JP7660077B2 - 診断方法 - Google Patents

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Description

本開示は、糖尿病（ＤＭ）に関連付けられたＰＤＡＣ発症のリスク増加のために選択された患者コホートにおいて、膵癌［すなわち、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）］または膵炎を早期検出するための診断検査に関する。
正常細胞の癌細胞への変質には、しばしばいくつかの遺伝子のＤＮＡ配列における連続する体細胞変異および／または遺伝的変異を伴い、その結果、細胞タンパク質に増殖優位性をもたらす機能的変化をもたらし、また、それ自体は変異していないが、癌細胞の増殖優位性に寄与するさらなる遺伝子の発現レベル（ｍＲＮＡおよびタンパク質レベル）の変化をもたらす。また、（一方または両方の親に由来する）生殖系列に受け継がれる遺伝子突然変異は、個体における癌の発症もしやすくする場合がある。しかしながら、一般的に癌、および特に膵管腺癌（ＰＤＡＣ）は、古典的な意味では、大部分は「遺伝的に決定」はされない。
膵臓は、いくつかの重要なホルモン（インスリン、グルカゴン、およびソマトスタチンなど）を血液中に放出する内分泌細胞と、消化を助けるためにリパーゼおよびプロテアーゼを腸内に分泌する外分泌細胞とを含む、複雑な解剖学的構成および細胞構成を有する。ＰＤＡＣの起源組織であると考えられるのは、膵外分泌部である。ＰＤＡＣは、典型的には不明瞭な症状を有するか、または後期まで無症候性とみなされ、診断される前に他の器官への転移を許すことがしばしばある。未治療の転移性ＰＤＡＣの生存期間中央値は３～５か月である。局所進行性疾患の生存期間は６～１０か月である。ところが、大部分の症例は進行期に診断され、治癒の可能性がある切除には遅すぎる。その上、化学療法は治癒的ではなく、それによりＰＤＡＣの死亡率は発症率に近づく。
臨床診断に至る無症候性期間内に、原発腫瘍は潜在的に転移性の「シード」細胞を循環中に放つ。腫瘍が１ｃｍ未満のときに切除が行われる場合、腫瘍がより大きい場合よりも５年生存率が非常に良好である（約５％と比較して７５％）。腫瘍が１ｃｍ未満のうちにすべての患者が診断できるとすれば、外科的切除によって生存率は劇的に改善される可能性がある。ところが、現時点で無症候性ＰＤＡＣを検出する信頼できる手段は存在しない。
ＰＤＡＣの発生率は増加しており、２０３０年までに乳癌を抜いて癌関連死の２番目の主因となることが予測されている。ＰＤＡＣは典型的に進行期に検出されるため、ＰＤＡＣ患者の大部分は潜在的に根治手術を受ける資格がないが、手術が可能である場合、全生存期間は有意に改善されることが示されてきた。
ＰＤＡＣの一般大衆のスクリーニングには、現実的な障壁がある。この疾病は癌死の主因であるが、比較的希少であり、わずか０．０１４％の発生率で発生する。それ故に、スクリーニング検査は、極めて特異的なものとなり、また多数の偽陽性を回避するために、ほぼ１００％に近づける必要があることになる。ところが、そのようなスクリーニング検査は、現時点では存在しない。ＣＡ１９－９は、ＰＤＡＣの管理のための日常的に臨床使用されている唯一のバイオマーカーである。ところが、その感度と特異性は低く、スクリーニング検査における偽陽性率は極めて高いため、また診断を確認するための追加検査は高価であるため、スクリーニングを非効率的で高価なものにしている。
他のマーカーは、当該技術分野で公知である。米国特許第９８６３９６０号は、インターロイキン‐１受容体拮抗薬（ＩＬ－１Ｒａ）の存在を測定することによって膵癌を診断する方法を開示している。国際特許公開広報第２０１７１０９５１８号は、対象が膵癌に罹患しているかどうかを判定するために、標的タンパク質のタンパク質グリコシル化シグネチャを判定する方法を開示している。ＣＡ－１９－９およびＣＥＡの高グリコシル化は、膵癌と関連していることが示された。さらに、米国特許公開第２０１７０００３２９４号および国際特許公開広報第２０１５１５７５５７号は、多数の範囲のバイオマーカーの有無を判定することを含む、膵癌または膵炎症性状態などの疾患を検出するための診断検査を開示している。
研究によると、ＰＤＡＣ診断の時点で、ＰＤＡＣ患者の大多数が糖尿病（ＤＭ）に罹患していることが示されてきた１、２。対照的に、肺癌、乳癌、前立腺癌、および結腸直腸癌を有する個体におけるＤＭの有病率は、非癌対照よりも高くはない3。ＰＤＡＣとＤＭの関係は複雑である。長期罹患ＤＭは、ＰＤＡＣのリスクを増大させるが、約２倍（喫煙とほぼ同等）だけである。ところが、疫学データは、ＰＤＡＣがＤＭを引き起こす可能性があり、新規発症ＤＭはＰＤＡＣの存在の早期警告徴候であることを示している４。ＰＤＡＣ症例のおよそ５０％で、糖尿病は最近の発症（３年以内）であり、新規発症ＤＭを有する個体を最大のＰＤＡＣ高リスク群にしている。新規発症ＤＭの診断からその後のＰＤＡＣの診断までの平均期間は、１３ヵ月である。
これは、より早期にＰＤＡＣを検出するための実質的な機会を表すが、課題がある。一般集団におけるＤＭの発生率は上昇しており、英国では毎年推定２０万人の２型ＤＭ（Ｔ２ＤＭ）の新規症例が診断されている。新規発症ＤＭ症例の１０％では、ＤＭは膵疾患（ＰＤＡＣ、慢性膵炎、その他）の二次性のもので、３ｃＤＭ型として知られているが、ほとんどの場合、Ｔ２ＤＭとして誤診される５。
