TW202417455A - 新穎三雜環化合物及藥學組成物 - Google Patents

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Abstract

提供三雜環化合物，且更具體而言提供能用作希爾斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同系物蛋白質抑制劑的三雜環化合物以及一種用於治療癌症的包含所述三雜環化合物的藥學組成物。

Description

新穎三雜環化合物
本揭露是有關於新穎三雜環化合物，且更具體而言是有關於能用作希爾斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同系物蛋白質抑制劑的新穎三雜環化合物以及一種用於治療癌症的包含所述三雜環化合物的藥學組成物。
大鼠肉瘤（Rat Sarcoma，RAS）基因負責促分裂原活化蛋白質激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）及磷脂酸肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）途徑內的訊號轉導（signal transduction），且由於頻繁突變而被稱為致癌基因。RAS基因家族被劃分成希爾斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同系物（Kirsten Rat Sarcoma Virus Oncogene Homolog，KRAS）、神經母細胞瘤大鼠肉瘤病毒致癌基因同系物（Neuroblastoma RAS Virus Oncogene Homolog，NRAS）及哈維大鼠肉瘤病毒致癌基因同系物（Harvey Rat Sarcoma Virus Oncogene Homolog，HRAS），其中所述三個基因對四種蛋白質進行編碼，所述四種蛋白質即剪接變異體（splice variant）K-Ras4A、K-Ras4B、N-Ras及H-Ras。K-Ras是Ras誘導的癌症中最頻繁發生突變的同功型（isoform）（86%），其次是N-Ras（11%）及H-Ras（3%）（非專利文件1）。舉例而言，在包括胰腺癌、肺癌、結腸腺癌、結腸直腸癌及直腸腺癌在內的15.95%的癌症中觀察到KRAS的致癌基因變化（非專利文件2）。
主要位於密碼子（codon）12、13及61處的功能獲得型誤義突變（gain-of-function missense mutation）構成性地活化RAS蛋白質，並在各種類型的人類癌症中被偵測到。98%的腫瘤Ras突變發現於活性位點胺基酸殘基G12、G13及Q61中，且該些突變損害內在的且由鳥苷三磷酸酶活化蛋白質（GTPase-activating protein，GAP）介入的鳥苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP）水解（GTP hydrolysis），並異常地活化下游訊號傳送（非專利文件3）。K-Ras G12突變（89%）在人類癌症中佔主導地位，其次是G13突變（9%）及Q61突變（1%）。密碼子12突變包括密碼子12 Gly→Asp（G12D）（36%）、密碼子12 Gly→Val（G12V）（23%）及密碼子12 Gly→Cys（G12C）（14%），且G12D是密碼子12的突變之中最常見的突變。另外，亦觀察到密碼子13 Gly→Asp（G13D）（7%）及密碼子61 Gln→His（Q61H）（0.6%）處的突變（非專利文件1）。
KRAS在惡性腫瘤中的眾所習知的作用及關於各種腫瘤類型中KRAS突變的報告表明，KRAS可能是癌症治療的高效靶點。本發明者開發了一種新的KRAS抑制劑，藉此完成本發明。 [先前技術文件] （非專利文件1）《 科學報告（ Scientific Reports）》6(1)：21949 （非專利文件2）《 癌症轉移與治療期刊（ J Cancer Metastasis Treat）》2021年；7：26 （非專利文件3）《 癌症生物學與治療（ Cancer Biol Ther.）》2006年8月；5(8)：928-932
[技術問題] 提供具有KRAS蛋白質抑制活性的新穎三雜環化合物。本揭露是有關於：新穎三雜環化合物；所述三雜環化合物的立體異構物（stereoisomer）、非鏡像異構物（diastereomer）、鏡像異構物（enantiomer）、構型異構物（atropisomer）、同位素變異體（isotopic variant）、互變異構物（tautomer）、溶劑合物（solvate）及藥學上可接受的鹽；以及一種用於治療癌症的包含所述三雜環化合物及所述三雜環化合物的立體異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物、構型異構物、同位素變異體、互變異構物、溶劑合物及藥學上可接受的鹽的藥學組成物。 [技術解決方案]
根據實施例的一態樣，提供一種化合物，所述化合物選自式1的化合物及所述式1的化合物的立體異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物、構型異構物、同位素變異體、互變異構物、溶劑合物及藥學上可接受的鹽。
根據另一實施例的一態樣，提供一種藥學組成物，所述藥學組成物包含選自式1的化合物及所述式1的化合物的立體異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物、構型異構物、同位素變異體、互變異構物、溶劑合物及藥學上可接受的鹽的化合物。 [有利效果]
本揭露是有關於能用作KRAS蛋白質抑制劑的新穎三雜環化合物及所述三雜環化合物的立體異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物、構型異構物、同位素變異體、互變異構物、溶劑合物及藥學上可接受的鹽、以及一種用於治療癌症的包含所述三雜環化合物及所述三雜環化合物的立體異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物、構型異構物、同位素變異體、互變異構物、溶劑合物及藥學上可接受的鹽的藥學組成物。
在下文中，將更詳細地闡述本揭露。
除非另有定義，否則本揭露中所使用的所有技術性用語皆是以與熟習和本揭露相關聯的技術者所通常理解的含義相同的含義來使用。另外，儘管在本說明書中闡述較佳的方法或樣品，然而那些與其相似或等效的方法或樣品亦包括於本揭露的範圍內。
此外，除非明確陳述，否則本文中闡述的數值應被視為包括「約（about）」的含義。本文中作為參考文獻而揭露的所有出版物皆全文併入供參考。 三雜環化合物
根據實施例的一態樣，提供一種化合物，所述化合物選自式1的化合物及所述式1的化合物的立體異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物、構型異構物、同位素變異體、互變異構物、溶劑合物及藥學上可接受的鹽。 [式1]
在式1中， X是N或CR 11； R 1是經R 1A取代或未經取代的苯基、經R 1A取代或未經取代的萘基、經R 1A取代或未經取代的苯並噻吩基； 每一R 1A獨立地選自氫、羥基、鹵素、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 3烷氧基、C 3-C 6環烷基、NH 2、NH(C 1-C 3烷基)、N(C 1-C 3烷基) 2及CN； R 2是氫或鹵素； R 3是氫、-O-L-W或 ； L是鍵或經L A取代或未經取代的C 1-C 3伸烷基； L A是氫、鹵素或C 1-C 3烷基； W是經R 6取代或未經取代的C 1-C 3烷基、經R 6取代或未經取代的3員至10員單環雜環、或經R 6取代或未經取代的6員至14員雙環雜環； 每一R 6獨立地選自氫、鹵素、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 3烷氧基、C 3-C 6環烷基、胺基、CN、=CH 2、側氧基（=O）、S(C 1-C 3烷基)、SO 2NH 2、SO 2NH(C 1-C 3烷基)、SO 2(C 1-C 3烷基)、SO 2(C 1-C 3鹵代烷基)、或鹵代C 1-C 3烷氧基； R 4是氫、經R 4A取代或未經取代的C 1-C 6鹵代烷基、經R 4A取代或未經取代的C 1-C 6烷基、經R 4A取代或未經取代的C 3-C 10環烷基、經R 4A取代或未經取代的C 5-C 8芳基、經R 4A取代或未經取代的3員至10員雜環、或者經R 4A取代或未經取代的5員至10員雜芳基； 每一R 4A獨立地選自氫、CN、NR 9R 10、=O、OR 7、SR 8、SO 2R 8、C(O)N(R 7) 2、C(O)R 7、經R 4B取代或未經取代的C 1-C 6鹵代烷基、經R 4B取代或未經取代的C 1-C 6烷基、經R 4B取代或未經取代的C 3-C 10環烷基、經R 4B取代或未經取代的C 5-C 8芳基、經R 4B取代或未經取代的3員至6員雜環、及經R 4B取代或未經取代的5員至9員雜芳基； 其中R 4A中的兩者一起形成經R 4B取代或未經取代的C 3-C 10環烷基、經R 4B取代或未經取代的C 5-C 8芳基、經R 4B取代或未經取代的3員至10員雜環、或經R 4B取代或未經取代的5員至10員雜芳基； 每一R 4B獨立地選自氫、鹵素、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基、CN、NR 9R 10、=O、C 1-C 3烷氧基、鹵代C 1-C 3烷氧基、羥基、SCH 3、SO 2NH 2、SO 2CH 3、C(O)NH 2、C(O)CH 3、3員至6員雜環、C 5-C 8芳基、及5員或6員雜芳基； 每一R 5獨立地選自氫、羥基、鹵素、C 1-C 3鹵代烷基及C 1-C 3烷基， 每一R 7獨立地選自氫、胺基、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基、及3員或4員雜環； 每一R 8獨立地選自氫、胺基及C 1-C 3烷基； R 9及R 10各自獨立地選自氫、C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基、C(O)NH 2、C(O)CH 3、及3員至6員雜環； 每一R 11獨立地選自氫、羥基、鹵素、C 1-C 3鹵代烷基及C 1-C 3烷基， n是選自0至2的整數；並且 其中雜環或雜芳基各自包含獨立地選自N、O及S的1個至3個雜原子。
在實施例中，L是亞甲基； W是經R 6取代或未經取代的3員至10員單環雜環或者經R 6取代或未經取代的6員至14員雙環雜環；並且 每一R 6獨立地選自鹵素、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、CN、=CH 2、=O、SCH 3、SO 2NH 2、SO 2NH(CH 3)、SO 2CH 3及SO 2CF 3。
在一個實施例中，W可為經取代的單環或雙環非芳環，舉例而言，W包括但不限於 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在實施例中，其中L是亞甲基； 每一W獨立地為經R 6取代或未經取代的 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；並且 每一R 6獨立地選自氫、鹵素、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、CN、=CH 2、=O、SCH 3、SO 2NH 2、SO 2NH(CH 3)、SO 2CH 3及SO 2CF 3。
在一個實施例中，舉例而言，W可為1-甲基吡咯啶基（ ）、1-(2,2-二氟乙基)吖丁啶（ ）、2-氟六氫-1 H-吡咯嗪基（ ）、2,6-二亞甲基六氫-1 H-吡咯嗪基（ ）、1-甲基八氫-1 H-環戊[ b]吡啶（ ）或2-氧雜雙環[2.1.1]己烷（ ），但並非僅限於此。
在一個實施例中，舉例而言，W可為經取代的4員至10員雜環。舉例而言，W可為嗎啉（ ），但並非僅限於此。
在實施例中，其中R 4是經R 4A取代或未經取代的C 1-C 3烷基； 每一R 4A獨立地選自氫、鹵素、CN、NH 2、NH(C 1-C 3烷基)、N(C 1-C 3烷基) 2、=O、經R 4C取代或未經取代的C 3-C 6環烷基、經R 4C取代或未經取代的苯基、經R 4C取代或未經取代的吡啶基、經R 4C取代或未經取代的嘧啶基、及經R 4C取代或未經取代的吡嗪基； 或者其中R 4A中的兩者一起形成選自飽和或部分不飽和的異喹啉或喹啉的5員至10員雜芳基；並且 每一R 4C獨立地選自氫、鹵素、C 1-C 3烷基、NH 2、NH(C 1-C 3烷基)及N(C 1-C 3烷基) 2。
在一個實施例中，R 4可為經取代或未經取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、吖丁啶基、吡咯嗪基或吡啶基，但並非僅限於此。
在一個實施例中，R 4可為各自被R 4A取代或未被R 4A取代的C 3-C 10環烷基，C 3-C 10環烷基包括螺環C 3-C 10環烷基。舉例而言，R 4可各自為經取代或未經取代的螺環[3.3]烷烴基（例如， ），但並非僅限於此。
在一個實施例中，R 4可經鹵素、胺基、(C 1-C 6烷基)胺基、二(C 1-C 6烷基)胺基、胺基吡啶、胺基吡嗪、胺基嘧啶、胺基(C 3-C 10環烷基)、二(C 1-C 6烷基)胺基(C 3-C 10環烷基)或1-嗎啉基(C 3-C 10環烷基)（例如，1-嗎啉-4-基環丁基（ ））取代，但並非僅限於此。
R 4可為例如經鹵素、胺基、(C 1-C 6烷基)胺基、二(C 1-C 6烷基)胺基、胺基吡啶、胺基吡嗪、胺基嘧啶、胺基(C 3-C 10環烷基)、二(C 1-C 6烷基)胺基(C 3-C 10環烷基)或1-嗎啉-4-基環丁基取代的C 1-C 6烷基或C 3-C 10環烷基。
R 4可為例如未經取代的吖丁啶基或未經取代的吡咯嗪基。R 4可為例如經胺基取代的螺環[3.3]庚基、經胺基取代的吡啶或經胺基取代的C 3-C 10環烷基。
在實施例中，其中X是CR 11， 每一R 11獨立地選自氫、鹵素、C 1-C 3鹵代烷基及C 1-C 3烷基； R 1是經R 1A取代或未經取代的苯並噻吩基； 每一R 1A獨立地選自氫、鹵素、NH 2、NH(C 1-C 3烷基)、N(C 1-C 3烷基) 2及CN。
在實施例中，其中R 1是各自經獨立地選自氫、羥基、鹵素、C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基、胺基及CN的一或多個取代基取代或未經所述一或多個取代基取代的 、 或 ； R 2是F； R 3是氫、-O-L-W或 ； L是亞甲基； W是各自被R 6取代1次至3次或未被R 6取代的 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 每一R 6獨立地選自氫、鹵素、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、CN、=CH 2及=O； R 4是各自經獨立地選自氫、鹵素、C 1-C 3烷基、NH 2、NH(C 1-C 3烷基)及N(C 1-C 3烷基) 2的一或多個取代基取代或未經所述一或多個取代基取代的 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；並且 n選自1及2。
在實施例中，其中化合物選自由以下化合物及以下所述化合物的立體異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物、構型異構物、同位素變異體、互變異構物、溶劑合物及藥學上可接受的鹽組成的群組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
根據另一實施例的一態樣，提供一種藥學組成物，所述藥學組成物包含選自式1的化合物及所述式1的化合物的立體異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物、構型異構物、同位素變異體、互變異構物、溶劑合物及藥學上可接受的鹽的化合物。
在實施例中，其中所述藥學組成物表現出KRAS蛋白質抑制活性。 定義
除非另有陳述，否則本文中所使用的用語「鹵素」指代氟、氯、溴或碘。
除非另有陳述，否則本文中所使用的用語「烷基」指代直鏈或支鏈的飽和單價烴基。
除非另有陳述，否則本文中所使用的用語「伸烷基」指代具有(-CH 2-) n的二價直鏈或支鏈烴基，且包括但並非僅限於亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸異丁基等。
除非另有陳述，否則本文中所使用的用語「烯基」指代包括至少一個碳-碳雙鍵的單價烴基，其中每一雙鍵具有 E型或 Z型構造。
除非另有陳述，否則本文中所使用的用語「炔基」指代包括至少一個碳-碳三鍵的單價烴基。
除非另有陳述，否則本文中所使用的用語「烷氧基」指代藉由氧進行連結的直鏈或支鏈烴殘基。
除非另有陳述，否則本文中所使用的用語「芳基」指代可經取代或未經取代的芳族基團，且包括可經取代或未經取代的單環、雙環或多於雙環的芳族基團，且可包括不飽和或部分飽和的芳基。舉例而言，芳基包括但不限於C 6-15芳基，且可包括但不限於苯基、聯苯基、萘基、甲苯基等。
除非另有陳述，否則本文中所使用的用語「雜芳基」指代可經取代或未經取代的包括選自N、O及S的一或多個雜原子的芳族基團，且包括可經取代或未經取代的單環、雙環或多於雙環的芳族基團，且可包括不飽和或部分飽和的雜芳基。舉例而言，雜芳基包括但不限於C 4-15雜芳基，且可包括但不限於嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基或吡咯嗪基等。
除非另有陳述，否則本文中所使用的用語「稠合雜芳基」指代其中雜芳基以稠合方式與另一芳基、雜芳基或雜環烷基進行連結的不飽和或部分飽和、經取代或未經取代的環系統。舉例而言，稠合雜芳基可包括C 8-20雜芳基，且可包括但不限於9員、10員、11員、12員、13員、14員或15員苯並稠合雜芳基。舉例而言，稠合雜芳基可包括但不限於5+5稠環系統、5+6稠環系統、5+7稠環系統、6+6稠環系統或6+7稠環系統。舉例而言，稠合雜芳基可包括但不限於吡咯嗪、苯並噻唑、苯並噻唑啉基、苯並噻吩基（benzothiophenyl）、苯並呋喃基、異苯並呋喃基、苯並噻吩基（benzothionyl）、吲哚基、異吲哚啉基、吲唑基、吲唑啉基、苯並咪唑基、苯並噁唑啉基、苯並異噁唑啉基、苯並噻二唑啉基、苯並噁二唑啉基、苯並三唑啉基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基等。
本文中所使用的用語「部分飽和」指代在如上定義的芳基、雜芳基或稠合雜芳基環內包括至少一個飽和位點（即至少一個單鍵）。本文中所使用的用語「不飽和」指代不包括飽和位點（即單鍵）的如上定義的芳基、雜芳基或稠合雜芳基環。
本文中所使用的用語「環烷基」指代可經取代或未經取代的飽和或部分不飽和的單環、雙環或多環烴環，且除非另有陳述，否則環烷基可包括橋聯環烷基、稠合環烷基及螺環烷基。舉例而言，環烷基包括但不限於C 3-10環烷基或C 3-6環烷基，且可包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。本文中所使用的用語「伸環烷基」指代衍生自環烯烴的自由基（二價自由基）。除非另有陳述，否則本文中所使用的用語「雜環烷基」指代可經取代或未經取代的包括選自N、O及S的一或多個雜原子的環烷基，且包括可經取代或未經取代的單環、雙環或多於雙環的芳族基團。
除非另有陳述，否則本文中所使用的用語「雜環」指代可經取代或未經取代的包含選自N、O及S的一或多個雜原子的飽和或部分不飽和的芳環、單環、雙環或多環，且雜環可包括橋聯雜環、稠合雜環及螺環雜環。舉例而言，雜環包括但不限於C 4-15雜環烷基，且可包括但不限於哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基、四氫-2 H-吡喃基、咪唑啶基、吡咯啶-2-酮、吡咯嗪基或吡咯基等。雜環可為碳連結或雜原子連結，舉例而言，雜環可藉由環狀原子（可為C或N）連接至基礎分子。舉例而言，藉由雜環的環原子的氮連接到基礎分子的雜環可包括但不限於N-嗎啉基、N-哌啶基、N-吡咯啶基或N-吡咯基等。
除非另有陳述，否則本文中所使用的用語「稠合雜環」或「稠合環烷基」指代經取代或未經取代的環系統，且依據環的數目，稠合雜環或稠合環烷基可被劃分成雙環、三環、四環或更高的多環稠合環烷基。稠合環烷基是多環，在所述多環中，每一環與另一環共用相鄰的一對碳原子且一或多個環可共用一或多個雙鍵，但該些環皆不具有完全共軛的π電子系統。舉例而言，稠合環烷基包括但不限於C 3-20稠合環烷基，且依據形成進行稠合的兩個環中的每一者的原子數，可包括但不限於5+5稠環系統、5+6稠環系統、5+7稠環系統、6+6稠環系統或6+7稠環系統。雙環稠合環烷基亦稱為「雙環烷基」或「雙環雜環」，只要化合價允許，則「雙環烷基」或「雙環雜環」包括飽和、不飽和及芳族雙環的任意組合。在示例性實施例中，芳環（例如，吡啶基）可與飽和或不飽和環進行稠合。
本文中所使用的用語「稠合雜環烷基」指代包括選自N、O及S的一或多個雜原子的經取代或未經取代的稠合環烷基，舉例而言，稠合雜環烷基包括但不限於C 8-20稠合雜環烷基。舉例而言，雙環稠合雜環烷基亦稱為「雜雙環烷基」，且依據形成進行稠合的兩個環中的每一者的原子數，雙環稠合雜環烷基包括但不限於5+5稠環系統、5+6稠環系統、5+7稠環系統、6+6稠環系統或6+7稠環系統。舉例而言，雙環稠合雜環烷基可為六氫-1H-吡咯嗪，但並非僅限於此。
本文中所使用的用語「立體異構物」指代由藉由相同鍵進行鍵合的相同原子構成但具有不可互換的不同三維結構的化合物。立體異構物是具有相同化學式或分子式但在光學或空間上不同的化合物。本文中所使用的用語「鏡像異構物」指代根據本揭露的化合物可能存在的各種立體異構物及幾何異構物。本揭露設想各種立體異構物及其混合物，且包括指代分子為彼此不可重疊的鏡像的兩個立體異構物的「鏡像異構物」。
本文中所闡述的化合物可具有不對稱中心、幾何中心（例如，雙鍵）或者不對稱中心與幾何中心二者。除非特別指出特定的立體化學或異構形式，否則結構的所有手性形式、非鏡像異構形式、外消旋形式及所有幾何異構形式皆為預期的。
根據本揭露的一個態樣的式1的化合物可具有不對稱碳中心（不對稱碳），且因此可作為鏡像異構物（ R或 S異構物）、外消旋物（racemate）、非鏡像異構物或其任意混合物而存在，且所有該些異構物及混合物皆包括於本揭露的範圍內。
本文中所闡述的化合物可具有不對稱中心、幾何中心（例如，雙鍵）或者不對稱中心與幾何中心兩者。除非特別指出特定的立體化學或異構形式，否則結構的所有手性形式、非鏡像異構形式、外消旋形式及所有幾何異構形式皆為預期的。在一些實施例中，本文中所闡述的化合物具有一或多個手性中心。應理解，若未明確指出絕對立體化學，則每一手性中心可獨立地為R-構造或S-構造或其混合物。因此，本文中所闡述的化合物包括藉由閱讀繪示而顯而易見的在任何或所有不對稱原子處的富集或分解的光學異構物。R-鏡像異構物及S-鏡像異構物的外消旋混合物、及包含R-鏡像異構物及S-鏡像異構物的富集鏡像異構物的立體異構混合物、以及各別的光學異構物可被隔離或合成，以實質上不含其鏡像異構配偶物或非鏡像異構物配偶物，且該些立體異構物皆處於本發明技術的範圍內。
含有不對稱經取代原子的本揭露的化合物可以光學活性或外消旋形式進行隔離。在所屬領域中如何製備光學活性形式是眾所習知的，例如藉由對外消旋形式進行分解、藉由自光學活性起始材料進行合成或藉由使用手性助劑。
本文中所使用的用語「構型異構物」指代可彼此分離的所有立體異構物。構型異構物是當構成化合物的鍵之中形成於碳與碳之間的單鍵由於龐大的取代基而無法自由旋轉時便會出現的異構物。構型異構物指代由不對稱軸產生的立體異構物，且包括穩定的非互轉化非鏡像異構種（diastereomeric species）或鏡像異構種（enantiomeric species）的完全隔離。另外，構型異構物可能是由圍繞單鍵的有限旋轉而引起，在所述旋轉中，旋轉障壁（rotational barrier）足夠高而使得能夠區分異構種（isomeric species）。
根據一個實施例的化合物可以高機率產生構型異構物。
本文中所使用的用語「互變異構物」指代容易自一種異構形式轉化為另一種異構形式且平衡存在的二或更多種結構性異構物中的一種。根據一個實施例的化合物亦可包括「互變異構物」。互變異構物來自單鍵與相鄰雙鍵的交換以及伴隨的質子轉移。互變異構形式包括作為具有相同實驗式（empirical formula）及總電荷的異構質子化狀態（isomeric protonation state）的親質子互變異構物（prototropic tautomer）。藉由適宜的取代，互變異構形式可處於平衡或在空間上固定為一種形式。
本文中所使用的用語「溶劑合物」可包括包含式1的化合物及一或多種藥學上可接受的溶劑分子（例如乙醇或水）的分子錯合物。溶劑分子為水的錯合物亦稱為「水合物」。
本文中所使用的用語「藥學上可接受的鹽」包括任何鹽，只要所述鹽對人體具有低毒性且不會不利地影響親體化合物的生物活性及物理化學性質即可。
根據一個實施例的化合物可包括「同位素變異體」。本揭露亦囊括同位素標記化合物，除一或多個原子由具有與通常在自然界（「類同位素分子（isotopologue）」）中發現的原子質量或質量數不同的原子質量或質量數的原子替代以外，同位素標記化合物相同於本文中所闡述的那些化合物。本揭露的化合物亦可在構成此類化合物的一或多個原子處包含非自然比例的原子同位素。可併入本文中所闡述的化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，分別為例如 2H（「D」）、 3H、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F及 36Cl。舉例而言，本文中所闡述的化合物可具有利用氘代替的一或多個H原子。
一般而言，對某一元素（例如氫或H）的引用或繪示意味著包括所述元素的所有同位素。舉例而言，若R基團被定義為包括氫或H，則R基團亦包括氘及氚。包含放射性同位素（例如氚、 14C、 32P及 35S）的化合物因此處於本發明技術的範圍內。基於本文中的揭露內容，將此類標記插入至本發明技術的化合物中的程序對於熟習此項技術者而言將顯而易見。
除非另有陳述，否則本文中所闡述的化合物旨在包括僅在一或多個同位素富集原子存在的情況下不同的化合物。舉例而言，具有本發明結構但是氫由氘或氚代替或者碳由富集 13C或 14C的碳代替的化合物處於本揭露的範圍內。
在一些實施例中，某些同位素標記化合物（例如利用 3H及 14C進行標記的化合物）可在化合物分佈測定（compound distribution assay）及/或受質組織分佈測定（substrate tissue distribution assay）中為有用的。氚化（ 3H）及碳-14（ 14C）同位素因其易於製備及可偵測性而特別較佳。此外，利用更重的同位素（例如氘）的取代可提供由於更強的代謝穩定性（例如體內半衰期增加或劑量需求減少）而帶來的某些治療優勢，且因此在某些情況下可為較佳的。同位素標記化合物可一般藉由與在本文中（例如，在實例章節中）揭露的程序類似的程序透過用同位素標記試劑取代非同位素標記試劑來製備。
氘化起始材料容易獲得，且經歷本文中所闡述的合成方法以提供含氘化合物的合成。大量的含氘試劑及建構組元（building block）可自例如阿德利奇化學公司（Aldrich Chemical Co.）等化學品供貨商處商業購得。
本文中所使用的用語「治療」包括疾病的治療、改善、改良或管理。本文中所使用的用語「治療（treating/treatment）」指代在經歷或表現出疾病、病症或障礙的病理或症狀的受試者（subject）中抑制疾病（例如抑制疾病、病症或障礙）、預防病理及/或症狀的進一步發展、改善疾病或者逆轉病理及/或症狀（例如降低疾病的嚴重性）。
本文中所使用的用語「預防（preventing/prevention）」指代預防疾病，例如預防受試者的疾病、病症或障礙，所述受試者可能易患所述疾病、病症或障礙但尚未經歷或表現出所述疾病的病理或症狀。
本文中所使用的用語「受試者」或「患者（patient）」指代包括哺乳動物（例如，小鼠、大鼠、其他齧齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物及人類）在內的任何動物。
用語「具有」、「可具有」、「包括」或「可包括」可指代特徵的存在（例如，組件（例如數目、組件等）），且不排除附加特徵的存在。 KRAS 蛋白質抑制劑
希爾斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同系物（KRAS）是一種將來自細胞外部的訊號整合成細胞內增殖及存活訊號的GTP酶，且是由Ras、Rho、Rab、Arf及Ran構成的小GTP酶家族的成員。KRAS接收來自各種受體酪胺酸激酶（尤其是上部層級處的上皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR））的訊號，並藉由KRAS的GTP酶循環將訊號主要傳送至下部層級處的Raf及PI3K，藉此調節包括細胞增殖在內的各種過程。
KRAS在癌症中起著重要作用，但由於蛋白質的結構，抑制其活性一直具有挑戰性。阻斷訊號傳送的嘗試已顯示出了一些希望，但亦出現了毒性及治療抗性的問題。然而，開關II口袋（switch II pocket）及結合至突變體半胱胺酸的化合物的發現使得開發出已被美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用於非小細胞肺癌的阿達格拉西布（adagrasib）及索托拉西布（sotorasib）。
本揭露的化合物是抑制KRAS密碼子12、13及61中的任一者的突變的新穎KRAS抑制劑化合物，所述突變為例如但不限於KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12C、KRAS G13D及KRAS Q61H突變中的至少一者。 藥學組成物
根據另一實施例的一態樣，提供一種用於治療癌症的藥學組成物，所述藥學組成物包含選自式1的化合物及所述式1的化合物的立體異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物、構型異構物、同位素變異體、互變異構物、溶劑合物及藥學上可接受的鹽的化合物。
在一個實施例中，所述組成物可包含治療有效量的選自式1的化合物及所述式1的化合物的立體異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物、構型異構物、同位素變異體、互變異構物、溶劑合物及藥學上可接受的鹽的化合物。
在一個實施例中，除選自式1的化合物及所述式1的化合物的立體異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物、構型異構物、同位素變異體、互變異構物、溶劑合物及藥學上可接受的鹽的化合物以外，所述組成物亦可包含其他治療藥物。
在一個實施例中，所述組成物可更包含藥學上可接受的載體或賦形劑。
在一個實施例中，所述組成物可在0.005%至100%的範圍內包含選自式1的化合物及所述式1的化合物的立體異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物、構型異構物、同位素變異體、互變異構物、溶劑合物及藥學上可接受的鹽的化合物或者其他治療藥物，且可在其餘範圍內包含藥學上可接受的載體或賦形劑。
在一個實施例中，選自式1的化合物及所述式1的化合物的立體異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物、構型異構物、同位素變異體、互變異構物、溶劑合物的化合物或者包含所述化合物的藥學組成物可用於癌症治療。
在一個實施例中，選自式1的化合物及式1的化合物的立體異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物、構型異構物、同位素變異體、互變異構物、溶劑合物的化合物或者包含所述化合物的藥學組成物可表現出KRAS蛋白質抑制活性。
根據另一實施例的一態樣，提供使用選自式1的化合物及所述式1的化合物的立體異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物、構型異構物、同位素變異體、互變異構物、溶劑合物的化合物或者包含所述化合物的藥學組成物治療癌症的用途。 給藥路徑及形式
本揭露的化合物及藥學組成物可以藥學技術中可接受的任何適合的給藥路徑及劑型來提供。 製造方法
本揭露的化合物可使用熟習此項技術者已知的有機合成技術來合成。本揭露的一些化合物及/或中間體是可商業購得的、是文獻中已知的、或者可由熟習此項技術者藉由在已知的有機合成技術之中選擇適宜的合成方法來製備。本揭露的一些化合物可使用本文中所闡述的方案、實例或中間體來合成。熟習此項技術者應認識到，反應時間、試劑的當量數及/或溫度可根據本文中所闡述的合成方法進行修改，且可利用不同的分離淨化技術（work-up technique）及/或純化技術（purification technique）。
合成化合物的結構可藉由例如核磁共振（nuclear magnetic resonance，NMR）光譜及/或質譜術（mass spectroscopy）等熟習此項技術者已知的方法來驗證。 一般資訊
除非另有陳述，否則自商業供應商獲得的試劑及溶劑未經純化或乾燥即被使用。使用布魯克400（Bruker 400）百萬赫及500百萬赫記錄了 1H NMR，並使用TMS作為內部標準。在具有SQD-2質量偵測器（單四極桿（Single quadruple））的沃特世（Waters）超高效液相層析術（Ultra Performance Liquid Chromatography，UPLC）上實行了液相層析術-質譜術（liquid chromatography-mass spectrometry，LCMS）分析，且在艾奎提UPLC H類別（Acquity UPLC H CLASS）（沃特世）上實行了HPLC分析。
即使並未具體說明，本說明書中所闡述的數值亦被視為包括「約」的含義。用語「約」意指處於預定值或範圍的5%內，較佳處於1%至2%內。
在本說明書中，使用用語「至（to）」表達的數值範圍包括包含分別寫在用語「至」之前及之後作為下限及上限的數值在內的範圍。
本說明書的正文內引用的所有參考文獻、出版物、發佈的專利及專利申請案皆出於全部目的併入本案供參考。 實例
在下文中，將參考以下實例及實驗實例更詳細地闡述本揭露。然而，實例及實驗實例旨在幫助理解本揭露，且本揭露的範圍在任何意義上均不限於此。 1. 實例 1 的合成方案 實例 1 的實驗程序： 4-(10-((1-( 二甲基胺基 ) 環丁基 ) 甲基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙基 -6- 氟萘 -2- 醇 步驟 1 ： 5,7- 二氯 -2-( 乙硫基 )-8- 氟吡啶並 [4,3- d] 嘧啶 -4(3 H)- 酮（實例 1- 中間體 2 ）
在室溫下向5,7-二氯-8-氟-2-巰基吡啶並[4,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮（ 實例 1- 中間體 1）（5.00克，18.9毫莫耳）在MeOH（50毫升，10體積）中的攪拌溶液添加了0.1莫耳/升（M）的NaOH（25.0毫升，5體積）且攪拌達30分鐘，隨後在室溫下添加了乙基碘（2.20毫升，28.4毫莫耳），且在室溫下攪拌反應混合物達2小時。藉由薄層層析術（Thin Layer Chromatography，TLC）監測了反應的進度。反應完成後，利用水稀釋了反應混合物且利用高達pH~4的濃鹽酸（conc. HCl）進行了酸化以得到固體，對固體進行了過濾，利用水進行了洗滌並在高真空下進行了乾燥，以得到作為淺棕色固體的粗製化合物（crude compound）5,7-二氯-2-(乙硫基)-8-氟吡啶並[4,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮（ 實例 1- 中間體 2）（4.80克，粗製）。粗製化合物不經進一步純化便原樣用於下一步驟。MS（LC-MS）：294.12 m/z[M+H]。 步驟 2 ： 7- 氯 -5-(2-(((1-( 二甲基胺基 ) 環丁基 ) 甲基 ) 胺基 ) 乙氧基 )-2-( 乙硫基 )-8- 氟吡啶並 [4,3- d] 嘧啶 -4(3 H)- 酮（實例 1- 中間體 5 ）
在0℃下向2-(((1-(二甲基胺基)環丁基)甲基)胺基)乙-1-醇（ 實例 1- 中間體 4）（1.17克，6.80毫莫耳）在四氫呋喃（tetrahydrofuran，THF）（10毫升，10體積）中的攪拌溶液添加了NaH（0.67克，15.3毫莫耳），且在0℃下攪拌達1小時。在0℃下向此添加了5,7-二氯-2-(乙硫基)-8-氟吡啶並[4,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮（ 實例 1- 中間體 2）（1.00克，3.40毫莫耳）且容許反應混合物升溫至室溫，且將反應混合物攪拌達4小時。藉由TLC及LC-MS監測了反應的進度。反應完成後，利用冰冷的水（50毫升）稀釋了反應混合物，且利用10%的甲醇的二氯甲烷（dichloromethane，DCM）溶液（2×30毫升）進行了萃取，利用鹽水溶液（50毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由 無水Na 2SO 4進行了乾燥、進行了過濾及減壓蒸發，以得到作為黃色液體的粗製化合物7-氯-5-(2-(((1-(二甲基胺基)環丁基)甲基)胺基)乙氧基)-2-(乙硫基)-8-氟吡啶並[4,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮（ 實例 1- 中間體 5）（1.20克，粗製）。粗製化合物不經進一步純化便原樣用於下一步驟。MS（LC-MS）：430.33 m/z[M+H]。 * 2-(((1-( 二甲基胺基 ) 環丁基 ) 甲基 ) 胺基 ) 乙 -1- 醇的合成（實例 1- 中間體 4 ）
步驟 1a ：在0℃下向1-(胺基甲基)- N, N-二甲基環丁烷-1-胺（ 實例 1- 中間體 3 ）（1.00克，7.80毫莫耳）在THF（10毫升，10體積）中的攪拌溶液添加了2-溴乙-1-醇（0.97克，7.80毫莫耳）及三乙醇胺（triethanolamine，TEA）（3.26毫升，23.4毫莫耳）且容許反應混合物升溫至室溫，且將反應混合物攪拌達18小時。藉由LC-MS監測了反應的進度。反應完成後，利用二乙醚（20毫升）稀釋了反應混合物，且對反應混合物進行了過濾，以得到濾液，減壓濃縮了所述濾液，以得到作為黃色液體的粗製化合物2-(((1-(二甲基胺基)環丁基)甲基)胺基)乙-1-醇（ 實例 1- 中間體 4）（1.40克，粗製）。粗製化合物不經進一步純化便原樣用於下一步驟。MS（LC-MS）：173.48 m/z[M+H]。 步驟 3 ： 1-((5- 氯 -2-( 乙硫基 )-4- 氟 -8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 甲基 )- N, N- 二甲基環丁烷 -1- 胺（實例 1- 中間體 6 ）
在0℃下向7-氯-5-(2-(((1-(二甲基胺基)環丁基)甲基)胺基)乙氧基)-2-(乙硫基)-8-氟吡啶並[4,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮（ 實例 1- 中間體 5）（1.00克，2.32毫莫耳）在DCM（15毫升，15體積）中的攪拌溶液添加了雙(2-氧代-3-噁唑啶基)膦醯氯（Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphonic chloride，BOP-Cl）（2.07克，8.14毫莫耳）及N,N-二異丙基乙胺（N,N-Diisopropylethylamine，DIPEA）（6.07毫升，34.9毫莫耳）且容許反應混合物升溫至室溫，且將反應混合物攪拌達18小時。藉由TLC及LC-MS監測了反應進度。反應完成後，利用冰冷的水（20毫升）稀釋了反應混合物，且利用10%的甲醇的DCM溶液（2×50毫升）進行了萃取，利用鹽水溶液（100毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由 無水Na 2SO 4進行了乾燥，進行了過濾及減壓蒸發，以得到粗製化合物。藉由使用利用60%的乙腈（Acetonitrile，ACN）的水溶液進行溶析的C18管柱的反相管柱層析術（reverse phase column chromatography）對粗製化合物進行了純化，以得到作為白色固體的1-((5-氯-2-(乙硫基)-4-氟-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)甲基)- N, N-二甲基環丁烷-1-胺（ 實例 1- 中間體 6）（0.45克，收率（Y）：47%）。MS（LC-MS）：412.36 m/z[M+H]。 步驟 4 ： 1-((5-(8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-2-( 乙硫基 )-4- 氟 -8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 甲基 )- N, N- 二甲基環丁烷 -1- 胺（實例 1- 中間體 8 ）
在室溫下向1-((5-氯-2-(乙硫基)-4-氟-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)甲基)- N, N-二甲基環丁烷-1-胺（ 實例 1- 中間體 6）（0.45克，1.09毫莫耳）在溶劑1,4-二噁烷與水的混合物（3:1，20毫升）中的攪拌溶液添加了K 3PO 4（0.81克，3.82毫莫耳）及2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷（ 實例 1- 中間體 7）（0.39克，1.09毫莫耳），且在氬氣下除氣達15分鐘。在室溫下向此添加了2-二環己基膦基-2,6-二異丙氧基-1,1-聯苯（2-dicyclohexylphosphino-2,6-diisopropoxy-1,1-biphenyl，Ruphos）PdG 3（0.092克，0.11毫莫耳），且將反應混合物加熱至90℃且攪拌達1小時。藉由TLC及LC-MS監測了反應的進度。反應完成後，利用水（50毫升）稀釋了反應混合物，且利用10%的甲醇的DCM溶液（2×50毫升）進行了萃取，藉由 無水Na 2SO 4對合併的有機層進行了乾燥，且進行了減壓濃縮，以得到作為微紅色固體（reddish solid）的粗製化合物1-((5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(乙硫基)-4-氟-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)甲基)- N, N-二甲基環丁烷-1-胺（ 實例 1- 中間體 8）（0.61克，粗製）。MS（LCMS）：610.48 m/z[M+H]。 步驟 5 ： 1-((5-(8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-2-( 乙基磺醯基 )-4- 氟 -8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 甲基 )- N, N- 二甲基環丁烷 -1- 胺（實例 1- 中間體 9 ）
在0℃下向1-((5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(乙硫基)-4-氟-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)甲基)- N, N-二甲基環丁烷-1-胺（ 實例 1- 中間體 8）（0.60克，0.98毫莫耳）在溶劑ACN與水的混合物（4:1，20毫升）中的攪拌溶液添加了過硫酸氫鉀（Oxone）（3.02克，9.83毫莫耳）且容許反應混合物升溫至室溫，且攪拌達2小時。藉由TLC及LC-MS監測了反應的進度。反應完成後，利用冰冷的水（30毫升）稀釋了反應混合物，且利用10%的甲醇的DCM溶液（2×30毫升）進行了萃取，藉由 無水Na 2SO 4進行了乾燥且進行了減壓濃縮，以得到殘留物。利用20%的THF的己烷溶液對殘留物進行了洗滌，以得到固體，對固體進行了過濾且在高真空下進行了乾燥，以得到作為棕色固體的粗製化合物1-((5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(乙基磺醯基)-4-氟-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)甲基)- N, N-二甲基環丁烷-1-胺（ 實例 1- 中間體 9）（0.30克，粗製）。粗製化合物不經進一步純化便原樣用於下一步驟。MS（LC-MS）：642.44 m/z[M+H]。 步驟 6 ： 1-((5-(8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7 a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 甲基 )- N, N- 二甲基環丁烷 -1- 胺（實例 1- 中間體 10 ）
在0℃下向((2 R)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7 a(5 H)-基)甲醇（ 實例 1- 中間體 9）（0.099克，0.62毫莫耳）在甲苯（10毫升，30體積）中的攪拌溶液添加了NaO tBu（0.06克，0.62毫莫耳）且攪拌達15分鐘，隨後在0℃下添加了1-((5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(乙基磺醯基)-4-氟-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)甲基)- N, N-二甲基環丁烷-1-胺（0.33克，0.51毫莫耳）。容許反應混合物升溫至室溫且攪拌達4小時。藉由TLC及LC-MS監測了反應的進度。反應完成後，利用冰冷的水（30毫升）稀釋了反應混合物，且利用乙酸乙酯（ethyl acetate，EA）（2×15毫升）進行了萃取，利用鹽水溶液（10毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由 無水Na 2SO 4進行了乾燥，進行了過濾及減壓蒸發，以得到作為黃色固體的粗製化合物1-((5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7 a(5 H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)甲基)- N, N-二甲基環丁烷-1-胺（ 實例 1- 中間體 10）（0.32克，粗製）。粗製化合物不經進一步純化便原樣用於下一步驟。MC（LC-MS）：707.58 m/z[M+H]。 步驟 7 ： 4-(10-((1-( 二甲基胺基 ) 環丁基 ) 甲基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7 a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙基 -6- 氟萘 -2- 醇（實例 1 ）
在0℃下向1-((5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7 a(5 H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)甲基)- N, N-二甲基環丁烷-1-胺（ 實例 1- 中間體 10）（0.32克，0.45毫莫耳）的攪拌溶液添加了4莫耳/升的HCl的1,4-二噁烷溶液（5.0毫升），且在0℃下將反應混合物攪拌達1小時。藉由LC-MS監測了反應的進度。反應完成後，對反應混合物進行了減壓濃縮，以得到粗製化合物。藉由製備性HPLC（Prep-HPLC）對粗製物進行了純化，以得到作為白色固體的 實例 1（0.037克，收率（Y）：12%）。 1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 0.80 (t, J= 7.38 Hz, 3H), 1.65-1.85 (m, 7H), 1.96 (brs, 1H), 2.03-2.13 (m, 4H), 2.23 (s, 6H), 2.26-2.30 (m, 1H), 2.36-2.42 (m, 1H), 2.79-2.85 (m, 1H), 3.01 (brs, 1H), 3.08 (d, J= 6.50 Hz, 2H), 3.97-4.25 (m, 6H), 4.57 (t, J= 4.88 Hz, 2H), 5.21-5.34 (m, 1H), 7.01 (d, J= 2.50 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 2.50 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 9.38 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 9.01, 6.00 Hz, 1H), 9.91 (s, 1H)。MS（LC-MS）：663.47 m/z[M+H]。 2. 實例 2 的合成方案 實例 2 的實驗程序： 4-(10-((1-( 二甲基胺基 ) 環丁基 ) 甲基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇 步驟 1 ： 5,7- 二氯 -8- 氟 -2-( 甲硫基 ) 吡啶並 [4,3- d] 嘧啶 -4(3 H)- 酮（實例 2- 中間體 2 ）
在室溫下向5,7-二氯-8-氟-2-巰基吡啶並[4,3- d]嘧啶-4(3H)-酮（ 實例 2- 中間體 1）（7.60克，28.69毫莫耳）在MeOH（477毫升，63體積）中的攪拌溶液添加了0.1莫耳/升的NaOH（477毫升，240.99毫莫耳）及MeI（3.30毫升，40.17毫莫耳），且在室溫下將反應混合物攪拌達2小時。藉由TLC監測了反應的進度。反應完成後，利用水（250毫升）稀釋了反應混合物且利用高達pH~6的濃鹽酸（conc. HCl）進行了酸化以得到固體，對固體進行了過濾，利用水進行了洗滌並在高真空下進行了乾燥，以得到作為灰白色固體的粗製化合物5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶並[4,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮（ 實例 2- 中間體 2）（4.0克，粗製）。粗製化合物不經進一步純化便原樣用於下一步驟。MS（LC-MS）：279.97 m/z[M+H]。 步驟 2 ： 7- 氯 -5-(2-(((1-( 二甲基胺基 ) 環丁基 ) 甲基 ) 胺基 ) 乙氧基 )-8- 氟 -2-( 甲硫基 ) 吡啶並 [4,3- d] 嘧啶 -4(3 H)- 酮（實例 2- 中間體 3 ）
在0℃下向2-(((1-(二甲基胺基)環丁基)甲基)胺基)乙-1-醇（ 實例 1- 中間體 4）（0.37克，2.16毫莫耳）在THF（10毫升，20體積）中的攪拌溶液添加了NaH（0.35克，8.09毫莫耳），且在0℃下攪拌達1小時。在0℃下向此添加了5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶並[4,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮（ 實例 2- 中間體 2）（0.50克，1.80毫莫耳）且容許反應混合物升溫至室溫，且將反應混合物攪拌達18小時。藉由TLC及LC-MS監測了反應的進度。反應完成後，利用冰冷的水（20毫升）稀釋了反應混合物，且利用乙酸乙酯（2 × 30毫升）進行了萃取，利用鹽水溶液（30毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由 無水Na 2SO 4進行了乾燥，進行了過濾及減壓蒸發，以得到作為黃色液體的粗製化合物7-氯-5-(2-(((1-(二甲基胺基)環丁基)甲基)胺基)乙氧基)-8-氟-2-(甲硫基)吡啶並[4,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮（ 實例 2- 中間體 3）（0.40克，粗製）。粗製化合物不經進一步純化便原樣用於下一步驟。MS（LC-MS）：416.29 m/z[M+H]。 步驟 3 ： 1-((5- 氯 -4- 氟 -2-( 甲硫基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 甲基 )-N,N- 二甲基環丁烷 -1- 胺（實例 2- 中間體 4 ）
