TWI857060B

TWI857060B - 使用布魯頓酪胺酸激酶抑制劑治療休格倫氏症候群之方法

Info

Publication number: TWI857060B
Application number: TW109116855A
Authority: TW
Inventors: 索維克巴塔查亞; 布魯諾比斯; 麥西卡班斯基; 布魯諾塞尼; 巴克史蒂芬德; 馬丁卡爾; 亞文金西卡; 安德里亞納拉迪沃維奇; 加拉米亞歷山大維塔利蒂
Original assignee: 瑞士商諾華公司
Priority date: 2019-05-23
Filing date: 2020-05-21
Publication date: 2024-10-01
Also published as: PL3972603T3; BR112021023110A2; IL287745A; DK3972603T3; EP4442321A2; SI3972603T1; MX2021014161A; AU2020278236B2; RS66195B1; EP4442321A3; JP2022533968A; PT3972603T; FI3972603T3; US20220175772A1; JP7765970B2; TW202110451A; AU2020278236C1; CL2021003034A1; WO2020234781A1; KR20220011652A

Abstract

本揭露關於使用具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽治療休格倫氏症候群之方法。本文還揭露了用於治療休格倫氏症候群患者的具有式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，以及用於所揭露的用途和方法的藥物、給藥方案、藥物配制物、劑型和套盒。

Description

使用布魯頓酪胺酸激酶抑制劑治療休格倫氏症候群之方法

本揭露關於使用布魯頓酪胺酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase(BTK))抑制劑治療休格倫氏症候群(Sjögren’s syndrome)之方法。

休格倫氏症候群(SjS)係病因不明的全身性自體免疫性疾病，其特徵是淋巴樣浸潤和外分泌腺的逐步破壞(Brito-Zerón P.等人，(2016)Treating the Underlying Pathophysiology of Primary Sjögren Syndrome：Recent Advances and Future Prospects[治療原發性休格倫氏症候群的潛在病理生理：最近進展和未來展望].Drugs[藥物]第1601-1623頁)。

儘管該病主要影響淚腺和唾液腺，但炎症過程可以靶向任何器官，約有15%的患者表現出嚴重腺外表現(Baldini C.等人(2014)Primary Sjögren's syndrome as a multi-organ disease：impact of the serological profile on the clinical presentation of the disease in a large cohort of Italian patients[作為多器官疾病的原發性休格倫氏症候群：大群組義大利患者中血清學特徵對疾病臨床表現的影響].Rheumatology(Oxford)[風濕病學(牛津)]第839-44頁)。臨床表現最常見的主要特徵係唾液和淚腺的外分泌病變，表現為口腔和眼睛乾燥。但是，症狀可能非常多樣化，範圍超出乾燥，還包括影響幾乎所有患者的肌肉骨骼疼痛和疲勞，至重度、腺外和全身性受累(特徵為上皮週淋巴細胞浸潤和免疫複合物沈積)。SjS發生的潛在機制為外分泌腺上皮的破壞導致自身反應性B細胞和T細胞(Brito-Zerón P.等人，(2016)Treating the Underlying Pathophysiology of Primary Sjögren Syndrome：Recent Advances and Future Prospects[治療原發性休格倫氏症候群的潛在病理生理：最近進展和未來展望].Drugs.[藥物]第1601-1623頁)。自身抗體(尤其是針對Ro/SSA的抗體)的高流行率甚至在很早的階段就表明自身反應性B細胞參與了SjS的發病機理(Nocturne G.等人，(2018)B cells in the pathogenesis of primary Sjögren syndrome[原發性休格倫氏綜合徵發病機理中的B細胞].Nat Rev Rheumatol[自然風濕病學綜述]第133-145頁)。

該B細胞病理還導致惡性轉化的風險增加，5%的SjS患者的B細胞淋巴瘤終生風險增加了10倍(Baldini C.等人，(2014)Primary Sjögren's syndrome as a multi-organ disease：impact of the serological profile on the clinical presentation of the disease in a large cohort of Italian patients[作為多器官疾病的原發性休格倫氏症候群：大佇列義大利患者中血清學特徵對疾病臨床表現的影響].Rheumatology[風濕病學](牛津)第839-44頁)。據估計，SjS的患病率為每1000人0.3至1人(Qin B.等人(2015)Epidemiology of primary Sjögren's syndrome：a systematic review and meta-analysis[原發性休格倫氏症候群的流行病學：系統回顧和薈萃分析].Ann.Rheum.Dis.[風濕性疾病年鑒]第1983-9頁)並且是僅次於類風濕關節炎的全身性自體免疫性疾病。該疾病主要影響女性，女性/男性比率為9：1，並且可在任何年齡發生。SjS中症狀的主要影響為對生活品質和生產力的嚴重影響，通常是由與該疾病相關的致殘性疲勞引起的(Mariette X.等人(2018)Primary Sjögren's Syndrome[原發性休格倫氏症候群].N.Engl.J.Med.[新英格蘭醫學雜誌]第931-939頁)。還存在許多潛在的重度全身性併發症，包括關節炎、皮膚血管炎、周邊神經病變、腎小球性腎炎、間質性腎炎、膽源性膽管炎、阻塞性細支氣管炎及其他，關於多器官系統，並且影響20%-40%的患者(Seror R.等人(2014)Outcome measures for primary Sjögren's syndrome：a comprehensive review[原發性休格倫氏症候群的結果量度：全面綜述].J.Autoimmun.[自體免疫雜誌]第51-6頁)。

休格倫氏症候群的臨床特性可分為醫學上可評價的表現和患者症狀表現。目前，沒有單一的評估工具可以捕獲SjS的這兩類臨床表現的疾病活動度。因此，「歐洲抗風濕病聯盟(EULAR)休格倫氏症候群(SS)患者報告指數(ESSPRI)」和EULAR SS疾病活動度指數(ESSDAI)被廣泛接受並且經過驗證，以測量SjS的症狀和全身性表現(Franceschini F.等人，(2017),BMC Medicine[BMC醫學],15：69)。

就目前的治療前景而言，尚無國際認可的SjS全身性療法。就口眼乾燥而言，對SjS患者的治療僅限於對症護理。類固醇和典型的DMARD大多無效，並且尚無藥物干預能夠有效對抗嚴重的致殘性疲勞。缺乏有效的治療選擇突顯了評價這種高度衰竭性疾病的新治療方法的需要。由於B細胞自身反應的模式在某種程度上類似於全身性紅斑狼瘡和類風濕性關節炎，最近，評價了使用抗CD20單株抗體(mAb)利妥昔單抗(rituximab)的B細胞耗竭療法的SjS的腺體和腺外表現以及取得不同程度的成功的淋巴瘤治療。但是，該方法目前尚未被批准為SjS的治療方法。利妥昔單抗功效不足可能與受影響組織中B細胞的不完全耗竭有關(Brito-Zerón P等人(2016)Treating the Underlying Pathophysiology of Primary Sjögren Syndrome：Recent Advances and Future Prospects[治療原發性休格倫氏症候群的潛在病理生理：最近進展和未來展望].Drugs.[藥物]第1601-1623頁)。

儘管有對SjS的現有治療，但在為SjS受試者提供新的治療選擇上仍有很大的醫學需求。

本發明之目的係提供治療受試者的休格倫氏症候群疾病之新方法，該方法包括向所述需要這種治療的受試者投與治療有效量的N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽。

因此，本文揭露了治療休格倫氏症候群(SjS)之方法，該方法包括向需要這種治療的受試者投與日劑量約0.5mg至約600mg，較佳的是日劑量約10mg至約200mg，或更較佳的是約10mg至約100mg劑量的N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺，或其藥學上可接受的鹽。

還揭露了N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽，用於在治療SjS中使用，其中將N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽以約0.5mg至約600mg之日劑量，較佳的是約10mg至約200mg之日劑量，以及最較佳的是約10mg至約100mg之日劑量投與。

