JP7675009B2

JP7675009B2 - アレナウイルス感染症の治療のための化合物

Info

Publication number: JP7675009B2
Application number: JP2021525159A
Authority: JP
Inventors: ブラウンエリック; レディーガントラヴィディヤサーガル; ソコロヴァナディア; ブルーノプレウィーマイケル; ヘンケルグレゴリー; マコーマックケネス
Original assignee: Arisan Therapeutics Inc
Current assignee: Arisan Therapeutics Inc
Priority date: 2018-12-06
Filing date: 2019-12-03
Publication date: 2025-05-12
Anticipated expiration: 2039-12-03
Also published as: EP3890731A4; MX2021005234A; AU2019393784B2; JP2022509763A; MX2024013042A; CA3118765A1; EA202191001A1; CN113329750B; AU2019393784A1; EP3890731A1; WO2020117794A1; CN113329750A; BR112021010909A2; KR20210106997A; AR117228A1

Description

関連出願への相互参照
この特許出願は、部分的には、全ての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる２０１８年１２月６日出願の米国仮特許出願第６２／７７６，３９０号の続きであり、その優先権の利益を主張する。

連邦政府が後援する研究開発の下で行われた発明の権利に関する声明
本発明は、米国立衛生研究所によって授与されたＲ４４ＡＩ１１２０９７の下で政府の支援を受けて行われた。政府は本発明に一定の権利を有する。

発明の分野
本発明は、ヒト、他の哺乳動物、又は細胞培養物におけるアレナウイルス感染を阻害するための複素環化合物の使用、ラッサ、ボリビア、アルゼンチン、ベネズエラ、ブラジル、チャパレ及びルジョーの出血熱などのアレナウイルス感染症を治療する方法、アレナウイルスの複製を阻害する方法、アレナウイルスの量を低減する方法、並びにそのような方法のために使用することができる組成物に関する。

発明の背景
アレナウイルス科は、２９種（かつ増えている）のマイナス鎖のエンベロープＲＮＡウイルスの多様なファミリーを含む。アレナウイルスは、血清学、遺伝的及び地理的なデータに基づいて、旧世界と新世界の２つのグループに分かれている。旧世界のウイルスは、主に南アフリカと西アフリカ全土で発見され、ラッサ（ＬＡＳＶ）、ルジョー（ＬＵＪＶ）、モペイア（ＭＯＰＶ）、イッピー及びモバラ（ＭＯＢＶ）ウイルスと共に、原型のリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）を含む。ＬＡＳＶとＬＵＪＶの両方は致死性出血熱（ＨＦ）を引き起こす可能性があり、ＬＣＭＶ感染は無菌性髄膜炎と関連付けられる。ラッサ（ＬＡＳＶ）だけでも、西アフリカでは毎年３０万超の疾患症例を引き起こすと推定されており、そのうち入院患者の１５～２０％が死亡し、生存者は永久的な両側性難聴を含む後遺症を患うことが多い。主に南米大陸に位置する大きな新世界アレナウイルス群は、３つのクレードＡ、Ｂ、及びＣに分かれており、このグループのウイルスの多くは致命的なＨＦを引き起こす可能性があるので、クレードＢが重要である。クレードＢのＨＦウイルスには、タカリベ（ＴＣＲＶ）及びアマパリ（ＡＭＰＶ）などの非ＨＦウイルスと共に、フニン（ＪＵＮＶ）、マチュポ（ＭＡＣＶ）、グアナリト（ＧＴＯＶ）、サビア（ＳＡＢＶ）及びチャパレが含まれる。ヒトの感染は、感染したげっ歯類の排泄物との接触、又はげっ歯類の尿若しくは唾液で汚れた小さな粒子の吸入（エアロゾル感染）によって起こる。主に院内状況（例えば、病院）で人から人への伝播の証拠もある。ウイルスの潜伏期間は１～２週間であり、続いて発熱、全身倦怠感、衰弱、咽頭痛、頭痛、咳、下痢、及び嘔吐が続く。これらの全身症状は、アレナウイルス感染を鑑別的に診断することを困難にさせる。症状が悪化するにつれて、予後不良は、胸水、顔面浮腫、神経学的合併症及び粘膜表面からの出血を含むことが示されている。現在のアレナウイルス治療はリバビリンの使用に限定され、早期に与えられ、重大な副作用と関連付けられる場合にのみ部分的に有効である。フニンウイルス用のワクチンが開発されているが、その使用は主に、アルゼンチンの農場労働者の最も危険な集団に制限されており、他のアレナウイルスについて承認されたワクチンはない。非常に望ましい予防ワクチンは、急速に出現する、抗原的に異なる新しいウイルス株に対する効果的な対策であるとは限らないが、既存のワクチン開発及び生産戦略は、現在の又は出現するアレナウイルスの多様なファミリーに適切に応答することはできない。したがって、新しい広域スペクトルの抗ウイルス薬は、アレナウイルス感染の固有領域だけでなく、潜在的な生物兵器剤に対する保護手段としての第１線治療及び／又は予防を提供することができる。

アレナウイルスは、エンベロープ膜に囲まれたヌクレオキャプシド（ＮＰ）からなり、ＮＰは、２つのポリペプチドの合成を指示する２つのアンビセンスＲＮＡゲノムセグメントのＬ及びＳを含む。Ｌセグメントは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）及び小さなリングフィンガータンパク質Ｚをコードしている。Ｓセグメントは、宿主プロテアーゼによって切断され、糖タンパク質のＧＰ１（細胞表面で宿主タンパク質に結合する）、ＧＰ２（ｐＨ依存性膜融合及び細胞質におけるゲノム材料の放出を指示する）及び安定したシグナルペプチド（ＳＳＰ１）で構成される成熟複合体への翻訳後修飾を受けるヌクレオタンパク質及び糖タンパク質前駆体ＧＰＣをコードしている。成熟糖タンパク質複合体（ＧＰ、又は糖タンパク質と呼ばれる）は、ウイルスエンベロープ内に形成され、ウイルス侵入を媒介するのに関与する。旧世界のアレナウイルスは宿主のα－ジストログリカンに結合し、新世界アレナウイルスは、細胞への侵入／エンドサイトーシスのためにトランスフェリン受容体１に結合する。細胞表面受容体に結合すると、ウイルスはエンドサイトーシスされ、酸性後期エンドソームに向けられ、それによって、ＧＰ２は、ｐＨ依存性膜融合並びにウイルス複製及び転写のためのゲノム材料の細胞質への放出を媒介する。したがって、ウイルスＧＰ複合体又は宿主因子を標的とするウイルス侵入阻害剤（例えば、小分子）は、アレナウイルス感染に感染した患者を治療する上で潜在的な治療／予防的手法である。ＨＦアレナウイルス種はＢＳＬ－４として分類されるため、ウイルス侵入阻害剤を同定するには代替アプローチが必要である。アレナウイルスの侵入阻害剤の同定を容易にするために、非病原性ＢＳＬ－２エンベロープウイルス内でアレナウイルスＧＰ複合体を発現させ、そのウイルス侵入機能が目的の異種糖タンパク質によって決定される感染性偽ウイルスを１ラウンドで産生することができる。利用され得るウイルス発現系の１つは、水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）系であり、それにより、ＶＳＶのエンベロープタンパク質は、別のウイルス、例えば、ＬＡＳＶからのエンベロープ糖タンパク質で置換され、偽ビリオンの侵入を媒介する。ＧＰ偽ＶＳＶウイルスの細胞の侵入及び感染特性は、ＨＩＶ、Ｂ型及びＣ型肝炎、エボラ、ラッサ、ハンタなどを含む複数のウイルスに対して示されている［Ｏｇｉｎｏ，Ｍ．ら迅速で安全な中和試験におけるハンタンウイルス又はソウルウイルスのエンベロープタンパク質を有する水疱性口内炎偽ウイルスの使用（Ｕｓｅｏｆｖｅｓｉｃｕｌａｒｓｔｏｍａｔｉｔｉｓｖｉｒｕｓｐｓｅｕｄｏｔｙｐｅｓｂｅａｒｉｎｇｈａｎｔａａｎｏｒｓｅｏｕｌｖｉｒｕｓｅｎｖｅｌｏｐｅｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎａｒａｐｉｄａｎｄｓａｆｅｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎｔｅｓｔ）．Ｃｌｉｎ．Ｄｉａｇｎ．Ｌａｂ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００３）１０（１）：１５４－６０；Ｓａｈａ，Ｍ．Ｎ．らＢ型肝炎ウイルスの表面タンパク質を有する水疱性口内炎偽ウイルスの形成（ＦｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｖｅｓｉｃｕｌａｒｓｔｏｍａｔｉｔｉｓｖｉｒｕｓｐｓｅｕｄｏｔｙｐｅｓｂｅａｒｉｎｇｓｕｒｆａｃｅｐｒｏｔｅｉｎｓｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（２００５）７９（１９）：１２５６６－７４；Ｔａｋａｄａ，Ａ．らエボラウイルス糖タンパク質の機能分析のためのシステム（Ａｓｙｓｔｅｍｆｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎａｌａｎａｌｙｓｉs ｏｆＥｂｏｌａｖｉｒｕｓｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（１９９７）９４：１４７６４－６９；Ｇａｒｂｕｔｔ，Ｍ．らフィロウイルス及びアレナウイルスの糖タンパク質を発現する複製能のある水疱性口内炎ウイルスのベクターの特性（Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ－ｃｏｍｐｅｔｅｎｔｖｅｓｉｃｕｌａｒｓｔｏｍａｔｉｔｉｓｖｉｒｕｓｖｅｃｔｏｒｓｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｓｏｆｆｉｌｏｖｉｒｕｓｅｓａｎｄａｒｅｎａｖｉｒｕｓｅｓ）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（２００４）７８（１０）：５４５８－６５］。上記の論文は、全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。偽ウイルス感染を監視するために、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）又はルシフェラーゼなどのレポーター遺伝子を偽ウイルスゲノムに導入し、哺乳動物細胞株（例えば、Ｖｅｒｏ又はＨｅｋ２９３）におけるウイルス感染性を、光学検出法（例えば、プレートリーダー）を用いて監視することができる［Ｃｏｔｅ，Ｍ．；Ｍｉｓａｓｉ，Ｊ．；Ｒｅｎ，Ｔ．；Ｂｒｕｃｈｅｚ，Ａ．，Ｌｅｅ，Ｋ．，Ｆｉｌｏｎｅ，Ｃ．Ｍ．；Ｈｅｎｓｌｅｙ，Ｌ．；Ｌｉ，Ｑ．；Ｏｒｙ，Ｄ．；Ｃｈａｎｄｒａｎ，Ｋ．；Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ，Ｊ．，低分子阻害剤は、ニーマンピックＣ１がエボラウイルス感染に不可欠であることを明らかにする（ＳｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｒｅｖｅａｌＮｉｅｍａｎｎ－ＰｉｃｋＣ１ｉｓｅｓｓｅｎｔｉａｌｆｏｒＥｂｏｌａｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ），Ｎａｔｕｒｅ（２０１１）４７７：３４４－３４８，Ｅｌｓｈａｂｒａｗｙ，Ｈ．Ａ．ら新しいハイスループットスクリーニングアッセイを用いることによって、重症急性呼吸器症候群のコロナウイルス並びにエボラウイルス、ヘンドラウイルス、及びニパウイルスに対する広域スペクトル抗ウイルス小分子の同定（Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆａｂｒｏａｄ－ｓｐｅｃｔｒｕｍａｎｔｉｖｉｒａｌａｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅａｇａｉｎｓｔｓｅｖｅｒｅｓｃｕｔｅｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅＣｏｒｏｎａｖｉｒｕｓａｎｄＥｂｏｌａ，Ｈｅｎｄｒａ，ａｎｄＮｉｐａｈＶｉｒｕｓｅｓｂｙｕｓｉｎｇａｎｏｖｅｌｈｉｇｈ－ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔｓｃｒｅｅｎｉｎｇａｓｓａｙ）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（２０１４）８８：４３５３－４３６５］。上記の論文は、全ての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。したがって、「偽ウイルス」を用いて、高病原性ＢＳＬ－４剤の併用の合併症を避けながら、アレナウイルス細胞侵入阻害剤を同定するために化学化合物ライブラリーをスクリーニングすることができる。

重水素（Ｄ）を薬物分子に導入することは、薬物の代謝、薬物動態及び毒性プロファイルの改善に役立つ魅力的な戦略である。重水素は、安定した、無毒の、非放射性の水素の同位体である。原子質量が大きいため、重水素は水素よりも炭素との結合が強くなり、炭素－重水素結合が断ち切りにくくなる。炭素－水素結合の破壊がチトクロムＰ４５０媒介性薬物代謝の部分的又は完全な律速段階である場合、水素原子（複数可）を重水素で置き換えると、代謝速度が遅くなり、半減期の向上、耐性の増大、有効性の向上及び投与計画、副作用の低減、及び毒性の減少をもたらし得る［Ｆｏｓｔｅｒ，Ａ．Ｂ．薬物代謝に研究における重水素同位体効果（Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍｉｓｏｔｏｐｅｅｆｆｅｃｔｓｉｎｓｔｕｄｉｅｓｏｆｄｒｕｇｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）ＴｒｅｎｄｓｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（１９８４）５：５２４－５２７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｋ．Ｅ．；Ｓｔａｍｌｅｒ，Ｄ．；Ｄａｖｉｓ，Ｍ．Ｄ．ら遅発性ジスキネジア（ＡＩＭ－ＴＤ）患者における不随意運動の治療のためのデューテトラベナジン:二重盲検、無作為化、プラセボ対照、第３相試験（Ｄｅｕｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｉｎｖｏｌｕｎｔａｒｙｍｏｖｅｍｅｎｔｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔａｒｄｉｖｅｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ（ＡＩＭ－ＴＤ）：ａｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｈａｓｅ３ｔｒｉａｌ）．ＬａｎｃｅｔＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２０１７）４：５９５－６０４；Ｈａｒｂｅｓｏｎ，Ｓ．；Ｍｏｒｇａｎ，Ａ．；Ｌｉｕ，Ｊ．ら高精度重水素化による薬物の代謝プロファイルの変化２:臨床開発のために薬物動態が区別されたアイバカフトールの重水素化類似体の発見（Ａｌｔｅｒｉｎｇｍｅｔａｂｏｌｉｃｐｒｏｆｉｌｅｓｏｆｄｒｕｇｓｂｙｐｒｅｃｉｓｉｏｎｄｅｕｔｅｒａｔｉｏｎ２：ｄｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆａｄｅｕｔｅｒａｔｅｄａｎａｌｏｇｏｆｉｖａｃａｆｔｏｒｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２０１７）３６２：３５９－３６７；Ｍａｌｍｌｏｆ，Ｔ．；Ｆｅｌｔｍａｎｎ，Ｋ．；Ｋｏｎｒａｄｓｓｏｎ－Ｇｅｕｋｅｎ，Ａ．ら重水素置換ｌ－ＤＯＰＡは、パーキンソン病の動物モデルにおける行動能力とドーパミン排出量の増加を示す:ｌ－ＤＯＰＡ及びＭＡＯ－Ｂ阻害剤によってもたらされる効果との比較（Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ－ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｌ－ＤＯＰＡｄｉｓｐｌａｙｓｉｎｃｒｅａｓｅｄｂｅｈａｖｉｏｒａｌｐｏｔｅｎｃｙａｎｄｄｏｐａｍｉｎｅｏｕｔｐｕｔｉｎａｎａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｏｆＰａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｗｉｔｈｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｐｒｏｄｕｃｅｄｂｙｌ－ＤＯＰＡａｎｄａｎＭＡＯ－Ｂｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ．Ｔｒａｎｓｍ．（Ｖｉｅｎｎａ）（２０１５）１２２：２５９－２７２；Ｍｕｔｌｉｂ，Ａ．Ｅ．；Ｇｅｒｓｏｎ，Ｒ．Ｊ．；Ｍｅｕｎｉｅｒ，Ｐ．Ｃ．らエファビレンツの種依存性代謝は、ラットにおいて腎毒性グルタチオンコンジュゲートを生成する（ＴｈｅＳｐｅｃｉｅｓ－ＤｅｐｅｎｄｅｎｔＭｅｔａｂｏｌｉｓｍｏｆＥｆａｖｉｒｅｎｚＰｒｏｄｕｃｅｓａＮｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃＧｌｕｔａｔｈｉｏｎｅＣｏｎｊｕｇａｔｅｉｎＲａｔｓ）．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０００）１６９：１０２－１１３］。上記の論文は、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。しかし、場合によって、水素－重水素交換は、代謝の部位の再指示（「代謝切り替え」）につながる可能性がある。［Ｈｏｍｉｎｇ，Ｍ．Ｇ．ら．薬物置換の結果としての薬物経路の代謝切り替え（Ｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｗｉｔｃｈｉｎｇｏｆｄｒｕｇｐａｔｈｗａｙｓａｓａｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｏｆｄｒｕｇｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）安定同位体に関する第２回国際会議の議事録（ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＳｅｃｏｎｄＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅｏｎＳｔａｂｌｅＩｓｏｔｏｐｅｓ（Ｋｌｅｉｎ．Ｅ．Ｒ．及びＫｌｅｉｎ．Ｐ．Ｄ．編）（１９７６）４１－５４；Ｍｉｗａ，Ｇ．Ｔ．；Ｌｕ，Ａ．Ｙ．Ｈ．チトクロムＰ４５０触媒反応における動的同位体効果及び「代謝切り替え」（Ｋｉｎｅｔｉｃｉｓｏｔｏｐｅｅｆｆｅｃｔｓａｎｄ ‘ｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｗｉｔｃｈｉｎｇ’ ｉｎｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０－ｃａｔａｌｙｚｅｄｒｅａｃｔｉｏｎｓ）Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ（１９８７）７：２１５－２１９］。上記の論文は、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。同時に、重水素と水素は本質的に同じ大きさであり、ほとんどの場合、薬物の重水素は、非重水素類似体と比較して、生物学的標的に対する重水素化薬物の生化学的効力又は選択性に影響を及ぼすとは考えられていない。重水素修飾が薬物の代謝及び薬物動態特性に及ぼす影響は、重水素原子が代謝の既知の部位に組み込まれていても予測できない。実際の重水素化合物を調製及び試験することによってのみ、吸収、分布、代謝、排出及び／又は毒性（ＡＤＭＥＴ）の特性に対する重水素組み込みの影響を決定することができる。

