JP7568651B2 - ブルトン型チロシンキナーゼ阻害薬を用いて慢性自発性蕁麻疹を治療する方法 - Google Patents

Description

技術分野
本開示は、ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤を使用して、慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）などの好塩基球及びマストによる皮膚疾患を治療する方法に関する。

開示の背景
蕁麻疹は、痒みを伴う蕁麻疹及び／又は血管性浮腫を特徴とする異種の疾患群である。慢性蕁麻疹は、６週間を超えて継続的又は断続的に出現する蕁麻疹と定義されている（Ｍａｕｒｅｒ Ｍ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｒｅｖｉｓｉｏｎｓ ｔｏ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ． Ｊ Ｄｔｓｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｇｅｓ．；Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ ＪＡ，Ｌａｎｇ ＤＭ，Ｋｈａｎ ＤＡ，ｅｔ ａｌ（２０１４）Ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ： ２０１４ ｕｐｄａｔｅ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ；１３３（５）：１２７０－７）。慢性蕁麻疹はさらに次の２つのサブグループに分けられる：慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）及び慢性刺激誘発型蕁麻疹（ＩＵ）。後者には、熱蕁麻疹、寒冷蕁麻疹又は圧迫蕁麻疹などの物理性蕁麻疹、及びコリン性蕁麻疹などの特殊な亜型が含まれる。ＣＳＵは既知又は未知の原因により、痒みを伴う膨疹、血管性浮腫、又はその両方が６週間を超えて自発的に出現するものと定義されている（Ｚｕｂｅｒｂｉｅｒ Ｔ，ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｔｈｅ ＥＡＡＣＩ／ＧＡ（２）ＬＥＮ／ＥＤＦ／ＷＡＯ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｕｒｔｉｃａｒｉａ：ｔｈｅ ２０１７ ｒｅｖｉｓｉｏｎ ａｎｄ ｕｐｄａｔｅ．Ａｌｌｅｒｇｙ；７３（７）：１３９３－１４１４）。しばしば観察される症候性皮膚描記症性蕁麻疹とＣＳＵの組み合わせなど、ＣＳＵと刺激誘発型の蕁麻疹の両方が組み合わされることもある。

以前には、誘因が不明な慢性蕁麻疹型は全て「慢性特発性蕁麻疹」（ＣＩＵ）と名付けられていた。医学の進歩により、これまで「特発性」と考えられた蕁麻疹型の中に、実際に自己抗体が検出され得るものがあることが今日知られている。しかし、自己抗体を伴うこの慢性蕁麻疹の症状の日々変動する出現は依然として予測不可能であり、誘因が明らかではないため、症状は自発的に現れる。これまでの「特発性」型の一部に実際に自己抗体を検出し得るものがあることを用語において正確に反映するために、この集団は、国際ガイドラインに従って、現在、慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）と呼ばれている（Ｍａｕｒｅｒ Ｍ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｒｅｖｉｓｉｏｎｓ ｔｏ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ．Ｊ Ｄｔｓｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｇｅｓ．；Ｚｕｂｅｒｂｉｅｒ Ｔ，ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｔｈｅ ＥＡＡＣＩ／ＧＡ（２）ＬＥＮ／ＥＤＦ／ＷＡＯ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｕｒｔｉｃａｒｉａ：ｔｈｅ ２０１７ ｒｅｖｉｓｉｏｎ ａｎｄ ｕｐｄａｔｅ．Ａｌｌｅｒｇｙ；７３（７）：１３９３－１４１４）。医療現場での「慢性特発性蕁麻疹」という表現の使用はもはや推奨されていない。しかし、この新しい命名規則は世界の全ての地域で実施されているわけではなく、米国などの国々では、非特異的な病因又は未知の誘因を有する慢性蕁麻疹の患者集団は慢性特発性蕁麻疹（ＣＩＵ）と呼ばれている。国際ガイドラインに従い、一貫性のために、この疾患実体は本文書全体を通してＣＳＵと称する。

ＣＳＵの生涯有病率は約１．８％であり、ＣＳＵ患者の２０人％以上が２０年後もこの疾患を有している可能性がある（Ｇｒｅａｖｅｓ Ｍ（２０００）Ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ；１０５（４）：６６４－７２；Ｚｕｂｅｒｂｉｅｒ Ｔ，Ｂａｌｋｅ Ｍ，Ｗｏｒｍ Ｍ，ｅｔ ａｌ（２０１０）Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｕｒｔｉｃａｒｉａ：ａ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅ ｃｒｏｓｓ－ｓｅｃｔｉｏｎａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｓｕｒｖｅｙ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ；３５（８）：８６９－７３）。罹患患者は、紅斑及び／又は血管性浮腫の発現を伴う掻痒性蕁麻疹を頻繁に経験する。血管性浮腫はＣＳＵ症例の約３３～６７％に関係すると報告されている（Ｊｕｈｌｉｎ Ｌ（１９８１）Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｕｒｔｉｃａｒｉａ：ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ３３０ ｐａｔｉｅｎｔｓ． Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ；１０４（４）：３６９－８１；Ｔｏｕｂｉ Ｅ，Ｋｅｓｓｅｌ Ａ，Ａｖｓｈｏｖｉｃｈ Ｎ，ｅｔ ａｌ（２００４）Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｉｎ ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ ｄｕｒａｔｉｏｎ： ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ １３９ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ａｌｌｅｒｇｙ；５９（８）：８６９－７３；Ｚｕｂｅｒｂｉｅｒ Ｔ，Ｂａｌｋｅ Ｍ，Ｗｏｒｍ Ｍ，ｅｔ ａｌ（２０１０）Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｕｒｔｉｃａｒｉａ： ａ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅ ｃｒｏｓｓ－ｓｅｃｔｉｏｎａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｓｕｒｖｅｙ． Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｄｅｒｍａｔｏｌ；３５（８）：８６９－７３；Ｍａｕｒｅｒ Ｍ，Ｗｅｌｌｅｒ Ｋ，Ｂｉｎｄｓｌｅｖ－Ｊｅｎｓｅｎ Ｃ，ｅｔ ａｌ（２０１１）Ｕｎｍｅｔ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｎｅｅｄｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｕｒｔｉｃａｒｉａ． Ａ ＧＡ^２ＬＥＮ ｔａｓｋ ｆｏｒｃｅ ｒｅｐｏｒｔ．Ａｌｌｅｒｇｙ；６６（３）：３１７－３０）。蕁麻疹における典型的な皮膚病変は淡い隆起性病変と周囲の紅斑を伴う膨疹と発赤であり、大きさは数ミリメートルから数センチメートルにわたり、通常集合的に発生し、しばしば融合して大きな融合性病変を形成する。ＣＳＵは強い痒みを伴い、患者の幸福及び生活の質に大きな影響を及ぼし、その影響は重症冠動脈疾患と同等であることが示唆されている（Ｇｒｅａｖｅｓ ＭＷ（２００３）Ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ．Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ；３（５）：３６３－８．Ｒｅｖｉｅｗ；Ｐｏｗｅｌｌ ＲＪ，Ｄｕ Ｔｏｉｔ ＧＬ，Ｓｉｄｄｉｑｕｅ Ｎ，ｅｔ ａｌ（２００７）ＢＳＡＣＩ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ ａｎｄ ａｎｇｉｏ－ｏｅｄｅｍａ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ａｌｌｅｒｇｙ；３７（５）：６３１－５０）。蕁麻疹及び蕁麻疹関連血管性浮腫の症状は、日常活動及び睡眠に悪影響を及ぼす（Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ ＢＦ，Ｌａｗｌｏｒ Ｆ，Ｓｉｍｐｓｏｎ Ｊ，ｅｔ ａｌ（１９９７）．Ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ ｏｎ ｔｈｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ．Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ；１３６（２）：１９７－２０１）。したがって、蕁麻疹患者を管理する場合、患者関連アウトカム（例えば、ＤＬＱＩ）は、治療の重要な尺度である（Ｋａｐｌａｎ Ａ．，ｅｔ ａｌ． （２０１３）Ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ／ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｕｒｔｉｃａｒｉａ ｄｅｓｐｉｔｅ ｓｔａｎｄａｒｄ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ；１３２（１）：１０１－９；Ｍａｕｒｅｒ Ｍ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｒｅｖｉｓｉｏｎｓ ｔｏ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ．Ｊ Ｄｔｓｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｇｅｓ；Ｚｕｂｅｒｂｉｅｒ Ｔ，Ａｂｅｒｅｒ Ｗ，Ａｓｅｒｏ Ｒ，ｅｔ ａｌ（２０１８）Ｔｈｅ ＥＡＡＣＩ／ＧＡ（２）ＬＥＮ／ＥＤＦ／ＷＡＯ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｕｒｔｉｃａｒｉａ：ｔｈｅ ２０１７ ｒｅｖｉｓｉｏｎ ａｎｄ ｕｐｄａｔｅ．Ａｌｌｅｒｇｙ；７３（７）：１３９３－１４１４）。

ＣＳＵの病因は完全には明らかになっていない。ＣＳＵ症例の最大５０％は、高親和性ＩｇＥ受容体（ＦｃεＲＩ）又はＩｇＥ抗体を含む複数の抗原に対するヒスタミン放出自己抗体と関連しており、これらの自己抗体の臨床的意義は不明であるが、疾患の病因に関与している可能性が示唆されている（Ｋａｐｌａｎ ＡＰ（２００２）Ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ－－ｎｅｗ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｒｅｇａｒｄｉｎｇ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｃｕｒｒ Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｒｅｐ；２（４）：２６３－４；Ｓａｂｒｏｅ ＲＡ，Ｇｒｅａｖｅｓ ＭＷ（２００６）Ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ ｗｉｔｈ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ： １２ ｙｅａｒｓ ｏｎ．Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ；１５４（５）：８１３－９．Ｒｅｖｉｅｗ）。また、ＣＳＵ患者の好塩基球が、自己抗体の潜在的役割とは無関係に、ＦｃεＲＩαを介した脱顆粒に明確な変化がある可能性が示唆されている（Ｅｃｋｍａｎ ＪＡ，ｅｔ ａｌ． （２００８）Ｂａｓｏｐｈｉｌ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ ｉｎ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ． Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ；１２８（８）：１９５６－６３）。

ＣＳＵの治療は課題であり、非鎮静型（第２世代）Ｈ１－抗ヒスタミン薬（Ｈ１－ＡＨ）がＣＳＵの対症療法の中心である。承認された用量のＨ１－ＡＨは一部の患者に緩和をもたらすが、５０％を超える患者は常用量のＨ１－ＡＨに応答しない。現在の国際ガイドライン（Ｚｕｂｅｒｂｉｅｒ Ｔ，ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｔｈｅ ＥＡＡＣＩ／ＧＡ（２）ＬＥＮ／ＥＤＦ／ＷＡＯ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｕｒｔｉｃａｒｉａ： ｔｈｅ ２０１７ ｒｅｖｉｓｉｏｎ ａｎｄ ｕｐｄａｔｅ．Ａｌｌｅｒｇｙ；７３（７）：１３９３－１４１４）の治療アルゴリズムの第２ステップに従って、承認された用量の４倍まで用量を増してさえも、患者のかなりの部分は蕁麻疹症状のコントロールを経験しない（Ｍａｕｒｅｒ Ｍ，Ｗｅｌｌｅｒ Ｋ，Ｂｉｎｄｓｌｅｖ－Ｊｅｎｓｅｎ Ｃ，ｅｔ ａｌ（２０１１）Ｕｎｍｅｔ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｎｅｅｄｓ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｕｒｔｉｃａｒｉａ． Ａ ＧＡ^２ＬＥＮ ｔａｓｋ ｆｏｒｃｅ ｒｅｐｏｒｔ．Ａｌｌｅｒｇｙ；６６（３）：３１７－３０；Ｍａｒｒｏｕｃｈｅ Ｎ，Ｇｒａｔｔａｎ Ｃ（２０１４）Ｕｐｄａｔｅ ａｎｄ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｐｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ｕｒｔｉｃａｒｉａ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ；１０（３）：３９７－４０３）。４倍の用量のＨ１－ＡＨで疾患のコントロールが得られなかった患者については、国際ガイドラインの治療アルゴリズムの第３ステップでオマリズマブの追加を見込んでおり、オマリズマブで効果が不十分な後には、シクロスポリンを最終治療として用いることができる。

