JP7414911B2 - 自動分析装置 - Google Patents

Description

本開示は、自動分析装置に関する。

昨今、反応容器内における検体と試薬を混合した反応液に光を照射して得られる透過光や散乱光の光量を測定する生化学自動分析装置と、標識体を付加した試薬を検体と反応させ、該標識体の発光光量を測定する免疫自動分析装置の分析方式を一つに集約した複合型自動分析装置が知られている。この複合型自動分析装置で使用される反応容器についても検討されている（特許文献１、２参照）。

特許第６、２４５、８８３号公報 特開平１０－３２５８３８号公報

上記複合型自動分析装置では、反応容器を所定温度に維持しながら、該反応容器内の反応液に光を照射して透過光や散乱光の光量を測定できることが望ましい。一方、特許文献１や２の反応容器では、光量を測定するための形状については検討されているものの、所定温度に維持するために適切な形状については考慮されていない。

そこで、本発明の目的は、反応容器を所定温度に維持する機能を低下させることなく、反応液からの光量を測定可能な反応容器を提供することにある。

本発明の一態様の自動分析装置用反応容器は、第１軸を中心とする円筒形状であり、第１軸方向の全体の長さは、該第１軸に垂直な第２軸の方向の全体の長さ、及び、該第１軸及び該第２軸に垂直な第３軸の方向の全体の長さよりも長く、第１軸方向における一端側の部位に、液体を分注するための開口部を備え、第１軸方向における他端側の部位から、該第１軸方向に延伸する辺を一辺、前記第２軸方向に延伸する辺を他辺とする第１平面を備え、第３軸方向における第１平面と対向する部位に、第１平面と略平行な第２平面を備え、第１及び第２平面の側面側の部位は、該反応容器の外側に向かう方向に曲がるように形成され、第１平面及び第２平面の第１軸方向の長さは、該第１軸方向の全体の長さの半分未満である。

本発明によれば、反応容器を所定温度に維持する機能を低下させることなく、反応液からの光量を測定可能な反応容器を提供することができる。

自動分析装置の全体構成を示す図。 自動分析装置の光学系を示す図。 反応容器の概略図。 インキュベータの概略図。 インキュベータと反応容器の関係を示す図。 反応容器の概略図。 反応容器の概略図。 反応容器の概略図。 反応容器の概略図。

以下、図面を用いて実施形態を説明する。

図１は、自動分析装置の全体構成を示す図である。インキュベータ１には複数の反応容器２が円周上に並んでいる。反応容器２は、全ての反応で共通のものを使用し、使い捨てである。モータなどの駆動機構は、インキュベータ１を１サイクルで所定数の反応容器に相当する距離を回転駆動するよう制御される。

試薬・検体共通ディスク３（以下、「ディスク」）の中には複数の試薬ボトル４及び検体容器５を円周上に載置可能である。本例では、試薬ボトル４が検体容器５の内周に位置しているが、検体容器５が試薬ボトルの４内周に位置していても良いし、内周、外周で区分けされずに位置するような構成でも良い。

インキュベータ１とディスク３の間には回転及び上下動可能な第一分注機構８と第二分注機構９が設置されており、各々分注ノズルを備えている。分注ノズルにはそれぞれポンプ１０、１１が接続している。

第一分注機構８、第二分注機構９は異なる分析過程の検査で使い分ける。第一分注機構８を生化学用、第二分注機構９を免疫用とすると、免疫用の第二分注機構９では検体間のコンタミネーションを防ぐ必要性が高いため分注チップ１８を使用する。第一分注機構８では、生化学検査用の検体、試薬を分注する。第二分注機構９では、免疫検査用の検体、試薬を分注する。生化学検査、免疫検査のどちらの検査も行う検体については、第一分注機構８、第二分注機構９共にアクセス可能である。

分注ノズルは回転軸を中心に円弧を描きながら移動して検体容器５から反応容器２への検体分注を行う。分注ノズルの軌道上には、ディスク３上の試薬吸引位置６、検体吸引位置７と、インキュベータ１上の第一分注位置、第二分注位置と、分注ノズルを洗浄するための洗浄槽１２、１３が存在する。第二分注機構９では分注チップ１８を使用するため、分注チップ装着位置２２及び分注チップ廃棄位置２３も軌道上に存在する。