本発明において、アレナウイルスＧＰ偽ウイルススクリーニングを用いて、記載した侵入阻害剤を同定し、複製アレナウイルスに対する活性を確認するために、選択した化合物を天然の非ＨＦウイルスＴＣＲＶに対して試験した。次いで、選択した上位化合物を天然ＬＡＳＶに対して試験し、天然の高病原性ヒト（ＨＦ）アレナウイルスに対する活性を確認し、初期の薬物様特性を評価した。

本発明は、ヒト、他の哺乳動物、又は細胞培養物におけるアレナウイルス感染を阻害するための複素環化合物の使用、ラッサ、ボリビア、アルゼンチン、ベネズエラ、ブラジル、チャパレ及びルジョーの出血熱などのアレナウイルス感染症を治療する方法、アレナウイルスの複製を阻害する方法、アレナウイルスの量を低減する方法、並びにそのような方法のために使用することができる組成物に関する。

一実施形態において、本方法は、構造式Ｉ
（式中、
Ａは、独立してＣ及びＮから選択され；
Ｇは、独立してＣＨ、ＣＤ、及びＮから選択され；
Ｅは、独立してＣＨ、ＣＤ、及びＮから選択され；
Ｊは、独立して

から選択され；
Ｒ^２は、独立してＨ、Ｄ、－ＯＲ^３、－Ｒ^４、－ＮＨＲ^１０、－ＣＯＮＨＲ^１０から選択され；
Ｒ^３は、独立してＨ、Ｄ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、（Ｃ_３～Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２～Ｃ_９）シクロヘテロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^１０、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０から選択され、式中、各Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、任意にＤ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ^４、－ＮＨＲ^１０で置換されており；
Ｒ^４は、独立して、任意にＤ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ^１０、及びＮＨＲ^１０で置換されているＣ_１～Ｃ_６アルキル及び（Ｃ_２～Ｃ_９）シクロヘテロアルキルから選択され；
Ｒ^５は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、ハロゲン、－ＯＲ^３、－ＣＯ_２Ｒ^１０、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^１０、－ＮＨＲ^１０、－ＣＨＮＨＲ^１０、－ＣＮ、－ＣＲ^４、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０から選択され、式中、各Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、任意にＤで置換されており；
Ｒ^６は、独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＲ^３、及びＲ^４から選択され；
Ｒ^９は、独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、及び－ＯＲ^１０から選択され；
Ｒ^１０は、独立してＨ、Ｄ、－ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル及びＣ_２～Ｃ_６アルケニルから選択され；
Ｅが、Ｎ、ＣＨ又はＣＤの場合、ＡがＣであり、ＧがＣＨ又はＣＤであり、Ｊは
であり、
ＡがＮの場合、Ｊは
であり；
但し、以下の化合物は除外される：
）で表される有効量の化合物又はその医薬として許容される塩及び医薬として許容される担体、希釈剤若しくはビヒクルをヒト、他の哺乳動物、細胞培養物、又は生体試料に投与することを含む。

発明の詳細な説明
一実施形態において、本方法は、構造式Ｉ
Ｉ
（式中、
Ａは、独立してＣ及びＮから選択され；
Ｇは、独立してＣＨ、ＣＤ、及びＮから選択され；
Ｅは、独立してＣＨ、ＣＤ、及びＮから選択され；
Ｊは、独立して
から選択され；
Ｒ^２は、独立してＨ、Ｄ、－ＯＲ^３、－Ｒ^４、－ＮＨＲ^１０、－ＣＯＮＨＲ^１０から選択され；
Ｒ^３は、独立してＨ、Ｄ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、（Ｃ_３～Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２～Ｃ_９）シクロヘテロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^１０、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０から選択され、式中、各Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、任意にＤ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ^４、－ＮＨＲ^１０で置換されており；
Ｒ^４は、独立して、任意にＤ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ^１０、及びＮＨＲ^１０で置換されているＣ_１～Ｃ_６アルキル及び（Ｃ_２～Ｃ_９）シクロヘテロアルキルから選択され；
Ｒ^５は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、ハロゲン、－ＯＲ^３、－ＣＯ_２Ｒ^１０、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^１０、－ＮＨＲ^１０、－ＣＨＮＨＲ^１０、－ＣＮ、－ＣＲ^４、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０から選択され、式中、各Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、任意にＤで置換されており；
Ｒ^６は、独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＲ^３、及びＲ^４から選択され；
Ｒ^９は、独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＲ^１０、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ^１０は、独立してＨ、Ｄ、－ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、及びＣ_２～Ｃ_６アルケニルから選択され；
Ｅが、Ｎ、ＣＨ又はＣＤの場合、ＡがＣであり、ＧがＣＨ又はＣＤであり、Ｊは
であり、
ＡがＮの場合、Ｊは
であり；
但し、以下の化合物は除外される：
）で表される有効量の化合物又はその医薬として許容される塩及び医薬として許容される担体、希釈剤若しくはビヒクルをヒト、他の哺乳動物、細胞培養物、又は生体試料に投与することを含む。

別の実施形態において、本方法は、ヒト、他の哺乳動物、細胞培養物、又は生体試料に、構造式Ｉで表される有効量の化合物、又はその医薬として許容される塩、及び医薬として許容される担体、希釈剤、若しくはビヒクルを投与することを含み、式中、Ａ、Ｇ、Ｅ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^９、及びＲ^１０は上記で定義されており、Ｊは
である。

別の実施形態において、本方法は、ヒト、他の哺乳動物、細胞培養物、又は生体試料に、構造式Ｉで表される有効量の化合物、又はその医薬として許容される塩、及び医薬として許容される担体、希釈剤、若しくはビヒクルを投与することを含み、式中、Ａ、Ｇ、Ｊ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^９、及びＲ^１０は上記で定義されており、Ｅは、ＣＨ又はＣＤである。

別の実施形態において、本方法は、ヒト、他の哺乳動物、細胞培養物、又は生体試料に、構造式Ｉで表される有効量の化合物、又はその医薬として許容される塩、及び医薬として許容される担体、希釈剤、若しくはビヒクルを投与することを含み、式中、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^９、及びＲ^１０は上記で定義されており、ＡはＣである。

別の実施形態において、本方法は、ヒト、他の哺乳動物、細胞培養物、又は生体試料に、構造式Ｉで表される有効量の化合物、又はその医薬として許容される塩、及び医薬として許容される担体、希釈剤、若しくはビヒクルを投与することを含み、式中、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^９、及びＲ^１０は上記で定義されており、ＡはＮである。

別の実施形態において、本方法は、ヒト、他の哺乳動物、細胞培養物、又は生体試料に、構造式Ｉで表される有効量の化合物、又はその医薬として許容される塩、及び医薬として許容される担体、希釈剤、若しくはビヒクルを投与することを含み、式中、Ａ、Ｇ、Ｅ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^９、及びＲ^１０は上記で定義されており、Ｊは
であり、Ｒ^６は、
である。

別の実施形態において、本方法は、実施例Ａ１～Ａ３、Ｂ４～Ｂ９、Ｃ１０～Ｃ２６、Ｄ２７～Ｄ２９、及びＥ３０に記載の化合物の群から選択される化合物を含む医薬有効量の医薬組成物を、医薬として許容される担体、希釈剤、又はビヒクルと共に、ヒト、他の哺乳動物、細胞培養、又は生体試料に投与することを含む。

別の実施形態において、本方法は、医薬として許容される担体、希釈剤、又はビヒクルと共に、かつリバビリン、ポリメラーゼ阻害剤、ファビピラビル、トリアザビリン、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ワクチン、モノクローナル抗体、免疫調節薬、及び他のアレナウイルス阻害剤からなる群から選択される治療有効量の追加の治療薬と共に、構造式Ｉ又は上に示した化合物から選択される化合物を含む医薬有効量の医薬組成物を投与することを含む。

別の実施形態において、本発明は、構造式Ｉ
（式中、
Ａは、独立してＣ及びＮから選択され；
Ｇは、独立してＣＨ、ＣＤ、及びＮから選択され；
Ｅは、独立してＣＨ、ＣＤ、及びＮから選択され；
Ｊは、独立して
から選択され；
Ｒ^２は、独立してＨ、Ｄ、－ＯＲ^３、－Ｒ^４、－ＮＨＲ^１０、－ＣＯＮＨＲ^１０から選択され；
Ｒ^３は、独立してＨ、Ｄ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、（Ｃ_３～Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_２～Ｃ_９）シクロヘテロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^１０、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０から選択され、式中、各Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、任意にＤ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ^４、－ＮＨＲ^１０で置換されており；
Ｒ^４は、独立して、任意にＤ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ^１０、及びＮＨＲ^１０で置換されているＣ_１～Ｃ_６アルキル及び（Ｃ_２～Ｃ_９）シクロヘテロアルキルから選択され；
Ｒ^５は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、ハロゲン、－ＯＲ^３、－ＣＯ_２Ｒ^１０、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^１０、－ＮＨＲ^１０、－ＣＨＮＨＲ^１０、－ＣＮ、－ＣＲ^４、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０から選択され、式中、各Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、任意にＤで置換されており；
Ｒ^６は、独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＲ^３、及びＲ^４から選択され；
Ｒ^９は、独立してＨ、Ｄ、ハロゲン、－ＯＲ^１０、及びＣ_１～Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ^１０は、独立してＨ、Ｄ、－ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル及びＣ_２～Ｃ_６アルケニルから選択され；
Ｅが、Ｎ、ＣＨ又はＣＤの場合、ＡがＣであり、ＧがＣＨ又はＣＤであり、Ｊは
であり、
ＡがＮの場合、Ｊは
であり；
但し、以下の化合物は除外される：
）の化合物、又はその医薬として許容される塩及び医薬として許容される担体、希釈剤若しくはビヒクルに関する。

別の実施形態において、本発明は、構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩、及び医薬として許容される担体、希釈剤、若しくはビヒクルに関し、式中、Ａ、Ｇ、Ｅ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^９、及びＲ^１０は上記で定義されており、Ｊは
である。

別の実施形態において、本発明は、構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩、及び医薬として許容される担体、希釈剤、若しくはビヒクルに関し、式中、Ａ、Ｇ、Ｊ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^９、及びＲ^１０は上記で定義されており、Ｅは、ＣＨ又はＣＤである。

別の実施形態において、本発明は、構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩、及び医薬として許容される担体、希釈剤、若しくはビヒクルに関し、式中、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^９、及びＲ^１０は上記で定義されており、ＡはＣである。

別の実施形態において、本発明は、構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩、及び医薬として許容される担体、希釈剤、若しくはビヒクルに関し、式中、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^９、及びＲ^１０は上記で定義されており、ＡはＮである。

別の実施形態において、本発明は、構造式Ｉの化合物又はその医薬として許容される塩、及び医薬として許容される担体、希釈剤、若しくはビヒクルに関し、式中、Ａ、Ｇ、Ｅ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^９、及びＲ^１０は上記で定義されており、Ｊは、
であり、Ｒ^６は、
である。

別の実施形態において、本発明は、実施例Ａ１～Ａ３、Ｂ４～Ｂ９、Ｃ１０～Ｃ２６、Ｄ２７～Ｄ２９、及びＥ３０に記載の化合物からなる群から選択される化合物、又はその医薬として許容される塩、及び医薬として許容される担体、希釈剤、若しくはビヒクルに関する。

別の実施形態において、本発明は、
からなる群から選択される化合物、又はその医薬として許容される塩、及び医薬として許容される担体、希釈剤、若しくはビヒクルに関する。

定義
本明細書で使用する用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、そのオープンで非制限的な意味で使用される。

用語「ハロ」及び／又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。

用語「（Ｃ_１～Ｃ_６）」アルキルは、１～６個の炭素原子の直鎖及び分岐鎖の基を含む飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。（（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、２－プロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔブチル、ペンチルなどが含まれる。本明細書で使用する用語「Ｍｅ」及び「メチル」は、－ＣＨ_３基を意味する。本明細書で使用する用語「Ｅｔ」及び「エチル」は、－Ｃ_２Ｈ_５基を意味する。

本明細書で使用する用語「（Ｃ_２～Ｃ_８）アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する２～８個の炭素を含むアルキル部分を意味する。このような基の炭素－炭素二重結合は、安定した化合物をもたらす２～８個の炭素鎖に沿って任意の場所であってよい。このような基は、前記アルケニル部分のＥとＺの両方の異性体を含む。このような基の例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、アリル、及びペンテニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用する用語「アリル」は、－ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２基を意味する。本明細書で使用する用語「Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）」は、各炭素がＲ基によって置換されている炭素－炭素二重結合を表し、ＥとＺの両方の異性体を含む。