蕁麻疹におけるロイコトリエン受容体拮抗薬（ＬＴＲＡ）の有効性に関するエビデンスレベルは低い。オマリズマブが利用可能になったことにより、（適応外）ＬＴＲＡは、Ｈ１－抗ヒスタミン治療に応答しないＣＳＵの治療にもはや推奨されなくなっている（Ｚｕｂｅｒｂｉｅｒ ２０１８）。増悪がこれを必要とする場合は、第３レベルの治療レジメンにコルチコステロイドの全身投与を短期間（最大１０日間）追加することができる。コルチコステロイドの慢性全身曝露に伴う副作用のため、より長期の治療は望ましくない。静注免疫グロブリンＧ、ダプソン、ヒドロキシクロロキン、Ｈ２－抗ヒスタミン薬（Ｈ２－ＡＨ）、メトトレキサート、及びシクロホスファミドなど、以前に使用されていた他の治療選択肢は、好ましくないベネフィット・リスクプロファイル又は有意な副作用プロファイルを有しており、もはやＣＳＵの治療には推奨されていない（Ｋａｐｌａｎ ＡＰ（２００２）Ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ－－ｎｅｗ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｒｅｇａｒｄｉｎｇ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｃｕｒｒ Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｒｅｐ；２（４）：２６３－４；Ｐｏｗｅｌｌ ＲＪ，Ｄｕ Ｔｏｉｔ ＧＬ，Ｓｉｄｄｉｑｕｅ Ｎ，ｅｔ ａｌ（２００７）ＢＳＡＣＩ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｕｒｔｉｃａｒｉａ ａｎｄ ａｎｇｉｏ－ｏｅｄｅｍａ．Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ａｌｌｅｒｇｙ；３７（５）：６３１－５０；Ｚｕｂｅｒｂｉｅｒ Ｔ，ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｔｈｅ ＥＡＡＣＩ／ＧＡ（２）ＬＥＮ／ＥＤＦ／ＷＡＯ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｕｒｔｉｃａｒｉａ：ｔｈｅ ２０１７ ｒｅｖｉｓｉｏｎ ａｎｄ ｕｐｄａｔｅ．Ａｌｌｅｒｇｙ；７３（７）：１３９３－１４１４）。

オマリズマブは標準治療に抵抗性のＣＳＵの治療薬として承認された治療法であり、良好なベネフィット・リスクプロファイルを示す。それはＩｇＥ分子のＣ３（ＦｃεＲＩ結合）領域内のＩｇＥ特異的エピトープに結合する遺伝子組換えヒト化ＩｇＧ_１モノクローナル抗体であり、コントロール不良の中等症以上の喘息及び標準治療に抵抗性のＣＳＵの治療に多くの国で必要とされている。オマリズマブがＣＳＵ患者にどのように作用するかについての正確なメカニズムは不明である。オマリズマブは、注射用液剤としてＣＳＵに罹患している患者に投与される。

ＣＳＵの治療に利用可能であるにもかかわらず、ＣＳＵ患者のための新しい治療選択肢に対する高い医学的要望が依然として存在する。第２世代のＨ１－抗ヒスタミン薬で治療されたＣＳＵ患者の４０％未満は、十分に応答しない（Ｇｕｉｌｌｅｎ－Ａｇｕｉｎａｇａ ｅｔ ａｌ ２０１６，Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ；１７５（６）：１１５３－６５）。さらに、オマリズマブで治療された患者でＣＳＵの徴候及び症状が完全にコントロールされているのは５０％未満である（Ｋａｐｌａｎ ｅｔ ａｌ．２０１６，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ；１３７（２）：４７４－８１）。

発明の概要
本発明の目的は、慢性自発性蕁麻疹及びアトピー性皮膚炎などの好塩基球及びマストによる皮膚疾患の治療又は予防を、そのような治療を必要とする対象に対し行う新規な方法であって、治療有効量のＮ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドを前記対象に投与することを含む方法を提供することである。

したがって、本明細書においては、慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド（これは以下の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である）を、約０．５ｍｇ～約６００ｍｇ、好ましくは約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、又はより好ましくは約１０ｍｇ～約１００ｍｇの１日用量を投与することを含む方法を開示する。

また、慢性自発的蕁麻疹（ＣＳＵ）の治療に使用するためのＮ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、又はその薬学的に許容される塩を開示し、このＮ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、又はその薬学的に許容される塩は、約０．５ｍｇ～約６００ｍｇの１日用量で、好ましくは約１０ｍｇ～約２００ｍｇの１日用量で、最も好ましくは約１０ｍｇ～約１００ｍｇの１日用量で投与される。

逆受身アルサス反応における式（Ｉ）の化合物の阻害効果 投与５時間後の脾臓におけるＢＴＫ占有率 式（Ｉ）の化合物は、低用量ＩｇＥ感作後にＰＣＡを阻害する 低用量ＩｇＥ感作に対する脾臓におけるＢＴＫ占有率 ０．５ｍｇ～６００ｍｇの単回投与用量漸増後の化合物（Ｉ）の血中濃度の経時変化 １０ｍｇ～４００ｍｇ（ｑ．ｄ．投与）の反復投与漸増後の化合物（Ｉ）の血中濃度の経時変化 １００ｍｇ（ｂ．ｉ．ｄ．）及び２００ｍｇ（ｂ．ｉ．ｄ．）の反復投与用量漸増後の化合物（Ｉ）の血中濃度の経時変化 式（Ｉ）の化合物の６０ｍｇの単回経口投与後に観察された食事の影響 式（Ｉ）化合物の単回投与後の末梢血中ＢＴＫ占有率の算術平均値（標準偏差） 式（Ｉ）の化合物の反復投与用量漸増の１２日目における式（Ｉ）の化合物の１日総投与量に対する好塩基球活性化の阻害率の中央値 反復投与用量漸増における皮膚プリックテストでの膨疹サイズの縮小

開示の詳細な記述
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は細胞質チロシンキナーゼであり、ＴＥＣキナーゼファミリーのメンバーである。ＢＴＫは、Ｂ細胞、マクロファージ、マスト細胞／好塩基球及び血小板を含む適応免疫系及び自然免疫系の選択された細胞において発現する。ＢＴＫは、Ｂ細胞抗原受容体（ＢＣＲ）及びＢＴＫ阻害剤と同様に、Ｆｃイプシロン受容体（ＩｇＥに対するＦｃεＲ１）及び活性化Ｆｃガンマ受容体（ＩｇＧに対するＦｃγＲ）を介するシグナル伝達に不可欠である。イブルチニブのようなＢＴＫ阻害薬は、Ｂ細胞悪性腫瘍の治療薬として承認されている（Ｈｅｎｄｒｉｋｓ ｅｔ ａｌ ２０１４）。近時、ＢＴＫの阻害がインビトロでのマスト細胞及び好塩基球の活性化／脱顆粒の阻害をもたらし、ＩｇＥ依存性アレルギーに罹患している患者のプリックテストにおいて膨疹サイズを減少させることが実証されている（Ｓｍｉｌｊｋｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ ２０１７；Ｄｉｓｐｅｎｚａ ｅｔ ａｌ ２０１８）。したがって、ＢＴＫの阻害は、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、慢性蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、喘息、原発性シェーグレン症候群を含む様々な自己免疫性及び慢性炎症性疾患を治療するための魅力的な治療概念である（Ｔａｎ ｅｔ ａｌ ２０１３；Ｗｈａｎｇ ａｎｄ Ｃｈａｎｇ２０１４）。

Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドは、２０１５年６月４日出願の国際公開第２０１５／０７９４１７号パンフレット（代理人整理番号ＰＡＴ０５６０２１－ＷＯ－ＰＣＴ）に記載されている。この化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の選択的で強力な不可逆的共有結合性阻害剤である。

本発明において、本発明者らは、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドが、ＣＳＵと比較して同様の病態メカニズムの根底にある好塩基球の活性化を、健常ボランティア及びアトピー患者において、ＣＤ６３上方制御の阻害による測定で、効果的に阻害することを実証した。さらに、本発明者らは、Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミドが、プリックテストにおいて、膨疹サイズを減少させることを実証した。

したがって、本発明者らは、化合物Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド、又はその薬学的に許容される塩を用いてＣＳＵ患者を治療するための投薬レジメンを考案した。

定義
本明細書を解釈するために、以下の定義が適用され、また単数形で使用される用語は適切であれば常に複数形を含み、その逆も同様である。

語句「薬学的に許容される」は、本明細書において使用される場合、良好な医学的判断の範囲内で、過度の毒性も、刺激も、アレルギー応答も、他の問題若しくは合併症もなしに、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に見合う化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指す。

本明細書に示す式はいずれもまた、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すものとする。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子により置換されている点を除けば、本明細書に示す式によって示される構造を有する。本開示の化合物中に組み込むことのできる同位体としては、例えば、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、及び^３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位体が挙げられる。したがって、本開示には、例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃなどの放射性同位体、又は^２Ｈ及び^１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む、前述の同位体のいずれかのうちの１つ以上を組み込んだ化合物が含まれることを理解されたい。このような同位体標識化合物は、代謝試験（^１４Ｃによる）、反応速度試験（例えば、^２Ｈ若しくは^３Ｈによる）、薬物若しくは基質の組織分布アッセイを含むポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出若しくはイメージング技術、又は患者の放射性治療において有用である。特に、^１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験のために特に望ましい可能性がある。同位体標識化合物は、一般に、当業者に知られる従来の技術により、例えば、以前に用いられていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、調製することができる。

本明細書で使用される場合、「医薬の組み合わせ」という用語は、２種以上の有効成分の使用又は混合又は組み合わせから生じる製品を意味する。本明細書で使用される場合、医薬の組み合わせには、有効成分の固定された組み合わせ及び固定されていない組み合わせの両方が含まれることを理解されたい。「固定された組み合わせ」という用語は、有効成分、例えば式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１種以上の組み合わせパートナーとが、単一の実体又は剤形で患者に同時に投与されることを意味する。このような場合の用語は、１つの単位剤形（例えば、カプセル剤、錠剤、又はサシェ）における固定用量の組み合わせを指す。「固定されていない組み合わせ」又は「パーツキット」という用語はいずれも、有効成分、例えば本開示の化合物及び１種以上の組み合わせパートナー及び／又は１種以上の助剤が、別個の実体として独立して患者に同時に、並行して、又は特定の制限時間を設けずに逐次的に投与又は同時投与されることを意味し、このような投与は、特にこれらの時間間隔が、組み合わせパートナーが共同的な効果、例えば相加効果又は相乗効果を示すことを可能にする場合、患者の体内に２種の化合物の治療上有効なレベルを提供する。「固定されていない組み合わせ」という用語はまた、カクテル療法、例えば３種以上の有効成分の投与にも当てはまる。したがって、「固定されていない組み合わせ」という用語は、本明細書に記載の化合物を互いに独立して、すなわち同時に又は異なる時点で投与することができるという意味で、特に投与、使用、組成物又は製剤を定義する。用語「固定されていない組み合わせ」はまた、１つ以上の固定された組み合わせ製品と一緒に単一薬剤を使用することを包含し、各独立した製剤は、その中に含まれる有効成分の量が異なることも理解されたい。さらに、本明細書に記載される組み合わせ製品、及び用語「固定されていない組み合わせ」は、組み合わせパートナーが完全に別個の医薬剤形として、又は互いに独立しても販売される医薬製剤として投与される場合の有効成分（本明細書に記載される化合物を含む）を包含することも理解されたい。固定されていない組み合わせを使用するための指示はパッケージング、例えばリーフレットなどにおいて、又は医師及び／又は医療スタッフに提供される他の情報において提供されるか、又は提供され得る。この場合、独立した製剤、又は製剤、製品若しくは組成物のパーツは、同時に又は時系列的にずらして投与することができる、すなわち、パーツキットの個々のパーツを、それぞれ異なる時点で、且つ／又はパーツキットの任意のパーツについて等しい又は異なる時間間隔で投与することができる。特に、投薬のための時間間隔は、パーツの組み合わせ使用により治療された疾患に対する効果が、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩のみの使用によって得られる効果よりも大きくなるように選択され、したがって、本明細書に記載される医薬の組み合わせにおいて使用される化合物は共に活性である。医薬の組み合わせとして投与される第２の薬剤に対する、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の総量の比は、治療される特定の患者亜集団の要求又は一人の患者の要求（これらの要求は、例えば、患者の年齢、性別、体重などに起因し得る）により良好に応えるために変更又は調節することができる。

「同時投与」又は「組み合わせ投与」などという用語は、本明細書中で利用される場合、本明細書に記載される１種以上の化合物を、選択された組み合わせパートナーと共に、それを必要とする単一対象（例えば、患者又対象）へ投与することを包含することを意味し、また同じ投与経路及び／又は同じ時間にそれらの化合物を必ずしも投与されるわけではない治療レジメンを含むものとする。

「医薬組成物」という用語は、本明細書では、温血動物、例えば哺乳動物又はヒトに、その温血動物に影響を及ぼす特定の疾患又は病態を予防又は治療するために投与される少なくとも１種の有効成分又は治療剤を含有する混合物（例えば、溶液又はエマルション）を指すものと定義される。

本開示の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）の「治療有効量」という用語は、対象（対象の患者）の生物学的又は医学的応答、例えば酵素若しくはタンパク質活性の低下若しくは阻害を誘発する、又は症状を改善し、病態を緩和し、疾患の進行を遅延若しくは遅らせ、若しくは疾患などを予防する、本開示の化合物の量を指す。化合物、医薬組成物、又はそれらの組み合わせの治療に有効な用量は、患者の種、体重、年齢、性別、及び個々の病態、障害若しくは疾患、又は治療を受けるその重症度に依存する。通常の技術を有する医師、臨床医又は獣医は、障害又は疾患の進行を予防、治療、又は阻害するのに必要な有効成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。

投薬の頻度は、使用する化合物、及び治療又は予防する特定の病態に依存して変わり得る。一般に、有効な治療を提供するのに十分な最小投与量の使用が好ましい。患者は一般に、治療又は予防される病態に好適なアッセイを使用して治療有効性を追跡され得、このことは当業者にはよく知られているであろう。

