべての試験参加者が、＞１８歳の年齢であり、そして、サンプル採取前にインフォームドコンセントを受けた。健康対照者の除外基準は、いずれかの合併疾患および口腔疾患（例えば、歯周疾患や歯肉炎、自己免疫性疾患、感染性疾患、筋骨格疾患、または悪性疾患、および最近の手術または外傷性傷害）の存在を表明するようにボランティアに質問する簡単なアンケートに基づいた。何らか条件が存在した場合、その参加者を試験から除外した。ボランティアは、白人およびアジア系民族出身であり、発熱または悪寒の症状がなく、良好な口腔衛生を有した。
材料と方法
試験参加者
この試験はＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｑｕｅｅｎｓｌａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｔｈｉｃａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｂｏａｒｄ ａｎｄ Ｍａｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｈｕｍａｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｅｔｈｉｃｓ ＣｏｍｍｉｔｔｅｅおよびＲｏｙａｌ Ｂｒｉｓｂａｎｅ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｏｖｅｒｎａｎｃｅによって承認された。すべての試験参加者が、＞１８歳の年齢であり、そして、サンプル採取前にインフォームドコンセントを受けた。健康対照者の除外基準は、いずれかの合併疾患および口腔疾患（例えば、歯周疾患や歯肉炎、自己免疫性疾患、感染性疾患、筋骨格疾患、または悪性疾患、および最近の手術または外傷性傷害）の存在を表明するようにボランティアに質問する簡単なアンケートに基づいた。何らか条件が存在した場合、その参加者を試験から除外した。ボランティアは、白人およびアジア系民族出身であり、発熱または悪寒の症状がなく、良好な口腔衛生を有した。
合計３０人の健康対照者および３３人の徴候性心不全患者を、オーストラリアのブリスベンのＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｑｕｅｅｎｓｌａｎｄ， ｔｈｅ Ｍａｔｅｒ Ａｄｕｌｔ ＨｏｓｐｉｔａｌまたはＲｏｙａｌ Ｂｒｉｓｂａｎｅ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌから２０１２年１月から２０１４年７月まで動員した。患者を、彼らの臨床的症状に基づいてＭａｔｅｒ Ａｄｕｌｔ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ａｎｄ Ｒｏｙａｌ Ｂｒｉｓｂａｎｅ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌにて心臓内科医によってニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）機能的分類システムを使用して分類した。試験に参加したすべての患者を、ＮＹＨＡクラスＩＩＩまたはＩＶ患者として分類した。心不全患者の平均年齢は６７．６歳であり、そして、健康対照者の平均年齢は４９．７歳であった。男性は、心不全患者コホートの６３．３％および健康対照者コホートの４３．３％を含んだ。
唾液サンプル採取
唾液サンプル採取
全口腔非刺激安静時唾液を、以前に公開された方法（Ｍａｒｔｉｎｅｔ Ｗ ｅｔ ａｌ．， ２００３； Ｐｕｎｙａｄｅｅｒａ Ｃ ｅｔ ａｌ．， ２０１１； Ｆｏｏ ＪＹ ｅｔ ａｌ．， ２０１３； Ｃａｓｔａｇｎｏｌａ Ｍ ｅｔ ａｌ．， ２０１１； Ｈｅｌｍｅｒｈｏｒｓｔ ＥＪ ａｎｄ Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍ ＦＧ， ２００７； Ｌｏｏ ＪＡ ｅｔ ａｌ．， ２０１０）に従って初期および後期心不全患者および健康対照者から採取した。ボランティアには、唾液採取前の少なくとも３０分間、飲食（水を除く）を控えるように依頼した。ボランティアには、食品粒子や食べかすを取り除くために水で口をすすぎ、彼らの頭を前下方に傾け、口内に唾液を貯め、そして、氷上のＦａｌｃｏｎチューブ（５０ｍＬ、Ｇｒｅｉｎｅｒ， Ｇｅｒｍａｎｙ）内に吐き出すように依頼した。サンプルを、ドライアイスで冷やして研究室まで運び、タンパク質低結合型エッペンドルフチューブ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ， ＵＳＡ）内に等分し、そして、後の解析のために‐８０℃にて保存した。
唾液サンプルにおける総タンパク質濃度
唾液サンプルにおける総タンパク質濃度
一次審査のために、患者（ｎ＝１０）および対照（ｎ＝１０）からの唾液サンプル中の総タンパク質濃度を、２Ｄ Ｑｕａｎｔキット（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｂｉｏ－Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ＡＢ， Ｓｗｅｄｅｎ）を使用して計測した。吸収度を、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘＲ１９０プレートリーダ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ， ＬＬＣ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ， ＵＳＡ）を使用して４８０ｎｍにて計測した。Ｑｕｉｃｋ Ｓｔａｒｔ（商標）Ｂｒａｄｆｏｒｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ（Ｂｉｏ‐Ｒａｄ， ＵＳＡ）を、ＳＷＡＴＨ‐ＭＳ妥当性確認のために、患者（ｎ＝３０）および対照（ｎ＝３０）からの唾液サンプル中の総タンパク質濃度を定量化するのに使用した（以下を参照）。
マススペクトル分析のための唾液サンプル調製
マススペクトル分析のための唾液サンプル調製
心不全患者および健康対照者から採取した、タンパク質含有量について正規化される唾液サンプルを別々に貯留した。各個体からの等量の総タンパク質を、対照および患者に関して、それぞれ１０ｍｇの総貯留タンパク質を得るように貯留した。貯留したサンプルを、製造業者の取扱説明書に従って、ＰｒｏｔｅｏＭｉｎｅｒ（登録商標）小容量キット（Ｂｉｏ‐Ｒａｄ， Ｈｅｒｃｕｌｅｓ， ＣＡ）を用いて加工した。ビーズ充填層（２０μＬ）を貯留した唾液に加え、そして、回転式振盪機により２５℃にて１６時間インキュベートした。ビーズを１，０００相対遠心力（ｒｃｆ）にて１分間の遠心分離によってペレット化し、そして、上清を捨てた。ビーズをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、そして、結合タンパク質を８Ｍの尿素、２％のＣＨＡＰＳおよび５％の酢酸（２０μＬ）中に溶出した。溶出したタンパク質を、１：１のメタノール：アセトン（８０μＬ）の添加、－２０℃にて１６時間のインキュベーション、そして、１０分間の１８，０００ｒｃｆの遠心分離によって沈殿させた。そのタンパク質ペレットを、１％のＳＤＳを含む５０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌバッファー ｐＨ８中に再懸濁した。システインを、１０ｍＭまでのＤＴＴの添加、そして、９５℃にて１０分間のインキュベーションによって還元し、次に、２５ｍＭまでのアクリルアミドの添加、そして、２３℃にて１時間のインキュベーションによってアルキル化した。タンパク質を、上述のとおり沈殿させ、プロテオミックスグレードのトリプシン（１μｇ）（ＳｉｇｍａＡｌｒｄｉｃｈ， ＵＳＡ）を含む５０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３（５０μＬ）中に再懸濁し、そして、３７℃にて１６時間インキュベートした。