本開示は、新規発症糖尿病を有する個体におけるＰＤＡＣまたは膵炎の検出のための、高度に特異的な検査の特徴付けに関するものであり、これは生体試料中のアディポネクチンおよびＩＬ－１Ｒａのレベルを測定し、膵外分泌部の糖尿病（ＰＤＡＣおよび膵炎随伴性のＤＭを含む３ｃ型）をＴ２ＤＭと区別して、前者がＰＤＡＣのスクリーニングに参加できるようにする。
米国特許第９８６３９６０号 国際特許公開広報第２０１７１０９５１８号 米国特許公開第２０１７０００３２９４号 国際特許公開広報第２０１５１５７５５７号
本発明の一つの態様によれば、対象が、高レベルのアディポネクチンポリペプチドおよびＩＬ－１Ｒａポリペプチドを有するかどうかを判定するイムノアッセイが提供されており、これは、
ｉ）被験対象から生体試料を取得する工程と、
ｉｉ）当該試料と、アディポネクチンに結合する抗体（単数または複数）と、ＩＬ－１Ｒａに結合する抗体（単数または複数）とを含む調製物を形成して、抗体／アディポネクチンポリペプチド複合体および抗体／ＩＬ－１Ｒａポリペプチド複合体を形成する工程と、
ｉｉｉ）各複合体を検出する工程と、
ｉｖ）アディポネクチンおよびＩＬ－１Ｒａのレベルを、関連する対応対照と比較する工程とを含む。
本開示は、被験対象から取得した試料を、関連する対応対照と比較する。例えば、関連する対応対照は、随伴性の膵癌を伴わない新規発症ＤＭに罹患しているか、またはその疑いのある対象とすることが可能である。
本発明の一つの態様によれば、対象が早期の膵管腺癌または膵炎に罹患している疑いがあるかどうかを判定するためのイムノアッセイが提供されており、これは、
ｉ）被験対象から生体試料を取得する工程と、
ｉｉ）当該試料と、アディポネクチンに結合する抗体（単数または複数）と、ＩＬ－１Ｒａに結合する抗体（単数または複数）とを含む調製物を形成して、抗体／アディポネクチンポリペプチド複合体および抗体／ＩＬ－１Ｒａポリペプチド複合体を形成する工程と、
ｉｉｉ）各複合体を検出する工程と、
ｉｖ）アディポネクチンポリペプチドおよびＩＬ－１Ｒａポリペプチドのレベルを、関連する対応対照と比較する工程と、を含む。
膵炎は、膵臓の炎症であり、急性または慢性である可能性がある。急性膵炎では、膵臓は短期間だけ炎症を起こし、しばしば持続的な損傷がない。慢性膵炎では、膵臓は永久的に損傷を受け、消化液を全く生成できないか、または十分な量の消化液を生成することができない。慢性膵炎の症状は、しばしば膵癌と非常に類似している。
本発明の好ましい方法では、当該膵炎は、急性または慢性の膵炎、好ましくは慢性膵炎である。
本発明の好ましい方法では、アディポネクチンポリペプチドは、配列番号１に記載されるアミノ酸配列またはその多型配列バリアントを含む。
本発明の好ましい方法では、アディポネクチンポリペプチドのレベルが、当該正常対応対照と比較して少なくとも２倍増加する。
本発明の好ましい方法では、ＩＬ－１Ｒａポリペプチドは、配列番号２に記載されるアミノ酸配列またはその多型配列バリアントを含む。
本発明の好ましい方法では、ＩＬ－１Ｒａポリペプチドのレベルは、当該正常対応対照と比較して少なくとも２倍増加する。
本発明の好ましい方法では、当該対象は、対象が前糖尿病性であるか、または早期Ｔ２ＤＭに罹患しているかを判定するために、事前スクリーニングを受ける。
糖尿病の症状はさまざまなものである可能性があるが、これには、多渇、頻尿、疲労、体重減少および筋肉量の喪失、鵝口瘡の頻発、治りの遅い切り傷または創傷、ならびにかすみ目が含まれる。糖尿病は通常、血中の血糖値を測定することによって診断される。
本発明の好ましい方法では、当該対象は、糖尿病について検査を受ける。
本発明の好ましい方法では、対象がＰＤＡＣに罹患しているか、またはＰＤＡＣに罹患しやすいかの尺度として、ＣＡ１９－９レベルが判定される。
本発明の代替的な方法では、対象が膵炎に罹患しているか、または膵炎に罹患しやすいかの尺度として、ＣＡ１９－９レベルが判定される。
本発明の好ましい方法では、当該膵炎は、急性または慢性の膵炎、好ましくは慢性膵炎である。
多くのモノクローナル抗体が、配列Ｎｅｕ５Ａｃα２，３Ｇａｌβ１，３（Ｆｕｃα１，４）ＧｌｃＮＡｃを有する、シアリルルイスＡ（ルイスファミリーの血液型抗原の一部）と呼ばれる炭水化物構造であるＣＡ１９－９抗原に対して開発されてきた。シアリルルイスＡは、単糖前駆体をＮ結合型グリカンおよびＯ結合型グリカンの両方に順次連結するグリコシルトランスフェラーゼによって合成される。
本発明の好ましい方法では、ＣＡ１９－９レベルは、イムノアッセイによって判定される。
本発明の好ましい方法では、当該イムノアッセイは、ＥＬＩＳＡまたはビーズベースのイムノアッセイである。
本開示のイムノアッセイの代替的なフォーマット、例えば、サンドイッチアッセイ、ウェスタンブロット、質量分析ベースの検出、ＥＬＩＳＡまたはビーズベースのイムノアッセイ、例えば、Ｌｕｍｉｎｅｘ（登録商標）が利用可能である。ところが、本発明の実施は、特定のイムノアッセイフォーマットに限定されず、当業者に利用可能な他のフォーマットも利用可能である。