本明細書で使用される場合、用語「担体」又は「薬学的に許容される担体」には、当業者に知られているであろう、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗細菌剤、抗真菌剤）、等張化剤、吸収遅延剤、塩類、保存剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、色素など、及びこれらの組み合わせが含まれる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９－１３２９を参照）。任意の従来の担体は、活性成分に不適合である場合を除いて、治療用組成物又は医薬組成物でのその使用が考えられる。

本明細書で使用される場合、用語「対象」は、動物を指す。通常、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト（男又は女））、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、トリなども指す。特定の実施形態では、対象は霊長類である。好ましい実施形態では、対象はヒトである。「対象」という用語は、それがヒトを指す場合、「患者」と互換的に使用される。

本明細書で使用される場合、対象が治療「を必要とする」のは、そのような対象が、そのような治療から生物学的に、医学的に又は生活の質において恩恵を受ける場合である。

本明細書で使用される場合、「患者の集団」という語句は、患者の一群を意味するために使用される。

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語には、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」が包含され、例えば、Ｘを「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」組成物は、排他的にＸからなり得るか、又は何らかの追加されるものを含み得る（例えば、Ｘ＋Ｙ）。

数値ｘに関連する「約」という用語は、例えば、＋／－１０％を意味する。数値範囲又は数値リストの前で用いられる場合、「約」という用語は、各数値に順次適用され、例えば「約１～５」という語句は、「約１～約５」と解釈すべきであり、又は例えば「約１、２、３、４」という語句は、「約１、約２、約３、約４など」と解釈すべきである。

「治療」又は「治療する」という用語は、本明細書では、本開示による化合物（式（Ｉ）の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は前記化合物を含む医薬組成物を対象又は対象から単離された組織若しくは細胞系に適用又は投与することと定義される。ここで、対象は、特定の疾患（例えば、ＣＳＵ）、疾患（例えば、ＣＳＵ）に関連する症状、又は疾患（例えば、ＣＳＵ）発生の素因を有し（適用可能な場合）、この目的は、疾患の治癒（適用可能な場合）、発症の遅延、重症度低下、軽減、１つ以上の症状の寛解、疾患の改善、疾患に関連する何らかの症状又は疾患の発生の素因の低減又は改善である。「治療」又は「治療する」という用語は、疾患を有する疑いのある患者、及び病気の患者又は疾患若しくは医学的病態に罹患していると診断された患者を治療することを含み、また臨床的再発の抑制を含む。

本明細書で使用される場合、「以前にＣＳＵの全身治療により治療されたことがない」又は「ナイーブ」という語句は、ＣＳＵ用の全身性薬剤、例えば、シクロスポリンＡ、モンテルカスト、シクロスポリン、Ｈ１－抗ヒスタミン薬（Ｈ１－ＡＨ）、Ｈ２－抗ヒスタミン薬（Ｈ２－ＡＨ）、ロイコトリエン受容体拮抗薬（ＬＴＲＡ）、生物学的薬剤（例えば、オマリズマブ）などで以前に治療されことがないＣＳＵ患者を指す。全身性薬剤（すなわち、経口、注射などにより投与される薬剤）は、全身性薬剤が患者に送達されたときに全身（ｓｙｓｔｅｍｉｃ）（全身（ｗｈｏｌｅ ｂｏｄｙ））作用を有するという点で局所剤（例えば、外用剤及び光線療法剤）と異なる。開示された方法、レジメン、使用、キット及び医薬組成物のいくつかの実施形態では、患者は、ＣＳＵの全身治療薬を以前に投与されたことがない。

本明細書で使用される場合、「ＣＳＵ用の全身性薬剤で以前に治療されたことがある」という語句は、以前に全身性薬剤を用いたＣＳＵ治療を受けたことがある患者を意味するために使用される。このような患者には、Ｈ１－抗ヒスタミン薬、又はオマリズマブなどの生物製剤で以前に治療された患者、及びシクロスポリンなどの非生物製剤で以前に治療された患者が含まれる。本開示のいくつかの実施形態では、患者は、ＣＳＵ用の全身性薬剤を以前に投与されたことがある。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＳＵ用の全身性薬剤（例えば、シクロスポリン）を以前に投与されたことがあるが、患者は、ＣＳＵ用の全身性生物学的製剤（すなわち、生物により産生された薬剤、例えば抗体、受容体デコイなど）（例えば、オマリズマブ）を投与されたことがない。この場合、患者は、「生物製剤ナイーブ」と呼ばれる。いくつかの実施形態では、患者は、生物製剤ナイーブである。

本明細書で使用される場合、患者に関連して「選択する」及び「選択される」は、予め決められた基準を有する特定の患者をベースとする（起因する）より大きい患者群から特定の患者が特定的に選択されることを意味するものとして用いられる。同様に、「選択的に治療する」は、特定の疾患を有する患者に治療を提供することを指し、その患者は、予め決められた基準を有する特定の患者をベースとするより大きい患者群から特定的に選択される。同様に、「選択的に投与する」とは、予め決められた基準を有する特定の患者をベースとする（起因する）より大きい患者群から特定的に選択された患者に薬物を投与することを指す。「選択する」、「選択的に治療する」、及び「選択的に投与する」とは、より大きい群における患者のメンバーシップのみに基づいて標準的治療レジメンを提供するのではなく、患者の個人歴（例えば、以前の治療介入、例えば生物製剤による以前の治療）、生物学的因子（例えば、特定の遺伝子マーカー）及び／又は症状（例えば、特定の診断基準を満たさないもの）に基づいて個別治療を患者に提供することを意味する。本明細書で用いられている、治療方法に関連して選択するとは、特定の基準を有する患者の偶発的治療を指すのではなく、特定の基準を有する患者に基づいてその患者に治療を施す意図的選択を意味する。そのため、選択的治療／投与は、個人歴、疾患の症状及び／又は生物学的因子にかかわらず、特定の疾患を有する全ての患者に特定の薬物を送達する標準的治療／投与と異なる。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＳＵを有することに基づいて治療が選択される。

発明の実施形態
慢性蕁麻疹と本発明による治療の有効性
開示したＢＴＫ阻害剤、すなわち式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、インビトロ、エクスビボで使用されてもよく、又は医薬組成物に組み込まれて、ＣＳＵ患者（例えば、ヒト患者）を治療するためにインビボで投与されてもよい。

蕁麻疹は、痒みを伴う蕁麻疹及び／又は血管性浮腫を特徴とする異種の疾患群である。

慢性蕁麻疹は、６週間を超えて継続的又は断続的に出現する蕁麻疹と定義される（Ｍａｕｒｅｒ，ｅｔ ａｌ ２０１３，Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ，ｅｔ ａｌ ２０１４）。慢性蕁麻疹はさらに次の２つのサブグループに分けられる：慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）及び慢性刺激誘発型蕁麻疹（ＩＵ）。後者には、熱蕁麻疹、寒冷蕁麻疹、圧迫蕁麻疹などの物理性蕁麻疹、及びコリン性蕁麻疹などの特殊な亜型が含まれる。ＣＳＵは既知又は未知の原因により、痒みを伴う膨疹、血管性浮腫、又はその両方が６週以上自発的に出現するものと定義されている（Ｚｕｂｅｒｂｉｅｒ，ｅｔ ａｌ ２０１８）。しばしば観察される症候性皮膚描記症性蕁麻疹とＣＳＵの組み合わせなど、ＣＳＵと刺激誘発型の蕁麻疹の両方が組み合わされることもある。

ＣＳＵ治療の有効性は、ＣＳＵ疾患状態及び／又はＣＳＵ臨床反応を測定する様々な既知の方法及びツールを使用して評価される。例としては、例えば、蕁麻疹患者日誌（ＵＰＤＤ）、血管浮腫活動性スコア（ＡＡＳ）、週間蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ７）、週間掻痒重症度スコア（ＩＳＳ７）、週間蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ７）、及び皮膚科関連ＱＯＬ評価指標（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｌｉｆｅ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）（ＤＬＱＩ）により判断される健康関連の生活の質の改善が挙げられる。

蕁麻疹患者日誌（ＵＰＤＤ）
ＵＰＤＤには、掻痒の重症度と蕁麻疹の数を１日２回評価する蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ）、レスキュー薬の使用、睡眠及び活動の妨害、血管性浮腫の発生、その管理、医療従事者（ＨＣＰ）への電話の記録が含まれる。
構成要素を表１に示し、関連する週間スコアを以下に記載する。

いくつかの実施形態では、ＣＳＵ患者の集団が本開示の方法に従って治療された場合、患者のＵＰＤＤスコアは改善する。

週間蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ７）
蕁麻疹（膨疹）重症度スコアは、蕁麻疹の数によって定義され、０（なし）から３（１２超の蕁麻疹／１２時間；表２）の尺度で、対象が電子日誌に１日２回記録する。週間スコア（ＨＳＳ７）は、来院前７日間の１日平均スコアを加算して算出する。したがって、週間スコアのあり得る範囲は０～２１である。

いくつかの実施形態では、ＣＳＵ患者の集団が本開示の方法に従って治療された場合、蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ７）は少なくとも５ポイント改善する。さらに、プラセボ群と比較した場合、治療群とプラセボ群との間の差は、少なくとも４ポイント、好ましくは少なくとも５ポイントである。一実施形態では、患者が本開示の方法に従って治療された場合、蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ７）は６未満、好ましくは４未満、好ましくは２未満、最も好ましくはＨＳＳ７スコアは０である。

週間掻痒重症度スコア（ＩＳＳ７）
掻痒の重症度は、０（なし）から３（重症）（表３）の尺度で、対象が電子日誌に１日２回記録する。週間スコア（ＩＳＳ７）は、来院前７日間の１日平均スコアを加算して算出する。したがって、週間スコアのあり得る範囲は０～２１である。

いくつかの実施形態では、ＣＳＵ患者の集団が本開示の方法に従って治療された場合、掻痒重症度スコア（ＩＳＳ７）は少なくとも５ポイント改善する。さらに、プラセボ群と比較した場合、治療群とプラセボ群との間の差は、少なくとも４ポイント、好ましくは少なくとも５ポイントである。一実施形態では、患者が本開示の方法に従って治療された場合、掻痒重症度スコア（ＨＳＳ７）は６未満、好ましくは４未満、好ましくは２未満、最も好ましくはＩＳＳ７スコアは０である。

週間蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ７）
ＵＡＳ７は、ＨＳＳ７スコアとＩＳＳ７スコアの合計である。
週間ＵＡＳ７スコアのあり得る範囲は０～４２（最高活動性）である。
いくつかの実施形態では、ＣＳＵ患者は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩での治療に応答して、ＵＡＳ７の改善を達成する。
好ましい実施形態では、ＣＳＵ患者は、本発明の方法で治療された場合、４週目まで、又は１２週目までにＵＡＳ７≦６を特徴とする、蕁麻疹及び掻痒の減少に至る。
最も好ましい実施形態では、本発明の方法で治療された場合、ＣＳＵ患者は、１２週目までに、ＵＡＳ７＝０として評価される、蕁麻疹及び掻痒の完全な消失に至る。
さらに、プラセボ群と比較した場合、治療群とプラセボ群との間の差は、少なくとも８ポイント、好ましくは少なくとも１０ポイントである。

週間睡眠妨害スコア
睡眠妨害は、電子日誌において、朝に１日１回、対象によって評価される。それは、０から３の尺度でスコア付けされる。週間スコアは、０～２１の範囲内である（表４）。

いくつかの実施形態では、ＣＳＵ患者の集団が本開示の方法に従って治療された場合、睡眠妨害スコアは少なくとも５ポイント改善する。好ましい実施形態では、患者が本開示の方法に従って治療された場合、睡眠妨害スコアは６未満、好ましくは４未満、好ましくは２未満、最も好ましくは睡眠妨害スコアは０である。

週間活動妨害スコア
活動妨害は、電子日誌において、夜に１日１回、０～３の尺度で対象によって評価される。日常活動には、仕事、学校、スポーツ、趣味、及び友人及び家族との活動が挙げられる。週間活動妨害スコアは、０～２１の範囲内である（表５）。

いくつかの実施形態では、ＣＳＵ患者の集団が本開示の方法に従って治療された場合、活動妨害スコアは少なくとも５ポイント改善する。好ましい実施形態では、患者が本開示の方法に従って治療された場合、週間活動妨害スコアは６未満、好ましくは４未満、好ましくは２未満、最も好ましくは週間活動妨害スコアは０である。

Ｈ１－抗ヒスタミンレスキュー薬の使用
掻痒や蕁麻疹などの状態をコントロールするために過去２４時間の間に使用したレスキュー薬の錠剤数を、対象が電子日誌に１日１回夜に記録する。レスキュー薬の１日当たりの用量は、１日当たりの錠剤数×各錠剤の用量として算出し、次いで、７日間の１日当たりの用量の合計としてレスキュー薬の１週間当たりの投与量を算出する。
いくつかの実施形態では、ＣＳＵ患者の集団が本開示の方法に従って治療された場合、１週間当たりの用量又はレスキュー薬の数が減少する。この実施形態の一態様では、レスキュー薬の使用はもはや必要ではない。