個々のサンプルを使用したＳＷＡＴＨ‐ＭＳ妥当性確認のために、５０μｇの総タンパク質を含有する唾液に、等量の１００ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌバッファー ｐＨ８、２％のＳＤＳおよび２０ｍＭのＤＴＴを補い、そして、９５℃にて１０分間インキュベートした。次に、タンパク質を、上述のとおりアルキル化し、沈殿させ、そして、消化した。
質量分析とデータ分析
質量分析とデータ分析
ペプチドを、Ｃ１８ Ｚｉｐ Ｔｉｐｓ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ， ＵＳＡ）を使用して脱塩し、そして、原則的に先に記載したとおり、Ｎａｎｏｓｐｒａｙ ＩＩＩインタフェース（ＡＢ ＳＣＩＥＸ）を備えたＴｒｉｐｌｅ ＴＯＦ ５６００質量分析計によりＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅ ｎａｎｏ ＬＣシステム（Ｓｈｉｍａｄｚｕ， Ｊａｐａｎ）を使用したＬＣ‐ＥＳＩ‐ＭＳ／ＭＳによって分析した（Ｆｏｏ ｅｔ ａｌ．， ２０１３； Ｏｖｃｈｉｎｎｉｋｏｖ ｅｔ ａｌ．， ２０１２）。約２μｇのペプチドを、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃ１８トラップ（３００Åの細孔サイズ、５μｍの粒度、０．３ｍｍ ｉ．ｄ．×５ｍｍ）により３０μＬ／分の流量にて３分間脱塩し、次に、Ｖｙｄａｃ ＥＶＥＲＥＳＴ逆相Ｃ１８ ＨＰＬＣカラム（３００Åの細孔サイズ、５μｍの粒度、１５０μｍ ｉ．ｄ．×１５０ｍｍ）により１μＬ／分の流量にて分離した。ペプチドを、バッファーＡ（１％のアセトニトリルと０．１％のギ酸）およびバッファーＢ（０．１％のギ酸を加えた８０％のアセトニトリル）を用いた、２分間かけた１‐１０％のバッファーＢと、それに続く４５分間かけた１０‐６０％のバッファーＢのグラジエントで分離した。気体および電圧設定を必要に応じて調整した。３５０～１８００のｍ／ｚからのＭＳ‐ＴＯＦスキャンを、０．５秒間にわたり実施し、それに続いて、１スペクトルあたり０．０５秒間にわたる４０～１８００のｍ／ｚからの上位２０ペプチドの自動化ＣＥ選択を用いてＭＳ／ＭＳの情報依存型取得を実施した。同一のＬＣパラメーターを、０．０５秒間にわたる３５０～１８００のｍ／ｚからのＭＳ‐ＴＯＦスキャンを用いたＳＷＡＴＨ分析と、それに続く４００～１２５０のｍ／ｚ範囲にわたってそれぞれ０．１秒間重複する１ｍ／ｚのウィンドウを有する２６ｍ／ｚの分離ウィンドウを用いた高感度の情報独立型取得に使用した。コリジョンエネルギーを、ｍ／ｚウィンドウ範囲に基づくＡｎａｌｙｓｔソフトウェア（ＡＢ ＳＣＩＥＸ）によって自動的に割り当てた。
タンパク質を、ＰｒｏｔｅｉｎＰｉｌｏｔ（ＡＢ ＳＣＩＥＸ）を使用して同定し、標準的な設定：サンプルタイプ、識別；システインアルキル化、なし；装置、Ｔｒｉｐｌｅ‐ＴＯＦ ５６００；分析種、制限なし；ＩＤフォーカス、生物学的修飾；酵素、トリプシン；検索努力、ＩＤの最後まで、を使用してＬｕｄｗｉｇＮＲデータベース（ｈｔｔｐ：／／ａｐｃｆ．ｅｄｕ．ａｕからダウンロード、２０１２年１月２７日時点；１６，８１８，９７３配列；５，８９１，３６３，８２１残基）を検索した。ＰｒｏｔｅｉｎＰｉｌｏｔを使用した誤発見率解析を、すべての検索に対して実施した。９９％超の信頼性および１％未満の部分的な誤発見率で同定されたペプチドを、更なる分析のために含んだ。タンパク質ランク、スコア、ペプチド包含百分率およびペプチド数に基づくタンパク質量の準定量的比較を、先に記載したとおり実施した（Ｂａｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｃｈｕｌｚ， ２０１３）。抽出イオンクロマトグラムをＰｅａｋ Ｖｉｅｗ １．１を使用して得た。ＰｒｏｔｅｉｎＰｉｌｏｔデータを、ＳＷＡＴＨ分析のためのイオンライブラリとして使用した。タンパク質量を、標準的な設定を用いたＰｅａｋ Ｖｉｅｗ １．２ソフトウェアで自動的に計測した。それぞれのタンパク質の存在量を、ＡＮＯＶＡを使用して、それぞれの個々のサンプル中で同定されたタンパク質の総存在量に対して正規化し、ログ変換し、そして、比較した。ＳＷＡＴＨ分析を用いて作成したデータを、Ｒに基づいて（Ｒ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｒｅ Ｔｅａｍ， ２０１１）、オープンソースの統計パッケージＭＳｓｔａｔｓ（Ｃｌｏｕｇｈ ｅｔ ａｌ．， ２０１２； Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１２）を使用して、タンパク質の有意性について分析した。群比較関数を使用して、心不全患者と対照との間のタンパク質量における有意な変化を比較した。
実施例２
ＬＣ‐ＥＳＩ‐ＭＳ／ＭＳによるタンパク質の同定
実施例２
ＬＣ‐ＥＳＩ‐ＭＳ／ＭＳによるタンパク質の同定
心不全の新規の推定唾液タンパク質バイオマーカーを、高いＢＮＰを有する患者および健康対照者からの唾液を別々に貯留し、ＰｒｏｔｅｏＭｉｎｅｒダイナミックレンジ縮小をおこない、トリプシンでタンパク質を消化し、そして、ＬＣ‐ＥＳＩ‐ＭＳ／ＭＳとデータベース検索を使用してペプチドを同定することによって同定した。心不全患者と対照との間で変化した存在量を有するタンパク質を検出するために、各タンパク質について同定されたペプチドのランク、スコア、ペプチド包含百分率および数を比較するために、準定量的アプローチを使用した。この準定量的アプローチは、表２に提示したように、複数の推定される示差的存在量のタンパク質を同定した。
表２． 心不全患者を対照と比較する、示差的な存在量の唾液タンパク質
表２． 心不全患者を対照と比較する、示差的な存在量の唾液タンパク質
これらの推定バイオマーカーの最初の妥当性確認のために、抽出イオンクロマトグラムのＬＣ‐ＥＳＩ‐ＭＳ／ＭＳデータ（図１）から決定した、ＰｒｏｔｅｉｎＰｉｌｏｔデータベース検索によって同定された各タンパク質のペプチドの存在量（表３）を比較した。ペプチド存在量の比較は、対照サンプルと比較した心不全患者において、有意に高い存在量を有する２つのタンパク質（長い口蓋、肺および鼻上皮癌腫関連タンパク質１、ＬＰＬＣ１（Ｐ＝０．０００４）およびマトリックスメタロプロテイナーゼ‐９、ＭＭＰ９（Ｐ＝０．０２））および有意に低い存在量を有する２つのタンパク質（ゲルゾリン、ＧＥＬＳ（Ｐ＝０．０３）および短い口蓋、肺および鼻関連タンパク質２、ＳＰＬＣ２（Ｐ＝０．０００３））を同定した。数個の追加のタンパク質は、検出された確信して同定したペプチドの数が少ないため、統計的に比較できなかった存在量に大きな変更を示した（カリクレイン１、ＫＬＫ１；免疫グロブリンＪ鎖、ＩＧＪ；およびビメンチン、ＶＩＭＥ）。そのため、この最初の解析では、心不全のいくつかの推定唾液タンパク質バイオマーカーを同定した。
