JP7617005B2 - Ａｋｔ阻害剤 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１９年０１月２９日に中国知的財産局に出願された第２０１９１００８４８０１．３の中国特許出願の優先権を主張する。ここで、その全内容を、全体として引用により本願に組み込まる。
本発明は医薬品化学分野に属し、具体的にはＡＫＴ阻害剤、その調製方法及び医薬品への用途に関する。
ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)と、その下流のタンパク質ＡＫＴ(タンパク質キナーゼ、ＰＫＢとも称される)と、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(ｍＴＯＲ)とからなるＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路は、細胞内の非常に重要なシグナル伝達経路として、細胞の成長、生存、増殖、アポトーシス、血管新生、オートファジーなどの過程において、極めて重要な生物学上の機能を発揮している。該経路の異常な活性化は、がん、神経障害、自己免疫病患及び血液リンパ系疾患を含む一連の病患を起こす。
ＡＫＴは、セリン／スレオニンキナーゼの一種であり、その下流にある多くのエフェクターによって細胞の生存、成長、代謝、増殖、移行及び分化を影響する。５０％超のヒト腫瘍、主に前立腺がん、膵臓がん、膀胱がん、卵巣がん、乳がんには、ＡＫＴが過剰に活性化される現象がある。ＡＫＴの過剰な活性化は腫瘍の生成、転移及び薬剤耐性の発生をもたらす。
ＡＫＴにはＡＫＴ１、ＡＫＴ２及びＡＫＴ３の三つのサブタイプがある。典型的なキナーゼとして、各サブタイプは、いずれもアミノ基末端のＰＨ構造ドメイン(Ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ ｈｏｍｏｌｏｇｙ ｄｏｍａｉｎ)、中部にＡＴＰと結合するキナーゼ構造ドメイン、及びカルボキシ基末端の調節構造ドメインで構成された。その三つのサブタイプの約８０％のアミノ酸配列は相同であり、ただＰＨ構造ドメイン及びキナーゼ構造ドメインの接合領域では比較的な大きい区別がある。
現在、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲのシグナル経路に対する標的薬物は主にＰＩ３Ｋ阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤であるが、ＡＫＴはそのシグナル伝達経路のコアにある。ＡＫＴ活性を阻害することで、上流のＰＩ３Ｋを阻害することによる激しい副作用を回避しつつ、下流のｍＴＯＲを阻害することによる負帰還メカニズムにより薬物の効果が影響されることも回避できる。従って、有効、且つ選択的なＡＫＴ阻害剤を探すのは現在腫瘍標的薬物の開発の重要な方向である。ＣＮ１０１６３１７７８Ａにはシクロペンタ［Ｄ］ピリミジン誘導体が、ＣＮ１０１５７８２７３Ａには水酸基化とメトキシ化されたシクロペンタ［Ｄ］ピリミジン誘導体が、ＣＮ１０１５１１８４２Ａにはジヒドロフロピリミジン誘導体が、ＣＮ１０１９７０４１５Ａには５Ｈ－シクロペンタ［Ｄ］ピリミジン誘導体がそれぞれ開示され、これらの化合物は１０μＭ未満のＡＫＴ１阻害ＩＣ５０を有する。
一種の態様として、本発明は式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
ここで：
Ｒ１はＨ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２及び任意にハロゲン又はＯＨで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群から選ばれ、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、(Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基)－(ＣＨ２)－、(Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基)－(ＣＨ２ＣＨ２)－、ベンジル基、フェネチル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基及びテトラヒドロピラニル基からなる群から選ばれ、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、(Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基)－(ＣＨ２)－又は(Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基)－(ＣＨ２ＣＨ２)－は、任意にハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２又はＣ１－Ｃ３アルコキシ基に置換され、前記ベンジル基又はフェネチル基は、任意にハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ３アルキル基又はハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル基に置換され、前記ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基は任意にハロゲン、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、シクロプロピルメチル又はＣ１－Ｃ４アルカノイル基に置換され、
或いは、Ｒ１、Ｒ２及びそれらと接続している原子が一緒に４－７員窒素含有複素環を形成し、
ｍ、ｎはそれぞれ独立して、０、１、２及び３からなる群から選ばれ、
Ｒ４、Ｒ５はいずれも水素、又はＲ４、Ｒ５が一緒に＝Ｏを形成し、
は下記のものからなる群から選ばれ：
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれ、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基は任意にハロゲン、ＯＨ、ＣＮ又はＣ１－Ｃ３アルコキシ基で置換され、
Ｒ１０はＨ及びＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群から選ばれ、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基は任意にハロゲン、ＯＨ、ＣＮ又はＣ１－Ｃ３アルコキシ基で置換され、
Ｌは任意に置換された１－２個の窒素を含む５－１２員飽和複素環であり、
Ｇは任意に１－５個のＲ１１で置換された６－１０員アリール基又は５－１０員ヘテロアリール基であり、
Ｒ１１は独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ベンジルオキシ基、－ＮＨ(Ｃ１－Ｃ６アルキル基)、－Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル基)２、－Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、－Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(Ｃ１－Ｃ６アルキル基)、－Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(Ｃ１－Ｃ６アルキル基)２、－ＳＯ２(Ｃ１－Ｃ６アルキル基)、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれ、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基は任意にハロゲンで置換され、
ただし、Ｒ１、Ｒ２及びそれらと接続している原子が一緒に４－７員窒素含有複素環を形成すると、Ｒ１、Ｒ２はいずれもＨではない。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨ、ＯＨ及び任意にハロゲン又はＯＨで置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群から選ばれ、いくつかの典型的な実施形態において、Ｒ１はＨ、ＯＨ、Ｍｅ、ＣＦ３及びＣＨ２ＯＨからなる群から選ばれ、いくつかのより典型的な実施形態において、Ｒ１はＨ及びＯＨからなる群から選ばれ、いくつかの最も典型的な実施形態において、Ｒ１はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２和Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、(Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基)－(ＣＨ２)－、(Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基)－(ＣＨ２ＣＨ２)－、ベンジル基、フェネチル基、ピロリジニル基、及びテトラヒドロピラニル基からなる群から選ばれ、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、(Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基)－(ＣＨ２)－又は(Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基)－(ＣＨ２ＣＨ２)－は任意にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２又はＣ１－Ｃ３アルコキシ基で置換され、前記ベンジル基又はフェネチル基は任意にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＦ３又はＭｅで置換され、前記ピロリジニル基又はテトラヒドロピラニル基は任意にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１－Ｃ３アルキル基、シクロプロピルメチル又はＣ１－Ｃ４アルカノイル基で置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２和Ｒ３はそれぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、３－ペンチル基、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロプロピル－(ＣＨ２)－、シクロペンチル－(ＣＨ２)－、シクロヘキシル－(ＣＨ２)－、シクロプロピル－(ＣＨ２ＣＨ２)－、シクロペンチル－(ＣＨ２ＣＨ２)－、ベンジル基、４－フルオロベンジル基、４－クロロベンジル基、４－フルオロフェネチル基、４－クロロフェネチル基及びテトラヒドロピラン－４－イル基からなる群から選ばれる。
いくつかの典型的な実施形態において、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、シクロプロピル－(ＣＨ２)－、シクロヘキシル－(ＣＨ２)－及びテトラヒドロピラン－４－イル基からなる群から選ばれる。
いくつかのより典型的な実施形態において、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、イソプロピル基及びシクロプロピル基からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はイソプロピル基又はシクロプロピル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ２がＨであり、且つＲ３がイソプロピル基又はシクロプロピル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びそれらと接続している原子は一緒に下記のものを形成し、
ここで、Ｒ３の意味は上記と同じである。
いくつかの典型的な実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びそれらと接続している原子は一緒に下記のものを形成し、
ここで、Ｒ３の意味は上記と同じである。
いくつかの実施形態において、ｍが０、１又は２であり、いくつかの典型的な実施形態において、ｍが０又は１であり、いくつかのより典型的な実施形態において、ｍが１である。
いくつかの実施形態において、ｎが０、１又は２であり、いくつかの典型的な実施形態において、ｎが０又は１であり、いくつかのより典型的な実施形態において、ｎが０である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ５はいずれも水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４、Ｒ５は一緒に＝Ｏを形成する。
いくつかの実施形態において、
は下記の基からなる群から選ばれる：
。
いくつかの実施形態において、
は下記の基からなる群から選ばれる：
。
いくつかの実施形態において、
は下記の基からなる群から選ばれる：
。
いくつかの実施形態において、
が、
であり、且つＲ４及びＲ５は一緒に＝Ｏを形成する。
いくつかの実施形態において、
が
であり、且つＲ４及びＲ５は一緒に＝Ｏを形成する。
いくつかの実施形態において、
が
であり、且つＲ４及びＲ５は一緒に＝Ｏを形成する。
いくつかの実施形態において、
が
であり、且つＲ４及びＲ５は一緒に＝Ｏを形成する。
いくつかの実施形態において、
が
であり、且つＲ４及びＲ５はいずれもＨである。
いくつかの実施形態において、
が

であり、且つＲ４及びＲ５は一緒に＝Ｏを形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれ、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基は任意にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ又はＯＭｅで置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれ、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基は任意にＦ、ＣＮ又はＯＨで置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３及びイソプロポキシ基からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ６がＨ、ＣＮ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又はイソプロポキシ基であり、いくつかの典型的な実施形態において、Ｒ６がＨ、ＣＮ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＭｅ又はＯＥｔであり、いくつかのより典型的な実施形態において、Ｒ６がＨ、ＣＮ、メチル基、ＣＦ３又はＯＭｅであり、いくつかの更に典型的な実施形態において、Ｒ６がＣＮ、メチル基、ＣＦ３又はＯＭｅであり、いくつかの更に典型的な実施形態において、Ｒ６がＨ、ＣＮ又はメチル基であり、いくつかの更に典型的な実施形態において、Ｒ６がＨ、ＣＦ３又はメチル基であり、いくつかの更に典型的な実施形態において、Ｒ６がメチル基又はＣＦ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ７はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ８がＨ、ＣＮ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又はイソプロポキシ基であり、いくつかの典型的な実施形態において、Ｒ８がＨ、ＣＮ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＭｅ又はＯＥｔであり、いくつかの更に典型的な実施形態において、Ｒ８がＨ、ＣＮ又はメチル基であり、いくつかのより典型的な実施形態において、Ｒ８がＨ又はＣＮであり、いくつかのより典型的な実施形態において、Ｒ８がＨ又はメチル基であり、いくつかの更に典型的な実施形態において、Ｒ８がＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ９はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０はＨ及びＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群から選ばれ、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基は任意にハロゲン、ＯＨ又はＣＮで置換され、いくつかの実施形態において、Ｒ１０がＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、いくつかの典型的な実施形態において、Ｒ１０がメチル基、エチル基、イソプロピル基、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＮ又はＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、いくつかの更に典型的な実施形態において、Ｒ１０がメチル基、エチル基、ＣＨ２ＣＮ、又はＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、いくつかの更に典型的な実施形態において、Ｒ１０がメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｌは任意に一つ又は複数のＲ１２で置換された下記の基である：
。
ここで：
波線はＬがカルボニル基に接続する位置であり、また二重波線はＬがピリミジンに接続する位置であり、
Ｒ１２はハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ビニル基、Ｃ１－Ｃ６アルキル及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれ、ここで、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基は任意にハロゲン又はＯＨで置換され、
ｈは０、１、２、３及び４からなる群から選ばれ、
ｊは０、１、２及び３からなる群から選ばれ、
ｋは１、２、３及び４からなる群から選ばれ、
ｑ、ｓ、ｖ、ｔはそれぞれ独立して、０、１及び２からなる群から選ばれ、且つｑ、ｓ、ｖ、ｔがいずれも０であることはなく、
ｐは０、１、２及び３からなる群から選ばれ、
ｅは０、１及び２からなる群から選ばれ、
ｕは１、２及び３からなる群から選ばれ、
Ｗ、Ｚはそれぞれ独立して、Ｎ及びＣからなる群から選ばれ、且つＷ、Ｚの少なくとも一つがＮである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１２はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ビニル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＯＨ及びＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨからなる群から選ばれ、いくつかの典型的な実施形態において、Ｒ１２はメチル基、エチル基、イソプロピル基、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＨ２ＯＨ及びＯＣＨ２ＯＨからなる群から選ばれ、いくつかの更に典型的な実施形態において、Ｒ１２はメチル基、エチル基及びＣＦ３からなる群から選ばれ、いくつかの更に典型的な実施形態において、Ｒ１２はメチル基である。
いくつかの実施形態において、ｈが０、１、２又は３であり、且つｊが０、１又は２であり、いくつかの典型的な実施形態において、ｈが０、１又は２であり、且つｊが０又は１であり、いくつかのより典型的な実施形態において、ｈが０又は１であり、且つｊが０であり、いくつかのより典型的な実施形態において、ｈが１であり、且つｊが０である。
いくつかの実施形態において、ｋが１、２又は３であり、いくつかの典型的な実施形態において、ｋが１又は３であり、いくつかのより典型的な実施形態において、ｋが１である。
いくつかの実施形態において、ｑ、ｓ、ｖ、ｔはそれぞれ独立して、０又は１であり、且つｑ、ｓ、ｖ、ｔがいずれも０であることはない。いくつかの典型的な実施形態において、ｑ、ｓ、ｖ、ｔはいずれも１であり、いくつかのより典型的な実施形態において、ｑ、ｓはいずれも０であり、且つｖ、ｔはいずれも１であり、いくつかのより典型的な実施形態において、ｑ、ｓはいずれも１であり、且つｖ、ｔはいずれも０であり、いくつかのより典型的な実施形態において、ｓ、ｖはいずれも０であり、且つｑ、ｔはいずれも１である。
いくつかの実施形態において、ｐが０、１又は２であり、いくつかの典型的な実施形態において、ｐが０又は２であり、いくつかのより典型的な実施形態において、ｐが２である。
いくつかの実施形態において、ｅが０又は１であり、且つｕが１又は２であり、いくつかの典型的な実施形態において、ｅが０又は１であり、且つｕが１であり、いくつかの更に典型的な実施形態において、ｅが０であり、且つｕが１である。
いくつかの実施形態において、ＷがＣであり、且つＺがＮであり、いくつかの典型的な実施形態において、ＷがＮであり、且つＺがＣであり、いくつかのより典型的な実施形態において、Ｗ、ＺはいずれもＮである。
いくつかの更に典型的な実施形態において、Ｌは任意に一つ又は複数のＲ１２で置換された下記の基である：
。
ここで、Ｒ１２の意味は上記と同じである。
いくつかの更に典型的な実施形態において、Ｌは任意に一つ又は複数のＲ１２で置換された下記の基である：
。
ここで、Ｒ１２の意味は上記と同じである。
いくつかの更に典型的な実施形態において、Ｌは下記の基からなる群から選ばれる：
。
いくつかの更に典型的な実施形態において、Ｌは下記の基からなる群から選ばれる：
。
いくつかの更に典型的な実施形態において、Ｌは下記の基からなる群から選ばれる：
。
いくつかの実施形態において、Ｇは任意に１－５つのＲ１１で置換されたフェニル基、或いは任意に１つ又は複数のＲ１１で置換されたチエニル基又はピリジル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１１は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ベンジルオキシ基、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＳＭｅ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＯＥｔ及びイソプロポキシ基からなる群から選ばれ、いくつかの典型的な実施形態において、Ｒ１１は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ベンジルオキシ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＳＭｅ及びＯＣＦ３からなる群から選ばれ、いくつかの更に典型的な実施形態において、Ｒ１１は独立して、Ｆ、Ｃｌ及びＣＦ３からなる群から選ばれ、いくつかの更に典型的な実施形態において、Ｒ１１がＣｌである。
いくつかの実施形態において、Ｇがフェニル基、２－クロロフェニル基、３－クロロフェニル基、４－クロロフェニル基、４－フルオロフェニル基、４－ブロモフェニル基、４－メチルフェニル基、４－エチルフェニル基、４－イソプロピルフェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、４－シアノフェニル基、４－メトキシフェニル基、４－メチルチオフェニル基、４－トリフルオロメトキシフェニル基、４－クロロ－３－フルオロフェニル基、３,４－ジフルオロフェニル基、２,４－ジクロロフェニル基又は４－ベンジルオキシフェニル基であり、いくつかの典型的な実施形態において、Ｇが４－クロロフェニル基、４－クロロ－３－フルオロフェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基又は３,４－ジフルオロフェニル基であり、いくつかの更に典型的な実施形態において、Ｇが４－クロロフェニル基である。
いくつかの実施形態において、Ｇが任意に一つ又は複数のハロゲンで置換されたチエニル基又はピリジル基であり、いくつかのより典型的な実施形態において、Ｇが任意に一つ又は複数のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩで置換されたチエニル基又はピリジル基であり、いくつかのより典型的な実施形態において、Ｇは下記の基である：
。
別の態様として、本発明は式ＩＩで示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ、Ｌ、ｍ及び
の定義は式I化合物と同じである。
別の態様として、本発明は式ＩＩＩで示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ、Ｌ及び
の定義は式I化合物と同じである。
別の態様として、本発明は式ＩＶで示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、Ｒ２、Ｇ、Ｌ及び
の定義は式I化合物と同じである。
別の態様として、本発明は式Ｖで示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、Ｇ及びＬの定義は式I化合物と同じである。
別の態様として、本発明は式ＶＩで示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１１及びＬの定義は式I化合物と同じであり、ｄは０、１、２、３、４及び５からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、ｄは０、１、２及び５からなる群から選ばれ、いくつかの典型的な実施形態において、ｄは０、１及び２からなる群から選ばれ、いくつかの更に典型的な実施形態において、ｄは１及び２からなる群から選ばれ、いくつかの更に典型的な実施形態において、ｄが１である。
別の態様として、本発明は式ＶＩＩで示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１１及びＬの定義は式I化合物と同じであり、ｄの定義は式ＶＩ化合物と同じである。
別の態様として、本発明は式ＶＩＩＩで示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ１０、Ｇ、Ｌの定義は式I化合物と同じである。
別の態様として、本発明は式ＩＸで示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１及びＬの定義は式I化合物と同じであり、ｄの定義は式ＶＩ化合物と同じである。
別の態様として、本発明の化合物は式Ｘで示される化合物又はその薬学的に許容される塩を更に含み、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｇ、Ｌ、ｍ、ｎ及び
の定義は式I化合物と同じである。
別の態様として、本発明は更に式ＸＩで示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
ここで、Ｒ２、Ｒ６、Ｇ及びＬの定義は式I化合物と同じである。
別の態様として、本発明は式ＸＩＩで示される化合物又はその薬学的に許容される塩を更に提供し、
ここで、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ１１及びＬの定義は式I化合物と同じであり、ｄの定義は式ＶＩ化合物と同じである。
別の態様として、本発明は下記の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する：






シス－(５Ｒ)－４－(５－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)ヘキサヒドロピロロ［３,４－ｃ］ピロール－２(１Ｈ)－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン、又は
トランス－(５Ｒ)－４－(５－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)ヘキサヒドロピロロ［３,４－ｃ］ピロール－２(１Ｈ)－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン。
別の態様として、本発明は下記の化合物を提供する：
。
別の態様として、本発明は、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ若しくはＸＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を更に提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ若しくはＸＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、並びに一種類又は多種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を更に提供する。
本発明の医薬組成物は例えば経口又は非経口(例えば、静脈内)投与の、任意の適用可能な経路又は方法によって投与することができる。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ又はＸＩＩの化合物の治療有効量は約０．００１ｍｇから２０ｍｇ／Ｋｇ体重／日であるが、０．０１ｍｇから１０ｍｇ／Ｋｇ体重／日であることが好ましい。
経口投与の場合、本発明の医薬組成物は通常、錠剤、カプセル剤又は溶液の形式で提供される。錠剤は本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容される担体を含みうる。前記担体には希釈剤、崩壊剤、粘着剤、潤滑剤、着色剤又は防腐剤が含まれるが、これらに限定されない。カプセル剤にはハードカプセルとソフトカプセルが含まれる。
非経口投与の場合、本発明の医薬組成物は静脈内注射、筋肉内注射又は皮下注射で投与できる。それらは通常、適宜なｐＨ及び等張性に調整された無菌水溶液、混濁液又は凍結乾燥粉末として提供される。
別の態様として、本発明は、ＡＫＴタンパク質キナーゼにより媒介された病患又は病患状態を予防及び／又は治療する医薬品の調製における式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ又はＸＩＩ化合物の使用を更に提供する。
別の態様として、本発明は、治療を必要とする対象に本発明の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ若しくはＸＩＩ化合物、又は本発明の医薬組成物を投与することを含む、ＡＫＴタンパク質キナーゼにより媒介された病患又は病患状態を予防及び／又は治療する方法を更に提供している。
別の態様として、本発明は、ＡＫＴタンパク質キナーゼにより媒介された病患又は病患状態を予防及び／又は治療するための、本発明の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ若しくはＸＩＩ化合物、又は本発明の医薬組成物を更に提供する。
前記ＡＫＴタンパク質キナーゼにより媒介された病患又は病患状態の例として、乳がん、前立腺がん、又は卵巣がんが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物はＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３に対する阻害作用を備え、特にＡＫＴ３に対して顕著な阻害作用を備え、がん細胞に対して顕著な増殖阻害作用を備え、しかも薬物動態の吸収が良好であり、顕著に優れた経口吸収の効果を有する。
別の態様として、本発明は下記の合成経路を含む式Ｖの化合物を調製する方法を提供するが、これらに限定されない：
合成経路１：
ここで、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、Ｇ、ｈ、ｊの定義が上述の通りであり、Ｐ１がＨ又はアミノ保護基であり、Ｐ２がアミノ保護基であり、
式１－１の化合物から塩基(例えばナトリウムメトキシド)と溶媒(例えばメタノール)の存在下で式１－２の化合物を調製し、式１－２の化合物とホルムアミジンアセテートから塩基(例えばナトリウムメトキシド)と溶媒(例えばメタノール)の存在下で式１－３の化合物を調製し、式１－３の化合物から塩基(例えばジイソプロピルエチルアミン)と溶媒(例えばアセトニトリル)の存在下で式１－４の化合物を調製し、式１－４の化合物から更に式１－５の化合物を生成して、式１－５の化合物と式１－６の化合物を反応させて式１－７の化合物を調製し、式１－７の化合物の保護基が脱保護されて式１－８の化合物を調製し、式１－８の化合物と式１－９の化合物を反応させて式１－１０の化合物を調製する。Ｐ１がアミノ保護基である場合、合成経路１は更にアミノ保護基を脱離させることを含む。
合成経路２：
ここで、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、Ｇ、ｑ、ｖ、ｓ、ｔ、ｐの定義が上述の通りであり、Ｐ１がＨ又はアミノ保護基であり、Ｐ２がアミノ保護基であり、
合成経路１に従って式１－５の化合物を調製し、式１－５の化合物と式２－６の化合物を反応させて式２－７の化合物を調製し、式２－７の化合物の保護基が脱保護されて式２－８の化合物を調製し、式２－８の化合物と式１－９の化合物を反応させて式２－１０の化合物を調製する。Ｐ１がアミノ保護基である場合、合成経路２は更にアミノ保護基を脱離させることを含む。
合成経路３：