医師又は看護師への電話回数
対象の皮膚の状態による医師、看護師又はナース・プラクティショナーへの電話の回数は、対象が電子日誌に１日１回記録する。

血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ）
ＡＡＳは、対象が、夜に１日１回、電子日誌に記録する。この検証済みツールは、血管性浮腫の発生及び重症度を評価するものである（Ｗｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ（２０１３），Ａｌｌｅｒｇｙ ６８（９）：１１８５－９２）。血管浮腫の発生は、対象が、夜に１日１回、電子日誌に記録する。これらの血管性浮腫の発生に関連する処置及び／又は治療についても、以下のように電子日誌に記録する（複数回答可）。
何もしなかった
処方薬又は市販薬を服用した
かかりつけの医師、看護師又はナース・プラクティショナーに電話した
医師、看護師又はナース・プラクティショナーに診てもらいに行った
病院の緊急治療室に行った
入院した

対象が「いいえ」で冒頭の質問に答えた場合、この日のＡＡＳスコアは０である。冒頭の質問に「はい」と答えた場合は、対象は、持続期間、重症度及び日常機能への影響、並びに血管性浮腫の外観に関する質問に引き続き答える。全ての回答項目に、０～３のスコアを割り当てる。この試験におけるＡＡＳスコアを週間ＡＡＳ（ＡＡＳ７）として報告する。ＡＡＳ７スコアのあり得る最小値及び最大値は０～１０５である。
スコアが高いほど重症度が高いことを意味する。
いくつかの実施形態では、ＣＳＵ患者の集団が本開示の方法に従って治療された場合、患者のＡＡＳ７スコア１２週目までに減少し、好ましくはＡＡＳ７スコアは０になる。この実施形態の別の態様においては、患者は数週間にわたって、例えば、少なくとも４週間の治療期間にわたって、少なくとも８週間の治療期間にわたって、又は全１２週間の治療期間にわたって、ＡＡＳ７スコアゼロを達成する。
いくつかの実施形態では、ＣＳＵ患者の集団が本開示の方法に従って治療された場合、患者は４週目から１２週目までの９５．５％以上で血管性浮腫のない日（ＡＡＳ＝０）を達成する。さらに、プラセボ群と比較した場合、投与群とプラセボ群との差は少なくとも６％である。

皮膚科関連ＱＯＬ評価指標（ＤＬＱＩ）
皮膚科関連ＱＯＬ評価指標（ＤＬＱＩ）は皮膚疾患特異的生活の質（ＱｏＬ）尺度である（Ｆｉｎｌａｙ ｅｔ ａｌ １９９４）。１６歳以上の患者についてＤＬＱＩを検証した。対象は、皮膚症状、並びに過去７日間で考えた生活の様々な面での皮膚状態の影響を評価する。
総合スコアを算出し、０～３０（スコアが高いほど疾患関連ＱｏＬが悪いことを意味する）の範囲となる。ドメインスコアは以下に対し算出される：症状及び感覚（０～６）、日常活動（０～６）、レジャー（０～６）、仕事及び学校（０～３）、人間関係（０～６）、治療（０～３）。全体のＤＬＱＩスコア範囲をスコアバンドに分割し（Ｈｏｎｇｂｏ ｅｔ ａｌ ２００５）、患者に対する意味／関連性の点から以下の通り確認した。

１０を超えるＤＬＱＩスコアは、患者の生活に非常に大きな影響を与え、
例えば乾癬における生物学的処方剤の正当化に関連してくる（Ｋａｐｌａｎ ｅｔ ａｌ ２００５）。ＤＬＱＩ質問票は、無作為化時（１日目）、４週目（２９日目）及び１２週目（８５日目）に記入する。ＤＬＱＩは他のあらゆる評価の前及び式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与の前に完了されるべきである

いくつかの実施形態では、ＣＳＵ患者は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩での治療に応答して、ＤＬＱＩの改善を達成する。いくつかの実施形態では、ＣＳＵ患者は、治療の４週目又は１２週目に０又は１のＤＬＱＩスコアを達成する。

慢性蕁麻疹指数（ＣＵ指数）
ＣＵ－Ｉｎｄｅｘ（登録商標）は市販のインビトロ好塩基球ヒスタミン放出アッセイであり、患者の血清をドナー好塩基球と混合し、放出されたヒスタミンレベルを定量的酵素免疫アッセイによって測定するものである。１０以上のＣＵ－Ｉｎｄｅｘ値は、患者が疾患の自己免疫基盤（ＩｇＥ、ＦｃεＲＩ、又は抗ＦｃεＲＩＩに対する自己抗体；陽性結果はどの自己抗体であるかは示さない）、又は代替ヒスタミン放出因子を有することを示す（Ｂｉａｇｔａｎ ＭＪ，Ｖｉｓｗａｎａｔｈａｎ ＲＫ，Ｅｖａｎｓ ＭＤ，ｅｔ ａｌ（２０１１）Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｔｉｌｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｕｒｔｉｃａｒｉａ Ｉｎｄｅｘ．Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ；１２７（６）：１６２６－７）。

いくつかの実施形態では、ＣＳＵ患者は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩による治療に応答して、ＣＳＵ病因関連抗体（例えば、ＩｇＥ、ＦｃεＲＩ、又は抗ＦｃεＲＩＩに対する自己抗体）の力価の減少を経験する。

別の実施形態では、ＣＳＵ患者は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩による治療に応答して、ＣＵ指数値の減少を経験する。いくつかの実施形態において、ＣＳＵ患者は、治療の４週目、又は１２週目に、ＣＵ指数が１０未満へ減少する。

いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも４週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも４８週間、又は少なくとも２年間、特許請求の範囲に記載された方法に従ってＣＳＵの治療を受ける。

好ましい実施形態では、患者は従来の全身ＣＳＵ療法（例えば、第２世代Ｈ１－抗ヒスタミン薬）に対する応答が以前不十分であった。

別の好ましい実施形態では、患者は中等度から重度のＣＳＵを有する成人患者（１８歳以上）である。中等度から重度のＣＳＵは、７日間の蕁麻疹活動性スコア（ＵＡＳ７）が１６以上、且つ／又は７日間の蕁麻疹重症度スコア（ＨＳＳ７）が８以上である患者と定義される。

いくつかの実施形態では、特許請求の範囲に記載される方法による治療に応答して、患者は、ＵＡＳ７スコアリングによる測定で、最初の投薬から４週間で、又は最初の投薬後１２週間目には、蕁麻疹掻痒の急速な減少を経験する。好ましい実施形態では、患者は、４週目又は１２週目にＵＡＳ７スコアが６以下となる、蕁麻疹及び掻痒の減少を経験する。最も好ましい実施形態では、患者は、４週目又は１２週目に蕁麻疹及び掻痒の完全な消失（ＵＡＳ７＝０）を経験する。

いくつかの実施形態では、特許請求の範囲に記載される方法による治療に応答して、患者は、ＡＡＳ７スコアリングによる測定で、最初の投薬から４週間で、又は最初の投薬から１２週間後に、血管性浮腫の頻度及び重症度の急速な減少を経験する。一実施形態では、患者は、１２週間の治療のうちの少なくとも８週間にわたって血管性浮腫の完全な消失（これは、１２週間の治療の少なくとも８週間の間、ＡＡＳ７スコアがゼロと測定される）を経験する。好ましい実施形態では、患者は、全治療期間にわたって血管性浮腫が完全に消失していることを経験する（これは、１２週間の間、ＡＡＳ７スコアがゼロと測定される）。

いくつかの実施形態では、特許請求の範囲に記載される方法による治療に応答して、患者はＣＳＵ病因関連抗体（ＩｇＥ、ＦｃεＲＩ、又は抗ＦｃεＲＩＩに対する自己抗体）の力価の減少、及び／又はＣＵ指数値の１０未満への減少を経験する。

医薬組成物
ＢＴＫ阻害剤、すなわち式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体と組み合わせた場合に、医薬組成物として使用することができる。このような組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に加えて、担体、様々な希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤、及び当該技術分野において知られる他の材料を含有し得る。担体の特性は投与経路に依存する。本開示の方法に用いられる医薬組成物はまた、特定の標的とする障害の治療用の追加の治療剤を含有し得る。例えば、医薬組成物はまた、抗炎症剤又は抗掻痒剤を含み得る。このような追加の因子及び／又は薬剤は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩との相乗効果を生じさせるために、又は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩によって引き起こされる副作用を最小限に抑えるために、医薬組成物に含まれ得る。好ましい実施形態では、本開示の方法で使用するための医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ又は約１００ｍｇの用量で含む。

経口投与に好適な組成物は、有効量の本発明の化合物を、錠剤、ロゼンジ剤、水性若しくは油性懸濁剤、分散可能な散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤の形態で含む。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物を製造するために当該技術分野で知られる任意の方法に従って調製され、また、そのような組成物は、薬学的に洗練され口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、活性成分を、錠剤の製造に好適な毒性のない薬学的に許容される賦形剤と混合して含有してもよい。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤；顆粒剤及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア；並びに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、又は胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用をもたらすように、既知の技術によってコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用することができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、或いは活性成分が水又は油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。

本開示の方法に用いられる医薬組成物は従来の方式で製造され得る。一実施形態では、医薬組成物は経口投与用として提供される。例えば、本医薬組成物は、次のものと一緒に有効成分を含む錠剤又はゼラチンカプセル剤である：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩、及び／又はポリエチレングリコール；錠剤用に、また
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン；必要に応じて
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；並びに／或いは
ｅ）吸収剤、着色剤、香料及び甘味料。
錠剤は、当該技術分野で知られる方法によりフィルムコーティングされても又は腸溶コーティングされてもよい。

組み合わせ：
本開示の治療又は使用の方法のいくつかを実施する際には、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩が患者、例えば哺乳動物（例えばヒト）に投与される。開示された方法は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を用いるＣＳＵ患者の治療を提供するものであると理解されるが、治療は必ずしも単独療法であるとは限らない。実際、患者が式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩による治療のために選択されても、式（Ｉ）の化合物は本開示の方法に従って、単独で、又はＣＳＵ患者を治療するための他の薬剤及び治療法と組み合わせて、例えば、少なくとも１種の追加のＣＳＵ薬剤と組み合わせて投与され得る。１種以上の追加のＣＳＵ薬剤と同時投与される場合、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、他の薬剤と同時に、又は逐次的に投与され得る。逐次的に投与する場合、担当医は、他の薬剤との組み合わせにおける式（Ｉ）の化合物の適切な投与順序、及び共送達に適切な投与量を決定するであろう。

ＣＳＵの治療時、様々な治療法を本開示の式（Ｉ）の化合物と有利に組み合わせることができる。このような治療法としては、局所治療（クリーム［非ステロイド又はステロイド］、洗浄剤、消毒薬）、全身治療（例えば、生物製剤、抗生物質、又は化学物質による）、及び消毒薬、光力学療法、及び外科的介入（レーザー、ドレイニング又は切開、切除）が含まれる。

開示された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と共に使用するための局所ＣＳＵ剤の非限定的な例としては、過酸化ベンゾイル、局所ステロイドクリーム、クリンダマイシン、ゲンタマイシン及びエリスロマイシンなどのアミノグリコシド群の局所抗生物質、レゾルシノールクリーム、ヨウドスクラブ、及びクロルヘキシジンが挙げられる。

開示された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と共に使用するための全身治療において使用されるＣＳＵ薬剤の非限定的な例としては、ＩｇＥ拮抗薬（オマリズマブ、リゲリズマブ）が挙げられる。

ＣＳＵの治療時に、開示された式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用するためのさらなるＣＳＵ薬剤としては、シクロスポリン及びコルチコステロイド（注射可能又は経口）が挙げられる。

開示された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と共に共送達される上記ＣＳＵ薬剤の適切な投与量は、当業者であれば分かるであろう。

本発明のキット：
本発明はまた、ＣＳＵを治療するためのキットを提供する。このようなキットは、ＢＴＫ阻害剤、例えば式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物を含む。一実施形態では、キットは２つ以上の別個の医薬組成物を含み、そのうちの少なくとも１つは式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する。一実施形態では、キットは、容器、分割されたボトル、又は分割された金属箔の袋などの、前記組成物を別々に保持する手段を含む。このようなキットの例には、錠剤、カプセル剤などの包装に通常用いられているような、ブリスターパックがある。

本開示のキットは、異なる剤形、例えば、経口及び非経口で投与するために、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するために、又は互いに対して別々の組成物を漸増するために使用され得る。服薬遵守を助けるために、本開示のキットは通常、投与のための指示書を含む。

本発明の組み合わせ療法において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び他のＣＳＵ薬剤（本明細書で定義されている）は、同一又は異なる製造業者によって製造及び／又は製剤化されていてもよい。さらに、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩及び他のＣＳＵ薬剤は、（ｉ）組み合わせ製品を医師へ提供する前に（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び他のＣＳＵ薬剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（又は医師の指導の下に）；（ｉｉｉ）患者自身において、例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び他のＣＳＵ薬剤を逐次的に投与する間に、組み合わせ療法にまとめることができる。

追加の実施形態
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ／日の用量で患者に（好ましくは経口で）都合よく投与される。

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ／日の１日用量で患者に（好ましくは経口で）都合よく投与される。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの１日用量で投与される。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ又は約２００ｍｇの１日用量で投与される。

他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇの１日用量で投与される。

他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇの１日用量で投与される。

他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、約３５ｍｇの１日用量で投与される。

他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、約２５ｍｇの１日用量で投与される。

他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇの１日用量で投与される。

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ、約３５ｍｇ、約５０ｍｇ又は約１００ｍｇの用量で１日１回投与される。