本発明の好ましい方法では、当該生体試料は、尿、血液、血漿、または血清からなる群から選択される。
尿はバイオマーカーの重要な供給源であり、また非侵襲的な様式で連続的に採取することができ、かつ通常採血よりも好ましい。尿中のＩＬ－１Ｒａ検出は標準的な手順（２１）であり、また尿中のＩＬ－１Ｒａの検出用の市販キットが広範に入手可能である（表１）。アディポネクチンは、Ｌｕｍｉｎｅｘアッセイキットなどの市販キットを用いて、健康な対象から採取した尿中で検出することができる。
本発明の好ましい方法では、当該生体試料は尿である。
本発明の好ましい方法では、当該抗体はポリクローナル血清である。
本発明の代替的な方法では、当該抗体はモノクローナル抗体である。
本発明の好ましい方法では、対象は、例えば、断層撮影または磁気共鳴撮像によって撮像されて、対象が早期の膵管腺癌または膵炎に罹患しているかどうか判定される。
本発明のさらなる態様によれば、早期の膵管腺癌または膵炎についての治療レジメンが提供されており、これは、
ｉ）早期の膵管腺癌または膵炎に罹患している疑いのある対象に対して、本発明による方法を実施することと、
ｉｉ）当該対象が早期の膵管腺癌または膵炎に罹患しているか、または早期の膵管腺癌または膵炎にかかりやすいと本方法で判断される場合に、早期の膵管腺癌または膵炎に対する対象を治療することと、を含む。
本発明の好ましい実施形態では、当該治療は、腫瘍組織の切除である。
本発明の代替的な実施形態では、当該治療は、１つ以上の化学療法剤の投与である。
本発明の好ましい実施形態では、当該療法剤は、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ（オキサリプラチン、ロイコビリン、イリノテカン、およびフルオロウラシル）、ゲムシタビン、ＧｅｍＣａｐ（ゲムシタビンおよびカペシタビン）、ＦＯＬＦＯＸ（オキサリプラチン、フルオロウラシルおよびフォリン酸）、およびＮａｂ－パクリタキセルゲムシタビンからなる群から選択される。
本発明のさらなる態様によれば、アディポネクチンおよび／またはＩＬ－１Ｒａに特異的に結合する固定化抗体を含む固体担体が提供されている。
本発明の好ましい実施形態では、当該固体担体は、ＣＡ１９－９に特異的に結合する固定化抗体をさらに含む。
アディポネクチン、ＩＬ－１Ｒａ、およびＣＡ１９－９に特異的に結合する抗体は、モノクローナル抗体であることが好ましい。
本発明のさらなる態様によれば、本発明による固体担体を含むポイントオブケア装置が提供されている。
本発明のさらなる態様によれば、
アディポネクチンポリペプチドに特異的に結合する抗体と、
ＩＬ－１Ｒａポリペプチドに特異的に結合する抗体と、
アディポネクチンポリペプチドに結合する当該モノクローナル抗体に結合する二次抗体、およびＩＬ－１Ｒａポリペプチドに結合する二次抗体であって、当該二次抗体が別個の検出可能な標識を含むか、またはそれらからなるキットが提供されている。
本発明の好ましい実施形態では、ＣＡ－１９に結合する抗体、および別個に検出可能な標識を含むＣＡ１９－９に結合する二次抗体が提供されている。
アディポネクチン、ＩＬ－１Ｒａ、およびＣＡ１９－９に特異的に結合する当該抗体は、モノクローナル抗体であることが好ましい。
本発明のさらなる態様によれば、早期の膵管腺癌または膵炎について対象が撮像されるべきかどうかを判定するための方法が提供されており、これは、
ｉ）被験対象から生体試料を取得する工程と、
ｉｉ）当該試料と、アディポネクチンに結合する抗体（単数または複数）と、ＩＬ－１Ｒａに結合する抗体（単数または複数）とを含む調製物を形成して、抗体／アディポネクチンポリペプチド複合体および抗体／ＩＬ－１Ｒａポリペプチド複合体を形成する工程と、
ｉｉｉ）各複合体を検出する工程と、
ｉｖ）アディポネクチンポリペプチドおよびＩＬ－１Ｒａポリペプチドのレベルを、関連する対応対照と比較する工程と、
ｖ）対象が早期の膵管腺癌または膵炎に罹患しているかどうかを判定するために、対象を撮像するべきかどうかを判定する工程と、を含むか、またはそれらの工程からなる。
本発明の好ましい方法では、対象は、例えば、断層撮影または磁気共鳴撮像によって撮像されて、対象が早期の膵管腺癌または膵炎に罹患しているかどうか判定される。
本明細書の説明および特許請求の範囲全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」という単語、ならびに単語の変化形、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、「含むが、それらに限定されない」ことを意味し、その他の部分、追加物、構成要素、完全体、または工程の除外は意図しない（かつ除外しない）。「から本質的になる」とは、不可欠の完全体を有するが、不可欠の完全体の機能には実質的に影響を与えない完全体を含むことを意味する。
本明細書の説明および特許請求の範囲全体を通して、文脈上別段の解釈が要求されない限り、単数形は複数形を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、明細書は、文脈上別段の解釈を必要としない限り、複数性だけでなく単一性も企図するものとして理解されるべきである。