ここで、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、Ｇ、ｈ、ｊ、ｋの定義が上述の通りであり、Ｐ１がＨ又はアミノ保護基であり、Ｐ２がアミノ保護基であり、
合成経路１に従って式１－５の化合物を調製し、式１－５の化合物と式３－６の化合物を反応させて式３－７の化合物を調製し、式３－７の化合物の保護基が脱保護されて式３－８の化合物を調製し、式３－８の化合物と式１－９の化合物を反応させて式３－１０の化合物を調製する。Ｐ１がアミノ保護基である場合、合成経路３は更にアミノ保護基を脱離させることを含む。
合成経路４：
ここで、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ８、ｅ、ｕの定義が上述の通りであり、Ｐ１がＨ又はアミノ保護基であり、Ｐ２がアミノ保護基であり、
合成経路１に従って式１－５の化合物を調製し、式１－５の化合物と式４－６の化合物を反応させて式４－７の化合物を調製し、式４－７の化合物の保護基が脱保護されて式４－８の化合物を調製し、式４－８の化合物と式１－９の化合物を反応させて式４－１０の化合物を調製する。Ｐ１がアミノ保護基である場合、合成経路４は更にアミノ保護基を脱離させることを含む。
別の態様として、本発明は下記の合成経路を含む式ＶIII化合物を調製する方法を提供しているが、これらに限定されない：
合成経路５：
ここで、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ８、Ｇ、ｈ、ｊの定義が上述の通りであり、Ｐ１がＨ又はアミノ保護基であり、Ｐ２がアミノ保護基であり、
式５－１の化合物から塩基(例えば水素化ナトリウム)と溶媒(例えばテトラヒドロフラン)の存在下で式５－２の化合物を調製し、式５－２の化合物とＮＨ２Ｐ２から塩基(例えばトリエチルアミン)と溶媒(例えばイソプロパノール)の存在下で式５－３の化合物を調製し、式５－３の化合物から塩基(例えば水素化ナトリウム)と溶媒(例えばＤＭＦ)の存在下で式５－４の化合物を調製し、式５－４の化合物の保護基が脱保護されてあ式５－５の化合物を調製し、式５－５の化合物と式１－６の化合物を反応させて式５－７の化合物を調製し、式５－７の化合物の保護基が脱保護されてあ式５－８の化合物を調製し、式５－８の化合物と式１－９の化合物を反応させて式５－１０の化合物を調製する。Ｐ１がアミノ保護基である場合、合成経路５は更に保護基を脱離させることを含む。
合成経路６：
ここで、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ８、Ｇ、ｑ、ｓ、ｖ、ｔ、ｐの定義が上述の通りであり、Ｐ１がＨ又はアミノ保護基であり、Ｐ２がアミノ保護基であり、
合成経路５に従って式５－５の化合物を調製し、式５－５の化合物と式２－６の化合物を反応させて式６－７の化合物を調製し、式６－７の化合物の保護基が脱保護されて式６－８の化合物を調製し、式６－８の化合物と式１－９の化合物を反応させて式６－１０の化合物を調製する。Ｐ１がアミノ保護基である場合、合成経路６は更に保護基を脱離させることを含む。
合成経路７：
ここで、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ８、Ｇ、ｈ、ｊ、ｋの定義が上述の通りであり、Ｐ１がＨ又はアミノ保護基であり、Ｐ２がアミノ保護基であり、
合成経路５に従って式５－５の化合物を調製し、式５－５の化合物と式３－６の化合物を反応させて式７－７の化合物を調製し、式７－７の化合物の保護基が脱保護されて式７－８の化合物を調製し、式７－８の化合物と式１－９の化合物を反応させて式７－１０の化合物を調製する、Ｐ１がアミノ保護基である場合、合成経路７は更に保護基を脱離させることを含む。
合成経路８：
ここで、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ８、Ｇ、ｅ、ｕの定義が上述の通りであり、Ｐ１がＨ又はアミノ保護基であり、Ｐ２がアミノ保護基であり、
合成経路５に従って式５－５の化合物を調製し、式５－５の化合物と式４－６の化合物を反応させて式８－７の化合物を調製し、式８－７の化合物の保護基が脱保護されて式８－８の化合物を調製し、式８－８の化合物と式１－９の化合物を反応させて式８－１０の化合物を調製する、Ｐ１がアミノ保護基である場合、合成経路８は更に保護基を脱離させることを含む。
合成経路９：
ここで、Ｘがハロゲンであり、Ｒ６、ｈ、ｊ、Ｇの定義が上述の通りであり、Ｐ１がＨ又はアミノ保護基であり、Ｐ２がアミノ保護基である。
式９－１の化合物から式９－２の化合物を調製し、式９－２の化合物と式１－６の化合物を反応させて式９－３の化合物を調製し、式９－３の化合物は還元されて式９－４の化合物を生成し、式９－４の化合物を環形成反応させて式９－５の化合物を調製し、式９－５の化合物の保護基は脱保護されて、式９－６の化合物又はその塩を生成し、更に式１－９の化合物と反応させて式９－７の化合物を調製する。Ｐ１がアミノ保護基である場合、合成経路９は更に保護基を脱離させることを含む。
合成経路１０：
ここで、Ｘがハロゲンであり、Ｒ６、ｑ、ｖ、ｓ、ｔ、ｐ、Ｇの定義が上述の通りであり、Ｐ１がＨ又はアミノ保護基であり、Ｐ２がアミノ保護基である。
式９－１の化合物から式９－２の化合物を調製し、式９－２の化合物と式２－６の化合物を反応させて式１０－３の化合物を調製し、式１０－３の化合物は還元されて式１０－４の化合物を生成し、式１０－４の化合物を環形成反応させて式１０－５の化合物を調製し、式１０－５の化合物の保護基は脱保護されて、式１０－６の化合物又はその塩を生成し、更に式１－９の化合物と反応させて式１０－７の化合物を調製する。Ｐ１がアミノ保護基である場合、合成経路１０は更に保護基を脱離させることを含む。
合成経路１１：
ここで、Ｘがハロゲンであり、Ｒ６、ｈ、ｋ、ｊ、Ｇの定義が上述の通りであり、Ｐ１がＨ又はアミノ保護基であり、Ｐ２がアミノ保護基である。
式９－１の化合物から式９－２の化合物を調製し、式９－２の化合物と式１１－１の化合物を反応させて式１１－２の化合物を調製し、式１１－２の化合物は還元されて式１１－３の化合物を生成し、式１１－３の化合物を環形成反応させて式１１－４の化合物を調製し、式１１－４の化合物の保護基は脱保護されて、式１１－５の化合物又はその塩を生成し、更に式１－９の化合物と反応させて式１１－６の化合物を調製する。Ｐ１がアミノ保護基である場合、合成経路１１は更に保護基を脱離させることを含む。
合成経路１２：
ここで、Ｒ６、Ｒ８、ｈ、ｋ、ｊ、Ｇの定義が上述の通りであり、Ｐ１がＨ又はアミノ保護基であり、Ｐ２がアミノ保護基である。
式１－５の化合物と式１１－１の化合物を反応させて式１２－１の化合物を調製し、式１２－１の化合物の保護基が脱保護されて式１２－２の化合物を調製し、式１２－２の化合物と式１－９の化合物を反応させて式１２－３の化合物を調製する。Ｐ１がアミノ保護基である場合、合成経路１２は更に保護基を脱離させることを含む。
当業者は、ＬがＲ１２で置換された場合、本発明の化合物は上記合成経路に参照して調製しうることが理解できる。
図１は実施例１５の異性体２の単分子の模式図である。 図２は実施例１５の異性体２の単結晶の非対称構造単位の模式図である。 図３は実施例３４の異性体１の単分子の模式図である。 図４は実施例３４の異性体１の単結晶の非対称構造単位の模式図である。 図５は実施例３４の異性体３の単分子の模式図である。 図６は実施例３４の異性体３の単結晶の非対称構造単位の模式図である。
関連する定義
特に断らない限り、明細書と請求の範囲に用いる下記の用語は下記の意味を有する：
本発明に記載の「化合物」はその全ての立体異性体と互変異性体を含む。
本願において、化合物は非対称なもの、例えば一つ又は複数の立体異性体を有するものであってもよい。別に断らない限り、全ての立体異性体は例えばエナンチオマーとジアステレオマーを含む。本発明の不斉炭素原子を有する化合物は、光学活性上純粋な形態又はラセミな形態として単離されうる。光学活性上純粋な形態はラセミ混合物から分離され、又ははキラル原料若しくはキラル試薬で合成されうる。ラセミ体、ジアステレオマー、エナンチオマーはいずれも本発明の範囲内にある。
本発明における化合物は更に互変異性体の形態を含む。互変異性体の形態は、一つの単結合と、それと隣接する二重結合との交換、及びそれに伴う一つのプロトンの転移から由来する。
用語「任意」又は「任意に」とは、その後に述べた事項又は状況が発生する又は発生しない可能性があることを指し、この表現は、前記事項又は状況が発生する場合、及び発生しない場合を含む。
本明細書における数字の範囲は、指定された範囲の中の各整数を指す。例えば、「Ｃ１－Ｃ６」とはその基が１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの炭素原子を有しうることを指し、「Ｃ３－Ｃ６」とは、その基が３つ、４つ、５つ又は６つの炭素原子を有しうることを指す。
用語「置換された」とは、特定の原子又は基における任意の一つ又は複数の水素が置換基で置換されたことを指し、その特定の原子又は基の原子価が正常であり、置換されて得られた化合物が安定であればよい。置換基がケトン基(即ち＝Ｏ)である場合、二つの水素が置換されることを意味する。別に断らない限り、置換基の種類と数は化学上実現できる上で、任意なものであってもよい。
ある変数(例えばＲ)が化合物の組成又は構造において一回以上現れる場合、それが種々の状況における定義はいずれも独立している。従って、例えば一つの基が１－５つのＲで置換されれば、その基は任意に５つまでのＲで置換されてもよく、しかもその種々の状況におけるＲは独立した選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形の組み合わせは、その組み合わせが安定な化合物を生成する場合のみ、許容される。
用語「アルキル基」とは飽和の脂肪族炭化水素基を指し、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を含み、前記炭化水素基は示された炭素数を有する。例えば、用語「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」はＣ１アルキル基、Ｃ２アルキル基、Ｃ３アルキル基、Ｃ４アルキル基、Ｃ５アルキル基、Ｃ６アルキル基を含み、その実例はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、２－ペンチル基、３－ペンチル基、ｎ―ヘキシル基、２－ヘキシル基、３－ヘキシル基などを含むが、これらに限定されない。これらは二価のもの、例えばメチレン、エチレンであってもよい。
用語「アルコキシ基」とは、アルキル－Ｏ－構造を有する基を指し、アルキルは直鎖又は分岐鎖の飽和一価炭化水素基を含む。例えば、「Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基」はメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基を含む。
用語「アルカノイル基」とはＲＣ(＝Ｏ)－構造を有する基を指し、ＲがＨ又は飽和の脂肪族炭化水素基であり、直鎖又は分岐鎖の飽和一価炭化水素基を含む。例えば、「Ｃ１－Ｃ４アルカノイル基」はＣ１アルカノイル基、Ｃ２アルカノイル基、Ｃ３アルカノイル基、Ｃ４アルカノイル基を含み、適宜なアルカノイル基として、ホルミル、アセチル、ｎ－プロピオニル、イソプロピオニル、ｎ－ブチリル、イソブチリル、ｔ－ブチリルが含まれる。
用語「ハロゲン化」とは一つ又は複数のハロゲン原子で置換されることを指し、ハロゲン原子の実例にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が含まれる。例えば、用語「ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルコキシ基」は一つ又は複数のハロゲン原子で置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ基を指し、その実例はＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨＦ２又はＯＣＦ２ＣＦ３を含むが、これらに限定されることはない。例えば、用語「ハロゲン化Ｃ１－Ｃ３アルキル基」は一つ又は複数のハロゲン原子で置換されたＣ１－Ｃ３アルキル基を指し、その実例はＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２又はＣＦ２ＣＦ３を含むが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキル」とは、ヘテロ原子がなく、二重結合もない単環式飽和炭化水素系を指す。用語「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル」の実例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルを含むが、これらに限定されることはない。
用語「アリール基」とは共役のπ電子系を有する、炭素のみからなる単環又は縮合多環の芳香性環基を指し、母体である芳香性環系の一つの炭素原子から一つの水素原子を取り除くことで得られた。例えば、アリール基は６－２０個の炭素原子、６－１４個の炭素原子、又は６－１０個の炭素原子を有してもよい。飽和、部分に非飽和の環又は芳香性炭素環と縮合するアリール環を含む二環式基が含まれる。その実例はフェニル、ナフチル、アントラセニル、インデン、インダン、１,２－ジヒドロナフタレン、１,２,３,４－テトラヒドロナフタレンを含むが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリール基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選ばれるヘテロ原子を少なくとも一つ含む、５－、６－、７－員環の一価アリール基を指し、しかも５－１０個原子の縮合環系(その少なくとも一つが芳香性である)も含まれている。ヘテロアリール基の実例は、ピリジル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピリジル基、フリル基、ピラジニル基、チアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾフリル基、ピリダジニル基、イソインドリル基を含むが、これらに限定されない。
用語「員」とは環を構成する骨格の原子の数を指す。例えば、「５－１０員」とは、環を構成する骨格の原子の数が５つ、６つ、７つ、８つ、９つ又は１０個であることを指す。従って、例を挙げると、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン及びベンゼンは六員環であり、チオフェンとピロールは五員環である。
用語「複素環」とは、環上で炭素原子と１つから２つのヘテロ原子を有する５－１２員飽和非芳香性系を指し、ここでヘテロ原子は、独立して窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から選ばれる。一つ又は複数の窒素原子を含む複素環基において、原子価が許容される限り、結合点は炭素原子又は窒素原子であってもよい。複素環は単環又は多環であってもよく、例えば二環であつてもよい。ここで、二つ又は二つ以上の環は、縮合環、橋かけ環又はスピロ環として存在し、その中で、少なくとも一つの環は一つ又は複数のヘテロ原子を有する。
原子価が許容される限り、置換基Ｒ１２は環上での任意の原子と結合してもよい。置換基及び／又はその変形の組み合わせは、その組み合わせが安定な化合物を発生させる場合のみに許容される。当業者は、一つ又は複数のＲ１２置換基を含むいずれの基について、空間上で存在できない及び／又は合成できない置換又は置換方式を導入することはないと理解できる。
波線
と二重波線
はいずれも化学結合の結合位置を指し、同じ化学上の意味を持ち、特に断らない限り、
と
の違いは単に結合の位置又は順序を区別するだけである。
用語「アミノ保護基」とは、アミノ基の窒素上での副反応を阻止するための適宜な保護基を指す。アミノ保護基の実例はＢｏｃ、ＤＭＢ、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジル、ホルミル又はアセチルを含むが、これらに限定されない。
用語「薬学的に許容される塩」とは、特定の化合物の遊離の酸と塩基の生物学の有効性を保ちながら、生物学上の不良作用がない塩を指す。例えば、酸(有機酸と無機酸を含む)付加塩、又は塩基(有機塩基と無機塩基を含む)付加塩。
本発明における薬学的に許容される塩は、酸又は塩基を含む母体化合物から、通常の化学方法で合成されうる。一般的に、このような塩は、水、有機溶媒又は両者の混合物に、遊離の酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論的に適切な塩基又は酸と反応させる調製方法により調製される。
用語「有効量」又は「治療有効量」とは、無毒であるが、所望の効果を達成できる、医薬品又は薬剤の十分の用量を指す。
用語「薬学的に許容される担体」とは、生体に顕著な刺激がなく、しかも当該活性化合物の生物活性及び性能を損なわないものを指す。担体は、中国国家食品医薬品監督管理局に許可されたいずれのヒト又は動物に用いられる希釈剤、崩壊剤、粘着剤、流動化剤、濡れ剤を含むが、これらに限定されない。
請求の範囲と明細書に用いられる略称の意味は下記である：
Ｍ:ｍｏｌ／Ｌ
ｍＭ：ｍｍｏｌ／Ｌ
ｎＭ：ｎｍｏｌ／Ｌ
Ｂｏｃ:ｔ－ブトキシカルボニル
ＤＭＢ：２,４－ジメトキシベンジル
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ＤＭＡＰ：ｐ－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ＰＥ：石油エーテル
ＥＡ：酢酸エチル
ＨＡＴＵ：(２－(７－アザベンゾトリアゾール)－Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート)
ＲＴ：保持時間
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ｈ:時間
ｍｉｎ:分
ＴＫ：チロシンキナーゼ
ＳＥＢ：蛍光シグナルエンハンサー
ＨＴＲＦ：ホモジニアス時間分解蛍光
ＤＴＴ:ジチオスレイトール
ＮＲ：計算されていない
調製方法：
以下、より具体的に本発明の調製方法を説明するが、本発明の範囲はこれらの具体的な調製方法に限定されるものではない。また、例えば、反応物、溶媒、塩基、使用する化合物の量、反応温度、反応時間などの反応条件は、下記の実例に限定されるものではない。
本発明の化合物は、任意に明細書に記載されている又は当分野の既知の種々の合成方法を組み合わせて調製してもよく、このような組み合わせは当業者により容易に行える。
スキームＡ：
反応条件：ａ)クロトン酸エチル、ナトリウムメトキシドメタノール溶液(３０％ｗｔ)、メタノール、ｂ)酢酸ホルムアミジン、ナトリウムメトキシドメタノール溶液(３０％ｗｔ)、ｃ)塩化ホスホリル、ジイソプロピルエチルアミン、アセトニトリル、ｄ)アンモニア水溶液(２５－２８％ｗｔ)、ｅ)ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル、ｆ)トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン、ｇ)(Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオン酸、２－(７－ベンゾトリアゾールオキシド)－Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ジイソプロピルエチルアミン、ジクロロメタン。
実施例１ ４－(４－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)ピペラジン－１－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン
ａ)２－メチルプロパン－１,１,３－トリカルボン酸トリメチル
窒素ガス雰囲気下、２０℃でナトリウムメトキシドメタノール溶液(３０％ｗｔ)(８．１６ｇ)をメタノール(４００ｍＬ)に加えた後、７０℃に昇温し、マロン酸ジメチル(２４．６４ｇ)とクロトン酸エチル(２１．０８ｇ)を均一に混合し、上記ナトリウムメトキシドメタノール溶液に滴下し、７０℃で３時間反応させた。完全に反応させた後、減圧蒸留により溶媒を除去し、酢酸エチル(１００ｍＬ)を加えて、４Ｍの塩酸でｐＨ＝７になるように調整し、そして水１００ｍＬを加えて、分液し、有機相を濃縮し、黄色の液体を４５．４８ｇ得て、精製せずにそのまま次のステップに用いた。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ(ｐｐｍ)０．９３(ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ,３Ｈ),２．２６(ｑ,Ｊ＝１２．０Ｈｚ,２Ｈ),２．５２－２．５８(ｍ,１Ｈ),３．５６(ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ,１Ｈ),３．５９(ｓ,３Ｈ),３．６５(ｓ,３Ｈ),３．６７(ｓ,３Ｈ)。
ｂ)３－(４,６－ジヒドロキシピリミジン－５－イル)酪酸メチル
窒素ガス雰囲気下、２０℃でナトリウムメトキシドメタノール溶液(３０％ｗｔ)(９７．５５ｇ)をメタノール(４００ｍＬ)に加えた後、－１５℃に冷却し、酢酸ホルムアミジン(２２．９８ｇ)を加えて３０ｍｉｎ反応させて、そして、２－メチルプロパ－１,１, ントリカル３－ボン酸トリメチル(４５．７２ｇ)を滴下し、徐々に２０℃に昇温し、反応を１２時間続けた。完全に反応させた後、反応液を０℃に冷却し、４Ｍの塩酸を加えてｐＨ＝２になるように調整し、減圧蒸留により溶媒を除去し、そして、０℃で水１００ｍＬを入れ、固体が析出し、吸引濾過で固体を集め、フィルターケーキを水(５０ｍＬ)で洗浄した後、真空乾燥させ、黄色の固体を２９．６０ｇ得て、精製せずにそのまま次のステップに用いた。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ(ｐｐｍ)１１．６２(ｓ,２Ｈ),７．８６(ｓ,１Ｈ),３．５３(ｓ,３Ｈ),３．３４－３．４２(ｍ,１Ｈ),２．５８－２．７０(ｍ,２Ｈ),１．１１(ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ,３Ｈ)。
ｃ)３－(４,６－ジクロロピリミジン－５－イル)酪酸メチル
窒素ガス雰囲気下、２２℃で３－(４,６－ジヒドロキシピリミジン－５－イル)酪酸メチル(９．１ｇ)をアセトニトリル(１００ｍＬ)に分散し、塩化ホスホリル(１６．０３ｇ)及びジイソプロピルエチルアミン(７．７９ｇ)をこの順に滴下し、反応系は激しく発熱し、固体が徐々に完全に溶けていき、そして６０℃に昇温し、１８時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を０℃に冷却し、氷水２００ｍＬに注ぎ、飽和重曹水でｐＨを７－８になるように調整し、酢酸エチル(５０ｍＬ×３)で抽出し、有機相を合わせて、減圧蒸留により溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝４:１、体積比)で単離し、８．３６ｇの茶色の液体を得た。
ｄ)４－クロロ－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン
２０℃で３－(４,６－ジクロロピリミジン－５－イル)酪酸メチル(４．１２ｇ)とアンモニア水溶液(２５－２８％ｗｔ、２５ｍＬ)を１００ｍＬのオートクレーブに入れ、６０℃に昇温し、１８時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を０℃に冷却し、吸引濾過し、フィルターケーキを(石油エーテル：酢酸エチル＝１０:１、体積比)３０ｍＬでパルプ化し、１．５１ｇの淡黄色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ(ｐｐｍ)１．０９－１．１２(ｄ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,３Ｈ),２．３６－２．４９(ｍ,１Ｈ),２．９２－３．００(ｍ,１Ｈ),３．２７－３．３６(ｍ,１Ｈ),８．５４(ｓ,１Ｈ)。
ｅ)４－(５－メチル－７－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
窒素ガス雰囲気下、２２℃で４－クロロ－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン(０．４２ｇ)とピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル(１０．７６ｇ)をそのまま１４０℃に加熱し、６時間撹拌した。完全に反応させた後、反応液を０℃に冷却し、氷水３０ｍＬに注ぎ、４Ｍの塩酸を加えてｐＨ＝７になるように調整し、ジクロロメタン(２０ｍＬ×２)で抽出し、減圧蒸留により溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝３０:１、体積比)で分離し、０．６７ｇの淡黄色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:３４８,(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ(ｐｐｍ)８．４７(ｓ,１Ｈ),８．４２(ｓ,１Ｈ),３．２４－３．６１(ｍ,９Ｈ),２．５６－２．８３(ｍ,２Ｈ),１．４８(ｓ,９Ｈ),１．２３－１．２６(ｄ,Ｊ＝６．９Ｈｚ,３Ｈ)。
ｆ)５－メチル－４－(ピペラジン－１－イル)－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン
２５℃で４－(５－メチル－７－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル(０．６７ｇ)をジクロロメタン(１０ｍＬ)に溶かし、トリフルオロ酢酸(１．３１ｇ)を加えて１６時間反応させた。完全に反応させた後、減圧蒸留により溶媒を除去して０℃に冷却し、２０％の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ＝１２になるように調整し、ジクロロメタン(２０ｍＬ×６)で抽出し、有機相を合わせ、減圧蒸留により溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝２０:１、体積比)で分離し、０．３９ｇの黄色の固体を得て、そのまま次のステップに用いた。
ｇ)４－(４－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)ピペラジン－１－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン
窒素ガス雰囲気下、２０℃で５－メチル－４－(ピペラジン－１－イル)－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン(０．１０ｇ)と(Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオン酸(０．１０７ｇ)をジクロロメタン(５ｍＬ)に溶かし、そして２－(７－ベンゾトリアゾールオキシド)－Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０．１８４ｇ)とジイソプロピルエチルアミン(０．０７８ｇ)とをそれぞれ加えて、２５℃で１６時間反応させた。完全に反応させた後、反応液に水１０ｍＬを加えて分液し、有機相を飽和食塩水(２ｍＬ)で洗浄し、減圧蒸留により溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝２５:１、体積比)で単離し、０．１２ｇの白い固体を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４７１(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ(ｐｐｍ)１．０６－１．２８(ｍ,６Ｈ),１．３０－１．３８(ｍ,３Ｈ),２．５７(ｄ,Ｊ＝１５．０Ｈｚ,１Ｈ),２．７０－２．７８(ｍ,４Ｈ),２．８０－３．２５(ｍ,２Ｈ),３．２８－３．６９(ｍ,７Ｈ),３．８６－４．０９(ｍ,２Ｈ),７．２２－７．３６(ｍ,４Ｈ),８．３８(ｓ,１Ｈ),８．６１(ｓ,１Ｈ)。
実施例２：(Ｓ)－４－(４－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)ピペラジン－１－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン、及び(Ｒ)－４－(４－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)ピペラジン－１－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン
窒素ガス雰囲気下、２０℃で５－メチル－４－(ピペラジン－１－イル)－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン(０．４９ｇ)と(Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオン酸(０．５３ｇ)をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(２０ｍＬ)に溶かし、そして２－(７－ベンゾトリアゾールオキシド)－Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(１．５０ｇ)とジイソプロピルエチルアミン(０．５１ｇ)とをそれぞれ加えて、２５℃で４時間反応させた。完全に反応させた後、反応液に水１００ｍＬを加えて分液し、有機相を飽和食塩水(４０ｍＬ)で洗浄し、減圧蒸留により溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール＝２５:１、体積比)で単離し、白い固体０．５９ｇを得た。光学分割により、０．２１ｇ(ｄｅ％＝１００％)の(Ｓ)配置の生成物、及び０．１９ｇ(ｄｅ％＝９９％)の(Ｒ)配置の生成物を得た。
光学分割のための設備：ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ２００、カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ,２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．,５μｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：イソプロパノール(０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏを含む)、Ａ:Ｂ＝７０:３０(体積比)。
(Ｓ)配置の生成物：ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４７１(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ(ｐｐｍ)０．９３－０．９６(ｍ,６Ｈ),１．３０(ｄ,Ｊ＝３．０Ｈｚ,３Ｈ),２．２３－２．３６(ｍ,１Ｈ),２．６１－２．８４(ｍ,４Ｈ),３．１２－３．３１(ｍ,５Ｈ),３．３５－３．４９(ｍ,２Ｈ),３．６５－３．７８(ｍ,３Ｈ),４．２１－４．２９(ｍ,１Ｈ),７．３３(ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ,２Ｈ),７．４０(ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ,２Ｈ),８．３８(ｓ,１Ｈ),１０．６６(ｓ,１Ｈ)、
(Ｒ)配置の生成物：ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４７１(Ｍ＋１)．１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ(ｐｐｍ)０．９５－１．０３(ｍ,９Ｈ),２．２６－２．３０(ｍ,１Ｈ),２．６６－２．７９(ｍ,１Ｈ),２．８２－２．９６(ｍ,３Ｈ),３．１１－３．２０(ｍ,４Ｈ),３．３４－３．４７(ｍ,３Ｈ),３．６２－３．６９(ｍ,３Ｈ),４．１８－４．２２(ｍ,１Ｈ),７．３４(ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ,２Ｈ),７．４２(ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ,２Ｈ),８．２８(ｓ,１Ｈ),１０．６２(ｓ,１Ｈ)。
スキームＢ：
反応条件：ａ)アクリル酸メチル、ナトリウムメトキシドメタノール溶液(３０％ｗｔ)、メタノール、ｂ)酢酸ホルムアミジン、ナトリウムメトキシド、メタノール、ｃ)塩化ホスホリル、ジイソプロピルエチルアミン、アセトニトリル、ｄ)アンモニア水溶液(２５－２８％ｗｔ)、ｅ)ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル、ｆ)トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン、ｇ)(Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオン酸、２－(７－ベンゾトリアゾールオキシド)－Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ジイソプロピルエチルアミン、ジクロロメタン。
実施例３:(Ｓ)－４－(４－(２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)ピペラジン－１－イル)－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン
クロトン酸エチルの代わりにアクリル酸メチルを用いること以外、実施例１に記載された方法と同様にして調製した。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４５７(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ(ｐｐｍ)０．９２－０．９６(ｍ,６Ｈ),２．４２－２．４９(ｍ,２Ｈ),２．６２－２．７８(ｍ,５Ｈ),３．０８－３．２９(ｍ,４Ｈ),３．３８－３．４３(ｍ,２Ｈ),３．５７－３．６５(ｍ,３Ｈ),４．２１－４．２９(ｍ,１Ｈ)７．３１－７．３４(ｍ,２Ｈ),７．３８－７．４０(ｍ,２Ｈ),８．２７(ｓ,１Ｈ),１０．５３(ｓ,１Ｈ)。
実施例４ ４－((Ｒ)－４－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン
ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルの代わりに(Ｒ)－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルを用いること以外、実施例３に記載された方法と同様にして調製した。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４７１(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ(ｐｐｍ)０．７５－０．９５(ｍ,９Ｈ),２．４０－２．４９(ｍ,３Ｈ),２．５１－２．６１(ｍ,４Ｈ),２．８５－３．３６(ｍ,５Ｈ),３．６２－３．７６(ｍ,１Ｈ),３．９１－３．９６(ｍ,１Ｈ),４．１４－４．１９(ｍ,２Ｈ)７．２９－７．４２(ｍ,４Ｈ),８．２６(ｄ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,１Ｈ),１０．５４(ｓ,１Ｈ)。
実施例５ ４－((Ｓ)－４－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン
ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルの代わりに(Ｓ)－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルを用いること以外、実施例３に記載された方法と同様にして調製した。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４７１(Ｍ＋Ｈ)１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ(ｐｐｍ)１．１０－１．３３(ｍ,９Ｈ),２．４２－２．４９(ｍ,２Ｈ),２．６７－２．７６((ｍ,４Ｈ),２．８４－３．０５(ｍ,４Ｈ),３．５１－３．５８(ｍ,３Ｈ),３．９１－４．１９(ｍ,２Ｈ),４．２８－４．５４(ｍ,１Ｈ)７．３２－７．４５(ｍ,４Ｈ),８．２７(ｓ,１Ｈ),１０．５３(ｓ,１Ｈ)。
スキームＣ：
反応条件：ａ)クロトン酸エチル、ナトリウムメトキシドメタノール溶液(３０％ｗｔ)、メタノール、ｂ)リン酸水素二ナトリウム、脱イオン水、塩酸、リパーゼ(カンジダ・ルゴサ)、水酸化ナトリウム、ｃ)酢酸ホルムアミジン、ナトリウムメトキシド、メタノール、ｄ)塩化ホスホリル、ジイソプロピルエチルアミン、アセトニトリル、ｅ)アンモニア水溶液(２５－２８％ｗｔ)。
中間体 (Ｒ)－４－クロロ－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン
ａ)２－メチルプロパン－１,１,３－トリカルボン酸トリメチル
窒素ガス雰囲気下、２０℃でナトリウムメトキシドメタノール溶液(３０％ｗｔ、５０．３２ｇ)をメタノール(９００ｍＬ)に加えた後、７０℃に昇温し、マロン酸ジメチル(４６１．１２ｇ)とクロトン酸エチル(３４９．４６ｇ)を均一に混合し、上記ナトリウムメトキシドメタノール溶液に滴下し、７０℃で３時間反応させた。完全に反応させた後、減圧蒸留により溶媒を除去して、酢酸エチル(１Ｌ)を加え、４Ｍの塩酸でｐＨを７－８に調整し、そして水５００ｍＬを加えて、分液して、有機相を減圧蒸留により除去し、黄色の液体７７７．６８ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ(ｐｐｍ)３．６７(ｓ,３Ｈ),３．６５(ｓ,３Ｈ),３．５９(ｓ,３Ｈ),３．５６(ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ,１Ｈ),２．４５－２．５８(ｍ,２Ｈ),２．２３－２．２９(ｍ,１Ｈ),０．９３(ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ,３Ｈ)。
ｂ)(Ｒ)－２－メチルプロパン－１,１,３－トリカルボン酸トリメチル
２５℃でリン酸水素二ナトリウム(４．５ｇ)を脱イオン水１．５Ｌに溶かし、２Ｎの塩酸でｐＨ＝７．０５に調整し、２－メチルプロパン－１,１,３－トリカルボン酸トリメチル(１５０．４６ｇ)とリパーゼ(カンジダ・ルゴサ、６日間にかけて４０ｇを加えた)を入れ、２Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨを７．０－７．６に調整し、３５℃で６日間反応させ、キラリティー測定ｅｅ％＞９８％、キラリティー測定条件(Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、ｎ－ヘキサン：エタノール＝９:１、体積比)。反応液を１０℃に冷却し、３Ｍの塩酸でｐＨを３－４に調整し、酢酸エチル５００ｍＬを加え、吸引濾過して、フィルターケーキを酢酸エチル(６００ｍＬ)で洗浄して分液し、飽和重曹水(１００ｍＬ)で洗浄して分液し、有機相を濃縮して、淡黄色の液体２６．８９ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ(ｐｐｍ)３．７４(ｓ,６Ｈ),３．６８(ｓ,３Ｈ),３．４６(ｄ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,１Ｈ),２．７１－２．７９(ｍ,１Ｈ),２．５４(ｄｄ,Ｊ＝１５．６、４．８Ｈｚ,１Ｈ),２．３２(ｄｄ,Ｊ＝１６．０、８．４Ｈｚ,１Ｈ),１．０６(ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ,３Ｈ)。
ｃ)(Ｒ)－３－(４,６－ジヒドロキシピリミジン－５－イル)酪酸メチル
窒素ガス雰囲気下、２０℃で酢酸ホルムアミジン(１１．３３ｇ)をメタノール(２００ｍＬ)に溶かし、０℃に冷却し、ナトリウムメトキシドメタノール溶液(３０％,５５．６２ｇ)を滴下し、０℃で６０ｍｉｎ反応させて、(Ｒ)－２－メチルプロパン－１,１,３－トリカルボン酸トリメチル(２４．０７ｇ)のメタノール(６０ｍＬ)溶液を滴下し、２０℃に自然昇温して、１０時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を０℃に冷却し、３Ｎの塩酸を加えてｐＨ＝５－６になるように調整し、減圧蒸留により溶媒を除去し、その後０℃に冷却し、３Ｎの塩酸を加えてｐＨ＝３になるように調整し、固体が析出し、吸引濾過で固体を集め、フィルターケーキを氷水(１００ｍＬ)で洗浄した後、真空乾燥させ、白色の固体１８．７９ｇを得て、そのまま次のステップに用いた。
ｄ)(Ｒ)－３－(４,６－ジクロロピリミジン－５－イル)酪酸メチル
窒素ガス雰囲気下、２２℃で(Ｒ)－３－(４,６－ジヒドロキシピリミジン－５－イル)酪酸メチル(１４．６３ｇ)をアセトニトリル(７０ｍＬ)に分散し、塩化ホスホリル(２６．４２ｇ)及びジイソプロピルエチルアミン(１２．５１ｇ)をこの順に滴下し、反応系は激しく発熱し、そして６０℃に昇温し、固体が徐々に完全に溶けていき、反応を１８時間続けた。完全に反応させた後、反応液を０℃冷却し、酢酸エチル１００ｍＬを加え、飽和重曹水でｐＨを７－８に調整し、酢酸エチル(５０ｍＬ×３)で抽出し、有機相を減圧蒸留により除去し、黄色の固体１３．８９ｇを得て、そのまま次のステップに用いた。
ｅ)(Ｒ)－４－クロロ－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン
２０℃で(Ｒ)－３－(４,６－ジクロロピリミジン－５－イル)酪酸メチル(１３．８９ｇ)とアンモニア水溶液(２５－２８％ｗｔ、７０ｍＬ)を１００ｍＬのオートクレーブに入れ、５０℃に昇温し、１８時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を０℃冷却し、吸引濾過して、フィルターケーキを(石油エーテル：酢酸エチル＝１０:１、体積比)３０ｍＬでパルプ化し、淡黄色の固体７．３２ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:１９８(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ(ｐｐｍ)１．３０(ｄ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,３Ｈ),２．６５－２．６９(ｍ,１Ｈ),２．８６－２．９２(ｍ,１Ｈ),３．４７－３．５４(ｍ,１Ｈ),８．６４(ｓ,１Ｈ),１０．１０(ｓ,１Ｈ)。
スキームＤ：
反応条件：ａ)２,５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔ－ブチル、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルピロリドン、ｂ)塩化水素／１,４－ジオキサン(４．０Ｍ)、ジオキサン、ｃ)(Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオン酸、２－(７－ベンゾトリアゾールオキシド)－Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド。
実施例６ (５Ｒ)－４－(５－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)－２,５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン
ａ)４－(５－メチル－７－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
窒素ガス雰囲気下、２２℃で(Ｒ)－４－クロロ－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン(０．３０ｇ)、２,５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔ－ブチル(１．２１ｇ)、及び４－ジメチルアミノピリジン(０．５８ｇ)をＮ－メチルピロリドンに溶かし、１４０℃に加熱し、６時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を０℃に冷却して氷水３０ｍＬに注ぎ、４Ｍの塩酸を加えてｐＨ＝４－５になるように調整し、酢酸エチル(２０ｍＬ×２)で抽出し、有機相を飽和食塩水(１０ｍＬ×３)で洗浄し、有機相を減圧蒸留により除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝１:１、体積比)により、淡黄色の固体０．３３ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:３６０(Ｍ＋Ｈ)。
ｂ)(５Ｒ)－４－(２,５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン
２５℃で４－(５－メチル－７－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル(０．２８ｇ)をジオキサン(３ｍＬ)に溶かし、塩化水素／１,４－ジオキサン(４．０Ｍ)１．９１ｇを加えて１６時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を濃縮して溶媒を除去し、０℃に冷却し、２０％水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ＝１２になるように調整し、ジクロロメタン(２０ｍＬ×８)で抽出し、有機相を減圧蒸留により除去し、茶色の固体０．１５ｇを得て、そのまま次のステップに用いた。
ｃ)(５Ｒ)－４－(５－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)－２,５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン
窒素ガス雰囲気下、２０℃で４－(５－メチル－７－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル(０．１５ｇ)と(Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオン酸(０．１５７ｇ)を、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)に溶かし、２－(７－ベンゾトリアゾールオキシド)－Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０．２６ｇ)とジイソプロピルエチルアミン(０．２９ｇ)とを、それぞれ加えて、２５℃で１６時間反応させた。完全に反応させた後、反応液に水１０ｍＬを加えて分液し、有機相を飽和食塩水(２ｍＬ)で洗浄し、減圧蒸留により有機相を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝２０:１、体積比)により、小麦色の固体０．０３７ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４８３(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ ｄ６)δ(ｐｐｍ)０．６８－１．２４(ｍ,１０Ｈ),１．７５－２．３８(ｍ,３Ｈ),２．５４－２．６１(ｍ,４Ｈ),３．０８－３．２８(ｍ,２Ｈ),３．５９－３．６１(ｍ,２Ｈ),３．８７－４．１６(ｍ,２Ｈ),４．７２－４．９７(ｍ,２Ｈ)７．３１－７．３８(ｍ,４Ｈ),８．１０(ｄ,Ｊ＝２３．１Ｈｚ,１Ｈ),１０．３６(ｄ,Ｊ＝１１．４Ｈｚ,１Ｈ)。
実施例７(Ｒ)－４－((Ｒ)－４－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)－２－メチルピペラジン－１－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン
２,５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔ－ブチルの代わりに(Ｒ)－４－Ｂｏｃ－２－メチルピペラジンを用いること以外、実施例６に記載された方法と同様にして調製した。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４８５(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ(ｐｐｍ)０．９４－１．０４ (ｍ,１２Ｈ),２．２４－２．２９(ｍ,１Ｈ),２．６７－２．９３(ｍ,５Ｈ),３．０６－３．１９(ｍ,５Ｈ),３．５７－３．６２(ｍ,３Ｈ),４．２１－４．２４(ｍ,１Ｈ),７．３２－７．４４(ｍ,４Ｈ),８．２６(ｓ,１Ｈ),１０．６１(ｓ,１Ｈ)。
実施例８(Ｒ)－４－((Ｒ)－４－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)－３－メチルピペラジン－１－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン
２,５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔ－ブチルの代わりに(Ｒ)－１－Ｎ－Ｂｏｃ－２－メチルピペラジンを用いること以外、実施例６に記載された方法と同様にして調製した。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４８５(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ(ｐｐｍ)８．３７(ｄ,Ｊ＝１２．０Ｈｚ,１Ｈ),８．２８(ｓ,１Ｈ),７．３６(ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ),７．２６(ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ),４．５９－４．９５(ｍ,１Ｈ),４．０８－４．３１(ｍ,２Ｈ),３．１５－３．８２(ｍ,６Ｈ),２．７２－３．０９(ｍ,４Ｈ),２．５２－２．５８(ｍ,１Ｈ),２．３２－２．３９(ｍ,１Ｈ),１．１０－１．３８(ｍ,１２Ｈ)。
実施例９(Ｒ)－４－((Ｓ)－４－((Ｒ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)－３－メチルピペラジン－１－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン
２,５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔ－ブチルの代わりに(Ｓ)－１－Ｎ－Ｂｏｃ－２－メチルピペラジンを用いること以外、実施例６に記載された方法と同様にして調製した。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４８５(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ(ｐｐｍ)８．３５(ｄ,Ｊ＝１６．０Ｈｚ,１Ｈ),７．４１-７．２８(ｍ,３Ｈ),７．２６-７．２１(ｍ,１Ｈ),４．８９(ｄ,Ｊ＝６．８Ｈｚ,１Ｈ),４．７６-４．４９(ｍ,１Ｈ),３．７５-３．６５(ｍ,１Ｈ),３．６４-３．５４(ｍ,１Ｈ),３．５１-３．４９(ｍ,１Ｈ),３．４４-３．３４(ｍ,１Ｈ),３．３４-３．１７(ｍ,３Ｈ),３．１７-３．０９(ｍ,１Ｈ),３．０６-２．９６(ｍ,１Ｈ),２．８９-２．４９(ｍ,３Ｈ),１．４４-１．２９(ｍ,７Ｈ),１．２５-１．０６(ｍ,５Ｈ)。
実施例１０(Ｒ)－４－(８－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン
２,５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔ－ブチルの代わりに３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔ－ブチルを用いること以外、実施例６に記載された方法と同様にして調製した。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４９７(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ(ｐｐｍ)８．３５(ｄ,Ｊ＝１６．０Ｈｚ,１Ｈ),７．４１-７．２８(ｍ,３Ｈ),７．２６-７．２１(ｍ, １Ｈ),４．８３(ｓ,１Ｈ),４．５１-４．３０(ｍ,２Ｈ),４．２５-４．２２(ｍ,１Ｈ),４．１０-４．０３(ｍ,１Ｈ),３．９２-３．８４(ｍ,１Ｈ),３．７３－３．６２(ｍ,１Ｈ),３．５０-３．２６(ｍ,３Ｈ),３．２４-３．２１(ｍ,１Ｈ),３．２０-２．８５(ｍ,２Ｈ),２．７５－２．６２(ｍ,１Ｈ),２．４９-２．４１(ｍ,１Ｈ),２．２０-１．９０(ｍ,１Ｈ),１．８８-１．６０(ｍ,３Ｈ),１．４４-１．２９(ｍ,６Ｈ),１．２５-１．０６(ｍ,３Ｈ)。
実施例１１(Ｒ)－４－(３－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン
２,５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔ－ブチルの代わりに３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ｔ－ブチルを用いること以外、実施例６に記載された方法と同様にして調製した。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４９７(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ(ｐｐｍ)８．６６(ｓ,１Ｈ),８．２８(ｄ,Ｊ＝５．２Ｈｚ,１Ｈ),７．１５－７．３８(ｍ,４Ｈ),４．３１－４．５６(ｍ,３Ｈ),３．９３(ｓ,１Ｈ),３．４９－３．６６(ｍ,２Ｈ),３．１５－３．３１(ｍ,２Ｈ),２．７０－３．０１(ｍ,４Ｈ),２．２６－２．５０(ｍ,１Ｈ),１．７４－２．０３(ｍ,３Ｈ),１．５７－１．６７(ｍ,１Ｈ),１．４３－１．５０(ｍ,１Ｈ),１．０３－１．２６(ｍ,９Ｈ)。
実施例１２(Ｒ)－４－(４－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)－４,７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン
２,５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔ－ブチルの代わりに４,７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔ－ブチルを用いること以外、実施例６に記載された方法と同様にして調製した。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ＝４９７(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１０．５８(ｓ,１Ｈ),８．２２(ｓ,１Ｈ),７．３３－７．３８(ｍ,４Ｈ),４．３７(ｓ,１Ｈ),３．４０－４．１５(ｍ,４Ｈ),２．９７－３．０９(ｍ,３Ｈ),２．５７－２．９０(ｍ,４Ｈ),２．２４－２．３２(ｍ,１Ｈ),０．４４-１．１３(ｍ,１３Ｈ)。
実施例１３(５Ｒ)－４－(５－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)ヘキサヒドロピロロ［３,４－ｃ］ピロール－２(１Ｈ)－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン
２,５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔ－ブチルの代わりにヘキサヒドロピロロ［３,４－ｃ］ピロール－２(１Ｈ)－カルボン酸ｔ－ブチルを用いること以外、実施例６に記載された方法と同様にして調製した。調製された最終生成物を光学分割して、シス異性体とトランス異性体を得た。光学分割の条件：分割のための設備：ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ２００、カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ,２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．,５μｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：エタノール(０．１％アンモニウム水溶液を含む)、Ａ:Ｂ＝６５:３５(体積比)。保持時間が８－１０ｍｉｎの生成物を回収し、それらがシス異性体であり、保持時間が１１－１３ｍｉｎの生成物を回収し、それらがトランス異性体であった。
シス異性体：ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４９７．(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ(ｐｐｍ)１０．３１(ｄ,Ｊ＝６．９Ｈｚ,１Ｈ),８．０８(ｄ,Ｊ＝１３．５Ｈｚ,１Ｈ),７．２８－７．３８(ｍ,４Ｈ),３．７６－３．９３(ｍ,３Ｈ),３．５６－３．７２(ｍ,２Ｈ),３．４５－３．５２(ｍ,２Ｈ),３．３８－３．４０(ｍ,２Ｈ),３．１３－３．２４(ｍ,２Ｈ),３．０３－３．０７(ｍ,１Ｈ),２．８４－２．９０(ｍ,２Ｈ),２．５７－２．７８(ｍ,３Ｈ),２．１７－２．２６(ｍ,１Ｈ),１．０４(ｄ,Ｊ＝５．１Ｈｚ,２Ｈ),０．８７－０．９３(ｍ,７Ｈ)。
トランス異性体：ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４９７．(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ(ｐｐｍ)１０．３１(ｄ,Ｊ＝７．８Ｈｚ,１Ｈ),８．０８(ｄ,Ｊ＝１３．２Ｈｚ,１Ｈ),７．２８－７．４０(ｍ,４Ｈ),３．８２－３．９４(ｍ,２Ｈ),３．６８－３．７９(ｍ,１Ｈ),３．４７－３．６３(ｍ,２Ｈ),３．０７－３．２２(ｍ,３Ｈ),２．６２－３．０２(ｍ,５Ｈ),２．１８－２．２７(ｍ,１Ｈ),１．２０－１．２９(ｍ,３Ｈ),１．０５(ｄ,Ｊ＝５．４Ｈｚ,１Ｈ),０．９０－０．９６(ｍ,６Ｈ),０．８１－０．８６(ｍ,３Ｈ)。
実施例１４(Ｒ)－４－(６－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)－２,６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン
２,５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔ－ブチルの代わりに２,６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔ－ブチルを用いること以外、実施例６に記載された方法と同様にして調製した。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４８３(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ(ｐｐｍ)１０．３８(ｓ,１Ｈ),８．０９(ｓ,１Ｈ),７．３６－７．３８(ｍ,２Ｈ),７．３０－７．３２(ｍ,２Ｈ),４．４８(ｄ,Ｊ＝９．６Ｈｚ,１Ｈ),４．３５(ｓ,２Ｈ),４．２６(ｓ,２Ｈ),３．９８－４．０８(ｍ,３Ｈ),３．６３－３．６７(ｍ,１Ｈ),３．００－３．１０(ｍ,２Ｈ),２．６１－２．７３(ｍ,４Ｈ),２．２３(ｄ,Ｊ＝１６．０Ｈｚ,１Ｈ),１．０２(ｄ,Ｊ＝７．２Ｈｚ,３Ｈ),０．９１－０．９３(ｍ,６Ｈ)。
スキームＥ
反応条件：ａ)２,５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－カルボン酸ｔ－ブチル、Ｎ－メチルピロリドン、４－ジメチルアミノピリジン、ｂ)塩化水素／１,４－ジオキサン(４．０Ｍ)、ジクロロメタン、ｃ)(Ｓ)－３－(ｔ－ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)－２－(４－クロロフェニル)プロピオン酸、２－(７－ベンゾトリアゾールオキシド)－Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、ｄ)トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン。
実施例１５(Ｒ)－４－((１Ｓ,６Ｒ)－５－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)－２,５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン、又は(Ｒ)－４－((１Ｒ,６Ｓ)－５－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)－２,５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン
ａ)５－((Ｒ)－５－メチル－７－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－４－イル)－２,５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－カルボン酸ｔ－ブチル
窒素ガス雰囲気下、２２℃で(Ｒ)－４－クロロ－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン(０．２１ｇ)、２,５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－カルボン酸ｔ－ブチル(０．３１ｇ)、及び４－ジメチルアミノピリジン(０．３９ｇ)をＮ－メチルピロリドン(５ｍＬ)に溶かし、そして、１４０℃に加熱し、３時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を２０℃に冷却して氷水２０ｍＬに注ぎ、酢酸エチル(２０ｍＬ×２)で抽出し、飽和食塩水(１０ｍＬ×３)で洗浄し、溶媒を減圧蒸留により除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝３:１～１:１)により分離し、淡黄色の液体０．２８ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:３６０(Ｍ＋Ｈ)。
ｂ)(５Ｒ)－４－(２,５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オンの塩酸塩
２０℃で５－((Ｒ)－５－メチル－７－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－４－イル)－２,５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－カルボン酸ｔ－ブチル(０．２８ｇ)をジクロロメタン(５ｍＬ)に溶かし、塩化水素／１,４－ジオキサン(４．０ｍＬ)を加えて１時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を減圧で蒸留し溶媒を除去し、黄色の固体０．２３ｇを得て、そのまま次のステップに用いた。
ｃ)(２Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(５－((Ｒ)－５－メチル－７－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－４－イル)－２,５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル)－３－オキソプロピル)(イソプロピル)カルバミン酸ｔ－ブチル
窒素ガス雰囲気下、２０℃で(５Ｒ)－４－(２,５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オンの塩酸塩(０．２０ｇ)と、(Ｓ)－３－((ｔ－ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)－２－(４－クロロフェニル)－プロピオン酸(０．２２ｇ)とを、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)に溶かし、２－(７－ベンゾトリアゾールオキシド)－Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０．５９ｇ)及び４－ジメチルアミノピリジン(０．４８ｇ)を加えて、２５℃で４時間反応させた。完全に反応させた後、反応液に水２０ｍｌを加えて、酢酸エチル(１０ｍＬ×３)で抽出し、有機相を飽和食塩水(１０ｍＬ×２)で洗浄し、有機相を減圧蒸留により除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール＝５０:１)で分離し、黄色の固体０．１８ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:５８３(Ｍ＋Ｈ)。
ｄ)(Ｒ)－４－((１Ｓ,６Ｒ)－５－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)－２,５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン、又は(Ｒ)－４－((１Ｒ,６Ｓ)－５－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)－２,５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン
２０℃で(２Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(５－((Ｒ)－５－メチル－７－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－４－イル)－２,５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル)－３－オキソプロピル)(イソプロピル)カルバミン酸ｔ－ブチル(０．１８ｇ)を、ジクロロメタン(２ｍＬ)に溶かして、トリフルオロ酢酸(０．８６ｍＬ)を加えて、３時間反応させた。完全に反応させた後、反応液にジクロロメタン(１０ｍＬ)を加えて、０℃で２Ｍの水酸化ナトリウム溶液を滴下して、ｐＨ＝１２になるように調整し、分液して、有機相を飽和食塩水(５ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機相を減圧蒸留により除去し、黄色の固体０．１０ｇを得た。高速分取液体クロマトグラフィーで光学分割して、異性体１(３ｍｇ)と異性体２(１２ｍｇ)を得た。