一実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ又は約１００ｍｇの用量で１日２回投与される。

特定の患者、例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩での治療に対する治療４週目又は１２週目までの応答が不十分な応答（例えば、本明細書に開示されるＣＳＵスコアリングシステムのいずれか、例えば、上記請求項のいずれかに記載の方法であって、前記患者は十分な応答による測定で、応答維持を達成する方法（蕁麻疹及び掻痒重症度スコアＵＡＳ７）及び皮膚科関連ＱＯＬ評価指標（ＤＬＱＩ）などにより測定される）を示したＣＳＵ患者には、用量増加が必要となり得ることは理解されよう。また、特定の患者、例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩での治療に対し、有害事象又は有害反応を示すＣＳＵ患者には、用量低減が必要となり得ることも理解されよう。したがって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与量は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、又は約１００ｍｇ未満であり得る。

投与のタイミングは、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の初回投与日（「ベースライン」としても知られる）から一般に判断される。投与のタイミングは、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の初回投与日（「ベースライン」としても知られる）から一般に判断される。

しかしながら、医療提供者は、異なる命名規約を用いて投与スケジュールを特定することがよくある。明確化のために、本明細書に開示されるように、投与の最初の日を１日目と呼ぶ。しかしながら、この命名規約は、単に一貫性を保つために用いられるものであり、限定するものと解釈すべきでないことは当業者であれば理解されよう。すなわち、１日投与は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の一日用量を投与することであり、医師は特定の日を「０日目」又は「１日目」と呼び得る。

本明細書においては、慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ～約２００ｍｇの用量で投与することを含む方法を開示する。

本明細書においては、慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を治療する方法であって、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、約１０ｍｇ～約２００ｍｇの１日用量で投与することを含む方法を開示する。

また、本明細書においては、ＣＳＵの治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、その化合物の１日用量は約１０ｍｇ～約２００ｍｇであることを開示する。

本開示の方法、使用及びキットの一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇの１日用量で投与される。

本開示の方法、使用及びキットの別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ又は約２００ｍｇの１日用量で投与される。

本開示の方法、使用及びキットの別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇの１日用量で投与される。

本開示の方法、使用及びキットの別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、約５０ｍｇの１日用量で投与される。

本開示の方法、使用及びキットの別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、約３５ｍｇの１日用量で投与される。

本開示の方法、使用及びキットの別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、約２５ｍｇの１日用量で投与される。

本開示の方法、使用及びキットの別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、約２０ｍｇの１日用量で投与される。

本開示の方法、使用及びキットの別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ、約３５ｍｇ、約５０ｍｇ又は約１００ｍｇの用量で１日１回投与される。

本開示の方法、使用及びキットの別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ又は約１００ｍｇの用量で１日２回投与される。

本開示の方法、使用及びキットの別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩での治療の前に、患者はＣＳＵ用全身性薬剤で既に治療されたことがある。この実施形態の一態様では、全身性薬剤は、Ｈ１－抗ヒスタミン薬（Ｈ１－ＡＨ）、Ｈ２－抗ヒスタミン薬（Ｈ２－ＡＨ）、及びロイコトリエン受容体拮抗薬（ＬＴＲＡ）、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される。

本開示の方法、使用及びキットの別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩での治療の前に、患者はＣＳＵ用全身性薬剤で治療されたことがない。

本開示の方法、使用及びキットの別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩での治療の前に、患者は中等度から重度のＣＳＵを有する、すなわち、患者はＵＡＳ７スコアが１６以上で、且つ／又はＨＳＳ７スコアが８以上である。

本開示の方法、使用、及びキットの別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩での治療の前に、患者は、それらの疾患の自己免疫基盤（ＩｇＥ、ＦｃεＲＩ、又は抗ＦｃεＲＩＩに対する自己抗体）又は代替ヒスタミン放出因子を有する。

本開示の方法、使用及びキットの別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩での治療の前に、患者は、１０以上のＣＵ指数を有する。この実施形態の特定の態様では、患者は治療の４週目又は１２週目までに、ＣＵ指数が１０未満まで減少する。

本開示の方法、使用及びキットの別の実施形態では、患者は以下の基準の少なくとも１つに従って選択される：
ａ）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩での治療の前に、患者は、１６以上のＵＡＳ７スコアを有する；
ｂ）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩での治療の前に、患者は、８以上のＨＳＳ７スコアを有する。

本開示の方法、使用及びキットの別の実施形態では、患者は成人である。

本開示の方法、使用及びキットの別の実施形態では、患者は治療の４週目又は１２週目までに、以下のうちの少なくとも１つを達成する：
ａ）ＵＡＳ≦６で判断される蕁麻疹及び掻痒の減少、又は蕁麻疹及び掻痒の完全な消失（ＵＡＳ７＝０）；
ｂ）皮膚科関連ＱＯＬ評価指標（ＤＬＱＩ）＝０～１；
ｃ）血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ７）がゼロで判断される血管性浮腫がないこと。

本開示の方法、使用及びキットの別の実施形態では、患者は、治療の完了後４週目に、完全な蕁麻疹及び掻痒の応答（［ＵＡＳ７］＝０）及び／又は皮膚科関連ＱＯＬ評価指標（ＤＬＱＩ）＝０～１及び／又は血管性浮腫の消失の継続（ＡＡＳ７＝０）によって判断される持続的応答を達成する。

さらなる実施形態の列挙
１． 慢性特発性蕁麻疹（ＣＳＵ）を治療する方法であって、それを必要とする対象に、約１０ｍｇ～約２００ｍｇのＮ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又はその薬学的に許容される塩の１日用量を投与することを含む方法。
２． Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又はその薬学的に許容される塩の１日用量は約１０ｍｇ～約１００ｍｇである、実施形態１に記載の方法。
３． Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又はその薬学的に許容される塩の１日用量は約１００ｍｇである、実施形態１に記載の方法。
４． Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又はその薬学的に許容される塩の１日用量は約５０ｍｇである、実施形態１に記載の方法。
５． Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又はその薬学的に許容される塩の１日用量は約３５ｍｇである、実施形態１に記載の方法。
６． Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又はその薬学的に許容される塩の１日用量は約２５ｍｇである、実施形態１に記載の方法。
７． Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又はその薬学的に許容される塩の１日用量は約２０ｍｇである、実施形態１に記載の方法。
８． Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又はその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ、約３５ｍｇ、約５０ｍｇ又は約１００ｍｇの用量で１日１回投与される、実施形態１に記載の方法。
９． Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又はその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ又は約１００ｍｇの用量で１日２回投与される、実施形態１に記載の方法。
１０． 治療の前に、対象は以前にＣＳＵ用の全身性薬剤で治療されたことがある、上記実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１１． 全身性薬剤は、Ｈ１－抗ヒスタミン薬（Ｈ１－ＡＨ）、Ｈ２－抗ヒスタミン薬（Ｈ２－ＡＨ）、及びロイコトリエン受容体拮抗薬（ＬＴＲＡ）、並びにそれらの組み合わせからなる群より選択される、実施形態１０に記載の方法。
１２． 治療の前に、対象は以前にＣＳＵ用の全身性薬剤で治療されたことがない、実施形態１～９のいずれか１つに記載の方法。
１３． 対象は中等度から重度のＣＳＵを有する、上記実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１４． 対象は、以下の基準のうちの少なくとも１つに従って選択される、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の方法：
ａ）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩での治療の前に、対象は、１６以上のＵＡＳ７スコアを有する；
ｂ）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩での治療の前に、対象は、８以上のＨＳＳ７スコアを有する。
１５． 対象は成人である、上記実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１６． 前記対象は、治療の４週目又は１２週目までに、以下のうちの少なくとも１つを達成する、上記実施形態のいずれか１つに記載の方法：
ａ）ＵＡＳ≦６で判断される蕁麻疹及び掻痒の減少、若しくは蕁麻疹及び掻痒の完全な消失（ＵＡＳ７＝０）；又は
ｂ）皮膚科関連ＱＯＬ評価指標（ＤＬＱＩ）＝０～１；
ｃ）血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ７）がゼロで判断される血管性浮腫がないこと。
１７． 前記対象は、治療の完了後４週目に、完全な蕁麻疹及び掻痒の応答（［ＵＡＳ７］＝０）及び／又は皮膚科関連ＱＯＬ評価指標（ＤＬＱＩ）＝０～１及び／又は血管性浮腫の消失の継続（ＡＡＳ７＝０）によって判断される持続的応答を達成する、上記実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１８． Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又はその薬学的に許容される塩は医薬製剤に配合され、前記医薬製剤は薬学的に許容される担体をさらに含む、上記実施形態のいずれか１つに記載の方法。
１９． Ｎ－（３－（６－アミノ－５－（２－（Ｎ－メチルアクリルアミド）エトキシ）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－４－シクロプロピル－２－フルオロベンズアミド又はその薬学的に許容される塩は、約０５～３時間のＴ_ｍａｘを有する、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の方法。

略語
ＡＥ 副作用
ＡＵＣ 曲線下面積
ＡＵＣｉｎｆ 時間ゼロから無限大までの血漿中（又は血清中又は血中）濃度－時間曲線下面積（質量×時間／体積）
ＡＵＣｌａｓｔ 時間ゼロから最終測定可能時点までの血漿中（又は血清中又は血中）濃度－時間曲線下面積（質量×時間／体積）
ＡＵＣｔａｕ 時間ゼロから投与間隔ｔａｕの終わりまでの血漿中（又は血清中又は血中）濃度－時間曲線下面積（質量×時間／体積）
ｂ．ｉ．ｄ． １日２回
ＢＭＩ ボディマスインデックス
ＣＬ／Ｆ 投与後の血漿（又は血清若しくは血液）からの見かけの全身（又は全身）クリアランス（質量／体積）
Ｃｍａｘ 薬物投与後の最大濃度
ＣＳＵ 慢性自発性蕁麻疹
ＥＣＧ 心電図
Ｅｍａｘ プラセボと比較した効果の最大変化
ＦｃγＲ Ｆｃガンマ受容体
ＦｃεＲ Ｆｃアルファ受容体
ＭＲＴ 平均滞留時間
ＰＫ 薬物動態
ＰＤ 薬力学
ＰＲＯ 患者報告アウトカム
ＱｏＬ 生活の質
ｑ．ｄ． １日１回
ＱＴｃＦ フリデリシアの式により補正されたＱＴ間隔
ＳＡＥ 重篤な副作用
Ｔｍａｘ 薬物投与後の最大濃度到達時間リミット
Ｔ１／２ 終末相消失半減期
Ｔｌａｓｔ ＰＫプロファイルの最終濃度測定可能時点
Ｖｚ／Ｆ 投薬後の終末相における見かけの分布容積（容積）

実施例１：前臨床試験
実施例１ａ：ＢＴＫ占有率及び前臨床ＰＫ／ＰＤ関係
化合物（Ｉ）のような不可逆的ＢＴＫ阻害剤のインビボＰＤ効果は、阻害剤による共有結合的ＢＴＫ占有の程度及び持続時間によって決定される。式（Ｉ）の化合物（化合物（Ｉ）ともいう）で治療した後のＢＴＫ占有率を、エクスビボイムノアッセイで測定した。非占有ＢＴＫタンパク質の画分を共有結合性ビオチン化ＢＴＫプローブとインビトロでインキュベーションした後に分析した。これは化合物（Ｉ）とプローブは相互に排他的な様式でＢＴＫに結合することによる。選択された組織の溶解物中の非占有ＢＴＫ及び総ＢＴＫ相対タンパク質レベルを決定し、非占有ＢＴＫレベルを、同じサンプル中の総ＢＴＫタンパク質レベルに対して正規化した。

雌ラットにおいて、３ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ）の単回経口投与は完全な脾臓ＢＴＫ占有をもたらし、１ｍｇ／ｋｇの投与は７６％～８１％の占有をもたらしたが、０．３ｍｇ／ｋｇの単回投与後は、３０％の部分的占有に到達しただけであった。血液中のＢＴＫ占有率は、脾臓で観察されたものと同じレベルであった。実験データから、化合物（Ｉ）の短時間の一時的な全身曝露は、１～３ｍｇ／ｋｇの低経口用量でいくつかの組織において完全なＢＴＫ占有を達成するのに十分であることが明らかであった。１ｍｇ／ｋｇ投与後の化合物（Ｉ）の血液曝露量は、０．５時間で４９．１ｎＭに達し、投与５時間後は５．６ｎＭであった。この極めて低い一時的な全身曝露量は、不可逆的阻害薬に典型的なＰＫ／ＰＤモデルと一致している。

化合物（Ｉ）の単回経口投与後のラット及びマウスで、ＢＴＫ占有期間を、脾臓、血液、リンパ節及び肺について測定した。ラットにおいて、ＢＴＫ占有率は、血液中で約８７時間の長い半減期を示した。ラット脾臓におけるＢＴＫ占有率の推定半減期は、血液中よりもかなり短く、わずか約５時間である。この代謝回転速度の違いは、末梢血中のＢＴＫ発現Ｂ細胞と単球は静止状態にあり、脾臓と比較して代謝的に比較的不活性であるという事実を反映している可能性がある。血液中のＢＴＫ占有率がより長く持続することは以前に報告されている（Ａｄｖａｎｉ ｅｔ ａｌ ２０１３，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃ；３１（１）：８８－９４）。分析した他の全ての組織（肺及びリンパ節）は、脾臓と同様のＢＴＫ代謝回転及び占有半減期を示した。