在0℃下向7-氯-5-(2-(((1-(二甲基胺基)環丁基)甲基)胺基)乙氧基)-8-氟-2-(甲硫基)吡啶並[4,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮（ 實例 2- 中間體 3）（0.40克，0.96毫莫耳）在DCM（10毫升，25體積）中的攪拌溶液添加了BOP-Cl（0.86克，3.36毫莫耳）及DIPEA（2.51毫升，14.42毫莫耳）且容許反應混合物升溫至室溫，且將反應混合物攪拌達2小時。藉由TLC及LC-MS監測了反應的進度。反應完成後，利用冰冷的水（20毫升）稀釋了反應混合物，且利用乙酸乙酯（2 × 20毫升）進行了萃取，利用鹽水溶液（20毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由 無水Na 2SO 4進行了乾燥，進行了過濾及減壓蒸發，以得到粗製化合物。藉由使用利用60%的ACN的水溶液進行溶析的C18管柱的反相管柱層析術對粗製化合物進行了純化，以得到作為黃色固體的1-((5-氯-4-氟-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)甲基)- N, N-二甲基環丁烷-1-胺（ 實例 2- 中間體 4）（0.30克，收率：78%）。 1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 1.65-1.69 (m, 2H), 1.80 (brs, 2H), 2.08 (brs, 2H), 2.27 (brs, 3H), 2.54 (s, 6H), 3.17 (d, J= 5.00 Hz, 2H), 4.00-4.11 (m, 2H), 4.20 (brs, 2H)。MS（LC-MS）：398.32 m/z[M+H]。 步驟 4 ： 1-((4- 氟 -5-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽烷基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-( 甲硫基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 甲基 )- N, N- 二甲基環丁烷 -1- 胺（實例 2- 中間體 6 ）
在室溫下向1-((5-氯-4-氟-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)甲基)- N, N-二甲基環丁烷-1-胺（ 實例 2- 中間體 4）（0.28克，0.71毫莫耳）在溶劑1,4-二噁烷與水的混合物（4:1，5.0毫升）中的攪拌溶液添加了K 3PO 4（0.53克，2.47毫莫耳）及((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷（ 實例 2- 中間體 5）（0.36克，0.71毫莫耳），且在氬氣下除氣達15分鐘。在室溫下向此添加了Ruphos PdG 3（0.06克，0.07毫莫耳），且將反應混合物加熱至100℃且攪拌達1小時。藉由TLC及LC-MS監測了反應的進度。反應完成後，利用冰冷的水（20毫升）稀釋了反應混合物，且利用乙酸乙酯（2 × 20毫升）進行了萃取，利用鹽水溶液（20毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由 無水Na 2SO 4進行了乾燥，且進行了減壓濃縮，以得到粗製化合物。藉由使用利用80%的ACN及H 2O進行溶析的C18管柱的反相管柱層析術對粗製化合物進行了純化，以得到作為黃色固體的1-((4-氯-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)甲基)- N, N-二甲基環丁烷-1-胺（ 實例 2- 中間體 6）（0.30克，收率：56%）。 1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 0.86 (dd, J= 7.38, 3.63 Hz, 18H), 1.13-1.18 (m, 3H), 1.67-1.87 (m, 4H), 2.06-2.15 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.53 (s, 3H), 3.42-3.44 (m, 3H), 3.91-4.02 (m, 3H), 4.40-4.48 (m, 2H), 4.59-4.63 (m, 1H), 5.34 (d, J= 10.81 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 2.75 Hz, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.72 (d, J= 2.50 Hz, 1H), 8.07-8.12 (m, 1H)。MS（LCMS）：748.62 m/z[M+H]。 步驟 5 ： 1-((4- 氟 -5-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽烷基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-( 甲基磺醯基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 甲基 )- N, N- 二甲基環丁烷 -1- 胺（實例 2- 中間體 7 ）
在0℃下向1-((4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)甲基)- N, N-二甲基環丁烷-1-胺（ 實例 2- 中間體 6）（0.29克，0.39毫莫耳）在溶劑ACN與水的混合物（4:1，10毫升）中的攪拌溶液添加了過硫酸氫鉀（1.19克，3.88毫莫耳）且容許反應混合物升溫至室溫，且將反應混合物攪拌達18小時。藉由TLC及LC-MS監測了反應的進度。反應完成後，利用冰冷的水（20毫升）稀釋了反應混合物，且利用10%的甲醇的DCM溶液（2 × 20毫升）進行了萃取，藉由 無水Na 2SO 4進行了乾燥，且進行了減壓濃縮，以得到作為黃色固體的粗製化合物1-((4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲基磺醯基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)甲基)- N, N-二甲基環丁烷-1-胺（ 實例 2- 中間體 7）（0.35克，粗製）。粗製化合物不經進一步純化便原樣用於下一步驟。MS（LC-MS）：780.63 m/z[M+H]。 步驟 6 ： 1-((4- 氟 -5-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽烷基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7 a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 甲基 )- N, N- 二甲基環丁烷 -1- 胺（實例 2- 中間體 8 ）
在0℃下向((2 R)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7 a(5 H)-基)甲醇（0.32克，0.41毫莫耳）在THF（5毫升，16體積）中的攪拌溶液添加了NaH（0.02克，0.49毫莫耳）且攪拌達30分鐘，隨後在0℃下添加了1-((4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲基磺醯基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)甲基)- N, N-二甲基環丁烷-1-胺（ 實例 2- 中間體 7）（0.32克，0.41毫莫耳）。容許反應混合物升溫至室溫，且將反應混合物攪拌達1.5小時。藉由TLC及LC-MS監測了反應的進度。反應完成後，利用冰冷的水（20毫升）稀釋了反應混合物，且利用10%的MeOH的DCM溶液（2 × 20毫升）進行了萃取，利用鹽水溶液（20毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由 無水Na 2SO 4進行了乾燥，進行了過濾及減壓蒸發，以得到粗製化合物。藉由使用利用70%的ACN及H 2O進行溶析的C18管柱的反相管柱層析術對粗製化合物進行了純化，以得到作為黃色固體的1-((4-氯-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7 a(5 H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)甲基)- N, N-二甲基環丁烷-1-胺（ 實例 2- 中間體 8）（0.30克，粗製）。MS（LC-MS）：859.89 m/z[M+H]。 步驟 7 ： 1-((5-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7 a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 甲基 )- N, N- 二甲基環丁烷 -1- 胺（實例 2- 中間體 9 ）
在0℃下向1-((4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7 a(5 H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)甲基)- N, N-二甲基環丁烷-1-胺（ 實例 2- 中間體 8）（0.29克，0.34毫莫耳）在THF（3.0毫升，10體積）中的攪拌溶液添加了1莫耳/升的四丁基氟化銨（Tetrabutylammonium fluoride，TBAF）的THF溶液（0.35毫升，0.34毫莫耳），且在0℃下將反應混合物攪拌達1小時。藉由TLC及LC-MS監測了反應的進度。反應完成後，利用冰冷的水（20毫升）稀釋了反應混合物，且利用10%的MeOH的DCM溶液（2 × 20毫升）進行了萃取，利用鹽水溶液（20毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由 無水Na 2SO 4進行了乾燥，進行了過濾及減壓蒸發，以得到粗製化合物。藉由使用利用70%的ACN及H 2O進行溶析的C18管柱的反相管柱層析術對粗製化合物進行了純化，以得到作為黃色固體的1-((5-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7 a(5 H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)甲基)- N, N-二甲基環丁烷-1-胺（ 實例 2- 中間體 9）（0.23克，收率：96%）。MS（LC-MS）：703.64 m/z[M+H]。 步驟 8 ： 4-(10-((1-( 二甲基胺基 ) 環丁基 ) 甲基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7 aS)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7 a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇（實例 2 ）
在0℃下向1-((5-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(((2 R,7 aS)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7 a(5 H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)甲基)- N, N-二甲基環丁烷-1-胺（ 實例 2- 中間體 9）（0.22克，0.31毫莫耳）添加了4莫耳/升的HCl的1,4-二噁烷溶液（2.0毫升），且在0℃下將反應混合物攪拌達1小時。藉由TLC及LC-MS監測了反應的進度。反應完成後，利用NaHCO 3溶液（20毫升）稀釋了反應混合物，且利用乙酸乙酯（20毫升）進行了萃取，利用鹽水溶液（20毫升）對分離的有機層進行了洗滌，藉由 無水Na 2SO 4進行了乾燥，進行了過濾及減壓蒸發，以得到粗製化合物。藉由製備性HPLC（Prep-HPLC）對粗製物進行了純化，以得到作為淡棕色固體的 實例 2（0.053克，收率：26%）。 1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 1.67-1.91 (m, 8H), 2.05-2.10 (m, 4H), 2.26 (brs, 6H), 2.85 (d, J= 6.01 Hz, 1H), 3.03-3.11 (m, 4H), 3.93-4.17 (m, 6H), 4.45 (dd, J= 14.13, 4.88 Hz, 1H), 4.56 (brs, 2H), 5.22-5.35 (m, 1H), 7.15 (d, J= 2.25 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 2.50 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 9.01 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 9.13, 5.88 Hz, 1H), 10.14 (brs, 1H)。MS（LC-MS）：659.39 m/z[M+H]。 3. 實例 3 的合成方案 實例 3 的實驗程序： 4-((8 S)-10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8- 甲基 -9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙基 -6- 氟萘 -2- 醇 步驟 1 ： (3- 乙醯基吡啶 -2- 基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 3- 中間體 2 ）
向1-(2-胺基吡啶-3-基)乙-1-酮（ 實例 3- 中間體 1）（25.0克，183毫莫耳）在t-BuOH（200毫升）中的混合物添加了Boc 2O（59.8克，274毫莫耳），且在90℃下將混合物攪拌達16小時。LCMS表明消耗了起始材料且形成了所期望的質量。對混合物進行了真空濃縮，以得到殘留物。藉由管柱層析術（聚乙烯（polyethylene，PE）/乙酸乙酯（EA）= 2/1）對殘留物進行了純化，以得到作為白色固體的(3-乙醯基吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（30克，收率69.4%）。MS： m/z=237.2 (M+H +, ESI+) 步驟 2 ： (S,Z)-(3-(1-((2- 羥丙基 ) 亞胺基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 3- 中間體 3 ）
向(3-乙醯基吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（30克，127毫莫耳）在EtOH（150毫升）中的溶液添加了( S)-1-胺基丙烷-2-醇（28.5克，381毫莫耳），且在90℃下將混合物攪拌達3小時。LCMS表明保留下來了39%的起始材料且形成了51%的所期望質量。利用水稀釋了反應混合物，且利用EA（100毫升× 2）進行了萃取。藉由Na 2SO 4對合併的有機層進行了乾燥，進行了過濾及真空濃縮，以得到殘留物。藉由管柱層析術（PE/EA = 1/1）對殘留物進行了純化，以得到作為白色固體的(S,Z)-(3-(1-((2-羥丙基)亞胺基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（25克，收率67.2%）。MS： m/z=294.2 (M+H +, ESI+) 步驟 3 ： (3-(1-((( S)-2- 羥丙基 ) 胺基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 3- 中間體 4 ）
在0℃下向(S,Z)-(3-(1-((2-羥丙基)亞胺基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（25克，85.3毫莫耳）在MeOH（100毫升）中的溶液添加了NaBH 4（4.19克，110毫莫耳），且在25℃下將混合物攪拌達1小時。TLC（EA/MeOH = 10/1）表明消耗了SM1（Rf = 0.4）且形成了新的斑點（spot）（Rf = 0.2）。利用水稀釋了反應混合物，且利用EA（100毫升× 2）進行了萃取。藉由Na 2SO 4對合併的有機層進行了乾燥，進行了過濾及真空濃縮，以得到殘留物。藉由管柱層析術（DCM/MeOH = 10/1）對殘留物進行了純化，以得到作為白色固體的(3-(1-((( S)-2-羥丙基)胺基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（12克，收率47.6%）。MS： m/z=296.2 (M+H +, ESI+)。 步驟 4 ： (3-(1-((( S)-2-((7- 氯 -8- 氟 -2-( 甲硫基 )-4- 側氧基 -3,4- 二氫吡啶並 [4,3- d] 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 丙基 ) 胺基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 3- 中間體 5 ）
向(3-(1-((( S)-2-羥丙基)胺基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（9.00克，30.5毫莫耳）在THF（100毫升）中的混合物添加了NaH（4.88克，122毫莫耳，60%的礦物油懸浮液），且在0℃下將混合物攪拌達0.5小時。在向混合物添加了5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶並[4,3- d]嘧啶-4(3H)-酮（8.5克，30.5毫莫耳）之後，且在25℃下將混合物攪拌達另外1小時。TLC（EA/MeOH = 15/1）表明消耗了SM2（Rf = 0.2）且形成了新的斑點（Rf = 0.4）。利用水（200毫升）淬滅了反應混合物，且利用乙酸乙酯（100毫升× 3）進行了萃取。利用鹽水（60毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥，進行了過濾及真空濃縮，以得到殘留物。藉由管柱層析術（PE/EA = 0/1）對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的(3-(1-((( S)-2-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3- d]嘧啶-5-基)氧基)丙基)胺基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（12克，收率73.1%）。MS： m/z=539.1 (M+H +, ESI+) 步驟 5 ： (3-(1-(( S)-5- 氯 -4- 氟 -8- 甲基 -2-( 甲硫基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 3- 中間體 6 ）
向(3-(1-((( S)-2-((7-氯-8-氟-2-(甲硫基)-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3- d]嘧啶-5-基)氧基)丙基)胺基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（7克，13.0毫莫耳）在DCM（70毫升）中的溶液添加了BoPCl（9.95克，39.0毫莫耳）及N,N-二異丙基乙胺（N,N-diisopropylethylamine，DIEA）（15.1克，117毫莫耳）。然後在25℃下將混合物攪拌達12小時。TLC（PE/EA = 0/1）表明消耗了SM2（Rf = 0.2）且形成了新的斑點（Rf = 0.5）。利用水（100毫升）稀釋了反應混合物，且利用DCM（60毫升× 2）進行了萃取。利用鹽水（60毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥，進行了過濾及真空濃縮，以得到殘留物。藉由管柱層析術（PE/EA = 1/1）對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的(3-(1-(( S)-5-氯-4-氟-8-甲基-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（4.00克，收率59.2%）。藉由二維NMR確定了結構性確認。MS： m/z=521.2 (M+H +, ESI+) 步驟 6 ： 3-(1-(( S)-5-(8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4- 氟 -8- 甲基 -2-( 甲硫基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 3- 中間體 7 ）
在N 2氣氛下於100℃將(3-(1-(( S)-5-氯-4-氟-8-甲基-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（1克，1.92毫莫耳）、2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5-5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷（0.69克，1.92毫莫耳）、RuPhos-Pd-G 3（0.40克，0.47毫莫耳）及K 3PO 4（1.22克，5.75毫莫耳）在二噁烷/H 2O（30毫升/10毫升）中的混合物攪拌達4小時。TLC（PE/EA ＝ 0/1）表明保留下來了約10%的SM1（Rf ＝ 0.5）且形成了新的主斑點（main spot）（Rf = 0.6）。利用水（30毫升）稀釋了反應混合物，且利用DCM（40毫升× 2）進行了萃取。利用鹽水（60毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥，進行了過濾及真空濃縮，以得到殘留物。藉由管柱層析術（PE/EA = 0/1）對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的3-(1-(( S)-5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-8-甲基-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（460毫克，收率38.8%）。MS： m/z=619.2 (M+H +, ESI+) 步驟 7 ： 3-(1-(( S)-5-(8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4- 氟 -8- 甲基 -2-( 甲基磺醯基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 3- 中間體 8 ）
向3-(1-(( S)-5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-8-甲基-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（460毫克，0.74毫莫耳）在硝酸鈰銨（ammonium ceric nitrate，CAN）/H 2O（10毫升/10毫升）中的溶液添加了過硫酸氫鉀（2.28克，3.72毫莫耳），且在25℃下將混合物攪拌達1小時。LCMS表明消耗了起始材料且偵測到了所期望質量。利用水（20毫升）稀釋了反應混合物，且利用DCM（30毫升× 2）進行了萃取。利用鹽水（20毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥，進行了過濾及真空濃縮，以得到作為黃色油狀物的3-(1-(( S)-5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-8-甲基-2-(甲基磺醯基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（500毫克，粗製）。MS： m/z=651.1(M+H +, ESI+) 步驟 8 ： 3-(1-(( S)-5-(8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8- 甲基 -8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 3- 中間體 9 ）
向3-(1-(( S)-5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-8-甲基-2-(甲基磺醯基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（500毫克，0.77毫莫耳）及((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲醇（140毫克，1.07毫莫耳）在THF（10毫升）中的溶液添加了t-BuONa（150毫克，1.54毫莫耳），且在-70℃下將混合物攪拌達1小時。LCMS表明消耗了起始材料且偵測到了所期望質量。利用水（40毫升）稀釋了反應混合物，且利用DCM（30毫升× 2）進行了萃取。利用鹽水（20毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥，進行了過濾及真空濃縮，以得到殘留物。藉由中壓液相層析術（Medium Pressure Liquid Chromatography，MPLC）（脂肪酸（fatty acid，FA）條件）對殘留物進行了純化，以得到作為白色固體的3-(1-(( S)-5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8-甲基-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（250毫克，收率44.5%）。MS： m/z=730.3 (M+H +, ESI+) 步驟 9 ： 4-((8 S)-10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8- 甲基 -9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙基 -6- 氟萘 -2- 醇（實例 3 ）
向3-(1-(( S)-5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8-甲基-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（200毫克，0.27毫莫耳）在ACN（1毫升）中的溶液添加了4莫耳/升的HCl/二噁烷（2毫升），且在0℃下將混合物攪拌達1小時，LCMS表明消耗了起始材料且形成了所期望質量。對反應混合物進行了真空濃縮，以得到殘留物。藉由製備性HPLC（NH 3·H 2O條件）對殘留物進行了純化，以得到作為白色固體的 實例 3（100毫克，53%）。MS： m/z=686.2 (M+H +, ESI+) 步驟 10 ：實例 3a 及實例 3b
藉由超臨界流體層析術（Supercritical Fluid Chromatography，SFC）（管柱：雷吉斯(S,S)崴爾克-O1（REGIS (S,S)WHELK-O1），MeOH（+0.1% 7.0莫耳/升的銨的MeOH溶液）/CO 2=50/50）對 化合物實例 3（100毫克）進行了純化，以得到 實例 3a（30.43毫克，30.43%）及 實例 3b（20.87毫克，20.87%）。 實例 3a ： 4-(( S)-10-(( R)-1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8- 甲基 -9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙基 -6- 氟萘 -2- 醇LC-MS：(ES, m/z): [M+H] +=686.2
1H NMR（400百萬赫，MeOD）δ 7.91 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 8.9, 5.9 Hz, 1H), 7.25 – 7.07 (m, 2H), 6.99 - 6.87 (m, 1H), 6.78 – 6.65 (m, 1H), 6.57 - 6.48 (m, 1H), 5.24 (d, J= 54.6 Hz, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.29 – 4.15 (m, 2H), 3.54 – 3.40 (m, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.53 – 2.06 (m, 5H), 2.01 - 1.73 (m, 3H), 1.62 - 1.48 (m, 3H), 1.20 - 1.06 (m, 3H), 0.78 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。 實例 3b ： 4-(( S)-10-(( S)-1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8- 甲基 -9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙基 -6- 氟萘 -2- 醇LC-MS：(ES, m/z): [M+H] +=686.3
1H NMR（400百萬赫，MeOD）δ 7.96 (s, 1H), 7.78 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 2H), 7.03 (d, J= 23.2 Hz, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 1H), 5.31 (d, J= 54.4 Hz, 1H), 4.69 – 4.53 (m, 2H), 4.34 (dd, J= 23.5, 10.5 Hz, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.57 – 2.12 (m, 5H), 2.05 - 1.85 (m, 3H), 1.76 - 1.64 (m, 3H), 1.36 - 1.22 (m, 3H), 0.96 - 0.79 (m, 3H)。 4. 實例 4 的合成方案 實例 4 的實驗程序： 4-((8 S)-10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-2((2,6- 二亞甲基四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4- 氟 -8- 甲基 -9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇 步驟 1 ： ( E)-2-((4- 溴亞苄基 ) 胺基 ) 乙酸乙酯（實例 4- 中間體 2 ）
向4-溴苯甲醛（ 實例 4- 中間體 1）（5克，27.024毫莫耳）在DCM（75毫升）中的溶液添加了甘胺酸乙酯鹽酸鹽（3.77克，27.024毫莫耳）、Mg 2SO 4（3.74克，31.078毫莫耳）及TEA（5.47克，54.048毫莫耳）。在氬氣下於25℃將混合物攪拌達14小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。對所得混合物進行了過濾，利用DCM（25毫升）對濾餅進行了洗滌。對濾液進行了減壓濃縮以得到殘留物。利用H 2O（50毫升）稀釋了殘留物，利用甲基第三丁基醚（methyl tert-butyl ether，MTBE）（50毫升）進行了萃取。利用鹽水（50毫升）對有機相進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥。進行了過濾及減壓濃縮，以得到作為無色液體的所期望產物( E)-2-((4-溴亞苄基)胺基)乙酸乙酯（6克，收率82%）。MS： m/z=288.0 (M+H +, ESI+) 步驟 2 ： ( E)-2-((4- 溴亞苄基 ) 胺基 )-4-( 氯甲基 )-2-(2-( 氯甲基 ) 烯丙基 ) 戊 -4- 烯酸乙酯（實例 4- 中間體 3 ）
在N 2下於25℃向( E)-2-((4-溴亞苄基)胺基)乙酸乙酯（5.0克，18.510毫莫耳）在THF（125毫升）中的溶液添加了NaH（1.63克，8.144毫莫耳）。在25℃下將混合物攪拌達5分鐘。在N 2下於25℃向以上混合物滴加了3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯（6.95克，55.530毫莫耳）。在N 2下於65℃將所得混合物攪拌達另外5小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。利用H 2O（250毫升）稀釋了反應混合物，利用EA（150毫升）進行了萃取。利用鹽水（250毫升）對有機相進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥。進行了過濾及減壓濃縮，以得到作為棕色液體的所期望產物( E)-2-((4-溴亞苄基)胺基)-4-(氯甲基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)戊-4-烯酸乙酯（6.5克，收率78%）。MS： m/z=447.8 (M+H +, ESI+) 步驟 3 ： 2,6- 二亞甲基四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 羧酸乙酯（實例 4- 中間體 4 ）
向( E)-2-((4-溴亞苄基)胺基)-4-(氯甲基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)戊-4-烯酸乙酯（1.5克，3.354毫莫耳）在THF（15毫升）中的溶液添加了1莫耳/升的HCl（10毫升，10.063毫莫耳）。在25℃下將混合物攪拌達0.5小時。利用H 2O（60毫升）稀釋了混合物。利用EA（40毫升）對水層進行了萃取，以得到水層中的粗製所期望產物2-胺基-4-(氯甲基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)戊-4-烯酸乙酯。MS： m/z=280.0 (M+H +, ESI+) 步驟 4 ： 2,6- 二亞甲基四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 羧酸乙酯（實例 4- 中間體 5 ）
向以上水層中滴加了1莫耳/升NaOH（12毫升，11.572毫莫耳）以調整PH=9~10。在25℃下將所得混合物攪拌達0.5小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。利用EA（2×40毫升）對所得混合物進行了萃取。利用鹽水（90毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由無水Na 2SO 4進行了乾燥。在過濾之後，對濾液進行了減壓濃縮以得到殘留物。藉由基於利用(DCM / MeOH ＝ 10:1)進行溶析的矽膠的管柱層析術對殘留物進行了純化，以得到作為棕色液體的所期望產物2,6-二甲基四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-羧酸乙酯（140毫克，2個步驟，收率20%）。MS： m/z=208.0 (M+H +, ESI+) 步驟 5 ： (2,6- 二亞甲基四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲醇（實例 4- 中間體 6 ）
在N 2下於0℃向2,6-二亞甲基四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-羧酸乙酯（680毫克，3.278毫莫耳）在THF（7毫升）中的溶液添加了LiAlH 4（6.6毫升，6.562毫莫耳）。在25℃下將混合物攪拌達14小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。在0℃下，藉由添加H 2O（0.3毫升）、15%的NaOH溶液（0.3毫升）及H 2O（0.6毫升）淬滅了反應。對所得混合物進行了減壓濃縮以得到殘留物。利用H 2O（80毫升）稀釋了殘留物。利用DCM（60毫升）對水層進行了萃取。對有機層進行了減壓濃縮，得到作為無色液體的(2,6-二亞甲基四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H) - 基 )甲醇（420毫克，收率77%）。MS： m/z=166.0 (M+H +, ESI+) 步驟 6 ： 3-(1-(( S)-4- 氟 -5-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽烷基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-8- 甲基 -2-( 甲硫基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 4- 中間體 7 ）
向(3-(1-(( S)-5-氯-4-氟-8-甲基-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（2.8克，5.373毫莫耳）在二噁烷（42毫升）及H 2O（14毫升）中的溶液添加了((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷（2.765克，5.373毫莫耳）、Ruphos-Pd-G 3（1.343克，1.607毫莫耳）及K 3PO 4（3.416克，16.094毫莫耳）。在氬氣下於100℃將混合物攪拌達4小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。利用H 2O（140毫升）稀釋了反應混合物。利用EA（100毫升）對所得混合物進行了萃取。利用鹽水（120毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由無水Na 2SO 4進行了乾燥。在過濾之後，對濾液進行了減壓濃縮以得到殘留物。藉由利用EA/PE（78%）進行溶析的矽膠管柱層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物3-(1-(( S)-4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-8-甲基-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（2.4克，收率57%）。MS： m/z=771.1 (M+H +, ESI+) 步驟 7 ： 3-(1-(( S)-4- 氟 -5-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽烷基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-8- 甲基 -2-( 甲基磺醯基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 4- 中間體 8 ）
在氬氣下於0℃向3-(1-(( S)-4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-8-甲基-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（1克，1.297毫莫耳）在THF（10毫升）及H 2O（10毫升）中的溶液添加了過硫酸氫鉀（4克，6.483毫莫耳）。在氬氣下於25℃將所得混合物攪拌達2小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。在0℃下利用NaHSO 3溶液淬滅了反應。對所得混合物進行了減壓濃縮以得到殘留物。利用H 2O（100毫升）稀釋了殘留物。利用EA（3×40毫升）對混合物進行了萃取。利用鹽水（80毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由無水Na 2SO 4進行了乾燥。在過濾之後，對濾液進行了減壓濃縮，以得到作為黃色固體的所期望產物3-(1-(( S)-4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-8-甲基-2-(甲基磺醯基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（1克，收率96%）。MS： m/z=803.2 (M+H +, ESI+) 步驟 8 ： 3-(1-(( S)-2-((2,6- 二亞甲基四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4- 氟 -5-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽烷基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-8- 甲基 -8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 4- 中間體 9 ）
在氬氣下於0℃向(2,6-二亞甲基四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲醇（61毫克，0.372毫莫耳）在THF（3毫升）中的溶液添加了NaH（20毫克，0.500毫莫耳）。在0℃下將混合物攪拌達0.5小時。在氬氣下於0℃向以上混合物添加了3-(1-(( S)-4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-8-甲基-2-(甲基磺醯基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（200毫克，0.248毫莫耳）。在0℃下將所得混合物攪拌達另外1小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。在0℃下利用NH 4Cl溶液（60毫升）淬滅了反應。利用EA（3×40毫升）對所得混合物進行了萃取。利用鹽水（60毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由無水Na 2SO 4進行了乾燥。在過濾之後，對濾液進行了減壓濃縮以得到殘留物。藉由基於利用(MeOH / DCM=1:20)進行溶析的矽膠的管柱層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物3-(1-(( S)-2-((2,6-二亞甲基四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-8-甲基-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（180毫克，收率65%）。MS： m/z=888.3(M+H +, ESI+) 步驟 9 ： 3-(1-(( S)-2-((2,6- 二亞甲基四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-5-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4- 氟 -8- 甲基 -8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 4- 中間體 10 ）
向3-(1-(( S)-2-((2,6-二亞甲基四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-8-甲基-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（160毫克，0.180毫莫耳）在N,N-二甲基甲醯胺（N,N-dimethylformamide，DMF）（3毫升）中的溶液添加了CsF（274毫克，1.800毫莫耳）。在氬氣下於25℃將混合物攪拌達1小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。在以下條件下藉由反相急速層析術（reversed-phase flash chromatography）對反應混合物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物3-(1-(( S)-2-((2,6-二亞甲基四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-8-甲基-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（80毫克，收率53%）：C18矽膠；移動相，ACN的H 2O溶液（0.1%的FA），15分鐘內梯度為10%至50%；偵測器，紫外線（ultraviolet，UV）254奈米。MS： m/z=732.3 (M+H +, ESI+) 步驟 10 ： 4-((8 S)-10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-2-((2,6- 二亞甲基四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4- 氟 -8- 甲基 -9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇（實例 4 ）
向3-(1-(( S)-2-((2,6-二亞甲基四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-8-甲基-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（60毫克，0.082毫莫耳）在ACN（1毫升）中的溶液添加了HCl/二噁烷（1.5毫升，1.476毫莫耳）。在氬氣下於25℃將混合物攪拌達2小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。對所得混合物進行了減壓濃縮以得到殘留物。在以下條件下藉由製備性HPLC對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物（ 實例 4）（13.40毫克，收率23%）：沃特世2767/Qda（Waters 2767/Qda），管柱：埃克斯布瑞琪C18（XBridge C18）19*250毫米，10微米；移動相A：10毫莫耳NH 4HCO 3/H 2O，B：ACN；流速：20毫升/分鐘；梯度：50%~50%；保留時間：在16分鐘中佔6.4-11分鐘。 MS： m/z=688.2 (M+H +, ESI+) 1H NMR（400百萬赫，MeOD）δ 8.03 - 7.90 (m, 1H), 7.86 – 7.74 (m, 2H), 7.36 – 7.25 (m, 2H), 7.23 – 7.11 (m, 1H), 6.85 – 6.75 (m, 1H), 6.68 - 6.54 (m, 1H), 5.12 – 4.91 (m, 4H), 4.68 – 4.19 (m, 3H), 3.83 – 3.34 (m, 6H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 1.74 – 1.59 (m, 3H), 1.37 - 1.14 (m, 3H)。 5. 實例 5 的合成方案 實例 5 的實驗程序： 4-((8 S)-10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -8- 甲基 -2-((1-( 嗎啉基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇 步驟 1 ： 3-(1-(( S)-4- 氟 -5-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽烷基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-8- 甲基 -2-((1-( 嗎啉基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 5- 中間體 2 ）
在氬氣下於0℃向(1-(嗎啉基甲基)環丙基)醇（64毫克，0.372毫莫耳）在THF（3毫升）中的溶液添加了NaH（20毫升，0.500毫莫耳）。在0℃下將混合物攪拌達0.5小時。在氬氣下於0℃向以上混合物添加了3-(1-(( S)-4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-8-甲基-2-(甲基磺醯基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（ 實例 4- 中間體 8）（200毫克，0.248毫莫耳）。在0℃下將所得混合物攪拌達另外1小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。在0℃下利用NH 4Cl溶液（60毫升）淬滅了反應。利用EA（3×40毫升）對所得混合物進行了萃取。利用鹽水（60毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由無水Na 2SO 4進行了乾燥。在過濾之後，對濾液進行了減壓濃縮以得到殘留物。藉由基於利用(MeOH / DCM=1:20)進行溶析的矽膠的管柱層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物3-(1-(( S)-4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-8-甲基-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（200毫克，收率71%）。MS： m/z=894.4 (M+1, ESI+)。 步驟 2 ： 3-(1-(( S)-5-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4- 氟 -8- 甲基 -2-((1-( 嗎啉基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 5- 中間體 3 ）
向3-(1-(( S)-4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-8-甲基-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（180毫克，0.198毫莫耳）在DMF（3毫升）中的溶液添加了CsF（306毫克，1.98毫莫耳）。在氬氣下於25℃將混合物攪拌達1小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。在以下條件下藉由反相急速層析術對反應混合物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物3-(1-(( S)-5-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-8-甲基-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（100毫克，收率60%）：C18矽膠；移動相，ACN的H 2O溶液（0.1%的FA），15分鐘內梯度為10%至50%；偵測器，UV 254奈米。MS： m/z=738.2 (M+1, ESI+)。 步驟 3 ： 4-((8 S)-10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -8- 甲基 -2-((1-( 嗎啉基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇（實例 5 ）