本明細書で使用する用語「（Ｃ_２～Ｃ_８）アルキニル」は、２～８個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有するアルキル部分を意味する。このような基の炭素－炭素三重結合は、安定した化合物をもたらす２～８個の炭素鎖に沿って任意の場所であってよい。このような基の例には、エチン、プロピン、１－ブチン、２－ブチン、１－ペンチン、２－ペンチン、１－ヘキシン、２－ヘキシン、及び３－ヘキシンが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する用語「（Ｃ_１～Ｃ_８）アルコキシ」は、前記アルキル基が１～８個の炭素原子を含み、直鎖、分岐鎖、又は環状であるＯ－アルキル基を意味する。このような基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、シクロペンチルオキシ、及びシクロヘキシルオキシが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する用語「（Ｃ_６～Ｃ_１０）アリール」は、６～１０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素に由来する基を意味する。このような基の例には、フェニル又はナフチルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で使用する用語「Ｐｈ」及び「フェニル」は、－Ｃ_６Ｈ_５基を意味する。本明細書で使用する用語「ベンジル」は、－ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５基を意味する。

本明細書で使用する「（Ｃ_２～Ｃ_９）ヘテロアリール」は、その環内に合計５～１０個の原子を有し、２～９個の炭素原子を含み、かつそれぞれ独立してＯ、Ｓ及びＮから選択される１～４個のヘテロ原子を含む芳香族複素環基を意味し、但し、前記基の環は、２つの隣接するＯ原子又は２つの隣接するＳ原子を含まない。複素環基には、ベンゾ縮合環系が含まれる。芳香族複素環基の例としては、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルがある。（Ｃ_２～Ｃ_９）ヘテロアリール基は、そのような可能性がある場合、Ｃ結合又はＮ結合であり得る。例えば、ピロール由来の基は、ピロール－１－イル（Ｎ結合）又はピロール－３－イル（Ｃ結合）であり得る。さらに、イミダゾール由来の基は、イミダゾール－１－イル（Ｎ結合）又はイミダゾール－３－イル（Ｃ結合）であり得る。

本明細書で使用する「（Ｃ_２～Ｃ_９）シクロヘテロアルキル」は、その環系に合計４～１３個の原子を有し、５～９個の炭素原子を含み、かつそれぞれ独立してＯ、Ｓ及びＮから選択される１～４個のヘテロ原子を含む非芳香族、単環、二環、三環、スピロ環、又は四環系の基を意味し、但し、前記基の環は、２つの隣接するＯ原子又は２つの隣接するＳ原子を含まない。さらに、そのようなＣ_２～Ｃ_９シクロヘテロアルキル基は、安定した化合物をもたらす任意の利用可能な原子の位置でオキソ置換基を含み得る。例えば、そのような基は、利用可能な炭素原子又は窒素原子の位置にオキソ原子を含み得る。このような基は、化学的に可能であれば、２以上のオキソ置換基を含み得る。加えて、このようなＣ_２～Ｃ_９シクロヘテロアルキル基が硫黄原子を含む場合には、前記硫黄原子が１個又は２個の酸素原子で酸化されて、スルホキシド又はスルホンのいずれかを与え得ることが理解される。４員のシクロヘテロアルキル基の一例は、アゼチジニル（アゼチジン由来）である。５員のシクロヘテロアルキル基の一例はピロリジニルである。６員のシクロヘテロアルキル基の一例はピペリジニルである。９員のシクロヘテロアルキル基の一例は、インドリニルである。１０員のシクロヘテロアルキル基の例は、４Ｈキノリジニルである。Ｃ_２～Ｃ_９シクロヘテロアルキル基のさらなる例には、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ－インドリルキノリジニル、３－オキソピペラジニル、４－メチルピペラジニル、４－エチルピペラジニル、及び１－オキソ－２，８，ジアザスピロ［４．５］デカ－８－イルが含まれるが、これらに限定されない。

用語「（Ｃ_３～Ｃ_１０）シクロアルキル基」は、合計３～１０個の炭素環原子を有する飽和の単環式、縮合環式、スピロ環式、又は多環式の環構造を意味する。このような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びアダマンチルが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用する用語「スピロ環式」は、その従来の意味、すなわち、環のうちの２つが共通する１個の環炭素を有する２以上の環を含む任意の化合物である。スピロ環式化合物の環は、本明細書で定義されるように、独立して３～２０個の環原子を有する。好ましくは、それらは３～１０個の環原子を有する。スピロ環式化合物の非限定的な例には、スピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［３．４］オクタン、及びスピロ［４．５］デカンが含まれる。

用語「（Ｃ_５～Ｃ_８）シクロアルケニル」は、合計５～８個の炭素環原子を有する不飽和の単環式、縮合環式、スピロ環式の環構造を意味する。このような基の例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニルが含まれるが、これらに限定されない。

「アルデヒド」基は、Ｒが水素であるカルボニル基－Ｃ（Ｏ）Ｒを指す。

「アルコキシ」基は、本明細書で定義される－Ｏ－アルキルと－Ｏ－シクロアルキル基の両方を指す。

「アルコキシカルボニル」は－Ｃ（Ｏ）ＯＲを指す。

「アルキルアミノアルキル」基は、－アルキル－ＮＲ－アルキル基を指す。

「アルキルスルホニル」基は－ＳＯ_２アルキルを指す。

「アミノ」基は、－ＮＨ_２又は－ＮＲＲ'基を指す。

「アミノアルキル」基は、－アルキル－ＮＲＲ'基を指す。

「アミノカルボニル」は－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ'を指す。

「アリールアルキル」基は、アルキルとアリールが本明細書で定義される－アルキルアリールを指す。

「アリールオキシ」基は、本明細書で定義される－Ｏ－アリール基と－Ｏ－ヘテロアリール基の両方を指す。

「アリールオキシカルボニル」は－Ｃ（Ｏ）Ｏアリールを指す。

「アリールスルホニル」基は、－ＳＯ_２アリールを指す。

「Ｃ－アミド」基は－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ'基を指す。

「カルボニル」基は－Ｃ（Ｏ）Ｒを指す。

「Ｃ－カルボキシル」基は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指す。

「カルボン酸」基は、Ｒが水素であるＣ－カルボキシル基を指す。

「シアノ」基は－ＣＮ基を指す。

「ジアルキルアミノアルキル」基は、－（アルキル）Ｎ（アルキル）_２基を指す。

「ハロ」又は「ハロゲン」基は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。

「ハロアルキル」基は、１以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。

「ヘテロアリールオキシル」基は、本明細書で定義されるヘテロアリールを有するヘテロアリール－Ｏ基を指す。

「ヒドロキシ」基は、－ＯＨ基を指す。

「Ｎ－アミド」基は－Ｒ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ基を指す。

「Ｎ－カルバミル」基は－ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ－基を指す。

「ニトロ」基は－ＮＯ_２基を指す。

「Ｎ－スルホンアミド」基は、－ＮＲ－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ基を指す。

「Ｎ－チオカルバミル」基は、ＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ'基を指す。

「Ｏ－カルバミル」基は－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ'基を指す。

「Ｏ－カルボキシル」基はＲＣ（Ｏ）Ｏ基を指す。

「Ｏ－チオカルバミル」基は、－ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ'基を指す。

「オキソ」基は、オキソによって置換されたアルキルがケトン基を指すようなカルボニル部分を指す。

「パーフルオロアルキル基」は、全ての水素原子がフッ素原子に置換されたアルキル基を指す。

「ホスホニル」基は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）_２基を指す。

「シリル」基は、－ＳｉＲ_３基を指す。

「Ｓ－スルホンアミド」基は－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ－基を指す。

「スルフィニル」基は－Ｓ（Ｏ）Ｒ基を指す。

「スルホニル」基は－Ｓ（Ｏ）_２Ｒを指す。

「チオカルボニル」基は－Ｃ（＝Ｓ）－Ｒ基を指す。

「トリハロメタンカルボニル」基は、ＺがハロゲンであるＺ_３ＣＣ（Ｏ）基を指す。

「トリハロメタンスルホンアミド」基は、ＺがハロゲンであるＺ_３ＣＣ（Ｏ）_２ＮＲ－基を指す。

「トリハロメタンスルホニル」基は、ＺがハロゲンであるＺ_３ＣＳ（Ｏ）_２基を指す。

「トリハロメチル」基は、Ｚがハロゲンである－ＣＺ_３基を指す。

「Ｃ－カルボキシル」基は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指す。

用語「置換」は、指定された基又は部分が１以上の置換基を保有することを意味する。

用語「未置換」は、指定された基が置換基を保有しないことを意味する。用語「任意に置換される」は、指定された基が１以上の置換基によって置換されないか、又は置換されることを意味する。本発明の化合物において、基が「置換されない」と言われる場合、又は化合物中の全ての原子価を満たす基よりも少ない基で「置換」される場合に、そのような基の残りの原子価は水素によって満たされることが理解される。例えば、本明細書において「フェニル」とも呼ばれるＣ_６アリール基が１個の追加置換基と置換される場合に、当業者は、そのような基がＣ_６アリール環の炭素原子上に残っている４つのオープンな位置を有する（６個の初期位置から１を引き、本発明の化合物の残りが結合しているものから追加の置換基を引くと、４個が残る）ことを理解するだろう。このような場合、残りの４個の炭素原子は、それぞれ１個の水素原子に結合して、その原子価を満たす。同様に、本化合物中のＣ_６アリール基が「二置換」であると言われる場合、当業者は、Ｃ_６アリールが置換されずに残っている３個の炭素原子を有することを意味することを理解するであろう。これら３つの未置換炭素原子は、それぞれ１個の水素原子に結合して、その原子価を満たす。

用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と溶媒分子との間の分子複合体を説明するために使用される。溶媒和物の例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、又はそれらの混合物と組み合わせた本発明の化合物が含まれるが、これらに限定されない。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に使用することができる。本発明において、１個の溶媒分子が、水和物などの、本発明の化合物の１個の分子と結合することができることが特に企図される。さらに、本発明において、２以上の溶媒分子が、二水和物などの、本発明の化合物の１個の分子と結合し得ることが特に企図される。さらに、本発明において、１個未満の溶媒分子が、半水和物などの本発明の化合物の１分子と結合し得ることが特に企図される。さらに、本発明の溶媒和物は、化合物の非水和物形態の生物学的有効性を保持する本発明の化合物の溶媒和物として企図される。

本明細書で使用する用語「医薬として許容される塩」は、指定された誘導体の遊離酸及び遊離塩基の生物学的有効性を保持し、生物学的に又は他の方法で望ましい本発明の化合物の塩を意味する。

本明細書で使用する用語「医薬として許容される製剤」は、本発明の化合物又はその塩若しくは溶媒和物と、本発明の化合物と適合性があり、かつそのレシピエントに有害ではない担体、希釈剤及び／又は賦形剤（複数可）との組み合わせを意味する。医薬製剤は、当業者に公知の手順によって調製することができる。例えば、本発明の化合物は、一般的な賦形剤、希釈剤、又は担体を用いて製剤化し、錠剤、カプセルなどに形成することができる。このような製剤に適した賦形剤、希釈剤、及び担体の例には、以下のもの：デンプン、糖、マンニトール、及びケイ酸誘導体などの充填剤及びエクステンダー；カルボキシメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、及びポリビニルピロリドンなどの結合剤；グリセロールなどの保湿剤；ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、及び重炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；パラフィンなどの溶解を遅らせる薬剤；第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；セチルアルコール、グリセロールモノステアリン酸塩などの界面活性剤；カオリン及びベントナイトなどの吸着性担体；並びにタルク、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム及び固体ポリエチレングリコールなどの滑剤が含まれる。最終的な医薬形態は、使用される賦形剤の種類に応じてピル、錠剤、粉末、トローチ、サッシュ、カシェット、ドラジェ、又は無菌の包装粉末などであり得る。さらに、本発明の医薬として許容される製剤は、２種以上の有効成分を含み得る。例えば、このような製剤は、本発明による２種以上の化合物を含み得る。あるいは、このような製剤は、本発明の１以上の化合物及びアレナウイルスを阻害する１以上の追加の薬剤を含んでよい。

本明細書で使用する用語「アレナウイルスＧＰ阻害量」は、哺乳動物、鳥類などのインビボで、又はインビトロで、アレナウイルスの細胞侵入を阻害するために必要である本発明の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物の量を指す。このような阻害を引き起こすために必要なこのような化合物の量は、過度に実験することなく、本明細書に記載の方法及び当業者に公知の方法を用いて決定することができる。

本明細書で使用する用語「治療有効量」は、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与する場合、本明細書で定義されるような治療に影響を及ぼすのに十分である本発明の化合物又はその塩の量を意味する。そのため、本発明の化合物又はその塩の治療有効量は、アレナウイルスＧＰタンパク質の活性によって媒介されるアレナウイルスの細胞への侵入及び複製が低下又は緩和されるように、アレナウイルスＧＰタンパク質の活性を調節又は阻害するのに十分な量である。

哺乳動物、特にヒトにおけるアレナウイルス感染症に関連する用語「治療する」、「治療すること」、及び「治療」は、（ｉ）治療が病理状態に対する予防的治療を構成するように、疾患又は状態が、病態になりやすい可能性のある対象に生じるのを予防すること；（ｉｉ）疾患若しくは状態を調節又は阻害すること、すなわち、その発症を阻止すること；（ｉｉｉ）疾患若しくは状態を緩和すること、すなわち、疾患若しくは状態の退行を引き起こすこと；又は（ｉｖ）疾患若しくは状態、又は疾患若しくは状態から生じる症状を緩和及び／又は軽減すること、を含む。

特に示されない限り、本発明の化合物に対する本明細書での全ての言及は、その多形、立体異性体、互変異性体、及び同位体標識されたバージョンを含むそれらの塩、溶媒和物、並びに複合体への言及を含む。例えば、本発明の化合物は、医薬として許容される塩及び／又は医薬として許容される溶媒和物であり得る。

用語「立体異性体」は、同一の化学構造を有するが、空間におけるそれらの原子又は基の配置に関して異なる化合物を指す。特に、用語「エナンチオマー」は、重ねることができない互いの鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。純粋なエナンチオマーには、反対のエナンチオマーが最大約１０％混入し得る。

本明細書で使用する用語「ラセミ」又は「ラセミ混合物」は、特定の化合物のエナンチオマーの１：１混合物を指す。一方、用語「ジアステレオマー」は、２以上の非対称中心を含み、互いの鏡像ではない一対の立体異性体の関係を指す。当技術分野で用いられる規則に従って、この記号は、本明細書において、コア又は骨格構造への部分又は置換基の接着点である結合を描写するために構造式中で用いられる。別の規則に従って、本明細書では、いくつかの構造式中の炭素原子とそれに結合した水素原子は明示的に示されておらず、例えば、
はメチル基を表し、
はエチル基を表し、
はシクロペンチル基などを表す。

本発明の化合物は、不斉炭素原子を有し得る。本発明の化合物の炭素－炭素結合は、実線（
）、濃いくさび（

）、点線のくさび（
）を用いて本明細書に描写され得る。不斉炭素原子への結合を描写するための実線の使用は、その炭素原子に可能な全ての立体異性体（例えば、特定のエナンチオマー、ラセミ混合物など）が含まれていることを示すことを意味する。不斉炭素原子への結合を描写するための濃いくさび又は点線のくさびのいずれかの使用は、示される立体異性体のみが含まれることを意味することを示すことを意味する。本発明の化合物は、２個以上の不斉炭素原子を含んでいてもよい。それらの化合物において、不斉炭素原子への結合を描写するための実線の使用は、可能な全ての立体異性体が含まれることを意味することを示すことを意味する。例えば、特に記載のない限り、本発明の化合物は、エナンチオマー及びジアステレオマーとして、又はラセミ体及びそれらの混合物として存在できることを意図している。本発明化合物中の１以上の不斉炭素原子への結合を描写するための実線の使用と、同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合を描写するための濃いくさび又は点線のくさびの使用は、ジアステレオマーの混合物が存在することを示すことを意味する。