第一分注機構８と第二分注機構９は、各々、分注ノズルの軌道及び機構間が物理的に干渉しないように配置されている。分注ノズル又は分注ノズルに装着された分注チップ１８により検体と試薬を吸引後、反応容器２内で分注ノズル又は分注チップ１８の吸引吐出動作により検体と試薬は攪拌され混合される。

検体と試薬が混合された反応液を収容した反応容器２は、インキュベータ１により所定温度に管理され、所定の時間反応を促進される。

インキュベータ１の周囲には、生化学検査用の分光光度計１５が配置される。分光光度計１５は、図示しない光源や検出器を備えており、検体と試薬が混合された反応液に光を照射して得られる透過光を分光して検出することにより、反応液の吸光度を測定する。

免疫検査用の検出機構１６は、インキュベータ１により所定の時間反応させた反応液を測定する。免疫検査では、標識物質を検出する方式として、電気化学発光や化学発光を原理とするものがあり、各々に適する標識体や検出領域の構造と物性が選択され、その標識
体の発光反応に由来する発光量を、光電子増倍管を検出器として測定する。

インキュベータ１で吸光度の測定が完了した反応容器２は分注チップ/反応容器搬送機構１７（以下、「搬送機構」）により分注チップ/反応容器廃棄ボックス２１に廃棄される。インキュベータ１により所定の時間反応させた反応液が入った反応容器２の検出機構１６への移動、及び、検出機構１６で測定完了した反応容器２の分注チップ/反応容器廃棄ボックス２１への移動も、搬送機構１７により行われる。

搬送機構１７は、インキュベータ１により所定の時間反応させた反応液が入った反応容器２の検出機構１６への移動や検出機構１６で測定完了した反応容器２の分注チップ/反応容器廃棄ボックス２１への移動の他、反応容器トレイ２０に装填されている反応容器２のインキュベータ１への移動、インキュベータ１において分光光度計１５により吸光度の変化を測定完了した反応容器２の廃棄ボックス２１への移動、及び、分注チップトレイ１９に装填されている分注チップ１８の分注チップ装着位置２２への移動等を行う。

制御部２４は、各機構に接続され（接続の様子は不図示）、インキュベータ１の回転駆動、ディスク３の回転動作、分注ノズルの駆動、液体の吸引・吐出の動作等を制御する。

図２は、自動分析装置の光学系を示す図である。該光学系は、光源１０１、集光レンズ１０２、照射スリット１０３、反応容器２、受光スリット１０５、凹面回折格子１０６、及び、受光器１０７とからなる。光源１０１からの光は、集光レンズ１０２で集光され、照射スリット１０３によって照射範囲を限定され、反応容器２に入射した後、反応容器２内の反応液１０４の吸光度に応じた光量の光が出射され、受光スリット１０５により受光範囲を限定され、凹面回折格子１０６で分光され、受光器１０７で受光される。ここで受光された光の波長毎の光量を電気信号に変換することにより、吸光度の測定が行われる。

ここで、吸光度を測定するためには、反応容器に平行な２平面が必要である。しかし、インキュベータは切削により加工されるため、長方形の穴を作るのは困難かつ製造コストが高くなるという問題がある。鋳造、ダイキャスト、ロストワックス法等による加工であれば長方形でも成型できるが、切削と比較して寸法精度が悪く反応容器とディスクの隙間が大きくなるため、温度制御の精度と昇温速度が悪化する。又、鋳造、ダイキャスト、ロストワックス法では、材料中に製造時に発生するガスによって材料が充填されない空間（「巣」と呼ばれる）を含む場合があり、温度の均一性が悪化する問題もある。

又、免疫自動分析装置では、円錐形状の分注チップを用いる。搬送機構は分注チップ上部の円筒部を把持するため、搬送機構を分注チップと反応容器の双方共に搬送するようにするためには、双方共に円筒形状であることが望ましい。

更に、反応容器を角型にすると、反応容器とインキュベータの穴の内側とをうまく接触させることができなくなる。接触面積が少なくなると、インキュベータからの熱が反応容器に伝わりにくくなり、ひいては、温度制御性能の悪化につながる。