表３． ＰｒｏｔｅｉｎＰｉｌｏｔを使用して同定した各タンパク質のためのペプチドの相対的量
実施例３
ＳＷＡＴＨ‐ＭＳを用いた妥当性確認
表３． ＰｒｏｔｅｉｎＰｉｌｏｔを使用して同定した各タンパク質のためのペプチドの相対的量
実施例３
ＳＷＡＴＨ‐ＭＳを用いた妥当性確認
貯留サンプルのＰｒｏｔｅｏＭｉｎｅｒＲ分析から同定した新規推定バイオマーカーの妥当性確認するために、ＳＷＡＴＨ‐ＭＳ検出を、心不全患者および対照から採取した個々の唾液サンプルに対して実施した。心不全患者と対照からの唾液の不偏性ＳＷＡＴＨ‐ＭＳプロテオミクス比較は、存在量の＞２倍の差および調整Ｐ＜０．０１を有する７つのタンパク質の同定をもたらした。これには、推定心不全バイオマーカーとしてＰｒｏｔｅｏＭｉｎｅｒ分析によって同定されたＳＰＬＣ２タンパク質が挙げられる。ＳＰＬＣ２の相対的量は、対照に比べて心不全患者において１．８９倍低かった。高い特異性（ほとんど完全な群分離）（図２Ａを参照、調整Ｐ＜０．０００１）を有する唾液は、心不全の唾液タンパク質バイオマーカーとしてＳＰＬＣ２の妥当性確認した。ＫＬＫ１はまた、対照からの唾液に比べて、心不全患者からの唾液中のその高い存在量のため、推定バイオマーカーとしてＰｒｏｔｅｏＭｉｎｅｒ分析によっても推定的に同定された（図１）。ＫＬＫ１の高い存在量はまた、ＳＷＡＴＨ‐ＭＳ分析によっても妥当性確認され、そしてそれは、対照と比較して、心不全患者における１．３倍の増大を示した（図２Ｂ、調整Ｐ＝＜０．０００１）。
対照と比較して心不全患者においてＳＰＬＣ２存在量が減少し、かつ、ＫＬＫ１存在量が増大した場合に、心不全を同定するための個別に妥当性確認したこれらのバイオマーカーの存在量の比の有用性を調査した。比の５．３倍の差と高い特異性（図２Ｃ、Ｐ＝０．００００１）を有する、心不全患者と対照者との間の大きく、かつ、高度に有意な識別を観察した。Ｒｅｃｅｉｖｅｒ Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ（ＲＯＣ）曲線分析をおこなって、バイオマーカーとしてのＳＰＬＣ２およびＫＬＫ１の診断能力を判定した。ＫＬＫ：ＳＰＬＣ２の分析（図３Ａ、図４Ａ）は、７０．０％の感度および６６．７％の特異性を有する０．７５の曲線下面積（ＡＵＣ）を示す。
実施例４
バイオマーカーパネルの予測能力
実施例４
バイオマーカーパネルの予測能力
初期心不全に関する推定バイオマーカーＫＶ１１０、ＮＡＭＰＴ、ＣＯＰＢ、ＳＰＲ２ＡおよびＨＶ３１１（図５）を含むパネルの予測能力を、ＭＳｓｔａｔｓ（Ｃｌｏｕｇｈ ｅｔ ａｌ．， ２０１２； Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１２）を使用して評価したが、それは、Ｒ（Ｒ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｒｅ Ｔｅａｍ， ２０１１）に基づいている。様々なコホート（ＮＹＨＡクラスＩ、ｎ＝２０；ＮＹＨＡクラスＩＩＩ／ＩＶ、ｎ＝１９；健康対照者、ｎ＝２０）におけるバイオマーカーの組み合わせの感度および特異性を表４で説明する。
表４． バイオマーカーの組み合わせの感度と特異性
表４． バイオマーカーの組み合わせの感度と特異性
図６のＲＯＣ曲線は、５つのバイオマーカーＫＶ１１０、ＮＡＭＰＴ、ＣＯＰＢ、ＳＰＲ２ＡおよびＨＶ３１１の組み合わせの診断可能性について有用な概要を提供する。ＲＯＣ曲線下面積が１に近ければ近くほど、診断可能性は良好である。健康対照者における５つのバイオマーカーと比較した、ＮＹＨＡクラスＩ患者における５つのバイオマーカーの組み合わせに関するＲＯＣ曲線には、０．９６のＡＵＣ、９５．０％の感度および９０．０％の特異性がある（図６）。これらの結果は、５つのバイオマーカーの組み合わせの高い診断能力を暗示する。
初期心不全に関する推定バイオマーカーＫＬＫ１、ＴＣＰＤ、Ｓ１０Ａ７、ＤＬＤＨ、ＩＧＨＡ２およびＣＡＭＰ（図７）を含むパネルの予測能力を、ＭＳｓｔａｔｓ（Ｃｌｏｕｇｈ ｅｔ ａｌ．， ２０１２； Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１２）を使用して評価したが、それは、Ｒ（Ｒ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｒｅ Ｔｅａｍ， ２０１１）に基づいている。様々なコホート（ＮＹＨＡクラスＩ、ｎ＝２０；ＮＹＨＡクラスＩＩＩ／ＩＶ、ｎ＝１９；健康対照者、ｎ＝２０）におけるバイオマーカーの組み合わせの感度および特異性を表５で説明する。
表５． バイオマーカーの組み合わせの感度と特異性
表５． バイオマーカーの組み合わせの感度と特異性
図８のＲＯＣ曲線は、６つのバイオマーカーＫＬＫ１、ＴＣＰＤ、Ｓ１０Ａ７、ＤＬＤＨ、ＩＧＨＡ２およびＣＡＭＰの組み合わせの診断可能性について有用な概要を提供する。ＲＯＣ曲線下面積が１に近ければ近くほど、診断可能性は良好である。健康対照者における６つのバイオマーカーと比較した、ＮＹＨＡクラスＩ患者における５つのバイオマーカーの組み合わせに関するＲＯＣ曲線には、０．８６のＡＵＣ、８０．０％の感度および７０．０％の特異性がある（図６）。これらの結果は、６つのバイオマーカーの組み合わせの高い診断能力を暗示する。
初期心不全を発症するリスクが高い個体に関する推定バイオマーカーＫＬＫ１、Ｓ１０Ａ７およびＣＡＭＰ（図９）を含むパネルの予測能力を、ＭＳｓｔａｔｓ（Ｃｌｏｕｇｈ ｅｔ ａｌ．， ２０１２； Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１２）を使用して評価したが、それは、Ｒ（Ｒ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｒｅ Ｔｅａｍ， ２０１１）に基づいている。様々なコホート（心不全患者、ｎ＝１００；心不全を発症するリスクが高い個体（ＳＣＲＥＥＮ‐ＨＦ）、ｎ＝１２１；健康対照者、ｎ＝８８）におけるバイオマーカーの組み合わせの感度および特異性を表６で説明する。
表６． バイオマーカーの組み合わせの感度と特異性
表６． バイオマーカーの組み合わせの感度と特異性
試験に組み入れ後に心血管疾患を発症した試験対象と、心臓血管疾患関連の入院をしなかったヒトとの間の予測スコアを図１０に示す。
ＳＣＲＥＥＮ‐ＨＦコホートの９９人の参加者のうち、そのうちの１１人を一次診断として心血管疾患の病院に入院させた。これらの１１人の個体において３マーカーパネルによって作成した予測スコアは、０．５１７の中央値を有し０．１３９～０．９９６の範囲に及び（ＩＱＲ：０．２５６～０．９２０）、心臓血管疾患関連の入院をしなかった個体では予測スコアは、０．２９４の中央値を有し０．０８６～０．９９２の範囲に及んだ（ＩＱＲ：０．１７２～０．６７９）。２つのＳＣＲＥＥＮ‐ＨＦコホート群の間には統計的な有意差がある（ｐ＝０．０３８２）。