実施例１Ｂ：皮膚過敏症の急性マウスモデルにおけるインビボ有効性
ＦｃγＲ及びＦｃεＲ誘発過敏症に対する化合物（Ｉ）の効果を２種類の急性皮膚マウスモデルで評価した。マウスにおける化合物（Ｉ）のＰＫがあまり好ましくないため、化合物を１日２回投与した。

単回投与後の皮膚におけるＰＤ効果の持続時間を、マスト細胞ＦｃγＲＩＩＩ介在性炎症の逆受身アルサス（ＲＰＡ）モデルで評価した。このＲＰＡモデルでは、ポリクローナルＩｇＧ抗体を真皮に局所的に注射し、可溶性抗原をｉ．ｖ．注射によって全身に与える。このマウスモデルでは、マスト細胞ＦｃγＲＩＩＩが主要な役割を有し、補体系による寄与はわずかである（Ｈａｚｅｎｂｏｓ ｅｔ ａｌ．１９９８，ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６１（６），ｐｐ．３０２６；Ｈａｚｅｎｂｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９９６，５（２），ｐｐ．１８１；Ｋｏｅｈｌ＆Ｇｅｓｓｎｅｒ １９９９，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，３６（１３－１４），ｐｐ．８９３；Ｓｙｌｖｅｓｔｒｅ＆Ｒａｖｅｔｃｈ １９９６，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，５（４），ｐｐ．３８７；Ｓｙｌｖｅｓｔｒｅ＆Ｒａｖｅｔｃｈ １９９４，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６５（５１７５），ｐｐ．１０９５）。遺伝的ＢＴＫ欠損マウスは、受動アルサス皮膚反応において保護されることが示されている（Ｆｉｅｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１１，ｂｌｏｏｄ，１１７（４），ｐｐ．１３２９）。

ＲＰＡ応答の誘導の２時間前に与えられた、３、１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇの単回投与での化合物（Ｉ）による経口治療は、用量依存的に皮膚の腫脹を減少させた。３０及び１００ｍｇ／ｋｇ（それぞれ７３．０及び６１．２％阻害）で最大効果が認められ、３及び１０ｍｇ／ｋｇ（それぞれ２２．９及び２９．２％阻害）で部分的効果が観察された（図１）。投与５時間後に最終的に観察された脾臓のＢＴＫ占有率は皮膚腫脹に対する有効性と相関しており、６８．１％（３ｍｇ／ｋｇ）、８２．１％（１０ｍｇ／ｋｇ）、９１．３％（３０ｍｇ／ｋｇ）、９９．３％（１００ｍｇ／ｋｇ）であった。（図２）

このモデルでは、アルサス反応を誘発する２時間前に化合物（Ｉ）を投与した場合、皮膚腫脹の抑制が最大であった。効果は徐々に減少し、アルサス反応が化合物（Ｉ）投与の４５時間後又はそれ以降に誘発された場合、ベースラインに達した。これは、皮膚におけるＢＴＫ占有が脾臓、肺及びリンパ節のような同様の時間経過を示すことを示唆している。

急性皮膚過敏症に対する化合物（Ｉ）の効果もまた、受動皮膚アナフィラキシー（ＰＣＡ）モデルマウス（Ｏｖａｒｙ １９５８）に化合物（Ｉ）を２回経口投与して評価した。補体依存性アナフィラトキシンを最小限に抑えるために、マウスＰＣＡモデルは、低用量の感作ＩｇＥ抗体で使用した（Ｓｃｈａｅｆｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１３，Ｔｈｅ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１３１（２），ｐｐ．５４１； Ｈａｔａ ｅｔ ａｌ．１９９８，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１８７（８），ｐｐ．１２３５）。ハプテンによる皮膚アナフィラキシーを誘発する１４時間前及び２時間前に投与されたそれぞれ３、１０、３０、又は１００ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉ）の２回の経口投与は、エバンスブルー溢出として測定された皮膚浮腫の用量依存的阻害を示した。エバンスブルー溢出により測定された皮膚浮腫阻害率は、６０．７％（３ｍｇ／ｋｇ）、６６．９％（１０ｍｇ／ｋｇ）、６９．２％（３０ｍｇ／ｋｇ）から、８７．４％（１００ｍｇ／ｋｇ）までであった。（図３）。最終投与２．５時間後の脾臓の占有率は８９．１～９９．７％（ピーク占有率を示す）の範囲であった（図４）。

実施例１ａ及び１ｂにおける試験は、化合物（Ｉ）が皮膚においてその標的に到達し、皮膚の炎症反応を効率的に阻害することを示唆している。

これらの前臨床薬理試験において、ＢＴＫ占有率及びそれぞれの薬理学的読み取り値は、強い相関を示した。したがって、ＢＴＫ占有率及びマスト細胞介在性皮膚過敏反応は、臨床試験での使用に好適なＰＤバイオマーカーであるため、第１相臨床試験で使用した。

実施例２：第１相臨床試験
自己免疫疾患における化合物（Ｉ）のさらなる臨床開発を支援するために、健常ボランティアとアトピー素因を有する者を対象に、１日１回（ｑｄ）の経口投与及び１日２回（ｂｉｄ）の経口投与の両方で化合物（Ｉ）の単回投与及び反復投与の安全性と忍容性、薬物動態（ＰＫ）及び薬力学（ＰＤ）を評価するために、ヒト初回投与試験を実施した。この試験では、食物摂取の影響についても調査した。

約１６８例までの健常ボランティア（ＨＶ）を対象としたヒト初回投与試験で、そのうち６４例（パート２及び４）は無症候性アトピー素因を有していた。
・パート１は、二重盲検（対象及び治験責任医師盲検、治験依頼者盲検解除）、プラセボ対照単回投与用量漸増（ＳＡＤ）試験であり、１０のコホート（Ｎ＝８０）を対象とした
・パート２は、６つのコホートの無症候性アトピー素因を有する健常ボランティア（Ｎ＝４８）を対象に、１日１回投与を採用した二重盲検（対象及び治験責任医師盲検、治験依頼者盲検解除）、プラセボ対照反復投与用量漸増（ＭＡＤ）（１２日間にわたり１３回投与）試験であった
・パート３は、１２例のＨＶを対象とした単回投与非盲検クロスオーバー食事の影響試験であった
・パート４は、２つのコホートの無症候性アトピー素因を有する健常ボランティア（Ｎ＝１６）を対象に、１日２回投与を採用した二重盲検（対象及び治験責任医師盲検、治験依頼者盲検解除）、プラセボ対照反復投与（１２日間にわたり２５回投与）試験であった

ＳＡＤパート（パート１）は１０用量レベルであり、ＭＡＤパート（パート２及び４）は８用量レベルで構成された（パート２では１日１回投与を用いた６コホート、パート４では１日２回投与を用いた２コホート）。対象８例を各コホートに無作為に割り付け、ＳＡＤパート及びＭＡＤパートで化合物（Ｉ）又は対応するプラセボを６：２（実薬：プラセボ）の比率で投与した。ＳＡＤパートにおいて、推定薬理活性用量（ＰＡＤ）の約４倍までの用量を評価することとし、その後、ＳＡＤパートからそれまでに安全性シグナルが出現しなければ、試験のＭＡＤパートを開始した。パート２（ＭＡＤ ｑｄレジメン）及びパート４（反復投与 ｂｉｄレジメン）で用いた化合物（Ｉ）の１日総投与量は、試験したＳＡＤの最高用量レベルを超えなかった。さらに、パート４の１日総投与量はパート２の１日総投与量を超えなかった。

パート１（ＳＡＤ）では、以下の通り、初回投与時のセンチネル投与を各投与レベルで行うこととした。最初の２例に初日に投与した（１例は実薬、１例はプラセボ）。４８時間の観察期間後、コホートの残り６例（５例は実薬、１例はプラセボ）に投与を行った。

標準的な安全性モニタリングを、全ての試験パートで使用した。潜在的な皮膚損傷事象に特化した評価を含めた。最終投与の９６時間後までの全てのバイタルサイン、身体診察及び対象の病歴、ＥＣＧ、有害事象、臨床検査の安全性パラメータ（血液化学検査、血液学的検査及び尿検査）、並びに前回投与群（入手可能な場合）からの、最終投与の４８時間後までのＰＫデータを、各コホートで用量漸増前に盲検下で検討することとした。報告された有害事象、臨床安全性検査パラメータ、ＱＴｃ及び心拍数の要約安全性報告を各投与レベル終了後に提供した。

パート１、２及び４では、各対象は２８日間のスクリーニング期間（－２９日目～－２日目）、ベースライン期間、治療期間、及び試験終了時の評価を含む追跡期間に参加した。

パート１では、ベースライン時の安全性評価及び適格性の確認のため、－２日目又は－１日目に対象を試験実施施設に入院させた。適格な対象には、１日目に絶食条件下で化合物（Ｉ）又はプラセボを単回投与した。彼らは－１日目から５日目の朝（最終投与から９６時間後）まで施設に滞在した。

パート２及びパート４では、ベースラインの安全性評価及び適格性の確認のために、対象を－２日目又は－１日目に入院させた。適格な対象には、１日目に絶食条件下で化合物（Ｉ）を初回投与し、１２日目まで（１２日目を含む）絶食条件下での試験薬投与を継続した。対象は、－２日目又は－１日目から化合物（Ｉ）の最後の投与を受けてから９６時間後の１６日目の朝まで施設に滞在した。パート２及びパート４では、それぞれ１日１回及び１日２回試験薬が投与された（詳細は評価スケジュールに記載）。

パート３は、食事の影響を評価するための非盲検無作為化２群クロスオーバー単回投与試験であった。パート３では、各対象は２８日間のスクリーニング期間（－２９日目～－２日目）、２ベースライン（－１日目）期間及び２治療期間（それぞれ、１日目の単回投与、続く５日目までの安全性及びＰＫ評価から構成された）に参加した。治療期間２は、それぞれ２２日目と４０日目の追跡調査のための来院と試験終了時の評価から構成された。２つの治療期間は、少なくとも１８日（＋／－１日）のウォッシュアウト期間によって分離した。

選択基準
１． 年齢が１８～６５歳（両端を含む）で、スクリーニング時の既往歴、身体診察、バイタルサイン、心電図、臨床検査により健康状態が良好と判定された男女の健康な対象。アトピー性素因を有する健康な対象は、パート２又はパート４に、これらの特定の試験部分に対する適格性に従って参加した。アトピーの健常ボランティアはスクリーニング時に既知のアレルゲンに対するプリックテストが陽性でなければならなかった（アトピー性素因）が、臨床的に無症状であり、全身的な投薬の必要はなかった。
２． 対象は、体重が少なくとも５０ｋｇで、ボディマスインデックス（ＢＭＩ）が１８～３０ｋｇ／ｍ２（両端を含む）の範囲内であることが必要であった。ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／［身長（ｍ）］^２。
３． スクリーニング時及び初回ベースライン時に、対象を少なくとも３分間安静にさせた後、座位にてバイタルサイン（体温、収縮期血圧及び拡張期血圧、並びに脈拍数）を評価し、３分後に再度（必要な場合）立位にて評価した。座位バイタルサインは以下の範囲（両端を含む）内であることが要求された：
・口腔体温 ３５．０～３７．５℃
・収縮期血圧 ９０～１３９ｍｍＨｇ
・拡張期血圧 ５０～８９ｍｍＨｇ
・脈拍数 ５０～９０ｂｐｍ

除外基準
１． 試験薬又は類似の化学的分類の薬物に対する過敏症の既往歴。
２． スクリーニング時及び／又は前治療時に、臨床的に重大なＥＣＧ異常、又は以下のＥＣＧ異常のいずれかが認められた既往歴：
・ＰＲ間隔 ２００ｍｓｅｃ超
・ＱＲＳ群 １２０ｍｓｅｃ超
・ＱＴｃＦ ４５０ｍｓｅｃ超（男性）
・ＱＴｃＦ ４６０ｍｓｅｃ超（女性）
３． スクリーニング時又は初回ベースライン時のヘモグロビン値が１２．０ｇ／ｄＬ未満。
４． スクリーニング時又は初回ベースライン時の血小板数が正常範囲外（１５０×１０^９／Ｌ未満又は４５０×１０^９）超）。
５． スクリーニング時及び／又はベースライン時の、プロトロンビン時間（ＰＴ）、部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）、又は国際標準化比（ＩＮＲ）を含む標準的な凝固検査のいずれかに何らかの臨床的に重要な異常が認められた場合。
６． 血栓性又は血栓塞栓性イベントの既往又は存在、或いは血栓性又は血栓塞栓性イベントの高いリスク。

投与される治療薬
パート１（ＳＡＤ）
対象を以下の１０コホートのうちの１つに割り当てた。各コホートでは、８例の対象を、化合物（Ｉ）又は対応するプラセボに、全体で６：２の比率で無作為に割り付けた。第１のサブコホートを、化合物（Ｉ）の１人の対象及び対応するプラセボの１人の対象として１：１の比率で無作為化した。最初に投与された２例の対象の４８時間の観察期間後に投与された、１コホート当たり残りの６例の対象を５：１の比率で無作為に割り付けた。
・コホート１：０．５ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの単回経口投与
・コホート２：１．５ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの単回経口投与
・コホート３：５ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの単回経口投与
・コホート４：１５ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの単回経口投与
・コホート５：３０ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの単回経口投与
・コホート６：６０ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの単回経口投与
・コホート７：１００ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの単回経口投与
・コホート８：２００ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの単回経口投与
・コホート９：４００ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの単回経口投与
・コホート１０：６００ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの単回経口投与