そこで、以下、基本形状を円筒形状とし、透過光が通過する部位のみを平面とすることで、反応容器を所定温度に維持する機能をあまり低下させずに、反応液からの光量を測定可能な、自動分析装置用の反応容器について、説明する。

図３は、生化学的検査、免疫血清学的検査共通の反応容器の外観及び断面を示す。反応容器は、一例としては、分析に必要な光の波長に対して十分な透過率を持つプラスチック材料で構成され、直径ｄ(例えばｄ＝４～１０ｍｍ)、全長ｅ(例えばｅ＝２０～５０ｍｍ)の円筒形で、上方は開口部５１であり、下方は半球状の底面５３を備え、底面５３の近傍
には反応容器２の長手方向(Ｚ軸方向)の長さがｆ(例えばｆ＝３～２５ｍｍ)の、対向する２つの平面５４，５５を形成し、該平面５４と５５の２平面間の距離(以下、「光路長」)はｇ(例えばｇ＝３～６ｍｍ)である。例えば、ｅ＝２４ｍｍのときにｆ＝６ｍｍ以内、即ち、反応容器のＺ軸方向の全長に対して、平面のＺ軸方向の長さは４分の１未満であることが望ましく、平面の短手方向(Ｘ軸方向)の長さは３ｍｍ以上であることが望ましい（例えばｄ＝６ｍｍのときにｇ＝４ｍｍ）。

対向する２つの平面５４、５５はそれぞれ略平行である。又、該平面の上限の位置は遷移領域５６の下限の位置と接しており、該平面の下限の位置は底部５３との境界になっている（該下限の位置より下から曲率が生じる）。尚、全体を３つ以上の平面で構成して多角形とすることもできるが、温度制御性能を高めるためにインキュベータ１と密着する面の面積を増大させる必要があること、及び、後述するインキュベータの切削加工を考慮すると、対向する２平面のみを備える場合が最も容易で温度制御性能が高い。

反応容器２の開口部５１側の領域と底部５３側の領域との間に、テーパ状の遷移領域５６を備える。該遷移領域５６の遷移面の角度は、反応液中に含まれる磁性粒子が遷移面上に滞留しない角度に設定されている。尚、反応容器２の底面５３は半球状でなくとも良く、円錐や平面、あるいはそれら組み合わせで構成することもできる。

免疫項目で用いられる試薬中には磁性ビーズと呼ばれる固形成分が含まれているため、反応中に磁性ビーズが沈降しても底面以外の位置で滞留しないよう、理論的、又は、実験的に遷移領域５６に必要な角度を求め、遷移領域５６に磁性ビーズが滞留しない範囲で最も水平に近い角度にする。即ち、反応容器２とインキュベータ１、及び、反応液とインキュベータ１が接近する領域を最大化すれば、温度制御性能を向上できる。

反応容器２の上部には、回転方向の位置決めのために、鋭部が底面側に向かっているくさび形あるいはそれに準ずる形状の位置決め部５２を備え、搬送機構１７による反応容器２挿入時の回転方向及び高さ方向の位置ずれに対し、最終的に重力によって穴６２への挿入と位置決めが行われる。

図４は、インキュベータ１の外観及び断面を示す。インキュベータ１は反応容器を保持する穴６２を備え、反応容器２内の反応液の温度を所定温度に昇温、維持する役割を持ち、光路には光を通すためのスリット６３、６４が開けられる。光源１０１からの光は、平面５４に対して垂直に照射するように（インキュベータ１及びインキュベータ１のスリット６３，６４を構成する面には照射されないように）構成する。

尚、吸光度の測定を伴わない免疫血清学的検査の項目(免疫項目)の分析のみに使用するポジションがある場合は、温度制御性能の向上と、免疫項目の試薬への強い光の照射による悪影響を排除するため、光路上にスリット６３，６４を設けなくても良い。又、インキュベータ１は円盤状の金属の外周部に等間隔に反応容器を入れる穴６２があけられた形状であるが、必ずしも円盤状でなくても良く、また金属製でなくとも良い。