向3-(1-(( S)-5-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-8-甲基-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（80毫克，0.108毫莫耳）在ACN（1毫升）中的溶液添加了HCl/二噁烷（2毫升，1.944毫莫耳）。在氬氣下於25℃將混合物攪拌達2小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。對所得混合物進行了減壓濃縮以得到殘留物。在以下條件下藉由製備性HPLC對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物（ 實例 5）（14.13毫克，收率18%）：沃特世2767/Qda，管柱：埃克斯布瑞琪C18 19*250毫米，10微米；移動相A：10毫莫耳NH 4HCO 3/H 2O，B：ACN；流速：20毫升/分鐘；梯度：46%~46%；保留時間：在18分鐘中佔9.8-12.3分鐘。MS： m/z=694.0 (M+1, ESI+)。 MS： m/z=694.0 (M+1, ESI+)。 1H NMR（400百萬赫，MeOD）δ 8.04 - 7.94 (m, 1H), 7.87 – 7.74 (m, 2H), 7.36 – 7.25 (m, 2H), 7.24 – 7.11 (m, 1H), 6.86 - 6.74 (m, 1H), 6.71 – 6.56 (m, 1H), 4.71 – 4.18 (m, 3H), 3.70 – 3.65 (m, 4H), 3.62 – 3.40 (m, 2H), 2.62 – 2.36 (m, 6H), 1.77 – 1.60 (m, 3H), 1.36 – 1.15 (m, 3H), 0.80 - 0.68 (m, 2H), 0.56 - 0.46 (m, 2H)。 6. 實例 6 的合成方案 實例 6 的實驗程序： 4-((8 S)-10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8- 甲基 -9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇 步驟 1 ： 3-(1-(( S)-4- 氟 -5-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽烷基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8- 甲基 -8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 6- 中間體 2 ）
在氬氣下於-78℃向3-(1-(( S)-4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-8-甲基-2-(甲基磺醯基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（ 實例 4- 中間體 8）（300毫克，0.374毫莫耳）及((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲醇（ 實例 6- 中間體 1）（89毫克，0.560毫莫耳）在THF（3毫升）中的溶液添加了t-BuONa（72毫克，0.748毫莫耳）。在-78℃下將混合物攪拌達1小時。在-78℃下利用NH 4Cl溶液（60毫升）淬滅了反應。利用EA（3×40毫升）對所得混合物進行了萃取。利用鹽水（60毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由無水Na 2SO 4進行了乾燥。在過濾之後，對濾液進行了減壓濃縮以得到殘留物。藉由基於利用(MeOH / DCM=1:10)進行溶析的矽膠的管柱層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物3-(1-(( S)-4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8-甲基-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（240毫克，收率72%）。MS： m/z=882.3 (M+1, ESI+)。 步驟 2 ： 3-(1-(( S)-5-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8- 甲基 -8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 6- 中間體 3 ）
向3-(1-(( S)-4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8-甲基-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（220毫克，0.249毫莫耳）在DMF（3毫升）中的溶液添加了CsF（379毫克，2.490毫莫耳）。在氬氣下於25℃將混合物攪拌達1小時。在以下條件下藉由反相急速層析術對反應混合物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物3-(1-(( S)-5-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8-甲基-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（150毫克，收率75%）：C18矽膠；移動相，ACN的H 2O溶液（0.1%的FA），15分鐘內梯度為30%至70%；偵測器，UV 254奈米。MS： m/z=726.2 (M+1, ESI+)。 步驟 3 ： 4-((8 S)-10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8- 甲基 -9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇（實例 6 ）
向3-(1-(( S)-5-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8-甲基-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（150毫克，0.21毫莫耳）在ACN（2毫升）中的溶液添加了HCl/二噁烷（3.3毫升，3.224毫莫耳）。在氬氣下於25℃將混合物攪拌達2小時。對所得混合物進行了減壓濃縮以得到殘留物。在以下條件下藉由反相急速層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物4-((8 S)-10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8-甲基-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇（118毫克，外消旋物）：C18矽膠；移動相，ACN的H 2O溶液（0.1%的NH 3H 2O），10分鐘內梯度為40%至80%；偵測器，UV 254奈米。MS： m/z=682.2 (M+1, ESI+) MS： m/z=682.2 (M+H, ESI+) 1H NMR（400百萬赫，MeOD）δ 8.04 – 7.93 (m, 1H), 7.87 – 7.75 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.24 – 7.10 (m, 1H), 6.86 - 6.76 (m, 1H), 6.72 – 6.55 (m, 1H), 5.32 (d, J= 53.0 Hz, 1H), 4.70 – 4.19 (m, 3H), 3.77 – 3.35 (m, 3H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.46 – 2.11 (m, 3H), 2.07 - 1.86 (m, 3H), 1.74 – 1.59 (m, 3H), 1.38 – 1.14 (m, 3H)。 步驟 4 ：實例 6a 及實例 6b
藉由SFC（管柱：雷吉斯(S,S)崴爾克-O1，MeOH（+0.1% 7.0莫耳/升的銨的MeOH溶液）/CO 2=55/45）對 化合物實例 6（100毫克）進行了純化，以得到 實例 6a（40.46毫克，40%）及 實例 6b（31.19毫克，31%）。 實例 6a ： 4-(( S)-10-(( R)-1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 - 7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8- 甲基 -9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇LC-MS：(ES, m/z)：[M+H] += 682.0 1H NMR（400百萬赫，MeOD）δ 8.00 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.87 – 7.75 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 6.86 – 6.78 (m, 1H), 6.66 - 6.56 (m, 1H), 5.31 (d, J= 53.6 Hz, 1H), 4.40 – 4.17 (m, 3H), 3.68 – 3.41 (m, 3H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 3.07 – 2.97 (m, 1H), 2.42 – 2.11 (m, 3H), 2.06 – 1.86 (m, 3H), 1.71 – 1.58 (m, 3H), 1.25 - 1.14 (m, 3H)。 實例 6b ： 4-(( S)-10-(( S)-1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8- 甲基 -9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇LC-MS：(ES, m/z): [M+H] += 682.0 1H NMR（400百萬赫，MeOD）δ 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.87 – 7.72 (m, 2H), 7.35 – 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 1H), 6.84 - 6.74 (m, 1H), 6.69 - 6.57 (m, 1H), 5.33 (d, J= 55.0 Hz, 1H), 4.71 - 4.61 (m, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 2H), 3.77 – 3.34 (m, 3H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.40 – 2.12 (m, 3H), 2.06 - 1.88 (m, 3H), 1.70 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.37 - 1.22 (m, 3H)。 7. 實例 7 的合成方案 實例 7 的實驗程序： 4-((8 S)-10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-2-((4,4- 二氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-4- 氟 -8- 甲基 -9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇 步驟 1 ： 3-(1-(( S)-2-((( S)-4,4- 二氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-4- 氟 -5-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽烷基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-8- 甲基 -8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 7- 中間體 2 ）
在0℃下向NaH（60%）（20毫克，0.05毫莫耳）在THF（1毫升）中的漿液添加了( R)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇（ 實例 7- 中間體 1）（113毫克，0.75毫莫耳）的THF溶液（1毫升）。在0℃下將溶液攪拌達30分鐘。向以上混合物添加了3-(1-(( S)-4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-8-甲基-2-(甲基磺醯基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（200毫克，0.25毫莫耳）在THF（1毫升）中的溶液。在0℃下將混合物攪拌達1小時。利用NH 4Cl（水溶液，10毫升）淬滅了反應混合物，且利用EA（2 × 20毫升）對溶液進行了萃取。利用鹽水（10毫升）對有機相進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥。對有機相進行了減壓濃縮。然後，藉由利用DCM/MeOH=20:1進行溶析的矽膠層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色油狀物的3-(1-(( S)-2-((( S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-8-甲基-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（210毫克，64%）。MS： m/z=874.3 (M+1, ESI+)。 步驟 2 ： 3-(1-(( S)-2-((( S)-4,4- 二氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4- 氟 -8- 甲基 -8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 7- 中間體 3 ）
在室溫下將3-(1-(( S)-2-((( S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-8-甲基-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（190毫克，0.22毫莫耳）、CsF（330毫克，2.18毫莫耳）在DMF（2毫升）中的混合物攪拌達2小時。然後進行了過濾且對濾液進行了減壓濃縮。然後藉由製備性HPLC（管柱：桑法爾（SunFire）C18，19*250毫米，10微米；移動相A：0.1%的FA/H 2O，B：ACN；梯度：5%-95% B；流速：50毫升/分鐘）對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物3-(1-(( S)-2-((( S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-8-甲基-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（104毫克，60%）。MS： m/z=718.1 (M+1, ESI+)。 步驟 3 ： 4-((8 S)-10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-2 - ((( S)-4,4- 二氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-4- 氟 -8- 甲基 -9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇 （ 實例 7 ）
在25℃下向3-(1-(( S)-2-((( S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-8-甲基-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（94毫克，0.13毫莫耳）在ACN（0.5毫升）中的溶液緩慢滴加了HCl/二噁烷（4莫耳/升，0.5毫升）。在25℃下將反應混合物攪拌達1小時。對反應混合物進行了減壓濃縮。藉由製備性HPLC（沃特世2767/Qda，管柱：桑法爾C18，19*250毫米，10微米；移動相A：0.1%的FA/H 2O，B：ACN；流速：20毫升/分鐘；梯度：18-28%；保留時間：在16分鐘中佔7.9-10.8分鐘）對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物以得到 實例 7（20.08毫克，22%）。MS： m/z=673.9 (M+1, ESI+) 1H NMR（400百萬赫，DMSO）δ 10.15 (s, 1H), 8.05 – 7.89 (m, 2H), 7.76 – 7.63 (m, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.23 – 7.07 (m, 1H), 6.76 – 6.62 (m, 1H), 6.47 – 6.28 (m, 1H), 5.83 - 5.63 (m, 2H), 4.71 – 3.92 (m, 4H), 3.66 - 3.50 (m, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.81 – 2.52 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.35 - 2.15 (m, 1H), 1.69 – 1.49 (m, 3H), 1.31 - 1.03 (m, 3H)。 8. 實例 8 的合成方案 實例 8 的實驗程序： 4-((8 S)-10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-2-((( S)-1-(2,2- 二氟乙基 ) 吖丁啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-4- 氟 -8- 甲基 -9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇 步驟 1 ： ( S) - 吖丁啶 -2- 基甲醇（實例 8- 中間體 2 ）
向( S)-2-(羥甲基)吖丁啶-1-羧酸 第三丁基酯（ 實例 8- 中間體 1）（1克，5.35毫莫耳）在DCM（5毫升）中的溶液添加了HCl/二噁烷（4莫耳/升，6毫升）。在25℃下將反應混合物攪拌達16小時。減壓移除了溶劑，以得到作為無色油狀物的( S)-吖丁啶-2-基甲醇（700毫克，98%）。MS： m/z=88.2 (M+1, ESI+)。 步驟 2 ： ( S) -(1-(2,2- 二氟乙基 ) 吖丁啶 -2- 基 ) 甲醇（實例 8- 中間體 3 ）
向K 2CO 3（2.4克，17.70毫莫耳）在ACN（10毫升）及( S)-吖丁啶-2-基甲醇鹽酸鹽（700毫克，8.04毫莫耳）中的冰冷溶液添加了2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯（1.7克，8.04毫莫耳）。使反應混合物升溫至室溫。24小時後，利用水（30毫升）稀釋了反應物，利用EA（40毫升）對所得混合物進行了萃取，且利用鹽水（40毫升）對溶液進行了洗滌。對有機相進行了減壓濃縮。然後藉由利用PE/EA=1:1進行溶析的矽膠層析術對殘留物進行了純化，以得到作為無色油狀物的( S)-(1-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-2-基)甲醇（274毫克，22%）。MS： m/z=152.1 (M+1, ESI+)。 步驟 3 ： 3-(1-(( S)-2-((( S)-1-(2,2- 二氟乙基 ) 吖丁啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-4- 氟 -5-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽烷基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-8- 甲基 -8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 8- 中間體 4 ）
在0℃下向NaH（60%，油狀，37毫克，0.56毫莫耳）在THF（1毫升）中的漿液添加了( S)-(1-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-2-基)甲醇（125毫克，0.82毫莫耳）在THF（1毫升）中的溶液。在0℃下將反應混合物攪拌達30分鐘，且向以上混合物添加了3-(1-(( S)-4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-8-甲基-2-(甲基磺醯基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（225毫克，0.28毫莫耳）在THF（1毫升）中的溶液。在0℃下將反應混合物攪拌達1小時。利用濃NH 4Cl（水溶液，5毫升）淬滅了反應混合物，且利用EA（2 × 20毫升）對溶液進行了萃取。利用鹽水（10毫升）對有機相進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥。對有機相進行了減壓濃縮。然後，藉由利用DCM/MeOH=20:1進行溶析的矽膠層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色油狀物的3-(1-(( S)-2-((( S)-1-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-2-基)甲氧基)-4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-8-甲基-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（261毫克，36%）。MS： m/z=874.2 (M+1, ESI+) 步驟 4 ： 3-(1-(( S)-2-((( S)-1-(2,2- 二氟乙基 ) 吖丁啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4- 氟 -8- 甲基 -8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 8- 中間體 5 ）
在25℃下將3-(1-(( S)-2-((( S)-1-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-2-基)甲氧基)-4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-8-甲基-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（261毫克，0.30毫莫耳）、CsF（454毫克，2.98毫莫耳）在DMF（3毫升）中的混合物攪拌達2小時。然後藉由製備性HPLC（管柱：桑法爾C18，19*250毫米，10微米；移動相A：0.1%的FA/H 2O，B：ACN；梯度：5%-95% B；流速：50毫升/分鐘）對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物3-(1-(( S)-2-((( S)-1-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-2-基)甲氧基)-5-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-8-甲基-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（107毫克，50%）。MS：m/z =718.2 (M+1, ESI+) 步驟 5 ： 4-((8 S)-10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-2-((( S)-1-(2,2- 二氟乙基 ) 吖丁啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-4- 氟 -8- 甲基 -9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇（實例 8 ）
向3-(1-(( S)-2-((( S)-1-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-2-基)甲氧基)-5-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-8-甲基-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（87毫克，0.12毫莫耳）在DCM（1毫升）中的溶液添加了HCl/二噁烷（4莫耳/升，0.3毫升）。在25℃下將反應混合物攪拌達1小時。利用DCM/MeOH（10/1毫升）稀釋了反應混合物。利用濃NaHCO 3（水溶液，10毫升）對混合物進行了洗滌，然後利用鹽水（10毫升）進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥。對有機相進行了減壓濃縮。藉由製備性HPLC（沃特世2767/Qda管柱：珀斯威特XRs 10 C18（Pursuit XRs 10 C18）250*21.2 毫米，10微米；移動相A：0.1%的FA/H 2O，B：ACN；流速：20毫升/分鐘；梯度：18-23%；保留時間：在16分鐘中佔7-9.2分鐘）對殘留物進行了純化，以得到作為淺黃色固體的 實例 8（4.49毫克，5%）。MS： m/z=674.0 (M+1, ESI+) 1H NMR（400百萬赫，DMSO）δ 10.38 (brs, 0.47H, FA), 8.42 (s, 1H), 8.08 – 7.88 (m, 2H), 7.76 - 7.62 (m, 1H), 7.52 - 7.34 (m, 2H), 7.25 – 7.04 (m, 1H), 6.80 – 6.61 (m, 1H), 6.46 - 6.24 (m, 1H), 6.16 - 5.82 (m, 1H), 5.80 – 5.49 (m, 2H), 4.74 – 3.77 (m, 4H), 3.74 - 3.54 (m, 2H), 3.05 – 2.70 (m, 3H), 2.16 - 2.00 (m, 2H), 1.68 – 1.52 (m, 3H), 1.34 - 1.02 (m, 3H)。 9. 實例 9 的合成方案 實例 9 的實驗程序： 4-((8 S)-2-((2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己烷 -4- 基 ) 甲氧基 )-10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -8- 甲基 -9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇 步驟 1 ： 3-(1-(( S)-2-((2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己烷 -4- 基 ) 甲氧基 )-4- 氟 -5-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽烷基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-8- 甲基 -8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 9- 中間體 2 ）
在氬氣下於0℃向(2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-基)甲醇（44毫克，0.372毫莫耳）在THF（3毫升）中的溶液添加了NaH（60%，油狀，20毫克，0.500毫莫耳）。在0℃下將混合物攪拌達0.5小時。在氬氣下於0℃向以上混合物添加了3-(1-(( S)-4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-8-甲基-2-(甲基磺醯基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（ 實例 4- 中間體 8）（200毫克，0.248毫莫耳）。在0℃下將所得混合物攪拌達另外1小時。在0℃下利用NH 4Cl溶液（40毫升）淬滅了反應。利用EA（3 × 20毫升）對所得混合物進行了萃取。利用鹽水（60毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由無水Na 2SO 4進行了乾燥。在過濾之後，對濾液進行了減壓濃縮以得到殘留物。藉由基於利用(MeOH / DCM=1:10)進行溶析的矽膠的管柱層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物3-(1-(( S)-2-((2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-基)甲氧基)-4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-8-甲基-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（200毫克，收率54%）。MS： m/z=837.2 (M+H, ESI+)。 步驟 2 ： 3-(1-(( S)-2-((2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己烷 -4- 基 ) 甲氧基 )-5-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4- 氟 -8- 甲基 -8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 9- 中間體 3 ）
向3-(1-(( S)-2-((2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-基)甲氧基)-4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-8-甲基-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（180毫克，0.216毫莫耳）在DMF（3毫升）中的溶液添加了CsF（324毫克，2.160毫莫耳）。在氬氣下於25℃將混合物攪拌達1小時。對所得混合物進行了過濾，利用EA（20毫升）對濾餅進行了洗滌。對濾液進行了減壓濃縮以得到殘留物。在以下條件下藉由反相急速層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物3-(1-(( S)-2-((2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-基)甲氧基)-5-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-8-甲基-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（130毫克，收率79%）：C18矽膠；移動相，ACN的H 2O溶液（0.1%的FA），15分鐘內梯度為10%至50%；偵測器，UV 254奈米。MS： m/z=681.2 (M+H, ESI+)。 步驟 3 ： 4-((8 S)-2-((2- 氧雜雙環 [2.1.1] 己烷 -4- 基 ) 甲氧基 )-10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -8- 甲基 -9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇（實例 9 ）
向3-(1-(( S)-2-((2-氧雜雙環[2.1.1]己烷-4-基)甲氧基)-5-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-8-甲基-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（110毫克，0.160毫莫耳）在ACN（2毫升）中的溶液添加了HCl/二噁烷（4莫耳/升，3.3毫升，2.910毫莫耳）。在氬氣下於25℃將混合物攪拌達2小時。對反應混合物進行了減壓濃縮以得到殘留物。藉由製備性HPLC（沃特世2767管柱：埃克斯布瑞琪C18，19*250毫米，10微米，移動相A：10毫莫耳NH 4HCO 3/H 2O，B：ACN；流速：20毫升/分鐘；梯度：42-42%；保留時間：在16分鐘中佔7.1-10分鐘）對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物（ 實例 9）（17.69毫克，收率17%）。MS： m/z=636.9 (M+H, ESI+) 1H NMR（400百萬赫，CD3OD_SPE）δ 8.03 - 7.90 (m, 1H), 7.85 – 7.69 (m, 2H), 7.34 – 7.13 (m, 3H), 6.85 – 6.71 (m, 1H), 6.68 – 6.54 (m, 1H), 4.74 – 4.12 (m, 3H), 3.77 – 3.63 (m, 2H), 3.57 – 3.27 (m, 3H), 2.03 – 1.90 (m, 2H), 1.72 - 1.54 (m, 5H), 1.32 - 1.13 (m, 3H)。 10. 實例 10a 及實例 10b 的合成方案 實例 10a 及實例 10b 的實驗程序 步驟 1 ： (3-(1-(( S)-5- 氯 -4- 氟 -8- 甲基 -2-( 甲基磺醯基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 10- 中間體 1 ）
在氬氣下於0℃向(3-(1-(( S)-5-氯-4-氟-8-甲基-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（ 實例 3- 中間體 6）（1克，1.920毫莫耳）在ACN（12毫升）及H 2O（4毫升）中的溶液添加了過硫酸氫鉀（5.9克，9.595毫莫耳）。在氬氣下於25℃將所得混合物攪拌達2小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。在0℃下利用NaHSO 3溶液淬滅了反應。對所得混合物進行了減壓濃縮以得到殘留物。利用H 2O（80毫升）稀釋了殘留物。利用EA（3×50毫升）對混合物進行了萃取。利用鹽水（100毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由無水Na 2SO 4進行了乾燥。在過濾之後，對濾液進行了減壓濃縮，以得到作為黃色固體的所期望產物(3-(1-(( S)-5-氯-4-氟-8-甲基-2-(甲基磺醯基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（1克，收率94%）。MS： m/z=553.1 (M+H, ESI+)。 步驟 2 ： (3-(1-(( S)-5- 氯 -4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8- 甲基 -8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 10- 中間體 3 ）
在氬氣下於0℃向((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲醇（ 實例 10- 中間體 2）（440毫克，2.72毫莫耳）在THF（10毫升）中的溶液添加了NaH（160毫克，3.60毫莫耳）。在0℃下將混合物攪拌達0.5小時。在氬氣下於0℃向以上混合物添加了(3-(1-(( S)-5-氯-4-氟-8-甲基-2-(甲基磺醯基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（1.0克，1.80毫莫耳）。在0℃下將所得混合物攪拌達另外1小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。在0℃下利用NH 4Cl溶液（100毫升）淬滅了反應。利用EA（3×60毫升）對所得混合物進行了萃取。利用鹽水（120毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由無水Na 2SO 4進行了乾燥。在過濾之後，對濾液進行了減壓濃縮以得到殘留物。藉由基於利用(MeOH / DCM=1:10)進行溶析的矽膠的管柱層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物(3-(1-(( S)-5-氯-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8-甲基-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（800毫克，收率69%）。MS： m/z=632.2 (M+H, ESI+)。 步驟 3 ： 3-(1-(( S)-5-(7,8- 二氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8- 甲基 -8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 10- 中間體 5 ）
向(3-(1-(( S)-5-氯-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8-甲基-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（150毫克，0.237毫莫耳）在二噁烷（3毫升）及H 2O（1毫升）中的溶液添加了2-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5-5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷（ 實例 10- 中間體 4）（84毫克，0.237毫莫耳）、Ruphos-Pd-G 3（60毫克，0.071毫莫耳）及K 3PO 4（153毫克，0.711毫莫耳）。在氬氣下於100℃將混合物攪拌達2小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。利用H 2O（40毫升）稀釋了反應混合物。利用EA（20毫升）對所得混合物進行了萃取。利用鹽水（40毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由無水Na 2SO 4進行了乾燥。在過濾之後，對濾液進行了減壓濃縮以得到殘留物。藉由利用MeOH/DCM（9%）進行溶析的矽膠管柱層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物3-(1-(( S)-5-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8-甲基-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（190毫克，收率83%）。MS： m/z=720.2 (M+H, ESI+)。 步驟 4 ：實例 10a 及實例 10b
向3-(1-(( S)-5-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8-甲基-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（170毫克，0.236毫莫耳）在ACN（2毫升）中的溶液添加了HCl/二噁烷（4.3毫升，4.252毫莫耳）。在氬氣下於25℃將混合物攪拌達2小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。對所得混合物進行了減壓濃縮以得到殘留物。在以下條件下藉由製備性HPLC對殘留物進行了純化，以得到所期望產物：製備性HPLC（沃特世2767）管柱：埃克斯布瑞琪C18，19*250毫米，10微米；移動相A：0.05%的NH 3H 2O/H 2O，B：ACN；流速：20毫升/分鐘；梯度：39-39%；保留時間：在16分鐘中佔8.8-12.8分鐘。 實例 10a ：作為白色固體的 4-(( S)-10-(( R)-1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8- 甲基 -9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5,6- 二氟萘 -2- 醇（7.90毫克，收率4%）。 MS： m/z=676.0 (M+H, ESI+) 1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 10.27 (s, 1H), 8.01 (dd, J= 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.79 – 7.66 (m, 2H), 7.63 - 7.51 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28 - 7.12 (m, 1H), 6.75 - 6.66 (m, 1H), 6.45 - 6.32 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.41 – 5.20 (m, 1H), 4.23 – 4.10 (m, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 3.13 - 2.99 (m, 3H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.18 – 1.94 (m, 4H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.60 - 1.48 (m, 3H), 1.10 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。 實例 10b ：作為白色固體的 4-(( S)-10-(( S)-1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8- 甲基 -9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5,6- 二氟萘 -2- 醇（5.90毫克，收率3%）。 MS： m/z=676.0 (M+H, ESI+) 1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 7.96 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.58 - 7.44 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (d, J= 34.6 Hz, 1H), 6.72 – 6.60 (m, 1H), 6.46 - 6.34 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.43 – 5.19 (m, 1H), 4.72 – 4.56 (m, 1H), 4.24 – 4.07 (m, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.11 – 3.01 (m, 3H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.14 – 1.98 (m, 4H), 1.90 – 1.75 (m, 3H), 1.60 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.23 – 1.20 (m, 3H)。 11. 實例 11 的合成方案 實例 11 的實驗程序： 3-((8 S)-10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8- 甲基 -9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 氯 -4- 環丙基苯酚 步驟 1 ： 3-(1-(( S)-5-(3- 氯 -2- 環丙基 -5-( 甲氧基甲氧基 ) 苯基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8- 甲基 -8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 11- 中間體 2 ）
向2-(3-氯-2-環丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷（ 實例 11- 中間體 1）（100毫克，0.29毫莫耳）在二噁烷（2毫升）/H 2O（0.2毫升）中的溶液添加了(3-(( R)-1-(( S)-5-氯-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基]-8-甲基-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚烷[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（ 實例 10- 中間體 3）（186毫克，0.29毫莫耳）、Cs 2CO 3（192毫克，0.59毫莫耳）及Pd(dppf)Cl 2（21毫克，0.03毫莫耳）。在N 2下於100℃將反應混合物攪拌達4小時。完成後，向反應混合物添加了水（5毫升），且利用乙酸乙酯（3 × 10毫升）進行了萃取。對有機層進行了過濾及濃縮，藉由Na 2SO 4進行了乾燥。藉由利用DCM/MeOH = 20:1進行溶析的矽膠層析術以及製備性HPLC（沃特世2767/Qda管柱：珀斯威特XRs 10 C18 250*21.2 毫米，10微米；移動相A：0.1%的FA/H 2O，B：ACN；流速：20毫升/分鐘；梯度：18-23%；保留時間：在16分鐘中佔7-9.2分鐘）對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的3-(1-(( S)-5-(3-氯-2-環丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8-甲基-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（80毫克，38%）。 MS： m/z=708.2 (M+H +, ESI+) 步驟 2 ： 3-((8 S)-10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8- 甲基 -9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 氯 -4- 環丙基苯酚（實例 11 ）
向3-(1-(( S)-5-(3-氯-2-環丙基-5-(甲氧基甲氧基)苯基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8-甲基-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（ 實例 11- 中間體 2）（60毫克，0.08毫莫耳）在DCM（1毫升）中的溶液添加了HCl/二噁烷（0.3毫升）。在25℃下將反應混合物攪拌達1小時。利用DCM/MeOH（10/1毫升×2）稀釋了反應混合物。利用濃NaHCO 3（水溶液，10毫升）對混合物進行了洗滌，然後利用鹽水（10毫升）進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥。對有機相進行了減壓濃縮。藉由製備性HPLC（沃特世2767/Qda管柱：珀斯威特XRs 10 C18 250*21.2毫米，10微米；移動相A：0.05%的三氟乙酸（trifluoroacetic acid，TFA）/H 2O，B：ACN；流速：20毫升/分鐘；梯度：18-23%；保留時間：在16分鐘中佔7.3-9.8分鐘）對殘留物進行了純化，以得到作為淺黃色固體的 實例 11（4.62毫克，8%）。MS： m/z= 664.2 (M+H +, ESI+) 1H NMR（400百萬赫，CDCl 3）δ 8.32 (s, 1H), 7.97 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.75 – 6.67 (m, 2H), 6.66 - 6.56 (m, 1H), 5.92 (brs, 2H), 5.41 (d, J= 52.4 Hz, 1H), 4.61 - 4.43 (m, 3H), 3.46 – 3.08 (m, 6H), 2.60 – 2.23 (m, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 3H), 1.893 - 1.80 (m, 1H), 1.59 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.33 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.72 - 0.55 (m, 2H), 0.18 - 0.06 (m, 2H)。 12. 實例 12 的合成方案 實例 12 的實驗程序： 4-(10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-((1-( 嗎啉基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇 步驟 1 ： ( Z)-(3-(1-((2- 羥乙基 ) 亞胺基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 12- 中間體 1 ）
在N 2下於25℃向(3-乙醯基吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（ 實例 3- 中間體 2）（20克，84.65毫莫耳）在EtOH（200毫升）中的溶液添加了2-胺基乙-1-醇（15.5克，253.95毫莫耳）。在90℃下將混合物攪拌達2小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。對反應混合物進行了減壓濃縮。利用H 2O（200毫升）稀釋了殘留物，利用EA（120毫升）進行了萃取，藉由Na 2SO 4進行了乾燥。進行了過濾及減壓濃縮以得到殘留物。藉由基於利用(EA / PE= 85%)進行溶析的矽膠的管柱層析術對殘留物進行了純化，以得到作為無色油狀物的所期望產物( Z)-(3-(1-((2-羥乙基)亞胺基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（7.6克，粗製）。MS： m/z= 280.0 (M+H, ESI+)。 步驟 2 ： (3-(1-((2- 羥乙基 ) 胺基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 12- 中間體 2 ）
在N 2下於0℃向( Z)-(3-(1-((2-羥乙基)亞胺基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（7.6克，27.207毫莫耳）在MeOH（80毫升）中的溶液添加了NaBH 4（3.087克，81.621毫莫耳）。在25℃下將混合物攪拌達1小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。對反應混合物進行了減壓濃縮以得到殘留物。利用H 2O（150毫升）稀釋了殘留物，利用EA（100毫升）進行了萃取，藉由Na 2SO 4進行了乾燥。進行了過濾及減壓濃縮以得到粗製物。藉由基於利用(MeOH / DCM= 10%)進行溶析的矽膠的管柱層析術對粗製物進行了純化，以得到作為無色油狀物的所期望產物(3-(1-((2-羥乙基)胺基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（3.0克，收率39%）。MS： m/z= 282.1 (M+H, ESI+)。 步驟 3 ： (3-(1-((2-((7- 氯 -8- 氟 -4- 羥基 -2-( 甲硫基 ) 吡啶並 [4,3- d] 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 12- 中間體 3 ）