本発明の特定の態様、実施形態、または実施例に関連して説明される特徴、完全体、特性、化合物、化学的部分、または基は、それらと不適合でない限り、本明細書に説明される任意の他の態様、実施形態、または実施例に適用可能であるものと理解されるべきである。
ここで、本発明の実施形態を、以下の図を参照しながら、例示の目的のみで説明する。
Ｔ２ＤＭを有すると新規に診断されたすべての個体のうち約１０％は、実際にはＴ３ｃＤＭに罹患している。ＰＤＡＣ随伴性のＤＭは、Ｔ３ｃＤＭの８～１０％を占める。Ｔ３ｃＤＭ；３ｃ型糖尿病、Ｔ２ＤＭ；２型糖尿病。 独立した３つのコホートで測定された血清アディポネクチンは、このアディポカインのレベルが、ＤＭ対照と比較して、ＰＤＡＣ－ＤＭ患者でより高く、ＰＤＡＣを長期罹患Ｔ２ＤＭおよび新規発症Ｔ２ＤＭと区別することができることを示す。ＰＣ：膵癌、ＰＤＡＣ－ＤＭ：膵癌随伴性の糖尿病、ＤＭ：長期罹患糖尿病、ＮＯＤ：新規発症糖尿病、ＨＣ：健康な対照。 独立した２つのコホートで測定されたＩＬ－１Ｒａの循環レベル。ＩＬ－１Ｒａは、持続時間（Ａ、Ｂ）に関わらず、Ｔ２ＤＭ患者と比較して、ＰＤＡＣおよびＰＤＡＣ－ＤＭの患者においてアップレギュレートされる。ＰＤＡＣ：膵癌、ＰＤＡＣ－ＤＭ：膵癌随伴性の糖尿病、ＤＭ：長期罹患糖尿病、ＮＯＤ：新規発症糖尿病。 アディポネクチンの血清レベル（Ａ）およびＩＬ－１Ｒａの血漿レベル（Ｂ）は、Ｔ２ＤＭ患者と比較して、Ｔ３ｃＤＭ患者（ＰＤＡＣ随伴性および慢性膵炎随伴性）では有意に上昇している。Ｔ３ｃＤＭ：３ｃ型糖尿病、Ｔ２ＤＭ：２型糖尿病。 血清アディポネクチンおよび血漿ＩＬ－１Ｒａは、併用して、糖尿病持続期間（Ａ）に関係なく、または新規発症単独（Ｂ）（Ｔ３ｃＤＭ：３ｃ型糖尿病、Ｔ２ＤＭ：２型糖尿病、ＮＯＤ：新規発症糖尿病）と比較して、３ｃ型糖尿病と２型糖尿病との識別において良好な性能を示した。 新規発症ＤＭの個体（すべての色）中のＰＤＡＣ（黒色の個体）のバイオマーカーを媒介した特定、および診断への経路。Ｔ３ｃＤＭ（濃い灰色の個体および黒色の個体）をＴ２ＤＭ（灰色の個体）と区別することで、ＰＤＡＣが多い集団が特定され、この部分集団のスクリーニングを実行可能にする。すべてのＴ３ｃＤＭ患者は、Ｔ２ＤＭ患者に通常提示されるものとは異なる管理を必要とする。当方の焦点は、ＰＤＡＣの検出に当てられている。ＰＤＡＣは、Ｔ３ｃＤＭ群の症例の１０％を占める。 蛍光強度に対するそれぞれの標準物質および試料において測定されたアディポネクチン濃度（ｐｇ／ｍＬ）を示す、ルミネックス分析のプレート１から得られた検量線。最適な尿の希釈度は、Ｓ２とＳ４の間の曲線の線形セクション（赤で囲まれた部分）上に定置された。 蛍光強度に対するそれぞれの標準物質および試料において測定されたアディポネクチン濃度（ｐｇ／ｍＬ）を示す、ルミネックス分析のプレート２から得られた検量線。最適な尿の希釈度は、Ｓ２とＳ４の間の曲線の線形セクション（赤で囲まれた部分）上に定置された。
材料および方法
患者群
膵癌を有する個体（術前）および健康な対象に由来する血清および血漿の試料を、リバプール大学ＧＣＰ研究施設バイオバンクから取得した。糖尿病に罹患した個体に由来する血清および血漿の試料は、糖尿病クリニックおよびプライマリケアセンターからの照会後、ロイヤルリバプール大学病院で採取した。すべての参加者に、ロイヤルリバプール大学病院で承認された倫理プロトコルを使用する書面によるインフォームドコンセントを渡した（倫理ＩＤ：１１／ＮＷ／００８３および１６／ＬＯ／１６３０）。
試料コホート
独立した３つの試料セットを分析した。第一の発見セット（ｎ＝６０）は、組織学的にＰＤＡＣが確認された個体４０名と、健康な対照個体２０名からなる。ＰＤＡＣを有する個体は、糖尿病の陽性診断を有する者（患者１２名、ＨｂＡ１ｃが４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ以上）、および糖尿病診断の陰性者または画定されない者（患者２８名、ＨｂＡ１ｃが４７ｍｍｏｌ／ｍｏｌ未満またはデータなし）へとさらに下位分類された。２型糖尿病を有する個体における候補マーカーのレベルを決定するために、第二の独立した訓練試料セット（ｎ＝１３５）を解析した。これには、組織学的に確認されたＰＤＡＣを有する個体８０名（４０名は糖尿病が診断され、４０名は糖尿病陰性が診断された）、慢性膵炎を有する個体２０名（１０名は糖尿病が診断され、１０名は糖尿病陰性が診断された）、長期罹患（診断後３年超）２型糖尿病を有する個体２０名、および対象１５名が含まれる。第三の独立した検証セット（ｎ＝１７５）を使用して、新規発症２型糖尿病（診断後３年未満）を有する個体における候補マーカーのレベルを評価した。検証セットは、組織学的に確認されたＰＤＡＣを有する個体７８名（３７名は糖尿病が診断され、また４１名は糖尿病陰性が診断された）、慢性膵炎を有する個体３９名（１９名は糖尿病が診断され、また２０名は糖尿病陰性が診断された）、長期罹患（診断後３年超）２型糖尿病を有する個体２０名、新規発症２型糖尿病（診断後３年以内）を有する個体１８名、および健康な対象２０名からなる。
ＰＤＡＣを有する個体は切除可能な疾患を有し、そして治癒目的で手術を受けた。
試料採取