高速分取液体クロマトグラフィーの条件：カラム：Ａｇｌｉｅｎｔ ５μｍ ｐｒｅｐ－Ｃ１８５０×２１．２ｍｍ、移動相Ａ：水(０．１％のアンモニア水溶液を含む)、移動相Ｂ：メタノール。勾配：時間０－１０ｍｉｎ、Ｂ相６０－７０％(体積比)。
異性体１：ＲＴ１＝５．３ｍｉｎ,ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４８３(Ｍ＋Ｈ)。
異性体２：ＲＴ２＝５．９ｍｉｎ、ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４８３(Ｍ＋Ｈ)、１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ(ｐｐｍ)８．２７(ｄ,Ｊ＝７．６Ｈｚ,１Ｈ),７．９２(ｓ,１Ｈ),７．２７－７．３０(ｍ,４Ｈ),４．２３－４．２９(ｍ,１Ｈ),３．９０－３．９５(ｍ,１Ｈ),３．８１－３．８５(ｍ,１Ｈ),３．６９－３．７２(ｍ,１Ｈ),３．４４－３．５９(ｍ,１Ｈ), ３．２０－３．３８(ｍ,３Ｈ),３．０１－３．０５(ｍ,１Ｈ),２．７０－２．８５(ｍ,３Ｈ),２．４７－２．５７(ｍ,１Ｈ),２．２１－２．２５(ｍ,１Ｈ),１．２５－１．２８(ｍ,３Ｈ),１．０３－１．１１(ｍ,６Ｈ),０．８２－０．９０(ｍ,２Ｈ)。
単結晶回折による構造の測定：
単結晶の調製：異性体２化合物３０．０ｍｇ、イソプロパノール２．０ｍＬを５ｍＬのスクリュートップガラス瓶に入れて、５ｍｉｎ撹拌して、固体が完全に溶けた。シュウ酸二水和物３．９ｍｇを秤量し、上述ガラス瓶に入れて、ガラス瓶には徐々に白い固体が析出し、室温で３ｈ撹拌し、ガラス瓶に大量の白い固体が析出した。ガラス瓶にメタノール１．０ｍＬを加えて、白い固体が徐々に消えて、溶液が透明になり、続いて１ｈ撹拌した。溶液を０．２２μｍの微多孔フィルター膜に通し、３ｍＬのスクリュートップガラス瓶に濾過し、ガラス瓶の口をラップフィルムで覆った。針で瓶の口に８つの穴を開けて、室温で７日間放置し、異性体２化合物のシュウ酸塩の単結晶を得た。
構造の説明：単結晶Ｘ線回折及び構造分析は、得られた単結晶は異性体２のシュウ酸塩のイソプロパノール溶媒和物であることを示す。結晶体の非対称構造単位に四つの異性体２分子、二つのシュウ酸分子及び二つのイソプロパノール分子が含まれ、異性体２とシュウ酸はシュウ酸塩を形成した。化合物異性体２の単分子の模式図を図１に示し、シュウ酸塩単結晶の非対称構造単位を図２に示す。構造式を下記に示す：
スキームＦ：
反応条件：ａ)４,４,４－トリフルオロブタ－２－エン酸メチル、トリウムメトキシドメタノール溶液(３０％ｗｔ)、ｂ)酢酸ホルムアミジン、ナトリウムメトキシドメタノール溶液(３０％ｗｔ)、ｃ)塩化ホスホリル、ジイソプロピルエチルアミン、アセトニトリル、ｄ)アンモニア水溶液(２５－２８％ｗｔ)、ｅ)ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル、ｆ)トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン、ｇ)(Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオン酸、２－(７－ベンゾトリアゾールオキシド)－Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ジイソプロピルエチルアミン、ジクロロメタン。
実施例１６：４－(４－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)ピペラジン－１－イル)－５－トリフルオロメチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン
スキームＦに従い、実施例１に記載された方法と同様にして調製した。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:５２５(Ｍ＋Ｈ)．
異性体の分離：超臨界流体クロマトグラフィーにて上記標記化合物を光学分割して、異性体１と異性体２を得た。光学分割のための設備及び条件：ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ２００、カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＳ,２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．,５μｍ、移動相：ＡがＣＯ２であり、Ｂがエタノールである(０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ)、Ａ:Ｂ＝８５:１５(体積比)、流速６０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度３８℃。
異性体１：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:５２５(Ｍ＋Ｈ)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ(ｐｐｍ)：０．９１－０．９５,(ｍ,６Ｈ),２．５９－２．７８(ｍ,４Ｈ),３．０７－３．１２(ｍ,１Ｈ),３．２０－３．３１(ｍ,４Ｈ),３．３７－３．５０(ｍ,３Ｈ),３．６９－３．７５(ｍ,２Ｈ),４．０８－４．１９(ｍ,２Ｈ),７．３５(ｄｄ,Ｊ＝２５．２、８．０Ｈｚ,４Ｈ),８．３６(ｓ,１Ｈ),１０．９０(ｓ,１Ｈ)。
異性体２：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:５２５(Ｍ＋Ｈ)．１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ(ｐｐｍ)０．９３－１．０６(ｍ,６Ｈ),２．５８－２．７２(ｍ,４Ｈ),３．０６－３．３１(ｍ,４Ｈ),３．４５－３．６８(ｍ,６Ｈ),４．１１－４．２０(ｍ,２Ｈ)７．３１－７．４３(ｍ,４Ｈ),８．３４(ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,１Ｈ),１０．９２(ｓ,１Ｈ)。
スキームＧ：
反応条件：ａ)４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸ｔ－ブチル、ジオキサン、炭酸セシウム、水、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ｂ)メタノール、ギ酸、パラジウム炭素(５％)、水素ガス、ｃ)ジクロロメタン、塩化水素／１,４－ジオキサン溶液(４．０Ｍ)、ｄ)(Ｓ)－３－((ｔ－ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)－２－(４－クロロフェニル)プロピオン酸、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、２－(７－ベンゾトリアゾールオキシド)－Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ジイソプロピルエチルアミン、ｅ)ジクロロメタン、塩化水素／１,４－ジオキサン溶液(４．０Ｍ)。
実施例１７：
ａ)(Ｒ)－４－(５－メチル－７－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－４－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ))－カルボン酸ｔ－ブチル
窒素ガス雰囲気下、２２℃で(Ｒ)－４－クロロ－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン(０．６０ｇ)と４－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ)－カルボン酸ｔ－ブチル(１．０３ｇ)を、ジオキサン(２０ｍＬ)に溶かし、炭酸セシウムと水(５ｍＬ)を加えて、最後にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０．３５ｇ)を加えて、１００℃で７時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を２０℃に冷却して１０ｍＬの氷水に注ぎ、酢酸エチル(２０ｍＬ)で抽出し、溶媒を減圧蒸留により除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝４:１、体積比)で単離し、淡黄色の固体０．８１ｇを得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:３４５(Ｍ＋Ｈ)。
ｂ)(Ｒ)－４－(５－メチル－７－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－４－イル)ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
２０℃で(Ｒ)－４－(５－メチル－７－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－４－イル)－３,６－ジヒドロピリジン－１(２Ｈ))－カルボン酸ｔ－ブチル(０．７５ｇ)を、メタノール(５０ｍＬ)に溶かし、ギ酸(０．１１ｇ)とパラジウム炭素(５％)０．３０ｇを加え、窒素ガスで３回置換し、水素ガスを流し、６０℃で１６時間反応させた。完全に反応させた後、１０℃に冷却し、吸引濾過でパラジウム炭素を濾過し、ろ液の溶媒を減圧蒸留により除去し、無色のオイル状のもの０．６６ｇを得た、ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:３４７(Ｍ＋Ｈ)。
ｃ)(Ｒ)－５－メチル－４－(ピペリジン－４－イル)－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン
２５℃で(Ｒ)－４－(５－メチル－７－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－４－イル)ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル(０．６３ｇ)を、ジクロロメタン(１０ｍＬ)に溶かし、塩化水素／１,４－ジオキサン(４．０Ｍ)(１０ｍＬ)を加えて２時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を濃縮して溶媒を除去し、０℃に冷却し、２０％水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ＝１２になるように調整し、酢酸エチル(１０ｍＬ×３)で抽出し、飽和食塩水(１５ｍＬ)で洗浄し、有機相を減圧蒸留により除去し、黄色の固体０．３４６ｇを得て、そのまま次のステップに用いた。
ｄ)(Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(４－((Ｒ)－５－メチル－７－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－４－イル)－ピペリジン－１－イル)－３－オキソプロピル)(イソプロピル)カルバミン酸ｔ－ブチル
窒素ガス雰囲気下、２０℃で(Ｒ)－５－メチル－４－(ピペリジン－４－イル)－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン(０．３０２ｇ)と、(Ｓ)－３－((ｔ－ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)－２－(４－クロロフェニル)プロピオン酸(０．３０８ｇ)を、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)に溶かし、そして２－(７－ベンゾトリアゾールオキシド)－Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０．８６ｇ)とジイソプロピルエチルアミン(０．７６ｇ)とを加えて、２０℃で３時間反応させた。完全に反応させた後、反応液に３０ｍＬの水を加えて、酢酸エチル(５０ｍＬ)で抽出して分液し、有機相を飽和食塩水(１０ｍＬ×２)で洗浄し、減圧蒸留により溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール＝２５:１、体積比)で単離し、白い固体０．３３９ｇを得て、そのまま次のステップに用いた。
ｅ)(Ｒ)－４－(１－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)ピペリジン－４－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン
２５℃で(Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(４－((Ｒ)－５－メチル－７－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－４－イル)－ピペリジン－１－イル)－３－オキソプロピル)(イソプロピル)カルバミン酸ｔ－ブチル(０．３２０ｇ)を、ジクロロメタン(３ｍＬ)に溶かして、塩化水素／１,４－ジオキサン溶液(４．０ｍＬ)(２．９ｍＬ)を加えて、２時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を減圧で蒸留し溶媒を除去し、そして０℃に冷却し、２０％水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ＝１２になるように調整し、酢酸エチル(１０ｍＬ×３)で抽出し、飽和食塩水(１５ｍＬ)で洗浄し、有機相を減圧蒸留により除去し、白い固体０．１７６ｇを得た。
ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４７０(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ(ｐｐｍ)０．８３－０．９７(ｍ,６Ｈ),１．０３－１．１０(ｍ,３Ｈ),１．２４－１．４３(ｍ,２Ｈ),１．５７－１．９５(ｍ,２Ｈ),２．２９－２．３５(ｍ,１Ｈ),２．５１－２．８７(ｍ,５Ｈ),３．０１－３．１９(ｍ,３Ｈ),３．３５－３．４１(ｍ,１Ｈ),４．０２－４．２１(ｍ,２Ｈ),４．５１－４．６２(ｍ,１Ｈ)７．３２－７．４３(ｍ,４Ｈ),８．５０－８．６１(ｍ,１Ｈ),１０．８５(ｓ,１Ｈ)。
スキームＨ：
反応条件：ａ)ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル、Ｎ－メチルピロリドン、４－ジメチルアミノピリジン、ｂ)ジクロロメタン、塩化水素／１,４－ジオキサン溶液(４．０Ｍ)、ｃ)ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、２－(７－ベンゾトリアゾールオキシド)－Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、１－(ｔ－ブトキシカルボニル)－４－(４－クロロフェニル)ピペリジン－４－カルボン酸、ｄ)ジクロロメタン、塩化水素／１,４－ジオキサン溶液(４．０Ｍ)。
実施例１８(Ｒ)－４－(４－(４－(４－クロロフェニル)ピペリジン－４－カルボニル)ピペラジン－１－イル)－５－メチル－５,６－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(８Ｈ)－オンのギ酸塩
ａ)(Ｒ)－４－(５－メチル－７－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
２０℃で(Ｒ)－４－クロロ－５－メチル－５,６－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(８Ｈ)－オン(４００ｍｇ)、ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル(１．８ｇ)及び４－ジメチルアミノピリジン(４９４ｍｇ)を、Ｎ－メチルピロリドン(１０ｍＬ)に溶かし、反応液を窒素ガスで三回置換し、窒素ガス雰囲気下で１５０℃に昇温し、４時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を酢酸エチル２０ｍＬに注ぎ、水(２ｍＬ*２)で洗浄し、０．５Ｍの希塩酸でｐＨが５－６になるように洗浄した。分液して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗成生物を高速カラム設備(溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝２:１、体積比)で単離して精製し、白い固体０．６ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:３４８(Ｍ＋Ｈ)。
ｂ)(Ｒ)－５－メチル－４－(ピペラジン－１－イル)－５,６－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(８Ｈ)－オン
１８℃で(Ｒ)－４－(５－メチル－７－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル(０．６ｇ)をジクロロメタン(２ｍＬ)に溶かし、塩化水素／１,４－ジオキサン溶液(４．０Ｍ、５ｍＬ)を滴下し、１８℃で２時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を減圧で蒸留し溶媒を除去し、オイル状の目的物を得て、目的物をジクロロメタンで溶かし、水酸化ナトリウム固体を加えて、オイル状の液体が溶解するまで撹拌し、濾過することで固体を除去し、残りのものを濃縮して、白い固体(０．３ｇ)を得て、そのまま次のステップに用いた。
ｃ)(Ｒ)－４－(４－クロロフェニル)－４－(４－(５－メチル－７－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－４－イル)－ピペラジン－１－カルボニル)ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
１８℃で(Ｒ)－５－メチル－４－(ピペラジン－１－イル)－５,６－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(８Ｈ)－オン(１５０ｍｇ)、１－(ｔ－ブトキシカルボニル)－４－(４－クロロフェニル)ピペリジン－４－カルボン酸(２４７ｍｇ)、ジイソプロピルエチルアミン(２３５ｍｇ)及び２－(７－ベンゾトリアゾールオキシド)－Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(３４６ｍＬ)を、無水Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(３ｍＬ)に溶かし、１８℃で１２時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を酢酸エチル(２０ｍＬ)に注ぎ、水(５ｍＬ*３)で洗浄し、有機相を減圧で蒸留し、粗生成物を得た。粗成生物をシリカカラムクロマトグラフィー(溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝１:２、体積比)で単離して精製し、無色のオイル状の目的物２８０ｍｇを得て、そのまま次のステップに用いた。
ｄ)(Ｒ)－４－(４－(４－(４－クロロフェニル)ピペリジン－４－カルボニル)ピペラジン－１－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オンのギ酸塩
１５℃で(Ｒ)－４－(４－クロロフェニル)－４－(４－(５－メチル－７－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－４－イル)－ピペラジン－１－カルボニル)ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル(２８０ｍｇ)を、ジクロロメタン(５ｍＬ)に溶かして、塩化水素／１,４－ジオキサン溶液(４．０ｍＬ、５ｍＬ)を加えて、１５℃で１．５時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を濃縮して、白い粗生成物を得た。粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで分離し、目的物６０ｍｇを得た。分離条件：カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ １０μｍ Ｃ１８ ５０×２５０ｍｍ、移動相Ａ：水(０．１％ギ酸を含む)、移動相Ｂ：メタノール。勾配：時間０－１０ｍｉｎ、Ｂ相２０％、１０－３０ｍｉｎ、Ｂ相２０－５０％、３０－４０ｍｉｎ、Ｂ相５０％(体積比)、ＲＴ＝３１．４ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ(ｐｐｍ)１０．６２(ｓ,１Ｈ),８．４１(ｓ,１Ｈ),８．２６(ｓ,１Ｈ),７．４８(ｄ,Ｊ＝８．３Ｈｚ,２Ｈ),７．２９(ｄ,Ｊ＝８．３Ｈｚ,２Ｈ),２．７４－３．７４(ｍ,１２Ｈ),２．４９－２．５０(ｍ,２Ｈ),２．２２－２．２６(ｍ,３Ｈ),１．９６－２．００(ｍ,２Ｈ),０．９７－０．９９(ｍ,３Ｈ)。
スキームＩ：
反応条件：ａ)メタクリル酸メチル、ナトリウムメトキシド、メタノール、ｂ)酢酸ホルムアミジン、ナトリウムメトキシド、メタノール、ｃ)塩化ホスホリル、ジイソプロピルエチルアミン、アセトニトリル、ｄ)アンモニア水溶液(２５－２８％ｗｔ)、ｅ)ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル、Ｎ,Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン、Ｎ－メチルピロリドン、ｆ)塩化水素／１,４－ジオキサン溶液(４．０Ｍ)、ｇ)(Ｓ)－３－((ｔ－ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)－２－(４－クロロフェニル)プロピオン酸、ジイソプロピルエチルアミン、２－(７－ベンゾトリアゾールオキシド)－Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、ｈ)塩化水素／１,４－ジオキサン溶液(４．０Ｍ)。
実施例１９ ４－(４－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピル)ピペラジン－１－イル)－６－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オンの塩酸塩
ａ)１,１,３－トリカルボン酸トリメチルブタン
窒素ガス雰囲気下、２０℃でナトリウムメトキシド(２．４５ｇ)をメタノール(５０ｍＬ)に分散し、マロン酸ジメチル(５ｇ)とメタクリル酸メチル(３．７５ｇ)を加えて、６０℃に昇温し、１６時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を減圧で蒸留し溶媒を除去し、黄色の液体５ｇを得て、そのまま次のステップに用いた。
ｂ)３－(４,６－ジヒドロキシピリミジン－５－イル)－２－メチルプロピオン酸メチル
窒素ガス雰囲気下、２０℃でナトリウムメトキシド(１１．６７ｇ)をメタノール(３０ｍＬ)に溶かし、０℃に冷却し、攪拌しながら酢酸ホルムアミジン(２．４４ｇ)を加え、３０ｍｉｎ反応させて、１,１,３－トリカルボン酸トリメチルブタン(５ｇ)を滴下し、２０℃で１６時間反応させた。完全に反応させた後、反応液に塩酸イソプロパノール(４．０Ｍ)を加えてｐＨ＝５になるように調整し、溶媒を減圧蒸留により除去し、０℃に冷却し、固体が析出し、吸引濾過し、フィルターケーキを水(５０ｍＬ)で洗浄し、フィルターケーキを乾燥させ、淡黄色の固体３．７ｇを得て、そのまま次のステップに用いた。
ｃ)３－(４,６－ジクロロピリミジン－５－イル)－２－メチルプロピオン酸メチル
窒素ガス雰囲気下、２２℃で３－(４,６－ジヒドロキシピリミジン－５－イル)－２－メチルプロピオン酸メチル(３ｇ)をアセトニトリル(６０ｍＬ)に分散し、塩化ホスホリル(２．９１ｍＬ)及びジイソプロピルエチルアミン(１．１８ｍＬ)をこの順に滴下し、反応系は激しく発熱し、固体が徐々に完全に溶けて、そして９０℃に昇温し、１６時間反応させた。完全に反応させた後、反応液を水(１００ｍＬ)に注ぎ、更に酢酸エチル(１００ｍＬ)を加えて抽出した。有機相に飽和食塩水(１００ｍＬ*３)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーターで乾燥させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝１０:１、体積比)で精製し、白い固体１．５０ｇを得て、そのまま次のステップに用いた。
ｄ)４－クロロ－６－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン
２０℃で３－(４,６－ジクロロピリミジン－５－イル)－２－メチルプロピオン酸メチル(１．５ｇ)をアンモニア水溶液(３ｍＬ)に加えて、２０℃で１６反応させた。完全に反応させた後、反応液を水(１００ｍＬ)に注ぎ、更に酢酸エチル(１００ｍＬ)を加えて抽出した。有機相に飽和食塩水(１００ｍＬ*３)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーターで乾燥させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝４:１、体積比)で精製し、白い固体０．３０ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:１９９(Ｍ＋Ｈ)．
ｅ)４－(６－メチル－７－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
２０℃で、４－クロロ－６－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン(０．１ｇ)が溶けたＮ－メチルピロリドン溶液(３ｍＬ)に、ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル(０．２８ｇ)とＮ,Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン(０．３１ｇ)を加え、反応混合物を１５０℃で３時間撹拌した。完全に反応させた後、反応液を水(１００ｍＬ)に注ぎ、更に酢酸エチル(１００ｍＬ)を加えて抽出した。有機相に飽和食塩水(１００ｍＬ*３)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留により溶媒を除去した。生成物をクロマトグラフィーシリカゲル板(石油エーテル:酢酸エチル＝１:１、体積比)で精製し、白い固体０．３１ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:３４８．２(Ｍ＋Ｈ)．
ｆ)６－メチル－４－(ピペラジン－１－イル)－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン
２０℃で４－(６－メチル－７－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル(０．１ｇ)に、塩化水素／１,４－ジオキサン溶液(４．０Ｍ １０ｍＬ)を加えて、反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。完全に反応させた後、減圧蒸留により溶媒を除去し、オフホワイトの固体(０．１ｇ)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:２４８．２(Ｍ＋Ｈ)．
ｇ)(２Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(４－(６－メチル－７－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－４－イル)－ピペラジン－１－イル)－３－オキソプロピル)(イソプロピル)カルバミン酸ｔ－ブチル
２０℃で６－メチル－４－(ピペラジン－１－イル)－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン(０．１ｇ)が溶けたＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)に、(Ｓ)－３－((ｔ－ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)－２－(４－クロロフェニル)プロピオン酸(０．１７ｇ)、ジイソプロピルエチルアミン(０．１６ｇ)を加えた。反応混合物を２ｍｉｎ撹拌した。２０℃で２－(７－ベンゾトリアゾールオキシド)－Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０．２３ｇ)を加え、反応混合物を２０℃で１ｈ撹拌した。完全に反応させた後、反応液を水(１００ｍＬ)に注ぎ、更に酢酸エチル(１００ｍＬ)を加えて抽出した。有機相に飽和食塩水(１００ｍＬ*３)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留により溶媒を除去した。生成物をクロマトグラフィーシリカゲル板(石油エーテル:酢酸エチル＝１:２、体積比)で精製し、白い固体０．０８ｇを得て、そのまま次のステップに用いた。
ｈ)４－(４－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)ピペラジン－１－イル)－６－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オンの塩酸塩
２０℃で(２Ｒ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(４－(６－メチル－７－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－４－イル)－ピペラジン－１－イル)－３－オキソプロピル)(イソプロピル)カルバミン酸ｔ－ブチル(０．２ｇ)に、塩化水素／１,４－ジオキサン溶液(４．０ｍＬ、３ｍＬ)を加えた。反応混合物を２０℃で３ｈ撹拌した。完全に反応させた後、反応液を減圧で蒸留し溶媒を除去し、分離することにより、オフホワイトの固体０．０６ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４７１(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＭｅＯＤ)δ８．４２(ｄ,Ｊ＝４．５Ｈｚ,１Ｈ),７．５４-７．３３(ｍ,４Ｈ),４．６４-４．５２(ｍ,１Ｈ),３．９６-３．８１(ｍ,２Ｈ),３．７９-３．７３(ｍ,２Ｈ),３．７０-３．６６(ｍ,２Ｈ),３．６３-３．５６(ｍ,１Ｈ),３．５１-３．４０(ｍ,２Ｈ),３．２４-３．１６(ｍ,１Ｈ),３．０９-２．９４(ｍ,１Ｈ),２．８４(ｓ,１Ｈ),２．７９-２．６６(ｍ,２Ｈ),１．４４-１．３５(ｍ,６Ｈ),１．３３-１．２５(ｍ,３Ｈ)。
異性体の分離：
超臨界流体クロマトグラフィーにて上記標記化合物を光学分割した。光学分割のための設備及び条件：Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ２００、カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＳ,２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．,５μｍ、移動相：ＡがＣＯ２であり、Ｂがメタノールである(０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ)、Ａ:Ｂ＝９０:１０(体積比)、流速６０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度３８℃。
異性体１：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４７１(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ８．３６(ｓ,１Ｈ),７．８６(ｓ,１Ｈ),７．３２－７．３７(ｍ,２Ｈ),７．２１－７．２７(ｍ,２Ｈ),４．１８(ｓ,１Ｈ),３．８９－４．００(ｍ,１Ｈ),３．６５－３．７４(ｍ,１Ｈ),３．５３－３．６４(ｍ,２Ｈ),３．４４－３．５２(ｍ,１Ｈ),３．３５－３．４２(ｍ,２Ｈ),３．２７－３．３４(ｍ,２Ｈ),２．８７－２．９４(ｍ,１Ｈ),２．７４－２．８２(ｍ,２Ｈ),２．５７－２．６４(ｍ,１Ｈ),２．４７－２．５４(ｍ,１Ｈ),１．３２(ｄ,Ｊ＝６．６Ｈｚ,３Ｈ),１．０７－１．１９(ｍ,６Ｈ)。
異性体２：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４７１(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ８．３７(ｓ,１Ｈ),７．３３－７．３８(ｍ,２Ｈ),７．２１－７．２７(ｍ,２Ｈ),４．０９(ｓ,１Ｈ),３．８３－３．９１(ｍ,１Ｈ),３．６２－３．７２(ｍ,１Ｈ),３．４７(ｓ,３Ｈ),３．２６－３．３４(ｍ,２Ｈ),３．１２－３．２１(ｍ,１Ｈ),２．６９－２．９８(ｍ,５Ｈ),２．５０－２．６６(ｍ,２Ｈ),１．３２(ｄ,Ｊ＝６．７Ｈｚ,３Ｈ),１．１１(ｄｄ,Ｊ＝１４．８,６．２Ｈｚ,６Ｈ)。
スキームＪ：