反応容器を入れる穴６２の形状は、反応容器の対向する２平面を除いた外形に準ずる形状、即ち、円筒形状で底面は半球もしくは円錐もしく平面もしくはそれらの組み合わせ形状であり、その寸法は、インキュベータ１と反応容器の熱抵抗を最小化するため、反応容器の外形寸法のばらつきの範囲で最大の個体でも滑らかに挿入できる最小の大きさで構成される。反応容器の対向する２平面を除いた外形に準ずる形状の穴であれば、回転対称の形状のみで構成されるため、切削による加工が容易となる他、万一インキュベータ１のスリット６３、６４加工時に微細なバリが残ったとしても反応容器と接触しないため、反応容器に傷をつけることなく滑らかな挿入を実現できる。

図５は、インキュベータ１に反応液６５が入った反応容器２を設置した状態の断面を示す。光源から発せられ入射側スリット６３を通った入射光は、平面５４から入射し、反応容器２内の反応液６５を透過し、対向する平面５５から反応液６５の吸光度に応じた光量の光が出射される。出射された光は出射側スリット６４を通り、分光光度計へ入射、分光され、波長毎の光量が計測される。ここで反応容器２の円筒部はインキュベータ１と密着するため、一定の温度に制御されたインキュベータ１から反応容器２及び反応液６５へと熱が伝えられ、迅速にインキュベータ１と同じ温度まで昇温される。一方、反応容器２に設けられた２平面５４、５５は、インキュベータ１に密着しないため、２平面から伝わる熱量は小さく、昇温への寄与が小さい。従って、反応容器２に設ける平面を吸光度測定に必要な最小限の２面のみとすることで、最も高い昇温性能を得ることができる。

対向する２平面の上端の位置（平面の上端と遷移領域５６の境界）は、理論的、又は実験的に求められた最小限の必要な光束に加え、部品寸法の公差に起因する光束の位置ずれの最大値を、公差の積み上げ又は統計的手法によって求め、最小限の光束に公差の最大値を加えた大きさの平面を確保できる範囲において最小の面積を対向する２平面とする。これにより、インキュベータと反応容器の接触面積を最大化することができ、温度制御性能を向上できる。この時、該反応容器を用いる自動分析装置の最小の反応液量(検体と試薬の合計液量)は、平面部を全て満たし、かつ液面に気泡が形成されても光束に入らない液面高さを確保できる量に設定する必要がある。

同様に、対向する２平面の幅に関しても、光束の大きさと、吸光度測定が行われる時間中に移動する距離と、部品の寸法誤差の最大値と、吸光度測定のタイミングの誤差を加えた大きさの平面を確保できる範囲において最小の面積を対向する２平面とすることにより、温度制御性能を向上できる。

本実施例によれば、反応容器の底部近傍に、光の直進方向に垂直に(ＸＺ平面に平行に)配置される２つの平面を備えるため、該平面に光を照射することにより光量の測定を行うことができる。又、２つの平面の側面側の部位は、反応容器の外側に向かう方向に曲がるように（基本形状である円筒形状となるように）形成され、かつ、反応容器のＺ軸方向における２つの平面の長さは、反応容器の全体の長さの半分未満となるように構成されているため、光の経路として必要な部分を最小限に抑え、温度制御性能を落とさないようにすることができる。

以下、本実施例のバリエーションについて説明する。図６は、上端から底部に向かって直径が細くなる円錐形状の反応容器を示す図である。この場合は、光路長が同じであれば上部の直径がより大きくなるため隣り合う反応容器同士を離す必要があり、実装密度が低くなる。又、反応液の体積に対する表面積の比率が下がるため温度制御性能も悪化する。しかし、搬送機構１７の位置決め裕度が向上するという利点がある。

実際には図５のように完全な円筒形状を実現するのは難しい。なぜなら、反応容器２をプラスチック材料の射出成形で製造する場合、金型からの抜き取りのため抜き勾配と呼ばれる傾きが必要になるからである。しかし、限りなく円筒に近い形状、一例として抜き勾配０．５度以下とする場合、反応容器上部と下部の直径の差はわずかであり、インキュベータ側を完全な円筒形状にしたとしても、下部の隙間を十分小さくできることから、インキュベータの穴形状は円筒のままにしても良い。この場合はインキュベータの加工が汎用の刃具で可能になることから、加工性及び生産性が向上する。