Ｓａｒｓｔｅｄｔ Ｍｏｎｏｖｅｔｔｅ Ｓｅｒｕｍ ＺチューブまたはＫ＋ＥＤＴＡチューブ（Ｓａｒｓｔｅｄｔ Ｌｔｄ、英国レスター）内に血液を採集し、室温で３０分間静置した後、血清分画については８００×ｇで１０分間、血漿分画については１６０００×ｇで１分間遠心分離した。血清分画および血漿分画をクライオチューブの中へと分注し、そして使用前は－８０℃で保存した。
発見分析
ルミネックスおよび質量分析ベースの相対および絶対定量用の等圧タグ（ｉＴＲＡＱ）を、前述のように、試料の発見サブセット、ＰＤＡＣ（ｎ＝４０）および健康な対照（ｎ＝２０、合計ｎ＝６０）を使用して実施した ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA ６、７。当方のｉＴＲＡＱデータから生成した著しく改変されたタンパク質のリストを、Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ Ｐａｔｈｗａｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＩＰＡ）ソフトウェア（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ．ｃｏｍ）へとアップロードした。コア分析およびバイオマーカーフィルターの両方を実施して、代謝疾患経路および糖尿病に関連するタンパク質を特定した。
訓練分析
ＩＰＡを介して生成された候補バイオマーカーを、血清および血漿の試料１３５個；ＰＤＡＣ（ｎ＝４０は糖尿病を有し、ｎ＝４０は糖尿病を有しない）、慢性膵炎（ｎ＝１０は糖尿病を有し、ｎ＝１０は糖尿病を有しない）、長期罹患２型糖尿病（ｎ＝２０）、および健康な対照（ｎ＝２０）について、イムノアッセイを使用して評価した。
検証分析
血清および血漿の試料１７５個；ＰＤＡＣ（ｎ＝３７は糖尿病を有し、ｎ＝４１は糖尿病を有しない）、慢性膵炎（ｎ＝１９は糖尿病を有し、ｎ＝２０は糖尿病を有しない）、長期罹患２型糖尿病（ｎ＝２０）、新規発症２型糖尿病（ｎ＝１８）、および健康な対照（ｎ＝２０）について、イムノアッセイを使用して、訓練分析から浮かび上がった最も有望なマーカーを評価した。
バイオマーカー測定およびデータフィルタリング
血清アディポネクチンおよび血漿ＩＬ－１Ｒａレベルを、Ｂｉｏ－Ｐｌｅｘ ２００システム（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、英国）上で市販のルミネックス（それぞれＢｉｏ－Ｐｌｅｘ Ｐｒｏ糖尿病アディポネクチンアッセイおよびＢｉｏ－Ｐｌｅｘ Ｐｒｏヒトサイトカイン２７－Ｐｌｅｘアッセイ、Ｂｉｏ－Ｒａｄ、英国）を使用して測定した。すべての試料を、製造業者の説明書に従って２回ずつ測定し、プレート当たり３つの品質対照を使用して評価したプレート間の変動性を評価した。
バイオマーカー濃度は、４パラメータまたは５パラメータのロジスティック回帰モデルを使用して、陽性対照タンパク質の標準曲線から判定された。１５％以下のプレート間の変動が許容可能であるとみなされ、この範囲に収まらないプレートがあれば反復した。定量化されたバイオマーカーのうち、濃度が線形範囲に収まらないもの、および変動係数（ＣＶ）が２０％を超える２回の測定値を有するものは、データセットから除去した。
血糖値（ＨｂＡ１ｃ ｍｍｏｌ／ｍｏｌ）は、ロイヤルリバプール大学病院臨床生化学科によって、国際臨床化学連合が承認した方法を使用して測定された。
統計分析
ＪＭＰバージョン１４（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．、米国ノースカロライナ州ケーリー）およびＲＳｔｕｄｉｏバージョン１．１．４６３（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｒ，ＲＳｔｕｄｉｏ Ｉｎｃ．、米国マサチューセッツ州ボストン、ｈｔｔｐ：／／ｒｓｔｕｄｉｏ．ｃｏｍ／）が使用された。タンパク質発現データを、両側のマン・ホイットニーのＵ検定を使用して分析し、段階的回帰モデルを使用して、最も有望なマーカーの組み合わせを選択した。各候補マーカー（アディポネクチンおよびＩＬ－１Ｒａ）の単独および併用の両方の診断精度を、ＲＯＣ解析によって評価した。
尿試料採取
尿試料を、２名の健康な対象から取得し、そしてプロテアーゼ阻害剤を含んで、および含まないで処理した。尿試料を以下の希釈に供した：（１：１）、（１：２）、（１：４）、（１：５）、（１：１０）、（１：２０）、（１：１００）。血漿対照は、１名の健康な対象および１名の膵癌患者から取得し、（１：４００）の希釈へと調製した。アディポネクチンのレベルを、Ｂｉｏ－Ｐｌｅｘ Ｐｒｏヒト糖尿病アディポネクチンアッセイ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ、＃１７１Ａ７００３Ｍ）を使用して測定した。
データを、Ｂｉｏ－Ｐｌｅｘ Ｍａｎａｇｅｒソフトウェアを使用して処理した。アディポネクチン濃度を平均し、そして計算した変動係数（ＣＶ）値は１５％未満であり、標準物質および試料のために許容可能であるとみなされた。ＣＶが１５％超のデータポイントは外れ値としてマークされ、結果として、さらなる分析のために８点の検量線を生成した。