在氬氣下於0℃向(3-(1-((2-羥乙基)胺基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（4.4克，15.709毫莫耳）在THF（50毫升）中的溶液添加了NaH（1.89克，47.126毫莫耳）。在0℃下將混合物攪拌達0.5小時。在氬氣下於0℃向以上混合物添加了5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶並[4,3- d]嘧啶-4-醇（4.4克，15.709毫莫耳）。在0℃下將所得混合物攪拌達另外1小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。在0℃下藉由添加H 2O（30毫升）而淬滅了反應。對反應混合物進行了減壓濃縮以得到殘留物。利用H 2O（150毫升）稀釋了殘留物，利用EA（100毫升）進行了萃取，藉由Na 2SO 4進行了乾燥。進行了過濾及減壓濃縮以得到粗製物。藉由基於利用(MeOH / DCM= 9%)進行溶析的矽膠的管柱層析術對粗製物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物(3-(1-((2-((7-氯-8-氟-4-羥基-2-(甲硫基)吡啶並[4,3- d]嘧啶-5-基)氧基)乙基)胺基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（3.4克，收率41%）。MS： m/z= 525.1 (M+H, ESI+)。 步驟 4 ： (3-(1-(5- 氯 -4- 氟 -2-( 甲硫基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 12- 中間體 4 ）
在氬氣下於0℃向(3-(1-((2-((7-氯-8-氟-4-羥基-2-(甲硫基)吡啶並[4,3- d]嘧啶-5-基)氧基)乙基)胺基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（3.1克，5.905毫莫耳）在THF（30毫升）中的溶液添加了DIEA（6.87克，53.145毫莫耳）。在0℃下將混合物攪拌達0.5小時。在氬氣下於0℃向以上混合物添加了BopCl（4.51克，17.714毫莫耳）。在氬氣下於25℃將所得混合物攪拌達另外16小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。利用H 2O（150毫升）稀釋了反應混合物，利用EA（100毫升）進行了萃取，藉由Na 2SO 4進行了乾燥。進行了過濾及減壓濃縮以得到粗製物。藉由基於利用(EA / PE= 82%)進行溶析的矽膠的管柱層析術對粗製物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物(3-(1-(5-氯-4-氟-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（1.6克，收率53%）。藉由二維NMR確定了結構性確認。MS： m/z= 507.1 (M+H, ESI+)。 步驟 5 ： 3-(1-(4- 氟 -5-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽烷基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-( 甲硫基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 12- 中間體 5 ）
向(3-(1-(5-氯-4-氟-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（1.6克，3.156毫莫耳）在二噁烷（21毫升）及H 2O（7毫升）中的溶液添加了((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷（1.624克，3.156毫莫耳）、Ruphos-Pd-G 3（792毫克，0.947毫莫耳）及K 3PO 4（2克，9.468毫莫耳）。在氬氣下於100℃將混合物攪拌達2小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。利用H 2O（100毫升）稀釋了反應混合物。利用EA（60毫升）對所得混合物進行了萃取。利用鹽水（80毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由無水Na 2SO 4進行了乾燥。在過濾之後，對濾液進行了減壓濃縮以得到殘留物。藉由利用EA/PE（70%）進行溶析的矽膠管柱層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物3-(1-(4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（1.3克，收率54%）。MS： m/z= 757.2 (M+H, ESI+)。 步驟 6 ： 3-(1-(4- 氟 -5-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽烷基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-( 甲基磺醯基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 12- 中間體 6 ）
在氬氣下於0℃向SM（1.3克，1.717毫莫耳）在ACN（15毫升）及H 2O（5毫升）中的溶液添加了過硫酸氫鉀（5.28克，8.587毫莫耳）。在氬氣下於25℃將所得混合物攪拌達1小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。在0℃下利用NaHSO 3溶液淬滅了反應。對所得混合物進行了減壓濃縮以得到殘留物。利用H 2O（80毫升）稀釋了殘留物。利用EA（3×60毫升）對混合物進行了萃取。利用鹽水（120毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由無水Na 2SO 4進行了乾燥。在過濾之後，對濾液進行了減壓濃縮，以得到作為黃色固體的所期望產物3-(1-(4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲基磺醯基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（1.20克，粗製）。MS： m/z= 789.1 (M+H, ESI+)。 步驟 7 ： 3-(1-(4- 氟 -5-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽烷基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-((1-( 嗎啉基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 12- 中間體 7 ）
在氬氣下於0℃向(1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲醇（65毫克，0.380毫莫耳）在THF（2毫升）中的溶液添加了NaH（20毫克，0.506毫莫耳）。在0℃將混合物攪拌達0.5小時。在氬氣下於0℃向以上混合物添加了3-(1-(4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲基磺醯基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（200毫克，0.253毫莫耳）。在0℃下將所得混合物攪拌達另外1小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。在0℃下藉由添加H 2O（4毫升）而淬滅了反應。對反應混合物進行了減壓濃縮以得到殘留物。利用H 2O（30毫升）稀釋了殘留物，利用EA（20毫升）進行了萃取，藉由Na 2SO 4進行了乾燥。進行了過濾及減壓濃縮以得到粗製物。藉由基於利用(MeOH / DCM= 10%)進行溶析的矽膠的管柱層析術對粗製物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物3-(1-(4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（150毫克，收率48%）。MS： m/z= 880.3 (M+H, ESI+)。 步驟 8 ： 3-(1-(5-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4- 氟 -2-((1-( 嗎啉基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 12- 中間體 8 ）
向3-(1-(4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（130毫克，0.148毫莫耳）在DMF（3毫升）中的溶液添加了CsF（225毫克，1.48毫莫耳）。在氬氣下於25℃將混合物攪拌達1小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。在以下條件下藉由反相急速層析術對反應混合物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物3-(1-(5-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（70毫克，收率56%）：C18矽膠；移動相，ACN的H 2O溶液（0.1%的FA），15分鐘內梯度為10%至50%；偵測器，UV 254奈米。MS： m/z= 723.9 (M+H, ESI+)。 步驟 9 ： 4-(10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-((1-( 嗎啉基甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇（實例 12 ）
向3-(1-(5-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（20毫克，0.028毫莫耳）在DCM（3毫升）中的溶液添加了TFA（1毫升）。在氬氣下於25℃將混合物攪拌達2小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。對所得混合物進行了減壓濃縮以得到殘留物。在以下條件下藉由製備性HPLC對殘留物進行了純化，以得到作為白色固體的所期望產物（ 實例 12）（2.21毫克，收率11%）：製備性HPLC（沃特世2767/Qda）管柱：桑法爾C18，19*250毫米，10微米；移動相A：0.1%的FA/H 2O，B：ACN；流速：20毫升/分鐘；梯度：13-23%；保留時間：在16分鐘中佔8.9-9.8分鐘）。MS： m/z= 680.0 (M+1, ESI+) 1H NMR（400百萬赫，CDCl 3）δ 8.27 (s, 1H), 7.99 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.54 (m, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 3H), 6.78 – 6.59 (m, 2H), 5.95 (brs, 2H), 4.51 – 4.18 (m, 4H), 3.78 – 3.54 (m, 5H), 3.52 – 3.38 (m, 1H), 2.99 (d, J= 33.9 Hz, 1H), 2.64 – 2.46 (m, 6H), 1.60 (dd, J= 18.7, 6.8 Hz, 3H), 0.78 - 0.66 (m, 2H), 0.56 - 0.44 (m, 2H)。 13. 實例 13 的合成方案 實例 13 的實驗程序： 4-(10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇甲酸鹽 步驟 1 ： 3-(1-(4- 氟 -5-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽烷 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 13- 中間體 1 ）
在氬氣下於0℃向((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲醇（302毫克，1.901毫莫耳）在THF（10毫升）中的溶液添加了NaH（60%，油狀物，101毫克，2.534毫莫耳）。在0℃下將混合物攪拌達0.5小時。在氬氣下於0℃向以上混合物添加了3-(1-(4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲基磺醯基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（ 實例 12- 中間體 6）（1克，1.267毫莫耳）。在0℃下將所得混合物攪拌達另外1小時。在0℃下利用NH 4Cl溶液（60毫升）淬滅了反應。利用EA（3 × 40毫升）對所得混合物進行了萃取。利用鹽水（60毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由無水Na 2SO 4進行了乾燥。在過濾之後，對濾液進行了減壓濃縮以得到殘留物。藉由基於利用(MeOH / DCM=1:10)進行溶析的矽膠的管柱層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物3-(1-(4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（920毫克，收率83%）。MS： m/z= 868.3 (M+H) +, ESI+ 步驟 2 ： 3-(1-(5-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 13- 中間體 2 ）
向3-(1-(4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（820毫克，0.945毫莫耳）在DMF（10毫升）中的溶液添加了CsF（1.43克，9.447毫莫耳）。在氬氣下於25℃將混合物攪拌達1小時。利用H 2O（60毫升）稀釋了所得混合物。利用EA（3×40毫升）對所得混合物進行了萃取。利用鹽水（80毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由無水Na 2SO 4進行了乾燥。在過濾之後，對濾液進行了減壓濃縮，以得到作為黃色固體的所期望產物3-(1-(5-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（450毫克，粗製）。MS： m/z= 712.2 (M+H) +, ESI+ 步驟 3 ： 4-(10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟六氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a- 基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇（實例 13 ）
向SM（450毫克，0.632毫莫耳）在ACN（10毫升）中的溶液添加了HCl/二噁烷（11毫升，11.380毫莫耳）。在氬氣下於25℃將混合物攪拌達1小時。對所得混合物進行了減壓濃縮以得到殘留物。在以下條件下藉由反相急速層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物（ 實例 13）（23.93毫克，收率5%）：C18矽膠；移動相，ACN的H 2O溶液（0.1%的FA），15分鐘內梯度為10%至50%；偵測器，UV 254奈米。MS： m/z= 667.9 (M+H +, ESI+) 1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 10.16 (brs, 1H), 8.15 (s, 0.76H, FA), 8.01 – 7.91 (m, 2H), 7.66 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.74 – 6.63 (m, 1H), 6.39 – 6.26 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.36 (d, J= 54.6 Hz, 1H), 4.53 – 4.14 (m, 4H), 4.04 (d, J= 54.6 Hz, 1H), 3.83 – 3.67 (m, 1H), 3.50 – 3.37 (m, 3H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.31 – 1.77 (m, 6H), 1.66 – 1.52 (m, 3H)。 步驟 4 ：實例 13a 及實例 13b
藉由SFC（管柱：戴斯齊拉帕克®W（DAICELCHIRALPAK®W），EtOH（+0.1%的7.0莫耳/升的氨的EtOH溶液）/CO 2=63:37）對 化合物實例 13（120毫克）進行了純化，以得到 實例 13a（20.55毫克，17.1%）、 實例 13b（21.20毫克，17.6%）。 實例 13a ： 4-(10-(( R)-1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇MS： m/z= 668.2 (M+H +, ESI+) 1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 10.16 (s, 1H), 8.07 – 7.87 (m, 2H), 7.65 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.15 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 6.72 – 6.64 (m, 1H), 6.40 - 6.25 (m, 1H), 5.76 (d, J= 28.3 Hz, 2H), 5.30 (d, J= 54.2 Hz, 1H), 4.45 – 4.37 (m, 1H), 4.26 - 4.08 (m, 3H), 3.80 – 3.64 (m, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.15 - 3.00 (m, 3H), 2.90 – 2.78 (m, 1H), 2.19 – 1.78 (m, 6H), 1.67 – 1.54 (m, 3H)。 實例 13b ： 4-(10-(( S)-1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇MS： m/z= 668.2 (M+H +, ESI+) 1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 10.22 (brs, 1H), 8.16 – 7.94 (m, 2H), 7.65 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.72 – 6.64 (m, 1H), 6.45 – 6.24 (m, 1H), 5.76 (d, J= 30.0 Hz, 2H), 5.31 (d, J= 55.8 Hz, 1H), 4.45 – 4.37 (m, 1H), 4.27 – 4.06 (m, 3H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.72 – 3.67 (m, 1H), 3.16 - 2.99 (m, 3H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.15 – 1.78 (m, 6H), 1.69 – 1.51 (m, 3H)。 14. 實例 14 的合成方案 實例 14 的實驗程序： 4-(10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙基 -6- 氟萘 -2- 醇 * （實例 14- 中間體 2 ）的合成 步驟 1a ： (3- 乙醯基吡啶 -2- 基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 14- 中間體 2b ）
在室溫下向1-(2-胺基吡啶-3-基)乙-1-酮（ 實例 14- 中間體 2a）（4.00克，29.4毫莫耳）在 t-BuOH（20毫升，5體積）中的攪拌溶液添加了(Boc) 2O（10.0毫升，44.1毫莫耳），且將反應混合物加熱至80℃並攪拌達5小時。藉由TLC監測了反應的進度。反應完成後，對反應混合物進行了減壓濃縮，以得到固體，對固體進行了過濾及高真空乾燥，以得到作為淡黃色固體的粗製化合物(3-乙醯基吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（ 實例 14- 中間體 2b）（5.0克，粗製）。粗製化合物不經進一步純化便原樣用於下一步驟。MS（LC-MS）：237.28 m/z[M+H]。 步驟 2a ： ( E)-(3-(1-((2- 羥基伸乙基 ) 胺基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 14- 中間體 2d ）
在室溫下向(3-乙醯基吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（ 實例 14- 中間體 2b）（5.00克，21.2毫莫耳）及2-胺基乙-1-醇（ 實例 14- 中間體 2c）（2.50克，31.8毫莫耳）在THF（50毫升，10體積）中的攪拌溶液添加了乙醇鈦（14.5克，63.6毫莫耳），且在室溫下將反應混合物攪拌達12小時。藉由TLC監測了反應的進度。反應完成後，利用水稀釋了反應混合物且利用乙酸乙酯進行了萃取（兩次），利用鹽水溶液對合併的有機層進行了洗滌，利用 無水Na 2SO 4進行了乾燥，進行了過濾及減壓蒸發，以得到作為白色固體的粗製化合物( E)-(3-(1-((2-羥基伸乙基)胺基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（ 實例 14- 中間體 2d）（5.50克，粗製）。粗製化合物不經進一步純化便原樣用於下一步驟。MS（LC-MS）：280.33 m/z[M+H]。 步驟 3a ： (3-(1-((2- 羥乙基 ) 胺基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 14- 中間體 2 ）
在0℃下向( E)-(3-(1-((2-羥基伸乙基)胺基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（ 實例 14- 中間體 2d）（5.00克，17.9毫莫耳）在MeOH（50毫升，10體積）中的攪拌溶液添加了NaBH 4（1.35克，35.8毫莫耳）且容許反應混合物升溫至室溫，且將反應混合物攪拌達12小時。藉由TLC監測了反應的進度。反應完成後，對反應混合物進行了減壓濃縮，以得到作為白色固體的粗製化合物(3-(1-((2-羥乙基)胺基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（ 實例 14- 中間體 2）（1.80克，粗製）。粗製化合物不經進一步純化便原樣用於下一步驟。MS（LC-MS）：282.30 m/z[M+H]。 步驟 1 ： (3-(1-((2-((7- 氯 -2-( 乙硫基 )-8- 氟 -4- 側氧基 -3,4- 二氫吡啶並 [4,3- d] 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 14- 中間體 3 ）
在0℃下向5,7-二氯-2-(乙硫基)-8-氟吡啶並[4,3- d]嘧啶-4(3 H)-酮（ 實例 1- 中間體 2）（1.80克，6.14毫莫耳）在THF（31毫升，17體積）中的攪拌溶液添加了NaH（1.00克，27.6毫莫耳）且攪拌達30分鐘，隨後在0℃下添加了(3-(1-((2-羥乙基)胺基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（ 實例 14- 中間體 2）（2.00克，7.37毫莫耳），且在0℃下將反應混合物攪拌達1小時。藉由TLC監測了反應的進度。反應完成後，利用水稀釋了反應混合物，且利用乙酸乙酯（2 × 50毫升）進行了萃取，利用鹽水溶液對合併的有機層進行了洗滌，藉由 無水Na 2SO 4進行了乾燥，進行了過濾及減壓蒸發，以得到粗製化合物。藉由使用5%的甲醇的DCM溶液作為溶析液的矽膠（100-200目）管柱層析術對粗製化合物進行了純化，以得到作為灰白色固體的(3-(1-((2-((7-氯-2-(乙硫基)-8-氟-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3- d]嘧啶-5-基)氧基)乙基)胺基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（ 實例 14- 中間體 3）（1.50克，收率：45%）。MS（LC-MS）：539.37 m/z[M+H]。 步驟 2 ： (3-(1-(5- 氯 -2-( 乙硫基 )-4- 氟 -8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 14- 中間體 4 ）
在室溫下向(3-(1-((2-((7-氯-2-(乙硫基)-8-氟-4-側氧基-3,4-二氫吡啶並[4,3- d]嘧啶-5-基)氧基)乙基)胺基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（ 實例 14- 中間體 3）（0.25克，0.46毫莫耳）在DCM（2.5毫升，10體積）中的攪拌溶液添加了BOP-Cl（0.13克，1.62毫莫耳）及DIPEA（1.20毫升，6.72毫莫耳）且將反應混合物加熱到60℃，且攪拌達1小時。藉由TLC監測了反應的進展。反應完成後，利用水稀釋了反應混合物，且利用DCM（2 × 20毫升）進行了萃取，利用鹽水溶液對合併的有機層進行了洗滌，藉由 無水Na 2SO 4進行了乾燥，且進行了減壓濃縮，以得到粗製化合物。藉由使用50%的乙酸乙酯的石油醚溶液作為溶析液的矽膠（100-200目）管柱層析術對粗製化合物進行了純化，以得到作為棕色固體的(3-(1-(5-氯-2-(乙硫基)-4-氟-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（ 實例 14- 中間體 4）（0.90克，總共收穫6批（6 × 250毫克），粗製）。MS（LCMS）：521.35 m/z[M+H]。 步驟 3 ： 3-(1-(5-(8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-2-( 乙硫基 )-4- 氟 - 8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 14- 中間體 6 ）
在室溫下向(3-(1-(5-氯-2-(乙硫基)-4-氟-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（ 實例 14- 中間體 4）（0.30克，0.58毫莫耳）及2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷（ 實例 14- 中間體 5）（0.25克，0.69毫莫耳）在溶劑1,4-二噁烷與水的混合物（2:1，9毫升）中的攪拌溶液添加了KOtBu（0.19克，1.73毫莫耳），且在N 2氣體下除氣達10分鐘。在室溫下向此添加了四(三苯基膦)鈀（0.067克，0.06毫莫耳）且將反應混合物加熱至90℃，且攪拌達4小時。藉由TLC監測了反應的進度。反應完成後，利用水稀釋了反應混合物，且利用乙酸乙酯（2 × 25毫升）進行了萃取，利用鹽水溶液對合併的有機層進行了洗滌，藉由 無水Na 2SO 4進行了乾燥，進行了過濾及減壓蒸發，以得到粗製化合物。藉由使用5%的甲醇的DCM溶液作為溶析液的矽膠（100-200目）管柱層析術對粗製化合物進行了純化，以得到作為淺黃色固體的3-(1-(5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(乙硫基)-4-氟-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（ 實例 14- 中間體 6）（0.30克，總共收穫3批（3 × 250毫克），收率：28%）。MS（LC-MS）：619.40 m/z[M+H]。 步驟 4 ： 3-(1-(5-(8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-2-( 乙基磺醯基 )-4- 氟 - 8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 14- 中間體 7 ）
在室溫下向3-(1-(5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(乙硫基)-4-氟-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（ 實例 14- 中間體 6）（0.30克，0.48毫莫耳）在溶劑ACN與水的混合物（2:1，36毫升）中的攪拌溶液添加了過硫酸氫鉀（1.49克，4.85毫莫耳）且在室溫下將反應混合物攪拌達2小時。藉由TLC監測了反應的進度。反應完成後，對反應混合物進行了減壓濃縮，以得到殘留物。利用水及乙酸乙酯（2 × 25毫升）稀釋了殘留物，利用鹽水溶液對合併的有機層進行了洗滌，藉由 無水Na 2SO 4進行了乾燥且進行了減壓濃縮，且利用正戊烷進行了洗滌，以得到作為淺黃色固體的粗製化合物3-(1-(5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(乙基磺醯基)-4-氟-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（ 實例 14- 中間體 7）（0.25克，粗製）。粗製化合物不經進一步純化便原樣用於下一步驟。MS（LC-MS）：651.36 m/z[M+H]。 步驟 5 ： 3-(1-(5-(8- 乙基 -7- 氟 - 3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 14- 中間體 9 ）
在0℃下向((2 R)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7 a(5 H)-基)甲醇（ 實例 14- 中間體 8）（0.073克，0.46毫莫耳）在THF（5.0毫升，20體積）中的攪拌溶液添加了NaO tBu（0.074克，0.77毫莫耳）且攪拌達15分鐘，隨後在0℃下添加了3-(1-(5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(乙基磺醯基)-4-氟-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（ 實例 14- 中間體 7）（0.25克，0.38毫莫耳）。在0℃下將反應混合物攪拌達15分鐘。藉由TLC監測了反應的進度。反應完成後，利用水稀釋了反應混合物，且利用乙酸乙酯進行了萃取（兩次），利用鹽水溶液對合併的有機層進行了洗滌，藉由 無水Na 2SO 4進行了乾燥，進行了過濾及減壓蒸發，以得到粗製化合物。藉由製備性HPLC對粗製化合物進行了純化，以得到作為灰白色固體的3-(1-(5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7 a(5 H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（ 實例 14- 中間體 9）（0.03克，收率：11%）。 1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 0.83 (q, J= 7.20 Hz, 3H), 1.58 (dd, J= 10.4, 7.20 Hz, 3H), 1.78-1.85 (m, 3H), 2.02-2.07 (m, 2H), 2.13-2.16 (m, 1H), 2.83 (q, J= 6.40 Hz, 1H), 3.08-3.10 (m, 2H), 3.42 (d, J= 3.20 Hz, 3H), 3.69-3.76 (m, 2H), 4.05-4.09 (m, 1H), 4.14-4.15 (m, 1H), 4.22 (dd, J= 10.4, 3.20 Hz, 1H), 4.28-4.36 (m, 4H), 5.22-5.35 (m, 3H), 5.69-5.77 (m, 1H), 6.07 (brs, 1H), 6.37 (q, J= 5.89 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 6.40, 5.20 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.63-7.65 (m, 2H), 7.88 (dd, J= 9.20, 6.00 Hz, 1H), 7.98 (t, J= 3.60 Hz, 1H)。MS（LC-MS）：716.36 m/z[M+H]。 步驟 6 ： 4-(10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7 a(5 H)- 基 ) 甲氧基 -)9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙基 -6- 氟萘 -2- 醇（實例 14 ）
在0℃下向3-(1-(5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7 a(5 H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（ 實例 14- 中間體 9）（0.03克，0.042毫莫耳）的攪拌溶液添加了4莫耳/升的HCl的1,4-二噁烷溶液（0.2毫升），且在0℃下將反應混合物攪拌達30分鐘。藉由TLC監測了反應的進度。反應完成後，對反應混合物進行了減壓濃縮，以得到粗製化合物。藉由製備性HPLC對粗製物進行了純化，以得到作為灰白色固體的 實例 14（0.007克，收率：25%）。MS： m/z= 672.2 (M+H +, ESI+) 1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 10.01 (brs, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 – 7.54 (m, 2H), 7.42 – 7.21 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.75 – 6.59 (m, 1H), 6.44 -6.30 (m, 1H), 5.72 (d, J = 26.4 Hz, 2H), 5.29 (d, J = 54.3 Hz, 1H), 4.44 - 4.04 (m, 4H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.12 - 2.96 (m, 3H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.42 - 2.24 (m, 2H), 2.18 - 1.98 (m, 3H), 1.88 - 1.70 (m, 3H), 1.64 - 1.52 (m, 3H), 0.88 - 0.72 (m, 3H)。
藉由SFC（管柱：戴斯齊拉帕克®IE，正己烷/EtOH（+0.1% 7.0莫耳/升的氨的MeOH溶液）=50/60）對外消旋 實例 14進行了純化，以得到作為白色固體的 實例 14a及作為白色固體的 實例 14b。 實例 14a ： 4-(10-(( R)-1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙基 -6- 氟萘 -2- 醇MS： m/z= 672.2 (M+H +, ESI+) 1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 8.30 (brs, 1.18H, FA), 8.03 – 7.92 (m, 1H), 7.80 – 7.64 (m, 2H), 7.44 – 7.31 (m, 2H), 7.02 (t, J= 2.5 Hz, 1H), 6.79 – 6.72 (m, 1H), 6.37 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 5.39 (d, J= 53.9 Hz, 1H), 4.46 – 4.25 (m, 4H), 3.83 - 3.68 (m, 1H), 3.51 – 3.16 (m, 4H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 2.43 – 2.10 (m, 5H), 2.03 – 1.80 (m, 3H), 1.60 (t, J= 6.7 Hz, 3H), 0.88 - 0.72 (m, 3H)。 實例 14b ： 4-(10-(( S)-1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙基 -6- 氟萘 -2- 醇MS： m/z= 672.2 (M+H +, ESI+) 1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 8.20 (s, 0.53H, FA), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.74 (dd, J= 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 2H), 6.99 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J= 6.8, 5.3 Hz, 1H), 6.43 - 6.32 (m, 1H), 5.73 (d, J= 27.4 Hz, 2H), 5.30 (d, J= 54.1 Hz, 1H), 4.45 – 4.07 (m, 4H), 3.78 – 3.73 (m, 1H), 3.19 – 3.00 (m, 4H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.43 – 2.28 (m, 2H), 2.19 – 1.97 (m, 3H), 1.91 – 1.71 (m, 3H), 1.65 – 1.51 (m, 3H), 0.88 - 0.76 (m, 3H)。 15. 實例 15 的合成方案 實例 15 的實驗程序： 4-(10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-2-((( S)-4,4- 二氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-4- 氟 -9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇 步驟 1 ： 3-(1-(2-((( S)-4,4- 二氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-4- 氟 -5-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基） -8-(( 三異丙基矽烷基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 15- 中間體 1 ）
在0℃下向NaH（60%）（25毫克，0.63毫莫耳）在THF（1毫升）中的漿液添加了( S)-(4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇（144毫克，0.95毫莫耳）在THF（1毫升）中的溶液。在0℃下將反應混合物攪拌達30分鐘，且向以上混合物添加了3-(1-(4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲基磺醯基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（ 實例 12- 中間體 6）（250毫克，0.32毫莫耳）在THF（1毫升）中的溶液。在0℃下將反應混合物攪拌達1小時。利用濃NH 4Cl（水溶液，5毫升）淬滅了反應混合物，且利用EA（20毫升）對溶液進行了萃取。利用鹽水（10毫升）對有機相進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥。然後，藉由利用DCM/MeOH=20:1進行溶析的矽膠層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的3-(1-(2-((( S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（148毫克，54%）。MS： m/z= 860.2 (M+H +, ESI+) 步驟 2 ： 3-(1-(2-((( S)-4,4- 二氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4- 氟 -8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 15- 中間體 2 ）
在25℃下將3-(1-(2-((( S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（118毫克，0.14毫莫耳）、CsF（209毫克，1.37）在DMF（2毫升）中的混合物攪拌達2小時。然後進行了過濾且對濾液進行了減壓濃縮。然後藉由製備性HPLC（管柱：桑法爾C18，19*250毫米，10微米；移動相A：0.1%的FA/H 2O，B：ACN；梯度：5%-95% B；流速：50毫升/分鐘）對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物3-(1-(2-((( S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（84毫克，87%）。MS： m/z= 704.1 (M+H +, ESI+) 步驟 3 ： 4-(10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-2-((( S)-4,4- 二氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-4- 氟 -9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇（實例 15 ）
向3-(1-(2-((( S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（64毫克，0.09毫莫耳）在DCM（1毫升）中的溶液添加了HCl/二噁烷（0.3毫升）。在25℃下將反應混合物攪拌達1小時。利用DCM/MeOH（10/1毫升×2）稀釋了反應混合物。利用濃NaHCO 3（水溶液，10毫升）對混合物進行了洗滌，然後利用鹽水（10毫升）進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥。對有機相進行了減壓濃縮。藉由製備性HPLC（沃特世2767/Qda管柱：珀斯威特XRs 10 C18，250*21.2毫米，10微米；移動相A：0.05%的三氟乙酸（trifluoroacetic acid，TFA）/H 2O，B：ACN；流速：20毫升/分鐘；梯度：20-25%；保留時間：在16分鐘中佔7.8-9.8分鐘）及製備性HPLC（沃特世2767/Qda，管柱：埃克斯布瑞琪C18，19*250毫米，10微米；移動相A：0.05%的NH 3H 2O/H 2O，B：ACN；流速：20毫升/分鐘；梯度：39%~39%；保留時間：在16分鐘中佔8-11.1分鐘）對殘留物進行了純化，以得到作為淺黃色固體的 實例 15（2.42毫克，4%）。MS： m/z= 660.4 (M+H +, ESI+) 1H NMR（400百萬赫，CDCl 3）δ 8.02 (s, 1H), 7.67 - 7.47 (m, 2H), 7.23 - 7.06 (m, 3H), 6.80 - 6.53 (m, 2H), 5.89 – 5.36 (m, 2H), 4.68 – 4.11 (m, 4H), 3.67 - 3.30 (m, 3H), 3.10 - 2.87 (m, 2H), 2.82 - 2.63 (m, 1H), 2.55 - 2.30 (m, 5H), 1.65 - 1.45 (m, 3H)。 16. 實例 16 的合成方案 實例 16 的實驗程序： 4-(10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5,6- 二氟萘 -2- 醇 步驟 1 ： (3-(1-(5- 氯 -4- 氟 -2-( 甲基磺醯基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 16- 中間體 1 ）
在氬氣下於0℃向(3-(1-(5-氯-4-氟-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（ 實例 12- 中間體 4）（400毫克，0.789毫莫耳）在ACN（6毫升）及H 2O（2毫升）中的溶液添加了過硫酸氫鉀（2.42克，3.945毫莫耳）。在氬氣下於0℃將所得混合物攪拌達1小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。在0℃下利用NaHSO 3溶液淬滅了反應。對所得混合物進行了減壓濃縮以得到殘留物。利用H 2O（50毫升）稀釋了殘留物。利用EA（3×30毫升）對混合物進行了萃取。利用鹽水（60毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由無水Na 2SO 4進行了乾燥。在過濾之後，對濾液進行了減壓濃縮，以得到作為黃色固體的所期望產物(3-(1-(5-氯-4-氟-2-(甲基磺醯基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（360毫克，收率84%）。MS： m/z= 538.9 (M+H+, ESI+) 步驟 2 ： (3-(1-(5- 氯 -4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 16- 中間體 2 ）
在氬氣下於0℃向((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲醇（137毫克，0.863毫莫耳）在THF（3毫升）中的溶液添加了NaH（46毫克，1.15毫莫耳）。在0℃下將混合物攪拌達0.5小時。在氬氣下於0℃向以上混合物添加了(3-(1-(5-氯-4-氟-2-(甲基磺醯基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（310毫克，0.575毫莫耳）。在0℃下將所得混合物攪拌達另外1小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。在0℃下利用NH 4Cl（20毫升）溶液淬滅了反應。利用EA（3×10毫升）對所得混合物進行了萃取。利用鹽水（30毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由無水Na 2SO 4進行了乾燥。在過濾之後，對濾液進行了減壓濃縮以得到殘留物。藉由基於利用(MeOH / DCM=1:10)進行溶析的矽膠的管柱層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物(3-(1-(5-氯-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（290毫克，70%收率）。MS： m/z= 618.2 (M+H+, ESI+) 步驟 3 ： 3-(1-(5-(7,8- 二氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 16- 中間體 3 ）
向(3-(1-(5-氯-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（120毫克，0.194毫莫耳）在二噁烷（3毫升）及H 2O（1毫升）中的溶液添加了2-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷（68毫克，0.194毫莫耳）、Ruphos-Pd-G 3（48毫克，0.058毫莫耳）及K 3PO 4（124毫克，0.582毫莫耳）。在氬氣下於100℃將混合物攪拌達2小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。利用H 2O（40毫升）稀釋了反應混合物。利用EA（20毫升）對所得混合物進行了萃取。利用鹽水（40毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由無水Na 2SO 4進行了乾燥。在過濾之後，對濾液進行了減壓濃縮以得到殘留物。藉由利用MeOH/DCM（9%）進行溶析的矽膠管柱層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物3-(1-(5-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（80毫克，收率53%）。MS： m/z= 706.2(M+H+, ESI+) 步驟 4 ： 4-(10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟六氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a- 基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5,6- 二氟萘 -2- 醇（實例 16 ）
向3-(1-(5-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（80毫克，0.113毫莫耳）在ACN（2毫升）中的溶液添加了HCl/二噁烷（2毫升，2.040毫莫耳）。在氬氣下於25℃將混合物攪拌達2小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。對所得混合物進行了減壓濃縮以得到殘留物。在以下條件下藉由製備性HPLC對殘留物進行了純化，以得到作為白色固體的所期望產物（ 實例 16）（21.89毫克，收率29%）：製備性HPLC（沃特世2767/Qda）管柱：桑法爾C18，19*250毫米，10微米；移動相A：0.1%的FA/H 2O，B：ACN；流速：20毫升/分鐘；梯度：15-23%；保留時間：在16分鐘中佔7.5-9.3分鐘）。MS： m/z= 662.0 (M+H+, ESI+) 1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 8.23 (s, 0.81H, FA), 7.98 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 7.77 – 7.51 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.22 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J= 7.3, 5.0 Hz, 1H), 6.45 - 6.33 (m, 1H), 5.35 (d, J= 54.4 Hz, 1H), 4.58 – 3.99 (m, 4H), 3.50 - 3.35 (m, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 3H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.28 – 1.78 (m, 6H), 1.59 (d, J= 4.6 Hz, 3H)。 17. 實例 17 的合成方案 實例 17 的實驗程序： 4-(10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 甲氧基四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙基 -6- 氟萘 -2- 醇 步驟 1 ： 3-(1-(4- 氟 -5-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽烷基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2 R,7a S)-2- 甲氧基四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 17- 中間體 1 ）
