JP7664183B2 - Ｂｃｍａに対する三重特異性結合分子及びその使用 - Google Patents

Ｂｃｍａに対する三重特異性結合分子及びその使用 Download PDF

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Description

１．関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年５月２１日に出願された米国仮特許出願第６２／８５０，８８９号明細書及び２０１９年５月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／８５４，６６７号明細書の優先権の利益を主張するものであり、この両方の仮特許出願の内容全体は、参照により本明細書に援用される。
２．配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、この配列表は、全体が参照により本明細書に援用される。このＡＳＣＩＩコピーは、２０２０年５月１３日に作成され、ＰＡＴ０５８５３０－ＷＯ＿ＰＣＴ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔと命名され、５９５，６０２バイトのサイズである。
３．発明の分野
本開示は、一般に、Ｔ細胞上のＢＣＭＡ、ＴＣＲ複合体のＣＤ３又は他の構成要素、及びＣＤ２又はヒト腫瘍関連抗原（「ＴＡＡ」）のいずれかに結合する多重特異性結合分子、並びにＢＣＭＡの発現に関連する疾患及び障害を治療するためのそれらの使用に関する。
４．背景
ＢＣＭＡは、Ｂ細胞系統の細胞において発現される腫瘍壊死ファミリー受容体（ＴＮＦＲ）メンバーである。ＢＣＭＡ発現は、形質細胞、形質芽球及び活性化Ｂ細胞及びメモリーＢ細胞の亜集団を含む、長寿命形質細胞の運命を仮定する最終分化したＢ細胞において最も高い。ＢＣＭＡは、長期体液性免疫を維持するために形質細胞の生存を仲介することに関与する。ＢＣＭＡの発現は、多くの癌、自己免疫疾患及び感染症と関連付けられている。ＢＣＭＡの増加した発現を有する癌としては、いくつかの血液癌、例えば多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫、様々な白血病及び膠芽細胞腫が挙げられる。
リダイレクト標的Ｔ細胞溶解（ＲＴＣＣ）は、一次治療及び難治性の場合では刺激的な機構である。優れた選択性を備えた抗体及び抗体フラグメントは、Ｔ細胞を標的細胞上の単一の受容体に架橋するために必要な二重特異性を可能にするために、様々な形式での操作に成功している。
ＢＣＭＡを標的とする改善されたＲＴＣＣアプローチが必要とされている。
５．概要
本開示は、ＢＣＭＡ、Ｔ細胞上のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体のＣＤ３又は他の構成要素、及びＣＤ２又はヒト腫瘍関連抗原（「ＴＡＡ」）のいずれかに結合する多重特異性結合分子（「ＭＢＭ」）を提供することによって、リダイレクト標的Ｔ細胞溶解（ＲＴＣＣ）の原理を拡張する。理論によって拘束されるものではないが、発明者らは、単一の多重特異性分子においてＣＤ２結合とＴＣＲ複合体結合とを組み合わせると、Ｔ細胞を介した腫瘍細胞の溶解を（例えば、ＴＣＲのクラスター化によって）促進する一次シグナル伝達経路と、Ｔ細胞の増殖を誘導して、潜在的にアネルギーを克服する二次共刺激経路の両方を刺激することができると考えられる。また、理論によって拘束されるものではないが、ＢＣＭＡ及びＴＣＲ複合体の構成要素に加えてＴＡＡに結合すると、ＢＣＭＡ及びＴＣＲ複合体の構成要素のみを標的とする二重特異性エンゲージャー（ｅｎｇａｇｅｒ）を使用するよりも多くの癌性Ｂ細胞を標的とすることによって、癌、例えばＢ細胞悪性腫瘍のＲＴＣＣ療法の臨床転帰が改善すると考えられる。
一態様において、本開示は、（１）ヒトＢＣＭＡ、（２）ＴＣＲ複合体のＣＤ３又は他の構成要素及び（３）ＣＤ２に結合するＭＢＭ（例えば、三重特異性結合分子（「ＴＢＭ」））を提供する。
別の態様において、本開示は、（１）ヒトＢＣＭＡ、（２）ＴＣＲ複合体のＣＤ３又は他の構成要素及び（３）ＴＡＡに結合するＭＢＭ（例えば、三重特異性結合分子（「ＴＢＭ」））を提供する。
ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、（ｉ）ＢＣＭＡ（ＡＢＭ１）、（ｉｉ）ＴＣＲ複合体（ＡＢＭ２）の構成要素及び（ｉｉｉ）ＣＤ２又はＴＡＡ（ＡＢＭ３）のいずれかに結合することができる少なくとも３つの抗原結合モジュール（「ＡＢＭ」）を含む。ある実施形態において、各抗原結合モジュールは、他の抗原結合モジュールのそれぞれがそのそれぞれの標的に結合されると同時に、そのそれぞれの標的に結合することができる。ＡＢＭ１は、免疫グロブリンベースであるが、ＡＢＭ２及びＡＢＭ３は、免疫グロブリンベース又は非免疫グロブリンベースであり得る。したがって、ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、免疫グロブリンベースのＡＢＭ、又は免疫グロブリンベース及び非免疫グロブリンベースのＡＢＭの任意の組合せを含み得る。ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）で使用できる免疫グロブリンベースのＡＢＭは、以下のセクション７．２．１及び特定の実施形態１～１４２、１４５～７４１、７８２～７９３、７９８～８０３及び８３３～８５６に記載されている。ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）で使用できる非免疫グロブリンベースのＡＢＭは、以下のセクション７．２．２及び特定の実施形態１４３～１４４、７４３～７８２及び７９５～７９７に記載されている。ヒトＢＣＭＡに結合する例示的なＡＢＭのさらなる特徴は、以下のセクション７．５及び特定の実施形態１～１４２に記載されている。ＴＣＲ複合体の構成要素に結合する例示的なＡＢＭのさらなる特徴は、以下のセクション７．６及び特定の実施形態１５１～７４１に記載されている。ＣＤ２に結合する例示的なＡＢＭのさらなる特徴は、以下のセクション７．７及び特定の実施形態７４２～７９３に記載されている。ＴＡＡに結合する例示的なＡＢＭのさらなる特徴は、以下のセクション７．８及び特定の実施形態７９４～８５６に記載されている。
ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）（又はその部分）のＡＢＭは、例えば、短鎖ペプチドリンカー又はＦｃドメインによって互いに連結され得る。ＡＢＭを連結して、ＭＢＭを形成するための方法及び構成要素は、以下の第７．３節及び特定の実施形態８５７～１１５９に記載されている。
ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、少なくとも３つのＡＢＤを有する（例えば、ＴＢＭは、少なくとも３価である）が、３つ以上のＡＢＤを有することもある。例えば、ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、４つのＡＢＭ（すなわち４価である）、５つのＡＢＭ（すなわち５価である）又は６つのＡＢＭ（すなわち６価である）を有し得、ただし、ＭＢＭは、ＢＣＭＡに結合し得る少なくとも１つのＡＢＭ、ＴＣＲ複合体の構成要素に結合し得る少なくとも１つのＡＢＭ及びＣＤ２又はＴＡＡのいずれかに結合し得る少なくとも１つのＡＢＤを有する。例示的な３価、４価、５価及び６価ＴＢＭ形態は、図１に示され、以下の第７．４節及び特定の実施形態１１６０～１２６３に記載されている。
本開示は、ＭＢＭ（単一の核酸又は複数の核酸のいずれかにおける）をコードする核酸並びにこの核酸及び本開示のＭＢＭを発現するように操作された組み換え宿主細胞及び細胞株をさらに提供する。例示的な核酸、宿主細胞及び細胞株は、以下の第７．９節及び特定の実施形態１６５３～１６６０に記載されている。
本開示は、本開示のＭＢＭを含む薬物コンジュゲートをさらに提供する。このようなコンジュゲートは、ＡＢＭの一部が非免疫グロブリンドメインであり得るにもかかわらず、便宜上、本明細書において「抗体－薬物コンジュゲート」又は「ＡＤＣ」と呼ばれる。ＡＤＣの例は、以下の第７．１０節及び特定の実施形態１３９６～１４３５に記載されている。
ＭＢＭ及びＡＤＣを含む医薬組成物も提供される。医薬組成物の例は、以下の第７．１１節及び特定の実施形態１４９４に記載されている。
例えば、ＢＣＭＡが発現される増殖性疾患（例えば、癌）を治療するために、自己免疫疾患を治療するために、且つＢＣＭＡの発現に関連する他の疾患及び病態を治療するために、ＭＢＭ、ＡＤＣ及び本開示の医薬組成物を使用する方法が本明細書においてさらに提供される。例示的な方法は、以下の第７．１２節並びに特定の実施形態１４９５～１５７５に記載されている。
本開示は、ＭＢＭ、ＡＤＣ及び医薬組成物を他の薬剤及び治療法と組み合わせて使用する方法をさらに提供する。例示的な薬剤、治療法及び併用治療の方法は、以下の第７．１３節及び特定の実施形態１５７６～１６５２に記載されている。
６．図面の簡単な説明
例示的なＴＢＭ形態である。図１Ａは、図１Ｂ～１Ｖに示される例示的なＴＢＭ形態の構成要素を示す。各鎖の異なるドメインを連結する全ての領域が示されているわけではない（例えば、ｓｃＦｖのＶＨ及びＶＬドメインを連結するリンカー、ＦｃのＣＨ２及びＣＨ３ドメインを連結するヒンジなどが省略されている）。図１Ｂ～１Ｐは、３価ＴＢＭを示し；図１Ｑ～１Ｓは、４価ＴＢＭを示し；図１Ｔは、５価ＴＢＭを示し；図１Ｕ～１Ｖは、６価ＴＢＭを示す。 （上記の通り。） （上記の通り。） （上記の通り。） （上記の通り。） （上記の通り。） （上記の通り。） （上記の通り。） （上記の通り。） （上記の通り。） （上記の通り。） （上記の通り。） （上記の通り。） （上記の通り。） （上記の通り。） （上記の通り。） （上記の通り。） （上記の通り。） （上記の通り。） （上記の通り。） （上記の通り。） （上記の通り。） 実施例２の三重特異性構築物の概略図。 （上記の通り。） 実施例２のＲＴＣＣアッセイの結果である。図３Ａ：５：１のＥ：Ｔ比；図３Ｂ：３：１のＥ：Ｔ比；図３Ｃ：１：１のＥ：Ｔ比；図３Ｄ：１：３のＥ：Ｔ比；図３Ｅ：１：５のＥ：Ｔ比；図３Ｆ：図の説明。 （上記の通り。） （上記の通り。） （上記の通り。） （上記の通り。） （上記の通り。） 図４Ａ～４Ｃ：１：５のＥ：Ｔ比での実施例２のサイトカイン放出アッセイによるサイトカインＩＦＮ－γ（図４Ａ）、ＩＬ－２（図４Ｂ）及びＴＮＦ－α（図４Ｃ）の測定。各図の左から右に、ＡＢ３＿ＴＣＲ－ＣＤ５８三重特異性、ＡＢ３＿ＣＤ５８ ＴＣＲ三重特異性、ＢＳＰ、ＯＡＡ、ＡＢ３＿ＴＣＲ－ＨＥＬ二重特異性のデータが示される。 （上記の通り。） （上記の通り。） ＣＤ５８の概略図。
７．詳細な説明
７．１．定義
本明細書において使用される際、以下の用語は、以下の意味を有することが意図される。
ＡＢＭ鎖：個々のＡＢＭは、１つ（例えば、ｓｃＦｖの場合）のポリペプチド鎖として存在し得るか、又は２つ以上のポリペプチド鎖（例えば、Ｆａｂの場合）の会合を介して形成され得る。本明細書において使用される際、「ＡＢＭ鎖」という用語は、単一のポリペプチド鎖上に存在するＡＢＭの全て又は一部を指す。「ＡＢＭ鎖」という用語の使用は、便宜上及び説明の目的のために意図されるに過ぎず、特定の形態又は製造の方法を暗示していない。
ＡＤＣＣ：本明細書において使用される際の「ＡＤＣＣ」又は「抗体依存性細胞媒介細胞傷害性」とは、ＦｃγＲｓを発現する非特異的な細胞傷害性細胞が標的細胞上の結合抗体を認識し、その後、標的細胞の溶解を引き起こす細胞媒介反応を意味する。ＡＤＣＣは、ＦｃγＲＩＩＩａへの結合に相関しており；ＦｃγＲＩＩＩａへの増加した結合は、ＡＤＣＣ活性の増加をもたらす。
ＡＤＣＰ：本明細書において使用される際の「ＡＤＣＰ」又は抗体依存性細胞媒介食作用とは、ＦｃγＲｓを発現する非特異的な食細胞が標的細胞上の結合抗体を認識し、その後、標的細胞の食作用を引き起こす細胞媒介反応を意味する。
追加的な薬剤：便宜上、ＭＢＭと組み合わせて使用される薬剤は、本明細書において「追加的な」薬剤と呼ばれる。
抗体：本明細書において使用される際の「抗体」という用語は、非共有結合的に、可逆的に及び特異的に抗原に結合することが可能な免疫グロブリンファミリーのポリペプチド（又はポリペプチドのセット）を指す。例えば、ＩｇＧ型の天然「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互接続される少なくとも２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含む四量体である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてＶＨと略記される）及び重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてＶＬと略記される）及び軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（本明細書においてＣＬと略記される）から構成される。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存的な領域がその間に散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域にさらに細分され得る。各ＶＨ及びＶＬは、以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４でアミノ末端からカルボキシ末端まで配置された３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成される。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典補体系の第１の構成要素（Ｃｌｑ）を含む、宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。「抗体」という用語は、限定はされないが、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ化抗体、キメラ抗体、二重特異性又は多重特異性抗体及び抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（例えば、本開示の抗体に対する抗Ｉｄ抗体を含む）を含む。抗体は、任意のアイソタイプ／クラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）又はサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）のものであり得る。
軽鎖及び重鎖は、両方とも構造的及び機能的相同性の領域に分けられる。「定常」及び「可変」という用語は、機能的に使用される。これに関して、軽（ＶＬ）及び重（ＶＨ）鎖部分の両方の可変ドメインが抗原認識及び特異性を決定することが理解されるであろう。逆に、軽鎖（ＣＬ）及び重鎖（ＣＨ１、ＣＨ２又はＣＨ３）の定常ドメインは、分泌、経胎盤移動性、Ｆｃ受容体結合、補体結合などの重要な生物学的特性を付与する。慣例により、定常領域ドメインの番号付けは、抗体の抗原結合部位又はアミノ末端からより遠位になるにつれて数が増加する。Ｎ末端では可変領域であり、Ｃ末端では定常領域であり；ＣＨ３及びＣＬドメインは、実際にそれぞれ重鎖及び軽鎖のカルボキシ末端を含む。
抗体フラグメント：本明細書において使用される際の抗体の「抗体フラグメント」という用語は、抗体の１つ以上の部分を指す。ある実施形態において、これらの部分は、抗体の接触ドメインの一部である。ある他の実施形態において、これらの部分は、本明細書において「抗原結合フラグメント」、「その抗原結合フラグメント」、「抗原結合部分」などと呼ばれることもある、非共有結合的に、可逆的に及び特異的に抗原に結合する能力を保持する抗原結合フラグメントである。結合フラグメントの例としては、限定はされないが、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂフラグメント、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる１価フラグメント；Ｆ（ａｂ）２フラグメント、ヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結される２つのＦａｂフラグメントを含む２価フラグメント；ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖフラグメント；ＶＨドメインからなるｄＡｂフラグメント（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）；及び単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。したがって、「抗体フラグメント」という用語は、抗体のタンパク質分解フラグメント（例えば、Ｆａｂ及びＦ（ａｂ）２フラグメント）並びに抗体の１つ以上の部分（例えば、ｓｃＦｖ）を含む改変タンパク質を包含する。
抗体フラグメントは、単一ドメイン抗体、マキシボディ、ミニボディ、細胞内抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、ｖ－ＮＡＲ及びビス－ｓｃＦｖ中にも組み込まれ得る（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｈｕｄｓｏｎ，２００５，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２３：１１２６－１１３６を参照されたい）。抗体フラグメントは、フィブロネクチンＩＩＩ型（Ｆｎ３）などのポリペプチドに基づいて足場中にグラフトされ得る（フィブロネクチンポリペプチドモノボディを説明する米国特許第６，７０３，１９９号明細書を参照されたい）。
抗体フラグメントは、相補的軽鎖ポリペプチド（例えば、ＶＬ－ＶＣ－ＶＬ－ＶＣ）と一緒になって抗原結合領域の対を形成する、タンデムＦｖセグメントの対（例えば、ＶＨ－ＣＨ１－ＶＨ－ＣＨ１）を含む一本鎖分子中に組み込まれ得る（Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８：１０５７－１０６２；及び米国特許第５，６４１，８７０号明細書）。
抗体番号付け方式：本明細書において、抗体ドメイン中の番号付けされたアミノ酸残基への言及は、特に規定されない限り、ＥＵ番号付け方式に基づいている（例えば、表１１Ｃ－１～１１Ｃ－２Ｎ中）。この方式は、Ｅｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９６９，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ６３：７８－８５によって最初に考案され、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１，ｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＵＳ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ，ＵＳＡに詳細に記載されている。
抗原結合モジュール：本明細書において使用される「抗原結合モジュール」又は「ＡＢＭ」という用語は、非共有結合的に、可逆的に及び特異的に抗原に結合する能力を有するＭＢＭの一部を指す。ＡＢＭは、免疫グロブリンベース又は非免疫グロブリンベースであり得る。本明細書において使用される際、「ＡＢＭ１」及び「ＢＣＭＡ ＡＢＭ」（など）という用語は、ＢＣＭＡに特異的に結合するＡＢＭを指し、「ＡＢＭ２」及び「ＴＣＲ ＡＢＭ」（など）という用語は、ＴＣＲ複合体の構成要素に特異的に結合するＡＢＭを指し、「ＡＢＭ３」という用語は、（文脈によって）ＣＤ２又はＴＡＡに特異的に結合するＡＢＭを指し、「ＣＤ２ ＡＢＭ」（など）という用語は、ＣＤ２に特異的に結合するＡＢＭを指し、「ＴＡＡ ＡＢＭ」（など）という用語は、ＴＡＡに特異的に結合するＡＢＭを指す。用語ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及びＡＢＭ３は、便宜上使用されるに過ぎず、ＭＢＭの任意の特定の形態を示すことは意図されていない。ある実施形態において、ＡＢＭ２は、ＣＤ３（本明細書では「ＣＤ３ ＡＢＭ」などと呼ばれる）に結合する。したがって、ＡＢＭ２及びＡＢＭ２に関連する開示は、ＣＤ３ ＡＢＭにも適用される。
抗原結合ドメイン：「抗原結合ドメイン」（ＡＢＤ）という用語は、非共有結合的に、可逆的に及び特異的に抗原に結合する能力を有する分子の部分を指す。例示的な抗原結合ドメインは、非共有結合的に、可逆的に及び特異的に抗原に結合する能力を保持する、抗原結合フラグメント並びに免疫グロブリン及び非免疫グロブリンの両方に基づく足場の部分を含む。本明細書において使用される際、「抗原結合ドメイン」という用語は、非共有結合的に、可逆的に及び特異的に抗原に結合する能力を保持する抗体フラグメントを包含する。
抗原結合フラグメント：抗体の「抗原結合フラグメント」という用語は、非共有結合的に、可逆的に及び特異的に抗原に結合する能力を保持する抗体の部分を指す。
会合された：ＭＢＭに関連した「会合された」という用語は、２つ以上のポリペプチド鎖間の機能的関係を指す。特に、「会合された」という用語は、ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及びＡＢＭ３がそれぞれの標的に結合できるよう機能的ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）を生成するように、２つ以上のポリペプチドが、例えば分子相互作用によって非共有結合的に、又は１つ以上のジスルフィド架橋若しくは化学的架橋によって共有結合的に互いに会合されることを意味する。ＭＢＭ中に存在し得る会合の例としては、（限定はされないが）Ｆｃドメイン中のＦｃ領域間の会合（第７．３．１．５節に記載のホモ二量体又はヘテロ二量体）、Ｆａｂ又はＦｖ中のＶＨ及びＶＬ領域間の会合並びにＦａｂ中のＣＨ１及びＣＬ間の会合が挙げられる。
Ｂ細胞：本明細書において使用される際、「Ｂ細胞」という用語は、リンパ球サブタイプの白血球のタイプであるＢ細胞系統の細胞を指す。Ｂ細胞の例としては、形質芽球、形質細胞、リンパ形質細胞様細胞、メモリーＢ細胞、濾胞Ｂ細胞、辺縁帯Ｂ細胞、Ｂ－１細胞、Ｂ－２細胞及び制御性Ｂ細胞が挙げられる。
Ｂ細胞悪性腫瘍：本明細書において使用される際、Ｂ細胞悪性腫瘍は、Ｂ細胞の無制御の増殖を指す。Ｂ細胞悪性腫瘍の例としては、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ホジキンリンパ腫、白血病及び骨髄腫が挙げられる。例えば、Ｂ細胞悪性腫瘍は、限定はされないが、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔灰色帯リンパ腫（ＭＧＺＬ）、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴ型節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、及び原発性滲出液リンパ腫、及び形質細胞様樹状細胞腫瘍であり得る。
ＢＣＭＡ：本明細書において使用される際、「ＢＣＭＡ」という用語は、Ｂ細胞成熟抗原を指す。ＢＣＭＡ（ＴＮＦＲＳＦ１７、ＢＣＭ又はＣＤ２６９としても知られている）は、腫瘍壊死受容体（ＴＮＦＲ）ファミリーのメンバーであり、主に最終分化したＢ細胞、例えばメモリーＢ細胞及び形質細胞において発現される。そのリガンドは、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）及び増殖誘導リガンド（ＡＰＲＩＬ）を含む。タンパク質ＢＣＭＡは、遺伝子ＴＮＦＲＳＦ１７によってコードされる。例示的なＢＣＭＡ配列は、受託番号Ｑ０２２２３で、Ｕｎｉｐｒｏｔデータベースで入手可能である。
結合配列：表１１、表１２、表１３、表１４又は表１７（その下位部分を含む）を参照して、「結合配列」という用語は、該当する表に記載されるＣＤＲ一式、ＶＨ－ＶＬ対又はｓｃＦｖを有するＡＢＭを意味する。
２価：抗原結合分子に関連して本明細書において使用される際の「２価」という用語は、２つの抗原結合ドメインを有する抗原結合分子を指す。ドメインは、同じであるか又は異なり得る。したがって、２価抗原結合分子は、単一特異性又は二重特異性であり得る。
癌：「癌」という用語は、異常細胞の制御されない（多くの場合に急速な）成長によって特徴付けられる疾患を指す。癌細胞は、局所的に又は血流及びリンパ系を介して身体の他の部位に広がり得る。様々な癌の例が本明細書に記載され、限定はされないが、白血病、多発性骨髄腫、無症候性骨髄腫、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫、例えば上記のタイプのいずれかの任意のＢＣＭＡ陽性癌が挙げられる。「癌性Ｂ細胞」という用語は、無制御の増殖を起こしているか又は起こしたＢ細胞を指す。
ＣＤ３：「ＣＤ３」又は「分化群３」という用語は、Ｔ細胞受容体の分化した３つの共受容体の群を指す。ＣＤ３は、細胞傷害性Ｔ細胞（例えば、ＣＤ８＋ナイーブＴ細胞）及びＴヘルパー細胞（例えば、ＣＤ４＋ナイーブＴ細胞）の両方の活性化を促進し、４つの異なる鎖：１つのＣＤ３γ鎖（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００００７３及びＭＰ＿００００６４（ヒト））、１つのＣＤ３δ鎖（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００７３２、ＮＭ＿００１０４０６５１、ＮＰ＿００７３２及びＮＰ＿００１０３５７４１（ヒト））及び２つのＣＤ３ε鎖（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００７３３及びＮＰ＿００７２４（ヒト））から構成される。ＣＤ３の鎖は、単一の細胞外免疫グロブリンドメインを含む免疫グロブリンスーパーファミリーの非常に関連する細胞表面タンパク質である。ＣＤ３分子は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）及びζ－鎖と会合して、Ｔリンパ球における活性化シグナルを生成する際に機能するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体を形成する。
明示的に示されない限り、本出願におけるＣＤ３への言及は、ＣＤ３共受容体、ＣＤ３共受容体複合体又はＣＤ３共受容体複合体の任意のポリペプチド鎖を指し得る。
キメラ抗体：「キメラ抗体」（又はその抗原結合フラグメント）という用語は、（ａ）定常領域又はその部分が、抗原結合部位（可変領域）が、異なる若しくは改変されたクラス、エフェクター機能及び／若しくは種の定常領域又はキメラ抗体に新しい特性を付与する全く異なる分子、例えば酵素、毒素、ホルモン、成長因子、薬物などに連結されるように改変、置換又は交換されたか；又は（ｂ）可変領域又はその部分が、異なる又は改変された抗原特異性を有する可変領域により改変、置換又は交換された抗体分子（又はその抗原結合フラグメント）である。例えば、マウス抗体は、その定常領域をヒト免疫グロブリンからの定常領域で置換することによって修飾され得る。ヒト定常領域による置換により、キメラ抗体は、元のマウス抗体と比較して、ヒトにおいて低下した抗原性を有しながら、抗原を認識する際にその特異性を保持することができる。
組み合わせて：本明細書において使用される際、「組み合わせて」投与されるとは、２つ（以上）の異なる治療薬が、対象が疾患に罹患する過程において対象に送達されること、例えば２つ以上の治療薬が、対象が疾患と診断された後及び疾患が治癒若しくは取り除かれる前又は治療が他の理由で停止される前に送達されることを意味する。
相補性決定領域：本明細書において使用される際の「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」という用語は、抗原特異性及び結合親和性を付与する、抗体可変領域内のアミノ酸の配列を指す。例えば、一般に、各重鎖可変領域中の３つのＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３）並びに各軽鎖可変領域中の３つのＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３）がある。所与のＣＤＲの正確なアミノ酸配列境界は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１），“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ”，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（「Ｋａｂａｔ」番号付けスキーム），Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）ＪＭＢ ２７３，９２７－９４８（「Ｃｈｏｔｈｉａ」番号付けスキーム）及びＩｍＭｕｎｏＧｅｎＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）番号付け（Ｌｅｆｒａｎｃ，Ｍ．１９９９，ｔｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｓｔ，７，１３２－１３６（１９９９）；Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｄｅｖ．Ｃｏｍｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２７，５５－７７（「ＩＭＧＴ」番号付けスキーム）によって記載されるものを含む、いくつかの周知のスキームのいずれかを用いて決定され得る。例えば、古典的な形式では、Ｋａｂａｔにより、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）中のＣＤＲアミノ酸残基は、３１～３５（ＣＤＲ－Ｈ１）、５０～６５（ＣＤＲ－Ｈ２）及び９５～１０２（ＣＤＲ－Ｈ３）と番号付けされ；軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）中のＣＤＲアミノ酸残基は、２４－３４（ＣＤＲ－Ｌ１）、５０～５６（ＣＤＲ－Ｌ２）及び８９～９７（ＣＤＲ－Ｌ３）と番号付けされる。Ｃｈｏｔｈｉａにより、ＶＨ中のＣＤＲアミノ酸は、２６～３２（ＣＤＲ－Ｈ１）、５２～５６（ＣＤＲ－Ｈ２）及び９５～１０２（ＣＤＲ－Ｈ３）と番号付けされ；ＶＬ中のアミノ酸残基は、２６～３２（ＣＤＲ－Ｌ１）、５０～５２（ＣＤＲ－Ｌ２）及び９１～９６（ＣＤＲ－Ｌ３）と番号付けされる。Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方のＣＤＲの定義を組み合わせることにより、ＣＤＲは、ヒトＶＨ中のアミノ酸残基２６～３５（ＣＤＲ－Ｈ１）、５０～６５（ＣＤＲ－Ｈ２）及び９５～１０２（ＣＤＲ－Ｈ３）並びにヒトＶＬ中のアミノ酸残基２４～３４（ＣＤＲ－Ｌ１）、５０～５６（ＣＤＲ－Ｌ２）及び８９～９７（ＣＤＲ－Ｌ３）からなる。ＩＭＧＴにより、ＶＨ中のＣＤＲアミノ酸残基は、約２６～３５（ＣＤＲ－Ｈ１）、５１～５７（ＣＤＲ－Ｈ２）及び９３～１０２（ＣＤＲ－Ｈ３）と番号付けされ、ＶＬ中のＣＤＲアミノ酸残基は、約２７～３２（ＣＤＲ－Ｌ１）、５０～５２（ＣＤＲ－Ｌ２）及び８９～９７（ＣＤＲ－Ｌ３）（「Ｋａｂａｔ」による番号付け）と番号付けされる。ＩＭＧＴにより、抗体のＣＤＲ領域は、プログラムＩＭＧＴ／ドメインＧａｐ Ａｌｉｇｎを用いて決定され得る。
同時に：「同時に」という用語は、ちょうど同時の治療薬（例えば、予防剤又は治療剤）の投与に限定されず、ＭＢＭ又はＡＤＣを含む医薬組成物が、さらなる治療薬と一緒に作用して、それらが他の方法で投与される場合より増加した利益を提供し得るような順序及び時間間隔内で対象に投与されることを意味する。
保存的配列修飾：「保存的配列修飾」という用語は、ＭＢＭ又はその構成要素（（例えば、ＡＢＭ又はＦｃ領域）の結合特性に実質的に影響を与えないか又は変化させないアミノ酸修飾を指す。このような保存的修飾は、アミノ酸置換、付加及び欠失を含む。修飾は、部位特異的突然変異誘発及びＰＣＲ媒介突然変異誘発などの標準的な技術によってＭＢＭに導入され得る。保存的アミノ酸置換は、アミノ酸残基が同様の側鎖を有するアミノ酸残基で置換されるものである。同様の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野において規定されている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン）、β－分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）及び芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）が挙げられる。したがって、ＭＢＭ内の１つ以上のアミノ酸残基は、同じ側鎖ファミリーからの他のアミノ酸残基で置換され得、改変されたＭＢＭは、例えば、標的分子への結合及び／又は有効なヘテロ二量体化及び／又はエフェクター機能について試験され得る。
二重特異性抗体：本明細書において使用される際の「二重特異性抗体」という用語は、典型的に、ｓｃＦｖ鎖の対合によって形成される、２つの抗原結合部位を有する小型の抗体フラグメントを指す。各ｓｃＦｖは、同じポリペプチド鎖中に軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に連結された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む（ＶＨ－ＶＬ、ここで、ＶＨは、ＶＬに対してＮ末端又はＣ末端のいずれかである）。ＶＨ及びＶＬが同じポリペプチド鎖上のＶＨ及びＶＬが対合して抗原結合ドメインを形成することを可能にするリンカーによって隔てられる典型的なｓｃＦｖと異なり、二重特異性抗体は、典型的に、同じ鎖上のＶＨ及びＶＬドメイン間の対合を可能にするには短過ぎるリンカーを含み、それにより、ＶＨ及びＶＬドメインが別の鎖の相補的ドメインと対合され、２つの抗原結合部位が形成される。二重特異性抗体は、例えば、欧州特許第４０４，０９７号明細書；国際公開第９３／１１１６１号パンフレット；及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８にさらに十分に記載されている。
ｄｓＦｖ：「ｄｓＦｖ」という用語は、ジスルフィド安定化Ｆｖフラグメントを指す。ｄｓＦｖにおいて、ＶＨ及びＶＬがドメイン間ジスルフィド結合によって連結される。このような分子を生成するために、ＶＨ及びＶＬのフレームワーク領域中の１つのアミノ酸がそれぞれシステインに突然変異され、それが次に安定した鎖間ジスルフィド結合を形成する。典型的に、ＶＨ中の４４位及びＶＬ中の１００位がシステインに突然変異される。Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ，２０１０，Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ １８１－１８９，ＤＯＩ：１０．１００７／９７８－３－６４２－０１１４７－４＿１４を参照されたい。ｄｓＦｖという用語は、ｄｓＦｖとして公知のもの（ＶＨ及びＶＬが、リンカーペプチドではなく鎖間ジスルフィド結合によって連結された分子）又はｓｃｄｓＦｖ（ＶＨ及びＶＬが、リンカー並びに鎖間ジスルフィド結合によって連結された分子）の両方を包含する。
エフェクター機能：「エフェクター機能」という用語は、通常、エフェクター分子の結合によって媒介される、抗原結合ドメイン以外の抗体のドメインを介した結合によって媒介される抗体分子の活性を指す。エフェクター機能は、例えば、抗体への補体のＣ１構成要素の結合によって媒介される補体媒介性エフェクター機能を含む。補体の活性化は、細胞病原体のオプソニン化及び溶解において重要である。補体の活性化は、炎症反応も刺激し、自己免疫過敏性にも関与し得る。エフェクター機能は、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）媒介性エフェクター機能も含み、これは、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）への抗体の定常ドメインの結合時に引き起こされ得る。細胞表面におけるＦｃ受容体への抗体の結合は、抗体で被覆された粒子の貪食及び破壊、免疫複合体のクリアランス、キラー細胞による抗体で被覆された標的細胞の溶解（抗体依存性細胞媒介細胞傷害性又はＡＤＣＣと呼ばれる）、炎症性メディエータの放出、胎盤通過及び免疫グロブリン産生の制御を含む、多くの重要及び多様な生物学的応答を引き起こす。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ受容体又は補体成分などのエフェクター分子に対する抗体の親和性を改変、例えば増強又は低減することによって改変され得る。結合親和性は、一般に、エフェクター分子結合部位を修飾することによって変化され、この場合、対象とする部位を位置特定し、この部位の少なくとも一部を好適な方法で修飾することが適切である。エフェクター分子のための抗体における結合部位の改変が全体的な結合親和性を実質的に改変する必要はないが、エフェクター機構を非生産的結合におけるように無効にするように、相互作用の幾何学的性質を改変し得ることも考えられる。エフェクター機能は、エフェクター分子結合に直接関与しないが、エフェクター機能の性能に他の方法で関与する部位を修飾することによって改変され得ることもさらに考えられる。
エピトープ：エピトープ又は抗原決定基は、抗体又は本明細書に記載される他の抗原結合部分によって認識される抗原の部分である。エピトープは、線形又は立体構造であり得る。
Ｆａｂ：本明細書において使用される際の「Ｆａｂ」又は「Ｆａｂ領域」とは、ＶＨ、ＣＨ１、ＶＬ及びＣＬ免疫グロブリンドメインを含むポリペプチド領域を意味する。これらの用語は、単独でのこの領域又は本開示の抗原結合分子に関連したこの領域を指し得る。
Ｆａｂドメインは、ＶＬドメインに結合されたＣＬドメインとの、ＶＨドメインに結合されたＣＨ１ドメインの会合によって形成される。ＶＨドメインは、ＶＬドメインと対合されてＦｖ領域を構成し、ＣＨ１ドメインは、ＣＬドメインと対合されて結合モジュールをさらに安定させる。２つの定常ドメイン間のジスルフィド結合は、Ｆａｂドメインをさらに安定させ得る。
Ｆａｂ領域は、（例えば、パパインなどの酵素を用いた）免疫グロブリン分子のタンパク質分解的切断又は組み換え発現によって生成され得る。天然免疫グロブリン分子において、Ｆａｂは、２つの異なるポリペプチド鎖の会合（例えば、一方の鎖上のＶＨ－ＣＨ１が他方の鎖上のＶＬ－ＣＬと会合する）によって形成される。Ｆａｂ領域は、典型的に２つのポリペプチド鎖上で、典型的に組み換え技術によって発現されるが、一本鎖Ｆａｂも本明細書において考えられる。
Ｆｃドメイン：「Ｆｃドメイン」という用語は、関連するＦｃ領域の対を指す。２つのＦｃ領域が二量体化してＦｃドメインを生成する。Ｆｃドメイン内の２つのＦｃ領域は、互いに同じか（本明細書において「Ｆｃホモ二量体」と呼ばれるＦｃドメインなど）又は異なり得る（本明細書において「Ｆｃヘテロ二量体」と呼ばれるＦｃドメインなど）。
Ｆｃ領域：本明細書において使用される際の「Ｆｃ領域」又は「Ｆｃ鎖」という用語は、ＩｇＧ分子のＣＨ２－ＣＨ３ドメインを含み、ある場合には、ヒンジを含むポリペプチドを意味する。ヒトＩｇＧ１のためのＥＵ番号付けにおいて、ＣＨ２－ＣＨ３ドメインは、アミノ酸２３１～４４７を含み、ヒンジは２１６～２３０である。したがって、「Ｆｃ領域」の定義は、アミノ酸２３１～４４７（ＣＨ２－ＣＨ３）若しくは２１６～４４７（ヒンジ－ＣＨ２－ＣＨ３）の両方又はそのフラグメントを含む。これに関連する「Ｆｃフラグメント」は、Ｎ末端及びＣ末端のいずれか又は両方からのより少ないアミノ酸を含有し得るが、一般にサイズに基づく標準的な方法（例えば、非変性クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー）を用いて検出され得るように、別のＦｃ領域とともに二量体を形成する能力を依然として保持する。ヒトＩｇＧ Ｆｃ領域は、本開示において特に有用であり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２又はＩｇＧ４からのＦｃ領域であり得る。
Ｆｖ：「Ｆｖ」という用語は、完全な標的認識部位及び結合部位を含む免疫グロブリンに由来する最小の抗体フラグメントを指す。この領域は、強固に非共有結合された１つの重鎖と１つの軽鎖可変ドメインの二量体（ＶＨ－ＶＬ二量体）とからなる。この形態において、各可変ドメインの３つのＣＤＲが相互作用して、ＶＨ－ＶＬ二量体の表面に標的結合部位が規定される。多くの場合、６つのＣＤＲが抗体に標的結合特異性を付与する。しかしながら、ある場合には、単一の可変ドメイン（又は標的に特異的な３つのみのＣＤＲを含むＦｖの半分）でも、標的を認識し、標的に結合する能力を有し得る。本明細書におけるＶＨ－ＶＬ二量体への言及は、任意の特定の形態を示すことは意図されていない。例として、限定はされないが、ＶＨ及びＶＬは、本明細書に記載される任意の形態で一緒になって半抗体を形成することができる、又はそれぞれが別個の半抗体に存在して、別個の半抗体が結合するときに一緒になって抗原結合ドメインを形成する、例えば本開示のＴＢＭを形成することができる。単一のポリペプチド鎖（例えば、ｓｃＦｖ）上に存在する場合、ＶＨは、ＶＬのＮ末端又はＣ末端であり得る。
半抗体：「半抗体」という用語は、少なくとも１つのＡＢＭ又はＡＢＭ鎖を含み、例えばジスルフィド架橋又は分子相互作用（例えば、Ｆｃヘテロ二量体間のノブ・イン・ホール相互作用）により、ＡＢＭ又はＡＢＭ鎖を含む別の分子と会合し得る分子を指す。半抗体は、１つのポリペプチド鎖又は２つ以上のポリペプチド鎖（例えば、Ｆａｂの２つのポリペプチド鎖）から構成され得る。一実施形態において、半抗体は、Ｆｃ領域を含む。
半抗体の例は、抗体（例えば、ＩｇＧ抗体）の重鎖及び軽鎖を含む分子である。半抗体の別の例は、ＶＬドメイン及びＣＬドメインを含む第１のポリペプチドと、ＶＨドメイン、ＣＨ１ドメイン、ヒンジ領域、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含む第２のポリペプチドとを含む分子であり、ここで、ＶＬ及びＶＨドメインは、ＡＢＭを形成する。半抗体のさらに別の例は、ｓｃＦｖドメイン、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメインを含むポリペプチドである。
半抗体は、２つ以上のＡＢＭを含み得、例えば、半抗体は、（Ｎ末端からＣ末端への順に）ｓｃＦｖドメイン、ＣＨ２ドメイン、ＣＨ３ドメイン及び別のｓｃＦｖドメインを含む。
半抗体は、別の半抗体中の別のＡＢＭ鎖と会合されたときに完全なＡＢＭを形成するＡＢＭ鎖も含み得る。
したがって、ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、１つ、より典型的に２つ又はさらに３つ以上の半抗体を含み得、半抗体は、１つ以上のＡＢＭ又はＡＢＭ鎖を含み得る。
一部のＭＢＭにおいて、第１の半抗体は、第２の半抗体と会合し、例えばそれとともにヘテロ二量体化する。他のＭＢＭにおいて、第１の半抗体は、例えば、ジスルフィド架橋又は化学的架橋によって第２の半抗体に共有結合される。さらに他のＭＢＭにおいて、第１の半抗体は、共有結合及び非共有相互作用の両方、例えばジスルフィド架橋及びノブ・イン・ホール相互作用によって第２の半抗体と会合する。
「半抗体」という用語は、説明の目的のために意図されるに過ぎず、特定の形態又は製造の方法を暗示していない。「第１の」半抗体、「第２の」半抗体、「左側」半抗体、「右側」半抗体などの半抗体の説明は、便宜上及び説明の目的のために過ぎない。
６価：抗原結合分子（例えば、ＴＢＭ）に関連して本明細書において使用される際、「６価」という用語は、６つの抗原結合ドメインを有する抗原結合分子を指す。本開示の６価ＴＢＭは、一般に、それぞれが同じ抗原に結合する３対の抗原結合ドメインを有するが、異なる形態（例えば、ＢＣＭＡに結合する３つの抗原結合ドメイン、ＴＣＲ複合体の構成要素に結合する２つの抗原結合ドメイン及びＣＤ２若しくはＴＡＡに結合する１つの抗原結合ドメイン、又はＢＣＭＡに結合する３つの抗原結合ドメイン、ＣＤ２若しくはＴＡＡに結合する２つの抗原結合ドメイン及びＴＣＲ複合体の構成要素に結合する１つの抗原結合ドメイン）も本開示の範囲内である。６価ＴＢＭの例は、図１Ｕ～１Ｖに概略的に示される。
ホール：ノブ・イントゥ・ホールに関連して、「ホール」は、第１のＦｃ鎖の境界から陥凹しており、したがってＦｃヘテロ二量体を安定させ、それにより例えば、Ｆｃホモ二量体形成よりＦｃヘテロ二量体形成に有利に作用するように、第２のＦｃ鎖の隣接する境界における相補的な「ノブ」に位置決め可能である少なくとも１つのアミノ酸側鎖を指す。
宿主細胞又は組み換え宿主細胞：「宿主細胞」又は「組み換え宿主細胞」という用語は、例えば、異種核酸の導入によって遺伝子組み換えされた細胞を指す。このような用語は、特定の対象の細胞だけでなく、このような細胞の子孫を指すことが意図されることが理解されるべきである。突然変異又は環境の影響のいずれかのため、ある修飾が後の世代において存在し得るため、このような子孫は、実際には親細胞と同一でないことがあり得るが、本明細書において使用される際の「宿主細胞」という用語の範囲内に依然として含まれる。宿主細胞は、例えば、染色体外異種発現ベクター上で一時的に又は例えば宿主細胞ゲノムへの異種核酸の統合によって安定的に異種核酸を保有し得る。本開示のＭＢＭを発現する目的のために、宿主細胞は、サル腎臓細胞（ＣＯＳ、例えばＣＯＳ－１、ＣＯＳ－７）、ＨＥＫ２９３、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ、例えばＢＨＫ２１）、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）、ＮＳＯ、ＰｅｒＣ６、ＢＳＣ－１、ヒト肝細胞癌細胞（例えば、Ｈｅｐ Ｇ２）、ＳＰ２／０、ＨｅＬａ、メイディン・ダービー・ウシ腎臓（ＭＤＢＫ）、骨髄腫及びリンパ腫細胞又はそれらの誘導体及び／若しくは改変変異体などの、哺乳動物由来又は哺乳動物様特性の細胞株であり得る。改変変異体としては、例えば、グリカンプロファイル修飾された及び／又は部位特異的統合部位誘導体が挙げられる。
ヒト抗体：本明細書において使用される際の「ヒト抗体」という用語は、フレームワーク及びＣＤＲ領域の両方が、ヒト由来の配列に由来する可変領域を有する抗体を含む。さらに、抗体が定常領域を含む場合、定常領域は、このようなヒト配列、例えばヒト生殖系列配列若しくは突然変異体のヒト生殖系列配列又は例えばＫｎａｐｐｉｋ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９６，５７－８６に記載されているように、ヒトフレームワーク配列分析に由来する抗体含有コンセンサスフレームワーク配列にも由来する。免疫グロブリン可変ドメイン、例えばＣＤＲの構造及び位置は、周知の番号付けスキーム、例えばＫａｂａｔ番号付けスキーム、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けスキーム又はＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの組合せを用いて定義され得る（例えば、Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．２７３：９２７ ９４８；Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ ｅｄｉｔ．，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｎｏ．９１－３２４２ Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，１９８７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７；Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３を参照されたい）。
ヒト抗体は、ヒト配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダム若しくは部位特異的突然変異又はインビボでの体細胞突然変異によって導入される突然変異又は安定性若しくは製造を促進するための保存的置換）を含み得る。しかしながら、本明細書において使用される際の「ヒト抗体」という用語は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列上にグラフトされた抗体を含むことを意図されていない。
ヒト化：非ヒト（例えば、マウス）抗体の「ヒト化」形態という用語は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含むキメラ抗体である。ほとんどの場合、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域に由来する残基が、所望の特異性、親和性及び能力を有するマウス、ラット、ウサギ又は非ヒト霊長類などの非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域に由来する残基で置換されたヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。ある場合には、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基で置換される。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体又はドナー抗体に見られない残基を含み得る。これらの修飾は、抗体の性能をさらに改善するために行われる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的に２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ここで、超可変ループの全て又は実質的に全ては、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲの全て又は実質的に全ては、ヒト免疫グロブリンｌｏ配列のものである。ヒト化抗体は、任意選択的に、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にヒト免疫グロブリンのものも含む。さらなる詳細については、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９；及びＰｒｅｓｔａ，１９９２，Ｃｕｒｒ． Ｏｐ． Ｓｔｒｕｃｔ． Ｂｉｏｌ． ２：５９３－５９６を参照されたい。また、以下の総説及びその中で引用される参考文献：Ｖａｓｗａｎｉ ａｎｄ Ｈａｍｉｌｔｏｎ，１９９８，Ａｎｎ． Ａｌｌｅｒｇｙ，Ａｓｔｈｍａ ＆ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １：１０５－１１５；Ｈａｒｒｉｓ，１９９５，Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２３：１０３５－１０３８；Ｈｕｒｌｅ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，１９９４，Ｃｕｒｒ． Ｏｐ． Ｂｉｏｔｅｃｈ． ５：４２８－４３３も参照されたい。
ノブ：ノブ・イントゥ・ホールに関連して、「ノブ」は、第１のＦｃ鎖の境界から突出し、したがってＦｃヘテロ二量体を安定させ、それにより例えばＦｃホモ二量体形成よりＦｃヘテロ二量体形成に有利に作用するように、第２のＦｃ鎖との境界における相補的な「ホール」に位置決め可能である少なくとも１つのアミノ酸側鎖を指す。
ノブ及びホール（又はノブ・イントゥ・ホール）：Ｆｃヘテロ二量体化の１つの機構は、当技術分野において「ノブ及びホール」、又は「ノブ・イン・ホール」、又は「ノブ・イントゥ・ホール」と一般に呼ばれる。これらの用語は、例えば、Ｒｉｄｇｗａｙ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ９（７）：６１７；Ａｔｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７０：２６；及び米国特許第８，２１６，８０５号明細書に記載されるように、Ｆｃホモ二量体よりＦｃヘテロ二量体の形成に有利に作用するように立体的影響を生じるアミノ酸突然変異を指す。ノブ・イン・ホール突然変異は、例えば、第７．３．１．６節に記載されるように、ヘテロ二量体化を改善する他の手法と組み合わされ得る。
モノクローナル抗体：本明細書において使用される際の「モノクローナル抗体」という用語は、同じ遺伝源に由来する、抗体、抗体フラグメント、分子（ＴＢＭを含む）などを含むポリペプチドを指す。
１価：抗原結合分子に関連して本明細書において使用される際の「１価」という用語は、単一の抗原結合ドメインを有する抗原結合分子を指す。
多重特異性結合分子：「多重特異性結合分子」又は「ＭＢＭ」という用語は、少なくとも２つの抗原に特異的に結合し、２つ以上の抗原結合ドメインを含む分子を指す。抗原結合ドメインは、それぞれ独立して、抗体フラグメント（例えば、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、ナノボディ）、リガンド又は非抗体由来の結合剤（例えば、フィブロネクチン、フィノマー、ＤＡＲＰｉｎ）であり得る。
突然変異又は修飾：ポリペプチドの一次アミノ酸配列に関連して、「修飾」及び「突然変異」という用語は、参照ポリペプチドと比べた、ポリペプチド配列におけるアミノ酸置換、挿入及び／又は欠失を指す。さらに、「修飾」という用語は、例えば、化学的コンジュゲーション（例えば、薬物又はポリエチレングリコール部分の）又は翻訳後修飾（例えば、グリコシル化）による、アミノ酸残基への改変をさらに包含する。
核酸：「核酸」という用語は、「ポリヌクレオチド」という用語と同義的に本明細書において使用され、一本鎖又は二本鎖形態のいずれかのデオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチド及びそれらのポリマーを指す。この用語は、合成、天然及び非天然であり、参照核酸と同様の結合特性を有し、参照ヌクレオチドと同様に代謝される、公知のヌクレオチド類似体又は修飾された骨格残基又は連結を含む核酸を包含する。このような類似体の例としては、限定はされないが、ホスホロチオエート、ホスホロアミダート、メチルホスホネート、キラル－メチルホスホネート、２－Ｏ－メチルリボヌクレオチド及びペプチド－核酸（ＰＮＡ）が挙げられる。
特に示されない限り、特定の核酸配列は、明示的に示された配列だけでなく、その核酸配列の保存的に修飾された変異体（例えば、縮重コドン置換）及び相補配列も暗に包含する。具体的には、以下に詳述されるように、縮重コドン置換は、１つ以上の選択された（又は全ての）コドンの第３位が、混合塩基及び／又はデオキシイノシン残基で置換された配列を生成することによって達成され得る（Ｂａｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９１）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．１９：５０８１；Ｏｈｔｓｕｋａ ｅｔ ａｌ．，（１９８５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０：２６０５－２６０８；及びＲｏｓｓｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｐｒｏｂｅｓ ８：９１－９８）。
作動可能に連結された：「作動可能に連結された」という用語は、２つ以上のペプチド又はポリペプチドドメイン又は核酸（例えば、ＤＮＡ）セグメント間の機能的関係を指す。融合タンパク質又は他のポリペプチドに関連して、「作動可能に連結された」という用語は、２つ以上のアミノ酸セグメントが機能的ポリペプチドを生成するように連結されることを意味する。例えば、本開示のＭＢＭに関連して、別個のＡＢＭ（又はＡＢＭの鎖）がペプチドリンカー配列に連結され得る。本開示のＭＢＭのポリペプチド鎖などの、融合タンパク質をコードする核酸に関連して、「作動可能に連結された」は、２つの核酸が、２つの核酸によってコードされたアミノ酸配列がインフレームのままであるように結合されることを意味する。転写調節に関連して、この用語は、転写配列に対する転写調節配列の機能的関係を指す。例えば、プロモーター又はエンハンサー配列は、それが適切な宿主細胞又は他の発現系におけるコード配列の転写を刺激又は調節する場合、コード配列に作動可能に連結される。
５価：抗原結合分子（例えば、ＴＢＭ）に関連して本明細書において使用される際、「５価」という用語は、５つの抗原結合ドメインを有する抗原結合分子を指す。本開示の５価ＴＢＭは、一般に、（ａ）それぞれが同じ抗原に結合する２対の抗原結合ドメイン及び第３の抗原に結合する単一の抗原結合ドメイン、又は（ｂ）同じ抗原に結合する３つの抗原結合ドメイン及びそれぞれが別個の抗原に結合する２つの抗原結合ドメインのいずれかを有する。５価ＴＢＭの例は、図１Ｔに概略的に示される。
ポリペプチド及びタンパク質：「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、アミノ酸残基のポリマーを指すように本明細書において同義的に使用される。この用語は、１つ以上のアミノ酸残基が、対応する天然アミノ酸の人工的な化学的模倣体であるアミノ酸ポリマー並びに天然アミノ酸ポリマー及び非天然アミノ酸ポリマーを包含する。さらに、この用語は、例えば、１つ以上の側鎖若しくは末端の合成誘導体化、グリコシル化、ＰＥＧ化、循環置換（ｃｉｒｃｕｌａｒ ｐｅｒｍｕｔａｔｉｏｎ）、環化、他の分子へのリンカー、タンパク質若しくはタンパク質ドメインへの融合及びペプチドタグ若しくは標識の付加によって誘導体化されるアミノ酸ポリマーを包含する。
認識する：本明細書において使用される際の「認識する」という用語は、そのエピトープを見つけ、それと相互作用する（例えば、結合する）ＡＢＭを指す。
配列同一性：２つの類似の配列（例えば、抗体可変ドメイン）間の配列同一性は、Ｓｍｉｔｈ、Ｔ．Ｆ．＆Ｗａｔｅｒｍａｎ，Ｍ．Ｓ．（１９８１）“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ Ｏｆ Ｂｉｏｓｅｑｕｅｎｃｅｓ”，Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２［局地的相同性アルゴリズム］；Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ，Ｓ．Ｂ．＆Ｗｕｎｓｃｈ，ＣＤ．（１９７０）“Ａ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｍｅｔｈｏｄ Ａｐｐｌｉｃａｂｌｅ Ｔｏ ｔｈｅ Ｓｅａｒｃｈ Ｆｏｒ Ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ Ｉｎ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｏｆ Ｔｗｏ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３［相同性アライメントアルゴリズム］、Ｐｅａｒｓｏｎ，Ｗ．Ｒ．＆Ｌｉｐｍａｎ，Ｄ．Ｊ．（１９８８）“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｔｏｏｌｓ Ｆｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ”，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（Ｕ．Ｓ．Ａ．）８５：２４４４［類似性の探索方法］；又はＡｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ｅｔ ａｌ，（１９９０）“Ｂａｓｉｃ Ｌｏｃａｌ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｓｅａｒｃｈ Ｔｏｏｌ“，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３－１０，“ＢＬＡＳＴ” ａｌｇｏｒｉｔｈｍ（ｂｌａｓｔ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／Ｂｌａｓｔ．ｃｇｉを参照されたい）のものなどのアルゴリズムによって測定され得る。上記のアルゴリズムのいずれかを使用する場合、デフォルトパラメータ（ウィンドウ長さ、ギャップペナルティなどの）が使用される。一実施形態において、配列同一性は、デフォルトパラメータを使用するＢＬＡＳＴアルゴリズムを使用して行われる。
任意選択的に、同一性は、少なくとも約５０ヌクレオチド（又はペプチド若しくはポリペプチドの場合、少なくとも約１０アミノ酸）の長さの領域にわたり、又はある場合には１００～５００若しくは１０００又はそれを超えるヌクレオチド（又は２０、５０、２００若しくはそれを超えるアミノ酸）の長さの領域にわたって決定される。ある実施形態において、同一性は、規定されたドメイン、例えば抗体のＶＨ又はＶＬにわたって決定される。特に規定されない限り、２つの配列間の配列同一性は、２つの配列の短い方の全長にわたって決定される。
一本鎖Ｆａｂ又はｓｃＦａｂ：「一本鎖Ｆａｂ」及び「ｓｃＦａｂ」という用語は、ＶＨ及びＶＬが互いに会合され、ＣＨ１及びＣＬが互いに会合されるように、抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、抗体定常ドメイン１（ＣＨ１）、抗体軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、抗体軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）及びリンカーを含むポリペプチドを意味する。ある実施形態において、抗体ドメイン及びリンカーは、Ｎ末端からＣ末端方向への以下の順序の１つ：ａ）ＶＨ－ＣＨ１－リンカー－ＶＬ－ＣＬ、ｂ）ＶＬ－ＣＬ－リンカー－ＶＨ－ＣＨ１、ｃ）ＶＨ－ＣＬ－リンカー－ＶＬ－ＣＨ１又はｄ）ＶＬ－ＣＨ１－リンカー－ＶＨ－ＣＬを有する。リンカーは、少なくとも３０個のアミノ酸、例えば３２～５０個のアミノ酸のポリペプチドであり得る。一本鎖Ｆａｂは、ＣＬドメインとＣＨ１ドメインとの間の天然ジスルフィド結合によって安定化される。
一本鎖Ｆｖ又はｓｃＦｖ：本明細書において使用される際、「一本鎖Ｆｖ」又は「ｓｃＦｖ」という用語は、抗体のＶＨ及びＶＬドメインを含む抗体フラグメントを指し、ここで、これらのドメインは、単一のポリペプチド鎖に存在する。Ｆｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間に、ＳｃＦｖが抗原結合のための所望の構造を形成することを可能にするポリペプチドリンカーをさらに含み得る。ｓｃＦｖの概要については、Ｐｌｕｅｃｋｔｈｕｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（１９９４）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．２６９－３１５を参照されたい。
特異的に（又は選択的に）結合する：抗原又はエピトープに「特異的に（又は選択的に）結合する」という用語は、タンパク質及び他の生体物質の異種集団中の同種抗原又はエピトープの存在を決定する結合反応を指す。結合反応は、抗体又は抗体フラグメントによって媒介され得るが、必ずしもこれらによって媒介される必要はなく、例えば、リガンド、ＤＡＲＰｉｎなどのセクション７．２に記載される任意のタイプのＡＢＭによっても媒介され得る。ＡＢＭは、典型的に、５×１０－２Ｍ未満、１０－２Ｍ未満、５×１０－３Ｍ未満、１０－３Ｍ未満、５×１０－４Ｍ未満、１０－４Ｍ未満、５×１０－５Ｍ未満、１０－５Ｍ未満、５×１０－６Ｍ未満、１０－６Ｍ未満、５×１０－７Ｍ未満、１０－７Ｍ未満、５×１０－８Ｍ未満、１０－８Ｍ未満、５×１０－９Ｍ未満又は１０－９Ｍ未満の解離速度定数（ＫＤ）（ｋｏｆｆ／ｋｏｎ）を有し、非特異的抗原（例えば、ＨＳＡ）に結合するためのその親和性より少なくとも２倍高い親和性で標的抗原に結合する。「特異的に結合する」という用語は、異種間交差性を排除しない。例えば、１つの種からの抗原に「特異的に結合する」抗原結合モジュール（例えば、抗体の抗原結合フラグメント）は、１つ以上の他の種における該当する抗原にも「特異的に結合」し得る。したがって、このような異種間交差性自体は、「特異的な」結合剤として抗原結合モジュールの分類を変化させない。特定の実施形態において、ヒト抗原に特異的に結合する抗原結合モジュール（例えば、ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及び／又はＡＢＭ３）は、１つ以上の非ヒト哺乳動物種、例えば霊長類種（カニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）、アカゲザル（Ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ）及びブタオザル（Ｍａｃａｃａ ｎｅｍｅｓｔｒｉｎａ）の１つ以上を含むが、これらに限定されない）又はげっ歯類種、例えばハツカネズミ（Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ）との異種間交差性を有する。他の実施形態において、抗原結合モジュール（例えば、ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及び／又はＡＢＭ３）は、異種間交差性を有さない。
対象：「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物を含む。非ヒト動物は、全ての脊椎動物、例えば非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類及びは虫類などの哺乳動物及び非哺乳動物を含む。特記されない限り、「患者」又は「対象」という用語は、本明細書において同義的に使用される。
ＶＨドメインのタンデム：本明細書において使用される際の「ＶＨドメイン（又はＶＨ）のタンデム」という用語は、抗体の倍数の同一のＶＨドメインからなる一連のＶＨドメインを指す。ＶＨドメインのそれぞれは、タンデムの末端の最後の１つを除いて、リンカーあり又はなしで別のＶＨドメインのＮ末端に連結されたそのＣ末端を有する。タンデムは、少なくとも２つのＶＨドメインを有し、ＭＢＭの特定の実施形態において３、４、５、６、７、８、９又は１０個のＶＨドメインを有する。ＶＨのタンデムは、それらが単一のポリペプチド鎖として作製されることを可能にするリンカーあり又はなしの組み換え方法（例えば、第７．３．３節に記載されるように）を用いて、所望の順序で各ＶＨドメインのコード核酸を結合することによって生成され得る。タンデムの最初のＶＨドメインのＮ末端は、タンデムのＮ末端として定義される一方、タンデムの最後のＶＨドメインのＣ末端は、タンデムのＣ末端として定義される。
ＶＬドメインのタンデム：本明細書において使用される際の「ＶＬドメイン（又はＶＬ）のタンデム」という用語は、抗体の倍数の同一のＶＬドメインからなる一連のＶＬドメインを指す。ＶＬドメインのそれぞれは、タンデムの末端の最後の１つを除いて、リンカーあり又はなしで別のＶＬのＮ末端に連結されたそのＣ末端を有する。タンデムは、少なくとも２つのＶＬドメインを有し、ＭＢＭの特定の実施形態において３、４、５、６、７、８、９又は１０個のＶＬドメインを有する。ＶＬのタンデムは、それらが単一のポリペプチド鎖として作製されることを可能にするリンカーあり又はなしの組み換え方法（例えば、第７．３．３節に記載されるように）を用いて、所望の順序で各ＶＬドメインのコード核酸を結合することによって生成され得る。タンデムの最初のＶＬドメインのＮ末端は、タンデムのＮ末端として定義される一方、タンデムの最後のＶＬドメインのＣ末端は、タンデムのＣ末端として定義される。
標的抗原：本明細書において使用される際の「標的抗原」とは、抗原結合ドメインによって非共有結合的に、可逆的に及び特異的に結合される分子を意味する。
４価：抗原結合分子（例えば、ＴＢＭ）に関連して本明細書において使用される際、「４価」という用語は、４つの抗原結合ドメインを有する抗原結合分子を指す。本開示の４価ＴＢＭは、一般に、同じ抗原に結合する２つの抗原結合ドメイン（例えば、ＢＣＭＡ）及びそれぞれが別個の抗原に結合する２つの抗原結合ドメイン（例えば、ＴＣＲ複合体の構成要素及びＣＤ２又はＴＡＡのいずれか）を有する。４価ＴＢＭの例は、図１Ｑ～１Ｓに概略的に示される。
治療有効量：「治療有効量」は、所望の治療結果を達成するのに必要な投与量及び期間での有効な量を指す。
治療する、治療、治療すること：本明細書において使用される際、「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、１つ以上の本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）の投与から得られる、疾患又は障害（例えば、増殖性疾患）の進行、重症度及び／又は期間の減少若しくは改善又は疾患の１つ以上の症状（例えば、１つ以上の識別可能な症状）の改善を指す。ある実施形態において、「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、必ずしも患者によって識別されない、腫瘍の成長などの疾患の少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータの改善を指す。他の実施形態において、「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、例えば、識別可能な症状の安定化によって物理的に、例えば物理的パラメータの安定化によって生理学的に又はその両方のいずれかの疾患の進行の阻害を指す。ある実施形態において、「治療する」、「治療」及び「治療すること」という用語は、腫瘍サイズ又は癌性細胞数の減少又は安定化を指し得る。
三重特異性結合分子：「三重特異性結合分子」又は「ＴＢＭ」という用語は、３つの抗原に特異的に結合し、３つ以上の抗原結合ドメインを含む分子を指す。本開示のＴＢＭは、ＢＣＭＡに特異的な少なくとも１つの抗原結合ドメイン、ＴＣＲ複合体の構成要素に特異的な少なくとも１つの抗原結合ドメイン及びＣＤ２又はＴＡＡに特異的な少なくとも１つの抗原結合ドメインを含む。抗原結合ドメインは、それぞれ独立して、抗体フラグメント（例えば、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、ナノボディ）、リガンド又は非抗体由来の結合剤（例えば、フィブロネクチン、フィノマー、ＤＡＲＰｉｎ）であり得る。代表的なＴＢＭを図１に示す。ＴＢＭは、１つ、２つ、３つ、４つ又はそれを超えるポリペプチド鎖を含み得る。例えば、図１Ｍに示されるＴＢＭは、ＡＢＭリンカーによって１つの単一のポリペプチド鎖に結合された３つのｓｃＦｖを含む単一のポリペプチド鎖を含む。図１Ｋに示されるＴＢＭは、とりわけＦｃドメインによって結合された３つのｓｃＦｖを含む２つのポリペプチド鎖を含む。図１Ｊに示されるＴＢＭは、ｓｃＦｖ、リガンド及びとりわけＦｃドメインによって結合されたＦａｂを形成する３つのポリペプチド鎖を含む。図１Ｃに示されるＴＢＭは、とりわけＦｃドメインによって結合された３つのＦａｂを形成する４つのポリペプチド鎖を含む。図１Ｕに示されるＴＢＭは、とりわけＦｃドメインによって結合された４つのＦａｂ及び２つのｓｃＦｖを形成する６つのポリペプチド鎖を含む。
三価：抗原結合分子（例えば、ＴＢＭ）に関連して本明細書において使用される際、「三価」という用語は、３つの抗原結合ドメインを有する抗原結合分子を指す。本開示のＴＢＭは、三重特異性であり、ＢＣＭＡ、ＴＣＲ複合体の構成要素、及びＣＤ２又はＴＡＡに特異的に結合する。したがって、３価ＴＢＭは、それぞれが異なる抗原に結合する３つの抗原結合ドメインを有する。三価ＴＢＭの例は、図１Ｂ～１Ｖに概略的に示される。
腫瘍：「腫瘍」という用語は、本明細書において「癌」という用語と同義的に使用され、例えば、両方の用語は、固体及び液体、例えばびまん性又は循環腫瘍を包含する。本明細書において使用される際、「癌」又は「腫瘍」という用語は、前悪性並びに悪性の癌及び腫瘍を含む。
腫瘍関連抗原：「腫瘍関連抗原」又は「ＴＡＡ」という用語は、癌細胞の表面上に完全に又はフラグメント（例えば、ＭＨＣ／ペプチド）として発現され、癌細胞への薬物の優先的な標的化に有用である分子（典型的には、タンパク質、炭水化物、脂質又はそれらのいくつかの組合せ）を指す。ある実施形態において、ＴＡＡは、正常細胞及び癌細胞の両方によって発現されるマーカー、例えば細胞系マーカー、例えばＢ細胞上のＣＤ１９である。ある実施形態において、ＴＡＡは、正常細胞と比較して癌細胞において過剰発現される、例えば正常細胞と比較して１倍過剰発現、２倍過剰発現、３倍過剰発現又はそれ以上過剰発現される細胞表面分子である。ある実施形態において、ＴＡＡは、癌細胞で不適切に合成される細胞表面分子、例えば、正常細胞で発現される分子と比較して、欠失、付加、又は突然変異を含む分子である。ある実施形態において、ＴＡＡは、完全に又はフラグメント（例えば、ＭＨＣ／ペプチド）として癌細胞の細胞表面上でのみ発現され、正常細胞の表面上で合成も発現もされない。したがって、「ＴＡＡ」という用語は、腫瘍特異的抗原（「ＴＳＡ」）と呼ばれることもある、癌細胞に特異的な抗原を包含する。ＢＣＭＡは、腫瘍関連抗原の特徴を有するが、「腫瘍関連抗原」及び「ＴＡＡ」という用語は、ＢＣＭＡ以外の分子を指すために本開示全体を通して使用される
可変領域：本明細書において使用される際の「可変領域」又は「可変ドメイン」とは、それぞれκ、λ及び重鎖免疫グロブリン遺伝子座を構成するＶκ、Ｖλ及び／又はＶＨ遺伝子のいずれかによって実質的にコードされる１つ以上のＩｇドメインを含み、抗原特異性を付与するＣＤＲを含有する、免疫グロブリンの領域を意味する。「可変重鎖ドメイン」は、「可変軽鎖ドメイン」と対合して、抗原結合ドメイン（「ＡＢＤ」）又は抗原結合モジュール（「ＡＢＭ」）を形成し得る。さらに、各可変ドメインは、以下の順序：ＦＲ１－ＣＤＲ１－ＦＲ２－ＣＤＲ２－ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４でアミノ末端からカルボキシ末端まで配置された、３つの超可変領域（「相補性決定領域」、「ＣＤＲ」）（可変重鎖ドメインについてはＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３及び可変軽鎖ドメインについてはＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３）及び４つのフレームワーク（ＦＲ）領域を含む。
ベクター：「ベクター」という用語は、それに連結された別のポリヌクレオチドを輸送することが可能なポリヌクレオチド分子を指すことが意図される。１つのタイプのベクターは、「プラスミド」であり、これは、さらなるＤＮＡセグメントがその中にライゲートされ得る環状二本鎖ＤＮＡループを指す。別のタイプのベクターは、ウイルスベクターであり、ここで、さらなるＤＮＡセグメントがウイルスゲノム中にライゲートされ得る。特定のベクターは、それらが導入される宿主細胞内で自己複製が可能である（例えば、細菌複製起点及びエピソーム哺乳動物ベクターを有する細菌ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター）は、宿主細胞中への導入時、宿主細胞のゲノムに組み込まれ得、それにより宿主ゲノムに沿って複製される。さらに、特定のベクターは、それらが作動可能に連結される遺伝子の発現を誘導することが可能である。このようなベクターは、本明細書において「組み換え発現ベクター」（又は単に「発現ベクター」）と呼ばれる。一般に、組み換えＤＮＡ技術において有用な発現ベクターは、プラスミドの形態であることが多い。プラスミドがベクターの最も一般的に使用される形態であるため、本明細書において、「プラスミド」及び「ベクター」は、同義的に使用され得る。しかしながら、本開示は、同等の機能を果たすウイルスベクター（例えば、複製欠損レトロウイルス、アデノウイルス及びアデノ随伴ウイルス）などのこのような他の形態の発現ベクターを含むことが意図される。
ＶＨ：「ＶＨ」という用語は、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ又はＦａｂの重鎖を含む、抗体の免疫グロブリン重鎖の可変領域を指す。
ＶＬ：「ＶＬ」という用語は、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ又はＦａｂの軽鎖を含む、免疫グロブリン軽鎖の可変領域を指す。
ＶＨ－ＶＬ又はＶＨ－ＶＬ対：ＶＨ－ＶＬ対を参照して、同じポリペプチド鎖上又は異なるポリペプチド鎖上にかかわらず、「ＶＨ－ＶＬ」及び「ＶＨ－ＶＬ対」という用語は、便宜上、使用され、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、任意の特定の配向を示すことを意図されていない。
７．２．抗原結合モジュール
典型的に、ＭＢＭの１つ以上のＡＢＭは、免疫グロブリンベースの抗原結合ドメイン、例えば、抗体フラグメントの配列又は誘導体を含む。これらの抗体フラグメント及び誘導体は、典型的に、抗体のＣＤＲを含み、より大きいフラグメント及びその誘導体、例えばＦａｂ、ｓｃＦａｂ、Ｆｖ及びｓｃＦｖを含み得る。
免疫グロブリンベースのＡＢＭは、例えばＡＢＭを含むＭＢＭの特性を改善するために、ＶＨ及び／又はＶＬ内のフレームワーク残基の修飾を含み得る。例えば、フレームワーク修飾は、ＭＢＭの免疫原性を低下させるために行うことができる。このようなフレームワーク修飾を行うための１つのアプローチは、ＡＢＭの１つ以上のフレームワーク残基を対応する生殖細胞系列配列に「復帰突然変異」させることである。このような残基は、フレームワーク配列をＡＢＭが由来する生殖細胞系列配列と比較することによって特定することができる。フレームワーク領域配列を所望の生殖細胞系列構成に「マッチさせる」ために、例えば部位特異的変異誘発によって、残基を対応する生殖細胞系列配列に「復帰突然変異」させることができる。そのような「復帰突然変異した」ＡＢＭを有するＭＢＭは、本開示に包含されることが意図されている。
別のタイプのフレームワーク修飾は、フレームワーク領域内、又は１つ以上のＣＤＲ領域内でさえも１つ以上の残基を変異させて、Ｔ細胞エピトープを除去し、それによってＭＢＭの潜在的な免疫原性を低下させることを含む。このアプローチは「脱免疫化」とも呼ばれ、Ｃａｒｒらに付与された米国特許公開第２００３０１５３０４３号明細書にさらに詳細に記載されている。
ＡＢＭはまた、変更されたグリコシル化を有するように修飾することができ、これは、例えば１つ以上のその抗原に対するＭＢＭの親和性を増加させるのに有用であり得る。このような炭水化物修飾は、例えばＡＢＭ配列内のグリコシル化の１つ以上の部位を変更することによって達成することができる。例えば、１つ以上の可変領域フレームワークグリコシル化部位の除去をもたらし、それによってその部位でのグリコシル化をなくす１つ以上のアミノ酸置換を行うことができる。このようなグリコシル化は、抗原に対するＭＢＭの親和性を高め得る。このようなアプローチは、例えば、Ｃｏらに付与された米国特許第５，７１４，３５０号明細書及び同第６，３５０，８６１号明細書に記載されている。
７．２．１．免疫グロブリンベースのモジュール
７．２．１．１．Ｆａｂ
特定の態様において、ＡＢＭは、Ｆａｂドメインである。Ｆａｂドメインは、パパインなどの酵素を使用した免疫グロブリン分子のタンパク質分解による切断、又は組換え発現によって作製され得る。Ｆａｂドメインは、典型的に、ＶＬドメインに結合されたＣＬドメインと対を形成するＶＨドメインに結合されたＣＨ１ドメインを含む。
野生型免疫グロブリンにおいて、ＶＨドメインは、ＶＬドメインと対合されてＦｖ領域を構成し、ＣＨ１ドメインは、ＣＬドメインと対合されて結合モジュールをさらに安定させる。２つの定常ドメイン間のジスルフィド結合は、Ｆａｂドメインをさらに安定化させ得る。
本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）では、Ｆａｂヘテロ二量体化手法を用いて、同じＡＢＭに属するＦａｂドメインの適切な会合を可能にし、異なるＡＢＭに属するＦａｂドメインの異常な対合を最小限に抑えることが有利である。例えば、以下の表１に示されるＦａｂヘテロ二量体化手法が使用され得る。
したがって、特定の実施形態において、Ｆａｂの２つのポリペプチド間の適切な会合は、例えば、国際公開第２００９／０８０２５１号パンフレットに記載されるようにＦａｂのＶＬ及びＶＨドメインを互いに交換することにより、又はＣＨ１及びＣＬドメインを互いに交換することにより促進される。
適切なＦａｂ対合は、１つ以上のアミノ酸修飾をＣＨ１ドメイン中に及び１つ以上のアミノ酸修飾をＦａｂのＣＬドメイン中に導入し、且つ／又は１つ以上のアミノ酸修飾をＶＨドメイン中に及び１つ以上のアミノ酸修飾をＶＬドメイン中に導入することによっても促進され得る。Ｆａｂ構成要素が他のＦａｂの構成要素とよりも互いと優先的に対合するように、修飾されるアミノ酸は、典型的に、ＶＨ：ＶＬ及びＣＨ１：ＣＬ境界の一部である。
一実施形態において、１つ以上のアミノ酸修飾は、残基のＫａｂａｔ番号付けによって示されるように、可変（ＶＨ、ＶＬ）及び定常（ＣＨ１、ＣＬ）ドメインの保存されたフレームワーク残基に限定される。Ａｌｍａｇｒｏ，２００８，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ Ｉｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ １３：１６１９－１６３３には、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ及びＩＭＧＴ番号付けスキームに基づいたフレームワーク残基の定義が提供される。
一実施形態において、ＶＨ及びＣＨ１及び／又はＶＬ及びＣＬドメイン中に導入される修飾は、互いに相補的である。重鎖及び軽鎖境界における相補性は、立体及び疎水性接触、静電／電荷相互作用又は様々な相互作用の任意の組合せに基づいて達成され得る。タンパク質表面間の相補性は、ロック・アンド・キー嵌合、ノブ・イントゥ・ホール、突起及び空洞、ドナー及びアクセプターなどに関して文献に広く記載されており、これらは、全て２つの相互作用する表面間の構造的及び化学的マッチの性質を示唆している。
一実施形態において、１つ以上の導入される修飾は、Ｆａｂ構成要素の境界にわたる新たな水素結合を導入する。一実施形態において、１つ以上の導入される修飾は、Ｆａｂ構成要素の境界にわたる新たな塩架橋を導入する。例示的な置換は、国際公開第２０１４／１５０９７３号パンフレット及び国際公開第２０１４／０８２１７９号パンフレットに記載されている。
ある実施形態において、Ｆａｂドメインは、ＣＨ１ドメイン中の１９２Ｅ置換並びにＣＬドメイン中の１１４Ａ及び１３７Ｋ置換を含み、これは、ＣＨ１及びＣＬドメイン間に塩架橋を導入する（Ｇｏｌａｙ ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９６：３１９９－２１１を参照されたい）。
ある実施形態において、Ｆａｂドメインは、ＣＨ１ドメイン中の１４３Ｑ及び１８８Ｖ置換並びにＣＬドメイン中の１１３Ｔ及び１７６Ｖ置換を含み、これは、ＣＨ１及びＣＬドメイン間の疎水性及び極性接触領域を入れ替える役割を果たす（Ｇｏｌａｙ ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９６：３１９９－２１１を参照されたい）。
ある実施形態において、Ｆａｂドメインは、Ｆａｂドメインの適切な集合を促進する直交Ｆａｂ境界を導入するためにＶＨ、ＣＨ１、ＶＬ、ＣＬドメインのいくつか又は全てにおける修飾を含み得る（Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．，２０１４ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３２：１９１－１９８）。一実施形態において、３９Ｋ、６２Ｅ修飾がＶＨドメイン中に導入され、Ｈ１７２Ａ、Ｆ１７４Ｇ修飾がＣＨ１ドメイン中に導入され、１Ｒ、３８Ｄ、（３６Ｆ）修飾がＶＬドメイン中に導入され、Ｌ１３５Ｙ、Ｓ１７６Ｗ修飾がＣＬドメイン中に導入される。別の実施形態において、３９Ｙ修飾がＶＨドメイン中に導入され、３８Ｒ修飾がＶＬドメイン中に導入される。
Ｆａｂドメインは、天然ＣＨ１：ＣＬジスルフィド結合を改変ジスルフィド結合で置換するようにも修飾されて、それによりＦａｂ構成要素対合の効率を高め得る。例えば、改変ジスルフィド結合は、１２６ＣをＣＨ１ドメイン中に且つ１２１ＣをＣＬドメイン中に導入することによって導入され得る（Ｍａｚｏｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５，ＭＡｂｓ ７：３７７－８９を参照されたい）。
Ｆａｂドメインは、ＣＨ１ドメイン及びＣＬドメインを、適切な集合を促進する別のドメインで置換することによっても修飾され得る。例えば、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，２０１５，ＭＡｂｓ ７：３６４－７６には、α Ｔ細胞受容体のＣＨ１ドメインを定常ドメインで置換すること及びＴ細胞受容体のＣＬドメインをβドメインで置換すること並びに３８Ｄ修飾をＶＬドメイン中に及び３９Ｋ修飾をＶＨドメイン中に導入することにより、ＶＬ及びＶＨドメイン間のさらなる電荷間相互作用とこれらのドメイン置換とを組み合わせることが記載されている。
ＡＢＭは、一本鎖Ｆａｂフラグメントを含み得、この一本鎖Ｆａｂフラグメントは、抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、抗体定常ドメイン１（ＣＨ１）、抗体軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、抗体軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）及びリンカーからなるポリペプチドである。ある実施形態において、抗体ドメイン及びリンカーは、Ｎ末端からＣ末端方向に以下の順序の１つ：ａ）ＶＨ－ＣＨ１－リンカー－ＶＬ－ＣＬ、ｂ）ＶＬ－ＣＬ－リンカー－ＶＨ－ＣＨ１、ｃ）ＶＨ－ＣＬ－リンカー－ＶＬ－ＣＨ１又はｄ）ＶＬ－ＣＨ１－リンカー－ＶＨ－ＣＬを有する。リンカーは、少なくとも３０個のアミノ酸、例えば３２～５０個のアミノ酸のポリペプチドであり得る。一本鎖Ｆａｂドメインは、ＣＬドメインとＣＨ１ドメインとの間の天然ジスルフィド結合によって安定化される。
一実施形態において、一本鎖Ｆａｂフラグメントにおける抗体ドメイン及びリンカーは、Ｎ末端からＣ末端方向に以下の順序の１つ：ａ）ＶＨ－ＣＨ１－リンカー－ＶＬ－ＣＬ又はｂ）ＶＬ－ＣＬ－リンカー－ＶＨ－ＣＨ１を有する。ある場合には、ＶＬ－ＣＬ－リンカー－ＶＨ－ＣＨ１が使用される。
別の実施形態において、一本鎖Ｆａｂフラグメントにおける抗体ドメイン及びリンカーは、Ｎ末端からＣ末端方向に以下の順序の１つ：ａ）ＶＨ－ＣＬ－リンカー－ＶＬ－ＣＨ１又はｂ）ＶＬ－ＣＨ１－リンカー－ＶＨ－ＣＬを有する。
任意選択的に、一本鎖Ｆａｂフラグメントにおいて、ＣＬドメインとＣＨ１ドメインとの間の天然ジスルフィド結合に加えて、抗体重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び抗体軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）もまた、以下の位置：ｉ）重鎖可変ドメイン４４位と軽鎖可変ドメイン１００位、ｉｉ）重鎖可変ドメイン１０５位と軽鎖可変ドメイン４３位又はｉｉｉ）重鎖可変ドメイン１０１位と軽鎖可変ドメイン１００位（ＫａｂａｔのＥＵインデックスによる番号付け）の間にジスルフィド結合を導入することによってジスルフィド安定化される。
一本鎖Ｆａｂフラグメントのこのようなさらなるジスルフィド安定化は、一本鎖Ｆａｂフラグメントの可変ドメインＶＨとＶＬとの間にジスルフィド結合の導入によって達成される。一本鎖Ｆｖの安定化のための非天然ジスルフィド架橋を導入するための技術は、例えば、国際公開第９４／０２９３５０号パンフレット、Ｒａｊａｇｏｐａｌ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｐｒｏｔ． Ｅｎｇｉｎ． １０：１４５３－５９；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２５：３８７－３９３；及びＳｃｈｍｉｄｔ，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １８：１７１１－１７２１に記載されている。一実施形態において、一本鎖Ｆａｂフラグメントの可変ドメイン間の任意選択のジスルフィド結合は、重鎖可変ドメイン４４位と軽鎖可変ドメイン１００位との間にある。一実施形態において、一本鎖Ｆａｂフラグメントの可変ドメイン間の任意選択のジスルフィド結合は、重鎖可変ドメイン１０５位と軽鎖可変ドメイン４３位との間にある（ＫａｂａｔのＥＵインデックスによる番号付け）。
７．２．１．２．ｓｃＦｖ
一本鎖Ｆｖ又は「ｓｃＦｖ」抗体フラグメントは、単一のポリペプチド鎖における抗体のＶＨ及びＶＬドメインを含み、一本鎖ポリペプチドとして発現され得、それが由来する無傷の抗体の特異性を保持する。一般に、ｓｃＦｖポリペプチドは、ｓｃＦｖが標的結合のための所望の構造を形成することを可能にする、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーをさらに含む。ｓｃＦＶのＶＨ鎖とＶＬ鎖を結合するのに適したリンカーの例は、セクション７．３．３で明らかにされたＡＢＭリンカー、例えばＬ１～Ｌ５４として示される任意のリンカーである。
特に規定されない限り、本明細書において使用される際のｓｃＦｖは、例えばポリペプチドのＮ末端及びＣ末端に関して、ＶＬ及びＶＨ可変領域をいずれかの順序で有し得、ｓｃＦｖは、ＶＬ－リンカー－ＶＨを含み得るか、又はＶＨ－リンカー－ＶＬを含み得る。
ｓｃＦｖをコードする核酸を作製するために、ＶＨ及びＶＬをコードするＤＮＡフラグメントが、リンカーをコードする別のフラグメント、例えばセクション７．３．３に記載されるＡＢＭリンカー（アミノ酸配列（Ｇｌｙ４～Ｓｅｒ）３（配列番号１）など）のいずれかをコードする別のフラグメントに作動可能に連結され、ＶＨ及びＶＬ配列が、ＶＬ及びＶＨ領域が柔軟なリンカーによって結合された隣接する一本鎖タンパク質として発現され得るようにする（例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６；Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３； ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５４を参照されたい）。
７．２．１．３．他の免疫グロブリンベースのモジュール
ＭＢＭは、Ｆａｂ又はｓｃＦｖ、例えばＦｖ、ｄｓＦｖ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科（ｃａｍｅｌｉｄ）ＶＨＨドメイン（ナノボディとも呼ばれる）以外の免疫グロブリン形式を有するＡＢＭも含み得る。
ＡＢＭは、標的に対する十分な親和性を示す単一のＶＨ又はＶＬドメインから構成される単一ドメイン抗体であり得る。ある実施形態において、単一ドメイン抗体は、ラクダ科ＶＨＨドメインである（例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ，１９９９，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２３１：２５－３８；国際公開第９４／０４６７８号パンフレットを参照されたい）。
７．２．２．非免疫グロブリンベースのモジュール
特定の実施形態において、１つ以上のＡＢＭは、非抗体足場タンパク質（設計されたアンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）、アビマー（アビディティ多量体の省略形）、アンチカリン／リポカリン、センチリン、クニッツドメイン、アドネキシン、アフィリン、アフィチン（ナノフィチンとしても知られている）、ノッチン、プロネクチン、バーサボディ、デュオカリン及びフィノマーを含むが、これらに限定されない）、リガンド、受容体、サイトカイン又はケモカインに由来する。
ＭＢＭにおいて使用され得る非免疫グロブリン足場としては、Ｍｉｎｔｚ ａｎｄ Ｃｒｅａ，２０１３，Ｂｉｏｐｒｏｃｅｓｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ １１（２）：４０－４８の表３及び４；Ｖａｚｑｕｅｚ－Ｌｏｍｂａｒｄｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ２０（１０）：１２７１－８３の図１、表１及び図Ｉ；Ｓｋｒｌｅｃ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３３（７）：４０８－１８の表１及びＢｏｘ ２に列挙されるものが挙げられる。Ｍｉｎｔｚ ａｎｄ Ｃｒｅａ，２０１３，Ｂｉｏｐｒｏｃｅｓｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ １１（２）：４０－４８の表３及び４；Ｖａｚｑｕｅｚ－Ｌｏｍｂａｒｄｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ２０（１０）：１２７１－８３の図１、表１及び図Ｉ；Ｓｋｒｌｅｃ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３３（７）：４０８－１８の表１及びＢｏｘ ２の内容（まとめて「足場の開示」）。特定の実施形態において、足場の開示は、それらがアドネキシンに関して開示するものについて参照により援用される。別の実施形態において、足場の開示は、それらがアビマーに関して開示するものについて参照により援用される。別の実施形態において、足場の開示は、それらがアフィボディに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがアンチカリンに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがＤＡＲＰｉｎに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがクニッツドメインに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがノッチンに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがプロネクチンに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがナノフィチンに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがアフィリンに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがアドネクチンに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがＡＢＤに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがアドヒロンに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがアフィマーに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがアルファボディに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがアルマジロリピートタンパク質に関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがアトリマー／テトラネクチンに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがオーボディ／ＯＢ－フォールドに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがセンチリンに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがレペボディに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがアンチカリンに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがアトリマーに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらが二環式ペプチドに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがｃｙｓ－ノットに関して開示するものについて参照により援用される。さらに別の実施形態において、足場の開示は、それらがＦｎ３足場（アドネクチン、センチリン、プロネクチン及びＴｎ３を含む）に関して開示するものについて参照により援用される。
一実施形態において、ＡＢＭは、設計されたアンキリンリピートタンパク質（「ＤＡＲＰｉｎ」）であり得る。ＤＡＲＰｉｎは、高度に特異的及び高親和性標的タンパク質結合を典型的に示す抗体ミメティックタンパク質である。それらは、典型的に、遺伝子組み換えされ、天然アンキリンタンパク質に由来し、これらのタンパク質の少なくとも３つ、通常、４つ又は５つの反復モチーフからなる。それらの分子量は、４つ又は５つの反復ＤＡＲＰｉｎでそれぞれ約１４又は１８ｋＤａ（キロダルトン）である。ＤＡＲＰｉｎの例は、例えば、米国特許第７，４１７，１３０号明細書に見られる。ＤＡＲＰｉｎ結合モジュール及び免疫グロブリンベースの結合モジュールを含む多重特異性結合分子は、例えば、米国特許出願公開第２０１５／００３０５９６ Ａ１号明細書に開示されている。
別の実施形態において、ＡＢＭは、アフィボディであり得る。アフィボディは、周知であり、ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ）プロテインＡのＩｇＧ結合ドメインの１つに由来する、５８アミノ酸残基タンパク質ドメインをベースとする親和性タンパク質を指す。
別の実施形態において、ＡＢＭは、アンチカリンであり得る。アンチカリンは、周知であり、別の抗体ミメティック技術を指し、ここで、結合特異性は、リポカリンに由来する。アンチカリンは、デュオカリンと呼ばれる二重標的化タンパク質としてもフォーマットされ得る。
別の実施形態において、ＡＢＭは、バーサボディであり得る。バーサボディは、周知であり、別の抗体ミメティック技術を指す。それらは、典型的なタンパク質の疎水性コアを置き換える、高ジスルフィド密度足場を形成する、１５％を超えるシステインを有する３～５ｋＤａの低分子タンパク質である。
他の非免疫グロブリンＡＢＭとしては、「Ａ」ドメインオリゴマー（アビマーとしても知られている）（例えば、米国特許出願公開第２００５／０１６４３０１号明細書、同第２００５／００４８５１２号明細書及び同第２００４／０１７５７６号明細書を参照されたい）、Ｆｎ３ベースのタンパク質足場（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１７０７５３号明細書を参照されたい）、ＶＡＳＰポリペプチド、トリ膵臓ポリペプチド（ａＰＰ）、テトラネクチン（ＣＴＬＤ３をベースとする）、アフィリン（γＢ－クリスタリン／ユビキチンをベースとする）、ノッチン、ＳＨ３ドメイン、ＰＤＺドメイン、テンダミスタット、ネオカルジノスタチン、プロテインＡドメイン、リポカリン、トランスフェリン又はクニッツドメインが挙げられる。一態様において、ＭＢＭの構築に有用なＡＢＭは、国際公開第２０１１／１３０３２４号パンフレットに例示されるフィブロネクチンベースの足場を含む。
７．３．コネクタ
ＭＢＭは、ある場合には、例えばリンカーなしで融合タンパク質として、互いに直接連結されたＡＢＭ又はＡＢＭ鎖の対（例えば、ＦａｂのＶＨ－ＣＨ１又はＶＬ－ＣＬ構成要素）を含み得ることが考えられる。例えば、ＭＢＭは、個々のＡＢＭ又はＡＢＭ鎖を連結するコネクタ部分を含む。コネクタ部分の使用は、例えば、ＭＢＭ内のＡＢＭの柔軟性を高め、それにより立体障害を低減することによって標的結合を改善し得る。ＡＢＭは、例えば、Ｆｃドメイン（各Ｆｃドメインは、会合されたＦｃ領域の対を表す）及び／又はＡＢＭリンカーを介して互いに連結され得る。Ｆｃドメインの使用は、典型的に、最適な抗原結合のために、ＡＢＭ又はＡＢＭ鎖のコネクタとしてのヒンジ領域の使用を必要とする。したがって、「コネクタ」という用語は、限定はされないが、Ｆｃ領域、Ｆｃドメイン、ヒンジ領域及びＡＢＭリンカーを包含する。
コネクタは、例えば、本開示のＭＢＭの生物学的半減期を増加又は減少させるように選択又は修飾され得る。例えば、生物学的半減期を減少させるために、フラグメントを含むＭＢＭが、天然のＦｃ－ヒンジ領域ＳｐＡ結合と比べて低下したブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｙｌ）プロテインＡ（ＳｐＡ）結合を有するように、１つ以上のアミノ酸突然変異が、Ｆｃ－ヒンジフラグメントのＣＨ２－ＣＨ３ドメイン境界領域に導入され得る。この手法は、Ｗａｒｄらによる米国特許第６，１６５，７４５号明細書にさらに詳細に記載されている。代わりに、ＭＢＭが、その生物学的半減期を増加させるように修飾され得る。例えば、Ｗａｒｄに付与された米国特許第６，２７７，３７５号明細書に記載されるように、以下の突然変異：Ｔ２５２Ｌ、Ｔ２５４Ｓ、Ｔ２５６Ｆの１つ以上が導入され得る。代わりに、生物学的半減期を増加させるために、Ｐｒｅｓｔａらによる米国特許第５，８６９，０４６号明細書及び同第６，１２１，０２２号明細書に記載されるように、ＭＢＭが、ＩｇＧのＦｃ領域のＣＨ２ドメインの２つのループから取られたサルベージ受容体結合エピトープを含むようにＣＨ１又はＣＬ領域内で改変され得る。
Ｆｃドメイン（２つのＦｃ領域の対合によって形成される）、ヒンジ領域及びＡＢＭリンカーの例がそれぞれ第７．３．１、７．３．２及び７．３．３節に記載されている。
７．３．１．Ｆｃドメイン
ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、任意の好適な種に由来するＦｃドメインを含み得る。一実施形態において、Ｆｃドメインは、ヒトＦｃドメインに由来する。
Ｆｃドメインは、ＩｇＡ（サブクラスＩｇＡ１及びＩｇＡ２を含む）、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ（サブクラスＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含む）及びＩｇＭを含む、任意の好適なクラスの抗体に由来し得る。一実施形態において、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４に由来する。一実施形態において、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１に由来する。一実施形態において、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ４に由来する。
Ｆｃドメインは、それぞれが重鎖Ｆｃ領域と呼ばれる２つのポリペプチド鎖を含む。２つの重鎖Ｆｃ領域は二量体化してＦｃドメインを形成する。Ｆｃドメイン内の２つのＦｃ領域は、互いに同じであるか又は異なり得る。天然抗体において、Ｆｃ領域は、典型的に同一であるが、多重特異性結合分子、例えば本開示のＴＢＭを生成する目的のために、Ｆｃ領域は、以下の第７．３．１．５節に記載されるように、ヘテロ二量体化を可能にするために有利には異なり得る。
典型的に、各重鎖Ｆｃ領域は、２つ又は３つの重鎖定常ドメインを含むか又はそれからなる。
天然抗体において、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＧの重鎖Ｆｃ領域は、２つの重鎖定常ドメイン（ＣＨ２及びＣＨ３）から構成され、ＩｇＥ及びＩｇＭの重鎖Ｆｃ領域は、３つの重鎖定常ドメイン（ＣＨ２、ＣＨ３及びＣＨ４）から構成される。これらは、Ｆｃドメインを生成するように二量体化する。
本開示において、重鎖Ｆｃ領域は、１つ以上の異なるクラスの抗体、例えば１つ、２つ又は３つの異なるクラスに由来する重鎖定常ドメインを含み得る。
一実施形態において、重鎖Ｆｃ領域は、ＩｇＧ１に由来するＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む。ヒトＩｇＧ１に由来する重鎖Ｆｃ領域の例示的な配列は、配列番号８７２に示される：
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、そのアミノ酸配列が、セクション７．３．１及びそのサブパートに記載される１つ以上の置換で修飾された配列番号８７２のアミノ酸配列を含むＦｃ領域を含む。
一実施形態において、重鎖Ｆｃ領域は、ＩｇＧ２に由来するＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む。
一実施形態において、重鎖Ｆｃ領域は、ＩｇＧ３に由来するＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む。
一実施形態において、重鎖Ｆｃ領域は、ＩｇＧ４に由来するＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む。
一実施形態において、重鎖Ｆｃ領域は、ＩｇＭに由来するＣＨ４ドメインを含む。ＩｇＭ ＣＨ４ドメインは、典型的に、ＣＨ３ドメインのＣ末端に位置する。
一実施形態において、重鎖Ｆｃ領域は、ＩｇＧに由来するＣＨ２及びＣＨ３ドメイン及びＩｇＭに由来するＣＨ４ドメインを含む。
本開示のＭＢＭのための重鎖Ｆｃ領域を生成するのに使用するための重鎖定常ドメインは、上述される天然定常ドメインの変異型を含み得ることが理解されるであろう。このような変異型は、野生型定常ドメインと比較して１つ以上のアミノ酸変化を含み得る。一例において、本開示の重鎖Ｆｃ領域は、野生型定常ドメインと配列が異なる少なくとも１つの定常ドメインを含む。変異型定常ドメインは、野生型定常ドメインより長いか又は短いことがあることが理解されるであろう。例えば、変異型定常ドメインは、野生型定常ドメインと少なくとも６０％同一であるか又は類似している。別の例において、変異型定常ドメインは、少なくとも７０％同一であるか又は類似している。別の例において、変異型定常ドメインは、少なくとも７５％同一であるか又は類似している。別の例において、変異型定常ドメインは、少なくとも８０％同一であるか又は類似している。別の例において、変異型定常ドメインは、少なくとも８５％同一であるか又は類似している。別の例において、変異型定常ドメインは、少なくとも９０％同一であるか又は類似している。別の例において、変異型定常ドメインは、少なくとも９５％同一であるか又は類似している。別の例において、変異型定常ドメインは、少なくとも９９％同一であるか又は類似している。例示的なＦｃ変異型は、以下の第７．３．１．１～７．３．１．５節に記載されている。
ＩｇＭ及びＩｇＡは、共通のＨ２Ｌ２抗体単位の共有結合多量体としてヒトにおいて天然に存在する。ＩｇＭは、Ｊ鎖を組み込んだ場合に五量体として存在するか、又はＪ鎖を欠いている場合に六量体として存在する。ＩｇＡは、モノマー及び二量体形態として存在する。ＩｇＭ及びＩｇＡの重鎖は、尾部として知られている、Ｃ末端定常ドメインへの１８アミノ酸伸長を有する。尾部は、ポリマーにおいて重鎖間にジスルフィド結合を形成するシステイン残基を含み、重合において重要な役割を果たすものと考えられる。尾部は、グリコシル化部位も含有する。特定の実施形態において、本開示のＭＢＭは、尾部を含まない。
本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）に組み込まれるＦｃドメインは、血清半減期、補体結合、Ｆｃ受容体結合及び／又は抗原依存性細胞傷害性などの、タンパク質の１つ以上の機能的特性を変化させる１つ以上の修飾を含み得る。さらに、ＭＢＭは、化学修飾され得るか（例えば、１つ以上の化学部分が、ＭＢＭに結合され得る）又はそのグリコシル化を改変するように、同様に、ＭＢＭの１つ以上の機能的特性を改変するように修飾され得る。
抗体分子のエフェクター機能は、例えば、抗体への補体のＣ１構成要素の結合によって媒介される補体媒介性エフェクター機能を含む。補体の活性化は、病原体のオプソニン化及び直接溶解において重要である。さらに、それは、補体の活性化の部位に食細胞を動員及び活性化することによって炎症反応を刺激する。エフェクター機能は、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）媒介性エフェクター機能を含み、これは、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）への抗体の定常ドメインの結合時に引き起こされ得る。エフェクター細胞表面におけるＦｃ受容体の抗原抗体複合体に媒介される架橋は、抗体で被覆された粒子の貪食及び破壊、免疫複合体のクリアランス、キラー細胞による抗体で被覆された標的細胞の溶解（抗体依存性細胞媒介細胞傷害性又はＡＤＣＣと呼ばれる）、炎症性メディエータの放出、胎盤通過及び免疫グロブリン産生の制御を含む、多くの重要及び多様な生物学的応答を引き起こす。
Ｆｃ領域は、エフェクター機能を改変するために、少なくとも１つのアミノ酸残基を異なるアミノ酸残基で置換することによって改変され得る。例えば、Ｆｃ領域が、エフェクターリガンドに対する改変された親和性を有するように、１つ以上のアミノ酸が、異なるアミノ酸残基で置換され得る。それに対する親和性が改変されるエフェクターリガンドは、例えば、Ｆｃ受容体又は補体のＣ１構成要素であり得る。この手法は、例えば、両方ともＷｉｎｔｅｒらによる米国特許第５，６２４，８２１号明細書及び同第５，６４８，２６０号明細書に記載されている。修飾Ｆｃ領域は、Ｃ１ｑ結合も改変し、且つ／又は補体依存性細胞傷害性（ＣＤＣ）を低減するか又はなくし得る。この手法は、例えば、Ｉｄｕｓｏｇｉｅらによる米国特許第６，１９４，５５１号明細書に記載されている。修飾Ｆｃ領域は、補体を結合するＦｃ領域の能力も改変し得る。この手法は、例えば、ＢｏｄｍｅｒらによるＰＣＴ公報国際公開第９４／２９３５１号パンフレットに記載されている。アロタイプアミノ酸残基としては、限定はされないが、Ｊｅｆｆｅｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００９，ＭＡｂｓ，１：３３２－３３８によって記載されるように、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２及びＩｇＧ３サブクラスの重鎖の定常領域並びにκアイソタイプの軽鎖の定常領域が挙げられる。
Ｆｃ領域は、例えば、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）及び／又は抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）を媒介するＭＢＭの能力を低減するか又はなくすために、エフェクター機能を「サイレンシング」するようにも修飾され得る。これは、例えば、Ｆｃ領域における突然変異を導入することによって達成され得る。このような突然変異は、当技術分野において記載されている：ＬＡＬＡ及びＮ２９７Ａ（Ｓｔｒｏｈｌ，２００９，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０（６）：６８５－６９１）；及びＤ２６５Ａ（Ｂａｕｄｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８１：６６６４－６９；Ｓｔｒｏｈｌ、上記）。サイレントＦｃ ＩｇＧ１抗体の例は、ＩｇＧ１ Ｆｃアミノ酸配列におけるＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ突然変異を含むいわゆるＬＡＬＡ突然変異体を含む。サイレントＩｇＧ１抗体の別の例は、Ｄ２６５Ａ突然変異を含む。別のサイレントＩｇＧ１抗体は、ＩｇＧ１ Ｆｃアミノ酸配列におけるＤ２６５Ａ及びＰ３２９Ａ突然変異を含むいわゆるＤＡＰＡ突然変異体を含む。別のサイレントＩｇＧ１抗体は、Ｎ２９７Ａ突然変異を含み、これは、脱グリコシル化／非グリコシル化抗体をもたらす。
Ｆｃ領域は、例えば、活性Ｆｃγ受容体に対するＭＢＭの親和性を増大するように又は阻害性Ｆｃγ受容体に対するＭＢＭの親和性を低下させるように、１つ以上のアミノ酸残基を修飾することにより、抗体依存性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）及び／又は抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）を媒介する、Ｆｃ領域を含有するＭＢＭの能力を向上させるように修飾され得る。ヒト活性化Ｆｃγ受容体は、ＦｃγＲＩａ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩＩａ及びＦｃγＲＩＩＩｂを含み、ヒト阻害性Ｆｃγ受容体は、ＦｃγＲＩＩｂを含む。この手法は、例えば、ＰｒｅｓｔａによるＰＣＴ公報国際公開第００／４２０７２号パンフレットに記載されている。さらに、ＦｃγＲｌ、ＦｃγＲＩＩ、ＦｃγＲＩＩＩ及びＦｃＲｎのためのヒトＩｇＧ１における結合部位が、マッピングされており、向上した結合を有する変異型が、記載されている（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：６５９１－６６０４，２００１を参照されたい）。ＡＤＣＣ／ＡＤＣＰ機能の向上などの、モノクローナル抗体のＦｃ媒介性エフェクター機能の最適化が、記載されている（Ｓｔｒｏｈｌ，２００９，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２０：６８５－６９１を参照されたい）。ＡＤＣＣ／ＡＤＣＰ機能を向上させ得る突然変異としては、Ｇ２３６Ａ、Ｓ２３９Ｄ、Ｆ２４３Ｌ、Ｐ２４７Ｉ、Ｄ２８０Ｈ、Ｋ２９０Ｓ、Ｒ２９２Ｐ、Ｓ２９８Ａ、Ｓ２９８Ｄ、Ｓ２９８Ｖ、Ｙ３００Ｌ、Ｖ３０５Ｉ、Ａ３３０Ｌ、Ｉ３３２Ｅ、Ｅ３３３Ａ、Ｋ３３４Ａ、Ａ３３９Ｄ、Ａ３３９Ｑ、Ａ３３９Ｔ及びＰ３９６Ｌ（全ての位置はＥＵ番号付けによる）から選択される１つ以上の突然変異が挙げられる。
Ｆｃ領域は、例えば、典型的に、ＦｃαＲＩなどの親ＭＢＭを認識しない活性化受容体に対するＭＢＭの親和性を増大するように１つ以上のアミノ酸を修飾することにより、ＡＤＣＣ及び／又はＡＤＣＰを媒介するＭＢＭの能力を向上させるようにも修飾され得る。この手法は、例えば、Ｂｏｒｒｏｋ ｅｔ ａｌ．，２０１５，ｍＡｂｓ．７（４）：７４３－７５１に記載されている。
したがって、特定の態様において、本開示のＭＢＭは、限定はされないが、ＦｃＲｎ若しくは白血球受容体などのＦｃ－受容体への結合（例えば、上記又は第７．３．１．１節に記載されるように）、補体への結合（例えば、上記又は第７．３．１．２節に記載されるように）、修飾ジスルフィド結合構造（例えば、上記又は第７．３．１．３節に記載されるように）又は改変グリコシル化パターン（例えば、上記又は第７．３．１．４節に記載されるように）などの改変されたエフェクター機能を有するＦｃドメインを含み得る。Ｆｃドメインは、例えば、同一のＦｃ領域より非同一のＦｃ領域の優先的な対合であるヘテロ二量体化を可能にすることにより、非対称ＭＢＭの製造可能性を向上させる修飾を含むようにも改変され得る。ヘテロ二量体化は、異なるＡＢＭが、配列が異なるＦｃ領域を含有するＦｃドメインによって互いに連結されたＭＢＭの生成を可能にする。ヘテロ二量体化手法の例が第７．３．１．５節（及びそのサブセクション）に例示されている。
第７．３．１．１～７．３．１．５節に記載される修飾のいずれかは、任意の好適な方法で組み合わされて、所望の機能的特性を達成し得、且つ／又は他の修飾と組み合わされて、ＭＢＭの特性を改変し得ることが理解されるであろう。ある実施形態において、ＭＢＭは、２３３位、２３４位、２３５位、２３６位、２３７位、２３９位、２６５位、２６６位、２６７位、２６８位、２６９位、２９７位、２９９位、３２２位、３２７位、３２８位、３２９位、３３０位、３３１位及び３３２位（ＥＵ番号付け）の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又は７つ以上の位置に突然変異を有するＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む。例えば、ＭＢＭは、２３３位、２３４位、２３５位、２３６位、２３７位、２３９位、２６５位、２６６位、２６７位、２６８位、２６９位、２９７位、２９９位、３２２位、３２７位、３２８位、３２９位、３３０位、３３１位及び３３２位の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又は７つ以上の位置に突然変異を有する配列番号８７２のＩｇＧ１配列を含み得る。
７．３．１．１．改変されたＦｃＲ結合を有するＦｃドメイン
ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）のＦｃドメインは、対応する天然免疫グロブリンと比較して、１つ以上のＦｃ－受容体（ＦｃＲｓ）への改変された結合を示し得る。任意の特定のＦｃ－受容体への結合は、増加又は減少され得る。一実施形態において、Ｆｃドメインは、そのＦｃ－受容体結合プロファイルを改変する１つ以上の修飾を含む。
ヒト細胞は、ＦｃαＲ、ＦｃεＲ、ＦｃγＲ、ＦｃＲｎ及びグリカン受容体から選択されるいくつかの膜結合性ＦｃＲを発現し得る。一部の細胞は、可溶性（細胞外ドメイン）ＦｃＲを発現することも可能である（Ｆｒｉｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｊ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ５４：５０４－５１２）。ＦｃγＲは、ＩｇＧ結合の親和性（高／低）及び生物学的影響（活性化／阻害）によってさらに分けられ得る。ヒトＦｃγＲＩは、唯一の「高親和性」受容体であると広く考えられている一方、他の全ては、中程度～低親和性であると考えられる。ＦｃγＲＩＩｂは、その細胞内ＩＴＩＭモチーフにより「阻害」機能性を有する唯一の受容体である一方、他の全ては、ＩＴＡＭモチーフにより「活性化」するか、又は共通のＦｃγＲ－－γ鎖と対合すると考えられる。ＦｃγＲＩＩＩｂは、活性であるが、それがＧＰＩアンカーを介して細胞と会合する点でも独特である。全体的に、ヒトは、６つの「標準的な」ＦｃγＲｓ：ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｂ、ＦｃγＲＩＩｃ、ＦｃγＲＩＩＩａ及びＦｃγＲＩＩＩｂを発現する。これらの配列に加えて、これらのファミリーにわたって広がる多数の配列又はアロタイプ変異体が存在する。これらのいくつかは、重要な機能的結果を有することが分かっており、したがってそれ自体の受容体サブタイプであると考えられることがある。例としては、ＦｃγＲＩＩａＨ１３４Ｒ、ＦｃγＲＩＩｂＩ１９０Ｔ、ＦｃγＲＩＩＩａＦ１５８Ｖ、ＦｃγＲＩＩＩｂＮＡ１、ＦｃγＲＩＩＩｂＮＡ２及びＦｃγＲＩＩＩＳＨが挙げられる。各受容体配列は、ＩｇＧ：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４の４つのサブクラスに対する異なる親和性を有することが示された（Ｂｒｕｈｎｓ，１９９３，Ｂｌｏｏｄ １１３：３７１６－３７２５）。他の種は、ＦｃγＲのいくらか異なる数及び機能性を有し、マウス系がこれまで最も良く試験され、４つのＦｃγＲ、ＦｃγＲＩ ＦｃγＲＩＩｂ ＦｃγＲＩＩＩ ＦｃγＲＩＶを含む（Ｂｒｕｈｎｓ，２０１２，Ｂｌｏｏｄ １１９：５６４０－５６４９）。細胞上のヒトＦｃγＲＩは、通常、ＩｇＧ１／ＩｇＧ３／ＩｇＧ４に対するその親和性（約１０－８Ｍ）及び血清中のこれらのＩｇＧの濃度（約１０ｍｇ／ｍｌ）のため、正常な血清条件でモノマーＩｇＧによって「占有される」ものと考えられる。したがって、それらの表面上にＦｃγＲＩを保有する細胞は、結合された多重特異性ＩｇＧによって代理的にそれらの抗原環境の「スクリーニング」又は「サンプリング」が可能であると考えられる。ＩｇＧサブクラスに対するより低い親和性（約１０－５～１０－７Ｍの範囲内）を有する他の受容体は、通常、「占有されない」ものと考えられる。したがって、低親和性受容体は、抗体が関与する免疫複合体の検出及びそれによる活性化に対して本質的に感受性である。抗体免疫複合体中の増加したＦｃ密度は、低親和性ＦｃγＲへの結合アビディティの増加した機能的親和力をもたらす。これは、いくつかの方法を用いてインビトロで実証された（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７６（９）：６５９１－６６０４；Ｌｕｘ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９０：４３１５－４３２３）。それは、ヒトにおけるＩＴＰを治療するための抗ＲｈＤの使用における主要な作用モードの１つであることも示唆された（Ｃｒｏｗ，２００８，Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２２：１０３－１１６）。
多くの細胞型が複数のタイプのＦｃγＲを発現し、したがって、ＦｃγＲを保有する細胞へのＩｇＧ又は抗体免疫複合体の結合は、生物学的状況に応じて複数の及び複雑な結果を有し得る。最も簡潔には、細胞は、活性、阻害又は混合シグナルのいずれかを受け取り得る。これは、食作用（例えば、マクロファージ及び好中球）、抗原プロセシング（例えば、樹枝状細胞）、減少したＩｇＧ産生（例えば、Ｂ細胞）又は脱顆粒（例えば、好中球、肥満細胞）などの事象をもたらし得る。ＦｃγＲＩＩｂからの阻害シグナルが活性シグナルのものより優位であり得ることを裏付けるデータがある（Ｐｒｏｕｌｘ，２０１０，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １３５：４２２－４２９）。
ＦｃγＲ受容体の１つ以上への結合を改変するために行われ得るいくつかの有用なＦｃ置換がある。増加した結合並びに減少した結合をもたらす置換が、有用であり得る。例えば、ＦｃγＲＩＩＩａへの増加した結合が、一般に、増加したＡＤＣＣ（抗体依存性細胞媒介細胞傷害性；ＦｃγＲを発現する非特異的な細胞傷害性細胞が、標的細胞上の結合抗体を認識し、その後、標的細胞の溶解を引き起こす細胞媒介反応）をもたらすことは公知である。同様に、ＦｃγＲＩＩｂ（阻害性受容体）への減少した結合は、ある状況において同様に有益であり得る。本開示において利用されるアミノ酸置換としては、米国特許出願公開第２００６／００２４２９８号明細書（特に図４１）、米国特許出願公開第２００６／０１２１０３２号明細書、米国特許出願公開第２００６／０２３５２０８号明細書、米国特許出願公開第２００７／０１４８１７０号明細書及び米国特許出願公開第２０１９／０１００５８７号明細書に列挙されるものが挙げられる。利用される特定の変異型としては、限定はされないが、２３６Ａ、２３９Ｄ、２３９Ｅ、３３２Ｅ、３３２Ｄ、２３９Ｄ／３３２Ｅ、２６７Ｄ、２６７Ｅ、３２８Ｆ、２６７Ｅ／３２８Ｆ、２３６Ａ／３３２Ｅ、２３９Ｄ／３３２Ｅ／３３０Ｙ、２３９Ｄ、３３２Ｅ／３３０Ｌ、２４３Ａ、２４３Ｌ、２６４Ａ、２６４Ｖ、２９９Ｔ、２６５Ａ／２９７Ａ／３２９Ａ、２６５Ｎ／２９７Ｄ／３２９Ｇ及び２６５Ｅ／２９７Ｑ／３２９Ｓが挙げられる。
ＦｃＲｎは、成人及び小児の血清中のＩｇＧの長い半減期を維持するのに重要な役割を果たす。受容体は、酸性化された小胞（ｐＨ＜６．５）中のＩｇＧに結合して、ＩｇＧ分子を分解から保護し、次に血液中７．４のより高いｐＨでそれを放出する。
ＦｃＲｎは、白血球Ｆｃ受容体と異なり、代わりにＭＨＣクラスＩ分子との構造的類似性を有する。それは、３つの細胞外ドメインを含む膜結合性鎖に非共有結合されたβ２－ミクログロブリン鎖から構成されるヘテロ二量体である。炭水化物鎖を含む、これらのドメインの１つは、β２－ミクログロブリンと一緒に、ＦｃのＣＨ２及びＣＨ３ドメイン間の部位と相互作用する。相互作用は、ｐＨ＜６．５で正に荷電したＩｇＧ上のヒスチジン残基になされた塩架橋を含む。より高いｐＨにおいて、Ｈｉｓ残基は、それらの正電荷を喪失し、ＦｃＲｎ－ＩｇＧ相互作用が弱められ、ＩｇＧが解離する。
一実施形態において、ＭＢＭは、ヒトＦｃＲｎに結合するＦｃドメインを含む。
一実施形態において、Ｆｃドメインは、３１０位、ある場合には４３５位にもヒスチジン残基を含む（例えば、１つ又は２つの）Ｆｃ領域を有する。これらのヒスチジン残基は、ヒトＦｃＲｎ結合のために重要である。一実施形態において、３１０及び４３５位におけるヒスチジン残基は、天然残基であり、すなわち３１０及び４３５位が修飾されていない。代わりに、これらのヒスチジン残基の１つ又は両方が修飾の結果として存在し得る。
ＭＢＭは、ＦｃＲｎへのＦｃ結合を改変する１つ以上のＦｃ領域を含み得る。改変された結合は、増加した結合又は減少した結合であり得る。
一実施形態において、ＭＢＭは、少なくとも１つ（任意選択的に両方）のＦｃ領域が、それが対応する天然免疫グロブリンより高い親和性及びアビディティでＦｃＲｎに結合するように１つ以上の修飾を含むＦｃドメインを含む。
ＦｃＲｎ受容体への結合を増加させ、血清半減期を増加させるＦｃ置換が、米国特許出願公開第２００９／０１６３６９９号明細書に記載され、４３４Ｓ、４３４Ａ、４２８Ｌ、３０８Ｆ、２５９Ｉ、４２８Ｌ／４３４Ｓ、２５９Ｉ／３０８Ｆ、４３６Ｉ／４２８Ｌ、４３６Ｉ又はＶ／４３４Ｓ、４３６Ｖ／４２８Ｌ及び２５９Ｉ／３０８Ｆ／４２８Ｌを含むがこれらに限定されない。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２５０位におけるトレオニン残基をグルタミン残基（Ｔ２５０Ｑ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２５２位におけるメチオニン残基をチロシン残基（Ｍ２５２Ｙ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２５４位におけるセリン残基をトレオニン残基（Ｓ２５４Ｔ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２５６位におけるトレオニン残基をグルタミン酸残基（Ｔ２５６Ｅ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３０７位におけるトレオニン残基をアラニン残基（Ｔ３０７Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３０７位におけるトレオニン残基をプロリン残基（Ｔ３０７Ｐ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３０８位におけるバリン残基をシステイン残基（Ｖ３０８Ｃ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３０８位におけるバリン残基をフェニルアラニン残基（Ｖ３０８Ｆ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３０８位におけるバリン残基をプロリン残基（Ｖ３０８Ｐ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３１１位におけるグルタミン残基をアラニン残基（Ｑ３１１Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３１１位におけるグルタミン残基をアルギニン残基（Ｑ３１１Ｒ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、４２８位におけるメチオニン残基をロイシン残基（Ｍ４２８Ｌ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、４３３位におけるヒスチジン残基をリジン残基（Ｈ４３３Ｋ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、４３４位におけるアスパラギン残基をフェニルアラニン残基（Ｎ４３４Ｆ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、４３４位におけるアスパラギン残基をチロシン残基（Ｎ４３４Ｙ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２５２位におけるメチオニン残基をチロシン残基で、２５４位におけるセリン残基をトレオニン残基で、且つ２５６位におけるトレオニン残基をグルタミン酸残基（Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３０８位におけるバリン残基をプロリン残基で、且つ４３４位におけるアスパラギン残基をチロシン残基（Ｖ３０８Ｐ／Ｎ４３４Ｙ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２５２位におけるメチオニン残基をチロシン残基で、２５４位におけるセリン残基をトレオニン残基で、２５６位におけるトレオニン残基をグルタミン酸残基で、４３３位におけるヒスチジン残基をリジン残基で、且つ４３４位におけるアスパラギン残基をフェニルアラニン残基（Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ／Ｈ４３３Ｋ／Ｎ４３４Ｆ）で置換することによって修飾される。
上に列挙される修飾のいずれかが組み合わされて、ＦｃＲｎ結合を改変し得ることが理解されるであろう。
一実施形態において、ＭＢＭは、１つ又は両方のＦｃ領域が、Ｆｃドメインが対応する天然免疫グロブリンより低い親和性及びアビディティでＦｃＲｎに結合するように１つ以上の修飾を含むＦｃドメインを含む。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３１０位及び／又は４３５位において、ヒスチジン以外の任意のアミノ酸残基を含む。
ＭＢＭは、１つ又は両方のＦｃ領域が、ＦｃγＲＩＩｂへのその結合を増加させる１つ以上の修飾を含むＦｃドメインを含み得る。ＦｃγＲＩＩｂは、ヒトにおける唯一の阻害性受容体及びＢ細胞に見られる唯一のＦｃ受容体である。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３８位におけるプロリン残基をアスパラギン酸残基（Ｐ２３８Ｄ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２５８位におけるグルタミン酸残基をアラニン残基（Ｅ２５８Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２６７位におけるセリン残基をアラニン残基（Ｓ２６７Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２６７位におけるセリン残基をグルタミン酸残基（Ｓ２６７Ｅ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３２８位におけるロイシン残基をフェニルアラニン残基（Ｌ３２８Ｆ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２５８位におけるグルタミン酸残基をアラニン残基で、且つ２６７位におけるセリン残基をアラニン残基（Ｅ２５８Ａ／Ｓ２６７Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２６７位におけるセリン残基をグルタミン酸残基で、且つ３２８位におけるロイシン残基をフェニルアラニン残基（Ｓ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ）で置換することによって修飾される。
上に列挙される修飾のいずれかが組み合わされて、ＦｃγＲＩＩｂ結合を増加させ得ることが理解されるであろう。
一実施形態において、ＦｃγＲへの減少した結合を示すＦｃドメインを含むＭＢＭが提供される。
一実施形態において、ＭＢＭは、１つ又は両方のＦｃ領域が、ＦｃγＲへのＦｃ結合を減少させる１つ以上の修飾を含むＦｃドメインを含む。
Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１に由来し得る。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３４位におけるロイシン残基をアラニン残基（Ｌ２３４Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３５位におけるロイシン残基をアラニン残基（Ｌ２３５Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３６位におけるグリシン残基をアルギニン残基（Ｇ２３６Ｒ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２９７位におけるアスパラギン残基をアラニン残基（Ｎ２９７Ａ）又はグルタミン残基（Ｎ２９７Ｑ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２９８位におけるセリン残基をアラニン残基（Ｓ２９８Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３２８位におけるロイシン残基をアルギニン残基（Ｌ３２８Ｒ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３４位におけるロイシン残基をアラニン残基で、且つ２３５位におけるロイシン残基をアラニン残基（Ｌ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ）で置換することによって修飾される。
実施形態において、Ｆｃ領域は、２３４位におけるフェニルアラニン残基をアラニン残基で、且つ２３５位におけるロイシン残基をアラニン残基（Ｆ２３４Ａ／Ｌ２３５Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３６位におけるグリシン残基をアルギニン残基で、且つ３２８位におけるロイシン残基をアルギニン残基（Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２６５位のアスパラギン酸残基をアラニン残基で、２９７位のアスパラギン残基をアラニン残基で、そして３２９位のプロリン残基をアラニン残基で置換することによって修飾される（Ｄ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ／Ｐ３２９Ａ）。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２６５位のアスパラギン酸残基をアスパラギン残基で、２９７位のアスパラギン残基をアスパラギン酸残基で、そして３２９位のプロリン残基をグリシン残基で置換することによって修飾される（Ｄ２６５Ｎ／Ｎ２９７Ｄ／Ｐ３２９Ｇ）。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２６５位のアスパラギン酸残基をグルタミン酸残基で、２９７位のアスパラギン残基をグルタミン残基で、そして３２９位のプロリン残基をセリン残基で置換することによって修飾される（Ｄ２６５Ｅ／Ｎ２９７Ｑ／Ｐ３２９Ｓ）。
上に列挙される修飾のいずれかが組み合わされて、ＦｃγＲ結合を減少させ得ることが理解されるであろう。
一実施形態において、ＭＢＭは、１つ又は両方のＦｃ領域が、ＦｃγＲＩＩへのＦｃの結合に影響を与えずにＦｃγＲＩＩＩａへのＦｃ結合を減少させる１つ以上の修飾を含むＦｃドメインを含む。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３９位におけるセリン残基をアラニン残基（Ｓ２３９Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２６９位におけるグルタミン酸残基をアラニン残基（Ｅ２６９Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２９３位におけるグルタミン酸残基をアラニン残基（Ｅ２９３Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２９６位におけるチロシン残基をフェニルアラニン残基（Ｙ２９６Ｆ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３０３位におけるバリン残基をアラニン残基（Ｖ３０３Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３２７位におけるアラニン残基をグリシン残基（Ａ３２７Ｇ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３３８位におけるリジン残基をアラニン残基（Ｋ３３８Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３７６位におけるアスパラギン酸残基をアラニン残基（Ｄ３７６Ａ）で置換することによって修飾される。
上に列挙される修飾のいずれかが組み合わされて、ＦｃγＲＩＩＩａ結合を減少させ得ることが理解されるであろう。
減少したＦｃＲ結合を有するＦｃ領域変異は、「ＦｃγＲ除去変異」、「ＦｃγＲサイレンシング変異」又は「Ｆｃノックアウト（ＦｃＫＯ又はＫＯ）」変異と呼ばれ得る。ある治療用途では、さらなる作用機序を避けるために、Ｆｃγ受容体（例えば、ＦｃγＲ１、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃγＲＩＩｂ、ＦｃγＲＩＩＩａ）の１つ以上又は全てへのＦｃドメインの通常の結合を減少させるか又は除去することが望ましい。すなわち、例えば多くの実施形態において、特にＣＤ３に１価的に結合するＭＢＭの使用において、ＦｃγＲＩＩＩａ結合を除去して、ＡＤＣＣ活性をなくすか又は実質的に低下させることが一般に望ましい。ある実施形態において、本明細書に記載されるＭＢＭのＦｃ領域の少なくとも１つは、１つ以上のＦｃγ受容体除去変異を含む。ある実施形態において、Ｆｃ領域は、両方とも１つ以上のＦｃγ受容体除去変異を含む。これらの除去変異は、表２に示され、それぞれが、独立して及び任意選択的に、含まれるか又は除外され得、ある態様は、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇ、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ、Ｄ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ／Ｐ３２９Ａ、Ｄ２６５Ｎ／Ｎ２９７Ｄ／Ｐ３２９Ｇ及びＤ２６５Ｅ／Ｎ２９７Ｑ／Ｐ３２９Ｓ（「ｄｅｌ」は、欠失を示し、例えば、Ｇ２３６ｄｅｌは、２３６位におけるグリシンの欠失を指す）からなる群から選択される除去変異を用いる。本明細書において言及される除去変異が、ＦｃγＲ結合を除去するが、一般にＦｃＲｎ結合を除去しないことが留意されるべきである。
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む。ある実施形態において、第１のＦｃ領域及び／又は第２のＦｃ領域は、以下の突然変異：Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３６ｄｅｌ及びＳ２６７Ｋを含み得る。
ヒトＩｇＧ１のＦｃドメインは、Ｆｃγ受容体への最も高い結合を有し、したがってヘテロ二量体抗体の骨格中の定常ドメイン（又はＦｃドメイン）がＩｇＧ１である場合、除去変異が使用され得る。
代わりに又はＩｇＧ１バックグラウンドにおける除去変異に加えて、グリコシル化２９７位における突然変異、例えば２９７位のアスパラギン残基を、アラニン残基（Ｎ２９７Ａ）又はグルタミン残基（Ｎ２９７Ｑ）で置換することにより、例えばＦｃγＲＩＩＩａへの結合を有意に除去することができる。ヒトＩｇＧ２及びＩｇＧ４は、Ｆｃγ受容体への自然に減少した結合を有し、したがって、それらの骨格が、除去変異を伴うか又は伴わずに使用され得る。
７．３．１．２．改変された補体結合を有するＦｃドメイン
ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、１つ又は両方のＦｃ領域が、補体へのＦｃ結合を改変する１つ以上の修飾を含むＦｃドメインを含み得る。改変された補体結合は、増加した結合又は減少した結合であり得る。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、Ｃ１ｑへのその結合を減少させる１つ以上の修飾を含む。古典的補体経路の開始は、抗原結合ＩｇＧ及びＩｇＭのＣＨ２ドメインへの六量体Ｃ１ｑタンパク質の結合から開始する。
一実施形態において、ＭＢＭは、１つ又は両方のＦｃ領域が、Ｃ１ｑへのＦｃ結合を減少させる１つ以上の修飾を含むＦｃドメインを含む。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３４位におけるロイシン残基をアラニン残基（Ｌ２３４Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３５位におけるロイシン残基をアラニン残基（Ｌ２３５Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３５位におけるロイシン残基をグルタミン酸残基（Ｌ２３５Ｅ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、２３７位におけるグリシン残基をアラニン残基（Ｇ２３７Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３２２位におけるリジン残基をアラニン残基（Ｋ３２２Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３３１位におけるプロリン残基をアラニン残基（Ｐ３３１Ａ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３３１位におけるプロリン残基をセリン残基（Ｐ３３１Ｓ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、ＭＢＭは、ＩｇＧ４に由来するＦｃドメインを含む。ＩｇＧ４は、元々、ＩｇＧ１より低い補体活性化プロファイルを有するだけでなく、ＦｃγＲのより弱い結合も有する。したがって、一実施形態において、ＭＢＭは、ＩｇＧ４ Ｆｃドメインを含み、ＦｃγＲ結合を増加させる１つ以上の修飾も含む。
上に列挙される修飾のいずれかが組み合わされて、Ｃ１ｑ結合を減少させ得ることが理解されるであろう。
７．３．１．３．改変されたジスルフィド構造を有するＦｃドメイン
ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、システイン残基を生成及び／又は除去するための１つ以上の修飾を含むＦｃドメインを含み得る。システイン残基は、ポリペプチドモノマーの個々の対間にジスルフィド架橋を形成することにより、Ｆｃベースの多重特異性結合分子の自発的集合において重要な役割を果たす。したがって、システイン残基の数及び／又は位置を改変することにより、ＭＢＭの構造を修飾して、向上した治療特性を有するタンパク質を産生することが可能である。
ＭＢＭは、１つ又は両方のＦｃ領域、例えば両方のＦｃ領域が、３０９位にシステイン残基を含むＦｃドメインを含み得る。一実施形態において、３０９位におけるシステイン残基は、修飾によって生成され、例えばＩｇＧ１に由来するＦｃドメインの場合、３０９位におけるロイシン残基がシステイン残基（Ｌ３０９Ｃ）で置換され、ＩｇＧ２に由来するＦｃドメインの場合、３０９位におけるバリン残基がシステイン残基（Ｖ３０９Ｃ）で置換される。
一実施形態において、Ｆｃ領域は、３０８位におけるバリン残基をシステイン残基（Ｖ３０８Ｃ）で置換することによって修飾される。
一実施形態において、ヒンジ領域における２つのジスルフィド結合が、コアヒンジ配列ＣＰＰＣ（配列番号２）をＳＰＰＳ（配列番号３）に突然変異させることによって除去される。
７．３．１．４．改変されたグリコシル化を有するＦｃドメイン
特定の態様において、対応する免疫グロブリンより少ないグリコシル化部位を含む、向上した製造可能性を有するＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）が提供される。これらのタンパク質は、より単純な翻訳後グリコシル化パターンを有し、したがってより単純であり、製造するのにより安価である。
一実施形態において、ＣＨ２ドメインにおけるグリコシル化部位は、２９７位におけるアスパラギン残基をアラニン残基（Ｎ２９７Ａ）又はグルタミン残基（Ｎ２９７Ｑ）で置換することによって除去される。向上した製造可能性に加えて、これらのグリコシル突然変異体は、本明細書において上述されるＦｃγＲ結合も減少させる。
ある実施形態において、減少した量のフコシル残基を有する低フコシル化された（ｈｙｐｏｆｕｃｏｓｙｌａｔｅｄ）抗体又は増加した二分ＧｌｃＮａｃ構造を有する抗体などの、改変されたタイプのグリコシル化を有するＭＢＭが作製され得る。このような改変されたグリコシル化パターンは、抗体のＡＤＣＣ能力を向上させることが実証されている。このような炭水化物修飾は、例えば、改変されたグリコシル化機構を有する宿主細胞内でＭＢＭを発現することによって達成され得る。改変されたグリコシル化機構を有する細胞は、当技術分野において記載されており、ＭＢＭを内部で発現して、それによって改変されたグリコシル化を有するＭＢＭを産生する宿主細胞として使用され得る。例えば、Ｈａｎｇらによる欧州特許第１，１７６，１９５号明細書には、フコシルトランスフェラーゼをコードする機能的に破壊されたＦＵＴ８遺伝子を有する細胞株が記載されており、このような細胞株において発現される抗体は、低フコシル化（ｈｙｐｏｆｕｃｏｓｙｌａｔｉｏｎ）を示すようになっている。ＰｒｅｓｔａによるＰＣＴ公報国際公開第０３／０３５８３５号パンフレットには、フコースをＡｓｎ（２９７）連結炭水化物に結合する低下した能力を有し、該当する宿主細胞において発現される抗体の低フコシル化ももたらす、変異型ＣＨＯ細胞株、Ｌｅｃｌ３細胞が記載されている（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：２６７３３－２６７４０も参照）。ＵｍａｎａらによるＰＣＴ公報国際公開第９９／５４３４２号パンフレットには、糖タンパク質修飾グリコシルトランスフェラーゼ（例えば、β（１，４）－ＮアセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴＩＩＩ））を発現するように操作された細胞株が記載されており、操作された細胞株において発現される抗体は、抗体の増大したＡＤＣＣ活性をもたらす増加した二分ＧｌｃＮａｃ構造を示すようになっている（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１７：１７６－１８０，１９９９も参照）。
７．３．１．５．Ｆｃヘテロ二量体化
多くの多重特異性分子形式は、天然免疫グロブリンと異なり、非同一抗原結合ドメイン（又はその部分、例えばＦａｂのＶＨ又はＶＨ－ＣＨ１）に作動可能に連結される、２つのＦｃ領域間の二量体化を伴う。Ｆｃドメインを形成するための２つのＦｃ領域の不十分なヘテロ二量体化は、常に所望の多重特異性分子の収率を増加させることの障害になっており、精製にとって難しい問題である。当技術分野において利用可能な様々な手法は、例えば、欧州特許出願公開第１８７０４５９Ａ１号明細書；米国特許第５，５８２，９９６号明細書；米国特許第５，７３１，１６８号明細書；米国特許第５，９１０，５７３号明細書；米国特許第５，９３２，４４８号明細書；米国特許第６，８３３，４４１号明細書；米国特許第７，１８３，０７６号明細書；米国特許出願公開第２００６２０４４９３Ａ１号明細書；及びＰＣＴ公開番号国際公開第２００９／０８９００４Ａ１号パンフレットに開示されるように、本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）中に存在し得るＦｃ領域の二量体化を促進するのに使用され得る。
本開示は、Ｆｃヘテロ二量体を含むＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）、すなわち、異種の非同一Ｆｃ領域を含むＦｃドメインを提供する。ヘテロ二量体化手法を用いて、異なるＡＢＭ（又はその部分、例えばＦａｂのＶＨ又はＶＨ－ＣＨ１）に作動可能に連結されるＦｃ領域の二量体化を促進し、同じＡＢＭ又はその部分に作動可能に連結されるＦｃ領域の二量体化を低減する。典型的に、Ｆｃヘテロ二量体中の各Ｆｃ領域は、抗体のＣＨ３ドメインを含む。ＣＨ３ドメインは、前の節に記載されるように、任意のアイソタイプ、クラス又はサブクラス、ある場合にはＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４）クラスの抗体の定常領域に由来する。
典型的に、ＭＢＭは、ＣＨ３ドメインに加えて、ＣＨ１ドメイン、ＣＨ２ドメイン、ヒンジ領域、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＣＤＲ及び／又は本明細書に記載される抗原結合フラグメントなどの他の抗体フラグメントを含む。ある実施形態において、２つのヘテロポリペプチドは、二重特異性又は多重特異性分子を形成する２つの重鎖である。ＣＨ３ドメインにおける２つの異なる重鎖のヘテロ二量体化は、所望の抗体又は抗体様分子を生じさせる一方、同一の重鎖のホモ二量体化は、所望の抗体又は分子の収率を低下させる。例示的な実施形態において、２つ以上のヘテロポリペプチド鎖は、ＣＨ３ドメインを含み、且つ本開示の上述される多重特異性分子形式のいずれかの分子を形成する２つの鎖を含む。一実施形態において、ＣＨ３ドメインを含む２つのヘテロポリペプチド鎖は、非修飾鎖と比べて、ポリペプチドのヘテロ二量体会合に有利に作用する修飾を含む。修飾手法の様々な例が以下の表３及び第７．３．１．５．１～７．３．１．５．７節に示されている。
対合してＦｃヘテロ二量体を形成することができ、本開示のＭＢＭに含めることができる異種の非同一Ｆｃ配列の例示的な対には、（ｉ）配列番号８６９及び配列番号８７０並びに（ｉｉ）配列番号８６９及び配列番号８７１が含まれる。
配列番号８６９～８７１の１つのアミノ酸配列を有するＦｃ領域は、セクション７．３．１（そのサブパートを含む）に記載される１つ以上の置換を含むように、例えば表３に記載される除去変異に対応する置換を含むように修飾され得る。ある実施形態において、ＭＢＭは、２３３位、２３４位、２３５位、２３６位、２３７位、２３９位、２６５位、２６６位、２６７位、２６８位、２６９位、２９７位、２９９位、３２２位、３２７位、３２８位、３２９位、３３０位、３３１位及び３３２位（ＥＵ番号付け）の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又は７つ以上の位置に突然変異、例えばセクション７．３．１（そのサブパートを含む）で説明される突然変異を有する、配列番号８６９～８７１の１つのアミノ酸配列を有するＦｃ領域を含む。例えば、ＭＢＭは、２３３位、２３４位、２３５位、２３６位、２３７位、２３９位、２６５位、２６６位、２６７位、２６８位、２６９位、２９７位、２９９位、３２２位、３２７位、３２８位、３２９位、３３０位、３３１位及び３３２位の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又は７つ以上の位置に突然変異を有する配列番号８６９のアミノ酸配列を有するＦｃ領域、及び／又は２３３位、２３４位、２３５位、２３６位、２３７位、２３９位、２６５位、２６６位、２６７位、２６８位、２６９位、２９７位、２９９位、３２２位、３２７位、３２８位、３２９位、３３０位、３３１位及び３３２位の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又は７つ以上の位置に突然変異を有する配列番号８７０のアミノ酸配列を有するＦｃ領域、及び／又は２３３位、２３４位、２３５位、２３６位、２３７位、２３９位、２６５位、２６６位、２６７位、２６８位、２６９位、２９７位、２９９位、３２２位、３２７位、３２８位、３２９位、３３０位、３３１位及び３３２位の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又は７つ以上の位置に突然変異を有する配列番号８７１のアミノ酸配列を有するＦｃ領域を含み得る。
７．３．１．５．１．立体変異
ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、Ｆｃドメインの定常ドメインの１つ以上に対する、例えばＣＨ３ドメインに対する１つ以上、例えば複数の修飾を含み得る。一例において、ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、抗体の重鎖定常ドメイン、例えばＣＨ２又はＣＨ３ドメインをそれぞれ含む２つのポリペプチドを含む。一例において、ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）の２つの重鎖定常ドメイン、例えばＣＨ２又はＣＨ３ドメインは、２つの鎖間のヘテロ二量体会合を可能にする１つ以上の修飾を含む。一態様において、１つ以上の修飾は、２つの重鎖のＣＨ２ドメイン上に配置される。一態様において、１つ以上の修飾は、ＭＢＭの少なくとも２つのポリペプチドのＣＨ３ドメイン上に配置される。
Ｆｃヘテロ二量体化のための１つの機構は、一般に、当技術分野において「ノブ及びホール」、又は「ノブ・イン・ホール」、又は「ノブ・イントゥ・ホール」と呼ばれる。これらの用語は、例えば、Ｒｉｄｇｗａｙ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ９（７）：６１７；Ａｔｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７０：２６；米国特許第８，２１６，８０５号明細書に記載されるように、Ｆｃホモ二量体よりＦｃヘテロ二量体の形成に有利に作用するように立体的影響を生じるアミノ酸突然変異を指す。ノブ・イン・ホール突然変異は、ヘテロ二量体化を改善する他の手法と組み合わされ得る。
一態様において、重鎖定常ドメインを含むＭＢＭの第１のポリペプチドに対する１つ以上の修飾は、「ノブ」を生成することができ、ＭＢＭの第２のポリペプチドに対する１つ以上の修飾は、「ホール」を生成し、重鎖定常ドメインを含むＭＢＭのポリペプチドのヘテロ二量体化が「ノブ」を「ホール」と結び付けさせる（例えば、相互作用させる、例えば第１のポリペプチドのＣＨ２ドメインが第２のポリペプチドのＣＨ２ドメインと相互作用するか、又は第１のポリペプチドのＣＨ３ドメインが第２のポリペプチドのＣＨ３ドメインと相互作用する）ようになっている。ノブは、重鎖定常ドメインを含むＭＢＭの第１のポリペプチドの境界から突出し、したがってヘテロ多量体を安定させ、それにより例えばホモ多量体形成よりヘテロ多量体形成に有利に作用するように、重鎖定常ドメインを含むＭＢＭの第２のポリペプチドとの境界における相補的な「ホール」に位置決め可能である。ノブは、元の境界に存在し得るか、又は（例えば、境界をコードする核酸を改変することによって）合成的に導入され得る。ノブの形成のためのインポート残基は、一般に、天然アミノ酸残基であり、アルギニン（Ｒ）、フェニルアラニン（Ｆ）、チロシン（Ｙ）及びトリプトファン（Ｗ）から選択され得る。ある場合には、トリプトファン及びチロシンが選択される。実施形態において、突起の形成のための元の残基は、小さい側鎖容量を有し、例えばアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グリシン、セリン、トレオニン又はバリンである。
「ホール」は、重鎖定常ドメインを含むＭＢＭの第２のポリペプチドの境界から陥凹しており、したがって重鎖定常ドメインを含むＭＢＭの第１のポリペプチドの隣接する相互作用表面上の対応するノブに適合する少なくとも１つのアミノ酸側鎖を含む。ホールは、元の境界に存在し得るか、又は（例えば、境界をコードする核酸を改変することによって）合成的に導入され得る。ホールの形成のためのインポート残基は、通常、天然アミノ酸残基であり、ある実施形態においてアラニン（Ａ）、セリン（Ｓ）、トレオニン（Ｔ）及びバリン（Ｖ）から選択される。一実施形態において、アミノ酸残基は、セリン、アラニン又はトレオニンである。別の実施形態において、ホールの形成のための元の残基は、大きい側鎖容量を有し、例えばチロシン、アルギニン、フェニルアラニン又はトリプトファンである。
実施形態において、第１のＣＨ３ドメインは、残基３６６、４０５又は４０７において修飾されて、「ノブ」又はホール」（上述されるような）のいずれかを生成し、第１のＣＨ３ドメインとともにヘテロ二量体する第２のＣＨ３ドメインは、残基３６６が第１のＣＨ３ドメインにおいて修飾される場合、残基４０７、残基４０５が第１のＣＨ３ドメインにおいて修飾される場合、残基３９４又は残基４０７が第１のＣＨ３ドメインにおいて修飾されて、第１のＣＨ３ドメインの「ノブ」又は「ホール」に相補的な「ホール」又は「ノブ」を生成する場合、残基３６６において修飾される。
別の実施形態において、第１のＣＨ３ドメインは、残基３６６において修飾され、第１のＣＨ３ドメインとともにヘテロ二量体化する第２のＣＨ３ドメインは、残基３６６、３６８及び／又は４０７において修飾されて、第１のＣＨ３ドメインの「ノブ」又は「ホール」に相補的な「ホール」又は「ノブ」を生成する。一実施形態において、第１のＣＨ３ドメインに対する修飾は、３６６位におけるチロシン（Ｙ）残基を導入する。一実施形態において、第１のＣＨ３に対する修飾は、Ｔ３６６Ｙである。一実施形態において、第１のＣＨ３ドメインに対する修飾は、３６６位におけるトリプトファン（Ｗ）残基を導入する。一実施形態において、第１のＣＨ３に対する修飾は、Ｔ３６６Ｗである。ある実施形態において、３６６位において修飾された第１のＣＨ３ドメインとともにヘテロ二量体化する、第２のＣＨ３ドメインに対する修飾（例えば、３６６位において導入されたチロシン（Ｙ）又はトリプトファン（Ｗ）を有する、例えば修飾Ｔ３６６Ｙ又はＴ３６６Ｗを含む）は、３６６位における修飾、３６８位における修飾及び４０７位における修飾を含む。ある実施形態において、３６６位における修飾は、セリン（Ｓ）残基を導入し、３６８位における修飾は、アラニン（Ａ）を導入し、４０７位における修飾は、バリン（Ｖ）を導入する。ある実施形態において、修飾は、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖを含む。一実施形態において、多重特異性分子の第１のＣＨ３ドメインは、修飾Ｔ３６６Ｙを含み、第１のＣＨ３ドメインとともにヘテロ二量体化する第２のＣＨ３ドメインは、修飾Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖを含むか又は逆も同様である。一実施形態において、多重特異性分子の第１のＣＨ３ドメインは、修飾Ｔ３６６Ｗを含み、第１のＣＨ３ドメインとともにヘテロ二量体化する第２のＣＨ３ドメインは、修飾Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖを含むか又は逆も同様である。
さらなる立体又は「歪曲」（例えば、ノブ・イン・ホール）修飾は、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１４／１４５８０６号パンフレット（例えば、国際公開第２０１４／１４５８０６号パンフレットの図３、図４及び図１２）、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１４／１１０６０１号パンフレット及びＰＣＴ公開番号国際公開第２０１６／０８６１８６号パンフレット、国際公開第２０１６／０８６１８９号パンフレット、国際公開第２０１６／０８６１９６号パンフレット及び国際公開第２０１６／１８２７５１号パンフレットに記載されている。ＫＩＨ変異体の例は、Ｓ３６４Ｋ及びＥ３５７Ｑ修飾を含む第２の定常鎖と対合された、Ｌ３６８Ｄ及びＫ３７０Ｓ修飾を含む第１の定常鎖を含む。
本開示のＭＢＭのいずれかにおいて使用するのに好適なさらなるノブ・イン・ホール修飾対は、例えば、国際公開第１９９６／０２７０１１号パンフレット及びＭｅｒｃｈａｎｔ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１６：６７７－６８１にさらに記載されている。
さらなる実施形態において、ＣＨ３ドメインは、システイン残基の対を導入するようにさらに修飾され得る。理論によって拘束されるものではないが、ジスルフィド結合を形成することが可能なシステイン残基の対の導入は、対合したＣＨ３ドメインを含むヘテロ二量体化ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）に安定性を与えるものと考えられる。ある実施形態において、第１のＣＨ３ドメインは、３５４位におけるシステインを含み、第１のＣＨ３ドメインとともにヘテロ二量体化する第２のＣＨ３ドメインは、３４９位におけるシステインを含む。ある実施形態において、第１のＣＨ３ドメインは、３５４位におけるシステイン（例えば、修飾Ｓ３５４Ｃを含む）及び３６６位におけるチロシン（Ｙ）（例えば、修飾Ｔ３６６Ｙを含む）を含み、第１のＣＨ３ドメインとともにヘテロ二量体化する第２のＣＨ３ドメインは、３４９位におけるシステイン（例えば、修飾Ｙ３４９Ｃを含む）、３６６位におけるセリン（例えば、修飾Ｔ３６６Ｓを含む）、３６８位におけるアラニン（例えば、修飾Ｌ３６８Ａを含む）及び４０７位におけるバリン（例えば、修飾Ｙ４０７Ｖを含む）を含む。ある実施形態において、第１のＣＨ３ドメインは、３５４位におけるシステイン（例えば、修飾Ｓ３５４Ｃを含む）及び３６６位におけるトリプトファン（Ｗ）（例えば、修飾Ｔ３６６Ｗを含む）を含み、第１のＣＨ３ドメインとともにヘテロ二量体化する第２のＣＨ３ドメインは、３４９位におけるシステイン（例えば、修飾Ｙ３４９Ｃを含む）、３６６位におけるセリン（例えば、修飾Ｔ３６６Ｓを含む）、３６８位におけるアラニン（例えば、修飾Ｌ３６８Ａを含む）及び４０７位におけるバリン（例えば、修飾Ｙ４０７Ｖを含む）を含む。
ヘテロ二量体の生成に利用されるさらなる機構は、Ｇｕｎａｓｅｋａｒａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８５（２５）：１９６３７に記載されるように「静電ステアリング（ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ ｓｔｅｅｒｉｎｇ）」と呼ばれることがある。これは、本明細書において「電荷対」と呼ばれることがある。この実施形態において、静電学を用いて、ヘテロ二量体化に向けて形成を歪曲させる。これは、ｐＩ、したがって精製に影響を与えることもあり、したがってある場合にはｐＩ変異と見なされ得る。しかしながら、これらがヘテロ二量体化を促すために生成され、精製手段として使用されなかったため、それらは、「立体変異」として分類される。これらとしては、限定はされないが、Ｄ２２１Ｒ／Ｐ２２８Ｒ／Ｋ４０９Ｒと対合されたＤ２２１Ｅ／Ｐ２２８Ｅ／Ｌ３６８Ｅ及びＣ２２０Ｒ／Ｅ２２４Ｒ／Ｐ２２８Ｒ／Ｋ４０９Ｒと対合されたＣ２２０Ｅ／Ｐ２２８Ｅ／３６８Ｅが挙げられる。
さらなる変異が、本明細書に概説されるｐＩ変異又は米国特許出願公開第２０１２／０１４９８７６号明細書の図３７に示される他の立体変異などの他の変異と、任意の量で任意選択的に及び独立して組み合わされ得る。
ある実施形態において、本明細書に概説される立体変異は、任意選択的に及び独立して、いずれかのｐＩ変異（又はＦｃ変異、ＦｃＲｎ変異などの他の変異）を一方又は両方のＦｃ領域に組み込むことができ、独立して及び任意選択的に、本開示のＭＢＭに含めるか又は除外することができる。
好適な歪曲変異のリストが、多くの実施形態において特に有用ないくつかの対を示す表４に見出される。多くの実施形態において特に有用なのは、Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ；Ｔ４１１Ｔ／Ｅ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋ；Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｌ；及びＫ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑを含むがこれらに限定されないセットの対である。命名法に関して、対「Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ」は、Ｆｃ領域の一方が、二重変異セットＳ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑを有し、他方が、二重変異セットＬ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓを有することを意味する。
ある実施形態において、ＭＢＭは、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む。ある実施形態において、第１のＦｃ領域は、以下の突然変異：Ｌ３６８Ｄ及びＫ３７０Ｓを含み、第２のＦｃ領域は、以下の突然変異：Ｓ３６４Ｋ及びＥ３５７Ｑを含む。ある実施形態において、第１のＦｃ領域は、以下の突然変異：Ｓ３６４Ｋ及びＥ３５７Ｑを含み、第２のＦｃ領域は、以下の突然変異：Ｌ３６８Ｄ及びＫ３７０Ｓを含む。
７．３．１．５．２．代替的なノブ及びホール：ＩｇＧヘテロ二量体化
対合したＣＨ３ドメインを含むＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）のポリペプチド鎖のヘテロ二量体化は、ＩｇＧ１抗体クラスに由来するＣＨ３ドメイン中に１つ以上の修飾を導入することによって増加され得る。一実施形態において、修飾は、第２のＣＨ３ドメイン中のＦ４０５Ｌ修飾と対合された１つのＣＨ３ドメインに対するＫ４０９Ｒ修飾を含む。さらなる修飾は、さらに又は代わりに、３６６、３６８、３７０、３９９、４０５、４０７及び４０９位にあり得る。ある場合には、このような修飾を含むポリペプチドのヘテロ二量体化は、還元条件下、例えば２５～３７Ｃ、例えば２５Ｃ又は３７Ｃで１～１０時間、例えば１．５～５時間、例えば５時間にわたって１０～１００ｍＭの２－ＭＥＡ（例えば、２５、５０又は１００ｍＭの２－ＭＥＡ）で行われる。
本明細書に記載されるアミノ酸置換は、周知の技術を用いてＣＨ３ドメイン中に導入され得る（例えば、ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，ｅｄ．，１９９１、Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ：ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ；Ａｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８３，ＤＮＡ，２：１８３を参照されたい）。
ＩｇＧヘテロ二量体化手法は、例えば、国際公開第２００８／１１９３５３号パンフレット、国際公開第２０１１／１３１７４６号パンフレット及び国際公開第２０１３／０６０８６７号パンフレットにさらに記載されている。
この節に記載される実施形態のいずれかにおいて、ＣＨ３ドメインは、第７．３．１．３節に記載されるように、システイン残基の対を導入するようにさらに修飾され得る。
７．３．１．５．３．ｐＩ（等電点）変異
一般に、当業者によって理解されるように、ｐＩ変異の２つの一般的なカテゴリーがある：タンパク質のｐＩを増加させるもの（塩基性変化）及びタンパク質のｐＩを減少させるもの（酸性変化）。本明細書に記載されるように、これらの変異の全ての組合せが行われ得る：一方のＦｃ領域が、野生型又は野生型と顕著に異なるｐＩを示さない変異型であり得、他方が、より塩基性又はより酸性のいずれかであり得る。代わりに、各Ｆｃ領域が、１つがより塩基性に、１つがより酸性に変化され得る。
ｐＩ変異の例示的な組合せが、表５に示される。本明細書に概説され、表５に示されるように、これらの変化が、ＩｇＧ１と比べて示されるが、全てのアイソタイプが、このように改変され得、アイソタイプハイブリッドも同様である。重鎖定常ドメインがＩｇＧ２－４に由来する場合、Ｒ１３３Ｅ及びＲ１３３Ｑも使用され得る。
一実施形態において、ｐＩ変異の組合せは、２０８Ｄ／２９５Ｅ／３８４Ｄ／４１８Ｅ／４２１Ｄ変異を含む１つのＦｃ領域（負のＦａｂ側）（ヒトＩｇＧ１と比べたとき、Ｎ２０８Ｄ／Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ）及び正に荷電したｓｃＦｖリンカー、例えばＬ３６を含む第２のＦｃ領域（正のｓｃＦｖ側）を有する（第７．３．３に記載されるように）。しかしながら、当業者によって理解されるように、第１のＦｃ領域は、２０８位を含むＣＨ１ドメインを含む。したがって、ＣＨ１ドメインを含まない構築物において（例えば、ドメインの１つとしてＣＨ１ドメインを利用しないＭＢＭについて、例えば図１Ｋに示されるものなどの形式において）、負のｐＩ変異Ｆｃセットは、２９５Ｅ／３８４Ｄ／４１８Ｅ／４２１Ｄ変異（ヒトＩｇＧ１と比べたとき、Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ）を含み得る。
ある実施形態において、第１のＦｃ領域は、表Ｂからの置換のセットを有し、第２のＦｃ領域は、荷電リンカーに連結される（例えば、第７．３．３節に記載されるものから選択される）。
ある実施形態において、ＭＢＭは、第１のＦｃ領域及び第２のＦｃ領域を含む。ある実施形態において、第１のＦｃ領域は、以下の突然変異：Ｎ２０８Ｄ、Ｑ２９５Ｅ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８Ｅ及びＮ４２１Ｄを含む。ある実施形態において、第２のＦｃ領域は、以下の突然変異：Ｎ２０８Ｄ、Ｑ２９５Ｅ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８Ｅ及びＮ４２１Ｄを含む。
７．３．１．５．４．アイソタイプ変異
さらに、本開示の多くの実施形態は、１つのＩｇＧアイソタイプから別のものへの特定の位置におけるｐＩアミノ酸の「取り込み」に依存し、したがって、望ましくない免疫原性が変異体に導入される可能性を低減するか又はなくす。これらのいくつかが、米国特許出願公開第２０１４／０３７００１３号明細書の図２１に示される。すなわち、ＩｇＧ１は、高いエフェクター機能を含む様々な理由から治療用抗体の一般的なアイソタイプである。しかしながら、ＩｇＧ１の重鎖定常領域は、ＩｇＧ２のものより高いｐＩを有する（８．１０対７．３１）。特定の位置でＩｇＧ２残基をＩｇＧ１骨格に導入することにより、得られるＦｃ領域のｐＩは低下（又は増加）され、さらに、より長い血清半減期を示す。例えば、ＩｇＧ１は、１３７位にグリシン（ｐＩ ５．９７）を有し、ＩｇＧ２は、グルタミン酸（ｐＩ ３．２２）を有し；グルタミン酸を取り込むと、得られるタンパク質のｐＩに影響を与える。以下に記載されるように、変異型抗体のｐＩに顕著な影響を与えるために、いくつかのアミノ酸置換が、一般に必要とされる。しかしながら、後述されるように、ＩｇＧ２分子の変化でさえ、血清半減期の増加を可能にすることが留意されるべきである。
他の実施形態において、得られるタンパク質の全体的な荷電状態を低下させるため（例えば、より高いｐＩアミノ酸からより低いｐＩアミノ酸に変化させることによって）又はさらに後述されるように、安定性のために構造の調整を可能にするために、非アイソタイプのアミノ酸変化が行われる。
さらに、２つの半抗体を含むＭＢＭの重鎖及び軽鎖定常ドメインの両方をｐＩ操作することにより、各半抗体の有意な変化がみられる。２つの半抗体ｐＩが少なくとも０．５だけ異なることは、イオン交換クロマトグラフィー若しくは等電点電気泳動又は等電点に感受性の他の方法による分離を可能にし得る。
７．３．１．５．５．ｐＩの計算
Ｆｃ領域及びＡＢＤ又はＡＢＤ鎖を含む半抗体のｐＩは、変異型重鎖定常ドメインのｐＩ並びに変異型重鎖定常ドメイン及びＡＢＤ又はＡＢＤ鎖を含む半抗体全体のｐＩに依存し得る。したがって、ある実施形態において、ｐＩの変化は、米国特許出願公開第２０１４／０３７００１３号明細書の図１９のチャートを用いて、変異型重鎖定常ドメインに基づいて計算される。本明細書に記載されるように、どの半抗体を操作するかは、一般に、半抗体の固有のｐＩによって決定される。代わりに、各半抗体のｐＩが比較され得る。
７．３．１．５．６．インビボ結合に良好なＦｃＲｎも付与するｐＩ変異
ｐＩ変異がＦｃ領域のｐＩを減少させる場合、それは、インビボでの血清保持を改善するという追加の利点を有し得る。
エンドソームにおけるｐＨ６でのＦｃＲｎへの結合により、Ｆｃが隔離されるため、ｐＩ変異Ｆｃ領域は、インビボでの抗原結合分子により長い半減期を与えると考えられる（Ｇｈｅｔｉｅ ａｎｄ Ｗａｒｄ，１９９７，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｔｏｄａｙ．１８（１２）：５９２－５９８）。次に、エンドソーム区画は、Ｆｃを細胞表面にリサイクルする。区画が細胞外空間に開くと、約７．４のより高いｐＨが、血液中へのＦｃの放出を誘導する。マウスにおいて、Ｄａｌｌ’ Ａｃｑｕａらは、ｐＨ６及びｐＨ７．４での増加したＦｃＲｎ結合を有するＦｃ突然変異体が、実際に低下した血清濃度及び野生型Ｆｃと同じ半減期を有することを示した（Ｄａｌｌ’ Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．２００２，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６９：５１７１－５１８０）。ｐＨ７．４でのＦｃＲｎに対するＦｃの親和性の増加は、血液中へのＦｃの放出を妨げると考えられる。したがって、インビボでのＦｃの半減期を増加させるＦｃ突然変異は、理想的には、より高いｐＨでのＦｃの放出をなお可能にしながら、より低いｐＨでのＦｃＲｎ結合を増加させる。アミノ酸ヒスチジンは、６．０～７．４のｐＨ範囲でその荷電状態を変化させる。したがって、Ｆｃ／ＦｃＲｎ複合体中の重要な位置にＨｉｓ残基を見出すことは驚くべきことではない。
より低い等電点を有する可変領域を有する抗体が、より長い血清半減期も有し得ることが示唆されている（Ｉｇａｗａ ｅｔ ａｌ．，２０１０，ＰＥＤＳ．２３（５）：３８５－３９２）。しかしながら、この機構の理解は、依然として不十分である。さらに、可変領域は、抗体毎に異なる。低下されたｐＩ及び延長された半減期を有する定常領域変異体は、本明細書に記載されるように、ＭＢＭの薬物速度論的特性を改善するよりモジュール型の手法を提供するであろう。
７．３．１．５．７．極性架橋
Ｆｃドメインを含むＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）のポリペプチド鎖のヘテロ二量体化は、「極性架橋」の原理に基づいて修飾を導入することによって増加され得、「極性架橋」の原理は、２つのポリペプチド鎖の結合境界における残基をヘテロ二量体形態において同様の（又は補完的な）物理的特性の残基と相互作用させる一方、ホモ二量体形態において異なる物理的特性の残基と相互作用させる。特に、これらの修飾は、ヘテロ二量体形成において、極性残基が極性残基と相互作用する一方、疎水性残基が疎水性残基と相互作用するように設計される。対照的に、ホモ二量体形成において、残基は、極性残基が疎水性残基と相互作用するように修飾される。ヘテロ二量体形態における好ましい相互作用及びホモ二量体形態における好ましくない相互作用は、連携して、Ｆｃ領域が、ホモ二量体を形成するよりもヘテロ二量体を形成する傾向が高くなるようにする。
例示的な実施形態において、上記の修飾は、ＣＨ３ドメインの残基３６４、３６８、３９９、４０５、４０９及び４１１の１つ以上の位置において生成される。
ある実施形態において、Ｓ３６４Ｌ、Ｔ３６６Ｖ、Ｌ３６８Ｑ、Ｎ３９９Ｋ、Ｆ４０５Ｓ、Ｋ４０９Ｆ及びＲ４１１Ｋからなる群から選択される１つ以上の修飾が２つのＣＨ３ドメインの１つに導入される。Ｙ４０７Ｆ、Ｋ４０９Ｑ及びＴ４１１Ｎからなる群から選択される１つ以上の修飾が第２のＣＨ３ドメイン中に導入され得る。
別の実施形態において、Ｓ３６４Ｌ、Ｔ３６６Ｖ、Ｌ３６８Ｑ、Ｄ３９９Ｋ、Ｆ４０５Ｓ、Ｋ４０９Ｆ及びＴ４１１Ｋからなる群から選択される１つ以上の修飾が１つのＣＨ３ドメイン中に導入される一方、Ｙ４０７Ｆ、Ｋ４０９Ｑ及びＴ４１１Ｄからなる群から選択される１つ以上の修飾が第２のＣＨ３ドメイン中に導入される。
例示的な一実施形態において、１つのＣＨ３ドメインの３６６位におけるトレオニンの元の残基がバリンで置換される一方、他方のＣＨ３ドメインの４０７位におけるチロシンの元の残基がフェニルアラニンで置換される。
別の例示的な実施形態において、１つのＣＨ３ドメインの３６４位におけるセリンの元の残基がロイシンで置換される一方、同じＣＨ３ドメインの３６８位におけるロイシンの元の残基がグルタミンで置換される。
さらに別の例示的な実施形態において、１つのＣＨ３ドメインの４０５位におけるフェニルアラニンの元の残基がセリンで置換され、このＣＨ３ドメインの４０９位におけるリジンの元の残基がフェニルアラニンで置換される一方、他方のＣＨ３ドメインの４０９位におけるリジンの元の残基がグルタミンで置換される。
さらに別の例示的な実施形態において、１つのＣＨ３ドメインの３９９位におけるアスパラギン酸の元の残基がリジンで置換され、同じＣＨ３ドメインの４１１位におけるトレオニンの元の残基がリジンで置換される一方、他方のＣＨ３ドメインの４１１位におけるトレオニンの元の残基がアスパラギン酸で置換される。
本明細書に記載されるアミノ酸置換は、周知の技術を用いてＣＨ３ドメイン中に導入され得る（例えば、ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ，ｅｄ．，１９９１、Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ：ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ；Ａｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８３，ＤＮＡ，２：１８３を参照されたい）。極性架橋手法は、例えば、国際公開第２００６／１０６９０５号パンフレット、国際公開第２００９／０８９００４号パンフレット及びＫ．Ｇｕｎａｓｅｋａｒａｎ，ｅｔ ａｌ．（２０１０）ＪＢＣ，２８５：１９６３７－１９６４６に記載されている。
さらなる極性架橋修飾は、例えば、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１４／１４５８０６号パンフレット（例えば、国際公開第２０１４／１４５８０６号パンフレットの図６）、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１４／１１０６０１号パンフレット及びＰＣＴ公開番号国際公開第２０１６／０８６１８６号パンフレット、国際公開第２０１６／０８６１８９号パンフレット、国際公開第２０１６／０８６１９６号パンフレット及び国際公開第２０１６／１８２７５１号パンフレットに記載されている。極性架橋変異体の例は、Ｎ２０８Ｄ、Ｑ２９５Ｅ、Ｎ３８４Ｄ、Ｑ４１８Ｅ及びＮ４２１Ｄ修飾を含む定常鎖を含む。
本明細書に記載される実施形態のいずれかにおいて、ＣＨ３ドメインは、第７．３．１．３節に記載されるように、システイン残基の対を導入するようにさらに修飾され得る。
ヘテロ二量体化を促進するためのさらなる手法は、例えば、国際公開第２０１６／１０５４５０号パンフレット、国際公開第２０１６／０８６１８６号パンフレット、国際公開第２０１６／０８６１８９号パンフレット、国際公開第２０１６／０８６１９６号パンフレット、国際公開第２０１６／１４１３７８号パンフレット、及び国際公開第２０１４／１４５８０６号パンフレット、及び国際公開第２０１４／１１０６０１号パンフレットに記載されている。これらの手法のいずれかは、本明細書に記載されるＭＢＭに用いられ得る。
７．３．１．６．ヘテロ二量体化変異及び他のＦｃ変異の組合せ
当業者によって理解されるように、列挙されたヘテロ二量体化変異（歪曲及び／又はｐＩ変異を含む）は全て、ＦｃドメインのＦｃ領域が二量体化するそれらの能力を保持する限り、任意選択的に及び独立して、任意の方法で組み合わされ得る。さらに、これらの変異は全て、ヘテロ二量体化形式のいずれかに組み合わされ得る。
ｐＩ変異の場合、特に使用される実施形態が表５に示されるが、精製を容易にするためにＦｃヘテロ二量体中の２つのＦｃ領域間のｐＩの差異を変化させるという基本的な規則に従って、他の組合せが生成され得る。
さらに、ヘテロ二量体化変異、歪曲及びｐＩのいずれも、本明細書に一般に概説されるように、独立して及び任意選択的に、Ｆｃ除去変異、Ｆｃ変異、ＦｃＲｎ変異と組み合わされる。
ある実施形態において、本開示において利用される歪曲及びｐＩ変異の特定の組合せは、Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ：Ｔ３６６Ｗ（任意選択的に、架橋ジスルフィドを含む、Ｔ３６６Ｓ／Ｌ３６８Ａ／Ｙ４０７Ｖ／Ｙ３４９Ｃ：Ｔ３６６Ｗ／Ｓ３５４Ｃ）であり、一方のＦｃ領域は、Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４８１Ｄを含み、他方は、正に荷電したｓｃＦｖリンカーを含む（形式がｓｃＦｖドメインを含む場合）。当業者によって理解されるように、「ノブ・イン・ホール」変異は、ｐＩを変化させず、したがって、Ｆｃヘテロ二量体中のＦｃ領域のいずれか一方に使用され得る。
ある実施形態において、本開示において利用される第１及び第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓを含み、ここで、第１及び／又は第２のＦｃ領域は、除去変異体置換２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋを含み、第１及び／又は第２のＦｃ領域は、ｐＩ変異体置換Ｎ２０８Ｄ／Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ（ｐｌ＿（－）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ａ）を含む。
７．３．２．ヒンジ領域
ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、例えば、抗原結合モジュールをＦｃ領域に連結するヒンジ領域も含み得る。ヒンジ領域は、天然又は修飾ヒンジ領域であり得る。ヒンジ領域は、典型的に、Ｆｃ領域のＮ末端において見られる。
天然ヒンジ領域は、天然抗体中のＦａｂ及びＦｃドメイン間に通常見られ得るヒンジ領域である。修飾ヒンジ領域は、天然ヒンジ領域と長さ及び／又は組成が異なる任意のヒンジである。このようなヒンジは、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、サメ、ブタ、ハムスター、ラクダ、ラマ又はヤギヒンジ領域など、他の種に由来するヒンジ領域を含み得る。他の修飾ヒンジ領域は、重鎖Ｆｃ領域のものと異なるクラス又はサブクラスの抗体に由来する完全なヒンジ領域を含み得る。代わりに、修飾ヒンジ領域は、天然ヒンジの部分又は繰返し中の各単位が天然ヒンジ領域に由来する繰返し単位を含み得る。さらなる代替例において、天然ヒンジ領域は、１つ以上のシステイン又は他の残基をセリン又はアラニンなどの中性残基に転化することにより、又は好適に配置された残基をシステイン残基に転化することにより改変され得る。このような手段により、ヒンジ領域中のシステイン残基の数が増加又は減少され得る。この手法は、Ｂｏｄｍｅｒらによる米国特許第５，６７７，４２５号明細書にさらに記載されている。ヒンジ領域中のシステイン残基の数を改変することにより、例えば軽鎖及び重鎖の集合を促進するか、又はＭＢＭの安定性を増加若しくは低下させることができる。他の修飾ヒンジ領域は、全体的に合成であり得、長さ、システイン組成物及び柔軟性など、所望の特性を有するように設計され得る。
いくつかの修飾ヒンジ領域は、例えば、米国特許第５，６７７，４２５号明細書、国際公開第９９１５５４９号パンフレット、国際公開第２００５００３１７０号パンフレット、国際公開第２００５００３１６９号パンフレット、国際公開第２００５００３１７０号パンフレット、国際公開第９８２５９７１及び国際公開第２００５００３１７１号パンフレットに記載されている。
好適なヒンジ配列の例が表６に示される。
一実施形態において、重鎖Ｆｃ領域は、そのＮ末端において無傷のヒンジ領域を有する。
一実施形態において、重鎖Ｆｃ領域及びヒンジ領域は、ＩｇＧ４に由来し、ヒンジ領域は、修飾配列ＣＰＰＣ（配列番号２）を含む。ヒトＩｇＧ４のコアヒンジ領域は、配列ＣＰＰＣ（配列番号１２）を含有するＩｇＧ１と比較して配列ＣＰＳＣ（配列番号２）を含有する。ＩｇＧ４配列中に存在するセリン残基は、この領域における増加した柔軟性をもたらし、したがって、分子の一部は、鎖間ジスルフィドを形成するためのＩｇＧ分子における他の重鎖への架橋ではなく、同じタンパク質鎖内のジスルフィド結合（鎖内ジスルフィド）を形成する。（Ａｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｍｏｌ ｌｍｍｕｎｏｌ ３０（１）：１０５－１０８）。セリン残基をプロリンに変化させて、ＩｇＧ１と同じコア配列を得ることは、ＩｇＧ４ヒンジ領域における鎖間ジスルフィドの完全な形成を可能にし、したがって精製された産物の異質性を低減する。この改変されたアイソタイプは、ＩｇＧ４Ｐと呼ばれる。
７．３．３．ＡＢＤリンカー
特定の態様において、本開示は、少なくとも３つのＡＢＭを含むＭＢＭを提供し、ここで、ＡＢＭの２つ以上の構成要素（例えば、ｓｃＦｖのＶＨ及びＶＬ）、２つ以上のＡＢＭ又はＡＢＭ及び非ＡＢＭドメイン（例えば、Ｆｃ領域などの二量体化ドメイン）がペプチドリンカーによって互いに連結される。このようなリンカーは、例えば、第７．１０．２節に記載されるように、薬物をＭＢＭに結合するのに使用されるＡＤＣリンカーと対照的に、本明細書において「ＡＢＭリンカー」と呼ばれる。
ペプチドリンカーは、２個のアミノ酸～６０個以上のアミノ酸の範囲であり得、特定の態様において、ペプチドリンカーは、３個のアミノ酸～５０個のアミノ酸、４～３０個のアミノ酸、５～２５個のアミノ酸、１０～２５個のアミノ酸又は１２～２０個のアミノ酸の範囲である。特定の実施形態において、ペプチドリンカーは、２個のアミノ酸、３個のアミノ酸、４個のアミノ酸、５個のアミノ酸、６個のアミノ酸、７個のアミノ酸、８個のアミノ酸、９個のアミノ酸、１０個のアミノ酸、１１個のアミノ酸、１２個のアミノ酸、１３個のアミノ酸、１４個のアミノ酸、１５個のアミノ酸、１６個のアミノ酸、１７個のアミノ酸、１８個のアミノ酸、１９個のアミノ酸、２０個のアミノ酸、２１個のアミノ酸、２２個のアミノ酸、２３個のアミノ酸、２４個のアミノ酸、２５個のアミノ酸、２６個のアミノ酸、２７個のアミノ酸、２８個のアミノ酸、２９個のアミノ酸、３０個のアミノ酸、３１個のアミノ酸、３２個のアミノ酸、３３個のアミノ酸、３４個のアミノ酸、３５個のアミノ酸、３６個のアミノ酸、３７個のアミノ酸、３８個のアミノ酸、３９個のアミノ酸、４０個のアミノ酸、４１個のアミノ酸、４２個のアミノ酸、４３個のアミノ酸、４４個のアミノ酸、４５個のアミノ酸、４６個のアミノ酸、４７個のアミノ酸、４８個のアミノ酸、４９個のアミノ酸又は５０個のアミノ酸長である。
荷電及び／又は可撓性リンカーが使用され得る。
ＭＢＭに使用され得る可撓性ＡＢＭリンカーの例としては、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ．６５（１０）：１３５７－１３６９及びＫｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｄｅｓｉｇｎ＆Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ２７（１０）：３２５－３３０によって開示されるものが挙げられる。特に有用な可撓性リンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（（Ｇ４Ｓ）ｎとも呼ばれる）（配列番号２５）である。ある実施形態において、ｎは、１～１０の任意の数、すなわち１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０又は上記の数のいずれか２つによって境界付けられる任意の範囲、例えば１～５、２～５、３～６、２～４、１～４など及びその他である。
本開示のＭＢＭに使用するのに好適なＡＢＭリンカーの他の例が以下の表７に示される。
様々な態様において、本開示は、１つ以上の
ＡＢＭリンカーを含むＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）を提供する。
ＡＢＭリンカーのそれぞれは、任意選択的に上の表７から選択される２個のアミノ酸～６０個のアミノ酸長、例えば４～３０個のアミノ酸、５～２５個のアミノ酸、１０～２５個のアミノ酸又は１２～２０個のアミノ酸長の範囲であり得る。特定の実施形態において、ＭＢＭは、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＡＢＭリンカーを含む。ＡＢＭリンカーは、ＭＢＭの１つ、２つ、３つ、４つ又はさらにそれを超えるポリペプチド鎖上にあり得る。
７．４．例示的三重特異性結合分子
例示的なＴＢＭ形態が図１に示される。図１Ａは、図１Ｂ～１Ｖに示されるＴＢＭ形態の構成要素を示す。ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、非免疫グロブリンベースのＡＢＭ及びＦｃは、それぞれ第７．２及び７．３節においてこれらの構成要素について記載される特性を有し得る。図１に示されるＴＢＭ形態の構成要素は、第７．２及び７．３節に記載される手段のいずれかによって（例えば、直接結合、ＡＢＭリンカー、ジスルフィド結合、ノブ・イン・ホール相互作用で修飾されたＦｃドメインなどによって）互いに会合され得る。図１に示される様々な構成要素の配向及び会合は、例示的なものであるに過ぎず；当業者によって理解されるように、他の配向及び会合が好適であり得る（例えば、第７．２及び７．３節に記載されるように）。
ＴＢＭは、図１に示される形態に限定されない。使用され得る他の形態が当業者に公知である。例えば、国際公開第２０１４／１４５８０６号パンフレット；国際公開第２０１７／１２４００２号パンフレット；Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．８：３８；Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ＆Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ，２０１７，ｍＡｂｓ ９：２，１８２－２１２；米国特許出願公開第２０１６／０３５５６００号明細書；Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１６，ＭＡｂｓ ８（６）：１０１０－２０；及び米国特許出願公開第２０１７／０１４５１１６号明細書を参照されたい。
７．４．１．例示的な３価ＴＢＭ
本開示のＴＢＭは、３価であり得る、すなわち、それらは３つの抗原結合ドメインを有し、そのうちの１つがＢＣＭＡに結合し、そのうちの１つがＴＣＲ複合体の構成要素に結合し、且つそのうちの１つがＣＤ２又はＴＡＡのいずれかに結合する。
例示的な３価ＴＢＭ形態が図１Ｂ～１Ｐに示される。
図１Ｂ～１Ｋ及び図１Ｎ～１Ｐに示されるように、ＴＢＭは、２つの半抗体を含み得、一方が２つのＡＢＭを含み、他方が１つのＡＢＭを含み、２つの半抗体は、Ｆｃドメインを介して対合されている。
図１Ｂの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｃの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、２つのＦａｂ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｄの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｅの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、２つのＦａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｆの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ｓｃＦｖ、Ｆｃ領域及びＦａｂを含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｇの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦｖを含み、第２の（又は右側）半抗体は、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｈの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、２つのＦａｂ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、非免疫グロブリンベースのＡＢＭ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｉの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、非免疫グロブリンベースのＡＢＭ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｊの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、ｓｃＦｖ、非免疫グロブリンベースのＡＢＭ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｋの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、ｓｃＦｖ、Ｆｃ領域及び第２のｓｃＦｖを含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｎの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦｖを含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｏの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦａｂを含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｐの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、非免疫グロブリンベースのＡＢＭ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
代わりに、図１Ｌに示されるように、３価ＴＢＭは、２つの半抗体を含み得、それぞれが１つの完全なＡＢＭ及び別のＡＢＭの一部を含む（一方がＶＨである、他方がＶＬである）。２つの半抗体がＦｃドメインを介して対合されると直ちに、ＶＨ及びＶＬが会合して、完全な抗原結合Ｆｖドメインを形成する。
図１Ｍに示されるように、ＴＢＭは、一本鎖であり得る。図１ＭのＴＢＭは、リンカーを介して連結された３つのｓｃＦｖドメインを含む。
図１Ｂ～１Ｐに示される形態のそれぞれにおいて、Ｘ、Ｙ及びＺとして示されるドメインのそれぞれは、必ずしもその順序である必要はないが、ＡＢＭ１、ＡＢＭ２又はＡＢＭ３を表す。言い換えると、ＴＢＭが１つのＡＢＭ１、１つのＡＢＭ２及び１つのＡＢＭ３を含むとすると、ＸがＡＢＭ１、ＡＢＭ２又はＡＢＭ３であり得、ＹがＡＢＭ１、ＡＢＭ２又はＡＢＭ３であり得、ＺがＡＢＭ１、ＡＢＭ２又はＡＢＭ３であり得る。
したがって、本開示は、図１Ｂ～１Ｐのいずれか１つに示されるような３価ＴＢＭを提供し、ここで、ＸがＡＢＭ１であり、ＹがＡＢＭ３であり、ＺがＡＢＭ２である（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔ１」として示される）。
本開示はまた、図１Ｂ～１Ｐのいずれか１つに示されるような３価ＴＢＭを提供し、ここで、ＸがＡＢＭ１であり、ＹがＡＢＭ２であり、ＺがＡＢＭ３である（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔ２」として示される）。
本開示は、図１Ｂ～１Ｐのいずれか１つに示されるような３価ＴＢＭをさらに提供し、ここで、ＸがＡＢＭ３であり、ＹがＡＢＭ１であり、ＺがＡＢＭ２である（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔ３」として示される）。
本開示は、図１Ｂ～１Ｐのいずれか１つに示されるような３価ＴＢＭをさらに提供し、ここで、ＸがＡＢＭ３であり、ＹがＡＢＭ２であり、ＺがＡＢＭ１である（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔ４」として示される）。
本開示は、図１Ｂ～１Ｐのいずれか１つに示されるような３価ＴＢＭをさらに提供し、ここで、ＸがＡＢＭ２であり、ＹがＡＢＭ１であり、ＺがＡＢＭ３である（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔ５」として示される）。
本開示は、図１Ｂ～１Ｐのいずれか１つに示されるような３価ＴＢＭをさらに提供し、ここで、ＸがＡＢＭ２であり、ＹがＡＢＭ３であり、ＺがＡＢＭ１である（ＡＢＭのこの形態は、便宜上、「Ｔ６」として示される）。
７．４．２．例示的な４価ＴＢＭ
本開示のＴＢＭは、４価であり得、すなわち、それらは、４つの抗原結合ドメインを有し、その１つ又は２つは、ＢＣＭＡに結合し、その１つ又は２つは、ＴＣＲ複合体の構成要素に結合し、その１つ又は２つは、ＣＤ２又はＴＡＡに結合する。
例示的な４価ＴＢＭ形態が図１Ｑ～１Ｓに示される。
図１Ｑ～１Ｓに示されるように、４価ＴＢＭは、２つの半抗体を含み得、それぞれが２つの完全なＡＢＭを含み、２つの半抗体は、Ｆｃドメインを介して対合される。
図１Ｑの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及び第２のＦａｂを含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及び第２のＦａｂを含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｒの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦｖを含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦｖを含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｓの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦｖを含み、第２の（又は右側）半抗体は、ｓｃＦｖ、Ｆｃ領域及びＦａｂを含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｑ～１Ｓに示される形態において、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＡのそれぞれは、必ずしもその順序であるとは限らないが、ＡＢＭ１，ＡＢＭ２又はＡＢＭ３を表し、ただし、ＴＢＭは、少なくとも１つのＡＢＭ１、少なくとも１つのＡＢＭ２及び少なくとも１つのＡＢＭ３を含む。したがって、４価ＡＢＭは、ＢＣＭＡ、ＴＣＲ複合体の構成要素及びＣＤ２若しくはＴＡＡの１つに対する２つのＡＢＭを含む。ある場合には、４価ＴＢＭは、２つのＢＣＭＡ ＡＢＭを有する。
したがって、本開示は、図１Ｑ～１Ｓのいずれか１つに示されるような４価ＴＢＭを提供し、ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＡが、表８に記載されるように、ＢＣＭＡ、ＴＣＲ複合体の構成要素及びＣＤ２又はＴＡＡに対するＡＢＭである。
７．４．３．例示的な５価ＴＢＭ
本開示のＴＢＭは、５価であり得る、すなわち、それらは、５つの抗原結合ドメインを有し、そのうちの１つ、２つ又は３つがＢＣＭＡに結合し、そのうちの１つ、２つ又は３つがＴＣＲ複合体の構成要素に結合し、そのうちの１つ、２つ又は３つがＣＤ２又はＴＡＡに結合する。
例示的な５価ＴＢＭ形態は図１Ｔに示される。
図１Ｔに示されるように、５価ＴＢＭは、２つの半抗体を含み得、その一方が２つの完全なＡＢＭを含み、他方が１つの完全なＡＢＭを含み、２つの半抗体がＦｃドメインを介して対合する。
図１Ｔの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、ｓｃＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦｖを含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｔに示される形態において、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及びＢのそれぞれは、ＴＢＭが少なくとも１つのＡＢＭ１、１つのＡＢＭ２及び１つのＡＢＭ３を含むとすると、必ずしもその順序である必要はないが、ＡＢＭ１、ＡＢＭ２又はＡＢＭ３を表す。したがって、５価ＴＢＭは、ＢＣＭＡ、ＴＣＲ複合体の構成要素及びＣＤ２若しくはＴＡＡの２つに対する２つのＡＢＭ、又はＢＣＭＡ、ＴＣＲ複合体の構成要素及びＣＤ２若しくはＴＡＡの１つに対する３つのＡＢＭを含み得る。ある場合には、５価ＴＢＭは、２つ又は３つのＢＣＭＡ ＡＢＭを有する。ある実施形態において、５価ＴＢＭは、３つのＡＢＭ１、１つのＡＢＭ２及び１つのＡＢＭ３を有する。
したがって、本開示は、図１Ｔに示されるような５価ＴＢＭを提供し、ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ及びＢが、表９に記載されるように、ＢＣＭＡ、ＴＣＲ複合体の構成要素及びＣＤ２又はＴＡＡを対象とするＡＢＭである。
７．４．４．例示的な６価ＴＢＭ
本開示のＴＢＭは、６価であり得る、すなわち、それらは６つの抗原結合ドメインを有し、そのうちの１つ、２つ、３つ又は４つがＢＣＭＡに結合し、そのうちの１つ、２つ、３つ又は４つが、ＴＣＲ複合体の構成要素に結合し、そのうちの１つ、２つ、３つ又は４つが、ＣＤ２又はＴＡＡに結合する。
例示的な６価ＴＢＭ形態は、図１Ｕ－１Ｖに示される。
図１Ｕ－１Ｖに示されるように、５価ＴＢＭは、２つの半抗体を含み得、その一方が２つの完全なＡＢＭを含み、他方が１つの完全なＡＢＭを含み、２つの半抗体は、Ｆｃドメインを介して対合する。
図１Ｕの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、Ｆａｂ、第２のＦａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦｖを含み、第２の（又は右側）半抗体は、Ｆａｂ、第２のＦａｂ、Ｆｃ領域及びｓｃＦｖを含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｖの実施形態において、第１の（又は左側）半抗体は、第１のＦｖ、第２のＦｖ、第３のＦｖ及びＦｃ領域を含み、第２の（又は右側）半抗体は、第１のＦｖ、第２のＦｖ、第３のＦｖ及びＦｃ領域を含む。第１及び第２の半抗体は、Ｆｃ領域を介して会合されてＦｃドメインを形成する。
図１Ｕ－１Ｖに示される形態において、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｂ及びＣのそれぞれは、ＴＢＭが少なくとも１つのＡＢＭ１、１つのＡＢＭ２及び１つのＡＢＭ３を含むとすると、必ずしもその順序である必要はないが、ＡＢＭ１、ＡＢＭ２又はＡＢＭ３を表す。したがって、６価ＴＢＭは、（ｉ）ＢＣＭＡ、ＴＣＲ複合体の構成要素及びＣＤ２若しくはＴＡＡのそれぞれに対する２つのＡＢＭ、（ｉｉ）ＢＣＭＡ、ＴＣＲ複合体の構成要素及びＣＤ２若しくはＴＡＡの１つに対する３つのＡＢＭ、又は（ｉｉｉ）ＢＣＭＡ、ＴＣＲ複合体の構成要素及びＣＤ２若しくはＴＡＡの１つに対する４つのＡＢＭを含み得る。例えば、６価ＡＢＭは、ＢＣＭＡに対する３つのＡＢＭ、ＣＤ２又はＴＡＡに対する２つのＡＢＭ及びＴＣＲ複合体の構成要素に対する１つのＡＢＭを含み得る。別の例として、６価ＡＢＭは、ＢＣＭＡに対する３つのＡＢＭ、ＴＣＲ複合体の構成要素に対する２つのＡＢＭ及びＣＤ２又はＴＡＡに対する１つのＡＢＭを含み得る。ある場合には、６価ＴＢＭは、２つ、３つ又は４つのＢＣＭＡ ＡＢＭを有する。ある実施形態において、６価ＴＢＭは、３つのＢＣＭＡ ＡＢＭを有する。他の実施形態において、６価ＴＢＭは、４つのＢＣＭＡ ＡＢＭを有する。