図７は、把持部５７を備えた反応容器を示す図である。把持部５７は、開口部５１側の領域と底部５３側の領域の間、かつ、底部５３よりも開口部５１側に配置され、反応容器
２外側の直径が開口部５１の直径よりも大きく、開口部５１側の領域との境界部、及び、底部５３側の領域との境界部が段付き形状となっている。

上端からｈの長さの部分の直径をｉ(ｉ＞ｄ)に拡大した把持部５７を備えることで、搬送機構１７が摩擦力のみに依存せずに反応容器２を保持するようなフィンガ形状とすることができ、装置上で反応容器２を落下させるリスクを低減できる。把持部５７は必ずしも上端から下方に向かって設ける必要はなく、円筒の中間部に設けることもできる。

上記実施例では、材料は透明なプラスチック材料としたが、光が通過する対向する２平面を除いて遮光性のある材料で製作しても良い。この場合、外部からの光が光路に入りにくくなるため、外部光に由来する迷光や散乱光による分析精度の低下を防ぐことができる他、吸光度の測定を行わない免疫項目についても反応液が外部光の影響を受けにくくなるため、光に反応して劣化が進む試薬を用いた項目について分析精度を向上できる。

図８は、傷付き防止枠を備えた反応容器を示す図である。顧客への提供形態を、個々の反応容器の梱包やマガジンへの装填を行わず、数百個～数千個単位で袋詰めとする場合、反応容器同士の接触によって光が透過する透光面に傷がつき、装置上で不良と判定されて廃棄される、あるいは分析不良を招く恐れがある。これに対し、透光面の外縁部を対向する２平面ではなく円筒に沿うような傷付き防止枠５８を備えれば、透光面への傷付きのリスクを低減できる。この傷付き防止枠は、透光面の外縁だけでなく、設計上の光束と、機構系の公差による光束の位置ずれを考慮した必要な範囲以外であれば拡大することができ（反応容器内面の平面５９よりも外面の平面５４、５５の面積を小さくすることができ）、一例としては図９のように光路を除いて外面は円筒のままとすることもできる。この場合、光路部を除いて、対向する２平面の部位についてもインキュベータと反応容器を接触させることができるため、温度制御性能を向上できる。

インキュベータ１において、反応容器を入れる穴の形状は、対向する２平面の部分に関しても反応容器の外形に沿った形状としても良い。切削による加工を用いる際の加工及び生産性に起因する制限がない加工法、例として鋳造や射出成形を用いる場合は、対向する２平面も含めてインキュベータのスリットを除く全ての面が接触する形状とした方が、温度制御性能を向上できる。

１…インキュベータ、２…反応容器、３…試薬・検体共通ディスク、４…試薬ボトル、５…検体容器、６…試薬吸引位置、７…検体吸引位置、８…第一分注機構、９…第二分注機構、１０…第一分注機構用ポンプ、１１…第二分注機構用ポンプ、１２…第一分注ノズル洗浄槽、１３…第二分注ノズル洗浄槽、１４…試薬攪拌機構、１５…分光光度計、１６…検出機構、１７…分注チップ/反応容器搬送機構、１８…分注チップ、１９…分注チップトレイ、２０…反応容器トレイ、２１…分注チップ/反応容器廃棄ボックス、２２…分注チップ装着位置、２３…分注チップ廃棄位置、２４…制御部

Claims (16)