診断パネルのメンバーとしてのＫＬＫ１、ＴＣＰＤ、Ｓ１０Ａ７、ＤＬＤＨ、ＩＧＨＡ２およびＣＡＭＰの妥当性確認のために、ウエスタンブロッティング分析を、６人の無作為に選出した健康対照者および６人の無作為に選出した心不全患者に対して実施した。図１１に示したとおり、Ｓ１０Ａ７およびＩＧＨＡ２を個々の唾液サンプル中で検出した。Ｓ１０Ａ７は、６つの心不全患者のサンプルのうちの５つおよび６つの健康対照者のサンプルのうちの１つだけで検出された。それぞれのサンプルのバンド強度を、健康対照者の平均バンド強度に対して正規化した。ＳＷＡＴＨ‐ＭＳからの結果と同様に、Ｓ１０Ａ７およびＩＧＨＡ２の両方が、健康対照者サンプルと比較して、心不全患者サンプルにおいてより高いタンパク質量を実証した。心不全患者のＳ１０Ａ７の平均バンド強度は、健康対照者サンプルのそれより６倍高かった。ＩＧＨＡ２は、健康対照者サンプルと比較して、心不全患者サンプルにおいてより高い存在量を有したが（１．０６：１）、有意差は観察されなかった。最初のスクリーニングにおける所見とは対照的に、健康対照者と患者のサンプル中のＫＬＫ１の発現は類似していた（１：０．９８）。ＣＡＭＰ発現もまた、対照に比べて心不全患者においてより高い発現があり異なっていた（１：１．４５２）。ＴＣＰＤおよびＤＬＤＨは、ウエスタンブロッティングでは検出されなかった。
この明細書を通じた「一実施形態」または「ある実施形態」に対する言及は、その実施形態に関連して説明される特定の特性、構造、または特徴が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。よって、この明細書中の様々な位置の「一実施形態において」または「ある実施形態において」という語句の出現は、同じ実施形態を必ずすべてに言及するというわけではない。さらに、特定の特性、構造、または特徴が、１もしくは複数の組み合わせにおいて任意の好適な様式で組み合わせられてもよい。
法令に従って、本発明は、構造的または系統的特徴に関して多少特有の言語で記載されている。本明細書中に記載した手段は、本発明を実施するのに好ましい形態を含むので、本発明が図示または記載された特定の特徴に限定されないことは理解されるべきである。そのため、本発明は、当業者によって適切に解釈される（もしあれば）添付の特許請求の範囲の適切な範囲内の任意のその形態または修飾で主張される。
引用文献リスト
Australian Institute of Health and Welfare 2011. Cardiovascular disease: Australian facts 2011. Cardiovascular disease series. Cat. no. CVD 53. Canberra: AIHW. (http://www.aihw.gov.au/WorkArea/DownloadAsset.aspx?id=10737418530)
Bailey UM and Schulz BL, Deglycosylation systematically improves N-glycoprotein identification in liquid chromatography-tandem mass spectrometry proteomics for analysis of cell wall stress responses in Saccharomyces cerevisiae lacking aAlg3p, J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 2013;923-924:16-21
Carlson KJ, Lee DCS, Goroll AH, Leahy M and Johnson RA, An analysis of physicians’ reasons for prescribing long-term digitalis therapy in outpatients, J Chron Dis, 1985;38:733-739
Castagnola M, Inzitari R, Fanali C, Iavarone F, Vitali A, Desiderio C, Vento G, Tirone C, Romagnoli C, Cabras T, Manconi B, Sanna MT, Boi R, Pisano E, Olianas A, Pellegrini M, Nemolato S, Heizmann CW, Faa G and Messana I, The surprising composition of the salivary proteome of preterm human newborn, Mol Cell Proteomics, 2011;10(1):M110.003467
Ｃｈａｎｇ ＣＹ， Ｐｉｃｏｔｔｉ Ｐ， Ｈｕｔｔｅｎｈａｉｎ Ｒ， Ｈｅｉｎｚｅｌｍａｎｎ－Ｓｃｈｗａｒｚ Ｖ， Ｊｏｖａｎｏｖｉｃ Ｍ， Ａｅｂｅｒｓｏｌｄ Ｒ ａｎｄ Ｖitek O, Protein significance analysis in selected reaction monitoring (SRM) measurements, Mol Cell Proteomics, 2012;11(4):M111.014662
Clough T, Thaminy S, Ragg S, Aebersold R and Vitek O, Statistical protein quantification and significance analysis in label-free LC-MS experiments with complex designs, BMC Bioinformatics, 2012;13(Suppl 16):S6
Foo JYY, Wan Y, Schulz BL, Kostner K, Atherton J, Cooper-White J, Dimeski G and Punyadeera C, Circulating fragments of N-terminal pro-B-type natriuretic peptides in plasma of heart failure patients, Clin Chem, 2013;59:1523-1531
Harlan WR, Oberman A, Grimm R and Rosati RA, Chronic congestive heart failure in coronary artery disease: clinical criteria, Ann Intern Med, 1977;86(2):133-138
Helmerhorst EJ and Oppenheim FG, Saliva: a dynamic proteome, J Dent Res, 2007;86:680-693
Krum H, Jelinek MV, Stewart S, Sindone A and Atherton JJ, 2011 Update to national heart foundation of Australia and cardiac society of Australia and New Zealand guidelines for the prevention, detection and management of chronic heart failure in Australia, 2006, Med J Aust, 2011;194(8):405-409