反応条件：ａ)ブロモ酢酸エチル、水素化ナトリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、テトラヒドロフラン、ｂ)２,４－ジメトキシベンジルアミン、トリエチルアミン、イソプロパノール、 ｃ)ヨウ化メチル、水素化ナトリウム、Ｎ,Ｎ―ジメチルホルムアミド、ｄ)トリフルオロ酢酸、ｅ)ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルピロリドン、ｆ)塩化水素／１,４－ジオキサン溶液(４．０Ｍ)、ｇ)(Ｓ)－３－((ｔ－ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)－２－(４－クロロフェニル)プロピオン酸、ジイソプロピルエチルアミン、２－(７－ベンゾトリアゾールオキシド)－Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、ｈ)塩化水素／１,４－ジオキサン溶液(４．０Ｍ)。
実施例２０(Ｓ)－４－(４－(２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)ピペラジン－１－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロプテリジン－７(６Ｈ)－オンの塩酸塩
ａ)２－((４,６－ジクロロピリミジン－５－イル)アミノ)酢酸エチル
０℃で４,６－ジクロロ－５－ピリミジン(１０．０ｇ)が溶けたテトラヒドロフラン溶液(１００ｍＬ)に水素化ナトリウム(２．９３ｇ)を加えた。反応混合物を２ｍｉｎ撹拌した。２０℃に自然昇温した後、ブロモ酢酸エチル(１２．２２ｇ)を加えて、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(２７．０３ｇ)を更に加えた。反応混合物を２０℃で１６ｈ撹拌した。完全に反応させた後、反応液を水(１００ｍＬ)に注ぎ、３０ｍｉｎ撹拌し、更に酢酸エチル(１００ｍＬ)を加えて抽出した。有機相を飽和食塩水(１００ｍＬ*３)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留により溶媒を除去した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝２０:１、体積比)で精製し、無色のオイル状液体６．５ｇを得て、そのまま次のステップに用いた。
ｂ)４－クロロ－８－(２,４－ジメトキシベンジル)－５,８－ジヒドロプテリジン－７(６Ｈ)－オン
２０℃で２－((４,６－ジクロロピリミジン－５－イル)アミノ)酢酸エチル(５ｇ)が溶けたイソプロパノール溶液(１５０ｍＬ)に、２,４－ジメトキシベンジルアミン(３．６７ｇ)を加え、そしてトリエチルアミン(４．４５ｇ)を加えた。反応混合物を８０℃で１８ｈ撹拌した。完全に反応させた後、反応液を濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄し、減圧乾燥させて、オフホワイトの固体５．０ｇを得て、そのまま次のすペップに用いた。
ｃ)４－クロロ－８－(２,４－ジメトキシベンジル)－５－メチル－５,８－ジヒドロプテリジン－７(６Ｈ)－オン
０℃で４－クロロ－８－(２,４－ジメトキシベンジル)－５,６－ジヒドロプテリジン－７(８Ｈ)－オン(３．３ｇ)が溶けたＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液(３０ｍＬ)にヨウ化メチル(１．６８ｇ)を加え、反応混合物を２０ｍｉｎ撹拌した。０℃に保持して、水素化ナトリウム(０．４７ｇ)を加えた。反応混合物を続いて０℃で３ｈ撹拌した。完全に反応させた後、反応液を水(１００ｍＬ)に注ぎ、更に酢酸エチル(１００ｍＬ)を加えて抽出した。有機相に飽和食塩水(１００ｍＬ*３)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留により溶媒を除去した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝５:１、体積比)で精製し、生成物としての白い固体１．５ｇを得て、そのまま次のステップに用いた。
ｄ)４－クロロ－５－メチル－５,８－ジヒドロプテリジン－７(６Ｈ)－オン
２０℃で４－クロロ－８－(２,４－ジメトキシベンジル)－５－メチル－５,６－ジヒドロプテリジン－７(８Ｈ)－オン(５ｇ)にトリフルオロ酢酸(２０ｍＬ)を加えた。反応混合物を６０℃で１６ｈ撹拌した。完全に反応させた後、減圧蒸留により溶媒を除去し、紫色に近い固体(１．０ｇ)を得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:１９９．１(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ(ｐｐｍ)１１．６０(ｓ,１Ｈ),８．３５(ｓ,１Ｈ),３．７７(ｓ,２Ｈ),２．８５(ｓ,３Ｈ)。
ｅ)４－(５－メチル－７－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロプテリジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
２０℃で４－クロロ－５－メチル－５,８－ジヒドロプテリジン－７(６Ｈ)－オン(０．３ｇ)が溶けたＮ－メチルピロリドン溶液(５ｍＬ)に、ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル(０．８５ｇ)、４－ジメチルアミノピリジン(０．９３ｇ)を加えた。反応混合物を１５０℃で３ｈ撹拌した。完全に反応させた後、反応液を水(１００ｍＬ)に注ぎ、更に酢酸エチル(１００ｍＬ)を加えて抽出した。有機相に飽和食塩水(１００ｍＬ*３)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留により溶媒を除去した。生成物をクロマトグラフィーシリカゲル板(石油エーテル:酢酸エチル＝１:１、体積比)で精製し、白い固体０．２７ｇを得て、そのまま次のステップに用いた。
ｆ)５－メチル－４－(ピペラジン－１－イル)－５,８－ジヒドロプテリジン－７(６Ｈ)－オン
２０℃で４－(５－メチル－７－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロプテリジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル(０．１ｇ)に塩化水素／１,４－ジオキサン溶液(４．０Ｍ、３ｍＬ)を加えて、反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。完全に反応させた後、減圧蒸留により溶媒を除去し、オフホワイトの固体(０．１ｇ)を得た。
ｇ)(Ｓ)(２－(４－クロロフェニル)－３－(４－(５－メチル－７－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロプテリジン－４－イル)－ピペラジン－１－イル)－３－オキソプロピル)(イソプロピル)カルバミン酸ｔ－ブチル
２０℃で５－メチル－４－(ピペラジン－１－イル)－５,６－ジヒドロプテリジン－７(８Ｈ)－オン(０．１ｇ)が溶けたＮ,Ｎジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)に、(Ｓ)－３－((ｔ－ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)－２－(４－クロロフェニル)プロピオン酸(０．１７ｇ)、ジイソプロピルエチルアミン(０．１６ｇ)を加えて、反応混合物を２ｍｉｎ撹拌し、更に２０℃で２－(７－ベンゾトリアゾールオキシド)－Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０．２３ｇ)を加えて、そして反応混合物を２０℃で１ｈ撹拌した。完全に反応させた後、反応液を水(１００ｍＬ)に注ぎ、更に酢酸エチル(１００ｍＬ)を加えて抽出した。有機相に飽和食塩水(１００ｍＬ*３)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留により溶媒を除去した。生成物をクロマトグラフィーシリカゲル板(石油エーテル:酢酸エチル＝１:１．５、体積比)で精製し、生成物として白い固体０．０８ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:５７２(Ｍ＋Ｈ)。
ｈ)(Ｓ)－４－(４－(２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)ピペラジン－１－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロプテリジン－７(６Ｈ)－オンの塩酸塩
２０℃で(Ｓ)－(２－(４－クロロフェニル)－３－(４－(５－メチル－７－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロプテリジン－４－イル)－ピペラジン－１－イル)－３－オキソプロピル)(イソプロピル)カルバミン酸ｔ－ブチル(０．０８ｇ)に、塩化水素／１,４－ジオキサン溶液(４．０ｍＬ、３ｍＬ)を加えて、反応混合物を２０℃で３ｈ撹拌した。完全に反応させた後、反応液を減圧で蒸留し、溶媒を除去し、高速分取液体クロマトグラフィーで単離することにより、オフホワイトの固体０．０２ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４７２(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ(ｐｐｍ)１０．９４(ｓ,１Ｈ),８．１２(ｓ,１Ｈ),７．４６－７．５１(ｍ,２Ｈ),７．３７－７．４３(ｍ,２Ｈ),４．６８－４．７４(ｍ,１Ｈ),３．８１－３．９１(ｍ,２Ｈ),３．６４－３．７４(ｍ,２Ｈ),３．５９－３．６３(ｍ,２Ｈ),３．５２－３．５９(ｍ,４Ｈ),３．２５－３．３４(ｍ,２Ｈ),２．９５－３．０３(ｍ,１Ｈ),２．４８(ｓ,３Ｈ),１．２０－１．２８(ｍ,６Ｈ)。
実施例２１ ４－(８－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロプテリジン－７(６Ｈ)－オンのギ酸塩
ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルの代わりに、３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔ－ブチルを用いた以外、実施例２０に記載された方法と同様にして調製し、目的物の高速分取液体クロマトグラフィー条件：カラム：Ａｇｌｉｅｎｔ ５μｍ ｐｒｅｐ－Ｃ１８ ５０×２１．２ｍｍ、移動相Ａ：水(０．１％ギ酸を含む)、移動相Ｂ：アセトニトリル。勾配：時間０－１０ｍｉｎ、Ｂ相５－７５％(体積比)、ＲＴ＝３．４ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４９８(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ(ｐｐｍ)１０．８９(ｓ,１Ｈ),８．２７(ｓ,１Ｈ),８．１０(ｄ,Ｊ＝２５．６Ｈｚ,１Ｈ),７．３１-７．４８(ｍ,４Ｈ),４．４８-４．６８(ｍ,３Ｈ),４．０９-４．３０(ｍ,２Ｈ),３．５０-３．６０(ｍ,３Ｈ),３．１１-３．２４(ｍ,２Ｈ),２．６２-２．８４(ｍ,３Ｈ),２．３７-２．４７(ｍ,３Ｈ),１．４９-１．８８(ｍ,４Ｈ),０．８９-１．０２(ｍ,６Ｈ)。
実施例２２ ４－((Ｓ)－４－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)－３－メチルピペラジン－１－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロプテリジン－７(６Ｈ)－オン
ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルの代わりに、(Ｓ)－１－Ｎ－Ｂｏｃ－２－メチルピペラジンを用いた以外、実施例２０に記載された方法と同様にして調製し、最終生成物に０℃で１０％の水酸化ナトリウム溶液を加えて、ｐＨ＝９になるように調整し、ジクロロメタン(１０ｍＬ×３)で抽出し、飽和食塩水(１５ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を減圧蒸留により除去し、白い固体７０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４８６(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ(ｐｐｍ)１０．８８(ｓ,１Ｈ),８．０９(ｄ,Ｊ＝５．６Ｈｚ,１Ｈ),７．３５－７．４２(ｍ,３Ｈ),７．２７(ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ),４．５５－４．７４(ｍ,３Ｈ),４．４４－４．５３(ｍ,１Ｈ),４．３１－４．３９(ｍ,１Ｈ),４．１６－４．２６(ｍ,１Ｈ),４．００－４．１０(ｍ,１Ｈ),３．８７－３．９６(ｍ,１Ｈ),３．０４－３．１６(ｍ,２Ｈ),２．８７－２．９６(ｍ,１Ｈ),２．７７－２．８５(ｍ,１Ｈ),２．５６－２．６３(ｍ,２Ｈ),２．４２－２．４７(ｍ,３Ｈ),１．１８－１．２９(ｍ,３Ｈ),０．９０－０．９６(ｍ,６Ｈ)。
スキームＫ：
反応試薬：ａ)アンモニア水溶液(２５％－２８％ｗｔ)、テトラヒドロフラン、 ｂ)アセトニトリル、ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｃ)水素化ホウ素ナトリウム、メタノール、飽和塩化アンモニウム水溶液、ｄ)トリクロロメチルカーボネート、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、テトラヒドロフラン、ｅ)ジクロロメタン、塩化水素／１,４－ジオキサン溶液(４．０Ｍ)、ｆ)(Ｓ)－３－((ｔ－ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)－２－(４－クロロフェニル)プロピオン酸、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、２－(７－ベンゾトリアゾールオキシド)－Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ｇ)ジクロロメタン、塩化水素／１,４－ジオキサン溶液(４．０Ｍ)。
実施例２３ ５－(４－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)ピペラジン－１－イル)－４－メチル－１,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［４,５－ｄ］［１,３］オキサジン－２－オンのギ酸塩
ａ)１－(４－アミノ－６－クロロピリミジン－５－イル)エタノン
２０℃で１－(４,６－ジクロロピリミジン－５－イル)エタノン(２．５ｇ)をテトラヒドロフラン(１５ｍＬ)に溶かし、アンモニア水溶液(９ｇ)を加えて、反応液を２０℃で５時間撹拌して、そして濃縮して、少量の水を加えて希釈し、吸引濾過して白い固体を得て、真空乾燥した後、白い固体２ｇを得て、そのまま次のステップに用いた。
ｂ)４－(５－アセチル－６－アミノピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
２０℃で１－(４－アミノ－６－クロロピリミジン－５－イル)エタノン(２ｇ)、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(３ｇ)をアセトニトリル(２０ｍＬ)に溶かし、そして１－(４－アミノ－６－クロロピリミジン－５－イル)エタノンを加えて、反応液を４０℃で５時間撹拌した。完全に反応させた後、溶媒を減圧蒸留により除去し、粗生成物を得て、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル＝１:１、体積比)で分離、精製し、淡黄色の固体３．２ｇを得て、そのまま次のステップに用いた。
ｃ)４－(６－アミノ－５－(１－ヒドロキシエチル)ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
２０℃で４－(５－アセチル－６－アミノピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル(１．５ｇ)をメタノール(１５ｍＬ)に溶かし、－１０℃に冷却し、更に水素化ホウ素ナトリウム(１ｇ)を分割して加えて、添加完了後、反応液を徐々に２０℃に昇温し、攪拌を３時間続けた。完全に反応させた後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。そして、反応液を濃縮して、酢酸エチル(２０ｍＬ*２)でパルプ化した。母液を濃縮して、オイル状の粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝１:３０、体積比)で分離、精製し、白いオイル状の生成物４００ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ):ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］。
ｄ)４－(４－メチル－２－オキソ－１,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［４,５－ｄ］［１,３］オキサジン－５－イル)ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル
２０℃で４－(６－アミノ－５－(１－ヒドロキシエチル)ピリミジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル(３００ｍｇ)、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(２８２ｍｇ)をテトラヒドロフラン(３ｍＬ)に溶かし、そして温度を－５℃に下げ、トリクロロメチルカーボネートをゆっくり加え、－５℃で０．５時間撹拌した。そして、ゆっくり１８℃に昇温し、１．５時間撹拌した。完全に反応させた後、反応を重曹水でクエンチし、酢酸エチル(１０ｍＬ*３)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮してオイル状の粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝１:１、体積比)で分離、精製し、白い固体１０８ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］。
ｅ)４－メチル－５－(ピペラジン－１－イル)－１,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミジド［４,５－ｄ］［１,３］オキサジン－２－オンの塩酸塩
２０℃で４－(４－メチル－２－オキソ－１,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［４,５－ｄ］［１,３］オキサジン－５－イル)ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル(１００ｍｇ)をジクロロメタン(３ｍＬ)に溶かし、攪拌下で塩化水素／１,４－ジオキサン溶液(４．０Ｍ、３ｍＬ)を加えて、反応液を２０℃で１時間撹拌して、白い固体が析出した。反応液を減圧蒸留により溶媒を除去し、白い固体として目的物８０ｍｇを得て、そのまま次のステップに用いた。
ｆ)(２Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(４－(４－メチル－２－オキソ－１,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［４,５－ｄ］［１,３］オキサジン－５－イル)ピペラジン－１－イル)－３－オキソプロピル)(イソプロピル)カルバミン酸ｔ－ブチル
２０℃で４－メチル－５－(ピペラジン－１－イル)－１Ｈ－ピリミジド［４,５－ｄ］［１,３］オキサジン－２(４Ｈ)－オン(８０ｍｇ)、(Ｓ)－３－((ｔ－ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)－２－(４－クロロフェニル)プロピオン酸(１００ｍｇ)、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(１１３ｍｇ)及び２－(７－ベンゾトリアゾールオキシド)－Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(１６７ｍｇ)を、無水Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(２．５ｍＬ)に溶かし、反応液を２０℃で１２時間攪拌。完全に反応させた後、反応液を酢酸エチル(２０ｍＬ)に注ぎ、水で二回洗浄し、塩化ナトリウム水溶液で一回洗浄し、有機相を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝１:１、体積比)で分離、精製し、白い固体１３０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ＝５７３［Ｍ＋Ｈ］。
ｇ)５－(４－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)ピペラジン－１－イル)－４－メチル－１,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［４,５－ｄ］［１,３］オキサジン－２－オンのギ酸塩
２０℃で(２Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(４－(４－メチル－２－オキソ－１,４－ジヒドロ－１Ｈ－ピリミド［４,５－ｄ］［１,３］オキサジン－５－イル)ピペラジン－１－イル)－３－オキソプロピル)(イソプロピル)カルバミン酸ｔ－ブチル(１３０ｍｇ)をジクロロメタン(２ｍＬ)に溶かして、攪拌下で塩化水素／１,４－ジオキサン溶液(４．０ｍＬ、２ｍＬ)を加えて、反応液を２０℃で２時間攪拌した。完全に反応させた後、反応液を０℃に冷却し、１０％水酸化ナトリウムを加えてｐＨ＝９になるように調整し、ジクロロメタン(１０ｍＬ×３)で抽出し、飽和食塩水(１５ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を減圧蒸留により除去し、残留した生成物を高速分取液体クロマトグラフィーで単離、精製し、白い固体３２ｍｇを得た。調製条件：カラム：Ａｇｌｉｅｎｔ ５μｍ ｐｒｅｐ－Ｃ１８ ５０×２１．２ｍｍ、移動相Ａ：水(０．１％ギ酸を含む)、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：時間０－１０ｍｉｎ、Ｂ相５－４５％(体積比)、ＲＴ＝３．７ｍｉｎ。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ):ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ(ｐｐｍ)８．２２－８．３１(ｍ,２Ｈ),７．３７－７．４５(ｍ,２Ｈ),７．２８－７．３６(ｍ,２Ｈ),５．６８－５．８１(ｍ,１Ｈ),４．１８－４．２８(ｍ,１Ｈ),３．４１－３．７８(ｍ,８Ｈ),３．０３－３．２６(ｍ,３Ｈ),２．８９－３．０１(ｍ,１Ｈ),２．７４-２．８３(ｍ,１Ｈ)．２．６４-２．７２(ｍ,１Ｈ)．１．３３-２．４９(ｍ,３Ｈ)．０．８９-１．０４(ｍ,６Ｈ)。
異性体分離：
超臨界流体クロマトグラフィーにて上記標記化合物を光学分割した。光学分割のための設備及び条件：ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ２００、カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ,２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．,５μｍ、移動相：ＡがＣＯ２であり、Ｂがエタノールである(０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ)、Ａ:Ｂ＝６５:３５(体積比)、流速６０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度３８℃。
異性体１：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ):ｍ／ｚ＝４７３(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ８．２８(ｓ,１Ｈ),７．４７-７．２３(ｍ,４Ｈ),５．７６(ｄ,Ｊ＝６．３Ｈｚ,１Ｈ),４．１５(ｓ,１Ｈ),３．７５-３．４４(ｍ,６Ｈ),３．２８－３．２０(ｍ,２Ｈ),３．１５-３．０４(ｍ,２Ｈ),２．７４-２．５８(ｍ,２Ｈ),１．４１(ｄ,Ｊ＝６．２Ｈｚ,３Ｈ),０．９３(ｔ,Ｊ＝６．９Ｈｚ,６Ｈ)。
異性体２：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ):Ｍ／Ｚ＝４７３(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１０．８５(ｓ,１Ｈ),８．２９(ｓ,１Ｈ),７．４３(ｄｄ,Ｊ＝４２．１,８．２Ｈｚ,４Ｈ),５．７５(ｑ,Ｊ＝６．２Ｈｚ,１Ｈ),４．７６-４．５４(ｍ,１Ｈ),３．７９-３．３９(ｍ,８Ｈ),３．３２-３．２０(ｍ,２Ｈ),３．１０-２．８５(ｍ,２Ｈ),１．４３(ｄ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,３Ｈ),１．２５(ｔ,Ｊ＝５．６Ｈｚ,６Ｈ)。
実施例２４
ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルの代わりに３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔ－ブチルを用いた以外、スキームＦに記載された方法と同様にして調製した。最終生成物を超臨界流体クロマトグラフィーにて分離し、異性体１と異性体２を得た。光学分割のための設備及び条件：ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ２００、カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ,２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．,５μｍ、移動相：ＡがＣＯ２であり、Ｂがエタノールである(０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ)、Ａ:Ｂ＝７０:３０(体積比)、流速６０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度３８℃。
異性体１：ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:５５１(Ｍ＋Ｈ)．１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ(ｐｐｍ)：１．２８－１．１１(ｍ,６Ｈ),２．１０-１．４７(ｍ,６Ｈ),３．１８－２．７５(ｍ,７Ｈ),４．２８－３．６５(ｍ,５Ｈ),４．８５－４．８３(ｍ,１Ｈ),７．４１-７．２５(ｍ,４Ｈ),８．４２－８．３３(ｍ,１Ｈ)。
異性体２：ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:５５１(Ｍ＋Ｈ)．１ＨＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ(ｐｐｍ)：２．２８－１．２０(ｍ,１３Ｈ),３．４３－２．８９(ｍ,６Ｈ),４．３７－３．７１(ｍ,５Ｈ),４．８６－４．８１(ｍ,１Ｈ),７．３９-７．２７(ｍ,４Ｈ),８．３６(ｓ,１Ｈ)。
実施例２５
ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルの代わりに３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ｔ－ブチルを用いた以外、スキームＦに記載された方法と同様にして調製した。最終生成物を超臨界流体クロマトグラフィーにて分離し、異性体１と異性体２を得た。光学分割のための設備及び条件：ｗａｔｅｒｓＳＦＣ２００、カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ,２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．,５μｍ、移動相：ＡがＣＯ２であり、Ｂがエタノールである(０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ)、Ａ:Ｂ＝６０:４０(体積比)、流速６０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度３８℃。
異性体１：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:５５１(Ｍ＋Ｈ)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ(ｐｐｍ)：０．９８－０．９２(ｍ,６Ｈ),１．９６－１．５７(ｍ,３Ｈ),２．８７－２．５９(ｍ,５Ｈ),３．２９－３．１２(ｍ,２Ｈ),３．６３－３．４２(ｍ,２Ｈ),３．９９(ｓ,１Ｈ),４．６７－４．２４(ｍ,５Ｈ),７．４６－７．２７(ｍ,４Ｈ),８．３０(ｄ,Ｊ＝３．６Ｈｚ,１Ｈ),１０．８４(ｓ,１Ｈ)。
異性体２：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:５５１(Ｍ＋Ｈ)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ(ｐｐｍ):０．９８－０．８９(ｍ,６Ｈ),２．０３－１．５４(ｍ,４Ｈ),２．７６－２．５７(ｍ,４Ｈ),３．２７－２．９５(ｍ,４Ｈ),３．７０－３．６７(ｍ,１Ｈ),３．９９－３．９５(ｍ,１Ｈ),４．６７－４．２０(ｍ,４Ｈ),７．４５－７．２７(ｍ,４Ｈ),８．２８(ｓ,１Ｈ),１０．８３(ｓ,１Ｈ)。
実施例２６
ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルの代わりに３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ｔ－ブチルを用いた以外、スキームＪに記載された方法と同様にして調製した。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ):ｍ／ｚ＝４９８(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１０．８６(ｓ,１Ｈ),８．０６－８．１５(ｍ,１Ｈ),７．２３－７．４７(ｍ,４Ｈ),４．８５－５．０９(ｍ,２Ｈ),４．１１-４．３１(ｍ,２Ｈ),３．９２-４．０４(ｍ,１Ｈ),３．５４-３．６２(ｍ,２Ｈ),３．０５-３．１７(ｍ,１Ｈ),２．８４-２．９５(ｍ,１Ｈ),２．７２-２．８２(ｍ,１Ｈ),２．５５-２．６３(ｍ,１Ｈ),２．４１(ｓ,３Ｈ),１．９１(ｓ,１Ｈ),１．６１－１．７７(ｍ,１Ｈ),１．４０－１．５５(ｍ,１Ｈ),１．２２-１．３３(ｍ,１Ｈ),０．８４－１．０１(ｍ,６Ｈ),０．４０-０．５３(ｍ,１Ｈ)。
実施例２７
ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルの代わりに２,５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－カルボン酸ｔ－ブチルを用いた以外、スキームＪに記載された方法と同様にして調製した。最終生成物を超臨界流体クロマトグラフィーにて分離し、異性体１と異性体２を得た。光学分割のための設備及び条件：Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ２００、カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ,２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．,５μｍ、移動相：ＡがＣＯ２であり、Ｂがエタノールである(０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ)、Ａ:Ｂ＝６０:４０(体積比)、流速６０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度３８℃。
超高性能コンバージェンスクロマトグラフィーの条件：カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ,２．１×１５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．,３μｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：エタノール(０．１％ＤＥＡ)、勾配：時間０－８ｍｉｎ、Ｂ相５－４０％(体積比)、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度４０℃。異性体１：ＲＴ＝４．０ｍｉｎ、異性体２：ＲＴ＝４．８ｍｉｎ。
異性体１：ＬＣＭＳ(ＥＳＩ):ｍ／ｚ＝４８４(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１０．９７(ｓ,１Ｈ),８．１７-８．２５(ｍ,１Ｈ),７．３８－７．５２(ｍ,４Ｈ),４．４４-４．５１(ｍ,１Ｈ),４．２０－４．３８(ｍ,１Ｈ),３．６５-３．７８(ｍ １Ｈ),３．５０-３．６３(ｍ,４Ｈ),３．１３－３．３３(ｍ,３Ｈ),２．６９-２．８６(ｍ,２Ｈ),２．４９-２．５８(ｍ,３Ｈ),１．４４－１．５１(ｍ,１Ｈ),０．９３-１．０６(ｍ,７Ｈ),０．５１(ｄ,Ｊ＝５．６Ｈｚ,１Ｈ)。