在0℃下向((2 R,7a S)-2-甲氧基四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲醇（250毫克，0.32毫莫耳）在THF（1毫升）中的溶液添加了NaH（25毫克，0.63毫莫耳）。在N 2下於0℃將反應混合物攪拌達30分鐘，且向以上混合物滴加了3-(1-(4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲基磺醯基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（ 實例 12- 中間體 6）SM1（250毫克，0.32毫莫耳）的溶液。在N 2下於室溫將反應混合物攪拌達2小時。利用濃NH 4Cl（水溶液，5毫升）淬滅了反應混合物，且利用EA（10毫升）對溶液進行了萃取。利用鹽水（10毫升）對有機相進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥。對有機相進行了減壓濃縮。藉由利用DCM/MeOH = 10:1進行溶析的矽膠層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物3-(1-(4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2 R,7a S)-2-甲氧基四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（156毫克，56%）。MS： m/z= 880.3 (M+H+, ESI+) 步驟 2 ： 3-(1-(5-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 甲氧基四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 17- 中間體 2 ）
向3-(1-(4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2 R,7a S)-2-甲氧基四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（136毫克，0.15毫莫耳）在DMF（2毫升）中的溶液添加了CsF（235毫克，1.54毫莫耳）。在N 2下於室溫將反應混合物攪拌達2小時。利用水(10毫升）淬滅了反應混合物，且利用EA（10毫升）對溶液進行了萃取。利用鹽水（10毫升）對有機相進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥。對有機相進行了減壓濃縮，以得到作為黃色固體的3-(1-(5-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-甲氧基四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（136毫克，121%）。MS： m/z= 724.2 (M+H+, ESI+) 步驟 3 ： 4-(10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 甲氧基四氫 -1 H- 吡咯嗪 7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇（實例 17- 中間體 3 ）
向3-(1-(5-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-甲氧基四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（136毫克，0.19毫莫耳）在ACN（1毫升）中的溶液添加了4莫耳/升的HCl/二噁烷（1毫升）。在N 2下於室溫將反應混合物攪拌達1小時。對反應混合物進行了減壓濃縮，以得到作為黃色固體的所期望產物4-(10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-甲氧基四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇（136毫克，106%）。MS： m/z= 680.2 (M+H+, ESI+) 步驟 4 ： 4-(10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 甲氧基四氫 -1 H- 吡咯嗪 7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙基 -6- 氟萘 -2- 醇（實例 17 ）
向4-(10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-甲氧基四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇（136毫克，0.20毫莫耳）在MeOH（2毫升）中的溶液添加了Pd/C（60毫克）。在H 2下於25℃將反應混合物攪拌達2小時。對反應混合物進行了減壓濃縮。藉由製備性HPLC（沃特世2767/Qda，管柱：桑法爾C18，19*250毫米，10微米；移動相A：0.1%的FA/H 2O，B：ACN；流速：20毫升/分鐘；梯度：16-26%；保留時間：在16分鐘中佔8.7-10.2分鐘）對殘留物進行了濃縮進行了純化，以得到作為淺黃色固體的 實例 17（26.31毫克，19%）。MS： m/z= 684.0 (M+H+, ESI+) 1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 8.28 (s, 1.8H, FA), 7.98 (s, 1H), 7.81 – 7.73 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.43 – 7.29 (m, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 1H), 6.78 – 6.68 (m, 1H), 6.42 – 6.31 (m, 1H), 4.55 – 4.29 (m, 4H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 3.58 - 3.40 (m, 3H), 3.35 - 3.24 (m, 4H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.46 – 2.25 (m, 3H), 2.21 – 1.86 (m, 5H), 1.68 - 1.52 (m, 3H), 0.90 - 0.75 (m, 3H)。 18. 實例 18 的合成方案 實例 18 的實驗程序： 4-(10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((4 R)-4- 氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇 步驟 1 ： 3-(1-(4- 氟 -2-(((2S,4R)-4- 氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽烷基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 18- 中間體 1 ）
在0℃下向NaH（60%）（20毫克，0.51毫莫耳）在THF（1毫升）中的漿液添加了((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇（101毫克，0.76毫莫耳）在THF（1毫升）中的溶液。在0℃下將反應混合物攪拌達30分鐘，且向以上混合物添加了3-(1-(4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲基磺醯基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（ 實例 12- 中間體 6）（200毫克，0.25毫莫耳）在THF（1毫升）中的溶液。在0℃下將反應混合物攪拌達1小時。利用濃NH 4Cl（水溶液，5毫升）淬滅了反應混合物，且利用EA（20毫升）對溶液進行了萃取。利用鹽水（10毫升）對有機相進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥。然後，藉由利用DCM/MeOH=20:1進行溶析的矽膠層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的3-(1-(4-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（87毫克，40%）。MS： m/z= 842.3 (M+H+, ESI+) 步驟 2 ： 3-(1-(5-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4- 氟 -2-(((2S,4R)-4- 氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 18- 中間體 2 ）
向3-(1-(4-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（67毫克，0.08毫莫耳）在DMF（1毫升）中的溶液添加了CsF（121毫克，0.79毫莫耳）。在N 2下於室溫將反應混合物攪拌達2小時。利用水(10毫升）淬滅了反應混合物，且利用EA（10毫升）對溶液進行了萃取。利用鹽水（10毫升× 3）對有機相進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥。對有機相進行了減壓濃縮，以得到作為黃色固體的所期望粗製產物3-(1-(5-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（52毫克，95%）。MS： m/z= 686.2 (M+H+, ESI+) 步驟 3 ： 4-(10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((2S,4R)-4- 氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇（實例 18 ）
向3-(1-(5-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（42毫克，0.06毫莫耳）在ACN（1毫升）中的溶液添加了4莫耳/升的HCl/二噁烷（1毫升）。在N 2下於室溫將反應混合物攪拌達1小時。對反應混合物進行了減壓濃縮。藉由製備性HPLC（沃特世2767/Qda，管柱：桑法爾C18，19*250毫米，10微米；移動相A：0.1%的FA/H 2O，B：ACN；流速：20毫升/分鐘；梯度：13-23%；保留時間：在16分鐘中佔7.3-9.3分鐘）對殘留物進行了純化，以得到作為白色固體的所期望產物以得到 實例 18（7.28毫克，18%）。MS： m/z= 642.1 (M+H +, ESI+) 1H NMR（400百萬赫，MeOD）δ 8.33 (s, 0.38H, FA), 7.98 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.90 – 7.74 (m, 2H), 7.39 – 7.26 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.89 - 6.77 (m, 1H), 6.68 – 6.55 (m, 1H), 5.30 (d, J= 54.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.25 (m, 4H), 3.86 – 3.45 (m, 4H), 3.12 – 2.96 (m, 1H), 2.85 - 2.70 (m, 3H), 2.55 - 2.35 (m, 1H), 2.30 – 2.04 (m, 1H), 1.75 - 1.62 (m, 3H)。 19. 實例 19 的合成方案 實例 19 的實驗程序： 4-(10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-2-((2,6- 二亞甲基四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4- 氟 -9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙基 -6- 氟萘 -2- 醇 步驟 1 ： 3-(1-(5-(8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4- 氟 -2-( 甲硫基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 19- 中間體 1 ）
向(3-(1-(5-氯-4-氟-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（ 實例 12- 中間體 4）（1.0克，1.972毫莫耳）在二噁烷（12毫升）及H 2O（4毫升）中的溶液添加了2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷（715毫克，1.972毫莫耳）、Ruphos-Pd-G 3（495毫克，0.592毫莫耳）及K 3PO 4（1.25克，5.916毫莫耳）。在氬氣下於100℃將混合物攪拌達2小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。利用H 2O（80毫升）稀釋了反應混合物。利用EA（40毫升）對所得混合物進行了萃取。利用鹽水（60毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由無水Na 2SO 4進行了乾燥。在過濾之後，對濾液進行了減壓濃縮以得到殘留物。藉由利用EA/PE（75%）進行溶析的矽膠管柱層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物3-(1-(5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（590毫克，收率49%）。MS： m/z= 605.1 (M+H +, ESI+) 步驟 2 ： 3-(1-(5-(8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4- 氟 -2-( 甲基磺醯基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 19- 中間體 2 ）
在氬氣下於0℃向3-(1-(5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（300毫克，0.496毫莫耳）在ACN（3毫升）及H 2O（1毫升）中的溶液添加了過硫酸氫鉀（1.52克，5.481毫莫耳）。在氬氣下於0℃將所得混合物攪拌達1小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。在0℃下利用NaHSO 3溶液淬滅了反應。對所得混合物進行了減壓濃縮以得到殘留物。利用H 2O（50毫升）稀釋了殘留物。利用EA（3×30毫升）對混合物進行了萃取。利用鹽水（80毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由無水Na 2SO 4進行了乾燥。在過濾之後，對濾液進行了減壓濃縮，以得到作為黃色固體的所期望產物3-(1-(5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(甲基磺醯基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（210毫克，粗製）。MS： m/z= 637.1 (M+H +, ESI+) 步驟 3 ： 3-(1-(2-((2,6- 二亞甲基四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-5-(8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4- 氟 -8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 19- 中間體 3 ）
在氬氣下於0℃向(2,6-二亞甲基四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲醇（66毫克，0.401毫莫耳）在THF（2毫升）中的溶液添加了NaH（21毫克，0.534毫莫耳）。在0℃將混合物攪拌達0.5小時。在氬氣下於0℃向以上混合物添加了3-(1-(5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(甲基磺醯基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（170毫克，0.267毫莫耳）。在0℃下將所得混合物攪拌達另外1小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。在0℃下利用NH 4Cl溶液（60毫升）淬滅了反應。利用EA（3×30毫升）對所得混合物進行了萃取。利用鹽水（60毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由無水Na 2SO 4進行了乾燥。在過濾之後，對濾液進行了減壓濃縮以得到殘留物。藉由基於利用(MeOH / DCM=1:20)進行溶析的矽膠的管柱層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物3-(1-(2-((2,6-二亞甲基四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（90毫克，收率46%）。MS： m/z= 722.2(M+H +, ESI+) 步驟 4 ： 4-(10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-2-((2,6- 二亞甲基四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-4- 氟 -9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙基 -6- 氟萘 -2- 醇（實例 19 ）
向3-(1-(2-((2,6-二亞甲基四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（70毫克，0.097毫莫耳）在ACN（2毫升）中的溶液添加了HCl/二噁烷（1.8毫升，1.745毫莫耳）。在氬氣下於25℃將混合物攪拌達1小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。對所得混合物進行了減壓濃縮以得到殘留物。在以下條件下藉由製備性HPLC對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物（ 實例 19）（17.98毫克，收率27%）：製備性HPLC（沃特世2767管柱：埃克斯布瑞琪C18，19*250毫米，10微米；移動相A：10毫莫耳的NH 4HCO 3/H 2O，B：ACN；流速：20毫升/分鐘；梯度：55-55%；保留時間：在16分鐘中佔9.2-10.8分鐘）。MS： m/z= 678.0 (M+H +, ESI+) 1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 9.95 (s, 1H), 8.09 – 7.94 (m, 1H), 7.75 (dd, J= 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.40 – 7.26 (m, 2H), 6.99 (t, J= 2.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J= 7.3, 5.0 Hz, 1H), 6.40 - 6.28 (m, 1H), 5.70 (d, J= 28.4 Hz, 2H), 4.95 (d, J= 12.0 Hz, 4H), 4.50 – 4.09 (m, 4H), 3.82 – 3.58 (m, 3H), 3.26 -3.14 (m, 3H), 2.75 – 2.62 (m, 2H), 2.49 – 2.15 (m, 4H), 1.67 – 1.50 (m, 3H), 0.90 - 0.75 (m, 3H)。 20. 實例 20 的合成方案 實例 20 的實驗程序： 4-(10-(1-(2- 胺基苯基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇 步驟 1 ： ( Z)-(2-(1-((2- 羥乙基 ) 亞胺基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 20- 中間體 2 ）
向(2-乙醯基苯基)胺甲酸 第三丁基酯（ 實例 20- 中間體 1）（11克，46.81毫莫耳）在EtOH（110毫升）中的溶液添加了2-胺基乙-1-醇（8.5克，140.42毫莫耳）。在90℃下將混合物攪拌達4小時。完成後，向反應混合物添加了水（100毫升）且利用EA（100毫升）進行了萃取。對有機層進行了過濾及濃縮，藉由Na 2SO 4進行了乾燥。藉由利用PE/EA = 2:1進行溶析的矽膠層析術對殘留物進行了純化，以得到作為無色油狀物的( Z)-(2-(1-((2-羥乙基)亞胺基)乙基)苯基)胺甲酸 第三丁基酯（5.3克，40%）。MS： m/z= 279.0 (M+H +, ESI+) 步驟 2 ： (2-(1-((2- 羥乙基 ) 胺基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 20- 中間體 3 ）
向( Z)-(2-(1-((2-羥乙基)亞胺基)乙基)苯基)胺甲酸 第三丁基酯（5.3克，19.06毫莫耳）在MeOH（50毫升）中的溶液添加了NaBH 4（2.2克，57.19毫莫耳）。在25℃下將反應混合物攪拌達2小時。對反應混合物進行了減壓濃縮。藉由利用PE/EA = 2:1進行溶析的矽膠層析術對殘留物進行了濃縮進行了純化，以得到作為無色油狀物的所期望產物(2-(1-((2-羥乙基)胺基)乙基)苯基)胺甲酸 第三丁基酯（2.1克，39%）。MS： m/z= 281.0 (M+H +, ESI+) 步驟 3 ： (2-(1-((2-((7- 氯 -8- 氟 -4- 羥基 -2-( 甲硫基 ) 吡啶並 [4,3- d] 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 20- 中間體 4 ）
在0℃下向(2-(1-((2-羥乙基)胺基)乙基)苯基)胺甲酸 第三丁基酯（1.6克，5.70毫莫耳）在THF（5毫升）中的溶液添加了NaH（685毫克，17.14毫莫耳）。在N 2下於0℃將反應混合物攪拌達20分鐘，且向以上混合物滴加了5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶並[4,3- d]嘧啶-4-醇（1.6克，5.70毫莫耳）的溶液。在N 2下於室溫將反應混合物攪拌達2小時。利用濃NH 4Cl（水溶液，10毫升）淬滅了反應混合物，且利用EA（20毫升）對溶液進行了萃取。利用鹽水（10毫升）對有機相進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥。對有機相進行了減壓濃縮。藉由利用PE/EA = 3:1進行溶析的矽膠層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的(2-(1-((2-((7-氯-8-氟-4-羥基-2-(甲硫基)吡啶並[4,3- d]嘧啶-5-基)氧基)乙基)胺基)乙基)苯基)胺甲酸 第三丁基酯（2.2克，73%）。MS： m/z= 524.1 (M+H +, ESI+) 步驟 4 ： (2-(1-(5- 氯 -4- 氟 -2-( 甲硫基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 20- 中間體 5 ）
向(2-(1-((2-((7-氯-8-氟-4-羥基-2-(甲硫基)吡啶並[4,3- d]嘧啶-5-基)氧基)乙基)胺基)乙基)苯基)胺甲酸 第三丁基酯（2.2克，4.20毫莫耳）在DCM（20毫升）中的溶液添加了BOPCl（3.2克，12.59毫莫耳）、DIEA（4.9克，37,79毫莫耳）。在N 2下於25℃將反應混合物攪拌達16小時。利用DCM（40毫升）稀釋了反應混合物。利用鹽水（40毫升）對有機相進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥。對有機相進行了減壓濃縮。藉由利用PE/EA = 4:1進行溶析的矽膠層析術對殘留物進行了濃縮進行了純化，以得到作為白色固體的(2-(1-(5-氯-4-氟-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)苯基)胺甲酸 第三丁基酯（1.4克，65%）。MS： m/z= 506.0 (M+H +, ESI+) 步驟 5 ： (2-(1-(4- 氟 -5-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽烷基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-( 甲硫基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 20- 中間體 6 ）
向(2-(1-(5-氯-4-氟-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)苯基)胺甲酸 第三丁基酯（700毫克，1.39毫莫耳）在二噁烷（7毫升）/H 2O（0.7毫升）中的溶液添加了((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷（709毫克，1.39毫莫耳）、K 3PO 4（890毫克，4.16毫莫耳）及Ruphos-Pd-G 3（116毫克，0.14毫莫耳）。在N 2下於100℃將反應混合物攪拌達2小時。對反應混合物進行了減壓濃縮。藉由利用PE/EA = 3:1進行溶析的矽膠層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物(2-(1-(4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)苯基)胺甲酸 第三丁基酯（750毫克，63%）。MS： m/z= 856.1 (M+H +, ESI+) 步驟 6 ： (2-(1-(4- 氟 -5-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽烷基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-( 甲基磺醯基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 20- 中間體 7 ）
在0℃下向(2-(1-(4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)苯基)胺甲酸 第三丁基酯(2-(1-(4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)苯基)胺甲酸 第三丁基酯（650毫克，0.76毫莫耳）在THF（6毫升）/H 2O（3毫升）中的溶液添加了過硫酸氫鉀（2.33克，3.79毫莫耳）。在25℃下將混合物攪拌達2小時。利用濃NaHSO 3（水溶液，20毫升）淬滅了反應混合物，且利用EA（10毫升）進行了萃取，藉由Na 2SO 4進行了乾燥。對有機相進行了減壓濃縮，以得到作為黃色固體的(2-(1-(4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲基磺醯基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)苯基)胺甲酸 第三丁基酯（670毫克，粗製）。MS： m/z= 872.3 (M+H +, ESI+) 步驟 7 ： (2-(1-(4- 氟 -5-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽烷基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 20- 中間體 8 ）
在氬氣下於0℃向((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲醇（167毫克，1.047毫莫耳）在THF（7毫升）中的溶液添加了NaH（56毫克，1.396毫莫耳）。在0℃將混合物攪拌達0.5小時。在氬氣下於0℃向以上混合物添加了(2-(1-(4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲基磺醯基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)苯基)胺甲酸 第三丁基酯（620毫克，0.698毫莫耳）。在0℃下將所得混合物攪拌達另外1小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。在0℃下利用NH 4Cl溶液（60毫升）淬滅了反應。利用EA（3×40毫升）對所得混合物進行了萃取。利用鹽水（60毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由無水Na 2SO 4進行了乾燥。過濾後，對濾液進行了減壓濃縮，以得到作為黃色固體的所期望產物(2-(1-(4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)苯基)胺甲酸 第三丁基酯（600毫克，粗製）。MS： m/z= 967.6 (M+H +, ESI+) 步驟 8 ： (2-(1-(5-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 苯基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 20- 中間體 9 ）
向(2-(1-(4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)苯基)胺甲酸 第三丁基酯（600毫克，0.624毫莫耳）在DMF（1毫升）中的溶液添加了CsF（948毫克，6.240毫莫耳）。在氬氣下於25℃將混合物攪拌達1小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。利用H 2O（80毫升）稀釋了所得混合物。利用EA（3×50毫升）對所得混合物進行了萃取。利用鹽水（120毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由無水Na 2SO 4進行了乾燥。過濾後，對濾液進行了減壓濃縮，以得到作為黃色固體的所期望產物(2-(1-(5-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)苯基)胺甲酸 第三丁基酯（150毫克，收率29%）。MS： m/z= 811.5 (M+H +, ESI+) 步驟 9 ： 4-(10-(1-(2- 胺基苯基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇（實例 20 ）
向(2-(1-(5-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-甲氧基四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)苯基)胺甲酸 第三丁基酯（50毫克，0.062毫莫耳）在ACN（2毫升）中的溶液添加了HCl/二噁烷（1.2毫升，1.110毫莫耳）。在氬氣下於25℃將混合物攪拌達1小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。對所得混合物進行了減壓濃縮以得到殘留物。在以下條件下藉由製備性HPLC對殘留物進行了純化，以得到作為白色固體的所期望產物（ 實例 20）（8.15毫克，收率19%）：製備性HPLC（沃特世2767）管柱：埃克斯布瑞琪C18，19*250毫米，10微米；移動相A：10毫莫耳NH 4HCO 3/H 2O，B：ACN；流速：20毫升/分鐘；梯度：55-55%；保留時間：在16分鐘中佔9.2-10.8分鐘。MS： m/z= 667.2 (M+H +, ESI+) 1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 10.22 (s, 1H), 7.95 (dd, J= 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 7.7, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.78 - 6.65 (m, 2H), 6.47 - 6.30 (m, 1H), 5.30 (d, J= 54.6 Hz, 1H), 5.00 - 4.80 (m, 2H), 4.45 - 4.30 (m, 1H), 4.25 – 4.07 (m, 3H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 3.15 - 3.00 (m, 3H), 2.89 – 2.81 (m, 1H), 2.18 – 1.79 (m, 6H), 1.68 - 1.55 (m, 3H)。 21. 實例 21 的合成方案 實例 21 的實驗程序： 4-(10-(1-(2- 胺基苯基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙基 -6- 氟萘 -2- 醇 步驟 1 ： 4-(10-(1-(2- 胺基苯基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙基 -6- 氟萘 -2- 醇（實例 21 ）
在H 2下於25℃向4-(10-(1-(2-胺基苯基)乙基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇（70毫克，0.105毫莫耳）在MeOH（2毫升）中的溶液添加了Pd/C（15毫克）。在H 2下於25℃將混合物攪拌達16小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。對所得混合物進行了過濾，利用MeOH（3×5毫升）對濾餅進行了洗滌。對濾液進行了減壓濃縮以得到殘留物。在以下條件下藉由製備性HPLC對殘留物進行了純化，以得到作為白色固體的所期望產物（ 實例 21）（21.45毫克，收率28%）：製備性HPLC（沃特世2767/Qda）管柱：桑法爾C18，19*250毫米，10微米；移動相A：0.1%的FA/H 2O，B：ACN；流速：20毫升/分鐘；梯度：13-21%；保留時間：在17分鐘中佔9.8-12.2分鐘。MS： m/z= 671.2 (M+H +, ESI+) 1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 10.01 (s, 1H), 8.14 (s, 0.23H, FA), 7.75 (dd, J= 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 7.10 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.79 – 6.66 (m, 2H), 6.50 - 6.35 (m, 1H), 5.47 (d, J= 54.4 Hz, 1H), 4.54 – 4.38 (m, 3H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 4H), 3.20 - 3.00 (m, 2H), 2.45 - 2.15 (m, 5H), 2.10 - 1.85 (m, 3H), 1.67 – 1.50 (m, 3H), 0.90 - 0.75 (m, 3H)。 22. 實例 22 的合成方案 實例 22 的實驗程序： 4-(10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((4 R)-4- 氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙基 -6- 氟萘 -2- 醇 步驟 1 ： 4-(10-(( R)-1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙基 -6- 氟萘 -2- 醇（實例 22 ）
在H 2下於25℃向4-(10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇（40毫克，0.062毫莫耳）在MeOH（2毫升）中的溶液添加了Pd/C（5毫克）。在H 2下於25℃將混合物攪拌達16小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。對所得混合物進行了過濾，利用MeOH（3×5毫升）對濾餅進行了洗滌。對濾液進行了減壓濃縮以得到殘留物。在以下條件下藉由製備性HPLC對殘留物進行了純化，以得到作為白色固體的所期望產物（ 實例 22）（16.37毫克，收率40%）：製備性HPLC（沃特世2767/Qda）管柱：桑法爾C18，19*250毫米，10微米；移動相A：0.1%的FA/H 2O，B：ACN；流速：20毫升/分鐘；梯度：13-21%；保留時間：在17分鐘中佔9.8-12.2分鐘。MS： m/z= 646.0 (M+H +, ESI+) 1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 8.17 (s, 0.61H, FA), 7.98 (brs, 1H), 7.75 (dd, J= 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.77 – 6.65 (m, 1H), 6.45 – 6.32 (m, 1H), 5.21 (d, J= 55.9 Hz, 1H), 4.60 – 4.24 (m, 4H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.57 – 3.32 (m, 3H), 3.07 - 2.95 (m, 1H), 2.47 – 2.27 (m, 5H), 2.24 – 2.10 (m, 1H), 2.04 – 1.85 (m, 1H), 1.66 – 1.52 (m, 3H), 0.90 - 0.75 (m, 3H)。 23. 實例 23 的合成方案 實例 23 的實驗程序： 4-(10-(1-(2- 胺基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙基 -6- 氟萘 -2- 醇 步驟 1 ： 3-(1- 乙氧基乙烯基 )-5- 甲基吡啶 -2- 胺（實例 23- 中間體 2 ）
向3-溴-5-甲基吡啶-2-胺（10克，53.46莫耳）及乙氧基乙烯基三正丁基錫（18毫升，53.44毫莫耳）在100毫升二噁烷中的溶液添加了Pd(PPh 3)Cl 2（1.87克，2.66毫莫耳）。利用N 2將溶液吹掃了三次，且在N 2下於100℃將溶液攪拌達4小時。將反應混合物真空濃縮至乾燥，以得到黃色油狀物，藉由利用DCM/MeOH= 10:1進行溶析的矽膠層析術對黃色油狀物進行了純化。收集了所期望部分且真空濃縮至乾燥，以得到作為黃色油狀的所期望產物3-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基吡啶-2-胺（7.1克，粗製）。MS： m/z= 179.0 (M+H +, ESI+) 步驟 2 ： 1-(2- 胺基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 ) 乙 -1- 酮（實例 23- 中間體 3 ）
在25℃下向3-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基吡啶-2-胺（8.8克，49.44毫莫耳）在DCM（45毫升）中的混合物緩慢滴加了4莫耳/升的HCl/二噁烷（45毫升）。在25℃下將反應混合物攪拌達16小時。對反應混合物進行了減壓濃縮。將殘留物溶解於H 2O（40毫升）中，且利用Na 2CO 3溶液將pH調整至8，然後利用DCM（150毫升× 3）對混合物進行了萃取。將合併的有機層真空濃縮至乾燥，以得到黑色油狀物。藉由利用石油醚/乙酸乙酯= 5:1進行溶析的矽膠層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物1-(2-胺基-5-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮（4.08克，收率55%）。MS： m/z= 151.0 (M+H +, ESI+) 步驟 3 ： (3- 乙醯基 -5- 甲基吡啶 -2- 基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 23- 中間體 4 ）
向1-(2-胺基-5-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮（4.08克，27.17毫莫耳）在t-BuOH（40毫升）中的混合物添加了(Boc) 2O（12.4毫升，54.07毫莫耳）。在90℃下將反應混合物攪拌達16小時。對反應混合物進行了減壓濃縮。藉由利用石油醚/乙酸乙酯= 10:1進行溶析的矽膠層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物(3-乙醯基-5-甲基吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（4.06克，收率60%）。MS： m/z= 251.1 (M+H +, ESI+) 步驟 4 ： ( Z)-(3-(1-((2- 羥乙基 ) 亞胺基 ) 乙基 )-5- 甲基吡啶 -2- 基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 23- 中間體 5 ）
向(3-乙醯基-5-甲基吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（4克，15.98毫莫耳）在EtOH（40毫升）中的溶液添加了2-胺基乙-1-醇（2.9克，47.94毫莫耳）。在90℃下將混合物攪拌達2小時。對反應混合物進行了減壓濃縮。藉由利用PE/EA = 1:3進行溶析的矽膠層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的( Z)-(3-(1-((2-羥乙基)亞胺基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（2.3克，49%）。MS： m/z= 294.1 (M+H +, ESI+) 步驟 5 ： (3-(1-((2- 羥乙基 ) 胺基 ) 乙基 )-5- 甲基吡啶 -2- 基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 23- 中間體 6 ）
在0℃下向( Z)-(3-(1-((2-羥乙基)亞胺基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（2.3克，7.84毫莫耳）在MeOH（20毫升）中的溶液添加了NaBH 4（890毫克，23.54毫莫耳）。在25℃下將反應混合物攪拌達1小時。對反應混合物進行了濃縮。藉由利用DCM/MeOH= 20:1進行溶析的矽膠層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物(3-(1-((2-羥乙基)胺基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（2.2克，95%）。MS： m/z= 296.2 (M+H +, ESI+) 步驟 6 ： (3-(1-((2-((7- 氯 -8- 氟 -4- 羥基 -2-( 甲硫基 ) 吡啶並 [4,3- d] 嘧啶 -5- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 乙基 )-5- 甲基吡啶 -2- 基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 23- 中間體 7 ）
在0℃下向(3-(1-((2-羥乙基)胺基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（1克，3.39毫莫耳）在THF（10毫升）中的溶液添加了NaH（406毫克，10.17毫莫耳）。在N 2下於0℃將反應混合物攪拌達30分鐘，且向以上混合物滴加了5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶並[4,3- d]嘧啶-4-醇（949毫克，3.39毫莫耳）在THF（10毫升）中的溶液。在N 2下於室溫將反應混合物攪拌達2小時。利用濃NH 4Cl（水溶液，20毫升）淬滅了反應混合物，且利用EA（30毫升）對溶液進行了萃取。利用鹽水（20毫升）對有機相進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥。對有機相進行了減壓濃縮。藉由利用PE/EA = 1:9進行溶析的矽膠層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望粗製產物(3-(1-((2-((7-氯-8-氟-4-羥基-2-(甲硫基)吡啶並[4,3- d]嘧啶-5-基)氧基)乙基)胺基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（1.3克，71%）。MS： m/z= 539.2 (M+H +, ESI+) 步驟 7 ： (3-(1-(5- 氯 -4- 氟 -2-( 甲硫基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 )-5- 甲基吡啶 -2- 基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 23- 中間體 8 ）
向(3-(1-((2-((7-氯-8-氟-4-羥基-2-(甲硫基)吡啶並[4,3- d]嘧啶-5-基)氧基)乙基)胺基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（1.3克，2.41毫莫耳）在DCM（15毫升）中的溶液添加了BOPCl（1.8克，7.23毫莫耳）、DIEA（2.8克，21.71毫莫耳）。在N 2下於25℃將反應混合物攪拌達16小時。利用DCM（20毫升）稀釋了反應混合物。利用鹽水（30毫升）對有機相進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥。對有機相進行了減壓濃縮。藉由利用PE/EA = 1:1進行溶析的矽膠層析術對殘留物進行了濃縮進行了純化，以得到作為黃色固體的(3-(1-(5-氯-4-氟-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（580毫克，46%）。MS： m/z= 521.3 (M+H +, ESI+) 步驟 8 ： 3-(1-(5-(8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4- 氟 -2-( 甲硫基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 )-5- 甲基吡啶 -2- 胺（實例 23- 中間體 9 ）
向(3-(1-(5-氯-4-氟-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)-5-甲基吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（500毫克，0.96毫莫耳）在二噁烷（5毫升）/H 2O（0.5毫升）中的溶液添加了2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷（345毫克，0.96毫莫耳）、K 3PO 4（610毫克，2.88毫莫耳）及Ruphos-Pd-G 3（241毫克，0.29毫莫耳）。在N 2下於100℃將反應混合物攪拌達2小時。對反應混合物進行了減壓濃縮。藉由利用DCM/MeOH = 50:1進行溶析的矽膠層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物3-(1-(5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)-5-甲基吡啶-2-胺（175毫克，29%）。MS： m/z= 619.4 (M+H +, ESI+) 步驟 9 ： 3-(1-(5-(8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4- 氟 -2-( 甲基磺醯基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 )-5- 甲基吡啶 -2- 胺（實例 23- 中間體 10 ）
在0℃下向3-(1-(5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)-5-甲基吡啶-2-胺（125毫克，0.20毫莫耳）在ACN（3毫升）/H 2O（1毫升）中的溶液添加了過硫酸氫鉀（621毫克，1.01毫莫耳）。在25℃下將混合物攪拌達1小時。利用濃NaHSO 3（水溶液，5毫升）淬滅了反應混合物，且利用EA（5毫升）進行了萃取，藉由Na 2SO 4進行了乾燥。對有機相進行了減壓濃縮，以得到作為黃色固體的3-(1-(5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(甲基磺醯基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)-5-甲基吡啶-2-胺（125毫克，粗製）。MS： m/z= 651.3 (M+H +, ESI+) 步驟 10 ： 3-(1-(5-(8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 )-5- 甲基吡啶 -2- 胺（實例 23- 中間體 11 ）
在0℃下向((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲醇（92毫克，0.58毫莫耳）在THF（1毫升）中的溶液添加了NaH（15毫克，0.38毫莫耳）。在N 2下於0℃將反應混合物攪拌達30分鐘，且向以上混合物滴加了3-(1-(5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(甲基磺醯基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)-5-甲基吡啶-2-胺（125毫克，0.19毫莫耳）在THF（1毫升）中的溶液。在N 2下於室溫將反應混合物攪拌達1小時。利用濃NH 4Cl（水溶液，5毫升）淬滅了反應混合物，且利用EA（5毫升）對溶液進行了萃取。利用鹽水（5毫升）對有機相進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥，以得到作為黃色固體的3-(1-(5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)-5-甲基吡啶-2-胺（55毫克，粗製）。MS： m/z= 730.4 (M+H +, ESI+) 步驟 11 ： 4-(10-(1-(2- 胺基 -5- 甲基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙基 -6- 氟萘 -2- 醇（實例 23 ）