特に定義されない限り、置換基「Ｒ」は、描写されるか、暗示されるか、又は明示的に定義される環状原子の１つの水素の置換を仮定して、安定した構造が形成される限り、環系の任意の原子上に存在し得る。

個々のエナチオマーの調製／単離のための従来の技術は、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成又はラセミ体の分割を含む。あるいは、ラセミ体（又はラセミ前駆体）は、適切な光学活性化合物、例えば、アルコール、又は化合物が酸性又は塩基部分を有する場合には、酒石酸又は１－フェニルエチルアミンなどの酸又は塩基と反応し得る。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化によって分離され、ジアステレオ異性体の一方又は両方は、当業者に周知の手段によって対応する純粋なエナンチオマー（複数可）に変換され得る。本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、移動相が０～５０％のイソプロパノール、典型的には２～２０％、及び０～５％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含む炭化水素、典型的には、ヘプタン又はヘキサンからなる非対称樹脂上でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いてエナンチオマー濃縮形態で取得され得る。溶出物の濃縮により、濃縮混合物が得られる。立体異性体の集合体は、当業者に公知の従来の技術によって分離されてよい。例えば、その開示が参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＥＬＥｌｉｅｌ（Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９４）による「有機化合物の立体化学（ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆｏｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ）」を参照されたい。

本発明の化合物がアルケニル基又はアルケニレン基を含む場合には、幾何学的なシス／トランス（又はＺ／Ｅ）異性体が可能である。化合物が、例えば、ケト又はオキシム基又は芳香族部分を含む場合には、互変異性体の異性（「互変異性」）が生じる可能性がある。互変異性体の例には、ケト及びエノール互変異性体が含まれる。単一の化合物は、２種以上の異性を呈し得る。本発明の範囲内に含まれるのは、２種以上の異性を呈する化合物及びそれらの１以上の混合物を含む、本発明の化合物の全ての立体異性体、幾何異性体及び互変異性体の形態である。シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来の技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶化によって分離され得る。

本発明の化合物は、プロドラッグとして投与されてよい。そのため、式Ｉの化合物の特定の誘導体は、ほとんど又は全く薬理活性を有さない可能性があり、哺乳動物に投与した場合、例えば、加水分解切断によって所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換され得る。このような誘導体は「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグは、例えば、式Ｉの化合物に存在する適切な機能を、当業者に公知の特定の部分に置き換えることによって生成することができる。例えば、それらの開示が参照によりその全体が本明細書に組み込まれる「新しいデリバリーシステムとしてのプロドラッグ（Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ）」、１４巻、ＡＣＳＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ（ＴＨｉｇｕｃｈｉ及びＷＳｔｅｌｌａ）並びに「薬物設計におけるバイオリバーシブル担体（ＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ）」、ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，１９８７（ＥＢＲｏｃｈｅ（編），米国薬学協会）を参照されたい。そのようなプロドラッグのいくつかの例は、カルボン酸官能基の代わりにエステル部分を；アルコール官能基の代わりにエーテル部分又はアミド部分を；１級又は２級アミノ官能基の代わりにアミド部分を含む。置換基のさらなる例は、当業者に公知である。例えば、その開示が参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＨＢｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）による「プロドラッグの設計（ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ）」を参照されたい。また、式Ｉの特定の化合物が、式Ｉの他の化合物のプロドラッグとして作用し得ることも可能である。

本発明の塩は、当業者に公知の方法に従って調製することができる。塩の例には、酢酸塩、アクリル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩（クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩など）、重炭酸塩、二硫酸水素、酒石酸水素塩、亜硫酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチン－１，４－二酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、カプリン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、ジヒドロクロリド、リン酸二水素、エデト酸塩、エジシル酸、エストレート、エシル酸塩、エチルコハク酸塩、ギ酸塩、フマル酸、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキシン－１，６－二酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、γ－ヒドロキシ酪酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、モノリン酸水素塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フタル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド、及び吉草酸塩が含まれるが、これらに限定されない。

本発明の化合物は、天然で塩基性であり、種々の無機酸及び有機酸と多種多様な異なる塩を形成することができる。そのような塩は、動物への投与に対して医薬として許容されなければならないが、実際には、本発明の化合物を医薬として許容されない塩として反応混合物から最初に単離し、次いで、アルカリ性試薬で処理することによって、単純に後者を遊離塩基化合物に戻し変換し、その後、後者の遊離塩基を医薬として許容される酸付加塩に変換することが望ましいことが多い。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体、又はメタノール若しくはエタノールなどの適切な有機溶媒中の実質的に同等量の選択されたミネラル又は有機酸で塩基性化合物を処理することによって調製することができる。溶媒の蒸発の際に、所望の固形塩が得られる。所望の酸塩は、溶液に適切なミネラル又は有機酸を添加することにより、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から沈殿させることもできる。

本発明のそれらの化合物は、天然で酸性であり、種々の薬理学的に許容される陽イオンと塩基塩を形成することができる。このような塩の例には、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、特に、ナトリウム塩及びカリウム塩が含まれる。これらの塩は全て、従来の技術によって調製される。本発明の医薬として許容される塩基塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、本発明の酸性化合物と無毒の塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどの薬理学的に許容される陽イオンに由来するものが含まれる。これらの塩は、所望の薬理学的に許容される陽イオンを含む水溶液で対応する酸性化合物を処理し、次いで、好ましくは減圧下で、得られた溶液を蒸発乾固させることによって調製することができる。あるいは、酸性化合物と所望のアルカリ金属アルコキシドの低アルカリ溶液を混合し、次いで、得られた溶液を以前と同様の方法で蒸発乾固させることによって調製することもできる。いずれの場合も、望ましい最終生成物の反応の完全性及び最大収率を確実にするために、試薬の化学量論量が好ましく用いられる。

本発明化合物が塩基である場合、所望の塩は、当技術分野で利用可能な任意の適切な方法、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と遊離塩基の処理、又は酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸若しくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸若しくは酒石酸などのα－ヒドロキシ酸、アスパラギン酸やグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸若しくはケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ－トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸などのスルホン酸などの有機酸と遊離塩基の処理によって調製することができる。

本発明の化合物が酸である場合、所望の塩は、任意の適切な方法、例えば、アミン（１級、２級又は３級）、アルカリ金属水酸化物若しくはアルカリ土類金属水酸化物などの無機塩基又は有機塩基と遊離酸の処理によって調製され得る。適切な塩の実例には、グリシン及びアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、１級、２級、及び３級アミン、並びにピペリジン、モルホリン及びピペラジンなどの環状アミン由来の有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウム由来の無機塩が含まれる。

固体である薬剤の場合、本発明の化合物、薬剤及び塩が異なる結晶又は多形の形態で存在し得、その全てが本発明及び指定した式の範囲内であることが意図されることを当業者なら理解する。

本発明はまた、本発明の同位体標識化合物を含み、１以上の原子が同じ原子番号を有する原子に置き換えられるが、自然界に通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数である。本発明の化合物に含まれるのに適する同位体の例には、^２Ｈ及び^３Ｈなどの水素の同位体、^１１Ｃ、^１３Ｃ及び^１４Ｃなどの炭素、^３６Ｃｌ、^３５Ｃｌ、及び^３７Ｃｌなどの塩素、^１８Ｆなどのフッ素、^１２３Ｉ及び^１２５Ｉなどのヨウ素、^１３Ｎ及び^１５Ｎなどの窒素、^１５Ｏ、^１７Ｏ及び^１８Ｏなどの酸素、^３２Ｐなどのリン、並びに^３５Ｓなどの硫黄が含まれる。

本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬物及び／又は基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウムの^３Ｈ、及び炭素－１４の^１４Ｃは、これらの組み込みの容易さと素早い検出手段の観点から、この目的のために特に有用である。重水素^２Ｈなどのより重い同位体との置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点を与え得る。例えば、^３５Ｓは、インビボ半減期を増加させるか、又は用量要件を低下させるため、いくつかの状況で好ましいかもしれない。^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ及び^１３Ｎなどの同位体を放出する陽電子での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。本発明の同位体標識化合物は、一般的に、当業者に公知の従来技術によって、又は他の方法で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いる、本明細書に記載のものと類似のプロセスによって調製することができる。

用語「重水素化」は、１以上の水素原子を、対応する数の重水素原子と置換することを指す。特に明記されていない限り、本発明の化合物の特定の位置が具体的に「Ｄ」、「重水素」、「重水素化」されている、又は「重水素を有する」（元素重水素は化学構造及び式中に文字「Ｄ」で表され、化学名には小文字「ｄ」で示される）と指定される場合、その位置は、０．０１５％である重水素の天然の存在量よりも少なくとも３０００倍の存在量で重水素を有する（すなわち、用語「Ｄ」、「ｄ」又は「重水素」は、重水素の少なくとも４５％の組み込みを示す）ことが理解される。

本明細書で使用する用語「同位体濃縮係数」は、同位体の存在量と指定同位体の天然での存在量との間の比率を意味する。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも３５００（５２．５％の重水素の組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素の組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素の組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素の組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素の組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素の組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素の組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素の組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素の組み込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素の組み込み）の化合物上の重水素の潜在的な部位として指定された部位に存在する各重水素についての同位体濃縮係数を有する。

本発明の化合物は、当業者が適切であると認識できる任意の医薬形態で、以下に記載の医薬組成物に製剤化され得る。本発明の医薬組成物は、治療的有効量の本発明の少なくとも１種の化合物と、医薬として許容される担体又は希釈剤を含む。

アレナウイルス感染又はアレナウイルスの糖タンパク質を発現するウイルスによって部分的又は全体に媒介される疾患若しくは病態を治療又は予防するために、本発明の医薬組成物は、治療有効量（すなわち、治療効果を達成するのに有効なアレナウイルスＧＰの調節、制御又は阻害量）の本発明の少なくとも１つの化合物（有効成分として）と、例えば、最終的な医薬調製物への活性化合物の処理を容易にする希釈剤、賦形剤及び補助剤から選択され得る１以上の医薬として適切な担体とを組み合わせることによって調製される適切な製剤で投与される。

用いられる医薬担体は、固体又は液体のいずれであってよい。例示的な固体担体は、ラクトース、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。例示的な液体担体は、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水などである。同様に、本発明の組成物は、グリセリルモノステアリン酸塩又はグリセリルジステアリン酸塩などの当技術分野で公知の時間遅延又は時間放出材料を単独で、又はワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリレートなどと共に含んでもよい。さらなる添加剤又は賦形剤を添加して、所望の製剤性を達成してよい。例えば、ラブラゾール、ゲルシレなどのバイオアベイラビリティエンハンサー、又はＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）、ＰＧ（プロピレングリコール）、又はＰＥＧ（ポリエチレングリコール）などのフォーミュレーターを追加してよい。例えば、カプセル製剤を調製する際に、光、水分及び酸化から有効成分を保護する半固体ビヒクルのゲルシレ（登録商標）を添加してよい。

固体担体を使用する場合、調製物を錠剤化するか、粉末又はペレット形態の硬質ゼラチンカプセルに入れるか、又はトローチ若しくはロレンジに形成することができる。固体担体の量は変更できるが、一般的には約２５ｍｇ～約１ｇである。液体担体が使用される場合には、調製物は、シロップ、エマルション、軟質ゼラチンカプセル、無菌注射液又はアンプル若しくはバイアル中の懸濁液又は非水性液体懸濁液の形態であり得る。半固体担体が使用される場合には、調製物は、硬質及び軟質ゼラチンカプセル製剤の形態であり得る。本発明の組成物は、投与様式、例えば、非経口投与又は経口投与に適した単位剤形で調製される。

安定な水溶性用量形態を得るために、本発明の化合物の塩は、コハク酸又はクエン酸の０．３Ｍ溶液などの有機酸又は無機酸の水溶液に溶解され得る。可溶性の塩形態が利用できない場合には、薬剤は、適切な共溶媒又は共溶媒の組み合わせに溶解してよい。適切な共溶媒の例には、総体積の０～６０％の範囲の濃度のアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどが含まれる。該組成物はまた、水又は等張生理食塩水又はデキストロース溶液などの適切な水性ビヒクル中の有効成分の塩形態の溶液の形態であってよい。

適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。注射用として、本発明の化合物の薬剤は、水溶液、好ましくはハンクス溶液、リンガー溶液、又は生理食塩水緩衝液などの生理的に適合する緩衝液に製剤化され得る。

経粘膜投与については、浸透されるバリアに適する浸透剤が製剤に用いられる。そのような浸透剤は、一般的に当技術分野で公知である。

経口投与については、該化合物は、当技術分野で公知の医薬として許容される担体と活性化合物を組み合わせることによって製剤化することができる。そのような担体は、治療対象による経口摂取のために、本発明の化合物を錠剤、ピル、ドラジェ、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化されるのを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、有効成分（薬剤）と混合して固体賦形剤を用いて得ることができ、必要に応じて、得られた混合物を粉砕し、適切な補助剤を添加した後に顆粒の混合物を処理し、所望であれば、錠剤又はドラジェのコアを得ることができる。適切な賦形剤には、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖類などの充填剤；並びにセルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が含まれる。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸、又はアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加してよい。ドラジェコアは適切なコーティングで提供される。この目的のために、濃縮糖溶液を用いて、必要に応じて、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含んでよい。活性剤の異なる組み合わせの同定又は特徴付けのために、色素又は顔料を錠剤又はドラジェコーティングに添加してよい。

経口で使用できる医薬調製物には、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、及びゼラチン製の柔らかい密閉カプセル、及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤が含まれる。プッシュフィットカプセルは、乳糖などの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、並びに必要に応じて、安定剤と混合した有効成分を含むことができる。軟カプセルでは、活性剤は、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解又は懸濁され得る。加えて、安定剤を添加してよい。経口投与用の全ての製剤は、そのような投与に適する投与量であるべきである。頬側投与については、該組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤又はロレンジの形態をとり得る。

鼻腔内又は吸入による投与については、本発明に従って使用するための化合物は、加圧パック又はネブライザーからエアロゾルスプレー提示の形態で、適切な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスを用いて簡便に送達され得る。加圧エアロゾルの場合には、投与単位は、定量を送達するバルブを設けることによって決定され得る。

吸入器又はインスフレーターなどで使用するためのゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物の粉末混合物及びラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基材を含むように製剤化され得る。

本化合物は、注入、例えば、ボーラス注射又は連続注入による非経口投与用に製剤化され得る。注射用の製剤は、保存料を添加した単位剤形、例えば、アンプル又はマルチ用量容器中で提示され得る。該組成物は、油性又は水性のビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルションのような形態をとり、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤などの配合剤を含んでよい。

非経口投与用の医薬製剤には、水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性剤の懸濁液は、適切な油性注入懸濁液として調製され得る。適切な親油性溶媒又はビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームが含まれる。水性注入懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなどの懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。場合によって、懸濁液は、高濃度溶液の調製を可能にするために、適切な安定剤又は化合物の溶解度を増加させる薬剤も含んでよい。

あるいは、有効成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、発熱物質を含まない無菌水で構成するための粉末形態であり得る。