したがって、本開示は、図１Ｕ～１Ｖのいずれか１つに示されるような６価ＴＢＭを提供し、ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｂ及びＣは、表１０に記載されるように、ＢＣＭＡ、ＴＣＲ複合体の構成要素及びＣＤ２又はＴＡＡに対するＡＢＭである。
７．５．ＢＣＭＡ ＡＢＭ
ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、ヒトＢＣＭＡに特異的に結合するＡＢＭ（ＡＢＭ１）を含む。ＢＣＭＡは、Ｂ細胞系統の細胞で発現する腫瘍壊死ファミリー受容体（ＴＮＦＲ）のメンバーである。ＢＣＭＡ発現は、形質細胞、形質芽球及び活性化Ｂ細胞とメモリーＢ細胞の亜集団を含む、長寿命形質細胞の運命をたどる最終分化Ｂ細胞で最も高い。ＢＣＭＡは、長期体液性免疫を維持するために形質細胞の生存を仲介することに関与する。ＢＣＭＡの発現は、最近、多くの癌、自己免疫疾患及び感染症に関連付けられている。ＢＣＭＡの発現が増加している癌としては、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫、様々な白血病、膠芽腫などのいくつかの血液癌が挙げられる。
ＡＢＭ１は、例えば抗ＢＣＭＡ抗体又はその抗原結合ドメインを含み得る。抗ＢＣＭＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、例えば、表１１Ａ－１～１１Ｐ（総称して「表１１」）に記載されるＣＤＲ配列、ＶＨ配列、ＶＬ配列又はｓｃＦＶ配列を含み得る。
Figure 0007664183000067
表１１Ａ－１～１１Ｂ－２には、例示的なＢＣＭＡ結合分子のＣＤＲ配列に由来するＣＤＲコンセンサス配列が列挙されている。ＣＤＲコンセンサス配列は、例示的なＢＣＭＡ結合分子のＫａｂａｔ ＣＤＲ配列、例示的なＢＣＭＡ結合分子のＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ配列、例示的なＢＣＭＡ結合分子のＩＭＧＴ ＣＤＲ配列、例示的なＢＣＭＡ結合分子のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ配列の組合せ、例示的なＢＣＭＡ結合分子のＫａｂａｔ及びＩＭＧＴ ＣＤＲ配列の組合せ、並びに例示的なＢＣＭＡ結合分子のＣｈｏｔｈｉａ及びＩＭＧＴ ＣＤＲ配列の組合せに基づく配列を含む。例示的なＢＣＭＡ結合分子の特定のＣＤＲ配列が表１１Ｃ１～１１Ｎ－２に列挙されている。例示的なＶＬ及びＶＨ配列がそれぞれ表１１Ｏ－１及び１１Ｏ－２に列挙されている。例示的なｓｃＦｖ配列が表１１Ｐに列挙されている。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ａ－１又は表１１Ｂ－１に列挙されるＣＤＲコンセンサス配列のいずれか１つのアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲを含む。特定の実施形態において、本開示は、表１１Ａ－１又は表１１Ｂ－１に示されている軽鎖ＣＤＲから選択される１つ、２つ、３つ又はそれを超える軽鎖ＣＤＲを含む（又は代わりにそれからなる）ＡＢＭ１を含むＭＢＭを提供する。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ａ－２又は表１１Ｂ－２に列挙される重鎖ＣＤＲのいずれか１つのアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲを含む。特定の実施形態において、本開示は、表１１Ａ－２又は表１１Ｂ－２に記載される重鎖ＣＤＲから選択される１つ、２つ、３つ又はそれを超える重鎖ＣＤＲを含む（又は代わりにそれからなる）ＡＢＭ１を含むＭＢＭを提供する。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ａ－１及び１１Ａ－２に記載されるＣ１のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ａ－１及び１１Ａ－２に記載されるＣ２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ａ－１及び１１Ａ－２に記載されるＣ３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ａ－１及び１１Ａ－２に記載されるＣ４のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ａ－１及び１１Ａ－２に記載されるＣ５のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ａ－１及び１１Ａ－２に記載されるＣ６のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ａ－１及び１１Ａ－２に記載されるＣ７のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ａ－１及び１１Ａ－２に記載されるＣ８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ａ－１及び１１Ａ－２に記載されるＣ９のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ａ－１及び１１Ａ－２に記載されるＣ１０のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ａ－１及び１１Ａ－２に記載されるＣ１１のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ａ－１及び１１Ａ－２に記載されるＣ１２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｂ－１及び１１Ｂ－２に記載されるＣ１３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｂ－１及び１１Ｂ－２に記載されるＣ１４のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｂ－１及び１１Ｂ－２に記載されるＣ１５のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｂ－１及び１１Ｂ－２に記載されるＣ１６のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｂ－１及び１１Ｂ－２に記載されるＣ１７のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｂ－１及び１１Ｂ－２に記載されるＣ１８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｂ－１及び１１Ｂ－２に記載されるＣ１９のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｂ－１及び１１Ｂ－２に記載されるＣ２０のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｂ－１及び１１Ｂ－２に記載されるＣ２１のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｂ－１及び１１Ｂ－２に記載されるＣ２２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｂ－１及び１１Ｂ－２に記載されるＣ２３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｂ－１及び１１Ｂ－２に記載されるＣ２４のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｂ－１及び１１Ｂ－２に記載されるＣ２５のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｂ－１及び１１Ｂ－２に記載されるＣ２６のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｂ－１及び１１Ｂ－２に記載されるＣ２７のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｂ－１及び１１Ｂ－２に記載されるＣ２８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｃ－１、表１１Ｄ－１、表１１Ｅ－１、表１１Ｆ－１、表１１Ｇ－１、表１１Ｈ－１、表１１Ｉ－１、表１１Ｊ－１、表１１Ｋ－１（ａ）、表１１Ｋ－１（ｂ）、表１１Ｌ－１、表１１Ｍ－１、表１１Ｎ－１（ａ）又は表１１Ｎ－１（ｂ）に列挙されるＣＤＲのいずれか１つのアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲを含む。特定の実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｃ－１、表１１Ｄ－１、表１１Ｅ－１、表１１Ｆ－１、表１１Ｇ－１、表１１Ｈ－１、表１１Ｉ－１、表１１Ｊ－１、表１１Ｋ－１（ａ）、表１１Ｋ－１（ｂ）、表１１Ｌ－１、表１１Ｍ－１、表１１Ｎ－１（ａ）及び表１１Ｎ－１（ｂ）に記載される軽鎖ＣＤＲから選択される１つ、２つ、３つ又はそれを超える軽鎖ＣＤＲを含む（又は代わりにそれからなる）軽鎖ＣＤＲを含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｃ－２、表１１Ｄ－２、表１１Ｅ－２、表１１Ｆ－２、表１１Ｇ－２、表１１Ｈ－２、表１１Ｉ－２、表１１Ｊ－２、表１１Ｋ－２、表１１Ｌ－２、表１１Ｍ－２又は表１１Ｎ－２に列挙される重鎖ＣＤＲのいずれか１つのアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲを含む。特定の実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｃ－２、表１１Ｄ－２、表１１Ｅ－２、表１１Ｆ－２、表１１Ｇ－２、表１１Ｈ－２、表１１Ｉ－２、表１１Ｊ－２、表１１Ｋ－２、表１１Ｌ－２、表１１Ｍ－２及び表１１Ｎ－２に記載される重鎖ＣＤＲから選択される１つ、２つ、３つ又はそれを超える重鎖ＣＤＲを含む（又は代わりにそれからなる）重鎖ＣＤＲを含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１に記載される任意のＶＬドメインのアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含む。他の実施形態において、ＡＢＭ１は、突然変異しているが、ＶＬドメインにおいて、表１１Ｏ－１に記載される配列に示されるＶＬドメインと少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８又は９９パーセントの同一性を有するアミノ酸を含み得る。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－２に記載される任意のＶＨドメインのアミノ酸配列を有するＶＨドメインを含む。他の実施形態において、ＡＢＭ１は、突然変異しているが、ＶＨドメインにおいて、表１１Ｏ－２に記載される配列に示されるＶＨドメインと少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８又は９９パーセントの同一性を有するアミノ酸を含み得る。
他の実施形態において、ＡＢＭ１は、突然変異しているが、ＣＤＲ領域において、表１１に記載されるＣＤＲ配列と少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８又は９９パーセントの同一性を有するアミノ酸を含む。ある実施形態において、このようなＡＢＭは、１、２、３、４又は５つ以下のアミノ酸が、表１１に記載されるＣＤＲ配列と比較した際に、ＣＤＲ領域において突然変異されている、突然変異アミノ酸配列を含む。
他のＡＢＭは、表１１に記載されるＶＨ及び／又はＶＬ配列と少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８又は９９パーセントの同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ及び／又はＶＬドメインを含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、１、２、３、４又は５つ以下のアミノ酸が、実質的に同じ治療活性を保持しながら、表１１に記載される配列に示されるＶＨ及び／又はＶＬドメインと比較した際に突然変異されているＶＨ及び／又はＶＬドメインを含む。
ＶＨ及びＶＬ配列（アミノ酸配列及びアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列）は、他のＢＣＭＡ結合ＡＢＭを作製するために、「混合及びマッチ」され得る。このような「混合及びマッチされた」ＢＣＭＡ結合ＡＢＭは、公知の結合アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）を用いて試験され得る。鎖が、混合及びマッチされる場合、特定のＶＨ／ＶＬ対合からのＶＨ配列は、構造的に類似したＶＨ配列で置換されるべきである。特定のＶＨ／ＶＬ対合からのＶＬ配列は、構造的に類似したＶＬ配列で置換されるべきである。
したがって、一実施形態において、本開示は、表１１－Ｏ２に記載されるＶＨ配列のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；及び表１１－Ｏ１に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含むＡＢＭ１を有するＭＢＭを提供する。
別の実施形態において、本開示は、表１１に記載されるＣＤＲ－Ｈ１、表１１に記載されるＣＤＲ－Ｈ２、表１１に記載されるＣＤＲ－Ｈ３、表１１に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、表１１に記載されるＣＤＲ－Ｌ２及び表１１に記載されるＣＤＲ－Ｌ３を含むＡＢＭ１を有するＭＢＭを提供する。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｃ－１及び１１Ｃ－２に記載されるＡＢ１のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｄ－１及び１１Ｄ－２に記載されるＡＢ１のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｅ－１及び１１Ｅ－２に記載されるＡＢ１のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｆ－１及び１１Ｆ－２に記載されるＡＢ１のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｇ－１及び１１Ｇ－２に記載されるＡＢ１のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｈ－１及び１１Ｈ－２に記載されるＡＢ１のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｃ－１及び１１Ｃ－２に記載されるＡＢ２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｄ－１及び１１Ｄ－２に記載されるＡＢ２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｅ－１及び１１Ｅ－２に記載されるＡＢ２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｆ－１及び１１Ｆ－２に記載されるＡＢ２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｇ－１及び１１Ｇ－２に記載されるＡＢ２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｈ－１及び１１Ｈ－２に記載されるＡＢ２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｃ－１及び１１Ｃ－２に記載されるＲ１Ｆ２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｄ－１及び１１Ｄ－２に記載されるＲ１Ｆ２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｅ－１及び１１Ｅ－２に記載されるＲ１Ｆ２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｆ－１及び１１Ｆ－２に記載されるＲ１Ｆ２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｇ－１及び１１Ｇ－２に記載されるＲ１Ｆ２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｈ－１及び１１Ｈ－２に記載されるＲ１Ｆ２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｃ－１及び１１Ｃ－２に記載されるＰＡＬＦ０３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｄ－１及び１１Ｄ－２に記載されるＰＡＬＦ０３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｅ－１及び１１Ｅ－２に記載されるＰＡＬＦ０３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｆ－１及び１１Ｆ－２に記載されるＰＡＬＦ０３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｇ－１及び１１Ｇ－２に記載されるＰＡＬＦ０３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｈ－１及び１１Ｈ－２に記載されるＰＡＬＦ０３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｃ－１及び１１Ｃ－２に記載されるＰＡＬＦ０４のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｄ－１及び１１Ｄ－２に記載されるＰＡＬＦ０４のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｅ－１及び１１Ｅ－２に記載されるＰＡＬＦ０４のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｆ－１及び１１Ｆ－２に記載されるＰＡＬＦ０４のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｇ－１及び１１Ｇ－２に記載されるＰＡＬＦ０４のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｈ－１及び１１Ｈ－２に記載されるＰＡＬＦ０４のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｃ－１及び１１Ｃ－２に記載されるＰＡＬＦ０５のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｄ－１及び１１Ｄ－２に記載されるＰＡＬＦ０５のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｅ－１及び１１Ｅ－２に記載されるＰＡＬＦ０５のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｆ－１及び１１Ｆ－２に記載されるＰＡＬＦ０５のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｇ－１及び１１Ｇ－２に記載されるＰＡＬＦ０５のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｈ－１及び１１Ｈ－２に記載されるＰＡＬＦ０５のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｃ－１及び１１Ｃ－２に記載されるＰＡＬＦ０６のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｄ－１及び１１Ｄ－２に記載されるＰＡＬＦ０６のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｅ－１及び１１Ｅ－２に記載されるＰＡＬＦ０６のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｆ－１及び１１Ｆ－２に記載されるＰＡＬＦ０６のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｇ－１及び１１Ｇ－２に記載されるＰＡＬＦ０６のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｈ－１及び１１Ｈ－２に記載されるＰＡＬＦ０６のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｃ－１及び１１Ｃ－２に記載されるＰＡＬＦ０７のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｄ－１及び１１Ｄ－２に記載されるＰＡＬＦ０７のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｅ－１及び１１Ｅ－２に記載されるＰＡＬＦ０７のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｆ－１及び１１Ｆ－２に記載されるＰＡＬＦ０７のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｇ－１及び１１Ｇ－２に記載されるＰＡＬＦ０７のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｈ－１及び１１Ｈ－２に記載されるＰＡＬＦ０７のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｃ－１及び１１Ｃ－２に記載されるＰＡＬＦ０８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｄ－１及び１１Ｄ－２に記載されるＰＡＬＦ０８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｅ－１及び１１Ｅ－２に記載されるＰＡＬＦ０８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｆ－１及び１１Ｆ－２に記載されるＰＡＬＦ０８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｇ－１及び１１Ｇ－２に記載されるＰＡＬＦ０８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｈ－１及び１１Ｈ－２に記載されるＰＡＬＦ０８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｃ－１及び１１Ｃ－２に記載されるＰＡＬＦ０９のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｄ－１及び１１Ｄ－２に記載されるＰＡＬＦ０９のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｅ－１及び１１Ｅ－２に記載されるＰＡＬＦ０９のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｆ－１及び１１Ｆ－２に記載されるＰＡＬＦ０９のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｇ－１及び１１Ｇ－２に記載されるＰＡＬＦ０９のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｈ－１及び１１Ｈ－２に記載されるＰＡＬＦ０９のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｃ－１及び１１Ｃ－２に記載されるＰＡＬＦ１２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｄ－１及び１１Ｄ－２に記載されるＰＡＬＦ１２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｅ－１及び１１Ｅ－２に記載されるＰＡＬＦ１２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｆ－１及び１１Ｆ－２に記載されるＰＡＬＦ１２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｇ－１及び１１Ｇ－２に記載されるＰＡＬＦ１２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｈ－１及び１１Ｈ－２に記載されるＰＡＬＦ１２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｃ－１及び１１Ｃ－２に記載されるＰＡＬＦ１３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｄ－１及び１１Ｄ－２に記載されるＰＡＬＦ１３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｅ－１及び１１Ｅ－２に記載されるＰＡＬＦ１３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｆ－１及び１１Ｆ－２に記載されるＰＡＬＦ１３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｇ－１及び１１Ｇ－２に記載されるＰＡＬＦ１３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｈ－１及び１１Ｈ－２に記載されるＰＡＬＦ１３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｃ－１及び１１Ｃ－２に記載されるＰＡＬＦ１４のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｄ－１及び１１Ｄ－２に記載されるＰＡＬＦ１４のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｅ－１及び１１Ｅ－２に記載されるＰＡＬＦ１４のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｆ－１及び１１Ｆ－２に記載されるＰＡＬＦ１４のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｇ－１及び１１Ｇ－２に記載されるＰＡＬＦ１４のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｈ－１及び１１Ｈ－２に記載されるＰＡＬＦ１４のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｃ－１及び１１Ｃ－２に記載されるＰＡＬＦ１５のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｄ－１及び１１Ｄ－２に記載されるＰＡＬＦ１５のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｅ－１及び１１Ｅ－２に記載されるＰＡＬＦ１５のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｆ－１及び１１Ｆ－２に記載されるＰＡＬＦ１５のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｇ－１及び１１Ｇ－２に記載されるＰＡＬＦ１５のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｈ－１及び１１Ｈ－２に記載されるＰＡＬＦ１５のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｃ－１及び１１Ｃ－２に記載されるＰＡＬＦ１６のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｄ－１及び１１Ｄ－２に記載されるＰＡＬＦ１６のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｅ－１及び１１Ｅ－２に記載されるＰＡＬＦ１６のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｆ－１及び１１Ｆ－２に記載されるＰＡＬＦ１６のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｇ－１及び１１Ｇ－２に記載されるＰＡＬＦ１６のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｈ－１及び１１Ｈ－２に記載されるＰＡＬＦ１６のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｃ－１及び１１Ｃ－２に記載されるＰＡＬＦ１７のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｄ－１及び１１Ｄ－２に記載されるＰＡＬＦ１７のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｅ－１及び１１Ｅ－２に記載されるＰＡＬＦ１７のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｆ－１及び１１Ｆ－２に記載されるＰＡＬＦ１７のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｇ－１及び１１Ｇ－２に記載されるＰＡＬＦ１７のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｈ－１及び１１Ｈ－２に記載されるＰＡＬＦ１７のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｃ－１及び１１Ｃ－２に記載されるＰＡＬＦ１８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｄ－１及び１１Ｄ－２に記載されるＰＡＬＦ１８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｅ－１及び１１Ｅ－２に記載されるＰＡＬＦ１８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｆ－１及び１１Ｆ－２に記載されるＰＡＬＦ１８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｇ－１及び１１Ｇ－２に記載されるＰＡＬＦ１８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｈ－１及び１１Ｈ－２に記載されるＰＡＬＦ１８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｃ－１及び１１Ｃ－２に記載されるＰＡＬＦ１９のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｄ－１及び１１Ｄ－２に記載されるＰＡＬＦ１９のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｅ－１及び１１Ｅ－２に記載されるＰＡＬＦ１９のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｆ－１及び１１Ｆ－２に記載されるＰＡＬＦ１９のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｇ－１及び１１Ｇ－２に記載されるＰＡＬＦ１９のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｈ－１及び１１Ｈ－２に記載されるＰＡＬＦ１９のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｃ－１及び１１Ｃ－２に記載されるＰＡＬＦ２０のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｄ－１及び１１Ｄ－２に記載されるＰＡＬＦ２０のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｅ－１及び１１Ｅ－２に記載されるＰＡＬＦ２０のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｆ－１及び１１Ｆ－２に記載されるＰＡＬＦ２０のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｇ－１及び１１Ｇ－２に記載されるＰＡＬＦ２０のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｈ－１及び１１Ｈ－２に記載されるＰＡＬＦ２０のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｉ－１及び１１Ｉ－２に記載されるＡＢ３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｊ－１及び１１Ｊ－２に記載されるＡＢ３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｋ－１及び１１Ｋ－２に記載されるＡＢ３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｌ－１及び１１Ｌ－２に記載されるＡＢ３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｍ－１及び１１Ｍ－２に記載されるＡＢ３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｎ－１及び１１Ｎ－２に記載されるＡＢ３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｉ－１及び１１Ｉ－２に記載されるＰＩ－６１のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｊ－１及び１１Ｊ－２に記載されるＰＩ－６１のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｋ－１及び１１Ｋ－２に記載されるＰＩ－６１のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｌ－１及び１１Ｌ－２に記載されるＰＩ－６１のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｍ－１及び１１Ｍ－２に記載されるＰＩ－６１のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｎ－１及び１１Ｎ－２に記載されるＰＩ－６１のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｉ－１及び１１Ｉ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－２２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｊ－１及び１１Ｊ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－２２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｋ－１及び１１Ｋ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－２２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｌ－１及び１１Ｌ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－２２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｍ－１及び１１Ｍ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－２２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｎ－１及び１１Ｎ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－２２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｉ－１及び１１Ｉ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－８８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｊ－１及び１１Ｊ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－８８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｋ－１及び１１Ｋ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－８８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｌ－１及び１１Ｌ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－８８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｍ－１及び１１Ｍ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－８８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｎ－１及び１１Ｎ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－８８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｉ－１及び１１Ｉ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－３６のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｊ－１及び１１Ｊ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－３６のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｋ－１及び１１Ｋ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－３６のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｌ－１及び１１Ｌ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－３６のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｍ－１及び１１Ｍ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－３６のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｎ－１及び１１Ｎ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－３６のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｉ－１及び１１Ｉ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－３４のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｊ－１及び１１Ｊ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－３４のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｋ－１及び１１Ｋ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－３４のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｌ－１及び１１Ｌ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－３４のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｍ－１及び１１Ｍ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－３４のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｎ－１及び１１Ｎ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－３４のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｉ－１及び１１Ｉ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－６８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｊ－１及び１１Ｊ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－６８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｋ－１及び１１Ｋ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－６８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｌ－１及び１１Ｌ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－６８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｍ－１及び１１Ｍ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－６８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｎ－１及び１１Ｎ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－６８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｉ－１及び１１Ｉ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－１８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｊ－１及び１１Ｊ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－１８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｋ－１及び１１Ｋ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－１８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｌ－１及び１１Ｌ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－１８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｍ－１及び１１Ｍ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－１８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｎ－１及び１１Ｎ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－１８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｉ－１及び１１Ｉ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－４７のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｊ－１及び１１Ｊ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－４７のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｋ－１及び１１Ｋ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－４７のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｌ－１及び１１Ｌ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－４７のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｍ－１及び１１Ｍ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－４７のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｎ－１及び１１Ｎ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－４７のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｉ－１及び１１Ｉ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－２０のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｊ－１及び１１Ｊ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－２０のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｋ－１及び１１Ｋ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－２０のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｌ－１及び１１Ｌ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－２０のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｍ－１及び１１Ｍ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－２０のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｎ－１及び１１Ｎ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－２０のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｉ－１及び１１Ｉ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－８０のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｊ－１及び１１Ｊ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－８０のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｋ－１及び１１Ｋ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－８０のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｌ－１及び１１Ｌ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－８０のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｍ－１及び１１Ｍ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－８０のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｎ－１及び１１Ｎ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－８０のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｉ－１及び１１Ｉ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－８３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｊ－１及び１１Ｊ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－８３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｋ－１及び１１Ｋ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－８３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｌ－１及び１１Ｌ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－８３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｍ－１及び１１Ｍ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－８３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｎ－１及び１１Ｎ－２に記載されるＨ２／Ｌ２－８３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｉ－１及び１１Ｉ－２に記載されるＨ３－１のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｊ－１及び１１Ｊ－２に記載されるＨ３－１のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｋ－１及び１１Ｋ－２に記載されるＨ３－１のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｌ－１及び１１Ｌ－２に記載されるＨ３－１のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｍ－１及び１１Ｍ－２に記載されるＨ３－１のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｎ－１及び１１Ｎ－２に記載されるＨ３－１のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｉ－１及び１１Ｉ－２に記載されるＨ３－２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｊ－１及び１１Ｊ－２に記載されるＨ３－２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｋ－１及び１１Ｋ－２に記載されるＨ３－２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｌ－１及び１１Ｌ－２に記載されるＨ３－２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｍ－１及び１１Ｍ－２に記載されるＨ３－２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｎ－１及び１１Ｎ－２に記載されるＨ３－２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｉ－１及び１１Ｉ－２に記載されるＨ３－３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｊ－１及び１１Ｊ－２に記載されるＨ３－３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｋ－１及び１１Ｋ－２に記載されるＨ３－３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｌ－１及び１１Ｌ－２に記載されるＨ３－３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｍ－１及び１１Ｍ－２に記載されるＨ３－３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｎ－１及び１１Ｎ－２に記載されるＨ３－３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｉ－１及び１１Ｉ－２に記載されるＨ３－４のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｊ－１及び１１Ｊ－２に記載されるＨ３－４のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｋ－１及び１１Ｋ－２に記載されるＨ３－４のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｌ－１及び１１Ｌ－２に記載されるＨ３－４のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｍ－１及び１１Ｍ－２に記載されるＨ３－４のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｎ－１及び１１Ｎ－２に記載されるＨ３－４のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｉ－１及び１１Ｉ－２に記載されるＨ３－５のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｊ－１及び１１Ｊ－２に記載されるＨ３－５のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｋ－１及び１１Ｋ－２に記載されるＨ３－５のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｌ－１及び１１Ｌ－２に記載されるＨ３－５のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｍ－１及び１１Ｍ－２に記載されるＨ３－５のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｎ－１及び１１Ｎ－２に記載されるＨ３－５のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｉ－１及び１１Ｉ－２に記載されるＨ３－６のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｊ－１及び１１Ｊ－２に記載されるＨ３－６のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｋ－１及び１１Ｋ－２に記載されるＨ３－６のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｌ－１及び１１Ｌ－２に記載されるＨ３－６のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｍ－１及び１１Ｍ－２に記載されるＨ３－６のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｎ－１及び１１Ｎ－２に記載されるＨ３－６のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｉ－１及び１１Ｉ－２に記載されるＨ３－７のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｊ－１及び１１Ｊ－２に記載されるＨ３－７のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｋ－１及び１１Ｋ－２に記載されるＨ３－７のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｌ－１及び１１Ｌ－２に記載されるＨ３－７のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｍ－１及び１１Ｍ－２に記載されるＨ３－７のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｎ－１及び１１Ｎ－２に記載されるＨ３－７のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｉ－１及び１１Ｉ－２に記載されるＨ３－８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｊ－１及び１１Ｊ－２に記載されるＨ３－８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｋ－１及び１１Ｋ－２に記載されるＨ３－８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｌ－１及び１１Ｌ－２に記載されるＨ３－８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｍ－１及び１１Ｍ－２に記載されるＨ３－８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｎ－１及び１１Ｎ－２に記載されるＨ３－８のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｉ－１及び１１Ｉ－２に記載されるＨ３－９のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｊ－１及び１１Ｊ－２に記載されるＨ３－９のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｋ－１及び１１Ｋ－２に記載されるＨ３－９のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｌ－１及び１１Ｌ－２に記載されるＨ３－９のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｍ－１及び１１Ｍ－２に記載されるＨ３－９のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｎ－１及び１１Ｎ－２に記載されるＨ３－９のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｉ－１及び１１Ｉ－２に記載されるＨ３－１０のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｊ－１及び１１Ｊ－２に記載されるＨ３－１０のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｋ－１及び１１Ｋ－２に記載されるＨ３－１０のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｌ－１及び１１Ｌ－２に記載されるＨ３－１０のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｍ－１及び１１Ｍ－２に記載されるＨ３－１０のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｎ－１及び１１Ｎ－２に記載されるＨ３－１０のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｉ－１及び１１Ｉ－２に記載されるＨ３－１１のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｊ－１及び１１Ｊ－２に記載されるＨ３－１１のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｋ－１及び１１Ｋ－２に記載されるＨ３－１１のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｌ－１及び１１Ｌ－２に記載されるＨ３－１１のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｍ－１及び１１Ｍ－２に記載されるＨ３－１１のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｎ－１及び１１Ｎ－２に記載されるＨ３－１１のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｉ－１及び１１Ｉ－２に記載されるＨ３－１２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｊ－１及び１１Ｊ－２に記載されるＨ３－１２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｋ－１及び１１Ｋ－２に記載されるＨ３－１２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｌ－１及び１１Ｌ－２に記載されるＨ３－１２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｍ－１及び１１Ｍ－２に記載されるＨ３－１２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｎ－１及び１１Ｎ－２に記載されるＨ３－１２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｉ－１及び１１Ｉ－２に記載されるＨ３－１３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｊ－１及び１１Ｊ－２に記載されるＨ３－１３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｋ－１及び１１Ｋ－２に記載されるＨ３－１３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｌ－１及び１１Ｌ－２に記載されるＨ３－１３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｍ－１及び１１Ｍ－２に記載されるＨ３－１３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｎ－１及び１１Ｎ－２に記載されるＨ３－１３のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｉ－１及び１１Ｉ－２に記載されるＨ３－１４のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｊ－１及び１１Ｊ－２に記載されるＨ３－１４のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｋ－１及び１１Ｋ－２に記載されるＨ３－１４のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｌ－１及び１１Ｌ－２に記載されるＨ３－１４のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｍ－１及び１１Ｍ－２に記載されるＨ３－１４のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｎ－１及び１１Ｎ－２に記載されるＨ３－１４のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｉ－１及び１１Ｉ－２に記載されるＨ３－１５のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｊ－１及び１１Ｊ－２に記載されるＨ３－１５のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｋ－１及び１１Ｋ－２に記載されるＨ３－１５のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｌ－１及び１１Ｌ－２に記載されるＨ３－１５のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｍ－１及び１１Ｍ－２に記載されるＨ３－１５のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｎ－１及び１１Ｎ－２に記載されるＨ３－１５のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＡＢ１の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＡＢ２の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＲ１Ｆ２の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＰＡＬＦ０３の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＰＡＬＦ０４の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＰＡＬＦ０５の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＰＡＬＦ０６の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＰＡＬＦ０７の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＰＡＬＦ０８の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＰＡＬＦ０９の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＰＡＬＦ１２の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＰＡＬＦ１３の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＰＡＬＦ１４の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＰＡＬＦ１５の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＰＡＬＦ１６の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＰＡＬＦ１７の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＰＡＬＦ１８の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＰＡＬＦ１９の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＰＡＬＦ２０の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＡＢ３の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＰＩ－６１の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＨ３－１の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＨ３－２の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＨ３－３の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＨ３－４の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＨ３－５の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＨ３－６の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＨ３－７の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＨ３－８の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＨ３－９の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＨ３－１０の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＨ３－１１の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＨ３－１２の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＨ３－１３の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＨ３－１４の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１及び表１１Ｏ－２に記載されるＨ３－１５の軽鎖可変配列及び／又は重鎖可変配列を含む。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｐに記載されるＨ２／Ｌ２－８８のｓｃＦｖ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｐに記載されるＨ２／Ｌ２－３６のｓｃＦｖ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｐに記載されるＨ２／Ｌ２－３４のｓｃＦｖ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｐに記載されるＨ２／Ｌ２－６８のｓｃＦｖ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｐに記載されるＨ２／Ｌ２－１８のｓｃＦｖ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｐに記載されるＨ２／Ｌ２－４７のｓｃＦｖ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｐに記載されるＨ２／Ｌ２－２０のｓｃＦｖ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｐに記載されるＨ２／Ｌ２－８０のｓｃＦｖ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｐに記載されるＨ２／Ｌ２－８３のｓｃＦｖ配列を含む。
ＡＢＭ１がＢＣＭＡに結合し、そして抗原結合特異性が、主にＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３領域によって提供されることを考慮すると、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列は、「混合及びマッチ」され得る。このような「混合及びマッチ」されたＢＣＭＡ結合ＡＢＭは、公知の結合アッセイ（ＥＬＩＳＡなど）を用いて試験され得る。ＶＨ ＣＤＲ配列が、混合及びマッチされる場合、特定のＶＨ配列からのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及び／又はＣＤＲ－Ｈ３配列は、構造的に類似したＣＤＲ配列で置換されるべきである。同様に、ＶＬ ＣＤＲ配列が、混合及びマッチされる場合、特定のＶＬ配列からのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及び／又はＣＤＲ－Ｌ３配列は、構造的に類似したＣＤＲ配列で置換されるべきである。新規なＶＨ及びＶＬ配列は、１つ以上のＶＨ及び／又はＶＬ ＣＤＲ領域配列を、本明細書に記載されるＣＤＲ配列からの構造的に類似した配列で置換することによって作製され得ることが当業者に容易に明らかになるであろう。
ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１に記載されるＶＬ配列から選択されるＶＬ配列と、表１１Ｏ－２に記載されるＶＨ配列から選択されるＶＨ配列を含む。ある実施形態において、ＡＢＭ１は、表１１Ａ－２、表１１Ｂ－２、表１１Ｃ－２、表１１Ｄ－２、表１１Ｅ－２、表１１Ｆ－２、表１１Ｇ－２、表１１Ｈ－２、表１１Ｉ－２、表１１Ｊ－２、表１１Ｋ－２、表１１Ｌ－２、表１１Ｍ－２及び表１１Ｎ－２に記載されるＣＤＲ－Ｈ１配列から選択されるＣＤＲ－Ｈ１配列；表１１Ａ－２、表１１Ｂ－２、表１１Ｃ－２、表１１Ｄ－２、表１１Ｅ－２、表１１Ｆ－２、表１１Ｇ－２、表１１Ｈ－２、表１１Ｉ－２、表１１Ｊ－２、表１１Ｋ－２、表１１Ｌ－２、表１１Ｍ－２及び表１１Ｎ－２に記載されるＣＤＲ－Ｈ２配列から選択されるＣＤＲ－Ｈ２配列；表１１Ａ－２、表１１Ｂ－２、表１１Ｃ－２、表１１Ｄ－２、表１１Ｅ－２、表１１Ｆ－２、表１１Ｇ－２、表１１Ｈ－２、表１１Ｉ－２、表１１Ｊ－２、表１１Ｋ－２、表１１Ｌ－２、表１１Ｍ－２及び表１１Ｎ－２に記載されるＣＤＲ－Ｈ３配列から選択されるＣＤＲ－Ｈ３配列；表１１Ａ－１、表１１Ｂ－１、表１１Ｃ－１、表１１Ｄ－１、表１１Ｅ－１、表１１Ｆ－１、表１１Ｇ－１、表１１Ｈ－１、表１１Ｉ－１、表１１Ｊ－１、表１１Ｋ－１（ａ）、表１１Ｋ－１（ｂ）、表１１Ｌ－１、表１１Ｍ－１、表１１Ｎ－１（ａ）及び表１１Ｎ－１（ｂ）に記載されるＣＤＲ－Ｌ１配列から選択されるＣＤＲ－Ｌ１配列；表１１Ａ－１、表１１Ｂ－１、表１１Ｃ－１、表１１Ｄ－１、表１１Ｅ－１、表１１Ｆ－１、表１１Ｇ－１、表１１Ｈ－１、表１１Ｉ－１、表１１Ｊ－１、表１１Ｋ－１（ａ）、表１１Ｋ－１（ｂ）、表１１Ｌ－１、表１１Ｍ－１、表１１Ｎ－１（ａ）及び表１１Ｎ－１（ｂ）に記載されるＣＤＲ－Ｌ２配列から選択されるＣＤＲ－Ｌ２配列；並びに表１１Ａ－１、表１１Ｂ－１、表１１Ｃ－１、表１１Ｄ－１、表１１Ｅ－１、表１１Ｆ－１、表１１Ｇ－１、表１１Ｈ－１、表１１Ｉ－１、表１１Ｊ－１、表１１Ｋ－１（ａ）、表１１Ｋ－１（ｂ）、表１１Ｌ－１、表１１Ｍ－１、表１１Ｎ－１（ａ）及び表１１Ｎ－１（ｂ）に記載されるＣＤＲ－Ｌ３配列から選択されるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。
さらなるＢＣＭＡ ＡＢＭは、遺伝子シャッフリング、モチーフシャッフリング、エクソンシャッフリング及び／又はコドンシャッフリング（総称して「ＤＮＡシャッフリング」と呼ばれる）の技術によって生成され得る。ＤＮＡシャッフリングは、本開示の分子又はそのフラグメント（例えば、より高い親和性及びより低い解離速度を有する分子又はそのフラグメント）の活性を改変するのに用いられ得る。一般に、米国特許第５，６０５，７９３号明細書、同第５，８１１，２３８号明細書、同第５，８３０，７２１号明細書、同第５，８３４，２５２号明細書及び同第５，８３７，４５８号明細書；Ｐａｔｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． ８：７２４－３３；Ｈａｒａｙａｍａ，（１９９８）Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． １６（２）：７６－８２；Ｈａｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９９）Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． ２８７：２６５－７６；及びＬｏｒｅｎｚｏ ａｎｄ Ｂｌａｓｃｏ，（１９９８）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２４（２）：３０８－ ３１３を参照されたい。本明細書に記載されるＢＣＭＡ ＡＢＭは、組み換えの前に、エラープローンＰＣＲ、ランダムヌクレオチド挿入又は他の方法によるランダム突然変異誘発に供することによって改変され得る。
７．６．ＴＣＲ ＡＢＭ
ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、ＴＣＲ複合体の構成要素に特異的に結合するＡＢＭを含む。ＴＣＲは、通常、非変異ＣＤ３鎖分子との複合体の一部として発現される高度に可変のアルファ（α）鎖及びベータ（β）鎖からなる、ジスルフィド連結された膜に固定されたヘテロ二量体タンパク質である。この受容体を発現するＴ細胞は、α：β（又はαβ）Ｔ細胞と呼ばれるが、少数のＴ細胞は、別の受容体を発現し、可変ガンマ（γ）鎖及びデルタ（δ）鎖によって形成され、γδ Ｔ細胞と呼ばれる。
一実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３に特異的に結合するＡＢＭを含む。
７．６．１．ＣＤ３ ＡＢＭ
ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、ＣＤ３に特異的に結合するＡＢＭを含み得る。「ＣＤ３」という用語は、Ｔ細胞受容体の分化した３つの共受容体のクラスター（又は共受容体複合体又は共受容体複合体のポリペプチド鎖）を指す。ヒトＣＤ３のポリペプチド鎖のアミノ酸配列が、ＮＣＢＩ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｐ０４２３４、Ｐ０７７６６及びＰ０９６９３において示されている。ＣＤ３タンパク質は、変異体も含み得る。ＣＤ３タンパク質は、フラグメントも含み得る。ＣＤ３タンパク質は、ＣＤ３アミノ酸配列の翻訳後修飾も含む。翻訳後修飾としては、限定はされないが、Ｎ－結合型及びＯ－結合型グリコシル化が挙げられる。
ある実施形態において、ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、抗ＣＤ３抗体（例えば、米国特許出願公開第２０１６／０３５５６００号明細書、国際公開第２０１４／１１０６０１号パンフレット及び国際公開第２０１４／１４５８０６号パンフレットに記載されるように）又はその抗原結合ドメインであるＡＢＭを含み得る。ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）で使用され得る例示的な抗ＣＤ３ ＶＨ、ＶＬ及びｓｃＦＶ配列が、表１２Ａに示される。
Ｋａｂａｔ番号付けスキーム（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ，１９９１，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ． Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けスキーム（Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ ２７３：９２７－９４８）並びにＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ番号付けの組合せによって規定されるいくつかのＣＤ３結合剤のＣＤＲ配列がそれぞれ表１２Ｂ～１２Ｄに示される。
ある実施形態において、ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、Ｋａｂａｔ番号付け（例えば、表１２Ｂに記載されるように）によって規定されるＣＤ３－１～ＣＤ３－１３０のいずれかのＣＤＲを含むＣＤ３ ＡＢＭを含み得る。他の実施形態において、ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付け（例えば、表１２Ｃに記載されるように）によって規定されるＣＤ３－１～ＣＤ３－１３０のいずれかのＣＤＲを含むＣＤ３ ＡＢＭを含み得る。さらに他の実施形態において、ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの番号付けの組合せ（例えば、表１２Ｄに記載されるように）によって規定されるＣＤ３－１～ＣＤ３－１３０のいずれかのＣＤＲを含むＣＤ３ ＡＢＭを含み得る。
ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－２０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－２１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－２２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－２３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－２４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－２５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－２６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－２７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－２８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－２９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－３０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－３１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－３２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－３３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－３４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－３５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－３６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－３７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－３８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－３９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－４０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－４１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－４２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－４３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－４４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－４５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－４６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－４７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－４８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－４９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－５０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－５１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－５２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－５３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－５４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－５５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－５６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－５７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－５８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－５９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－６０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－６１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－６２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－６３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－６４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－６５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－６６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－６７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－６８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－６９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－７０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－７１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－７２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－７３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－７４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－７５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－７６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－７７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－７８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－７９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－８０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－８１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－８２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－８３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－８４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－８５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－８６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－８７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－８８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－８９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－９０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－９１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－９２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－９３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－９４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－９５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－９６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－９７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－９８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－９９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１００のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１０１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１０２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１０３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１０４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１０５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１０６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１０７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１０８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１０９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１１０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１１１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１１２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１１３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１１４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１１５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１１６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１１７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１１８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１１９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１２０のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１２１のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１２２のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１２３のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１２４のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１２５のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１２６のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１２７のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１２８のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１２９のＣＤＲ配列を含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤ３－１３０のＣＤＲ配列を含む。
ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、ＣＤ３－１～ＣＤ３－１３０のいずれか１つの完全な重鎖及び軽鎖可変配列を含み得る。ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－１のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－１のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－２のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－３のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－４のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－５のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－６のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－７のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－８のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－９のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－１０のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－１１のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－１２のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－１３のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－１４のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－１５のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－１６のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－１７のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－１８のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－１９のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－２０のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－２１のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－２２のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－２３のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－２４のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－２５のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－２６のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－２７のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－２８のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－１２９のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３－１３０のＶＨ及びＶＬ配列を含むＣＤ３ ＡＢＭを含む。
表１２Ｂ～１２Ｄに記載されるＣＤＲの組（すなわち、ＣＤ３－１～ＣＤ３－１３０のそれぞれについての６つのＣＤＲの組）に加えて、本開示は、変異型ＣＤＲ組を提供する。一実施形態において、６つのＣＤＲの組は、Ｂｉａｃｏｒｅ、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）及び／又はＢＬＩ（バイオレイヤー干渉法、例えばＯｃｔｅｔアッセイ）アッセイの少なくとも１つによって測定される際、ＣＤ３ ＡＢＭが、標的抗原に結合することが依然として可能である限り、表１２Ｂ～１２Ｄに記載されるＣＤＲの組から１、２、３、４又は５つのアミノ酸変化を有し得る。
ＣＤ３へのＡＢＤを形成する表１２Ａに開示される可変重鎖及び可変軽鎖ドメインに加えて、本開示は、変異型ＶＨ及びＶＬドメインを提供する。一実施形態において、変異型ＶＨ及びＶＬドメインは、Ｂｉａｃｏｒｅ、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）及び／又はＢＬＩ（バイオレイヤー干渉法、例えばＯｃｔｅｔアッセイ）アッセイの少なくとも１つによって測定される際、ＡＢＭが標的抗原に結合することが依然として可能である限り、表１２Ａに記載されるＶＨ及びＶＬドメイン組からの１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のアミノ酸変化をそれぞれ有し得る。別の実施形態において、変異型ＶＨ及びＶＬは、Ｂｉａｃｏｒｅ、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）及び／又はＢＬＩ（バイオレイヤー干渉法、例えばＯｃｔｅｔアッセイ）アッセイの少なくとも１つによって測定される際、ＡＢＭが、標的抗原に結合することが依然として可能である限り、表１２Ａに開示されるそれぞれのＶＨ又はＶＬと少なくとも９０、９５、９７、９８又は９９％同一である。
ある実施形態において、ＭＢＭは、国際公開第２０２０／０５２６９２号パンフレットに記載されるようなＣＤ３結合分子又はその抗原結合ドメインであるＡＢＭを含み得る。表ＡＡ～表ＡＪ－２（総称して「表Ａ」）は、ＣＤ３結合ＡＢＭに含まれ得るＣＤ３結合分子の配列を列挙している。
表ＡＡの群Ｃ１ ＣＤＲ配列は、ＣＤ３結合分子ＮＯＶ２９２、ＮＯＶ５８９、ＮＯＶ５６７及び結合剤名に「ｓｐ１１ａ」を含むＣＤ３結合分子のＫａｂａｔ ＣＤＲ配列、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ配列、ＩＭＧＴ ＣＤＲ配列及びそれらの組合せに基づいている。表ＡＢの群Ｃ２ ＣＤＲ配列は、ＣＤ３結合分子ＮＯＶ４５３、ＮＯＶ２２９、ＮＯＶ５８０、ＮＯＶ２２１及び結合剤名に「ｓｐ９ａ」を含むＣＤ３結合分子のＫａｂａｔ ＣＤＲ配列、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ配列、ＩＭＧＴ ＣＤＲ配列及びそれらの組合せに基づいている。表ＡＣの群Ｃ３ ＣＤＲ配列は、ＣＤ３結合分子ＮＯＶ１２３、ｓｐ１０ｂ、ＮＯＶ１１０及びＮＯＶ８３２のＫａｂａｔ ＣＤＲ配列、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ配列、ＩＭＧＴ ＣＤＲ配列及びそれらの組合せに基づいている。
国際公開第２０２０／０５２６９２号パンフレットの実施例に記載されているＣＤ３結合分子の特定のＣＤＲ配列が、表ＡＢ－１～表ＡＨ－２に示されている。国際公開第２０２０／０５２６９２号パンフレットに記載されているＶＨ及びＶＬ配列が、表ＡＪ－１及び表ＡＪ－２にそれぞれ示されている。
ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表ＡＡ、表ＡＢ又は表ＡＣに列挙されるＣＤＲコンセンサス配列のいずれか１つのアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲを含み得る。特定の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表ＡＡ、表ＡＢ、又は表ＡＣに記載されている重鎖ＣＤＲから選択される１つ、２つ、３つ、又はそれを超える重鎖ＣＤＲを含み得る（又は代わりにそれからなり得る）。
ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表ＡＡ、表ＡＢ又は表ＡＣに列挙されるＣＤＲコンセンサス配列のいずれか１つのアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲを含み得る。特定の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表ＡＡ、表ＡＢ又は表ＡＣに示されている軽鎖ＣＤＲから選択される１つ、２つ、３つ、又はそれを超える軽鎖ＣＤＲを含み得る（又は代わりにそれからなり得る）。
ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表ＡＡに記載されるＣＤＲ－Ｈ１配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含み得る。
ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１として示されるアミノ酸はＴである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１として示されるアミノ酸はＡである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２として示されるアミノ酸はＳである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２として示されるアミノ酸はＲである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ３として示されるアミノ酸はＮである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ３として示されるアミノ酸はＹである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ３として示されるアミノ酸はＱである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ４として示されるアミノ酸はＨである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ４として示されるアミノ酸はＳである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ５として示されるアミノ酸はＭである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ５として示されるアミノ酸はＬである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ６として示されるアミノ酸はＫである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ６として示されるアミノ酸はＲである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ７として示されるアミノ酸はＳである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ７として示されるアミノ酸はＫである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ５５として示されるアミノ酸はＦである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ５５として示されるアミノ酸はＹである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ５５として示されるアミノ酸はＳである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ８として示されるアミノ酸はＷである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ８として示されるアミノ酸はＹである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ８として示されるアミノ酸はＳである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ８として示されるアミノ酸はＴである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ９として示されるアミノ酸はＷである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ９として示されるアミノ酸はＹである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ９として示されるアミノ酸はＳである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ９として示されるアミノ酸はＴである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１０として示されるアミノ酸はＨである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１０として示されるアミノ酸はＹである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１１として示されるアミノ酸はＳである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１１として示されるアミノ酸はＧである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１２として示されるアミノ酸はＩである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１２として示されるアミノ酸はＬである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１３として示されるアミノ酸はＶである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１３として示されるアミノ酸はＧである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１４として示されるアミノ酸はＲである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１４として示されるアミノ酸はＮである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１５として示されるアミノ酸はＤである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１５として示されるアミノ酸はＥである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１５として示されるアミノ酸はＬである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１６として示されるアミノ酸はＧである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１６として示されるアミノ酸はＮである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１６として示されるアミノ酸はＥである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１７として示されるアミノ酸はＲである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１７として示されるアミノ酸はＳである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１８として示されるアミノ酸はＶである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１８として示されるアミノ酸はＴである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１９として示されるアミノ酸はＮである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ１９として示されるアミノ酸はＴである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２０として示されるアミノ酸はＲである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２０として示されるアミノ酸はＬである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２１として示されるアミノ酸はＦである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２１として示されるアミノ酸はＥである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２２として示されるアミノ酸はＳである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２２として示されるアミノ酸はＹである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２３として示されるアミノ酸はＳである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２３として示されるアミノ酸はＹである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２４として示されるアミノ酸はＳである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２４として示されるアミノ酸はＡである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２５として示されるアミノ酸はＨである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２５として示されるアミノ酸はＴである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２６として示されるアミノ酸はＦである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２６として示されるアミノ酸はＹである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２７として示されるアミノ酸はＷである。ある実施形態において、表ＡＡにおいてＸ２７として示されるアミノ酸はＹである。
ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ１－１を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ１－２を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ１－３を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ１－４を含み得る。
ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ１－５を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ１－６を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ１－７を含み得る。
ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ１－８を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ１－９を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ１－１０を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ１－１１を含み得る。
ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ１－１２を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ１－１３を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ１－１４を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ１－１５を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ１－１６を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ１－１７を含み得る。
ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ１－１８を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ１－１９を含み得る。
ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ１－２０を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ１－２１を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ１－２２を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ１－２３を含み得る。
ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表ＡＢに記載されるＣＤＲ－Ｈ１配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含み得る。
ある実施形態において、表ＡＢにおいてＸ２８として示されるアミノ酸はＶである。ある実施形態において、表ＡＢにおいてＸ２８として示されるアミノ酸はＩである。ある実施形態において、表ＡＢにおいてＸ２９として示されるアミノ酸はＦである。ある実施形態において、表ＡＢにおいてＸ２９として示されるアミノ酸はＹである。ある実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３０として示されるアミノ酸はＮである。ある実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３０として示されるアミノ酸はＳである。ある実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３１として示されるアミノ酸はＡである。ある実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３１として示されるアミノ酸はＳである。ある実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３２として示されるアミノ酸はＴである。ある実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３２として示されるアミノ酸はＫである。ある実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３３として示されるアミノ酸はＴである。ある実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３３として示されるアミノ酸はＡである。ある実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３４として示されるアミノ酸はＳである。ある実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３４として示されるアミノ酸はＲである。ある実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３５として示されるアミノ酸はＮである。ある実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３５として示されるアミノ酸はＧである。ある実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３６として示されるアミノ酸はＳである。ある実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３６として示されるアミノ酸はＡである。ある実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３７として示されるアミノ酸はＡである。ある実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３７として示されるアミノ酸はＴである。ある実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３７として示されるアミノ酸はＳである。ある実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３８として示されるアミノ酸はＮである。ある実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３８として示されるアミノ酸はＤである。ある実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３９として示されるアミノ酸はＮである。ある実施形態において、表ＡＢにおいてＸ３９として示されるアミノ酸はＫである。ある実施形態において、表ＡＢにおいてＸ４０として示されるアミノ酸はＤである。ある実施形態において、表ＡＢにおいてＸ４０として示されるアミノ酸はＮである。ある実施形態において、表ＡＢにおいてＸ４１として示されるアミノ酸はＨである。ある実施形態において、表ＡＢにおいてＸ４１として示されるアミノ酸はＮである。ある実施形態において、表ＡＢにおいてＸ４２として示されるアミノ酸はＱである。ある実施形態において、表ＡＢにおいてＸ４２として示されるアミノ酸はＥである。ある実施形態において、表ＡＢにおいてＸ４３として示されるアミノ酸はＲである。ある実施形態において、表ＡＢにおいてＸ４３として示されるアミノ酸はＳである。ある実施形態において、表ＡＢにおいてＸ４３として示されるアミノ酸はＧである。
ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ２－１を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ２－２を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ２－３を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ２－４を含み得る。
ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ２－５を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ２－６を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ２－７を含み得る。
ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ２－８を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ２－９を含み得る。
ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ２－１０を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ２－１１を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ２－１２を含み得る。
ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ２－１３を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ２－１４を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ２－１５を含み得る。
ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ２－１６を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ２－１７を含み得る。
ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表ＡＣに記載されるＣＤＲ－Ｈ１配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含み得る。
ある実施形態において、表ＡＣにおいてＸ４４として示されるアミノ酸はＧである。ある実施形態において、表ＡＣにおいてＸ４４として示されるアミノ酸はＡである。ある実施形態において、表ＡＣにおいてＸ４５として示されるアミノ酸はＨである。ある実施形態において、表ＡＣにおいてＸ４５として示されるアミノ酸はＮである。ある実施形態において、表ＡＣにおいてＸ４６として示されるアミノ酸はＤである。ある実施形態において、表ＡＣにおいてＸ４６として示されるアミノ酸はＧである。ある実施形態において、表ＡＣにおいてＸ４７として示されるアミノ酸はＡである。ある実施形態において、表ＡＣにおいてＸ４７として示されるアミノ酸はＧである。ある実施形態において、表ＡＣにおいてＸ４８として示されるアミノ酸はＮである。ある実施形態において、表ＡＣにおいてＸ４８として示されるアミノ酸はＫである。ある実施形態において、表ＡＣにおいてＸ４９として示されるアミノ酸はＶである。ある実施形態において、表ＡＣにおいてＸ４９として示されるアミノ酸はＡである。ある実施形態において、表ＡＣにおいてＸ５０として示されるアミノ酸はＮである。ある実施形態において、表ＡＣにおいてＸ５０として示されるアミノ酸はＶである。ある実施形態において、表ＡＣにおいてＸ５１として示されるアミノ酸はＡである。ある実施形態において、表ＡＣにおいてＸ５１として示されるアミノ酸はＶである。ある実施形態において、表ＡＣにおいてＸ５２として示されるアミノ酸はＹである。ある実施形態において、表ＡＣにおいてＸ５２として示されるアミノ酸はＦである。ある実施形態において、表ＡＣにおいてＸ５３として示されるアミノ酸はＩである。ある実施形態において、表ＡＣにおいてＸ５３として示されるアミノ酸はＶである。ある実施形態において、表ＡＣにおいてＸ５４として示されるアミノ酸はＩである。ある実施形態において、表ＡＣにおいてＸ５４として示されるアミノ酸はＨである。
ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ３－１を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ３－２を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ３－３を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ３－４を含み得る。
ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ３－５を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ３－６を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ３－７を含み得る。
ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ３－８を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ３－９を含み得る。
ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ３－１０を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ３－１１を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ３－１２を含み得る。
ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ３－１３を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ３－１４を含み得る。
ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ３－１５を含み得る。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ３－１６を含み得る。
ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表ＡＤ－１に記載されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列、並びに表ＡＤ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含み得る。
ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表ＡＥ－１に記載されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列、並びに表ＡＥ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含み得る。
ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表ＡＦ－１に記載されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列、並びに表ＡＦ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含み得る。
ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表ＡＧ－１に記載されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列、並びに表ＡＧ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含み得る。
ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表ＡＨ－１に記載されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列、並びに表ＡＨ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含み得る。
ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表ＡＩ－１に記載されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列、並びに表ＡＩ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含み得る。
ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表ＡＢ－１、表ＡＣ－１、表ＡＤ－１、表ＡＥ－１、表ＡＦ－１、表ＡＧ－１、表ＡＨ－１又は表ＡＩ－１に列挙されるＣＤＲのいずれか１つのアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲを含み得る。特定の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表ＡＢ－１、表ＡＣ－１、表ＡＤ－１、表ＡＥ－１、表ＡＦ－１、表ＡＧ－１、表ＡＨ－１及び表ＡＩ－１に記載される重鎖ＣＤＲから選択される１つ、２つ、３つ又はそれを超える重鎖ＣＤＲを含み得る（又は代わりにそれからなり得る）。
ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表ＡＢ－２、表ＡＣ－２、表ＡＤ－２、表ＡＥ－２、表ＡＦ－２、表ＡＧ－２、表ＡＨ－２又は表ＡＩ－２に列挙されるＣＤＲのいずれか１つのアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲを含み得る。特定の実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表ＡＢ－２、表ＡＣ－２、表ＡＤ－２、表ＡＥ－２、表ＡＦ－２、表ＡＧ－２、表ＡＨ－２及び表ＡＩ－２に記載される軽鎖ＣＤＲから選択される１つ、２つ、３つ又はそれを超える軽鎖ＣＤＲを含み得る（又は代わりにそれからなり得る）。
他のＣＤ３ ＡＢＭは、突然変異しているが、ＣＤＲ領域において、表Ａに記載されるＣＤＲ配列と少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８又は９９パーセントの同一性を有するアミノ酸を含む。ある実施形態において、このようなＣＤ３ ＡＢＭは、１、２、３、４又は５つ以下のアミノ酸が、表Ａに記載されるＣＤＲ配列と比較した際に、ＣＤＲ領域において突然変異されている、突然変異アミノ酸配列を含む。
ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、表Ａに記載される任意のＶＨ及び／又はＶＬドメインのアミノ酸配列を有するＶＨ及び／又はＶＬドメインを含み得る。他のＣＤ３ ＡＢＭは、表Ａに記載されるＶＨ及び／又はＶＬ配列と少なくとも８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８又は９９パーセントの同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ及び／又はＶＬドメインを含む。ある実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは、１、２、３、４又は５つ以下のアミノ酸が、実質的に同じ治療活性を保持しながら、表Ａに記載される配列に示されるＶＨ及び／又はＶＬドメインと比較した際に突然変異しているＶＨ及び／又はＶＬドメインを含む。
ＶＨ及びＶＬ配列（アミノ酸配列及びアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列）は、他のＣＤ３ ＡＢＭを作製するために「混合及びマッチ」され得る。このような「混合及びマッチ」されたＣＤ３ ＡＢＭは、当技術分野で公知の結合アッセイ（例えば、ＦＡＣＳアッセイ）を用いて試験することができる。鎖が混合及びマッチされる場合、特定のＶＨ／ＶＬ対合からのＶＨ配列は、構造的に類似したＶＨ配列で置換されるべきである。特定のＶＨ／ＶＬ対合からのＶＬ配列は、構造的に類似したＶＬ配列で置換されるべきである。
したがって、一実施形態において、ＣＤ３ ＡＢＭは：表Ａ－Ｊ１に記載されるＶＨ配列のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；及び表Ａ－Ｊ２に記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
ある実施形態において、ヒトＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ドメインは、非免疫グロブリンベースであり、代わりに、非抗体足場タンパク質、例えば、セクション７．２．２に記載される非抗体足場タンパク質の１つに由来する。一実施形態において、ヒトＣＤ３に特異的に結合する抗原結合ドメインは、国際公開第２０１７／０１３１３６号パンフレットに記載されるＡｆｆｉｌｉｎ－１４４１６０を含む。Ａｆｆｉｌｉｎ－１４４１６０は、以下のアミノ酸配列を有する。
７．６．２．ＴＣＲ－α／β ＡＢＭ
ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、ＴＣＲ－α鎖、ＴＣＲ－β鎖又はＴＣＲ－αβ二量体に特異的に結合するＡＢＭを含み得る。例示的な抗ＴＣＲ－α／β抗体は公知である（例えば、米国特許出願公開第２０１２／００３４２２１号明細書；Ｂｏｒｓｔ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｈｕｍ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２９（３）：１７５－８８（抗体ＢＭＡ０３１を記載している）を参照されたい）。抗体ＢＭＡ０３１のＶＨ、ＶＬ及びＫａｂａｔ ＣＤＲ配列が、表１３に記載される。
一実施形態において、ＡＢＭ２は、抗体ＢＭＡ０３１のＣＤＲ配列を含み得る。他の実施形態において、ＡＢＭ２は、抗体ＢＭＡ０３１のＶＨ及びＶＬ配列を含み得る。
７．６．３．ＴＣＲ－γ／δ ＡＢＭ
ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、ＴＣＲ－γ鎖、ＴＣＲ－δ鎖又はＴＣＲ－γδ二量体に特異的に結合するＡＢＭを含み得る。例示的な抗ＴＣＲ－γ／δ抗体は公知である（例えば、米国特許第５，９８０，８９２号明細書（ＡＴＣＣにアクセッション番号ＨＢ９５７８として寄託されたハイブリドーマによって産生されるδＴＣＳ１を記載している）を参照）。
７．７．ＣＤ２ ＡＢＭ
７．７．１．免疫グロブリンベースのＣＤ２ ＡＢＭ
ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、抗ＣＤ２抗体又はその抗原結合ドメインであるＡＢＭを含み得る。例示的な抗ＣＤ２抗体は公知である（例えば、米国特許第６，８４９，２５８号明細書、中国特許第１０２８２７２８１Ａ号明細書、米国特許出願公開第２００３／０１３９５７９ Ａ１号明細書及び米国特許第５，７９５，５７２号明細書を参照）。表１４は、本開示のＭＢＭで使用するために、抗ＣＤ２抗体又はその抗原結合フラグメントに含めることができる例示的なＣＤＲ、ＶＨ及びＶＬ配列を示す。
Figure 0007664183000221
ある実施形態において、ＣＤ２ ＡＢＭは、ＣＤ２－１のＣＤＲ配列（配列番号５０５～５１０）を含む。ある実施形態において、ＣＤ２ ＡＢＭは、ＣＤ２－１の重鎖及び軽鎖可変配列（配列番号５１１～５１２）を含む。ある実施形態において、ＣＤ２ ＡＢＭは、ｈｕ１ＣＤ２－１の重鎖及び軽鎖可変配列（配列番号５１３～５１４）を含む。ある実施形態において、ＣＤ２ ＡＢＭは、ｈｕ２ＣＤ２－１の重鎖及び軽鎖可変配列（それぞれ配列番号５１１及び５１４）を含む。
他の実施形態において、ＣＤ２ ＡＢＭは、２０１２年５月１６日にＣｈｉｎｅｓｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｃｅｎｔｅｒにアクセッション番号ＣＧＭＣＣ ６１３２で寄託され、中国特許第１０２８２７２８１Ａ号明細書に記載されているハイブリドーマによって産生される抗体９Ｄ１のＣＤＲ配列を含み得る。他の実施形態において、ＣＤ２ ＡＢＭは、１９９９年６月２２日にＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎにアクセッション番号ＰＴＡ－８０２で寄託され、米国特許出願公開第２００３／０１３９５７９Ａ１号明細書に記載されているハイブリドーマによって産生される抗体ＬＯ－ＣＤ２ｂのＣＤＲ配列を含み得る。さらに他の実施形態において、ＣＤ２ ＡＢＭは、１９９３年４月９日にアクセッション番号６９２７７でＡＴＣＣに寄託され、米国特許第５，７９５，５７２号明細書に記載されている組換え大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）にクローニングされた構築物の発現によって産生されるＣＤ２ ＳＦｖ－ＩｇのＣＤＲ配列を含み得る。
他の実施形態において、ＣＤ２ ＡＢＭは、抗体９Ｄ１のＶＨ及びＶＬ配列を含み得る。他の実施形態において、ＣＤ２ ＡＢＭは、抗体ＬＯ－ＣＤ２ｂのＶＨ及びＶＬ配列を含み得る。さらに他の実施形態において、ＣＤ２ ＡＢＭは、ＡＴＣＣアクセッション番号６９２７７を有する組換え大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）にクローニングされた構築物の発現によって産生されるＣＤ２ ＳＦｖ－ＩｇのＶＨ及びＶＬ配列を含み得る。
７．７．２．ＣＤ５８ベースのＣＤ２ＡＢＭ
特定の態様において、本開示は、リガンドであるＣＤ２ＡＢＭを含むＭＢＭを提供する。ＣＤ２ ＡＢＭは、ＬＦＡ－３としても知られる、その天然リガンドがＣＤ５８であるヒトＣＤ２に特異的に結合する。ＣＤ５８／ＬＦＡ－３タンパク質は、様々な細胞型の表面で発現される糖タンパク質であり（Ｄｕｓｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９１、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：２７）、Ｔ細胞とＡＰＣとの相互作用を、抗原依存的及び抗原非依存的方法の両方で仲介する役割を果たす（Ｗａｌｌｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８７、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：９２３）。したがって、特定の態様において、ＣＤ２ ＡＢＭは、ＣＤ５８部分である。本明細書において使用される際、ＣＤ５８部分は、ＣＤ５８のＣＤ２結合部分と少なくとも７０％の配列同一性、例えば、ＣＤ５８のＣＤ２結合部分と少なくとも７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。ヒトＣＤ５８の配列は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別子Ｐ１９２５６（ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｐ１９２５６）を有する。完全長ＣＤ５８のアミノ酸残基３０～１２３を含むＣＤ５８フラグメント（すなわち、以下の表１５でＣＤ５８－６として示される配列）がＣＤ２への結合に十分であることが確立されている。Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９９、Ｃｅｌｌ ９７：７９１－８０３。したがって、特定の態様において、ＣＤ５８部分は、ＣＤ５８のアミノ酸３０～１２３と少なくとも７０％の配列同一性、例えば、ＣＤ５８－６と示されるアミノ酸配列と少なくとも７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。
ＣＤ５８とＣＤ２との間の相互作用は、Ｘ線結晶構造解析及び分子モデリングによってマッピングされている。残基Ｅ２５、Ｋ２９、Ｋ３０、Ｋ３２、Ｄ３３、Ｋ３４、Ｅ３７、Ｄ８４及びＫ８７（成熟ポリペプチドを指す番号付けによる）の置換により、ＣＤ２への結合が減少する。Ｉｋｅｍｉｚｕ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９６：４２８９－９４。したがって、ある実施形態において、ＣＤ５８部分は、Ｅ２５、Ｋ２９、Ｋ３０、Ｋ３２、Ｄ３３、Ｋ３４、Ｅ３７、Ｄ８４及びＫ８７に野生型残基を保持している。
対照的に、以下の置換（完全長ポリペプチドを指す番号付けによる）は、ＣＤ２への結合に影響を与えなかった：Ｆ２９Ｓ；Ｖ３７Ｋ；Ｖ４９Ｑ；Ｖ８６Ｋ；Ｔ１１３Ｓ；及びＬ１２１Ｇ。したがって、ＣＤ５８部分は、前述の置換の１、２、３、４、５又は６つ全てを含み得る。
ある実施形態において、ＣＤ５８部分は、組換え発現時にジスルフィド架橋を形成するシステイン置換の対を含むように操作されている。発現時にジスルフィド架橋を形成するためにシステインで置換することができる例示的なアミノ酸対（全長ポリペプチドを指す番号付けによる）は、（ａ）Ｖ４５Ｃ置換及びＭ１０５Ｃ置換；（ｂ）Ｖ５４Ｃ置換及びＧ８８Ｃ置換；（ｃ）Ｖ４５Ｃ置換及びＭ１１４Ｃ置換；及び（ｄ）Ｗ５６Ｃ置換及びＬ９０Ｃ置換である。
例示的なＣＤ５８部分は、以下の表１５に示される：
Figure 0007664183000222
Figure 0007664183000223
７．７．３．ＣＤ４８ベースのＣＤ２ ＡＢＭ
特定の態様において、本開示は、ＣＤ４８部分であるＣＤ２ ＡＢＭを含むＭＢＭを提供する。本明細書において使用される際、ＣＤ４８部分は、ＣＤ４８のＣＤ２結合部分と少なくとも７０％の配列同一性、例えば、ＣＤ４８のＣＤ２結合部分と少なくとも７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。ヒトＣＤ４８の配列は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別子Ｐ０９３２６（ｗｗｗ．ｕｎｉｐｒｏｔ．ｏｒｇ／ｕｎｉｐｒｏｔ／Ｐ０９３２６）を有し、シグナルペプチド（アミノ酸１～２６）とＧＰＩアンカー（アミノ酸２２１～２４３）を含む。特定の態様において、ＣＤ４８部分は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別子Ｐ０９３２６のアミノ酸２７～２２０からなるアミノ酸配列と少なくとも７０％の配列同一性（例えば、少なくとも７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有するアミノ酸配列を含む。ヒトＣＤ４８は、Ｉｇ様Ｃ２型Ｉドメイン（Ｕｎｉｐｒｏｔ識別子Ｐ０９３２６のアミノ酸２９～１２７）及びＩｇ様Ｃ２型２ドメイン（Ｕｎｉｐｒｏｔ識別子Ｐ０９３２６のアミノ酸１３２～２１２）を有する。したがって、ある実施形態において、ＣＤ４８部分は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別子Ｐ０９３２６のアミノ酸２９～２１２からなるアミノ酸配列と、Ｃ２型Ｉドメイン（Ｕｎｉｐｒｏｔ識別子Ｐ０９３２６のアミノ酸２９～１２７）と、及び／又はＩｇ様Ｃ２型２ドメイン（Ｕｎｉｐｒｏｔ識別子Ｐ０９３２６のアミノ酸１３２～２１２）と少なくとも７０％の配列同一性（例えば、少なくとも７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有するアミノ酸配列を含む。ＣＤ４８部分は、ある実施形態において、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別子Ｐ０９３２６の配列に関連する１つ以上の天然変異体を含み得る。例えば、ＣＤ４８部分は、Ｅ１０２Ｑ置換を含み得る。別の例として、ＣＤ４８部分は、ＣＤ－４８アイソフォーム又はそのＣＤ２結合部分に対応するアミノ酸配列、例えば、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別子Ｐ０９３２６－２を有するアイソフォーム又はそのＣＤ２結合部分を含み得る。
７．８．腫瘍関連抗原ＡＢＭ
ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に特異的に結合するＡＢＭを含み得る。ある実施形態において、ＴＡＡは、ヒトＴＡＡである。抗原は、正常細胞に存在する場合もあるし、存在しない場合もある。特定の実施形態において、ＴＡＡは、正常細胞と比較して、腫瘍細胞上で優先的に発現される又は上方制御される。他の実施形態において、ＴＡＡは、細胞系マーカーである。
特定の実施形態において、ＴＡＡは、正常なＢ細胞と比較して、癌性Ｂ細胞上で発現される又は上方制御される。他の実施形態において、ＴＡＡは、Ｂ細胞の細胞系マーカーである。
任意のタイプのＢ細胞悪性腫瘍が、本開示のＭＢＭによって標的化され得ることが予想される。標的化され得る例示的なタイプのＢ細胞悪性腫瘍には、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）及び多発性骨髄腫が含まれる。ＮＨＬの例としては、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンストレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔灰色帯リンパ腫（ＭＧＺＬ）、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴ型節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫及び原発性滲出液リンパ腫が挙げられる。
ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）によって標的化され得るＴＡＡの例としては、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ１２３、ＣＤ３３、ＣＬＬ１、ＣＤ１３８（シンデカン－１、ＳＤＣ１としても知られる）、ＣＳ１、ＣＤ３８、ＣＤ１３３、ＦＬＴ３、ＣＤ５２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ（ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー１３Ｃ、当技術分野ではＢＡＦＦＲ：Ｂ細胞活性化因子受容体とも呼ばれる）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー１３Ｂ、当技術分野ではＴＡＣＩ：膜貫通活性化因子及びＣＡＭＬインターラクターとも呼ばれる）、ＣＸＣＲ４（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン受容体４）、ＰＤ－Ｌ１（プログラム死－リガンド１）、ＬＹ９（リンパ球抗原９、当技術分野ではＣＤ２２９とも呼ばれる）、ＣＤ２００、ＦＣＧＲ２Ｂ（ＩｇＧ受容体ＩＩｂのＦｃフラグメント、当技術分野では、ＣＤ３２ｂとも呼ばれる）、ＣＤ２１、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ７２、ＣＤ７９ａ及びＣＤ７９ｂが挙げられる。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ１９である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ２０である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ２２である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ１２３である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ３３である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＬＬ１である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ１３８である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＳ１である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ３８である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ１３３である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＦＬＴ３である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ５２である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＸＣＲ４である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＰＤ－Ｌ１である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＬＹ９である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ２００である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ２１である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ２３である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ２４である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ４０Ｌである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ７２である。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ７９ａである。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ７９ｂである。
ＴＡＡ結合ＡＢＭは、例えば抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合フラグメントを含み得る。抗ＴＡＡ抗体又は抗原結合フラグメントは、例えば表１６に記載される抗体のＣＤＲ配列を含み得る。ある実施形態において、抗ＴＡＡ抗体又はその抗原結合ドメインは、表１６に記載される抗体の重鎖及び軽鎖可変領域配列を有する。
Figure 0007664183000224
Figure 0007664183000225
特定の実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ１９及びＣＤ２０から選択される。ある実施形態において、ＴＡＡは、ＣＤ１９である。ＣＤ１９は、ヒトＢ細胞マーカーであり、成熟Ｂ細胞には見られるが、形質細胞には見られない。ＣＤ１９は、初期のプレＢ細胞の発達中に発現され、形質細胞の分化まで残存する。ＣＤ１９は、正常なＢ細胞及び癌性Ｂ細胞の両方で発現され、その異常な増殖は、Ｂ細胞リンパ腫を引き起こし得る。例えば、ＣＤ１９は、限定はされないが、非ホジキンリンパ腫（Ｂ－ＮＨＬ）、慢性リンパ性白血病及び急性リンパ芽球性白血病を含むＢ細胞系統の癌で発現される。
特定の態様において、ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、ＣＤ１９に特異的に結合するＡＢＭ３を含む。ＣＤ１９に特異的に結合するＡＢＭに組み込まれ得る例示的なＣＤＲ及び可変ドメイン配列が以下の表１７に記載される。
特定の態様において、ＡＢＭ３は、表１７に記載されるＣＤ１９－Ｈ１、ＣＤ１９－Ｈ２Ａ及びＣＤ１９－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲと、表１７に記載されるＣＤ１９－Ｌ１、ＣＤ１９－Ｌ２及びＣＤ１９－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲとを含む。一実施形態において、ＡＢＭ３は、表１７に記載されるＶＨＡのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、表１７に記載されるＶＬＡのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む。
他の態様において、ＡＢＭ３は、表１７に記載されるＣＤ１９－Ｈ１、ＣＤ１９－Ｈ２Ｂ及びＣＤ１９－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲと、表１７に記載されるＣＤ１９－Ｌ１、ＣＤ１９－Ｌ２及びＣＤ１９－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲとを含む。一実施形態において、ＡＢＭ３は、表１７に記載されるＶＨＢのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、表１７に記載されるＶＬＢのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む。
さらなる態様において、ＡＢＭ３は、表１７に記載されるＣＤ１９－Ｈ１、ＣＤ１９－Ｈ２Ｃ及びＣＤ１９－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲと、表１７に記載されるＣＤ１９－Ｌ１、ＣＤ１９－Ｌ２及びＣＤ１９－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲとを含む。一実施形態において、ＡＢＭ３は、表１７に記載されるＶＨＣのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、表１７に記載されるＶＬＢのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む。
さらなる態様において、ＡＢＭ３は、表１７に記載されるＣＤ１９－Ｈ１、ＣＤ１９－Ｈ２Ｄ及びＣＤ１９－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲと、表１７に記載されるＣＤ１９－Ｌ１、ＣＤ１９－Ｌ２及びＣＤ１９－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲとを含む。一実施形態において、ＡＢＭ３は、表１７に記載されるＶＨＤのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、表１７に記載されるＶＬＢのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む。
なおさらなる態様において、ＡＢＭ３は、ｓｃＦＶの形態である。例示的な抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖは、表１７に記載されるＣＤ１９－ｓｃＦｖ１からＣＤ１９－ｓｃＦｖ１２のいずれか１つのアミノ酸配列を含む。
７．９．核酸及び宿主細胞
別の態様において、本開示は、本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）をコードする核酸（すなわちポリヌクレオチド）を提供する。ある実施形態において、ＭＢＭは、単一の核酸によってコードされる。他の実施形態において、ＭＢＭは、複数（例えば、２つ、３つ、４つ又はそれを超える）の核酸によってコードされる。
単一の核酸は、単一のポリペプチド鎖を含むＭＢＭ、２つ以上のポリペプチド鎖を含むＭＢＭ又は３つ以上のポリペプチド鎖を含むＭＢＭの部分をコードし得る（例えば、単一の核酸は、３つ、４つ若しくはそれを超えるポリペプチド鎖を含むＴＢＭの２つのポリペプチド鎖又は４つ以上のポリペプチド鎖を含むＴＢＭの３つのポリペプチド鎖をコードし得る）。発現の別個の制御のために、２つ以上のポリペプチド鎖をコードするオープンリーディングフレームは、別個の転写調節要素（例えば、プロモーター及び／又はエンハンサー）の制御下にあり得る。２つ以上のポリペプチドをコードするオープンリーディングフレームはまた、同じ転写調節要素によって制御され、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）配列によって分離されて、別個のポリペプチドへの翻訳を可能にし得る。
ある実施形態において、２つ以上のポリペプチド鎖を含むＭＢＭは、２つ以上の核酸によってコードされる。ＭＢＭをコードする核酸の数は、ＭＢＭ中のポリペプチド鎖の数以下であり得る（例えば、２つ以上のポリペプチド鎖が単一の核酸によってコードされる場合）。
核酸は、ＤＮＡ又はＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）であり得る。
別の態様において、本開示は、本開示の核酸を含有する宿主細胞及びベクターを提供する。核酸は、本明細書において以下により詳細に記載されるように、同じ宿主細胞又は別個の宿主細胞中に存在する単一のベクター又は別個のベクター中に存在し得る。
７．９．１．ベクター
本開示は、本明細書に記載されるＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）又はＭＢＭ構成要素をコードするヌクレオチド配列を含むベクターを提供する。一実施形態において、ベクターは、本明細書に記載される免疫グロブリンベースのＡＢＭをコードするヌクレオチドを含む。一実施形態において、ベクターは、本明細書に記載されるＦｃドメインをコードするヌクレオチドを含む。一実施形態において、ベクターは、本明細書に記載される組み換え非免疫グロブリンベースのＡＢＭをコードするヌクレオチドを含む。ベクターは、１つ以上のＡＢＭ、１つ以上のＦｃドメイン、１つ以上の非免疫グロブリンベースのＡＢＭ又はそれらの任意の組合せをコードし得る（例えば、複数の構成要素又は部分構成要素が単一のポリペプチド鎖としてコードされる場合）。一実施形態において、ベクターは、本明細書に記載されるヌクレオチド配列を含む。ベクターとしては、限定はされないが、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージ又は酵母人工染色体（ＹＡＣ）が挙げられる。
多くのベクター系が用いられ得る。例えば、ある種類のベクターは、例えば、ウシパピローマウイルス、ポリオーマウイルス、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、バキュロウイルス、レトロウイルス（ラウス肉腫ウイルス、ＭＭＴＶ又はＭＯＭＬＶ）又はＳＶ４０ウイルスなどの動物ウイルスに由来するＤＮＡ要素を用いる。別の種類のベクターは、セムリキフォレストウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス及びフラビウイルスなどのＲＮＡウイルスに由来するＲＮＡ要素を用いる。
さらに、ＤＮＡを染色体中に安定的に取り込んだ細胞は、トランスフェクトされた宿主細胞の選択を可能にする１つ以上のマーカーを導入することによって選択され得る。マーカーは、例えば、栄養要求性宿主に対する原栄養性、殺生物剤耐性（例えば、抗生物質）又は銅などの重金属に対する耐性を提供し得る。選択可能なマーカー遺伝子は、発現されるべきＤＮＡ配列に直接連結されるか、又は同時形質転換によって同じ細胞中に導入され得る。さらなる要素は、ｍＲＮＡの最適な合成にも必要とされ得る。これらの要素は、スプライスシグナル並びに転写プロモーター、エンハンサー及び終結シグナルを含み得る。
構築物を含有する発現ベクター又はＤＮＡ配列が発現のために調製されると、発現ベクターは、適切な宿主細胞中にトランスフェクト又は導入され得る。例えば、原形質融合、リン酸カルシウム沈殿、エレクトロポレーション、レトロウイルス導入、ウイルストランスフェクション、遺伝子銃、脂質に基づくトランスフェクション又は他の従来の技術などの様々な技術がこれを行うのに用いられ得る。得られるトランスフェクトされた細胞を培養し、発現されたポリペプチドを回収するための方法及び条件は、当業者に公知であり、本明細書に基づいて、用いられる特定の発現ベクター及び哺乳動物宿主細胞に応じて変化又は最適化され得る。
７．９．２．細胞
本開示は、本開示の核酸を含む宿主細胞も提供する。
一実施形態において、宿主細胞は、本明細書に記載される１つ以上の核酸を含むように遺伝子組み換えされる。
一実施形態において、宿主細胞は、発現カセットを用いることによって遺伝子組み換えされる。「発現カセット」という語句は、このような配列と適合する宿主における遺伝子の発現に影響を与えることが可能なヌクレオチド配列を指す。このようなカセットは、プロモーター、イントロンを有する又は有さないオープンリーディングフレーム及び終結シグナルを含み得る。例えば、誘導性プロモーターなど、発現を行うのに必要な又は有用なさらなる因子も使用され得る。
本開示は、本明細書に記載されるベクターを含む宿主細胞も提供する。
細胞は、限定はされないが、真核細胞、細菌細胞、昆虫細胞又はヒト細胞であり得る。好適な真核細胞としては、限定はされないが、Ｖｅｒｏ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＣＯＳ細胞、ＣＨＯ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＢＨＫ細胞及びＭＤＣＫＩＩ細胞が挙げられる。好適な昆虫細胞としては、限定はされないが、Ｓｆ９細胞が挙げられる。
７．１０．抗体－薬物コンジュゲート
ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、例えば、リンカーを介して薬物部分にコンジュゲートされ得る。このようなコンジュゲートは、ＡＢＭの１つ以上（又は全て）が非免疫グロブリン足場に基づき得ることにもかかわらず、便宜上、本明細書において抗体－薬物コンジュゲート（又は「ＡＤＣ」）と呼ばれる。
特定の態様において、薬物部分は、細胞傷害性又は細胞増殖抑制作用を発揮する。一実施形態において、薬物部分は、マイタンシノイド、キネシン様タンパク質ＫＩＦ１１阻害剤、Ｖ－ＡＴＰアーゼ（液胞型Ｈ＋ －ＡＴＰアーゼ）阻害剤、アポトーシス促進剤、Ｂｃｌ２（Ｂ細胞リンパ腫２）阻害剤、ＭＣＬ１（骨髄細胞白血病１）阻害剤、ＨＳＰ９０（熱ショックタンパク質９０）阻害剤、ＩＡＰ（アポトーシスの阻害剤）阻害剤、ｍＴＯＲ（ラパマイシンの機構的標的）阻害剤、微小管安定剤、微小管不安定化剤、オーリスタチン、ドラスタチン、ＭｅｔＡＰ（メチオニンアミノペプチダーゼ）、ＣＲＭ１（染色体維持１）阻害剤、ＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ミトコンドリアにおけるホスホリル移動反応の阻害剤、タンパク質合成阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＣＤＫ２（サイクリン依存性キナーゼ２）阻害剤、ＣＤＫ９（サイクリン依存性キナーゼ９）阻害剤、キネシン阻害剤、ＨＤＡＣ（ヒストンデアセチラーゼ）阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＤＮＡ小溝結合剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤又はＤＨＦＲ（ジヒドロ葉酸レダクターゼ）阻害剤から選択される。
一実施形態において、リンカーは、切断性リンカー、非切断性リンカー、親水性リンカー、プロチャージリンカー又はジカルボン酸ベースのリンカーから選択される。
ある実施形態において、ＡＤＣは、構造式（Ｉ）：
［Ｄ－Ｌ－ＸＹ］ｎ－Ａｂ
で表される化合物又はその塩であり、式中、各「Ｄ」が、互いに独立して、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤（「薬物」）を表し；各「Ｌ」が、互いに独立して、リンカーを表し；「Ａｂ」が、本明細書に記載されるＭＢＭを表し；各「ＸＹ」が、リンカー上の官能基Ｒｘと抗体上の「相補的な」官能基Ｒｙとの間に形成される連結を表し、ｎが、ＡＤＣに連結される薬物の数又はＡＤＣの薬物対抗体比（ＤＡＲ）を表す。
ＡＤＣを含み得る様々な抗体（Ａｂ）のある実施形態は、上述されるＭＢＭの様々な実施形態を含む。
構造式（Ｉ）のＡＤＣ及び／又は塩のある実施形態において、各Ｄが同じであり、且つ／又は各Ｌが同じである。
本開示のＡＤＣを含み得る細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤（Ｄ）及びリンカー（Ｌ）のある実施形態並びにＡＤＣに連結される細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤の数が以下により詳細に記載される。
７．１０．１．細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤
細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤は、細胞、特に癌細胞及び／又は腫瘍細胞の成長及び／又は複製を阻害し、且つ／又は細胞、特に癌細胞及び／又は腫瘍細胞を死滅させることが知られている任意の薬剤であり得る。細胞傷害特性及び／又は細胞増殖抑制特性を有する多くの薬剤が文献において公知である。細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤の種類の非限定的な例としては、例として、限定はされないが、放射性核種、アルキル化剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ＤＮＡ挿入剤（例えば、小溝結合剤などの溝結合剤）、ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗剤、細胞周期調節剤、キナーゼ阻害剤、タンパク質合成阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ミトコンドリア阻害剤及び抗有糸分裂剤が挙げられる。
これらの様々な種類のいくつかの中の薬剤の特定の非限定的な例が以下に示される。
アルキル化剤：アサレイ（ａｓａｌｅｙ）（（Ｌ－ロイシン、Ｎ－［Ｎ－アセチル－４－［ビス－（２－クロロエチル）アミノ］－ＤＬ－フェニルアラニル］－、エチルエステル；ＮＳＣ １６７７８０；ＣＡＳ登録番号３５７７８９７））；ＡＺＱ（（１，４－シクロヘキサジエン－１，４－ジカルバミン酸、２，５－ビス（１－アジリジニル）－３，６－ジオキソ－、ジエチルエステル；ＮＳＣ １８２９８６；ＣＡＳ登録番号５７９９８６８２））；ＢＣＮＵ（（Ｎ，Ｎ’－ビス（２－クロロエチル）－Ｎ－ニトロソウレア；ＮＳＣ ４０９９６２；ＣＡＳ登録番号１５４９３８））；ブスルファン（１，４－ブタンジオールジメタンスルホネート；ＮＳＣ ７５０；ＣＡＳ登録番号５５９８１）；（カルボキシフタラト）白金（ＮＳＣ ２７１６４；ＣＡＳ登録番号６５２９６８１３）；ＣＢＤＣＡ（（シス－（１，１－シクロブタンジカルボキシラト）ジアミン白金（ＩＩ））；ＮＳＣ ２４１２４０；ＣＡＳ登録番号４１５７５９４４））；ＣＣＮＵ（（Ｎ－（２－クロロエチル）－Ｎ’－シクロヘキシル－Ｎ－ニトロソウレア；ＮＳＣ ７９０３７；ＣＡＳ登録番号１３０１０４７４））；ＣＨＩＰ（イプロプラチン；ＮＳＣ ２５６９２７）；クロラムブシル（ＮＳＣ ３０８８；ＣＡＳ登録番号３０５０３３）；クロロゾトシン（（２－［［［（２－クロロエチル）ニトロソアミノ］カルボニル］アミノ］－２－デオキシ－Ｄ－グルコピラノース；ＮＳＣ １７８２４８；ＣＡＳ登録番号５４７４９９０５））；シス－白金（シスプラチン；ＮＳＣ １１９８７５；ＣＡＳ登録番号１５６６３２７１）；クロメソン（ＮＳＣ ３３８９４７；ＣＡＳ登録番号８８３４３７２０）；シアノモルホリノドキソルビシン（ＮＣＳ ３５７７０４；ＣＡＳ登録番号８８２５４０７３）；シクロジソン（ＮＳＣ ３４８９４８；ＣＡＳ登録番号９９５９１７３８）；ジアンヒドロガラクチトール（５，６－ジエポキシズルシトール；ＮＳＣ １３２３１３；ＣＡＳ登録番号２３２６１２０３）；フルオロドーパン（ｆｌｕｏｒｏｄｏｐａｎ）（（５－［（２－クロロエチル）－（２－フルオロエチル）アミノ］－６－メチル－ウラシル；ＮＳＣ ７３７５４；ＣＡＳ登録番号８３４９１３）；ヘプスルファム（ＮＳＣ ３２９６８０；ＣＡＳ登録番号９６８９２５７８）；ヒカントン（ＮＳＣ １４２９８２；ＣＡＳ登録番号２３２５５９３８）；メルファラン（ＮＳＣ ８８０６；ＣＡＳ登録番号３２２３０７２）；メチルＣＣＮＵ（（１－（２－クロロエチル）－３－（トランス－４－メチルシクロヘキサン）－１－ニトロソウレア；ＮＳＣ ９５４４１；１３９０９０９６）；マイトマイシンＣ（ＮＳＣ ２６９８０；ＣＡＳ登録番号５００７７）；ミトゾラミド（ｍｉｔｏｚｏｌａｍｉｄｅ）（ＮＳＣ ３５３４５１；ＣＡＳ登録番号８５６２２９５３）；ナイトロジェンマスタード（（ビス（２－クロロエチル）メチルアミン塩酸塩；ＮＳＣ ７６２；ＣＡＳ登録番号５５８６７）；ＰＣＮＵ（（１－（２－クロロエチル）－３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－ニトロソウレア；ＮＳＣ ９５４６６；ＣＡＳ登録番号１３９０９０２９））；ピペラジンアルキル化剤（（１－（２－クロロエチル）－４－（３－クロロプロピル）－ピペラジン二塩酸塩；ＮＳＣ ３４４００７））；ピペラジンジオン（ＮＳＣ １３５７５８；ＣＡＳ登録番号４１１０９８０２）；ピポブロマン（（Ｎ，Ｎ－ビス（３－ブロモプロピオニル）ピペラジン；ＮＳＣ ２５１５４；ＣＡＳ登録番号５４９１１））；ポルフィロマイシン（Ｎ－メチルマイトマイシンＣ；ＮＳＣ ５６４１０；ＣＡＳ登録番号８０１５２５）；スピロヒダントインマスタード（ＮＳＣ １７２１１２；ＣＡＳ登録番号５６６０５１６４）；テロキシロン（イソシアヌル酸トリグリシジル；ＮＳＣ ２９６９３４；ＣＡＳ登録番号２４５１６２９）；テトラプラチン（ＮＳＣ ３６３８１２；ＣＡＳ登録番号６２８１６９８２）；チオ－テパ（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’－トリ－１，２－エタンジイルチオホスホラミド；ＮＳＣ ６３９６；ＣＡＳ登録番号５２２４４）；トリエチレンメラミン（ＮＳＣ ９７０６；ＣＡＳ登録番号５１１８３）；ウラシルナイトロジェンマスタード（デスメチルドーパン（ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ）；ＮＳＣ ３４４６２；ＣＡＳ登録番号６６７５１）；Ｙｏｓｈｉ－８６４（（ビス（３－メシルオキシプロピル）アミン塩酸塩；ＮＳＣ １０２６２７；ＣＡＳ登録番号３４５８２２８）。
トポイソメラーゼＩ阻害剤：カンプトテシン（ＮＳＣ ９４６００；ＣＡＳ登録番号７６８９－０３－４）；様々なカンプトテシン誘導体及び類似体（例えば、ＮＳＣ １００８８０、ＮＳＣ ６０３０７１、ＮＳＣ １０７１２４、ＮＳＣ ６４３８３３、ＮＳＣ ６２９９７１、ＮＳＣ ２９５５００、ＮＳＣ ２４９９１０、ＮＳＣ ６０６９８５、ＮＳＣ ７４０２８、ＮＳＣ １７６３２３、ＮＳＣ ２９５５０１、ＮＳＣ ６０６１７２、ＮＳＣ ６０６１７３、ＮＳＣ ６１０４５８、ＮＳＣ ６１８９３９、ＮＳＣ ６１０４５７、ＮＳＣ ６１０４５９、ＮＳＣ ６０６４９９、ＮＳＣ ６１０４５６、ＮＳＣ ３６４８３０及びＮＳＣ ６０６４９７）；モルホリンイソキソルビシン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｉｓｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）（ＮＳＣ ３５４６４６；ＣＡＳ登録番号８９１９６０４３）；ＳＮ－３８（ＮＳＣ ６７３５９６；ＣＡＳ登録番号８６６３９－５２－３）。
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤：ドキソルビシン（ＮＳＣ １２３１２７；ＣＡＳ登録番号２５３１６４０９）；アモナフィド（ベンズイソキノリンジオン；ＮＳＣ ３０８８４７；ＣＡＳ登録番号６９４０８８１７）；ｍ－ＡＭＳＡ（（４’－（９－アクリジニルアミノ）－３’－メトキシメタンスルホンアニリド；ＮＳＣ ２４９９９２；ＣＡＳ登録番号５１２６４１４３））；アントラピラゾール誘導体（（ＮＳＣ ３５５６４４）；エトポシド（ＶＰ－１６；ＮＳＣ １４１５４０；ＣＡＳ登録番号３３４１９４２０）；ピラゾロアクリジン（（ピラゾロ［３，４，５－ｋｌ］アクリジン－２（６Ｈ）－プロパンアミン、９－メトキシ－Ｎ、Ｎ－ジメチル－５－ニトロ－、モノメタンスルホネート；ＮＳＣ ３６６１４０；ＣＡＳ登録番号９９００９２１９）；ビサントレン塩酸塩（ＮＳＣ ３３７７６６；ＣＡＳ登録番号７１４３９６８４）；ダウノルビシン（ＮＳＣ ８２１１５１；ＣＡＳ登録番号２３５４１５０６）；デオキシドキソルビシン（ＮＳＣ ２６７４６９；ＣＡＳ登録番号６３９５００６１）；ミトキサントロン（ＮＳＣ ３０１７３９；ＣＡＳ登録番号７０４７６８２３）；メノガリル（ＮＳＣ ２６９１４８；ＣＡＳ登録番号７１６２８９６１）；Ｎ，Ｎ－ジベンジルダウノマイシン（ＮＳＣ ２６８２４２；ＣＡＳ登録番号７０８７８５１２）；オキサントラゾール（ＮＳＣ ３４９１７４；ＣＡＳ登録番号１０５１１８１２５）；ルビダゾン（ＮＳＣ １６４０１１；ＣＡＳ登録番号３６５０８７１１）；テニポシド（ＶＭ－２６；ＮＳＣ １２２８１９；ＣＡＳ登録番号２９７６７２０２）。
ＤＮＡ挿入剤：アントラマイシン（ＣＡＳ登録番号４８０３２７４）；チカマイシンＡ（ＣＡＳ登録番号８９６７５３７６）；トメイマイシン（ＣＡＳ登録番号３５０５０５５６）；ＤＣ－８１（ＣＡＳ登録番号８１３０７２４６）；シビロマイシン（ＣＡＳ登録番号１２６８４３３２）；ピロロベンゾジアゼピン誘導体（ＣＡＳ登録番号９４５４９００９５）；ＳＧＤ－１８８２（（Ｓ）－２－（４－アミノフェニル）－７－メトキシ－８－（３－４（Ｓ）－７－メトキシ－２－（４－メトキシフェニル）－－５－オキソ－５，１１ａ－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－８－イル）オキシ）プロポキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５（１１ａＨ）－オン）；ＳＧ２０００（ＳＪＧ－１３６；（１１ａＳ，１１ａ’Ｓ）－８，８’－（プロパン－１，３－ジイルビス（オキシ））ビス（７－メトキシ－２－メチレン－２，３－－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－５（１１ａＨ）－オン）；ＮＳＣ ６９４５０１；ＣＡＳ登録番号２３２９３１５７６）。
ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗剤：Ｌ－アラノシン（ＮＳＣ １５３３５３；ＣＡＳ登録番号５９１６３４１６）；５－アザシチジン（ＮＳＣ １０２８１６；ＣＡＳ登録番号３２０６７２）；５－フルオロウラシル（ＮＳＣ １９８９３；ＣＡＳ登録番号５１２１８）；アシビシン（ＮＳＣ １６３５０１；ＣＡＳ登録番号４２２２８９２２）；アミノプテリン誘導体Ｎ－［２－クロロ－５－［［（２，４－ジアミノ－５－メチル－６－キナゾリニル）メチル］アミノ］ベンゾイル－］Ｌ－アスパラギン酸（ＮＳＣ １３２４８３）；アミノプテリン誘導体Ｎ－［４－［［（２，４－ジアミノ－５－エチル－６－キナゾリニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］Ｌ－アスパラギン酸（ＮＳＣ １８４６９２）；アミノプテリン誘導体Ｎ－［２－クロロ－４－［［（２，４－ジアミノ－６－プテリジニル）メチル］アミノ］ベンゾイル］Ｌ－アスパラギン酸一水和物（ＮＳＣ １３４０３３）；アンチフォ（ａｎｔｉｆｏ）（（Ｎα－（４－アミノ－４－デオキシプテロイル）－Ｎ７－ヘミフタロイル－Ｌ－オルニチン；ＮＳＣ ６２３０１７））；ベイカーの可溶性アンチフォル（Ｂａｋｅｒ’ｓ ｓｏｌｕｂｌｅ ａｎｔｉｆｏｌ）（ＮＳＣ １３９１０５；ＣＡＳ登録番号４１１９１０４２）；ジクロルアリルローソン（ｌａｗｓｏｎｅ）（（２－（３，３－ジクロロアリル）－３－ヒドロキシ－１，４－ナフトキノン；ＮＳＣ １２６７７１；ＣＡＳ登録番号３６４１７１６０）；ブレキナル（ＮＳＣ ３６８３９０；ＣＡＳ登録番号９６２０１８８６）；フトラフル（（プロドラッグ；５－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２－フリル）－ウラシル；ＮＳＣ １４８９５８；ＣＡＳ登録番号３７０７６６８９）；５，６－ジヒドロ－５－アザシチジン（ＮＳＣ ２６４８８０；ＣＡＳ登録番号６２４０２３１７）；メトトレキサート（ＮＳＣ ７４０；ＣＡＳ登録番号５９０５２）；メトトレキサート誘導体（Ｎ－［［４－［［（２，４－ジアミノ－６－プテリジニル）メチル］メチルアミノ］－１－ナフタレニル］カルボニル］Ｌ－グルタミン酸；ＮＳＣ １７４１２１）；ＰＡＬＡ（（Ｎ－（ホスホノアセチル）－Ｌ－アスパルテート；ＮＳＣ ２２４１３１；ＣＡＳ登録番号６０３４２５５６５）；ピラゾフリン（ＮＳＣ １４３０９５；ＣＡＳ登録番号３０８６８３０５）；トリメトレキサート（ＮＳＣ ３５２１２２；ＣＡＳ登録番号８２９５２６４５）。
ＤＮＡ代謝拮抗剤：３－ＨＰ（ＮＳＣ ９５６７８；ＣＡＳ登録番号３８１４７９７）；２’－デオキシ－５－フルオロウリジン（ＮＳＣ ２７６４０；ＣＡＳ登録番号５０９１９）；５－ＨＰ（ＮＳＣ １０７３９２；ＣＡＳ登録番号１９４９４８９４）；α－ＴＧＤＲ（α－２’－デオキシ－６－チオグアノシン；ＮＳＣ ７１８５１ ＣＡＳ登録番号２１３３８１５）；アフィディコリングリシネート（ＮＳＣ ３０３８１２；ＣＡＳ登録番号９２８０２８２２）；ａｒａ Ｃ（シトシンアラビノシド；ＮＳＣ ６３８７８；ＣＡＳ登録番号６９７４９）；５－アザ－２’－デオキシシチジン（ＮＳＣ １２７７１６；ＣＡＳ登録番号２３５３３３５）；β－ＴＧＤＲ（β－２’－デオキシ－６－チオグアノシン；ＮＳＣ ７１２６１；ＣＡＳ登録番号７８９６１７）；シクロシチジン（ＮＳＣ １４５６６８；ＣＡＳ登録番号１０２１２２５６）；グアナゾール（ＮＳＣ １８９５；ＣＡＳ登録番号１４５５７７２）；ヒドロキシウレア（ＮＳＣ ３２０６５；ＣＡＳ登録番号１２７０７１）；イノシングリコジアルデヒド（ＮＳＣ １１８９９４；ＣＡＳ登録番号２３５９０９９０）；マクベシンＩＩ（ＮＳＣ ３３０５００；ＣＡＳ登録番号７３３４１７３８）；ピラゾロイミダゾール（ＮＳＣ ５１１４３；ＣＡＳ登録番号６７１４２９０）；チオグアニン（ＮＳＣ ７５２；ＣＡＳ登録番号１５４４２７）；チオプリン（ＮＳＣ ７５５；ＣＡＳ登録番号５０４４２）。
細胞周期調節剤：シリビニン（ＣＡＳ登録番号２２８８８－７０－６）；エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ；ＣＡＳ登録番号９８９５１５）；プロシアニジン誘導体（例えば、プロシアニジンＡ１［ＣＡＳ登録番号１０３８８３０３０］、プロシアニジンＢ１［ＣＡＳ登録番号２０３１５２５７］、プロシアニジンＢ４［ＣＡＳ登録番号２９１０６５１２］、アレカタンニンＢ１［ＣＡＳ登録番号７９７６３２８３］）；イソフラボン（例えば、ゲニステイン［４’，５，７－トリヒドロキシイソフラボン；ＣＡＳ登録番号４４６７２０］、ダイゼイン［４’，７－ジヒドロキシイソフラボン、ＣＡＳ登録番号４８６６６８］；インドール－３－カルビノール（ＣＡＳ登録番号７０００６１）；ケルセチン（ＮＳＣ ９２１９；ＣＡＳ登録番号１１７３９５）；エストラムスチン（ＮＳＣ ８９２０１；ＣＡＳ登録番号２９９８５７４）；ノコダゾール（ＣＡＳ登録番号３１４３０１８９）；ポドフィロトキシン（ＣＡＳ登録番号５１８２８５）；ビノレルビンタートレート（ＮＳＣ ６０８２１０；ＣＡＳ登録番号１２５３１７３９７）；クリプトフィシン（ＮＳＣ ６６７６４２；ＣＡＳ登録番号１２４６８９６５２）。
キナーゼ阻害剤：アファチニブ（ＣＡＳ登録番号８５０１４０７２６）；アキシチニブ（ＣＡＳ登録番号３１９４６０８５０）；ＡＲＲＹ－４３８１６２（ビニメチニブ）（ＣＡＳ登録番号６０６１４３８９９）；ボスチニブ（ＣＡＳ登録番号３８０８４３７５４）；カボザンチニブ（ＣＡＳ登録番号１１４０９０９４８３）；セリチニブ（ＣＡＳ登録番号１０３２９００２５６）；クリゾチニブ（ＣＡＳ登録番号８７７３９９５２５）；ダブラフェニブ（ＣＡＳ登録番号１１９５７６５４５７）；ダサチニブ（ＮＳＣ ７３２５１７；ＣＡＳ登録番号３０２９６２４９８）；エルロチニブ（ＮＳＣ ７１８７８１；ＣＡＳ登録番号１８３３１９６９９）；エベロリムス（ＮＳＣ ７３３５０４；ＣＡＳ登録番号１５９３５１６９６）；ホスタマチニブ（ＮＳＣ ７４５９４２；ＣＡＳ登録番号９０１１１９３５５）；ゲフィチニブ（ＮＳＣ ７１５０５５；ＣＡＳ登録番号１８４４７５３５２）；イブルチニブ（ＣＡＳ登録番号９３６５６３９６１）；イマチニブ（ＮＳＣ ７１６０５１；ＣＡＳ登録番号２２０１２７５７１）；ラパチニブ（ＣＡＳ登録番号３８８０８２７８８）；レンバチニブ（ＣＡＳ登録番号８５７８９０３９２）；ムブリチニブ（ＣＡＳ ３６６０１７０９６）；ニロチニブ（ＣＡＳ登録番号９２３２８８９５３）；ニンテダニブ（ＣＡＳ登録番号６５６２４７１７５）；パルボサイクリブ（ＣＡＳ登録番号５７１１９０３０２）；パゾパニブ（ＮＳＣ ７３７７５４；ＣＡＳ登録番号６３５７０２６４６）；ペガプタニブ（ＣＡＳ登録番号２２２７１６８６１）；ポナチニブ（ＣＡＳ登録番号１１１４５４４３１８）；ラパマイシン（ＮＳＣ ２２６０８０；ＣＡＳ登録番号５３１２３８８９）；レゴラフェニブ（ＣＡＳ登録番号７５５０３７０３７）；ＡＰ ２３５７３（リダフォロリムス）（ＣＡＳ登録番号５７２９２４５４０）；ＩＮＣＢ０１８４２４（ルキソリチニブ）（ＣＡＳ登録番号１０９２９３９１７７）；ＡＲＲＹ－１４２８８６（セルメチニブ）（ＮＳＣ ７４１０７８；ＣＡＳ登録番号６０６１４３－５２－６）；シロリムス（ＮＳＣ ２２６０８０；ＣＡＳ登録番号５３１２３８８９）；ソラフェニブ（ＮＳＣ ７２４７７２；ＣＡＳ登録番号４７５２０７５９１）；スニチニブ（ＮＳＣ ７３６５１１；ＣＡＳ登録番号３４１０３１５４７）；トファシチニブ（ＣＡＳ登録番号４７７６００７５２）；テムシロリムス（ＮＳＣ ６８３８６４；ＣＡＳ登録番号１６３６３５０４３）；トラメチニブ（ＣＡＳ登録番号８７１７００１７３）；バンデタニブ（ＣＡＳ登録番号４４３９１３７３３）；ベムラフェニブ（ＣＡＳ登録番号９１８５０４６５１）；ＳＵ６６５６（ＣＡＳ登録番号３３０１６１８７０）；ＣＥＰ－７０１（レスタウルチニブ）（ＣＡＳ登録番号１１１３５８８８４）；ＸＬ０１９（ＣＡＳ登録番号９４５７５５５６６）；ＰＤ－３２５９０１（ＣＡＳ登録番号３９１２１０１０９）；ＰＤ－９８０５９（ＣＡＳ登録番号１６７８６９２１８）；ＰＩ－１０３（ＣＡＳ登録番号３７１９３５７４９）、ＰＰ２４２（ＣＡＳ登録番号１０９２３５１６７１）、ＰＰ３０（ＣＡＳ登録番号１０９２７８８０９４）、トリン１（ＣＡＳ登録番号１２２２９９８３６８）、ＬＹ２９４００２（ＣＡＳ登録番号１５４４４７３６６）、ＸＬ－１４７（ＣＡＳ登録番号９３４５２６８９３）、ＣＡＬ－１２０（ＣＡＳ登録番号８７０２８１３４８）、ＥＴＰ－４５６５８（ＣＡＳ登録番号１１９８３５７７９７）、ＰＸ ８６６（ＣＡＳ登録番号５０２６３２６６８）、ＧＤＣ－０９４１（ＣＡＳ登録番号９５７０５４３０７）、ＢＧＴ２２６（ＣＡＳ登録番号１２４５５３７６８１）、ＢＥＺ２３５（ＣＡＳ登録番号９１５０１９６５７）、ＸＬ－７６５（ＣＡＳ登録番号９３４４９３７６２）を含むＡＴＰ競合ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤。
タンパク質合成阻害剤：アクリフラビン（ＣＡＳ登録番号６５５８９７００）；アミカシン（ＮＳＣ １７７００１；ＣＡＳ登録番号３９８３１５５５）；アルベカシン（ＣＡＳ登録番号５１０２５８５５）；アストロマイシン（ＣＡＳ登録番号５５７７９０６１）；アジスロマイシン（ＮＳＣ ６４３７３２；ＣＡＳ登録番号８３９０５０１５）；ベカナマイシン（ＣＡＳ登録番号４６９６７６８）；クロルテトラサイクリン（ＮＳＣ １３２５２；ＣＡＳ登録番号６４７２２）；クラリスロマイシン（ＮＳＣ ６４３７３３；ＣＡＳ登録番号８１１０３１１９）；クリンダマイシン（ＣＡＳ登録番号１８３２３４４９）；クロモサイクリン（ＣＡＳ登録番号１１８１５４０）；シクロヘキシミド（ＣＡＳ登録番号６６８１９）；ダクチノマイシン（ＮＳＣ ３０５３；ＣＡＳ登録番号５０７６０）；ダルホプリスチン（ＣＡＳ登録番号１１２３６２５０２）；デメクロサイクリン（ＣＡＳ登録番号１２７３３３）；ジベカシン（ＣＡＳ登録番号３４４９３９８６）；ジヒドロストレプトマイシン（ＣＡＳ登録番号１２８４６１）；ジリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号６２０１３０４１）；ドキシサイクリン（ＣＡＳ登録番号１７０８６２８１）；エメチン（ＮＳＣ ３３６６９；ＣＡＳ登録番号４８３１８１）；エリスロマイシン（ＮＳＣ ５５９２９；ＣＡＳ登録番号１１４０７８）；フルリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号８３６６４２０８）；フラマイセチン（ネオマイシンＢ；ＣＡＳ登録番号１１９０４０）；ゲンタマイシン（ＮＳＣ ８２２６１；ＣＡＳ登録番号１４０３６６３）；チゲサイクリン（ＣＡＳ登録番号２２０６２００９７）などのグリシルサイクリン；ハイグロマイシンＢ（ＣＡＳ登録番号３１２８２０４９）；イセパマイシン（ＣＡＳ登録番号６７８１４７６０）；ジョサマイシン（ＮＳＣ １２２２２３；ＣＡＳ登録番号１６８４６２４５）；カナマイシン（ＣＡＳ登録番号８０６３０７８）；テリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号１９１１１４４８４）、セスロマイシン（ＣＡＳ登録番号２０５１１０４８１）及びソリスロマイシン（ＣＡＳ登録番号７６０９８１８３７）などのケトライド；リンコマイシン（ＣＡＳ登録番号１５４２１２）；リメサイクリン（ＣＡＳ登録番号９９２２１２）；メクロサイクリンン（ＮＳＣ ７８５０２；ＣＡＳ登録番号２０１３５８３）；メタサイクリン（ロンドマイシン；ＮＳＣ ３５６４６３；ＣＡＳ登録番号９１４００１）；ミデカマイシン（ＣＡＳ登録番号３５４５７８０８）；ミノサイクリン（ＮＳＣ １４１９９３；ＣＡＳ登録番号１０１１８９０８）；ミオカマイシン（ＣＡＳ登録番号５５８８１０７７）；ネオマイシン（ＣＡＳ登録番号１１９０４０）；ネチルマイシン（ＣＡＳ登録番号５６３９１５６１）；オレアンドマイシン（ＣＡＳ登録番号３９２２９０５）；エペレゾリド（ＣＡＳ登録番号１６５８０００４４）、リネゾリド（ＣＡＳ登録番号１６５８０００３３）、ポシゾリド（ＣＡＳ登録番号２５２２６００２９）、ラデゾリド（ＣＡＳ登録番号８６９８８４７８６）、ランベゾリド（ＣＡＳ登録番号３９２６５９３８０）、ステゾリド（ＣＡＳ登録番号１６８８２８５８８）、テジゾリド（ＣＡＳ登録番号８５６８６７５５５）などのオキサゾリジノン；オキシテトラサイクリン（ＮＳＣ ９１６９；ＣＡＳ登録番号２０５８４６０）；パロモマイシン（ＣＡＳ登録番号７５４２３７２）；ペニメピサイクリン（ＣＡＳ登録番号４５９９６０４）；ペプチジルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばクロラムフェニコール（ＮＳＣ ３０６９；ＣＡＳ登録番号５６７５７）並びにアジダムフェニコール（ＣＡＳ登録番号１３８３８０８９）、フロルフェニコール（ＣＡＳ登録番号７３２３１３４２）及びチアムフェニコール（ＣＡＳ登録番号１５３１８４５３）などの誘導体並びにレタパムリン（ＣＡＳ登録番号２２４４５２６６８）、チアムリン（ＣＡＳ登録番号５５２９７９５５）、バルネムリン（ＣＡＳ登録番号１０１３１２９２９）などのプロイロムチリン；ピルリマイシン（ＣＡＳ登録番号７９５４８７３５）；ピューロマイシン（ＮＳＣ ３０５５；ＣＡＳ登録番号５３７９２）；キヌプリスチン（ＣＡＳ登録番号１２０１３８５０３）；リボスタマイシン（ＣＡＳ登録番号５３７９７３５６）；ロキタマイシン（ＣＡＳ登録番号７４０１４５１０）；ロリテトラサイクリン（ＣＡＳ登録番号７５１９７３）；ロキシスロマイシン（ＣＡＳ登録番号８０２１４８３１）；シソマイシン（ＣＡＳ登録番号３２３８５１１８）；スペクチノマイシン（ＣＡＳ登録番号１６９５７７８）；スピラマイシン（ＣＡＳ登録番号８０２５８１８）；プリスチナマイシン（ＣＡＳ登録番号２７００７６６０３）、キヌプリスチン／ダルホプリスチン（ＣＡＳ登録番号１２６６０２８９９）及びヴァージニアマイシン（ＣＡＳ登録番号１１００６７６１）などのストレプトグラミン；ストレプトマイシン（ＣＡＳ登録番号５７９２１）；テトラサイクリン（ＮＳＣ １０８５７９；ＣＡＳ登録番号６０５４８）；トブラマイシン（ＣＡＳ登録番号３２９８６５６４）；トロレアンドマイシン（ＣＡＳ登録番号２７５１０９９）；タイロシン（ＣＡＳ登録番号１４０１６９０）；ベルダマイシン（ＣＡＳ登録番号４９８６３４８１）。
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤：アベキシノスタット（ＣＡＳ登録番号７８３３５５６０２）；ベリノスタット（ＮＳＣ ７２６６３０；ＣＡＳ登録番号４１４８６４００９）；チダミド（ＣＡＳ登録番号７４３４２００２２）；エンチノスタット（ＣＡＳ登録番号２０９７８３８０２）；ギビノスタット（ＣＡＳ登録番号７３２３０２９９７）；モセチノスタット（ＣＡＳ登録番号７２６１６９７３９）；パノビノスタット（ＣＡＳ登録番号４０４９５０８０７）；キシノスタット（ＣＡＳ登録番号８７５３２０２９９）；レスミノスタット（ＣＡＳ登録番号８６４８１４８８０）；ロミデプシン（ＣＡＳ登録番号１２８５１７０７７）；スルフォラファン（ＣＡＳ登録番号４４７８９３７）；チオウレイドブチロニトリル（Ｋｅｖｅｔｒｉｎ（商標）；ＣＡＳ登録番号６６５９８９０）；バルプロ酸（ＮＳＣ ９３８１９；ＣＡＳ登録番号９９６６１）；ボリノスタット（ＮＳＣ ７０１８５２；ＣＡＳ登録番号１４９６４７７８９）；ＡＣＹ－１２１５（リコリノスタット）；ＣＡＳ登録番号１３１６２１４５２４）；ＣＵＤＣ－１０１（ＣＡＳ登録番号１０１２０５４５９９）；ＣＨＲ－２８４５（テフィノスタット（ｔｅｆｉｎｏｓｔａｔ）；ＣＡＳ登録番号９１４３８２６０８）；ＣＨＲ－３９９６（ＣＡＳ登録番号１２３５８５９１３８）；４ＳＣ－２０２（ＣＡＳ登録番号９１０４６２４３０）；ＣＧ２００７４５（ＣＡＳ登録番号９３６２２１３３９）；ＳＢ９３９（プラシノスタット；ＣＡＳ登録番号９２９０１６９６６）。
ミトコンドリア阻害剤：パンクラチスタチン（ＮＳＣ ３４９１５６；ＣＡＳ登録番号９６２８１３１１）；ローダミン－１２３（ＣＡＳ登録番号６３６６９７０９）；エデルフォシン（ＮＳＣ ３２４３６８；ＣＡＳ登録番号７０６４１５１９）；ｄ－α－トコフェロールスクシネート（ＮＳＣ １７３８４９；ＣＡＳ登録番号４３４５０３３）；化合物１１β（ＣＡＳ登録番号８６５０７０３７７）；アスピリン（ＮＳＣ ４０６１８６；ＣＡＳ登録番号５０７８２）；エリプチシン（ＣＡＳ登録番号５１９２３３）；ベルベリン（ＣＡＳ登録番号６３３６５８）；セルレニン（ＣＡＳ登録番号１７３９７８９６）；ＧＸ０１５－０７０（Ｏｂａｔｏｃｌａｘ（登録商標）；１Ｈ－インドール、２－（２－（（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチレン）－３－メトキシ－２Ｈ－ピロール－５－イル）－；ＮＳＣ ７２９２８０；ＣＡＳ登録番号８０３７１２６７６）；セラストロール（トリプテリン；ＣＡＳ登録番号３４１５７８３０）；メトホルミン（ＮＳＣ ９１４８５；ＣＡＳ登録番号１１１５７０４）；ブリリアントグリーン（Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ ｇｒｅｅｎ）（ＮＳＣ ５０１１；ＣＡＳ登録番号６３３０３４）；ＭＥ－３４４（ＣＡＳ登録番号１３７４５２４５５６）。
抗有糸分裂剤：アロコルヒチン（ＮＳＣ ４０６０４２）；ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ；ＣＡＳ登録番号４７４６４５－２７－７）及びＭＭＡＦ（モノメチルオーリスタチンＦなどのオーリスタチン；ＣＡＳ登録番号７４５０１７－９４－１；ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ ６０９３９５）；コルヒチン（ＮＳＣ ７５７；ＣＡＳ登録番号６４８６８）；コルヒチン誘導体（Ｎ－ベンゾイル－デアセチルベンズアミド；ＮＳＣ ３３４１０；ＣＡＳ登録番号６３９８９７５３）；ドラスタチン１０（ＮＳＣ ３７６１２８；ＣＡＳ登録番号１１０４１７－８８－４）；マイタンシン（ＮＳＣ １５３８５８；ＣＡＳ登録番号３５８４６－５３－８）；リゾキシン（ＮＳＣ ３３２５９８；ＣＡＳ登録番号９０９９６５４６）；タキソール（ＮＳＣ １２５９７３；ＣＡＳ登録番号３３０６９６２４）；タキソール誘導体（（２’－Ｎ－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］グルタメートタキソール；ＮＳＣ ６０８８３２）；チオコルヒチン（３－デメチルチオコルヒチン；ＮＳＣ ３６１７９２）；トリチルシステイン（ＮＳＣ ４９８４２；ＣＡＳ登録番号２７９９０７７）；ビンブラスチン硫酸塩（ＮＳＣ ４９８４２；ＣＡＳ登録番号１４３６７９）；ビンクリスチン硫酸塩（ＮＳＣ ６７５７４；ＣＡＳ登録番号２０６８７８２）。
ＭＢＭへの結合部位を含むか又は含むように修飾され得るこれらの薬剤のいずれかは、本明細書に開示されるＡＤＣに含まれ得る。
ある実施形態において、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤は、抗有糸分裂剤である。
ある実施形態において、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤は、オーリスタチン、例えばモノメチルオーリスタチンＥ（「ＭＭＡＥ」）又はモノメチルオーリスタチンＦ（「ＭＭＡＦ」）である。
７．１０．２．ＡＤＣリンカー
本開示のＡＤＣにおいて、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤は、ＡＤＣリンカーによってＭＢＭに連結される。細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤をＡＤＣのＭＢＭに連結するＡＤＣリンカーは、短い、長い、疎水性、親水性、可撓性若しくは剛性であり得るか、又はリンカーが異なる特性を有するセグメントを含み得るように、それぞれ独立して、上述される特性の１つ以上を有するセグメントから構成され得る。リンカーは、２つ以上の薬剤をＭＢＭ上の単一の部位に共有結合するように多価であり得るか、又は単一の薬剤をＭＢＭ上の単一の部位に共有結合するように１価であり得る。
当業者によって理解されるように、ＡＤＣリンカーは、１つの位置で細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤への共有結合を形成し、別の位置でＭＢＭへの共有結合を形成することにより、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤をＭＢＭに連結する。共有結合は、ＡＤＣリンカー上の官能基と、薬剤及びＭＢＭ上の官能基との間の反応によって形成される。本明細書において使用される際、「ＡＤＣリンカー」という表現は、（ｉ）ＡＤＣリンカーを細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤に共有結合することが可能な官能基及びＡＤＣリンカーをＭＢＭに共有結合することが可能な官能基を含む非結合型のＡＤＣリンカー；（ｉｉ）ＡＤＣリンカーをＭＢＭに共有結合することが可能な官能基を含み、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤に共有結合されるか又は逆も同様である部分結合型のＡＤＣリンカー；及び（ｉｉｉ）細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤及びＭＢＭの両方に共有結合される完全結合型のＡＤＣリンカーを含むことが意図される。本開示のＡＤＣリンカー及びＡＤＣ並びにリンカー－薬剤をＭＢＭに結合するのに使用されるシントンのある実施形態において、ＡＤＣリンカー上の官能基を含む部分及びＡＤＣリンカーとＭＢＭとの間に形成される共有結合は、それぞれＲｘ及びＸＹとして具体的に示される。
ＡＤＣリンカーは、細胞外の条件に対して化学的に安定であるが、そうである必要はなく、細胞内で開裂し、犠牲になり、且つ／又は他の方法で特異的に分解するように設計され得る。代わりに、細胞内で特異的に開裂又は分解するように設計されていないＡＤＣリンカーが使用され得る。安定な又は不安定なＡＤＣリンカーの選択は、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤の毒性に依存し得る。正常細胞に対して毒性の薬剤について、安定なリンカーが使用され得る。細胞外環境に対するＡＤＣリンカーの化学安定性は、あまり重要でないため、選択的な又は標的化された及び正常細胞に対してより低い毒性を有する薬剤が用いられ得る。ＡＤＣに関連して薬物をＭＢＭに連結するのに有用な多様なＡＤＣリンカーが公知である。これらのＡＤＣリンカー及び他のＡＤＣリンカーのいずれかは、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤を本開示のＡＤＣのＭＢＭに連結するのに使用され得る。
多くの細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤を単一のＭＢＭに連結するのに使用され得る例示的な多価ＡＤＣリンカーは、例えば、国際公開第２００９／０７３４４５号パンフレット；国際公開第２０１０／０６８７９５号パンフレット；国際公開第２０１０／１３８７１９号パンフレット；国際公開第２０１１／１２００５３号パンフレット；国際公開第２０１１／１７１０２０号パンフレット；国際公開第２０１３／０９６９０１号パンフレット；国際公開第２０１４／００８３７５号パンフレット；国際公開第２０１４／０９３３７９号パンフレット；国際公開第２０１４／０９３３９４号パンフレット；国際公開第２０１４／０９３６４０号パンフレットに記載されている。例えば、Ｍｅｒｓａｎａらによって開発されたＦｌｅｘｉｍｅｒリンカー技術は、良好な物理化学的特性を有する高ＤＡＲのＡＤＣを可能にする可能性を有する。以下に示されるように、Ｍｅｒｓａｎａの技術は、一連のエステル結合を介して薬物分子を可溶化ポリアセタール骨格に組み込むことに基づいている。この方法は、良好な物理化学的特性を維持しながら高負荷ＡＤＣ（２０までのＤＡＲ）を提供する。
樹枝状リンカーのさらなる例は、米国特許出願公開第２００６／１１６４２２号明細書；米国特許出願公開第２００５／２７１６１５号明細書；ｄｅ Ｇｒｏｏｔ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４２：４４９０－４４９４；Ａｍｉｒ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４２：４４９４－４４９９；Ｓｈａｍｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２６：１７２６－１７３１；Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １２：２２１３－２２１５；Ｓｕｎ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １１：１７６１－１７６８；Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４３：１９８７－１９９０に見られる。
使用され得る例示的な１価ＡＤＣリンカーは、例えば、Ｎｏｌｔｉｎｇ，２０１３，Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １０４５：７１－１００；Ｋｉｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１３，ＣＲＯｓ－ＭＯｓ－－Ｃｈｅｍｉｃａ－ｇｇｉ－－Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｔｏｄａｙ ３１（４）：３０－３８；Ｄｕｃｒｙ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２１：５－１３；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５４：３６０６－３６２３；米国特許第７，２２３，８３７号明細書；米国特許第８，５６８，７２８号明細書；米国特許第８，５３５，６７８号明細書；及び国際公開第２００４０１０９５７号パンフレットに記載されている。
例として、限定はされないが、ＡＤＣに含まれ得るいくつかの切断性及び非切断性ＡＤＣリンカーが後述される。
７．１０．２．１．切断性ＡＤＣリンカー
特定の実施形態において、選択されるＡＤＣリンカーは、インビボで切断可能である。切断性ＡＤＣリンカーは、化学的に又は酵素的に不安定な又は分解可能な連結を含み得る。切断性ＡＤＣリンカーは、一般に、細胞質における還元、リソソーム中の酸性条件への曝露又は細胞内の特異的プロテアーゼ若しくは他の酵素による切断など、薬物を遊離させるための細胞内部でのプロセスに依存する。切断性ＡＤＣリンカーは、一般に、化学的に又は酵素的に切断可能な１つ以上の化学結合を組み込む一方、ＡＤＣリンカーの残りの部分は、切断不可能である。特定の実施形態において、ＡＤＣリンカーは、ヒドラゾン及び／又はジスルフィド基などの化学的に不安定な基を含む。化学的に不安定な基を含むリンカーは、原形質といくつかの細胞質画分との間の特性の差を利用する。ヒドラゾン含有ＡＤＣリンカーのための、薬物放出を促進する細胞内条件は、エンドソーム及びリソソームの酸性環境である一方、ジスルフィド含有ＡＤＣリンカーは、高いチオール濃度、例えばグルタチオンを含むサイトゾル中で還元される。特定の実施形態において、化学的に不安定な基を含むＡＤＣリンカーの原形質安定性は、化学的に不安定な基の近くの置換基を用いて立体障害を導入することによって増大され得る。
ヒドラゾンなどの酸に不安定な基は、血中の中性ｐＨ環境（ｐＨ７．３～７．５）における体循環中に無傷のままであり、ＡＤＣが細胞の弱酸性のエンドソーム（ｐＨ５．０～６．５）及びリソソーム（ｐＨ４．５～５．０）画分中に取り込まれると、加水分解を起こして薬物を放出する。このｐＨ依存性放出機構は、薬物の非特異的放出に関連していた。ＡＤＣリンカーのヒドラゾン基の安定性を高めるために、ＡＤＣリンカーは、化学修飾、例えば置換によって変化されて、循環中の損失を最小限にしながら、リソソームにおけるより効率的な放出を達成するための調節を可能にし得る。
ヒドラゾン含有ＡＤＣリンカーは、さらなる酸に不安定な切断部位及び／又は酵素的に不安定な切断部位などのさらなる切断部位を含有し得る。例示的なヒドラゾン含有ＡＤＣリンカーを含むＡＤＣは、以下の構造：