[圖]1：單個遞增劑量0.5mg至600mg後化合物(I)之血液濃度-時間過程

[圖2]：多個遞增劑量10mg至400mg q.d.給藥後化合物(I)之血液濃度-時間過程

[圖3]：多個遞增劑量100mg b.i.d.至200mg b.i.d.後化合物(I)之血液濃度-時間過程

[圖4]：單個口服劑量60mg具有式(I)之化合物後觀察到的食物效果

[圖5]：單劑量的具有式(I)之化合物後周邊血液中BTK佔有率之算術平均(SD)百分比

[圖6]：在多個遞增劑量的具有式(I)之化合物的第12天，對嗜鹼性球活化的抑制百分比相對於具有式(I)之化合物的每日總劑量

[圖7]：多個遞增劑量之皮膚針刺試驗中風疹塊大小減小

布魯頓酪胺酸激酶(BTK)係細胞質酪胺酸激酶，並且是TEC激酶家族的成員。BTK在適應性和先天性免疫系統的細胞，包括B細胞、巨噬細胞、嗜鹼性球、肥胖細胞和血小板中表現。BTK對於藉由Fcε受體(對於IgE為FcεR1)和活化Fcγ受體(對於IgG為FcγR)以及B細胞抗原受體(BCR)進行傳訊都為必不可少的。BTK抑制已被證明為治療B細胞惡性腫瘤的有效概念。共價BTK抑制劑依魯替尼(Imbruvica®)、阿卡替尼(Calquence®)和贊布替尼(Brukinsa®) 被批准用於治療某些B細胞惡性腫瘤(Thompson PA等人，(2018)Bruton's tyrosine kinase inhibitors：first and second generation agents for patients with Chronic Lymphocytic Leukemia(CLL)[布魯頓酪胺酸激酶抑制劑：用於慢性淋巴細胞型白血病患者的第一代和第二代藥劑].Expert Opin Investig Drugs[實驗性藥物專家意見]第31-42頁)。在臨床前和臨床研究中，BTK抑制已顯示出對B細胞自體免疫的有希望的功效(Tan SL.等人，(2013)Targeting the SYK-BTK axis for the treatment of immunological and hematological disorders：recent progress and therapeutic perspectives[靶向SYK-BTK軸以治療免疾學和血液學疾病：最近進展和治療前景].Pharmacol.Ther.[藥理學和治療學]第294-309頁；Whang J.A.等人(2014)Bruton's tyrosine kinase inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis[布魯頓酪胺酸激酶抑制劑用於治療類風濕性關節炎].Drug Discov.Today[當今藥物發現]第1200-4頁；Satterthwaite A.B.(2017)Bruton's Tyrosine Kinase,a Component of B Cell Signaling Pathways,Has Multiple Roles in the Pathogenesis of Lupus[B細胞傳訊途徑成分布魯頓酪胺酸激酶在紅斑狼瘡的發病機理中具有多種作用].Front Immunol[免疫學前沿]第1986頁；Rip J.等人，(2018)The Role of Bruton's Tyrosine Kinase in Immune Cell Signaling and Systemic Autoimmunity[布魯頓酪胺酸激酶在免疫細胞傳訊和全身性自體免疫中的作用].Crit.Rev.Immunol.[免疾學評論]第17-62頁)。因此，抑制BTK係治療各種自體免疫和慢性炎性疾病的有吸引力的治療概念，這些疾病包括類風濕性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、慢性蕁麻疹、異位性皮膚炎、氣喘和原發性休格倫氏症候群(Tan SL,Liao C,Lucas MC等人(2013)Targeting the SYK-BTK axis for the treatment of immunological and hematological disorders：recent progress and therapeutic perspectives[靶向SYK-BTK軸以治療免疾學和血液學疾病：最近進展和治療前景].Pharmacol.Ther.[藥理學和治療學]第294-309頁；Whang JA,Chang BY(2014)Bruton's tyrosine kinase inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis[布魯頓酪胺酸激酶抑制劑用於治療類風濕性關節炎].Drug Discov.Today[當今藥物發現]第1200-4頁)。

此外，在相當比例的SjS患者中顯示循環B細胞中的BTK水平升高，者與較高的血清類風濕因子(RF)水平相關(Corneth OBJ等人(2017)Enhanced Bruton's Tyrosine Kinase Activity in Peripheral Blood B Lymphocytes From Patients With Autoimmune Disease[來自自體免疫疾病患者的周邊血液B淋巴細胞中增強的布魯頓酪胺酸激酶活性].P.第1313-1324頁)。

N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽係BTK抑制劑，在本文中稱為具有式(I)之化合物：

，或其藥學上可接受的鹽。

該化合物在2015年6月4日提交的WO 2015/079417(代理人案卷號PAT056021-WO-PCT)申請中描述。該化合物係布魯頓酪胺酸激酶(BTK)的選擇性、有效、不可逆的共價抑制劑，並且可用於BTK介導的疾病或障礙。

於是，我們現已設計出用化合物N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽治療SjS患者的給藥方案。

定義：

出於解釋本說明書的目的，將應用下面的定義，並且在適宜的情況下，以單數形式使用的術語還包括複數形式，並且反之亦然。

如本文使用的短語「藥學上可接受的」係指在合理醫學判斷範圍內的那些化合物、材料、組成物和/或劑型，這些是適合用於與人類和動物組織接觸使用而沒有過多的毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理的益處/風險比相稱。

本文給出的任何化學式還旨在表示該等化合物的未標記的形式以及同位素標記的形式。同位素標記的化合物具有由本文給出的式表示的結構，除了一個或多個原子被具有所選原子質量或質量數的原子代替。可以摻入本揭露之化合物中的同位素包括例如氫、碳、氮、氧、氟、碘和氯的同位素，如³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F和³⁶Cl。因此，應理解，本揭露包括摻入任何前述同位素(包括例如放射性同位素(諸如³H和¹⁴C))中一種或多種的化合物或其中存在非放射性同位素(諸如²H和¹³C)的那些。此類同位素標記的化合物可用於代謝研究(用¹⁴C)、反應動力學研究(例如用²H或³H)、檢測或成像技術(例如正電子發射斷層掃描(PET)或單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)，包括藥物或底物組織分佈測定)，或用於患者的放射治療。特別地，¹⁸F或標記的化合物對於PET或SPECT研究可能是特別期望的。同位素標記的化合物通常可以藉由本領域技術者已知的常規技術，例如使用適當的同位素標記的試劑代替未標記的先前使用的試劑來製備。

如本文所用的術語「藥物組成物」係指藉由使用或混合或組合一種以上活性成分得到的產品。應當理解，本文所用的藥物組成物包括活性成分的固定和非固定組合。術語「固定組合」係指將活性成分，例如具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種組合配偶體，作為單一實體或劑型同時投與於患者。在這種情況下，該術語係指一個單位劑型(例如膠囊、片劑或小袋)中的固定劑量組合。術語「非固定組合」或「套裝套組(kit of parts)」均表示該等活性成分，例如本揭露之化合物和一種或多種組合配偶體和/或一種或多種助劑，作為單獨實體同時、同步或無特定時間限制地順序投與或獨立地共同投與於患者，其中這種投與在患者體內提供了兩種化合物的治療有效水平，尤其是在這些時間間隔允許組合配偶體顯示出協作作用(例如累加或協同作用)的有效劑量的情況下。術語「非固定組合」也適用於混合物療法，例如三種或更多種活性成分的投與。因此，術語「非固定組合」特別定義了在本文中描述的化合物可以彼此獨立地(即同時或在不同時間點)給藥的意義上的投與、使用、組成物或配製物。應當理解的是，術語「非固定組合」也包括單一藥劑與一種或多種固定組合產品一起使用，其中每種獨立配製物具有不同量的該等活性成分。應當進一步理解，本文所述之組合產品以及術語「非固定組合」涵蓋活性成分(包括本文所述之化合物)，其中該組合配偶體以完全分開、也獨立於彼此銷售的藥物劑型或藥物配製物投與。在包裝(如傳單等)或提供給醫師和/或醫務人員的其他資訊中提供或可能提供使用該非固定組合的使用說明。然後可以同時或按時間順序交錯投與該獨立配製物或該配製物、產品或組成物的各部分，即套裝套組的各個部分可以分別在不同的時間點投與和/或套裝套組的任何部分以相同或不同的時間間隔投與。特別地，所選擇的給藥時間間隔使得組合使用該等部分對所治療的疾病的效果大於/超過單獨使用具有式(I)之化合物所獲得的效果；因此，本文所述藥物組合中使用的化合物具有聯合活性。可以改變或調節具有式(I)之化合物的總量與要作為藥物組合投與的第二種藥劑的比率，以便更好地滿足要治療的特定患者亞群的需要或單個患者的需要，這些需要可能是由於，例如患者的年齡、性別、體重等。

如本文所用，術語「共同投與」或「組合投與」等意在涵蓋將本文所述之一種或多種化合物與所選擇的組合配偶體一起投與於對其有需要的單個受試者(例如患者或受試者)，並且旨在包括其中該等化合物不一定藉由相同的投與途徑投與和/或同時投與的治療方案。

術語「藥物組成物」在本文中被定義為係指含有至少一種待投與於溫血動物(例如哺乳動物或人)的活性成分或治療劑的混合物(例如溶液或乳液)，以預防或治療影響該溫血動物的特定疾病或病症。

本揭露之術語「治療有效量」的化合物(即，具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽)係指本揭露之化合物會引起個體(受試患者)的生物學或醫學反應，例如，酶或蛋白質活性的降低或抑制，或改善症狀，緩解病症，減慢或延緩疾病進展或預防疾病等的量。化合物、藥物組成物或其組合的治療有效劑量取決於該患者的物種、體重、年齡、性別和個體狀況，所治療的障礙或疾病或其嚴重性。具有普通技能的醫師、臨床醫生或獸醫可以容易地確定預防、治療障礙或疾病或抑制該障礙或疾病的進展所必需的每種活性成分的有效量。

劑量的頻率可以根據所使用的化合物和待治療或預防的具體病症而變化。通常，使用足以提供有效療法的最小劑量係較佳的。通常可以使用適合於正在治療或預防的病症的測定來監測患者的治療有效性，該等測定將是熟悉該項技術者所熟悉的。

如本文所用，術語「載體」或「藥學上可接受的載體」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩散劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料等及其組合，如本領域技術者可瞭解的(參見例如，Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明頓氏藥物科學]，第18版，Mack Printing Company[馬克出版公司],1990，第1289-1329頁)。除非任何常規載體與活性成分不相容，否則考慮將其用於治療或藥物組成物中。

如本文所用，術語「個體」係指動物。典型地，該動物係哺乳動物。個體還指例如靈長類動物(例如人，男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方式中，受試者係靈長類動物。在較佳的實施方式中，該受試者係人。當指人時，術語「個體」與「患者」可互換使用。