異性体２：ＬＣＭＳ(ＥＳＩ):ｍ／ｚ＝４８４(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１０．８９(ｓ,１Ｈ),７．９９-８．１９(ｍ,１Ｈ),７．１６－７．４７(ｍ,４Ｈ),４．０７－４．３６(ｍ,２Ｈ),３．５６－３．６９(ｍ,２Ｈ),３．３９－３．５４(ｍ,３Ｈ),３．０３－３．２５(ｍ,３Ｈ),２．７１-２．７９(ｍ,１Ｈ),２．５７-２．６９(ｍ,２Ｈ),２．２７－２．３２(ｍ,３Ｈ),１．２３-１．３５(ｍ,１Ｈ),０．８０-１．０２(ｍ,６Ｈ),０．６６(ｑ,Ｊ＝４．９Ｈｚ,１Ｈ)。
実施例２８
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用い、ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルの代わりに３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔ－ブチルを用いた以外、スキームＪに記載された方法と同様にして調製した。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ):ｍ／ｚ＝５１２(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１０．８８(ｓ,１Ｈ),８．１５(ｄ,Ｊ＝２６．０Ｈｚ,１Ｈ),７．５４-７．３９(ｍ,４Ｈ),４．７１-４．５２(ｍ,４Ｈ),４．２６－４．１９(ｍ,１Ｈ),４．１５－４．０６(ｍ,１Ｈ),３．７５-３．５７(ｍ,２Ｈ),３．２９-３．１１(ｍ,２Ｈ),３．０１－２．９３(ｍ,１Ｈ),２．８５－２．７８(ｍ,１Ｈ),２．７２－２．６４(ｍ,４Ｈ),２．０９－１．９８(ｍ,１Ｈ),１．９６－１．８６(ｍ,１Ｈ),１．８８-１．５９(ｍ,３Ｈ),１．０４-０．８７(ｍ,７Ｈ)。
実施例２９
ヨウ化メチルの代わりにブロモアセトニトリルを用いた以外、スキームＪに記載された方法と同様にして調製した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ):ｍ／ｚ：５２３(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１１．０２(ｓ,１Ｈ),８．１６(ｄ,Ｊ＝２２．９Ｈｚ,１Ｈ),７．３８(ｄｄ,Ｊ＝１１．８、２．４Ｈｚ,４Ｈ),４．６１-４．４４(ｍ,２Ｈ),４．３４-４．０８(ｍ,３Ｈ),４．０５-３．９４(ｍ,２Ｈ),３．８５-３．８０(ｍ,２Ｈ),３．２３-３．０１(ｍ,２Ｈ),２．７７-２．６６(ｍ,２Ｈ),１．９０-１．５３(ｍ,４Ｈ),０．９４(ｔ,Ｊ＝５．６Ｈｚ,６Ｈ)。
実施例３０
ヨウ化メチルの代わりに１－フルオロ－２－ヨードエタンを用いた以外、スキームＪに記載された方法と同様にして調製した。
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:５３０(Ｍ＋Ｈ)１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ８．２８(ｄ,Ｊ＝５．３Ｈｚ,１Ｈ),８．０５－８．１５(ｍ,１Ｈ),７．３３－７．４９(ｍ,４Ｈ),４．２２－４．７０(ｍ,８Ｈ),３．４８－３．７４(ｍ,１Ｈ),３．２１－３．４３(ｍ,２Ｈ),２．８８－３．１６(ｍ,３Ｈ),２．７４－２．８６(ｍ,１Ｈ),１．４４－２．０２(ｍ,４Ｈ),０．９７－１．１１(ｍ,６Ｈ)。
スキームＪ－１:
反応条件：ａ)ジメチルｔ－ブチル(２－ヨードエトキシ)シラン、水素化ナトリウム、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、ｂ)３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔ－ブチル、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルピロリドン、ｃ)塩化水素ジオキサン溶液、ｄ)(Ｓ)－３－((ｔ－ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)－２－(４－クロロフェニル)プロピオン酸、ジイソプロピルエチルアミン、２－(７－ベンゾトリアゾールオキシド)－Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ,Ｎジメチルホルムアミド、ｅ)トリフルオロ酢酸、ジクロロメタン。
実施例３１
ａ)５－(２－((ｔ－ブチルジメチルシリル)オキシエチル)－４－クロロ－８－(２,４－ジメトキシベンジル)－５,８－ジヒドロプテリジン－７(６Ｈ)－オン
０℃で４－クロロ－８－(２,４－ジメトキシベンジル)－５,８－ジヒドロプテリジン－７(６Ｈ)－オン(２．２ｇ)が溶けたＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(３０ｍＬ)に水素化ナトリウム(０．５３ｇ)を加えた。反応混合物を２０分撹拌した。０℃でジメチルｔ－ブチル(２－ヨードエトキシ)シラン(２．８２ｇ)を加えた。反応混合物を０℃で３ｈ撹拌した。反応液を水(１００ｍＬ)に注ぎ、更に酢酸エチル(１００ｍＬ)を加えて抽出した。有機相に飽和食塩水(１００ｍＬ*３)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーターで乾燥させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝５:１)で精製し、生成物として白い固体０．８ｇを得た。
ｂ)５－(２－((ｔ－ブチルジメチルシリル)オキシエチル)－４－(８－ｔ－ブチルオキシカルボニル－３,８－ジアザビシクロ［３,２,１］オクタン－３－イル)－８－(２,４－ジメトキシベンジル)－５,８－ジヒドロプテリジン－７(６Ｈ)－オン
２０℃でステップａ)の生成物(０．２ｇ)が溶けたＮ－メチルピロリドン(５ｍＬ)に、３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔ－ブチル(０．８５ｇ)、４－ジメチルアミノピリジン(０．１７ｇ)を加えた。反応混合物を１５０℃で３ｈ撹拌した。反応液を水(１００ｍＬ)に注ぎ、更に酢酸エチル(１００ｍＬ)を加えて抽出した。有機相に飽和食塩水(１００ｍＬ*３)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーターで乾燥させた。生成物をクロマトグラフィーシリカゲル板(石油エーテル:酢酸エチル＝１:１)で精製し、生成物として白い固体０．０８ｇを得た。
ｃ)４－(３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル)－８－(２,４－ジメトキシベンジル)－５－(２－ヒドロキシエチル)－５,８－ジヒドロプテリジン－７(６Ｈ)－オン
２０℃でステップｂ)の生成物(０．０８ｇ)に塩化水素ジオキサン溶液(３ｍＬ)を加えた。反応混合物を２０℃で３ｈ撹拌した。反応液をエバポレーターで乾燥させ、オフホワイトの固体(０．０６ｇ)を得た。
ｄ)ｔ－ブチル((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－３－(８－(２,４－ジメトキシベンジル)－５－(２－ヒドロキシエチル)－７－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロプテリジン－４－イル)－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルバモイル)－３－オキソプロピル(イソプロピル)エステル
２０℃でステップｃ)の生成物(０．０６ｇ)が溶けたＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)に、(Ｓ)－３－((ｔ－ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)－２－(４－クロロフェニル)プロピオン酸(０．０４ｇ)、ジイソプロピルエチルアミン(０．０３ｇ)を加えた。反応混合物を２分撹拌した。２０℃で２－(７－ベンゾトリアゾールオキシド)－Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０．０４ｇ)を加え、反応混合物を２０℃で１ｈ撹拌した。反応液を水(１００ｍＬ)に注ぎ、更に酢酸エチル(１００ｍＬ)を加えて抽出した。有機相に飽和食塩水(１００ｍＬ*３)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーターで乾燥させた。生成物をクロマトグラフィーシリカゲル板(石油エーテル:酢酸エチル＝１:２)で精製し、生成物として白い固体０．０４ｇを得た。
ｅ)４－(－８－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル)－５－(２－ヒドロキシエチル)－５,６－ジヒドロプテリジン－７(８Ｈ)－オン
２０℃でステップｄ)の生成物(４０ｍｇ)にトリフルオロ酢酸(３ｍＬ)を加えた。反応混合物を６０℃で３ｈ撹拌した。反応液をエバポレーターで乾燥させ、ＮａＨＣＯ３を加えて２０ｍｉｎ撹拌して、濾過し、オフホワイトの固体(１０ｍｇ)を得た。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:５２８(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ:(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１０．７８(ｄ,Ｊ＝１９．６Ｈｚ,１Ｈ),８．０７(ｄ,Ｊ＝２９．４Ｈｚ,１Ｈ),７．３０-７．５１(ｍ,４Ｈ),４．６１-４．７０(ｍ,１Ｈ),４．３８４-４．５４(ｍ,１Ｈ),４．２６-４．３６(ｍ,１Ｈ),４．０４-４．２５(ｍ,１Ｈ),３．４９-３．７８(ｍ,６Ｈ),２．９７-３．２３(ｍ,４Ｈ),２．８２-２．９１(ｍ,１Ｈ),２．６３-２．８０(ｍ,１Ｈ),１．６２-２．０２(ｍ,４Ｈ),１．２７-１．１７(ｍ,８Ｈ)。
実施例３２
ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルの代わりに３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔ－ブチルを用いた以外、スキームＫに記載された方法と同様にして調製した。最終生成物を超臨界流体クロマトグラフィーにて分離し、異性体１と異性体２を得た。光学分割のための設備及び条件：ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ２００、カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ,２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．,５μｍ、移動相：ＡがＣＯ２であり、Ｂがイソプロパノールである(０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ)、Ａ:Ｂ＝６０:４０(体積比)、流速６０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度３８℃。
超高性能コンバージェンスクロマトグラフィーの条件：カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ,２．１×１５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．,３μｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：イソプロパノール(０．１％ＤＥＡ)、勾配：時間０－８ｍｉｎ、Ｂ相５－４０％(体積比)、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度４０℃。異性体１：ＲＴ＝４．３ｍｉｎ、異性体２：ＲＴ＝４．５ｍｉｎ。
異性体１：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４９９(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ８．２３(ｄ,Ｊ＝１１．７Ｈｚ,１Ｈ),７．５０-７．２１(ｍ,４Ｈ),５．７９－５．５９(ｍ,１Ｈ),４．６４－４．４７(ｍ,２Ｈ),４．０８-３．９４(ｍ,２Ｈ),３．７０-３．４０(ｍ,２Ｈ),３．３１－３．２０(ｍ,２Ｈ),３．１６-３．０６(ｍ,１Ｈ),２．８２(ｄ,Ｊ＝９．２Ｈｚ,０．５Ｈ),２．７５-２．６２(ｍ,２Ｈ),２．１７(ｄ,Ｊ＝８．７Ｈｚ,０．５Ｈ)１．９６-１．４９(ｍ,４Ｈ),１．４６-１．２８(ｍ,３Ｈ),０．９８－０．８７(ｍ,６Ｈ)。
異性体２：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４９９(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ８．２４(ｄ,Ｊ＝１６．４Ｈｚ,１Ｈ),７．５３-７．２１(ｍ,４Ｈ),５．８１-５．６５(ｍ,１Ｈ),４．７３-４．６０(ｍ,２Ｈ),４．４６(ｄ,Ｊ＝４．９Ｈｚ,０．５Ｈ),４．１９(ｄ,Ｊ＝５．１Ｈｚ,０．５Ｈ),４．０３(ｄ,Ｊ＝９．３Ｈｚ,０．５Ｈ),３．７６(ｄ,Ｊ＝９．３Ｈｚ,０．５Ｈ),３．７０－３．４９(ｍ,３Ｈ),３．２１-３．１６(ｍ,１Ｈ),３．０６－２．９２(ｍ,２Ｈ),２．１１-１．８６(ｍ,１．５Ｈ),１．８４-１．５２(ｍ,４Ｈ),１．４８－１．３３(ｍ,３．５Ｈ),１．３０-１．２２(ｍ,６Ｈ)。
実施例３３
ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルの代わりに３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ｔ－ブチルを用いた以外、スキームＫに記載された方法と同様にして調製した。最終生成物を超臨界流体クロマトグラフィーにて分離し、異性体１と異性体２を得た。光学分割のための設備及び条件：ＷａｔｅｒｓＳＦＣ２００、カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ,２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．,５μｍ、移動相：ＡがＣＯ２であり、Ｂがエタノールである(０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ)、Ａ:Ｂ＝６０:４０(体積比)、流速６０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度３８℃。
超高性能コンバージェンスクロマトグラフィーの条件：カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ,２．１×１５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．,３μｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：エタノール(０．１％ＤＥＡ)、勾配：時間０－８ｍｉｎ、Ｂ相５－４０％(体積比)、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度４０℃。異性体１：ＲＴ＝４．６ｍｉｎ、異性体２：ＲＴ＝５．０ｍｉｎ。
異性体１：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４９９(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１０．８７(ｓ,１Ｈ),８．２３(ｄ,Ｊ＝１１．７Ｈｚ,１Ｈ),７．５０-７．２１(ｍ,４Ｈ),５．８０-５．７６(ｍ,１Ｈ),４．６８-４．６４(ｍ,１Ｈ),４．４４-４．３９(ｍ,１Ｈ),４．３３-４．１４(ｍ,２Ｈ),４．０７-３．８８(ｍ,２Ｈ),３．６６-３．６２(ｍ,１Ｈ),３．１６-２．８８(ｍ,２Ｈ),２．７９-２．５５(ｍ,４Ｈ),２．０１-１．７７(ｍ,１Ｈ),１．７２-１．４９(ｍ,２Ｈ),１．４８-１．３６(ｍ,２Ｈ),１．３１-１．１８(ｍ,１Ｈ),１．０４-０．８５(ｍ,４Ｈ),０．５４-０．４４(ｍ,１Ｈ)。
異性体２：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４９９(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１０．６９(ｓ,１Ｈ),８．２４(ｄ,Ｊ＝３．８Ｈｚ,１Ｈ),７．５３-７．２１(ｍ,４Ｈ),５．８０-５．７６(ｍ,１Ｈ),４．６４-４．４８(ｍ,１Ｈ),４．４３-４．４２(ｍ,１Ｈ),４．２７-４．１８(ｍ,１Ｈ),４．０２-３．９２(ｍ,１Ｈ),３．６８-３．６０(ｍ,１Ｈ),３．２１-３．０２(ｍ,１Ｈ),２．９５-２．６４(ｍ,４Ｈ),２．０２-１．７０(ｍ,２Ｈ),１．６０-１．２２(ｍ,５Ｈ),１．０４-０．８３(ｍ,６Ｈ),０．４３-０．４０(ｍ,１Ｈ)。
実施例３４
ａ)１－(４－アミノ－６－クロロピリミジン－５－イル)エタノン(化合物３４－１)
２０℃で１－(４,６－ジクロロピリミジン－５－イル)エタノン(２．５ｇ)をテトラヒドロフラン(１５ｍＬ)に溶かし、アンモニア水溶液(９ｇ)を加えて、反応液を２０℃で５時間撹拌して、そして濃縮して、少量の水を加えて希釈し、吸引濾過して白い固体を得て、真空乾燥した後白い固体２ｇを得て、そのまま次のステップに用いた。
ｂ)１－(４－アミノ－６－クロロピリミジン－５－イル)エタン－１－オール(化合物３４－２)
２０℃で１－(４－アミノ－６－クロロピリミジン－５－イル)エタノン(１．５ｇ)をメタノール(１５ｍＬ)に溶かし、－１０℃に冷却し、更に水素化ホウ素ナトリウム(１ｇ)を分割して加えて、添加完了後、反応液をゆっくりに２０℃に昇温し、攪拌を３時間続けた。完全に反応させた後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。そして、反応液を濃縮して、酢酸エチル(２０ｍＬ*２)でパルプ化した。母液を濃縮して、オイル状の粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで単離し、白いオイル状の生成物４００ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:１７４(Ｍ＋Ｈ)。
ｃ)５－クロロ－４－メチル－１,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミジド［４,５－ｄ］［１,３］オキサジン－２－オン(化合物３４－３)
２０℃で１－(４－アミノ－６－クロロピリミジン－５－イル)エタン－１－オール(３００ｍｇ)、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(２８２ｍｇ)をテトラヒドロフラン(３ｍＬ)に溶かし、そして温度を－５℃に下げ、ジ（トリクロロメチル）カーボネート(３００ｍｇ)をゆっくり加え、－５℃で０．５時間撹拌した。そして、ゆっくり１８℃に昇温し、１．５時間撹拌した。完全に反応させた後、反応を重曹水でクエンチし、酢酸エチル(１０ｍＬ*３)で抽出し、有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濃縮してオイル状の粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで単離、精製し、白い固体１０８ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:２００(Ｍ＋Ｈ)。
ｄ)(Ｓ)－５－クロロ－４－メチル－１,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミジド［４,５－ｄ］［１,３］オキサジン－２－オン(化合物３４－４ａ)、及び(Ｒ)－５－クロロ－４－メチル－１,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミジド［４,５－ｄ］［１,３］オキサジン－２－オン(化合物３４－４ｂ)
化合物３４－３をＳＦＣキラルカラムにより光学分割し、所望の目的物の化合物３４－４ａ及び化合物３４－４ｂを得た。
ＳＦＣ光学分割の条件は下記であり：設備:ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ２００、カラム:Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ,２５０×５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．,１０μｍ、移動相:Ａ：ＣＯ２、Ｂ：メタノール(０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ)、Ａ：Ｂ＝６５：３５(体積比)、流速:１５０ｍＬ／ｍｉｎ、圧力:１００ｂａｒ、カラム温度:３８℃、測定波長:２２０ｎｍ、循環時間:１４ｍｉｎ、サンプルの前処理:サンプル１０ｇをＭｅＯＨ３００ｍｌに溶かした、注入量:１６ｍｌ。
後処理：サンプルを４０℃で濃縮した後、凍結乾燥して、標記化合物３４－４ａ及び化合物３４－４ｂをそれぞれ得た。
経路一：異性体１及び異性体４の調製
ｅ)５－((Ｓ)４－メチル－２－オキソ－１,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［４,５－ｄ］［１,３］オキサジン－５－イル)－２,５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－カルボン酸ｔ－ブチル(化合物３４－５ａ)
化合物３４－４ａ(２ｇ)、２,５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－カルボン酸ｔ－ブチル(３．５８ｇ)を無水ＭｅＣＮ(２０ｍＬ)に溶かし、ＤＩＥＡ(３．８９ｇ)を加えて、反応液を窒素ガスで吹き払い、そして密閉して９５℃で６時間撹拌し、反応が完了した後、濃縮して、目的物の粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭに溶かし、水で洗浄した後濃縮して粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー(ＥＡ:ＰＥ＝１:１)で単離、精製し、淡い茶色の固体３．２ｇを得た。
ｆ)(４Ｓ)－５－(２,５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル)－４－メチル－１,４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリミド［４,５－ｄ］［１,３］オキサジン－２－オンの塩酸塩(化合物３４－６ａ)
ステップｅ)の生成物(３．２ｇ)をＨＣｌ／ｉ－ＰｒＯＨ(１０ｍＬ)に溶かして、室温で２ｈ撹拌し、反応が完了した後、濃縮して粗生成物を得て、精製せずにそのまま次のステップに用いた。
ｇ)化合物３４－７ａ
ステップｆ)の生成物(３．３ｇ)、(Ｓ)－３－((ｔ－ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)－２－(４－クロロフェニル)プロピオン酸(４．９ｇ)、ＨＡＴＵ(６．３２ｇ)、ＤＩＰＥＡ(４．３ｇ)を無水ＤＭＦ(５０ｍＬ)に溶かし、反応液を室温で１２時間撹拌し、反応が完了した後、反応液を酢酸エチル１００ｍＬに注ぎ、水(２０ｍＬ*３)と飽和食塩水１０ｍＬで洗浄し、有機相を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＰＥ:ＥＡ＝１:１)で単離、精製し、茶色の固体７．２ｇを得た。ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:５８５(Ｍ＋Ｈ)。
ｈ)化合物３４－８ａ
ステップｇ)の生成物(７．２ｇ)をＭｅＯＨ(２５ｍＬ)に溶かし、そしてＨＣｌ／ジオキサン(７０ｍＬ)を加え、反応液を室温で２ｈ撹拌した後、反応液を濃縮して赤いオイル状の粗生成物を得て、更にＭｅＯＨ(２０ｍＬ)に溶かして、Ｎａ２ＣＯ３で遊離させた後、濃縮して、粗生成物６ｇを得た。
ｉ)異性体１和異性体４
化合物３４－８ａをＳＦＣキラルカラムで光学分割し、異性体１及び異性体４を得た。
ＳＦＣ光学分割の条件：設備:ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ２００、カラム:Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ,２５０×５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．,１０μｍ、移動相:Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ(０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ)、Ａ：Ｂ＝７５：２５、流速:７０ｍＬ／ｍｉｎ、圧力:１００ｂａｒ、カラム温度:３８℃、測定波長:２５４ｎｍ、循環時間:５ｍｉｎ、サンプルの前処理:サンプル１０ｇをＭｅＯＨ２００ｍｌに溶かした、仕込み量:１６ｍｌ。
後処理：サンプルを４０℃で濃縮した後、凍結乾燥して、標記化合物異性体１及び異性体４をそれぞれ得た。
経路二：異性体２及び異性体３の調製
化合物３４－４ｂを原料として、経路一に記載された方法と同様にして、異性体２及び異性体３をそれぞれ調製した。
異性体１：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ:４８５(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１０．７０(ｓ,１Ｈ),８．２３(ｓ,１Ｈ),７．４６(ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,２Ｈ),７．３９(ｄ,Ｊ＝８．６Ｈｚ,２Ｈ),６．１３(ｑ,Ｊ＝６．６Ｈｚ,１Ｈ),４．５１(ｓ,１Ｈ),４．４２－４．３０(ｍ,１Ｈ),３．５３－３．４５(ｍ,１Ｈ),３．２８-３．０６(ｍ,５Ｈ),３．０１-２．５９(ｍ,３Ｈ),１．５２-１．３４(ｍ,４Ｈ),１．０８－０．９７(ｍ,６Ｈ),０．９３－０．８４(ｍ,１Ｈ)。
異性体４：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ:４８５(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１０．７３(ｓ,１Ｈ),８．２３(ｓ,１Ｈ),７．４１-７．３２(ｍ,４Ｈ),６．１４(ｑ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ),４．４０-４．３６(ｍ,１Ｈ),４．１９-４．１１(ｍ,１Ｈ),３．６２-３．５１(ｍ,２Ｈ),３．４９-３．３５(ｍ,１Ｈ),３．２４-３．０５(ｍ,４Ｈ),２．７３-２．６３(ｍ,２Ｈ),１．４５(ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ),１．３３(ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,２Ｈ),１．１２(ｑ,Ｊ＝４．０Ｈｚ,１Ｈ),０．９５-０．８８(ｍ,６Ｈ),０．２６(ｑ,Ｊ＝４．０Ｈｚ,１Ｈ)。
異性体２：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ:４８５(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１０．８６(ｓ,１Ｈ),８．２７(ｓ,１Ｈ),７．５４-７．２７(ｍ,４Ｈ),６．３２-６．１８(ｍ,１Ｈ),４．６９-４．５２(ｍ,１Ｈ),４．２７-３．９７(ｍ,２Ｈ),３．６６-３．４３(ｍ,２Ｈ),３．２９-２．９２(ｍ,６Ｈ),２．６１－２．５５(ｍ,１Ｈ),１．６３-１．５８(ｍ,１Ｈ),１．５３-１．２８(ｍ,３Ｈ),１．２８-１．１２(ｍ,６Ｈ)。
異性体３：ＬＣＭＳ ｍ／ｚ:４８５(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１０．７１(ｓ,１Ｈ),８．１８(ｓ,１Ｈ),７．４６-７．３９(ｍ,１Ｈ),７．３６-７．２８(ｍ,３Ｈ),６．００(ｑ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,１Ｈ),４．５３(ｓ,１Ｈ),４．４６-４．３３(ｍ,１Ｈ),３．５６-３．４４(ｍ,２Ｈ),３．２６-３．０９(ｍ,５Ｈ),３．００-２．７１(ｍ,２Ｈ),１．４３－１．３８(ｍ,３Ｈ),１．１０-０．９３(ｍ,７Ｈ),－０．０７-－０．１１(ｍ,１Ｈ)。
単結晶回折による配置の測定：
(１)異性体１の配置の測定
単結晶の調製：化合物異性体１(５０．０ｍｇ)、イソプロパノール３．０ｍｌを秤量し、５ｍｌのスクリュートップガラス瓶に加え、５ｍｉｎ撹拌して、固体が完全に溶けた。シュウ酸二水和物１３．０ｍｇを秤量し、上述ガラス瓶に入れて、ガラス瓶には徐々に白い固体が析出し、室温で３ｈ撹拌し、ガラス瓶に大量の白い固体が析出した。ガラス瓶にメタノール１．５ｍｌ、精製水０．２ｍｌを加えてた後、白い固体が徐々に消えて、溶液が透明になり、続いて１ｈ撹拌した。溶液を０．２２μｍの微多孔フィルター膜に通し、２０ｍｌのスクリュートップガラス瓶に濾過し、ガラス瓶の口をラップフィルムで覆った。針で瓶の口に８つの穴を開けて、室温で１０日間放置し、異性体１化合物のシュウ酸塩の単結晶を得た。
構造の説明：単結晶Ｘ線回折及び構造分析は、得られた単結晶は異性体１のシュウ酸塩であることが示す。結晶体の非対称構造単位には二分子の異性体及び一分子のシュウ酸が含まれる。化合物異性体１の単分子模式図を図３に示し、シュウ酸塩単結晶を図４に示す。構造式を下記に示す：
(２)異性体３の配置の測定
単結晶の調製：上記異性体１の単結晶の調製に記載された方法に従って異性体３のシュウ酸塩単結晶を調製した。
単結晶回折試験：
構造の説明：単結晶Ｘ線回折及び構造分析は、得られた単結晶は異性体３のシュウ酸塩水和物であることを示す。結晶体の非対称構造単位には、二分子の異性体３、二分子のシュウ酸及び一分子の水が含まれ、異性体３とシュウ酸がシュウ酸塩を形成している。化合物異性体３の単分子模式図を図５に示し、シュウ酸塩単結晶の非対称構造単位を図６に示す。構造式を下記に示す：
スキームＬ：
反応条件：ａ)(２,４－ジメトキシフェニル)メチルアミン、トリエチルアミン、テトラヒドロフラン、ｂ)４,６－ジクロロピリミジン－５－アミン、トリエチルアミン、イソプロパノール、ｃ)ヨウ化メチル、水素化ナトリウム、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、ｄ)ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルピロリドン、ｅ)塩化水素ジオキサン溶液、ｆ)(Ｓ)－３－((ｔ－ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)－２－(４－クロロフェニル)プロピオン酸、ジイソプロピルエチルアミン、２－(７－ベンゾトリアゾールオキシド)－Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ,Ｎジメチルホルムアミド、ｇ)トリフルオロ酢酸。
実施例３５
ａ)２－(２,４－ジメトキシベンジル)アミノ酢酸エチル
０℃でブロモ酢酸エチル(１．０ｇ)が溶けたＴＨＦ溶液(１０ｍＬ)に、トリエチルアミン(０．６ｇ)及び(２,４－ジメトキシフェニル)メチルアミン(１．０ｇ)を加えた。反応混合物を室温で３ｈ撹拌した。反応液を水(１００ｍＬ)に注ぎ、更に酢酸エチル(１００ｍＬ)を加えて抽出した。有機相に飽和食塩水(１００ｍＬ*３)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーターで乾燥させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝３:１)で精製し、生成物として白い固体１．３ｇを得た。
ｂ)４－クロロ－８－(２,４－ジメトキシベンジル)－７,８－ジヒドロプテリジン－６(５Ｈ)－オン
０℃で２－(２,４－ジメトキシベンジル)アミノ酢酸エチル(１．３ｇ)が溶けたイソプロパノール(１０ｍＬ)に、トリエチルアミン(１．５６ｇ)及び４,６－ジクロロピリミジン－５－アミン(０．８４ｇ)を加えた。反応混合物を９０℃で３ｈ撹拌した。反応液を濾過して、生成物として白い固体０．７ｇを得た。
ｃ)４－クロロ－８－(２,４－ジメトキシベンジル)－５－メチル－７,８－ジヒドロプテリジン－６(５Ｈ)－オン
０℃で４－クロロ－８－(２,４－ジメトキシベンジル)－７,８－ジヒドロプテリジン－６(５Ｈ)－オン(０．５ｇ)が溶けたＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液(５ｍＬ)に、水素化ナトリウム(７６．７ｍｇ)を加えた。反応混合物を２０分撹拌した。０℃でヨウ化メチル(２５５ｍｇ)を加えた。反応混合物を０℃で３ｈ撹拌した。反応液を水(１００ｍＬ)に注ぎ、更に酢酸エチル(１００ｍＬ)を加えて抽出した。有機相に飽和食塩水(１００ｍＬ*３)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーターで乾燥させた。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル＝５:１)で精製し、生成物として白い固体０．５ｇを得た。
ｄ)４－(８－(２,４－ジメトキシベンジル)－５－メチル－６－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロプテリジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボン酸エステル