を含み、式中、Ｄ及びＡｂがそれぞれ細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤（薬物）及びＡｂを表し、ｎが、ＭＢＭに連結される薬物－ＡＤＣリンカーの数を表す。リンカー（Ｉｇ）などの特定のＡＤＣリンカーにおいて、ＡＤＣリンカーは、２つの切断性基－ジスルフィド及びヒドラゾン部分を含む。このようなＡＤＣリンカーについて、非修飾遊離薬物の有効な放出は、酸性ｐＨ又はジスルフィド還元及び酸性ｐＨを必要とする。（Ｉｈ）及び（Ｉｉ）などのリンカーは、単一のヒドラゾン切断部位で有効であることが示されている。
体循環中に無傷のままであり、ＡＤＣが酸性細胞区画に取り込まれると、加水分解を起こして薬物を放出するさらなるＡＤＣリンカーとしては、カーボネートが挙げられる。このようなＡＤＣリンカーは、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤が酸素を介して共有結合され得る場合、有用であり得る。
ＡＤＣリンカーに含まれ得る他の酸に不安定な基としては、シス－アコニチル含有ＡＤＣリンカーが挙げられる。シス－アコニチル化学は、酸性条件下でのアミド加水分解を加速させるために、アミド結合に並置されたカルボン酸を使用する。
切断性ＡＤＣリンカーは、ジスルフィド基も含み得る。ジスルフィドは、生理的ｐＨにおいて熱力学的に安定しており、サイトゾルが、細胞外環境と比較して著しく還元性の環境を提供する、細胞内部への取り込み時に薬物を放出するように設計される。ジスルフィド結合の切断は、一般に、ジスルフィド含有ＡＤＣリンカーが循環中で適度に安定しており、サイトゾル中で薬物を選択的に放出するように、（還元された）グルタチオン（ＧＳＨ）などの細胞質チオール補因子の存在を必要とする。細胞内酵素タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ又はジスルフィド結合を切断することが可能な同様の酵素も細胞内部でのジスルフィド結合の優先的な切断に寄与し得る。ＧＳＨは、循環中のＧＳＨ又は最も豊富な低分子量チオールであるシステインの約５というかなり低い濃度と比較して、０．５～１０ｍＭの濃度範囲で細胞内に存在すると報告されている。不規則な血流が低酸素状態を引き起こす腫瘍細胞は、還元酵素の活性促進、したがってさらにより高いグルタチオン濃度をもたらす。特定の実施形態において、ジスルフィド含有ＡＤＣリンカーのインビボ安定性は、ＡＤＣリンカーの化学修飾、例えばジスルフィド結合に隣接する立体障害の使用によって促進され得る。
例示的なジスルフィド含有ＡＤＣリンカーを含むＡＤＣは、以下の構造：