如本文所用，如果受試者將在生物學上、在醫學上或在生活品質上從治療中獲益，則該個體是「需要」這種治療的。

如本文所用，短語「患者群體」用於意指一組患者。

術語「包含」涵蓋「包括」以及「由......組成」，例如，「包含」X的組成物可以僅由X組成或可以包括其他物質，例如X+Y。

與數值x相關的術語「約」意指例如+/-10%。當在數值範圍或數字清單前使用時，術語「約」適用於系列中的每個數字，例如，短語「約1-5」應被解釋為「約1-約5」，或例如，短語「約1、2、3、4」應被解釋為「約1、約2、約3、約4等」。

術語「治療(treatment或treat)」在本文中被定義為將根據本揭露之化合物(具有式(I)之化合物，或其藥學上可接受的鹽，或包含所述化合物的藥物組成物)應用或投與於個體或來自個體的分離的組織或細胞系，其中該個體患有特定的疾病(例如SjS)，具有與該疾病(例如SjS)相關的症狀或向該疾病(例如SjS)發展的傾向(如果適用)，其中治療之目的係治癒(如果適用)該疾病，延遲該疾病的發作，降低其嚴重性，減緩、改善疾病的一種或多種症狀，改善該疾病，減少或改善任何與疾病相關的症狀或向疾病發展的傾向。術語「治療」包括治療懷疑患有疾病的患者以及患病或已診斷患有疾病或醫學病症的患者，並且包括抑制臨床復發。

如本文所用，關於患者的「選擇(selecting)」和「被選(selected)」用於意指基於(由於)具有預定標準的特定患者，特定患者是從更大的患者組中特別選擇的。類似地，「選擇性治療」係指向患有特定疾病的患者提供治療，其中該患者係基於具有預定標準的特定患者從較大的患者組中特別選擇的。類似地，「選擇性投與」係指向患者投與藥物，該患者係基於(由於)具有預定標準的特定患者向從較大的患者組中特別選擇的。藉由「選擇」、「選擇性治療」和「選擇性投與」，意味著基於患者的個人病史(例如，先前的治療干預，例如先前用生物製劑治療)，生物學特徵(例如，特定的遺傳標記)，和/或表現(例如，不滿足特定的診斷標準)向患者遞送個性化療法，而不是僅僅基於患者在較大組中的成員資格而遞送標準治療方案。參考如本文所用的治療方法，選擇不是指對具有特定標準的患者的偶然治療，而是指基於具有特定標準的患者對患者進行治療的有意選擇。因此，選擇性治療/投與不同於標準治療/投與，標準治療/投與向具有特定疾病的所有患者遞送特定藥物，而不考慮這些患者的個人病史、疾病表現和/或生物學特徵。在一些實施方式中，基於患有SjS選擇患者進行治療。

具體實施方式： 休格倫氏症候群和根據本發明之治療之有效性

所揭露的BTK抑制劑，即具有式(I)之化合物，或其藥學上可接受的鹽，可以在體外、離體使用，或摻入藥物組成物中並在體內投與以治療SjS患者(例如人類患者)。

可以使用各種已知的方法和工具評估休格倫氏症候群治療的有效性，這些方法和工具可測量休格倫氏症候群的狀態和/或休格倫氏症候群的臨床反應。一些實例包括，例如，EULAR休格倫氏症候群疾病活動指數(ESSDAI)、醫師全面評估量表(PhGA)、EULAR休格倫氏症候群患者報告指數(ESSPRI)、慢性病治療功能評估-疲勞量表(FACIT-疲勞)和EQ5D。

療效

與主要和次要目標相關的臨床功效測量如下概述。

EULAR休格倫氏症候群疾病活動指數(ESSDAI)

ESSDAI係針對休格倫氏症候群的經過驗證的疾病結果量度，且被應用於研究受試者(Seror R等人(2015)Validation of EULAR primary Sjögren's syndrome disease activity(ESSDAI)and patient indexes(ESSPRI)[EULAR原發性休格倫氏症候群疾病活動(ESSDAI)和患者指數(ESSPRI)的驗證].Ann.Rheum.Dis.[風濕性疾病年鑒]第859-66頁)。該儀器包含有助於疾病活動的12個器官特異性域。對於每個域，根據其嚴重程度將疾病活動的特性按3或4個水平得分。然後將這些得分以加權方式在12個域中求和，以提供總得分。該等域(權重)如下：體質(3)、淋巴結病變(4)、腺體(2)、關節(2)、皮膚(3)、肺(5)、腎(5)、肌肉(6)、PNS(5)、CNS(5)、血液學(2)和生物學(1)。最高可能得分為123。

在我們的研究中，要計算ESSDAI，必須在每個安排的時間點(從篩選訪視(visit)到研究結束)單獨評估所有12個器官域。將域評估輸入到表(由中心供應商提供)中，並藉由軟體計算ESSDAI得分。

對於未在方案中列為強制性測試，但可能需要用來估計ESSDAI的評估，包括放射線照相、高解析度電腦斷層掃描(HRCT)、肺功能測試(DLCO，FVC)、估計的腎小球濾過率(eGFR)、肌電圖(EMG)、肌肉(或任何其他)活檢，由研究人員決定是否根據該患者的體征和症狀進行評估，以提供正確的ESSDAI讀數。表1中總結了EULAR休格倫氏症候群疾病指數(ESSDAI)、域和條目定義以及權重：

醫師全面評估量表(PhGA)

研究人員使用醫師全面評估量表藉由100mm VAS對患者的疾病活動度從「無疾病活動」(0)到「最大疾病活動」(100)範圍進行評級。

為了增強客觀性，醫師在對特定患者進行自己的評估時，不得知道該特定患者報告的結果評估。因此，必須在查看對該患者疾病總體活動度得分的全面評估之前進行評估。

EULAR休格倫氏症候群患者報告指數(ESSPRI)

ESSPRI係針對休格倫氏症候群的既定疾病結果量度(Seror R等人(2011)EULAR Sjögren's Syndrome Patient Reported Index(ESSPRI)：development of a consensus patient index for primary Sjögren's syndrome[EULAR休格倫氏症候群患者報告指數(ESSPRI)：原發性休格倫氏症候群患者共識指數的建立].Ann.Rheum.Dis.[風濕性疾病年鑒]第968-72頁)。它由乾燥、疼痛和疲勞三個域組成。針對三個域中的每個域，受試者可以以單一的0-10數字量表評估他們所經歷的症狀的嚴重程度。ESSPRI得分定義為來自三個量表的得分的平均值：(乾燥+疼痛+疲勞)/3。

FACIT-疲勞

慢性病治療功能評估-疲勞量表(FACIT-F v4)係一個簡短的、易於操作的13項目工具，可用來測量個體在過去一週的日常活動中的疲勞程度。疲勞程度以5分李克特量表(0=一點都不，1=一點，2=稍微，3=相當，4=非常)進行測量(Webster K等人(2003)The Functional Assessment of Chronic Illness Therapy(FACIT)Measurement System：properties,applications,and interpretation[慢性病治療功能評估(FACIT)測量系統：性質、應用與解釋].Health Qual Life Outcomes[健康和生活品質結果]第79頁)。

EQ5D

EQ-5D係測量健康相關生活品質的標準化工具。EQ-5D由描述系統和EQ VAS量表組成。

描述系統包括五個維度：行動能力、自我照顧能力、日常活動、疼痛/不適和焦慮/抑鬱。可以將其用作反映患者自己判斷的健康結果的定量量度。這五個維度上的得分可以呈現為健康狀況，也可以轉換為反映與其他健康狀況相比具有較佳的單個匯總指數數字(效用)。

EQ VAS在垂直視覺模擬量表上記錄患者的自我評估健康狀況，其中0代表「最糟糕的可想像健康狀態」，而100代表「最佳的可想像健康狀態」。

功效評估的適當性

這項研究中的功效量度主要基於測量器官特異性疾病標準的ESSDAI(EULAR SS疾病活動指數)，以及測量患者主觀疾病影響的ESSPRI(歐洲抗風濕病聯盟[EULAR]休格倫氏症候群[SS]患者報告指數)。這兩種工具均被廣泛接受和驗證，分別為SjS的全身和症狀表現的金標準量度。

ESSDAI係全身性疾病活動指數，在12個差異化加權域(生物學、血液學、關節、腺體、皮膚、體質、淋巴結病變、腎臟、肺、PNS、CNS和肌肉)中的每一個域中，將疾病活動度分為3-4個水平。綜合加權得分提供了對疾病活動度的準確評估，並且對變化具有良好的敏感性，正如已在多個群組研究中所驗證的(Seror R等人(2015)Validation of EULAR primary Sjögren's syndrome disease activity(ESSDAI)and patient indexes(ESSPRI)[EULAR原發性休格倫氏症候群疾病活動度(ESSDAI)和患者指數(ESSPRI)的驗證].Ann.Rheum.Dis.[風濕性疾病年鑒]第859-66頁)。另一方面，該ESSPRI工具係患者報告的前2週期間以0-10視覺模擬量表評價的乾燥、肢體疼痛和疲勞症狀的綜合得分(Seror R等人(2011)EULAR Sjögren's Syndrome Patient Reported Index(ESSPRI)：development of a consensus patient index for primary Sjögren's syndrome[EULAR休格倫氏症候群患者報告指數(ESSPRI)：原發性休格倫氏症候群患者共識指數的建立].Ann.Rheum.Dis.[風濕性疾病年鑒]第968-72頁)。患者報告的得分對疾病活動度變化的敏感性較差，而據報導，在可用的工具中，ESSPRI具有顯著更佳的敏感性。最近的一項前瞻性研究報告，全身得分與患者得分之間的相關性較差，這表明這兩個指數評價了疾病活動度的互補成分，因此強調了評價兩個參數以準確評估疾病活動度及其變化的重要性(Seror R等人(2015)Validation of EULAR primary Sjögren's syndrome disease activity(ESSDAI)and patient indexes(ESSPRI)[EULAR原發性休格倫氏症候群候病活動度(ESSDAI)和患者指數(ESSPRI)的驗證].Ann.Rheum.Dis.[風濕性疾病年鑒]第859-66頁)。