上記の製剤に加えて、本発明の化合物はまた、デポー調製物として製剤化され得る。このような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内）又は筋肉内注射によって投与され得る。そのため、例えば、該化合物は、適切な高分子材料又は疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）又はイオン交換樹脂、又はやや溶けにくい誘導体として、例えば、やや溶けにくい塩として製剤化され得る。疎水性化合物の医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、及び水相を含む共溶媒系である。共溶媒系は、ＶＰＤ共溶媒系であり得る。ＶＰＤは、３％ｗ／ｖのベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤ポリソルベート８０、及び６５％ｗ／ｖのポリエチレングリコール３００の溶液であり、無水エタノールでメスアップされる。ＶＰＤの共溶媒システム（ＶＰＤ：５Ｗ）は、水溶液中５％のデキストロースで１：１希釈されたＶＰＤを含む。この共溶媒系は疎水性化合物をうまく溶解し、それ自体は全身投与時に低い毒性を生み出す。共溶媒系の割合は、その溶解性及び毒性特性を破壊することなく適宜変更することができる。さらに、共溶媒成分の素性は変更できる：例えば、他の低毒性非極性界面活性剤が、ポリソルベート８０の代わりに使用され得る。ポリエチレングリコールの画分サイズは変更できる。他の生体適合性ポリマーは、ポリエチレングリコール、例えば、ポリビニルピロリドンを置き換えることができる。かつ他の糖類又は多糖類は、デキストロースと置換され得る。

あるいは、疎水性医薬化合物に対する他の送達系が使用され得る。リポソーム及びエマルションは、疎水性薬物の送達ビヒクル又は担体の公知の例である。通常、ＤＭＳＯの毒性に起因するより高い毒性を犠牲にするが、ジメチルスルホキシドなどの特定の有機溶媒も使用され得る。さらに、該化合物は、治療薬を含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの持続放出系を用いて送達され得る。様々な徐放性物質が確立されており、当業者に公知である。持続放出カプセルは、その化学的性質に応じて、数週間から最長１００日にわたって化合物を放出し得る。治療用試薬の化学的性質及び生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のための追加の戦略が使用され得る。

該医薬組成物はまた、適切な固体相担体又はゲル相担体又は賦形剤を含み得る。これらの担体及び賦形剤は、難溶性薬物の生物学的利用能の著しい改善を提供し得る。このような担体又は賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれる。さらに、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）、（登録商標）、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）などの添加剤又は賦形剤も使用され得る。

また、該医薬組成物は、直接皮膚上に薬物を送達するための皮膚パッチに組み込まれ得る。

本発明の薬剤の実際の投与量は、使用されている特定の薬剤、製剤化される特定の組成物、投与様式、及び治療されている特定の部位、宿主及び疾患に応じて変化することが理解される。当業者は、所定の化合物に関する実験データを考慮して従来の投与量決定試験を用いて、所定の条件のセットに最適な投与量を確認することができる。経口投与については、一般的に使用される例示的な１日用量は、体重１ｋｇあたり約０．００１～約１０００ｍｇであり、適切な間隔で治療コースが繰り返される。

さらに、本発明の医薬として許容される製剤は、本発明の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物を、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇ、又は約１０ｍｇ～約１５００ｍｇ、又は約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、又は約１０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、又は約２５ｍｇ～約５００ｍｇ、又は約５０～約５００ｍｇ、又は約１００ｍｇ～約５００ｍｇの量で含み得る。

さらに、本発明の医薬として許容される製剤は、本発明の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物を、約０．５ｗ／ｗ％～約９５ｗ／ｗ％、又は約１ｗ／ｗ％～約９５ｗ／ｗ％、又は約１ｗ／ｗ％～約７５ｗ／ｗ％、又は約５ｗ／ｗ％～約７５ｗ／ｗ％、又は約１０ｗ／ｗ％～約７５ｗ／ｗ％、又は約１０ｗ／ｗ％～約５０ｗ／ｗ％の量で含み得る。

本発明の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物は、アレナウイルス又はアレナウイルス糖タンパク質を発現する任意のウイルスによって媒介される病態又は疾患に罹患しているヒトなどの哺乳動物に、単独で、又は医薬として許容される製剤の一部としてリバビリン、ポリメラーゼ阻害剤、ファビピラビル、トリアザビリン、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ワクチン、モノクローナル抗体、免疫調節剤、及び他のアレナウイルス阻害剤から選択される１以上の化合物と組み合わせて、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、又はさらにより多い頻度で投与され得る。

本発明の化合物、又はその塩若しくは溶媒和物は、アレナウイルスによって媒介される病態又は疾患に罹患しているヒトなどの哺乳動物に、単独で、又は他のアレナウイルス阻害剤を含む医薬として許容される製剤の一部として、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＮｇＫＫ，ＡｒｎｏｌｄＪＪ及びＣａｍｅｒｏｎＣＥ，ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ間の構造－機能の関係（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ－ＦｕｎｃｔｉｏｎＲｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓＡｍｏｎｇＲＮＡ－ＤｅｐｅｎｄｅｎｔＲＮＡＰｏｌｙｍｅｒａｓｅｓ），ＣｕｒｒＴｏｐＭｉｃｒｏｂｉｏｌＩｍｍｕｎｏｌ，２００８；３２０：１３７－１５６によって示されるウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤のリバビリン、広域スペクトルのウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの阻害剤のファビピラビル、広域スペクトルのウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの阻害剤のトリアザビリン、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及び参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＣａｒｔｈｅｗＲＷ及びＳｏｎｔｈｅｉｍｅｒＥＪ，ｍｉＲＮＡ及びｓｉＲＮＡの起源と機構（ＯｒｉｇｉｎｓａｎｄＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｍｉＲＮＡｓａｎｄｓｉＲＮＡｓ），Ｎａｔｕｒｅ，２００９；１３６：６４２－６５５によって示されるマイクロＲＮＡ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＮａｂｌｅｌＧＪ，明日のワクチンの設計（ＤｅｓｉｇｎｉｎｇＴｏｍｏｒｒｏｗ’ｓＶａｃｃｉｎｅｓ），ＮＥＪＭ，２０１３；３６８：５５１－５６０によって示されるワクチン、及び参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰａｔｉｌＵＳ，ＪａｙｄｅｏｋａｒＡＶ及びＢａｎｄａｗａｎｅＤＤ，免疫調節剤：薬理学レビュー（Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ：ＡＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｖｉｅｗ），ＩｎｔｅｒｎａｔｌＪＰｈａｒｍａｃｙａｎｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉ，２０１２；４：３０－３６によって示される免疫調節剤からなる群から選択されるアレナウイルスの治療に使用される少なくとも１つの他の薬剤と組み合わせて、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、又はさらにより多い頻度で投与され得る。

当業者なら、本発明の化合物に関して、特定の医薬製剤、投与量、及びそのような治療を必要とする哺乳動物に１日当たりに与えられる用量の回数が、当業者の知識の範囲内で全て選択可能であり、過度の実験を行うことなく決定できることを理解する。

本発明の化合物は、インビトロとインビボの両方でアレナウイルス糖タンパク質（ＧＰ）を調節又は阻害するのに有用である。

したがって、これらの化合物は、アレナウイルス感染症に関連付けられる疾患状態の予防及び／若しくは治療に、又はアレナウイルス糖タンパク質を発現するウイルスの処理に有用である。

本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるアレナウイルス感染症の治療方法であって、アレナウイルス感染症又はアレナウイルス糖タンパク質を発現するウイルスに関連付けられる疾患状態の治療に有効な量の上記で定義した式Ｉの化合物、又はその塩若しくは溶媒和物を前期哺乳動物に投与することを含む方法に関する。

以下の調製及び実施例では、「Ａｃ」はアセチルを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ｐｈ」はフェニルを意味し、「Ｐｙ」はピリジンを意味し、「ＢＯＣ」、「Ｂｏｃ」又は「ｂｏｃ」は、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを意味し、「Ｎｓ」は２－ニトロフェニルスルホニルを意味し、「ＤＣＭ」（ＣＨ_２Ｃｌ_２）はジクロロメタン又は塩化メチレンを意味し、「ｄｂａ」はジベンジリデンアセトンを意味し、「ＤＣＥ」はジクロロエタン又は塩化エチレンを意味し、「Ｄ」又「ｄ」は重水素を意味し、「ＤＩＡＤ」はジイソプロピルアザジカルボキシレート（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｚａｄｉカルボキシレート）を意味し、「ＤＩＰＥＡ」又は「ＤＩＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＤＰＰＰ」は１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを意味し、「ＨＯＡｃ」は酢酸を意味し、「ＩＰＡ」はイソプロピルアルコールを意味し、「ＮＭＰ」は１－メチル２－ピロリジノンを意味し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＭｇＳＯ_４」は硫酸マグネシウムを意味し、「Ｎａ_２ＳＯ_４」は硫酸ナトリウムを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「Ｅｔ_２Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「Ｈ_２Ｏ」は水を意味し、「ＨＣｌ」は塩酸を意味し、「ＰＯＣｌ_３」はオキシ塩化リンを意味し、「ＳＯＣｌ_２」は塩化チオニルを意味し、「Ｋ_２ＣＯ_３」は炭酸カリウムを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＢＵ」は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンを意味し、「ＬｉＨＭＤＳ」又は「ＬＨＭＤＳ」は、ヘキサメチルジシラジドリチウムを意味し、「ＴＢＭＥ」又は「ＭＴＢＥ」は、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドを意味し、「ＮＢＳ」は、Ｎ－ブロモスクシンイミドを意味し、「ＮＩＳ」はＮ－ヨードスクシンイミドを意味し、「Ｘａｎｔｈｐｈｏｓ」は４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンを意味し、「Ｐ（Ｐｈ_３）」はトリフェニルホスフィンを意味し、「Ｎ」は正常を意味し、「Ｍ」はモル濃度を意味し、「ｍＬ」はミリリットルを意味し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを意味し、「μｍｏｌ」はマイクロモルを意味し、「ｅｑ」は当量を意味し、「℃」は摂氏度を意味し、「Ｐａ」はパスカルを意味する。

調製方法
本発明の化合物は、以下に記載の反応経路及び合成スキームを用い、容易に入手可能である出発材料を用いて当技術分野で利用可能な技術を用いて調製され得る。本発明の特定の実施形態の調製は、以下の実施例に詳述されているが、当業者は、記載される調製物が、本発明の他の実施形態を調製するように容易に適合され得ることを認識するであろう。例えば、本発明による非例示的化合物の合成は、当業者に明らかな改変によって、例えば、干渉基を適切に保護することによって、当技術分野で公知の他の適切な試薬への変更によって、又は反応条件の日常的な変更を行うことによって実行され得る。あるいは、本明細書で言及されるか、又は当技術分野で公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適応性を有すると認識されるであろう。

スキーム１は、構造式Ｉの化合物の合成に有用な方法を示しており、式中、ＧがＣＨ、ＪがＮ、ＥはＣＨ、かつＡがＣである。化合物１－１（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ、及びＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである）は、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒中にＮａＨ又はＣｓ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下でアミンＲ^２ＮＨ_２と反応して、化合物１－２を形成することができる。ＴＨＦ又はメタノールなどの溶媒中のＦｅ又はＳｎＣｌ_２などの還元剤を用いたニトロ基の還元は、ギ酸ＨＣＯ_２Ｈ又はオルトエステルＨＣ（ＯＲ）_３と反応して、１－４を形成することができるアニリン１－３を提供することができる。ジメトキシエタンなどの溶媒中のＫ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下での［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの触媒を用いた１－４とボロン酸又はボロンエステルＲ^１Ｂ（ＯＲ）_２のカップリングは、構造式Ｉの化合物を提供することができる。

スキーム１

スキーム２は、上記スキーム１に記載した本発明の重水素化化合物の合成のために、重水素化中間体１－２を調製するのに有用な重水素化アニリン２－４の合成方法を示す。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの溶媒中のＫ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下での重水素化アルキルハロゲン化物２－２（Ｘ'＝Ｂｒ又はＩ）とフェノール２－１の反応により、化合物２?３を得ることができる。メタノールなどの溶媒中のパラジウム炭素などの触媒の存在下での、水素ガスなどの還元剤を用いるニトロ基の還元により、アニリン２－４を提供することができる。

スキーム２

スキーム３は、上記スキーム１に記載の本発明の重水素化化合物の合成のために、重水素化中間体１－２を調製するのに有用な重水素化アニリン３－４の合成方法を示す。ペンタンなどの溶媒中のＮａＨＭＤＳなどの塩基の存在下での、ジアリールヨードニウム塩３－２でのアルコール３－１のアリール化は、化合物３－３を提供することができる［Ｌｉｎｄｓｔｅｄｔ，Ｅ．；Ｓｔｒｉｄｆｅｌｄｔ，Ｅ．；Ｏｌｏｆｓｓｏｎ，Ｂ．立体的に密集したアルキルアリールエーテルの穏やかな合成（Ｍｉｌｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｓｔｅｒｉｃａｌｌｙｃｏｎｇｅｓｔｅｄａｌｋｙｌａｒｙｌｅｔｈｅｒｓ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２０１６）１８：４２３４－４２３７］。上記の論文は、全ての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。メタノールなどの溶媒中のパラジウム炭素などの触媒の存在下での、水素ガスなどの還元剤を用いたニトロ基の還元は、アニリン３－４を提供することができる。

スキーム３

スキーム４は、ＡがＮ、ＥがＣＨ、ＪがＣである構造式Ｉの化合物の合成に有用な方法を示す。化合物４－１（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）は、ジメトキシエタンなどの溶媒中のＫ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下で、［１，１'－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの触媒を用いて、ボロン酸又はボロン酸エステルＲ^１Ｂ（ＯＲ）_２とカップリングし、４－２を形成することができ、これを、臭素又はＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などのハロゲン化試薬、又はヨウ素若しくはＮ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）で処理して、化合物４－３（Ｙ＝Ｂｒ、Ｉ）を形成することができる。ジオキサンなどの溶媒中のＫ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下での、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒を用いるボロン酸又はボロンエステルＲ^２Ｂ（ＯＲ）_２での４－３の処理は、構造式Ｉの化合物を提供することができる。あるいは、化合物４－４（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）は、ジオキサンなどの溶媒中のＫ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒を用いるボロン酸又はボロンエステルＲ^２Ｂ（ＯＲ）_２と反応して、化合物４－５を提供することができ、これは、ジメトキシエタンなどの溶媒中のＫ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下での、［１，１'－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの触媒を用いて、第２のボロン酸又はボロン酸エステルＲ^１Ｂ（ＯＲ）_２と反応して、構造式Ｉの化合物を提供することができる。

スキーム４

スキーム５は、ＧがＣＨ、ＡがＣ、ＪがＮ、かつＥがＮである構造式Ｉの化合物の合成に有用な方法を示す。化合物５－１（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、かつＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである）は、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒中のＮａＨ又はＫ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下で、アミンＲ^２ＮＨ_２と反応して、化合物５?２を形成することができる。ＴＨＦ又はメタノールなどの溶媒中のＦｅ又はＳｎＣｌ_２などの還元剤を用いるニトロ基の還元は、アニリン５－３を提供することができ、これは、亜硝酸と反応して、５－４を形成することができる。ジメトキシエタンなどの溶媒中のＫ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下での［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの触媒を用いる５－４とボロン酸又はボロンエステルＲ^１Ｂ（ＯＲ）_２のカップリングは、構造式Ｉの化合物を提供することができる。
スキーム５

反応スキーム６－８は、Ｒ^１及び／又はＲ^２置換基を導入するための上記のスキーム１、４、及び５に記載の本発明の重水素化中間体及び最終化合物を調製するのに有用なボラン試薬６－４、７－４、及び８－４の合成方法を示す。