向3-(1-(5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)-5-甲基吡啶-2-胺（55毫克，0.07毫莫耳）在ACN（1毫升）中的溶液添加了4莫耳/升的HCl/二噁烷（1毫升）。在N 2下於室溫將反應混合物攪拌達1小時。對反應混合物進行了減壓濃縮。藉由製備性HPLC（沃特世2767/Qda，管柱：埃克斯布瑞琪C18，19*250毫米，10微米；移動相A：0.05%的NH 3H 2O/H 2O，B：ACN；流速：20毫升/分鐘；梯度：47%~47%；保留時間：在16分鐘中佔9.2-11.2分鐘）對殘留物進行了純化，以得到作為白色固體的所期望產物以得到 實例 23（3.82毫克，7%）。MS： m/z= 686.5 (M+H +, ESI+) 1H NMR（400百萬赫，MeOD-d 4）δ 7.81 (s, 1H), 7.69 – 7.59 (m, 2H), 7.30 – 7.18 (m, 2H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.67 - 6.56 (m, 1H), 5.41 - 5.23 (m, 1H), 4.57 – 4.30 (m, 4H), 3.84 – 3.68 (m, 1H), 3.64 - 3.46 (m, 1H), 3.28 - 2.96 (m, 4H), 2.61 - 2.33 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 3H), 1.71 - 1.61 (m, 3H), 0.92 – 0.81 (m, 3H)。 24. 實例 24 的合成方案 實例 24 的實驗程序： 4-(((10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-5-(8- 乙基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-4- 氟 -9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫 -2 H- 吡喃 -4- 甲腈 步驟 1 ： 4-(((10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-5-(8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4- 氟 -9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫 -2 H- 吡喃 -4- 甲腈（實例 24- 中間體 1 ）
在氬氣下於0℃向4-(羥甲基)四氫-2 H-吡喃-4-甲腈（44毫克，0.306毫莫耳）在THF（2毫升）中的溶液添加了NaH（17毫克，0.408毫莫耳）。在0℃將混合物攪拌達0.5小時。在氬氣下於0℃向以上混合物添加了3-(1-(5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(甲基磺醯基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（130毫克，0.204毫莫耳）。在0℃下將所得混合物攪拌達另外1小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。在0℃下利用NH 4Cl溶液（50毫升）淬滅了反應。利用EA（3×30毫升）對所得混合物進行了萃取。利用鹽水（60毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由無水Na 2SO 4進行了乾燥。在過濾之後，對濾液進行了減壓濃縮，以得到作為黃色固體的所期望產物4-(((10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-2-基)氧基)甲基)四氫-2 H-吡喃-4-甲腈（70毫克，收率49%）。MS： m/z= 698.4 (M+H +, ESI+) 步驟 2 ： 4-(((10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-5-(8- 乙基 -7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-4- 氟 -9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 四氫 -2 H- 吡喃 -4- 甲腈（實例 24 ）
向4-(((10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-2-基)氧基)甲基)四氫-2 H-吡喃-4-甲腈（70毫克，0.100毫莫耳）在ACN（2毫升）中的溶液添加了HCl/二噁烷（1.8毫升，1.806毫莫耳）。在氬氣下於25℃將混合物攪拌達1小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。對所得混合物進行了減壓濃縮以得到殘留物。在以下條件下藉由製備性HPLC對殘留物進行了純化，以得到作為白色固體的所期望產物（ 實例 24）（17.05毫克，25%收率）：製備性HPLC（沃特世2767/Qda）管柱：桑法爾C18，19*250毫米，10微米；移動相A：0.1%的FA/H 2O，B：ACN；流速：20毫升/分鐘；梯度：26-36%；保留時間：在16分鐘中佔8.9-9.9分鐘）。MS： m/z= 654.2 (M+H +, ESI+) 1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 8.19 (s, 0.56H, FA), 7.97 (s, 1H), 7.80 - 7.57 (m, 2H), 7.42 – 7.27 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.75 – 6.64 (m, 1H), 6.40 - 6.30 (m, 1H), 5.68 (d, J= 23.8 Hz, 2H), 4.61 – 4.31 (m, 4H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.80 – 3.68 (m, 4H), 2.45 - 2.25 (m, 2H), 2.07 – 1.89 (m, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 3H), 0.88 - 0.75 (m, 3H)。 25. 實例 25 的合成方案 實例 25 的實驗程序： 4-(10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((6 S,8a S)- 六氫 -1 H- 吡咯 [2,1- c][1,4] 噁嗪 -6- 基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙基 -6- 氟萘 -2- 醇 步驟 1 ： 3-(1-(5-(8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4- 氟 -2-(((6 S,8a S)- 六氫 -1 H- 吡咯 [2,1- c][1,4] 噁嗪 -6- 基 ) 甲氧基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 25- 中間體 1 ）
在氬氣下於0℃向((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯[2,1- c][1,4]噁嗪-6-基)甲醇（48毫克，0.282毫莫耳）在THF（1毫升）中的溶液添加了NaH（18毫克，0.372毫莫耳）。在0℃將混合物攪拌達0.5小時。在氬氣下於0℃向以上混合物添加了3-(1-(5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(甲基磺醯基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（ 實例 19- 中間體 2）（120毫克，0.186毫莫耳）。在0℃下將所得混合物攪拌達另外1小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。在0℃下利用NH 4Cl溶液（60毫升）淬滅了反應。利用EA（3×40毫升）對所得混合物進行了萃取。利用鹽水（80毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由無水Na 2SO 4進行了乾燥。過濾後，對濾液進行了減壓濃縮，以得到作為黃色固體的所期望產物3-(1-(5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯[2,1- c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（60毫克，收率38%）。MS： m/z= 714.5 (M+H +, ESI+) 步驟 2 ： 4-(10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-(((6 S,8a S)- 六氫 -1 H- 吡咯 [2,1- c][1,4] 噁嗪 -6- 基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙基 -6- 氟萘 -2- 醇（實例 25 ）
向3-(1-(5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯[2,1- c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（50毫克，0.070毫莫耳）在ACN（2毫升）中的溶液添加了HCl/二噁烷（1.3毫升，1.261毫莫耳）。在氬氣下於25℃將混合物攪拌達1小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。對所得混合物進行了減壓濃縮以得到殘留物。在以下條件下藉由製備性HPLC對殘留物進行了純化，以得到作為白色固體的所期望產物（ 實例 25）（10.38毫克，收率22%，FA鹽）：製備性HPLC（沃特世2767/Qda）管柱：桑法爾C18，19*250毫米，10微米；移動相A：0.1%的FA/H 2O，B：ACN；流速：20毫升/分鐘；梯度：15-23%；保留時間：在16分鐘中佔7.7-9.1分鐘）。MS： m/z= 670.2 (M+H +, ESI+)。 步驟 3 ：實例 25- 游離形式
利用濃NaHCO 3（水溶液）（5毫升×3）對4-(10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((6 S,8a S)-六氫-1 H-吡咯[2,1- c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇（20毫克，0.030毫莫耳，FA鹽）在DCM（10毫升）中的溶液進行了洗滌。對有機相進行了濃縮，以得到作為白色固體的所期望產物（ 實例 25- 游離）（10.16毫克，收率51%）。MS： m/z= 670.2 (M+H +, ESI+) 1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 9.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.01 -7.92 (m, 1H), 7.75 (dd, J= 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 2H), 6.99 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.72 – 6.62 (m, 1H), 6.42 - 6.30 (m, 1H), 5.72 (dd, J= 27.4, 10.6 Hz, 2H), 4.55 – 4.14 (m, 4H), 3.80 - 3.68 (m, 1H), 3.65 – 3.43 (m, 6H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.03 – 2.84 (m, 3H), 2.44 - 2.26 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.85 – 1.71 (m, 1H), 1.69 – 1.53 (m, 4H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 0.88 - 0.76 (m, 3H)。 26. 實例 26 的合成方案 實例 26 的實驗程序： 4-(10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-((1-((( R)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙基 -6- 氟萘 -2- 醇 步驟 1 ： ( R)-1-(3- 氟吡咯啶 -1- 羰基 ) 環丙烷 -1- 羧酸甲酯（實例 26- 中間體 1 ）
在氬氣下於0℃向1-(甲氧基羰基)環丙烷-1-羧酸（1.5克，10.353毫莫耳）在DCM（20毫升）中的溶液添加了(COCl) 2（1.72克，13.551毫莫耳）及DMF（12毫克，0.080毫莫耳）。在氬氣下於25℃將所得混合物攪拌達0.5小時。對混合物進行了減壓濃縮以得到殘留物。在氬氣氣氛下於25℃向( R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽（1.5克，10.353毫莫耳）及DIEA（1.5克、10.353毫莫耳）在DCM（20毫升）中的攪拌溶液添加了殘留物。在氬氣氣氛下於25℃將所得混合物攪拌達16小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。對所得混合物進行了減壓濃縮，以得到作為黃色固體的所期望產物( R)-1-(3-氟吡咯啶-1-羰基)環丙烷-1-羧酸甲酯（1.5克，粗製）。MS： m/z= 216.1 (M+H +, ESI+) 步驟 2 ： ( R)-(1-((3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲醇（實例 26- 中間體 2 ）
在N 2下於0℃向( R)-1-(3-氟吡咯啶-1-羰基)環丙烷-1-羧酸甲酯（1.5克，6.970毫莫耳）在THF（20毫升）中的溶液添加了鋁氫化鋰（lithium aluminum hydride，LAH）（14毫升，13.939毫莫耳）。在25℃下將混合物攪拌達3小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。藉由在0℃下添加H 2O（0.14毫升）、15%的NaOH溶液（0.14毫升）及H 2O（0.3毫升）而淬滅了反應。對所得混合物進行了減壓濃縮以得到殘留物。藉由利用MeOH:DCM（6%）進行溶析的矽膠管柱層析術對殘留物進行了純化，以得到作為無色液體的( R)-(1-((3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲醇（710毫克，收率58%）。MS： m/z= 174.3 (M+H +, ESI+) 步驟 3 ： 3-(1-(5-(8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4- 氟 -2-((1-((( R)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 26- 中間體 3 ）
在氬氣下於0℃向( R)-(1-((3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲醇（61毫克，0.353毫莫耳）在THF（4毫升）中的溶液添加了NaH（28毫克，0.706毫莫耳）。在0℃將混合物攪拌達0.5小時。在氬氣下於0℃向以上混合物添加了3-(1-(5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(甲基磺醯基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（150毫克，0.236毫莫耳）。在0℃下將所得混合物攪拌達另外1小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。在0℃下利用NH 4Cl溶液（50毫升）淬滅了反應。利用EA（3×30毫升）對所得混合物進行了萃取。利用鹽水（60毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由無水Na 2SO 4進行了乾燥。過濾後，對濾液進行了減壓濃縮，以得到作為黃色固體的所期望產物3-(1-(5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-((1-((( R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（190毫克，粗製）。MS： m/z= 730.4(M+H +, ESI+) 步驟 4 ： 4-(10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-4- 氟 -2-((1-((( R)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙基 -6- 氟萘 -2- 醇（實例 26 ）
向3-(1-(5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-((1-((( R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（140毫克，0.192毫莫耳）在ACN（2毫升）中的溶液添加了HCl/二噁烷（3.5毫升，3.453毫莫耳）。在氬氣下於25℃將混合物攪拌達1小時。藉由LCMS對反應進行了偵測。LCMS偵測到了所期望產物。對所得混合物進行了減壓濃縮以得到殘留物。在以下條件下藉由製備性HPLC對殘留物進行了純化，以得到作為白色固體的所期望產物（ 實例 26）（3.10毫克，收率2%）：製備性HPLC（沃特世2767/Qda）管柱：桑法爾C18，19*250毫米，10微米；移動相A：0.1%的FA/H 2O，B：ACN；流速：20毫升/分鐘；梯度：13-23%；保留時間：在16分鐘中佔8.9-9.8分鐘）。MS： m/z= 686.2 (M+H +, ESI+) 1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 8.38 (s, 1.52 H, FA), 7.97 (s, 1H), 7.79 – 7.60 (m, 2H), 7.43 – 7.26 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.77 – 6.61 (m, 1H), 6.40 - 6.30 (m, 1H), 5.70 (dd, J= 27.6, 5.6 Hz, 2H), 5.17 (d, J= 56.5 Hz, 1H), 4.48 - 4.20 (m, 4H), 3.80 – 3.68 (m, 4H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.44 – 2.26 (m, 4H), 2.20 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.75 (m, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 3H), 0.88 - 0.75 (m, 3H), 0.70 - 0.60 (m, 2H), 0.50 - 0.40 (m, 2H)。 27. 實例 27 的合成方案 實例 27 的實驗程序： 4-(10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-2-((( S)-1-(2,2- 二氟乙基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-4- 氟 -9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙基 -6- 氟萘 -2- 醇 步驟 1 ： (S)- 吡咯啶 -2- 基甲醇鹽酸鹽（實例 27- 中間體 2 ）
在25℃下向( S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-羧酸 第三丁基酯（5克，24.84毫莫耳）的溶液中緩慢滴加了4莫耳/升的HCl/二噁烷（62毫升）。在25℃下將反應混合物攪拌達16小時。減壓移除了溶劑，以得到作為無色油狀物的( S)-吡咯啶-2-基甲醇鹽酸鹽（3.2克，93%）。MS： m/z= 102.1 (M+H +, ESI+) 步驟 2 ： ( S) -(1-(2,2- 二氟乙基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 甲醇（實例 27- 中間體 3 ）
向K 2CO 3（7.1克，51.16毫莫耳）在ACN（30毫升）及( S)-吡咯啶-2-基甲醇鹽酸鹽（3.2毫克，23.25毫莫耳）中的冰冷溶液添加了2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯（4.97克，23.25毫莫耳）。使反應混合物升溫至室溫。在25℃下將混合物攪拌達16小時。利用水（30毫升）稀釋了反應物，利用EA（40毫升）對所得混合物進行了萃取，且利用鹽水（30毫升）對溶液進行了洗滌。對有機相進行了減壓濃縮。然後藉由利用PE/EA = 2:1進行溶析的矽膠層析術對殘留物進行了純化，以得到作為無色油狀物的( S)-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-2-基)甲醇（1.2克，31%）。MS： m/z= 166.1 (M+H +, ESI+) 步驟 3 ： 3-(1-(2-((( S)-1-(2,2- 二氟乙基 ) 吡咯啶 - 2- 基 ) 甲氧基 )-5-(8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4- 氟 -8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 胺（實例 27- 中間體 4 ）
在0℃下向( S)-(1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-2-基)甲醇（174毫克，1.05毫莫耳）在THF（2毫升）中的溶液添加了NaH（28毫克，0.70毫莫耳）。在N 2下於0℃將反應混合物攪拌達30分鐘，且向以上混合物滴加了3-(1-(5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(甲基磺醯基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（224毫克，0.35毫莫耳）在THF（2毫升）中的溶液。在N 2下於室溫將反應混合物攪拌達1小時。利用濃NH 4Cl（水溶液，5毫升）淬滅了反應混合物，且利用EA（5毫升）對溶液進行了萃取。利用鹽水（5毫升）對有機相進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥，以得到作為黃色固體的3-(1-(2-((( S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（90毫克，12%）。MS： m/z= 722.4 (M+H +, ESI+) 步驟 4 ： 4-(10-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-2-((( S)-1-(2,2- 二氟乙基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-4- 氟 -9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙基 -6- 氟萘 -2- 醇（實例 27 ）
向3-(1-(2-((( S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)乙基)吡啶-2-胺（90毫克，0.12毫莫耳）在ACN（1毫升）中的溶液添加了4莫耳/升的HCl/二噁烷（1毫升）。在N 2下於室溫將反應混合物攪拌達1小時。對反應混合物進行了減壓濃縮。藉由製備性HPLC（沃特世2767/Qda，管柱：桑法爾C18，19*250毫米，10微米；移動相A：0.1%的FA/H 2O，B：ACN；流速：20毫升/分鐘；梯度：18-28%；保留時間：在16分鐘中佔7.9-10.8分鐘）及製備性HPLC（沃特世2767/Qda，管柱：埃克斯布瑞琪C18，19*250毫米，10微米；移動相A：0.05%的NH 3H 2O/H 2O，B：ACN；流速：20毫升/分鐘；梯度：53%~53%；保留時間：在16分鐘中佔9.4-11.4分鐘）對殘留物進行了純化，以得到作為白色固體的所期望產物以得到 實例 27（14.55毫克，17%）。MS： m/z= 678.4 (M+H +, ESI+) 1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 9.93 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (dd, J= 8.8, 6.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.41 – 7.24 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.74 – 6.63 (m, 1H), 6.42 - 6.30 (m, 1H), 6.08 (t, J= 56.4 Hz, 1H), 5.76 - 5.60 (m, 2H), 4.48 - 4.16 (m, 4H), 3.80 - 3.66 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 3.16 - 2.98 (m, 2H), 2.93 – 2.75 (m, 1H), 2.44 - 2.26 (m, 3H), 2.02 – 1.89 (m, 1H), 1.81 – 1.50 (m, 6H), 0.90 - 0.78 (m, 3H)。 28. 實例 28 的合成方案 實例 28 的實驗程序： 5- 乙基 -6- 氟 -4-(4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-10- 甲基 -9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 ) 萘 -2- 醇 步驟 1 ： 7- 氯 -8- 氟 -5-(2-( 甲胺基 ) 乙氧基 )-2-( 甲硫基 ) 吡啶並 [4,3- d] 嘧啶 -4- 醇（實例 28- 中間體 2 ）
在0℃下向2-(甲胺基)乙-1-醇（3克，10.71毫莫耳）在THF（30毫升）中的溶液添加了NaH（1.28克，32.13毫莫耳）。在N 2下於0℃將反應混合物攪拌達30分鐘，且向以上混合物滴加了5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶並[4,3- d]嘧啶-4-醇（804毫克，10.71毫莫耳）在THF（30毫升）中的溶液。在N 2下於室溫將反應混合物攪拌達1小時。利用濃NH 4Cl（水溶液，30毫升）淬滅了反應混合物，且利用EA（30毫升）對溶液進行了萃取。進行了過濾，且然後利用EA進行了洗滌，收集了濾餅，以得到作為黃色固體的所期望粗製產物7-氯-8-氟-5-(2-(甲胺基)乙氧基)-2-(甲硫基)吡啶並[4,3- d]嘧啶-4-醇（2.1克，61%）。MS： m/z= 319.0 (M+H +, ESI+) 步驟 2 ： 5- 氯 -4- 氟 -10- 甲基 -2-( 甲硫基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘（實例 28- 中間體 3 ）
向7-氯-8-氟-5-(2-(甲胺基)乙氧基)-2-(甲硫基)吡啶並[4,3- d]嘧啶-4-醇（1.9克，5.96毫莫耳）在DCM（20毫升）中的溶液添加了BOPCl（4.6克，17.88毫莫耳）、DIEA（6.9克，53.65毫莫耳）。在N 2下於25℃將反應混合物攪拌達16小時。利用DCM（20毫升）稀釋了反應混合物。利用鹽水（30毫升）對有機相進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥。對有機相進行了減壓濃縮。藉由利用PE/EA = 1:4進行溶析的矽膠層析術對殘留物進行了濃縮進行了純化，以得到作為黃色固體的5-氯-4-氟-10-甲基-2-(甲硫基)-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘（220毫克，12%）。MS： m/z= 301.0 (M+H +, ESI+) 步驟 3 ： 5-(8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4- 氟 -10- 甲基 -2-( 甲硫基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘（實例 28- 中間體 4 ）
向5-氯-4-氟-10-甲基-2-(甲硫基)-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘（220毫克，0.73毫莫耳）在二噁烷（3毫升）/H 2O（0.3毫升）中的溶液添加了2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷（263毫克，0.73毫莫耳）、K 3PO 4（465毫克，2.19毫莫耳）及Ruphos-Pd-G 3（61毫克，0.07毫莫耳）。在N 2下於100℃將反應混合物攪拌達2小時。對反應混合物進行了減壓濃縮。藉由利用PE/EA = 1:1進行溶析的矽膠層析術對殘留物進行了純化，以得到作為白色固體的所期望產物5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-10-甲基-2-(甲硫基)-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘（80毫克，22%）。MS： m/z= 499.2 (M+H +, ESI+) 步驟 4 ： 5-(8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4- 氟 -10- 甲基 -2-( 甲基磺醯基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘（實例 28- 中間體 5 ）
在0℃下向5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-10-甲基-2-(甲硫基)-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘SM1（80毫克，0.16毫莫耳）在THF（3毫升）/H 2O（1毫升）中的溶液添加了過硫酸氫鉀（493毫克，0.80毫莫耳）。在25℃下將混合物攪拌達1小時。利用濃NaHSO 3（水溶液，5毫升）淬滅了反應混合物，且利用EA（5毫升）進行了萃取，藉由Na 2SO 4進行了乾燥。對有機相進行了減壓濃縮，以得到作為黃色固體的5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-10-甲基-2-(甲基磺醯基)-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘（56毫克，65%）。MS： m/z= 515.3/531.2 (M+H +, ESI+) 步驟 5 ： 5-(8- 乙基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-10- 甲基 -9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘（實例 28- 中間體 6 ）
在0℃下向((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲醇（50毫克，0.32毫莫耳）在THF（1毫升）中的溶液添加了NaH（8毫克，0.21毫莫耳）。在N 2下於0℃將反應混合物攪拌達30分鐘，且向以上混合物滴加了5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-10-甲基-2-(甲基磺醯基)-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘（56毫克，0.11毫莫耳）在THF（1毫升）中的溶液。在N 2下於室溫將反應混合物攪拌達1小時。利用濃NH 4Cl（水溶液，5毫升）淬滅了反應混合物，且利用EA（5毫升）對溶液進行了萃取。利用鹽水（5毫升）對有機相進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥，以得到作為黃色固體的5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-10-甲基-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘（63毫克，97%）。MS： m/z= 610.5 (M+H +, ESI+) 步驟 6 ： 5- 乙基 -6- 氟 -4-(4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-10- 甲基 -9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 ) 萘 -2- 醇（實例 28 ）
向5-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-10-甲基-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘（63毫克，0.10毫莫耳）在ACN（1毫升）中的溶液添加了4莫耳/升的HCl/二噁烷（1毫升）。在N 2下於室溫將反應混合物攪拌達1小時。對反應混合物進行了減壓濃縮。藉由製備性HPLC（沃特世2767/Qda），管柱：桑法爾C18，19*250毫米，10微米；移動相A：0.1%的FA/H 2O，B：ACN；流速：20毫升/分鐘；梯度：23-31%；保留時間：在16分鐘中佔7.9-9.6分鐘）對殘留物進行了純化，以得到作為白色固體的所期望產物以得到 實例 28（5.78毫克，9%）。MS： m/z= 566.3 (M+H +, ESI+) 1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 8.22 (s, 0.48 H, FA), 7.75 (dd, J= 8.6, 6.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.29 (d, J= 54.1 Hz, 1H), 4.63 – 4.48 (m, 2H), 4.11 (dd, J= 42.3, 10.3 Hz, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.16 – 2.97 (m, 4H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.39 – 1.99 (m, 5H), 1.88 - 1.74 (m, 3H), 0.86 - 0.76 (m, 3H)。 29. 實例 29 的合成方案（實例 29a 及實例 29b ） 實例 29 的實驗程序（實例 29a 及實例 29b ） 步驟 1 ： (3-(1-((2-((7- 溴 -6- 氯 -8- 氟 -4- 羥基 -2-( 甲硫基 ) 喹唑啉 -5- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 29- 中間體 1 ）
在氬氣下於0℃向(3-(1-((2-羥乙基)胺基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（824毫克，2.928毫莫耳）在THF（10毫升）中的溶液添加了NaH（60%，油狀物，351毫克，8.793毫莫耳）。在0℃下將混合物攪拌達0.5小時。在氬氣下於0℃向以上混合物添加了7-溴-6-氯-5,8-二氟-2-(甲硫基)喹唑啉-4-醇（1.0克，2.928毫莫耳）。在0℃下將所得混合物攪拌達另外1小時。在0℃下藉由添加NH 4Cl（30毫升）而淬滅了反應，且利用乙酸乙酯（40毫升×3）對溶液進行了萃取。利用鹽水（30毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥，進行了過濾及減壓濃縮。藉由基於利用乙酸乙酯進行溶析的矽膠的管柱層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物(3-(1-((2-((7-溴-6-氯-8-氟-4-羥基-2-(甲硫基)喹唑啉-5-基)氧基)乙基)胺基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（1.26克，收率58%）。MS： m/z= 604.0 (M+H +, ESI+) 步驟 2 ： (3-(1-(9- 溴 -8- 氯 -10- 氟 -2-( 甲硫基 )-5,6- 二氫 -4 H-[1,4] 氧雜氮呯並 [5,6,7- 脫 ] 喹唑啉 -4- 基 ) 乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 29- 中間體 2 ）
在氬氣下於0℃向(3-(1-((2-((7-溴-6-氯-8-氟-4-羥基-2-(甲硫基)喹唑啉-5-基)氧基)乙基)胺基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（1.26克，2.090毫莫耳）在THF（20毫升）中的溶液添加了DIEA（2.43克，18.810毫莫耳）。在0℃下將混合物攪拌達0.5小時。在氬氣下於0℃向以上混合物添加了BopCl（1.60克，6.270毫莫耳）。在氬氣下於25℃將所得混合物攪拌達另外16小時。利用H 2O（80毫升）稀釋了反應混合物，且利用乙酸乙酯（60毫升× 3）對溶液進行了萃取。利用鹽水（30毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥，進行了過濾及減壓濃縮。藉由基於利用(乙酸乙酯在石油醚中的溶液= 82%)進行溶析的矽膠的管柱層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物(3-(1-(9-溴-8-氯-10-氟-2-(甲硫基)-5,6-二氫-4 H-[1,4]氧雜氮呯並[5,6,7- 脫]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（840毫克，收率68%）。MS： m/z= 586.1 (M+H +, ESI+) 步驟 3 ： (4-(4-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-8- 氯 -10- 氟 -2-( 甲硫基 )-5,6- 二氫 -4 H-[1,4] 氧雜氮呯並 [5,6,7- 脫 ] 喹唑啉 -9- 基 )-3- 氰基 -7- 氟苯並 [ b] 噻吩 -2- 基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 29- 中間體 3 ）
在氬氣下於105℃將(3-(1-(9-溴-8-氯-10-氟-2-(甲硫基)-5,6-二氫-4 H-[1,4]氧雜氮呯並[5,6,7- 脫]喹唑啉-4-基)乙基)吡啶-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（240毫克，0.410毫莫耳）、(3-氰基-4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-7-氟苯並[ b]噻吩-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（332毫克，0.821毫莫耳）、Pd(DPEPhos)Cl 2（30毫克，0.041毫莫耳）、KF（48毫克，0.821毫莫耳）及K 3PO 4（261毫克，1.230毫莫耳）在二噁烷（3毫升）中的溶液攪拌達3小時。利用H 2O（40毫升）稀釋了反應混合物，且利用EA（20毫升）對溶液進行了萃取。利用鹽水（30毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由無水Na 2SO 4進行了乾燥。過濾之後，對濾液進行了減壓濃縮以得到殘留物。藉由利用乙酸乙酯在石油醚中的溶液（75%）進行溶析的矽膠管柱層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物(4-(4-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(甲硫基)-5,6-二氫-4 H-[1,4]氧雜氮呯並[5,6,7- 脫]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[ b]噻吩-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（154毫克，收率53%）。MS： m/z= 696.2(M+H +, ESI+) 步驟 4 ： (4-(4-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-8- 氯 -10- 氟 -2-( 甲基磺醯基 )-5,6- 二氫 -4 H-[1,4] 氧雜氮呯並 [5,6,7- 脫 ] 喹唑啉 -9- 基 )-3- 氰基 -7- 氟苯並 [ b] 噻吩 -2- 基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 29- 中間體 4 ）
在氬氣下於0℃向(4-(4-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(甲硫基)-5,6-二氫-4 H-[1,4]氧雜氮呯並[5,6,7- 脫]喹唑啉-9-基)-3-氰-7-氟苯並[ b]噻吩-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（130毫克，0.187毫莫耳）在THF（3毫升）及H 2O（1毫升）中的溶液添加了過硫酸氫鉀（575毫克，0.934毫莫耳）。在氬氣下於0℃將所得混合物攪拌達1小時。在0℃下利用NaHSO 3溶液淬滅了反應。利用乙酸乙酯（3 × 20毫升）對混合物進行了萃取。利用鹽水（60毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由無水Na 2SO 4進行了乾燥，進行了過濾及減壓濃縮，以得到作為黃色固體的所期望產物(4-(4-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(甲基磺醯基)-5,6-二氫-4 H-[1,4]氧雜氮呯並[5,6,7- 脫]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[ b]噻吩-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（90毫克，粗製）。MS： m/z= 712.3(M+H +, ESI+)。粗製產物直接用於下一步驟。 步驟 5 ： (4-(4-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-8- 氯 -10- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-5,6- 二氫 -4 H-[1,4] 氧雜氮呯並 [5,6,7- 脫 ] 喹唑啉 -9- 基 )-3- 氰基 -7- 氟苯並 [ b] 噻吩 -2- 基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 29- 中間體 5 ）
在氬氣下於0℃向((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲醇（30毫克，0.190毫莫耳）在THF（2毫升）中的溶液添加了NaH（60%，油狀物，10毫克，0.252毫莫耳）。在0℃下將混合物攪拌達0.5小時。在氬氣下於0℃向以上混合物添加了(4-(4-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(甲基磺醯基)-5,6-二氫-4 H-[1,4]氧雜氮呯並[5,6,7- 脫]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[ b]噻吩-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（90毫克，0.126毫莫耳）。在0℃下將所得混合物攪拌達另外1小時。在0℃下藉由添加NH 4Cl溶液（4毫升）而淬滅了反應。對反應混合物進行了減壓濃縮以得到殘留物。利用H 2O（30毫升）稀釋了殘留物，且利用乙酸乙酯（20毫升× 3）對溶液進行了萃取。利用鹽水（30毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥，進行了過濾及減壓濃縮。藉由基於利用甲醇在二氯甲烷中的溶液（9%）進行溶析的矽膠的管柱層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物(4-(4-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4 H-[1,4]氧雜氮呯並[5,6,7- 脫]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[ b]噻吩-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（30毫克，收率29%）。MS： m/z= 807.4(M+H +, ESI+) 步驟 6 ：實例 29a 及實例 29b
在N 2氣氛下於25℃將(4-(4-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4 H-[1,4]氧雜氮呯並[5,6,7- 脫]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[ b]噻吩-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（70毫克，0.097毫莫耳）在HCl/二噁烷（3毫升）中的溶液攪拌達16小時。對所得混合物進行了減壓濃縮。藉由製備性HPLC（沃特世2767/Qda，管柱：桑法爾C18，19*250毫米，10微米；移動相A：0.1%的FA/H 2O，B：ACN；流速：20毫升/分鐘；梯度：13-23%；保留時間：在16分鐘中佔4.6-6分鐘）對殘留物進行了純化，以得到作為白色固體的 實例 29a（2.62毫克，9%）及作為白色固體的 實例 29b（3.31毫克，12%）。 實例 29a ： (4R)-2- 胺基 -4-(4-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-8- 氯 -10- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡咯嗪 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5,6- 二氫 -4H-[1,4] 氧雜氮呯並 [5,6,7- 脫 ] 喹唑啉 -9- 基 )-7- 氟苯並 [b] 噻吩 -3- 甲腈MS： m/z= 707.1 (M+H +, ESI+) 1H NMR（400百萬赫，MeOD）δ 7.96 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 8.3, 5.1 Hz, 1H), 7.01 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 6.83 – 6.73 (m, 1H), 6.48 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 5.30 (d, J= 51.5 Hz, 1H), 4.44 (dd, J= 11.7, 5.4 Hz, 1H), 4.33 – 4.21 (m, 3H), 3.69 (dd, J= 15.7, 7.6 Hz, 1H), 3.50 (dd, J= 15.1, 4.7 Hz, 1H), 3.26 – 3.11 (m, 3H), 3.05 – 2.95 (m, 1H), 2.39 – 2.12 (m, 3H), 2.04 – 1.87 (m, 3H), 1.66 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 實例 29b ： (4S)-2- 胺基 -4-(4-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-8- 氯 -10- 氟 -2-(((2R,7aS)-2- 氟四氫 -1H- 吡咯嗪 -7a(5H)- 基 ) 甲氧基 )-5,6- 二氫 -4H-[1,4] 氧雜氮呯並 [5,6,7- 脫 ] 喹唑啉 -9- 基 )-7- 氟苯並 [b] 噻吩 -3- 甲腈MS： m/z= 707.1 (M+H +, ESI+) 1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 8.30 (s, 0.84 H, FA), 8.08 (s, 2H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.64 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.27 – 7.09 (m, 2H), 6.67 (dd, J= 7.5, 4.9 Hz, 1H), 6.37 - 6.23 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.29 (d, J= 54.5 Hz, 1H), 4.53 (dd, J= 11.3, 6.2 Hz, 1H), 4.25 – 3.99 (m, 3H), 3.72 (dd, J= 15.0, 6.3 Hz, 2H), 3.12 – 2.96 (m, 3H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.21 – 1.98 (m, 3H), 1.91 – 1.74 (m, 3H), 1.58 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 30. 實例 30 的合成方案 實例 30 的實驗程序： 4-(10-(1- 胺基 -5,6,7,8- 四氫異喹啉 -8- 基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇 步驟 1 ： 8- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫異喹啉 -2- 氧化物（實例 30- 中間體 2 ）
向6,7-二氫異喹啉-8(5H)-酮( 實例 30- 中間體 1）（6.7克，45.58毫莫耳）在DCM（100毫升）中的溶液添加了m-CPBA（13.4克，77.48毫莫耳）。在N 2下於25℃將反應混合物攪拌達16小時。利用濃NaHSO 3（水溶液，60毫升）淬滅了反應混合物，且對混合物進行了減壓濃縮。利用DCM（80毫升）/MeOH（8毫升）對殘留物進行了研製，且進行了過濾。對濾液進行了減壓濃縮。藉由利用DCM/MeOH= 10:1進行溶析的矽膠層析術對殘留物進行了純化，以得到作為略為黃色的固體的所期望產物8-側氧基-5,6,7,8-四氫異喹啉-2-氧化物（8克，89%）。MS： m/z= 164.1 (M+H +, ESI+)。 步驟 2 ： 1-( 苄胺基 )-6,7- 二氫異喹啉 -8(5H)- 酮（實例 30- 中間體 3 ）
向8-側氧基-5,6,7,8-四氫異喹啉-2-氧化物（7克，42.94毫莫耳）在二氯乙烷（dichloroethane，DCE）（70毫升）中的溶液添加了BnNH 2（11.5克，107.36毫莫耳）、TEA（13克，128.83毫莫耳）、PyBrOP（26克，55.83毫莫耳）。在N 2下於25℃將反應混合物攪拌達4小時。利用DCM（70毫升）淬滅了反應混合物，且利用鹽水（100毫升）對溶液進行了洗滌。對有機相進行了減壓濃縮。藉由利用PE/EA = 10:1進行溶析的矽膠層析術對殘留物進行了濃縮進行了純化，以得到作為黃色固體的1-(苄胺基)-6,7-二氫異喹啉-8(5H)-酮（3.8克，35%）。MS： m/z= 252.9 (M+H +, ESI+)。 步驟 3 ： ( E)-2-((1-( 苄胺基 )-6,7- 二氫伸異喹啉 -8(5H)- 基 ) 胺基 ) 乙 -1- 醇（實例 30- 中間體 4 ）