血漿対照のアディポネクチン濃度を使用して品質管理チェックも実施され、ここで１５％未満のＣＶ値が許容可能であると見なされた。
Figure 0007660077000001
実施例１
ＰＤＡＣによって引き起こされる新規発症ＤＭを、Ｔ２ＤＭから区別することは、ＰＤＡＣの早期診断を可能にすることになる。
一般集団におけるＤＭの発生率は上昇しており、英国では毎年推定２０万人の２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）の新たな症例が診断されている。新規発症ＤＭ症例の１０％では、ＤＭは膵疾患（ＰＤＡＣ、慢性膵炎、その他）の二次性のもので、３ｃ型ＤＭ（Ｔ３ｃＤＭ）として知られているが、大多数の症例ではＴ２ＤＭとして誤診されている（図１）８。ＰＤＡＣ随伴性のＤＭは、誤診された新規発症Ｔ３ｃＤＭの症例の８～１０％を占める（Ｔ２ＤＭの新規診断の０．８～１％に相当）。
根底にＰＤＡＣ随伴性のＤＭを有する新規発症糖尿病を有する個体の０．８～１％を特定することは、現在のスクリーニング様式を使用して実現可能ではない。Ｔ３ｃＤＭをＴ２ＤＭと区別することは、ＰＤＡＣが多い集団を特定することになり、この部分集団のスクリーニングを実行可能にする。診断バイオマーカーが確立されれば、スクリーニングが容易になり、他の臨床的特徴と組み合わせて、これらの高リスクの個体を特定するのを助けることになる。
ＰＤＡＣの早期診断を改善するために、タンパク質バイオマーカーの検出および開発のために血清および血漿を広範に分析した ADDIN EN.CITE ADDIN EN.CITE.DATA ６、７、９～１５。相対および絶対定量用の等圧タグ（ｉＴＲＡＱ）を、液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析法（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）およびイムノアッセイ（ルミネックス、Ｒｕｌｅｓ Ｂａｓｅｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＥＬＩＳＡ、およびウェスタンブロット）と併用して、包括的な発見プログラムを実施した。
リバプールから入手した５００個を超える診断用試料および対照用試料を使用して、発見作業では、ＰＤＡＣで３７９個の示差的に調節された血清タンパク質が特定された。Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ Ｐａｔｈｗａｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＩＰＡ）は、代謝疾患経路および糖尿病に関連するこれらの示差的に発現したタンパク質を選択した。ＤＭステータスが既知であったこれらの試料のサブセットの分析は、膵癌（ＤＭステータスに無関係）と健康な対照との間の差異を観察することを可能にした。独立した血清および血漿の訓練セットおよび検証セットを使用した１９個の候補バイオマーカーのその後の解析により、ＰＤＡＣ－ＤＭを含むＴ３ｃＤＭの検出のための新規パネルの重要な潜在的構成要素として、アディポネクチンおよびインターロイキン‐１受容体拮抗薬（ＩＬ－１Ｒａ）が強調された。
低循環のアディポネクチン（＜４μｇ／ｍＬ）はＴ２ＤＭと関連付けられている１６。ところが、当方は、独立した発見、訓練、および検証の試料セットにおいて、ＰＤＡＣ患者における（ＤＭステータスに関わらない）このアディポカインの血清レベルの健康な対照と比較した有意な上昇を観察した（図２）。当方の訓練セットでは、ＰＤＡＣおよびＤＭの患者（ｎ＝８９）について、アディポネクチンは、糖尿病および非糖尿病のＰＤＡＣ患者の両方で、長期罹患ＤＭ対照と比較して上昇することが示された（それぞれｐ＝０．００１およびｐ＝０．０００４、図２Ｂ）。アディポネクチンのレベルは、慢性膵炎患者とＰＤＡＣ患者との間で類似しており、黄疸の影響を受けなかった（データは示さず）。これは、以前には、血中の特定のタンパク質の測定レベルに対するビリルビン上昇の影響を実証したことがあるため、重要な考慮事項である １２。
独立したコホート（ｎ＝１７５）における検証により、ＰＤＡＣを有する個体においてアディポネクチンのレベルが、Ｔ２ＤＭを有する個体と比較して、有意に上昇していることが確認された。ＤＭ（長期罹患Ｔ２ＤＭおよび新規発症Ｔ２ＤＭの両方）の持続期間に関わらず、血清アディポネクチンの上昇が観察された（図２Ｃ）。アディポネクチンは、Ｔ２ＤＭ対照（ｎ＝３９、データは示さず）と比較して、糖尿病（ｎ＝１９）および非糖尿病（ｎ＝２０）の慢性膵炎（ＣＰ）患者においても上昇することが見出された。
ＤＭが新規に診断された個体では、診断時にアディポネクチンレベルの顕著な低減があったが１７、より高いレベルのアディポネクチンが、ＰＤＡＣの存在を強調している可能性がある。さらに、アディポネクチンのより低い循環レベルは、Ｔ２ＤＭに対する予測因子であり、アディポネクチン測定が、切迫した糖尿病の早期の特定手段を提供することになることが、ますます示唆される１８。ＤＭ診断におけるアディポネクチンの役割に対する認識が高まれば、ＰＤＡＣ随伴性のＤＭを検出する機会が生まれる。