Loo JA, Yan W, Ramachandran P and Wong DT, Comparative human salivary and plasma proteomes, J Dent Res, 2010;89:1016-1023
McKee PA, Castelli WP, McNamara PM and Kannel WB, The natural history of congestive heart failure: the Framingham study, N Engl J Med, 1971;285(26):1441-1446
Marian AJ and Nambi V, Biomarkers of cardiac disease, Expert Rev Mol Diagn, 2004;4:805-20
Martinet W, Schrijvers DM, De Meyer GRY, Herman AG and Kockx MM, Western array analysis of human atherosclerotic plaques: Downregulation of apoptosis-linked gene 2, Cardiovasc Res, 2003;60(2):259-267
Ovchinnikov DA, Cooper MA, Pandit P, Coman WB, Cooper-White JJ, Keith P, Wolvetang EJ, Slowey PD and Punyadeera C, Tumor-suppressor gene promoter hypermethylation in saliva of head and neck cancer patients, Transl Oncol, 2012;5(5):321-326
Palazzuoli A, Iovine F, Gallotta M and Nuti R, Emerging cardiac markers in coronary disease: Role of brain natriuretic peptide and other biomarkers, Minerva Cardioangiol, 2007;55(4):491-496
Punyadeera C, Dimeski G, Kostner K, Beyerlein P and Cooper-White J, One-step homogeneous C-reactive protein assay for saliva, J Immunol Methods, 2011;373:19-25
R Development Core Team (2011), R: A language and environment for statistical computing, Vienna, Austria: the R Foundation for Statistical Computing
Shamsham F and Mitchell J, Essentials of the diagnosis of heart failure, Am Fam Physician, 2000;61(5):1319-1328
The Criteria Committee of the New York Heart Association, Nomenclature and Criteria for Diagnosis of Diseases of the Heart and Great Vessels, 9th ed., Little, Brown; Boston, 1994, pp. 253-256
Claims (12)
- 対象の心血管疾患を発症するリスクを検出するための情報を提供する方法であって、
該対象から得られた生物学的サンプルを分析し、該サンプル中の少なくとも３つのバイオマーカーの濃度を測定し、そして、該少なくとも３つのバイオマーカーの濃度とその少なくとも３つのバイオマーカーの所定の基準濃度との比較によって、前記対象の心血管疾患を発症するリスクを検出するための情報を提供すること、を含み、
ここで前記少なくとも３つのバイオマーカーがＫＬＫ１、Ｓ１０Ａ７及びＣＡＭＰであり、ここで前記生物学的サンプルが、前記対象の全血、血清、血漿、及び／又は唾液の少なくとも１つから得られる、方法。 - 前記少なくとも３つのバイオマーカーの所定の基準濃度が、健常者から採取された前記生物学的サンプルから決定される、請求項１に記載の方法。
- 対象の心血管疾患を発症するリスクを検出するための情報を提供する方法であって、
該対象から得られた生物学的サンプルを分析し、該サンプル中の少なくとも３つのバイオマーカーの濃度を測定し、健常者から得られた生物学的サンプル中の前記少なくとも３つのバイオマーカーの濃度を測定し、そして、対象からのサンプル中の前記少なくとも３つのバイオマーカーの濃度と健常者から得られた生物学的サンプル中の前記少なくとも３つのバイオマーカーの濃度との比較よって、前記対象の心血管疾患を発症するリスクを検出するための情報を提供すること、を含み、
ここで前記少なくとも３つのバイオマーカーがＫＬＫ１、Ｓ１０Ａ７及びＣＡＭＰであり、ここで前記生物学的サンプルが、前記対象の全血、血清、血漿、及び／又は唾液の少なくとも１つから得られる、方法。 - 対象の心血管疾患を発症するリスクをスクリーニングするための方法であって、
該対象から得られた生物学的サンプルを分析し、該サンプル中の少なくとも３つのバイオマーカーの濃度を測定し、そして、該少なくとも３つのバイオマーカーの濃度と、その少なくとも３つのバイオマーカーの所定の基準濃度との比較よって、前記対象の心血管疾患を発症するリスクを検出するための情報を提供すること、を含み、
ここで前記少なくとも３つのバイオマーカーがＫＬＫ１、Ｓ１０Ａ７及びＣＡＭＰであり、ここで前記生物学的サンプルが、前記対象の全血、血清、血漿、及び／又は唾液の少なくとも１つから得られる、方法。 - 前記少なくとも３つのバイオマーカーが、バイオマーカータンパク質であるＴＣＰＤ、ＤＬＤＨ、ＩＧＨＡ２、ＫＶ１１０、ＮＡＭＰＴ、ＣＯＰＢ、ＳＰＲ２ＡおよびＨＶ３１１の１又は複数をさらに含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも３つのバイオマーカーが、４つ、５つまたは６つの前記バイオマーカータンパク質を含む、請求項５に記載の方法。
- 前記生物学的サンプルが、唾液である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
- 対象の全血、血清、血漿、及び／又は唾液の少なくとも１つから得られる生物学的サンプルにおいて、心血管疾患を発症するリスクを検査するためのキットであって、少なくとも３つのバイオマーカーに特異的に結合する少なくとも１つの分子がその上に固定された固体支持体を含み、ここで前記少なくとも３つのバイオマーカーがＫＬＫ１、Ｓ１０Ａ７及びＣＡＭＰである、キット。
- 前記少なくとも３つのバイオマーカーが、バイオマーカータンパク質であるＴＣＰＤ、ＤＬＤＨ、ＩＧＨＡ２、ＫＶ１１０、ＮＡＭＰＴ、ＣＯＰＢ、ＳＰＲ２ＡおよびＨＶ３１１の１又は複数をさらに含む、請求項８に記載のキット。