を含み、式中、Ｄ及びＡｂがそれぞれ薬物及びＭＢＭを表し、ｎが、ＭＢＭに連結される薬物－ＡＤＣリンカーの数を表し、Ｒが、独立して、出現するごとに例えば水素又はアルキルから選択される。特定の実施形態において、ジスルフィド結合に隣接する立体障害の増加により、ＡＤＣリンカーの安定性が高まる。（Ｉｊ）及び（Ｉｌ）などの構造は、１つ以上のＲ基がメチルなどの低級アルキルから選択される場合、インビボ安定性の増大を示す。
使用され得る別のタイプの切断性ＡＤＣリンカーは、酵素によって特異的に切断されるＡＤＣリンカーである。このようなＡＤＣリンカーは、典型的にペプチドベースであるか、又は酵素の基質としての役割を果たすペプチド領域を含む。ペプチドベースのＡＤＣリンカーは、化学的に不安定なＡＤＣリンカーより原形質及び細胞外環境で安定している傾向がある。リソソームタンパク質分解酵素は、内因性阻害剤及びリソソームと比較して血液の不利に高いｐＨ値により、血中で非常に低い活性を有するため、ペプチド結合は、一般に、良好な血清安定性を有する。ＭＢＭ子からの薬物の放出は、リソソームプロテアーゼ、例えばカテプシン及びプラスミンの作用により特異的に起こる。これらのプロテアーゼは、特定の腫瘍細胞中に高いレベルで存在し得る。
例示的な実施形態において、切断性ペプチドは、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ（配列番号５５３）、Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕ（配列番号５５４）などのテトラペプチド又はＶａｌ－Ｃｉｔ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｖａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｉｌｅ－Ｖａｌ、Ａｓｐ－Ｖａｌ、Ｈｉｓ－Ｖａｌ、ＮｏｒＶａｌ－（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｌａ－（Ｄ）Ａｓｐ ５、Ｍｅｔ－Ｌｙｓ、Ａｓｎ－Ｌｙｓ、Ｉｌｅ－Ｐｒｏ、Ｍｅ３Ｌｙｓ－Ｐｒｏ、ＰｈｅｎｙｌＧｌｙ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｐｒｏ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、ＡＭ Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ、Ａｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓ、ＡＷ Ｍｅｔ－（Ｄ）Ｌｙｓ及びＡｓｎ－（Ｄ）Ｌｙｓなどのジペプチドから選択される。特定の実施形態において、より長いペプチドの疎水性により、より長いポリペプチドにわたって選択され得る。
ドキソルビシン、マイトマイシン、カンプトテシン、ピロロベンゾジアゼピン、タリソマイシン及びオーリスタチン／オーリスタチンファミリーメンバーなどの薬物をＭＢＭに連結するのに有用な様々なジペプチドベースの切断性ＡＤＣリンカーが記載されている（Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７：１８６６－１８７２；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８（２１）：３３４１－３３４６；Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２：２１７－２１９；Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４：４３２３－４３２７；Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｂｌｏｏｄ １２２：１４５５－１４６３；及びＦｒａｎｃｉｓｃｏ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｂｌｏｏｄ １０２：１４５８－１４６５を参照されたい）。これらのジペプチドＡＤＣリンカー又はこれらのジペプチドＡＤＣリンカーの修飾形態の全ては、本開示のＡＤＣに使用され得る。使用され得る他のジペプチドＡＤＣリンカーとしては、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ’ Ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ Ｖｅｎｄｏｔｉｎ ＳＧＮ－３５（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（商標））、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ＳＧＮ－７５（抗ＣＤ－７０、Ｖａｌ－Ｃｉｔ－モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ＳＧＮ－ＣＤ３３Ａ（抗ＣＤ－３３、Ｖａｌ－Ａｌａ－（ＳＧＤ－１８８２））、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓグレンバツムマブ（ＣＤＸ－０１１）（抗ＮＭＢ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ－モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）及びＣｙｔｏｇｅｎ ＰＳＭＡ－ＡＤＣ（ＰＳＭＡ－ＡＤＣ－１３０１）（抗ＰＳＭＡ、Ｖａｌ－Ｃｉｔ－ＭＭＡＥ）などのＡＤＣにおいて見られるものが挙げられる。
酵素的に切断可能なＡＤＣリンカーは、酵素的切断の部位から薬物を空間的に分離するための自己犠牲スペーサーを含み得る。ペプチドＡＤＣリンカーへの薬物の直接結合は、薬物のアミノ酸付加物のタンパク質分解による放出を引き起こし、それによりその活性を損ない得る。自己犠牲スペーサーの使用は、アミド結合の加水分解後、完全に活性な化学的に非修飾の薬物の脱離を可能にする。
１つの自己犠牲スペーサーは、二官能性パラ－アミノベンジルアルコール基であり、これは、アミノ基を介してペプチドに連結され、アミド結合を形成する一方、アミン含有薬物は、カルバメート官能基を介してＡＤＣリンカー（ＰＡＢＣ）のベンジル性ヒドロキシル基に結合され得る。得られるプロドラッグは、プロテアーゼ媒介切断後に活性化されて１，６－脱離反応を引き起こして、非修飾の薬物、二酸化炭素及びＡＤＣリンカー基の残りを放出する。以下のスキームは、ｐ－アミノベンジルエーテルの切断及び薬物の放出：

を示し、式中、Ｘ－Ｄが非修飾の薬物を表す。
この自己犠牲基の複素環式形態も記載されている。例えば、米国特許第７，９８９，４３４号明細書を参照されたい。
ある実施形態において、酵素的に切断可能なＡＤＣリンカーは、β－グルクロン酸ベースのＡＤＣリンカーである。薬物の容易な放出は、リソソーム酵素β－グルクロニダーゼによってβ－グルクロニドグリコシド結合の切断によって実現され得る。この酵素は、リソソーム内に豊富に存在し、いくつかの腫瘍型において過剰発現されるが、細胞外での酵素活性が低い。β－グルクロン酸ベースのＡＤＣリンカーを用いて、ＡＤＣがβ－グルクロニドの親水性による凝集を起こす傾向を回避し得る。ある実施形態において、β－グルクロン酸ベースのＡＤＣリンカーが、疎水性薬物に連結されるＡＤＣのためのＡＤＣリンカーとして使用され得る。以下のスキームは、β－グルクロン酸ベースのＡＤＣリンカーを含有するＡＤＣからの薬物の放出を示す。
オーリスタチン、カンプトテシン及びドキソルビシン類似体、ＣＢＩ小溝結合剤及びプシンベリンなどの薬物をＭＢＭに連結するのに有用な様々な切断性β－グルクロン酸ベースのＡＤＣリンカーが記載されている（Ｎｏｌｔｉｎｇ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５“Ｌｉｎｋｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｉｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ”，Ｉｎ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１０４５，ｐｐ．７１－１００，Ｌａｕｒｅｎｔ Ｄｕｃｒｙ（Ｅｄ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｍｅｄｉｃａ，ＬＬＣ，２０１３；Ｊｅｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．１７：８３１－８４０；Ｊｅｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１７：２２７８－２２８０；及びＪｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２７：１１２５４－１１２５５を参照されたい）。これらのβ－グルクロン酸ベースのＡＤＣリンカーの全てが本開示のＡＤＣに使用され得る。
さらに、フェノール基を含有する細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤は、フェノール性酸素を介してＡＤＣリンカーに共有結合され得る。国際公開第２００７／０８９１４９号パンフレットに記載されている１つのこのようなＡＤＣリンカーは、ジアミノ－エタン「ＳｐａｃｅＬｉｎｋ」を従来の「ＰＡＢＯ」ベースの自己犠牲基とともに用いてフェノールを送達する方法に依存する。ＡＤＣリンカーの切断が以下に概略的に示され、式中、Ｄが、フェノール性ヒドロキシル基を有する細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤を表す。
切断性ＡＤＣリンカーは、非切断性部分若しくはセグメントを含み得、且つ／又は切断性セグメント若しくは部分は、本来は非切断性のＡＤＣリンカーに含まれて、それを切断可能にし得る。あくまでも例として、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及び関連ポリマーは、ポリマー主鎖中に切断性基を含み得る。例えば、ポリエチレングリコール又はポリマーＡＤＣリンカーは、ジスルフィド、ヒドラゾン又はジペプチドなどの１つ以上の切断性基を含み得る。
ＡＤＣリンカーに含まれ得る他の分解可能な連結は、ＰＥＧカルボン酸又は活性化ＰＥＧカルボン酸と、生物活性剤上のアルコール基との反応によって形成されるエステル結合を含み、ここで、このようなエステル基は、一般に、生理的条件下で加水分解して生物活性剤を放出する。加水分解により分解可能な連結としては、限定はされないが、カーボネート結合；アミンとアルデヒドとの反応から得られるイミン結合；アルコールとリン酸基との反応によって形成されるリン酸エステル結合；アルデヒドとアルコールとの反応生成物であるアセタール結合；ホルメートとアルコールとの反応生成物であるオルトエステル結合；及びホスホロアミダイト基と、限定はされないが、ポリマーの末端に、オリゴヌクレオチドの５’ヒドロキシル基とによって形成されるオリゴヌクレオチド結合が挙げられる。
特定の実施形態において、ＡＤＣリンカーは、酵素的に切断可能なペプチド部分、例えば構造式（ＩＶａ）若しくは（ＩＶｂ）：

又はその塩を含むＡＤＣリンカーを含み、式中、ペプチドが、リソソーム酵素によって切断可能なペプチド（Ｃ→Ｎで示され、カルボキシ及びアミノ「末端」を示さない）を表し；Ｔが、１つ以上のエチレングリコール単位又はアルキレン鎖又はそれらの組合せを含むポリマーを表し；Ｒａが水素、アルキル、スルホネート及びメチルスルホネートから選択され；ｐが０～５の範囲の整数であり；ｑが０又は１であり；ｘが０又は１であり；ｙが０又は１であり；

が細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤へのＡＤＣリンカーの結合点を表し；＊がＡＤＣリンカーの残りの部分への結合点を表す。
特定の実施形態において、ペプチドは、トリペプチド又はジペプチドから選択される。特定の実施形態において、ジペプチドは、Ｖａｌ－Ｃｉｔ；Ｃｉｔ－Ｖａｌ；Ａｌａ－Ａｌａ；Ａｌａ－Ｃｉｔ；Ｃｉｔ－Ａｌａ；Ａｓｎ－Ｃｉｔ；Ｃｉｔ－Ａｓｎ；Ｃｉｔ－Ｃｉｔ；Ｖａｌ－Ｇｌｕ；Ｇｌｕ－Ｖａｌ；Ｓｅｒ－Ｃｉｔ；Ｃｉｔ－Ｓｅｒ；Ｌｙｓ－Ｃｉｔ；Ｃｉｔ－Ｌｙｓ；Ａｓｐ－Ｃｉｔ；Ｃｉｔ－Ａｓｐ；Ａｌａ－Ｖａｌ；Ｖａｌ－Ａｌａ；Ｐｈｅ－Ｌｙｓ；Ｖａｌ－Ｌｙｓ；Ａｌａ－Ｌｙｓ；Ｐｈｅ－Ｃｉｔ；Ｌｅｕ－Ｃｉｔ；Ｉｌｅ－Ｃｉｔ；Ｐｈｅ－Ａｒｇ；及びＴｒｐ－Ｃｉｔから選択される。特定の実施形態において、ジペプチドは、Ｃｉｔ－Ｖａｌ；及びＡｌａ－Ｖａｌから選択される。
ＡＤＣに含まれ得る構造式（ＩＶａ）で表されるＡＤＣリンカーの特定の例示的な実施形態としては、以下に示されるＡＤＣリンカーが挙げられる（示されるように、ＡＤＣリンカーは、ＡＤＣリンカーをＭＢＭに共有結合するのに好適な基を含む）。

ＡＤＣに含まれ得る構造式（ＩＶｂ）で表されるＡＤＣリンカーの特定の例示的な実施形態としては、以下に示されるＡＤＣリンカーが挙げられる（示されるように、ＡＤＣリンカーは、ＡＤＣリンカーをＭＢＭに共有結合するのに好適な基を含む）。





特定の実施形態において、ＡＤＣリンカーは、酵素的に切断可能なペプチド部分、例えば構造式（ＩＶｃ）若しくは（ＩＶｄ）：

又はその塩を含むＡＤＣリンカーを含み、式中、ペプチドが、リソソーム酵素によって切断可能なペプチド（Ｃ→Ｎで示され、カルボキシ及びアミノ「末端」を示さない）を表し；Ｔが、１つ以上のエチレングリコール単位又はアルキレン鎖又はそれらの組合せを含むポリマーを表し；Ｒａが水素、アルキル、スルホネート及びメチルスルホネートから選択され；ｐが０～５の範囲の整数であり；ｑが０又は１であり；ｘが０又は１であり；ｙが０又は１であり；

が細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤へのＡＤＣリンカーの結合点を表し；＊がＡＤＣリンカーの残りの部分への結合点を表す。
ＡＤＣに含まれ得る構造式（ＩＶｃ）で表されるＡＤＣリンカーの特定の例示的な実施形態としては、以下に示されるＡＤＣリンカーが挙げられる（示されるように、ＡＤＣリンカーは、ＡＤＣリンカーをＭＢＭに共有結合するのに好適な基を含む）。
ＡＤＣに含まれ得る構造式（ＩＶｄ）で表されるＡＤＣリンカーの特定の例示的実施形態としては、以下に示されるＡＤＣリンカーが挙げられる（示されるように、ＡＤＣリンカーは、ＡＤＣリンカーをＭＢＭに共有結合するのに好適な基を含む）。

特定の実施形態において、構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）又は（ＩＶｄ）を含むＡＤＣリンカーは、酸性培地への曝露によって切断可能なカーボネート部分をさらに含む。特定の実施形態において、ＡＤＣリンカーは、酸素を介して細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤に結合される。
７．１０．２．２．非切断性リンカー
切断性ＡＤＣリンカーは、いくつかの利点を提供し得るが、ＡＤＣを含むＡＤＣリンカーは、切断可能である必要はない。非切断性ＡＤＣリンカーでは、薬物の放出は、原形質といくつかの細胞質画分との間の特性の差に依存しない。薬物の放出は、抗原媒介性エンドサイトーシス及びリソソーム画分への送達によってＡＤＣが取り込まれ、ここで、ＭＢＭは、細胞内タンパク質分解によってアミノ酸のレベルまで分解された後に起こると仮定される。このプロセスは、薬物、ＡＤＣリンカー及びＡＤＣリンカーが共有結合されたアミノ酸残基によって形成される薬物誘導体を放出する。非切断性ＡＤＣリンカーとのコンジュゲートからのアミノ酸薬物代謝産物は、切断性ＡＤＣリンカーとのコンジュゲートと比較してより親水性であり、一般に、膜透過性がより低く、それによりバイスタンダー効果が低く、非特異的毒性が低くなる。一般に、非切断性ＡＤＣリンカーを有するＡＤＣは、切断性ＡＤＣリンカーを有するＡＤＣより高い、循環中の安定性を有する。非切断性ＡＤＣリンカーは、アルキレン鎖であり得るか、又は例えばポリアルキレングリコールポリマー、アミドポリマーに基づくなど、ポリマーの性質であり得るか、又はアルキレン鎖、ポリアルキレングリコール及び／若しくはアミドポリマーのセグメントを含み得る。
薬物をＭＢＭに連結するのに使用される様々な非切断性ＡＤＣリンカーが記載されている。Ｊｅｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．１７；８３１－８４０；Ｊｅｆｆｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１７：２２７８－２２８０；及びＪｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２７：１１２５４－１１２５５を参照されたい。これらのＡＤＣリンカーの全てが本開示のＡＤＣに含まれ得る。
特定の実施形態において、ＡＤＣリンカーは、インビボで切断不可能である、例えば構造式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）又は（ＶＩｄ）で表されるＡＤＣリンカー（示されるように、ＡＤＣリンカーは、ＡＤＣリンカーをＭＢＭに共有結合するのに好適な基を含む）

又はその塩であり、式中、Ｒａが水素、アルキル、スルホネート及びメチルスルホネートから選択され；Ｒｘが、ＡＤＣリンカーをＭＢＭに共有結合することが可能な官能基を含む部分であり；

が細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤へのＡＤＣリンカーの結合点を表す。
ＡＤＣに含まれ得る構造式（ＶＩａ）～（ＶＩｄ）で表されるＡＤＣリンカーの特定の例示的な実施形態としては、以下に示されるＡＤＣリンカーが挙げられる（示されるように、ＡＤＣリンカーは、ＡＤＣリンカーをＭＢＭに共有結合するのに好適な基を含み、

が細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤への結合点を表す）。
７．９．２．３．リンカーをＭＢＭに結合するのに使用される基
様々な基を用いて、ＡＤＣリンカー－薬物シントンをＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）に結合してＡＤＣを得ることができる。結合基は、性質が求電子性であり得、マレイミド基、活性化ジスルフィド、ＮＨＳエステル及びＨＯＢｔエステルなどの活性エステル、ハロホルメート、酸ハロゲン化物、ハロアセトアミドなどのアルキル及びベンジルハロゲン化物が挙げられる。後述されるように、本開示に従って使用され得る「自己安定化」マレイミド及び「架橋ジスルフィド」に関連する新興の技術もある。使用される具体的な基は、部分的にＭＢＭへの結合部位に依存する。
ＭＢＭコンジュゲーション条件下で自発的に加水分解して、向上した安定性を有するＡＤＣ種を生じる「自己安定化」マレイミド基の一例が以下の概略図に示される。米国特許出願公開第２０１３０３０９２５６ Ａ１号明細書；Ｌｙｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｂｔ．２９６８も参照されたい。