当方のデータは、ＤＭの臨床指標を示すが、アディポネクチンが正常から高い個体は、膵癌について検査すべきであることを示唆している。
インターロイキン‐１受容体拮抗薬（ＩＬ－１Ｒａ）は、炎症誘発性サイトカインのＩＬ－１群の内因性活性を低下させ、高グルコース曝露の破壊的影響からβ細胞を保護する。またＩＬ－１Ｒａのβ細胞発現はＴ２ＤＭ患者で低減する一方 １９、血中濃度は増加する。ＩＬ－１Ｒａ発現は黄疸の影響を受けず、またルミネックスベースの発見プログラムにおける血清および血漿の両方において、健康な対照と比較して、ＰＤＡＣでは上昇することが見出された２０）。この観察は、独立した訓練セットおよび検証セットにおいて血漿中で確認され、レベルは、ＰＤＡＣおよびＰＤＡＣ－ＤＭの両方において、Ｔ２ＤＭ（それぞれｐ＜０．００６および＜０．０３、図３Ａおよび図３Ｂ）および新規発症Ｔ２ＤＭ（ｐ＜０．０００１、図３Ｂ）と比較して、有意に上昇することが示された。当方のデータは、ＤＭが新規に診断された高リスクの個体において、より早期にＰＤＡＣを検出するための貴重なマーカーとしての循環ＩＬ－１Ｒａの使用を裏付けるものである。
アディポネクチンおよびＩＬ－１Ｒａの血中濃度は、ＤＭのステータスに関わらず、ＰＤＡＣで、またＣＰ（図示せず）でも上昇することが見出されたが、Ｔ２ＤＭを有すると診断された個体におけるＴ３ｃＤＭ（ＰＤＡＣ随伴性およびＣＰ随伴性）の特定のためのマーカーとしてのそれらの潜在的な役割が強調され、２つの群の間でバイオマーカーレベルの中央値の有意な分離が観察された（ｐ＜０．０００１、図４Ａおよび図４Ｂ）。
ＤＭステータスに関わらず、ＰＤＡＣおよび慢性膵炎（ＣＰ）でのアディポネクチンおよびＩＬ－１Ｒａの両方の発現の増加は、Ｔ２ＤＭ対照と比較して、３ｃ型特異的効果を示す（図４）。さらに、アディポネクチンとＩＬ－Ｒａの併用は、Ｔ３ｃＤＭ（ＰＤＡＣ随伴性およびＣＰ随伴性）をＴ２ＤＭ（ＡＵＣ ０．９０、図５Ａ）と区別することにおいて良好な性能を示し、感度／特異性は７３．７％／８３．７％である。より具体的には、新規発症Ｔ２ＤＭを有する個体の中からＴ３ｃＤＭを区別するにあたり、アディポネクチンとＩＬ－１Ｒａの併用により、０．９１のＡＵＣを達成し、感度および特異性は８３．７％であった（図５Ｂ）。
当方の検査は、英国で毎年推定２０万人のＴ２ＤＭを有すると診断された新規個体を標的としている。当方のマーカーは、一般的なＴ２ＤＭによって生じた新規発症ＤＭを、Ｔ３ｃＤＭによって生じた新規発症ＤＭと区別することを可能にする。Ｔ３ｃＤＭを有する個体（ＰＤＡＣおよびＣＰの両方を含む）を特定することは、ＰＤＡＣが非常に多い部分集団を選択することになる（図６）。次いで、ＰＤＡＣ診断のリスクが最も高い者を特定することは、既存の様式（ＥＵＳ、ＣＴ／ＭＲＩスキャン、生化学パネル）を使用する（この部分集団の）将来的なスクリーニングを実行可能にする（図６）。また、当方の検査では、ＣＰを有する患者も選び出すことになる。
実施例２
アディポネクチンは、ルミネックスアッセイ（表２）を使用して尿中で順調に検出され、濃度は生成された検量線に従って測定可能である（図７および図８）。尿の最適な希釈は、これらの試料が標準曲線の線形部分の間に位置するため、（１：１）および（１：２）であった。プロテアーゼ阻害剤を用いて処理した尿、およびプロテアーゼ阻害剤を用いずに処理した尿については、アディポネクチン濃度の差異はほとんど観察されなかった。アディポネクチンのレベルは、尿中で測定可能である。それ故に尿は、アディポネクチンおよびＩＬ－１ＲＡの測定に適している。
Figure 0007660077000002
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２３．Ａｒｎａｌｉｃｈ Ｆ，Ｌｏｐｅｚ Ｊ，Ｃｏｄｏｃｅｏ Ｒ，Ｊｉｍ ｎｅｚ Ｍ，Ｍａｄｅｒｏ Ｒ，Ｍｏｎｔｉｅｌ Ｃ．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｌｅｐｔｉｎ ｔｏ ｐｌａｓｍａ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｓｕｒｖｉｖａｌｉｎ ｓｅｐｓｉｓ ａｎｄ ｓｅｐｔｉｃ ｓｈｏｃｋ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅｓ．１９９９；１８０（３）：９０８－１１．
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Claims (17)

  1. アディポネクチンポリペプチドおよびＩＬ－１Ｒａポリペプチドのレベルを試験するためのイムノアッセイの方法であって、
    ｉ）被験対象から取得した血漿または血清の試料と、アディポネクチンに結合する抗体（単数または複数）と、ＩＬ－１Ｒａに結合する抗体（単数または複数）とを含む調製物を形成して、抗体／アディポネクチンポリペプチド複合体および抗体／ＩＬ－１Ｒａポリペプチド複合体を形成する工程と、
    ｉｉ）各複合体におけるアディポネクチンおよびＩＬ－１Ｒａのレベルを検出する工程と、