- 前記少なくとも３つのバイオマーカーが、４つ、５つまたは６つの前記バイオマーカータンパク質を含む、請求項９に記載のキット。
- 前記生物学的サンプルが、唾液である、請求項８～１０のいずれか一項に記載のキット。
- 前記少なくとも１つのバイオマーカーに特異的に結合する少なくとも１つの分子が、該少なくとも１つのバイオマーカーに特異的に結合する抗体である、請求項８～１１のいずれか一項に記載のキット。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU2017903138 | 2017-08-08 | ||
| AU2017903138A AU2017903138A0 (en) | 2017-08-08 | Methods for Diagnosis of Early Stage Heart Failure | |
| PCT/AU2018/050827 WO2019028507A1 (en) | 2017-08-08 | 2018-08-08 | METHODS OF DIAGNOSING PRECOCUS STAGES OF CARDIAC INSUFFICIENCY |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2020530120A JP2020530120A (ja) | 2020-10-15 |
| JP2020530120A5 JP2020530120A5 (ja) | 2021-09-16 |
| JP7414281B2 true JP7414281B2 (ja) | 2024-01-16 |
Family
ID=65273054
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020507022A Active JP7414281B2 (ja) | 2017-08-08 | 2018-08-08 | 初期心不全の診断方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20200174021A1 (ja) |
| EP (1) | EP3665483A4 (ja) |
| JP (1) | JP7414281B2 (ja) |
| CN (1) | CN111465857A (ja) |
| AU (2) | AU2018315056B2 (ja) |
| WO (1) | WO2019028507A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021245459A1 (en) * | 2020-06-03 | 2021-12-09 | Esn Cleer | Biomarker identification for imminent and/or impending heart failure |
| EP4356142A4 (en) | 2021-06-16 | 2025-07-23 | Endothelium Scanning Nanotechnology Ltd | BIOMARKERS AND DRUG COMBINATIONS FOR THE PREDICTION OF HEART FAILURE |
| CN115327129A (zh) * | 2022-07-05 | 2022-11-11 | 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心 | 一种血浆分子标志物犬尿氨酸在早期心力衰竭检测中的应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005110602A (ja) | 2003-10-09 | 2005-04-28 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | アトピー性皮膚炎の疾患マーカー及びその利用 |
| JP2008541078A (ja) | 2005-05-09 | 2008-11-20 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 初期段階の心機能異常を診断または予測するための装置および方法 |
| US20150072360A1 (en) | 2011-12-14 | 2015-03-12 | The Johns Hopkins University | Biomarkers of pulmonary hypertension |
| JP2015529817A (ja) | 2012-08-15 | 2015-10-08 | ザ プロクター アンド ギャンブルカンパニー | ヒトエックスビボ皮膚モデル及び皮膚炎症のモジュレータを特定する方法におけるその使用 |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002094870A2 (en) * | 2000-11-02 | 2002-11-28 | Curagen Corporation | Proteins and nucleic acids encoding same |
| WO2002061131A2 (en) * | 2000-12-04 | 2002-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Human single nucleotide polymorphisms |
| US20040033582A1 (en) * | 2002-06-03 | 2004-02-19 | Manling-Ma Edmonds | Human single nucleotide polymorphisms |
| TW200413539A (en) * | 2002-09-30 | 2004-08-01 | Oncotherapy Science Inc | Genes and polypeptides relating to prostate cancers |
| WO2006008002A2 (en) * | 2004-07-23 | 2006-01-26 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with kallikrein 1 (klk1) |
| BRPI0513897A (pt) * | 2004-07-29 | 2008-05-20 | Stem Cell Innovations Inc | diferenciação de células-tronco |
| JP5219819B2 (ja) * | 2005-10-21 | 2013-06-26 | カタリスト・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド | 補体活性化を阻害する修飾プロテアーゼ |
| US20080057590A1 (en) * | 2006-06-07 | 2008-03-06 | Mickey Urdea | Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof |
| JP2009541287A (ja) * | 2006-06-20 | 2009-11-26 | リポペプチド・アクチエボラーグ | 抗癌剤としてのカテリシジン抗菌タンパク質（ｈＣＡＰ１８）の使用 |