スキーム６は、重水素化されたボロン酸又はボロンエステル６－４の合成に有用な方法を示す。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの溶媒中のＫ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下での、重水素化アルキルハライド６－２（Ｘ'＝Ｂｒ又はＩ）とフェノール６－１（Ｘ＝Ｂｒ又はＩ）の反応により、化合物６－３を得ることができる。化合物６－３は、当業者に周知の標準的なホウ素化反応条件を用いて、ボロン酸又はボロンエステル６－４に変換することができる。例えば、化合物６－３とｎ－ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬の金属ハロゲン交換に続いて、トリアルキルボレートＢ（ＯＲ）_３で処理することにより、ホウ酸エステル６－４を提供することができ、これを加水分解して、遊離ホウ酸６－４（Ｒ＝Ｈ）を得ることができる。

スキーム６

スキーム７は、重水素化されたボロン酸又はボロンエステル７?４の合成に有用な方法を示す。トルエンなどの溶媒中のＮａＨＣＯ_３などの塩基の存在下での、ニッケル（ＩＩ）アセチルアセトネートなどの触媒を用いる、重水素化アルキルブロミド７－２とフェノール７－１（Ｘ＝Ｂｒ又はＩ）の反応により、化合物７－３を得ることができる［Ｈｏｄｏｕｓ，Ｂ．Ｌ．米国特許出願公開第２０１６／００３１８９２号，２０１６年２月４日］。上記特許は、全ての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。化合物７－３は、当業者に周知の標準的なホウ素化反応条件を用いて、ボロン酸又はボロンエステル７－４に変換することができる。例えば、化合物７－３とｎ－ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬の金属ハロゲン交換に続いて、トリアルキルボレートＢ（ＯＲ）_３で処理することにより、ホウ酸エステル７－４を提供することができ、これを加水分解して、遊離ホウ酸７－４（Ｒ＝Ｈ）を得ることができる。

スキーム７

スキーム８は、重水素化されたボロン酸又はボロンエステル８?４の合成に有用な方法を示す。化合物８－１（Ｘ＝Ｂｒ又はＩ）とｎ－ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬の金属ハロゲン交換に続いて、テトラヒドロフランなどの溶媒中の化合物８－２での処理により、化合物８－３を提供することができる。化合物８－３は、当業者に周知の標準的なホウ素化反応を用いて、ボロン酸又はボロンエステル８－４に変換することができる。例えば、ジオキサン酸などの溶媒中の酢酸カリウムなどの塩基の存在下での、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの触媒を用いるビス（ピナコラート）ジボロンなどのジボロニル試薬と化合物８－３とのカップリングは、ホウ素酸エステル８－４を提供することができる。

スキーム８

実施例
実施例Ａ１～Ａ３の中間体の調製
５－ブロモ－Ｎ^１－（４－イソプロポキシフェニル）－４－メチルベンゼン－１，２－ジアミン

ｉ－プロパノール（２ｍＬ）中の１－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－４－ニトロベンゼン（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、４－イソプロポキシアニリン（１２９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波照射下で、３０分間１２０℃で撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を減圧下で濃縮し、残渣をエタノール（０．６ｍＬ）、ジオキサン（０．６ｍＬ）、及び水（０．３ｍＬ）に溶解した。溶液に鉄（４７６ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）及びＮＨ_４Ｃｌ（４５７ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、白色固体として１９８ｍｇ（６９．２％）の生成物を得た。LC/MS m/z: 335.13 (⁷⁹Br, M+H)⁺, 337.19 (⁸¹Br, M+H)⁺, 376.28 (⁷⁹Br, M+H+CH₃CN)⁺, 378.25 (⁸¹Br, M+H+CH₃CN)⁺。

５－ブロモ－Ｎ１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル）－４－メチルベンゼン－１，２－ジアミン
表題化合物を、５－ブロモ－Ｎ^１－（４－イソプロポキシフェニル）－４－メチルベンゼン－１，２－ジアミンについて記載したのと同じ方法で、１－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－４－ニトロベンゼン及び４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）アニリンから調製した。LC/MS m/z: 351.24 (⁷⁹Br, M+H+CH₃CN)⁺。

６－ブロモ－５－メチル－１－［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ^１－（４－イソプロポキシフェニル）－４－メチルベンゼン－１，２－ジアミン（５０．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメトキシメタン（１８．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてギ酸（１００μＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、白色固体として４２．１ｍｇ（８１．７％）の生成物を得た。LC/MS m/z: 345.15 (⁷⁹Br, M+H)⁺, 347.21 (⁸¹Br, M+H)⁺, 386.28 (⁷⁹Br, M+H+CH₃CN)⁺, 388.20 (⁸¹Br, M+H+CH₃CN)⁺。

６－ブロモ－１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール
表題化合物を、６－ブロモ－５－メチル－１－［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾールについて記載したのと同じ方法で、５－ブロモ－Ｎ１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル）－４－メチルベンゼン－１，２－ジアミンから調製した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.37 (s, 9H). LC/MS m/z: 359.16 (⁷⁹Br, M+H+CH₃CN)⁺,361.17 (⁸¹Br, M+H+CH₃CN)⁺。

実施例Ａ１：２－（４－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）フェニル）プロパン－２－オール

１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の６－ブロモ－１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ボロン酸、（０．５０２ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２３０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を窒素で１０分間脱気し、次いで、一晩１００℃に加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ヘキサイン／ＥｔＯＡｃ７：３から１：４）により精製し、無色油として８２６ｍｇの生成物を得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 5.01 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.46 (s, 6H), 1.34 (d, 9H). LC/MS m/z: 415.32 (M+H)⁺。

実施例Ａ２～Ａ３を、上記の適切なアリールハロライド及び市販の適切なボロン酸を用いて、２－（４－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）フェニル）プロパン－２－オール（実施例Ａ１）について上について記載したのと同じ方法で調製した。

実施例Ｂ４～Ｂ９の中間体の調製
６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル

ｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の２－アミノ－５－ブロモイソニコチノニトリル（１５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、０．６ｍｌ（１．５当量）の２－クロロ－１，１－ジメトキシエタンを添加する。溶液をしっかりとキャップし、マイクロ波反応器内で３０分間１６０℃に加熱する。混合物を冷却し、真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、真空で蒸発させ、後で使用するのに十分に純粋な０．４７ｇの表題化合物を得た。LC/MS m/z: 221.10 (M+H)⁺。

６－ブロモ－３－ヨード－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）に６－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（８４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、白色固体として１２２ｍｇ（７７％）の生成物を得た。LC/MS m/z: 337.00 (M+H)⁺。

６－ブロモ－３－ヨードイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニトリル
表題化合物を、６－ブロモ－３－ヨード－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンについて記載したのと同じ方法で６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニトリルから調製した。LC/MS m/z: 348.01 (M+H)⁺。

６－ブロモ－３－（４－イソプロポキシフェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
表題化合物を、２－（４－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）フェニル）プロパン－２－オール（実施例Ａ１）について記載したのと同じ方法で、６－ブロモ－３－ヨード－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン及び４－イソプロポキシボロン酸から調製した。LC/MS m/z: 345.20 (M+H)⁺。

６－ブロモ－３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
表題化合物を、２－（４－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）フェニル）プロパン－２－オール（実施例Ａ１）について記載したのと同じ方法で、６－ブロモ－３－ヨード－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン及び（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル）ボロン酸から調製した。LC/MS m/z: 359.22 (M+H)⁺。

２－（４－（６－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）フェニル）プロパン－２－オール
表題化合物を、２－（４－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）フェニル）プロパン－２－オール（実施例Ａ１）について記載したのと同じ方法で、６－ブロモ－３－ヨード－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン及び（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ボロン酸から調製した。LC/MS m/z: 345.10 (M+H)⁺。

Ｂ４～Ｂ９の実施例を、適切なアリールハライド及び市販のボロン酸を用いて、２－（４－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）フェニル）プロパン－２－オール（実施例Ａ１）について上について記載したのと同じ方法で調製した。アリールハライドの同一置換を有する化合物の場合には、２当量のボロン酸が用いられる。

実施例Ｃ１０～Ｃ２６の中間体の調製
メチル２－ブロモ－４－（（４－イソプロポキシフェニル）アミノ）－５－ニトロベンゾエート
表題化合物を、５－ブロモ－Ｎ^１－（４－イソプロポキシフェニル）－４－メチルベンゼン－１，２－ジアミンについて記載したのと同じ方法で、メチル２－ブロモ－４－フルオロ－５－ニトロベンゾエート及び４－イソプロポキシアニリンから調製した。LC/MS m/z: 381.01 (M+H)⁺, 421.97 (M+H+CH₃CN)⁺。

５－ブロモ－Ｎ^１－（４－イソプロポキシフェニル）ベンゼン－１，２－ジアミン
表題化合物を、５－ブロモ－Ｎ^１－（４－イソプロポキシフェニル）－４－メチルベンゼン－１，２－ジアミンについて記載したのと同じ方法で、４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロベンゼン及び４－イソプロポキシアニリンから調製した。LCMS m/z: 321.20 (⁷⁹Br, M+H)⁺, 323.19 (⁸¹Br, M+H)⁺, 362.20 (⁷⁹Br, M+H+CH₃CN)⁺, 364.24(⁸¹Br, M+H+CH₃CN)⁺。

５－ブロモ－４－クロロ－Ｎ１－（４－イソプロポキシフェニル）ベンゼン－１，２－ジアミン
表題化合物を、５－ブロモ－Ｎ^１－（４－イソプロポキシフェニル）－４－メチルベンゼン－１，２－ジアミンについて記載したのと同じ方法で、１－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロ－４－ニトロベンゼン及び４－イソプロポキシアニリンから調製した。LC/MS m/z: 355.05 (⁷⁹Br, M+H)⁺, 357.12 (⁸¹Br, M+H)⁺。

５－ブロモ－６－フルオロ－Ｎ１－（４－イソプロポキシフェニル）ベンゼン－１，２－ジアミン
表題化合物を、５－ブロモ－Ｎ^１－（４－イソプロポキシフェニル）－４－メチルベンゼン－１，２－ジアミンについて記載したのと同じ方法で、１－ブロモ－２，３－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン及び４－イソプロポキシアニリンから調製した。LC/MS m/z: 339.13 (⁷⁹Br, M+H)⁺, 341.27 (⁸¹Br, M+H)⁺。

５－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ１－（４－イソプロポキシフェニル）ベンゼン－１，２－ジアミン
表題化合物を、５－ブロモ－Ｎ^１－（４－イソプロポキシフェニル）－４－メチルベンゼン－１，２－ジアミンについて記載したのと同じ方法で、１－ブロモ－２，５－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン及び４－イソプロポキシアニリンから調製した。LC/MS m/z: 339.13 (⁷⁹Br, M+H)⁺, 341.22 (⁸¹Br, M+H)⁺。

５－ブロモ－Ｎ１－（４－イソプロポキシフェニル）－６－メチルベンゼン－１，２－ジアミン
表題化合物を、５－ブロモ－Ｎ^１－（４－イソプロポキシフェニル）－４－メチルベンゼン－１，２－ジアミンについて記載したのと同じ方法で、１－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－４－ニトロベンゼン及び４－イソプロポキシアニリンから調製した。LC/MS m/z: 335.19 (M+H)⁺。

５－ブロモ－Ｎ^１－（４－イソプロポキシフェニル）－４－メトキシベンゼン－１，２－ジアミン
表題化合物を、５－ブロモ－Ｎ^１－（４－イソプロポキシフェニル）－４－メチルベンゼン－１，２－ジアミンについて記載したのと同じ方法で、１－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシ－４－ニトロベンゼン及び４－イソプロポキシアニリンから調製した。LC/MS m/z: 418.30 (M+H)⁺。

６－ブロモ－１－［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］－１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール
酢酸（３ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ^１－（４－イソプロポキシフェニル）ベンゼン－１，２－ジアミン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ_３（８１．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、０℃で亜硝酸ナトリウム（２５．８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加する。反応を室温まで加温し、１時間撹拌した。反応を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、白色固体として９８ｍｇ（９５％）の生成物を得た。LC/MS m/z: 332.07 (⁷⁹Br, M+H)⁺, 334.08 (⁸¹Br, M+H)⁺, 373.15 (⁷⁹Br, M+H+CH₃CN)⁺, 375.14 (⁸¹Br, M+H+CH₃CN)⁺.。

メチル６－ブロモ－１－（４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルボキシレート
表題化合物を、６－ブロモ－１－［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾールについて記載したのと同じ方法で、メチル２－ブロモ－４－（（４－イソプロポキシフェニル）アミノ）－５－ニトロベンゾエート、亜硝酸ナトリウム、トリフェニルホスフィンから調製した。LC/MS m/z: 390.17 (⁷⁹Br, M+H+CH₃CN)⁺, 392.16 (⁸¹Br, M+H+CH₃CN)⁺。

６－ブロモ－５－クロロ－１－（４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
表題化合物を、６－ブロモ－１－［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］－１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾールについて記載したのと同じ方法で、５－ブロモ－４－クロロ－Ｎ１－（４－イソプロポキシフェニル）ベンゼン－１，２－ジアミンから調製した。LC/MS m/z: 368.13 (M+H)⁺, 408.91 (M+H+CH₃CN)⁺。

６－ブロモ－７－フルオロ－１－（４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
表題化合物を、６－ブロモ－１－［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］－１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾールについて記載したのと同じ方法で、５－ブロモ－６－フルオロ－Ｎ１－（４－イソプロポキシフェニル）ベンゼン－１，２－ジアミンから調製した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, 1H), 7.73-7.68 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 4.78-4.73 (m, 1H), 1.34 (d, 6H). LC/MS m/z: 351.93 (M+H)⁺。

６－ブロモ－５－フルオロ－１－（４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
表題化合物を、６－ブロモ－１－［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］－１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾールについて記載したのと同じ方法で、５－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ１－（４－イソプロポキシフェニル）ベンゼン－１，２－ジアミンから調製した。LC/MS m/z: 352.20 (M+H)⁺, 393.19 (M+H+CH₃CN)⁺。

６－ブロモ－１－（４－イソプロポキシフェニル）－７－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
表題化合物を、６－ブロモ－１－［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］－１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾールについて記載したのと同じ方法で、５－ブロモ－Ｎ１－（４－イソプロポキシフェニル）－６－メチルベンゼン－１，２－ジアミンから調製した。LC/MS m/z: 346.03 (M+H)⁺。

６－ブロモ－１－（４－イソプロポキシフェニル）－５－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
表題化合物を、６－ブロモ－１－［４－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］－１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾールについて記載したのと同じ方法で、５－ブロモ－Ｎ１－（４－イソプロポキシフェニル）－４－メトキシベンゼン－１，２－ジアミンから調製した。LC/MS m/z: 362.13 (M+H)⁺。

実施例Ｃ１０～Ｃ１８を、上記の適切なアリールハライド及び適切な市販のボロン酸を用いて、２－（４－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）フェニル）プロパン－２－オール（実施例Ａ１）について上に記載したのと同じ方法で調製した。

実施例Ｃ１９：（１，６－ビス（４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メタノール
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル１，６－ビス（４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルボキシレート（８６ｍｇ、１当量）の溶液に、ＴＨＦ（８０μＬ、１当量）中の２．６Ｍのリチウムアルミニウム水素化物の溶液を徐々に添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、冷却した飽和Ｎａ_２ＳＯ_４溶液でゆっくりとクエンチし、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７：３から６：４）により精製し、５２ｍｇの表題化合物を得た。LC/MS m/z: 418.31 (M+H)⁺, 835.60 (2M+H)⁺。