    ｉｉｉ）工程ｉｉ）で得られたアディポネクチンおよびＩＬ－１Ｒａのレベルを、関連する対応対照におけるアディポネクチンおよびＩＬ－１Ｒａのレベルと比較する工程であって、前記関連する対応対照が、随伴性の膵癌および随伴性の膵炎のいずれかを伴わない新規発症糖尿病（ＤＭ）に罹患しているか、またはその疑いのある対象である工程と、を含むか、またはそれらの工程からなるイムノアッセイ。
  2. 対象が早期の膵管腺癌（ＰＤＡＣ）または膵炎に罹患している疑いがあるかどうかを試験するためのイムノアッセイの方法であって、
    ｉ）被験対象から取得した血漿または血清の試料と、アディポネクチンに結合する抗体（単数または複数）と、ＩＬ－１Ｒａに結合する抗体（単数または複数）とを含む調製物を形成して、抗体／アディポネクチンポリペプチド複合体および抗体／ＩＬ－１Ｒａポリペプチド複合体を形成する工程と、
    ｉｉ）各複合体におけるアディポネクチンおよびＩＬ－１Ｒａのレベルを検出する工程と、
    ｉｉｉ）工程ｉｉ）で得られたアディポネクチンポリペプチドおよびＩＬ－１Ｒａポリペプチドのレベルを、関連する対応対照におけるアディポネクチンポリペプチドおよびＩＬ－１Ｒａポリペプチドのレベルと比較する工程であって、前記関連する対応対照が、随伴性の膵癌および随伴性の膵炎のいずれかを伴わない新規発症糖尿病（ＤＭ）に罹患しているか、またはその疑いのある対象である工程と、を含むか、またはそれらの工程からなるイムノアッセイの方法。
  3. 前記随伴性の膵炎が急性膵炎または慢性膵炎である、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記アディポネクチンポリペプチドが、配列番号１に記載されるアミノ酸配列またはその多型配列バリアントを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記ＩＬ－１Ｒａポリペプチドが、配列番号２に記載されるアミノ酸配列またはその多型配列バリアントを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記対象がＰＤＡＣに罹患しているか、またはＰＤＡＣに罹患しやすいかに関する情報として用いるために、 ＣＡ１９－９のレベルを検出することをさらに含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記ＣＡ１９－９のレベルが、イムノアッセイによって検出される、請求項６に記載の方法。
  8. 前記イムノアッセイが、ＥＬＩＳＡまたはビーズベースのイムノアッセイである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  9. アディポネクチンおよびＩＬ－１Ｒａに結合する前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 請求項１から９のいずれか一項に記載の方法に用いるための固体担体であって、アディポネクチンおよびＩＬ－１Ｒａに特異的に結合する固定化抗体を含む、固体担体。
  11. 前記固体担体が、ＣＡ１９－９に特異的に結合する固定化抗体をさらに含む、請求項１０に記載の固体担体。
  12. アディポネクチン、ＩＬ－１Ｒａ、およびＣＡ１９－９に特異的に結合する前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項１１に記載の固体担体。
  13. 請求項１０～１２のいずれか一項に記載の固体担体を含む、ポイントオブケア装置。
  14. 請求項１から９のいずれか一項に記載の方法に用いるためのキットであって、
    アディポネクチンポリペプチドに特異的に結合する抗体と、
    ＩＬ－１Ｒａポリペプチドに特異的に結合する抗体と、
    アディポネクチンポリペプチドに結合する前記抗体に結合する二次抗体、およびＩＬ－１Ｒａポリペプチドに結合する前記抗体に結合する二次抗体であって、別個の検出可能な標識を含む前記二次抗体と、を含む、またはそれらからなる、キット。
  15. ＣＡ１９－９に結合する抗体をさらに含む、請求項１４に記載のキット。
  16. 対象が早期の膵管腺癌または膵炎について撮像されるべきかどうかを試験するためのイムノアッセイの方法であって、
    ｉ）被験対象から取得した血漿または血清の試料と、アディポネクチンに結合する抗体（単数または複数）と、ＩＬ－１Ｒａに結合する抗体（単数または複数）とを含む調製物を形成して、抗体／アディポネクチンポリペプチド複合体および抗体／ＩＬ－１Ｒａポリペプチド複合体を形成する工程と、
    ｉｉ）各複合体におけるアディポネクチンおよびＩＬ－１Ｒａのレベルを検出する工程と、
    ｉｉｉ）工程ｉｉ）で得られたアディポネクチンポリペプチドおよびＩＬ－１Ｒａポリペプチドのレベルを、関連する対応対照におけるアディポネクチンポリペプチドおよびＩＬ－１Ｒａポリペプチドのレベルと比較する工程であって、前記関連する対応対照が、随伴性の膵癌および随伴性の膵炎のいずれかを伴わない新規発症糖尿病（ＤＭ）に罹患しているか、またはその疑いのある対象である工程と、を含むか、またはそれらの工程からなるイムノアッセイの方法。
  17. 前記随伴性の膵炎が、急性または慢性の膵炎である、請求項１６の記載の方法。
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