２０℃で４－クロロ－８－(２,４－ジメトキシベンジル)－５－メチル－７,８－ジヒドロプテリジン－６(５Ｈ)－オン(０．５ｇ)が溶けたＮ－メチルピロリドン溶液(１０ｍＬ)に、ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル(０．５３ｇ)、４－ジメチルアミノピリジン(０．５２ｇ)を加えた。反応混合物を１５０℃で３ｈ撹拌した。反応液を水(１００ｍＬ)に注ぎ、更に酢酸エチル(１００ｍＬ)を加えて抽出した。有機相に飽和食塩水(１００ｍＬ*３)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーターで乾燥させた。生成物をクロマトグラフィーシリカゲル板(石油エーテル:酢酸エチル＝１:１)で精製し、生成物として白い固体０．５ｇを得た。
ｅ)８－(２,４－ジメトキシベンジル)－５－メチル－４－(ピペラジン－１－イル)－７,８－ジヒドロプテリジン－６(５Ｈ)－オン
２０℃で４－(８－(２,４－ジメトキシベンジル)－５－メチル－６－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロプテリジン－４－イル)ピペラジン－１－カルボン酸エステル(０．１ｇ)に塩化水素ジオキサン溶液(５ｍＬ)を加えた。反応混合物を２０℃で３ｈ撹拌した。反応液をエバポレーターで乾燥させ、オフホワイトの固体(０．１ｇ)を得た。
ｆ)(Ｓ)―ｔ－ブチル(２－(４－クロロフェニル)－３－(４－(８－(２,４－ジメトキシベンジル)－５－メチル－６－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロプテリジン－４－イル)－ピペラジン－１－イル)－３－オキソプロピル)(イソプロピル)カーバメート
２０℃で８－(２,４－ジメトキシベンジル)－５－メチル－４－(ピペラジン－１－イル)－７,８－ジヒドロプテリジン－６(５Ｈ)－オン(０．１ｇ)が溶けたＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)に、(Ｓ)－３－((ｔ－ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)－２－(４－クロロフェニル)プロピオン酸(０．１２ｇ)、ジイソプロピルエチルアミン(０．１０ｇ)を加えた。反応混合物を２分撹拌した。２０℃で２－(７－ベンゾトリアゾールオキシド)－Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０．１２ｇ)を加え、反応混合物を２０℃で１ｈ撹拌した。反応液を水(１００ｍＬ)に注ぎ、更に酢酸エチル(１００ｍＬ)を加えて抽出した。有機相に飽和食塩水(１００ｍＬ*３)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーターで乾燥させた。生成物をクロマトグラフィーシリカゲル板(石油エーテル:酢酸エチル＝１:２)で精製し、生成物として白い固体０．１ｇを得た。
ｇ)(Ｓ)－４－(４－(２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)ピペラジン－１－イル)－５－メチル－７,８－ジヒドロプテリジン－６(５Ｈ)－オン
２０℃で(Ｓ)―ｔ－ブチル(２－(４－クロロフェニル)－３－(４－(８－(２,４－ジメトキシベンジル)－５－メチル－６－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロプテリジン－４－イル)－ピペラジン－１－イル)－３－オキソプロピル)(イソプロピル) カーバメート(１００ｍｇ)に、トリフルオロ酢酸(５ｍＬ)を加えた。反応混合物を６０℃で３ｈ撹拌した。反応液をエバポレーターで乾燥させ、オフホワイトの固体(２０ｍｇ)を得た。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４７２(Ｍ＋Ｈ)１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ７．８９(ｓ,１Ｈ),７．２２-７．２９(ｍ,２Ｈ),７．１０-７．１８(ｍ,２Ｈ),４．０８-４．１７(ｍ,１Ｈ),３．８６(ｓ,２Ｈ),３．３２-３．４５(ｍ,２Ｈ),３．１５－３．３０(ｍ,３Ｈ),３．０８(ｓ,３Ｈ),２．８２-２．９３(ｍ,２Ｈ),２．５１-２．７８(ｍ,４Ｈ),１．２１-１．３１(ｍ,２Ｈ),１．０３-１．１２(ｍ,６Ｈ)。
スキームＭ：
反応条件：ａ)２,４－ジメトキシベンジルアミン、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、アセトニトリル、ｂ)テトラヒドロフラン、炭酸カリウム、２－クロロ－２－オキソ酢酸メチル、ｃ)Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、エタノール、ｄ)３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔ－ブチル、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、アセトニトリル、 ｅ)Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、炭酸カリウム、ヨウ化メチル、ｆ)トリフルオロ酢酸、ｇ)(Ｓ)－３－((ｔ－ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)－２－(４－クロロフェニル)プロピオン酸、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＨＡＴＵ、ｈ)ジクロロメタン、塩化水素／イソプロパノール溶液。
実施例３６
ａ)６－クロロ－Ｎ－(２,４－ジメトキシベンジル)ピリミジン－４,５－ジアミン
４,６－ジクロロピリミジン－５－アミン(２ｇ)と、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(４．７ｇ)と、２,４－ジメトキシベンジルアミン(２．４５ｇ)とをアセトニトリル(２０ｍＬ)に溶かし、反応液を９０℃で５時間撹拌し、そして濃縮して粗生成物を得て、ジクロロメタンに溶かして、少量の水を加えて洗浄し、有機相をエバポレーターで乾燥させた後、組成生物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＰＥ:ＥＡ＝１:１)で単離して精製し、濃縮して淡黄色の目的物(３．５ｇ)を得た。
ｂ)２－((４－クロロ－６－(((２,４－ジメトキシベンジル)アミノ)ピリミジン－５－イル)アミノ)－２－オキソ酢酸メチル
６－クロロ－Ｎ－(２,４－ジメトキシベンジル)ピリミジン－４,５－ジアミン(１．５ｇ)と、炭酸カリウム(１．１ｇ)と、２－クロロ－２－オキソ酢酸メチル(６２３ｍｇ)とを無水エタノール(２０ｍＬ)に溶かし、反応液を２０℃で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル３０ｍＬに注ぎ、水(１０ｍＬ*２)で洗浄し、重量が変わらないまで有機相を濃縮し、粗生成物を得て、粗生成物を 混合溶媒(ＰＥ:ＥＡ＝３:１)により、パルプ化して、精製し、生成物として白い固体(１．６ｇ)を得た。
ｃ)４－クロロ－８－(２,４－ジメトキシベンジル)－５,８－ジヒドロプテリジン－６,７－ジオン
２－((４－クロロ－６－(((２,４－ジメトキシベンジル)アミノ)ピリミジン－５－イル)アミノ)－２－オキソ酢酸メチル(１ｇ)無水エタノール(１０ｍＬ)に溶かし、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(１．０２ｇ)を加えて、反応液を窒素ガス雰囲気下で９０℃－１１０℃で２時間攪拌。反応液を濃縮して粗生成物を得て、再びジクロロメタンに溶かし、希塩酸で弱い酸性になるように調整し、水で塩を洗浄して除去した。有機相を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を混合溶媒(ＰＥ:ＥＡ＝３:１)により、パルプ化して、精製し、白いオイル状の生成物(８００ｍｇ)を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１２．１５(ｓ,１Ｈ),８．４７(ｓ,１Ｈ),６．８８(ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ),６．５９(ｄ,Ｊ＝２．３Ｈｚ,１Ｈ),６．３２(ｄｄ,Ｊ＝８．４,２．３Ｈｚ,１Ｈ),５．２１(ｓ,２Ｈ),３．８４(ｓ,３Ｈ),３．７２(ｓ,３Ｈ)。
ｄ)ｔ－ブチル－３－(８－(２,４－ジメトキシベンジル)－６,７－ジオキソ－５,６,７,８－テトラヒドロプテリジン－４－イル)－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸エステル
４－クロロ－８－(２,４－ジメトキシベンジル)－５,８－ジヒドロプテリジン－６,７－ジオン(２５０ｍｇ)と、(１Ｒ,５Ｓ)－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔ－ブチル(４５６ｍｇ)と、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(２７８ｍｇ)を、無水アセトニトリル(５ｍＬ)に溶かし、反応液を窒素ガス雰囲気下で密閉して、９０℃で３時間攪拌した。濃縮してオイル状の粗生成物を得た。更に粗生成物を酢酸エチル(３０ｍＬ)に溶かし、希塩酸でｐＨ３－４になるように調整し、水でｐＨ５－６なるように洗浄し、更に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＰＥ:ＥＡ＝１:１)で単離、精製し、白い固体２００ｍｇを得た、ｍ／ｚ＝５２５(Ｍ＋Ｈ)。
ｅ)（ｔ－ブチルー３－(８－(２,４－ジメトキシベンジル)－５－メチル－６,７－ジオキソ－５,６,７,８－テトラヒドロプテリジン－４－イル)－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸エステル
ｔ－ブチルー３－(８－(２,４－ジメトキシベンジル)－６,７－ジオキソ－５,６,７,８－テトラヒドロプテリジン－４－イル)－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸エステル(１８０ｍｇ)、ヨウ化メチル(１４６ｍｇ)、炭酸カリウム(１４２ｍｇ)を、無水ＤＭＦ(３ｍＬ)に溶かし、反応液を２０℃で１ｈ撹拌し、そして反応液を３０ｍＬ ＥＡに注ぎ、水(１０ｍＬ*２)と飽和食塩水(１０ｍＬ)で洗浄し、有機相を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＰＥ:ＥＡ＝３:１)で単離、精製し、淡黄色の固体１８０ｍｇを得た。
ｆ)４－((１Ｒ,５Ｓ)－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロプテリジン－６,７－ジオン
ｔ－ブチルー３－(８－(２,４－ジメトキシベンジル)－５－メチル－６,７－ジオキソ－５,６,７,８－テトラヒドロプテリジン－４－イル)－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸エステル(１２０ｍｇ)を、無水ＤＣＭ(１ｍＬ)に溶かし、ＴＦＡ(２ｍＬ)を滴下し、反応液を室温で３時間撹拌して、反応液が赤くなり、反応液をそのまま濃縮して粗生成物を得て、重曹水でｐＨ８－９になるように調整し、更に濃縮し、ＴＨＦで溶かけ、塩を濾過して除去し、残りのものをカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ:ＭｅＯＨ＝１０:１)で単離し、オイル状の生成物６０ｍｇを得た。
ｇ)ｔ－ブチル((ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－３－(５－メチル－６,７－ジオキソ－５,６,７,８－テトラヒドロプテリジン－４－イル)－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル)－３－オキソプロピルカーバメート(イソプロピル)
化合物４－(３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロプテリジン－６,７－ジオン(６０ｍｇ)、(Ｓ)－３－((ｔ－ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)－２－(４－クロロフェニル)プロピオン酸(９０ｍｇ)、２－(７－アザベンゾトリアゾール)－Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(１３０ｍｇ)、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(１０２ｍｇ)を、無水ＤＭＦ(２ｍＬ)に溶かし、反応液を室温で３時間撹拌し、そして反応液を酢酸エチル２０ｍＬに注ぎ、水(５０ｍＬ*２)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０:１)で単離、精製し、オイル状の生成物１２０ｍｇを得た。
ｈ)４－(８－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(イソプロピルアミノ)プロピオニル)－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロプテリジン－６,７－オン
ｔ－ブチル((ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－３－(５－メチル－６,７－ジオキソ－５,６,７,８－テトラヒドロプテリジン－４－イル)－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル)－３－オキソプロピルカーバメート(イソプロピル)をＤＣＭ(２ｍＬ)に溶かし、ＨＣｌ／ｉ－ＰｒＯＨ(２ｍＬ)を滴下し、反応液を室温で３ｈ撹拌し、そして反応液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を単離し、凍結乾燥することにより、白い固体１４ｍｇを得た。ｍ／ｚ:４９９(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤ３ＯＤ)δ８．３２(ｄ,Ｊ＝２５．７Ｈｚ,１Ｈ),７．６８-７．３２(ｍ,４Ｈ),５．１４(ｍ,１Ｈ),４．７１-４．２８(ｍ,３Ｈ),４．１２-３．９２(ｍ,３Ｈ),３．８０-３．４０(ｍ,３Ｈ),３．２３－３．１５(ｍ,２Ｈ),２．２４－２．１６(ｍ,１Ｈ),１．９２－１．８２(ｍ,２Ｈ),１．８０－１．７０(ｍ,１Ｈ),１．４８-１．１６(ｍ,８Ｈ)。
実施例３７
スキームＮ：
反応条件：ａ)トリエチルアミン、二炭酸ジーｔ－ブチル、ジクロロメタン、ｂ)ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(２．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液)、ブロモメチルメチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン、ｃ)(Ｒ)－４－ベンジルオキサゾリジン－２－オン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアセチルクロリド、トルエン、ｄ)四塩化チタン(１ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液)、ジイソプロピルエチルアミン、ジクロロメタン、ｅ)過酸化水素溶液(３０％)、水酸化リチウム一水和物、テトラヒドロフラン、水、ｆ)２,５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－カルボン酸ｔ－ブチル、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ－メチルピロリドン、ｇ)塩化水素ジオキサン(４．０Ｍ)、ｈ)２－(７－ベンゾトリアゾールオキシド)－Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、ｉ)塩化水素ジオキサン(４．０Ｍ)。
ａ)シクロプロピルカルバミン酸ｔ－ブチル
窒素ガス雰囲気下、２０℃でシクロプロピルアミン(９．３ｇ)とトリエチルアミン(１９．７ｇ)をジクロロメタン(１００ｍＬ)に溶かし、０℃で二炭酸ジーｔ－ブチル(３５．４８ｇ)を滴下し、２０℃で１６ｈ反応させて、反応が完了した後、溶媒を除去し、２４．３ｇの無色の液体を得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ(ｐｐｍ)０．４７－０．５０(ｍ,２Ｈ),０．６６－０．７２(ｍ,２Ｈ),１．４４(ｓ,９Ｈ),２．５３(ｍ,１Ｈ),４．７９(ｓ,１Ｈ)。
ｂ)シクロプロピル(メトキシメチル)カルバミン酸ｔ－ブチル
窒素ガス雰囲気下、シクロプロピルカルバミン酸ｔ－ブチル(２４．３ｇ)を２－メチルテトラヒドロフラン(１００ｍＬ)に溶かし、０℃でナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(１２０ｍＬ)を滴下し、反応液を０℃で１時間撹拌し、０℃でブロモメチルメチルエーテル(３５．７ｇ)を滴下し、反応液を０℃で６時間撹拌し、反応液を５０ｇの氷水に注ぎ、分液して、酢酸エチル(１００ｍＬ*２)で抽出し、反応液をそのまま濃縮して、生成物として無色の液体２９．１ｇを得て、精製せずにそのまま次のステップに用いた。
ｃ)(Ｒ)－４－ベンジル－３－(２－(４－(クロロフェニル)アセチル)オキサゾリジン－２－オン
窒素ガス雰囲気下、２－(４－クロロフェニル)酢酸(５０ｇ)と、(Ｒ)－４－ベンジルオキサゾリジン－２－オン(４５．５ｇ)と、ジイソプロピルエチルアミン(１２７．３ｇ)とをトルエン(６００ｍＬ)に溶かし、１５℃でトリメチルアセチルクロリド(３８．４ｇ)を滴下し、反応液を還流で１６時間撹拌し、そして反応液を水２００ｍＬに注ぎ、分液して、飽和食塩水１２０ｍＬで洗浄し、有機相を乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＰＥ:ＥＡ＝５:１)で単離、精製し、白い固体３２ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ(ｐｐｍ)２．８８－３．０２(ｍ,２Ｈ),４．１２－４．３７(ｍ,４Ｈ),４．６４－４．７０(ｍ,１Ｈ),７．１３－７．１６(ｍ,２Ｈ),７．２３－７．３２(ｍ,５Ｈ),７．３９－７．４２(ｍ,２Ｈ)。
ｄ)((Ｓ)－３－((Ｒ)－４－ベンジル－２－オキサゾリジン－３－イル)－２－(４－クロロフェニル)－３－オキソプロピル)(シクロプロピル)カルバミン酸ｔ－ブチル
窒素ガス雰囲気下、(Ｒ)－４－ベンジル－３－(２－(４－(クロロフェニル)アセチル)オキサゾリジン－２－オン(３．４８ｇ)をジクロロメタン(６０ｍＬ)に溶かし、０℃で四塩化チタンのトルエン溶液(１３ｍＬ)を滴下し、反応液を０℃で２時間撹拌し、ＤＩＰＥＡ(１．４９ｇ)を滴下し、反応液を０℃で１．５時間撹拌し、シクロプロピル(メトキシメチル)カルバミン酸ｔ－ブチル(２．７７ｇ)を滴下し、反応液を０℃で６時間撹拌して反応が完了した。そして、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液３０ｍＬに注ぎ、分液して、飽和食塩水１２０ｍＬで洗浄し、有機相を乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ:ＥＡ＝１０:１)で単離、精製し、無色のオイル状の生成物２．５０ｇを得た。
ｅ)(Ｓ)－３－((ｔ－ブトキシカルボニル)(シクロプロピル)アミノ)－２－(４－クロロフェニル)プロピオン酸
水酸化リチウム一水和物(０．６３ｇ)を水(１８ｍＬ)に溶かし、テトラヒドロフラン(２０ｍＬ)を加え、０℃で過酸化水素溶液(１．６ｍＬ)を滴下し、０℃で((Ｓ)－３－((Ｒ)－４－ベンジル－２－オキサゾリジン－３－イル)－２－(４－クロロフェニル)－３－オキソプロピル)(シクロプロピル)カルバミン酸ｔ－ブチル(２．５０ｇ)を加え、反応液を０℃で３時間撹拌し、反応液に飽和亜硫酸ナトリウム溶液(１５ｍＬ)を加え、１．５ｈ反応させ、飽和硫酸水素カリウム溶液でｐＨ＝３～４になるように調整し、酢酸エチル(３０ｍＬ*２)で抽出し、分液し、有機相を乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＰＥ:ＥＡ＝１:１)で単離、精製し、無色の固体１．２６ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ(ｐｐｍ):０．４５－０．４８(ｍ,２Ｈ),０．６０－０．６４(ｍ,２Ｈ),１．３０(ｓ,９Ｈ),２．１９(ｓ,１Ｈ),３．６１(ｄ,Ｊ＝７．６Ｈｚ,１Ｈ),３．９５(ｔ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ),７．３７(ｄｄ,Ｊ＝２６．８、８．８Ｈｚ,４Ｈ),１２．７(ｓ,１Ｈ)。
ｆ)５－((Ｒ)－５－メチル－７－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－４－イル)－２,５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－カルボン酸エステル
窒素ガス雰囲気下、(Ｒ)－４－クロロ－５－メチル－５,８－ジヒドロピリジン［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン(３００ｍｇ)、２,５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－カルボン酸ｔ－ブチル(４５５ｍｇ)、４－ジメチルアミノピリジン(６００ｍｇ)をＮ－メチルピロリドン(５ｍＬ)に溶かし、１２０℃で１２ｈ撹拌し、そして、反応液を水５０ｍＬに注ぎ、酢酸エチル(２０ｍＬ*２)で抽出し、飽和食塩水１５ｍＬで洗浄し、有機相を乾燥させて溶媒を除去し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＰＥ:ＥＡ＝１:１～１:２)で単離、精製し、黄色の固体４００ｍｇを得た。
ｇ)(５Ｒ)－４－(２,５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン
５－((Ｒ)－５－メチル－７－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－４－イル)－２,５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－カルボン酸エステル(４００ｍｇ)をジオキサン(５ｍＬ)に溶かし、塩化水素ジオキサン溶液(５ｍＬ)を滴下し、２５℃で２時間撹拌して、反応が完了し、反応液をそのまま濃縮して粗生成物として黄色の固体を得て、そのまま次のステップに用いた。
ｈ)ｔ－ブチル((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－((１Ｒ,６Ｓ)－５（（Ｒ）－５－メチル－７－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－４－イル)－２,５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル)－３－オキソプロピル)(シクロプロピル)カーバメート
窒素ガス雰囲気下、(５Ｒ)－４－(２,５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン(２７０ｍｇ)と、化合物５(３８９ｍｇ)と、２－(７－ベンゾトリアゾールオキシド)－Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(４７４ｍｇ)と、ジイソプロピルエチルアミン(６７１ｍｇ)とを、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(１０ｍＬ)に溶かし、反応液を、２５℃で３時間撹拌して、反応が完了した。そして、反応液を水５０ｍＬに注ぎ、酢酸エチル(２０ｍＬ*２)で抽出し、飽和食塩水(１０ｍＬ*３)で洗浄し、有機相を乾燥させて濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(ＰＥ:ＥＡ＝１:２)で単離、精製し、黄色の固体３２０ｍｇを得た。
ｉ)(Ｒ)－４－((１Ｒ,６Ｓ)－５－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(シクロプロピルアミノ)プロピオニル)－２,５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン、及び(Ｒ)－４－((１Ｓ,６Ｒ)－５－((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－(シクロプロピルアミノ)プロピオニル)－２,５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル)－５－メチル－５,８－ジヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－７(６Ｈ)－オン
ｔ－ブチル((Ｓ)－２－(４－クロロフェニル)－３－((１Ｒ,６Ｓ)－５（（Ｒ）－５－メチル－７－オキソ－５,６,７,８－テトラヒドロピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－４－イル)－２,５－ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル)－３－オキソプロピル)(シクロプロピル)カーバメート(３２０ｍｇ)を、ジオキサン(２．５ｍＬ)に溶かし、塩化水素ジオキサン(２．７ｍＬ)を滴下し、反応液を２５℃で１４時間撹拌して、反応が完了した。そして反応液を濃縮して、粗生成物を得て、飽和炭酸カリウム溶液でｐＨ＝１３～１４になるように調整し、ＤＣＭ(１０ｍＬ*２)で抽出し、水(１０ｍＬ)で洗浄し、溶媒を除去し、生成物を超臨界流体クロマトグラフィーにて光学分割し、異性体１(６１．２ｍｇ)と異性体２(３１．２ｍｇ)を得た。
光学分割のための設備及び条件：ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ２００、カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＳ,２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．,５μｍ、移動相：ＡがＣＯ２であり、Ｂがイソプロパノールである(０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ)、Ａ:Ｂ＝７０:３０(体積比)、流速６０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度３８℃。
超高性能コンバージェンスクロマトグラフィーの条件：カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ,２．１×１５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．,３μｍ、移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：イソプロパノール(０．１％ＤＥＡ)、勾配：時間０－８ｍｉｎ、Ｂ相５－４０％(体積比)、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度４０℃。異性体１：ＲＴ＝３．７ｍｉｎ、異性体２：ＲＴ＝４．６ｍｉｎ。
異性体１:ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４８１(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ(ｐｐｍ):０．０３－０．１２(ｍ,２Ｈ),０．２５－０．３０(ｍ,２Ｈ),０．６６－０．７０(ｍ,１Ｈ),０．９６－１．０５(ｍ,３Ｈ),１．３５－１．４０(ｍ, １Ｈ),１．９３－２．１１(ｍ,２Ｈ),２．２９－２．３５(ｍ,１Ｈ),２．６７－２．７７(ｍ,２Ｈ),２．８０－２．８６(ｍ,１Ｈ),３．０３－３．２５(ｍ,４Ｈ),３．３９－３．４８(ｍ,１Ｈ),３．６９－３．７９(ｍ,１Ｈ),４．２４－４．３４(ｍ,２Ｈ),７．３４－７．４１(ｍ,４Ｈ),８．１７(ｓ,１Ｈ),１０．５２(ｓ,１Ｈ)。
異性体２:ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４８１(Ｍ＋Ｈ)．１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ(ｐｐｍ):０．１４－０．２１(ｍ,２Ｈ),０．３０－０．３７(ｍ,２Ｈ),０．９３－１．０７(ｍ,４Ｈ),２．０３－２．３４(ｍ,３Ｈ),２．６６－２．８６(ｍ,２Ｈ),３．１０－３．２５(ｍ,４Ｈ),３．３６－３．９４(ｍ,４Ｈ),４．０７－４．１５(ｍ,１Ｈ),４．４１－４．４５(ｍ,１Ｈ),７．３２－７．４２(ｍ,４Ｈ),８．１９(ｓ,１Ｈ),１０．４８(ｓ,１Ｈ)。
実施例３８
２,５－ジアザビシクロ［４．１．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔ－ブチルの代わりに３,８－ジアザビシクロ［３．２．０］オクタン－８－カルボン酸ｔ－ブチルを用いること以外、スキームＮに記載された方法に従い、目的の化合物を調製した。ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４９５(Ｍ＋Ｈ)．１ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ(ｐｐｍ)：０．１１－０．２２(ｍ,２Ｈ),０．２９－０．３７(ｍ,２Ｈ),１．０１(ｄｄ,Ｊ＝３０．８、６．８Ｈｚ,３Ｈ),１．５２－１．６９(ｍ,１Ｈ),１．７２－１．９３(ｍ,３Ｈ),２．０４－２．１４(ｍ,１Ｈ),２．２５(ｄ,Ｊ＝１６Ｈｚ,１Ｈ),２．３２(ｄ,Ｊ＝１３．２Ｈｚ,１Ｈ),２．６６－２．８３(ｍ,３Ｈ),３．１１－３．２６(ｍ,３Ｈ),３．５２(ｄ,Ｊ＝１６Ｈｚ,１Ｈ),３．７５－３．８３(ｍ,１Ｈ),４．０９－４．１５(ｍ,１Ｈ),４．４５－４．６３(ｍ,２Ｈ),７．３３－７．４１(ｍ,４Ｈ),８．１４(ｄ,Ｊ＝３２Ｈｚ,１Ｈ),１０．５７(ｄ,Ｊ＝９．６Ｈｚ,１Ｈ)。
実施例３９
スキームＰ：
反応条件：ａ)ｔ－ブチルアミン、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、ｂ)２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)シクロプロパンカルボン酸エチル、酢酸パラジウム、トリシクロヘキシルホスフィン、炭酸カリウム、トルエン、水、ｃ)硫酸、ジクロロメタン、ｄ)トリエチルアミン、エタノール、ｅ)３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔ－ブチル、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、ｆ)塩化水素ジオキサン溶液、ｇ)(Ｓ)－３－((ｔ－ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)－２－(４－クロロフェニル)プロピオン酸、ジイソプロピルエチルアミン、２－(７－ベンゾトリアゾールオキシド)－Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、ｈ)ＳＦＣ、ｉ)塩化水素ジオキサン溶液。
ａ)Ｎ－(ｔ－ブチル)－６－クロロ－５－ヨウドピリミジン－４－アミン
４,６－ジクロロ－５－ヨウドピリミジン(４．００ｇ)をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(６０ｍｌ)に攪拌して混合し、窒素ガス雰囲気下、室温でｔ－ブチルアミン(５．３２ｇ)を加えた。混合物を室温で一夜攪拌した。そして混合物を水(３００ｍＬ)に注ぎ、酢酸エチル(２×５０ｍＬ)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して、ろ液を減圧で濃縮し、淡黄色の固体(４．１ｇ)を得た。
ｂ)２－(４－(ｔ－ブチル)－６－クロロピリミジン－５－イル)シクロプロピルギ酸エチル
Ｎ－(ｔ－ブチル)－６－クロロ－５－ヨウドピリミジン－４－アミン(４．１０ｇ)と２－(４,４,５,５－テトラメチル－１,３,２－ジオキサボロラン－２－イル)シクロプロパン－１－カルボン酸エチル(６．３２ｇ)とを、トルエン(６４．００ｍＬ)と水(１６．００ｍＬ)に溶かし、トリシクロヘキシルホスフィン(１．４７５ｇ)、酢酸パラジウム(１．４７５ｇ)及び炭酸カリウム(０．５９ｇ)をそれぞれ加え、窒素ガス雰囲気下、９０℃で一夜攪拌した。そして混合物を室温に冷却し、水(１００ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×１００ｍＬ)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過して、ろ液を減圧で濃縮し、生成物をクロマトグラフィーシリカゲル板(石油エーテル:酢酸エチル＝１０:１)で精製し、生成物として暗い黄色の固体２．５０ｇを得た。
ｃ)２－(４－アミノ－６－クロロピリミジン－５－イル)シクロプロピルギ酸エチル