1. 第１軸を中心とする円筒形状の反応容器を用いて検体を分析する自動分析装置において、
   前記反応容器を所定温度に管理し、該反応容器内の試薬と検体からなる混合物の反応を促進するインキュベータと、
   前記反応容器に対して光を照射し、該反応容器を透過した光に基づいて、該反応容器内の反応液の吸光度を測定する分光光度計と、を備え、
   前記インキュベータは、前記反応容器を収容する穴を備え、
   前記反応容器は、前記第１軸方向の全体の長さが、該第１軸に垂直な第２軸の方向の全体の長さ、及び、該第１軸及び該第２軸に垂直な第３軸の方向の全体の長さよりも長く形成され、前記第１軸方向における一端側の部位に、液体を分注するための開口部を備え、前記第１軸方向における他端側の部位から、該第１軸方向に延伸する辺を一辺、前記第２軸方向に延伸する辺を他辺とする第１平面を備え、前記第３軸方向における前記第１平面と対向する部位に、前記第１平面と略平行な第２平面を備え、前記第１及び第２平面の側面側の部位は、該反応容器の外側に向かう方向に曲がるように形成され、
   前記穴の内壁には、前記第１平面に対向する部位、及び、前記第２平面に対向する部位に、前記分光光度計から照射された光を透過するスリットが形成されており、
   前記反応容器の外壁は、該反応容器が前記穴に収容された場合において、前記第１平面及び前記第２平面を除く部位が前記穴の内壁に密着するように形成される、自動分析装置。
2. 前記開口部を含む第１領域と、該第１領域よりも前記反応容器の底部側にあり、かつ、前記第１及び第２平面を含む第２領域と、から構成され、
   前記第１平面を前記第３軸方向から見た場合において、
   前記第２領域における、前記第１軸方向に延伸する該反応容器と外部との２本の境界線は、各々平行である、請求項１記載の自動分析装置。
3. 前記第１平面と前記第２平面の前記第１軸方向の長さが、生化学的検査における吸光度測定のための照射光束の大きさと、部品寸法公差から求められる光束の位置誤差の合計と同等である、請求項１記載の自動分析装置。
4. 前記第１平面及び前記第２平面の上端は、前記第２軸方向に角度を持つ遷移面に接続されている、請求項１記載の自動分析装置。
5. 前記遷移面の角度が、反応液中に含まれる磁性粒子が前記遷移面上に滞留しない角度に設定されている、請求項４記載の自動分析装置。
6. 前記開口部の直径に対して、該開口部に対向する前記第１軸方向の他端側の直径が細くなっている、請求項１記載の自動分析装置。
7. 円筒形状の前記反応容器の円筒の外側に、鋭部が底面側に向かっているくさび形状、又は面取りされたくさび形状、又は円弧形状の突起を備える、請求項１記載の自動分析装置。
8. 前記第１領域及び第２領域の間、かつ、前記底部よりも前記開口部側に配置され、前記反応容器外側の直径が前記開口部の直径よりも大きく、前記第１領域との境界部、及び、前記第２領域との境界部が段付き形状となるように形成される把持部を更に備える、請求項２記載の自動分析装置。
9. 前記第１平面、及び前記第２平面をそれぞれ円筒形状の前記反応容器の円筒の内側のみに備え、
   前記第１平面及び前記第２平面と対向する円筒形状の前記反応容器の円筒の外側には、前記第１平面及び前記第２平面よりも小さな面積の対向する２平面を備える、請求項１記載の自動分析装置。
10. 前記第１平面及び第２平面は光を透過する樹脂材料で構成されている、請求項１記載の自動分析装置。
11. 前記第１平面及び前記第２平面の前記第１軸方向の長さは、該第１軸方向の全体の長さの４分の１未満である、請求項１記載の自動分析装置。
12. 前記第１軸方向における前記他端側の部位は、半球状に形成される、請求項１記載の自動分析装置。
13. 一つの搬送機構で分注チップと前記反応容器の両方を搬送可能である、
    請求項１記載の自動分析装置。
14. 前記反応容器は生化学用の反応容器と免疫用の反応容器の両方に用いることが可能であり、生化学及び免疫の検査を可能とする複合型自動分析装置である、
    請求項１記載の自動分析装置。
15. 前記インキュベータは、
    生化学用の検査を行うための前記反応容器を収容する第１の前記穴と、
    免疫用の検査を行うための前記反応容器を収容する第２の前記穴と、を備え、
    第１の前記穴の内壁には前記スリットが形成され、第２の前記穴の内壁には前記スリットが形成されない、生化学及び免疫の検査を可能とする複合型自動分析装置である、請求項１記載の自動分析装置。
16. 前記自動分析装置は、生化学及び免疫の検査を可能とする複合型自動分析装置である、請求項１乃至１３の何れか一項に記載の自動分析装置。

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