実施例Ｃ２０：１，６－ビス（４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルボン酸
１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（８ｍＬ）中のメチル１，６－ビス（４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルボキシレート（２００ｍｇ、１当量）の溶液に、２ＭのＮａＯＨ水溶液（４．２５ｍＬ）を添加する。混合物を一晩撹拌し、１ＭのＨＣｌ水溶液を添加してクエンチし、ＭＴＢＥで抽出し、有機相を真空で蒸発させた。１０ｍｇの残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、２．３ｍｇの表題化合物を得た。LC/MS m/z: 432.35 (M+H)⁺, 473.25 (M+H+CH₃CN)⁺。

実施例Ｃ２１：１，６－ビス（４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルボキサミド
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の１，６－ビス（４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルボン酸（９．５ｍｇ、１当量）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１１μＬ、３当量）及びＨＡＴＵ（１２ｍｇ、１．５当量）を添加する。混合物を１時間攪拌し、その時に、塩化アンモニウム（５ｍｇ、４当量）を一度に添加する。混合物を一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液で２回洗浄し、真空で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色固体として５ｍｇの表題化合物を得る。LC/MS m/z: 431.29 (M+H)⁺, 861.54 (2M+H)⁺。

実施例Ｃ２２：（１，６－ビス（４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メタンアミン
表題化合物を、（１，６－ビス（４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メタノール（実施例Ｃ１９）について記載したのと同じ方法だが、室温ではなく還流しながら撹拌する１，６－ビス（４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルボキサミドから調製した。LC/MS m/z: 417.41 (M+H)⁺。

実施例Ｃ２３：１，６－ビス（４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－アミン
ｔ－ＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）中の１，６－ビス（４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルボキサミド（５１ｍｇ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（３３μＬ、２当量）及びジフェニルホスホリルアジド（２５μＬ、１当量）を添加する。混合物を８５℃に加熱し、６時間撹拌し、その時に、それを酢酸エチルで希釈し、飽和したＮＨ_４Ｃｌ水溶液及び水で洗浄し、真空で蒸発させる。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に取り入れ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴加する。得られた溶液を一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、真空で蒸発する。残渣をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７：３から１：２）により精製し、無色油として７ｍｇの表題化合物を得る。LC/MS m/z: 403.30 (M+H)⁺, 444.30 (M+H+CH₃CN)⁺。

実施例Ｃ２４：４，４'－（５－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１，６－ジイル）ジフェノール
０℃でＤＣＭ（４ｍＬ）中の１，６－ビス（４－イソプロポキシフェニル）－５－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ_３（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を添加する。混合物を一晩撹拌しながら室温まで温めさせ、その時に、それを氷の上に注ぎ込むことによってクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、真空で蒸発させる。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、１３ｍｇの表題化合物を得る。LC/MS m/z: 334.27 (M+H)⁺。

実施例Ｃ２５：１，６－ビス（４－イソプロポキシフェニル）－５－ビニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
工程１：１，６－ビス（４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルボアルデヒド
（１，６－ビス（４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－イル）メタノール（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）及びＭｎＯ_２（１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を一晩撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を蒸発させて、２４ｍｇの表題化合物を得、これはさらに精製しない。LC/MS m/z: 416.27 (M+H)⁺。

工程２：１，６－ビス（４－イソプロポキシフェニル）－５－ビニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
０℃でＴＨＦ（１ｍＬ）中のヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，６Ｍのｎ－ブチルリチウム（０．０６ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その時に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の１，６－ビス（４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－５－カルボアルデヒド（２４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温で３時間撹拌を続ける。混合物はＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機物を真空で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、１２．９ｍｇの表題化合物を得る。LC/MS m/z: 414.29 (M+H)⁺。

実施例Ｃ２６：５－エチル－１，６－ビス（４－イソプロポキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の１，６－ビス（４－イソプロポキシフェニル）－５－ビニル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（１１．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液を、真空を引き出して、窒素を２回充填することによって空気を一掃する。次いで、１０％のパラジウム炭素（５ｍｇ）を添加し、真空を引き出し、水素バルーンで２回充填することにより、大気を水素に置き換える。混合物を一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、濾液を真空蒸発させて、さらに精製することなく使用するのに十分純粋な１０ｍｇの表題化合物を得る。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.70-4.72 (m, 1H), 4.65-4.67 (m, 1H), 2.69-2.74 (m, 2H), 1.31 (d, 6H), 1.29 (d, 6H), 1.08 (t, 3H). LC/MS m/z: 416.33 (M+H)⁺。

実施例Ｄ２７：３，６－ビス（４－イソプロポキシフェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン
工程１：６－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン
表題化合物を、６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－カルボニトリルについて記載したのと同じ方法で、５－ブロモ－４－メチルピリミジン－２－アミンから調製した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.57 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 2.79 (s, 3H). LC/MS m/z: 214.25 (M+H)⁺。

工程２：６－（４－イソプロポキシフェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン
表題化合物を、２－（４－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）フェニル）プロパン－２－オール（実施例Ａ１）について記載したのと同じ方法で、６－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン及び４－イソプロポキシフェニルボロン酸から調製した。

工程３：３－ヨード－６－（４－イソプロポキシフェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン
表題化合物を、６－ブロモ－３－ヨード－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンについて記載したのと同じ方法で、６－（４－イソプロポキシフェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジンから調製した。

工程４：３，６－ビス（４－イソプロポキシフェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン
表題化合物を、２－（４－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）フェニル）プロパン－２－オール（実施例Ａ１）について記載したのと同じ方法で、３－ヨード－６－（４－イソプロポキシフェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン及び４－イソプロポキシフェニルボロン酸から調製した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.31 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 4.66-4.56 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.38 (d, 6H), 1.36 (d, 6H). LC/MS m/z: 402.36 (M+H)⁺。

実施例Ｄ２８：３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル）－６－（４－イソプロポキシフェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン
表題化合物を、２－（４－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）フェニル）プロパン－２－オール（実施例Ａ１）について記載したのと同じ方法で、３－ヨード－６－（４－イソプロポキシフェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン及び４－ｔｅｒｔ－ブトキシフェニルボロン酸から調製した。LC/MS m/z: 416.35 (M+H)⁺。

実施例Ｄ２９：２－（４－（６－（４－イソプロポキシフェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－イル）フェニル）プロパン－２－オール
表題化合物を、２－（４－（１－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル）－５－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）フェニル）プロパン－２－オール（実施例Ａ１）について記載したのと同じ方法で、３－ヨード－６－（４－イソプロポキシフェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン及び（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）フェニル）ボロン酸から調製した。LC/MS m/z: 402.39 (M+H)⁺。

実施例Ｅ３０：３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル）－６－（４－（イソプロポキシ－ｄ_７）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
工程１：４－（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）フェノール

マイクロ波反応器バイアルに６－ブロモ－３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、４－ヒドロキシフェニルボロン酸（１１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６ｍｇ、１０モル％）、及び炭酸カリウム（３０ｍｇ、２１０ｍｍｏｌ、３当量）を添加する。次いで、１．５ｍＬの１，４－ジオキサン及び０．５ｍLの水を添加し、窒素を５分間泡立てることによって混合物を脱気した。次いで、バイアルをしっかりとキャップし、８０℃で１時間マイクロ波照射に供する。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水層を酢酸エチルで３回抽出し、続いてＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、蒸発させ、粗生成物を得る。粗材料を、溶出液として１００％酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、薄茶色油として２０ｍｇの表題化合物を得る。LC/MS m/z: 373.35 (M+H)⁺。

工程２：３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル）－６－（４－（イソプロポキシ－ｄ_７）フェニル）－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
アセトニトリル中の４－（３－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）フェニル－７－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル）フェノール（１４２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（０．１０５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、２当量）を添加する。この混合物を３０分間還流しながら撹拌し、その時にｄ７－イソプロピルブロミド（５７μＬ、１．５当量）を一度に添加する。混合物を一晩還流しながら撹拌し、次いで蒸発乾固する。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、蒸発させ、粗固体を得て、これを、溶出液として３：７のヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、４２ｍｇの表題化合物を得た。LC/MS m/z: 422.33 (M+H)⁺。

適切な出発材料を用いてスキーム２、３、６～８、及び上記の手順に従って、以下の実施例を作製することができる。

アレナウイルスＧＰシュードタイプアッセイ
アレナウイルス糖タンパク質を発現するＶＳＶシュードタイプシステム（本明細書で、ＬＡＳＶ－ｐ、ＭＡＣＶ－ｐ、ＪＵＮＶ－ｐ、ＧＴＯＶ－ｐ及びＴＣＲＶ－ｐと呼ばれる偽ウイルス）並びにレニラルシフェラーゼレポーター遺伝子複素環化合物を利用して、ＶＳＶ糖タンパク質を発現する天然ＶＳＶウイルスではなく、偽ウイルスの感染を阻害する個々の化合物を同定するためにスクリーニングした。ＶＳＶ糖タンパク質を発現するＶＳＶウイルス、又はＬＡＳＶ、ＭＡＣＶ、ＪＵＮＶ、ＧＴＯＶ及びＴＣＲＶ糖タンパク質を有する偽ウイルス（ＬＡＳＶ－ｐ、ＭＡＣＶ－ｐ、ＪＵＮＶ－ｐ、ＧＴＯＶ－ｐ及びＴＣＲＶ－ｐ）を、培養ＨＥＫ２９３Ｔ細胞（ＡＴＣＣＣＲＬ－３２１６）内で作製し、１０ｃｍ皿内で１０％ＦＢＳ、１×Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐ、非必須アミノ酸及びＬ－グルタミンを補充したＤＭＥＭ中で増殖させた。細胞が約８０％のコンフルエンスに達すると、所望の糖タンパク質をコードする１５μｇのｐＣＡＧＧＳプラスミド及び４５μｌのＰＥＩ（ポリエチレンイミン）トランスフェクション試薬（ＰＥＩＭＡＸ、Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ社、番号２４７６５）の混合物でトランスフェクトした。細胞を５％ＣＯ_２、３７℃で５時間溶液とインキュベートし、次いで、洗浄し、混合物を補充済みＤＭＥＭと置き換え、３７℃、５％ＣＯ_２で約１６～１８時間インキュベートした。その後、細胞を、約５０μｌのＶＳＶレポーターウイルスに感染させ、ＶＳＶ糖タンパク質をルシフェラーゼレポーター遺伝子に置換した。細胞を１時間感染させ、次いで、ＰＢＳで１回を洗浄し、補充済み培地内でインキュベートした。感染の２４時間後、上清を収集し、遠心分離して、０．４５μｍのフイルターを通して濾過することによって清澄化し、－８０℃で保存した。ＶＳＶ－ルシフェラーゼとアレナウイルス糖タンパク質シュードタイプの両方を、ルシフェラーゼアッセイプロトコル（下記）に記載のように、Ｖｅｒｏ細胞における発光活性について滴定した。Ｖｅｒｏ細胞（ＡＴＣＣ：ＣＣＬ－８１）を、透明な３８４ウェルプレート（３０００細胞／ウェル）内の補充済みＤＭＥＭ培地中で増殖させた。３７℃、５％ＣＯ_２で一晩インキュベートした後、細胞をアッセイ培地中の所望の濃度の化合物及び偽ウイルスで処理した。アッセイ培地は、５０％のＯｐｔｉ－ＭＥＭ、５０％ＤＭＥＭ、１％ＦＢＳ、Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐ、非必須アミノ酸及びＬ－グルタミンからなっていた。生じたウイルス上清の各々を希釈し（１：１００～１：２０００）、類似の２００以上の発光シグナル／バックグラウンド値を得た。化合物試験ウェル中の最終ＤＭＳＯ濃度を１％以下で保持し、対照ウェルをアッセイ培地及び１％ＤＭＳＯで処理した。細胞を３７℃、５％ＣＯ_２で２４時間インキュベートした。化合物－ウイルス混合物を感染の２４時間後に細胞から吸引し、ＰＢＳで１回を洗浄した。次いで、メーカーの指示に従って希釈したルシフェラーゼキットの２０μｌの溶解緩衝液を用いて細胞を溶解した。約２０分間インキュベートした後、５μｌの細胞溶解物を不透明な白色プレートに移し、緩衝液で希釈した１２．５μｌのセレンテラジンと混合した。この混合物をプレートシェーカー上で１０分間、室温でインキュベートし、次いで、プレートリーダー（５３５ｎｍ発光のＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒＤＴＸ８８０マルチモード検出器）を用いて発光を読み取った。化合物含有ウェル及び対照ウェルの発光シグナルを得て、各化合物の活性（ルシフェラーゼシグナルの阻害）％を決定した。

細胞毒性スクリーニング
シュードタイプアッセイにおける活性化合物も、３日間にわたって細胞毒性について評価した。化合物を連続希釈し、Ｖｅｒｏ細胞（４０００細胞／ウェル）に添加し、最終ＤＭＳＯ濃度を、１％のＦＢＳを有する最小必須培地（ＭＥＭ）からなる増殖培地中で１％に維持した。プレートを３日間、３７℃でインキュベートし、次いで、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄して死細胞を除去した。１時間の中性赤色色素で細胞を染色し、次いで、５０％エタノール溶液／１％酢酸溶液で脱染色することによってＣＰＥを評価した。吸光度を、ＳｐｅｃｔｒａｍａｘＰｌｕｓ３８４分光光度計で５４０ｎｍ及び６９０ｎｍで読み取った。データを（５４０ｎｍ～６９０ｎｍ）として分析し、次いで、未処理の対照と比較して、細胞生存率％を得た。

複製ＬＡＳＶの阻害活性プラークアッセイ
１２ウェル使い捨て細胞培養プレートにおいて、コンフルエント又はコンフルエントに近い細胞培養単層を調製した。細胞を、１０％ＦＢＳを補充したＭＥＭ又はＤＭＥＭで維持した。抗ウイルスアッセイでは、同じ培地を用いたが、ＦＢＳを２％以下に低下させ、１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充した。試験化合物を、２×ＭＥＭ又は２×ＤＭＥＭにおいて７つの半ｌｏｇ１０最終濃度（０１～１０μＭ）で調製した。試験化合物及び陽性対照化合物（ファビピラビル又はリバビリン）を、生物学的３つ組で、並行して調べた。このアッセイを、最初に、細胞の１２ウェルプレートから増殖培地を除去することによって開始し、所定の濃度の化合物及び０．０１のＭＯＩのウイルス又は約５０～１００個のプラーク形成ユニット（ｐｆｕ）で負荷した。細胞を６０分間：１００μＬの接種物／ウェル、３７℃、５％ＣＯ_２、一定の穏やかな揺れでインキュベートした。ウイルス接種物を除去し、細胞を洗浄し、２×ＭＥＭで１：１希釈し、対応する薬物濃度と共に２％ＦＢＳ及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを補充した１％アガロース又は１％メチルセルロースのいずれかを覆った。細胞を、５日間、５％ＣＯ_２、３７℃でインキュベートした。次いで、オーバーレイを取り除き、プレートを、１０％緩衝化ホルマリン中の０．０５％クリスタルバイオレットで、室温で約２０分間染色した。プレートを洗浄し、乾燥させ、プラークの数を数えた。化合物希釈の各セットにおけるプラークの数を、未処理のウイルス対照に対する割合に変換した。次いで、５０％有効（ＥＣ_５０、ウイルス阻害）濃度を、線形回帰分析によって計算した。ＣＣ_５０をＥＣ_５０で割った商から、選択指数（ＳＩ）値を得る。１０以上のＳＩ値を示す化合物は活性があると見なした。

複製ＬＡＳＶウイルスの収率低下アッセイ
ＶＹＲ試験は、ウイルス複製を阻害する試験化合物の濃度を直接判定するものである。化合物及びウイルスを、Ｖｅｒｏ細胞に３～４日間添加し、その時に上清を除去し、感染性粒子について試験した。上清を、希釈あたり３又は４個のマイクロウェルを用いて、９６ウェルプレート中のＶｅｒｏ細胞の新鮮な単層上にてウイルスのｌｏｇ１０希釈物を滴定した。ウェルを、別々のＣＰＥが観察された後に、ウイルスの有無についてスコア化した。各濃度で得られるウイルスのｌｏｇ１０に対する阻害剤濃度をプロットすると、線形回帰による９０％有効濃度の計算が可能となる。加えて、細胞毒性ＣＣ_５０値を決定するために、ウイルスを含まないＶｅｒｏ細胞にて並行して化合物を異なる濃度で調べた。選択指数（ＳＩ）をＣＣ_５０／ＥＣ_９０の比として計算した。

複製タカリベウイルス試験
選択化合物を、ＥＬＩＳＡベースのアッセイを用いて、天然の複製タカリベ（ＴＣＲＶ）ウイルス（ＴＲＶＬ－１１５７３、ＢＥＩＲｅｓｏｕｒｃｅｓ）に対して試験した。Ｖｅｒｏ細胞（ＡＴＣＣ：ＣＣＬ－８１）を、９６ウェルフォーマット（５０００細胞／ウェル）中の補充済みＤＭＥＭ培地中で増殖させた。一晩インキュベーションした後、１％ＦＢＳ及び補助剤を有するＭＥＭ培地中で、細胞をＴＣＲＶ及び所望の濃度の化合物で処理した。化合物試験ウェル中の最終ＤＭＳＯ濃度を１％以下に保持し、対照ウェルをＴＣＲＶ又は培地及び１％ＤＭＳＯで処理した。５％ＣＯ_２、３７℃での５日間のインキュベーション後に、細胞を２％のパラホルムアルデヒドで４５分間固定し、次いで、ＰＢＳで洗浄した。その後、細胞を０．２５％のトリトン－Ｘで透過処理し、次いで、ＴＣＲＶを以下のプロトコルに従って、ＥＬＩＳＡを用いて検出した。ＴＣＲＶヌクレオタンパク質と交差反応するモノクローナル抗フニンウイルス抗体（ＢＥＩ番号ＮＲ４１８６０）を用いて細胞を染色した。洗浄後、細胞をビオチン共役二次抗体で処理し、その後、ストレプトアビジン共役西洋ワサビペルオキシダーゼで処理した。ウェルにＴＭＢ基質を添加し、２Ｍの硫酸を用いて反応を停止した。吸光度を、プレートリーダー（４５０ｎｍ発光のベックマンコールターＤＴＸ８８０マルチモード検出器）を用いて読み取った。化合物含有ウェル及び対照ウェルについてのＯＤ測定値を得て、各化合物の％活性を決定した。

ミクロソームアッセイ
インビトロでアレナウイルスに対する広範な阻害活性を実証する化合物の能力に加えて、化合物はまた、アレナウイルスを阻害し、インビボで哺乳動物におけるアレナウイルス感染症の治療方法を提供するために使用される特定の薬物様特性を有する必要がある。そのような化合物は、肝臓ミクロソームＣＹＰｐ４５０酵素による代謝分解に対する化学的安定性、細胞透過性及び経口生物学的利用能（薬物が経口で送達される場合）及び心臓安全性に関連付けられるｈＥＲＧイオンチャネルの阻害の欠如を含むがこれらに限定されない薬物様特性を示し得る［Ｋｅｒｎｓ，Ｅ．Ｈ．Ｌｉ，Ｄ．薬物様特性：ＡＤＭＥから毒性最適化の概念、構造設計及び方法（Ｄｒｕｇ－ｌｉｋｅＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，ＳｔｒｕｃｔｕｒｅＤｅｓｉｇｎａｎｄＭｅｔｈｏｄｓｆｒｏｍＡＤＭＥｔｏＴｏｘｉｃｉｔｙＯｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ），（２００８）ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＢｕｒｌｉｎｇｔｏｎＭＡ］。上記の出版物は、全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。化学シリーズの薬剤様特性を特徴付けるため、実施例の化合物を、ヒト、マウス、モルモット、サル、ラット、マウス、又はイヌの肝臓ミクロアッセイにおける代謝安定性について（表４）、及びｈＥＲＧイオンチャネルの阻害について（表５）評価した。親の６０％超の残存を示す化合物は、魅力的な化学的安定性を示す。ヒト及び非ヒト種における良好なミクロソーム安定性の実証は、前臨床動物研究で化合物を試験し、最適化する能力を促進する。

１μＭの目的の化合物、所望の種の１ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソーム、２．１ｍＭのＭｇＣｌ_２及び０．１Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．４を含む反応プレ混合物を設定する。このプレ混合物を、３７℃で３０分間穏やかに撹拌しながらインキュベートし、混合物中に化合物を完全に溶解させた。次いで、作りたての０．１Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液中のＮＡＤＰＨ溶液を２ｍＭの濃度で添加し、反応を開始した。「０時」の試料（３０μＬ）をＮＡＤＰＨの添加直後に取り出し、あらかじめ決めた１μＭの内部標準を含む１４０μＬの冷アセトニトリルに添加した。残りの反応混合物を、残りの期間、３７℃でインキュベートした。試験化合物を６０分間反応混合物に残し、「時間６０」試料を内部標準と共にアセトニトリルに添加した。対照化合物（ヒト、サル及びイヌのＬＭ用のベラパミル、モルモットＬＭ用のリドカイン、ラット及びマウスＬＭ用のジフェンヒドラミン）を反応混合物中で１５分間インキュベートし、「時間１５」試料を収集して、内部標準と共に冷アセトニトリルに添加した。次いで、試料を４０００ｒｐｍで、１０分間遠心分離機内で回転させ、上清を回収し、等分の蒸留水と混合した。次いで、これらをＶａｒｉａｎ５００－ＭＳで分析した。

ｈＥＲＧチャンネルアッセイ
異なるクラスに属する薬物は、ＱＴ延長及び場合によっては、重篤な心室性不整脈に関連付けられることが示されている。これらの有害事象の最も一般的な機構は、１以上の心臓カリウムチャネル、特にｈＥＲＧの阻害である。この電流は心筋細胞再分極に重要であり、ＱＴ間隔を延長する薬物の共通の標的である。したがって、この研究の試験物を、ｈＥＲＧチャネルを阻害する能力を決定するために特徴付けた。イオンチャネル活性を、ｈＥＲＧｍＲＮＡを発現する安定的にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株を用いて測定した。ＣＨＯ細胞株で発現するこのクローンチャネルの薬理学は、天然組織で観察されたものと非常によく似ている。細胞を１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン及び５００μｇ／ｍｌのＧ４１８を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２中で培養した。試験前に、細胞をＡｃｃｕｍａｘ（ＩｎｎｏｖａｔｉｖｅＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて収集した。電気生理学的記録では、次の溶液を使用した：外部溶液：２ｍＭのＣａＣｌ_２；２ｍＭのＭｇＣｌ_２；４ｍＭのＫＣｌ；１５０ｍＭのＮａＣｌ；１０ｍＭのグルコース；１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；３０５～３１５ｍＯｓｍ；ｐＨ７．４（５ＭのＮＡＯＨで調整）；内部溶液：１４０ｍＭのＫＣｌ；１０ｍＭのＭｇＣｌ_２；６ｍＭのＥＧＴＡ；５ｍＭのＨＥＰＥＳ－Ｎａ；５ｍＭのＡＴＰ－Ｍｇ；２９５～３０５ｍＯｓｍ；ｐＨ７．２５（１ＭのＫＯＨで調整）。全細胞記録を、ＡＶＩＶＡのＳｅａｌＣｈｉｐ（登録商標）技術を用いてＰＸ７０００Ａ（ＡｘｏｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて行った。細胞を、－８０ｍＶの保持電位で電圧クランプした。次いで、ｈＥＲＧ電流を、脱分極工程で３００ミリ秒間、－５０ｍＶに活性化した。－５０ｍＶのこの第１の工程を、テール電流のピーク振幅を測定するためのベースラインとして用いた。次に、チャンネルを活性化するために、＋２０ｍＶまでの電圧工程を５秒間適用した。最後に、５秒間、－５０ｍＶに戻す工程により活性化を除去し、非活性化テール電流を記録した。０．１％ＤＭＳＯ（ビヒクル）を含む外部溶液を細胞に加え、ベースラインを確立した。電流を３～１０分間安定させた後、試験物を加えた。試験物溶液を、４つの別々の添加で細胞に添加した。細胞を、試験物の効果が定常状態に達するまで、最大で１２分、試験溶液中に保持した。次に、１ｍＭのシサプリド（陽性対照）を添加した。最後に、外部溶液による洗浄を、リカバリ電流が定常状態になるまで行った。データ解析を、ＤａｔａＸｐｒｅｓｓ（ＡｘｏｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、Ｃｌａｍｐｆｉｔ（ＡｘｏｎＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）及びＯｒｉｇｉｎ（ＯｒｉｇｉｎＬａｂＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）ソフトウェアを用いて行った。

表１．偽ウイルスの活性。実施例化合物及びそれらの観察された阻害活性を、ＬＡＳＶ－ｐ、ＭＡＣＶ－ｐ、ＪＵＮＶ－ｐ、ＴＣＲＶ－ｐ及びＧＴＯＶ－ｐのＥＣ_５０値（ＶＳＶ－ｐＥＣ５０値は全て１０μＭ超であった）及び細胞毒性についてのＣＣ_５０として示す；ｎｄ：決定せず。

表２．偽ＴＣＲＶ対複製ＴＣＲＶの阻害活性の比較。偽ＴＣＲＶ又は複製ＴＣＲＶに対する実施例化合物及びそれらの観察された阻害活性（ＥＣ_５０）。

驚くことに、本発明の化合物による偽ウイルス阻害活性と複製ウイルス阻害活性の間に、非常に近い相関関係が発見された。

表３．天然のラッサウイルスの阻害。複製ＬＡＳＶプラークアッセイとウイルス収量低下（ＶＹＲ）アッセイの両方における実施例化合物及びそれらの観察された阻害活性並びに選択指数（ＳＩ）。

５つの化合物全てが、プラークアッセイ及びＶＹＲアッセイフォーマットにおいて、化合物Ａ１、Ａ２、Ｂ７、及びＢ８に対して１～３ｎＭ未満の非常に強力なＥＣ_５０及びＥＣ_９０、並びにＶＹＲアッセイフォーマットにおいて化合物Ｅ３０に対して１４ｎＭ未満のＥＣ_９０を実証した。ＳＩ_９０値（ＶＹＲアッセイデータから得られた）は１５１０超であり、化合物の有効性が抗ウイルス活性によるものであり、細胞毒性効果によるものではないことを明確に示した。表１～３に示す結果は、複製ＬＡＳＶを含むアレナウイルスに対する化合物の活性を確認し、また、偽ウイルスアッセイの利用を通じて、本物のＨＦアレナウイルス阻害剤を同定するための手法を強く確証する。

表４．多種ミクロソーム安定性。肝臓ミクロソームに６０分の時点で残る親化合物の割合

多種ミクロソーム安定性研究の結果（表４）は、重水素化化合物Ｅ３０が非重水素化類似体Ｂ７と比較して、サル肝臓ミクロソームアッセイにおける代謝安定性の改善を実証し、そのため、ヒトと非ヒト種の両方で良好なミクロソーム安定性を示した。

表５：ｈＥＲＧチャネルアッセイ

これらのデータは、ｈＥＲＧチャネル阻害の欠如を示し、心臓の安全性に対する良好な可能性を示唆する。

表６：マウス薬物動態パラメータ

化合物を、薬物動態パラメータを決定するために、静脈内（３ｍｇ／ｋｇ）及び経口（３０ｍｇ／ｋｇ）の経路によってマウスに投与した。ＩＶの時点には、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、６及び２４時間が含まれ、経口時点には、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間が含まれた。１時点あたり３匹のマウスから採血した。Ｖａｒｉａｎ５００－ＬＣ／ＭＳでのＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって血漿を単離し、測定した。両化合物は低ファーストパス肝クリアランスを実証し、マウス肝臓ミクロソームに１時間後に残存する高レベルの化合物と一致している（表４）。両方の化合物は、合理的な経口生物学的利用率及び１日１回の投薬に適する長い半減期を実証する。最後に、分布の体積（Ｖｄ）値は、化合物が組織に取り込まれていることを示し、アレナウイルス感染を標的とする良好な経口生体分布をさらに支持する。

マウスは、最高で少なくとも（試験した最高用量）１００ｍｇ／ｋｇで、１日１回、３日間、毎日経口投与した両方の化合物を許容することができた。体重、温度及び行動の毎日の監視によって決定されるように、過度の毒性の臨床的徴候はなかった。４日目（最終投与後２４時間）に、血漿及び肝臓試料を投与動物から採取し、化合物レベルを測定した。肝臓を１：１ｗ／ｖのリン酸緩衝生理食塩水で均質化した。血漿と肝臓抽出物の両方を、Ｖａｒｉａｎ５００－ＭＳでのＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって測定した（表７）。

表７：最終投与の２４時間後の化合物濃度

まとめると、結果から、本発明の化合物は、ＨＦアレナウイルスの強力で広域スペクトル阻害を示し、かつアレナウイルス糖タンパク質によって媒介されるウイルス感染症の治療薬として利用するのに魅力的な薬物様特性を示すことが示された。

Claims

からなる群から選択され、
Ｄは、少なくとも４５％の重水素の組み込みを示す、化合物、又はその溶媒和物、水和物、医薬として許容される塩。
前記化合物が、
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその溶媒和物、水和物、医薬として許容される塩。
前記化合物は、
である、請求項２に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
からなる群から選択される、化合物、又はその溶媒和物、水和物、医薬として許容される塩。
前記化合物は、
である、請求項４に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩。
請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩と、医薬として許容される担体、希釈剤若しくはビヒクルとを含む、医薬組成物。
医薬として使用するための、請求項６に記載の医薬組成物。
アレナウイルス科エンベロープウイルスファミリーのウイルスに関連する感染症を治療する方法で使用するための、請求項６に記載の医薬組成物。
請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬として許容される用量の化合物が、
医薬として許容される用量の、リバビリン、ポリメラーゼ阻害剤、ファビピラビル、トリアザビリン、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ワクチン、モノクローナル抗体、及び免疫調節薬から選択される化合物の少なくとも１つと共に投与される、請求項８に記載の感染症を治療する方法で使用するための、請求項６に記載の医薬組成物。
請求項３に記載の化合物、又はその医薬として許容される塩と、医薬として許容される担体、希釈剤若しくはビヒクルとを含む、医薬組成物。
アレナウイルス科エンベロープウイルスファミリーのウイルスに関連する感染症を治療する方法で使用するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
請求項３に記載の医薬として許容される用量の化合物が、医薬として許容される用量のファビピラビルと共に投与される、請求項１１に記載の感染症を治療する方法で使用するための、請求項１０に記載の医薬組成物。
ラッサウイルスに関連する感染症を治療する方法において使用するための、請求項６又は１０に記載の医薬組成物。