| WO2008000067A1 (en) * | 2006-06-26 | 2008-01-03 | Vasogen Ireland Limited | Treatment of mild chronic heart failure in human patients |
| CA2791144C (en) * | 2006-07-05 | 2019-04-09 | Catalyst Biosciences, Inc. | Protease screening methods and proteases identified thereby |
| SG175602A1 (en) * | 2006-07-05 | 2011-11-28 | Catalyst Biosciences Inc | Protease screening methods and proteases identified thereby |
| US20080300170A1 (en) * | 2006-09-01 | 2008-12-04 | Cohava Gelber | Compositions and methods for diagnosis and treatment for type 2 diabetes |
| US20100267052A1 (en) * | 2006-09-01 | 2010-10-21 | American Type Culture Collection | Compositions and methods for diagnosis and treatment of type 2 diabetes |
| GB2444410B (en) * | 2006-11-30 | 2011-08-24 | Navigenics Inc | Genetic analysis systems and methods |
| ZA200903761B (en) * | 2006-11-30 | 2010-08-25 | Navigenics Inc | Genetic analysis systems and methods |
| CN102858985A (zh) * | 2009-07-24 | 2013-01-02 | 西格马-奥尔德里奇有限责任公司 | 基因组编辑方法 |
| WO2011133770A2 (en) * | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Salivary protein markers for detection of breast cancer |
| JP2014505259A (ja) * | 2011-02-03 | 2014-02-27 | アボット・ラボラトリーズ | 慢性心不全における予後診断および診断の方法 |
| WO2013083781A2 (en) * | 2011-12-08 | 2013-06-13 | Pronota N.V. | Biomarkers and test panels useful in systemic inflammatory conditions |
| US10131709B2 (en) * | 2011-12-28 | 2018-11-20 | Immunoqure Ag | Nucleic acid molecules encoding monoclonal antibodies specific for IL-22 |
| AU2013293270B2 (en) * | 2012-07-25 | 2018-08-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Inducible DNA binding proteins and genome perturbation tools and applications thereof |
| WO2014193999A2 (en) * | 2013-05-28 | 2014-12-04 | Caris Science, Inc. | Biomarker methods and compositions |
| CN104049082B (zh) * | 2014-05-30 | 2016-03-16 | 华中科技大学同济医学院附属同济医院 | 人组织激肽释放酶活性检测试剂盒及其应用 |
| CN105987998B (zh) * | 2015-01-30 | 2017-12-29 | 江苏众红生物工程创药研究院有限公司 | 人组织激肽释放酶1elisa定量检测试剂盒 |
| US11041865B2 (en) * | 2015-02-20 | 2021-06-22 | The Johns Hopkins University | Biomarkers of myocardial injury |
-
2018
- 2018-08-08 JP JP2020507022A patent/JP7414281B2/ja active Active
- 2018-08-08 CN CN201880063136.3A patent/CN111465857A/zh active Pending
- 2018-08-08 AU AU2018315056A patent/AU2018315056B2/en active Active
- 2018-08-08 EP EP18844704.9A patent/EP3665483A4/en not_active Withdrawn
- 2018-08-08 WO PCT/AU2018/050827 patent/WO2019028507A1/en not_active Ceased
- 2018-08-08 US US16/636,403 patent/US20200174021A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-09-13 AU AU2021232662A patent/AU2021232662B2/en active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005110602A (ja) | 2003-10-09 | 2005-04-28 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | アトピー性皮膚炎の疾患マーカー及びその利用 |
| JP2008541078A (ja) | 2005-05-09 | 2008-11-20 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 初期段階の心機能異常を診断または予測するための装置および方法 |
| US20150072360A1 (en) | 2011-12-14 | 2015-03-12 | The Johns Hopkins University | Biomarkers of pulmonary hypertension |