藥物組成物

當與藥學上可接受的載體組合時，BTK抑制劑，即具有式(I)之化合物，或其藥學上可接受的鹽，可以用作藥物組成物。除了具有式(I)之化合物外，這種組成物還可以包含載體、各種稀釋劑、填充劑、鹽、緩衝劑、穩定劑、增溶劑和本領域已知的其他材料。該載體的特徵取決於投與途徑。用於在所揭露的方法中使用的藥物組成物還可以含有用於治療特定靶向障礙的其他治療劑。例如，藥物組成物還可以包括抗炎劑或止癢劑。這樣的另外的因子和/或藥劑可包括在藥物組成物中以與本文描述的具有式(I)之化合物產生協同效應，或最小化由本文描述的具有式(I)之化合物引起的副作用。在較佳的實施方式中，用於所揭露的方法的藥物組成物包含劑量為10mg、20mg、25mg、50mg或約100mg的具有式(I)之化合物。

用於經口投與的合適的組成物包括有效量的呈片劑、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散的粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑形式的本發明之化合物。旨在用於經口用途的組成物是根據本領域中已知用於製造藥物組成物的任何方法製備且此類組成物可含有選自由以下組成之群組之一種或多種藥劑：甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑，以提供藥學上精緻且可口的製劑。片劑可以含有與適用於製造片劑的非毒性、藥學上可接受的賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑係(例如)惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；製粒劑及崩散劑，例如，玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，例如，澱粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。該片劑係未包衣的，或者藉由已知技術進行包衣以延遲在胃腸道中的崩散和吸收，從而在較長的時間段內提供持久的作用。例如，可以採用時間延遲材料，如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用於口服用途的配製物可以呈現為硬明膠膠囊，其中活性成分係與惰性固體稀釋劑(例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或呈現為軟明膠膠囊，其中活性成分係與水或油介質(例如，花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。

用於在所揭露的方法中使用的藥物組成物可以按常規方式製備。在一個實施方式中，該藥物組成物提供用於口服投與。例如，該藥物組成物係包含活性成分及以下項的片劑或明膠膠囊：a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素和/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬酯酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；就片劑而言還包含c)黏結劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯基吡咯啶酮；如果希望d)崩散劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽，或泡騰混合物；和/或e)吸附劑、著色劑、風味劑和甜味劑。

片劑可以根據本領域已知的方法進行薄膜包衣或腸溶包衣。

組合：

在實踐本揭露之一些治療方法或用途中，將治療有效量的具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽投與於患者，例如哺乳動物(例如人)。雖然可以理解，所揭露的方法使用具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽提供了對休格倫氏症候群患者的治療，但是該療法不一定係單一療法。實際上，如果選擇患者用具有式(I)之化合物治療，則該具有式(I)之化合物或其藥學上可接受鹽可以根據本揭露之方法單獨或與用於治療休格倫氏症候群患者的其他藥劑和療法組合投與，例如與至少一種另外的休格倫氏症候群藥劑組合投與。當與一種或多種另外的SjS藥劑共同投與時，具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽可以與其他藥劑同時投與或順序投與。如果順序投與，則主治醫師決定將具有式(I)之化合物或其藥學上可接受鹽與其他藥劑組合投與的適當順序和用於共同遞送的適當劑量。

在治療SjS期間，各種療法可以與所揭露的具有式(I)之化合物或其藥學上可接受鹽有益地組合。此類療法包括類固醇(皮質類固醇，如普賴松或等效物)；DMARDS，例如羥氯喹(Plaquenil)、胺甲喋呤(Trexall)、柳氮磺吡啶(Azulfidine)、米諾環素(Minocin)或來氟米特(Arava))；或B細胞耗竭藥物，如利妥昔單抗。

技術者將能夠辨別與所揭露的具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽共同遞送的上述SjS藥劑的合適劑量。

本發明之套組

本揭露還涵蓋用於治療SjS的套組。這種套組包含BTK抑制劑，例如N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽。另外，此類套組可包含使用說明書。

在一個實施方式中，該套組包含兩種或更多種單獨的藥物組成物，其中至少一種包含具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽。在一個實施方式中，藥盒包含用於分開保留所述組成物的裝置，如容器、分開的瓶子、或分開的箔包。這種藥盒的實例是泡罩包裝，如典型地用於包裝片劑、膠囊劑等。

本發明藥盒可以用於投與不同劑型(例如，口服和腸胃外)，用於以不同劑量間隔投與分開的組成物或用於相對彼此滴定單獨組成物。為了有助於順應性，本發明藥盒典型地包含投與說明書。

在本發明之組合療法中，該具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和另一種SjS藥劑(如本文所定義)可以由相同或不同的製造商生產和/或配製。此外，該具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和另一種SjS藥劑可合併到組合療法中：(i)在向醫師發放該組合產品(例如，在包含具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和另一種SjS藥劑的套組的情況下)之前進行；(ii)在投與前不久由醫師本人(或在醫師指導下)進行；(iii)在患者本身中，例如在順序投與具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽和其他SjS藥劑的過程中。

其他實施方式

將具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽以每天約10mg至約200mg的劑量方便地投與於患者(較佳的是口服投與)。

將具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽以每天約10mg至約200mg之日劑量方便地投與於患者(較佳的是口服投與)。

在一些實施方式中，將該具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽以約10mg至約100mg之日劑量投與。

在其他實施方式中，將該具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽以約100mg之日劑量投與。

在其他實施方式中，將該具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽以約50mg之日劑量投與。

在其他實施方式中，將該具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽以約35mg之日劑量投與。

在其他實施方式中，將該具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽以約25mg之日劑量投與。

在其他實施方式中，將該具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽以約20mg之日劑量投與。

在一個實施方式中，將具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽以約10mg、約35mg、約50mg或約100mg的劑量每天投與一次。

在另一個實施方式中，將具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽以約10mg、約25mg、約50mg或約100mg的劑量每天投與兩次。

應當理解，某些患者可能需要劑量遞增，例如展示出反應不足的休格倫氏症候群患者(例如，如藉由本文揭露的任何休格倫氏症候群得分系統所測量的。還應理解，某些患者，例如對具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽治療展示出不良事件或不良反應的休格倫氏症候群患者，也可能需要降低劑量。因此，具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽的劑量可以小於約10mg、約20mg、約25mg、約50mg或約100mg。

給藥時間通常從具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽的第一個劑量的當天(也稱為「基線」)起測量。給藥時間通常從具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽的第一個劑量的當天(也稱為「基線」)起測量。

但是，醫療保健提供者通常使用不同的命名約定來確定給藥時間表。為了澄清，如本文所揭露的，給藥的第一天稱為第1天。然而，本領域技術者將理解，該命名規則僅為統一使用並且不應被解釋為限制性的，即，每日給藥是提供每日劑量的具有式(I)之化合物或其藥學上可接受鹽，且醫師可將特定的一天稱為「第0天」或「第1天」。

本文揭露了治療休格倫氏症候群(SjS)之方法，該方法包括向有需要的患者投與具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該劑量為約10mg至約200mg。

本文還揭露了治療休格倫氏症候群(SjS)之方法，該方法包括向有需要的患者投與具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該日劑量為約10mg至約200mg。

本文還揭露了用於治療SjS的具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物之日劑量為約10mg-約200mg。

在所揭露的方法、用途和套組的一個實施方式中，將具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽以約10mg至約100mg之日劑量投與。

在所揭露的方法、用途和套組的另一個實施方式中，將具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽以約10mg、約20mg、約25mg、約35mg、約50mg、約100mg或約200mg之日劑量投與。

在所揭露的方法、用途和套組的另一個實施方式中，將具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽以約100mg之日劑量投與。

在所揭露的方法、用途和套組的另一個實施方式中，將具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽以約50mg之日劑量投與。

在所揭露的方法、用途和套組的另一個實施方式中，將具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽以約35mg之日劑量投與。

在所揭露的方法、用途和套組的另一個實施方式中，將具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽以約25mg之日劑量投與。

在所揭露的方法、用途和套組的另一個實施方式中，將具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽以約20mg之日劑量投與。

在所揭露的方法、用途和套組的另一個實施方式中，將具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽以約10mg、約35mg、約50mg或約100mg的劑量每天投與一次。

在所揭露的方法、用途和套組的另一個實施方式中，將具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽以約10mg、約25mg、約50mg或約100mg的劑量每天投與兩次。

在所揭露的方法、用途和套組的另一個實施方式中，該患者患有中度至重度SjS。患有中度至重度SjS的患者定義為在用具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽治療之前，其來自8個定義的域(生物學、血液學、關節、皮膚、腺體、淋巴結病變、腎臟、體質)的ESSDAI得分(基於表1所示的加權得分)

5(即至少5分)並且ESSPRI得分為至少5分。

在所揭露的方法、用途和套組的另一個實施方式中，該患者係成年人。

在所揭露的方法、用途和套組的另一個實施方式中，該患者在治療的第12週或第24週實現患者和/或醫師報告的結果(即，ESSPRI、FACIT-F、EQ-5D、PhGA)中的至少一個與基線相比發生變化。

在所揭露的方法、用途和套組的另一個實施方式中，該患者在治療的第12週或第24週實現ESSPRI得分與基線相比發生變化。

在所揭露的方法、用途和套組的另一個實施方式中，該患者在治療的第12週或第24週實現ESSPRI得分下降。

在所揭露的方法、用途和套組的另一個實施方式中，該患者在治療的第12週或第24週實現ESSPRI得分下降至少一分，較佳的是至少2分。

在所揭露的方法、用途和套組的另一個實施方式中，該患者在治療的第12週或第24週實現ESSPRI得分下降。在所揭露的方法、用途和套組的另一個實施方式中，該患者在治療的第12週或第24週實現ESSPRI得分下降至少15%、至少25%、至少35%、至少50%或至少60%。該ESSPRI得分的下降如下計算：

在所揭露的方法、用途和套組的另一個實施方式中，該患者在治療的第12週或第24週實現ESSDAI得分下降。

在所揭露的方法、用途和套組的又另一個實施方式中，該患者在治療的第12週或第24週實現ESSDAI得分下降至少3分。

在所揭露的方法、用途和套組的另一個實施方式中，該患者在治療的第12週或第24週實現ESSDAI得分與基線相比發生變化。

在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中，患者係成年人。在所揭露的方法、用途和套組的一些實施方式中，患者係青少年。

進一步列舉的實施方式

1.一種治療休格倫氏症候群(SjS)之方法，該方法包括向有需要的個體投與約10mg至約200mg日劑量的N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽。

2.根據實施方式1所述之方法，其中N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽之日劑量為約10mg至約100mg。

3.根據實施方式1所述之方法，其中N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽之日劑量為約100mg。

4.根據實施方式1所述之方法，其中N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽之日劑量為約50mg。

5.根據實施方式1所述之方法，其中N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽之日劑量為約35mg。

5.根據實施方式1所述之方法，其中N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽之日劑量為約25mg。

7.根據實施方式1所述之方法，其中N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽之日劑量為約20mg。

8.根據實施方式1所述之方法，其中將N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽以約10mg、約35mg、約50mg或約100mg的劑量每天投與一次。

9.根據實施方式1所述之方法，其中將N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽以約10mg、約25mg、約50mg或約100mg的劑量每天投與兩次。

10.根據上述實施方式中任一項所述之方法，其中該個體患有中度至重度SjS。

11.根據實施方式1-10中任一項所述之方法，其中根據以下標準中的至少一項來選擇該個體：a)在用具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽治療之前，該個體的ESSPRI得分

5；b)在用具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽治療之前，該個體的來自生物學、血液學、關節、皮膚、腺體、淋巴結病變、腎臟和體質的8個特定域的基於加權得分的ESSDAI

5。

12.根據上述實施方式中任一項所述之方法，其中該個體係成年人。

13.根據前述實施方式中任一項所述之方法，其中該個體在治療的第12週或第24週實現以下至少一項：a)該ESSPRI得分的下降；和/或b)該ESSDAI得分的下降。

14.根據上述實施方式中任一項所述之方法，其中該個體在該治療完成後第5週實現如藉由ESSPRI或ESSDAI所測量的持續反應。

15.根據上述實施方式中任一項所述之方法，其中將N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽配置於藥物配製物中，其中所述藥物配製物進一步包含藥學上可接受的載體。

16.根據實施方式1-15中任一項所述之方法，其中N-(3-(6-胺基-5-(2-(N-甲基丙烯醯胺基)乙氧基)嘧啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯基)-4-環丙基-2-氟苯甲醯胺或其藥學上可接受的鹽的T_max為約0.5-3小時。

本揭露之一個或多個實施方式的細節陳述於上文所附的說明書中。現在描述較佳的方法和材料，但類似或等效於本文所述之任何方法和材料也可以用於本揭露之實踐或測試。根據說明書並且根據申請專利範圍，本揭露之其他特徵、目標和優點將是清楚的。在本說明書和隨附申請專利範圍中，單數形式包括複數指代物，除非上下文另外明確地說明。除非另外定義，否則本文所用的全部技術和科學術語具有與本揭露所屬領域的普通技術者通常所理解的相同的意義。在本說明書中引證的所有專利以及公開文件藉由引用併入。提供以下實例以便更充分地說明本揭露之較佳的實施方式。這些實例決不應被解釋為限制如由所附申請專利範圍限定的揭露的主題之範圍。

縮寫

實例1：臨床前研究 實例1a：BTK佔有率和臨床前PK/PD關係

不可逆BTK抑制劑像化合物(I)的體內PD效應取決於該抑制劑對BTK的共價佔有的程度和持續時間。在離體免疫測定中測量用具有式(I)之化合物(也稱為化合物(I))治療後的BTK佔有率。在體外用共價生物素化的BTK探針孵育後測定未佔有的BTK蛋白質的比例，因為化合物(I)和探針以互斥的方式與BTK結合。在選定組織的裂解物中測定未佔有的BTK以及總的BTK相對蛋白水平，並將未佔有的BTK的水平歸一化為同一樣本中的總BTK蛋白質水平。

在雌性大鼠中，單個口服劑量3mg/kg的化合物(I)會導致脾臟BTK的完全佔有，而1mg/kg的劑量會導致76%-81%的佔有率，而0.3mg/kg的單劑量後僅達到30%的部分佔有率。血液中BTK的佔有率達到與脾臟中觀察到的一致的水平。根據實驗數據，很明顯，在1-3mg/kg的低口服劑量下化合物(I)的短暫全身性暴露足以在多個組織中實現BTK的完全佔有。1mg/kg劑量後，化合物 (I)的血液暴露在給藥後0.5小時達到49.1nM，在給藥後5小時達到5.6nM。這種極低且短暫的全身性暴露與不可逆抑制劑典型的PK/PD模型一致。

在化合物(I)的單個口服劑量後確定大鼠和小鼠中脾臟、血液、淋巴結和肺臟的BTK佔有的持續時間。在大鼠中，血液中的BTK佔有的半衰期較長，約為87小時。大鼠脾臟中估計的BTK佔有半衰期明顯短於血液中，僅約5小時。不同的週轉率可能反映了這樣的事實，即與脾臟相比，周邊血液中表現BTK的B細胞和單核細胞處於靜止狀態，並且在代謝上相對不活躍。以前已有報導在血液中更長的BTK佔有持續時間(Advani等人2013,J Clin Onc[臨床腫瘤學雜誌]；31(1)：88-94)。分析的所有其他組織(肺和淋巴結)顯示出與脾臟相似的BTK週轉率和佔有半衰期。

由於皮膚中表現BTK的細胞水平太低而無法進行佔有率測量，因此在肥胖細胞FcγRIII介導的炎症的逆轉被動阿爾圖斯(RPA)模型中評估了單劑量後皮膚中PD效應的持續時間。在該模型中，在引起亞瑟氏反應之前2小時給藥化合物(I)時，皮膚腫脹的抑制作用最大。在化合物(I)給藥後45小時或更晚觸發亞瑟氏反應時，該作用逐漸減弱並達到基線。這表明皮膚中的BTK佔有顯示出與如脾臟、肺部和淋巴結相似的時間過程。

在這些臨床前驅藥理學研究中，BTK佔有率和各自的藥理學讀數顯示出很強的相關性。因此，BTK佔有率是適合用於臨床研究的PD生物標記物，並且因此被用於1期臨床研究。

實例2：1期臨床試驗

進行了首次人體研究，以評估在健康志願者和異位性體質志願者中每天一次(qd)或每天兩次(bid)口服投與單個或多個劑量化合物(I)的安全性和耐受性、藥物動力學(PK)和藥效學(PD)，以支持化合物(I)在自體免疫性疾病中的進一步臨床開發。這項研究還探討了食物攝入的效應。

在多達168名健康志願者(HV)中進行的首次人體研究，其中64名(在第2部分和第4部分中)具有無症狀的異位性體質。

‧第1部分係10個群組的雙盲(對受試者和研究者設盲，對申辦方不設盲)、安慰劑對照的單個遞增劑量(SAD)遞增研究(N=80)

‧第2部分係雙盲(對受試者和研究者設盲，對申辦方不設盲)、安慰劑對照的多個遞增劑量(MAD)(12天共13劑)研究，在6個群組的無症狀異位性體質的健康志願者中採用每天給藥一次(N=48)

‧第3部分係在12個HV中的單劑量開放標籤交叉食物效應研究

‧第4部分係雙盲(對受試者和研究者設盲，對申辦方不設盲)、安慰劑對照的多劑量(12天25劑)研究，在2個群組的無症狀異位性體質的健康志願者中採用每天給藥兩次(N=16)

SAD部分(第1部分)具有十個劑量水平，且MAD部分(第2部分和第4部分)由八個劑量水平組成(第2部分中6個群組使用每日一次給藥，第4部分中2個群組使用每日兩次給藥)。將八名受試者隨機分到各群組，在SAD和MAD部分中分別比率以6：2(活性：安慰劑)接受化合物(I)或匹配的安慰劑。在開始研究的MAD部分之前，應評價SAD部分中最高約4倍於估計藥理活性劑量(PAD)的劑量，前提為在此之前SAD部分沒有出現安全性訊號。第2部分(MAD qd方案)和第4部分(多劑量bid方案)中使用的化合物(I)的每日總劑量未超過所探討的最高SAD劑量水平。此外，第4部分的日總劑量不超過第2部分的日總劑量。

在第1部分(SAD)中，首次投與的哨兵給藥按如下所述之每個劑量水平進行。前兩個受試者在第一天給藥(一人用活性藥物，一人用安慰劑)。在48小時的觀察期後，對該群組的其餘6名受試者(5名使用活性藥物，1名使用安慰劑)進行了給藥。

所有研究部分均使用標準安全性監測。包括了對潛在的皮膚擦傷事件的專門評估。最後一次給藥後長達96小時內的所有生命體征、體格檢查和受試者病史、ECG、不良事件和實驗室安全性參數(血液化學、血液學和尿液分析)以及最後一次給藥後的48小時內的先前劑量組(如果有)的PK數據，應以盲法在劑量遞增之前對每個群組進行審查。在完成每個劑量水平後，提供了報告的不良事件、臨床安全性實驗室參數、QTc和心率的匯總安全性報告。

在第1、第2和第4部分中，每個受試者都參加了28天的篩選期(第-29到-2天)、基線期、治療期和包括研究結束評價的隨訪期。

在第1部分中，受試者在第-2天或第-1天進入研究中心進行基線安全性評估並確認資格。符合條件的受試者在第1天的禁食條件下接受了單劑量的化合物(I)或安慰劑。他們從第-1天到第5天早上(最後一次藥物投與後96小時)在指定地點居住。

在第2部分和第4部分中，受試者在第-2或-1天入院接受基線安全性評估並確認資格。符合資格的受試者在第1天的禁食條件下接受了第一劑化合物(I)，並在禁食條件下繼續服用研究藥物直至第12天(包括第12天)。受試者從第-2或-1天開始直到第16天早上(等於接受最後一劑化合物(I)後96小時)在指定地點居住。在第2部分和第4部分中，分別每天一次和每天兩次給予該研究藥物(詳細資訊可在評估時間表中找到)。

第3部分係開放標籤、隨機、雙向交叉、單劑量研究，用於評估食物效應。在第3部分中，每位受試者參加了28天的篩選期(-29至-2天)、2個基線期(第-1天)和2個治療期，各自由第1天單劑量投與和隨後直到第5天的安全性和PK評估組成。治療期2分別包括第22天和第40天的隨訪訪視和研究結束評價。兩個治療期之間由至少18天(+/-1天)的洗脫期隔開。

一個或多個主要目標

次要目標

探索性目標

入選標準：

1.年齡在18至65歲(含)之間的男性和女性健康受試者，藉由既往病史、體格檢查、生命體征、心電圖和篩選時的實驗室檢查確定身體狀況良好。根據這些特定研究部分的資格，具有異位性體質的健康受試者參加了第2部分或第4部分。異位性健康志願者在篩選時對於已知的過敏原的皮膚針刺試驗必須為陽性(異位性體質)，但臨床上無症狀，不需要任何全身性藥物治療。

2.要求受試者體重至少50kg，體質指數(BMI)在18-30kg/m2(含)的範圍內。BMI=體重(kg)/[身高(m)]²。

3.在篩選和首個基線時，在受試者靜坐至少3分鐘後以坐姿評估以及站立3分鐘後再次(需要時)評估生命體征(體溫、收縮壓和舒張壓及脈搏率)。坐姿生命體征必須在以下範圍內(含)：

‧口腔體溫在35.0℃至37.5℃之間

‧收縮壓為90mm Hg至139mm Hg

‧舒張壓為50mm Hg至89mm Hg

‧脈搏率為50bpm至90bpm

關鍵排除標準

1.對任何該等研究藥物或相似化學類別的藥物具有過敏史。

2.臨床上顯著的ECG異常史，或篩選和/或治療前的以下任何ECG異常：

‧PR間隔>200毫秒

‧QRS波群>120毫秒

‧QTcF>450毫秒(男性)

‧QTcF>460毫秒(女性)

3.篩選或首個基線時紅血球蛋白水平低於12.0g/dL。

4.篩選或首個基線時血小板計數超出正常範圍(低於150 x 10⁹/L或高於450 x 10⁹)。

5.在篩選和/或基線時，任何標準凝血測試(包括凝血酶原時間(PT)、部分凝血活酶時間(PTT)或國際標準化比率(INR))中的任何臨床上顯著的異常。

6.有血栓或血栓栓塞事件的歷史或存在血栓或血栓栓塞事件，或血栓或血栓栓塞事件的風險增加。

投與的治療 第1部分(SAD)

受試者被分配至以下10個群組中的一個。在每個群組中，將8名受試者以總體6：2的比率隨機分配接受化合物(I)或匹配的安慰劑。將第一個子群組以1：1的比率隨機分配為一名受試者使用化合物(I)，另一名受試者使用匹配的安慰劑。在最初給藥的2名受試者的48小時觀察期後給藥的其餘6名受試者/群組，按5：1的比率隨機分配。

‧群組1：單個口服劑量0.5mg的化合物(I)或匹配的安慰劑

‧群組2：單個口服劑量1.5mg的化合物(I)或匹配的安慰劑

‧群組3：單個口服劑量5mg的化合物(I)或匹配的安慰劑

‧群組4：單個口服劑量15mg的化合物(I)或匹配的安慰劑

‧群組5：單個口服劑量30mg的化合物(I)或匹配的安慰劑

‧群組6：單個口服劑量60mg的化合物(I)或匹配的安慰劑

‧群組7：單個口服劑量100mg的化合物(I)或匹配的安慰劑

‧群組8：單個口服劑量200mg的化合物(I)或匹配的安慰劑

‧群組9：單個口服劑量400mg的化合物(I)或匹配的安慰劑

‧群組10：單個口服劑量600mg的化合物(I)或匹配的安慰劑

第2部分(MAD，qd方案)

受試者被分配至以下6個群組中的一個。在每個群組中，將8名受試者以6：2的比率隨機分配接受化合物(I)或匹配的安慰劑。

‧群組1：多個口服劑量10mg的化合物(I)或匹配的安慰劑

‧群組2：多個口服劑量25mg的化合物(I)或匹配的安慰劑

‧群組3：多個口服劑量50mg的化合物(I)或匹配的安慰劑

‧群組4：多個口服劑量100mg的化合物(I)或匹配的安慰劑

‧群組5：多個口服劑量400mg的化合物(I)或匹配的安慰劑

‧群組6：多個口服劑量最多600mg的化合物(I)或匹配的安慰劑

第3部分(食物效應)

以1：1之比率將受試者隨機分配至2種治療順序之一：

第4部分(MAD，bid方案)

受試者被分配至以下群組中的一個。在每個群組中，將8名受試者以6：2的比率隨機分配接受化合物(I)或匹配的安慰劑。

‧群組1：bid方案中多個口服劑量100mg的化合物(I)或匹配的安慰劑

‧群組2：bid方案中多個口服劑量200mg的化合物(I)或匹配的安慰劑

藥物動力學數據 生物分析方法：

在所有劑量水平下在所有受試者中從血液中獲得藥物動力學樣本，並進行評價。沒有對來自安慰劑組受試者的樣本進行分析。在研究中定義的時間點收集來自受試者的PK評估樣本。藉由驗證的LC-MS/MS方法測定血液中的化合物(I)濃度。

單個遞增劑量0.5mg-600mg藥物動力學：

單個遞增劑量後化合物(I)的平均血藥濃度-時間變化過程如圖1所示。

在所有劑量下，化合物(I)隨時間迅速吸收，達到約1-1.5小時的Cmax。在大多數受試者中，吸收階段的特徵在於單個明顯的吸收峰。藥物處置展示雙指數下降。大多數藥物在初始分配階段就被消除，這表明在達到全身組織平衡之前可能會發生大量藥物清除。直到給藥後12小時才達到表觀的終末消除階段，並且僅在接受100mg及以上劑量的受試者中可測量。可測量的終末半衰期為4小時(100mg)至18小時(600mg)，導致循環中的平均滯留時間(MRT)為1小時至5小時(MRT

T1/2/ln2)。分配階段顯示出約1h的主要劑量依賴性T1/2。在SAD群組中，單劑量投與(CL/F)後口服血液清除的幾何平均值在250至506L/h的範圍內，在所有群組中估計為383L/h。

多個口服劑量代動力學

圖2顯示了多個遞增劑量10mg-400mg後化合物(I)之平均血藥濃度-時間過程。

在各群組中，口服給藥後穩態時的幾何平均表觀清除率(CLss/F，第12天MAD，q.d.)在246L/h至414L/h之間。通常，與第1天相比，在穩態下觀察到更低的清除率，但在100mg及以上的劑量下，這種差異幾乎消失了(表2-1(第1天)和表2-2(第12天))。此行為的原因可能是共價靶標(BTK)結合有助於化合物(I)的初始清除。這一效應在第1天最為顯著，因為在連續的幾天中，穀中的剩餘靶標佔有率會降低靶標結合清除率的部分貢獻(CLss/F)。自然地，當穀中的靶標佔有率接近完成時，該差異隨劑量的增加而減小。因此，與第1天相比，第12天的藥物暴露(AUC、Cmax)更高，如(受試者內)藥物累積率(Racc)所示，其範圍為5(低劑量)至1.2(高劑量)劑量，並且AUC通常高於Cmax，證實可能關於對全身清除的影響。

通常，最後一次給藥後24小時的血液濃度通常低於1ng/ml，除了一些劑量為100mg或更高的受試者，這表明化合物(I)在兩個連續劑量中幾乎被完全洗脫。後者也表明在幾個劑量內即達到穩態。

由於組織中BTK的週轉率更高，因此對b.i.d.給藥也進行了研究。圖3顯示了每日兩次多個遞增劑量100mg和200mg後獲得的平均血藥濃度時間曲線。與其他群組的結果一致，觀察到b.i.d.方案後的劑量的快速吸收，Tmax約為1h。觀察到的AUC的累積因子(Racc)達到1.5(100mg)和2.0(200mg)，Cmax的累積因子達到約1.65(兩個劑量)。在第12天觀察到AUCτ的劑量成比例增加，而僅發現Cmax的略微增加(1.33倍)。總之，化合物(I)的b.i.d給藥提供了在給藥間隔期間解決組織中更快的靶標重新合成而不會損害總體PK曲線和解決對大劑量q.d治療的需求的選擇。

食物效應：結果部分3：

下表2-3中匯總的食物效應群組的PK數據顯示如Cmax降低1.25倍所表明的更低的吸收速率和AUC0-24升高1.4倍所指示的更完全的總體吸收。最重要的是，平均Tmax從1小時(禁食)變為>3小時(進食)。(圖4)

[表2-3]PK參數匯總：單劑量60mg後化合物(I)的食物效應

CV(變異係數)(%)=SD/平均值*100

藥效學

藥效學(PD)的特徵在於評估靶標的佔有率和遠端途徑抑制作用。人全血中BTK佔有率之測量結果(以游離BTK與總BTK的比率得出)作為治療靶標佔用的直接標記物。在具有式(I)之化合物的各臨床前模型間已經確定了BTK佔有率、劑量、全身性化合物暴露以及對複雜體內途徑之功效與疾病讀數之間的關係。(例如實例1)

具有式(I)之化合物係BTK的不可逆抑制劑，確定了BTK佔有的程度和持續時間。化合物(I)的PD效應係藉由在兩種單獨的測定中，在Meso Scale Diagnostics(MSD)平臺上藉由酶聯免疫吸附測定(ELISA)測量全血中的游離BTK(未結合)和總BTK來評估的。

劑量與藥效學之間的關係以人體血液中BTK的佔有率測量結果(以游離BTK與總BTK的比率得出)為特徵，這是治療靶標佔用的直接標記物。確定了0.5至400mg範圍的單個遞增劑量、10mg至400mg範圍的q.d.多個遞增劑量和100mg至200mg範圍的b.i.d.多個遞增劑量的BTK佔有率。

具有式(I)之化合物在周邊血液BTK佔有的程度和持續時間上均展現出明顯的劑量依賴性增加。通常在給藥後0.5小時即可觀察到峰值靶標佔有，這表明相對於峰值藥物暴露，藥物起效迅速，沒有相關的滯後現象。從其與BTK的共價結合能力得出的結論是，靶標佔有率遠遠超過了其從全身循環中處置的能力，這表明存在非平衡的PK-PD關係。因此，得出結論，BTK佔有的持續時間取決於BTK的從頭合成速率。

與較低劑量群組(0.5-1.5mg)不同，單劑量15mg及以上的化合物(I)在幾乎所有受試者中均建立了接近100%的峰值靶標佔有率，並在24小時內保持在80%以上。儘管在15mg下受試者之間反應差異很大，但30mg及更高劑量下在所有受試者中具有持續(>24h)和接近完全(>90%)的佔有率，受試者之間的差異性明顯降低。將BTK蛋白庫刷新至給藥前水平的時間約為10天，對應於中位週轉時間T1/2約為48小時(圖5)。

在多個劑量化合物(I)後，10mg化合物(I)q.d已經使第12天給藥前的BTK佔有率實現>96%。

另外，對嗜鹼性球活化的離體抑制(藉由CD63和CD203c的表面表現監測)被用作遠端機制性生物標記物，以測試化合物(I)的下游PD效應。為了確定化合物(I)對嗜鹼性球活化的PD效應，用抗IgE離體刺激全血。由流動式細胞術藉由CD63+和CD203+嗜鹼性球的百分比評價脫粒。

在單個遞增劑量的化合物(I)之後，數據表明FcεR1介導的嗜鹼性球活化的劑量依賴性抑制。如藉由CD63所測量的，離體血液嗜鹼性球活化在60mg劑量下幾乎完全被抑制(>89%)，而在較高劑量下給藥24h後達到接近100%的抑制。相比之下，單劑量化合物(I)後24小時CD203c的最大抑制作用(約50%抑制)僅在200mg化合物(I)上實現。

在第12天，q.d.或b.i.d.投與具有式(I)之化合物的MAD後8h，化合物(I)的最低測試劑量(10mg qd)已經導致對CD63上調的>90%的抑制，並且化合物(I)的劑量

50mg q.d.時CD63的谷值水平抑制為>90%(圖6)。在第12天CD203c活化的最大谷值抑制持續高於單劑量化合物(I)後的情況，並且僅在b.i.d.投與100mg和200mg化合物(I)時實現。

在首次人體研究的MAD研究部分中，藉由皮膚針刺試驗(SPT)評價了化合物(I)抑制定義的過敏原反應的能力。SPT在給藥前(篩選、基線和第1天給藥前)以及首個劑量後(第1天)和每天一次給藥11天之後(第12天)的不同時間點進行。

與離體嗜鹼性球活化的抑制相似，在多個遞增劑量群組中，可以明顯看出對風疹塊直徑的劑量依賴性影響，這由與基線相比給藥後的平均風疹塊大小減小所指示(圖7)。該影響在約100mg化合物(I)q.d.時開始趨於平穩。

劑量選擇的理由/結論

健康志願者在1期臨床研究中已暴露於化合物(I)，劑量範圍為0.5mg至600mg，單劑量給予或者每天一天或兩次給予最多18天。化合物(I)具有良好的耐受性，並且沒有與化合物(I)攝入有關的嚴重或重度不良事件。在該臨床研究中，觀察到的不良事件(AE)似乎不是劑量依賴性的，大多數是單發事件，並且通常性質較輕。因此，臨床安全性資訊支持為該2b期研究選擇的劑量。

本發明之劑量水平推導自健康志願者中的以下分析(BTK佔有率、嗜鹼性球活化的抑制(由CD63和CD203c上調監測))；以及對無症狀特異性健康志願者中的皮膚針刺試驗(SPT)的影響──皮膚中肥胖細胞和嗜鹼性球抑制作用的代用分析。

在上述臨床試驗中，q.d.投與10mg的化合物(I)導致血液中BTK幾乎完全佔有，CD63上調減少>90%(在穩定狀態下投與化合物(I)後8小時)，並且對SPT中的風疹塊大小的抑制作用最小。因此，10mg的化合物(I)q.d.對應於生物活性的開始。在100mg的具有式(I)之化合物時，SPT中的風疹塊大小的平均減小開始趨於平穩。因此，100mg的該化合物對應於化合物(I)的最大效應。q.d.中等劑量的三十五mg化合物(I)非常適合準確地描述q.d.化合物(I)的劑量反應曲線。

具有式(I)之化合物藉由共價結合抑制BTK。當血液中BTK的佔有>24小時(h)時，組織中BTK的快速週轉(例如，齧齒動物脾臟中給出大約5小時)可能需要b.i.d.投與化合物(I)以達到最大功效。分別地，10mg、25mg和100mg b.i.d.的化合物(I)的劑量準確地描述了化合物(I)每天兩次給予時的劑量反應曲線。

人類中的安全性

為了分析不良反應，將來自所有SAD和MAD群組的安慰劑受試者(每個群組2個)以及按SAD和MAD部分分開的受試者合併為一個安慰劑組(SAD為n=20，MAD為n=16)，以與每個單一化合物(I)劑量組(各自n=6)和總化合物(I)組(SAD為n=60，MAD為n=48)進行比較。對於SAD和MAD群體，安慰劑組和活性組之間的人口統計學數據沒有明顯的主要差異。在健康志願者中進行FIH研究的安全性評估並未顯示出在劑量達600mg時存在重大安全隱患。

實例3：中度至重度SjS患者的功效和安全性數據

對具有式(I)之化合物進行了2期研究，旨在確定安全性和功效並表徵具有中等至重度SjS的受試者中的具有式(I)之化合物的劑量反應，以便進一步開發所述化合物用於治療這種病。

方案匯總

目標和終點

研究設計

這是一項適應性2期隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心、整合劑量範圍研究，旨在評價在患有中度至重度休格倫氏症候群(SjS)的患者中多劑量的具有式(I)之化合物的安全性和功效。

在這項研究中，中度至重度SjS的定義為根據ACR/EULAR標準的休格倫氏症候群，並且ESSDAI至少為5(12個域中的8個域)且ESSPRI至少為5。如果研究受試者接受了基礎疾病的某些伴隨治療，並且仍然符合進入標準，他們將繼續接受這種治療，前提是在研究結束前保持穩定。

該研究由兩個部分組成。在本研究的第1部分中，在兩種不同的給藥方案中測試得出的最高生物活性單劑量(100mg具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽)：每日一次給藥(qd)或每日兩次給藥(bid)，並與安慰劑組進行比較。

共有約72名受試者被平均隨機分配到這3個治療組，預期樣本量為每組24名受試者。在第2部分中，將選擇的給藥方案(qd或bid)擴展到更低的劑量，以評估該給藥方案在得出的最低劑量(10mg具有式(I)之化合物)和最高劑量(100mg具有式(I)之化合物)劑量之間的安全性和劑量反應。這得到了4個治療組；安慰劑加三種劑量水平的具有式(I)之化合物(100mg bid/qd，25mg bid或35mg qd和10mg bid/qd)。預計總共約有180名受試者被平均隨機分配到這4個治療組，從而導致樣本量為每組45名受試者。

每位個體研究受試者首先要接受長達6週的篩選期、24週的治療持續時間和在結束研究訪視之前最後一次研究治療投與後30天的隨訪期。研究中每個受試者的總持續時間(包括篩選期)長達35週。

在整個治療期持續期間(24週)，無論選擇哪種給藥方案，受試者都要接受每天兩次的具有式(I)之化合物或安慰劑給藥，以便在整個研究過程中保持設盲狀態。

安全性評估包括體格檢查、ECG、生命體征、標準臨床實驗室評價(血液學、血液化學、尿液分析)以及不良事件和嚴重不良事件監測。

篩選

簽署知情同意書後，受試者接受ESSDAI和ESSPRI評估並完成安全性和其他評估以評價資格。

由於交通安排原因，如果研究者認為合適，則在6週的篩選期內的不同日期進行評估。

篩選失敗的受試者可以有一次機會參加再次篩選。

如果受試者被確認為符合參加研究的資格，還向受試者提供可穿戴設備以及有關如何使用可穿戴設備的指導(如果他們已選擇使用可穿戴設備)。

基線

符合資格的受試者將在第1天返回進行基線訪視。由於交通安排原因，受試者可以在研究中心過夜，但這不會被視為住院。在隨機分配之前確認資格，所需的基線評估應在第1天給藥之前完成。如果研究中心出於時間安排目的而較佳，則一些

基線評估在第1天的前一天晚上進行。

研究治療

該研究藥物以帶有適當盲注標籤的瓶子提供。這些瓶子中裝有含10mg或25mg或50mg活性物質(具有式(I)之化合物)或匹配的安慰劑的膠囊。每個劑量(2粒膠囊)與水一起吞下，並且應空腹服用。在早晚給藥之間，應保持約12小時(10至14小時)的給藥間隔。研究治療的存儲和管理要求的詳細資訊以及受試者編號、研究治療分配和服用的說明在SOM中進行了概述。

治療組(arm/group)

在第1部分中，受試者在第1天以1：1：1的比率分配給以下3個治療組之一

‧具有式(I)之化合物，100mg每日兩次

‧具有式(I)之化合物，100mg qd

‧安慰劑

第2部分的給藥時間表和劑量範圍基於IA的數據。在第2部分中，受試者在第1天以1：1：1：1的比率分配給以下4個治療組之一

‧具有式(I)之化合物，100mg bid或qd

‧具有式(I)之化合物，35mg qd或25mg bid

‧具有式(I)之化合物，10mg bid或qd

‧安慰劑

受試者每次給藥時服用2粒膠囊。這兩個部分的所有受試者都有早晚劑量(每次2粒膠囊)。

在第1天、第29天(第4週)、第57天(第8週)、第85週(第12週)、第113天(第16週)、第141天(第20週)和第169天(第24週)，受試者在研究中心接受具有式(I)之化合物或安慰劑的早晨劑量。其他早晨劑量和所有晚上劑量通常由參加試驗的受試者在家中服用。所有受試者在安排的研究中心訪視期間每4週接受一次具有式(I)之化合物或安慰劑膠囊的相應供應。每個研究部分將受試者隨機分配到各個治療組。除日本外，隨機分配按照基線ESSDAI(基於加權得分<或

10)分層。

為日本和其他參與國的受試者生成分別的隨機分配數字，以確保日本受試者在研究的所有治療組中均勻分佈。

在第1天(第1週)、第29天(第4週)、第57天(第8週)、第85週(第12週)、第113天(第16週)、第141天(第20週)和第169天(第24週)，受試者在研究中心接受具有式(I)之化合物或安慰劑的早晨劑量。然後向受試者提供研究藥物，並且受試者可返回家中繼續他們的日常給藥方案(自我投與)。在第4週和第24週訪視時，受試者還接受給藥後安全性和PK評估。

受試者大約每4週返回一次研究中心，在第2週結束(第15天)時參加附加的訪視。

在研究訪視中，受試者接受ESSDAI和ESSPRI評估以及其他量表/問卷、安全性和各種PK、PD和生物標記物樣本收集，如評估時間表中所指示。要求受試者每週完成日誌以記錄其SjS症狀和治療的投與。

在第2部分結束時完成24週治療(第169天，第24週訪視結束)後評估研究的主要終點。

中期分析評價12週治療後的功效和安全性，作為第1部分中24週治療結果的替代。

劑量/方案的基本原理和治療持續時間 第1部分之劑量/方案

基於預測的血液(B細胞封閉)和組織中的BTK佔有率以及嗜鹼性球(IB)中CD63上調的抑制(實例2中的結果)，這項研究計畫的最高劑量(100mgbid或qd)已顯示出具有式(I)之化合物的最大效應。

因此，可以推斷該劑量可在包括淋巴組織在內的組織中提供針對SjS的最大的臨床效應。在第1階段，已在人類志願者中測試了按單次和多次給藥的高達600mg的劑量以及按每天兩次給藥的200mg的劑量，並證明係安全的。

在第1部分中，在qd和bid方案中測試得出可提供最大效應的劑量(100mg)，並與安慰劑進行了比較。由於具有式(I)之化合物與細胞內BTK的結合的共價性質，治療功效的持續時間取決於BTK分子的週轉率。模擬模型表明，在穩態下，含有100mg具有式(I)之化合物的qd方案在給藥後24小時(以及緊接在下一次給藥之前)平均提供83%的BTK佔有率，而採用相同單劑量100mg的bid方案在24小時具有96%的平均BTK佔有率。

此外，對於每個給藥期的約90%，在穩態下70% BTK抑制被認為適合最佳臨床功效。因此，在本研究的第1部分中測試的qd和bid方案的100mg化合物(I)的給藥方案均可提供功效。

第2部分之劑量/方案

第2部分將評估所選的10mg至100mg之間劑量的給藥方案的完整劑量範圍。在具有式(I)之化合物的首次人體研究中，q.d.投與10mg具有式(I)之化合物導致血液中BTK幾乎完全佔有並且CD63上調減少>80%，但是在皮膚針刺試驗(SPT)中僅最小限度地抑制了風疹塊大小。因此得出結論：10mg具有式(I)之化合物q.d.將對應於組織中藥效學活性的生物學活性的開始。作為中間劑量，35mg qd的具有式(I)之化合物或25mg bid之日劑量被認為分別準確地描述了具有式(I)之化合物qd或bid的完整劑量反應曲線。雙盲治療期持續長達24週將為具有式(I)之化合物提供持續的安全性和功效數據。

對照藥物(安慰劑)選擇的理由

比較治療是安慰劑，在24週試驗期間，提供由使用具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽治療的受試者產生的潛在AE和其他安全性數據以及臨床功效和PD數據的客觀證據。由於尚無批准的SjS全身性治療藥物，因此使用安慰劑是合理的。當前針對SjS患者的護理標準僅限於對黏膜體征和症狀(乾燥)的對症護理，並且類固醇和常規DMARD常常無效。沒有藥物干預措施針對與SjS相關的嚴重的致殘性疲勞係有效的。

Claims

一種具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽之用途：
，其係用於治療有需要之個體的休格倫氏症候群 (SjS)之藥劑，其中該具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽之日劑量為每天一次或兩次約100mg，且其中約代表+/-10%。
如請求項1之用途，其中將該具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽係以約100mg之劑量每天投與一次。
如請求項1之用途，其中將該具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽係以約100mg的劑量每天投與兩次。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該個體患有中度至重度SjS。
如請求項1至3中任一項之用途，其中根據以下標準中的至少一項選擇該個體：a)在用具有式(I)之化合物治療之前，該個體之ESSPRI得分
5；b)在用該具有式(I)之化合物治療之前，該個體的來自生物學、血液學、關節、皮膚、腺體、淋巴結病變、腎臟和體質的8個定義的域的基於加權得分的ESSDAI
5。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該個體係成年人。
如請求項1至3中任一項之用途，其中所述個體在治療的第12週或第24週實現以下至少一項：a)該ESSPRI得分的下降；和/或 b)該ESSDAI得分的下降。
如請求項1至3中任一項之用途，其中所述個體在完成該治療後的第5週實現如藉由ESSPRI或EDSSDAI所測量的持續反應。
如請求項1至3中任一項之用途，其中將該具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽係調配於藥物調配物中，並且其中所述藥物調配物進一步包含藥學上可接受的載體。
如請求項1至3中任一項之用途，其中該具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽的T_max為約0.5-3小時。