向1-(苄胺基)-6,7-二氫異喹啉-8(5H)-酮（1.0克，3.968毫莫耳）在MeOH（10毫升）/DMF（10毫升）中的溶液添加了2-胺基乙-1-醇（720毫克，11.905毫莫耳）、TEA（1.2克，11.905毫莫耳）、AcOH（240毫克，3.968毫莫耳）。在60℃下將反應混合物攪拌達2小時，且向以上溶液添加了NaBH 3CN（740毫克，11.905毫莫耳）。然後在60℃下將反應混合物攪拌達48小時。利用DCM（100毫升）稀釋了反應混合物，且利用水（150毫升× 3）對溶液進行了洗滌。利用鹽水（100毫升）對有機相進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥，且進行了濃縮，以得到作為略為黃色的油狀物的粗製產物( E)-2-((1-(苄胺基)-6,7-二氫伸異喹啉-8(5H)-基)胺基)乙-1-醇（1.0克，100%）。MS： m/z= 296.0 (M+H +, ESI+)。 步驟 4 ： 2-((1-( 苄胺基 )-5,6,7,8- 四氫異喹啉 -8- 基 ) 胺基 ) 乙 -1- 醇（實例 30- 中間體 5 ）
向( E)-2-((1-(苄胺基)-6,7-二氫伸異喹啉-8(5H)-基)胺基)乙-1-醇（1.5克，5.078毫莫耳）在MeOH（10毫升）中的溶液添加了NaBH 4（576毫克，15.234毫莫耳）。在25℃下將反應混合物攪拌達2小時。對反應混合物進行了減壓濃縮。藉由利用PE/EA = 1:1進行溶析的矽膠層析術對殘留物進行了濃縮進行了純化，以得到作為無色油狀物的所期望產物2-((1-(苄胺基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)胺基)乙-1-醇（440毫克，收率29%）。MS： m/z= 298.0 (M+H +, ESI+) 步驟 5 ： 5-(2-((1-( 苄胺基 )-5,6,7,8- 四氫異喹啉 -8- 基 ) 胺基 ) 乙氧基 )-7- 氯 -8- 氟 -2-( 甲硫基 ) 吡啶並 [4,3- d] 嘧啶 -4- 醇（實例 30- 實例 6 ）
在0℃下向2-((1-(苄胺基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)胺基)乙-1-醇（400毫克，1.342毫莫耳）在THF（2毫升）中的溶液添加了NaH（60%，油狀物，215毫克，5.346毫莫耳）。在N 2下於0℃將反應混合物攪拌達30分鐘，且向以上溶液添加了5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶並[4,3- d]嘧啶-4-醇（374毫克，1.342毫莫耳）。在N 2下於25℃將反應混合物攪拌達16小時。利用濃NH 4Cl（水溶液）（5毫升）淬滅了反應混合物，且利用EA（10毫升× 3）對溶液進行了萃取。利用鹽水（20毫升）對有機相進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥。對有機相進行了減壓濃縮。藉由利用PE/EA = 3:1進行溶析的矽膠層析術對殘留物進行了濃縮進行了純化，以得到作為無色油狀物的所期望產物5-(2-((1-(苄胺基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)胺基)乙氧基)-7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶並[4,3- d]嘧啶-4-醇（185毫克，25%收率）。MS： m/z= 541.1 (M+H +, ESI+)。 步驟 6 ： N- 苄基 -8-(5- 氯 -4- 氟 -2-( 甲硫基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 )-5,6,7,8- 四氫異喹啉 -1- 胺（實例 30- 中間體 7 ）
向5-(2-((1-(苄胺基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)胺基)乙氧基)-7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶並[4,3- d]嘧啶-4-醇（185毫克，0.343毫莫耳）在DCM（5毫升）中的溶液添加了BOPCl（262毫克，1.028毫莫耳）、DIEA（398毫克，3.087毫莫耳）。在N 2下於25℃將反應混合物攪拌達16小時。利用DCM（10毫升）稀釋了反應混合物。利用鹽水（20毫升）對有機相進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥。對有機相進行了減壓濃縮。藉由利用PE/EA = 3:1進行溶析的矽膠層析術對殘留物進行了濃縮進行了純化，以得到作為無色油狀物的所期望產物N-苄基-8-(5-氯-4-氟-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-胺（90毫克，收率50%）。MS： m/z= 523.1 (M+H +, ESI+)。 步驟 7 ： 8-(5- 氯 -4- 氟 -2-( 甲硫基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 )-5,6,7,8- 四氫異喹啉 -1- 胺（實例 30- 中間體 8 ）
向N-苄基-8-(5-氯-4-氟-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-胺（90毫克，0.172毫莫耳）在TFA（2.5毫升）中的溶液添加了CF 3SO 3H（0.5毫升）。在N 2下於25℃將反應混合物攪拌達5小時。利用濃Na 2CO 3（50毫升）淬滅了反應混合物，且利用DCM（50毫升× 3）對溶液進行了萃取。利用鹽水（50毫升）對有機相進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥。對有機相進行了減壓濃縮。藉由利用PE/EA = 3:1進行溶析的矽膠層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物8-(5-氯-4-氟-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-胺（50毫克，收率67%）。MS： m/z= 433.0 (M+H +, ESI+)。 步驟 8 ： 8-(4- 氟 -5-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽烷基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-( 甲硫基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 )-5,6,7,8- 四氫異喹啉 -1- 胺（實例 30- 中間體 9 ）
向8-(5-氯-4-氟-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-胺（40毫克，0.092毫莫耳）在二噁烷（3毫升）/H 2O（0.3毫升）中的溶液添加了((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷（48毫克，0.092毫莫耳）、K 3PO 4（60毫克，0.276毫莫耳）及Ruphos-Pd-G 3（16毫克，0.0184毫莫耳）。在N 2下於100℃將反應混合物攪拌達2小時。對反應混合物進行了減壓濃縮。藉由利用PE/EA = 3:1進行溶析的矽膠層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物8-(4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-胺（20毫克，收率27%）。MS： m/z= 783.3 (M+H +, ESI+)。 步驟 9 ： 8-(4- 氟 -5-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽烷基 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-( 甲基磺醯基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 )-5,6,7,8- 四氫異喹啉 -1- 胺（實例 30- 中間體 10 ）
在0℃下向8-(4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲硫基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-胺（20毫克，0.025毫莫耳）在ACN（1毫升）/H 2O（1毫升）中的溶液添加了過硫酸氫鉀（78毫克，0.128毫莫耳）。在N 2下於室溫將反應混合物攪拌達2小時。利用濃NaHSO 3（水溶液，5毫升）淬滅了反應混合物，且利用EA（20毫升）對溶液進行了萃取。利用鹽水（10毫升）對有機相進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥。對有機相進行了減壓濃縮，以得到作為黃色固體的所期望粗製產物8-(4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲基磺醯基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-胺（15毫克，72%收率）。MS： m/z= 815.2 (M+H +, ESI+)。 步驟 10 ： 8-(4- 氟 -5-(7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 )-8-(( 三異丙基矽烷 ) 乙炔基 ) 萘 -1- 基 )-2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 )-5,6,7,8- 四氫異喹啉 -1- 胺（實例 30- 中間體 1 ）
在0℃下向((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲醇（14毫克，0.090毫莫耳）在THF（1毫升）中的溶液添加了NaH（60%，油狀物，2毫克，0.128毫莫耳）。在N 2下於0℃將反應混合物攪拌達20分鐘，且向以上混合物滴加了8-(4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-(甲基磺醯基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-胺（15毫克，0.018毫莫耳）的溶液。在N 2下於室溫將反應混合物攪拌達2小時。利用濃NH 4Cl（水溶液，5毫升）淬滅了反應混合物，且利用EA（20毫升）對溶液進行了萃取。利用鹽水（10毫升）對有機相進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥。對有機相進行了減壓濃縮，以得到作為黃色固體的所期望粗製產物8-(4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-胺（10毫克，收率60%）。MS： m/z= 849.3 (M+H +, ESI+)。 步驟 11 ： 8-(5-(8- 乙炔基 -7- 氟 -3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8,9- 二氫 -10 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -10- 基 )-5,6,7,8- 四氫異喹啉 -1- 胺（實例 30- 中間體 12 ）
向8-(4-氟-5-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽烷)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-胺（10毫克，0.011毫莫耳）在DMF（1毫升）中的溶液添加了CsF（17毫克，0.110毫莫耳）。在N 2下於室溫將反應混合物攪拌達2小時。利用水(10毫升）淬滅了反應混合物，且利用EA（10毫升）對溶液進行了萃取。利用鹽水（10毫升×3）對有機相進行了洗滌，藉由Na 2SO 4進行了乾燥。對有機相進行了減壓濃縮，以得到作為無色油狀物的所期望粗製產物8-(5-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-胺（10毫克，收率100%）。MS： m/z= 738.2 (M+H +, ESI+)。 步驟 12 ： 4-(10-(1- 胺基 -5,6,7,8- 四氫異喹啉 -8- 基 )-4- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-9,10- 二氫 -8 H-7- 氧雜 -1,3,6,10- 四氮雜環庚 [ 脫 ] 萘 -5- 基 )-5- 乙炔基 -6- 氟萘 -2- 醇 （ 實例 30 ）
向8-(5-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8,9-二氫-10 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-10-基)-5,6,7,8-四氫異喹啉-1-胺（10毫克，0.013毫莫耳）在ACN（1毫升）中的溶液添加了4莫耳/升的HCl/二噁烷（1毫升）。在N 2下於室溫將反應混合物攪拌達4小時。對反應混合物進行了減壓濃縮。藉由製備性HPLC（管柱：桑法爾C18，19*250毫米，10微米；移動相A：0.1%的NH 4HCO 3/H 2O，B：ACN；梯度：5%-95% B；流速：50毫升/分鐘）對殘留物進行了純化，以得到作為白色固體的所期望產物（ 實例 30）（1.07毫克，收率11%）。MS： m/z= 694.4 (M+H +, ESI+)。 31. 實例 36 的合成方案 實例 36 的實驗程序： 2- 胺基 -4-(4-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-8- 氯 -10- 氟 -2-((( S)-2- 亞甲基四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-5,6- 二氫 -4 H-[1,4] 氧雜氮呯並 [5,6,7- 脫 ] 喹唑啉 -9- 基 )-7- 氟苯並 [ b] 噻吩 -3- 甲腈 步驟 1 ： (4-(4-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-8- 氯 -10- 氟 -2-((( S)-2- 亞甲基四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-5,6- 二氫 -4 H-[1,4] 氧雜氮呯並 [5,6,7- 脫 ] 喹唑啉 -9- 基 )-3- 氰基 -7- 氟苯並 [ b] 噻吩 -2- 基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 36- 中間體 1 ）
在氬氣下於0℃向( S)-(2-亞甲基四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲醇（13毫克，0.082毫莫耳）在THF（1毫升）中的溶液添加了NaH（60%，油狀物，10毫克，0.41毫莫耳）。在氬氣下於0℃將混合物攪拌達10分鐘。然後，向以上混合物中添加了(4-(4-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(甲基磺醯基)-5,6-二氫-4 H-[1,4]氧雜氮呯並[5,6,7- 脫]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[ b]噻吩-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（60毫克，0.082毫莫耳）。在氬氣下於0℃至室溫將反應混合物攪拌達1小時。利用H 2O（10毫升）淬滅了所得混合物。利用乙酸乙酯（10毫升× 3）對所得混合物進行了萃取。利用鹽水（30毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由無水Na 2SO 4進行了乾燥。過濾後，對濾液進行了減壓濃縮，以得到殘留物，藉由利用二氯甲烷:甲醇（10:1）進行溶析的矽膠管柱層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物(4-(4-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((( S)-2-亞甲基-四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4 H-[1,4]氧雜氮呯並[5,6,7- 脫]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[ b]噻吩-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（50毫克，收率75%）。MS： m/z= 801.4 (M+H +, ESI+) 步驟 2 ： 2- 胺基 -4-(4-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-8- 氯 -10- 氟 -2-((( S)-2- 亞甲基四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-5,6- 二氫 -4 H-[1,4] 氧雜氮呯並 [5,6,7- 脫 ] 喹唑啉 -9- 基 )-7- 氟苯並 [ b] 噻吩 -3- 甲腈（實例 36 ）
向(4-(4-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((( S)-2-亞甲基-四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4 H-[1,4]氧雜氮呯並[5,6,7- 脫]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[ b]噻吩-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（50毫克，0.062毫莫耳）在DCM（0.5毫升）中的溶液添加了4莫耳/升的HCl/二噁烷（1毫升）。在室溫下將反應混合物攪拌達2小時。對反應混合物進行了減壓濃縮。藉由製備性HPLC（沃特世2767/Qda，管柱：埃克斯布瑞琪C18，19*250毫米，10微米；移動相A：10毫莫耳NH 4HCO 3，B：ACN；流速：20毫升/分鐘；梯度：57%~57%）對殘留物進行了純化。保留時間：在16分鐘中佔5.6-7.1分鐘，以得到作為白色固體的所期望產物（ 實例 36a）（1.34毫克，3%）；保留時間：在16分鐘中佔9.5-11分鐘，以得到作為白色固體的所期望產物（ 實例 36b）（6.06毫克，14%）。 實例 36a ：MS： m/z= 701.3 (M+H +, ESI+)。 1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 8.08 (brs, 1.87 H, FA), 7.97 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.24 – 7.08 (m, 2H), 6.68 (dd, J= 7.4, 5.0 Hz, 1H), 6.30 - 6.20 (m, 1H), 5.67 (d, J= 15.6 Hz, 2H), 4.90 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 4.45 - 4.25 (m, 2H), 4.10 – 3.98 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.03 - 1.70 (m, 4H), 1.66 - 1.55 (m, 3H)。 實例 36b ：MS： m/z= 701.3 (M+H +, ESI+)。 1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 8.09 (brs, 2H), 7.97 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.09 (m, 2H), 6.68 (dd, J= 7.4, 4.9 Hz, 1H), 6.35 - 6.25 (m, 1H), 5.81 (d, J= 16.5 Hz, 2H), 4.90 (d, J= 9.9 Hz, 2H), 4.52 (dd, J= 11.8, 6.1 Hz, 1H), 4.21 (dd, J= 11.0, 7.0 Hz, 1H), 4.13 – 3.97 (m, 2H), 3.70 (dd, J= 15.7, 6.4 Hz, 1H), 3.56 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.18 (d, J= 13.7 Hz, 2H), 3.02 – 2.98 (m, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.36 (d, J= 15.2 Hz, 2H), 1.99 – 1.68 (m, 4H), 1.58 (d, J= 6.6 Hz, 3H) 。 32. 實例 37 的合成方案 實例 37 的實驗程序： 2- 胺基 -4-(4-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-8- 氯 -10- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 甲氧基四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-5,6- 二氫 -4 H-[1,4] 氧雜氮呯並 [5,6,7- 脫 ] 喹唑啉 -9- 基 )-7- 氟苯並 [ b] 噻吩 -3- 甲腈 步驟 1 ： (4-(4-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-8- 氯 -10- 氟 -2-(((7a S)-2- 甲氧基四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-5,6- 二氫 -4 H-[1,4] 氧雜氮呯並 [5,6,7- 脫 ] 喹唑啉 -9- 基 )-3- 氰基 -7- 氟苯並 [ b] 噻吩 -2- 基 ) 胺甲酸 第三丁基酯（實例 37- 中間體 1 ）
在氬氣下於0℃向((7a S)-2-甲氧基四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲醇（14毫克，0.082毫莫耳）在THF（1毫升）中的溶液添加了NaH（10毫克，0.41毫莫耳）。在氬氣下於0℃將混合物攪拌達10分鐘。然後，向以上溶液中添加了(4-(4-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(甲基磺醯基)-5,6-二氫-4 H-[1,4]氧雜氮呯並[5,6,7- 脫]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[ b]噻吩-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（60毫克，0.082毫莫耳）。在氬氣下於0℃至室溫將反應混合物攪拌達1小時。利用H 2O（10毫升）淬滅了所得混合物。利用乙酸乙酯（10毫升× 3）對所得混合物進行了萃取。利用鹽水（30毫升）對合併的有機層進行了洗滌，藉由無水Na 2SO 4進行了乾燥。過濾後，對濾液進行了減壓濃縮，以得到殘留物，藉由利用二氯甲烷:甲醇（10:1）進行溶析的矽膠管柱層析術對殘留物進行了純化，以得到作為黃色固體的所期望產物(4-(4-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((7a S)-2-甲氧基四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4 H-[1,4]氧雜氮呯並[5,6,7- 脫]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[ b]噻吩-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（40毫克，收率60%）。MS： m/z= 819.4 (M+H +, ESI+) 步驟 2 ： 2- 胺基 -4-(4-(1-(2- 胺基吡啶 -3- 基 ) 乙基 )-8- 氯 -10- 氟 -2-(((2 R,7a S)-2- 甲氧基四氫 -1 H- 吡咯嗪 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-5,6- 二氫 -4 H-[1,4] 氧雜氮呯並 [5,6,7- 脫 ] 喹唑啉 -9- 基 )-7- 氟苯並 [ b] 噻吩 -3- 甲腈（實例 37 ）
向(4-(4-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((7a S)-2-甲氧基四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4 H-[1,4]氧雜氮呯並[5,6,7- 脫]喹唑啉-9-基)-3-氰基-7-氟苯並[ b]噻吩-2-基)胺甲酸 第三丁基酯（40毫克，0.048毫莫耳）在DCM（0.5毫升）中的溶液添加了4莫耳/升的HCl/二噁烷（1毫升）。在室溫下將反應混合物攪拌達2小時。對反應混合物進行了減壓濃縮。在以下條件下藉由製備性HPLC對殘留物進行了純化：沃特世2767/Qda，管柱：埃克斯布瑞琪C18，19*250毫米，10微米；移動相A：0.1%的FA/H 2O，B：ACN；流速：20毫升/分鐘；梯度：19%~28%；保留時間：在16分鐘中佔7.9-9.7分鐘，以得到作為白色固體的所期望產物（ 實例 37a）（4.34毫克，13%）；保留時間：在16分鐘中佔11.6-12.9分鐘，以得到作為白色固體的所期望產物（ 實例 37b）（4.88毫克，14%）。 實例 37a ：MS： m/z= 719.4 (M+H +, ESI+) 1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 8.38 (brs, 3.59 H, FA), 8.09 (s, 2H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.64 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.08 (m, 2H), 6.71 – 6.65 (m, 1H), 6.29 - 6.20 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.10 -4.02 (m, 3H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.08 - 2.96 (m, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.94 - 1.70 (m, 5H), 1.66 - 1.54 (m, 3H)。 實例 37b ：MS： m/z= 719.4 (M+H +, ESI+) 1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 8.40 (brs, 2.72 H, FA), 8.09 (s, 2H), 7.97 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 2H), 6.73 – 6.62 (m, 1H), 6.40 - 6.25 (m, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.60 - 4.47 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 3H), 3.74 – 3.68 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.10 - 2.92 (m, 2H), 2.75 – 2.68 (m, 2H), 2.15 (dd, J= 12.8, 5.6 Hz, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 3H), 1.58 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
以相似的方式，使用適宜於製備每一實例中闡述的化合物的樣品製備出了下表1中的實例1至實例37的化合物。 [表1]
編號 結構 IUPAC名稱 質量(ESI+) m/z(M+H)
1 4-(10-((1-(二甲基胺基)環丁基)甲基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇 663.47
1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 0.80 (t, J= 7.38 Hz, 3H), 1.65-1.85 (m, 7H), 1.96 (brs, 1H), 2.03-2.13 (m, 4H), 2.23 (s, 6H), 2.26-2.30 (m, 1H), 2.36-2.42 (m, 1H), 2.79-2.85 (m, 1H), 3.01 (brs, 1H), 3.08 (d, J= 6.50 Hz, 2H), 3.97-4.25 (m, 6H), 4.57 (t, J= 4.88 Hz, 2H), 5.21-5.34 (m, 1H), 7.01 (d, J= 2.50 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 2.50 Hz, 1H), 7.34 (t, J= 9.38 Hz, 1H), 7.74 (dd, J= 9.01, 6.00 Hz, 1H), 9.91 (s, 1H)。
2 4-(10-((1-(二甲基胺基)環丁基)甲基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇 659.39
1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 1.67-1.91 (m, 8H), 2.05-2.10 (m, 4H), 2.26 (brs, 6H), 2.85 (d, J= 6.01 Hz, 1H), 3.03-3.11 (m, 4H), 3.93-4.17 (m, 6H), 4.45 (dd, J= 14.13, 4.88 Hz, 1H), 4.56 (brs, 2H), 5.22-5.35 (m, 1H), 7.15 (d, J= 2.25 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 2.50 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 9.01 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 9.13, 5.88 Hz, 1H), 10.14 (brs, 1H)。
3 4-((8 S)-10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8-甲基-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇 686.2
N/A
3a （假定的） 4-(( S)-10-(( R)-1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8-甲基-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇 686.2
1H NMR（400百萬赫，MeOD）δ 7.91 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 8.9, 5.9 Hz, 1H), 7.25 – 7.07 (m, 2H), 6.99 - 6.87 (m, 1H), 6.78 – 6.65 (m, 1H), 6.57 - 6.48 (m, 1H), 5.24 (d, J= 54.6 Hz, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.29 – 4.15 (m, 2H), 3.54 – 3.40 (m, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.53 – 2.06 (m, 5H), 2.01 - 1.73 (m, 3H), 1.62 - 1.48 (m, 3H), 1.20 - 1.06 (m, 3H), 0.78 (t, J= 7.3 Hz, 3H)。
3b （假定的） 4-(( S)-10-(( S)-1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8-甲基-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇 686.3
1H NMR（400百萬赫，MeOD）δ 7.96 (s, 1H), 7.78 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 2H), 7.03 (d, J= 23.2 Hz, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 1H), 5.31 (d, J= 54.4 Hz, 1H), 4.69 – 4.53 (m, 2H), 4.34 (dd, J= 23.5, 10.5 Hz, 2H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.57 – 2.12 (m, 5H), 2.05 - 1.85 (m, 3H), 1.76 - 1.64 (m, 3H), 1.36 - 1.22 (m, 3H), 0.96 - 0.79 (m, 3H)。
4 4-((8 S)-10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-2-((2,6-二亞甲基四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-氟-8-甲基-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇 688.2
1H NMR（400百萬赫，MeOD）δ 8.03 - 7.90 (m, 1H), 7.86 – 7.74 (m, 2H), 7.36 – 7.25 (m, 2H), 7.23 – 7.11 (m, 1H), 6.85 – 6.75 (m, 1H), 6.68 - 6.54 (m, 1H), 5.12 – 4.91 (m, 4H), 4.68 – 4.19 (m, 3H), 3.83 – 3.34 (m, 6H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 1.74 – 1.59 (m, 3H), 1.37 - 1.14 (m, 3H)。
5 4-((8 S)-10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-8-甲基-2-((1-(嗎啉基甲基)環丙基)甲氧基)-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇 694.0
1H NMR（400百萬赫，MeOD）δ 8.04 - 7.94 (m, 1H), 7.87 – 7.74 (m, 2H), 7.36 – 7.25 (m, 2H), 7.24 – 7.11 (m, 1H), 6.86 - 6.74 (m, 1H), 6.71 – 6.56 (m, 1H), 4.71 – 4.18 (m, 3H), 3.70 – 3.65 (m, 4H), 3.62 – 3.40 (m, 2H), 2.62 – 2.36 (m, 6H), 1.77 – 1.60 (m, 3H), 1.36 – 1.15 (m, 3H), 0.80 - 0.68 (m, 2H), 0.56 - 0.46 (m, 2H)。
6 4-((8 S)-10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8-甲基-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇 682.2
1H NMR（400百萬赫，MeOD）δ 8.04 – 7.93 (m, 1H), 7.87 – 7.75 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.24 – 7.10 (m, 1H), 6.86 - 6.76 (m, 1H), 6.72 – 6.55 (m, 1H), 5.32 (d, J= 53.0 Hz, 1H), 4.70 – 4.19 (m, 3H), 3.77 – 3.35 (m, 3H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.46 – 2.11 (m, 3H), 2.07 - 1.86 (m, 3H), 1.74 – 1.59 (m, 3H), 1.38 – 1.14 (m, 3H)。
6a （假定的） 4-(( S)-10-(( R)-1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8-甲基-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇 682.0
1H NMR（400百萬赫，MeOD）δ 8.00 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.87 – 7.75 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 6.86 – 6.78 (m, 1H), 6.66 - 6.56 (m, 1H), 5.31 (d, J= 53.6 Hz, 1H), 4.40 – 4.17 (m, 3H), 3.68 – 3.41 (m, 3H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 3.07 – 2.97 (m, 1H), 2.42 – 2.11 (m, 3H), 2.06 – 1.86 (m, 3H), 1.71 – 1.58 (m, 3H), 1.25 - 1.14 (m, 3H)。
6b （假定的） 4-(( S)-10-(( S)-1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8-甲基-9,10-二氫-8H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇 682.0
1H NMR（400百萬赫，MeOD）δ 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.87 – 7.72 (m, 2H), 7.35 – 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 1H), 6.84 - 6.74 (m, 1H), 6.69 - 6.57 (m, 1H), 5.33 (d, J= 55.0 Hz, 1H), 4.71 - 4.61 (m, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 2H), 3.77 – 3.34 (m, 3H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.40 – 2.12 (m, 3H), 2.06 - 1.88 (m, 3H), 1.70 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.37 - 1.22 (m, 3H)。
7 4-((8 S)-10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-2-((4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-氟-8-甲基-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇 673.9
1H NMR（400百萬赫，DMSO）δ 10.15 (s, 1H), 8.05 – 7.89 (m, 2H), 7.76 – 7.63 (m, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.23 – 7.07 (m, 1H), 6.76 – 6.62 (m, 1H), 6.47 – 6.28 (m, 1H), 5.83 - 5.63 (m, 2H), 4.71 – 3.92 (m, 4H), 3.66 - 3.50 (m, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.81 – 2.52 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.35 - 2.15 (m, 1H), 1.69 – 1.49 (m, 3H), 1.31 - 1.03 (m, 3H)。
8 4-((8 S)-10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-2-((( S)-1-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-2-基)甲氧基)-4-氟-8-甲基-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇 674.0
1H NMR（400百萬赫，DMSO）δ 10.38 (brs, 0.47H, FA), 8.42 (s, 1H), 8.08 – 7.88 (m, 2H), 7.76 - 7.62 (m, 1H), 7.52 - 7.34 (m, 2H), 7.25 – 7.04 (m, 1H), 6.80 – 6.61 (m, 1H), 6.46 - 6.24 (m, 1H), 6.16 - 5.82 (m, 1H), 5.80 – 5.49 (m, 2H), 4.74 – 3.77 (m, 4H), 3.74 - 3.54 (m, 2H), 3.05 – 2.70 (m, 3H), 2.16 - 2.00 (m, 2H), 1.68 – 1.52 (m, 3H), 1.34 - 1.02 (m, 3H)。
9 4-((8 S)-2-((2-氧雜雙環[2.1.1]己-4-基)甲氧基)-10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-8-甲基-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇 636.9
1H NMR（400百萬赫，CD3OD_SPE）δ 8.03 - 7.90 (m, 1H), 7.85 – 7.69 (m, 2H), 7.34 – 7.13 (m, 3H), 6.85 – 6.71 (m, 1H), 6.68 – 6.54 (m, 1H), 4.74 – 4.12 (m, 3H), 3.77 – 3.63 (m, 2H), 3.57 – 3.27 (m, 3H), 2.03 – 1.90 (m, 2H), 1.72 - 1.54 (m, 5H), 1.32 - 1.13 (m, 3H)。
10a （假定的） 4-(( S)-10-(( R)-1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8-甲基-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5,6-二氟萘-2-醇 676.0
1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 10.27 (s, 1H), 8.01 (dd, J= 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.79 – 7.66 (m, 2H), 7.63 - 7.51 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28 - 7.12 (m, 1H), 6.75 - 6.66 (m, 1H), 6.45 - 6.32 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 5.41 – 5.20 (m, 1H), 4.23 – 4.10 (m, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 2H), 3.13 - 2.99 (m, 3H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.18 – 1.94 (m, 4H), 1.90 - 1.75 (m, 3H), 1.60 - 1.48 (m, 3H), 1.10 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。
10b （假定的） 4-(( S)-10-(( S)-1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8-甲基-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5,6-二氟萘-2-醇 676.0
1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 7.96 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.58 - 7.44 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.18 (d, J= 34.6 Hz, 1H), 6.72 – 6.60 (m, 1H), 6.46 - 6.34 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.43 – 5.19 (m, 1H), 4.72 – 4.56 (m, 1H), 4.24 – 4.07 (m, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.11 – 3.01 (m, 3H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.14 – 1.98 (m, 4H), 1.90 – 1.75 (m, 3H), 1.60 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.23 – 1.20 (m, 3H)。
11 3-((8 S)-10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-8-甲基-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-氯-4-環丙基苯酚 664.2
1H NMR（400百萬赫，CDCl 3）δ 8.32 (s, 1H), 7.97 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.75 – 6.67 (m, 2H), 6.66 - 6.56 (m, 1H), 5.92 (brs, 2H), 5.41 (d, J= 52.4 Hz, 1H), 4.61 - 4.43 (m, 3H), 3.46 – 3.08 (m, 6H), 2.60 – 2.23 (m, 3H), 2.18 - 2.04 (m, 3H), 1.893 - 1.80 (m, 1H), 1.59 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.33 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.72 - 0.55 (m, 2H), 0.18 - 0.06 (m, 2H)。
12 4-(10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-((1-(嗎啉甲基)環丙基)甲氧基)-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇 680.0
1H NMR（400百萬赫，CDCl 3）δ 8.27 (s, 1H), 7.99 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.54 (m, 2H), 7.22 - 7.10 (m, 3H), 6.78 – 6.59 (m, 2H), 5.95 (brs, 2H), 4.51 – 4.18 (m, 4H), 3.78 – 3.54 (m, 5H), 3.52 – 3.38 (m, 1H), 2.99 (d, J= 33.9 Hz, 1H), 2.64 – 2.46 (m, 6H), 1.60 (dd, J= 18.7, 6.8 Hz, 3H), 0.78 - 0.66 (m, 2H), 0.56 - 0.44 (m, 2H)。
13 4-(10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇 667.9
1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 10.16 (brs, 1H), 8.15 (s, 0.76H, FA), 8.01 – 7.91 (m, 2H), 7.66 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.74 – 6.63 (m, 1H), 6.39 – 6.26 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.36 (d, J= 54.6 Hz, 1H), 4.53 – 4.14 (m, 4H), 4.04 (d, J= 54.6 Hz, 1H), 3.83 – 3.67 (m, 1H), 3.50 – 3.37 (m, 3H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.31 – 1.77 (m, 6H), 1.66 – 1.52 (m, 3H)。
13a （假定的） 4-(10-(( R)-1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇 668.2
1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 10.16 (s, 1H), 8.07 – 7.87 (m, 2H), 7.65 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.15 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 6.72 – 6.64 (m, 1H), 6.40 - 6.25 (m, 1H), 5.76 (d, J= 28.3 Hz, 2H), 5.30 (d, J= 54.2 Hz, 1H), 4.45 – 4.37 (m, 1H), 4.26 - 4.08 (m, 3H), 3.80 – 3.64 (m, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 3.15 - 3.00 (m, 3H), 2.90 – 2.78 (m, 1H), 2.19 – 1.78 (m, 6H), 1.67 – 1.54 (m, 3H)。
13b （假定的） 4-(10-(( S)-1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇 668.2
1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 10.22 (brs, 1H), 8.16 – 7.94 (m, 2H), 7.65 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.72 – 6.64 (m, 1H), 6.45 – 6.24 (m, 1H), 5.76 (d, J= 30.0 Hz, 2H), 5.31 (d, J= 55.8 Hz, 1H), 4.45 – 4.37 (m, 1H), 4.27 – 4.06 (m, 3H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.72 – 3.67 (m, 1H), 3.16 - 2.99 (m, 3H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.15 – 1.78 (m, 6H), 1.69 – 1.51 (m, 3H)。
14 4-(10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇 672.2
1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 10.01 (brs, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 – 7.54 (m, 2H), 7.42 – 7.21 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.75 – 6.59 (m, 1H), 6.44 -6.30 (m, 1H), 5.72 (d, J= 26.4 Hz, 2H), 5.29 (d, J= 54.3 Hz, 1H), 4.44 - 4.04 (m, 4H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.12 - 2.96 (m, 3H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.42 - 2.24 (m, 2H), 2.18 - 1.98 (m, 3H), 1.88 - 1.70 (m, 3H), 1.64 - 1.52 (m, 3H), 0.88 - 0.72 (m, 3H)。
14a （假定的） 4-(10-(( R)-1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇 672.2
1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 8.30 (brs, 1.18H, FA), 8.03 – 7.92 (m, 1H), 7.80 – 7.64 (m, 2H), 7.44 – 7.31 (m, 2H), 7.02 (t, J= 2.5 Hz, 1H), 6.79 – 6.72 (m, 1H), 6.37 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 5.39 (d, J= 53.9 Hz, 1H), 4.46 – 4.25 (m, 4H), 3.83 - 3.68 (m, 1H), 3.51 – 3.16 (m, 4H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 2.43 – 2.10 (m, 5H), 2.03 – 1.80 (m, 3H), 1.60 (t, J= 6.7 Hz, 3H), 0.88 - 0.72 (m, 3H)。
14b （假定的） 4-(10-(( S)-1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇 672.2
1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 8.20 (s, 0.53H, FA), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.74 (dd, J= 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 2H), 6.99 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J= 6.8, 5.3 Hz, 1H), 6.43 - 6.32 (m, 1H), 5.73 (d, J= 27.4 Hz, 2H), 5.30 (d, J= 54.1 Hz, 1H), 4.45 – 4.07 (m, 4H), 3.78 – 3.73 (m, 1H), 3.19 – 3.00 (m, 4H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.43 – 2.28 (m, 2H), 2.19 – 1.97 (m, 3H), 1.91 – 1.71 (m, 3H), 1.65 – 1.51 (m, 3H), 0.88 - 0.76 (m, 3H)。
15 4-(10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-2-((( S)-4,4-二氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-氟-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇 660.4
1H NMR（400百萬赫，CDCl 3）δ 8.02 (s, 1H), 7.67 - 7.47 (m, 2H), 7.23 - 7.06 (m, 3H), 6.80 - 6.53 (m, 2H), 5.89 – 5.36 (m, 2H), 4.68 – 4.11 (m, 4H), 3.67 - 3.30 (m, 3H), 3.10 - 2.87 (m, 2H), 2.82 - 2.63 (m, 1H), 2.55 - 2.30 (m, 5H), 1.65 - 1.45 (m, 3H)。
16 4-(10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5,6-二氟萘-2-醇 662.0
1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 8.23 (s, 0.81H, FA), 7.98 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 7.77 – 7.51 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.22 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J= 7.3, 5.0 Hz, 1H), 6.45 - 6.33 (m, 1H), 5.35 (d, J= 54.4 Hz, 1H), 4.58 – 3.99 (m, 4H), 3.50 - 3.35 (m, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 3H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.28 – 1.78 (m, 6H), 1.59 (d, J= 4.6 Hz, 3H)。
17 4-(10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-甲氧基四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇 684.0
1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 8.28 (s, 1.8H, FA), 7.98 (s, 1H), 7.81 – 7.73 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.43 – 7.29 (m, 2H), 7.07 - 6.97 (m, 1H), 6.78 – 6.68 (m, 1H), 6.42 – 6.31 (m, 1H), 4.55 – 4.29 (m, 4H), 4.23 - 4.12 (m, 1H), 3.58 - 3.40 (m, 3H), 3.35 - 3.24 (m, 4H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.46 – 2.25 (m, 3H), 2.21 – 1.86 (m, 5H), 1.68 - 1.52 (m, 3H), 0.90 - 0.75 (m, 3H)。
18 4-(10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((4 R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇 642.1
1H NMR（400百萬赫，MeOD）δ 8.33 (s, 0.38H, FA), 7.98 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.90 – 7.74 (m, 2H), 7.39 – 7.26 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.89 - 6.77 (m, 1H), 6.68 – 6.55 (m, 1H), 5.30 (d, J= 54.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.25 (m, 4H), 3.86 – 3.45 (m, 4H), 3.12 – 2.96 (m, 1H), 2.85 - 2.70 (m, 3H), 2.55 - 2.35 (m, 1H), 2.30 – 2.04 (m, 1H), 1.75 - 1.62 (m, 3H)。
19 4-(10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-2-((2,6-亞甲基四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-4-氟-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇 678.0
1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 9.95 (s, 1H), 8.09 – 7.94 (m, 1H), 7.75 (dd, J= 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.40 – 7.26 (m, 2H), 6.99 (t, J= 2.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J= 7.3, 5.0 Hz, 1H), 6.40 - 6.28 (m, 1H), 5.70 (d, J= 28.4 Hz, 2H), 4.95 (d, J= 12.0 Hz, 4H), 4.50 – 4.09 (m, 4H), 3.82 – 3.58 (m, 3H), 3.26 -3.14 (m, 3H), 2.75 – 2.62 (m, 2H), 2.49 – 2.15 (m, 4H), 1.67 – 1.50 (m, 3H), 0.90 - 0.75 (m, 3H)。
20 4-(10-(1-(2-胺基苯基)乙基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇 667.2
1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 10.22 (s, 1H), 7.95 (dd, J= 9.0, 5.9 Hz, 1H), 7.46 (t, J= 9.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 7.7, 2.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.78 - 6.65 (m, 2H), 6.47 - 6.30 (m, 1H), 5.30 (d, J= 54.6 Hz, 1H), 5.00 - 4.80 (m, 2H), 4.45 - 4.30 (m, 1H), 4.25 – 4.07 (m, 3H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 3.15 - 3.00 (m, 3H), 2.89 – 2.81 (m, 1H), 2.18 – 1.79 (m, 6H), 1.68 - 1.55 (m, 3H)。
21 4-(10-(1-(2-胺基苯基)乙基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇 671.2
1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 10.01 (s, 1H), 8.14 (s, 0.23H, FA), 7.75 (dd, J= 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 7.10 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.79 – 6.66 (m, 2H), 6.50 - 6.35 (m, 1H), 5.47 (d, J= 54.4 Hz, 1H), 4.54 – 4.38 (m, 3H), 4.33 - 4.20 (m, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 4H), 3.20 - 3.00 (m, 2H), 2.45 - 2.15 (m, 5H), 2.10 - 1.85 (m, 3H), 1.67 – 1.50 (m, 3H), 0.90 - 0.75 (m, 3H)。
22    4-(10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((4 R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇 646.0
1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 8.17 (s, 0.61H, FA), 7.98 (brs, 1H), 7.75 (dd, J= 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.77 – 6.65 (m, 1H), 6.45 – 6.32 (m, 1H), 5.21 (d, J= 55.9 Hz, 1H), 4.60 – 4.24 (m, 4H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.57 – 3.32 (m, 3H), 3.07 - 2.95 (m, 1H), 2.47 – 2.27 (m, 5H), 2.24 – 2.10 (m, 1H), 2.04 – 1.85 (m, 1H), 1.66 – 1.52 (m, 3H), 0.90 - 0.75 (m, 3H)。
23 4-(10-(1-(2-胺基-5-甲基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇 686.5
1H NMR（400百萬赫，MeOD-d 4）δ 7.81 (s, 1H), 7.69 – 7.59 (m, 2H), 7.30 – 7.18 (m, 2H), 7.06 - 7.01 (m, 1H), 6.67 - 6.56 (m, 1H), 5.41 - 5.23 (m, 1H), 4.57 – 4.30 (m, 4H), 3.84 – 3.68 (m, 1H), 3.64 - 3.46 (m, 1H), 3.28 - 2.96 (m, 4H), 2.61 - 2.33 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 3H), 1.71 - 1.61 (m, 3H), 0.92 – 0.81 (m, 3H)。
24 4-(((10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-5-(8-乙基-7-氟-3-羥基萘-1-基)-4-氟-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-2-基)氧基)甲基)四氫-2H-吡喃-4-腈 654.2
1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 8.19 (s, 0.56H, FA), 7.97 (s, 1H), 7.80 - 7.57 (m, 2H), 7.42 – 7.27 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.75 – 6.64 (m, 1H), 6.40 - 6.30 (m, 1H), 5.68 (d, J= 23.8 Hz, 2H), 4.61 – 4.31 (m, 4H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.80 – 3.68 (m, 4H), 2.45 - 2.25 (m, 2H), 2.07 – 1.89 (m, 2H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 3H), 0.88 - 0.75 (m, 3H)。
25 4-(10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((6 S,8a S)-六氫-1H-吡咯並[2,1- c][1,4]噁嗪-6-基)甲氧基)-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇 670.2
1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 9.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.01 -7.92 (m, 1H), 7.75 (dd, J= 9.0, 6.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 2H), 6.99 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.72 – 6.62 (m, 1H), 6.42 - 6.30 (m, 1H), 5.72 (dd, J= 27.4, 10.6 Hz, 2H), 4.55 – 4.14 (m, 4H), 3.80 - 3.68 (m, 1H), 3.65 – 3.43 (m, 6H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.03 – 2.84 (m, 3H), 2.44 - 2.26 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.85 – 1.71 (m, 1H), 1.69 – 1.53 (m, 4H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 0.88 - 0.76 (m, 3H)。
26 4-(10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-((1-((( R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲基)環丙基)甲氧基)-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇 686.2
1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 8.38 (s, 1.52 H, FA), 7.97 (s, 1H), 7.79 – 7.60 (m, 2H), 7.43 – 7.26 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.77 – 6.61 (m, 1H), 6.40 - 6.30 (m, 1H), 5.70 (dd, J= 27.6, 5.6 Hz, 2H), 5.17 (d, J= 56.5 Hz, 1H), 4.48 - 4.20 (m, 4H), 3.80 – 3.68 (m, 4H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.44 – 2.26 (m, 4H), 2.20 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.75 (m, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 3H), 0.88 - 0.75 (m, 3H), 0.70 - 0.60 (m, 2H), 0.50 - 0.40 (m, 2H)。
27 4-(10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-2-((( S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-氟-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇 678.4
1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 9.93 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (dd, J= 8.8, 6.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.41 – 7.24 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.74 – 6.63 (m, 1H), 6.42 - 6.30 (m, 1H), 6.08 (t, J= 56.4 Hz, 1H), 5.76 - 5.60 (m, 2H), 4.48 - 4.16 (m, 4H), 3.80 - 3.66 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 3.16 - 2.98 (m, 2H), 2.93 – 2.75 (m, 1H), 2.44 - 2.26 (m, 3H), 2.02 – 1.89 (m, 1H), 1.81 – 1.50 (m, 6H), 0.90 - 0.78 (m, 3H)。
28 5-乙基-6-氟-4-(4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-10-甲基-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)萘-2-醇 566.3
1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 8.22 (s, 0.48 H, FA), 7.75 (dd, J= 8.6, 6.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.29 (d, J= 54.1 Hz, 1H), 4.63 – 4.48 (m, 2H), 4.11 (dd, J= 42.3, 10.3 Hz, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.16 – 2.97 (m, 4H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.39 – 1.99 (m, 5H), 1.88 - 1.74 (m, 3H), 0.86 - 0.76 (m, 3H)。
29a （假定的） (4R)-2-胺基-4-(4-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧雜氮呯並[5,6,7-脫]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 707.1
1H NMR（400百萬赫，MeOD）δ 7.96 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 8.3, 5.1 Hz, 1H), 7.01 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 6.83 – 6.73 (m, 1H), 6.48 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 5.30 (d, J= 51.5 Hz, 1H), 4.44 (dd, J= 11.7, 5.4 Hz, 1H), 4.33 – 4.21 (m, 3H), 3.69 (dd, J= 15.7, 7.6 Hz, 1H), 3.50 (dd, J= 15.1, 4.7 Hz, 1H), 3.26 – 3.11 (m, 3H), 3.05 – 2.95 (m, 1H), 2.39 – 2.12 (m, 3H), 2.04 – 1.87 (m, 3H), 1.66 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
29b （假定的） (4S)-2-胺基-4-(4-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4H-[1,4]氧雜氮呯並[5,6,7-脫]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[b]噻吩-3-甲腈 707.1
1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 8.30 (s, 0.84 H, FA), 8.08 (s, 2H), 8.00 - 7.95 (m, 1H), 7.64 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.27 – 7.09 (m, 2H), 6.67 (dd, J= 7.5, 4.9 Hz, 1H), 6.37 - 6.23 (m, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.29 (d, J= 54.5 Hz, 1H), 4.53 (dd, J= 11.3, 6.2 Hz, 1H), 4.25 – 3.99 (m, 3H), 3.72 (dd, J= 15.0, 6.3 Hz, 2H), 3.12 – 2.96 (m, 3H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.21 – 1.98 (m, 3H), 1.91 – 1.74 (m, 3H), 1.58 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
30 4-(10-(1-胺基-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇 694.4
N/A
31 2-胺基-4-(4-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-2-((1-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-2-基)甲氧基)-10-氟-5,6-二氫-4 H-[1,4]氧雜氮雜並[5,6,7- 脫]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[ b]噻吩-3-甲腈 N/A
N/A
32 4-(10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇 N/A
N/A
33 4-(10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-(((2 R,7a S)-2-甲氧基四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇 N/A
N/A
34 4-(10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-2-((1-(2,2-二氟乙基)吖丁啶-2-基)甲氧基)-4-氟-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇 N/A
N/A
35 4-(10-(1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-4-氟-2-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-9,10-二氫-8 H-7-氧雜-1,3,6,10-四氮雜環庚[ 脫]萘-5-基)-5-乙基-6-氟萘-2-醇 N/A
N/A
36a （假定的） 2-胺基-4-(4-(( R)-1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4 H-[1,4]氧雜氮呯並[5,6,7-脫]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[ b]噻吩-3-甲腈 701.3
1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 8.08 (brs, 1.87 H, FA), 7.97 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.24 – 7.08 (m, 2H), 6.68 (dd, J= 7.4, 5.0 Hz, 1H), 6.30 - 6.20 (m, 1H), 5.67 (d, J= 15.6 Hz, 2H), 4.90 (d, J= 11.1 Hz, 2H), 4.45 - 4.25 (m, 2H), 4.10 – 3.98 (m, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.03 - 1.70 (m, 4H), 1.66 - 1.55 (m, 3H)。
36b （假定的） 2-胺基-4-(4-(( S)-1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-((( S)-2-亞甲基四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4 H-[1,4]氧雜氮呯並[5,6,7- 脫]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[ b]噻吩-3-甲腈 701.3
1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 8.09 (brs, 2H), 7.97 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.09 (m, 2H), 6.68 (dd, J= 7.4, 4.9 Hz, 1H), 6.35 - 6.25 (m, 1H), 5.81 (d, J= 16.5 Hz, 2H), 4.90 (d, J= 9.9 Hz, 2H), 4.52 (dd, J= 11.8, 6.1 Hz, 1H), 4.21 (dd, J= 11.0, 7.0 Hz, 1H), 4.13 – 3.97 (m, 2H), 3.70 (dd, J= 15.7, 6.4 Hz, 1H), 3.56 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.18 (d, J= 13.7 Hz, 2H), 3.02 – 2.98 (m, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.36 (d, J= 15.2 Hz, 2H), 1.99 – 1.68 (m, 4H), 1.58 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
37a （假定的） 2-胺基-4-(4-(( R)-1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((7a S)-2-甲氧基四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4 H-[1,4]氧雜氮呯並[5,6,7- 脫]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[ b]噻吩-3-甲腈 719.4
1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 8.38 (brs, 3.59 H, FA), 8.09 (s, 2H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.64 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.08 (m, 2H), 6.71 – 6.65 (m, 1H), 6.29 - 6.20 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 4.10 -4.02 (m, 3H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.08 - 2.96 (m, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.94 - 1.70 (m, 5H), 1.66 - 1.54 (m, 3H)。
37b 2-胺基-4-(4-(( S)-1-(2-胺基吡啶-3-基)乙基)-8-氯-10-氟-2-(((7a S)-2-甲氧基四氫-1 H-吡咯嗪-7a(5 H)-基)甲氧基)-5,6-二氫-4 H-[1,4]氧雜氮呯並[5,6,7- 脫]喹唑啉-9-基)-7-氟苯並[ b]噻吩-3-甲腈 719.4
1H NMR（400百萬赫，DMSO-d 6）δ 8.40 (brs, 2.72 H, FA), 8.09 (s, 2H), 7.97 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 2H), 6.73 – 6.62 (m, 1H), 6.40 - 6.25 (m, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.60 - 4.47 (m, 1H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 3H), 3.74 – 3.68 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.10 - 2.92 (m, 2H), 2.75 – 2.68 (m, 2H), 2.15 (dd, J= 12.8, 5.6 Hz, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 3H), 1.58 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。
測試例 ＜ 測試例 1 ： KRAS 核苷酸交換測定 ＞目的 就化合物對KRAS WT、KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12C及KRAS G13D突變體的由SOS1介入的核苷酸交換活性的抑制作用的評價 原則
所述測定監測結合有KRAS的未標記GDP向經螢光標記GTP的由SOS1介入的交換。偵測是基於當兩個螢光團非常接近時所述兩個螢光團之間的能量轉移。供體是被Tb穴狀化合物標記的抗GST抗體，且受體是DY-647P1 GTP。 測試條件及程序 材料 由GST標識的KRAS野生型（wild-type，WT）或突變體蛋白質（胺基酸2-169）， SOS1（胺基酸564-1049）， 經標記GTP（GTP-DY-647P1）， 測定緩衝液（20毫莫耳/升（mM）的4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazine ethanesulfonic acid，HEPES）pH 7.4、150毫莫耳/升的NaCl、5毫莫耳/升的MgCl 2、1毫莫耳/升的二硫蘇糖醇（dithiothreitol，DTT）、0.05%的牛血清白蛋白（Bovine Serum Albumin，BSA）、0.0025%的NP40） 測試程序
1. 利用測定緩衝液將KRAS蛋白質稀釋至達到最終濃度的1.5倍，然後與Tb穴狀化合物抗GST抗體進行了混合，且以10微升的量添加至每一測定孔（KRAS WT、KRAS G12D及KRAS G12V的最終濃度皆為20奈莫耳/升（nM））。
2. 將化合物溶解於二甲基亞碸（dimethyl sulfoxide，DMSO）中且進行了稀釋以製備最終濃度的100倍。
3. 使用艾科聲學分配器（ECHO acoustic dispenser）（貝克曼（Beckman））將化合物分配至測定孔中，與KRAS/Ab混合物輕輕混合，且孵育達60分鐘。
4. 將SOS1與經標記GTP混合，利用測定緩衝液稀釋至最終濃度的3倍，且將5微升溶液添加至測定孔以引發反應（經標記GTP的最終濃度為0.15微升，SOS1在WT中的最終濃度為7.5奈莫耳/升，在G12D中為12.5奈莫耳/升，且在G12V中為50奈莫耳/升）。僅將測定緩衝液及經標記GTP添加至空白孔（blank well）中。
5. 使用菲拉斯塔平板閱讀器（Pherastar Plate Reader，BMG）在Ex/Em=(337/665; 337/620)下監測了反應。
6. 在反應（G12V反應60分鐘）開始之後近似25分鐘分析了均質相時間解析螢光（homogenous time-resolved fluorescence，HTRF）訊號。
7. 核苷酸交換活性被表達為相較於DMSO反應值而言的百分數差異，且IC 50值是基於格拉夫派德4.0（GraphPad 4.0）軟體中的四參數邏輯方程式進行計算。 HTRF 訊號 = ems665/ ems620*10000
測試結果示出於表2中。 [表2] 試驗結果
實例 G12D IC 50（nM） G12V IC 50（nM） G12C IC 50（nM） G13D IC 50（nM） WT IC 50（nM）
1 1.26 33.4 - - 6.22
2 1.34 - - - -
3 8.69 3.25 - - -
3a 5.76 2.19 - - -
3b 176 62.1 - - -
10a 3.67 1.59 0.608 6.97 -
13 1.65 1.38 0.609 3.69 -
14 3.79 2.79 1.78 8.71 -
16 2.35 2.30 0.916 4.94 -
＜ 測試例 2 ： KRAS 奈米生物發光共振能量轉移（ Nano Bioluminescence Resonance Energy Transfer ， NanoBRET ）測定 ＞目的 就化合物與KRAS（WT、G12D或G12V）HEK293細胞的奈米BRET靶點結合的評價 測試條件及程序 化合物製造
將測試化合物溶解於10毫莫耳/升的原種（stock）中，且將參考化合物BI-2582及MRTX1133（醫藥化學捷運公司（MedChemExpress））分別以10毫莫耳/升及1毫莫耳/升的原液溶解於DMSO中。 細胞培養
奈米BRET KRAS（WT、G12D或G12V）-奈米盧克融合媒介體（NanoLuc Fusion vector）及示蹤劑K-2購自普羅麥佳（Promega），且HEK293細胞系購自美國典型培養物保藏中心（American Type Culture Collection，ATCC）。在37℃下在5%為CO 2且95%為空氣的增濕氣氛（humidified atmosphere）中，使用補充有10%的FBS及100微克/毫升的青黴素-鏈黴素的伊戈氏最低基礎培養基（Eagle’s Minimal Essential Medium，EMEM）培養基對HEK293細胞進行了培養。 測試程序
1. 將奈米BRET KRAS（WT、G12D或G12V）-奈米盧克融合媒介體轉染至HEK293細胞中。
2. 在不含酚紅的最佳最低基礎培養基（Opti-MEM）中將經轉染細胞的密度調整至2 × 10 5個細胞/毫升，且將20x K-2示蹤劑與細胞進行混合。
3. 將細胞與示蹤劑混合物分配至384個孔中，在37℃的5% CO 2孵育器中放置一小時，且然後在室溫下留置15分鐘。
4. 將底物及測試化合物溶液處理至分配有細胞及示蹤劑的384個孔中，且在室溫下反應15分鐘。
5. 使用易美遜2104（Envision 2104）平板讀取器在施體發射波長（460奈米）及受體發射波長（600奈米）下進行了量測。
6. 藉由受體發射值（600奈米）除以供體發射值（460奈米）來計算BRET比率，且藉由消除不包括示蹤劑的BRET比率來校正背景。
6. 將BRET反應計算為當利用化合物進行處理時的BRET比率*100相較於當利用DMSO進行處理時的BRET比率而言的比值。
7. IC 50值是基於格拉夫派德稜鏡4（GraphPad Prism 4）程式中的S型劑量響應方程式（sigmoidal dose-response equation）來計算。 ＜ 測試例 3 ：細胞增殖測定 ＞目的 測試化合物在AsPC-1胰腺癌症（KRAS G12D突變）或SW480結腸癌症（KRAS G12V突變）細胞中72小時的細胞活力測試 測試條件及程序 材料
參考化合物星形孢菌素（Staurosporine）購自西格瑪-阿德利奇（Sigma-Aldrich）（聖路易斯，密蘇里州），且細胞滴定發光®2.0（CellTiter-Glo®2.0）發光細胞活力測定試劑（目錄編號G9243）購自普羅麥佳（麥迪遜，威斯康辛州）。AsPC-1及SW480細胞系購自美國典型培養物保藏中心（馬納沙斯，維吉尼亞州）。利用RPMI-1640（ATCC，目錄編號30-2001）對AsPC-1細胞進行了培養，且利用達爾伯克氏最低基礎培養基（Dulbecco’s minimum essential medium，DMEM）（ATCC目錄編號30-2002）對SW480細胞進行了培養。使用了補充有10%的FBS（西格瑪-阿德利奇，目錄編號F2442）及100微克/毫升青黴素-鏈黴素（西格瑪-阿德利奇，目錄編號P4333）的培養基。在37℃下在5%為CO 2且95%為空氣的增濕氣氛中對細胞進行了培養。 測試程序
1. 將測試化合物及參考化合物星形孢菌素溶解於DMSO溶液中，以在源板（Source Plate）中製備20毫莫耳/升（測試化合物）及10毫莫耳/升（對照化合物，星形孢菌素），且利用DMSO稀釋至3倍及10個劑量。
2. 使用艾科655（Echo 655）將10個體積的125奈升測試化合物或25奈升參考化合物自源板分配至384孔培養板（VWR，目錄編號82050-076）的孔中。
3. 將25微升包括2000個AsPC-1或SW480細胞的培養基分配至每一384孔細胞培養板中。
4. 將細胞與化合物在37℃及5% CO 2條件下培養達72小時。
5. 將25微升細胞滴定發光2.0試劑添加至板的每一孔中。
6. 將內容物在軌道振盪器（orbital shaker）上混合達2分鐘，且在室溫下使發光訊號穩定化達15分鐘。
7. 用易美遜2104多標記閱讀器（珀金埃爾默（PerkinElmer），聖克拉拉，加利福尼亞州）量測了發光訊號，且藉由對每一培養物中存在的ATP進行量化而確定了存活細胞的數目。
8. IC 50值是基於格拉夫派德稜鏡4程式中的S型劑量響應方程式來計算。
測試結果示出於表3中。 [表3] 試驗結果
實例 AsPC-1 SW480
1 C -
2 B -
3 C -
3a C -
4 C -
5 C -
6 B -
6a B B
6b C -
7 C -
8 C -
9 B -
10a C -
10b C -
11 C -
12 B A
13 A A
13a A A
13b C -
14 A A
14a A A
14b B -
15 B -
16 A A
17 A A
18 B A
19 B -
20 - A
21 C -
22 B A
23 B A
24 C B
25 B A
26 B -
27 C -
28 C -
29a A A
29b B -
（IC 50＜ 1微莫耳/升（μM）= A；IC 50≧ 1微莫耳/升，＜ 10微莫耳/升= B；IC 50＞ 10微莫耳/升= C）
儘管已參照本揭露的實例性實施例具體地示出並闡述了本揭露，然而應理解，在不背離由隨附申請專利範圍界定的本揭露的精神及範圍的條件下，可對其作出形式及細節上的各種改變。實例性實施例應被視為僅具有說明性意義，而非用於限制目的。因此，本揭露的範圍並非由本揭露的具體說明界定，而是由隨附申請專利範圍界定，且處於所述範圍內的所有不同皆應被理解為包含於本揭露中。

Claims (9)

  1. 一種化合物，選自式1的化合物及所述式1的化合物的立體異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物、構型異構物、同位素變異體、互變異構物、溶劑合物及藥學上可接受的鹽： [式1] 在式1中， X是N或CR 11； R 1是經R 1A取代或未經取代的苯基、經R 1A取代或未經取代的萘基、經R 1A取代或未經取代的苯並噻吩基； 每一R 1A獨立地選自氫、羥基、鹵素、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 3烷氧基、C 3-C 6環烷基、NH 2、NH(C 1-C 3烷基)、N(C 1-C 3烷基) 2及CN； R 2是氫或鹵素； R 3是氫、-O-L-W或 ； L是鍵或經L A取代或未經取代的C 1-C 3伸烷基； L A是氫、鹵素或C 1-C 3烷基； W是經R 6取代或未經取代的C 1-C 3烷基、經R 6取代或未經取代的3員至10員單環雜環、或經R 6取代或未經取代的6員至14員雙環雜環； 每一R 6獨立地選自氫、鹵素、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3烷基、C 2-C 4烯基、C 2-C 4炔基、C 1-C 3烷氧基、C 3-C 6環烷基、胺基、CN、=CH 2、側氧基（=O）、S(C 1-C 3烷基)、SO 2NH 2、SO 2NH(C 1-C 3烷基)、SO 2(C 1-C 3烷基)、SO 2(C 1-C 3鹵代烷基)、或鹵代C 1-C 3烷氧基； R 4是氫、經R 4A取代或未經取代的C 1-C 6鹵代烷基、經R 4A取代或未經取代的C 1-C 6烷基、經R 4A取代或未經取代的C 3-C 10環烷基、經R 4A取代或未經取代的C 5-C 8芳基、經R 4A取代或未經取代的3員至10員雜環、或者經R 4A取代或未經取代的5員至10員雜芳基； 每一R 4A獨立地選自氫、CN、NR 9R 10、=O、OR 7、SR 8、SO 2R 8、C(O)N(R 7) 2、C(O)R 7、經R 4B取代或未經取代的C 1-C 6鹵代烷基、經R 4B取代或未經取代的C 1-C 6烷基、經R 4B取代或未經取代的C 3-C 10環烷基、經R 4B取代或未經取代的C 5-C 8芳基、經R 4B取代或未經取代的3員至6員雜環、及經R 4B取代或未經取代的5員至9員雜芳基； 其中R 4A中的兩者一起形成經R 4B取代或未經取代的C 3-C 10環烷基、經R 4B取代或未經取代的C 5-C 8芳基、經R 4B取代或未經取代的3員至10員雜環、或經R 4B取代或未經取代的5員至10員雜芳基； 每一R 4B獨立地選自氫、鹵素、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基、CN、NR 9R 10、=O、C 1-C 3烷氧基、鹵代C 1-C 3烷氧基、羥基、SCH 3、SO 2NH 2、SO 2CH 3、C(O)NH 2、C(O)CH 3、3員至6員雜環、C 5-C 8芳基、及5員或6員雜芳基； 每一R 5獨立地選自氫、羥基、鹵素、C 1-C 3鹵代烷基及C 1-C 3烷基， 每一R 7獨立地選自氫、胺基、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基、及3員或4員雜環； 每一R 8獨立地選自氫、胺基及C 1-C 3烷基； R 9及R 10各自獨立地選自氫、C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基、C(O)NH 2、C(O)CH 3、及3員至6員雜環； 每一R 11獨立地選自氫、羥基、鹵素、C 1-C 3鹵代烷基及C 1-C 3烷基， n是選自0至2的整數；並且 其中所述雜環或所述雜芳基各自包含獨立地選自N、O及S的1個至3個雜原子。
  2. 如請求項1所述的化合物，其中 L是亞甲基； W是經R 6取代或未經取代的3員至10員單環雜環或者經R 6取代或未經取代的6員至14員雙環雜環；並且 每一R 6獨立地選自鹵素、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、CN、=CH 2、=O、SCH 3、SO 2NH 2、SO 2NH(CH 3)、SO 2CH 3及SO 2CF 3。
  3. 如請求項1所述的化合物，其中 L是亞甲基； 每一W獨立地為經R 6取代或未經取代的 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；並且 每一R 6獨立地選自氫、鹵素、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、CN、=CH 2、=O、SCH 3、SO 2NH 2、SO 2NH(CH 3)、SO 2CH 3及SO 2CF 3。
  4. 如請求項1所述的化合物，其中 R 4是經R 4A取代或未經取代的C 1-C 3烷基； 每一R 4A獨立地選自氫、鹵素、CN、NH 2、NH(C 1-C 3烷基)、N(C 1-C 3烷基) 2、=O、經R 4C取代或未經取代的C 3-C 6環烷基、經R 4C取代或未經取代的苯基、經R 4C取代或未經取代的吡啶基、經R 4C取代或未經取代的嘧啶基、及經R 4C取代或未經取代的吡嗪基； 或者其中R 4A中的兩者一起形成選自飽和或部分不飽和的異喹啉或喹啉的5員至10員雜芳基；並且 每一R 4C獨立地選自氫、鹵素、C 1-C 3烷基、NH 2、NH(C 1-C 3烷基)及N(C 1-C 3烷基) 2。
  5. 如請求項1所述的化合物，其中 X是CR 11， 每一R 11獨立地選自氫、鹵素、C 1-C 3鹵代烷基及C 1-C 3烷基； R 1是經R 1A取代或未經取代的苯並噻吩基； 每一R 1A獨立地選自氫、鹵素、NH 2、NH(C 1-C 3烷基)、N(C 1-C 3烷基) 2及CN。
  6. 如請求項1所述的化合物，其中 R 1是各自經獨立地選自氫、羥基、鹵素、C 1-C 3烷基、C 3-C 6環烷基、胺基及CN的一或多個取代基取代或未經所述一或多個取代基取代的 、 或 ； R 2是F； R 3是氫、-O-L-W或 ； L是亞甲基； W是各自被R 6取代1次至3次或未被R 6取代的 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 每一R 6獨立地選自氫、鹵素、C 1-C 3鹵代烷基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3烷氧基、CN、=CH 2及=O； R 4是各自經獨立地選自氫、鹵素、C 1-C 3烷基、NH 2、NH(C 1-C 3烷基)及N(C 1-C 3烷基) 2的一或多個取代基取代或未經所述一或多個取代基取代的 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ；並且 n選自1及2。
  7. 如請求項1所述的化合物，其中所述化合物選自由以下化合物及以下所述化合物的立體異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物、構型異構物、同位素變異體、互變異構物、溶劑合物及藥學上可接受的鹽組成的群組： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
  8. 一種藥學組成物，其用於治療癌症，包含選自如請求項1至7中任一項所述的化合物及如請求項1至7中任一項所述的化合物的立體異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物、構型異構物、同位素變異體、互變異構物、溶劑合物及藥學上可接受的鹽的化合物作為活性成分。
  9. 如請求項9所述的藥學組成物，其中所述藥學組成物表現出希爾斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同系物蛋白質抑制活性。
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