パート２（ＭＡＤ、ｑｄ投与）
対象を以下の６コホートのうちの１つに割り当てた。各コホートでは、８例の対象を、化合物（Ｉ）又は対応するプラセボに、６：２の比率で無作為に割り付けた。
・コホート１：１０ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの反復経口投与
・コホート２：２５ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの反復経口投与
・コホート３：５０ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの反復経口投与
・コホート４：１００ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの反復経口投与
・コホート５：４００ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの反復経口投与
・コホート６：６００ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボの反復経口投与

パート３（食事の影響）
対象を２つの治療順序（表９）のいずれかに１：１の比率で無作為に割り付けた。

パート４（ＭＡＤ、ｂｉｄ投与）
対象を以下のコホートのうちの１つに割り当てた。各コホートでは、８例の対象を、化合物（Ｉ）又は対応するプラセボに、６：２の比率で無作為に割り付けた。
・コホート１：１００ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボをｂｉｄ投与で反復経口投与
・コホート２：２００ｍｇの化合物（Ｉ）又は対応するプラセボをｂｉｄ投与で反復経口投与

薬物動態データ
生物学的分析法：
薬物動態用サンプルを血液で採取し、全用量レベルで全対象で評価した。プラセボ対象からのサンプルは解析しなかった。対象からのＰＫ評価用サンプルを、試験の規定された時点で採取した。化合物（Ｉ）の血中濃度を、確立されたＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によって測定した。

０．５ｍｇ～６００ｍｇの単回投与用量漸増の薬物動態：
単回投与用量漸増後の化合物（Ｉ）の平均血中濃縮－時間経過を図５に示す。

化合物（Ｉ）は時間と共に急速に吸収され、全ての用量で約１～１．５時間のＣｍａｘに到達した。吸収相は、ほとんどの対象において、単一の明確な吸収ピークによって特徴付けられた。薬物の体内動態は、双指数関数的減少を示した。薬物の大部分は初期分布相下で排泄されたことから、実質的な薬物クリアランスは全身組織平衡に達する前に起こる可能性が示唆された。見かけの終末消失相には投与１２時間後まで達せず、１００ｍｇ以上の投与を受けた対象でのみ測定可能であった。測定可能な終末相半減期は４時間（１００ｍｇ）から１８時間（６００ｍｇ）までの範囲であり、循環血液中の平均滞留時間（ＭＲＴ）は１時間から５時間までであった（ＭＲＴ≒Ｔ１／２／ｌｎ２）。分布相は、約１時間の優勢な用量非依存性Ｔ１／２を示した。単回投与後の経口血中クリアランスの幾何平均値の算出値（ＣＬ／Ｆ）はＳＡＤコホート全体で２５０～５０６Ｌ／ｈの範囲であり、全コホートで約３８３Ｌ／ｈと推定された。

反復経口投与の薬物動態
１０ｍｇ～４００ｍｇの反復投与用量漸増後の化合物（Ｉ）の平均血中濃縮－時間経過を図６に示す。

経口投与後の定常状態での見かけのクリアランスの幾何平均（ＣＬｓｓ／Ｆ、１２日目 ＭＡＤ、ｑ．ｄ．）は、コホート全体で２４６Ｌ／ｈ～４１４Ｌ／ｈの範囲であった。一般に、定常状態では１日目と比較してより低いクリアランスが観察されたが、この差は１００ｍｇ以上の用量でほとんど消失した（表８－１（１日目）及び表８－２（１２日目））。この挙動の理由は、おそらく、化合物（Ｉ）の初期クリアランスに寄与する共有結合的標的（ＢＴＫ）結合であろう。この効果は１日目に最も顕著であり、これは、連続した日では、トラフにおける残りの標的占有がクリアランス（ＣＬｓｓ／Ｆ）に対する標的結合の部分的寄与を減少させるからである。当然のことながら、この差は、トラフでの標的占有が完全に近づく用量の増加と共に減少する。したがって、薬物曝露量（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）は１日目と比較して１２日目でより高いことが分かった。これは（対象内）薬物累積比率（Ｒａｃｃ）によって示され、比率は５（低用量）から１．２（高用量）の範囲であり、一般にＣｍａｘよりもＡＵＣでより高く、全身クリアランスに対する影響が関与している可能性があることが確認された。

一般に、最終投与の２４時間後の血中濃度は、１００ｍｇ以上の数例の対象が２つの連続投与内の化合物（Ｉ）のほぼ完全なウォッシュアウトを示したことを除いては、一般的に１ｎｇ／ｍｌ未満であった。後者はまた、数回の投与で定常状態に達することを示唆している。

ＢＴＫの代謝回転が組織でより高いことから、ｂ．ｉ．ｄ．投与についても調べた。１００ｍｇ及び２００ｍｇの１日２回の反復用量漸増投与後に得られた平均血中濃度時間プロファイルを図７に示す。他のコホートの結果と一致して、ｂ．ｉ．ｄ．投与後の投与では、Ｔｍａｘが約１時間の速い吸収が観察された。観察された累積係数（Ｒａｃｃ）は、ＡＵＣで１．５（１００ｍｇ）及び２．０（２００ｍｇ）、Ｃｍａｘで約１．６５（両用量）であった。ＡＵＣｔａｕの用量に比例した増加は１２日目に観察されたが、Ｃｍａｘではわずかな増加（１．３３倍）が見られただけであった。結論として、化合物（Ｉ）のｂ．ｉ．ｄ投与は、ＰＫプロファイル全般を損なわず、また高用量ｑ．ｄ．治療を必要とせずに、投与と投与の間の組織におけるより速い標的再合成に対処するための選択肢を提供する。

食事の影響：パート３の結果：
下記の表９に要約された食事の影響コホートから得られたＰＫデータは、Ｃｍａｘが１．２５倍低いことから示されるように吸収率がより低くなり、ＡＵＣ０－２４が１．４倍高いことから示されるように、全体の吸収がより完全になることを示した。最も重要なことは、平均Ｔｍａｘが１時間（絶食）から３時間超（摂食）にシフトしたことである。（図８）

薬力学
薬力学（ＰＤ）は、標的占有率と抹消経路阻害を評価することにより特徴付けた。治療標的関与の直接マーカーとして機能する、ヒト全血におけるＢＴＫ占有率の測定（遊離ＢＴＫと総ＢＴＫの比として得られる）。

ＢＴＫ占有率、用量、全身性化合物暴露、及び複雑なインビボ経路に対する有効性と疾患の読み出しとの間の関係は、式（Ｉ）の化合物についての前臨床モデルにおいて確立されている。（例えば、実施例１）
式（Ｉ）の化合物はＢＴＫの不可逆的阻害剤であり、ＢＴＫ占有の程度及び時間を決定した。化合物（Ｉ）のＰＤ効果を、２つの別々のアッセイにおいて、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（ＭＳＤ）プラットフォームでの酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）によって、全血中の遊離ＢＴＫ（結合していない）及び総ＢＴＫの両方を測定することによって評価した。

用量と薬力学との間の関係は、治療標的関与の直接的マーカーであるヒト血液中のＢＴＫ占有率（遊離及び総ＢＴＫの比として得られる）の測定によって特徴付けられた。ＢＴＫ占有率を、ｑ．ｄ．での０．５～４００ｍｇの範囲の単回投与用量漸増、１０ｍｇ～４００ｍｇの範囲の反復投与用量漸増、及びｂ．ｉ．ｄ．での１００ｍｇ及び２００ｍｇの反復投与用量漸増について決定した。

式（Ｉ）の化合物は、末梢血ＢＴＫ占有の程度及び期間の両方で明らかな用量依存的増加を示した。標的占有率は一般に投与後０．５時間という早さでピークに達し、これは、薬物曝露のピークに対して、薬物効果における関連したヒステリシスを伴わない急速な発現を示す。ＢＴＫと共有結合的に結合するその能力から結論されるように、標的占有は、全身循環からその配置をはるかに超えて維持され、非平衡ＰＫ－ＰＤ関係を示した。したがって、ＢＴＫ占有の持続時間は、ＢＴＫのデノボ合成の速度によって支配されると結論される。

低用量コホート（０．５～１．５ｍｇ）とは異なり、１５ｍｇ以上の化合物（Ｉ）の単回投与はほぼ全ての被験体で１００％に近い標的占有率のピークを確立し、２４時間で８０％超を維持した。１５ｍｇの対象の間では反応に大きなばらつきが見られたが、３０ｍｇ以上の用量では全対象において持続的（２４時間超）且つほぼ完全（９０％超）な占有率が得られ、対象間のばらつきは明らかに減少した。ＢＴＫタンパク質プールを投薬前レベルまでリフレッシュする時間は約１０日であり、約４８時間の平均代謝回転Ｔ１／２に一致した（図９）。
化合物（Ｉ）を反復投与後、１０ｍｇの化合物（Ｉ）ｑ．ｄ．は、１２日目の投与前の血中ＢＴＫ占有率で既に９６％超を達成した。

さらに、好塩基球活性化のエクスビボ阻害（ＣＤ６３及びＣＤ２０３ｃの表面発現によってモニターされる）を遠位メカニズムバイオマーカーとして使用して、化合物（Ｉ）の下流ＰＤ効果を試験した。好塩基球活性化に対する化合物（Ｉ）のＰＤ効果を決定するために、全血をエクスビボで抗ＩｇＥにより刺激した。脱顆粒を、フローサイトメトリーにより、ＣＤ６３＋及びＣＤ２０３＋好塩基球のパーセンテージで評価した。

化合物（Ｉ）の単回投与用量漸増後、データは、ＦｃεＲ１介在性好塩基球活性化の用量依存的阻害を示す。ＣＤ６３で測定したエクスビボでの血中における好塩基球活性化は、６０ｍｇの用量でほぼ完全に阻害され（８９％超）、より高用量では投与２４時間後にほぼ１００％の阻害に達した。対照的に、化合物（Ｉ）の単回投与の２４時間後のＣＤ２０３ｃの最大阻害（約５０％阻害）は、２００ｍｇの化合物（Ｉ）でのみ達成された。

１２日目の、式（Ｉ）の化合物のＭＡＤのｑ．ｄ．又はｂ．ｉ．ｄ．投与の８時間後に、最も低い試験用量の化合物（Ｉ）（１０ｍｇ ｑ．ｄ．）で既にＣＤ６３アップレギュレーションの９０％超の阻害が得られ、ＣＤ６３のトラフレベル阻害は、化合物（Ｉ）の５０ｍｇ以上ｑ．ｄ．の用量で９０％超である（図１０）。１２日目におけるＣＤ２０３ｃ活性化の最大トラフ阻害は、化合物（Ｉ）の単回投与後よりも一貫して高く、１００ｍｇ及び２００ｍｇの化合物（Ｉ）のｂ．ｉ．ｄ．投与でのみ達成された。

定義されたアレルゲン反応を阻害する化合物（Ｉ）の能力は、ヒト初回投与試験のＭＡＤ試験パートの健康なアトピー対象を対象としたプリックテスト（ＳＰＴ）によって評価されている。ＳＰＴは、投与前（スクリーニング時、ベースライン時及び１日目の投与前）、初回投与後（１日目）及び１日１回投与の１１日後（１２日目）の異なる時点で実施された。

エクスビボ好塩基球活性化の阻害と同様に、ベースラインと比較して投与後の平均膨疹サイズが減少したことによって示されるように、反復投与用量漸増コホートにおいて膨疹径に対する用量依存的な効果が認められた（図１１）。効果は、化合物（Ｉ）約１００ｍｇ ｑ．ｄ．でプラトーになり始めた。

用量の選択／結論の根拠
健常ボランティアは第１相臨床試験において、化合物（Ｉ）に曝露されており、その用量は０．５ｍｇ～６００ｍｇの範囲であり、単回用量として投与されるか、又は１日１回若しくは２回、最大１８日間投与された。化合物（Ｉ）は良好な忍容性を示し、化合物（Ｉ）の摂取に関連する重篤又は重度の有害事象はなかった。臨床試験において、観察された有害事象（ＡＥ）は用量依存性はないようであり、大部分は単一事象であり、一般的に軽度であった。したがって、臨床安全性情報は、本第２ｂ相試験で選択された用量を裏付けるものである。

本発明の用量レベルは、以下の分析（健常ボランティアにおけるＢＴＫ占有率、塩基性球活性化の阻害（ＣＤ６３及びＣＤ２０３ｃのアップレギュレーションによってモニターされる）、並びに皮膚内でのマスト細胞及び塩基性球阻害の代用である無症候性アトピー健常ボランティアにおけるプリックテスト（ＳＰＴ）への影響）から導き出された。