ジクロロメタン(４０．００ｍＬ)に２－(４－(ｔ－ブチル)－６－クロロピリミジン－５－イル)シクロプロピルギ酸エチル(２．５０ｇ)を加えた。０－５℃、窒素ガス雰囲気下で、硫酸(４．９４ｇ)を滴下した。反応液を室温で１時間撹拌し、そして０℃に冷却し、飽和重曹水で混合物をｐＨ＝８になるように中和した。ジクロロメタン(２×５０ｍｌ)で抽出した。有機相を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過して、ろ液を減圧で濃縮し、黄色の液体２．４ｇを得た。
ｄ)１－クロロ－７,７ａ－ジヒドロ－５Ｈ－シクロプロパン［４,５］ピリジン［２,３－ｄ］ピリミジン－６(６ａＨ)－オン
室温で、窒素ガス雰囲気下、２－(４－アミノ－６－クロロピリミジン－５－イル)シクロプロピルギ酸エチル(２．４０ｇ)、トリエチルアミン(６．０３ｇ)を、エタノール溶液２００．００ｍＬに加えた。反応混合物を８０℃で一夜撹拌した。そして混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。生成物をクロマトグラフィーシリカゲル板(石油エーテル:酢酸エチル＝１:１)で精製し、生成物として淡黄色の固体１．０５ｇを得た。
ｅ) ｔ－ブチルー３－(６－オキソ－６,６ａ,７,７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパンピリド［４,５］ピリミジン－１－イル)－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸エステル
２０℃で１－クロロ－７,７ａ－ジヒドロ－５Ｈ－シクロプロパン［４,５］ピリジン［２,３－ｄ］ピリミジン－６(６ａＨ)－オン(０．２０ｇ)が溶けたＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)に、３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔ－ブチル(０．４３ｇ)、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(０．３９ｇ)を加えた。反応混合物を１１０℃で２４ｈ撹拌した。そして、反応液を水(１００ｍＬ)に注ぎ、更に酢酸エチル(１００ｍＬ)を加えて抽出した。有機相に飽和食塩水(１００ｍＬ*３)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーターで乾燥させた。生成物をクロマトグラフィーシリカゲル板(石油エーテル:酢酸エチル＝１:１)で精製し、生成物として白い固体０．３０ｇを得た。
ｆ)１－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル)－７,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロプロパン［４,５］ピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－６(６ａＨ)－オン
２０℃でｔ－ブチルー３－(６－オキソ－６,６ａ,７,７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロパンピリド［４,５］ピリミジン－１－イル)－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸エステル(０．１５ｇ)に、４Ｍの塩化水素ジオキサン溶液(２ｍＬ)を加えた。反応混合物を２０℃で３ｈ撹拌した。反応液をエバポレーターで乾燥させ、オフホワイトの固体(０．１２ｇ)を得た。
ｇ)ｔ－ブチル((２Ｒ)－２－(４－クロロフェニル)－３－オキソ－３－３－(６－オキソ－６,６－ａ,７,７ａ－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロプロピル－［４,５］ピリジンポリ［２,３－ｄ］ピリミジン－１－イル)－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル)プロピルカーバメート(イソプロピル)
２０℃で１－３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル)－７,７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロプロパン［４,５］ピリド［２,３－ｄ］ピリミジン－６(６ａＨ)－オン(０．１２ｇ)が溶けたＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(５ｍＬ)に、(Ｓ)－３－((ｔ－ブトキシカルボニル)(イソプロピル)アミノ)－２－(４－クロロフェニル)プロピオン酸(０．１８ｇ)、ジイソプロピルエチルアミン(０．１７ｇ)を加えた。反応混合物を２分撹拌した。２０℃で２－(７－ベンゾトリアゾールオキシド)－Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(０．２０ｇ)を加え、反応混合物を２０℃で１ｈ撹拌した。反応液を水(１００ｍＬ)に注ぎ、更に酢酸エチル(１００ｍＬ)を加えて抽出した。有機相に飽和食塩水(１００ｍＬ*３)を加えて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーターで乾燥させた。生成物をクロマトグラフィーシリカゲル板(石油エーテル:酢酸エチル＝１:１．５)で精製し、生成物として白い固体０．２０ｇを得た。
ｈ)光学分割
光学分割のための設備及び条件：ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ２００、カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＳ,２５０×５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．,１０μｍ、移動相：ＡがＣＯ２であり、Ｂがエタノールである(０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ)、Ａ:Ｂ＝６０:４０(体積比)、流速６０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度３８℃。
ｉ)異性体１及び異性体２の調製
２０℃で異性体１ａ(２０ｍｇ)に４Ｍの塩化水素ジオキサン溶液(１ｍＬ)を加えた。反応混合物を２０℃で３ｈ撹拌した。反応液をエバポレーターで乾燥させ、単離することにより、オフホワイトの固体(１０ｍｇ)を得た。
同様な方法で、異性体２ａを原料にして、異性体２を調製した。
異性体１：ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４９５(Ｍ＋Ｈ)１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ８．６９-８．５９(ｍ,１Ｈ),７．３４－７．５２(ｍ,４Ｈ),５．３９－５．５３(ｍ,１Ｈ),４．６９－４．８１(ｍ,３Ｈ),４．５２－４．６７(ｍ,１Ｈ),４．０９－４．３８(ｍ,２Ｈ),３．７５－３．８１(ｍ,１Ｈ),３．６４－３．７３(ｍ,２Ｈ),３．４５－３．５３(ｍ,２Ｈ),３．２６－３．３６(ｍ,１Ｈ),２．９５－３．０６(ｍ,１Ｈ),１．９６－２．０７(ｍ,１Ｈ),１．５０－１．６６(ｍ,２Ｈ),１．２１－１．３０(ｍ,８Ｈ),１．０１－１．１１(ｍ,１Ｈ),０．８３－０．９０(ｍ,１Ｈ)．
異性体２：ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４９５(Ｍ＋Ｈ)１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１０．４３(ｄ,Ｊ＝１５．９Ｈｚ,１Ｈ),８．２０(ｄ,Ｊ＝２６．６Ｈｚ,１Ｈ),７．３７－７．５１(ｍ,４Ｈ),４．６４－４．７４(ｍ,１Ｈ),４．４６－４．６１(ｍ,２Ｈ),４．１９－４．２３(ｍ,２Ｈ),４．０９－４．１４(ｍ,２Ｈ),３．６７－３．７３(ｍ,２Ｈ),３．５６－３．６２(ｍ,２Ｈ),２．９７－３．１３(ｍ,２Ｈ),２．１７－２．２８(ｍ,１Ｈ),１．９６－２．１０(ｍ,２Ｈ),１．７５－１．８４(ｍ,１Ｈ),１．６２－１．６８(ｍ,１Ｈ),１．２０－１．３０(ｍ,６Ｈ),０．６７－０．７７(ｍ,１Ｈ)．
実施例４０
３,８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔ－ブチルの代わりにピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチルを用いた以外、実施例３９のスキームＰに記載された方法と同様にして調製し、超臨界流体クロマトグラフィーにて分離し、更にＢｏｃ保護基がそれぞれ脱保護されて、異性体１と異性体２を得た。光学分割のための設備及び条件：ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ２００、カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＳ,２５０×５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．,１０μｍ、移動相：ＡがＣＯ２であり、Ｂがイソプロパノールである(０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ)、Ａ:Ｂ＝６０:４０(体積比)、流速６０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度３８℃。
異性体１：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４６９(Ｍ＋Ｈ)１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１０．４９(ｓ,１Ｈ),８．２４(ｓ,１Ｈ),７．３４－７．５２(ｍ,４Ｈ),４．６６－４．７４(ｍ,１Ｈ),３．７７－３．８５(ｍ,１Ｈ),３．６０－３．７３(ｍ,４Ｈ),３．４９－３．５１(ｍ,１Ｈ),３．４３－３．４８(ｍ,２Ｈ),３．２４－３．３５(ｍ,２Ｈ),２．９５－３．０４(ｍ,１Ｈ),２．８０－２．９２(ｍ,１Ｈ),２．６２－２．７３(ｍ,１Ｈ),２．２１－２．２９(ｍ,１Ｈ),２．０１－２．１１(ｍ,１Ｈ),１．６６－１．７６(ｍ,１Ｈ),１．２１－１．２７(ｍ,６Ｈ),０．７２(ｑ,Ｊ＝４．９Ｈｚ,１Ｈ)．
異性体２：
ＬＣＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ:４６９(Ｍ＋Ｈ)１Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ－ｄ６)δ１０．４８(ｓ,１Ｈ),８．２２(ｓ,１Ｈ),７．３３－７．５７(ｍ,４Ｈ),４．５９－４．６８(ｍ,１Ｈ),３．６４－３．７２(ｍ,４Ｈ),３．４５－３．５３(ｍ,３Ｈ),３．２７－３．３６(ｍ,２Ｈ),３．１６－３．２４(ｍ,１Ｈ),３．０４－３．１２(ｍ,１Ｈ),２．９３－３．０３(ｍ,１Ｈ),２．１７－２．２８(ｍ,１Ｈ),１．９９－２．０９(ｍ,１Ｈ),１．６７－１．７６(ｍ,１Ｈ),１．１９－１．３１(ｍ,６Ｈ),０．７２(ｑ,Ｊ＝４．４Ｈｚ,１Ｈ)．
実験例１生体外酵素活性試験
１．材料と試薬
Ｅｎｖｉｓｉｏｎ型プレートリーダー(Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ)
白色の３８４ウェルプレート(商品番号#２６４７０６、Ｔｈｅｒｍｏ)
ＨＴＲＦ ｋｉｎＥＡＳＥ ＴＫ 試薬キットに含まれる主要な試薬(商品番号#６２ ＴＫＯＰＥＣ、Ｃｉｓｂｉｏ)
ＴＫ－ビオチン基質
ストレプトアビジン－ＸＬ６６５
ユーロピウム標識チロシンキナーゼ基質抗体
５ｘ酵素反応緩衝液
ＳＥＢ
ＨＴＲＦ検測緩衝液
ＡＫＴ１(商品番号#０１－１０１,Ｃａｒｎａ)
ＡＫＴ２(商品番号#０１－１０２,Ｃａｒｎａ)
ＡＫＴ３(商品番号#ＰＶ３１８５,Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ)
ＡＴＰ １０ｍＭ(商品番号#ＰＶ３２２７,Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ)
ＤＴＴ １Ｍ(商品番号#Ｄ５５４５,Ｓｉｇｍａ)
ＭｇＣｌ２ １Ｍ(商品番号#Ｍ８２６６,Ｓｉｇｍａ)
本発明の化合物
陽性対照物：ＧＤＣ－００６８
２．実験の手順
２．１試薬の調製
表１キナーゼの反応系における各成分及び濃度の表
１ｘキナーゼ反応緩衝液
キナーゼＡＫＴ１、２、３の１ｘキナーゼ反応緩衝液１ｍＬに、５ｘキナーゼ反応緩衝液２００μＬ、１Ｍ ＭｇＣｌ２ ５μＬ、１Ｍ ＤＴＴ １μＬ、超純水７９４μＬが含有される。
５ｘ ＴＫ－ビオチン基質及びＡＴＰワーキング溶液
ＴＫ－ビオチン基質及びＡＴＰの具体的な濃度は表１に示される。
１ｘキナーゼ反応緩衝液で基質及びＡＴＰを反応濃度の５倍に希釈した。
５ｘキナーゼワーキング溶液
酵素スクリーニングに用いる濃度は表１に示される。１ｘキナーゼ反応緩衝液を用いて５ｘ酵素ワーキング溶液を調製した。
４ｘストレプトアビジン－ＸＬ６６５ワーキング溶液
反応におけるストレプトアビジン－ＸＬ６６５の濃度は表１に示される。検測緩衝液を用いて４ｘストレプトアビジン－ＸＬ６６５ワーキング溶液を調製した。
４ｘユーロピウム標識チロシンキナーゼ基質抗体ワーキング溶液
ワーキング溶液として、検測緩衝液でユーロピウム標識チロシンキナーゼ基質抗体を１００倍希釈したものを用いた。
２．２実験スキーム
上記方法で全ての試薬を調製した後、酵素以外の試薬を室温にして、サンプルの添加を始めた。
ａ)まず、ＤＭＳＯで化合物のストック溶液(１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液)を１００μＭの化合物溶液に希釈し、そして１倍のキナーゼ反応緩衝液で２．５μＭの化合物ワーキング溶液(２．５％のＤＭＳＯを含む)に希釈した。１ｘキナーゼ反応緩衝液を用いて２．５％のＤＭＳＯ溶液を調製し、そして２．５％のＤＭＳＯ溶液で２．５μＭの化合物ワーキング溶液を希釈し、４倍の比率の勾配で７回希釈し、合計８つの濃度(２５００ｎＭ、６２５ｎＭ、１５６ｎＭ、３９ｎＭ、９．８ｎＭ、２．４ｎＭ、０．６ｎＭ、０．１５ｎＭ)化合物ワーキング溶液を得た。対照ウェル以外の全ての反応ウェルに希釈された化合物ワーキング溶液４μＬを加え、対照ウェルに、調製した２．５％ＤＭＳＯ／キナーゼ緩衝液４μＬを加えた。
ｂ)全ての反応ウェルに、調製したＴＫ－ビオチン基質溶液２μＬを加えた(酵素スクリーニングの基質の濃度は表１に示される)。
ｃ)陰性のウェル以外の全ての反応ウェルに調製した酵素溶液２μＬを加え(酵素の濃度は表１に示される)、陰性のウェルに、１ｘキナーゼ反応緩衝液対応する酵素溶液２μＬを加えて、体積を補完した。封止フィルムでプレートを封じて、均一に混合した後、室温で１０分インキュベートし、化合物と酵素を十分に結合させた。
ｄ)全ての反応ウェルにＡＴＰ溶液２μＬを加え、キナーゼ反応を開始した(酵素スクリーニングのＡＴＰ濃度と反応時間は表１に示される)。
ｅ)キナーゼ反応が完了する５分前、検測液を調製し始めた。試薬キットの検測緩衝液を用いて、ストレプトアビジン－ＸＬ６６５と、ユーロピウム標識チロシンキナーゼ基質抗体(１:１００)検測液とを調製した(酵素スクリーニングの検測試薬の濃度は表１に示されある)。
ｆ)キナーゼ反応が完了した後、全ての反応ウェルに希釈されたストレプトアビジン－ＸＬ６６５を５μＬ加え、均一に混合した直後に希釈されたユーロピウム標識チロシンキナーゼ基質抗体の検測液を加えた。
ｇ)プレートを封じて均一に混合し、室温で１ｈ反応させた後、ＥＮＶＩＳＩＯＮ(Ｐｅｒｋｉｎｅｌｍｅｒ)設備で蛍光シグナルを検測した(３２０ｎｍ励起、６６５ｎｍ,６１５ｎｍ放出)。全活性のウェル及びバックグラウンドシグナルのウェルから、ウェルごとの阻害率を計算し、複数のウェルの試験を行う場合は平均値にし、そして専門のプロット分析ソフトウェアＰＲＩＳＭ６．０を用いて、各々の測定したい化合物に対して半数阻害活性(ＩＣ５０)をフィッティングした。
表２：実験のサンプルの添加のフロー表
２．３データ分析
ＥＲ＝６６５ｎｍ蛍光値／６１５ｎｍ蛍光値
阻害率＝(ＥＲ陽性対照―ＥＲサンプル)／(ＥＲ陽性対照―ＥＲ陰性対照)*１００％
３．実験結果
実験結果を表３に示される：
表３：ＡＫＴ阻害活性
実験例２ 薬物動態の評価
実施例１０、実施例２１、ＧＤＣ－００６８、実施例３４の異性体４化合物の処方調製：
混合溶媒：Ｔｗｅｅｎ８０：ＰＥＧ４００：水＝１:９:９０(ｖ／ｖ／ｖ)
化合物をＤＭＳＯで１０ｍｇ／ｍＬのストック溶液に調製した。
ガラス瓶に、濃度が１０ｍｇ／ｍＬのストック溶液４００μｌを精確に吸い取り、混合溶媒３．６ｍＬを加え、最終製剤における溶媒の割合はＤＭＳＯ:混合溶媒(ｖ／ｖ)＝１０:９０であり、渦(又は超音波)により均一に分散して、各々の化合物の濃度が１ｍｇ・ｍＬ－１である投与溶液４ｍＬを得た。
実施例１５の異性体２化合物の処方調製：
溶媒：ＤＭＳＯ:ＰＥＧ４００:超純水＝５:２０:７５(ｖ／ｖ／ｖ)
ガラス瓶に、サンプルとしての実施例１５の異性体２化合物を５．３７ｍｇ秤量した、ＤＭＳＯを０．２６９ｍＬ加え、渦による振とうし、固形物を完全に溶かした、ＰＥＧ４００を１．０７４ｍＬ加え、渦による振とうし、均一に混合して、超純水４．０２８ｍＬを加え、渦による振とうし、均一に混合して濃度１ｍｇ・ｍＬ－１の無色溶液を得た。
実験動物：マウス、ＩＣＲ系、Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．, Ｌｔｄ．から提供され、週齢６～１０週、オス。
実験計画：
表４：動物実験計画表
実験動物は中国蘇州市聖蘇新薬開発有限会社の動物室で飼養された。動物室の換気が良好で、エアコンがあり、温度が２０～２５℃に保持し、湿度が４０％～７０％に保持した。明るい／暗い照明は各１２時間であり、実験動物の飲食及び飲水は自由であった。正常に少なくとも５日間飼養した後、獣医の検査により、体調のよいマウスは本実験に選ばれた。各マウスは尾の番号で標識された。動物実験計画の詳細は表４に示される。
体重を測った後、下記の式で各マウスの理論投与体積を計算した。
実験する前の日、マウスを一晩絶食させ、飲水は自由であり、投与した後４時間に給餌した。
実験当日、群Ａ～Ｅのマウスに１０ｍｇ・ｋｇ－１の実施例１０、実施例２１、ＧＤＣ－００６８、実施例１５の異性体２、実施例３４の異性体４の投与溶液をそれぞれ強制経口投与で与えた。投与した後、各時点でマウスを眼窩で１００μＬ程度採血し、ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固チューブに置いた。全血サンプルを５,５００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心し、分離された血漿を－４０～－２０℃の冷蔵庫に保存し、生物サンプルの分析に用いた。マウスの血漿における化合物の濃度を測定するＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析方法を確定し、本実験で得られた生物サンプルにおける化合物の濃度の測定に用いた。Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ Ｐｈｏｅｎｉｘ７．０のノンコンパートメントモデルで薬物動態パラメーターを計算した。
実験結果：実験結果は表５に示される：
表５：本発明の化合物の薬物動態パラメーター
ＮＲ：計算されていない

Claims (42)

  1. 式Ｉ：
    で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
    ここで、
    Ｒ１がＨであり、
    Ｒ２がイソプロピル基またはシクロプロピル基であり、
    Ｒ３がＨであり、
    ｍは１であり、
    ｎは０であり、
    Ｒ ４、Ｒ５は一緒に＝Ｏを形成し、
    は、
    からなる群から選ばれ、
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれ、ここで前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基は、任意にハロゲン、ＯＨ、ＣＮ又はＣ１－Ｃ３アルコキシ基で置換され、
    Ｒ１０は、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群から選ばれ、ここで前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、任意にハロゲン、ＯＨ、ＣＮ又はＣ１－Ｃ３アルコキシ基で置換され、
    Ｌは、下記基：
    からなる群から選ばれ、
    Ｇは任意に１－５つのＲ１１で置換された６－１０員アリール基又は５－１０員ヘテロアリール基であり、
    Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ベンジルオキシ基、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）２、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれ、ここで前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基は任意にハロゲンで置換される、化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 前記化合物は、式ＩＶ：
    に示される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 前記化合物は、式Ｖ：
    に示される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 前記化合物は、式ＶＩ：
    に示される構造を有し、
    ここで、ｄが１および２からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 前記化合物は、
    式ＶＩＩに示される構造を有し、
    ここで、ｄが１および２からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 前記化合物は、式ＶＩＩＩ：
    に示される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. 前記化合物は、
    式ＩＸに示される構造を有し、
    ここで、ｄが１および２からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. 前記化合物は、式ＸＩ：
    に示される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. 前記化合物は、
    式ＸＩＩに示される構造を有し、ここで、ｄが１および２からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. ｄが１である、請求項４、５、７または９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. は、
    からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. は、
    からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. は、
    からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. は、
    である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれ、ここで前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基は任意にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ又はＯＭｅで置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３及びイソプロポキシル基からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ６がＨ、ＣＮ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又はイソプロポキシル基である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ６がＨ、ＣＮ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＭｅ又はＯＥｔである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ６がＨ、ＣＮ、メチル基、ＣＦ３又はＯＭｅである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ６がメチル基又はＣＦ３である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ７がＨである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ８がＨ、ＣＮ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３又はイソプロポキシル基である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ８がＨ、ＣＮ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＭｅ又はＯＥｔである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ８がＨ、ＣＮ又はメチル基である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ８がＨである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ９がＨである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ１０は、Ｈ及びＣ１－Ｃ６アルキル基からなる群から選ばれ、ここで前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、任意にハロゲン、ＯＨ又はＣＮで置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ１０がＨ、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＨ又はＣＨ２ＣＨ２ＯＨである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ１０がメチル基である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  30. Ｌが下記基：
    からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  31. Ｇは、任意に１－５つのＲ１１で置換されたフェニル基、或いは任意に１つ又は複数のＲ１１で置換されたチエニル基又はピリジル基である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  32. Ｒ１１は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ベンジルオキシ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＳＭｅ、ＯＭｅ、ＯＣＦ３、ＯＥｔ及びイソプロポキシ基からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  33. Ｒ１１がＣｌである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  34. Ｇがフェニル基、２－クロロフェニル基、３－クロロフェニル基、４－クロロフェニル基、４－フルオロフェニル基、４－ブロモフェニル基、４－メチルフェニル基、４－エチルフェニル基、４－イソプロピルフェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、４－シアノフェニル基、４－メトキシフェニル基、４－メチルチオフェニル基、４－トリフルオロメトキシフェニル基、４－クロロ－３－フルオロフェニル基、３，４－ジフルオロフェニル基、２，４－ジクロロフェニル基又は４－ベンジルオキシフェニル基である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  35. Ｇが４－クロロフェニル基、４－クロロ－３－フルオロフェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基又は３，４－ジフルオロフェニル基である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  36. Ｇが４－クロロフェニル基である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  37. 下記の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
    シス－（５Ｒ）－４－（５－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル）－３－（イソプロピルアミノ）プロピオニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－５－メチル－５，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン、又は
    トランス－（５Ｒ）－４－（５－（（Ｓ）－２－（４－クロロフェニル基）－３－（イソプロピルアミノ）プロピオニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）－５－メチル－５，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オンである、化合物又はその薬学的に許容される塩。
  38. 下記の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
    である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
  39. 請求項１－３８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  40. ＡＫＴタンパク質キナーゼにより媒介された病患又は病患状態を予防及び／又は治療する医薬品の調製における、請求項１－３８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項３９に記載の医薬組成物の使用。
  41. ＡＫＴタンパク質キナーゼにより媒介された乳がん、前立腺がん、又は卵巣がんを予防及び／又は治療する医薬品の調製における、請求項１－３８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、或いは請求項３９に記載の医薬組成物の使用。
  42. 請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製する方法であって、
    １）式１－１の化合物から塩基と溶媒の存在下で式１－２の化合物を調製するステップと、
    ２）式１－２の化合物とホルムアミジンアセテートから塩基と溶媒の存在下で式１－３の化合物を調製するステップと、
    ３）式１－３の化合物から塩基と溶媒の存在下で式１－４の化合物を調製するステップと、
    ４）式１－４の化合物をさらに反応させて式１－５の化合物を生成するステップと、
    ５）式１－５の化合物と式１１－１の化合物を反応させて式１２－１の化合物を調製するステップと、
    ６）式１２－１の化合物の保護基が脱保護されて式１２－２の化合物を調製するステップと、
    ７）式１２－２の化合物と式１－９の化合物を反応させて式１２－３の化合物を調製するステップと、
    を含み、
    ここで、
    Ｒ２がイソプロピル基またはシクロプロピル基であり、
    Ｒ６およびＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれ、ここで前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基は、任意にハロゲン、ＯＨ、ＣＮ又はＣ１－Ｃ３アルコキシ基で置換され、
    ｈが１であり、
    ｊが０であり、
    ｋが１であり、
    Ｇは任意に１－５つのＲ１１で置換された６－１０員アリール基又は５－１０員ヘテロアリール基であり、
    Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＯ２、ベンジルオキシ基、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）２、－ＳＯ２（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）、Ｃ１－Ｃ６アルキル基及びＣ１－Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれ、ここで前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基は任意にハロゲンで置換され、
    Ｐ１がＨ又はアミノ保護基であり、且つＰ２がアミノ保護基であり、
    Ｐ１がアミノ保護基である場合、更にアミノ保護基を脱離させるステップを含む、方法。
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