Ｐｏｌｙｔｈｅｒｉｃｓは、天然ヒンジジスルフィド結合の還元から誘導される対のスルフヒドリル基を架橋するための方法を開示している。Ｂａｄｅｓｃｕ ｅｔ ａｌ．，２０１４，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．２５：１１２４－１１３６を参照されたい。反応が以下の概略図に示される。この方法の利点は、ＩｇＧの完全な還元（４対のスルフヒドリルを生じる）と、それに続く４当量のアルキル化剤との反応により、富化されたＤＡＲ４ ＡＤＣを合成する能力である。「架橋ジスルフィド」を含むＡＤＣは、増大した安定性を有する。
同様に、以下に示されるように、対のスルフヒドリル基を架橋することが可能なマレイミド誘導体（１、下記）も開発された。国際公開第２０１３／０８５９２５号パンフレットを参照されたい。
７．１０．２．４．ＡＤＣリンカー選択の考察
当業者によって公知であるように、特定のＡＤＣのために選択されるＡＤＣリンカーは、ＭＢＭへの結合部位（例えば、ｌｙｓ、ｃｙｓ又は他のアミノ酸残基）、薬物ファーマコフォアの構造的制約及び薬物の親油性を含むが、これらに限定されない様々な要因によって影響され得る。ＡＤＣのために選択される特定のＡＤＣリンカーは、特定のＭＢＭ／薬物の組合せのためにこれらの異なる要因の平衡を保とうとするものであるべきである。ＡＤＣにおけるＡＤＣリンカーの選択によって影響される要因の概説については、Ｎｏｌｔｉｎｇ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５“Ｌｉｎｋｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｉｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ”，Ｉｎ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１０４５，ｐｐ．７１－１００，Ｌａｕｒｅｎｔ Ｄｕｃｒｙ（Ｅｄ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｍｅｄｉｃａ，ＬＬＣ，２０１３を参照されたい。
例えば、ＡＤＣは、抗原陽性腫瘍細胞の近くに存在するバイスタンダー抗原陰性細胞を死滅させることが観察されている。ＡＤＣによるバイスタンダー細胞死滅の機構は、ＡＤＣの細胞内プロセシング中に形成された代謝産物が役割を果たし得ることを示している。抗原陽性細胞中でのＡＤＣの代謝によって生成された中性の細胞傷害性代謝産物は、バイスタンダー細胞死滅において役割を果たすようである一方、荷電代謝産物は、膜を通して培地中に拡散するのが防止され得るため、バイスタンダー死滅に影響を与えることができない。特定の実施形態において、ＡＤＣリンカーは、ＡＤＣの細胞内代謝産物によって引き起こされるバイスタンダー死滅効果を弱めるように選択される。特定の実施形態において、ＡＤＣリンカーは、バイスタンダー死滅効果を増加させるように選択される。
ＡＤＣリンカーの特性は、使用及び／又は貯蔵の条件下でのＡＤＣの凝集にも影響を与え得る。典型的に、文献において報告されるＡＤＣは、１抗体分子当たり３～４つ以下の薬物分子を含有する（例えば、Ｃｈａｒｉ，２００８，Ａｃｃ Ｃｈｅｍ Ｒｅｓ ４１：９８－１０７を参照されたい）。より高い薬物対抗体比（「ＤＡＲ」）を得る試みは、特に薬物及びＡＤＣリンカーの両方が疎水性である場合、ＡＤＣの凝集により失敗することが多かった（Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４５：４３３６－４３４３；Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ １９：３５８－３６１；Ｂｕｒｋｅ ｅｔ ａｌ．，２００９ Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ ２０：１２４２－１２５０）。多くの場合、３～４より高いＤＡＲは、効力を高める手段として有益であり得る。細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤が疎水性の性質である場合、特に３～４より大きいＤＡＲＳが所望される場合、ＡＤＣ凝集を低減する手段として比較的親水性のＡＤＣリンカーを選択することが望ましいであろう。したがって、特定の実施形態において、ＡＤＣリンカーは、貯蔵及び／又は使用中にＡＤＣの凝集を低減する化学部分を組み込む。ＡＤＣリンカーは、ＡＤＣの凝集を低減するために、荷電基又は生理的ｐＨで荷電される基などの極性又は親水性基を組み込み得る。例えば、ＡＤＣリンカーは、塩などの荷電基又は生理的ｐＨで例えばカルボキシレートを脱プロトン化するか若しくは例えばアミンをプロトン化する基を組み込み得る。
多くの細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤をＭＢＭに連結するのに使用され得る、２０もの高いＤＡＲを生じることが報告されている例示的な多価ＡＤＣリンカーが国際公開第２００９／０７３４４５号パンフレット；国際公開第２０１０／０６８７９５号パンフレット；国際公開第２０１０／１３８７１９号パンフレット；国際公開第２０１１／１２００５３号パンフレット；国際公開第２０１１／１７１０２０号パンフレット；国際公開第２０１３／０９６９０１号パンフレット；国際公開第２０１４／００８３７５号パンフレット；国際公開第２０１４／０９３３７９号パンフレット；国際公開第２０１４／０９３３９４号パンフレット；国際公開第２０１４／０９３６４０号パンフレットに記載されている。
特定の実施形態において、貯蔵又は使用中のＡＤＣの凝集は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定した際、約１０％未満である。特定の実施形態において、貯蔵又は使用中のＡＤＣの凝集は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定した際、１０％未満、例えば約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、約０．１％未満又はさらに低い。
７．１０．３．ＡＤＣを作製する方法
ＡＤＣは、周知の化学を用いて合成され得る。選択される化学は、特に、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤の同一性、ＡＤＣリンカー及びＡＤＣリンカーをＭＢＭに結合するのに使用される基に依存する。一般に、式（Ｉ）で表されるＡＤＣは、以下のスキーム：
Ｄ－Ｌ－Ｒｘ＋Ａｂ－Ｒｙ→［Ｄ－Ｌ－ＸＹ］ｎ－Ａｂ（Ｉ）
に従って調製され得、式中、Ｄ、Ｌ、Ａｂ、ＸＹ及びｎが前に定義されるとおりであり、Ｒｘ及びＲｙが、上述されるように、互いに共有結合を形成することが可能な相補的な基を表す。
基Ｒｘ及びＲｙの同一性は、シントンＤ－Ｌ－ＲｘをＭＢＭに連結するのに使用される化学に依存する。一般に、使用される化学は、ＭＢＭの完全性、例えばその標的に結合するその能力を変化させてはならない。ある場合には、コンジュゲートされた抗体の結合特性は、非コンジュゲートＭＢＭのものと酷似することになる。分子を生体分子、特に免疫グロブリン（その構成要素が典型的に本開示のＭＢＭの構成単位である）にコンジュゲートするための様々な化学及び技術が周知である。例えば、Ａｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｏｆ Ｄｒｕｇｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ”，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｒｅｉｓｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ．Ｅｄｓ．，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，１９８５；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，ｉｎ：Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｄｓ．，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，２ｎｄ Ｅｄ．１９８７；Ｔｈｏｒｐｅ，“Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃａｒｒｉｅｒｓ Ｏｆ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ａｇｅｎｔｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ”，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ’８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐｉｎｃｈｅｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，１９８５；“Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｓｕｌｔｓ，ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｕｓｅ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ”，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂａｌｄｗｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５；Ｔｈｏｒｐｅ ｅｔ ａｌ．，１９８２，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．６２：１１９－５８；ＰＣＴ公報国際公開第８９／１２６２４号パンフレットを参照されたい。これらの化学のいずれかは、シントンをＭＢＭに連結するのに使用され得る。
シントンを利用可能なリジン残基に連結するのに有用ないくつかの官能基Ｒｘ及び化学が公知であり、例として、限定はされないが、ＮＨＳ－エステル及びイソチオシアネートが挙げられる。
シントンをシステイン残基の利用可能な遊離スルフヒドリル基に連結するのに有用ないくつかの官能基Ｒｘ及び化学が公知であり、例として、限定はされないが、ハロアセチル及びマレイミドが挙げられる。
しかしながら、コンジュゲーション化学は、利用可能な側鎖基に限定されない。アミンなどの側鎖は、適切な小分子をアミンに連結することにより、ヒドロキシルなどの他の有用な基に転化され得る。この手法を用いて、多官能性小分子を、ＭＢＭの利用可能なアミノ酸残基の側鎖にコンジュゲートすることにより、抗体上の利用可能な連結部位の数を増加させることができる。次に、シントンをこれらの「転化された」官能基に共有結合するのに好適な官能基Ｒｘがシントンに含まれる。
ＭＢＭは、コンジュゲーションのためのアミノ酸残基を含むようにも操作され得る。ＡＤＣに関連して薬物をコンジュゲートするのに有用な遺伝的にコードされていないアミノ酸残基を含むようにＭＢＭを操作するための手法は、シントンをコードされていないアミノ酸に連結するのに有用な化学及び官能基と同様に、Ａｘｕｐ ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１０９（４０）：１６１０１－１６１０６によって記載されている。
典型的に、シントンは、例えば、利用可能なリジン残基の第一級アミノ基又は利用可能なシステイン残基のスルフヒドリル基を含む、ＭＢＭのアミノ酸残基の側鎖に連結される。遊離スルフヒドリル基は、鎖間ジスルフィド結合を還元することによって得ることができる。
Ｒｙがスルフヒドリル基である連結のために（例えば、Ｒｘがマレイミドである場合）、ＭＢＭは、一般に、まず完全に又は部分的に還元されて、システイン残基間の鎖間ジスルフィド架橋を切断する。
ジスルフィド架橋に関与しないシステイン残基は、１つ以上のコドンの修飾によってＭＢＭ中に操作され得る。これらの不対システインを還元することにより、コンジュゲーションに好適なスルフヒドリル基が生じる。ある実施形態において、ＭＢＭは、薬物部分へのコンジュゲーションのための部位として１つ以上のシステイン残基を導入するように操作される（Ｊｕｎｕｔｕｌａ，ｅｔ ａｌ，２００８，Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２６：９２５－９３２を参照されたい）。
システイン置換のための部位が、定常領域において選択されて、安定した且つ均一なコンジュゲートを提供し得る。ＭＢＭは、例えば、２つ以上のシステイン置換を有することができ、これらの置換は、本明細書に記載される他の修飾及びコンジュゲーション方法と組み合わせて使用され得る。抗体の特定の位置にシステインを挿入するための方法が公知であり、例えばＬｙｏｎｓ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．，３：７０３－７０８、国際公開第２０１１／００５４８１号パンフレット、国際公開第２０１４／１２４３１６号パンフレット、国際公開第２０１５／１３８６１５号パンフレットを参照されたい。特定の実施形態において、ＭＢＭは、重鎖の位置１１７、１１９、１２１、１２４、１３９、１５２、１５３、１５５、１５７、１６４、１６９、１７１、１７４、１８９、２０５、２０７、２４６、２５８、２６９、２７４、２８６、２８８、２９０、２９２、２９３、３２０、３２２、３２６、３３３、３３４、３３５、３３７、３４４、３５５、３６０、３７５、３８２、３９０、３９２、３９８、４００及び４２２から選択される定常領域における、システインによる１つ以上のアミノ酸の置換を含み、ここで、位置は、ＥＵ方式に従って番号付けされている。ある実施形態において、ＭＢＭは、軽鎖の位置１０７、１０８、１０９、１１４、１２９、１４２、１４３、１４５、１５２、１５４、１５６、１５９、１６１、１６５、１６８、１６９、１７０、１８２、１８３、１９７、１９９及び２０３から選択される定常領域における、システインによる１つ以上のアミノ酸の置換を含み、ここで、位置は、ＥＵ方式に従って番号付けされており、軽鎖は、ヒトκ軽鎖である。特定の実施形態において、ＭＢＭは、定常領域における、システインによる２つ以上のアミノ酸の置換の組合せを含み、ここで、組合せは、重鎖の位置３７５、重鎖の位置１５２、重鎖の位置３６０又は軽鎖の位置１０７における置換を含み、ここで、位置は、ＥＵ方式に従って番号付けされている。特定の実施形態において、ＭＢＭは、定常領域における、システインによる１つのアミノ酸の置換を含み、ここで、置換は、重鎖の位置３７５、重鎖の位置１５２、重鎖の位置３６０、軽鎖の位置１０７、軽鎖の位置１６５又は軽鎖の位置１５９であり、ここで、位置は、ＥＵ方式に従って番号付けされており、軽鎖は、κ鎖である。
特定の実施形態において、ＭＢＭは、定常領域における、システインによる２つのアミノ酸の置換の組合せを含み、ここで、ＭＢＭは、重鎖の位置１５２及び３７５にシステインを含み、ここで、位置は、ＥＵ方式に従って番号付けされている。
他の特定の実施形態において、ＭＢＭは、重鎖の位置３６０における、システインによる１つのアミノ酸の置換を含み、ここで、位置は、ＥＵ方式に従って番号付けされている。
他の特定の実施形態において、ＭＢＭは、軽鎖の位置１０７における、システインによる１つのアミノ酸の置換を含み、ここで、位置は、ＥＵ方式に従って番号付けされており、軽鎖は、κ鎖である。
操作されたシステインを組み込むための他の位置としては、例として、限定はされないが、ヒトＩｇＧ１重鎖上の位置Ｓ１１２Ｃ、Ｓ１１３Ｃ、Ａ１１４Ｃ、Ｓ１１５Ｃ、Ａ１７６Ｃ、５１８０Ｃ、Ｓ２５２Ｃ、Ｖ２８６Ｃ、Ｖ２９２Ｃ、Ｓ３５７Ｃ、Ａ３５９Ｃ、Ｓ３９８Ｃ、Ｓ４２８Ｃ（Ｋａｂａｔ番号付け）及びヒトＩｇ κ軽鎖上の位置Ｖ１１０Ｃ、Ｓ１１４Ｃ、Ｓ１２１Ｃ、Ｓ１２７Ｃ、Ｓ１６８Ｃ、Ｖ２０５Ｃ（Ｋａｂａｔ番号付け）が挙げられ得る（例えば、米国特許第７，５２１，５４１号明細書、米国特許第７，８５５，２７５号明細書及び米国特許第８，４５５，６２２号明細書を参照されたい）。
本明細書に開示されるＡＤＣにおいて有用なＭＢＭは、それに加えて又はその代わりに、天然配列の少なくとも１つのアミノ酸の代わりに、Ｐｃｌ、ピロリシン、ペプチドタグ（Ｓ６、Ａ１及びｙｂｂＲタグなど）及び非天然アミノ酸を含む１つ以上の他の反応性アミノ酸（システイン以外）を導入して、それにより、ＭＢＭにおける、薬物部分へのコンジュゲーションのための反応部位を提供するように修飾され得る。例えば、ＭＢＭは、薬物へのコンジュゲーションのための部位としてＰｃｌ又はピロリシン（Ｗ．Ｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１１，ＰＮＡＳ，１０８（２６）：１０４３７－１０４４２；国際公開第２０１４１２４２５８号パンフレット）又は非天然アミノ酸（Ａｘｕｐ，ｅｔ ａｌ．，２０１２，ＰＮＡＳ，１０９：１６１０１－１６１０６；概説については、Ｃ．Ｃ．Ｌｉｕ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｓｃｈｕｌｔｚ，２０１０，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ ７９：４１３－４４４；Ｋｉｍ，ｅｔ ａｌ．，２０１３，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．１７：４１２－４１９を参照されたい）を組み込むように修飾され得る。同様に、酵素的コンジュゲーション方法のためのペプチドタグが、ＭＢＭ中に導入され得る（Ｓｔｒｏｐ ｅｔ ａｌ．２０１３，Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．２０（２）：１６１－７；Ｒａｂｕｋａ，２０１０，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．１４（６）：７９０－６；Ｒａｂｕｋａ，ｅｔ ａｌ．，２０１２、Ｎａｔ Ｐｒｏｔｏｃ．７（６）：１０５２－６７を参照されたい）。１つの他の例は、補酵素Ａ類似体のコンジュゲーションのための４’－ホスホパンテテイニル（ｐｈｏｓｐｈｏｐａｎｔｅｔｈｅｉｎｙｌ）トランスフェラーゼ（ＰＰＴａｓｅ）の使用である（国際公開第２０１３１８４５１４号パンフレット）。このような修飾又は操作されたＭＢＭは、公知の方法に従って、ペイロード又はリンカー－ペイロードの組合せとコンジュゲートされ得る。
当業者によって理解されるように、ＭＢＭ分子に連結される薬剤（例えば、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤）の数は、ＡＤＣの集合が不均一な性質であり得るように変化し得、ここで、１つの連結された薬剤を含むＭＢＭもあれば、２つ、３つなどを含むものもある（及び含まないものもある）。不均一度は、特に、薬剤を連結するのに使用される化学に依存する。例えば、ＭＢＭが還元されて、結合のためのスルフヒドリル基を生じる場合、１分子当たり０、２、４、６又は８つの連結された薬剤を有するＭＢＭの不均一な混合物が生成されることが多い。さらに、結合化合物のモル比を限定することにより、１分子当たり０、１、２、３、４、５、６、７又は８つの連結された薬剤を有するＭＢＭが生成されることが多い。したがって、状況に応じて、規定の薬物ＭＢＭ比（ＤＴＲ）がＭＢＭの集合の平均であり得ることが理解されるであろう。例えば、「ＤＴＲ４」は、特定のＤＴＲピークを単離するための精製に供されておらず、１つのＭＢＭ当たり異なる数の細胞増殖抑制性薬剤及び／又は細胞傷害性薬剤（例えば、１つのＭＢＭ当たり０、２、４、６、８つの薬剤）が結合されたＡＤＣ分子の不均一な混合物を含み得るが、４の平均薬物対ＭＢＭ比を有するＡＤＣ製剤を指し得る。同様に、ある実施形態において、「ＤＴＲ２」は、平均薬物対ＭＢＭ比が２である不均一なＡＤＣ製剤を指す。
富化された製剤が所望される場合、規定の数の連結された薬剤（例えば、細胞傷害性及び／又は細胞増殖抑制性薬剤）を有するＭＢＭは、不均一な混合物の精製により、例えばカラムクロマトグラフィー、例えば疎水性相互作用クロマトグラフィーによって得ることができる。
純度は、様々な方法によって評価され得る。例として、ＡＤＣ製剤がＨＰＬＣ又は他のクロマトグラフィーによって分析され得、純度は、得られるピークの曲線下の面積を分析することによって評価され得る。
７．１１．医薬組成物
本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）（並びにそれらのコンジュゲート；本開示におけるＭＢＭへの言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、ＡＤＣなどのＭＢＭを含むコンジュゲートも指す）は、例えば、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体を含有する、ＭＢＭを含む医薬組成物として製剤化され得る。本開示のＭＢＭを含む医薬又は滅菌組成物を調製するために、ＭＢＭ製剤は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体と組み合わされ得る。
例えば、ＭＢＭの製剤は、ＭＢＭを生理学的に許容される担体、賦形剤又は安定剤と、例えば凍結乾燥粉末、スラリー、水溶液、ローション又は懸濁液の形態で混合することによって調製され得る（例えば、Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．；Ｇｅｎｎａｒｏ，２０００，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．；Ａｖｉｓ，ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），１９９３，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｇｅｎｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），１９９０，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），１９９０，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｗｅｉｎｅｒ ａｎｄ Ｋｏｔｋｏｓｋｉｅ，２０００，Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．を参照されたい）。
ＭＢＭのための投与計画の選択は、ＭＢＭの血清又は組織代謝回転速度、症状のレベル、ＭＢＭの免疫原性及び標的細胞の接近可能性を含むいくつかの要因に依存する。特定の実施形態において、投与計画は、副作用の許容レベルと合致して、対象に送達されるＭＢＭの量を最大にする。したがって、送達されるＭＢＭの量は、部分的に、具体的なＭＢＭ及び治療される病態の重症度に依存する。抗体及び小分子の適切な用量を選択する際の指針が利用可能である（例えば、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ，１９９６，Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂｉｏｓ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂ．Ｌｔｄ，Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ，ＵＫ；Ｋｒｅｓｉｎａ（ｅｄ．），１９９１，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．；Ｂａｃｈ（ｅｄ．），１９９３，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．；Ｂａｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：６０１－６０８；Ｍｉｌｇｒｏｍ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４１：１９６６－１９７３；Ｓｌａｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：７８３－７９２；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４２：６１３－６１９；Ｇｈｏｓｈ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：２４－３２；Ｌｉｐｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：１５９４－１６０２を参照されたい）。
適切な用量の決定は、例えば、治療に影響を与えることが当技術分野において知られている若しくは疑われているか又は治療に影響を与えることが予測されるパラメータ又は要因を用いて、臨床医によってなされる。一般に、投与は、至適用量よりいくらか少ない量から開始し、その後、負の副作用と比べて所望の又は最適な効果が得られるまで少しずつ増加される。重要な診断尺度は、例えば、炎症の症状の尺度又は産生される炎症性サイトカインのレベルを含む。
本開示の医薬組成物におけるＭＢＭの実際の投与量レベルは、対象に有害でなく、特定の対象、組成物及び投与方法について所望の治療反応を達成するのに有効なＭＢＭの量を得るように変化され得る。選択された投与量レベルは、特定のＭＢＭの活性、投与経路、投与の時期、用いられる特定のＭＢＭの排せつ速度、治療の期間、用いられる特定のＭＢＭと組み合わされる他の薬剤（例えば、治療用薬剤若しくは化合物などの活性薬剤及び／又は担体として使用される不活性材料）、治療される対象の年齢、性別、体重、病態、全体的な健康及び過去の病歴及び医療分野において公知の同様の要因を含む様々な薬物動態学的要因に依存する。
ＭＢＭを含む組成物は、持続注入により又は例えば１日、１週間若しくは週に１～７回の間隔での投与により提供され得る。投与は、静脈内、皮下、局所、経口、経鼻、直腸、筋肉内、脳内に又は吸入によって提供され得る。例示的投与プロトコルは、顕著な望ましくない副作用を回避する最大容量又は投与頻度を含むものである。
特定の対象のための有効量は、治療される病態、対象の健康全般、投与の方法、経路及び用量並びに副作用の重症度などの要因に応じて変化し得る（例えば、Ｍａｙｎａｒｄ，ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ＳＯＰｓ ｆｏｒ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．；Ｄｅｎｔ（２００１）Ｇｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｕｒｃｈ Ｐｕｂｌ．，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫを参照されたい）。
投与経路は、例えば、局所若しくは皮膚適用、静脈内、腹腔内、脳内、筋肉内、眼内、動脈内、脳脊髄内、病巣内への注射若しくは注入により、又は持続放出系若しくはインプラントにより行われ得る（例えば、Ｓｉｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２２：５４７－５５６；Ｌａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８１，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７－２７７；Ｌａｎｇｅｒ，１９８２，Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２：９８－１０５；Ｅｐｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：３６８８－３６９２；Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９８０，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４０３０－４０３４；米国特許第６，３５０，４６６号明細書及び同第６，３１６，０２４号明細書を参照されたい）。必要に応じて、組成物は、可溶化剤及び注射の部位における疼痛を軽減するためのリドカインなどの局所麻酔薬も含み得る。さらに、経肺投与も、例えば、吸入器又は噴霧器及びエアロゾル化剤を含む製剤の使用によって用いられ得る。例えば、米国特許第６，０１９，９６８号明細書、同第５，９８５，３２０号明細書、同第５，９８５，３０９号明細書、同第５，９３４，２７２号明細書、同第５，８７４，０６４号明細書、同第５，８５５，９１３号明細書、同第５，２９０，５４０号明細書及び同第４，８８０，０７８号明細書；並びにＰＣＴ公開番号国際公開第９２／１９２４４号パンフレット、国際公開第９７／３２５７２号パンフレット、国際公開第９７／４４０１３号パンフレット、国際公開第９８／３１３４６号パンフレット及び国際公開第９９／６６９０３号パンフレットを参照されたい。
本開示の組成物は、様々な公知の方法の１つ以上を用いて、１つ以上の投与経路によっても投与され得る。当業者によって理解されるように、投与の経路及び／又は方法は、所望の結果に応じて変化する。ＭＢＭの投与の選択された経路としては、例えば、注射又は注入による静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、脊髄又は他の一般的な投与経路が挙げられる。一般的な投与は、通常、注射による腸内及び局所投与以外の投与方法を表し得、限定はされないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、硬膜外及び胸骨内注射及び注入が挙げられる。代わりに、本開示の組成物は、局所、表皮又は粘膜投与経路、例えば鼻腔内、経口、経膣的、直腸内、舌下又は局所などの非一般的経路によって投与され得る。一実施形態において、ＭＢＭは、注入によって投与される。別の実施形態において、ＭＢＭは、皮下投与される。
ＭＢＭが、制御放出又は持続放出系において投与される場合、ポンプが制御又は持続放出を行うのに使用され得る（Ｌａｎｇｅｒ、上記；Ｓｅｆｔｏｎ，１９８７，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０；Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，１９８０，Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７；Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４を参照されたい）。ポリマー材料が本開示の治療法の制御又は持続放出を行うのに使用され得る（例えば、Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ（ｅｄｓ．），ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４）；Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ，１９８３，Ｊ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３：６１を参照されたい；Ｌｅｖｙ ｅｔ ａｌ．，１９８５，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８：１９０；Ｄｕｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１；Ｈｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５も参照されたい）；米国特許第５，６７９，３７７号明細書；米国特許第５，９１６，５９７号明細書；米国特許第５，９１２，０１５号明細書；米国特許第５，９８９，４６３号明細書；米国特許第５，１２８，３２６号明細書；ＰＣＴ公開番号国際公開第９９／１５１５４号パンフレット；及びＰＣＴ公開番号国際公開第９９／２０２５３号パンフレットも参照されたい。持続放出製剤に使用されるポリマーの例としては、限定はされないが、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（エチレン－コ－酢酸ビニル）、ポリ（メタクリル酸）、ポリグリコリド（ＰＬＧ）、ポリ無水物、ポリ（Ｎ－ビニルピロリドン）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧＡ）及びポリオルトエステルが挙げられる。一実施形態において、持続放出製剤に使用されるポリマーは、不活性であり、浸出可能な不純物を含まず、貯蔵中に安定しており、滅菌され、生分解性である。制御又は持続放出系は、予防又は治療標的の近くに配置され得、したがって全身投与量のごく一部を必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、上記、ｖｏｌ．２，ｐｐ．１１５－１３８（１９８４）を参照されたい）。
制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒによる概説において説明される（１９９０，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７－１５３３）。当業者に公知の任意の技術は、本開示の１つ以上のＭＢＭを含む持続放出製剤を製造するのに使用され得る。例えば、米国特許第４，５２６，９３８号明細書、ＰＣＴ公報国際公開第９１／０５５４８号パンフレット、ＰＣＴ公報国際公開第９６／２０６９８号パンフレット、Ｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ＆Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３９：１７９－１８９、Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９５，ＰＤＡ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ５０：３７２－３９７、Ｃｌｅｅｋ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｐｒｏ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２４：８５３－８５４及びＬａｍ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｓｙｍｐ．Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌ．Ｂｉｏａｃｔ．Ｍａｔｅｒ．２４：７５９－７６０を参照されたい。
ＭＢＭが局所投与される場合、それらは、軟膏剤、クリーム、経皮パッチ、ローション、ジェル、シャンプー、スプレー、エアゾール、液剤、乳剤の形態又は当業者に周知の他の形態で製剤化され得る。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，１９ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９９５）を参照されたい。スプレー不可能な局所剤形では、局所適用と適合し、且つ場合により水よりも高い動的粘度を有する担体又は１つ以上の賦形剤を含む粘性～半固体又は固体形態が典型的に用いられる。好適な製剤としては、限定はされないが、液剤、懸濁液、乳剤、クリーム、軟膏剤、粉末、塗布薬、軟膏などが挙げられ、これらは、必要に応じて、滅菌されるか、又は例えば浸透圧などの様々な特性に影響を与えるために、補助剤（例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、緩衝液又はその塩）と混合される。他の好適な局所剤形としては、スプレー可能なエアゾール製剤が挙げられ、ここで、場合により、固体又は液体不活性担体と組み合わされた有効成分は、加圧された揮発性物質（例えば、フロンなどのガス状噴射剤）との混合物中において又はスクイーズボトル中に包装される。湿潤剤又は保湿剤も必要に応じて医薬組成物及び剤形に加えられ得る。このようなさらなる成分の例は、周知である。
ＭＢＭを含む組成物が鼻腔内投与される場合、ＭＢＭは、エアゾール形態、スプレー、ミスト又は滴剤の形態で製剤化され得る。特に、本開示に係る使用のための予防又は治療剤は、好適な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガス）の使用とともに、加圧パック又は噴霧器からのエアゾールスプレー製剤の形態で好都合に送達され得る。加圧されたエアゾールの場合、投与量単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによって決定され得る。化合物の粉末混合物及びラクトース又はデンプンなど好適な粉末基剤を含有する、吸入器又は注入器中で使用するためのカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチンから構成される）が製剤化され得る。
ＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、以下の第７．１３節に記載されるように、併用治療計画において投与され得る。
特定の実施形態において、ＭＢＭは、インビボでの適切な分配を確実にするように製剤化され得る。例えば、血液脳関門（ＢＢＢ）は、多くの高度に親水性の化合物を除外する。本開示の治療用化合物がＢＢＢを越えることを確実にするために（必要に応じて）、それらは、例えば、リポソーム中で製剤化され得る。リポソームを製造する方法については、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号明細書；同第５，３７４，５４８号明細書；及び同第５，３９９，３３１号明細書を参照されたい。リポソームは、特定の細胞又は器官中に選択的に輸送されて、それにより標的化された薬物送達を促進する１つ以上の部分を含み得る（例えば、Ｒａｎａｄｅ，１９８９，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２９：６８５を参照されたい）。例示的な標的化部分としては、フォレート又はビオチン（例えば、Ｌｏｗらに付与された米国特許第５，４１６，０１６号明細書を参照されたい）；マンノシド（Ｕｍｅｚａｗａ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１５３：１０３８）；抗体（Ｂｌｏｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３５７：１４０；Ｏｗａｉｓ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３９：１８０）；界面活性剤プロテインＡ受容体（Ｂｒｉｓｃｏｅ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１２３３：１３４）；ｐ １２０（Ｓｃｈｒｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：９０９０）が挙げられ；Ｋｅｉｎａｎｅｎ ａｎｄ Ｌａｕｋｋａｎｅｎ，１９９４，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３４６：１２３；Ｋｉｌｌｉｏｎ ａｎｄ Ｆｉｄｌｅｒ，１９９４，Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ ４：２７３も参照されたい。
例えば、以下の第７．１３節に記載されるように、併用治療に使用される場合、ＭＢＭ及び１つ以上の追加的な薬剤は、同じ医薬組成物中で対象に投与され得る。代わりに、ＭＢＭ及び併用治療の追加的な薬剤は、別個の医薬組成物中で対象に同時に投与され得る。
本明細書に記載される治療方法は、「コンパニオン診断」試験を行うことをさらに含み得、それにより、ＭＢＭによる治療のための候補である対象に由来する試料は、ＢＣＭＡ及び／又はＭＢＭによって標的化されたＴＡＡの発現について試験される。コンパニオン診断試験は、ＭＢＭによる治療を開始する前及び／又はＭＢＭ治療に対する対象の継続的な適合性を監視するために、ＭＢＭによる治療計画中に行われ得る。コンパニオン診断に使用される薬剤は、ＭＢＭ自体又は別の診断薬、例えばＴＡＡ ＲＮＡを検出するためにＢＣＭＡ又はＭＢＭによって認識されるＴＡＡ又は核酸プローブに対して標識された単一特異性抗体であり得る。コンパニオン診断アッセイにおいて試験され得る試料は、ＭＢＭによって標的にされる細胞が存在し得る任意の試料、例えば腫瘍（例えば、固形腫瘍）生検からのリンパ液、便、尿、血液又は循環腫瘍細胞を含有し得る任意の他の体液であり得る。
７．１２．治療適応症
本開示のＭＢＭは、ＢＣＭＡ発現に関連する任意の疾患の治療に使用され得る。例えば、ＭＢＭは、ＢＣＭＡの増加した発現に関連する疾患のための治療を受けた対象を治療するのに使用され得、ここで、増加したレベルのＢＣＭＡのための治療を受けた対象は、増加したレベルのＢＣＭＡに関連する疾患を示す。
一態様において、本開示は、ＢＣＭＡ発現腫瘍細胞の増殖を阻害する方法であって、腫瘍細胞の増殖が阻害されるように、腫瘍細胞をＭＢＭと接触させることを含む方法を提供する。
一態様において、本開示は、免疫障害を有する個体において発生する疾患を治療及び／又は予防する方法であって、本開示のＭＢＭを投与することを含む方法を提供する。特に、ＢＣＭＡの発現に関連する疾患、障害及び病態を治療する方法であって、本開示のＭＢＭを投与することを含む方法が、本明細書に開示される。
特定の態様において、ＢＣＭＡの発現に関連する疾患、障害及び病態を発症するリスクのある患者を治療する方法であって、本開示のＭＢＭを投与することを含む方法が、本明細書に開示される。
したがって、本開示は、ＢＣＭＡの発現に関連する疾患、障害及び病態の治療又は予防のための方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の本開示のＭＢＭを投与することを含む方法を提供する。
本開示は、ＢＣＭＡ発現細胞に関連する疾患（例えば、ＢＣＭＡを発現する血液癌又は非定型癌）を予防、治療及び／又は管理するための方法であって、必要とする対象に、ＭＢＭを投与することを含む方法も提供する。一態様において、対象はヒトである。ＢＣＭＡ発現細胞に関連する障害の非限定的な例としては、ウイルス又は真菌感染症及び粘膜免疫に関連する障害が挙げられる。
７．１２．１．癌並びに癌に関連する疾患及び障害
一態様において、本開示は、対象における癌を治療する方法を提供する。本方法は、対象において癌が治療されるように、ＭＢＭを対象に投与することを含む。ＭＢＭによって治療可能な癌の一例は、ＢＣＭＡの発現に関連する癌である。
一態様において、本開示は、腫瘍の一部がＢＣＭＡについて陰性であり、且つ腫瘍の一部がＢＣＭＡについて陽性である癌を治療するための方法を提供する。
一態様において、本開示は、本開示のＭＢＭを用いて、ＢＣＭＡが正常細胞及び癌細胞の両方において発現されるが、正常細胞においてより低いレベルで発現される癌を治療するための方法を提供する。一実施形態において、本方法は、ＭＢＭが、ＢＣＭＡを発現する癌細胞に結合し、それを死滅させるが、例えば本明細書に記載されるアッセイによって決定される際、ＢＣＭＡを発現する正常細胞の３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％未満又はそれ未満を死滅させることを可能にする親和性で結合するＭＢＭを選択することをさらに含む。例えば、Ｃｒ５１ ＣＴＬに基づくフローサイトメトリーなどの死滅アッセイが使用され得る。一実施形態において、ＭＢＭは、ＢＣＭＡに対する、１０－４Ｍ～１０－８Ｍ、例えば１０－５Ｍ～１０－７Ｍ、例えば１０－６Ｍ又は１０－７Ｍの結合親和性ＫＤを有するＡＢＭ１を有する。
一態様において、増殖性疾患、例えば癌若しくは悪性腫瘍又は骨髄異形成、骨髄異形成症候群若しくは前白血病などの前癌症状を治療する方法であって、ＭＢＭを投与することを含む方法が、本明細書に開示される。一態様において、癌は、血液癌である。血液癌状態は、血液、骨髄及びリンパ系を侵す、白血病及び悪性リンパ増殖性疾患などの癌のタイプである。一態様において、血液癌は、白血病である。ＢＣＭＡに関連する疾患又は障害の一例は、多発性骨髄腫（ＭＭとしても知られている）である（Ｃｌａｕｄｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２００２，１００（６）：２１７５－８６；及びＮｏｖａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２００４，１０３（２）：６８９－９４を参照されたい）。形質細胞性骨髄腫又はカーレル病としても知られている多発性骨髄腫は、骨髄における異常な又は悪性の形質Ｂ細胞の蓄積によって特徴付けられる癌である。癌細胞は、隣接する骨に浸潤し、骨格構造を破壊し、骨痛及び骨折をもたらすことが多い。骨髄腫の大部分の症例は、悪性形質細胞のクローン増殖により過剰に産生される、異常な免疫グロブリンであるパラプロテイン（Ｍタンパク質又は骨髄腫タンパク質としても知られている）の産生も特徴とする。３０ｇ／Ｌを超える血清パラプロテインレベルは、Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（ＩＭＷＧ）の診断基準（Ｋｙｌｅ ｅｔ ａｌ．（２００９），Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２３：３－９を参照されたい）に従って、多発性骨髄腫の診断に用いられる。多発性骨髄腫の他の症状又は兆候としては、腎機能の低下若しくは腎不全、骨病変、貧血、高カルシウム血症及び神経症状が挙げられる。
本明細書に記載される組成物及び方法によって治療され得る他の形質細胞増殖性疾患としては、限定はされないが、無症候性骨髄腫（くすぶり型多発性骨髄腫又は無痛性骨髄腫）、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、形質細胞腫（例えば、形質細胞悪液質、孤立性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、髄外性形質細胞腫及び多発性形質細胞腫）、全身性アミロイド軽鎖アミロイド症及びＰＯＥＭＳ症候群（クロウ深瀬症候群、高月病及びＰＥＰ症候群としても知られている）が挙げられる。
ＢＣＭＡに関連する疾患又は障害の別の例は、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫である（Ｃｈｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２００７、１０９（２）：７２９－３９；Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４，１７２（５）：３２６８－７９を参照されたい）。
ホジキン病としても知られているホジキンリンパ腫（ＨＬ）は、白血球又はリンパ球に由来するリンパ系の癌である。リンパ腫を含む異常な細胞は、リード－スタンバーグ細胞と呼ばれる。ホジキンリンパ腫において、癌は、あるリンパ節群から別のリンパ節群に広がる。ホジキンリンパ腫は、リード－スタンバーグ細胞の形態及びリード－スタンバーグ細胞の周囲の細胞組成（リンパ節生検によって決定される）に基づいて４つの病理学的亜型：結節硬化型ＨＬ、混合細胞型亜型、リンパ球豊富型又はリンパ球優位型、リンパ球枯渇型に下位分類され得る。一部のホジキンリンパ腫は、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫でもあり得るか又は性状不明であり得る。ホジキンリンパ腫の症状及び兆候としては、頸部、腋窩部若しくは鼠径部のリンパ節における無痛の腫脹、発熱、寝汗、体重の減少、疲労、掻痒感又は腹痛が挙げられる。
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、ホジキンリンパ腫以外の任意の種類のリンパ腫を含む血液癌の多様な群を含む。非ホジキンリンパ腫の亜型は、主に、細胞形態、染色体異常及び表面マーカーによって分類される。ＮＨＬ亜型（又はＮＨＬ関連癌）としては、Ｂ細胞リンパ腫、例えば、限定はされないが、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（Ｂ－ＰＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（例えば、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫及び原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫（例えば、濾胞中心リンパ腫、濾胞性小切れ込み核細胞型リンパ腫）、有毛細胞白血病、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（バーキットリンパ腫様）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症）、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫又は粘膜関連リンパ系組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫及び脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、形質細胞腫／骨髄腫、前駆Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫（ＰＢ－ＬＢＬ／Ｌ）、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性眼内リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）；並びにＴ細胞リンパ腫、例えば、限定はされないが、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病（例えば、くすぶり型、慢性型、急性型及びリンパ腫型）、血管中心性リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群など）、節外性ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫（鼻腔型）、腸症型腸管Ｔ細胞リンパ腫、大型顆粒リンパ球白血病、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病（Ｔ－ＬＢＬ／Ｌ）、Ｔ細胞慢性リンパ性白血病／前リンパ球性白血病（Ｔ－ＣＬＬ／ＰＬＬ）及び性状不明の末梢性Ｔ細胞リンパ腫が挙げられる。ホジキンリンパ腫の症状及び兆候としては、頸部、腋窩部若しくは鼠径部のリンパ節における無痛の腫脹、発熱、寝汗、体重の減少、疲労、掻痒感、腹痛、咳又は胸痛が挙げられる。
ＢＣＭＡ発現は、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＰＬ）としても知られているワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（ＷＭ）にも関連している（Ｅｌｓａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２００６、１０７（７）：２８８２－８を参照されたい）。ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症は、以前は、多発性骨髄腫に関連すると考えられていたが、最近では、非ホジキンリンパ腫の亜種として分類されている。ＷＭは、貧血及び血液を増粘させ、過粘稠度症候群をもたらす、過剰量のパラプロテイン又は免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）の産生をもたらす、無制御のＢ細胞リンパ球増殖によって特徴付けられる。ＷＭの他の症状又は兆候としては、発熱、寝汗、疲労、貧血、体重の減少、リンパ節症又は脾腫、目のかすみ、めまい、鼻血、歯茎の出血、異常なあざ、腎機能障害若しくは腎不全、アミロイド症又は末梢神経障害が挙げられる。
ＢＣＭＡ発現に関連する疾患又は障害の別の例は、脳腫瘍である。具体的には、ＢＣＭＡの発現は、星細胞腫又は膠芽細胞腫に関連している（Ｄｅｓｈａｙｅｓ ｅｔ ａｌ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００４，２３（１７）：３００５－１２，Ｐｅｌｅｋａｎｏｕ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１３，８（１２）：ｅ８３２５０を参照されたい）。星細胞腫は、脳における神経膠細胞のタイプである、星細胞から生じる腫瘍である。膠芽細胞腫（多形性膠芽腫又はＧＢＭとしても知られている）は、星細胞腫の最も悪性の形態であり、脳腫瘍の最も進行した病期（病期ＩＶ）であると考えられる。膠芽細胞腫には２つの変種：巨細胞性膠芽細胞腫及び神経膠肉腫がある。他の星細胞腫としては、若年性毛様細胞性星細胞腫（ＪＰＡ）、原線維性星細胞腫、多形黄色星細胞腫（ＰＸＡ）、胚芽異形成性神経上皮腫瘍（ＤＮＥＴ）及び未分化星細胞腫（ＡＡ）が挙げられる。
膠芽細胞腫又は星細胞腫に関連する症状又は兆候としては、脳内圧の増加、頭痛、発作、記憶障害、挙動の変化、体の片側における運動又は感覚の喪失、言語機能障害、認知機能障害、視覚機能障害、悪心、嘔吐及び腕部又は脚部の筋力低下が挙げられる。
腫瘍の外科的摘出（又は切除）は、正常な周囲の脳に対する損傷を伴わないか又は最小限の損傷で、可能な限り大きく神経膠腫を摘出するための標準的な処置である。任意の残存する癌細胞又は衛星病変からの疾患の再発を抑制し、遅らせるために、手術後、放射線療法及び／又は化学療法が使用されることが多い。放射線療法は、全脳照射療法（従来の外照射）、標的化された三次元原体照射療法及び標的化された放射性核種が挙げられる。膠芽細胞腫を治療するのに一般的に使用される化学療法剤としては、テモゾロミド、ゲフィチニブ又はエルロチニブ及びシスプラチンが挙げられる。ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））などの血管新生阻害剤も、化学療法及び／又は放射線療法と組み合わせて一般的に使用される。
支持処置も、神経症状を軽減し、神経機能を改善するために使用されることが多く、本明細書に記載される癌治療のいずれかと組み合わせて投与される。主要な支持薬としては、抗けいれん薬及びコルチコステロイドが挙げられる。したがって、本開示の組成物及び方法は、膠芽細胞腫又は星細胞腫を治療するための標準的な処置又は支持処置のいずれかと組み合わせて使用され得る。
本開示は、癌を治療するための組成物及び方法を提供する。一態様において、癌は、白血病又はリンパ腫を含むがこれらに限定されない血液癌である。一態様において、癌及び悪性腫瘍を治療する方法が、本明細書に開示され、癌及び悪性腫瘍としては、例えば、限定はされないが、例えばＢ細胞急性リンパ性白血病（「ＢＡＬＬ」）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（「ＴＡＬＬ」）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を含むがこれらに限定されない急性白血病；例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を含むがこれらに限定されない１つ以上の慢性白血病；例えば、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、有毛細胞白血病、小細胞型若しくは大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性疾患、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成及び骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞腫瘍、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症及び骨髄の血液細胞の効果のない産生（又は異形成）に共通する様々な血液学的状態の群である「前白血病」を含むがこれらに限定されない、さらなる血液癌又は血液学的状態などが挙げられる。ＢＣＭＡ発現に関連するさらなる疾患としては、限定はされないが、例えば非定型的及び／又は非典型的な、ＢＣＭＡを発現する癌、悪性腫瘍、前癌症状又は増殖性疾患が挙げられる。
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、形質細胞増殖性疾患、例えば無症候性骨髄腫（くすぶり型多発性骨髄腫又は無痛性骨髄腫）、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、形質細胞腫（例えば、形質細胞悪液質、孤立性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、髄外性形質細胞腫及び多発性形質細胞腫）、全身性アミロイド軽鎖アミロイド症及びＰＯＥＭＳ症候群（クロウ深瀬症候群、高月病及びＰＥＰ症候群としても知られている）を含むがこれらに限定されない疾患を治療するのに使用され得る。
ある実施形態において、ＭＢＭは、癌、例えば本明細書に記載される癌、例えば前立腺癌（例えば、去勢抵抗性若しくは治療抵抗性前立腺癌又は転移性前立腺癌）、膵臓癌又は肺癌を含むがこれらに限定されない疾患を治療するのに使用され得る。
本開示は、増殖を阻害するか又はＢＣＭＡ発現細胞集団を減少させるための方法であって、ＢＭＣＡ発現細胞を含む細胞の集団を、本開示のＭＢＭと接触させることを含む方法も提供する。一態様において、本開示は、増殖を阻害するか又はＢＣＭＡを発現する癌細胞の集団を減少させるための方法であって、ＢＣＭＡ発現癌細胞集団を、ＭＢＭと接触させることを含む方法を提供する。一態様において、本開示は、増殖を阻害するか又はＢＣＭＡを発現する癌細胞の集団を減少させるための方法であって、ＢＭＣＡ発現癌細胞集団を、ＭＢＭと接触させることを含む方法を提供する。特定の態様において、本方法は、細胞及び／又は癌細胞の量、数、数量又はパーセンテージを、骨髄性白血病又はＢＣＭＡ発現細胞に関連する別の癌を有する対象又はこれらのための動物モデルにおいて、陰性対照と比べて、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６５％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％だけ減少させる。一態様において、対象はヒトである。
本開示は、ＢＣＭＡ発現細胞に関連する癌の再発を予防するための方法であって、それを必要とする対象に、ＭＢＭを投与することを含む方法を提供する。
７．１２．２．非癌関連の疾患及び障害
ＢＣＭＡ発現に関連する非癌関連の疾患及び障害は、本明細書に開示される組成物及び方法によっても治療され得る。ＢＣＭＡ発現に関連する非癌関連の疾患及び障害の例としては、限定はされないが：ウイルス感染症；例えば、ＨＩＶ、真菌感染症、例えばＣ．ネオフォルマンス（Ｃ．ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）；及び自己免疫疾患が挙げられる。
本開示のＭＢＭで治療され得る自己免疫疾患としては、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、強皮症、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性特発性関節炎、移植片対宿主病、皮膚筋炎、１型糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、セリアック病、粘膜免疫に関連する障害、過敏性腸症候群（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎）、悪性貧血、尋常性天疱瘡、白斑、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、巨細胞性動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症（ＭＳ）（例えば、再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ））、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、水疱性類天疱瘡、潰瘍性大腸炎、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、抗リン脂質抗体症候群、ナルコレプシー、サルコイドーシス及びウェゲナー肉芽腫症が挙げられる。
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療するのに使用される。
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、シェーグレン症候群を治療するのに使用される。
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、強皮症を治療するのに使用される。
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、関節リウマチ（ＲＡ）を治療するのに使用される。
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、若年性特発性関節炎を治療するのに使用される。
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、移植片対宿主病を治療するのに使用される。
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、皮膚筋炎を治療するのに使用される。
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、１型糖尿病を治療するのに使用される。
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、橋本甲状腺炎を治療するのに使用される。
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、グレーブス病を治療するのに使用される。
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、アジソン病を治療するのに使用される。
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、セリアック病を治療するのに使用される。
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、クローン病を治療するのに使用される。
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、悪性貧血を治療するのに使用される。
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、尋常性天疱瘡を治療するのに使用される。
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、白斑を治療するのに使用される。
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、自己免疫性溶血性貧血を治療するのに使用される。
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、特発性血小板減少性紫斑病を治療するのに使用される。
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、巨細胞性動脈炎を治療するのに使用される。
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、重症筋無力症を治療するのに使用される。
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、多発性硬化症（ＭＳ）を治療するのに使用される。ある実施形態において、ＭＳは、再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）である。
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、糸球体腎炎を治療するのに使用される。
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、グッドパスチャー症候群を治療するのに使用される。
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、水疱性類天疱瘡を治療するのに使用される。
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、潰瘍性大腸炎を治療するのに使用される。
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ギラン・バレー症候群を治療するのに使用される。
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、慢性炎症性脱髄性多発神経炎を治療するのに使用される。
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、抗リン脂質抗体症候群を治療するのに使用される。
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ナルコレプシーを治療するのに使用される。
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、サルコイドーシスを治療するのに使用される。
ある実施形態において、本開示のＭＢＭは、ウェゲナー肉芽腫症を治療するのに使用される。
７．１３．併用治療
本開示のＭＢＭ（例えば、ＴＢＭ）は、他の公知の薬剤及び治療法と組み合わせて使用され得る。例えば、ＭＢＭは、外科手術、化学療法、抗体、放射線、ペプチドワクチン、ステロイド、細胞毒素、プロテアソーム阻害剤、免疫調節薬（例えば、ＩＭｉＤ）、ＢＨ３模倣体、サイトカイン療法、幹細胞移植又はそれらの任意の組合せと組み合わせて治療計画において使用され得る。理論によって拘束されるものではないが、本開示のＭＢＭの利点の１つは、癌（例えば、Ｂ細胞悪性腫瘍）に罹患している対象に別個の抗体を投与する必要性を回避できることであると考えられる。したがって、特定の実施形態において、１つ以上の追加的な薬剤は、抗体（例えば、リツキシマブ）を含まない。
便宜上、ＭＢＭと組み合わせて使用される薬剤は、本明細書において「追加的な」薬剤と呼ばれる。
本明細書において使用される際、「組み合わせて」投与されるとは、２つ（以上）の異なる治療薬が、対象が疾患に罹患する過程において対象に送達されること、例えば２つ以上の治療薬が、対象が疾患と診断された後及び疾患が治癒若しくは取り除かれる前又は治療が他の理由で停止される前に送達されることを意味する。ある実施形態において、投与に関して重複があるように、１つの治療薬の送達は、第２の治療薬の送達が開始したときに依然として行われている。これは、本明細書において「同時の」又は「同時の送達」と呼ばれることがある。例えば、各治療薬は、同時に又は異なる時点で任意の順序で連続して対象に投与され得るが；同時に投与されない場合、それらは、所望の治療効果を提供するように十分に近い時間内に投与されるべきである。
ＭＢＭ及び１つ以上の追加的な薬剤は、同じ若しくは別個の組成物中で同時に又は連続して投与され得る。連続投与の場合、ＭＢＭがまず投与され得、追加的な薬剤が２番目に投与され得るか、又は投与の順序が逆にされ得る。
ＭＢＭ及び追加的な薬剤は、任意の適切な形態で及び任意の好適な経路によって対象に投与され得る。ある実施形態において、投与経路は、同じである。他の実施形態において、投与経路は、異なる。
他の実施形態において、１つの治療薬の送達は、他の治療薬の送達が開始する前に終了する。
いずれの場合もある実施形態において、治療薬は、併用投与により、より有効である。例えば、第２の治療薬は、より有効であり、例えば同等の効果がより少ない第２の治療薬で見られるか、又は第２の治療薬は、第２の治療薬が第１の治療薬なしで投与される場合に見られるより大きい程度に症状を軽減するか、又は類似の状況が第１の治療薬で見られる。ある実施形態において、送達は、症状の軽減又は疾患に関連する他のパラメータが、他の治療薬なしで送達される１つの治療薬により観察されるより大きくなるようなものである。２つの治療薬の効果は、部分的に相加的であるか、完全に相加的であるか、又は相加的以上であり得る。送達は、送達される第１の治療薬の効果が、第２の治療薬が送達されるときに依然として検出可能であるようなものであり得る。
ＭＢＭ及び／又は追加的な薬剤は、活性な疾患の期間中又は寛解若しくは活性の低い疾患の期間中に投与され得る。ＭＢＭは、追加的な薬剤による治療前に、追加的な薬剤による治療と同時に、追加的な薬剤による治療後又は疾患の寛解期に投与され得る。
組み合わせて投与される場合、ＭＢＭ及び／又は追加的な薬剤は、例えば、単剤療法として個別に使用される各薬剤の量又は投与量より多い、少ない又は同じ量又は用量で投与され得る。
本開示の併用治療の追加的な薬剤は、対象に同時に投与され得る。各治療薬は、一緒になって又は別個に、任意の適切な形態で及び任意の好適な経路によって対象に投与され得る。
ＭＢＭ及び追加的な薬剤は、同じ又は異なる投与経路によって対象に投与され得る。
ＭＢＭ及び追加的な薬剤は、周期的に投与され得る。周期的治療は、ある期間にわたる第１の治療薬（例えば、第１の予防又は治療剤）の投与、続いてある期間にわたる第２の治療薬（例えば、第２の予防又は治療剤）の投与、任意選択的に続いてある期間にわたる第３の治療薬（例えば、予防又は治療剤）の投与など、及びこの連続投与を繰り返すことを含み、すなわち治療薬の１つに対する耐性の発生を低減し、治療薬の１つの副作用を回避若しくは低減し、且つ／又は治療薬の有効性を向上させるための周期である。
場合により、１つ以上の追加的な薬剤は、他の抗癌剤、抗アレルギー剤、制吐剤（又は鎮吐剤）、鎮痛剤、細胞保護剤及びそれらの組合せである。
一実施形態において、ＭＢＭは、抗癌剤（例えば、化学療法剤）と組み合わせて投与される。例示的な化学療法剤としては、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（例えば、リポソームドキソルビシン））、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、アルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、ダカルバジン、メルファラン、イホスファミド、テモゾロミド）、免疫細胞抗体（例えば、アレムツズマブ、ゲムツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、ダラツマブ、エロツズマブ）、代謝抵抗物質（例えば、葉酸拮抗薬、ピリミジン類似体、プリン類似体及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤（例えば、フルダラビン）を含む）、ｍＴＯＲ阻害剤、ＴＮＦＲグルココルチコイド誘発性ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）アゴニスト、プロテアソーム阻害剤（例えば、アクラシノマイシンＡ、グリオトキシン又はボルテゾミブ）、サリドマイド又はサリドマイド誘導体（例えば、レナリドミド）などの免疫調節剤が挙げられる。
併用治療における使用が考慮される一般的な化学療法剤としては、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、ブレオマイシン硫酸塩（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注射液（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射液（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、ダウノルビシン塩酸塩（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム注射液（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ドキソルビシン塩酸塩（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、フルダラビンリン酸エステル（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、フェニックス（イットリウム９０／ＭＸ－ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、ポリフェプロサン２０カルムスチンインプラント（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、タモキシフェンクエン酸塩（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６－チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、注射用のトポテカン塩酸塩（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））及びビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））が挙げられる。
本開示のＭＢＭとの組合せのための特に興味深い抗癌剤としては、アントラサイクリン；アルキル化剤；代謝拮抗剤；カルシウム依存性ホスファターゼカルシニューリン若しくはｐ７０Ｓ６キナーゼＦＫ５０６）のいずれかを阻害するか又はｐ７０Ｓ６キナーゼを阻害する薬物；ｍＴＯＲ阻害剤；免疫調節剤；ビンカアルカロイド；プロテアソーム阻害剤；ＧＩＴＲアゴニスト（例えば、ＧＷＮ３２３）；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；ＣＤＫ４キナーゼ阻害剤；ＢＴＫ阻害剤；ＭＫＮキナーゼ阻害剤；ＤＧＫキナーゼ阻害剤；腫瘍溶解性ウイルス；ＢＨ３模倣体；及びサイトカイン療法が挙げられる。
ＭＢＭは、そのＭＢＭの１つ以上のＡＢＭによって標的化される抗原の放出を防止又は遅らせる１つ以上の抗癌剤と組み合わせて投与することができ、それによって、可溶性抗原の量を減少させ、且つ／又は細胞表面に結合した抗原の量を増加させる。例えば、ＭＢＭは、例えばＡＤＡＭ１０／１７によって癌細胞から放出される抗原の放出をブロックするために、ＡＤＡＭ１０／１７阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ７８３９）と組み合わせて、又は、例えばホスホリパーゼによって癌細胞から放出される抗原の放出をブロックするために、ホスホリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与され得る。また、本開示のＭＢＭとの組合せについて特に興味深いのは、ガンマセクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）などのガンマセクレターゼモジュレーターである。
例示的なアルキル化剤としては、限定はされないが、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア及びトリアゼン）：ウラシルマスタード（Ａｍｉｎｏｕｒａｃｉｌ Ｍｕｓｔａｒｄ（登録商標）、Ｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎａｃｉｌ（登録商標）、Ｄｅｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｄｅｓｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｈａｅｍａｎｔｈａｍｉｎｅ（登録商標）、Ｎｏｒｄｏｐａｎ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌ ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｍｕｓｔａｒｄ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌｌｏｓｔ（登録商標）、Ｕｒａｃｉｌｍｏｓｔａｚａ（登録商標）、Ｕｒａｍｕｓｔｉｎ（登録商標）、Ｕｒａｍｕｓｔｉｎｅ（登録商標））、クロルメチン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｃｌａｆｅｎ（登録商標）、Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｐｒｏｃｙｔｏｘ（登録商標）、ＲｅｖｉｍｍｕｎｅＴＭ）、イホスファミド（Ｍｉｔｏｘａｎａ（登録商標））、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、ピポブロマン（Ａｍｅｄｅｌ（登録商標）、Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））、トリエチレンメラミン（Ｈｅｍｅｌ（登録商標）、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標）、Ｈｅｘａｓｔａｔ（登録商標））、トリエチレンチオホスホラミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｎｅ）、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、ブスルファン（Ｂｕｓｉｌｖｅｘ（登録商標）、Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、ロムスチン（ＣｅｅＮＵ（登録商標））、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））及びダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））が挙げられる。さらなる例示的なアルキル化剤としては、限定はされないが、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）及びＴｅｍｏｄａｌ（登録商標））；ダクチノマイシン（アクチノマイシン－Ｄとしても知られている、Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；メルファラン（Ｌ－ＰＡＭとしても知られている、Ｌ－サルコリシン及びフェニルアラニンマスタード、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られている、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））；ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））；ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）及びＭｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；ロムスチン（ＣＣＮＵとしても知られている、ＣｅｅＮＵ（登録商標））；シスプラチン（ＣＤＤＰとしても知られている、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）及びＰｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）－ＡＱ）；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）及びＮｅｏｓａｒ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣとしても知られている、ＤＩＣ及びイミダゾールカルボキサミド、ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）としても知られている、Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；イホスファミド（Ｉｆｅｘ（登録商標））；プレドニムスチン；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；メクロレタミン（ナイトロジェンマスタードとしても知られている、ムスチン及びメクロレタミン塩酸塩、Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；チオテパ（チオホスホアミド（ｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏａｍｉｄｅ）としても知られている、ＴＥＳＰＡ及びＴＳＰＡ、Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｅｎｄｏｘａｎ（登録商標）、Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標）、Ｐｒｏｃｙｔｏｘ（登録商標）、Ｒｅｖｉｍｍｕｎｅ（登録商標））；及びベンダムスチンＨＣｌ（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））が挙げられる。
例示的なｍＴＯＲ阻害剤としては、例えば、テムシロリムス；リダフォロリムス（公式にはデフォロリムスとして知られている、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ、２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３、２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート、ＡＰ２３５７３及びＭＫ８６６９としても知られており、ＰＣＴ公開番号国際公開第０３／０６４３８３号パンフレットに記載されている）；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）又はＲＡＤ００１）；ラパマイシン（ＡＹ２２９８９、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（登録商標））；セマピモド（ＣＡＳ １６４３０１－５１－３）；テムシロリムス、（５－｛２，４－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝－２－メトキシフェニル）メタノール（ＡＺＤ８０５５）；２－アミノ－８－［トランス－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］－６－（６－メトキシ－３－ピリジニル）－４－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（ＰＦ０４６９１５０２、ＣＡＳ １０１３１０１－３６－４）；及びＮ２－［１，４－ジオキソ－４－［［４－（４－オキソ－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）モルホリニウム－４－イル］メトキシ］ブチル］－Ｌ－アルギニルグリシル－Ｌ－α－アスパルチルＬ－セリン－（配列番号５５５）、分子内塩（ＳＦ１１２６、ＣＡＳ ９３６４８７－６７－１）及びＸＬ７６５が挙げられる。
例示的な免疫調節剤としては、例えば、アフツズマブ（Ｒｏｃｈｅ（登録商標）から入手可能）；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；レナリドミド（ＣＣ－５０１３、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；ＩＭＩＤ（サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（登録商標））、レナリドミド、ポマリドミド及びアプレミラストなど）、アクチミド（ＣＣ４０４７）；及びＩＲＸ－２（インターロイキン１、インターロイキン２及びインターフェロンγを含むヒトサイトカインの混合物、ＣＡＳ ９５１２０９－７１－５、ＩＲＸ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから入手可能）が挙げられる。
例示的なアントラサイクリンとしては、例えば、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）及びＲｕｂｅｘ（登録商標））；ブレオマイシン（ｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ダウノルビシン（ダウノルビシン塩酸塩、ダウノマイシン及びルビドマイシン塩酸塩、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーム（ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））；ミトキサントロン（ＤＨＡＤ、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ ＰＦＳ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ゲルダナマイシン；ハービマイシン；ラビドマイシン；及びデアセチルラビドマイシンが挙げられる。
例示的なビンカアルカロイドとしては、例えば、ビノレルビン酒石酸塩（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））及びビンデシン（Ｅｌｄｉｓｉｎｅ（登録商標）））；ビンブラスチン（ビンブラスチン硫酸塩、ビンカレウコブラスチン及びＶＬＢとしても知られている、Ａｌｋａｂａｎ－ＡＱ（登録商標）及びＶｅｌｂａｎ（登録商標））；及びビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））が挙げられる。
例示的なプロテアソーム阻害剤としては、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；カーフィルゾミブ（ＰＸ－１７１－００７、（Ｓ）－４－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－４－メチル－１－（（Ｒ）－２－メチルオキシラン－２－イル）－１－オキソペンタン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル）－２－（（Ｓ）－２－（２－モルホリノアセトアミド）－４－フェニルブタンアミド）－ペンタンアミド）；マリゾミブ（ＮＰＩ－００５２）；イキサゾミブクエン酸エステル（ＭＬＮ－９７０８）；デランゾミブ（ＣＥＰ－１８７７０）；及びＯ－メチル－Ｎ－［（２－メチル－５－チアゾリル）カルボニル］－Ｌ－セリル－Ｏ－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－２－［（２Ｒ）－２－メチル－２－オキシラニル］－２－オキソ－１－（フェニルメチル）エチル］－Ｌ－セリンアミド（ＯＮＸ－０９１２）が挙げられる。
例示的なＢＨ３模倣体としては、ベネトクラクス、ＡＢＴ－７３７（４－｛４－［（４’－クロロ－２－ビフェニリル）メチル］－１－ピペラジニル｝－Ｎ－［（４－｛［（２Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－１－（フェニルスルファニル）－２－ブタニル］アミノ｝－３－ニトロフェニル）スルホニル］ベンズアミド及びナビトクラクス（旧ＡＢＴ－２６３）が挙げられる。
例示的なサイトカイン療法としては、インターロイキン２（ＩＬ－２）及びインターフェロン－α（ＩＦＮ－α）が挙げられる。
特定の態様において、異なる化学療法剤の「混合物」が、追加的な薬剤として投与される。
一態様において、本開示は、ＢＣＭＡの発現に関連する疾患に罹患した対象を治療するための方法であって、有効量の：（ｉ）本開示のＭＢＭ、及び（ｉｉ）γセクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）を対象に投与することを含む方法を提供する。
一態様において、本開示は、ＢＣＭＡの発現に関連する疾患のための治療を受けた対象を治療するための方法であって、有効量の：（ｉ）本開示のＭＢＭ、及び（ｉｉ）ＧＳＩを対象に投与することを含む方法を提供する。
一実施形態において、ＭＢＭ及びＧＳＩは、同時に又は連続して投与される。一実施形態において、ＭＢＭは、ＧＳＩの投与の前に投与される。一実施形態において、ＧＳＩは、ＭＢＭの投与の前に投与される。一実施形態において、ＭＢＭ及びＧＳＩは、同時に投与される。
一実施形態において、ＧＳＩは、ＭＢＭの投与の前に投与され（例えば、ＧＳＩは、ＭＢＭの投与の１、２、３、４又は５日前に投与される）、任意選択的に、ＧＳＩの投与後及びＭＢＭの投与前に、対象は、細胞表面ＢＣＭＡ発現レベルの増加及び／又は可溶性ＢＣＭＡレベルの低下を示す。
ある実施形態において、ＧＳＩは、γセクレターゼの発現及び／又は機能を低下させる小分子、例えば本明細書に開示される小分子ＧＳＩである。一実施形態において、ＧＳＩは、ＬＹ－４５０１３９、ＰＦ－５２１２３６２、ＢＭＳ－７０８１６３、ＭＫ－０７５２、ＥＬＮ－３１８４６３、ＢＭＳ－２９９８９７、ＬＹ－４１１５７５、ＤＡＰＴ、ＢＭＳ－９０６０２４、ＰＦ－３０８４０１４、ＲＯ４９２９０９７及びＬＹ３０３９４７８から選択される。一実施形態において、ＧＳＩは、ＰＦ－５２１２３６２、ＥＬＮ－３１８４６３、ＢＭＳ－９０６０２４及びＬＹ３０３９４７８から選択される。例示的なＧＳＩは、Ｔａｋｅｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．２０１４ Ｆｅｂ；１４１（２）：１４０－９；及びＲａｎ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２０１７ Ｊｕｌ；９（７）：９５０－９６６に開示されている
ある実施形態において、ＭＫ－０７５２は、ドセタキセルと組み合わせて投与される。ある実施形態において、ＭＫ－０７５２は、ゲムシタビンと組み合わせて投与される。ある実施形態において、ＢＭＳ－９０６０２４は、化学療法と組み合わせて投与される。
ある実施形態において、ＧＳＩは、式（Ｉ）

の化合物又はその薬学的に許容される塩であり得；式中、環Ａが、アリール又はヘテロアリールであり；Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、ここで、各Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルが、ハロゲン、－ＯＲＡ、－ＳＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、－Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）又は－Ｃ（ＮＲＣ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）の０～６の独立した存在で置換され；各Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、ここで、各Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルが、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲＡ、－ＳＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、－Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）又は－Ｃ（ＮＲＣ）Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）の０～６の独立した存在で置換され；Ｒ６が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、ここで、各Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルが、ハロゲン、－ＯＨ又はＣ１～Ｃ６アルコキシの０～６の独立した存在で置換され；各ＲＡ、ＲＢ及びＲＣが、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、ここで、各Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルが、ハロゲン、－ＯＨ又はＣ１～Ｃ６アルコキシの０～６の独立した存在で置換される。
ある実施形態において、環Ａが、アリール（例えば、フェニル）である。ある実施形態において、Ｒ１が－ＣＨ３である。ある実施形態において、Ｒ２及びＲ４のそれぞれが、独立して、水素である。ある実施形態において、Ｒ３ａが－ＣＨ３であり、Ｒ３ｂが水素である。ある実施形態において、Ｒ５ａが水素であり、Ｒ５ｂが－ＣＨ（ＣＨ３）２である。ある実施形態において、Ｒ６が水素である。
さらなる実施形態において、ＧＳＩは、米国特許第７，４６８，３６５号明細書に記載される化合物である。一実施形態において、ＧＳＩは、ＬＹ－４５０１３９、すなわちセマガセスタット、（Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－３－メチル－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－１－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ブタンアミド又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態において、ＧＳＩは、

又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、ＧＳＩは、式（ＩＩ）

の化合物又はその薬学的に許容される塩であり；式中、環Ｂが、アリール又はヘテロアリールであり；Ｌが、結合、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＥ）（Ｏ）Ｃ－又は－ＯＣ（Ｏ）－であり；各Ｒ７が、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、ここで、各Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルが、独立して、ハロゲン、－ＯＲＤ、－ＳＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）、－Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）又は－Ｃ（ＮＲＦ）Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）の０～６の存在で置換され；Ｒ８が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、ここで、各Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルが、ハロゲン、－ＯＲＤ、－ＳＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）、－Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）又は－Ｃ（ＮＲＦ）Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）の０～６の独立した存在で置換され；Ｒ９及びＲ１０のそれぞれが、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、ここで、各Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルが、ハロゲン，－ＯＲＤ、－ＳＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）、－Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）又は－Ｃ（ＮＲＩ）Ｎ（ＲＧ）（ＲＨ）の０～６の独立した存在で置換され；各ＲＤ、ＲＥ及びＲＦが、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、ここで、各Ｃ Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルが、ハロゲン、－ＯＨ又はＣ１～Ｃ６アルコキシの０～６の独立した存在で置換され；ｎが、０、１、２、３、４又は５である。
ある実施形態において、環Ｂが、ヘテロアリール（例えば、チオフラニル）である。ある実施形態において、Ｌが－Ｓ（Ｏ）２である。ある実施形態において、Ｒ７がクロロであり、ｎが１である。ある実施形態において、Ｒ８が－ＣＨ２ＯＨである。ある実施形態において、Ｒ９及びＲ１０のそれぞれが、独立して、－ＣＦ３である。
さらなる実施形態において、ＧＳＩは、米国特許第７，６８７，６６６号明細書に記載される化合物である。一実施形態において、ＧＳＩは、ＰＦ－５２１２３６２、すなわちベガセスタット、ＧＳＩ－９５３又は（Ｒ）－５－クロロ－Ｎ－（４，４，４－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ブタン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態において、ＧＳＩは、

又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、ＧＳＩは、式（ＩＩＩ）：

の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、環Ｃ及びＤのそれぞれが、独立して、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１４のそれぞれが、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、ここで、各Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、－Ｓ（Ｏ）ＲＧ－、－Ｓ（Ｏ）２ＲＧ－、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルが、ハロゲン、－ＯＲＧ、－ＳＲＧ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）（ＲＨ）、－Ｎ（ＲＧ）（ＲＨ）又は－Ｃ（ＮＲＩ）Ｎ（ＲＧ）（ＲＨ）の０～６の独立した存在で置換され；Ｒ１３ａ及びＲ１３ｂのそれぞれが、水素、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、ここで、各Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルが、ハロゲン、－ＯＲＧ、－ＳＲＧ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）（ＲＨ）、－Ｎ（ＲＧ）（ＲＨ）又は－Ｃ（ＮＲＩ）Ｎ（ＲＧ）（ＲＨ）の０～６の独立した存在で置換され；各Ｒ１５及びＲ１６が、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、ここで、各Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルが、ハロゲン、－ＯＲＧ、－ＳＲＧ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＧ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＧ）（ＲＨ）、－Ｎ（ＲＧ）（ＲＨ）又は－Ｃ（ＮＲＩ）Ｎ（ＲＧ）（ＲＨ）の０～６の独立した存在で置換され；各ＲＧ、ＲＨ及びＲＩが、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、ここで、各Ｃ１～Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルが、ハロゲン、－ＯＨ又はＣ１～Ｃ６アルコキシの０～６の独立した存在で置換され；ｍ、ｎ及びｐのそれぞれが、独立して、０、１、２、３、４又は５である。
ある実施形態において、環Ｃが、アリール（例えば、フェニル）である。ある実施形態において、環Ｄが、ヘテロアリール（例えば、１，２，４－オキサジアゾール）である。ある実施形態において、Ｒ１５がフルオロであり、ｎが１である。ある実施形態において、ｐが０である。ある実施形態において、ｍが１である。ある実施形態において、Ｒ１４が－Ｓ（Ｏ）２ＲＧであり、ＲＧがクロロフェニルである。ある実施形態において、Ｒ１３ａが－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり、Ｒ１３ｂが水素である。ある実施形態において、各Ｒ１１及びＲ１２が、独立して、水素である。
さらなる実施形態において、ＧＳＩは、米国特許第８，０８４，４７７号明細書に記載される化合物である。一実施形態において、ＧＳＩは、ＢＭＳ－７０８１６３、すなわちアバガセスタット又は（Ｒ）－２－（（４－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－４－（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ベンジル）フェニル）スルホンアミド）－５，５，５－トリフルオロペンタンアミド又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態において、ＧＳＩは、

又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、ＧＳＩは、式（ＩＶ）：

の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１７が、

から選択され、Ｒ１８が、低級アルキル、低級アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－低級アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－Ｓ－低級アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＮ、－（ＣＲ’Ｒ”）ｎ－ＣＦ３、－（ＣＲ’Ｒ”）ｎ－ＣＨＦ２、－（ＣＲ’Ｒ”）ｎ－ＣＨ２Ｆ、－（ＣＨ２）ｎ、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－低級アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ハロゲンであるか、又はフェニル、ハロゲン及びＣＦ３からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される－（ＣＨ２）ｎ－シクロアルキルであり；Ｒ’、Ｒ”が、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はヒドロキシであり；Ｒ１９、Ｒ２０が、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル又はハロゲンであり；Ｒ２１が、水素、低級アルキル、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３又は－（ＣＨ２）ｎ－シクロアルキルであり；Ｒ２２が、水素又はハロゲンであり；Ｒ２３が、水素又は低級アルキルであり；Ｒ２４が、水素、低級アルキル、低級アルキニル、－（ＣＨ２）ｎ－ＣＦ３、－（ＣＨ２）ｎ－シクロアルキル又はハロゲンで任意選択的に置換される－（ＣＨ２）ｎ－フェニルであり；Ｒ２５が、水素、低級アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）－低級アルキル、－Ｃ（Ｏ）－ＣＦ３、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２Ｆ、－Ｃ（Ｏ）－ＣＨＦ２、－Ｃ（Ｏ）－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－低級アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－シクロアルキル、ハロゲン及び－Ｃ（Ｏ）Ｏ－低級アルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される－Ｃ（Ｏ）－フェニルであるか、又は－Ｓ（Ｏ）２－低級アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－ＣＦ３、－（ＣＨ２）ｎ－シクロアルキルであるか、又はハロゲンで任意選択的に置換される－（ＣＨ２）ｎ－フェニルであり；ｎが、０、１、２、３又は４である。
ある実施形態において、Ｒ１７が、５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン－６－オニルである。ある実施形態において、各Ｒ１９及びＲ２０が、独立して、－ＣＨ３である。ある実施形態において、Ｒ１８がＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３である。
ある実施形態において、ＧＳＩは、米国特許第７，１６０，８７５号明細書に記載される化合物である。一実施形態において、ＧＳＩは、ＲＯ４９２９０９７、すなわち（Ｓ）－２，２－ジメチル－Ｎ１－（６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン－７－イル）－Ｎ３－（２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル）マロンアミド又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態において、ＧＳＩは、

又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、ＧＳＩは、

又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、ＧＳＩは、式（Ｖ）：

の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
ｑが、０又は１であり；Ｚが、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＣＦ３、－ＯＲ２ａ、－Ｎ（Ｒ２ａ）２、－ＣＯ２Ｒ２ａ、－ＯＣＯＲ２ａ、－ＣＯＲ２ａ、－ＣＯＮ（Ｒ２ａ）２、－ＯＣＯＮ（Ｒ２ａ）２、－ＣＯＮＲ２ａ（ＯＲ２ａ）、－ＣＯＮ（Ｒ２ａ）Ｎ（Ｒ２ａ）２、－ＣＯＮＨＣ（＝ＮＯＨ）Ｒ２ａ、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールを表し、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＦ３、－ＯＲ２ａ、－Ｎ（Ｒ２ａ）２、－ＣＯ２Ｒ２ａ、－ＣＯＲ２ａ、－ＣＯＮ（Ｒ２ａ）２及びＣ１～４アルキルから選択される０～３つの置換基を有し；Ｒ２７が、Ｈ、Ｃ１～４アルキル又はＯＨを表し；Ｒ２６が、Ｈ又はＣ１～４アルキルを表し；ただし、ｍが１である場合、Ｒ２６及びＲ２７が両方ともＣ１～４アルキルを表すことはなく；Ａｒ１が、Ｃ６～１０アリール又はヘテロアリールを表し、そのいずれも、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＦ３、Ｃ１～４アルコキシ又はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨ及びＣ１～４アルコキシから選択される置換基を任意選択的に有するＣ１～４アルキルから独立して選択される０～３つの置換基を有し；Ａｒ２が、Ｃ６～１０アリール又はヘテロアリールを表し、そのいずれも、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＦ３、Ｃ１～４アルコキシ又はハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＦ３、－ＯＨ及びＣ１～４アルコキシから選択される置換基を任意選択的に有するＣ１～４アルキルから独立して選択される０～３つの置換基を有し；Ｒ２ａが、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３＿６シクロアルキル、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルを表し、そのいずれも、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＦ３、－ＯＲ２ｂ、－ＣＯ２Ｒ２ｂ、－Ｎ（Ｒ２ｂ）２、－ＣＯＮ（Ｒ２ｂ）２、Ａｒ及びＣＯＡｒから選択される置換基を任意選択的に有し；又はＲ２ａが、Ａｒを表し；又は２つのＲ２ａ基が、それらが互いに結合される窒素原子と一緒に、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＦ３、－ＯＨ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルコキシカルボニル、ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ａｒ及びＣＯＡｒから独立して選択される０～４つの置換基を有するＮ－ヘテロシクリル基を完成させることができ；Ｒ２ｂが、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ３～６シクロアルキルＣ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニルを表し、そのいずれも、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＦ３、－ＯＨ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルコキシカルボニル、－ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ａｒ及びＣＯＡｒから選択される置換基を任意選択的に有し；又はＲ２ｂが、Ａｒを表し；又は２つのＲ２ｂ基が、それらが互いに結合される窒素原子と一緒に、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、－ＣＮ、－ＮＯ２、ＣＦ３、－ＯＨ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルコキシカルボニル、－ＣＯ２Ｈ、アミノ、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ａｒ及びＣＯＡｒから独立して選択される０～４つの置換基を有するＮ－ヘテロシクリル基を完成させることができ；Ａｒが、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＣＦ３、－ＯＨ、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１～４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１～４アルキル）アミノ、カルバモイル、Ｃ１～４アルキルカルバモイル及びジ（Ｃ１～４アルキル）カルバモイルから選択される０～３つの置換基を有するフェニル又はヘテロアリールを表す。
ある実施形態において、ｑが１である。ある実施形態において、ＺがＣＯ２Ｈである。ある実施形態において、Ｒ２７及びＲ２６のそれぞれが、独立して、水素である。ある実施形態において、Ａｒ１がクロロフェニルである。ある実施形態において、Ａｒ２がジフルオロフェニルである。
ある実施形態において、ＧＳＩは、米国特許第６，９８４，６６３号明細書に記載される化合物である。一実施形態において、ＧＳＩは、ＭＫ－０７５２、すなわち３－（（１Ｓ，４Ｒ）－４－（（４－クロロフェニル）スルホニル）－４－（２，５－ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）プロパン酸又はその薬学的に許容される塩である。ある実施形態において、ＧＳＩは、

又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、ＧＳＩは、式（ＶＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。

（式中、Ａ’が、存在しないか、又は

及び－Ｓ（Ｏ）２－から選択され；
Ｚが、－ＣＨ２、－ＣＨ（ＯＨ）、－ＣＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＣＨ（Ｃ１～Ｃ６アルコキシ）、－ＣＨ（ＮＲ３３Ｒ３４）、－ＣＨ（ＣＨ２（ＯＨ））、－ＣＨ（ＣＨ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（ＯＨ））及び－ＣＨ（Ｃ（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（Ｃ１～Ｃ４アルキル）（ＯＨ））、例えば－ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）（ＯＨ））又は－ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）（ＯＨ））から選択され；Ｒ２７が、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ２～Ｃ２０アルケニル、Ｃ２～Ｃ２０アルキニル、Ｃ１～Ｃ２０アルコキシ、Ｃ２～Ｃ２０アルケノキシ、Ｃ１～Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、ベンゾ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、ベンゾ（Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキル）、Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、（Ｃ５～Ｃ１１）ビ－若しくはトリシクロアルキル、ベンゾ（Ｃ５～Ｃ１１）ビ－若しくはトリシクロアルキル、Ｃ７～Ｃ１１トリシクロアルケニル、（３～８員）ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１４アリール及び（５～１４員）ヘテロアリールから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ及びアルケノキシの各水素原子が、ハロで任意選択的に独立して置換され、ここで、シクロアルキル、ベンゾ（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）、シクロアルケニル、（３～８員）ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１４アリール及び（５～１４員）ヘテロアリールが、１～３個のハロ原子で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ１０アルキル、１～３個のハロ原子で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１～Ｃ１０ヒドロキシアルキル、ハロ、例えばフッ素、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ３３Ｒ３４、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３５、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及び（３～８員）ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に独立して置換され；Ｒ２８が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル及びＣ５～Ｃ８シクロアルケニルから選択され、ここで、Ｒ２８が、１～３個のハロ原子で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ４アルキル、１～３個のハロ原子で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ４アルコキシ、ハロ及び－ＯＨから独立して選択される１～３つの置換基で任意選択的に独立して置換され；又はＲ２７及びＲ２８が、存在する場合Ａ’基及びＲ２８が結合される窒素原子と一緒に、又はＲ２７及びＲ２８が、Ａ’が存在しない場合、Ｒ２７及びＲ２８が結合される窒素原子と一緒に、４～８員環を任意選択的に形成し得；Ｒ２９が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５～Ｃ６シクロアルケニル及び（３～８員）ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルキルが、それぞれＣ１～Ｃ４アルコキシ、ハロ、－ＯＨ－Ｓ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル及び（３～８員）ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意選択的に独立して置換され；Ｒ３０が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はハロであり；又はＲ２９及びＲ３０が、それらが結合される炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、テトラヒドロフラニル及びペルヒドロ－２Ｈ－ピランから選択される部分を任意選択的に形成し得、ここで、Ｒ２９及びＲ３０によって形成される部分は、１～３個のハロ原子で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、１～３個のハロ原子で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルコキシ、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ及びアリルから独立して選択される１～３つの置換基で任意選択的に置換され；Ｒ３１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ１２シクロアルケニル及びＣ６～Ｃ１０アリール、（５～１０員）ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３１のアルキル、アルキレン及びアルコキシが、それぞれハロ及び－ＣＮから独立して選択される１～３つの置換基で任意選択的に独立して置換され、ここで、Ｒ３１のシクロアルキル、シクロアルケニル及びアリール及びヘテロアリールが、それぞれ１～３個のハロ原子で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ４アルキル、１～３個のハロ原子で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ４アルコキシ、ハロ及び－ＣＮから独立して選択される１～３つの置換基で任意選択的に独立して置換され；Ｒ３２が、水素、Ｃ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２０ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ１２シクロアルケニル、（Ｃ５～Ｃ２０）ビ－若しくはトリシクロアルキル、（Ｃ７～Ｃ２０）ビ－又はトリシクロアルケニル、（３～１２員）ヘテロシクロアルキル、（７～２０員）ヘテロビ－又はヘテロトリシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１４アリール及び（５～１５員）ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３２が、１～３個のハロ原子で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ２０アルキル、Ｃ１～Ｃ２０アルコキシ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＲ３３Ｒ３４、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３５、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３５、－Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ３３Ｒ３４、－Ｓ（Ｏ）ｎＲ３５、Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル、１～３つのＯＨ又はハロ基で任意選択的に置換される（４～１２員）ヘテロシクロアルキル、（４～１２員）ヘテロシクロアルコキシ、Ｃ６～Ｃ１４アリール、（５～１５員）ヘテロアリール、Ｃ６～Ｃ１２アリールオキシ及び（５～１２員）ヘテロアリールオキシから独立して選択される１～４つの置換基で任意選択的に独立して置換され；又はＲ３３及びＲ３４が、それらがそれぞれ結合される炭素及び窒素原子と一緒に、（５～８員）ヘテロシクロアルキル環、（５～８員）ヘテロシクロアルケニル環又は（６～１０員）ヘテロアリール環を任意選択的に形成し得、ここで、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロアリール環が、それぞれハロ、１～３個のハロ原子で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、１～３個のハロ原子で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、－ＯＨ、－（ＣＨ２）０～１０ＮＲ３３Ｒ３４、－（ＣＨ２）０～１０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３４及びＣ３～Ｃ１２シクロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意選択的に独立して置換され；Ｒ３３及びＲ３４が、それぞれ水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル（ここで、Ｃ１～Ｃ１０アルキルの各水素原子が、ハロ原子、例えばフッ素原子で任意選択的に独立して置換される）、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ（ここで、Ｃ１～Ｃ６アルコキシの各水素原子が、ハロ原子で任意選択的に独立して置換される）、Ｃ２～Ｃ６アルケノキシ、Ｃ２～Ｃ６アルキノキシ（ａｌｋｙｎｏｘｙ）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、（Ｃ５～Ｃ１１）ビ－若しくはトリシクロアルキル、（Ｃ７～Ｃ１１）ビ－又はトリシクロアルケニル、（３～８員）ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１４アリール及び（５～１４員）ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、アルキル及びアルコキシが、それぞれハロ及び－ＯＨから独立して選択される１～３つの置換基で任意選択的に独立して置換され、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビ－若しくはトリシクロアルキル、ビ－又はトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、それぞれハロ、－ＯＨ、１～６個のハロ原子で任意選択的に独立して置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケノキシ、Ｃ２～Ｃ６アルキノキシ及びＣ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意選択的に独立して置換され；又はＮＲ３３Ｒ３４が、（４～７員）ヘテロシクロアルキルを形成し得、ここで、ヘテロシクロアルキルが、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～２個のさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み、ここで、ヘテロシクロアルキルが、１～３つの二重結合を任意選択的に含有し、ここで、ヘテロシクロアルキルが、１～６個のハロ原子で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケノキシ、Ｃ２～Ｃ６アルキノキシ、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～Ｃ６ヒドロキシアルケニル、Ｃ２～Ｃ６ヒドロキシアルキニル、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３５、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３５
、－Ｓ（Ｏ）ｎＲ３５及び－Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ３３Ｒ３４
から独立して選択される１～３つの置換基で任意選択的に独立して置換され；Ｒ３５が、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、（Ｃ５～Ｃ１１）ビ－若しくはトリシクロアルキル、－（Ｃ７～Ｃ１１）ビ－又はトリシクロアルケニル、（３～８員）ヘテロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール及び（５～１４員）ヘテロアリールから選択され、ここで、Ｒ３５のアルキルが、－ＯＨ、－ＣＮ及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意選択的に独立して置換され、ここで、アルキルの各水素原子が、ハロ原子、例えばフッ素原子で任意選択的に独立して置換され、ここで、Ｒ３５のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールが、それぞれハロ、１～３個のハロ原子で任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ８アルキル、－ＯＨ、－ＣＮ及びＣ３～Ｃ８シクロアルキルから独立して選択される１～３つの置換基で任意選択的に独立して置換され；ｎが、いずれの場合も、０、１、２及び３から独立して選択される整数である）；及びこのような化合物の薬学的に許容される塩。
ある実施形態において、ＧＳＩは、米国特許第７，７９５，４４７号明細書に記載される化合物である。一実施形態において、ＧＳＩは、ＰＦ－３０８４０１４、すなわちニトロガセスタット又は（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６，８－ジフルオロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－メチル－１－（ネオペンチルアミノ）プロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ペンタンアミド又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、ＧＳＩは、

又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、化合物は、式（ＶＩＩ）：

の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、ｋが、１、２又は３であり；Ｒ３６が、アリールＣ１～Ｃ８アルキル、アリールＣ２～Ｃ６アルケニル又はアリールアルキニルであり、ここで、アリール基が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、アリールアルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、－ＮＨＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、ヘテロシクロアルキル、フェニル、アリールＣ１～Ｃ６アルカノイル、フェニルアルコキシ、フェニルオキシ、ＣＮ、－ＳＯ２－アリール、－Ｓ（Ｏ）ｎＲ２５、－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｓ（Ｏ）ｘＲ２５、－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－ＳＯ２－アリール、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－ＯＳＯ２－アリール又はＣＯ２Ｈの０～５つの存在で置換され、ここで、各ヘテロアリールが、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル若しくはＣＮの０～２つの存在で置換されるヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ若しくはＣ１～Ｃ６チオアルコキシの０～５つの存在で置換されるフェニルの０～３つの存在で置換され、
ここで、各ヘテロシクロアルキル及びアリールが、独立して、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル又はＣＮ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシＣ１～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ若しくはＣ１～Ｃ６チオアルコキシの０～５つの存在で置換されるフェニルの０～２つの存在で置換され；Ｒ１６が、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；Ｒ１７が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、－ＮＲ１８Ｒ１９、シクロアルキル又はアリールアルキルであり、ここで、それぞれの環状部分が、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）（アルキル）、ＣＯ２Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルコキシカルボニルの０～５つの存在で置換され；Ｒ１８及びＲ１９が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル又はアリール（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、ここで、それぞれの環状部分が、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＦ３又はＯＣＦ３の０～３つの存在で置換され；各Ｒ’が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アリール、アリール（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、アリール（Ｃ１～Ｃ６）アルカノイル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－ＳＯ２－アルキル、－ＳＯ２－アリール、－ＳＯ２－ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１～Ｃ６）アルカノイル又はヘテロアリール（Ｃ１～Ｃ６）アルカノイルであり、ここで、アルキル及びアルカノイル基のアルキル部分が、ハロゲン又はＣ１～Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換され、アリール及びヘテロアリール基が、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシで任意選択的に置換され；各Ｒ”が、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、アルキル基が、ハロゲンで任意選択的に置換され；
Ｒ３６は、環状部分が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、アルコキシカルボニル又はＣ１～Ｃ６アルコキシの０～５つの存在で置換されたＣ３～Ｃ７シクロアルキル（Ｃ１～Ｃ６アルキル）であり；又はＲ３６が、Ｃ１～Ｃ１４アルキル、Ｃ２～Ｃ１６アルケニル又はＣ２～Ｃ８アルキニルであり、これらは、それぞれＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アリール、アリールアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＲ’Ｒ”、Ｃ１～Ｃ６チオアルコキシ、－ＮＨＳ（Ｏ）ｘＲ２５、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）－Ｓ（Ｏ）ｎＲ２５、－Ｓ（Ｏ）ｘＲ２５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、－Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７又は－Ｎ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）Ｒ１７の０～５つの存在で置換され；ここで、上記のアリール基が、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はハロゲンの０～３つの存在で置換され；Ｒ４３及びＲ４４が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルカノイル、アルケニル、シクロアルキル、アルキニル、シクロアルケニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル又はインドリルであり、ここで、各アルキルが、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ６チオアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＣＮ、ハロゲン又はＯＨ若しくはフェニルで任意選択的に置換されるアルコキシの０～３つの存在で置換され、ここで、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル基が、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ハロゲン、チオアルコキシ、フェニル又はヘテロアリールの０～３つの存在で置換され；又はＲ４３、Ｒ４４及びそれらが結合される窒素が、３～７環員を含有するヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、Ｒ４３及びＲ４４の環状部分又はＲ４３、Ｒ４４及びそれらが結合される窒素から形成される複素環が、アルキル、アルコキシ、ハロ、ＯＨ、チオアルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ハロゲンで任意選択的に置換されるフェニル、－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｎ（Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキル）－フェニル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルカノイル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ２～Ｃ６アルカノイル、ヘテロアリール又は－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）の０～３つの存在で置換され；ｘが、０、１又は２であり；Ｒ２５が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＮＲ２６Ｒ２７であり；Ｒ２６及びＲ２７が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、フェニル（Ｃ１～Ｃ４アルキル）、アリール又はヘテロアリールであり；又はＲ２６、Ｒ２７及びそれらが結合される窒素が、ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ３６は、環状部分が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、－ＳＯ２－アリール、－Ｓ（Ｏ）ｘＲ２５、（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｓ（Ｏ）ｘＲ２５、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ヘテロシクロアルキルの０～５つの存在で置換されたヘテロアリール（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、ここで、上記のアリール基が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ又はＣＮの０～４つの存在で置換され；ここで、上記のヘテロアリール及びヘテロシクロアルキル基が、ハロゲン、ＣＦ３、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、Ｃ１～Ｃ６チオアルコキシ、ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル又はＣ１～Ｃ４アルコキシの０～３つの存在で置換され；又は
Ｒ３６は、環状部分が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、－ＳＯ２－アリール、－Ｓ（Ｏ）ｘＲ２５、（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｓ（Ｏ）ｘＲ２５、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６チオアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル、－ＮＲ’Ｒ”、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、ヘテロシクロアルキルの０～３つの存在で置換されたヘテロシクロアルキル（Ｃ１～Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ３７が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル又はフェニル（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；Ｒ３８が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ＣＮであり；Ｒ３９が、水素、ハロゲン、－ＣＯ２－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、ＣＮ、アリールオキシ、イソシアナト、－ＳＯ２（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＨＲ’、－ＮＲ’Ｒ”、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル、ヘテロアリール、アリールで任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであり；又は
Ｒ３８及びＲ３９及びそれらが結合される炭素が、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、ハロゲン又はＣ１～Ｃ４アルカノイルの０～３つの存在で置換されるヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、アルカノイル基が、０～３個のハロゲン原子で置換され；Ｒ４０が、水素、－ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、ハロゲンであり；又はＲ３９及びＲ４０及びそれらが結合される炭素が、ベンゾ環を形成し；又はＲ３９及びＲ４０及びそれらが結合される炭素が、１－オキサ－２，３－ジアザシクロペンチル環を形成し；
Ｒ４０及びＲ４１が、独立して、水素又はＦであり；又はＲ４０、Ｒ４１及びそれらが結合される炭素が、１，２，５－オキサジアゾリル環を形成し；又はＲ４０、Ｒ４１及びそれらが結合される炭素が、ナフチル環を形成する。
ある実施形態において、Ｒ３６が４－ブロモベンジルである。ある実施形態において、Ｒ３７が水素である。ある実施形態において、ｋが２である。ある実施形態において、Ｒ３８、Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ４２のそれぞれが、独立して、水素である。ある実施形態において、Ｒ３９がクロロである。
ある実施形態において、ＧＳＩは、米国特許第７，９３９，６５７号明細書に記載される化合物である。一実施形態において、ＧＳＩは、ＥＬＮ－３１８４６３、すなわちＨＹ－５０８８２又は（Ｒ）－Ｎ－（４－ブロモベンジル）－４－クロロ－Ｎ－（２－オキソアゼパン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド又はその薬学的に許容される塩である。ある実施形態において、ＧＳＩは、

又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、ＧＳＩは、式（ＶＩＩＩ）：

の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１が、－ＣＨ２ＣＦ３又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり；Ｒ２が、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３であり；Ｒ３が、水素又は－ＣＨ３であり；各Ｒａが、独立して、Ｆ、ＣＩ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３及び／又は－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；ｚが、０、１又は２である。
ある実施形態において、Ｒ１が、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。ある実施形態において、Ｒ２が、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。ある実施形態において、Ｒ３が－ＣＨ３である。ある実施形態において、ｚが０である。
ある実施形態において、ＧＳＩは、米国特許第８，６２９，１３６号明細書に記載される化合物である。一実施形態において、ＧＳＩは、ＢＭＳ－９０６０２４、すなわち（２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－［（３Ｓ）－１－メチル－２－オキソ－５－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－３－イル］－２，３－ビス（３，３，３－トリフルオロプロピル）スクシンアミド又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態において、ＧＳＩは、

又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、ＧＳＩは、米国特許第８，６２９，１３６号明細書に記載される化合物である。一実施形態において、ＧＳＩは、ＬＹ３０３９４７８、すなわちクレニガセスタット又は４，４，４－トリフルオロ－Ｎ－（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｄ］ピリド［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）ブタンアミド又はその薬学的に許容される塩である。ある実施形態において、ＧＳＩは、

又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、ＧＳＩは、ＢＭＳ－２９９８９７、すなわち２－［（１Ｒ）－１－［［（４－クロロフェニル）スルホニル］（２，５－ジフルオロフェニル）アミノ］エチル－５－フルオロベンゼンブタン酸又はその薬学的に許容される塩である。ある実施形態において、ＧＳＩは、

又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、ＧＳＩは、ＬＹ－４１１５７５、すなわちＬＳＮ－４１１５７５、（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）－２－ヒドロキシアセトアミド）－Ｎ－（（Ｓ）－５－メチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン－７－イル）プロパンアミド又はその薬学的に許容される塩である。ある実施形態において、ＧＳＩは、

又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、ＧＳＩは、ＤＡＰＴ、すなわちＮ－［（３，５－ジフルオロフェニル）アセチル］－Ｌ－アラニル－２－フェニル］グリシン－１，１－ジメチルエチルエステル又はその薬学的に許容される塩である。ある実施形態において、ＧＳＩは、

又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、ＧＳＩは、以下の式：

の化合物であり、式中、ｚ１が、０、１又は２であり；Ｘ１が、Ｃ（Ｒ３）又はＮであり；Ｒ１が、水素、ハロゲン、－Ｎ３、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＩ３、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－ＯＲ１Ａ、－ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＣＯＯＲ１Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＮＯ２、－ＳＲ１Ａ、－Ｓ（Ｏ）ｎ１ＯＲ１Ａ、－Ｓ（Ｏ）ｎ１ＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＮＨＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＯＮＲ１ＡＲ１Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ１ＡＲ１Ｂ、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；Ｒ２が、水素、ハロゲン、－Ｎ３、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＩ３、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－ＯＲ２Ａ、－ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＣＯＯＲ２Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＯ２、－ＳＲ２Ａ、－Ｓ（Ｏ）ｎ２Ｒ２Ａ、－Ｓ（Ｏ）ｎ２ＯＲ２Ａ、－Ｓ（Ｏ）ｎ２ＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＨＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＯＮＲ２ＡＲ２Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ２ＡＲ２Ｂ、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；Ｒ３が、水素、ハロゲン、－Ｎ３、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＩ３、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－ＯＲ３Ａ、－ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、－ＣＯＯＲ３Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ＡＲ３Ｂ、－ＮＯ２、－ＳＲ３Ａ、－Ｓ（Ｏ）ｎ３Ｒ３Ａ、－Ｓ（Ｏ）ｎ３ＯＲ３Ａ、－Ｓ（Ｏ）ｎ３ＯＮＲ３ＡＲ３Ｂ、－ＮＨＮＲ３ＡＲ３Ｂ、－ＯＮＲ３ＡＲ３Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ３ＡＲ３Ｂ、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；Ｒ４が、水素、ハロゲン、－Ｎ３、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＩ３、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－ＯＲ４Ａ、－ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、－ＣＯＯＲ４Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、－ＮＯ２、－ＳＲ４Ａ、－Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ４Ａ、－Ｓ（Ｏ）ｎ４ＯＲ４Ａ、－Ｓ（Ｏ）ｎ４ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、－ＮＨＮＲ４ＡＲ４Ｂ、－ＯＮＲ４ＡＲ４Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ４ＡＲ４Ｂ、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；Ｒ５が、水素、ハロゲン、－Ｎ３、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＩ３、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－ＯＲ５Ａ、－ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、－ＣＯＯＲ５Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、－ＮＯ２、－ＳＲ５Ａ、－Ｓ（Ｏ）ｎ５Ｒ５Ａ、－Ｓ（Ｏ）ｎ５ＯＲ５Ａ、－Ｓ（Ｏ）ｎ５ＮＲ５ＡＲ５Ｂ、－ＮＨＮＲ５ＡＲ５Ｂ、－ＯＮＲ５ＡＲ５Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ５ＡＲ５Ｂ、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、ここで、Ｒ４及びＲ５が、任意選択的に一緒に結合されて、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成し；Ｒ６が、－ＣＦ３、置換若しくは非置換シクロプロピル又は置換若しくは非置換シクロブチルであり；Ｒ７が、独立して、水素、ハロゲン、－Ｎ３、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＢｒ３、－ＣＩ３、－ＣＮ、－ＣＨＯ、－ＯＲ７Ａ、－ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、－ＣＯＯＲ７Ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、－ＮＯ２、－ＳＲ７Ａ、－Ｓ（Ｏ）ｎ７Ｒ７Ａ、－Ｓ（Ｏ）ｎ７ＯＲ７Ａ、－Ｓ（Ｏ）ｎ７ＮＲ７ＡＲ７Ｂ、－ＮＨＮＲ７ＡＲ７Ｂ、－ＯＮＲ７ＡＲ７Ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ７ＡＲ７Ｂ、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂが、独立して、水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり；ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５及びｎ７が、独立して、１又は２である。
ある実施形態において、式（ＶＩＩＩ－ａ）、（ＶＩＩＩ－ｂ）、（ＶＩＩＩ－ｃ）又は（ＶＩＩＩ－ｄ）のＧＳＩは、国際特許公開番号国際公開第２０１４／１６５２６３号パンフレット（例えば、実施形態Ｐ１～Ｐ１２中）に記載されている。ある実施形態において、式（ＶＩＩＩ－ａ）、（ＶＩＩＩ－ｂ）、（ＶＩＩＩ－ｃ）又は（ＶＩＩＩ－ｄ）のＧＳＩは、

又はその薬学的に許容される塩から選択される。
ある実施形態において、ＧＳＩは、式（ＩＸ）：

の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ａが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、Ｐ（Ｏ）Ｒ１及びＮ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ１からなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４～７員スピロ環であり、ここで、スピロ環が、Ｃ１～３アルキル及び＝Ｏからなる群から選択される１～３つの置換基で任意選択的に置換され；Ｒ１が、ハロで任意選択的に置換されるＣ１～６アルキルであり；各Ｌ１が、独立して、１）ハロで任意選択的に置換されるＣ１～３アルキル及び２）ハロからなる群から選択され；各Ｌ２が、独立して、１）ハロで任意選択的に置換されるＣ１～３アルキル、及び２）ハロからなる群から選択され；
ｎが、０～３である。
ある実施形態において、ＧＳＩは、米国特許出願公開第２０１５－３０７５３３号明細書（例えば、１３～１６頁の表中）に記載される化合物である。ある実施形態において、ＧＳＩは、

又はその薬学的に許容される塩から選択される。
ある実施形態において、ＧＳＩは、式（Ｘ）：

の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ１が、ヒドロキシ又はフルオロであり；Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；Ｒ３が、水素又はフェニルであり；Ｒ４が、水素、フェニル又はＣ１～Ｃ４アルキルであり；Ｒ５が、水素又はフェニルであり；ただし、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の１つが、水素以外であり、他の２つが水素である。
ある実施形態において、ＧＳＩは、米国特許第８，１８８，０６９号明細書中に記載の化合物である。一実施形態において、ＧＳＩは、

又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、ＧＳＩは、式（ＸＩ）：

の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中：Ｒ１が、１）水素、２）１～５つのハロゲン又はフェニルで任意選択的に置換される（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（ここで、フェニルが、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換される）、３）１～３つの（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は１～５つのハロゲンで任意選択的に置換されるフェニル、又は４）１～３つの（Ｃ１～Ｃ６）アルキル又は１～５つのハロゲンで任意選択的に置換される（Ｃ４～Ｃ６）シクロアルキルであり；Ｒ２が、１）水素、２）１～５つのハロゲン又はフェニルで任意選択的に置換される（Ｃ１～Ｃ６）アルキル（ここで、フェニルが、１～３つのハロゲンで任意選択的に置換される）、又は３）１～３つのハロゲンで任意選択的に置換されるフェニルであり；Ｒ３が、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＯＨ又はハロゲンであり；
Ｘが、－ＮＲ４－、－Ｏ－、－Ｓ－又は－ＳＯ２－であり；Ｒ４が、水素又は（Ｃ１～Ｃ３）アルキルであり；
ｐが、１～３であり；ｍが、０又は１であり；ｎが、０～３であり；Ａｒ２－Ａｒ１が、

又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
ある実施形態において、ＧＳＩは、米国特許第９，０９６，５８２号明細書（例えば、１３～１７頁の表中）に記載される化合物である。ある実施形態において、ＧＳＩは、

又はその薬学的に許容される塩である。
ある実施形態において、ＧＳＩは、式（ＸＩＩ）：

の化合物又はその薬学的に許容される塩、式中、又は薬学的に許容される塩であり、式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＷが、独立して、以下から選択され；Ｗが、－Ｓ（Ｏ）－及び－Ｓ（Ｏ）２－からなる群から選択され；Ｒ１が、Ｈ、アルキル－、アルケニル－、アルキニル－、アリール－、アリールアルキル－、アルキルアリール－、シクロアルキル－、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル－、縮合ベンゾシクロアルキル（すなわちベンゾ縮合シクロアルキル）、縮合ベンゾヘテロシクロアルキル（すなわちベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル）、縮合ヘテロアリールシクロアルキル（すなわちヘテロアリール縮合シクロアルキル）、縮合ヘテロアリールヘテロシクロアルキル（すなわちヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキル）、ヘテロアリール－、ヘテロアリールアルキル－、ヘテロシクリル－、ヘテロシクレニル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｎｙｌ）－及びヘテロシクロアルキル－からなる群から選択され；ここで、アルキル－、アルケニル－及びアルキニル－、アリール－、アリールアルキル－、アルキルアリール－、シクロアルキル－、シクロアルケニル－、シクロアルキルアルキル－、縮合ベンゾシクロアルキル、縮合ベンゾヘテロシクロアルキル、縮合ヘテロアリールシクロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール－、ヘテロアリールアルキル－、ヘテロシクリル－、ヘテロシクレニル及びヘテロシクロアルキル－Ｒ１基のそれぞれが、１～５つの独立して選択されるＲ２１基で任意選択的に置換され；Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル－、アルケニル－、アルキニル－、アリール－、アリールアルキル－、アルキルアリール－、シクロアルキル－、シクロアルケニル－、シクロアルキルアルキル－、ヘテロアリール－、ヘテロアリールアルキル－、ヘテロシクリル－、ヘテロシクレニル－及びヘテロシクロアルキル－からなる群から選択され；アルキル－、アルケニル－及びアルキニル－、アリール－、アリールアルキル－、アルキルアリール－、シクロアルキル－、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル－、シクロアルケニル－、ヘテロアリール－、ヘテロアリールアルキル－、ヘテロシクリル－、ヘテロシクレニル－及びヘテロシクロアルキル－Ｒ１基のそれぞれが、１～５つの独立して選択されるＲ２１基で任意選択的に置換され；又はＲ２及びＲ３が、それらが結合される原子と一緒になって、（ａ）５～６員ヘテロシクロアルキル環であって、Ｗに加えて及びＷに隣接するＮに加えて、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２及び－Ｃ（Ｏ）－からなる群から独立して選択される少なくとも１つの他のヘテロ原子を任意選択的に含むヘテロシクロアルキル環及び（ｂ）５～６員ヘテロシクロアルケニル環であって、Ｗに加えて及びＷに隣接するＮに加えて、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２及び－Ｃ（Ｏ）－からなる群から独立して選択される少なくとも１つの他のヘテロ原子を任意選択的に含むヘテロシクロアルケニル環からなる群から選択される環を形成し；ここで、環が、１～５つの独立して選択されるＲ２１基で任意選択的に置換され；又はＲ２及びＲ３が、それらが結合される原子と一緒になって、且つＲ１及びＲ３が、それらが結合される原子と一緒になって、縮合環部分：

を形成し、式中、環Ａが、
（ａ）５～６員ヘテロシクロアルキル環であって、Ｗに加えて及びＷに隣接するＮに加えて、－Ｏ－、－ＮＲ１４－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２及び－Ｃ（Ｏ）－からなる群から独立して選択される少なくとも１つの他のヘテロ原子を任意選択的に含むヘテロシクロアルキル環、及び（ｂ）５～６員ヘテロシクロアルケニル環であって、Ｗに加えて及びＷに隣接するＮに加えて、－Ｏ－、－ＮＲ１４－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２及び－Ｃ（Ｏ）－からなる群から独立して選択される少なくとも１つの他のヘテロ原子を任意選択的に含むヘテロシクロアルケニル環からなる群から選択される環であり、ここで、縮合環部分、１～５つの独立して選択されるＲ２１基で任意選択的に置換され；又はＲ１及びＲ３が、それらが結合される原子と一緒になって、縮合ベンゾヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで、縮合環が、１～５つの独立して選択されるＲ２１基で任意選択的に置換され、Ｒ８が、Ｈ、アルキル－、アルケニル－、アルキニル－、アリール－、アリールアルキル－、アルキルアリール－、シクロアルキル－、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル－、ヘテロアリール－、ヘテロアリールアルキル－、ヘテロシクリル－、ヘテロシクレニル－及びヘテロシクロアルキル－からなる群から選択され；ここで、Ｒ８アルキル－、アルケニル－及びアルキニル－、アリール－、アリールアルキル－、アルキルアリール－、シクロアルキル－、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル－、ヘテロアリール－、ヘテロアリールアルキル－、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル－及びヘテロシクロアルキル－のそれぞれが、１～３つの独立して選択されるＲ２１基で任意選択的に置換され；Ｒ９が、アルキル－、アルケニル－、アルキニル－、アリール－、アリールアルキル－、アルキルアリール－、シクロアルキル－、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール－、ヘテロアリールアルキル－、ヘテロシクリル－、ヘテロシクレニル－及びヘテロシクロアルキル－からなる群から選択され、ここで、Ｒ９アルキル－、アルケニル－及びアルキニル－、アリール－、アリールアルキル－、アルキルアリール－、シクロアルキル－、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル－、ヘテロアリール－、ヘテロアリールアルキル－、ヘテロシクリル－、ヘテロシクレニル－、ヘテロシクロアルキル－及びヘテロシクロアルキル－のそれぞれが、１～３つの独立して選択されるＲ２１基で任意選択的に置換され；
Ｒ１０が、結合、アルキル－、アルケニル－、アルキニル－、アリール－、アリールアルキル－、アルキルアリール－、シクロアルキル－、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル－、ヘテロアリール－、ヘテロアリールアルキル－、ヘテロシクリル－、ヘテロシクレニル－、ヘテロシクロアルキル－、ヘテロシクロアルケニル－、

からなる群から選択され、式中、Ｘが、Ｏ、－Ｎ（Ｒ１４）－又は－Ｓ－からなる群から選択され；
ここで、Ｒ１０部分のそれぞれが、１～３つの独立して選択されるＲ２１基で任意選択的に置換され；Ｒ１４が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクロアルケニル－、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－ＯＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、－Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６及び－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）からなる群から選択され；Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７が、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクリル、（Ｒ１８）ｎ－アルキル、（Ｒ１８）ｎ－シクロアルキル、（Ｒ１８）ｎ－シクロアルキルアルキル、（Ｒ１８）ｎ－ヘテロシクリル、（Ｒ１８）ｎ－ヘテロシクリルアルキル、（Ｒ１８）ｎ－アリール、（Ｒ１８）ｎ－アリールアルキル、（Ｒ１８）ｎ－ヘテロアリール及び（Ｒ１８）ｎ－ヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；各Ｒ１８が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、－ＮＯ２、ハロ、ヘテロアリール、ＨＯ－アルキルオキシアルキル、－ＣＦ３、－ＣＮ、アルキル－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、－ＳＲ１９、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクリル）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、－ＯＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＲ２０、－Ｏ－ヘテロシクリル、－Ｏ－シクロアルキルアルキル、－Ｏ－ヘテロシクリルアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＲ２０、－Ｎ（アルキル）２、－Ｎ（アリールアルキル）２、－Ｎ（アリールアルキル）－（ヘテロアリールアルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、－Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、－Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）及び－Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群から選択され；又は隣接する炭素上の２つのＲ１８部分が、一緒に連結されて、

を形成し得；Ｒ１９が、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；Ｒ２０が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；各Ｒ２１が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、－ＯＮ、－ＯＲ１５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、－ＳＲ１５、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１６）、－ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１６）、－Ｃ（＝ＮＯＲ１６）Ｒ１６、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、－アルキル－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、－Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－ＯＨ２－Ｒ１５；－ＣＨ２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、－Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、－Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１５、＝ＮＯＲ１５、－Ｎ３、－ＮＯ２及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から選択され；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルＲ２１基のそれぞれが、１～５つの独立して選択されるＲ２２基で任意選択的に置換され；各Ｒ２２基が、独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＯＲ１５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、－ＳＲ１５、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、－Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、－アルキル－Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、－Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、－Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、－Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）；－Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－ＣＨ２－Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－Ｎ３、＝ＮＯＲ１５、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１５及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から選択される。
ある実施形態において、ＧＳＩは、米国特許出願公開第２０１１－０２５７１６３号明細書（例えば、段落［０５０６］～［０５５３］中）に記載される化合物である。ある実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物は、薬学的に許容されるエステルである。ある実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物は、
Figure 0007664183000295
及びその薬学的に許容される塩から選択される。
ある実施形態において、ＧＳＩは、式（ＸＩＩＩ）：
Figure 0007664183000296
の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ａ環が、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、ここで、各環が、置換可能な位置において、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ＣＮ、フェノキシ、－Ｓ（Ｏ）０～２－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル、Ｃ０～Ｃ３アルキルＣＯ２Ｒ’、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール、アラルキル又は－ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１で任意選択的に置換され；Ｒ１及びＲ２が組み合わされて、［３．３．１］又は［３．２．１］環系を形成し、ここで、環系中の炭素の０又は１つが、－Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）ｘ－又は－ＮＲ１５－基で任意選択的に置換され；ここで、［３．３．１］又は［３．２．１］環系が、独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）Ｏ－、－Ｓ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）Ｓ－、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、－ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ’、－ＮＲ’ＣＯＲ”、ＣＮ、＝Ｎ－ＮＲ１２又は＝Ｎ－Ｏ－Ｒ１３である１、２、３又は４つの基で任意選択的に置換され；ここで、ｘが、０、１又は２であり；Ｒ１０及びＲ１１が、出現するごとに、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、アルキルが、アリールで任意選択的に置換され、ここで、アリールが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＣＮ又はＮＯ２である１～５つの基で任意選択的に置換され；又は
Ｒ１０及びＲ１１が、一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳなどのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む３～８員環を形成し得；Ｒ１２が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル又は－ＳＯ２－アリールであり、ここで、アリールが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＣＮ又はＮＯ２である１～５つの基で任意選択的に置換され；Ｒ１３が、水素又はアリール、ヒドロキシル若しくはハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、アリールが、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＣＮ又はＮＯ２である１～５つの基で任意選択的に置換され；
Ｒ１５が、水素、アリール、ヘテロアリール、－ＳＯ２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’又はアリール、ヒドロキシル若しくはハロゲンで任意選択的に置換されるＣ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、アリール基が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ＣＮ又はＮＯ２である１～５つの基で任意選択的に置換され；Ｒ’及びＲ”が、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル又は独立して、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、ＣＮ、フェノキシ、－ＳＯ２－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１～Ｃ６アルカノイル、ピリジル、フェニル、ＮＯ２若しくは－ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１である１～５つの基で任意選択的に置換されるフェニルである。
ある実施形態において、ＧＳＩは、米国特許出願公開第２０１１－１７８１９９号明細書（例えば、段落［０７９８］～［０７９９］及び表１～４中）に記載されている化合物である。ある実施形態において、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、架橋ｎ－二環式スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩を含む。ある実施形態において、ＧＳＩは、
Figure 0007664183000297
及びその薬学的に許容される塩から選択される。
ある実施形態において、ＧＳＩは、式（ＸＩＶ）：
Figure 0007664183000298
の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒが、（１）－ピリジニル、（２）－ピラゾリニル、（３）－１，２，４－オキサジアゾリル、（４）－（Ｃ１～Ｃ２）アルキル－ピリジニル、（５）－（Ｃ１～Ｃ２）アルキル－ピラゾリニル、及び（６）－（Ｃ１～Ｃ２）アルキル－１，２，４－オキサジアゾリルからなる群から選択され、ここで、ピリジニル、ピラゾリニル及び－１，２，４－オキサジアゾリルが、非置換であるか又は１つのＬ１基で置換され；Ｒ１が、独立して、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｏ－（ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）－ＯＨ－置換（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ－ＯＨ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ及び－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群から選択され；ｎが、０、１、２又は３であり；Ａｒが、１つ又は２つのＬ２基で任意選択的に置換されるフェニル及び１つ又は２つのＬ２基で任意選択的に置換されるピリジルからなる群から選択され；
Ｌ１が、独立して、－ＯＣＨ３、－ＮＨ２、＝Ｏ及び（Ｃ１～Ｃ５）アルキルからなる群から選択され；Ｌ２が、独立して、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｏ－（ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＯＨ－置換（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＯＨ－置換（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ及び－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。
ある実施形態において、ＧＳＩは、米国特許第９，２２６，９２７号明細書に記載される化合物（例えば、化合物４、８ａ、８ｂ、１１、１４、２５ａ、２５ｂ、２５ｃ、２５ｄ、２５ｅ、２５ｆ、２５ｇ、２５ｈ、２７ａ又は２７ｂ）である。ある実施形態において、式（ＸＩＶ）の化合物は、架橋ｎ－二環式スルホンアミド又はその薬学的に許容される塩を含む。ある実施形態において、ＧＳＩは、
Figure 0007664183000299
及びその薬学的に許容される塩から選択される。
ある実施形態において、ＧＳＩは、γセクレターゼの発現及び／又は機能を低下させる抗体分子である。ある実施形態において、ＧＳＩは、γセクレターゼのサブユニットを標的とする抗体分子である。ある実施形態において、ＧＳＩは、抗プレセニリン抗体分子、抗ニカストリン抗体分子、抗ＡＰＨ－１抗体分子又は抗ＰＥＮ－２抗体分子から選択される。
γセクレターゼのサブユニットを標的とする例示的な抗体分子（例えば、例えばプレセニリン、ニカストリン、ＡＰＨ－１又はＰＥＮ－２）は、米国特許第８，３９４，３７６号明細書、米国特許第８，６３７，２７４号明細書及び米国特許第５，９４２，４００号明細書に記載されている。
一態様において、本開示は、Ｂ細胞の病態又は障害を有する対象を治療するための方法であって、有効量の：（ｉ）ＭＢＭ、及び（ｉｉ）γセクレターゼ調節剤（例えば、ＧＳＩ）を対象に投与することを含む方法を提供する。ＭＢＭ及びγセクレターゼ調節剤の組合せで治療され得る例示的なＢ細胞の病態又は障害としては、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、形質細胞腫、ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、小型非切れ込み核細胞型リンパ腫、風土性バーキットリンパ腫、散発性バーキットリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、節外性粘膜関連リンパ系組織リンパ腫、節性単球性Ｂ細胞リンパ腫、脾リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、大細胞型リンパ腫、びまん性混合細胞型リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、肺Ｂ細胞血管中心性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、悪性度不明のＢ細胞増殖、リンパ腫様肉芽腫症、移植後リンパ増殖性疾患、免疫調節障害、関節リウマチ、重症筋無力症、特発性血小板減少性紫斑病、抗リン脂質抗体症候群、シャーガス病、グレーブス病、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、シェーグレン症候群、尋常性天疱瘡、強皮症、多発性硬化症、抗リン脂質抗体症候群、ＡＮＣＡ関連脈管炎、グッドパスチャー症候群、川崎病、自己免疫性溶血性貧血、急速進行性糸球体腎炎、重鎖病、原発性若しくは免疫細胞関連アミロイド症及び意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症が挙げられる。
ある実施形態において、γセクレターゼ調節剤は、国際公開第２０１７／０１９４９６号パンフレットに記載されるγセクレターゼ調節剤である。ある実施形態において、γセクレターゼ調節剤は、γ－セクレターゼ阻害剤Ｉ（ＧＳＩ Ｉ）Ｚ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－ノルロイシン；γ－セクレターゼ阻害剤ＩＩ（ＧＳＩ ＩＩ）；γ－セクレターゼ阻害剤ＩＩＩ（ＧＳＩ ＩＩＩ）、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌｅｕ－ロイシナール、Ｎ－（２－ナフトイル）－Ｖａｌ－フェニルアラニナール；γ－セクレターゼ阻害剤ＩＶ（ＧＳＩ ＩＶ）；γ－セクレターゼ阻害剤Ｖ（ＧＳＩ Ｖ）、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌｅｕ－フェニルアラニナール；γ－セクレターゼ阻害剤ＶＩ（ＧＳＩ ＶＩ）、１－（Ｓ）－ｅｎｄｏ－Ｎ－（１，３，３）－トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル）－４－フルオロフェニルスルホンアミド；γ－セクレターゼ阻害剤ＶＩＩ（ＧＳＩ ＶＩＩ）、メンチルオキシカルボニル－ＬＬ－ＣＨＯ；γ－セクレターゼ阻害剤ＩＸ（ＧＳＩ ＩＸ）、（ＤＡＰＴ）、Ｎ－［Ｎ－（３，５－ジフルオロフェナセチル－Ｌ－アラニル）］－Ｓ－フェニルグリシンｔ－ブチルエステル；γ－セクレターゼ阻害剤Ｘ（ＧＳＩ Ｘ）、｛１Ｓ－ベンジル－４Ｒ－［１－（１Ｓ－カルバモイル－２－フェネチルカルバモイル）－１Ｓ－３－メチルブチルカルバモイル］－２Ｒ－ヒドロキシ－５－フェニルペンチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル；γ－セクレターゼ阻害剤ＸＩ（ＧＳＩ ＸＩ）、７－アミノ－４－クロロ－３－メトキシイソクマリン；γ－セクレターゼ阻害剤ＸＩＩ（ＧＳＩ ＸＩＩ）、Ｚ－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＣＨＯ；γ－セクレターゼ阻害剤ＸＩＩＩ（ＧＳＩ ＸＩＩＩ）、Ｚ－Ｔｙｒ－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＣＨＯ；γ－セクレターゼ阻害剤ＸＩＶ（ＧＳＩ ＸＩＶ）、Ｚ－Ｃｙｓ（ｔ－Ｂｕ）－Ｉｌｅ－Ｌｅｕ－ＣＨＯ；γ－セクレターゼ阻害剤ＸＶＩ（ＧＳＩ ＸＶＩ）、Ｎ－［Ｎ－３，５－ジフルオロフェナセチル］－Ｌ－アラニル－Ｓ－フェニルグリシンＭエチルエステル；γ－セクレターゼ阻害剤ＸＶＩＩ（ＧＳＩ ＸＶＩＩ）；γ－セクレターゼ阻害剤ＸＩＸ（ＧＳＩ ＸＩＸ）、ベンゾ［ｅ］［ｌ，４］ジアゼピン－３－イル）－ブチルアミド；γ－セクレターゼ阻害剤ＸＸ（ＧＳＩ ＸＸ）、（Ｓ，Ｓ）－２－［２－（３，５－ジフルオロフェニル）アセチルアミノ］－Ｎ－（５－メチル－６－オキソ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン－７－イル）プロピオンアミド；γ－セクレターゼ阻害剤ＸＸＩ（ＧＳＩ ＸＸＩ）、（Ｓ，Ｓ）－２－［２－（３，５－ジフルオロフェニル）－アセチルアミノ］－Ｎ－（ｌ－メチル－２－オキソ－５－フェニル－２－，３－ジヒドロ－ｌＨ－ベンゾ［ｅ］［ｌ，４］ジアゼピン－３－イル）－プロピオンアミド；γ４０セクレターゼ阻害剤Ｉ、Ｎ－トランス－３，５－ジメトキシシンナモイル－Ｉｌｅ－ロイシナール；γ４０セクレターゼ阻害剤ＩＩ、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－Ｇｌｙ－Ｖａｌ－バリナール（Ｖａｌｉｎａｌ）；イソバレリル－Ｖ Ｖ－Ｓｔａ－Ａ－Ｓｔａ－ＯＣＨ３；ＭＫ－０７５２（Ｍｅｒｃｋ）；ＭＲＫ－００３（Ｍｅｒｃｋ）；セマガセスタット／ＬＹ４５０１３９（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；ＲＯ４９２９０９７；ＰＦ－０３０８４０１４；ＢＭＳ－７０８１６３；ＭＰＣ－７８６９（γ－セクレターゼ調節剤）、ＹＯ－０１０２７（ジベンザゼピン）；ＬＹ４１１５７５（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．）；Ｌ－６８５４５８（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）；ＢＭＳ－２８９９４８（４－クロロ－Ｎ－（２，５－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（ｌＲ）－｛４－フルオロ－２－［３－（ｌＨ－イミダゾール－ｌ－イル）プロピル］フェニル｝エチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩）；又はＢＭＳ－２９９８９７（４－［２－（（ｌＲ）－ｌ－｛［（４－クロロフェニル）スルホニル］－２，５－ジフルオロアニリノ｝エチル）－５－フルオロフェニルブタン酸）（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。
ある実施形態において、ＭＢＭは、サリドマイドクラスの化合物のメンバーと組み合わせて使用され得る。サリドマイドクラスの化合物のメンバーとしては、限定はされないが、レナリドミド（ＣＣ－５０１３）、ポマリドミド（ＣＣ－４０４７又はＡＣＴＩＭＩＤ）、サリドマイド並びにそれらの塩及び誘導体が挙げられる。ある実施形態において、化合物は、サリドマイドクラスの化合物の１つ、２つ、３つ又はそれを超えるメンバーの混合物であり得る。サリドマイド類似体及びサリドマイド類似体の免疫調節特性が、Ｂｏｄｅｒａ ａｎｄ Ｓｔａｎｋｉｅｗｉｃｚ，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐａｔ Ｅｎｄｏｃｒ Ｍｅｔａｂ Ｉｍｍｕｎｅ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１１ Ｓｅｐ；５（３）：１９２－６に記載されている。サリドマイド類似体及びＥ３ユビキチンの構造的複合体が、Ｇａｎｄｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ．２０１４ Ｍａｒ；１６４（６）：８１１－２１に記載されている。サリドマイド類似体によるＥ３ユビキチンリガーゼの調節が、Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．２０１４ Ａｕｇ ７；５１２（７５１２）：４９－５３に記載されている。
ある実施形態において、サリドマイドクラスの化合物のメンバーは、式（Ｉ）：
Figure 0007664183000300
の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物、溶媒和物若しくは互変異性体を含み、式中：
Ｘが、Ｏ又はＳであり；
Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、これらは、それぞれ１つ以上のＲ４で任意選択的に置換され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂのそれぞれが、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；又はＲ２ａ及びＲ２ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒に、カルボニル基又はチオカルボニル基を形成し；
Ｒ３のそれぞれが、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）（ＲＤ）又は－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルが、独立して及び任意選択的に、１つ以上のＲ６で置換され；
各Ｒ４が、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールが、独立して及び任意選択的に、１つ以上のＲ７で置換され；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ及びＲＥのそれぞれが、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、シアノ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、各アリール及びヘテロアリールが、独立して及び任意選択的に、１つ以上のＲ８で置換され；
各Ｒ７が、独立して、ハロ、オキソ、シアノ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡであり；
各Ｒ８が、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡであり；
ｎが、０、１、２、３又は４であり；
ｘが、０、１又は２である。
ある実施形態において、ＸがＯである。
ある実施形態において、Ｒ１がヘテロシクリルである。ある実施形態において、Ｒ１が、６員ヘテロシクリル又は５員ヘテロシクリルである。ある実施形態において、Ｒ１が、窒素含有ヘテロシクリルである。ある実施形態において、Ｒ１が、ピペリジニル（例えば、ピペリジン－２，６－ジオニル）である。
ある実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのそれぞれが、独立して、水素である。ある実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それらが結合される炭素と一緒に、カルボニル基を形成する。
ある実施形態において、Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡである。ある実施形態において、Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル（例えば、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－フェニル－ｔ－ブチル）、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）（例えば、ＮＨ２）又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）である。
一実施形態において、ＸがＯである。一実施形態において、Ｒ１が、ヘテロシクリル（例えば、ピペリジン－２，６－ジオニル）である。一実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのそれぞれが、独立して、水素である。一実施形態において、ｎが１である。一実施形態において、Ｒ３が、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）（例えば、－ＮＨ２）である。一実施形態において、化合物は、レナリドミド、例えば３－（４－アミノ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、化合物は、例えば、以下の式：
Figure 0007664183000301
で表されるレナリドミドである。
一実施形態において、ＸがＯである。一実施形態において、Ｒ１が、ヘテロシクリル（例えば、ピペリジニル－２，６－ジオニル）である。ある実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それらが結合される炭素と一緒に、カルボニル基を形成する。一実施形態において、ｎが１である。一実施形態において、Ｒ３が、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）（例えば、－ＮＨ２）である。一実施形態において、化合物は、ポマリドミド、例えば４－アミノ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、化合物は、例えば、以下の式：
Figure 0007664183000302
で表されるポマリドミドである。
一実施形態において、ＸがＯである。一実施形態において、Ｒ１が、ヘテロシクリル（例えば、ピペリジニル－２，６－ジオニル）である。一実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それらが結合される炭素と一緒に、カルボニル基を形成する。一実施形態において、ｎが０である。一実施形態において、化合物は、サリドマイド、例えば２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、生成物は、例えば、以下の式：
Figure 0007664183000303
で表されるサリドマイドである。
一実施形態において、ＸがＯである。一実施形態において、Ｒ１が、ヘテロシクリル（例えば、ピペリジン－２，６－ジオニル）である。一実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのそれぞれが、独立して、水素である。一実施形態において、ｎが１である。一実施形態において、Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル（例えば、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－フェニル－ｔ－ブチル）である。一実施形態において、化合物は、２－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）アセトアミド又はその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、化合物は、以下の式：
Figure 0007664183000304
に示されるような構造を有する。
ある実施形態において、化合物は、式（Ｉ－ａ）：
Figure 0007664183000305
の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、水和物若しくは互変異性体であり、式中：
環Ａが、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、これらは、それぞれ１つ以上のＲ４で任意選択的に置換され；
Ｍが、存在しないか、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル又はＣ１～Ｃ６ヘテロアルキルであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルが、１つ以上のＲ４で任意選択的に置換され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂのそれぞれが、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；又はＲ２ａ及びＲ２ｂが、それらが結合される炭素原子と一緒に、カルボニル基又はチオカルボニル基を形成し；
Ｒ３ａが、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）（ＲＤ）又は－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルが、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され；
Ｒ３のそれぞれが、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）（ＲＤ）又は－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル及びヘテロアルキルが、独立して及び任意選択的に、１つ以上のＲ６で置換され；
各Ｒ４が、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールが、独立して、独立して及び任意選択的に、１つ以上のＲ７で置換され；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ及びＲＥのそれぞれが、独立して、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ６が、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、シアノ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、各アリール又はヘテロアリールが、独立して、独立して及び任意選択的に、１つ以上のＲ８で置換され；
各Ｒ７が、独立して、ハロ、オキソ、シアノ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡであり；
各Ｒ８が、独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡであり；
ｎが、０、１、２又は３であり；
ｏが、０、１、２、３、４又は５であり；
ｘが、０、１又は２である。
ある実施形態において、ＸがＯである。
ある実施形態において、Ｍが存在しない。
ある実施形態において、環Ａが、ヘテロシクリルである。ある実施形態において、環Ａが、ヘテロシクリル、例えば６員ヘテロシクリル又は５員ヘテロシクリルである。ある実施形態において、環Ａが、窒素含有ヘテロシクリルである。ある実施形態において、環Ａが、ピペリジニル（例えば、ピペリジン－２，６－ジオニル）である。
ある実施形態において、Ｍが存在せず、環Ａが、ヘテロシクリル（例えば、ピペリジニル、例えばピペリジン－２，６－ジオニル）である。
ある実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのそれぞれが、独立して、水素である。ある実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それらが結合される炭素と一緒に、カルボニル基を形成する。
ある実施形態において、Ｒ３ａが、水素、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）又は－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡである。ある実施形態において、Ｒ３ａが水素である。ある実施形態において、Ｒ３ａが、－Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）（例えば、－ＮＨ２）である。ある実施形態において、Ｒ３ａが、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ（例えば、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）である。
ある実施形態において、Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル（例えば、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２－フェニル－ｔ－ブチル）である。ある実施形態において、ｎが、０又は１である。ある実施形態において、ｎが０である。ある実施形態において、ｎが１である。
化合物は、１つ以上のキラル中心を含むか、又は１つ以上の立体異性体として存在し得る。ある実施形態において、化合物は、単一のキラル中心を含み、立体異性体、例えばＲ立体異性体及びＳ立体異性体の混合物である。ある実施形態において、混合物は、Ｒ立体異性体対Ｓ立体異性体の比率、例えばＲ立体異性体対Ｓ立体異性体（すなわちラセミ混合物）の約１：１の比率を含む。ある実施形態において、混合物は、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５又は約９９：１の、Ｒ立体異性体対Ｓ立体異性体の比率を含む。ある実施形態において、混合物は、約５１：４９、約５２：４８、約５３：４７、約５４：４６、約５５：４５、約６０：４０、約６５：３５、約７０：３０、約７５：２５、約８０：２０、約８５：１５、約９０：１０、約９５：５又は約９９：１の、Ｓ立体異性体対Ｒ立体異性体の比率を含む。ある実施形態において、化合物は、式（Ｉ）又は式（Ｉ－ａ）の単一立体異性体、例えば単一Ｒ立体異性体又は単一Ｓ立体異性体である。
ある実施形態において、ＭＢＭは、キナーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。一実施形態において、キナーゼ阻害剤は、ＰＩ３－キナーゼ阻害剤、例えばＣＬＲ４５７、ＢＧＴ２２６又はＢＹＬ７１９である。一実施形態において、キナーゼ阻害剤は、ＣＤＫ４阻害剤、例えば本明細書に記載されるＣＤＫ４阻害剤、例えばＣＤＫ４／６阻害剤、例えば６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－（５－ピペラジン－１－イル－ピリジン－２－イルアミノ）－８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン、塩酸塩（パルボサイクリブ又はＰＤ０３３２９９１とも呼ばれる）である。一実施形態において、キナーゼ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤、例えば本明細書に記載されるＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブである。一実施形態において、キナーゼ阻害剤は、ｍＴＯＲ阻害剤、例えば本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、ラパマイシン類似体、ＯＳＩ－０２７である。ｍＴＯＲ阻害剤は、例えば、ｍＴＯＲＣ１阻害剤及び／又はｍＴＯＲＣ２阻害剤、例えば本明細書に記載されるｍＴＯＲＣ１阻害剤及び／又はｍＴＯＲＣ２阻害剤であり得る。一実施形態において、キナーゼ阻害剤は、ＭＮＫ阻害剤、例えば本明細書に記載されるＭＮＫ阻害剤、例えば４－アミノ－５－（４－フルオロアニリノ）－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジンである。ＭＮＫ阻害剤は、例えば、ＭＮＫ１ａ、ＭＮＫ１ｂ、ＭＮＫ２ａ及び／又はＭＮＫ２ｂ阻害剤であり得る。一実施形態において、キナーゼ阻害剤は、本明細書に記載される二重ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、例えばＰＦ－０４６９５１０２である。一実施形態において、キナーゼ阻害剤は、ＤＧＫ阻害剤、例えば本明細書に記載されるＤＧＫ阻害剤、例えばＤＧＫｉｎｈ１（Ｄ５９１９）又はＤＧＫｉｎｈ２（Ｄ５７９４）である。
一実施形態において、キナーゼ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ－３２７６５）；ＧＤＣ－０８３４；ＲＮ－４８６；ＣＧＩ－５６０；ＣＧＩ－１７６４；ＨＭ－７１２２４；ＣＣ－２９２；ＯＮＯ－４０５９；ＣＮＸ－７７４；及びＬＦＭ－Ａ１３から選択されるＢＴＫ阻害剤である。一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、インターロイキン－２誘導性キナーゼ（ＩＴＫ）のキナーゼ活性を低下も阻害もせず、ＧＤＣ－０８３４；ＲＮ－４８６；ＣＧＩ－５６０；ＣＧＩ－１７６４；ＨＭ－７１２２４；ＣＣ－２９２；ＯＮＯ－４０５９；ＣＮＸ－７７４；及びＬＦＭ－Ａ１３から選択される。
一実施形態において、キナーゼ阻害剤は、ＢＴＫ阻害剤、例えばイブルチニブ（ＰＣＩ－３２７６５）である。ＭＢＭは、イブルチニブ（ＰＣＩ－３２７６５とも呼ばれる）と組み合わせて対象に（例えば、ＣＬＬ、ＭＣＬ又はＳＬＬ）に罹患した対象に投与される。例えば、対象は、１７番染色体の短腕に欠失（例えば、白血病細胞中のｄｅｌ（１７ｐ））を有し得る。他の例において、対象は、ｄｅｌ（１７ｐ）を有さない。ある実施形態において、対象は、再発したＣＬＬ又はＳＬＬを有し、例えば、対象は、癌治療を以前に投与されている（例えば、過去の癌治療を１、２、３又は４回、以前に投与されている）。ある実施形態において、対象は、難治性ＣＬＬ又はＳＬＬを有する。他の実施形態において、対象は、濾胞性リンパ腫、例えば再発性又は難治性濾胞性リンパ腫を有する。ある実施形態において、イブルチニブは、約３００～６００ｍｇ／日（例えば、約３００～３５０、３５０～４００、４００～４５０、４５０～５００、５００～５５０又は５５０～６００ｍｇ／日、例えば約４２０ｍｇ／日又は約５６０ｍｇ／日）の投与量で、例えば経口で投与される。ある実施形態において、イブルチニブは、所定の期間にわたって毎日、例えば２１日間のサイクルで毎日又は２８日間のサイクルで毎日、約２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４２０ｍｇ、４４０ｍｇ、４６０ｍｇ、４８０ｍｇ、５００ｍｇ、５２０ｍｇ、５４０ｍｇ、５６０ｍｇ、５８０ｍｇ、６００ｍｇ（例えば、２５０ｍｇ、４２０ｍｇ又は５６０ｍｇ）の用量で投与される。一実施形態において、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又はそれを超えるサイクルのイブルチニブが投与される。ある実施形態において、イブルチニブは、リツキシマブと組み合わせて投与される。例えば、Ｂｕｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ Ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ（ｉＲ）Ｉｓ Ｗｅｌｌ Ｔｏｌｅｒａｔｅｄ ａｎｄ Ｉｎｄｕｃｅｓ ａ Ｈｉｇｈ Ｒａｔｅ Ｏｆ Ｄｕｒａｂｌｅ Ｒｅｍｉｓｓｉｏｎｓ Ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｈｉｇｈ－Ｒｉｓｋ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ Ｌｅｕｋｅｍｉａ（ＣＬＬ）：Ｎｅｗ，Ｕｐｄａｔｅｄ Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｏｆ ａ Ｐｈａｓｅ ＩＩ Ｔｒｉａｌ Ｉｎ ４０ Ｐａｔｉｅｎｔｓ，Ａｂｓｔｒａｃｔ ６７５ ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ５５ｔｈ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ａｎｄ Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｏｒｌｅａｎｓ，ＬＡ ７－１０ Ｄｅｃを参照されたい。理論によって拘束されるものではないが、イブルチニブの添加が、Ｔ細胞増殖反応を促進し、Ｔ細胞を、Ｔ－ヘルパー－２（Ｔｈ２）からＴ－ヘルパー－１（Ｔｈ１）表現型に変化させ得るものと考えられる。Ｔｈ１及びＴｈ２は、ヘルパーＴ細胞の表現型であり、Ｔｈ１とＴｈ２とで、異なる免疫応答経路を指向する。Ｔｈ１表現型は、例えば、細胞内病原体／ウイルス又は癌性細胞などの細胞を死滅させるための又は自己免疫反応を持続させるための、炎症誘発性反応に関連する。Ｔｈ２表現型は、好酸球蓄積及び抗炎症反応に関連する。
ある実施形態において、ＭＢＭは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
ある実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（７－クロロ－１－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼパン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－メチルイソニコチンアミド（化合物Ａ４０）又はＰＣＴ公開番号国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットに開示される化合物である。
ある実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤、例えば（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（７－クロロ－１－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼパン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－メチルイソニコチンアミド（化合物Ａ４０）又はＰＣＴ公開番号国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットに開示される化合物は、例えば、１日当たり１５０～２５０ｍｇの用量で投与される。ある実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤、例えば（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（７－クロロ－１－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼパン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－メチルイソニコチンアミド（化合物Ａ４０）又はＰＣＴ公開番号国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットに開示される化合物は、約１５０、２００若しくは２５０ｍｇ又は約１５０～２００又は２００～２５０ｍｇの用量で投与される。
ある実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（７－クロロ－１－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼパン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－メチルイソニコチンアミド（化合物Ａ４０）又はＰＣＴ公開番号国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットに開示される化合物は、共有結合的な不可逆的チロシンキナーゼ阻害剤である。特定の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（７－クロロ－１－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼパン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－メチルイソニコチンアミド（化合物Ａ４０）又はＰＣＴ公開番号国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットに開示される化合物は、活性化ＥＧＦＲ突然変異（Ｌ８５８Ｒ、ｅｘ１９ｄｅｌ）を阻害する。他の実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（７－クロロ－１－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼパン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－メチルイソニコチンアミド（化合物Ａ４０）又はＰＣＴ公開番号国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットに開示される化合物は、野生型（ｗｔ）ＥＧＦＲを阻害しないか又は実質的に阻害しない。化合物Ａ４０は、ＥＧＦＲ突然変異ＮＳＣＬＣ患者において有効性を示した。ある実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（７－クロロ－１－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼパン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－メチルイソニコチンアミド（化合物Ａ４０）又はＰＣＴ公開番号国際公開第２０１３／１８４７５７号パンフレットに開示される化合物は、キナーゼのＴＥＣファミリーにおいて１つ以上のキナーゼも阻害する。Ｔｅｃファミリーキナーゼは、例えば、ＩＴＫ、ＢＭＸ、ＴＥＣ、ＲＬＫ及びＢＴＫを含み、Ｔ細胞受容体及びケモカイン受容体シグナル伝達の伝播において中心的な役割を果たす（Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｐ．２８４－９５）。例えば、化合物Ａ４０は、１．３ｎＭの生化学的ＩＣ５０でＩＴＫを阻害し得る。ＩＴＫは、Ｔｈ２細胞の生存に重要な酵素であり、その阻害は、Ｔｈ２及びＴｈ１細胞間のバランスの変化をもたらす。
ある実施形態において、ＥＧＦＲ阻害剤は、エルロチニブ、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ネシツムマブ、ＰＦ－００２９９８０４、ニモツズマブ又はＲＯ５０８３９４５の１つ以上から選択される。
ある実施形態において、ＭＢＭは、アデノシンＡ２Ａ受容体（Ａ２ＡＲ）アンタゴニストと組み合わせて投与される。例示的なＡ２ＡＲアンタゴニストとしては、例えば、ＰＢＦ５０９（Ｐａｌｏｂｉｏｆａｒｍａ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４（Ｃｏｒｖｕｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ－１０７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／Ｈｅｐｔａｒｅｓ）、ビパデナント（Ｒｅｄｏｘ／Ｊｕｎｏ）、ＧＢＶ－２０３４（Ｇｌｏｂａｖｉｒ）、ＡＢ９２８（Ａｒｃｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、テオフィリン、イストラデフィリン（協和発酵工業（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ））、トザデナント／ＳＹＮ－１１５（Ａｃｏｒｄａ）、ＫＷ－６３５６（協和発酵工業（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ））、ＳＴ－４２０６（Ｌｅａｄｉａｎｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、プレラデナント／ＳＣＨ ４２０８１４（Ｍｅｒｃｋ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）及びＮＩＲ１７８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が挙げられる。
特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、ＰＢＦ５０９である。ＰＢＦ５０９及び他のＡ２ＡＲアンタゴニストは、米国特許第８，７９６，２８４号明細書及び国際公開第２０１７／０２５９１８号パンフレットに開示されている。特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、５－ブロモ－２，６－ジ－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－４－アミンである。特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、以下の構造：
Figure 0007664183000306
を有する。
特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４である。ＣＰＩ－４４４及び他のＡ２ＡＲアンタゴニストは、国際公開第２００９／１５６７３７号パンフレットに開示されている。特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、（Ｓ）－７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミンである。特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、（Ｒ）－７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミン又はそのラセミ化合物である。特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミンである。特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、以下の構造：
Figure 0007664183000307
を有する。
特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ－１０７１である。Ａ２ＡＲアンタゴニストは、国際公開第２０１１／０９５６２５号パンフレットに開示されている。特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンである。特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、以下の構造：
Figure 0007664183000308
を有する。
特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、ＳＴ－４２０６（Ｌｅａｄｉａｎｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）である。特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、米国特許第９，１３３，１９７号明細書に記載されるＡ２ＡＲアンタゴニストである。特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、以下の構造：
Figure 0007664183000309
を有する。
特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、米国特許第８１１４８４５号明細書、米国特許第９０２９３９３号明細書、米国特許出願公開第２０１７００１５７５８号明細書又は米国特許出願公開第２０１６０１２９１０８号明細書に記載されるＡ２ＡＲアンタゴニストである。
特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、イストラデフィリン（ＣＡＳ登録番号１５５２７０－９９－８）である。イストラデフィリンは、ＫＷ－６００２又は８－［（Ｅ）－２－（３，４－ジメトキシフェニル）ビニル］－１，３－ジエチル－７－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンとしても知られている。イストラデフィリンは、例えば、ＬｅＷｉｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６３（３）：２９５－３０２）に開示されている。
特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、トザデナント（Ｂｉｏｔｉｅ）である。トザデナントは、ＳＹＮ１１５又は４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－メトキシ－７－モルホリン－４－イル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキサミドとしても知られている。トザデナントは、Ａ２ａ受容体において内因性アデノシンの作用をブロックし、Ｄ２受容体においてドーパミンの作用の増強及びｍＧｌｕＲ５受容体においてグルタメートの作用の阻害をもたらす。ある実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、プレラデナント（ＣＡＳ登録番号３７７７２７－８７－２）である。プレラデナントは、ＳＣＨ ４２０８１４又は２－（２－フラニル）－７－［２－［４－［４－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－１－ピペラジニル］エチル］７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンとしても知られている。プレラデナントは、アデノシンＡ２Ａ受容体において強力且つ選択的なアンタゴニストとして作用する薬物として開発された。
特定の実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、ビパデナンである。ビパデナンは、ＢＩＩＢ０１４、Ｖ２００６又は３－［（４－アミノ－３－メチルフェニル）メチル］－７－（フラン－２－イル）トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミンとしても知られている。
他の例示的なＡ２ＡＲアンタゴニストとしては、例えば、ＡＴＬ－４４４、ＭＳＸ－３、ＳＣＨ－５８２６１、ＳＣＨ－４１２，３４８、ＳＣＨ－４４２，４１６、ＶＥＲ－６６２３、ＶＥＲ－６９４７、ＶＥＲ－７８３５、ＣＧＳ－１５９４３又はＺＭ－２４１，３８５が挙げられる。
ある実施形態において、Ａ２ＡＲアンタゴニストは、Ａ２ａＲ経路アンタゴニスト（例えば、ＣＤ－７３阻害剤、例えば抗ＣＤ７３抗体）であり、ＭＥＤＩ９４４７である。ＭＥＤＩ９４４７は、ＣＤ７３に特異的なモノクローナル抗体である。ＣＤ７３によるアデノシンの細胞外産生を標的とすることにより、アデノシンの免疫抑制効果を減少させ得る。ＭＥＤＩ９４４７は、様々な活性、例えばＣＤ７３エクトヌクレオチダーゼ活性の阻害、ＡＭＰ媒介リンパ球抑制の緩和及び同系腫瘍増殖の阻害を有することが報告された。ＭＥＤＩ９４４７は、腫瘍微小環境内の骨髄及びリンパ球浸潤性白血球集団の両方の変化を促し得る。これらの変化は、例えば、ＣＤ８エフェクター細胞及び活性化マクロファージの増加並びに骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）及び制御性Ｔリンパ球の割合の減少を含む。
ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ１９ ＣＡＲ発現細胞治療などのＣＡＲ発現細胞治療と組み合わせて投与される。
一実施形態において、ＣＤ１９ ＣＡＲの抗原結合ドメインは、Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎ．３４（１６－１７）：１１５７－１１６５（１９９７）に記載されるＦＭＣ６３ ｓｃＦｖフラグメントと同じか又は同様の結合特異性を有する。一実施形態において、ＣＤ１９ ＣＡＲの抗原結合ドメインとしては、Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎ．３４（１６－１７）：１１５７－１１６５（１９９７）に記載されるｓｃＦｖフラグメントが挙げられる。
ある実施形態において、ＣＤ１９ ＣＡＲとしては、国際公開第２０１４／１５３２７０号パンフレットの表３に記載される抗原結合ドメイン（例えば、ヒト化抗原結合ドメイン）が挙げられる。国際公開第２０１４／１５３２７０号パンフレットには、様々なＣＡＲ構築物の結合及び有効性をアッセイする方法も記載されている。
一態様において、親マウスｓｃＦｖ配列は、ＰＣＴ公報国際公開第２０１２／０７９０００号パンフレットに示されるＣＡＲ１９構築物である。一実施形態において、抗ＣＤ１９結合ドメインは、国際公開第２０１２／０７９０００号パンフレットに記載されるｓｃＦｖである。
一実施形態において、ＣＡＲ分子は、ヒトＣＤ１９に特異的に結合するマウス由来のｓｃＦｖフラグメントを提供する、ＰＣＴ公報国際公開第２０１２／０７９０００号パンフレットに配列番号１２として示される融合ポリペプチド配列を含む。
一実施形態において、ＣＤ１９ ＣＡＲは、ＰＣＴ公報国際公開第２０１２／０７９０００号パンフレットに配列番号１２として示されるアミノ酸配列を含む。
一実施形態において、ＣＤ１９ ＣＡＲは、ＵＳＡＮ名称ＴＩＳＡＧＥＮＬＥＣＬＥＵＣＥＬ－Ｔを有する。実施形態において、ＣＴＬ０１９は、Ｔ細胞の遺伝子修飾によって作製され、ＥＦ－１αプロモーターの制御下で、ＣＴＬ０１９導入遺伝子を含有する自己不活性化、複製欠損レンチウイルス（ＬＶ）ベクターによる形質導入を介した安定した挿入によって媒介される。ＣＴＬ０１９は、導入遺伝子陽性Ｔ細胞のパーセントに基づいて対象に送達される導入遺伝子陽性及び陰性Ｔ細胞の混合物であり得る。
他の実施形態において、ＣＤ１９ ＣＡＲは、国際公開第２０１４／１５３２７０号パンフレットの表３に記載される抗原結合ドメイン（例えば、ヒト化抗原結合ドメイン）を含む。
マウスＣＤ１９抗体のヒト化は、マウス特異的な残基が、ＣＡＲＴ１９処置、すなわちＣＡＲ１９構築物が形質導入されたＴ細胞による処置を受ける患者においてヒト抗マウス抗原（ＨＡＭＡ）応答を誘導し得る臨床環境のために望ましい。ヒト化ＣＤ１９ ＣＡＲ配列の産生、特性評価及び有効性は、実施例１～５（ｐ．１１５～１５９）を含む国際出願国際公開第２０１４／１５３２７０号パンフレットに記載されている。
ある実施形態において、ＣＤ１９ ＣＡＲ構築物は、ＰＣＴ公報国際公開第２０１２／０７９０００号パンフレットに記載されている。
ヒト化抗ＣＤ１９ ｓｃＦｖドメインを含有するＣＤ１９ ＣＡＲ構築物は、ＰＣＴ公報国際公開第２０１４／１５３２７０号パンフレットに記載されている。
当技術分野において任意の公知のＣＤ１９ ＣＡＲ、例えば任意の公知のＣＤ１９ ＣＡＲのＣＤ１９抗原結合ドメインが、本開示に従って使用され得る。例えば、ＬＧ－７４０；米国特許第８，３９９，６４５号明細書；米国特許第７，４４６，１９０号明細書；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．２０１３ ５４（２）：２５５－２６０（２０１２）；Ｃｒｕｚ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １２２（１７）：２９６５－２９７３（２０１３）；Ｂｒｅｎｔｊｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１８（１８）：４８１７－４８２８（２０１１）；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１６（２０）：４０９９－１０２（２０１０）；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １２２（２５）：４１２９－３９（２０１３）；及び１６ｔｈ Ａｎｎｕ Ｍｅｅｔ Ａｍ Ｓｏｃ Ｇｅｎ Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒ（ＡＳＧＣＴ）（Ｍａｙ １５－１８，Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ）２０１３，Ａｂｓｔ １０に記載されるＣＤ１９ ＣＡＲ。
例示的なＣＤ１９ ＣＡＲとしては、本明細書に記載されるＣＤ１９ ＣＡＲ又はＸｕ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ １２３．２４（２０１４）：３７５０－９；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ １２２．２５（２０１３）：４１２９－３９、Ｃｒｕｚ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ １２２．１７（２０１３）：２９６５－７３、ＮＣＴ００５８６３９１、ＮＣＴ０１０８７２９４、ＮＣＴ０２４５６３５０、ＮＣＴ００８４０８５３、ＮＣＴ０２６５９９４３、ＮＣＴ０２６５０９９９、ＮＣＴ０２６４０２０９、ＮＣＴ０１７４７４８６、ＮＣＴ０２５４６７３９、ＮＣＴ０２６５６１４７、ＮＣＴ０２７７２１９８、ＮＣＴ００７０９０３３、ＮＣＴ０２０８１９３７、ＮＣＴ００９２４３２６、ＮＣＴ０２７３５０８３、ＮＣＴ０２７９４２４６、ＮＣＴ０２７４６９５２、ＮＣＴ０１５９３６９６、ＮＣＴ０２１３４２６２、ＮＣＴ０１８５３６３１、ＮＣＴ０２４４３８３１、ＮＣＴ０２２７７５２２、ＮＣＴ０２３４８２１６、ＮＣＴ０２６１４０６６、ＮＣＴ０２０３０８３４、ＮＣＴ０２６２４２５８、ＮＣＴ０２６２５４８０、ＮＣＴ０２０３０８４７、ＮＣＴ０２６４４６５５、ＮＣＴ０２３４９６９８、ＮＣＴ０２８１３８３７、ＮＣＴ０２０５０３４７、ＮＣＴ０１６８３２７９、ＮＣＴ０２５２９８１３、ＮＣＴ０２５３７９７７、ＮＣＴ０２７９９５５０、ＮＣＴ０２６７２５０１、ＮＣＴ０２８１９５８３、ＮＣＴ０２０２８４５５、ＮＣＴ０１８４０５６６、ＮＣＴ０１３１８３１７、ＮＣＴ０１８６４８８９、ＮＣＴ０２７０６４０５、ＮＣＴ０１４７５０５８、ＮＣＴ０１４３０３９０、ＮＣＴ０２１４６９２４、ＮＣＴ０２０５１２５７、ＮＣＴ０２４３１９８８、ＮＣＴ０１８１５７４９、ＮＣＴ０２１５３５８０、ＮＣＴ０１８６５６１７、ＮＣＴ０２２０８３６２、ＮＣＴ０２６８５６７０、ＮＣＴ０２５３５３６４、ＮＣＴ０２６３１０４４、ＮＣＴ０２７２８８８２、ＮＣＴ０２７３５２９１、ＮＣＴ０１８６０９３７、ＮＣＴ０２８２２３２６、ＮＣＴ０２７３７０８５、ＮＣＴ０２４６５９８３、ＮＣＴ０２１３２６２４、ＮＣＴ０２７８２３５１、ＮＣＴ０１４９３４５３、ＮＣＴ０２６５２９１０、ＮＣＴ０２２４７６０９、ＮＣＴ０１０２９３６６、ＮＣＴ０１６２６４９５、ＮＣＴ０２７２１４０７、ＮＣＴ０１０４４０６９、ＮＣＴ００４２２３８３、ＮＣＴ０１６８０９９１、ＮＣＴ０２７９４９６１若しくはＮＣＴ０２４５６２０７に記載される抗ＣＤ１９ ＣＡＲが挙げられる。
ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ２０阻害剤と組み合わせて投与される。
一実施形態において、ＣＤ２０阻害剤は、抗ＣＤ２０抗体又はそのフラグメントである。一実施形態において、抗体は、単一特異性抗体であり、別の実施形態において、抗体は、二重特異性抗体である。一実施形態において、ＣＤ２０阻害剤は、キメラマウス／ヒトモノクローナル抗体、例えばリツキシマブである。一実施形態において、ＣＤ２０阻害剤は、オファツムマブなどのヒトモノクローナル抗体である。一実施形態において、ＣＤ２０阻害剤は、オクレリズマブ、ベルツズマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ又はＰＲＯ１３１９２１（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）などのヒト化抗体である。一実施形態において、ＣＤ２０阻害剤は、ＴＲＵ－０１５（Ｔｒｕｂｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）などの抗ＣＤ２０抗体の部分を含む融合タンパク質である。
ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ２２ ＣＡＲ発現細胞治療（例えば、ヒトＣＤ２２に結合するＣＡＲを発現する細胞）と組み合わせて投与される。
ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ２２阻害剤と組み合わせて投与される。ある実施形態において、ＣＤ２２阻害剤は、小分子又は抗ＣＤ２２抗体分子である。ある実施形態において、抗体は、任意選択的に、化学療法剤などの第２の薬剤にコンジュゲートされる単一特異性抗体である。例えば、一実施形態において、抗体は、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体－ＭＭＡＥコンジュゲート（例えば、ＤＣＤＴ２９８０Ｓ）である。一実施形態において、抗体は、抗ＣＤ２２抗体のｓｃＦｖ、例えば抗体ＲＦＢ４のｓｃＦｖである。このｓｃＦｖは、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）外毒素－Ａ（例えば、ＢＬ２２）の全て又はフラグメントに融合され得る。一実施形態において、抗体は、ヒト化抗ＣＤ２２モノクローナル抗体（例えば、エプラツズマブ）である。一実施形態において、抗体又はそのフラグメントは、任意選択的に、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）外毒素－Ａ（例えば、モキセツモマブパスドトクス）の全て又はフラグメント又は（例えば、３８ＫＤａフラグメント）に共有結合的に融合される、抗ＣＤ２２抗体のＦｖ部分を含む。一実施形態において、抗ＣＤ２２抗体は、任意選択的に、毒素にコンジュゲートされる抗ＣＤ１９／ＣＤ２２二重特異性抗体である。例えば、一実施形態において、抗ＣＤ２２抗体は、ジフテリア毒素（ＤＴ）、例えばジフテリア毒素（ＤＴ）の最初の３８９アミノ酸、ＤＴ ３９０、例えばＤＴ２２１９ＡＲＬ）などのリガンド指向性毒素の全て又は部分に任意選択的に連結される、抗ＣＤ１９／ＣＤ２２二重特異性部分、（例えば、ヒトＣＤ１９及びＣＤ２２を認識する２つのｓｃＦｖリガンド）を含む。別の実施形態において、二重特異性部分（例えば、抗ＣＤ１９／抗ＣＤ２２）は、脱グリコシル化リシンＡ鎖（例えば、Ｃｏｍｂｏｔｏｘ）などの毒素に連結される。
ある実施形態において、ＣＤ２２阻害剤は、多重特異性抗体分子、例えば二重特異性抗体分子、例えばＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体分子である。ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する例示的な二重特異性抗体分子は、国際公開第２０１６０８６１８９号パンフレット及び国際公開第２０１６１８２７５１号パンフレットに開示されている。ある実施形態において、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体分子は、国際公開第２０１６０８６１８９号パンフレットの図７４、配列番号３２３、３２４及び３２５に開示されるようなＸＥＮＰ１３６７６である。
ある実施形態において、ＣＤ２２ ＣＡＲ発現細胞治療は、国際公開第２０１６／１６４７３１号パンフレットに記載される抗原結合ドメインを含む。
ある実施形態において、ＭＢＭは、ＦＣＲＬ２又はＦＣＲＬ５阻害剤と組み合わせて投与される。ある実施形態において、ＦＣＲＬ２又はＦＣＲＬ５阻害剤は、抗ＦＣＲＬ２抗体分子、例えば二重特異性抗体分子、例えばＦＣＲＬ２及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体である。ある実施形態において、ＦＣＲＬ２又はＦＣＲＬ５阻害剤は、抗ＦＣＲＬ５抗体分子、例えば二重特異性抗体分子、例えばＦＣＲＬ５及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体である。ある実施形態において、ＦＣＲＬ２又はＦＣＲＬ５阻害剤は、ＦＣＲＬ２ ＣＡＲ発現細胞治療である。ある実施形態において、ＦＣＲＬ２又はＦＣＲＬ５阻害剤は、ＦＣＲＬ５ ＣＡＲ発現細胞治療である。
例示的な抗ＦＣＲＬ５抗体分子は、米国特許出願公開第２０１５００９８９００号明細書、米国特許出願公開第２０１６０３６８９８５号明細書、国際公開第２０１７０９６１２０号パンフレットに開示されている（例えば、国際公開第２０１７０９６１２０号パンフレットに開示される抗体ＥＴ２００－００１、ＥＴ２００－００２、ＥＴ２００－００３、ＥＴ２００－００６、ＥＴ２００－００７、ＥＴ２００－００８、ＥＴ２００－００９、ＥＴ２００－０１０、ＥＴ２００－０１１、ＥＴ２００－０１２、ＥＴ２００－０１３、ＥＴ２００－０１４、ＥＴ２００－０１５、ＥＴ２００－０１６、ＥＴ２００－０１７、ＥＴ２００－０１８、ＥＴ２００－０１９、ＥＴ２００－０２０、ＥＴ２００－０２１、ＥＴ２００－０２２、ＥＴ２００－０２３、ＥＴ２００－０２４、ＥＴ２００－０２５、ＥＴ２００－０２６、ＥＴ２００－０２７、ＥＴ２００－０２８、ＥＴ２００－０２９、ＥＴ２００－０３０、ＥＴ２００－０３１、ＥＴ２００－０３２、ＥＴ２００－０３３、ＥＴ２００－０３４、ＥＴ２００－０３５、ＥＴ２００－０３７、ＥＴ２００－０３８、ＥＴ２００－０３９、ＥＴ２００－０４０、ＥＴ２００－０４１、ＥＴ２００－０４２、ＥＴ２００－０４３、ＥＴ２００－０４４、ＥＴ２００－０４５、ＥＴ２００－０６９、ＥＴ２００－０７８、ＥＴ２００－０７９、ＥＴ２００－０８１、ＥＴ２００－０９７、ＥＴ２００－０９８、ＥＴ２００－０９９、ＥＴ２００－１００、ＥＴ２００－１０１、ＥＴ２００－１０２、ＥＴ２００－１０３、ＥＴ２００－１０４、ＥＴ２００－１０５、ＥＴ２００－１０６、ＥＴ２００－１０７、ＥＴ２００－１０８、ＥＴ２００－１０９、ＥＴ２００－１１０、ＥＴ２００－１１１、ＥＴ２００－１１２、ＥＴ２００－１１３、ＥＴ２００－１１４、ＥＴ２００－１１５、ＥＴ２００－１１６、ＥＴ２００－１１７、ＥＴ２００－１１８、ＥＴ２００－１１９、ＥＴ２００－１２０、ＥＴ２００－１２１、ＥＴ２００－１２２、ＥＴ２００－１２３、ＥＴ２００－１２５、ＥＴ２００－００５及びＥＴ２００－１２４）。
例示的なＦＣＲＬ５ ＣＡＲ分子は、国際公開第２０１６０９０３３７号パンフレットに開示されている。
ある実施形態において、ＭＢＭは、ＩＬ１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体と組み合わせて投与される。ある実施形態において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＮＩＺ９８５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＴＬ－８０３（Ａｌｔｏｒ）又はＣＹＰ０１５０（Ｃｙｔｕｎｅ）から選択される。
ある実施形態において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、可溶性形態のヒトＩＬ－１５Ｒａと複合体化されたヒトＩＬ－１５である。複合体は、可溶性形態のＩＬ－１５Ｒａに共有結合的に又は非共有結合的に結合されたＩＬ－１５を含み得る。特定の実施形態において、ヒトＩＬ－１５は、可溶性形態のＩＬ－１５Ｒａに非共有結合的に結合される。特定の実施形態において、組成物のヒトＩＬ－１５は、国際公開第２０１４／０６６５２７号パンフレットに記載されるアミノ酸配列を含み、可溶性形態のヒトＩＬ－１５Ｒａは、国際公開第２０１４／０６６５２７号パンフレットに記載されるアミノ酸配列を含む。本明細書に記載される分子は、国際公開第２００７／０８４３４２号パンフレットに記載されるベクター、宿主細胞及び方法によって作製され得る。
ある実施形態において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＡＬＴ－８０３、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ Ｆｃ融合タンパク質（ＩＬ－１５Ｎ７２Ｄ：ＩＬ－１５ＲａＳｕ／Ｆｃ可溶性複合体）である。ＡＬＴ－８０３は、国際公開第２００８／１４３７９４号パンフレットに開示されている。
ある実施形態において、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＩＬ－１５Ｒａ（ＣＹＰ０１５０、Ｃｙｔｕｎｅ）のｓｕｓｈｉドメインに融合されたＩＬ－１５を含む。ＩＬ－１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインは、ＩＬ－１５Ｒａのシグナルペプチドの後の第１のシステイン残基から開始し、シグナルペプチドの後の第４のシステイン残基で終了するドメインを指す。ＩＬ－１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインに融合されたＩＬ－１５の複合体は、国際公開第２００７／０４６０６号パンフレット及び国際公開第２０１２／１７５２２２号パンフレットに開示されている。
ある実施形態において、ＭＢＭは、ＰＤ－１阻害剤と組み合わせて投与される。ある実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）、ピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ－１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）又はＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）から選択される。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体分子である。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体分子である。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＭＤＸ－１１０６、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８又はＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても知られているニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）及び他の抗ＰＤ－１抗体は、米国特許第８，００８，４４９号明細書及び国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示されている。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ニボルマブのＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ランブロリズマブ、ＭＫ－３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ－９００４７５又はＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）としても知られているペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ）である。ペンブロリズマブ及び他の抗ＰＤ－１抗体は、Ｈａｍｉｄ，Ｏ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６９（２）：１３４－４４、米国特許第８，３５４，５０９号明細書及び国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレットに開示されている。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ペンブロリズマブのＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＣＴ－０１１としても知られているピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）である。ピディリズマブ及び他の抗ＰＤ－１抗体は、Ｒｏｓｅｎｂｌａｔｔ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ３４（５）：４０９－１８、米国特許第７，６９５，７１５号明細書、米国特許第７，３３２，５８２号明細書及び米国特許第８，６８６，１１９号明細書に開示されている。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ピディリズマブのＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＡＭＰ－５１４としても知られているＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）である。ＭＥＤＩ０６８０及び他の抗ＰＤ－１抗体は、米国特許第９，２０５，１４８号明細書及び国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレットに開示されている。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＭＥＤＩ０６８０のＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）である。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０のＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）である。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＦ－０６８０１５９１のＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＢＧＢ－Ａ３１７又はＢＧＢ－１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）である。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＢＧＢ－Ａ３１７又はＢＧＢ－１０８のＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＩＮＣＳＨＲ０１２１０又はＳＨＲ－１２１０としても知られているＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）である。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０のＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＡＮＢ０１１としても知られているＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＴＳＲ－０４２のＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
さらなる公知の抗ＰＤ－１抗体としては、例えば、国際公開第２０１５／１１２８００号パンフレット、国際公開第２０１６／０９２４１９号パンフレット、国際公開第２０１５／０８５８４７号パンフレット、国際公開第２０１４／１７９６６４号パンフレット、国際公開第２０１４／１９４３０２号パンフレット、国際公開第２０１４／２０９８０４号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、米国特許第８，７３５，５５３号明細書、米国特許第７，４８８，８０２号明細書、米国特許第８，９２７，６９７号明細書、米国特許第８，９９３，７３１号明細書及び米国特許第９，１０２，７２７号明細書に記載されるものが挙げられる。
一実施形態において、抗ＰＤ－１抗体は、ＰＤ－１における、本明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体の１つと同じエピトープと結合について競合し且つ／又は結合する抗体である。
一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、例えば、米国特許第８，９０７，０５３号明細書に記載されるような、ＰＤ－１シグナル伝達経路を阻害するペプチドである。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合されたＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の細胞外又はＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシンである。一実施形態において、ＰＤ－１阻害剤は、ＡＭＰ－２２４（例えば、国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットに開示されるＢ７－ＤＣＩｇ（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ））である。
ある実施形態において、ＭＢＭは、ＰＤ－Ｌ１阻害剤と組み合わせて投与される。ある実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、アベルマブ（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ及びＰｆｉｚｅｒ）、デュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）又はＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）から選択される。
一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。一実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号パンフレットに開示される抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。
一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６、ＲＯ５５４１２６７、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０又はＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標）としても知られているアテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）である。アテゾリズマブ及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、米国特許第８，２１７，１４９号明細書に開示されている。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、アテゾリズマブのＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られているアベルマブ（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ及びＰｆｉｚｅｒ）である。アベルマブ及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットに開示されている。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、アベルマブのＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＥＤＩ４７３６としても知られているデュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。デュルバルマブ及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、米国特許第８，７７９，１０８号明細書に開示されている。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、デュルバルマブのＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＤＸ－１１０５又は１２Ａ４としても知られているＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９３６５５９及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、米国特許第７，９４３，７４３号明細書及び国際公開第２０１５／０８１１５８号パンフレットに開示されている。一実施形態において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＢＭＳ－９３６５５９のＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
さらなる公知の抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、例えば、国際公開第２０１５／１８１３４２号パンフレット、国際公開第２０１４／１０００７９号パンフレット、国際公開第２０１６／０００６１９号パンフレット、国際公開第２０１４／０２２７５８号パンフレット、国際公開第２０１４／０５５８９７号パンフレット、国際公開第２０１５／０６１６６８号パンフレット、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレット、国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレット、国際公開第２０１５／１１２８０５号パンフレット、国際公開第２０１５／１０９１２４号パンフレット、国際公開第２０１５／１９５１６３号パンフレット、米国特許第８，１６８，１７９号明細書、米国特許第８，５５２，１５４号明細書、米国特許第８，４６０，９２７号明細書及び米国特許第９，１７５，０８２号明細書に記載されるものが挙げられる。
ある実施形態において、ＭＢＭは、ＬＡＧ－３阻害剤と組み合わせて投与される。ある実施形態において、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＬＡＧ５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）又はＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）から選択される。
一実施形態において、ＬＡＧ－３阻害剤は、抗ＬＡＧ－３抗体分子である。一実施形態において、ＬＡＧ－３阻害剤は、米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書に開示される抗ＬＡＧ－３抗体分子である。
一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＢＭＳ９８６０１６としても知られているＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９８６０１６及び他の抗ＬＡＧ－３抗体は、国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレット及び米国特許第９，５０５，８３９号明細書に開示されている。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＢＭＳ－９８６０１６のＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０３３のＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７３１又はＧＳＫ２８３１７８１（ＧＳＫ及びＰｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。ＩＭＰ７３１及び他の抗ＬＡＧ－３抗体は、国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット及び米国特許第９，２４４，０５９号明細書に開示されている。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７３１のＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＧＳＫ２８３１７８１のＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
さらなる公知の抗ＬＡＧ－３抗体としては、例えば、国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット、国際公開第２０１０／０１９５７０号パンフレット、国際公開第２０１４／１４０１８０号パンフレット、国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、国際公開第２０１６／０２８６７２号パンフレット、米国特許第９，２４４，０５９号明細書、米国特許第９，５０５，８３９号明細書に記載されるものが挙げられる。
一実施形態において、抗ＬＡＧ－３阻害剤は、例えば、国際公開第２００９／０４４２７３号パンフレットに開示されるような、可溶性ＬＡＧ－３タンパク質、例えばＩＭＰ３２１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。
ある実施形態において、ＭＢＭは、ＴＩＭ－３阻害剤と組み合わせて投与される。ある実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は、ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）又はＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）である。
一実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は、抗ＴＩＭ－３抗体分子である。一実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は、米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書に開示されるような抗ＴＩＭ－３抗体分子である。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０２２（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ／Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０２２のＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＡＰＥ５１３７又はＡＰＥ５１２１のＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。ＡＰＥ５１３７、ＡＰＥ５１２１及び他の抗ＴＩＭ－３抗体は、国際公開第２０１６／１６１２７０号パンフレットに開示されている。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、抗体クローンＦ３８－２Ｅ２である。一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、Ｆ３８－２Ｅ２のＣＤＲ配列の１つ以上（又はまとめてＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
さらなる公知の抗ＴＩＭ－３抗体としては、例えば、国際公開第２０１６／１１１９４７号パンフレット、国際公開第２０１６／０７１４４８号パンフレット、国際公開第２０１６／１４４８０３号パンフレット、米国特許第８，５５２，１５６号明細書、米国特許第８，８４１，４１８号明細書及び米国特許第９，１６３，０８７号明細書に記載されるものが挙げられる。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体は、ＴＩＭ－３における、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体の１つと同じエピトープとの結合について競合し且つ／又は結合する抗体である。
ある実施形態において、ＭＢＭは、形質転換成長因子β（ＴＧＦ－β）阻害剤と組み合わせて投与される。ある実施形態において、ＴＧＦ－β阻害剤は、フレゾリムマブ（ＣＡＳ登録番号９４８５６４－７３－６）である。フレゾリムマブは、ＧＣ１００８としても知られている。フレゾリムマブは、ＴＧＦ－βアイソフォーム１、２及び３に結合し、それを阻害するヒトモノクローナル抗体である。フレゾリムマブは、例えば、国際公開第２００６／０８６４６９号パンフレット、米国特許第８，３８３，７８０号明細書及び米国特許第８，５９１，９０１号明細書に開示されている。
ある実施形態において、ＴＧＦ－β阻害剤は、ＸＯＭＡ ０８９である。ＸＯＭＡ ０８９は、ＸＰＡ．４２．０８９としても知られている。ＸＯＭＡ ０８９は、ＴＧＦ－β１及び２リガンドに結合し、それを中和する完全ヒトモノクローナル抗体であり、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１２／１６７１４３号パンフレットに開示されている。
ある実施形態において、ＭＢＭは、抗ＣＤ７３抗体分子と組み合わせて投与される。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、完全抗体分子又はその抗原結合フラグメントである。特定の実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＣＤ７３タンパク質に結合し、ＣＤ７３、例えばヒトＣＤ７３の活性を低下させ、例えばそれを阻害するか又はそれに拮抗する。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２０１６／０７５０９９号パンフレットに開示される抗ＣＤ７３抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、例えば、国際公開第２０１６／０７５０９９号パンフレットに開示されるようなＭＥＤＩ ９４４７である。ＭＥＤＩ ９４４７の代替名は、クローン１０．３又は７３ｃｏｍｂｏ３を含む。ＭＥＤＩ ９４４７は、ＣＤ７３の活性を阻害する、例えばそれに拮抗するＩｇＧ１抗体である。ＭＥＤＩ ９４４７及び他の抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２０１６／０７５１７６号パンフレット及び米国特許出願公開第２０１６／０１２９１０８号明細書にも開示されている。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＭＥＤＩ ９４７７の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン又は両方を含む。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２０１６／０８１７４８号パンフレットに開示される抗ＣＤ７３抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、例えば、国際公開第２０１６／０８１７４８号パンフレットに開示されるような１１Ｆ１１である。１１Ｆ１１は、ＣＤ７３の活性を阻害する、例えばそれに拮抗するＩｇＧ２抗体である。１１Ｆ１１、例えばＣＤ７３．４及びＣＤ７３．１０に由来する抗体；１１Ｆ１１、例えば１１Ｆ１１－１及び１１Ｆ１１－２のクローン；並びに他の抗ＣＤ７３抗体分子が、国際公開第２０１６／０８１７４８号パンフレット及び米国特許第９，６０５，０８０号明細書に開示されている。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、１１Ｆ１１－１又は１１Ｆ１１－２の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン又は両方を含む。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、例えば、米国特許第９，６０５，０８０号明細書に開示される抗ＣＤ７３抗体である。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、例えば、米国特許第９，６０５，０８０号明細書に開示されるようなＣＤ７３．４である。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＣＤ７３．４の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン又は両方を含む。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、例えば、米国特許第９，６０５，０８０号明細書に開示されるようなＣＤ７３．１０である。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＣＤ７３．１０の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン又は両方を含む。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２００９／０２０３５３８号パンフレットに開示される抗ＣＤ７３抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、例えば、国際公開第２００９／０２０３５３８号パンフレットに開示されるような０６７－２１３である。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、０６７－２１３の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン又は両方を含む。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、米国特許第９，０９０，６９７号明細書に開示される抗ＣＤ７３抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、例えば、米国特許第９，０９０，６９７号明細書に開示されるようなＴＹ／２３である。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、ＴＹ／２３の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン又は両方を含む。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２０１６／０５５６０９号パンフレットに開示される抗ＣＤ７３抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２０１６／０５５６０９号パンフレットに開示される抗ＣＤ７３抗体の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン又は両方を含む。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２０１６／１４６８１８号パンフレットに開示される抗ＣＤ７３抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２０１６／１４６８１８号パンフレットに開示される抗ＣＤ７３抗体の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン又は両方を含む。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２００４／０７９０１３号パンフレットに開示される抗ＣＤ７３抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２００４／０７９０１３号パンフレットに開示される抗ＣＤ７３抗体の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン又は両方を含む。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２０１２／１２５８５０号パンフレットに開示される抗ＣＤ７３抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２０１２／１２５８５０号パンフレットに開示される抗ＣＤ７３抗体の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン又は両方を含む。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２０１５／００４４００号パンフレットに開示される抗ＣＤ７３抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２０１５／００４４００号パンフレットに開示される抗ＣＤ７３抗体の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン又は両方を含む。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２００７／１４６９６８号パンフレットに開示される抗ＣＤ７３抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、国際公開第２００７１４６９６８号パンフレットに開示される抗ＣＤ７３抗体の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン又は両方を含む。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、米国特許出願公開第２００７／００４２３９２号明細書に開示される抗ＣＤ７３抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、米国特許出願公開第２００７／００４２３９２号明細書に開示される抗ＣＤ７３抗体の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン又は両方を含む。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、米国特許出願公開第２００９／０１３８９７７号明細書に開示される抗ＣＤ７３抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、米国特許出願公開第２００９／０１３８９７７号明細書に開示される抗ＣＤ７３抗体の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン又は両方を含む。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、Ｆｌｏｃｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９９２ Ｊｕｎ；５８（１）：６２－７０に開示される抗ＣＤ７３抗体である。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、Ｆｌｏｃｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９９２ Ｊｕｎ；５８（１）：６２－７０に開示される抗ＣＤ７３抗体の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン又は両方を含む。
一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、Ｓｔａｇｇ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ．２０１０ Ｊａｎ １０７（４）：１５４７－１５５２に開示される抗ＣＤ７３抗体である。ある実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、Ｓｔａｇｇ ｅｔ ａｌ．に開示されるようなＴＹ／２３又はＴＹ１１．８である。一実施形態において、抗ＣＤ７３抗体分子は、Ｓｔａｇｇ ｅｔ ａｌに開示される抗ＣＤ７３抗体の重鎖可変ドメイン、軽鎖可変ドメイン又は両方を含む。
ある実施形態において、ＭＢＭは、インターロイキン－１７（ＩＬ－１７）阻害剤と組み合わせて投与される。
ある実施形態において、ＩＬ－１７阻害剤は、セクキヌマブ（ＣＡＳ登録番号８７５３５６－４３－７（重鎖）及び８７５３５６－４４－８（軽鎖））である。セクキヌマブは、ＡＩＮ４５７及びＣＯＳＥＮＴＹＸ（登録商標）としても知られている。セクキヌマブは、ＩＬ－１７Ａに特異的に結合する組み換えヒトモノクローナルＩｇＧ１／κ抗体である。それは、組み換えチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株において発現される。セクキヌマブは、例えば、国際公開第２００６／０１３１０７号パンフレット、米国特許第７，８０７，１５５号明細書、米国特許第８，１１９，１３１号明細書、米国特許第８，６１７，５５２号明細書及び欧州特許第１７７６１４２号明細書に記載されている。
ある実施形態において、ＩＬ－１７阻害剤は、ＣＪＭ１１２である。ＣＪＭ１１２は、ＸＡＢ４としても知られている。ＣＪＭ１１２は、ＩＬ－１７Ａを標的とする（例えば、ＩｇＧ１／κアイソタイプの）完全ヒトモノクローナル抗体である。ＣＪＭ１１２は、例えば、国際公開第２０１４／１２２６１３号パンフレットに開示されている。
ＣＪＭ１１２は、ヒト、カニクイザル、マウス及びラットＩＬ－１７Ａに結合し、インビトロ及びインビボでこれらのサイトカインの生物活性を中和することができる。ＩＬ－１７ファミリーのメンバーであるＩＬ－１７Ａは、乾癬及び癌などの多くの免疫介在疾患において重要な役割を果たすことが示されている主要な炎症性サイトカインである（Ｗｉｔｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．ｐ．５６７－７９；Ｍｉｏｓｓｅｃ ａｎｄ Ｋｏｌｌｓ（２０１２）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．ｐ．７６３－７６）。
ある実施形態において、ＩＬ－１７阻害剤は、イキセキズマブ（ＣＡＳ登録番号１１４３５０３－６９－８）である。イキセキズマブは、ＬＹ２４３９８２１としても知られている。イキセキズマブは、ＩＬ－１７Ａに標的とするヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。イキセキズマブは、例えば、国際公開第２００７／０７０７５０号パンフレット、米国特許第７，８３８，６３８号明細書及び米国特許第８，１１０，１９１号明細書に記載されている。
ある実施形態において、ＩＬ－１７阻害剤は、ブロダルマブ（ＣＡＳ登録番号１１７４３９５－１９－７）である。ブロダルマブは、ＡＭＧ ８２７又はＡＭ－１４としても知られている。ブロダルマブは、インターロイキン－１７受容体Ａ（ＩＬ－１７ＲＡ）に結合し、ＩＬ－１７が受容体を活性化するのを防ぐ。ブロダルマブは、例えば、国際公開第２００８／０５４６０３号パンフレット、米国特許第７，７６７，２０６号明細書、米国特許第７，７８６，２８４号明細書、米国特許第７，８３３，５２７号明細書、米国特許第７，９３９，０７０号明細書、米国特許第８，４３５，５１８号明細書、米国特許第８，５４５，８４２号明細書、米国特許第８，７９０，６４８号明細書及び米国特許第９，０７３，９９９号明細書に開示されている。
ある実施形態において、ＭＢＭは、インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）阻害剤と組み合わせて投与される。
ある実施形態において、ＩＬ－１β阻害剤は、カナキヌマブである。カナキヌマブは、ＡＣＺ８８５又はＩＬＡＲＩＳ（登録商標）としても知られている。カナキヌマブは、ヒトＩＬ－１βの生物活性を中和するヒトモノクローナルＩｇＧ１／κ抗体である。カナキヌマブは、例えば、国際公開第２００２／１６４３６号パンフレット、米国特許第７，４４６，１７５号明細書及び欧州特許第１３１３７６９号明細書に開示されている。
ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＤ３２Ｂ阻害剤と組み合わせて投与される。ある実施形態において、ＣＤ３２Ｂ阻害剤は、抗ＣＤ３２Ｂ抗体分子である。例示的な抗ＣＤ３２Ｂ抗体分子は、米国特許第８１８７５９３号明細書、米国特許第８７７８３３９号明細書、米国特許第８８０２０８９号明細書、米国特許第２００６００７３１４２号明細書、米国特許第２０１７０１９８０４０号明細書及び米国特許第２０１３０２５１７０６号明細書に開示されている。
ある実施形態において、ＭＢＭは、表１８に列挙される化合物の１つと組み合わせて投与される。
Figure 0007664183000326
ある実施形態において、ＭＢＭは、ＣＡＲ－Ｔ治療、ＮＩＺ９８５、ＧＩＴＲアゴニスト、例えばＧＷＮ３２３、ＰＴＫ７８７、ＭＢＧ４５３、ｍＡｂ１２４２５、ＣＬＲ４５７、ＢＧＴ２２６、ＢＹＬ７１９、ＡＭＮ１０７、ＡＢＬ００１、ＩＤＨ３０５／ＬＱＳ３０５、ＬＪＭ７１６、ＭＣＳ１１０、ＷＮＴ９７４／ＬＧＫ９７４、ＢＬＺ９４５、ＮＩＲ１７８、ＱＢＭ０７６、ＭＢＧ４５３、ＣＧＳ－２０２６７、ＬＨＳ５３４、ＬＫＧ９６０、ＬＤＭ０９９／ＳＨＰ０９９、ＴＮＯ１５５、ＬＣＬ１６１、ＭＡＰ８５５／ＬＱＮ７１６、ＲＡＤ００１、ＬＥＪ５１１、ＬＤＫ３７８、ＬＯＵ０６４、ＬＳＺ１０２、ＬＥＱ５０６、ＲＡＦ２６５／ＣＨＩＲ２６５、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラ、リロナセプト、ＣＧＳ－２０２６７、ＰＳＣ８３３、ＧＧＰ－５７１４８Ｂ、ＣＧＭ０９７、ＨＤＭ２０１、ＬＢＨ５８９、ＰＫＣ４１２、ＬＨＣ１６５、ＭＡＫ６８３、ＩＮＣ２８０、ＩＮＣ４２４、ＬＪＥ７０４、ＬＡＧ５２５及びＮＩＳ７９３の１つ以上と組み合わせて投与される。
ある実施形態において、ＭＢＭは、標準治療と組み合わせて投与される。
多発性骨髄腫及び関連疾患のための標準治療としては、化学療法、幹細胞移植（自己又は同種）、放射線療法及び他の薬物療法が挙げられる。よく使用される抗骨髄腫薬物としては、アルキル化剤（例えば、ベンダムスチン、シクロホスファミド及びメルファラン）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン及びプレドニゾン）及び免疫調節剤（例えば、サリドマイド及びレナリドミド又はＲｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））又はそれらの任意の組合せが挙げられる。ビスホスホネート系薬剤も、骨量の減少を防ぐために、標準抗ＭＭ治療と組み合わせてよく投与される。６５～７０歳を超える患者は、幹細胞移植の候補になる可能性が低い。ある場合には、２回の自己幹細胞移植が、１回目の移植に対する準最適な応答を有する６０歳未満の患者のための選択肢である。本開示の組成物及び方法は、多発性骨髄腫のための現在処方される治療薬のいずれか１つと組み合わせて投与され得る。
ホジキンリンパ腫は、放射線療法、化学療法又は造血幹細胞移植で一般的に治療される。非ホジキンリンパ腫のための最も一般的な治療は、Ｒ－ＣＨＯＰであり、これは、４つの異なる化学療法剤（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾロン）及びリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））からなる。ＮＨＬを治療するのに一般的に使用される他の治療としては、他の化学療法剤、放射線療法、幹細胞移植（自己又は同種骨髄移植）又は生物学的療法、例えば免疫療法が挙げられる。生物学的治療剤の他の例としては、限定はされないが、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、エプラツズマブ（ＬｙｍｐｈｏＣｉｄｅ（登録商標））及びアレムツズマブ（ＭａｂＣａｍｐａｔｈ（登録商標））が挙げられる。本開示の組成物及び方法は、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫のための現在処方される治療薬のいずれか１つと組み合わせて投与され得る。
ＷＭの標準治療は、特に、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））による化学療法からなる。クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン及び／又はサリドマイドなどの他の化学療法剤は、組み合わせて使用され得る。プレドニゾンなどのコルチコステロイドも、化学療法と組み合わせて投与され得る。プラスマフェレーシス又は血漿交換が、血液からパラプロテインを除去することによっていくつかの症状を軽減するために、患者の治療全体を通して一般的に使用される。ある場合には、幹細胞移植は、一部の患者のための選択肢である。
ＣＤ３に結合するＡＢＭ２を有するＭＢＭは、ＣＤ３に結合するＭＢＭの投与に関連する副作用を軽減又は改善する薬剤と組み合わせて投与され得る。ＣＤ３結合剤の投与に関連する副作用は、限定はされないが、サイトカイン放出症候群（「ＣＲＳ」）及びマクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）とも呼ばれる血球貪食性リンパ組織症（ＨＬＨ）を含む。ＣＲＳの症状は、高熱、吐き気、一過性低血圧、低酸素症などを含み得る。ＣＲＳは、発熱、疲労、食欲不振、筋肉痛、関節痛、吐き気、嘔吐及び頭痛などの臨床的全身兆候及び症状を含み得る。ＣＲＳは、発疹などの臨床的皮膚兆候及び症状を含み得る。ＣＲＳは、吐き気、嘔吐及び下痢などの臨床的消化管兆候及び症状を含み得る。ＣＲＳは、頻呼吸及び低酸素症などの臨床的呼吸器兆候及び症状を含み得る。ＣＲＳは、頻拍、脈圧拡大、低血圧、心拍出量増加（早期）及び心拍出量の潜在的な低下（後期）などの臨床的心血管兆候及び症状を含み得る。ＣＲＳは、Ｄ－ダイマーの上昇、出血を伴う又は伴わない低フィブリノゲン血症などの臨床的凝固兆候及び症状を含み得る。ＣＲＳは、高窒素血症などの臨床的腎臓兆候及び症状を含み得る。ＣＲＳは、高トランスアミナーゼ血症及び高ビリルビン血症などの臨床的肝臓兆候及び症状を含み得る。ＣＲＳは、頭痛、精神状態の変化、混乱、せん妄、喚語困難又は明らかな失語症、幻覚、振戦、ディスメトリア、異常歩行及び発作などの臨床的神経兆候及び症状を含み得る。
したがって、本明細書に記載される方法は、ＣＤ３に結合するＡＢＭ２を有するＭＢＭを、対象に投与し、ＭＢＭによる処置に起因する可溶性因子のレベル増加を管理するための１つ以上の薬剤をさらに投与することを含み得る。一実施形態において、対象において増加する可溶性因子は、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦα、ＩＬ－２及びＩＬ－６の１つ以上である。一実施形態において、対象において増加する因子は、ＩＬ－１、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１０、ＩＬ－８、ＩＬ－５及びフラクタルカインの１つ以上である。したがって、この副作用を治療するために投与される薬剤は、これらの可溶性因子の１つ以上を中和する薬剤であり得る。一実施形態において、これらの可溶性形態の１つ以上を中和する薬剤は、抗体又はその抗原結合フラグメントである。このような薬剤の例としては、限定はされないが、ステロイド（例えば、コルチコステロイド）、ＴＮＦαの阻害剤、及びＩＬ－１Ｒの阻害剤、及びＩＬ－６の阻害剤が挙げられる。ＴＮＦα阻害剤の一例は、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール及びゴリムマブなどの抗ＴＮＦα抗体分子である。ＴＮＦα阻害剤の別の例は、エンタネルセプトなどの融合タンパク質である。ＴＮＦαの小分子阻害剤としては、限定はされないが、キサンチン誘導体（例えば、ペントキシフィリン）及びブプロピオンが挙げられる。ＩＬ－６阻害剤の一例は、トシリズマブ（ｔｏｃ）、サリルマブ、エルシリモマブ、ＣＮＴＯ ３２８、ＡＬＤ５１８／ＢＭＳ－９４５４２９、ＣＮＴＯ １３６、ＣＰＳＩ－２３６４、ＣＤＰ６０３８、ＶＸ３０、ＡＲＧＸ－１０９、ＦＥ３０１及びＦＭ１０１などの抗ＩＬ－６抗体分子である。一実施形態において、抗ＩＬ－６抗体分子は、トシリズマブである。ＩＬ－１Ｒ系阻害剤の一例は、アナキンラである。
ある実施形態において、対象は、例えば、特にメチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイドを投与される。ある実施形態において、対象は、ＣＲＳリスクを軽減するために、ＣＤ３に結合するＭＢＭの投与の前に、Ｂｅｎａｄｒｙｌ及びＴｙｌｅｎｏｌと組み合わせて、コルチコステロイド、例えばメチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾンを投与される。
ある実施形態において、対象は、例えば、ノルエピネフリン、ドーパミン、フェニレフリン、エピネフリン、バソプレシン又はそれらの任意の組合せなどの昇圧剤を投与される。
一実施形態において、対象は、解熱剤を投与され得る。一実施形態において、対象は、鎮痛剤を投与され得る。
８．実施例
８．１．実施例１：抗ＢＣＭＡ抗体の産生及び特性評価
ヒト及びカニクイザルＢＣＭＡの両方と交差反応性である抗ＢＣＭＡ抗体を、ファージディスプレイを用いて同定した。表１１にＲ１Ｆ２として示される選択された抗体の親和性成熟を行って、ＢＣＭＡに対する親和性が増加した抗体を産生させた。親Ｒ１Ｆ２抗体に由来するいくつかの追加的な抗ＢＣＭＡ抗体を得た。これらの抗体は、表１１に「ＡＢ１／ＡＢ２ファミリー」結合剤として示されている。表１１にＰＩ－６１として示される、ファージディスプレイを用いて個別に識別された別の抗体も親和性成熟に供して、ＢＣＭＡに対する親和性が増加したクローンを生成した。親ＰＩ－６１抗体に由来するいくつかの追加的な抗ＢＣＭＡ抗体を得た。これらの抗体は、表１１に「ＡＢ３ファミリー」結合剤として示されている。
ＡＢ１、ＡＢ２及びＡＢ３のＶＨ及びＶＬ配列を有する抗ＢＣＭＡ×抗ＣＤ３二重特異性抗体を産生させた。二重特異性抗体は、ＢＣＭＡ＋多発性骨髄腫細胞株を用いたインビトロＲＴＣＣアッセイで活性を有することが分かり、ＮＳＧマウスのＫＭＳ１１－Ｌｕｃ多発性骨髄腫同所性腫瘍モデルで抗腫瘍活性を有することが分かった。
８．２．実施例２：ＢＣＭＡ、ＴＣＲ複合体の構成要素及びＣＤ２に結合するＴＢＭの作製及び特性評価
ＡＢ３のＶＨ及びＶＬ配列を含むＢＣＭＡ ＡＢＭ、ＴＣＲ ＡＢＭ及びＣＤ２ ＡＢＭを有するＴＢＭを、ノブ・イントゥ・ホール（ＫＩＨ）形式で作製して特性評価した。この実施例のＴＢＭは、図２Ａ～２Ｂに概略的に示される。この実施例の各ＴＢＭは、第１の半抗体（図２Ａ～２Ｂに示される各構築物の左半分として概略的に示される）及び第２の半抗体（図２Ａ～２Ｂに示される各構築物の右半分として概略的に示される）を含む。理論によって拘束されるものではないが、ＴＢＭにおいてＣＤ２結合とＴＣＲ複合体結合とを組み合わせると、Ｔ細胞を介した腫瘍細胞の溶解を（例えば、ＴＣＲのクラスター化によって）促進する一次シグナル伝達経路と、Ｔ細胞の増殖を誘導して、潜在的にアネルギーを克服する二次共刺激経路の両方を刺激できると考えられる。
８．２．１．材料及び方法
８．２．１．１．ＴＢＭをコードするプラスミド
ＢＣＭＡ、ＴＣＲ複合体の構成要素及びＣＤ２を標的とする２つのＴＢＭのタンパク質をコードするプラスミドを合成した。
第１のＴＢＭ（図２Ａに概略的に示される）では、コドン最適化抗ＢＣＭＡ重鎖をコードするプラスミドを、（ｉ）定常ｈＩｇＧ１ ＣＨ１ドメインに融合したＡＢ３ ＶＨドメイン（ｉｉ）リンカー、（ｉｉｉ）ＢＭＡ０３１に対応する抗ＴＣＲ ｓｃＦｖ、（ｉｖ）第２のリンカー及び（ｖ）ＴＢＭのヘテロ二量体化及び突然変異のサイレンシングを促進するためのホールのＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖ突然変異を含むｈＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含む融合物として（Ｎ末端からＣ末端方向に）合成した。軽鎖をコードするプラスミドを、ＡＢ３ＶＬドメイン及び定常ヒトラムダ配列を含む融合体として（Ｎ末端からＣ末端方向に）合成した。第２の半抗体をコードするプラスミドを、（ｉ）ＣＤ５８のＩｇＶドメイン（ＣＤ５８－６）、（ｉｉ）リンカー及び（ｉｉｉ）ＴＢＭのヘテロ二量体化及び突然変異のサイレンシングを促進するためのノブのＴ３６６Ｗ突然変異を含む定常ｈＩｇＧ１ドメインを含む融合体として（Ｎ末端からＣ末端方向に）合成した。
第２のＴＢＭ（図２Ｂに概略的に示される）では、コドン最適化抗ＢＣＭＡ重鎖をコードするプラスミドを、（ｉ）定常ｈＩｇＧ１ ＣＨ１ドメインに融合したＡＢ３ ＶＨドメイン、（ｉｉ）リンカー、（ｉｉｉ）ＣＤ５８のＩｇＶドメイン（ＣＤ５８－６）、（ｉｖ）第２のリンカー及び（ｖ）ＴＢＭのヘテロ二量体化及びサイレンシング突然変異を促進するためのホールのＴ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ及びＹ４０７Ｖ突然変異を含むｈＩｇＧ１ Ｆｃ領域を含む融合物として（Ｎ末端からＣ末端方向に）合成した。軽鎖をコードするプラスミドを、ＡＢ３ＶＬドメイン及び定常ヒトラムダ配列を含む融合体として（Ｎ末端からＣ末端方向に）合成した。第２の半抗体をコードするプラスミドを、（ｉ）ＢＭＡ０３１に対応する抗ＴＣＲ ｓｃＦｖ、（ｉｉ）リンカー及び（ｉｉｉ）ＴＢＭのヘテロ二量体化及びサイレンシング突然変異を促進するためのノブのＴ３６６Ｗ突然変異を含む定常ｈＩｇＧ１ドメインを含む融合体として（Ｎ末端からＣ末端方向に）合成した。
構造的抗体対照もまた、機能的活性に対する抗ＢＣＭＡ及び抗ＣＤ３ ＡＢＭのジオメトリの影響の評価を可能にするために作製した。ＣＤ２ ＡＢＭが鶏卵リゾチームに対するＶｈｈで置換されたＡＢ３＿ＴＣＲ－ＣＤ５８に対応する構築物（ＡＢ３＿ＴＣＲ－ＨＥＬ）を作製した。ＡＢ３＿ＴＣＲ－ＣＤ５８に対応するがＣＤ２ ＡＢＭを有さない１アーム抗体（ＯＡＡ）及び別個の半抗体（ＢＳＰ）上にＢＣＭＡ ＡＢＭ及びＣＤ３ ＡＢＭを有する対応する二重特異性抗体もまた作製した。
ＴＢＭの構成要素のアミノ酸配列は、表１９－Ａ（Ｆｃ配列なし）及び表１９－Ｂ（Ｆｃ配列あり）に記載される。
８．２．１．２．発現及び精製
ＴＢＭを、ＨＥＫ２９３細胞におけるそれぞれの鎖の共トランスフェクションによって一過性に発現させた。簡単に説明すると、重鎖及び軽鎖プラスミドによる細胞のトランスフェクションを、１：３の最終ＤＮＡ：ＰＥＩ比で、トランスフェクション試薬としてＰＥＩを用いて行った。培養物１リットル当たり１ｍｇのプラスミドを、２００万個の細胞／ｍＬ血清培地を有する培養物のトランスフェクションに使用した。発現の５日後、ＴＢＭを、遠心分離及びろ過による培地の清澄化によって収集した。精製を、樹脂１ｍｌ／上清１００ｍＬを使用した抗ＣＨ１アフィニティーバッチ結合（ＣａｐｔｕｒｅＳｅｌｅｃｔ ＩｇＧ－ＣＨ１ Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｍａｔｒｉｘ，Ｔｈｅｒｍｏ－Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ，ＵＳＡ）又はプロテインＡ（ｒＰｒｏｔｅｉｎＡ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ，Ｆａｓｔ ｆｌｏｗ，ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）バッチ結合によって行った。タンパク質を、穏やかに混合しながら最低２時間結合させ、上清を重力ろ過カラムにロードした。樹脂を、２０～５０ＣＶのＰＢＳで洗浄した。ＴＢＭを、２０ＣＶの５０ｍＭのクエン酸塩、９０ｍＭのＮａＣｌ ｐＨ３．２、５０ｍＭのスクロースで溶出させた。溶出したＴＢＭ画分を、１Ｍのクエン酸ナトリウム、５０ｍＭのスクロースでｐＨ５．５に調整した。分取サイズ排除クロマトグラフィーを、凝集体が存在した場合の最終研磨ステップとして、Ｈｉ Ｌｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００グレードカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）を用いて行った。発現したＴＢＭのタンパク質の同一性が一次アミノ酸配列の予測質量と一致することを確認するために、タンパク質を、質量分析と組み合わせた高速液体クロマトグラフィーによって分析した。
二重特異性構築物を同様に発現させて精製した。
８．２．１．３．ＲＴＣＣアッセイ
三重特異性及び二重特異性構築物を、腫瘍標的細胞においてＴ細胞媒介アポトーシスを誘導するそれらの可能性について評価した。簡単に説明すると、ｈｕＢＣＭＡを発現するＫＭＳ１１標的細胞を、ホタルルシフェラーゼを過剰発現するように操作した。細胞を回収し、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１１８７５－０９３）に再懸濁した。ウェル当たり２，５００個の標的細胞を、平底３８４ウェルプレートに播種した。ヒトｐａｎ Ｔエフェクター細胞を、フィコール密度勾配遠心分離によってロイコパック（Ｈｅｍａｃａｒｅ ＃ＰＢ００１Ｆ－１）から分離された凍結保存ＰＢＭＣからネガティブセレクション（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃１７９５１）によって単離した。次に、精製したＴ細胞をプレートに加えて、５：１、３：１、１：１、１：３又は１：５の最終Ｅ：Ｔ比を得た。共培養した細胞を、連続希釈で全ての構築物及び対照とともにインキュベートした。正規化では、平均最大発光は、エフェクター細胞と共インキュベートしたが、どの試験構築物とも共インキュベートしていない標的細胞を意味する。５％のＣＯ２、３７℃で４８時間のインキュベーション後、ＯｎｅＧｌｏルシフェラーゼ基質（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｅ６１２０）をプレートに加えた。１０分間のインキュベーション後、発光を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した。パーセント特異的溶解を、次の式を用いて計算した：
特異的溶解（％）＝（１－（サンプルの発光／平均最大発光））×１００
８．２．１．４．サイトカイン放出アッセイ
三重特異性構築物を、腫瘍標的細胞の存在下でサイトカインのＴ細胞媒介性デノボ分泌を誘導するそれらの能力について分析した。簡単に説明すると、ｈｕＢＣＭＡを発現するＫＭＳ１１標的細胞を、ホタルルシフェラーゼを過剰発現するように操作した。細胞を回収し、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃１１８７５－０９３）に再懸濁した。ウェル当たり１０，０００個の標的細胞を、平底９６ウェルプレートに播種した。ヒトｐａｎ Ｔエフェクター細胞を、フィコール密度勾配遠心分離によってロイコパック（Ｈｅｍａｃａｒｅ ＃ＰＢ００１Ｆ－１）から分離された凍結保存ＰＢＭＣからネガティブセレクション（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＃１７９５１）によって単離した。次に、精製されたＴ細胞をプレートに添加して、５：１、１：１又は１：５のいずれかの最終Ｅ：Ｔ比を得た。共培養した細胞を、連続希釈で全ての構築物及び対照とともにインキュベートした。５％のＣＯ２、３７℃での２４時間のインキュベーション後、上清を、後の分析のために３００×ｇで５分間の遠心分離によって回収した。マルチプレックスＥＬＩＳＡを、Ｖ－ＰＬＥＸ炎症性パネル１キット（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＃Ｋ１５０４９Ｄ）を用いて製造業者の指示に従って行った。
８．２．２．結果
ＲＴＣＣデータを図３Ａ－Ｅに示し、サイトカインレベルを図４Ａ－Ｃに示す。各構築物は、ＲＴＣＣアッセイで活性であった。
８．３．実施例３：ＢＣＭＡ、ＣＤ３及びＣＤ２に結合するＴＢＭの作製及び特性評価
ノブ・イントゥ・ホール（ＫＩＨ）型式でＢＣＭＡ、ＣＤ３及びＣＤ２を標的とするＴＢＭを、実施例２の構築物のＴＣＲ ＡＢＭが表２０－Ａ（Ｆｃ配列なし）及び表２０－Ｂ（Ｆｃ配列あり）に示されているＣＤ３結合剤の配列で置換されていることを除いて、実施例２に記載された材料及び方法に従って作製して特性評価した。
ＲＴＣＣ及びサイトカイン放出アッセイを実施例２のように行う。三重特異性構築物は、ＲＴＣＣアッセイにおいて活性である。
８．４．実施例４：安定性を向上させるためのＣＤ５８の操作
８．４．１．背景
ヒトＣＤ５８は、２９個のアミノ酸のシグナルペプチド及び２つのＩｇ様ドメインを含む。ドメイン１と呼ばれる最もＮ末端のＩｇ様ドメインは、抗体の可変領域に類似したＶ型であり、ドメイン２と呼ばれる第２のドメインは、抗体の定常領域に類似したＣ型である。ＣＤ５８ドメイン構造の概略図が図５に示される。
実施例２に記載されるように、ＣＤ２と相互作用するＣＤ５８のドメイン１は、多重特異性結合分子における抗ＣＤ２抗体結合フラグメントの代わりに使用することができる。しかしながら、ＣＤ５８は、免疫グロブリンよりも低い安定性を示す。
ヒトＣＤ５８ドメイン１の安定性を改善するために、タンパク質を、発現時にジスルフィド架橋を形成して分子を安定化させるシステイン対を含むように操作した。
４つの異なるアミノ酸対を、システインによって置換されるように操作した：（１）Ｖ４５及びＭ１０５、（２）Ｖ４５及びＭ１１４、（３）Ｖ５４及びＧ８８並びに（４）Ｗ５６及びＬ９０。
８．４．２．材料及び方法
８．４．２．１．組換え発現
結合特性及び生物物理学的特性を評価するために、ＣＤ５８ジスルフィド変異体を、ＣＤ２細胞外ドメインとともにＨＥＫ２９３細胞から一時的に産生させて精製した。全てのプラスミドを、哺乳動物発現用にコドン最適化した。ヒト及びカニクイザルＣＤ２構築物を、Ｃ末端Ａｖｉタグ及びＮ末端８×ｈｉｓタグ（配列番号５６４）、続いて精製後のｈｉｓタグの切断用のＥＶＮＬＹＦＱＳ配列（配列番号５６５）を用いて作製した。ＣＤ２構築物を、ＢｉｒＡ酵素をコードするプラスミドの共トランスフェクションによって発現中に部位選択的にビオチン化した。ＣＤ５８を、Ｃ末端の８×ｈｉｓタグ（配列番号５６４）を用いて発現させた。ＨＥＫ２９３Ｆ細胞における一過性の発現及び精製を、標準的な方法で行った。配列を表２１に示す。
発現のために、トランスフェクション試薬としてＰＥＩを用いてトランスフェクションを行った。小規模（５Ｌ未満）のトランスフェクションの場合、細胞を、８％のＣＯ２の加湿インキュベーター（８５％）内のオービタルシェーカー（１００ｒｐｍ）上の振とうフラスコで増殖させた。トランスフェクションを、１ ＤＮＡ：３ ＰＥＩの比率で行った。プラスミドの１ｍｇ／Ｌの培養物を、Ｅｘｐｉ２９３培地における２００万個の細胞／ｍＬでのトランスフェクションに使用した。発現の５日後、培養物を遠心分離してろ過した。精製を、樹脂１ｍｌ／上清１００ｍＬを使用したニッケル－ＮＴＡバッチ結合によって行った。タンパク質を、穏やかに混合しながら最低２時間結合させ、混合物を重力ろ過カラムにロードした。樹脂を３０ＣＶのＰＢＳで洗浄した。タンパク質を、イミダゾールで溶出させた。溶出されたタンパク質を濃縮し、分取サイズ排除クロマトグラフィー（Ｈｉ Ｌｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５グレードカラム、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で最終的に精製した。発現したタンパク質の同一性が一次アミノ酸配列の予測質量と一致することを確認するために、タンパク質を質量分析と組み合わせた高速液体クロマトグラフィーによって分析した。
８．４．２．２．安定性
ジスルフィド安定化変異体を、標準的な技術を使用する示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）及び示差走査蛍光定量法（ＤＳＦ）の両方を用いて、改善された熱安定性について評価した。ＤＳＦの場合、１～３μｇの各構築物を９６ウェルＰＣＲプレートの総量２５μｌの１×Ｓｙｐｒｏ Ｏｒａｎｇｅ（Ｔｈｅｒｍｏ－Ｆｉｓｈｅｒ）に添加した。Ｃ１０００サーマルサイクラーを備えたＢｉｏ－Ｒａｄ ＣＦＸ９６ ＲＴ－ＰＣＲシステムを用いて、温度を２５℃から９５℃に０．５℃／分で上昇させ、蛍光をモニタリングした。製造業者によって提供されたソフトウェアを用いてＴｍを決定した。
ＤＳＣについては、全てのサンプルをＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水（ＨＢＳ）に透析して、０．５ｍｇ／ｍＬの最終濃度に希釈した。Ｔｍ及びＴｏｎｓｅｔを、ＭｉｃｒｏＣａｌ ＶＰ－Ｃａｐｉｌｌａｒｙ ＤＳＣシステム（Ｍａｌｖｅｒｎ）を用いて、２秒のフィルタリング期間及び中程度の増加設定で１℃／分で温度を２５℃から１００℃に上昇させることによって決定した。
８．４．２．３．結合親和性
追加の安定化ジスルフィドの変化によって結合親和性が損なわれずに維持されることを確実にするために、等温熱量測定（ＩＴＣ）を、得られた組換えＣＤ５８タンパク質に対して行って、それらの見かけのＫＤ及び組換えヒトＣＤ２への結合化学量論（ｎ）を決定した。
簡単に述べると、組換えヒトＣＤ２及び組換えヒトＣＤ５８変異体を、ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水（ＨＢＳ）に透析した。ＣＤ２を、１００μＭの最終濃度に希釈し、ＣＤ５８変異体を１０μＭに希釈した。ＣＤ２を、複数回の注入によって１０μＭのＣＤ５８変異体に滴定し、ΔＨ（ｋｃａｌ／ｍｏｌｅ）を、ＭｉｃｒｏＣａｌ ＶＰ－ＩＴＣ等温滴定熱量計（Ｍａｌｖｅｒｎ）を用いて決定した。ＣＤ２のＨＢＳへの滴定を基準として使用し、ＫＤ及びｎを得られたデータから決定した。
８．４．３．結果
構築物のＤＳＦ及びＤＳＣ測定の両方の結果を以下の表２２に示す。
親和性研究の結果を、以下の表２３に示す。安定化ジスルフィドの追加は、親和性又は結合化学量論に有害な影響を与えなかった。
１２．特定の実施形態、参考文献の引用
様々な特定の実施形態が示され、記載されているが、様々な変形形態が本開示の趣旨及び範囲から逸脱せずになされ得ることが理解されるであろう。本開示は、以下に記載される番号付けされた実施形態によって例示される。
１．下記を含む多重特異性結合分子（ＭＢＭ）：
（ａ）ヒトＢＣＭＡに特異的に結合し、且つ表１１Ａ－１、表１１Ｂ－１、表１１Ｃ－１、表１１Ｄ－１、表１１Ｅ－１、表１１Ｆ－１、表１１Ｇ－１、表１１Ｈ－１、表１１Ｉ－１、表１１Ｊ－１、表１１Ｋ－１（ａ）、表１１Ｋ－１（ｂ）、表１１Ｌ－１、表１１Ｍ－１、表１１Ｎ－１（ａ）又は表１１Ｎ－１（ｂ）に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列並びに表１１Ａ－２、表１１Ｂ－２、表１１Ｃ－２、表１１Ｄ－２、表１１Ｅ－２、表１１Ｆ－２、表１１Ｇ－２、表１１Ｈ－２、表１１Ｉ－２、表１１Ｊ－２、表１１Ｋ－２、表１１Ｋ－２、表１１Ｌ－２、表１１Ｍ－２、表１１Ｎ－２又は表１１Ｎ－２にそれぞれ記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む抗原結合モジュール１（ＡＢＭ１）；
（ｂ）ヒトＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体の構成要素に特異的に結合する抗原結合モジュール２（ＡＢＭ２）；及び
（ｃ）ヒトＣＤ２又はヒト腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に特異的に結合する抗原結合モジュール３（ＡＢＭ３）
２．ＡＢＭ１は、表１１Ａ－１、表１１Ｂ－１、表１１Ｃ－１、表１１Ｄ－１、表１１Ｅ－１、表１１Ｆ－１、表１１Ｇ－１、表１１Ｈ－１、表１１Ｉ－１、表１１Ｊ－１、表１１Ｋ－１（ａ）、表１１Ｌ－１、表１１Ｍ－１又は表１１Ｎ－１（ａ）に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列、及び表１１Ａ－２、表１１Ｂ－２、表１１Ｃ－２、表１１Ｄ－２、表１１Ｅ－２、表１１Ｆ－２、表１１Ｇ－２、表１１Ｈ－２、表１１Ｉ－２、表１１Ｊ－２、表１１Ｋ－２、表１１Ｌ－２、表１１Ｍ－２又は表１１Ｎ－２にそれぞれ記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む、実施形態１に記載のＭＢＭ。

３．ＡＢＭ１は、表１１Ａ－１に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列並びに表１１Ａ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む、実施形態１又は実施形態２に記載のＭＢＭ。
４．ＡＢＭ１は、表１１Ｂ－１に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列並びに表１１Ｂ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む、実施形態１又は実施形態２に記載のＭＢＭ。
５．ＡＢＭ１は、表１１Ｃ－１に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列並びに表１１Ｃ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む、実施形態１又は実施形態２に記載のＭＢＭ。
６．ＡＢＭ１は、表１１Ｄ－１に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列並びに表１１Ｄ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む、実施形態１又は実施形態２に記載のＭＢＭ。
７．ＡＢＭ１は、表１１Ｅ－１に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列並びに表１１Ｅ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む、実施形態１又は実施形態２に記載のＭＢＭ。
８．ＡＢＭ１は、表１１Ｆ－１に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列並びに表１１Ｆ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む、実施形態１又は実施形態２に記載のＭＢＭ。
９．ＡＢＭ１は、表１１Ｇ－１に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列並びに表１１Ｇ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む、実施形態１又は実施形態２に記載のＭＢＭ。
１０．ＡＢＭ１は、表１１Ｈ－１に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列並びに表１１Ｈ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む、実施形態１又は実施形態２に記載のＭＢＭ。
１１．ＡＢＭ１は、表１１Ｉ－１に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列並びに表１１Ｉ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む、実施形態１又は実施形態２に記載のＭＢＭ。
１２．ＡＢＭ１は、表１１Ｊ－１に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列並びに表１１Ｊ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む、実施形態１又は実施形態２に記載のＭＢＭ。
１３．ＡＢＭ１は、表１１Ｋ－１（ａ）に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列並びに表１１Ｋ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む、実施形態１又は実施形態２に記載のＭＢＭ。
１４．ＡＢＭ１は、表１１Ｋ－１（ｂ）に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列並びに表１１Ｋ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む、実施形態１に記載のＭＢＭ。
１５．ＡＢＭ１は、表１１Ｌ－１に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列並びに表１１Ｌ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む、実施形態１又は実施形態２に記載のＭＢＭ。
１６．ＡＢＭ１は、表１１Ｍ－１に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列並びに表１１Ｍ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む、実施形態１又は実施形態２に記載のＭＢＭ。
１７．ＡＢＭ１は、表１１Ｎ－１（ａ）に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列並びに表１１Ｎ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む、実施形態１又は実施形態２に記載のＭＢＭ。
１８．ＡＢＭ１は、表１１Ｎ－１（ｂ）に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列並びに表１１Ｎ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む、実施形態１に記載のＭＢＭ。
１９．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ１のものである、実施形態３に記載のＭＢＭ。
２０．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ２のものである、実施形態３に記載のＭＢＭ。
２１．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ３のものである、実施形態３に記載のＭＢＭ。
２２．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ４のものである、実施形態３に記載のＭＢＭ。
２３．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ５のものである、実施形態３に記載のＭＢＭ。
２４．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ６のものである、実施形態３に記載のＭＢＭ。
２５．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ７のものである、実施形態３に記載のＭＢＭ。
２６．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ８のものである、実施形態３に記載のＭＢＭ。
２７．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ９のものである、実施形態３に記載のＭＢＭ。
２８．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ１０のものである、実施形態３に記載のＭＢＭ。
２９．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ１１のものである、実施形態３に記載のＭＢＭ。
３０．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ１２のものである、実施形態３に記載のＭＢＭ。
３１．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ１３のものである、実施形態４に記載のＭＢＭ。
３２．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ１４のものである、実施形態４に記載のＭＢＭ。
３３．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ１５のものである、実施形態４に記載のＭＢＭ。
３４．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ１６のものである、実施形態４に記載のＭＢＭ。
３５．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ１７のものである、実施形態４に記載のＭＢＭ。
３６．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ１８のものである、実施形態４に記載のＭＢＭ。
３７．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ１９のものである、実施形態４に記載のＭＢＭ。
３８．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ２０のものである、実施形態４に記載のＭＢＭ。
３９．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ２１のものである、実施形態４に記載のＭＢＭ。
４０．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ２２のものである、実施形態４に記載のＭＢＭ。
４１．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ２３のものである、実施形態４に記載のＭＢＭ。
４２．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ２４のものである、実施形態４に記載のＭＢＭ。
４３．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ２５のものである、実施形態４に記載のＭＢＭ。
４４．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ２６のものである、実施形態４に記載のＭＢＭ。
４５．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ２７のものである、実施形態４に記載のＭＢＭ。
４６．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ２８のものである、実施形態４に記載のＭＢＭ。
４７．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＡＢ１のものである、実施形態５～１０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４８．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＡＢ２のものである、実施形態５～１０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４９．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｒ１Ｆ２のものである、実施形態５～１０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５０．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＰＡＬＦ０３のものである、実施形態５～１０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５１．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＰＡＬＦ０４のものである、実施形態５～１０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５２．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＰＡＬＦ０５のものである、実施形態５～１０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５３．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＰＡＬＦ０６のものである、実施形態５～１０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５４．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＰＡＬＦ０７のものである、実施形態５～１０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５５．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＰＡＬＦ０８のものである、実施形態５～１０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５６．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＰＡＬＦ０９のものである、実施形態５～１０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５７．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＰＡＬＦ１２のものである、実施形態５～１０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５８．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＰＡＬＦ１３のものである、実施形態５～１０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５９．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＰＡＬＦ１４のものである、実施形態５～１０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
６０．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＰＡＬＦ１５のものである、実施形態５～１０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
６１．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＰＡＬＦ１６のものである、実施形態５～１０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
６２．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＰＡＬＦ１７のものである、実施形態５～１０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
６３．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＰＡＬＦ１８のものである、実施形態５～１０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
６４．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＰＡＬＦ１９のものである、実施形態５～１０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
６５．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＰＡＬＦ２０のものである、実施形態５～１０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
６６．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＡＢ３のものである、実施形態１１～１８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
６７．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＰＩ－６１のものである、実施形態１１～１８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
６８．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ２／Ｌ２－２２のものである、実施形態１１～１８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
６９．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ２／Ｌ２－８８のものである、実施形態１１～１８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
７０．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ２／Ｌ２－３６のものである、実施形態１１～１８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
７１．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ２／Ｌ２－３４のものである、実施形態１１～１８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
７２．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ２／Ｌ２－６８のものである、実施形態１１～１８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
７３．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ２／Ｌ２－１８のものである、実施形態１１～１８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
７４．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ２／Ｌ２－４７のものである、実施形態１１～１８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
７５．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ２／Ｌ２－２０のものである、実施形態１１～１８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
７６．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ２／Ｌ２－８０のものである、実施形態１１～１８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
７７．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ２／Ｌ２－８３のものである、実施形態１１～１８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
７８．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ３－１のものである、実施形態１１～１８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
７９．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ３－２のものである、実施形態１１～１８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
８０．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ３－３のものである、実施形態１１～１８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
８１．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ３－４のものである、実施形態１１～１８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
８２．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ３－５のものである、実施形態１１～１８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
８３．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ３－６のものである、実施形態１１～１８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
８４．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ３－７のものである、実施形態１１～１８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
８５．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ３－８のものである、実施形態１１～１８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
８６．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ３－９のものである、実施形態１１～１８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
８７．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ３－１０のものである、実施形態１１～１８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
８８．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ３－１１のものである、実施形態１１～１８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
８９．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ３－１２のものである、実施形態１１～１８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９０．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ３－１３のものである、実施形態１１～１８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９１．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ３－１４のものである、実施形態１１～１８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９２．ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ３－１５のものである、実施形態１１～１８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９３．ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１に記載される軽鎖可変配列及び表１１Ｏ－２に記載される対応する重鎖可変配列を含む、実施形態１又は実施形態２に記載のＭＢＭ。
９４．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、ＡＢ１のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
９５．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、ＡＢ２のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
９６．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、ＡＢ３のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
９７．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、Ｒ１Ｆ２のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
９８．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、ＰＡＬＦ０３のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
９９．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、ＰＡＬＦ０４のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１００．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、ＰＡＬＦ０５のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１０１．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、ＰＡＬＦ０６のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１０２．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、ＰＡＬＦ０７のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１０３．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、ＰＡＬＦ０８のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１０４．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、ＰＡＬＦ０９のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１０５．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、ＰＡＬＦ１２のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１０６．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、ＰＡＬＦ１３のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１０７．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、ＰＡＬＦ１４のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１０８．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、ＰＡＬＦ１５のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１０９．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、ＰＡＬＦ１６のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１１０．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、ＰＡＬＦ１７のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１１１．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、ＰＡＬＦ１８のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１１２．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、ＰＡＬＦ１９のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１１３．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、ＰＡＬＦ２０のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１１４．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、ＰＩ－６１のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１１５．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、Ｈ２／Ｌ２－８８のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１１６．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、Ｈ２／Ｌ２－３６のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１１７．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、Ｈ２／Ｌ２－３４のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１１８．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、Ｈ２／Ｌ２－６８のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１１９．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、Ｈ２／Ｌ２－１８のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１２０．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、Ｈ２／Ｌ２－４７のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１２１．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、Ｈ２／Ｌ２－２０のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１２２．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、Ｈ２／Ｌ２－８０のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１２３．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、Ｈ２／Ｌ２－８３のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１２４．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、Ｈ３－１のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１２５．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、Ｈ３－２のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１２６．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、Ｈ３－３のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１２７．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、Ｈ３－４のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１２８．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、Ｈ３－５のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１２９．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、Ｈ３－６のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１３０．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、Ｈ３－７のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１３１．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、Ｈ３－８のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１３２．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、Ｈ３－９のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１３３．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、Ｈ３－１０のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１３４．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、Ｈ３－１１のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１３５．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、Ｈ３－１２のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１３６．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、Ｈ３－１３のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１３７．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、Ｈ３－１４のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１３８．軽鎖可変配列及び対応する重鎖可変配列は、Ｈ３－１５のものである、実施形態９３に記載のＭＢＭ。
１３９．ＡＢＭ１は、抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２又は単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）である、実施形態１～１３８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１４０．ＡＢＭ１は、抗体又はその抗体結合ドメインを含む、実施形態１３９に記載のＭＢＭ。
１４１．ＡＢＭ１は、ｓｃＦｖを含む、実施形態１３９に記載のＭＢＭ。
１４２．ＡＢＭ１のｓｃＦｖは、表１１Ｐに記載される配列を含む、実施形態１４１に記載のＭＢＭ。
１４３．ＡＢＭ２は、非免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、実施形態１～１４２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１４４．ＡＢＭ２は、クニッツドメイン、アドネキシン、アフィボディ、ＤＡＲＰｉｎ、アビマー、アンチカリン、リポカリン、センチリン、バーサボディ、ノッチン、アドネクチン、プロネクチン、アフィチン／ナノフィチン、アフィリン、アトリマー／テトラネクチン、二環式ペプチド、ｃｙｓ－ノット、Ｆｎ３足場、オーボディ、Ｔｎ３、アフィマー、ＢＤ、アドヒロン、デュオカリン、アルファボディ、アルマジロリピートタンパク質、レペボディ又はフィノマーである、実施形態１４３に記載のＭＢＭ。
１４５．ＡＢＭ２は、免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、実施形態１～１４２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１４６．ＡＢＭ２は、抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科ＶＨＨドメインである、実施形態１４５に記載のＭＢＭ。
１４７．ＡＢＭ２は、抗体又はその抗原結合ドメインである、実施形態１４６に記載のＭＢＭ。
１４８．ＡＢＭ２は、ｓｃＦｖである、実施形態１４６に記載のＭＢＭ。
１４９．ＡＢＭ２は、Ｆａｂである、実施形態１４６に記載のＭＢＭ。
１５０．ＡＢＭ２は、Ｆａｂヘテロ二量体である、実施形態１４９に記載のＭＢＭ。
１５１．ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＣＤ３である、実施形態１～１５０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１５２．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１５３．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－２のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１５４．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－３のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１５５．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－４のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１５６．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－５のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１５７．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－６のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１５８．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－７のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１５９．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－８のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１６０．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－９のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１６１．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１０のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１６２．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１１のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１６３．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１２のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１６４．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１３のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１６５．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１４のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１６６．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１５のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１６７．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１６のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１６８．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１７のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１６９．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１８のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１７０．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１９のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１７１．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－２０のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１７２．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－２１のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１７３．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－２２のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１７４．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－２３のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１７５．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－２４のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１７６．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－２５のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１７７．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－２６のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１７８．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－２７のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１７９．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－２８のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１８０．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－２９のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１８１．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－３０のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１８２．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－３１のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１８３．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－３２のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１８４．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－３３のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１８５．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－３４のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１８６．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－３５のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１８７．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－３６のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１８８．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－３７のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１８９．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－３８のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１９０．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－３９のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１９１．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－４０のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１９２．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－４１のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１９３．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－４２のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１９４．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－４３のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１９５．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－４４のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１９６．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－４５のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１９７．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－４６のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１９８．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－４７のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
１９９．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－４８のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２００．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－４９のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２０１．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－５０のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２０２．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－５１のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２０３．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－５２のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２０４．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－５３のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２０５．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－５４のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２０６．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－５５のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２０７．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－５６のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２０８．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－５７のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２０９．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－５８のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２１０．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－５９のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２１１．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－６０のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２１２．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－６１のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２１３．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－６２のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２１４．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－６３のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２１５．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－６４のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２１６．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－６５のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２１７．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－６６のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２１８．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－６７のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２１９．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－６８のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２２０．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－６９のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２２１．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－７０のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２２２．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－７１のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２２３．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－７２のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２２４．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－７３のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２２５．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－７４のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２２６．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－７５のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２２７．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－７６のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２２８．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－７７のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２２９．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－７８のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２３０．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－７９のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２３１．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－８０のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２３２．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－８１のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２３３．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－８２のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２３４．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－８３のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２３５．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－８４のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２３６．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－８５のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２３７．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－８６のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２３８．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－８７のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２３９．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－８８のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２４０．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－８９のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２４１．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－９０のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２４２．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－９１のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２４３．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－９２のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２４４．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－９３のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２４５．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－９４のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２４６．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－９５のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２４７．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－９６のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２４８．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－９７のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２４９．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－９８のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２５０．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－９９のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２５１．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１００のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２５２．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１０１のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２５３．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１０２のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２５４．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１０３のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２５５．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１０４のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２５６．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１０５のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２５７．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１０６のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２５８．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１０７のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２５９．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１０８のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２６０．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１０９のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２６１．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１１０のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２６２．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１１１のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２６３．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１１２のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２６４．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１１３のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２６５．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１１４のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２６６．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１１５のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２６７．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１１６のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２６８．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１１７のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２６９．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１１８のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２７０．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１１９のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２７１．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１２０のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２７２．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１２１のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２７３．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１２２のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２７４．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１２３のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２７５．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１２４のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２７６．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１２５のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２７７．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１２６のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２７８．ＡＢＤ２は、ＣＤ３－１２７のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２７９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１２８のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２８０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１２９のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２８１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３－１３０のＣＤＲ配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２８２．ＣＤＲは、表１２Ｂに記載されるＫａｂａｔ番号付けによって規定される、実施形態１５２～２８１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
２８３．ＣＤＲは、表１２Ｃに記載されるＣｈｏｔｈｉａ番号付けによって規定される、実施形態１５２～２８１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
２８４．ＣＤＲは、表１２Ｄに記載されるＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ番号付けの組合せによって規定される、実施形態１５２～２８１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
２８５．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２８６．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２８７．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２８８．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２８９．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２９０．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２９１．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２９２．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２９３．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２９４．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２９５．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２９６．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２９７．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２９８．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
２９９．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
３００．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
３０１．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
３０２．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
３０３．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
３０４．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－２０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
３０５．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－２１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
３０６．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－２２の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
３０７．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－２３の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
３０８．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－２４の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
３０９．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－２５の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
３１０．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－２６の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
３１１．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－２７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
３１２．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－２８の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
３１３．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１２９の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
３１４．ＡＢＭ２は、表１２Ａに記載されるＣＤ３－１３０の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
３１５．ＡＢＭ２は、表１２ＡにおいてＣＤ３－１２として示されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
３１６．ＡＢＭ２は、表１２ＡにおいてＣＤ３－２１として示されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
３１７．ＡＢＭ２は、表１２ＡにおいてＣＤ３－２２として示されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
３１８．ＡＢＭ２は、表１２ＡにおいてＣＤ３－２３として示されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
３１９．ＡＢＭ２は、表１２ＡにおいてＣＤ３－２４として示されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
３２０．ＡＢＭ２は、表１２ＡにおいてＣＤ３－２５として示されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
３２１．ＡＢＭ２は、表１２ＡにおいてＣＤ３－２６として示されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
３２２．ＡＢＭ２は、表１２ＡにおいてＣＤ３－２７として示されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
３２３．ＡＢＭ２は、表１２ＡにおいてＣＤ３－２８として示されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
３２４．ＡＢＭ２は、表１２ＡにおいてＣＤ３－１２９として示されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
３２５．ＡＢＭ２は、表１２ＡにおいてＣＤ３－１３０として示されるｓｃＦｖのアミノ酸配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
３２６．ＡＢＭ２は、表ＡＡ、表ＡＢ又は表ＡＣに記載されるＣＤＲ－Ｈ１配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
３２７．ＡＢＭ２は、表ＡＡに記載されるＣＤＲ－Ｈ１配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３２６に記載のＭＢＭ。
３２８．表ＡＡにおいてＸ１として示されるアミノ酸は、Ｔである、実施形態３２７に記載のＭＢＭ。
３２９．表ＡＡにおいてＸ１として示されるアミノ酸は、Ａである、実施形態３２７に記載のＭＢＭ。
３３０．表ＡＡにおいてＸ２として示されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態３２７～３２９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３３１．表ＡＡにおいてＸ２として示されるアミノ酸は、Ｒである、実施形態３２７～３２９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３３２．表ＡＡにおいてＸ３として示されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態３２７～３３１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３３３．表ＡＡにおいてＸ３として示されるアミノ酸は、Ｙである、実施形態３２７～３３１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３３４．表ＡＡにおいてＸ３として示されるアミノ酸は、Ｑである、実施形態３２７～３３１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３３５．表ＡＡにおいてＸ４として示されるアミノ酸は、Ｈである、実施形態３２７～３３４のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３３６．表ＡＡにおいてＸ４として示されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態３２７～３３４のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３３７．表ＡＡにおいてＸ５として示されるアミノ酸は、Ｍである、実施形態３２７～３３６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３３８．表ＡＡにおいてＸ５として示されるアミノ酸は、Ｌである、実施形態３２７～３３６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３３９．表ＡＡにおいてＸ６として示されるアミノ酸は、Ｋである、実施形態３２７～３３８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３４０．表ＡＡにおいてＸ６として示されるアミノ酸は、Ｒである、実施形態３２７～３３８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３４１．表ＡＡにおいてＸ７として示されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態３２７～３４０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３４２．表ＡＡにおいてＸ７として示されるアミノ酸は、Ｋである、実施形態３２７～３４０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３４３．表ＡＡにおいてＸ５５として示されるアミノ酸は、Ｆである、実施形態３２７～３４２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３４４．表ＡＡにおいてＸ５５として示されるアミノ酸は、Ｙである、実施形態３２７～３４２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３４５．表ＡＡにおいてＸ５５として示されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態３２７～３４２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３４６．表ＡＡにおいてＸ８として示されるアミノ酸は、Ｗである、実施形態３２７～３４５のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３４７．表ＡＡにおいてＸ８として示されるアミノ酸は、Ｙである、実施形態３２７～３４５のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３４８．表ＡＡにおいてＸ８として示されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態３２７～３４５のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３４９．表ＡＡにおいてＸ８として示されるアミノ酸は、Ｔである、実施形態３２７～３４５のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３５０．表ＡＡにおいてＸ９として示されるアミノ酸は、Ｗである、実施形態３２７～３４９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３５１．表ＡＡにおいてＸ９として示されるアミノ酸は、Ｙである、実施形態３２７～３４９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３５２．表ＡＡにおいてＸ９として示されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態３２７～３４９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３５３．表ＡＡにおいてＸ９として示されるアミノ酸は、Ｔである、実施形態３２７～３４９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３５４．表ＡＡにおいてＸ１０として示されるアミノ酸は、Ｈである、実施形態３２７～３５３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３５５．表ＡＡにおいてＸ１０として示されるアミノ酸は、Ｙである、実施形態３２７～３５３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３５６．表ＡＡにおいてＸ１１として示されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態３２７～３５５のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３５７．表ＡＡにおいてＸ１１として示されるアミノ酸は、Ｇである、実施形態３２７～３５５のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３５８．表ＡＡにおいてＸ１２として示されるアミノ酸は、Ｉである、実施形態３２７～３５７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３５９．表ＡＡにおいてＸ１２として示されるアミノ酸は、Ｌである、実施形態３２７～３５７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３６０．表ＡＡにおいてＸ１３として示されるアミノ酸は、Ｖである、実施形態３２７～３５９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３６１．表ＡＡにおいてＸ１３として示されるアミノ酸は、Ｇである、実施形態３２７～３５９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３６２．表ＡＡにおいてＸ１４として示されるアミノ酸は、Ｒである、実施形態３２７～３６１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３６３．表ＡＡにおいてＸ１４として示されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態３２７～３６１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３６４．表ＡＡにおいてＸ１５として示されるアミノ酸は、Ｄである、実施形態３２７～３６３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３６５．表ＡＡにおいてＸ１５として示されるアミノ酸は、Ｅである、実施形態３２７～３６３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３６６．表ＡＡにおいてＸ１５として示されるアミノ酸は、Ｌである、実施形態３２７～３６３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３６７．表ＡＡにおいてＸ１６として示されるアミノ酸は、Ｇである、実施形態３２７～３６６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３６８．表ＡＡにおいてＸ１６として示されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態３２７～３６６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３６９．表ＡＡにおいてＸ１６として示されるアミノ酸は、Ｅである、実施形態３２７～３６６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３７０．表ＡＡにおいてＸ１７として示されるアミノ酸は、Ｒである、実施形態３２７～３６９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３７１．表ＡＡにおいてＸ１７として示されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態３２７～３６９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３７２．表ＡＡにおいてＸ１８として示されるアミノ酸は、Ｖである、実施形態３２７～３７１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３７３．表ＡＡにおいてＸ１８として示されるアミノ酸は、Ｔである、実施形態３２７～３７１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３７４．表ＡＡにおいてＸ１９として示されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態３２７～３７３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３７５．表ＡＡにおいてＸ１９として示されるアミノ酸は、Ｔである、実施形態３２７～３７３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３７６．表ＡＡにおいてＸ２０として示されるアミノ酸は、Ｒである、実施形態３２７～３７５のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３７７．表ＡＡにおいてＸ２０として示されるアミノ酸は、Ｌである、実施形態３２７～３７５のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３７８．表ＡＡにおいてＸ２１として示されるアミノ酸は、Ｆである、実施形態３２７～３７７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３７９．表ＡＡにおいてＸ２１として示されるアミノ酸は、Ｅである、実施形態３２７～３７７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３８０．表ＡＡにおいてＸ２２として示されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態３２７～３７９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３８１．表ＡＡにおいてＸ２２として示されるアミノ酸は、Ｙである、実施形態３２７～３７９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３８２．表ＡＡにおいてＸ２３として示されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態３２７～３８１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３８３．表ＡＡにおいてＸ２３として示されるアミノ酸は、Ｙである、実施形態３２７～３８１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３８４．表ＡＡにおいてＸ２４として示されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態３２７～３８３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３８５．表ＡＡにおいてＸ２４として示されるアミノ酸は、Ａである、実施形態３２７～３８３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３８６．表ＡＡにおいてＸ２５として示されるアミノ酸は、Ｈである、実施形態３２７～３８５のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３８７．表ＡＡにおいてＸ２５として示されるアミノ酸は、Ｔである、実施形態３２７～３８５のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３８８．表ＡＡにおいてＸ２６として示されるアミノ酸は、Ｆである、実施形態３２７～３８７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３８９．表ＡＡにおいてＸ２６として示されるアミノ酸は、Ｙである、実施形態３２７～３８７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３９０．表ＡＡにおいてＸ２７として示されるアミノ酸は、Ｗである、実施形態３２７～３８９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３９１．表ＡＡにおいてＸ２７として示されるアミノ酸は、Ｙである、実施形態３２７～３８９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３９２．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ１－１を含む、実施形態３２７～３９１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３９３．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ１－２を含む、実施形態３２７～３９１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３９４．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ１－３を含む、実施形態３２７～３９１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３９５．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ１－４を含む、実施形態３２７～３９１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３９６．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ１－５を含む、実施形態３２７～３９５のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３９７．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ１－６を含む、実施形態３２７～３９５のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３９８．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ１－７を含む、実施形態３２７～３９５のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
３９９．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ１－８を含む、実施形態３２７～３９８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４００．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ１－９を含む、実施形態３２７～３９８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４０１．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ１－１０を含む、実施形態３２７～３９８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４０２．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ１－１１を含む、実施形態３２７～３９８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４０３．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ１－１２を含む、実施形態３２７～４０２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４０４．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ１－１３を含む、実施形態３２７～４０２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４０５．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ１－１４を含む、実施形態３２７～４０２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４０６．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ１－１５を含む、実施形態３２７～４０２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４０７．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ１－１６を含む、実施形態３２７～４０２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４０８．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ１－１７を含む、実施形態３２７～４０２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４０９．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ１－１８を含む、実施形態３２７～４０８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４１０．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ１－１９を含む、実施形態３２７～４０８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４１１．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ１－２０を含む、実施形態３２７～４１０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４１２．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ１－２１を含む、実施形態３２７～４１０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４１３．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ１－２２を含む、実施形態３２７～４１０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４１４．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ１－２３を含む、実施形態３２７～４１０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４１５．ＡＢＭ２は、表ＡＢに記載されるＣＤＲ－Ｈ１配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３２６に記載のＭＢＭ。
４１６．表ＡＢにおいてＸ２８として示されるアミノ酸は、Ｖである、実施形態４１５に記載のＭＢＭ。
４１７．表ＡＢにおいてＸ２８として示されるアミノ酸は、Ｉである、実施形態４１５に記載のＭＢＭ。
４１８．表ＡＢにおいてＸ２９として示されるアミノ酸は、Ｆである、実施形態４１５～４１７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４１９．表ＡＢにおいてＸ２９として示されるアミノ酸は、Ｙである、実施形態４１５～４１７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４２０．表ＡＢにおいてＸ３０として示されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態４１５～４１９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４２１．表ＡＢにおいてＸ３０として示されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態４１５～４１９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４２２．表ＡＢにおいてＸ３１として示されるアミノ酸は、Ａである、実施形態４１５～４２１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４２３．表ＡＢにおいてＸ３１として示されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態４１５～４２１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４２４．表ＡＢにおいてＸ３２として示されるアミノ酸は、Ｔである、実施形態４１５～４２３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４２５．表ＡＢにおいてＸ３２として示されるアミノ酸は、Ｋである、実施形態４１５～４２３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４２６．表ＡＢにおいてＸ３３として示されるアミノ酸は、Ｔである、実施形態４１５～４２５のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４２７．表ＡＢにおいてＸ３３として示されるアミノ酸は、Ａである、実施形態４１５～４２５のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４２８．表ＡＢにおいてＸ３４として示されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態４１５～４２７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４２９．表ＡＢにおいてＸ３４として示されるアミノ酸は、Ｒである、実施形態４１５～４２７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４３０．表ＡＢにおいてＸ３５として示されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態４１５～４２９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４３１．表ＡＢにおいてＸ３５として示されるアミノ酸は、Ｇである、実施形態４１５～４２９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４３２．表ＡＢにおいてＸ３６として示されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態４１５～４３１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４３３．表ＡＢにおいてＸ３６として示されるアミノ酸は、Ａである、実施形態４１５～４３１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４３４．表ＡＢにおいてＸ３７として示されるアミノ酸は、Ａである、実施形態４１５～４３３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４３５．表ＡＢにおいてＸ３７として示されるアミノ酸は、Ｔである、実施形態４１５～４３３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４３６．表ＡＢにおいてＸ３７として示されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態４１５～４３３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４３７．表ＡＢにおいてＸ３８として示されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態４１５～４３６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４３８．表ＡＢにおいてＸ３８として示されるアミノ酸は、Ｄである、実施形態４１５～４３６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４３９．表ＡＢにおいてＸ３９として示されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態４１５～４３８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４４０．表ＡＢにおいてＸ３９として示されるアミノ酸は、Ｋである、実施形態４１５～４３８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４４１．表ＡＢにおいてＸ４０として示されるアミノ酸は、Ｄである、実施形態４１５～４４０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４４２．表ＡＢにおいてＸ４０として示されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態４１５～４４０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４４３．表ＡＢにおいてＸ４１として示されるアミノ酸は、Ｈである、実施形態４１５～４４２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４４４．表ＡＢにおいてＸ４１として示されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態４１５～４４２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４４５．表ＡＢにおいてＸ４２として示されるアミノ酸は、Ｑである、実施形態４１５～４４４のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４４６．表ＡＢにおいてＸ４２として示されるアミノ酸は、Ｅである、実施形態４１５～４４４のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４４７．表ＡＢにおいてＸ４３として示されるアミノ酸は、Ｒである、実施形態４１５～４４６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４４８．表ＡＢにおいてＸ４３として示されるアミノ酸は、Ｓである、実施形態４１５～４４６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４４９．表ＡＢにおいてＸ４３として示されるアミノ酸は、Ｇである、実施形態４１５～４４６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４５０．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ２－１を含む、実施形態４１５～４４９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４５１．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ２－２を含む、実施形態４１５～４４９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４５２．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ２－３を含む、実施形態４１５～４４９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４５３．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ２－４を含む、実施形態４１５～４４９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４５４．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ２－５を含む、実施形態４１５～４５３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４５５．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ２－６を含む、実施形態４１５～４５３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４５６．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ２－７を含む、実施形態４１５～４５３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４５７．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ２－８を含む、実施形態４１５～４５６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４５８．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ２－９を含む、実施形態４１５～４５６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４５９．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ２－１０を含む、実施形態４１５～４５８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４６０．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ２－１１を含む、実施形態４１５～４５８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４６１．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ２－１２を含む、実施形態４１５～４５８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４６２．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ２－１３を含む、実施形態４１５～４６１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４６３．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ２－１４を含む、実施形態４１５～４６１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４６４．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ２－１５を含む、実施形態４１５～４６１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４６５．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ２－１６を含む、実施形態４１５～４６４のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４６６．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ２－１７を含む、実施形態４１５～４６４のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４６７．ＡＢＭ２は、表ＡＣに記載されるＣＤＲ－Ｈ１配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態３２６に記載のＭＢＭ。
４６８．表ＡＣにおいてＸ４４として示されるアミノ酸は、Ｇである、実施形態４６７に記載のＭＢＭ。
４６９．表ＡＣにおいてＸ４４として示されるアミノ酸は、Ａである、実施形態４６７に記載のＭＢＭ。
４７０．表ＡＣにおいてＸ４５として示されるアミノ酸は、Ｈである、実施形態４６７～４６９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４７１．表ＡＣにおいてＸ４５として示されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態４６７～４６９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４７２．表ＡＣにおいてＸ４６として示されるアミノ酸は、Ｄである、実施形態４６７～４７１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４７３．表ＡＣにおいてＸ４６として示されるアミノ酸は、Ｇである、実施形態４６７～４７１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４７４．表ＡＣにおいてＸ４７として示されるアミノ酸は、Ａである、実施形態４６７～４７３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４７５．表ＡＣにおいてＸ４７として示されるアミノ酸は、Ｇである、実施形態４６７～４７３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４７６．表ＡＣにおいてＸ４８として示されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態４６７～４７５のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４７７．表ＡＣにおいてＸ４８として示されるアミノ酸は、Ｋである、実施形態４６７～４７５のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４７８．表ＡＣにおいてＸ４９として示されるアミノ酸は、Ｖである、実施形態４６７～４７７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４７９．表ＡＣにおいてＸ４９として示されるアミノ酸は、Ａである、実施形態４６７～４７７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４８０．表ＡＣにおいてＸ５０として示されるアミノ酸は、Ｎである、実施形態４６７～４７９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４８１．表ＡＣにおいてＸ５０として示されるアミノ酸は、Ｖである、実施形態４６７～４７９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４８２．表ＡＣにおいてＸ５１として示されるアミノ酸は、Ａである、実施形態４６７～４８１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４８３．表ＡＣにおいてＸ５１として示されるアミノ酸は、Ｖである、実施形態４６７～４８１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４８４．表ＡＣにおいてＸ５２として示されるアミノ酸は、Ｙである、実施形態４６７～４８３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４８５．表ＡＣにおいてＸ５２として示されるアミノ酸は、Ｆである、実施形態４６７～４８３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４８６．表ＡＣにおいてＸ５３として示されるアミノ酸は、Ｉである、実施形態４６７～４８５のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４８７．表ＡＣにおいてＸ５３として示されるアミノ酸は、Ｖである、実施形態４６７～４８５のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４８８．表ＡＣにおいてＸ５４として示されるアミノ酸は、Ｉである、実施形態４６７～４８７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４８９．表ＡＣにおいてＸ５４として示されるアミノ酸は、Ｈである、実施形態４６７～４８７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４９０．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ３－１を含む、実施形態４６７～４８９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４９１．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ３－２を含む、実施形態４６７～４８９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４９２．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ３－３を含む、実施形態４６７～４８９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４９３．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ１配列Ｃ３－４を含む、実施形態４６７～４８９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４９４．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ３－５を含む、実施形態４６７～４９３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４９５．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ３－６を含む、実施形態４６７～４９３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４９６．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ２配列Ｃ３－７を含む、実施形態４６７～４９３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４９７．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ３－８を含む、実施形態４６７～４９６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４９８．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｈ３配列Ｃ３－９を含む、実施形態４６７～４９６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
４９９．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ３－１０を含む、実施形態４６７～４９８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５００．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ３－１１を含む、実施形態４６７～４９８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５０１．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ１配列Ｃ３－１２を含む、実施形態４６７～４９８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５０２．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ３－１３を含む、実施形態４６７～５０１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５０３．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ２配列Ｃ３－１４を含む、実施形態４６７～５０１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５０４．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ３－１５を含む、実施形態４６７～５０３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５０５．ＡＢＭ２は、ＣＤＲ－Ｌ３配列Ｃ３－１６を含む、実施形態４６７～５０３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５０６．ＡＢＭ２は、表ＡＤ－１、表ＡＥ－１、表ＡＦ－１、表ＡＧ－１、表ＡＨ－１又は表ＡＩ－１に記載されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列、並びに表ＡＤ－２、表ＡＥ－２、表ＡＦ－２、表ＡＧ－２、表ＡＨ－２又は表ＡＩ－２にそれぞれ記載される対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態１５１に記載のＭＢＭ。
５０７．ＡＢＭ２は、表ＡＤ－１に記載されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列、並びに表ＡＤ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０６に記載のＭＢＭ。
５０８．ＡＢＭ２は、表ＡＥ－１に記載されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列、並びに表ＡＥ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０６に記載のＭＢＭ。
５０９．ＡＢＭ２は、表ＡＦ－１に記載されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列、並びに表ＡＦ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０６に記載のＭＢＭ。
５１０．ＡＢＭ２は、表ＡＧ－１に記載されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列、並びに表ＡＧ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０６に記載のＭＢＭ。
５１１．ＡＢＭ２は、表ＡＨ－１に記載されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列、並びに表ＡＨ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０６に記載のＭＢＭ。
５１２．ＡＢＭ２は、表ＡＩ－１に記載されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列、並びに表ＡＩ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０６に記載のＭＢＭ。
５１３．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ２９２のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５１４．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ１２３のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５１５．ＡＢＭ２は、Ｓｐ１０ｂのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５１６．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ４５３のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５１７．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ２２９のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５１８．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ１１０のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５１９．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ８３２のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５２０．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ５８９のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５２１．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ５８０のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５２２．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ５６７のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５２３．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ２２１のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５２４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ｂｋｍ１のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５２５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ａ＿ｂｋｍ２のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５２６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ｈｚ０のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５２７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＨＺ１のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５２８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ｓａｎｓＰＴＭ＿ｈｚ１のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５２９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ｓａｎｓＰＴＭ＿ｒａｔのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５３０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５３１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５３２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５３３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５３４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５３５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５３６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＴのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ
５３７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ＿３のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５３８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５３９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５４０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５４１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ９ａＦＷ１＿ＶＬ＿ＶＨ＿Ｓ５６ＧのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５４２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ９ＡＦＷ４＿ＶＬ＿ＶＨ＿Ｓ５６ＧのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５４３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ９ａＦＷ１＿ＶＬ＿ＶＨのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５４４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ９ａＦＷ４＿ＶＬＶＨのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５４５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ９ａｒａｂｔｏｒ＿ＶＨＶＬのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５４６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ９ａｒａｂｔｏｒ＿ＶＬＶＨのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５４７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹ＿ＳＡＮＳＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５４８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５４９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５５０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５５１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹ＿ｓのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５５２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５５３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５５４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５５５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５５６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５５７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５５８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５５９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５６０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５６１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳ＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５６２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５６３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５６４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５６５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５６６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷ＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５６７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５６８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５６９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５７０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５７１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷ＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５７２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５７３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５７４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５７５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴ＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５７６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴ＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５７７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴ＿ＳＡＮＳＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５７８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５７９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５８０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｙ＿ＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５８１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｓ＿ＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５８２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｙ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５８３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｓ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５８４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｙ＿ＰＴＭ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５８５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｓ＿ＳＷＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５８６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿ＳＷＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５８７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５８８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５８９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５９０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５９１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５９２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５９３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５９４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５９５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＰＴＭ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５９６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５９７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿ＳＷ＿ＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５９８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
５９９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
６００．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｙ＿ＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
６０１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｓ＿ＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
６０２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｙ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
６０３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｓ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
６０４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｙ＿ＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
６０５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｓ＿ＰＴＭ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
６０６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１ＰＴＭ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
６０７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
６０８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿ＹのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
６０９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿ＳのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
６１０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
６１１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＰＴＭのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
６１２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
６１３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
６１４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＰＴＭ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
６１５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＰＴＭ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
６１６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿ＰＴＭ＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
６１７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿ＳＷのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む、実施形態５０７～５１２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
６１８．ＡＢＭ２は、表ＡＪ－１に記載される重鎖可変配列及び表ＡＪ－２に記載される対応する軽鎖可変配列を含む、実施形態５０６に記載のＭＢＭ。
６１９．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ２９２の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６２０．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ１２３の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６２１．ＡＢＭ２は、Ｓｐ１０ｂの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６２２．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ４５３の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６２３．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ２２９の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６２４．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ１１０の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６２５．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ８３２の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６２６．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ５８９の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６２７．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ５８０の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６２８．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ５６７の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６２９．ＡＢＭ２は、ＮＯＶ２２１の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６３０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ｂｋｍ１の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６３１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ａ＿ｂｋｍ２の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６３２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ｈｚ０の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６３３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＨＺ１の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６３４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ｓａｎｓＰＴＭ＿ｈｚ１の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６３５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ｓａｎｓＰＴＭ＿ｒａｔの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６３６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６３７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６３８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６３９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６４０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６４１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６４２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＴの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６４３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ ＶＨ３＿ＶＬＫ＿３の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６４４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６４５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６４６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２の重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６４７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ９ａＦＷ１＿ＶＬ＿ＶＨ＿Ｓ５６Ｇの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６４８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ９ＡＦＷ４＿ＶＬ＿ＶＨ＿Ｓ５６Ｇの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６４９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ９ａＦＷ１＿ＶＬ＿ＶＨの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６５０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ９ａＦＷ４＿ＶＬＶＨの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６５１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ９ａｒａｂｔｏｒ＿ＶＨＶＬの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６５２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ９ａｒａｂｔｏｒ＿ＶＬＶＨの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６５３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹ＿ＳＡＮＳＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６５４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６５５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６５６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６５７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＹＹ＿ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６５８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６５９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６６０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６６１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６６２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６６３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６６４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６６５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６６６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６６７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳ＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６６８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＷＳ＿ＳＡＮＳＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６６９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６７０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６７１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６７２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷ＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６７３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＳＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６７４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６７５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６７６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６７７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷ＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６７８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＷ＿ＳＡＮＳＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６７９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６８０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴ＿ＳＡＮＳＰＴＭ＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６８１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴ＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６８２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴ＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６８３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨＶＬ＿ＴＴ＿ＳＡＮＳＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６８４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６８５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６８６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｙ＿ＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６８７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｓ＿ＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６８８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｙ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６８９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｓ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６９０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｙ＿ＰＴＭ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６９１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿Ｓ＿ＳＷＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６９２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿ＳＷＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６９３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１ＡＶＨ３＿ＶＬＫ＿３＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６９４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６９５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６９６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６９７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６９８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
６９９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
７００．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
７０１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＰＴＭ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
７０２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
７０３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ｓｐ１１ａ＿ＶＨ１＿ＶＫ２＿ＳＷ＿ＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
７０４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
７０５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
７０６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｙ＿ＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
７０７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｓ＿ＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
７０８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｙ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
７０９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｓ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
７１０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｙ＿ＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
７１１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿Ｓ＿ＰＴＭ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
７１２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１ＰＴＭ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
７１３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ３＿ＶＬＫ１＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
７１４．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｙの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
７１５．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｓの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
７１６．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
７１７．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＰＴＭの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
７１８．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
７１９．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
７２０．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｙ＿ＰＴＭ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
７２１．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿Ｓ＿ＰＴＭ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
７２２．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿ＰＴＭ＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
７２３．ＡＢＭ２は、ＣＤ３＿ＳＰ１１Ａ＿ＶＨ５＿ＶＫ２＿ＳＷの重鎖可変配列及び軽鎖可変配列を含む、実施形態６１８に記載のＭＢＭ。
７２４．ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲ－α、ＴＣＲ－β又はＴＣＲ－α／β二量体である、実施形態１～１５０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
７２５．ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲ－αである、実施形態７２４に記載のＭＢＭ。
７２６．ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲ－βである、実施形態７２４に記載のＭＢＭ。
７２７．ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲ－α／β二量体である、実施形態７２４に記載のＭＢＭ。
７２８．ＡＢＭ２は、ＢＭＡ０３１のＣＤＲ配列を含む、実施形態７２４に記載のＭＢＭ。
７２９．ＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔ番号付けによって規定される、実施形態７２８に記載のＭＢＭ。
７３０．ＣＤＲ配列は、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けによって規定される、実施形態７２８に記載のＭＢＭ。
７３１．ＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの番号付けの組合せによって規定される、実施形態７２８に記載のＭＢＭ。
７３２．ＡＢＭ２は、ＢＭＡ０３１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７２８に記載のＭＢＭ。
７３３．ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲ－γ、ＴＣＲ－δ又はＴＣＲ－γ／δ二量体である、実施形態１～１５０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
７３４．ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲ－γである、実施形態７３３に記載のＭＢＭ。
７３５．ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲ－δである、実施形態７３３に記載のＭＢＭ。
７３６．ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲ－γ／δ二量体である、実施形態７３３に記載のＭＢＭ。
７３７．ＡＢＭ２は、δＴＣＳ１のＣＤＲ配列を含む、実施形態７３３に記載のＭＢＭ。
７３８．ＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔ番号付けによって規定される、実施形態７３７に記載のＭＢＭ。
７３９．ＣＤＲ配列は、Ｃｈｏｔｈｉａ番号付けによって規定される、実施形態７３７に記載のＭＢＭ。
７４０．ＣＤＲ配列は、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａ番号付けの組合せによって規定される、実施形態７３７に記載のＭＢＭ。
７４１．ＡＢＤ２は、δＴＣＳ１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７３７に記載のＭＢＭ。
７４２．ＡＢＭ３は、ヒトＣＤ２に特異的に結合する、実施形態１～７４１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
７４３．ＡＢＭ３は、非免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、実施形態７４２に記載のＭＢＭ
７４４．ＡＢＭ３は、クニッツドメイン、アドネキシン、アフィボディ、ＤＡＲＰｉｎ、アビマー、アンチカリン、リポカリン、センチリン、バーサボディ、ノッチン、アドネクチン、プロネクチン、アフィチン／ナノフィチン、アフィリン、アトリマー／テトラネクチン、二環式ペプチド、ｃｙｓ－ノット、Ｆｎ３足場、オーボディ、Ｔｎ３、アフィマー、ＢＤ、アドヒロン、デュオカリン、アルファボディ、アルマジロリピートタンパク質、レペボディ又はフィノマーである、実施形態７４３に記載のＭＢＭ。
７４５．ＡＢＭ３は、ＣＤ２リガンドの受容体結合ドメインを含む、実施形態７４３に記載のＭＢＭ。
７４６．ＣＤ２リガンドは、ＣＤ５８である、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
７４７．ＣＤ２リガンドは、ＣＤ４８である、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
７４８．ＡＢＭ３は、ＣＤ５８部分である、実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
７４９．ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－１のアミノ酸配列を含む、実施形態７４８に記載のＭＢＭ。
７５０．ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－２のアミノ酸配列を含む、実施形態７４８に記載のＭＢＭ。
７５１．ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－３のアミノ酸配列を含む、実施形態７４８に記載のＭＢＭ。
７５２．ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－４のアミノ酸配列を含む、実施形態７４８に記載のＭＢＭ。
７５３．ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－５のアミノ酸配列を含む、実施形態７４８に記載のＭＢＭ。
７５４．Ｂとして示されるアミノ酸は、フェニルアラニンである、実施形態７５３に記載のＭＢＭ。
７５５．Ｂとして示されるアミノ酸は、セリンである、実施形態７５３に記載のＭＢＭ。
７５６．Ｊとして示されるアミノ酸は、バリンである、実施形態７５３～７５５のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
７５７．Ｊとして示されるアミノ酸は、リジンである、実施形態７５３～７５５のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
７５８．Ｏとして示されるアミノ酸は、バリンである、実施形態７５３～７５７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
７５９．Ｏとして示されるアミノ酸は、グルタミンである、実施形態７５３～７５７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
７６０．Ｕとして示されるアミノ酸は、バリンである、実施形態７５３～７５９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
７６１．Ｕとして示されるアミノ酸は、リジンである、実施形態７５３～７５９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
７６２．Ｘとして示されるアミノ酸は、トレオニンである、実施形態７５３～７６１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
７６３．Ｘとして示されるアミノ酸は、セリンである、実施形態７５３～７６１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
７６４．Ｚとして示されるアミノ酸は、ロイシンである、実施形態７５３～７６３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
７６５．Ｚとして示されるアミノ酸は、グリシンである、実施形態７５３～７６３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
７６６．ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－６のアミノ酸配列を含む、実施形態７４８に記載のＭＢＭ。
７６７．ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－７のアミノ酸配列を含む、実施形態７４８に記載のＭＢＭ。
７６８．Ｊとして示されるアミノ酸は、バリンである、実施形態７６７に記載のＭＢＭ。
７６９．Ｊとして示されるアミノ酸は、リジンである、実施形態７６７に記載のＭＢＭ。
７７０．Ｏとして示されるアミノ酸は、バリンである、実施形態７６７～７６９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
７７１．Ｏとして示されるアミノ酸は、グルタミンである、実施形態７６７～７６９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
７７２．ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－８のアミノ酸配列を含む、実施形態７４８に記載のＭＢＭ。
７７３．ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－９のアミノ酸配列を含む、実施形態７４８に記載のＭＢＭ。
７７４．ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－１０のアミノ酸配列を含む、実施形態７４８に記載のＭＢＭ。
７７５．ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－１１のアミノ酸配列を含む、実施形態７４８に記載のＭＢＭ。
７７６．ＡＢＭ３は、ＣＤ４８部分である実施形態７４５に記載のＭＢＭ。
７７７．ＣＤ４８部分は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別子Ｐ０９３２６のアミノ酸配列のアミノ酸２７～２２０と少なくとも７０％の配列同一性を有する、実施形態７７６に記載のＭＢＭ。
７７８．ＣＤ４８部分は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別子Ｐ０９３２６のアミノ酸配列のアミノ酸２７～２２０と少なくとも８０％の配列同一性を有する、実施形態７７６に記載のＭＢＭ。
７７９．ＣＤ４８部分は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別子Ｐ０９３２６のアミノ酸配列のアミノ酸２７～２２０と少なくとも９０％の配列同一性を有する、実施形態７７６に記載のＭＢＭ。
７８０．ＣＤ４８部分は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別子Ｐ０９３２６のアミノ酸配列のアミノ酸２７～２２０と少なくとも９５％の配列同一性を有する、実施形態７７６に記載のＭＢＭ。
７８１．ＣＤ４８部分は、Ｕｎｉｐｒｏｔ識別子Ｐ０９３２６のアミノ酸配列のアミノ酸２７～２２０と少なくとも９９％の配列同一性を有する、実施形態７７６に記載のＭＢＭ。
７８２．ＡＢＭ３は、免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、実施形態７４２に記載のＭＢＭ。
７８３．ＡＢＭ３は、抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科ＶＨＨドメインである、実施形態７８２に記載のＭＢＭ。
７８４．ＡＢＭ３は、抗体又はその抗原結合ドメインである、実施形態７８３に記載のＭＢＭ。
７８５．ＡＢＭ３は、ｓｃＦｖである、実施形態７８３に記載のＭＢＭ。
７８６．ＡＢＭ３は、Ｆａｂである、実施形態７８３に記載のＭＢＭ。
７８７．ＡＢＭ３は、Ｆａｂヘテロ二量体である、実施形態７８６に記載のＭＢＭ。
７８８．ＡＢＭ３は、ＣＤ２－１のＣＤＲ配列を含む、実施形態７８２～７８７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
７８９．ＡＢＭ３は、ＣＤ２－１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７８８に記載のＭＢＭ。
７９０．ＡＢＭ３は、ｈｕ１ＣＤ２－１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７８８に記載のＭＢＭ。
７９１．ＡＢＭ３は、ｈｕ２ＣＤ２－１の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７８８に記載のＭＢＭ。
７９２．ＡＢＭ３は、Ｍｅｄｉ ５０７のＣＤＲ配列を含む、実施形態７８８に記載のＭＢＭ。
７９３．ＡＢＭ３は、Ｍｅｄｉ ５０７の重鎖及び軽鎖可変配列を含む、実施形態７９２に記載のＭＢＭ。
７９４．ＡＢＭ３は、ヒトＴＡＡに特異的に結合する、実施形態１～７４１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
７９５．ＡＢＭ３は、非免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、実施形態７９４に記載のＭＢＭ。
７９６．ＴＡＡが受容体である場合、ＡＢＭ３は、受容体のリガンドの受容体結合ドメインを含み、ＴＡＡがリガンドである場合、ＡＢＭ３は、リガンドの受容体のリガンド結合ドメインを含む、実施形態７９５に記載のＭＢＭ。
７９７．ＡＢＭ１は、クニッツドメイン、アドネキシン、アフィボディ、ＤＡＲＰｉｎ、アビマー、アンチカリン、リポカリン、センチリン、バーサボディ、ノッチン、アドネクチン、プロネクチン、アフィチン／ナノフィチン、アフィリン、アトリマー／テトラネクチン、二環式ペプチド、ｃｙｓ－ノット、Ｆｎ３足場、オーボディ、Ｔｎ３、アフィマー、ＢＤ、アドヒロン、デュオカリン、アルファボディ、アルマジロリピートタンパク質、レペボディ又はフィノマーである、実施形態７９５に記載のＭＢＭ。
７９８．ＡＢＭ３は、免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、実施形態７９４に記載のＭＢＭ。
７９９．ＡＢＭ３は、抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ若しくはＶＬドメイン又はラクダ科ＶＨＨドメインである、実施形態７９８に記載のＭＢＭ。
８００．ＡＢＭ３は、抗体又はその抗原結合ドメインである、実施形態７９９に記載のＭＢＭ。
８０１．ＡＢＭ３は、ｓｃＦｖである、実施形態７９９に記載のＭＢＭ。
８０２．ＡＢＭ３は、Ｆａｂである、実施形態７９９に記載のＭＢＭ。
８０３．ＡＢＭ３は、Ｆａｂヘテロ二量体である、実施形態８０２に記載のＭＢＭ。
８０４．ＴＡＡは、Ｂ細胞由来形質細胞である癌性Ｂ細胞上に発現されるＴＡＡである、実施形態７９４～８０３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
８０５．ＴＡＡは、形質細胞ではない癌性Ｂ細胞上に発現されるＴＡＡである、実施形態７９４～８０３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
８０６．ＴＡＡは、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ１２３、ＣＤ３３、ＣＬＬ１、ＣＤ１３８、ＣＳ１、ＣＤ３８、ＣＤ１３３、ＦＬＴ３、ＣＤ５２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＸＣＲ４、ＰＤ－Ｌ１、ＬＹ９、ＣＤ２００、ＦＣＧＲ２Ｂ、ＣＤ２１、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ７２、ＣＤ７９ａ及びＣＤ７９ｂから選択される、実施形態７９４～８０５のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
８０７．ＴＡＡは、ＣＤ１９である、実施形態８０６に記載のＭＢＭ。
８０８．ＴＡＡは、ＣＤ２０である、実施形態８０６に記載のＭＢＭ。
８０９．ＴＡＡは、ＣＤ２２である、実施形態８０６に記載のＭＢＭ。
８１０．ＴＡＡは、ＣＤ１２３である、実施形態８０６に記載のＭＢＭ。
８１１．ＴＡＡは、ＣＤ３３である、実施形態８０６に記載のＭＢＭ。
８１２．ＴＡＡは、ＣＬＬ１である、実施形態８０６に記載のＭＢＭ。
８１３．ＴＡＡは、ＣＤ１３８である、実施形態８０６に記載のＭＢＭ。
８１４．ＴＡＡは、ＣＳ１である、実施形態８０６に記載のＭＢＭ。
８１５．ＴＡＡは、ＣＤ３８である、実施形態８０６に記載のＭＢＭ。
８１６．ＴＡＡは、ＣＤ１３３である、実施形態８０６に記載のＭＢＭ。
８１７．ＴＡＡは、ＦＬＴ３である、実施形態８０６に記載のＭＢＭ。
８１８．ＴＡＡは、ＣＤ５２である、実施形態８０６に記載のＭＢＭ。
８１９．ＴＡＡは、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃである、実施形態８０６に記載のＭＢＭ。
８２０．ＴＡＡは、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂである、実施形態８０６に記載のＭＢＭ。
８２１．ＴＡＡは、ＣＸＣＲ４である、実施形態８０６に記載のＭＢＭ。
８２２．ＴＡＡは、ＰＤ－Ｌ１である、実施形態８０６に記載のＭＢＭ。
８２３．ＴＡＡは、ＬＹ９である、実施形態８０６に記載のＭＢＭ。
８２４．ＴＡＡは、ＣＤ２００である、実施形態８０６に記載のＭＢＭ。
８２５．ＴＡＡは、ＦＣＧＲ２Ｂである、実施形態８０６に記載のＭＢＭ。
８２６．ＴＡＡは、ＣＤ２１である、実施形態８０６に記載のＭＢＭ。
８２７．ＴＡＡは、ＣＤ２３である、実施形態８０６に記載のＭＢＭ。
８２８．ＴＡＡは、ＣＤ２４である、実施形態８０６に記載のＭＢＭ。
８２９．ＴＡＡは、ＣＤ４０Ｌである、実施形態８０６に記載のＭＢＭ。
８３０．ＴＡＡは、ＣＤ７２である、実施形態８０６に記載のＭＢＭ。
８３１．ＴＡＡは、ＣＤ７９ａである、実施形態８０６に記載のＭＢＭ。
８３２．ＴＡＡは、ＣＤ７９ｂである、実施形態８０６に記載のＭＢＭ。
８３３．ＡＢＭ３は、
（ａ）ＣＤ１９－Ｈ１として示されるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ１；
（ｂ）ＣＤ１９－Ｈ２Ａ、ＨＤ１９－Ｈ２Ｂ、ＣＤ１９－Ｈ２Ｃ及びＣＤ１９－Ｈ２Ｄとして示されるＣＤＲのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ２；
（ｃ）ＣＤ１９－Ｈ３として示されるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｈ３；
（ｄ）ＣＤ１９－Ｌ１として示されるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ１；
（ｅ）ＣＤ１９－Ｌ２として示されるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ２；及び
（ｆ）ＣＤ１９－Ｌ２３として示されるＣＤＲのアミノ酸配列を有するＣＤＲ－Ｌ３を含む、実施形態８０７に記載のＭＢＭ。
８３４．ＡＢＭ３は、
（ａ）ＣＤ１９－ＶＨＡ、ＣＤ１９－ＶＨＢ、ＣＤ１９－ＶＨＣ及びＣＤ１９－ＶＨＤとして示されるＶＨのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＨ；並びに
（ｂ）ＣＤ１９－ＶＬＡ及びＣＤ１９－ＶＬＢとして示されるＶＬのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＬを含む、実施形態８３３に記載のＭＢＭ。
８３５．ＡＢＭ３は、表１７に記載されるＣＤ１９－Ｈ１、ＣＤ１９－Ｈ２Ａ及びＣＤ１９－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲと、表１７に記載されるＣＤ１９－Ｌ１、ＣＤ１９－Ｌ２及びＣＤ１９－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲとを含む、実施形態８０７に記載のＭＢＭ。
８３６．ＡＢＭ３は、表１７に記載されるＶＨＡのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、表１７に記載されるＶＬＡのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む、実施形態８０７に記載のＭＢＭ。
８３７．ＡＢＭ３は、表１７に記載されるＣＤ１９－Ｈ１、ＣＤ１９－Ｈ２Ｂ及びＣＤ１９－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲと、表１７に記載されるＣＤ１９－Ｌ１、ＣＤ１９－Ｌ２及びＣＤ１９－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲとを含む、実施形態８０７に記載のＭＢＭ。
８３８．ＡＢＭ３は、表１７に記載されるＶＨＢのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、表１７に記載されるＶＬＢのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む、実施形態８０７に記載のＭＢＭ。
８３９．ＡＢＭ３は、表１７に記載されるＣＤ１９－Ｈ１、ＣＤ１９－Ｈ２Ｃ及びＣＤ１９－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲと、表１７に記載されるＣＤ１９－Ｌ１、ＣＤ１９－Ｌ２及びＣＤ１９－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲとを含む、実施形態８０７に記載のＭＢＭ。
８４０．ＡＢＭ３は、表１７に記載されるＶＨＣのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、表２に記載されるＶＬＢのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む、実施形態８０７に記載のＭＢＭ。
８４１．ＡＢＭ３は、表１７に記載されるＣＤ１９－Ｈ１、ＣＤ１９－Ｈ２Ｄ及びＣＤ１９－Ｈ３のアミノ酸配列を有する重鎖ＣＤＲと、表１７に記載されるＣＤ１９－Ｌ１、ＣＤ１９－Ｌ２及びＣＤ１９－Ｌ３のアミノ酸配列を有する軽鎖ＣＤＲとを含む、実施形態８０７に記載のＭＢＭ。
８４２．ＡＢＭ３は、表１７に記載されるＶＨＤのアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、表１７に記載されるＶＬＢのアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む、実施形態８０７に記載のＭＢＭ。
８４３．ＡＢＭ３は、表１７に記載されるＣＤ１９－ｓｃＦｖ１のアミノ酸配列を有するｓｃＦｖを含む、実施形態８０７に記載のＭＢＭ。
８４４．ＡＢＭ３は、表１７に記載されるＣＤ１９－ｓｃＦｖ２のアミノ酸配列を有するｓｃＦｖを含む、実施形態８０７に記載のＭＢＭ。
８４５．ＡＢＭ３は、表１７に記載されるＣＤ１９－ｓｃＦｖ３のアミノ酸配列を有するｓｃＦｖを含む、実施形態８０７に記載のＭＢＭ。
８４６．ＡＢＭ３は、表１７に記載されるＣＤ１９－ｓｃＦｖ４のアミノ酸配列を有するｓｃＦｖを含む、実施形態８０７に記載のＭＢＭ。
８４７．ＡＢＭ３は、表１７に記載されるＣＤ１９－ｓｃＦｖ５のアミノ酸配列を有するｓｃＦｖを含む、実施形態８０７に記載のＭＢＭ。
８４８．ＡＢＭ３は、表１７に記載されるＣＤ１９－ｓｃＦｖ６のアミノ酸配列を有するｓｃＦｖを含む、実施形態８０７に記載のＭＢＭ。
８４９．ＡＢＭ３は、表１７に記載されるＣＤ１９－ｓｃＦｖ７のアミノ酸配列を有するｓｃＦｖを含む、実施形態８０７に記載のＭＢＭ。
８５０．ＡＢＭ３は、表１７に記載されるＣＤ１９－ｓｃＦｖ８のアミノ酸配列を有するｓｃＦｖを含む、実施形態８０７に記載のＭＢＭ。
８５１．ＡＢＭ３は、表１７に記載されるＣＤ１９－ｓｃＦｖ９のアミノ酸配列を有するｓｃＦｖを含む、実施形態８０７に記載のＭＢＭ。
８５２．ＡＢＭ３は、表１７に記載されるＣＤ１９－ｓｃＦｖ１０のアミノ酸配列を有するｓｃＦｖを含む、実施形態８０７に記載のＭＢＭ。
８５３．ＡＢＭ３は、表１７に記載されるＣＤ１９－ｓｃＦｖ１１のアミノ酸配列を有するｓｃＦｖを含む、実施形態８０７に記載のＭＢＭ。
８５４．ＡＢＭ３は、表１７に記載されるＣＤ１９－ｓｃＦｖ１２のアミノ酸配列を有するｓｃＦｖを含む、実施形態８０７に記載のＭＢＭ。
８５５．ＡＢＭ３は、表１６に記載される結合配列を含む、実施形態７９８～８０３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
８５６．ＡＢＭ３は、表１６に記載される抗体のＣＤＲ又は可変領域配列を含む、実施形態８５５に記載のＭＢＭ。
８５７．一緒にＦｃヘテロ二量体を形成する第１の変異体Ｆｃ領域及び第２の変異体Ｆｃ領域を含む、実施形態１～８５６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
８５８．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、アミノ酸置換Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓを含む、実施形態８５７に記載のＭＢＭ。
８５９．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、アミノ酸置換Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋを含む、実施形態８５７に記載のＭＢＭ。
８６０．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、アミノ酸置換Ｌ３６８Ｅ／Ｋ３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋを含む、実施形態８５７に記載のＭＢＭ。
８６１．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、アミノ酸置換Ｔ４１１Ｔ／Ｅ３６０Ｅ／Ｑ３６２Ｅ：Ｄ４０１Ｋを含む、実施形態８５７に記載のＭＢＭ。
８６２．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、アミノ酸置換Ｌ３６８Ｄ ３７０Ｓ：Ｓ３６４／Ｅ３５７Ｌを含む、実施形態３３２に記載のＢＣＭＡ結合分子。
８６３．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、アミノ酸置換３７０Ｓ：Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑを含む、実施形態８５７に記載のＭＢＭ。
８６４．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、国際公開第２０１４／１１０６０１号パンフレットの図４（表３中で再現される）に列挙される立体変異体のいずれか１つのアミノ酸置換を含む、実施形態８５７に記載のＭＢＭ。
８６５．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、国際公開第２０１４／１１０６０１号パンフレットの図５（表３中で再現される）に列挙される変異体のいずれかのアミノ酸置換を含む、実施形態８５７に記載のＭＢＭ。
８６６．第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、国際公開第２０１４／１１０６０１号パンフレットの図６（表３中で再現される）に列挙される変異体のいずれかのアミノ酸置換を含む、実施形態８５７に記載のＭＢＭ。
８６７．Ｆｃ領域の少なくとも１つは、除去変異修飾を含む、実施形態８５７～８６６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
８６８．除去変異修飾は、表２から選択される、実施形態８６７に記載のＭＢＭ。
８６９．除去変異修飾は、Ｇ２３６Ｒを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
８７０．除去変異修飾は、Ｓ２３９Ｇを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
８７１．除去変異修飾は、Ｓ２３９Ｋを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
８７２．除去変異修飾は、Ｓ２３９Ｑを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
８７３．除去変異修飾は、Ｓ２３９Ｒを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
８７４．除去変異修飾は、Ｖ２６６Ｄを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
８７５．除去変異修飾は、Ｓ２６７Ｋを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
８７６．除去変異修飾は、Ｓ２６７Ｒを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
８７７．除去変異修飾は、Ｈ２６８Ｋを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
８７８．除去変異修飾は、Ｅ２６９Ｒを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
８７９．除去変異修飾は、２９９Ｒを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
８８０．除去変異修飾は、２９９Ｋを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
８８１．除去変異修飾は、Ｋ３２２Ａを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
８８２．除去変異修飾は、Ａ３２７Ｇを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
８８３．除去変異修飾は、Ａ３２７Ｌを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
８８４．除去変異修飾は、Ａ３２７Ｎを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
８８５．除去変異修飾は、Ａ３２７Ｑを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
８８６．除去変異修飾は、Ｌ３２８Ｅを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
８８７．除去変異修飾は、Ｌ３２８Ｒを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
８８８．除去変異修飾は、Ｐ３２９Ａを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
８８９．除去変異修飾は、Ｐ３２９Ｈを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
８９０．除去変異修飾は、Ｐ３２９Ｋを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
８９１．除去変異修飾は、Ａ３３０Ｌを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
８９２．除去変異修飾は、Ａ３３０Ｓ／Ｐ３３１Ｓを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
８９３．除去変異修飾は、Ｉ３３２Ｋを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
８９４．除去変異修飾は、Ｉ３３２Ｒを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
８９５．除去変異修飾は、Ｖ２６６Ｄ／Ａ３２７Ｑを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
８９６．除去変異修飾は、Ｖ２６６Ｄ／Ｐ３２９Ｋを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
８９７．除去変異修飾は、Ｇ２３６Ｒ／Ｌ３２８Ｒを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
８９８．除去変異修飾は、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
８９９．除去変異修飾は、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
９００．除去変異修飾は、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２３９Ｋ／Ａ３２７Ｇを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
９０１．除去変異修飾は、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋ／Ａ３２７Ｇを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
９０２．除去変異修飾は、Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
９０３．除去変異修飾は、Ｓ２３９Ｋ／Ｓ２６７Ｋを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
９０４．除去変異修飾は、２６７Ｋ／Ｐ３２９Ｋを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
９０５．除去変異修飾は、Ｄ２６５Ａ／Ｎ２９７Ａ／Ｐ３２９Ａを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
９０６．除去変異修飾は、Ｄ２６５Ｎ／Ｎ２９７Ｄ／Ｐ３２９Ｇを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
９０７。除去変異修飾は、Ｄ２６５Ｅ／Ｎ２９７Ｑ／Ｐ３２９Ｓを含む、実施形態８６８に記載のＭＢＭ。
９０８．除去変異修飾を含むＦｃ領域は、ＡＢＭ１に作動可能に連結される、実施形態８６７～９０７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９０９．除去変異修飾を含むＦｃ領域は、ＡＢＭ２に作動可能に連結される、実施形態８６７～９０７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９１０．除去変異修飾を含むＦｃ領域は、ＡＢＭ３に作動可能に連結される、実施形態８６７～９０７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９１１．両方の変異Ｆｃ領域は、除去変異修飾を含む、実施形態８６７～９０７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９１２．Ｆｃ領域の少なくとも１つは、ｐＩ変異体置換をさらに含む、実施形態８５７～９１１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９１３．ｐＩ変異体置換は、表３から選択される、実施形態９１２に記載のＭＢＭ。
９１４．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿ＩＳＯ（－）中に存在する置換を含む、実施形態９１３に記載のＭＢＭ。
９１５．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（－）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ａ中に存在する置換を含む、実施形態９１３に記載のＭＢＭ。
９１６．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（－）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ｂ中に存在する置換を含む、実施形態９１３に記載のＭＢＭ。
９１７．ｐＩ変異体置換は、Ｐｌ＿ＩＳＯ（＋ＲＲ）中に存在する置換を含む、実施形態９１３に記載のＭＢＭ。
９１８．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿ＩＳＯ（＋）中に存在する置換を含む、実施形態９１３に記載のＭＢＭ。
９１９．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（＋）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ａ中に存在する置換を含む、実施形態９１３に記載のＭＢＭ。
９２０．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（＋）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ｂ中に存在する置換を含む、実施形態９１３に記載のＭＢＭ。
９２１．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（＋）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ｅ２６９Ｑ／Ｅ２７２Ｑ中に存在する置換を含む、実施形態９１３に記載のＭＢＭ。
９２２．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（＋）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ｅ２６９Ｑ／Ｅ２８３Ｑ中に存在する置換を含む、実施形態９１３に記載のＭＢＭ。
９２３．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（＋）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ｅ２７２０／Ｅ２８３Ｑ中に存在する置換を含む、実施形態９１３に記載のＭＢＭ。
９２４．ｐＩ変異体置換は、ｐｌ＿（＋）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ｅ２６９Ｑ中に存在する置換を含む、実施形態９１３に記載のＭＢＭ。
９２５．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、４３４Ａ、４３４Ｓ、４２８Ｌ、３０８Ｆ、２５９Ｉ、４２８Ｌ／４３４Ｓ、２５９Ｉ／３０８Ｆ、４３６Ｉ／４２８Ｌ、４３６１又はＶ／４３４Ｓ、４３６Ｖ／４２８Ｌ、２５２Ｙ、２５２Ｙ／２５４Ｔ／２５６Ｅ、２５９Ｉ／３０８Ｆ／４２８Ｌ、２３６Ａ、２３９Ｄ、２３９Ｅ、３３２Ｅ、３３２Ｄ、２３９Ｄ／３３２Ｅ、２６７Ｄ、２６７Ｅ、３２８Ｆ、２６７Ｅ／３２８Ｆ、２３６Ａ／３３２Ｅ、２３９Ｄ／３３２Ｅ／３３０Ｙ、２３９Ｄ、３３２Ｅ／３３０Ｌ、２３６Ｒ、３２８Ｒ、２３６Ｒ／３２８Ｒ、２３６Ｎ／２６７Ｅ、２４３Ｌ、２９８Ａ及び２９９Ｔから選択される１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む、実施形態８５７～９２４のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９２６．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換４３４Ａ、４３４Ｓ又は４３４Ｖをさらに含む、実施形態８５７～９２４のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９２７．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換４２８Ｌをさらに含む、実施形態９２６に記載のＭＢＭ。
９２８．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換３０８Ｆをさらに含む、実施形態９２６～９２７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９２９．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２５９Ｉをさらに含む、実施形態９２６～９２８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９３０．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換４３６Ｉをさらに含む、実施形態９２６～９２９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９３１．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２５２Ｙをさらに含む、実施形態９２６～９３０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９３２．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２５４Ｔをさらに含む、実施形態９２６～９３１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９３３．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２５６Ｅをさらに含む、実施形態９２６～９３２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９３４．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２３９Ｄ又は２３９Ｅをさらに含む、実施形態９２６～９３３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９３５．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換３３２Ｅ又は３３２Ｄをさらに含む、実施形態９２６～９３４のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９３６．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２６７Ｄ又は２６７Ｅをさらに含む、実施形態９２６～９３５のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９３７．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換３３０Ｌをさらに含む、実施形態９２６～９３６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９３８．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２３６Ｒ又は２３６Ｎをさらに含む、実施形態９２６～９３７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９３９．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換３２８Ｒをさらに含む、実施形態９２６～９３８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９４０．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２４３Ｌをさらに含む、実施形態９２６～９３９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９４１．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２９８Ａをさらに含む、実施形態９２６～９４０のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９４２．第１及び／又は第２のＦｃ領域は、アミノ酸置換２９９Ｔをさらに含む、実施形態９２６～９４１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９４３．（ａ）第１及び第２の変異体Ｆｃ領域は、アミノ酸置換Ｓ３６４Ｋ／Ｅ３５７Ｑ：Ｌ３６８Ｄ／Ｋ３７０Ｓを含み；
（ｂ）第１及び／又は第２の変異体Ｆｃ領域は、除去変異修飾Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋを含み、
（ｃ）第１及び／又は第２の変異体Ｆｃ領域は、ｐＩ変異体置換Ｎ２０８Ｄ／Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ（ｐｌ＿（－）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ａ）を含む、実施形態８５７に記載のＭＢＭ。
９４４．第１の変異体Ｆｃ領域は、除去変異修飾Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋを含む、実施形態９４３に記載のＭＢＭ。
９４５．第２の変異体Ｆｃ領域は、除去変異修飾Ｅ２３３Ｐ／Ｌ２３４Ｖ／Ｌ２３５Ａ／Ｇ２３６ｄｅｌ／Ｓ２６７Ｋを含む、実施形態９４３～９４４のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９４６．第１の変異体Ｆｃ領域は、ｐＩ変異体置換Ｎ２０８Ｄ／Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ（ｐｌ＿（－）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ａ）を含む、実施形態９４３～９４５のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９４７．第２の変異体Ｆｃ領域は、ｐＩ変異体置換Ｎ２０８Ｄ／Ｑ２９５Ｅ／Ｎ３８４Ｄ／Ｑ４１８Ｅ／Ｎ４２１Ｄ（ｐｌ＿（－）＿ｉｓｏｓｔｅｒｉｃ＿Ａ）を含む、実施形態９４３～９４６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９４８．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、配列番号８６９と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態８５７～９４７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９４９．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、配列番号８６９と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態８５７～９４７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９５０．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、実施形態８５８～９４７のいずれか１つに記載の置換で修飾された配列番号８６９のアミノ酸配列を含む、実施形態８５７～９４７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９５１．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、２３３位、２３４位、２３５位、２３６位、２３７位、２３９位、２６５位、２６６位、２６７位、２６８位、２６９位、２９７位、２９９位、３２２位、３２７位、３２８位、３２９位、３３０位、３３１位及び３３２位の１、２、３、４、５又は６つに置換を有する配列番号８６９のアミノ酸配列を含み、任意選択的に、１つ以上の置換は、実施形態８５８～９４７のいずれか１つに記載の置換である、実施形態８５７～９４７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９５２．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、配列番号８７０と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態８５７～９５１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９５３．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、配列番号８７０と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態８５７～９５１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９５４．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、実施形態８５８～９４７のいずれか１つに記載の置換で修飾された配列番号８７０のアミノ酸配列を含む、実施形態８５７～９５１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９５５．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、２３３位、２３４位、２３５位、２３６位、２３７位、２３９位、２６５位、２６６位、２６７位、２６８位、２６９位、２９７位、２９９位、３２２位、３２７位、３２８位、３２９位、３３０位、３３１位及び３３２位の１、２、３、４、５又は６つに置換を有する配列番号８７０のアミノ酸配列を含み、任意選択的に、１つ以上の置換は、実施形態８５８～９４７のいずれか１つに記載の置換である、実施形態８５７～９５１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９５６．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、配列番号８７１と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態８５７～９５１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９５７．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、配列番号８７１と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態８５７～９５１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９５８．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、実施形態８５８～９４７のいずれか１つに記載の置換で修飾された配列番号８７１のアミノ酸配列を含む、実施形態８５７～９５１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９５９．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、２３３位、２３４位、２３５位、２３６位、２３７位、２３９位、２６５位、２６６位、２６７位、２６８位、２６９位、２９７位、２９９位、３２２位、３２７位、３２８位、３２９位、３３０位、３３１位及び３３２位の１、２、３、４、５又は６つに置換を有する配列番号８７１のアミノ酸配列を含み、任意選択的に、１つ以上の置換は、実施形態８５８～９４７のいずれか１つに記載の置換である、実施形態８５７～９５１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９６０．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、配列番号８７２と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態８５７～９５９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９６１．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、配列番号８７２と少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、実施形態８５７～９５９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９６２．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、実施形態８５８～９４７のいずれか１つに記載の置換で修飾された配列番号８７２のアミノ酸配列を含む、実施形態８５７～９５９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９６３．第１又は第２の変異体Ｆｃ領域は、２３３位、２３４位、２３５位、２３６位、２３７位、２３９位、２６５位、２６６位、２６７位、２６８位、２６９位、２９７位、２９９位、３２２位、３２７位、３２８位、３２９位、３３０位、３３１位及び３３２位の１、２、３、４、５又は６つに置換を有する配列番号８７２のアミノ酸配列を含み、任意選択的に、１つ以上の置換は、実施形態８５８～９４７のいずれか１つに記載の置換である、実施形態８５７～９５９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９６４．Ｆｃドメインを含む、実施形態１～８５６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９６５．Ｆｃドメインは、Ｆｃヘテロ二量体である、実施形態９６４に記載のＭＢＭ。
９６６．Ｆｃヘテロ二量体は、表３に記載されるＦｃ修飾のいずれかを含む、実施形態９６５に記載のＭＢＭ。
９６７．Ｆｃヘテロ二量体は、ノブ・イン・ホール（「ＫＩＨ」）修飾を含む、実施形態９６５に記載のＭＢＭ。
９６８．ＫＩＨ修飾は、第７．３．１．５．１節又は表３に記載されるＫＩＨ修飾のいずれかである、実施形態９６７に記載のＭＢＭ。
９６９．ＫＩＨ修飾は、第７．３．１．５．２節又は表３に記載される代替的なＫＩＨ修飾のいずれかである、実施形態９６７に記載のＭＢＭ。
９７０．極性架橋修飾を含む、実施形態９６５～９６９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９７１．極性架橋修飾は、第７．３．１．５．７節又は表３に記載される極性架橋修飾のいずれかである、実施形態９７０に記載のＭＢＭ。
９７２．Ｆｃ １～Ｆｃ １５０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態９６５～９７１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
９７３．Ｆｃ １～Ｆｃ ５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態９７２に記載のＭＢＭ。
９７４．Ｆｃ ６～Ｆｃ １０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態９７２に記載のＭＢＭ。
９７５．Ｆｃ １１～Ｆｃ １５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態９７２に記載のＭＢＭ。
９７６．Ｆｃ １６～Ｆｃ ２０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態９７２に記載のＭＢＭ。
９７７．Ｆｃ ２１～Ｆｃ ２５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態９７２に記載のＭＢＭ。
９７８．Ｆｃ ２６～Ｆｃ ３０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態９７２に記載のＭＢＭ。
９７９．Ｆｃ ３１～Ｆｃ ３５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態９７２に記載のＭＢＭ。
９８０．Ｆｃ ３６～Ｆｃ ４０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態９７２に記載のＭＢＭ。
９８１．Ｆｃ ４１～Ｆｃ ４５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態９７２に記載のＭＢＭ。
９８２．Ｆｃ ４６～Ｆｃ ５０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態９７２に記載のＭＢＭ。
９８３．Ｆｃ ５１～Ｆｃ ５５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態９７２に記載のＭＢＭ。
９８４．Ｆｃ ５６～Ｆｃ ６０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態９７２に記載のＭＢＭ。
９８５．Ｆｃ ６１～Ｆｃ ６５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態９７２に記載のＭＢＭ。
９８６．Ｆｃ ６６～Ｆｃ ７０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態９７２に記載のＭＢＭ。
９８７．Ｆｃ ７１～Ｆｃ ７５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態９７２に記載のＭＢＭ。
９８８．Ｆｃ ７６～Ｆｃ ８０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態９７２に記載のＭＢＭ。
９８９．Ｆｃ ８１～Ｆｃ ８５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態９７２に記載のＭＢＭ。
９９０．Ｆｃ ８６～Ｆｃ ９０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態９７２に記載のＭＢＭ。
９９１．Ｆｃ ９１～Ｆｃ ９５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態９７２に記載のＭＢＭ。
９９２．Ｆｃ ９６～Ｆｃ １００として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態９７２に記載のＭＢＭ。
９９３．Ｆｃ １０１～Ｆｃ １０５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態９７２に記載のＭＢＭ。
９９４．Ｆｃ １０６～Ｆｃ １１０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態９７２に記載のＭＢＭ。
９９５．Ｆｃ １１１～Ｆｃ １１５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態９７２に記載のＭＢＭ。
９９６．Ｆｃ １１６～Ｆｃ １２０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態９７２に記載のＭＢＭ。
９９７．Ｆｃ １２１～Ｆｃ １２５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態９７２に記載のＭＢＭ。
９９８．Ｆｃ １２６～Ｆｃ １３０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態９７２に記載のＭＢＭ。
９９９．Ｆｃ １３１～Ｆｃ １３５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態９７２に記載のＭＢＭ。
１０００．Ｆｃ １３６～Ｆｃ １４０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態９７２に記載のＭＢＭ。
１００１．Ｆｃ １４１～Ｆｃ １４５として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態９７２に記載のＭＢＭ。
１００２．Ｆｃ １４６～Ｆｃ １５０として示されるＦｃ修飾の少なくとも１つを含む、実施形態９７２に記載のＭＢＭ。
１００３．Ｆｃドメインは、改変されたエフェクター機能を有する、実施形態９６４～１００２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１００４．Ｆｃドメインは、１つ以上のＦｃ受容体への改変された結合を有する、実施形態１００３に記載のＭＢＭ。
１００５．１つ以上のＦｃ受容体は、ＦｃＲＮを含む、実施形態１００４に記載のＭＢＭ。
１００６．１つ以上のＦｃ受容体は、白血球受容体を含む、実施形態１００４又は実施形態１００５に記載のＭＢＭ。
１００７．Ｆｃは、修飾ジスルフィド結合構造を有する、実施形態９６４～１００６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１００８．Ｆｃは、改変されたグリコシル化パターンを有する、実施形態９６４～１００７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１００９．Ｆｃは、ヒンジ領域を含む、実施形態９６４～１００８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１０１０．ヒンジ領域は、第７．３．２節に記載されるヒンジ領域のいずれか１つを含む、実施形態１００９に記載のＭＢＭ。
１０１１．ヒンジ領域は、Ｈ１として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０１０に記載のＭＢＭ。
１０１２．ヒンジ領域は、Ｈ２として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０１０に記載のＭＢＭ。
１０１３．ヒンジ領域は、Ｈ３として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０１０に記載のＭＢＭ。
１０１４．ヒンジ領域は、Ｈ４として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０１０に記載のＭＢＭ。
１０１５．ヒンジ領域は、Ｈ５として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０１０に記載のＭＢＭ。
１０１６．ヒンジ領域は、Ｈ６として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０１０に記載のＭＢＭ。
１０１７．ヒンジ領域は、Ｈ７として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０１０に記載のＭＢＭ。
１０１８．ヒンジ領域は、Ｈ８として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０１０に記載のＭＢＭ。
１０１９．ヒンジ領域は、Ｈ９として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０１０に記載のＭＢＭ。
１０２０．ヒンジ領域は、Ｈ１０として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０１０に記載のＭＢＭ。
１０２１．ヒンジ領域は、Ｈ１１として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０１０に記載のＭＢＭ。
１０２２．ヒンジ領域は、Ｈ１２として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０１０に記載のＭＢＭ。
１０２３．ヒンジ領域は、Ｈ１３として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０１０に記載のＭＢＭ。
１０２４．ヒンジ領域は、Ｈ１４として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０１０に記載のＭＢＭ。
１０２５．ヒンジ領域は、Ｈ１５として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０１０に記載のＭＢＭ。
１０２６．ヒンジ領域は、Ｈ１６として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０１０に記載のＭＢＭ。
１０２７．ヒンジ領域は、Ｈ１７として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０１０に記載のＭＢＭ。
１０２８．ヒンジ領域は、Ｈ１８として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０１０に記載のＭＢＭ。
１０２９．ヒンジ領域は、Ｈ１９として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０１０に記載のＭＢＭ。
１０３０．ヒンジ領域は、Ｈ２０として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０１０に記載のＭＢＭ。
１０３１．ヒンジ領域は、Ｈ２１として示されるヒンジ領域のアミノ酸配列を含む、実施形態１０１０に記載のＭＢＭ。
１０３２．少なくとも１つのｓｃＦｖドメインを含む、実施形態１～１０３１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１０３３．少なくとも１つのｓｃＦｖは、ＶＨ及びＶＬドメインを連結するリンカーを含む、実施形態１０３２に記載のＭＢＭ。
１０３４．リンカーは、５～２５アミノ酸長である、実施形態１０３３に記載のＭＢＭ。
１０３５．リンカーは、１２～２０アミノ酸長である、実施形態１０３４に記載のＭＢＭ。
１０３６．リンカーは、荷電リンカー及び／又は可撓性リンカーである、実施形態１０３３～１０３５のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１０３７．リンカーは、リンカーＬ１～Ｌ５４のいずれか１つから選択される、実施形態１０３３～１０３６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１０３８．リンカー領域は、Ｌ１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０３９．リンカー領域は、Ｌ２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０４０．リンカー領域は、Ｌ３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０４１．リンカー領域は、Ｌ４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０４２．リンカー領域は、Ｌ５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０４３．リンカー領域は、Ｌ６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０４４．リンカー領域は、Ｌ７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０４５．リンカー領域は、Ｌ８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０４６．リンカー領域は、Ｌ９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０４７．リンカー領域は、Ｌ１０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０４８．リンカー領域は、Ｌ１１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０４９．リンカー領域は、Ｌ１２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０５０．リンカー領域は、Ｌ１３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０５１．リンカー領域は、Ｌ１４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０５２．リンカー領域は、Ｌ１５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０５３．リンカー領域は、Ｌ１６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０５４．リンカー領域は、Ｌ１７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０５５．リンカー領域は、Ｌ１８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０５６．リンカー領域は、Ｌ１９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０５７．リンカー領域は、Ｌ２０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０５８．リンカー領域は、Ｌ２１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０５９．リンカー領域は、Ｌ２２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０６０．リンカー領域は、Ｌ２３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０６１．リンカー領域は、Ｌ２４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０６２．リンカー領域は、Ｌ２５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０６３．リンカー領域は、Ｌ２６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０６４．リンカー領域は、Ｌ２７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０６５．リンカー領域は、Ｌ２８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０６６．リンカー領域は、Ｌ２９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０６７．リンカー領域は、Ｌ３０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０６８．リンカー領域は、Ｌ３１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０６９．リンカー領域は、Ｌ３２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０７０．リンカー領域は、Ｌ３３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０７１．リンカー領域は、Ｌ３４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０７２．リンカー領域は、Ｌ３５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０７３．リンカー領域は、Ｌ３６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０７４．リンカー領域は、Ｌ３７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０７５．リンカー領域は、Ｌ３８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０７６．リンカー領域は、Ｌ３９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０７７．リンカー領域は、Ｌ４０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０７８．リンカー領域は、Ｌ４１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０７９．リンカー領域は、Ｌ４２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０８０．リンカー領域は、Ｌ４３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０８１．リンカー領域は、Ｌ４４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０８２．リンカー領域は、Ｌ４５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０８３．リンカー領域は、Ｌ４６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０８４．リンカー領域は、Ｌ４７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０８５．リンカー領域は、Ｌ４８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０８６．リンカー領域は、Ｌ４９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０８７．リンカー領域は、Ｌ５０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０８８．リンカー領域は、Ｌ５１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０８９．リンカー領域は、Ｌ５２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０９０．リンカー領域は、Ｌ５３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０９１．リンカー領域は、Ｌ５４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１０３７に記載のＭＢＭ。
１０９２．少なくとも１つのＦａｂドメインを含む、実施形態１～１０９１のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１０９３．少なくとも１つのＦａｂドメインは、表２に記載されるＦａｂヘテロ二量体化修飾のいずれかを含む、実施形態１０９２に記載のＭＢＭ。
１０９４．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ１として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態１０９３に記載のＭＢＭ。
１０９５．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ２として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態１０９３に記載のＭＢＭ。
１０９６．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ３として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態１０９３に記載のＭＢＭ。
１０９７．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ４として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態１０９３に記載のＭＢＭ。
１０９８．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ５として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態１０９３に記載のＭＢＭ。
１０９９．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ６として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態１０９３に記載のＭＢＭ。
１１００．少なくとも１つのＦａｂドメインは、Ｆ７として示されるＦａｂヘテロ二量体化修飾を含む、実施形態１０９３に記載のＭＢＭ。
１１０１．リンカーを介して互いに連結される、少なくとも２つのＡＢＭ、ＡＢＭ及びＡＢＭ鎖又は２つのＡＢＭ鎖を含む、実施形態１～１１００のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１１０２．リンカーは、５～２５アミノ酸長である、実施形態１１０１に記載のＭＢＭ。
１１０３．リンカーは、１２～２０アミノ酸長である、実施形態１１０２に記載のＭＢＭ。
１１０４．リンカーは、荷電リンカー及び／又は可撓性リンカーである、実施形態１１０１～１１０３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１１０５．リンカーは、リンカーＬ１～Ｌ５４のいずれか１つから選択される、実施形態１１０１～１１０４のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１１０６．リンカー領域は、Ｌ１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１０７．リンカー領域は、Ｌ２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１０８．リンカー領域は、Ｌ３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１０９．リンカー領域は、Ｌ４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１１０．リンカー領域は、Ｌ５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１１１．リンカー領域は、Ｌ６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１１２．リンカー領域は、Ｌ７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１１３．リンカー領域は、Ｌ８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１１４．リンカー領域は、Ｌ９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１１５．リンカー領域は、Ｌ１０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１１６．リンカー領域は、Ｌ１１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１１７．リンカー領域は、Ｌ１２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１１８．リンカー領域は、Ｌ１３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１１９．リンカー領域は、Ｌ１４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１２０．リンカー領域は、Ｌ１５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１２１．リンカー領域は、Ｌ１６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１２２．リンカー領域は、Ｌ１７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１２３．リンカー領域は、Ｌ１８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１２４．リンカー領域は、Ｌ１９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１２５．リンカー領域は、Ｌ２０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１２６．リンカー領域は、Ｌ２１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１２７．リンカー領域は、Ｌ２２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１２８．リンカー領域は、Ｌ２３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１２９．リンカー領域は、Ｌ２４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１３０．リンカー領域は、Ｌ２５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１３１．リンカー領域は、Ｌ２６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１３２．リンカー領域は、Ｌ２７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１３３．リンカー領域は、Ｌ２８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１３４．リンカー領域は、Ｌ２９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１３５．リンカー領域は、Ｌ３０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１３６．リンカー領域は、Ｌ３１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１３７．リンカー領域は、Ｌ３２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１３８．リンカー領域は、Ｌ３３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１３９．リンカー領域は、Ｌ３４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１４０．リンカー領域は、Ｌ３５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１４１．リンカー領域は、Ｌ３６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１４２．リンカー領域は、Ｌ３７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１４３．リンカー領域は、Ｌ３８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１４４．リンカー領域は、Ｌ３９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１４５．リンカー領域は、Ｌ４０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１４６．リンカー領域は、Ｌ４１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１４７．リンカー領域は、Ｌ４２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１４８．リンカー領域は、Ｌ４３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１４９．リンカー領域は、Ｌ４４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１５０．リンカー領域は、Ｌ４５として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１５１．リンカー領域は、Ｌ４６として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１５２．リンカー領域は、Ｌ４７として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１５３．リンカー領域は、Ｌ４８として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１５４．リンカー領域は、Ｌ４９として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１５５．リンカー領域は、Ｌ５０として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１５６．リンカー領域は、Ｌ５１として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１５７．リンカー領域は、Ｌ５２として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１５８．リンカー領域は、Ｌ５３として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１５９．リンカー領域は、Ｌ５４として示されるリンカーのアミノ酸配列を含む、実施形態１１０５に記載のＭＢＭ。
１１６０．３価ＭＢＭである、実施形態１～１１５９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１１６１．３価ＭＢＭは、図１Ｂ～１Ｆに示される形態のいずれか１つを有する、実施形態１１６０に記載のＭＢＭ。
１１６２．３価ＭＢＭは、図１Ｂに示される形態を有する、実施形態１１６１に記載のＭＢＭ。
１１６３．３価ＭＢＭは、図１Ｃに示される形態を有する、実施形態１１６１に記載のＭＢＭ。
１１６４．３価ＭＢＭは、図１Ｄに示される形態を有する、実施形態１１６１に記載のＭＢＭ。
１１６５．３価ＭＢＭは、図１Ｅに示される形態を有する、実施形態１１６１に記載のＭＢＭ。
１１６６．３価ＭＢＭは、図１Ｆに示される形態を有する、実施形態１１６１に記載のＭＢＭ。
１１６７．３価ＭＢＭは、図１Ｇに示される形態を有する、実施形態１１６１に記載のＭＢＭ。
１１６８．３価ＭＢＭは、図１Ｈに示される形態を有する、実施形態１１６１に記載のＭＢＭ。
１１６９．３価ＭＢＭは、図１Ｉに示される形態を有する、実施形態１１６１に記載のＭＢＭ。
１１７０．３価ＭＢＭは、図１Ｊに示される形態を有する、実施形態１１６１に記載のＭＢＭ。
１１７１．３価ＭＢＭは、図１Ｋに示される形態を有する、実施形態１１６１に記載のＭＢＭ。
１１７２．３価ＭＢＭは、図１Ｌに示される形態を有する、実施形態１１６１に記載のＭＢＭ。
１１７３．３価ＭＢＭは、図１Ｍに示される形態を有する、実施形態１１６１に記載のＭＢＭ。
１１７４．３価ＭＢＭは、図１Ｎに示される形態を有する、実施形態１１６１に記載のＭＢＭ。
１１７５．３価ＭＢＭは、図１Ｏに示される形態を有する、実施形態１１６１に記載のＭＢＭ。
１１７６．３価ＭＢＭは、図１Ｐに示される形態を有する、実施形態１１６１に記載のＭＢＭ。
１１７７．ＡＢＭは、Ｔ１として示される形態を有する、実施形態１１６１～１１７６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１１７８．ＡＢＭは、Ｔ２として示される形態を有する、実施形態１１６１～１１７６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１１７９．ＡＢＭは、Ｔ３として示される形態を有する、実施形態１１６１～１１７６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１１８０．ＡＢＭは、Ｔ４として示される形態を有する、実施形態１１６１～１１７６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１１８１．ＡＢＭは、Ｔ５として示される形態を有する、実施形態１１６１～１１７６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１１８２．ＡＢＭは、Ｔ６として示される形態を有する、実施形態１１６１～１１７６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１１８３．４価ＭＢＭである、実施形態１～１１５９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１１８４．４価ＭＢＭは、図１Ｑ～１Ｓに示される形態のいずれか１つを有する、実施形態１１８３に記載のＭＢＭ。
１１８５．４価ＭＢＭは、図１Ｑに示される形態を有する、実施形態１１８４に記載のＭＢＭ。
１１８６．４価ＭＢＭは、図１Ｒに示される形態を有する、実施形態１１８４に記載のＭＢＭ。
１１８７．４価ＭＢＭは、図１Ｓに示される形態を有する、実施形態１１８４に記載のＭＢＭ。
１１８８．ＡＢＭは、Ｔｖ １～Ｔｖ ２４として示される形態のいずれか１つを有する、実施形態１１８４～１１８７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１１８９．ＡＢＭは、Ｔｖ １として示される形態を有する、実施形態１１８８に記載のＭＢＭ。
１１９０．ＡＢＭは、Ｔｖ ２として示される形態を有する、実施形態１１８８に記載のＭＢＭ。
１１９１．ＡＢＭは、Ｔｖ ３として示される形態を有する、実施形態１１８８に記載のＭＢＭ。
１１９２．ＡＢＭは、Ｔｖ ４として示される形態を有する、実施形態１１８８に記載のＭＢＭ。
１１９３．ＡＢＭは、Ｔｖ ５として示される形態を有する、実施形態１１８８に記載のＭＢＭ。
１１９４．ＡＢＭは、Ｔｖ ６として示される形態を有する、実施形態１１８８に記載のＭＢＭ。
１１９５．ＡＢＭは、Ｔｖ ７として示される形態を有する、実施形態１１８８に記載のＭＢＭ。
１１９６．ＡＢＭは、Ｔｖ ８として示される形態を有する、実施形態１１８８に記載のＭＢＭ。
１１９７．ＡＢＭは、Ｔｖ ９として示される形態を有する、実施形態１１８８に記載のＭＢＭ。
１１９８．ＡＢＭは、Ｔｖ １０として示される形態を有する、実施形態１１８８に記載のＭＢＭ。
１１９９．ＡＢＭは、Ｔｖ １１として示される形態を有する、実施形態１１８８に記載のＭＢＭ。
１２００．ＡＢＭは、Ｔｖ １２として示される形態を有する、実施形態１１８８に記載のＭＢＭ。
１２０１．ＡＢＭは、Ｔｖ １３として示される形態を有する、実施形態１１８８に記載のＭＢＭ。
１２０２．ＡＢＭは、Ｔｖ １４として示される形態を有する、実施形態１１８８に記載のＭＢＭ。
１２０３．ＡＢＭは、Ｔｖ １５として示される形態を有する実施形態１１８８に記載のＭＢＭ。
１２０４．ＡＢＭは、Ｔｖ １６として示される形態を有する実施形態１１８８に記載のＭＢＭ。
１２０５．ＡＢＭは、Ｔｖ １７として示される形態を有する実施形態１１８８に記載のＭＢＭ。
１２０６．ＡＢＭは、Ｔｖ １８として示される形態を有する実施形態１１８８に記載のＭＢＭ。
１２０７．ＡＢＭは、Ｔｖ １９として示される形態を有する実施形態１１８８に記載のＭＢＭ。
１２０８．ＡＢＭは、Ｔｖ ２０として示される形態を有する実施形態１１８８に記載のＭＢＭ。
１２０９．ＡＢＭは、Ｔｖ ２１として示される形態を有する実施形態１１８８に記載のＭＢＭ。
１２１０．ＡＢＭは、Ｔｖ ２２として示される形態を有する実施形態１１８８に記載のＭＢＭ。
１２１１．ＡＢＭは、Ｔｖ ２３として示される形態を有する実施形態１１８８に記載のＭＢＭ。
１２１２．ＡＢＭは、Ｔｖ ２４として示される形態を有する実施形態１１８８に記載のＭＢＭ。
１２１３．５価ＭＢＭである、実施形態１～１１５９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１２１４．図１Ｔに示される形態を有する、実施形態１２１３に記載のＭＢＭ。
１２１５．ＡＢＭは、Ｐｖ １～Ｐｖ ８０として示される形態のいずれか１つを有する、実施形態１２１４に記載のＭＢＭ。
１２１６．ＡＢＭは、Ｐｖ １～Ｐｖ １０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２１５に記載のＭＢＭ。
１２１７．ＡＢＭは、Ｐｖ １１～Ｐｖ ２０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２１５に記載のＭＢＭ。
１２１８．ＡＢＭは、Ｐｖ ２１～Ｐｖ ３０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２１５に記載のＭＢＭ。
１２１９．ＡＢＭは、Ｐｖ ３１～Ｐｖ ４０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２１５に記載のＭＢＭ。
１２２０．ＡＢＭは、Ｐｖ ４１～Ｐｖ ５０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２１５に記載のＭＢＭ。
１２２１．ＡＢＭは、Ｐｖ ５１～Ｐｖ ６０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２１５に記載のＭＢＭ。
１２２２．ＡＢＭは、Ｐｖ ６１～Ｐｖ ７０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２１５に記載のＭＢＭ。
１２２３．ＡＢＭは、Ｐｖ ７１～Ｐｖ ８０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２１５に記載のＭＢＭ。
１２２４．ＡＢＭは、Ｐｖ ８１～Ｐｖ ９０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２１５に記載のＭＢＭ。
１２２５．ＡＢＭは、Ｐｖ ９１～Ｐｖ １００として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２１５に記載のＭＢＭ。
１２２６．６価ＭＢＭである、実施形態１～１１５９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１２２７．図１Ｕ又は図１Ｖに示される形態を有する、実施形態１２２６に記載のＭＢＭ。
１２２８．図１Ｕに示される形態を有する、実施形態１２２７に記載のＭＢＭ。
１２２９．図１Ｖに示される形態を有する、実施形態１２２７に記載のＭＢＭ。
１２３０．ＡＢＭは、Ｈｖ １～Ｈｖ ３３０として示される形態のいずれか１つを有する、実施形態１２２７～１２２９のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１２３１．ＡＢＭは、Ｈｖ １～Ｈｖ １０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２３０に記載のＭＢＭ。
１２３２．ＡＢＭは、Ｈｖ １１～Ｈｖ ２０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２３０に記載のＭＢＭ。
１２３３．ＡＢＭは、Ｈｖ ２１～Ｈｖ ３０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２３０に記載のＭＢＭ。
１２３４．ＡＢＭは、Ｈｖ ３１～Ｈｖ ４０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２３０に記載のＭＢＭ。
１２３５．ＡＢＭは、Ｈｖ ４１～Ｈｖ ５０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２３０に記載のＭＢＭ。
１２３６．ＡＢＭは、Ｈｖ ５１～Ｈｖ ６０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２３０に記載のＭＢＭ。
１２３７．ＡＢＭは、Ｈｖ ６１～Ｈｖ ７０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２３０に記載のＭＢＭ。
１２３８．ＡＢＭは、Ｈｖ ７１～Ｈｖ ８０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２３０に記載のＭＢＭ。
１２３９．ＡＢＭは、Ｈｖ ８１～Ｈｖ ９０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２３０に記載のＭＢＭ。
１２４０．ＡＢＭは、Ｈｖ ９１～Ｈｖ １００として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２３０に記載のＭＢＭ。
１２４１．ＡＢＭは、Ｈｖ １０１～Ｈｖ １１０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２３０に記載のＭＢＭ。
１２４２．ＡＢＭは、Ｈｖ １１１～Ｈｖ １２０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２３０に記載のＭＢＭ。
１２４３．ＡＢＭは、Ｈｖ １２１～Ｈｖ １３０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２３０に記載のＭＢＭ。
１２４４．ＡＢＭは、Ｈｖ １３１～Ｈｖ １４０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２３０に記載のＭＢＭ。
１２４５．ＡＢＭは、Ｈｖ １４１～Ｈｖ １５０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２３０に記載のＭＢＭ。
１２４６．ＡＢＭは、Ｈｖ １５１～Ｈｖ １６０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２３０に記載のＭＢＭ。
１２４７．ＡＢＭは、Ｈｖ １６１～Ｈｖ ７０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２３０に記載のＭＢＭ。
１２４８．ＡＢＭは、Ｈｖ １７１～Ｈｖ ８０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２３０に記載のＭＢＭ。
１２４９．ＡＢＭは、Ｈｖ １８１～Ｈｖ ９０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２３０に記載のＭＢＭ。
１２５０．ＡＢＭは、Ｈｖ １９１～Ｈｖ ２００として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２３０に記載のＭＢＭ。
１２５１．ＡＢＭは、Ｈｖ ２０１～Ｈｖ ２１０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２３０に記載のＭＢＭ。
１２５２．ＡＢＭは、Ｈｖ ２１１～Ｈｖ ２２０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２３０に記載のＭＢＭ。
１２５３．ＡＢＭは、Ｈｖ ２２１～Ｈｖ ２３０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２３０に記載のＭＢＭ。
１２５４．ＡＢＭは、Ｈｖ ２３１～Ｈｖ ２４０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２３０に記載のＭＢＭ。
１２５５．ＡＢＭは、Ｈｖ ２４１～Ｈｖ ２５０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２３０に記載のＭＢＭ。
１２５６．ＡＢＭは、Ｈｖ ２５１～Ｈｖ ２６０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２３０に記載のＭＢＭ。
１２５７．ＡＢＭは、Ｈｖ ２６１～Ｈｖ ２７０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２３０に記載のＭＢＭ。
１２５８．ＡＢＭは、Ｈｖ ２７１～Ｈｖ ２８０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２３０に記載のＭＢＭ。
１２５９．ＡＢＭは、Ｈｖ ２８１～Ｈｖ ２９０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２３０に記載のＭＢＭ。
１２６０．ＡＢＭは、Ｈｖ ２９１～Ｈｖ ３００として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２３０に記載のＭＢＭ。
１２６１．ＡＢＭは、Ｈｖ ３０１～Ｈｖ ３１０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２３０に記載のＭＢＭ。
１２６２．ＡＢＭは、Ｈｖ ３１１～Ｈｖ ３２０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２３０に記載のＭＢＭ。
１２６３．ＡＢＭは、Ｈｖ ３２１～Ｈｖ ３３０として示される形態のいずれか１つから選択される形態を有する、実施形態１２３０に記載のＭＢＭ。
１２６４．各抗原結合モジュールは、他の抗原結合モジュールのそれぞれがそのそれぞれの標的に結合されると同時に、そのそれぞれの標的に結合することができる、実施形態１～１２６３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１２６５．ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及びＡＢＭ３のいずれか１つ、いずれか２つ、又は３つ全ては、異種間交差性を有する、実施形態１～１２６４のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１２６６．ＡＢＭ１は、１つ以上の非ヒト哺乳動物種においてＢＣＭＡに特異的にさらに結合する、実施形態１２６５に記載のＭＢＭ。
１２６７．ＡＢＭ２は、１つ以上の非ヒト哺乳動物種においてＴＣＲ複合体の構成要素に特異的にさらに結合する、実施形態１２６５又は実施形態１２６６に記載のＭＢＭ。
１２６８．ＡＢＭ３は、１つ以上の非ヒト哺乳動物種においてＣＤ２又はＴＡＡに特異的にさらに結合する、実施形態１２６４～１２６７のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１２６９．１つ以上の非ヒト哺乳動物種は、１つ以上の非ヒト霊長類種を含む、実施形態１２６５～１２６８のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１２７０．１つ以上の非ヒト霊長類種は、カニクイザルを（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）含む、実施形態１２６９に記載のＭＢＭ。
１２７１．１つ以上の非ヒト霊長類種は、アカゲザル（Ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ）を含む、実施形態１２６９に記載のＭＢＭ。
１２７２．１つ以上の非ヒト霊長類種は、ブタオザル（Ｍａｃａｃａ ｎｅｍｅｓｔｒｉｎａ）を含む、実施形態１２６９に記載のＭＢＭ。
１２７３．１つ以上の非ヒト哺乳動物種は、ハツカネズミ（Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ）を含む、実施形態１２６５～１２７２のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１２７４．ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及びＡＢＭ３のいずれか１つ、いずれか２つ、又は３つ全ては、異種間交差性を有さない、実施形態１～１２７３のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１２７５．Ｖｅｒｏ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＣＯＳ細胞、ＣＨＯ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＢＨＫ細胞及びＭＤＣＫＩＩ細胞から任意選択的に選択される哺乳動物宿主細胞において任意選択的に組換え技術によって作製された、実施形態１～１２７４のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１２７６．三重特異性結合分子（ＴＢＭ）である、実施形態１～１２７５のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１２７７．薬剤として使用するための実施形態１～１２７６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１２７８．ＢＣＭＡの発現に関連する疾患又は障害を治療するのに使用するための、実施形態１～１２７６のいずれか１つに記載のＭＢＭ。
１２７９．疾患又は障害は、癌を含む、実施形態１２７８に記載のＭＢＭ。
１２８０．癌は、Ｂ細胞悪性腫瘍を含む、実施形態１２７９に記載のＭＢＭ。
１２８１．Ｂ細胞悪性腫瘍は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫及び多発性骨髄腫から選択される、実施形態１２８０に記載のＭＢＭ。
１２８２．癌は、ホジキンリンパ腫である、実施形態１２７９に記載のＭＢＭ。
１２８３．ホジキンリンパ腫は、結節硬化型ホジキンリンパ腫である、実施形態１２８２に記載のＭＢＭ。
１２８４．ホジキンリンパ腫は、混合細胞型亜型ホジキンリンパ腫である、実施形態１２８２に記載のＭＢＭ。
１２８５．ホジキンリンパ腫は、リンパ球豊富型又はリンパ球優位型ホジキンリンパ腫である、実施形態１２８２に記載のＭＢＭ。
１２８６．ホジキンリンパ腫は、リンパ球枯渇型ホジキンリンパ腫である、実施形態１２８２に記載のＭＢＭ。
１２８７．癌は、非ホジキンリンパ腫である、実施形態１２７９に記載のＭＢＭ。
１２８８．非ホジキンリンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫又はＴ細胞リンパ腫である、実施形態１２８７に記載のＭＢＭ。
１２８９．非ホジキンリンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫である、実施形態１２８７に記載のＭＢＭ。

１２９０．非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔灰色帯リンパ腫（ＭＧＺＬ）、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴ型節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫又は原発性滲出液リンパ腫である、実施形態１２８７に記載のＭＢＭ。
１２９１．非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、実施形態１２９０に記載のＭＢＭ。
１２９２．非ホジキンリンパ腫は、濾胞性リンパ腫である、実施形態１２９０に記載のＭＢＭ。
１２９３．非ホジキンリンパ腫は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である、実施形態１２９０に記載のＭＢＭ。
１２９４．非ホジキンリンパ腫は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である、実施形態１２９０に記載のＭＢＭ。
１２９５．非ホジキンリンパ腫は、辺縁帯リンパ腫である、実施形態１２９０に記載のＭＢＭ。
１２９６．非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫である、実施形態１２９０に記載のＭＢＭ。
１２９７．非ホジキンリンパ腫は、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）である、実施形態１２９０に記載のＭＢＭ。
１２９８．非ホジキンリンパ腫は、有毛細胞白血病である、実施形態１２９０に記載のＭＢＭ。
１２９９．非ホジキンリンパ腫は、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫である、実施形態１２９０に記載のＭＢＭ。
１３００．非ホジキンリンパ腫は、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、実施形態１２９０に記載のＭＢＭ。
１３０１．非ホジキンリンパ腫は、縦隔灰色帯リンパ腫（ＭＧＺＬ）である、実施形態１２９０に記載のＭＢＭ。
１３０２．非ホジキンリンパ腫は、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である、実施形態１２９０に記載のＭＢＭ。
１３０３．非ホジキンリンパ腫は、ＭＡＬＴ型節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である、実施形態１２９０に記載のＭＢＭ。
１３０４．非ホジキンリンパ腫は、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である、実施形態１２９０に記載のＭＢＭ。
１３０５．非ホジキンリンパ腫は、原発性滲出液リンパ腫である、実施形態１２９０に記載のＭＢＭ。
１３０６．非ホジキンリンパ腫は、Ｔ細胞リンパ腫である、実施形態１２８７に記載のＭＢＭ。

１３０７．非ホジキンリンパ腫は、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病、血管中心性リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、腸症型腸管Ｔ細胞リンパ腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病（Ｔ－ＬＢＬ／Ｌ）又は性状不明の末梢性Ｔ細胞リンパ腫である、実施形態１３０６に記載のＭＢＭ。
１３０８．非ホジキンリンパ腫は、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）である、実施形態１３０７に記載のＭＢＭ。
１３０９．非ホジキンリンパ腫は、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病である、実施形態１３０７に記載のＭＢＭ。
１３１０．非ホジキンリンパ腫は、血管中心性リンパ腫である、実施形態１３０７に記載のＭＢＭ。
１３１１．非ホジキンリンパ腫は、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫である、実施形態１３０７に記載のＭＢＭ。
１３１２．非ホジキンリンパ腫は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫である、実施形態１３０７に記載のＭＢＭ。
１３１３．非ホジキンリンパ腫は、節外性ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫である、実施形態１３０７に記載のＭＢＭ。
１３１４．非ホジキンリンパ腫は、腸症型腸管Ｔ細胞リンパ腫である、実施形態１３０７に記載のＭＢＭ。
１３１５．非ホジキンリンパ腫は、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病（Ｔ－ＬＢＬ／Ｌ）である、実施形態１３０７に記載のＭＢＭ。
１３１６．非ホジキンリンパ腫は、性状不明の末梢性Ｔ細胞リンパ腫である、実施形態１３０７に記載のＭＢＭ。
１３１７．癌は、多発性骨髄腫である、実施形態１２７９に記載のＭＢＭ。
１３１８．癌は、形質細胞様樹状細胞腫瘍である、実施形態１２７９に記載のＭＢＭ。
１３１９．癌は、白血病を含む、実施形態１２７９に記載のＭＢＭ。

１３２０．白血病は、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（「ＢＡＬＬ」）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（「ＴＡＬＬ」）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（Ｂ－ＰＬＬ）、有毛細胞白血病、形質細胞腫／骨髄腫、前駆Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫（ＰＢ－ＬＢＬ／Ｌ）、大型顆粒リンパ球白血病、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病（Ｔ－ＬＢＬ／Ｌ）、Ｔ細胞慢性リンパ性白血病／前リンパ球性白血病（Ｔ－ＣＬＬ／ＰＬＬ）である、実施形態１３１９に記載のＭＢＭ。
１３２１．白血病は、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（「ＢＡＬＬ」）である、実施形態１３２０に記載のＭＢＭ。
１３２２．白血病は、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（「ＴＡＬＬ」）である、実施形態１３２０に記載のＭＢＭ。
１３２３．白血病は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）である、実施形態１３２０に記載のＭＢＭ。
１３２４．白血病は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である、実施形態１３２０に記載のＭＢＭ。
１３２５．白血病は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、実施形態１３２０に記載のＭＢＭ。
１３２６．白血病は、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）である、実施形態１３２０に記載のＭＢＭ。
１３２７．白血病は、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（Ｂ－ＰＬＬ）である、実施形態１３２０に記載のＭＢＭ。
１３２８．白血病は、有毛細胞白血病である、実施形態１３２０に記載のＭＢＭ。
１３２９．白血病は、形質細胞腫／骨髄腫である、実施形態１３２０に記載のＭＢＭ。
１３３０．白血病は、前駆Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫（ＰＢ－ＬＢＬ／Ｌ）である、実施形態１３２０に記載のＭＢＭ。
１３３１．白血病は、大型顆粒リンパ球白血病である、実施形態１３２０に記載のＭＢＭ。
１３３２．白血病は、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病（Ｔ－ＬＢＬ／Ｌ）である、実施形態１３２０に記載のＭＢＭ。
１３３３．白血病は、Ｔ細胞慢性リンパ性白血病／前リンパ球性白血病（Ｔ－ＣＬＬ／ＰＬＬ）である、実施形態１３２０に記載のＭＢＭ。
１３３４．癌は、脳腫瘍である、実施形態１２７９に記載のＭＢＭ。
１３３５．脳腫瘍は、星細胞腫又は膠芽細胞腫である、実施形態１３３４に記載のＭＢＭ。
１３３６．脳腫瘍は、星細胞腫である、実施形態１３３５に記載のＭＢＭ。
１３３７．脳腫瘍は、膠芽細胞腫である、実施形態１３３５に記載のＭＢＭ。
１３３８．癌は、前立腺癌である、実施形態１２７９に記載のＭＢＭ。
１３３９．前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌である、実施形態１３３８に記載のＭＢＭ。
１３４０．前立腺癌は、治療抵抗性前立腺癌である、実施形態１３３８に記載のＭＢＭ。
１３４１．前立腺癌は、転移性前立腺癌である、実施形態１３３８に記載のＭＢＭ。
１３４２．癌は、膵臓癌である、実施形態１２７９に記載のＭＢＭ。
１３４３．癌は、肺癌である、実施形態１２７９に記載のＭＢＭ。
１３４４．疾患又は障害は、形質細胞腫を含む、実施形態１２７８に記載のＭＢＭ。
１３４５．形質細胞腫は、くすぶり型多発性骨髄腫（ＳＭＭ）又は意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）を含む、実施形態１３４４に記載のＭＢＭ。
１３４６．形質細胞腫は、くすぶり型多発性骨髄腫（ＳＭＭ）を含む、実施形態１３４５に記載のＭＢＭ。
１３４７．形質細胞腫は、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）を含む、実施形態１３４５に記載のＭＢＭ。
１３４８．疾患又は障害は、形質細胞腫を含む、実施形態１２７８に記載のＭＢＭ。
１３４９．形質細胞腫は、形質細胞悪液質、孤立性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、髄外性形質細胞腫又は多発性形質細胞腫である、実施形態１３４８に記載のＭＢＭ。
１３５０．形質細胞腫は、形質細胞悪液質である、実施形態１３４８に記載のＭＢＭ。
１３５１．形質細胞腫は、孤立性骨髄腫である、実施形態１３４８に記載のＭＢＭ。
１３５２．形質細胞腫は、孤立性形質細胞腫である、実施形態１３４８に記載のＭＢＭ。
１３５３．形質細胞腫は、髄外性形質細胞腫である、実施形態１３４８に記載のＭＢＭ。
１３５４．形質細胞腫は、多発性形質細胞腫である、実施形態１３４８に記載のＭＢＭ。
１３５５．疾患又は障害は、全身性アミロイド軽鎖アミロイド症を含む、実施形態１２７８に記載のＭＢＭ。
１３５６．疾患又は障害は、ＰＯＥＭＳ症候群を含む、実施形態１２７８に記載のＭＢＭ。
１３５７．疾患又は障害は、感染症である、実施形態１２７８に記載のＭＢＭ。
１３５８．感染症は、ウイルス感染症である、実施形態１３５７に記載のＭＢＭ。
１３５９．ウイルス感染症は、ＨＩＶ感染である、実施形態１３５８に記載のＭＢＭ。
１３６０．感染症は、真菌感染症である、実施形態１３５７に記載のＭＢＭ。
１３６１．真菌感染症は、Ｃ．ネオフォルマンス（Ｃ．ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）感染である、実施形態１３６０に記載のＭＢＭ。
１３６２．疾患又は障害は、自己免疫疾患である、実施形態１２７８に記載のＭＢＭ。

１３６３．自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、強皮症、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性特発性関節炎、移植片対宿主病、皮膚筋炎、１型糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、セリアック病、クローン病、悪性貧血、尋常性天疱瘡、白斑、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、巨細胞性動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症（ＭＳ）（例えば、再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ））、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、水疱性類天疱瘡、潰瘍性大腸炎、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、抗リン脂質抗体症候群、ナルコレプシー、サルコイドーシス及びウェゲナー肉芽腫症から選択される、実施形態１３６２に記載のＭＢＭ。
１３６４．自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である、実施形態１３６２に記載のＭＢＭ。
１３６５．自己免疫疾患は、シェーグレン症候群である、実施形態１３６２に記載のＭＢＭ。
１３６６．自己免疫疾患は、強皮症である、実施形態１３６２に記載のＭＢＭ。
１３６７．自己免疫疾患は、関節リウマチ（ＲＡ）である、実施形態１３６２に記載のＭＢＭ。
１３６８．自己免疫疾患は、若年性特発性関節炎である、実施形態１３６２に記載のＭＢＭ。
１３６９．自己免疫疾患は、移植片対宿主病である、実施形態１３６２に記載のＭＢＭ。
１３７０．自己免疫疾患は、皮膚筋炎である、実施形態１３６２に記載のＭＢＭ。
１３７１．自己免疫疾患は、１型糖尿病である、実施形態１３６２に記載のＭＢＭ。
１３７２．自己免疫疾患は、橋本甲状腺炎である、実施形態１３６２に記載のＭＢＭ。
１３７３．自己免疫疾患は、グレーブス病である、実施形態１３６２に記載のＭＢＭ。
１３７４．自己免疫疾患は、アジソン病である、実施形態１３６２に記載のＭＢＭ。
１３７５．自己免疫疾患は、セリアック病である、実施形態１３６２に記載のＭＢＭ。
１３７６．自己免疫疾患は、クローン病である、実施形態１３６２に記載のＭＢＭ。
１３７７．自己免疫疾患は、悪性貧血である、実施形態１３６２に記載のＭＢＭ。
１３７８．自己免疫疾患は、尋常性天疱瘡である、実施形態１３６２に記載のＭＢＭ。
１３７９．自己免疫疾患は、白斑である、実施形態１３６２に記載のＭＢＭ。
１３８０．自己免疫疾患は、自己免疫性溶血性貧血である、実施形態１３６２に記載のＭＢＭ。
１３８１．自己免疫疾患は、特発性血小板減少性紫斑病である、実施形態１３６２に記載のＭＢＭ。
１３８２．自己免疫疾患は、巨細胞性動脈炎である、実施形態１３６２に記載のＭＢＭ。
１３８３．自己免疫疾患は、重症筋無力症である、実施形態１３６２に記載のＭＢＭ。
１３８４．自己免疫疾患は、多発性硬化症（ＭＳ）である、実施形態１３６２に記載のＭＢＭ。
１３８５．ＭＳは、再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）である、実施形態１３６２に記載のＭＢＭ。
１３８６．自己免疫疾患は、糸球体腎炎である、実施形態１３６２に記載のＭＢＭ。
１３８７．自己免疫疾患は、グッドパスチャー症候群である、実施形態１３６２に記載のＭＢＭ。
１３８８．自己免疫疾患は、水疱性類天疱瘡である、実施形態１３６２に記載のＭＢＭ。
１３８９．自己免疫疾患は、潰瘍性大腸炎である、実施形態１３６２に記載のＭＢＭ。
１３９０．自己免疫疾患は、ギラン・バレー症候群である、実施形態１３６２に記載のＭＢＭ。
１３９１．自己免疫疾患は、慢性炎症性脱髄性多発神経炎である、実施形態１３６２に記載のＭＢＭ。
１３９２．自己免疫疾患は、抗リン脂質抗体症候群である、実施形態１３６２に記載のＭＢＭ。
１３９３．自己免疫疾患は、ナルコレプシーである、実施形態１３６２に記載のＭＢＭ。
１３９４．自己免疫疾患は、サルコイドーシスである、実施形態１３６２に記載のＭＢＭ。
１３９５．自己免疫疾患は、ウェゲナー肉芽腫症である、実施形態１３６２に記載のＭＢＭ。
１３９６．実施形態１～１２７６のいずれか１つに記載のＭＢＭ及び薬剤、任意選択的に、治療剤、診断薬、マスキング部分、切断可能な部分又はそれらの任意の組合せを含むコンジュゲート。
１３９７．薬剤は、細胞傷害性薬剤又は細胞増殖抑制性薬剤である、実施形態１３９６に記載のコンジュゲート。
１３９８．薬剤は、第７．１０節に記載される薬剤のいずれか１つである、実施形態１３９７に記載のコンジュゲート。
１３９９．薬剤は、第７．１０．１節に記載される薬剤のいずれか１つである、実施形態１３９７又は１３９８に記載のコンジュゲート。
１４００．ＭＢＭは、放射性核種にコンジュゲートされる、実施形態１３９６～１３９９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４０１．ＭＢＭは、アルキル化剤にコンジュゲートされる、実施形態１３９６～１３９９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４０２．ＭＢＭは、任意選択的に、トポイソメラーゼＩ阻害剤又はトポイソメラーゼＩＩ阻害剤であるトポイソメラーゼ阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１３９６～１３９９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４０３．ＭＢＭは、ＤＮＡ損傷剤にコンジュゲートされる、実施形態８５１～８５４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４０４．ＭＢＭは、ＤＮＡ挿入剤、任意選択的に小溝結合剤などの溝結合剤にコンジュゲートされる、実施形態１３９６～１３９９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４０５．ＭＢＭは、ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝抵抗物質にコンジュゲートされる、実施形態１３９６～１３９９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４０６．ＭＢＭは、キナーゼ阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１３９６～１３９９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４０７．ＭＢＭは、タンパク質合成阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１３９６～１３９９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４０８．ＭＢＭは、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１３９６～１３９９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４０９．ＭＢＭは、任意選択的に、ミトコンドリアにおけるホスホリル移動反応の阻害剤であるミトコンドリア阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１３９６～１３９９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４１０．ＭＢＭは、抗有糸分裂剤にコンジュゲートされる、実施形態１３９６～１３９９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４１１．ＭＢＭは、マイタンシノイドにコンジュゲートされる、実施形態１３９６～１３９９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４１２．ＭＢＭは、キネシン阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１３９６～１３９９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４１３．ＭＢＭは、キネシン様タンパク質ＫＩＦ１１阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１３９６～１３９９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４１４．ＭＢＭは、Ｖ－ＡＴＰアーゼ（液胞型Ｈ＋ －ＡＴＰアーゼ）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１３９６～１３９９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４１５．ＭＢＭは、アポトーシス促進剤にコンジュゲートされる、実施形態１３９６～１３９９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４１６．ＭＢＭは、Ｂｃｌ２（Ｂ細胞リンパ腫２）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１３９６～１３９９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４１７．ＭＢＭは、ＭＣＬ１（骨髄細胞白血病１）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１３９６～１３９９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４１８．ＭＢＭは、ＨＳＰ９０（熱ショックタンパク質９０）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１３９６～１３９９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４１９．ＭＢＭは、ＩＡＰ（アポトーシスの阻害剤）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１３９６～１３９９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４２０．ＭＢＭは、ｍＴＯＲ（ラパマイシンの機構的標的）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１３９６～１３９９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４２１．ＭＢＭは、微小管安定剤にコンジュゲートされる、実施形態１３９６～１３９９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４２２．ＭＢＭは、微小管不安定化剤にコンジュゲートされる、実施形態１３９６～１３９９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４２３．ＭＢＭは、オーリスタチンにコンジュゲートされる、実施形態１３９６～１３９９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４２４．ＭＢＭは、ドラスタチンにコンジュゲートされる、実施形態１３９６～１３９９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４２５．ＭＢＭは、ＭｅｔＡＰ（メチオニンアミノペプチダーゼ）にコンジュゲートされる、実施形態１３９６～１３９９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４２６．ＭＢＭは、ＣＲＭ１（染色体維持１）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１３９６～１３９９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４２７．ＭＢＭは、ＤＰＰＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１３９６～１３９９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４２８．ＭＢＭは、プロテアソーム阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１３９６～１３９９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４２９．ＭＢＭは、タンパク質合成阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１３９６～１３９９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４３０．ＭＢＭは、ＣＤＫ２（サイクリン依存性キナーゼ２）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１３９６～１３９９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４３１．ＭＢＭは、ＣＤＫ９（サイクリン依存性キナーゼ９）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１３９６～１３９９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４３２．ＭＢＭは、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１３９６～１３９９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４３３．ＭＢＭは、ＤＨＦＲ（ジヒドロ葉酸レダクターゼ）阻害剤にコンジュゲートされる、実施形態１３９６～１３９９のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４３４．薬剤は、任意選択的に、切断性リンカー又は非切断性リンカー、例えば第７．１０．２節に記載されるリンカーであるリンカーでＭＢＭに結合される、実施形態１３９６～１４３３のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４３５．細胞傷害性薬剤又は細胞増殖抑制性薬剤は、セクション７．１０．２に記載されたリンカーを介してＭＢＭにコンジュゲートされる、実施形態１３９６～１４３４のいずれか１つに記載のコンジュゲート。
１４３６．実施形態１～１３９５のいずれか１つに記載の複数のＭＢＭ分子又は実施形態１３９６～１４３５のいずれか１つに記載の複数のコンジュゲート分子を含むＭＢＭの製剤であって、任意選択的に、この複数は、少なくとも１００、少なくとも１，０００、少なくとも１０，０００又は少なくとも１００，０００のＭＢＭ分子又はコンジュゲート分子を含む、製剤。
１４３７．製剤中のＭＢＭ分子の少なくとも５０％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１４３６に記載の製剤。
１４３８．製剤中のＭＢＭ分子の少なくとも６０％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１４３６に記載の製剤。
１４３９．製剤中のＭＢＭ分子の少なくとも７０％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１４３６に記載の製剤。
１４４０．製剤中のＭＢＭ分子の少なくとも８０％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１４３６に記載の製剤。
１４４１．製剤中のＭＢＭ分子の少なくとも９０％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１４３６に記載の製剤。
１４４２．製剤中のＭＢＭ分子の少なくとも９５％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１４３６に記載の製剤。
１４４３．製剤中のＭＢＭ分子の少なくとも９７％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１４３６に記載の製剤。
１４４４．製剤中のＭＢＭ分子の少なくとも９８％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１４３６に記載の製剤。
１４４５．製剤中のＭＢＭ分子の少なくとも９９％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１４３６に記載の製剤。
１４４６．製剤中のＭＢＭ分子の５０％～９５％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１４３６に記載の製剤。
１４４７．製剤中のＭＢＭ分子の５０％～８０％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１４３６に記載の製剤。
１４４８．製剤中のＭＢＭ分子の５０％～７０％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１４３６に記載の製剤。
１４４９．製剤中のＭＢＭ分子の６０％～９５％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１４３６に記載の製剤。
１４５０．製剤中のＭＢＭ分子の６０％～８０％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１４３６に記載の製剤。
１４５１．製剤中のＭＢＭ分子の６０％～７０％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１４３６に記載の製剤。
１４５２．製剤中のＭＢＭ分子の７０％～９５％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１４３６に記載の製剤。
１４５３．製剤中のＭＢＭ分子の７０％～８０％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１４３６に記載の製剤。
１４５４．製剤中のＭＢＭ分子の８０％～９５％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１４３６に記載の製剤。
１４５５．製剤中のＭＢＭ分子の９５％～９９％は、同じ一次アミノ酸配列を有する、実施形態１４３６に記載の製剤。
１４５６．製剤中のＭＢＭ分子の少なくとも５０％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１４３６～１４５５のいずれか１つに記載の製剤。
１４５７．製剤中のＭＢＭ分子の少なくとも６０％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１４３６～１４５５のいずれか１つに記載の製剤。
１４５８．製剤中のＭＢＭ分子の少なくとも７０％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１４３６～１４５５のいずれか１つに記載の製剤。
１４５９．製剤中のＭＢＭ分子の少なくとも８０％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１４３６～１４５５のいずれか１つに記載の製剤。
１４６０．製剤中のＭＢＭ分子の少なくとも９０％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１４３６～１４５５のいずれか１つに記載の製剤。
１４６１．製剤中のＭＢＭ分子の少なくとも９５％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１４３６～１４５５のいずれか１つに記載の製剤。
１４６２．製剤中のＭＢＭ分子の少なくとも９７％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１４３６～１４５５のいずれか１つに記載の製剤。
１４６３．製剤中のＭＢＭ分子の少なくとも９８％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１４３６～１４５５のいずれか１つに記載の製剤。
１４６４．製剤中のＭＢＭ分子の少なくとも９９％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１４３６～１４５５のいずれか１つに記載の製剤。
１４６５．製剤中のＭＢＭ分子の５０％～９５％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１４３６～１４５５のいずれか１つに記載の製剤。
１４６６．製剤中のＭＢＭ分子の５０％～８０％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１４３６～１４５５のいずれか１つに記載の製剤。
１４６７．製剤中のＭＢＭ分子の５０％～７０％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１４３６～１４５５のいずれか１つに記載の製剤。
１４６８．製剤中のＭＢＭ分子の６０％～９５％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１４３６～１４５５のいずれか１つに記載の製剤。
１４６９．製剤中のＭＢＭ分子の６０％～８０％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１４３６～１４５５のいずれか１つに記載の製剤。
１４７０．製剤中のＭＢＭ分子の６０％～７０％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１４３６～１４５５のいずれか１つに記載の製剤。
１４７１．製剤中のＭＢＭ分子の７０％～９５％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１４３６～１４５５のいずれか１つに記載の製剤。
１４７２．製剤中のＭＢＭ分子の７０％～８０％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１４３６～１４５５のいずれか１つに記載の製剤。
１４７３．製剤中のＭＢＭ分子の８０％～９５％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１４３６～１４５５のいずれか１つに記載の製剤。
１４７４．製剤中のＭＢＭ分子の９５％～９９％は、同じ鎖間架橋を有する、実施形態１４３６～１４５５のいずれか１つに記載の製剤。
１４７５．製剤中のＭＢＭ分子の少なくとも５０％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１４３６～１４７４のいずれか１つに記載の製剤。
１４７６．製剤中のＭＢＭ分子の少なくとも６０％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１４３６～１４７４のいずれか１つに記載の製剤。
１４７７．製剤中のＭＢＭ分子の少なくとも７０％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１４３６～１４７４のいずれか１つに記載の製剤。
１４７８．製剤中のＭＢＭ分子の少なくとも８０％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１４３６～１４７４のいずれか１つに記載の製剤。
１４７９．製剤中のＭＢＭ分子の少なくとも９０％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１４３６～１４７４のいずれか１つに記載の製剤。
１４８０．製剤中のＭＢＭ分子の少なくとも９５％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１４３６～１４７４のいずれか１つに記載の製剤。
１４８１．製剤中のＭＢＭ分子の少なくとも９７％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１４３６～１４７４のいずれか１つに記載の製剤。
１４８２．製剤中のＭＢＭ分子の少なくとも９８％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１４３６～１４７４のいずれか１つに記載の製剤。
１４８３．製剤中のＭＢＭ分子の少なくとも９９％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１４３６～１４７４のいずれか１つに記載の製剤。
１４８４．製剤中のＭＢＭ分子の５０％～９５％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１４３６～１４７４のいずれか１つに記載の製剤。
１４８５．製剤中のＭＢＭ分子の５０％～８０％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１４３６～１４７４のいずれか１つに記載の製剤。
１４８６．製剤中のＭＢＭ分子の５０％～７０％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１４３６～１４７４のいずれか１つに記載の製剤。
１４８７．製剤中のＭＢＭ分子の６０％～９５％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１４３６～１４７４のいずれか１つに記載の製剤。
１４８８．製剤中のＭＢＭ分子の６０％～８０％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１４３６～１４７４のいずれか１つに記載の製剤。
１４８９．製剤中のＭＢＭ分子の６０％～７０％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１４３６～１４７４のいずれか１つに記載の製剤。
１４９０．製剤中のＭＢＭ分子の７０％～９５％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１４３６～１４７４のいずれか１つに記載の製剤。
１４９１．製剤中のＭＢＭ分子の７０％～８０％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１４３６～１４７４のいずれか１つに記載の製剤。
１４９２．製剤中のＭＢＭ分子の８０％～９５％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１４３６～１４７４のいずれか１つに記載の製剤。
１４９３．製剤中のＭＢＭ分子の９５％～９９％は、同じＡＢＭ１：ＡＢＭ２：ＡＢＭ３比を有する、実施形態１４３６～１４７４のいずれか１つに記載の製剤。
１４９４．実施形態１～１２７６のいずれか１つに記載のＭＢＭ、実施形態１３９６～１４３５のいずれか１つに記載のコンジュゲート又は実施形態１４３６～１４９３のいずれか１つに記載の製剤及び賦形剤を含む医薬組成物。
１４９５．ＢＣＭＡの発現に関連する疾患又は障害に罹患した対象を治療する方法であって、有効量の、実施形態１～１３９５のいずれか１つに記載のＭＢＭ、実施形態１３９６～１４３５のいずれか１つに記載のコンジュゲート、実施形態１４３６～１４９３のいずれか１つに記載の製剤又は実施形態１４９４に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法。
１４９６．疾患又は障害は、癌を含む、実施形態１４９５に記載の方法。
１４９７．癌は、Ｂ細胞悪性腫瘍を含む、実施形態１４９６に記載の方法。
１４９８．ＭＢＭがＴＡＡに特異的に結合するＭＢＭである場合、Ｂ細胞悪性腫瘍は、ＢＣＭＡ及びＴＡＡの両方を発現する癌性Ｂ細胞を含む、実施形態１４９７に記載の方法。
１４９９．ＭＢＭがＴＡＡに特異的に結合するＭＢＭである場合、Ｂ細胞悪性腫瘍は、ＢＣＭＡを発現するがＴＡＡを発現しない癌性Ｂ細胞、及びＴＡＡを発現するがＢＣＭＡを発現しない癌性Ｂ細胞を含む、実施形態１４９７に記載の方法。
１５００．Ｂ細胞悪性腫瘍は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫及び多発性骨髄腫から選択される、実施形態１４９７～１４９９のいずれか１つに記載の方法。
１５０１．癌は、ホジキンリンパ腫である、実施形態１４９６に記載の方法。
１５０２．ホジキンリンパ腫は、結節硬化型ホジキンリンパ腫である、実施形態１５０１に記載の方法。
１５０３．ホジキンリンパ腫は、混合細胞型亜型ホジキンリンパ腫である、実施形態１５０１に記載の方法。
１５０４．ホジキンリンパ腫は、リンパ球豊富型又はリンパ球優位型ホジキンリンパ腫である、実施形態１５０１に記載の方法。
１５０５．ホジキンリンパ腫は、リンパ球枯渇型ホジキンリンパ腫である、実施形態１５０１に記載の方法。
１５０６．癌は、非ホジキンリンパ腫である、実施形態１４９６に記載の方法。
１５０７．非ホジキンリンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫又はＴ細胞リンパ腫である、実施形態１５０６に記載の方法。
１５０８．非ホジキンリンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫である、実施形態１５０７に記載の方法。
１５０９．非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔灰色帯リンパ腫（ＭＧＺＬ）、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴ型節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫又は原発性滲出液リンパ腫である、実施形態１５０８に記載の方法。
１５１０．非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、実施形態１５０９に記載の方法。
１５１１．非ホジキンリンパ腫は、濾胞性リンパ腫である、実施形態１５０９に記載の方法。
１５１２．非ホジキンリンパ腫は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である、実施形態１５０９に記載の方法。
１５１３．非ホジキンリンパ腫は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である、実施形態１５０９に記載の方法。
１５１４．非ホジキンリンパ腫は、辺縁帯リンパ腫である、実施形態１５０９に記載の方法。
１５１５．非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫である、実施形態１５０９に記載の方法。
１５１６．非ホジキンリンパ腫は、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）である、実施形態１５０９に記載の方法。
１５１７．非ホジキンリンパ腫は、有毛細胞白血病である、実施形態１５０９に記載の方法。
１５１８．非ホジキンリンパ腫は、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫である、実施形態１５０９に記載の方法。
１５１９．非ホジキンリンパ腫は、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である、実施形態１５０９に記載の方法。
１５２０．非ホジキンリンパ腫は、縦隔灰色帯リンパ腫（ＭＧＺＬ）である、実施形態１５０９に記載の方法。
１５２１．非ホジキンリンパ腫は、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である、実施形態１５０９に記載の方法。
１５２２．非ホジキンリンパ腫は、ＭＡＬＴ型節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である、実施形態１５０９に記載の方法。
１５２３．非ホジキンリンパ腫は、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である、実施形態１５０９に記載の方法。
１５２４．非ホジキンリンパ腫は、原発性滲出液リンパ腫である、実施形態１５０９に記載の方法。
１５２５．非ホジキンリンパ腫は、Ｔ細胞リンパ腫である、実施形態１５０７に記載の方法。
１５２６．非ホジキンリンパ腫は、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病、血管中心性リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、腸症型腸管Ｔ細胞リンパ腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病（Ｔ－ＬＢＬ／Ｌ）又は性状不明の末梢性Ｔ細胞リンパ腫である、実施形態１５２５に記載の方法。
１５２７．非ホジキンリンパ腫は、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）である、実施形態１５２６に記載の方法。
１５２８．非ホジキンリンパ腫は、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病である、実施形態１５２６に記載の方法。
１５２９．非ホジキンリンパ腫は、血管中心性リンパ腫である、実施形態１５２６に記載の方法。
１５３０．非ホジキンリンパ腫は、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫である、実施形態１５２６に記載の方法。
１５３１．非ホジキンリンパ腫は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫である、実施形態１５２６に記載の方法。
１５３２．非ホジキンリンパ腫は、節外性ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫である、実施形態１５２６に記載の方法。
１５３３．非ホジキンリンパ腫は、腸症型腸管Ｔ細胞リンパ腫である、実施形態１５２６に記載の方法。
１５３４．非ホジキンリンパ腫は、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病（Ｔ－ＬＢＬ／Ｌ）である、実施形態１５２６に記載の方法。
１５３５．非ホジキンリンパ腫は、性状不明の末梢性Ｔ細胞リンパ腫である、実施形態１５２６に記載の方法。
１５３６．癌は、多発性骨髄腫である、実施形態１４９６に記載の方法。
１５３７．癌は、形質細胞様樹状細胞腫瘍である、実施形態１４９６に記載の方法。
１５３８．癌は、白血病を含む、実施形態１４９６に記載の方法。
１５３９．白血病は、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（「ＢＡＬＬ」）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（「ＴＡＬＬ」）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（Ｂ－ＰＬＬ）、有毛細胞白血病、形質細胞腫／骨髄腫、前駆Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫（ＰＢ－ＬＢＬ／Ｌ）、大型顆粒リンパ球白血病、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病（Ｔ－ＬＢＬ／Ｌ）、Ｔ細胞慢性リンパ性白血病／前リンパ球性白血病（Ｔ－ＣＬＬ／ＰＬＬ）である、実施形態１５３８に記載の方法。
１５４０．白血病は、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（「ＢＡＬＬ」）である、実施形態１５３８に記載の方法。
１５４１．白血病は、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（「ＴＡＬＬ」）である、実施形態１５３８に記載の方法。
１５４２．白血病は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）である、実施形態１５３８に記載の方法。
１５４３．白血病は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である、実施形態１５３８に記載の方法。
１５４４．白血病は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、実施形態１５３８に記載の方法。
１５４５．白血病は、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）である、実施形態１５３８に記載の方法。
１５４６．白血病は、Ｂ細胞前リンパ球性白血病（Ｂ－ＰＬＬ）である、実施形態１５３８に記載の方法。
１５４７．白血病は、有毛細胞白血病である、実施形態１５３８に記載の方法。
１５４８．白血病は、形質細胞腫／骨髄腫である、実施形態１５３８に記載の方法。
１５４９．白血病は、前駆Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫（ＰＢ－ＬＢＬ／Ｌ）である、実施形態１５３８に記載の方法。
１５５０．白血病は、大型顆粒リンパ球白血病である、実施形態１５３８に記載の方法。
１５５１．白血病は、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病（Ｔ－ＬＢＬ／Ｌ）である、実施形態１５３８に記載の方法。
１５５２．白血病は、Ｔ細胞慢性リンパ性白血病／前リンパ球性白血病（Ｔ－ＣＬＬ／ＰＬＬ）である、実施形態１５３８に記載の方法。
１５５３．癌は、脳腫瘍である、実施形態１４９６に記載の方法。
１５５４．脳腫瘍は、星細胞腫又は膠芽細胞腫である、実施形態１５５３に記載の方法。
１５５５．脳腫瘍は、星細胞腫である、実施形態１５５４に記載の方法。
１５５６．脳腫瘍は、膠芽細胞腫である、実施形態１５５４に記載の方法。
１５５７．癌は、前立腺癌である、実施形態１４９６に記載の方法。
１５５８．前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌である、実施形態１５５７に記載の方法。
１５５９．前立腺癌は、治療抵抗性前立腺癌である、実施形態１５５７に記載の方法。
１５６０．前立腺癌は、転移性前立腺癌である、実施形態１５５７に記載の方法。
１５６１．癌は、膵臓癌である、実施形態１４９６に記載の方法。
１５６２．癌は、肺癌である、実施形態１４９６に記載の方法。
１５６３．疾患又は障害は、形質細胞腫を含む、実施形態１４９６に記載の方法。
１５６４．形質細胞腫は、くすぶり型多発性骨髄腫（ＳＭＭ）又は意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）を含む、実施形態１５６３に記載の方法。
１５６５．形質細胞腫は、くすぶり型多発性骨髄腫（ＳＭＭ）を含む、実施形態１５６４に記載の方法。
１５６６．形質細胞腫は、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）を含む、実施形態１５６４に記載の方法。
１５６７．疾患又は障害は、形質細胞腫を含む、実施形態１４９５に記載の方法。
１５６８．形質細胞腫は、形質細胞悪液質、孤立性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、髄外性形質細胞腫又は多発性形質細胞腫である、実施形態１５６７に記載の方法。
１５６９．形質細胞腫は、形質細胞悪液質である、実施形態１５６７に記載の方法。
１５７０．形質細胞腫は、孤立性骨髄腫である、実施形態１５６７に記載の方法。
１５７１．形質細胞腫は、孤立性形質細胞腫である、実施形態１５６７に記載の方法。
１５７２．形質細胞腫は、髄外性形質細胞腫である、実施形態１５６７に記載の方法。
１５７３．形質細胞腫は、多発性形質細胞腫である、実施形態１５６７に記載の方法。
１５７４．疾患又は障害は、全身性アミロイド軽鎖アミロイド症を含む、実施形態１４９５に記載の方法。
１５７５．疾患又は障害は、ＰＯＥＭＳ症候群を含む、実施形態１４９５に記載の方法。
１５７６．少なくとも１つの追加的な薬剤を対象に投与することをさらに含む、実施形態１４９５～１５３７のいずれか１つに記載の方法。
１５７７．追加的な薬剤は、化学療法剤である、実施形態１５７６に記載の方法。
１５７８．追加的な薬剤は、アントラサイクリンである、実施形態１５７６又は実施形態１５７７に記載の方法。
１５７９．追加的な薬剤は、ビンカアルカロイドである、実施形態１５７６又は実施形態１５７７に記載の方法。
１５８０．追加的な薬剤は、アルキル化剤である、実施形態１５７６又は実施形態１５７７に記載の方法。
１５８１．追加的な薬剤は、免疫細胞抗体である、実施形態１５７６又は実施形態１５７７に記載の方法。
１５８２．追加的な薬剤は、代謝拮抗物質である、実施形態１５７６又は実施形態１５７７に記載の方法。
１５８３．追加的な薬剤は、アデノシンデアミナーゼ阻害剤である、実施形態１５７６又は実施形態１５７７に記載の方法。
１５８４．追加的な薬剤は、ｍＴＯＲ阻害剤である、実施形態１５７６又は実施形態１５７７に記載の方法。
１５８５．追加的な薬剤は、ＴＮＦＲグルココルチコイド誘発性ＴＮＦＲ関連タンパク質（ＧＩＴＲ）アゴニストである、実施形態１５７６又は実施形態１５７７に記載の方法。
１５８６．追加的な薬剤は、プロテアソーム阻害剤である、実施形態１５７６又は実施形態１５７７に記載の方法。
１５８７．追加的な薬剤は、ＢＨ３模倣体である、実施形態１５７６又は実施形態１５７７に記載の方法。
１５８８．追加的な薬剤は、サイトカインである、実施形態１５７６又は実施形態１５７７に記載の方法。
１５８９．追加的な薬剤は、癌細胞からのＢＣＭＡの流出及び／又は、ＭＢＭがＴＡＡに特異的に結合する場合、癌細胞からのＴＡＡの流出を防ぐか又は遅らせる、実施形態１５７６又は実施形態１５７７に記載の方法。
１５９０．追加的な薬剤は、ＡＤＡＭ１０阻害剤及び／又はＡＤＡＭ１７阻害剤を含む、実施形態１５８９に記載の方法。
１５９１．追加的な薬剤は、ホスホリパーゼ阻害剤を含む、実施形態１５８９に記載の方法。
１５９２．追加的な薬剤は、γセクレターゼ阻害剤である、実施形態１５７６又は実施形態１５７７に記載の方法。
１５９３．追加的な薬剤は、免疫調節剤である、実施形態１５７６又は実施形態１５７７に記載の方法。
１５９４．追加的な薬剤は、サリドマイド誘導体である、実施形態１５７６又は実施形態１５７７に記載の方法。
１５９５．追加的な薬剤は、ＥＧＦＲ阻害剤である、実施形態１５７６又は実施形態１５７７に記載の方法。
１５９６．追加的な薬剤は、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニストである、実施形態１５７６又は実施形態１５７７に記載の方法。
１５９７．追加的な薬剤は、ＣＤ２０阻害剤である、実施形態１５７６又は実施形態１５７７に記載の方法。
１５９８．追加的な薬剤は、ＣＤ２２阻害剤である、実施形態１５７６又は実施形態１５７７に記載の方法。
１５９９．追加的な薬剤は、ＦＣＲＬ２阻害剤である、実施形態１５７６又は実施形態１５７７に記載の方法。
１６００．追加的な薬剤は、ＦＣＲＬ５阻害剤である、実施形態１５７６又は実施形態１５７７に記載の方法。
１６０１．追加的な薬剤は、ＩＬ－１５／ＩＬ１５－Ｒａ複合体である、実施形態１５７６又は実施形態１５７７に記載の方法。
１６０２．追加的な薬剤は、ＰＤ－１阻害剤である、実施形態１５７６又は実施形態１５７７に記載の方法。
１６０３．追加的な薬剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤である、実施形態１５７６又は実施形態１５７７に記載の方法。
１６０４．追加的な薬剤は、ＬＡＧ－３阻害剤である、実施形態１５７６又は実施形態１５７７に記載の方法。
１６０５．追加的な薬剤は、ＴＩＭ－３阻害剤である、実施形態１５７６又は実施形態１５７７に記載の方法。
１６０６．追加的な薬剤は、ＴＧＦ－β阻害剤である、実施形態１５７６又は実施形態１５７７に記載の方法。
１６０７．追加的な薬剤は、ＣＤ７３阻害剤である、実施形態１５７６又は実施形態１５７７に記載の方法。
１６０８．追加的な薬剤は、ＩＬ－１７阻害剤である、実施形態１５７６又は実施形態１５７７に記載の方法。
１６０９．追加的な薬剤は、ＣＤ３２Ｂ阻害剤である、実施形態１５７６又は実施形態１５７７に記載の方法。
１６１０．追加的な薬剤は、表１８に列挙されるものから選択される薬剤である、実施形態１５７６又は実施形態１５７７に記載の方法。
１６１１．追加的な薬剤は、ＣＤ３に結合するＭＢＭの投与に関連する副作用を軽減又は改善する薬剤である、実施形態１５７６に記載の方法。
１６１２．追加的な薬剤は、Ｂｅｎａｄｒｙｌ及びＴｙｌｅｎｏｌ、昇圧剤（例えば、ノルエピネフリン、ドーパミン、フェニレフリン、エピネフリン、バソプレシン又はそれらの任意の組合せ）、解熱剤又は鎮痛剤と組み合わせて、ステロイド（例えば、コルチコステロイド）、ＴＮＦαの阻害剤（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴール若しくはゴリムマブなどの抗ＴＮＦα抗体分子、エンタネルセプトなどの融合タンパク質、キサンチン誘導体（例えばペントキシフィリン）若しくはブプロピオンなどのＴＮＦαの小分子阻害剤）、ＩＬ－６阻害剤（例えば、トシリズマブ（ｔｏｃ）、サリルマブ、エルシリモマブ、ＣＮＴＯ ３２８、ＡＬＤ５１８／ＢＭＳ－９４５４２９、ＣＮＴＯ １３６、ＣＰＳＩ－２３６４、ＣＤＰ６０３８、ＶＸ３０、ＡＲＧＸ－１０９、ＦＥ３０１若しくはＦＭ１０１などのＩＬ－６抗体分子）、アナキンラなどのＩＬ－１Ｒ系阻害剤、コルチコステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン若しくはヒドロコルチゾン）を含む、実施形態１６１１に記載の方法。
１６１３．追加的な薬剤は、抗体でない、実施形態１５７６～１６１２のいずれか１つに記載の方法。
１６１４．疾患又は障害は、感染症である、実施形態１４９５に記載の方法。
１６１５．感染症は、ウイルス感染症である、実施形態１６１４に記載の方法。
１６１６．ウイルス感染症は、ＨＩＶ感染である、実施形態１６１５に記載の方法。
１６１７．感染症は、真菌感染症である、実施形態１６１４に記載の方法。
１６１８．真菌感染症は、Ｃ．ネオフォルマンス（Ｃ．ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）感染である、実施形態１６１７に記載の方法。
１６１９．疾患又は障害は、自己免疫疾患である、実施形態１４９５に記載の方法。
１６２０．自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、強皮症、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性特発性関節炎、移植片対宿主病、皮膚筋炎、１型糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、セリアック病、クローン病、悪性貧血、尋常性天疱瘡、白斑、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、巨細胞性動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症（ＭＳ）（例えば、再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ））、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、水疱性類天疱瘡、潰瘍性大腸炎、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、抗リン脂質抗体症候群、ナルコレプシー、サルコイドーシス及びウェゲナー肉芽腫症から選択される、実施形態１６１９に記載の方法。
１６２１．自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）である、実施形態１６２０に記載の方法。
１６２２．自己免疫疾患は、シェーグレン症候群である、実施形態１６２０に記載の方法。
１６２３．自己免疫疾患は、強皮症である、実施形態１６２０に記載の方法。
１６２４．自己免疫疾患は、関節リウマチ（ＲＡ）である、実施形態１６２０に記載の方法。
１６２５．自己免疫疾患は、若年性特発性関節炎である、実施形態１６２０に記載の方法。
１６２６．自己免疫疾患は、移植片対宿主病である、実施形態１６２０に記載の方法。
１６２７．自己免疫疾患は、皮膚筋炎である、実施形態１６２０に記載の方法。
１６２８．自己免疫疾患は、１型糖尿病である、実施形態１６２０に記載の方法。
１６２９．自己免疫疾患は、橋本甲状腺炎である、実施形態１６２０に記載の方法。
１６３０．自己免疫疾患は、グレーブス病である、実施形態１６２０に記載の方法。
１６３１．自己免疫疾患は、アジソン病である、実施形態１６２０に記載の方法。
１６３２．自己免疫疾患は、セリアック病である、実施形態１６２０に記載の方法。
１６３３．自己免疫疾患は、クローン病である、実施形態１６２０に記載の方法。
１６３４．自己免疫疾患は、悪性貧血である、実施形態１６２０に記載の方法。
１６３５．自己免疫疾患は、尋常性天疱瘡である、実施形態１６２０に記載の方法。
１６３６．自己免疫疾患は、白斑である、実施形態１６２０に記載の方法。
１６３７．自己免疫疾患は、自己免疫性溶血性貧血である、実施形態１６２０に記載の方法。
１６３８．自己免疫疾患は、特発性血小板減少性紫斑病である、実施形態１６２０に記載の方法。
１６３９．自己免疫疾患は、巨細胞性動脈炎である、実施形態１６２０に記載の方法。
１６４０．自己免疫疾患は、重症筋無力症である、実施形態１６２０に記載の方法。
１６４１．自己免疫疾患は、多発性硬化症（ＭＳ）である、実施形態１６２０に記載の方法。
１６４２．ＭＳは、再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）である、実施形態１０３９に記載の方法。
１６４３．自己免疫疾患は、糸球体腎炎である、実施形態１６２０に記載の方法。
１６４４．自己免疫疾患は、グッドパスチャー症候群である、実施形態１６２０に記載の方法。
１６４５．自己免疫疾患は、水疱性類天疱瘡である、実施形態１６２０に記載の方法。
１６４６．自己免疫疾患は、潰瘍性大腸炎である、実施形態１６２０に記載の方法。
１６４７．自己免疫疾患は、ギラン・バレー症候群である、実施形態１６２０に記載の方法。
１６４８．自己免疫疾患は、慢性炎症性脱髄性多発神経炎である、実施形態１６２０に記載の方法。
１６４９．自己免疫疾患は、抗リン脂質抗体症候群である、実施形態１６２０に記載の方法。
１６５０．自己免疫疾患は、ナルコレプシーである、実施形態１６２０に記載の方法。
１６５１．自己免疫疾患は、サルコイドーシスである、実施形態１６２０に記載の方法。
１６５２．自己免疫疾患は、ウェゲナー肉芽腫症である、実施形態１６２０に記載の方法。
１６５３．実施形態１～１３９５のいずれか１つに記載のＭＢＭをコードする１つ又は複数の核酸。
１６５４．１つ又は複数のＤＮＡである、実施形態１６５３に記載の１つ又は複数の核酸。
１６５５．１つ又は複数のベクターの形態、任意選択的に発現ベクターである、実施形態１６５４に記載の１つ又は複数の核酸。
１６５６．１つ又は複数のｍＲＮＡである、実施形態１６５３に記載の１つ又は複数の核酸。
１６５７．実施形態１～１３９５のいずれか１つに記載のＭＢＭを発現するように操作された細胞。
１６５８．１つ以上のプロモーターの制御下において、実施形態１～１３９５のいずれか１つに記載のＭＢＭをコードする１つ以上の核酸配列を含む１つ以上の発現ベクターでトランスフェクトされた細胞。
１６５９．ＭＢＭの発現は、１つ又は複数の誘導性プロモーターの制御下にある、実施形態１６５７又は実施形態１６５８に記載の細胞。
１６６０．ＭＢＭは、分泌型で産生される、実施形態１６５７～１６５９のいずれか１つに記載の細胞。
１６６１．ＭＢＭを産生する方法であって、
（ａ）ＭＢＭが発現される条件において、実施形態１６５７～１６６０のいずれか１つに記載の細胞を培養することと；
（ｂ）細胞培養物からＭＢＭを回収することと
を含む方法。
１０．参照による援用
本出願において引用される全ての刊行物、特許、特許出願及び他の文献は、それぞれの個々の刊行物、特許、特許出願又は他の文献があらゆる目的のために参照により援用されることが個別に示されているのと同程度に、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に援用される。本明細書に援用される参照文献の１つ以上と本開示の教示との間に矛盾がある場合、本明細書の教示が意図される。

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載の発明を列挙する。
［発明１］
（ａ）ヒトＢＣＭＡに特異的に結合し、且つ表１１Ａ－１、表１１Ｂ－１、表１１Ｃ－１、表１１Ｄ－１、表１１Ｅ－１、表１１Ｆ－１、表１１Ｇ－１、表１１Ｈ－１、表１１Ｉ－１、表１１Ｊ－１、表１１Ｋ－１（ａ）、表１１Ｋ－１（ｂ）、表１１Ｌ－１、表１１Ｍ－１、表１１Ｎ－１（ａ）又は表１１Ｎ－１（ｂ）に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列並びに表１１Ａ－２、表１１Ｂ－２、表１１Ｃ－２、表１１Ｄ－２、表１１Ｅ－２、表１１Ｆ－２、表１１Ｇ－２、表１１Ｈ－２、表１１Ｉ－２、表１１Ｊ－２、表１１Ｋ－２、表１１Ｋ－２、表１１Ｌ－２、表１１Ｍ－２、表１１Ｎ－２又は表１１Ｎ－２にそれぞれ記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む抗原結合モジュール１（ＡＢＭ１）。
（ｂ）ヒトＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体の構成要素に特異的に結合する抗原結合モジュール２（ＡＢＭ２）；及び
（ｃ）ヒトＣＤ２又はヒト腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に特異的に結合する抗原結合モジュール３（ＡＢＭ３）
を含む多重特異性結合分子（ＭＢＭ）。
［発明２］
ＡＢＭ１は、表１１Ａ－１、表１１Ｂ－１、表１１Ｃ－１、表１１Ｄ－１、表１１Ｅ－１、表１１Ｆ－１、表１１Ｇ－１、表１１Ｈ－１、表１１Ｉ－１、表１１Ｊ－１、表１１Ｋ－１（ａ）、表１１Ｌ－１、表１１Ｍ－１又は表１１Ｎ－１（ａ）に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列、及び表１１Ａ－２、表１１Ｂ－２、表１１Ｃ－２、表１１Ｄ－２、表１１Ｅ－２、表１１Ｆ－２、表１１Ｇ－２、表１１Ｈ－２、表１１Ｉ－２、表１１Ｊ－２、表１１Ｋ－２、表１１Ｌ－２、表１１Ｍ－２又は表１１Ｎ－２にそれぞれ記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む、発明１に記載のＭＢＭ。
［発明３］
ＡＢＭ１は、表１１Ａ－１に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列並びに表１１Ａ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む、発明１又は発明２に記載のＭＢＭ。
［発明４］
ＡＢＭ１は、表１１Ｂ－１に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列並びに表１１Ｂ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む、発明１又は発明２に記載のＭＢＭ。
［発明５］
ＡＢＭ１は、表１１Ｃ－１に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列並びに表１１Ｃ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む、発明１又は発明２に記載のＭＢＭ。
［発明６］
ＡＢＭ１は、表１１Ｄ－１に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列並びに表１１Ｄ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む、発明１又は発明２に記載のＭＢＭ。
［発明７］
ＡＢＭ１は、表１１Ｅ－１に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列並びに表１１Ｅ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む、発明１又は発明２に記載のＭＢＭ。
［発明８］
ＡＢＭ１は、表１１Ｆ－１に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列並びに表１１Ｆ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む、発明１又は発明２に記載のＭＢＭ。
［発明９］
ＡＢＭ１は、表１１Ｇ－１に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列並びに表１１Ｇ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む、発明１又は発明２に記載のＭＢＭ。
［発明１０］
ＡＢＭ１は、表１１Ｈ－１に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列並びに表１１Ｈ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む、発明１又は発明２に記載のＭＢＭ。
［発明１１］
ＡＢＭ１は、表１１Ｉ－１に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列並びに表１１Ｉ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む、発明１又は発明２に記載のＭＢＭ。
［発明１２］
ＡＢＭ１は、表１１Ｊ－１に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列並びに表１１Ｊ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む、発明１又は発明２に記載のＭＢＭ。
［発明１３］
ＡＢＭ１は、表１１Ｋ－１（ａ）に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列並びに表１１Ｋ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む、発明１又は発明２に記載のＭＢＭ。
［発明１４］
ＡＢＭ１は、表１１Ｋ－１（ｂ）に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列、並びに表１１Ｋ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む、発明１に記載のＭＢＭ。
［発明１５］
ＡＢＭ１は、表１１Ｌ－１に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列、並びに表１１Ｌ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む、発明１又は２に記載のＭＢＭ。
［発明１６］
ＡＢＭ１は、表１１Ｍ－１に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列、並びに表１１Ｍ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む、発明１又は２に記載のＭＢＭ。
［発明１７］
ＡＢＭ１は、表１１Ｎ－１（ａ）に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列、並びに表１１Ｎ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３を含む、発明１又は２に記載のＭＢＭ。
［発明１８］
ＡＢＭ１は、表１１Ｎ－１（ｂ）に記載されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列、並びに表１１Ｎ－２に記載される対応するＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む、発明１に記載のＭＢＭ。
［発明１９］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ１のものである、発明３に記載のＭＢＭ。
［発明２０］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ２のものである、発明３に記載のＭＢＭ。
［発明２１］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ３のものである、発明３に記載のＭＢＭ。
［発明２２］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ４のものである、発明３に記載のＭＢＭ。
［発明２３］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ５のものである、発明３に記載のＭＢＭ。
［発明２４］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ６のものである、発明３に記載のＭＢＭ。
［発明２５］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ７のものである、発明３に記載のＭＢＭ。
［発明２６］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ８のものである、発明３に記載のＭＢＭ。
［発明２７］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ９のものである、発明３に記載のＭＢＭ。
［発明２８］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ１０のものである、発明３に記載のＭＢＭ。
［発明２９］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ１１のものである、発明３に記載のＭＢＭ。
［発明３０］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ１２のものである、発明３に記載のＭＢＭ。
［発明３１］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ１３のものである、発明４に記載のＭＢＭ。
［発明３２］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ１４のものである、発明４に記載のＭＢＭ。
［発明３３］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ１５のものである、発明４に記載のＭＢＭ。
［発明３４］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ１６のものである、発明４に記載のＭＢＭ。
［発明３５］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ１７のものである、発明４に記載のＭＢＭ。
［発明３６］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ１８のものである、発明４に記載のＭＢＭ。
［発明３７］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ１９のものである、発明４に記載のＭＢＭ。
［発明３８］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ２０のものである、発明４に記載のＭＢＭ。
［発明３９］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ２１のものである、発明４に記載のＭＢＭ。
［発明４０］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ２２のものである、発明４に記載のＭＢＭ。
［発明４１］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ２３のものである、発明４に記載のＭＢＭ。
［発明４２］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ２４のものである、発明４に記載のＭＢＭ。
［発明４３］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ２５のものである、発明４に記載のＭＢＭ。
［発明４４］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ２６のものである、発明４に記載のＭＢＭ。
［発明４５］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ２７のものである、発明４に記載のＭＢＭ。
［発明４６］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｃ２８のものである、発明４に記載のＭＢＭ。
［発明４７］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＡＢ１のものである、発明５～１０のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明４８］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＡＢ２のものである、発明５～１０のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明４９］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｒ１Ｆ２のものである、発明５～１０のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明５０］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＰＡＬＦ０３のものである、発明５～１０のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明５１］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＰＡＬＦ０４のものである、発明５～１０のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明５２］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＰＡＬＦ０５のものである、発明５～１０のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明５３］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＰＡＬＦ０６のものである、発明５～１０のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明５４］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＰＡＬＦ０７のものである、発明５～１０のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明５５］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＰＡＬＦ０８のものである、発明５～１０のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明５６］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＰＡＬＦ０９のものである、発明５～１０のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明５７］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＰＡＬＦ１２のものである、発明５～１０のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明５８］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＰＡＬＦ１３のものである、発明５～１０のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明５９］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＰＡＬＦ１４のものである、発明５～１０のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明６０］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＰＡＬＦ１５のものである、発明５～１０のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明６１］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＰＡＬＦ１６のものである、発明５～１０のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明６２］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＰＡＬＦ１７のものである、発明５～１０のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明６３］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＰＡＬＦ１８のものである、発明５～１０のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明６４］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＰＡＬＦ１９のものである、発明５～１０のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明６５］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＰＡＬＦ２０のものである、発明５～１０のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明６６］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＡＢ３のものである、発明１１～１８のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明６７］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＰＩ－６１のものである、発明１１～１８のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明６８］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ２／Ｌ２－２２のものである、発明１１～１８のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明６９］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ２／Ｌ２－８８のものである、発明１１～１８のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明７０］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ２／Ｌ２－３６のものである、発明１１～１８のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明７１］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ２／Ｌ２－３４のものである、発明１１～１８のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明７２］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ２／Ｌ２－６８のものである、発明１１～１８のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明７３］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ２／Ｌ２－１８のものである、発明１１～１８のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明７４］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ２／Ｌ２－４７のものである、発明１１～１８のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明７５］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ２／Ｌ２－２０のものである、発明１１～１８のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明７６］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ２／Ｌ２－８０のものである、発明１１～１８のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明７７］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ２／Ｌ２－８３のものである、発明１１～１８のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明７８］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ３－１のものである、発明１１～１８のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明７９］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ３－２のものである、発明１１～１８のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明８０］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ３－３のものである、発明１１～１８のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明８１］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ３－４のものである、発明１１～１８のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明８２］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ３－５のものである、発明１１～１８のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明８３］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ３－６のものである、発明１１～１８のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明８４］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ３－７のものである、発明１１～１８のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明８５］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ３－８のものである、発明１１～１８のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明８６］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ３－９のものである、発明１１～１８のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明８７］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ３－１０のものである、発明１１～１８のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明８８］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ３－１１のものである、発明１１～１８のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明８９］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ３－１２のものである、発明１１～１８のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明９０］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ３－１３のものである、発明１１～１８のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明９１］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ３－１４のものである、発明１１～１８のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明９２］
前記ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列は、Ｈ３－１５のものである、発明１１～１８のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明９３］
ＡＢＭ１は、表１１Ｏ－１に記載される軽鎖可変配列及び表１１Ｏ－２に記載される対応する重鎖可変配列を含む、発明１又は発明２に記載のＭＢＭ。
［発明９４］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、ＡＢ１のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明９５］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、ＡＢ２のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明９６］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、ＡＢ３のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明９７］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、Ｒ１Ｆ２のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明９８］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、ＰＡＬＦ０３のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明９９］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、ＰＡＬＦ０４のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１００］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、ＰＡＬＦ０５のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１０１］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、ＰＡＬＦ０６のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１０２］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、ＰＡＬＦ０７のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１０３］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、ＰＡＬＦ０８のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１０４］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、ＰＡＬＦ０９のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１０５］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、ＰＡＬＦ１２のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１０６］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、ＰＡＬＦ１３のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１０７］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、ＰＡＬＦ１４のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１０８］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、ＰＡＬＦ１５のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１０９］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、ＰＡＬＦ１６のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１１０］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、ＰＡＬＦ１７のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１１１］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、ＰＡＬＦ１８のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１１２］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、ＰＡＬＦ１９のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１１３］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、ＰＡＬＦ２０のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１１４］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、ＰＩ－６１のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１１５］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、Ｈ２／Ｌ２－８８のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１１６］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、Ｈ２／Ｌ２－３６のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１１７］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、Ｈ２／Ｌ２－３４のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１１８］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、Ｈ２／Ｌ２－６８のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１１９］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、Ｈ２／Ｌ２－１８のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１２０］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、Ｈ２／Ｌ２－４７のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１２１］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、Ｈ２／Ｌ２－２０のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１２２］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、Ｈ２／Ｌ２－８０のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１２３］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、Ｈ２／Ｌ２－８３のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１２４］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、Ｈ３－１のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１２５］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、Ｈ３－２のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１２６］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、Ｈ３－３のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１２７］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、Ｈ３－４のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１２８］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、Ｈ３－５のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１２９］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、Ｈ３－６のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１３０］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、Ｈ３－７のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１３１］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、Ｈ３－８のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１３２］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、Ｈ３－９のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１３３］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、Ｈ３－１０のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１３４］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、Ｈ３－１１のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１３５］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、Ｈ３－１２のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１３６］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、Ｈ３－１３のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１３７］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、Ｈ３－１４のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１３８］
前記軽鎖可変配列及び前記対応する重鎖可変配列は、Ｈ３－１５のものである、発明９３に記載のＭＢＭ。
［発明１３９］
ＡＢＭ１は、抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、（Ｆａｂ’）２、又は単一ドメイン抗体（ＳＤＡＢ）である、発明１～１３８のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明１４０］
ＡＢＭ１は、抗体又はその抗原結合ドメインを含む、発明１３９に記載のＭＢＭ。
［発明１４１］
ＡＢＭ１は、ｓｃＦｖを含む、発明１３９に記載のＭＢＭ。
［発明１４２］
前記ＡＢＭ１のｓｃＦｖは、表１１Ｐに記載される配列を含む、発明１４１に記載のＭＢＭ。
［発明１４３］
ＡＢＭ２は、非免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、発明１～１４２のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明１４４］
ＡＢＭ２は、免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、発明１～１４２のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明１４５］
前記ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＣＤ３である、発明１～１４４のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明１４６］
ＡＢＭ２は、表１２Ａ～１２Ｄのいずれか１つに記載される結合配列のいずれかを含む、発明１４５に記載のＭＢＭ。
［発明１４７］
前記ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲ－α、ＴＣＲ－β、ＴＣＲ－α／β二量体、ＴＣＲ－γ、ＴＣＲ－δ又はＴＣＲ－γ／δ二量体である、発明１～１４４のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明１４８］
ＡＢＭ３は、ヒトＣＤ２に特異的に結合する、発明１～１４７のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明１４９］
ＡＢＭ３は、非免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、発明１４８に記載のＭＢＭ。
［発明１５０］
ＡＢＭ３は、ＣＤ２リガンドの受容体結合ドメインを含む、発明１４９に記載のＭＢＭ。
［発明１５１］
ＡＢＭ３は、ＣＤ５８部分である、発明１５０に記載のＭＢＭ。
［発明１５２］
前記ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－１のアミノ酸配列を含む、発明１５１に記載のＭＢＭ。
［発明１５３］
前記ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－２のアミノ酸配列を含む、発明１５１に記載のＭＢＭ。
［発明１５４］
前記ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－３のアミノ酸配列を含む、発明１５１に記載のＭＢＭ。
［発明１５５］
前記ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－４のアミノ酸配列を含む、発明１５１に記載のＭＢＭ。
［発明１５６］
前記ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－５のアミノ酸配列を含む、発明１５１に記載のＭＢＭ。
［発明１５７］
前記ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－６のアミノ酸配列を含む、発明１５１に記載のＭＢＭ。
［発明１５８］
前記ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－７のアミノ酸配列を含む、発明１５１に記載のＭＢＭ。
［発明１５９］
前記ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－８のアミノ酸配列を含む、発明１５１に記載のＭＢＭ。
［発明１６０］
前記ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－９のアミノ酸配列を含む、発明１５１に記載のＭＢＭ。
［発明１６１］
前記ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－１０のアミノ酸配列を含む、発明１５１に記載のＭＢＭ。
［発明１６２］
前記ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－１１のアミノ酸配列を含む、発明１５１に記載のＭＢＭ。
［発明１６３］
ＡＢＭ３は、ＣＤ４８部分である、発明１５０に記載のＭＢＭ。
［発明１６４］
ＡＢＭ３は、免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、発明１４８に記載のＭＢＭ。
［発明１６５］
ＡＢＭ３は、ヒトＴＡＡに特異的に結合する、発明１～１４７のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明１６６］
ＡＢＭ３は、非免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、発明１６５に記載のＭＢＭ。
［発明１６７］
ＡＢＭ３は、免疫グロブリン足場ベースのＡＢＭである、発明１６５に記載のＭＢＭ。
［発明１６８］
前記ＴＡＡは、Ｂ細胞由来形質細胞である癌性Ｂ細胞上に発現されるＴＡＡである、発明１６５～１６７のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明１６９］
前記ＴＡＡは、形質細胞ではない癌性Ｂ細胞上に発現されるＴＡＡである、発明１６５～１６７のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明１７０］
前記ＴＡＡは、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ１２３、ＣＤ３３、ＣＬＬ１、ＣＤ１３８、ＣＳ１、ＣＤ３８、ＣＤ１３３、ＦＬＴ３、ＣＤ５２、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ、ＣＸＣＲ４、ＰＤ－Ｌ１、ＬＹ９、ＣＤ２００、ＦＣＧＲ２Ｂ、ＣＤ２１、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ７２、ＣＤ７９ａ及びＣＤ７９ｂから選択される、発明１６５～１６９のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明１７１］
ＡＢＭ３は、表１６又は表１７に記載される結合配列を含む、発明１６７に記載のＭＢＭ。
［発明１７２］
Ｆｃドメインを含む、発明１～１７１のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明１７３］
前記Ｆｃドメインは、Ｆｃヘテロ二量体である、発明１７２に記載のＭＢＭ。
［発明１７４］
前記Ｆｃヘテロ二量体は、表３に記載されるＦｃ修飾のいずれかを含む、発明１７３に記載のＭＢＭ。
［発明１７５］
前記Ｆｃドメインは、改変されたエフェクター機能を有する、発明１７２～１７４のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明１７６］
３価ＭＢＭである、発明１～１７５のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明１７７］
図１Ｂ～１Ｐに示される形態のいずれか１つを有する、発明１７６に記載のＭＢＭ。
［発明１７８］
４価ＭＢＭである、発明１～１７５のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明１７９］
図１Ｑ～１Ｓに示される形態のいずれか１つを有する、発明１７８に記載のＭＢＭ。
［発明１８０］
５価ＭＢＭである、発明１～１７５のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明１８１］
図１Ｔに示される形態を有する、発明１８０に記載のＭＢＭ。
［発明１８２］
６価ＭＢＭである、発明１～１７５のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明１８３］
図１Ｕ又は図１Ｖに示される形態を有する、発明１８２に記載のＭＢＭ。
［発明１８４］
各抗原結合モジュールは、他の各抗原結合モジュールのそれぞれがそのそれぞれ標的に結合されると同時に、そのそれぞれの標的に結合することができる、発明１～１８３のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明１８５］
三重特異性結合分子（ＴＢＭ）である、発明１～１８４のいずれか一つに記載のＭＢＭ。
［発明１８６］
発明１～１８５のいずれか一つに記載のＭＢＭ及び薬剤、任意選択的に治療剤、診断薬、マスキング部分、切断可能な部分、又はそれらの任意の組合せを含むコンジュゲート。
［発明１８７］
発明１～１８５のいずれか一つに記載の複数のＭＢＭ分子又は発明１８６に記載の複数のコンジュゲート分子を含むＭＢＭの製剤であって、任意選択的に、前記複数は、少なくとも１００、少なくとも１，０００、少なくとも１０，０００又は少なくとも１００，０００のＭＢＭ分子又はコンジュゲート分子を含む、製剤。
［発明１８８］
発明１～１８５のいずれか一つに記載のＭＢＭ、発明１８６に記載のコンジュゲート又は発明１８７に記載の製剤及び賦形剤を含む医薬組成物。
［発明１８９］
ＢＣＭＡの発現に関連する疾患又は障害に罹患した対象を治療する方法であって、有効量の、発明１～１８５のいずれか一つに記載のＭＢＭ、発明１８６に記載のコンジュゲート、発明１８７に記載の製剤又は発明１８８に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法。
［発明１９０］
前記疾患又は障害は、癌を含む、発明１８９に記載の方法。
［発明１９１］
前記癌は、Ｂ細胞悪性腫瘍を含む、発明１９０に記載の方法。
［発明１９２］
前記ＭＢＭがＴＡＡに特異的に結合するＭＢＭである場合、前記Ｂ細胞悪性腫瘍は、ＢＣＭＡ及び前記ＴＡＡの両方を発現する癌性Ｂ細胞を含む、発明１９１に記載の方法。
［発明１９３］
前記ＭＢＭがＴＡＡに特異的に結合するＭＢＭである場合、前記Ｂ細胞悪性腫瘍は、ＢＣＭＡを発現するが前記ＴＡＡを発現しない癌性Ｂ細胞、及び前記ＴＡＡを発現するがＢＣＭＡを発現しない癌性Ｂ細胞を含む、発明１９１に記載の方法。
［発明１９４］
前記Ｂ細胞悪性腫瘍は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫及び多発性骨髄腫から選択される、発明１９１～１９３のいずれか一つに記載の方法。
［発明１９５］
少なくとも１つの追加的な薬剤を前記対象に投与することをさらに含む、発明１９０～１９４のいずれか一つに記載の方法。
［発明１９６］
前記疾患又は障害は、自己免疫疾患である、発明１８９に記載の方法。
［発明１９７］
前記自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、強皮症、関節リウマチ（ＲＡ）、若年性特発性関節炎、移植片対宿主病、皮膚筋炎、１型糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、セリアック病、クローン病、悪性貧血、尋常性天疱瘡、白斑、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、巨細胞性動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症（ＭＳ）（例えば、再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ））、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、水疱性類天疱瘡、潰瘍性大腸炎、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、抗リン脂質症候群、ナルコレプシー、サルコイドーシス及びウェゲナー肉芽腫症から選択される、発明１９６に記載の方法。
［発明１９８］
発明１～１８５のいずれか一つに記載のＭＢＭをコードする１つ又は複数の核酸。
［発明１９９］
発明１～１８５のいずれか一つに記載のＭＢＭを発現するように操作された細胞。
［発明２００］
１つ以上のプロモーターの制御下において、発明１～１８５のいずれか一つに記載のＭＢＭをコードする１つ以上の核酸配列を含む１つ以上の発現ベクターでトランスフェクトされた細胞。
［発明２０１］
ＭＢＭを産生する方法であって、
（ａ）前記ＭＢＭが発現される条件において、発明１９９又は２００に記載の細胞を培養することと；
（ｂ）細胞培養物から前記ＭＢＭを回収することと
を含む方法。

Claims (26)

  1. （ａ）ヒトＢＣＭＡに特異的に結合し、且つ
    （ｉ）Ｋａｂａｔの定義による、配列番号１００、１７５及び１８３にそれぞれ示されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列、並びに、配列番号１１２、１８５及び１２２にそれぞれ示されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列；
    （ｉｉ）Ｃｈｏｔｈｉａの定義による、配列番号１０１、１０５及び２０９にそれぞれ示されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列、並びに、配列番号２１１、２１３及び１２２にそれぞれ示されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列；
    （ｉｉｉ）ＩＭＧＴの定義による、配列番号１０２、１０５及び１８３にそれぞれ示されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列、並びに、配列番号２３５、２３８及び１２４にそれぞれ示されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列；
    （ｉｖ）Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの組合せの定義による、配列番号１００、１７５及び１８３にそれぞれ示されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列、並びに、配列番号２６１、１８５及び１２２にそれぞれ示されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列；
    （ｖ）Ｋａｂａｔ及びＩＭＧＴの組合せの定義による、配列番号１００、１７５及び１８３にそれぞれ示されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列、並びに、配列番号２６１、１８５及び１２４にそれぞれ示されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列；又は
    （ｖｉ）Ｃｈｏｔｈｉａ及びＩＭＧＴの組合せの定義による、配列番号１０１、１０５及び１８３にそれぞれ示されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列、並びに、配列番号２３５、２３８及び１２４にそれぞれ示されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列
    を含む抗原結合モジュール１（ＡＢＭ１）；
    （ｂ）ヒトＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体の構成要素に特異的に結合する抗原結合モジュール２（ＡＢＭ２）；及び
    （ｃ）ヒトＣＤ２又はヒト腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に特異的に結合する抗原結合モジュール３（ＡＢＭ３）
    を含む、多重特異性結合分子（ＭＢＭ）。
  2. ＡＢＭ１は、Ｋａｂａｔの定義による、配列番号１００、１７５及び１８３にそれぞれ示されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３配列、並びに、配列番号１１２、１８５及び１２２にそれぞれ示されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３配列を含む、請求項１に記載のＭＢＭ。
  3. ＡＢＭ１は、配列番号２７３に示される軽鎖可変配列、及び配列番号２９７に示される重鎖可変配列を含む、請求項１に記載のＭＢＭ。
  4. ＡＢＭ１は、抗体、抗体フラグメント、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、ｓｃＦａｂ、又は（Ｆａｂ’）２である、請求項１～３のいずれか一項に記載のＭＢＭ。
  5. 前記ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＣＤ３である、請求項１～４のいずれか一項に記載のＭＢＭ。
  6. 前記ＴＣＲ複合体の構成要素は、ＴＣＲ－α、ＴＣＲ－β、ＴＣＲ－α／β二量体、ＴＣＲ－γ、ＴＣＲ－δ又はＴＣＲ－γ／δ二量体である、請求項１～４のいずれか一項に記載のＭＢＭ。
  7. ＡＢＭ３は、ヒトＣＤ２に特異的に結合する、請求項１～６のいずれか一項に記載のＭＢＭ。
  8. ＡＢＭ３は、ＣＤ２リガンドの受容体結合ドメインを含む、請求項７に記載のＭＢＭ。
  9. ＡＢＭ３は、ＣＤ５８部分である、請求項８に記載のＭＢＭ。
  10. 前記ＣＤ５８部分は、表１５に記載されるＣＤ５８－１、表１５に記載されるＣＤ５８－２、表１５に記載されるＣＤ５８－３、表１５に記載されるＣＤ５８－４、表１５に記載されるＣＤ５８－５、表１５に記載されるＣＤ５８－６、表１５に記載されるＣＤ５８－７、表１５に記載されるＣＤ５８－８、表１５に記載されるＣＤ５８－９、表１５に記載されるＣＤ５８－１０、又は表１５に記載されるＣＤ５８－１１のアミノ酸配列を含む、請求項９に記載のＭＢＭ。
  11. Ｆｃドメインを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載のＭＢＭ。
  12. 前記Ｆｃドメインは、Ｆｃヘテロ二量体である、請求項１１に記載のＭＢＭ。
  13. 前記Ｆｃヘテロ二量体は、表３に記載されるＦｃ修飾のいずれかを含む、請求項１２に記載のＭＢＭ。
  14. 請求項１～１３のいずれか一項に記載のＭＢＭを含む医薬組成物。
  15. ＢＣＭＡの発現に関連する疾患又は障害の治療に使用するための医薬組成物であって、請求項１～１３のいずれか一項に記載のＭＢＭを含む、前記医薬組成物。
  16. 前記疾患又は障害は、癌を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 前記疾患又は障害は、自己免疫疾患である、請求項１５に記載の医薬組成物。
  18. 少なくとも１つの追加的な薬剤を投与するために用いられる、請求項１６に記載の医薬組成物。
  19. 前記少なくとも１つの追加的な薬剤が、ガンマセクレターゼ阻害剤（ＧＳＩ）を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. ＢＣＭＡの発現に関連する疾患又は障害を治療するための薬剤の製造における、請求項１～１３のいずれか一項に記載のＭＢＭの使用。
  21. 前記疾患又は障害は、癌を含む、請求項２０に記載の使用。
  22. 前記疾患又は障害は、自己免疫疾患である、請求項２０に記載の使用。
  23. 請求項１～１３のいずれか一項に記載のＭＢＭをコードする１つ又は複数の核酸。
  24. 請求項１～１３のいずれか一項に記載のＭＢＭを発現するように操作された細胞。
  25. １つ以上のプロモーターの制御下において、請求項１～１３のいずれか一項に記載のＭＢＭをコードする１つ以上の核酸配列を含む１つ以上の発現ベクターでトランスフェクトされた細胞。
  26. ＭＢＭを産生する方法であって、
    （ａ）前記ＭＢＭが発現される条件において、請求項２４又は２５に記載の細胞を培養することと；
    （ｂ）細胞培養物から前記ＭＢＭを回収することと
    を含む、前記方法。
JP2021568851A 2019-05-21 2020-05-19 Ｂｃｍａに対する三重特異性結合分子及びその使用 Active JP7664183B2 (ja)

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