この上記の臨床試験において、化合物（Ｉ）の１０ｍｇ、ｑ．ｄ．の投与は、血液中のほぼ完全なＢＴＫ占有、ＣＤ６３アップレギュレーションの９０％を超える減少（定常状態における化合物（Ｉ）の投与の８時間後）、及びＳＰＴにおける膨疹サイズの最小限の阻害をもたらした。したがって、化合物（Ｉ）の１０ｍｇ ｑ．ｄ．は生物学的活性の開始に相当する。式（Ｉ）の化合物１００ｍｇでは、ＳＰＴにおける膨疹サイズの平均減少がプラトーになり始めた。したがって、１００ｍｇの化合物は、化合物（Ｉ）の最大効果に相当する。３５ｍｇの化合物（Ｉ）ｑ．ｄ．の中間用量は、化合物（Ｉ）ｑ．ｄ．の用量反応曲線を正確に記載するのに十分に適している。

式（Ｉ）の化合物は、共有結合によってＢＴＫを阻害する。血液中のＢＴＫ占有は２４時間（ｈ）を超えるが、組織中の速いＢＴＫ代謝回転（例えば、げっ歯類の脾臓において約５時間を与える）は最大効力に達するために化合物（Ｉ）のｂ．ｉ．ｄ．投与を必要とし得る。それぞれ１０ｍｇ、２５ｍｇ及び１００ｍｇの化合物（Ｉ）ｂ．ｉ．ｄ．の用量は、１日２回与えられた場合の化合物（Ｉ）の用量反応曲線を正確に記載する。

ヒトにおける安全性
副作用の分析のために、全てのＳＡＤ及びＭＡＤコホートからのプラセボ対象（１コホート当たり２例）であって、ＳＡＤパート及びＭＡＤパートによって分離された対象を、１つのプラセボ群（ＳＡＤでｎ＝２０、ＭＡＤでｎ＝１６）にプールし、化合物（Ｉ）の各単回投与群（それぞれｎ＝６）及び全化合物（Ｉ）群（ＳＡＤでｎ＝６０、ＭＡＤでｎ＝４８）と比較した。ＳＡＤ集団及びＭＡＤ集団のいずれについても、プラセボ群と実薬群との間で人口統計学的データに明らかな大きな差は認められなかった。健常ボランティアを対象としたＦＩＨ試験の安全性評価では、６００ｍｇまでの用量で重大な安全性の懸念は認められない。

実施例３：標準的ケアによる治療にもかかわらず症状が持続するＣＳＵ患者における有効性及び安全性データ
第２ｂ相は、（第２世代）Ｈ１－抗ヒスタミン薬による治療にもかかわらずＣＳＵの制御が不十分な対象を対象に、式（Ｉ）の化合物を経口投与された化合物の６投与群の安全性、忍容性及び有効性を調べるため、多施設共同無作為化二重盲検並行群間プラセボ対照試験として実施される。
試験期間中（すなわち、－１４日目から１１３日目まで）、対象は地域で承認された薬量学（「背景薬」）で第２世代Ｈ１－抗ヒスタミン薬による安定した治療レジメンを受けている。

対象は、レスキュー薬として主に腎排泄により除去される第２世代Ｈ１－抗ヒスタミン薬（例えば、セチリジン、レボセチリジン又はビラスチン）を追加服用し得る。レスキューＨ１－抗ヒスタミン薬は、背景のＨ１－抗ヒスタミン薬とは異なる必要があり、試験期間（－１４日目から１１３日目まで）を通じてＣＳＵの耐え難い症状（痒み）を日々治療するためにのみ投与し得る。

他の全てのＣＳＵ治療（承認用量を超えるＨ１－抗ヒスタミン薬を含む）は禁止される（表１０を参照）。

試験デザインの概要には以下の３つの期間が含まれる。
・スクリーニング期間（無作為化の１０～１４日前）：スクリーニング期間中に、インフォームド・コンセントを提供した対象について、試験の適格性を評価する。
・治療期間（１日目～８５日目）：スクリーニング後、適格な対象を以下の治療群のいずれかに１：１：１：１：１：１：１の比率で無作為に割り付ける：
〇化合物（Ｉ） １０ｍｇ １日１回
〇化合物（Ｉ） ３５ｍｇ １日１回
〇化合物（Ｉ） １００ｍｇ １日１回
〇化合物（Ｉ） １０ｍｇ １日２回
〇化合物（Ｉ） ２５ｍｇ １日２回
〇化合物（Ｉ） １００ｍｇ １日２回
〇プラセボ
全ての対象が４週目の来院（主要エンドポイント）を完了した後、中間解析を実施して、式（Ｉ）の化合物の用量反応関係を評価する。
・追跡期間（８６日目～１１３日目）：対象を追跡して、治療中止後の反応の耐久性を評価し、安全性をさらに評価する。

主要エンドポイント
本試験の主要変数は、４週目のＵＡＳ７のベースラインからの変化量である。ＵＡＳ７は、７日間にわたる１日平均ＵＡＳの合計である。週間スコアは、来院前の最後の７日間を使用することによって導き出されることに留意されたい。

副次的エンドポイント
即時型方法の有効性を、記述統計を用いて治療群及び来院（該当する場合）別に解析する。記述統計には、カテゴリー変数の絶対頻度及び相対頻度、並びに連続変数の算術平均、標準偏差、最小値、最大値、中央値、及び第一、第三四分位数が含まれる。ＵＡＳ７の副次的解析、臨床的完全奏効、制御された疾患及びＡＡＳ７＝０については、各化合物（Ｉ）用量のプラセボとの一対比較を行う。

ＵＡＳ７
治療期及び追跡調査期におけるＵＡＳ７のベースラインからの絶対変化及び変化率の要約統計量を治療群及び来院別に解析する。

臨床的完全奏効
臨床的完全奏効、すなわち蕁麻疹及び痒みが認められない場合、ＵＡＳ７＝０を達成した対象と定義する。
治療期及び追跡調査期の治療群及び来院別のＵＡＳ７＝０の対象数。
治療群間（個々の化合物（Ｉ）群対プラセボ）一対比較。

制御された疾患（ＵＡＳ７≦６）
治療期及び追跡調査期の治療群及び来院別のＵＡＳ７≦６の対象数。
治療群間（個々の化合物（Ｉ）群対プラセボ）の一対比較。

血管性浮腫なし（ＡＡＳ７＝０）
ベースラインから１２週目までのＡＡＳ７＝０の応答の累積週数。
これは、ＡＡＳ電子日誌に基づいて導き出される。週間ＡＡＳ７スコアは、来院前７日間の毎日のスコアを加算することにより導き出され、０～１０５の範囲である。ＡＡＳ７の評価が欠測の場合は、対象がＡＡＳ７＝０応答計算反応計算を行う累積週数への応答がないとみなす。ベースラインから１２週目までの間にＡＡＳ７＝０の反応を達成した累積週数を、治療群、無作為化層及びベースラインのＡＡＳ７＝０の状態を用い、対数リンクによる負の２項回帰モデルを用いてモデル化する。

ＤＬＱＩ
７つのスコアをＤＬＱＩから得る。ＤＬＱＩの合計スコアと同様に、６つの次元のそれぞれのスコアを、開発者のルールに基づいて計算する。これらの７つのスコアのそれぞれについて、ベースラインからの変化量及びベースラインからの変化率も算出する。概要統計量を、絶対値、並びに来院及び治療群別に分類された変化及び変化率に対し計算する。治療群及び来院別の、ＤＬＱＩスコアが０又は１であった対象数。

安全性エンドポイント
全ての安全性エンドポイント（すなわち、ＡＥ、臨床検査データ、バイタルサイン及びＥＣＧ、並びに安全性プロファイリング計画で定義された潜在的リスク）を、安全性の全対象について治療別に要約する。レスキュー薬の使用の有無にかかわらず、全データを解析に含める。

上記の臨床試験及び前臨床エビデンスからのデータは１０ｍｇ～２００ｍｇの１日用量の化合物（Ｉ）が、好塩基球及びマスト駆動皮膚疾患の治療に安全で且つ薬理学的に有効であることを示している。

以下の態様を包含し得る。
［１］ 慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）の治療を、そのような治療を必要する対象に行うために使用する、式（Ｉ）の化合物
又はその薬学的に許容される塩であって、式（Ｉ）の化合物の１日用量は約１０ｍｇ～約２００ｍｇである、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２］ 前記１日用量は約１０ｍｇ～約１００ｍｇである、上記［１］に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［３］ 前記１日用量は約１００ｍｇである、上記［１］に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［４］ 前記１日用量は約５０ｍｇである、上記［１］に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［５］ 前記１日用量は約３５ｍｇである、上記［１］に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［６］ 前記１日用量は約２５ｍｇである、上記［１］に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［７］ 前記１日用量は約２０ｍｇである、上記［１］に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［８］ 前記式（Ｉ）の化合物は、約１０ｍｇ、約３５ｍｇ、約５０ｍｇ又は約１００ｍｇの用量で１日１回投与される、上記［１］に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［９］ 前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ又は約１００ｍｇの用量で１日２回投与される、上記［１］に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１０］ 前記式（Ｉ）の化合物での治療の前に、前記対象はＣＳＵ用全身性薬剤で既に治療されたことがある、上記［１］～［９］のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１１］ 前記全身性薬剤は、Ｈ１－抗ヒスタミン薬（Ｈ１－ＡＨ）、Ｈ２－抗ヒスタミン薬（Ｈ２－ＡＨ）、及びロイコトリエン受容体拮抗薬（ＬＴＲＡ）、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、上記［１０］に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１２］ 前記式（Ｉ）の化合物での治療の前に、前記対象はＣＳＵ用全身性薬剤で治療されたことがない、上記［１］～［９］のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１３］ 前記対象は中等度から重度のＣＳＵを有する、上記［１］～［１２］のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１４］ 前記対象は以下の基準：
ａ）式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩での治療の前に、前記対象は、１６以上のＵＡＳ７スコアを有する；
ｂ）前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩での治療の前に、前記対象は、８以上のＨＳＳ７スコアを有する
の少なくとも１つに従って選択される、上記［１］～［１２］のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１５］ 前記対象は成人である、上記［１］～［１４］のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１６］ 前記対象は治療の４週目又は１２週目までに、以下のうちの：
ａ）ＵＡＳ≦６で判断される蕁麻疹及び掻痒の減少、若しくは蕁麻疹及び掻痒の完全な消失（ＵＡＳ７＝０）；又は
ｂ）皮膚科関連ＱＯＬ評価指標（ＤＬＱＩ）＝０～１；
ｃ）血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ７）がゼロで判断される血管浮腫がないこと
少なくとも１つを達成する、上記［１］～［１５］のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１７］ 前記対象は、完全な蕁麻疹及び掻痒の応答（［ＵＡＳ７］＝０）及び／又は皮膚科関連ＱＯＬ評価指標（ＤＬＱＩ）＝０～１及び／又は前記治療の完了後４週目に血管性浮腫の消失の継続（ＡＡＳ７＝０）によって判断される持続的応答を達成する、上記［１］～［１６］のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１８］ 前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は医薬製剤に配合され、前記医薬製剤は薬学的に許容される担体をさらに含む、上記［１］～［１７］のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１９］ 前記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、約０．５～３時間のＴ _ｍａｘ を有する、上記［１］～［１７］のいずれか一項に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

Claims (11)

1. 慢性自発性蕁麻疹（ＣＳＵ）の治療を、そのような治療を必要する対象に行うために使用するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、式（Ｉ）の化合物
   を含み、前記式（Ｉ）の化合物は、約２５ｍｇの用量で１日２回投与され、「約」は、＋／－１０％の変化を意味する、医薬組成物。
2. 前記式（Ｉ）の化合物での治療の前に、前記対象はＣＳＵ用全身性薬剤で既に治療されたことがある、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記全身性薬剤は、Ｈ１－抗ヒスタミン薬（Ｈ１－ＡＨ）、Ｈ２－抗ヒスタミン薬（Ｈ２－ＡＨ）、及びロイコトリエン受容体拮抗薬（ＬＴＲＡ）、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
4. 前記式（Ｉ）の化合物での治療の前に、前記対象はＣＳＵ用全身性薬剤で治療されたことがない、請求項１に記載の医薬組成物。
5. 前記対象は中等度から重度のＣＳＵを有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
6. 前記対象は以下の基準：
   ａ）式（Ｉ）の化合物での治療の前に、前記対象は、１６以上のＵＡＳ７スコアを有する；
   ｂ）前記式（Ｉ）の化合物での治療の前に、前記対象は、８以上のＨＳＳ７スコアを有する
   の少なくとも１つに従って選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
7. 前記対象は成人である、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
8. 前記対象は治療の４週目又は１２週目までに、以下のうちの：
   ａ）ＵＡＳ≦６で判断される蕁麻疹及び掻痒の減少、若しくは蕁麻疹及び掻痒の完全な消失（ＵＡＳ７＝０）；又は
   ｂ）皮膚科関連ＱＯＬ評価指標（ＤＬＱＩ）＝０～１；
   ｃ）血管性浮腫活動性スコア（ＡＡＳ７）がゼロで判断される血管浮腫がないこと
   少なくとも１つを達成する、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
9. 前記対象は、前記治療の完了後４週目に、完全な蕁麻疹及び掻痒の応答（［ＵＡＳ７］＝０）及び／又は皮膚科関連ＱＯＬ評価指標（ＤＬＱＩ）＝０～１及び／又は血管性浮腫の消失の継続（ＡＡＳ７＝０）によって判断される持続的応答を達成する、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
10. 薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
11. 前記式（Ｉ）の化合物は、約０．５～３時間のＴ_ｍａｘを有し、「約」は、＋／－１０％の変化を意味する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。