| JP2015529817A (ja) | 2012-08-15 | 2015-10-08 | ザ プロクター アンド ギャンブルカンパニー | ヒトエックスビボ皮膚モデル及び皮膚炎症のモジュレータを特定する方法におけるその使用 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Jason M. Tonne，Secretion of Glycosylated Pro-B-Type Natriuretic Peptide from Normal Cardiomyocytes，Clinical Chemistry，2011年，Vol.57 No.6，Page.864-873 |
| Xi Zhang，Identification and Validation of a Salivary Protein Panel to Detect Heart Failure Early，Theranostics，2017年09月26日，Vol.7 No.18，Page.4350-4358 |
| Yunxia Wan，A multimarker approach to diagnose and stratify heart failure，International Journal of Cardiology，2014年12月23日，Vol.181，Page.369-375 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3665483A1 (en) | 2020-06-17 |
| US20200174021A1 (en) | 2020-06-04 |
| AU2021232662A1 (en) | 2021-10-07 |
| EP3665483A4 (en) | 2021-07-14 |
| AU2021232662B2 (en) | 2023-06-01 |
| AU2018315056A1 (en) | 2020-03-26 |
| AU2018315056B2 (en) | 2021-06-17 |
| JP2020530120A (ja) | 2020-10-15 |
| WO2019028507A1 (en) | 2019-02-14 |
| CN111465857A (zh) | 2020-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2353011B1 (en) | Biomarker for the prediction of first adverse events | |
| CN104303061B (zh) | 患有疑似慢性心力衰竭的患者中不良事件的预后 | |
| CN101939651A (zh) | 用于检测严重有害的心血管和脑血管事件的方法 | |
| AU2021232662B2 (en) | Markers relating to early stage heart failure | |
| US11740245B2 (en) | Mass spectrometry-based methods for the detection of circulating histones H3 and H2B in plasma from sepsis or septic shock (SS) patients | |
| JP6595641B2 (ja) | 心不全の診断 | |
| Rossi et al. | Proteomics for the study of new biomarkers in Fabry disease: State of the art | |
| US10557860B2 (en) | Circulating pulmonary hypertension biomarker | |
| JP2020064051A (ja) | 神経変性疾患の診断用ペプチドマーカー | |
| US20210270835A1 (en) | Biomarkers for urothelial carcinoma and applications thereof | |
| WO2020058701A1 (en) | A method for identifying hypertrophic cardiomyopathy | |
| WO2010136232A1 (en) | In vitro method suitable for patients suffering from cis for the early diagnosis or prognosis of multiple sclerosis | |
| US8394639B2 (en) | Biomarkers for renal disease | |
| US20240418729A1 (en) | Method for detection and quantification of immunoglobulin free light chain dimers | |
| JP7336097B2 (ja) | 乳がんに関するペプチドマーカー | |
| JP2018163071A (ja) | 関節リウマチに関するペプチドマーカー | |
| JP2024117521A (ja) | 膵臓がんの検出方法 | |
| HK1152751A (en) | Methods for detecting major adverse cardiovascular and cerebrovascular events | |
| HK1203611B (en) | Prognosis of adverse events in patients with suspected chronic heart failure | |
| HK1164999A (en) | Biomarker for the prediction of first adverse events |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210804 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210804 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220628 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220705 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20221004 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230105 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230328 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230626 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230928 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20231121 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20231221 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7414281 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |