JP7712703B2 - ヘテロ環式免疫調節物質 - Google Patents
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Description
本発明は、免疫調節物質としてのヘテロ環式化合物、またはその薬学的に許容できる塩に関する。本発明はまた、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩を調製する方法に関する。本発明はさらに、免疫調節、癌抵抗性、抗炎症などにおける、前記化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用およびその使用方法に関する。
レナリドミドなどの「リドミド」化合物は、免疫調節物質(免疫調節薬物;IMID)であり、複数の作用メカニズムを有する。分子レベルでは、この種の免疫調節物質は、E3ユビキチンリガーゼとの結合により、CRL4CRBN-E3ユビキチンリガーゼ複合体の機能を調節し、イカロス(Ikaros、IKZF1)、アイオロス(Aiolos、IKZF3)、タンパク質キナーゼCK1α(CK1α)、形質転換終結因子GSPT1などのユビキチン化を引き起こして、26Sプロテアソームによって分解され、それによってさまざまなサイトカイン(IL-2、IL-6、IL-10、TNFα、およびIL-1βなど)の分泌を改変させ、免疫細胞の活性に影響を与える。異なる「リドミド」化合物がCRL4CRBN-E3ユビキチンリガーゼ複合体と組み合わされると、多様な基質タンパク質分解特異性が示され、したがって異なる兆候が提供される。レナリドミドおよびポマリドミドはどちらもセレブロン(CRBN)を誘導して、血液の発生と分化に重要な役割を果たす転写因子イカロスおよびアイオロスを分解することができ、多発性骨髄腫の処置に使用される；しかし、レナリドミドのみがCK1αの分解を引き起こすことができ、5q欠失に関連する骨髄異形成症候群の処置に使用される。また、CC-885はGSPT1の分解を促進するが、レナリドミドもポマリドミドもそのような作用は有しない。非免疫調節において、「リドミド」化合物は、血管内皮増殖因子(VEGF)を阻害することによって腫瘍細胞の血管形成を阻害することができ、そして腫瘍細胞の増殖を直接阻害し、かつ異常細胞の分解を誘導することもできる。
リドミド化合物は、免疫・非免疫の調節により、多くの種類の悪性腫瘍および免疫疾患、例えば、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、血液腫瘍/固形腫瘍(例えば、リンパ腫、非小細胞肺癌、膵臓、前立腺、脳、腎臓、卵巣、など)、および全身性エリテマトーデスの処置において広く注目されている。また、「リドミド」化合物は、低分子標的薬や化学療法薬、高分子医薬品(PD-1抗体、CD20抗体、CD19抗体など)など、他の疾患を処置するための薬物と組み合わせることもできる。また、免疫調節、癌抵抗性、抗炎症などの側面におけるそのような化合物の研究開発のさらなる発展に伴い、そのような化合物の臨床適応も継続的に増加している。
「リドミド」化合物の化学構造は類似しているが、作用メカニズム、臨床的処置効果、および毒性・副作用は異なる。神経疾患、便秘および眠気などのサリドミドの臨床的に一般的な副作用は、レナリドミドでは稀であり、ポマリドミドには、レナリドミドのような発疹の副作用はない。したがって、異なる臨床ニーズに対応するために、新しい免疫調節物質の開発および適応の拡大が求められている。本発明は、一般式(I)で示される構造を有する化合物であって、免疫調節物質として使用され、E3ユビキチンリガーゼと組み合わせることにより、IL-2、IL-6、IL-10、TNFα、VEGFなどのタンパク質の発現および/または生物学的機能を効果的に調節する化合物に関する。
定義
本明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
本明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
「Cx-y」は炭素原子の範囲を示し、ここで、xおよびyは整数であり、例えば、C3-8シクロアルキルは3～8個の炭素原子を有するシクロアルキル、すなわち、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有するシクロアルキルを示す。また、「C3-8」は、その中の任意のサブレンジ、例えば、C3-7、C3-6、C4-7、C4-6、C5-6なども含むことが理解されるべきである。
「アルキル」とは、1～20個の炭素原子、例えば1～8個の炭素原子、1～6個の炭素原子または1～4個の炭素原子を含む飽和直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル基を意味する。アルキルの非限定的な例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ－ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、などがある。
「アルキレン」とは、1～20個の炭素原子、例えば1～6個の炭素原子または1～4個の炭素原子を含む飽和直鎖または分枝鎖炭化水素二価基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-(CH3)C(CH3)-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-などがある。
「シクロアルキル」とは、3～14個の炭素環原子を含む飽和環状ヒドロカルビル置換基を意味する。シクロアルキルは、典型的には3～8個、3～7個、または3～6個の炭素環原子を含む単環式炭素環であってもよい。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがある。シクロアルキルはまた、縮合、架橋またはスピロである二環式または三環式、例えば、デカヒドロナフタレニル、ビシクロ[2.2.2]オクタン、スピロ[3.3]ヘプタンなどであってもよい。
「ヘテロシクリルまたはヘテロ環」とは、3～20個の環原子、例えば3～14個、3～12個、3～10個、3～8個、3～6個または5～6個の環原子を含む飽和または部分不飽和単環式または多環式環状基であって、そのうちの一つまたはそれ以上は窒素、酸素またはS(O)m(ここで、mは0～2の整数)から選択され(但し、-O-O-、-O-S-、または-S-S-環部分以外は除き)、残りの環原子は炭素であるものを意味する。好ましくは3～12個の環原子、より好ましくは3～10個の環原子、より好ましくは4～7個の環原子、より好ましくは4～6個の環原子、最も好ましくは5個または6個の環原子含み、そのうち1～4個がヘテロ原子、より好ましくは1～3個がヘテロ原子、最も好ましくは1～2個がヘテロ原子である。単環式ヘテロシクリルの非限定的な例としては、ピロリジニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、などがある。多環式ヘテロシクリルの非限定的な例としては、縮合、架橋またはスピロの多環式ヘテロ環式基、例えば、オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール、オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、5-アザスピロ[2.4]ヘプタン、2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン、などがある。
「アリールまたは芳香環」とは、6～14個の炭素原子を含む芳香族単環式または縮合多環式基を意味し、好ましくは6～10員であり、例えばフェニルおよびナフチル、最も好ましくはフェニルである。アリール環は、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル環に縮合されていてもよく、ここで、親構造に結合している環はアリール環であり、その非限定例としては
などがある。
「ヘテロアリールまたはヘテロ芳香環」とは、5～14個の環原子を含むヘテロ芳香族系であって、そのうち1～4個の環原子は酸素、硫黄および窒素を含むヘテロ原子から選択されるものを意味する。ヘテロアリールは、好ましくは5～10員、より好ましくは5員または6員であり、例えばフリル、チエニル、ピリジニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリル、インドリル、イソインドリル、などがある。ヘテロアリール環は、アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル環に縮合されていてもよく、ここで、親構造に結合している環はヘテロアリール環であり、その非限定例としては、
などがある。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
「シアノ」とは、-CNを意味する。
「オキソ」とは、=Oを意味する。
「カルボニル」とは、-C(O)-基を意味する。
「スルホニル」とは、-S(O)2-基を意味する。
「スルフィニル」とは、-S(O)-基を意味する。
「場合により」とは、その後に記載される事象または状況が起こり得るが起こる必要はないことを意味し、その表現は、その事象または状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「場合によりアルキル基によって置換されていてもよいヘテロ環式基」とは、アルキル基が存在してもよいが存在しなくてもよいことを意味し、その表現はヘテロ環式基がアルキル基によって置換されている場合およびヘテロ環式基がアルキル基によって置換されていない場合を含む。
「置換」とは、基中の1個またはそれ以上の水素原子、好ましくは5個、より好ましくは1～3個の水素原子が独立して対応する数の置換基によって置換されていることを意味する。置換基は、その可能な化学的位置にのみあり、当業者であれば、無理な努力なしに、可能な置換または不可能な置換を(実験または理論によって)決定できることは言うまでもないことである。例えば、遊離水素を有するアミノ基またはヒドロキシル基は、不飽和(例えば、エチレン性)結合を有する炭素原子に結合した場合、不安定になる可能性がある。置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、-SF5、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、4～7員ヘテロシクリル、フェニル、5～6員ヘテロアリールなどがあるが、これらに限定されない。
「置換」とは、基中の1個またはそれ以上の水素原子、好ましくは5個、より好ましくは1～3個の水素原子が独立して対応する数の置換基によって置換されていることを意味する。置換基は、その可能な化学的位置にのみあり、当業者であれば、無理な努力なしに、可能な置換または不可能な置換を(実験または理論によって)決定できることは言うまでもないことである。例えば、遊離水素を有するアミノ基またはヒドロキシル基は、不飽和(例えば、エチレン性)結合を有する炭素原子に結合した場合、不安定になる可能性がある。置換基としては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、-SF5、C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、4～7員ヘテロシクリル、フェニル、5～6員ヘテロアリールなどがあるが、これらに限定されない。
「異性体」とは、分子式は同じであるが、原子の結合の性質または順序、原子の空間的な配置が異なる化合物を意味する。原子の空間的配置が異なる異性体は「立体異性体」と称される。立体異性体には、光学異性体、幾何異性体、およびコンフォメーション異性体などがある。
本発明の化合物は、光学異性体の形態で存在し得る。光学異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体が含まれる。エナンチオマーは、互いに鏡像であるが重ねることができない二つの立体異性体である。ラセミ混合物またはラセミ体とは、キラル分子の左手と右手のエナンチオマーが等量の混合物を意味する。ジアステレオ異性体とは、二つの立体異性体が互いに鏡像でなく、重ねることができないものを意味する。光学異性体が単一異性体であり、その絶対配置が決定される場合、キラル炭素原子上の置換基の配置に従って、「R」または「S」の絶対配置となり、光学異性体の絶対配置が決定されない場合、測定された光学回転に従って、(＋)または(-)となる。光学異性体を調製し、分離する方法は、当技術分野で知られている。
また、本発明の化合物は、幾何異性体として存在し得る。本発明は、炭素-炭素二重結合、炭素-窒素二重結合、シクロアルキル基またはヘテロ環式基の周囲の置換基の分布から生じる様々な幾何異性体およびその混合物を考慮する。炭素-炭素二重結合または炭素-窒素結合の周りの置換基はZまたはE配置を割り当てられ、シクロアルキルまたはヘテロ環の周りの置換基はcisまたはtrans配置を割り当てられる。
また、本発明の化合物は互変異性、例えばケト-エノール互変異性を示し得る。
本発明は、いずれかの互変異性形態または立体異性形態およびその混合物を含み、化合物の命名法または化学構造式で用いられるいずらかの一つの互変異性形態または立体異性形態に限定されないことが理解されるべきである。
「同位体」とは、本発明の化合物中に存在する全ての原子の同位体を意味する。同位体には、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子が含まれる。本発明の化合物に組み込むのに適した同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素、例えば、2H(D)、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18Fおよび36Clがあるが、これらに限定されない。本発明の同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、当業者に公知の従来技術または添付の実施例に記載の方法に類似する方法によって調製することができる。このような化合物は、例えば、生物学的活性のアッセイにおける標準物質および試薬として、様々な潜在的用途を有する。安定な同位体の場合、そのような化合物は、生物学的、薬理学的または薬物動態学的性質を有利に変化させる可能性を有している。重水素(D)は、本発明の好ましい同位体であり、例えば、メチル、メチレンまたはメチン中の水素は、重水素によって置き換えられていてもよい。
本発明の化合物は、プロドラッグの形態で投与され得る。「プロドラッグ」とは、インビボでの生理学的条件下で、酸化、還元、加水分解など(それぞれ酵素を用いて、または酵素の関与なしに行われる)により、本発明の生物活性化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、以下の化合物がある：本発明の化合物中のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化されているもの、例えばエイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノ、またはヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはボレートに変換されているもの、例えばアセトキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ(fumaryloxy)、アラニルオキシ、またはカルボキシル基がエステル化またはアミド化されているもの、またはスルフヒドリル基が、標的および/または細胞のサイトゾルへ薬物を選択的に送達するペプチドなどの担体分子とジスルフィド橋を形成するもの。これらの化合物は、公知の方法に従って、本発明の化合物から調製することができる。
「薬学的に許容できる塩」とは、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む薬学的に許容できる塩基または酸から調製される塩を意味する。本発明の化合物が一つまたはそれ以上の酸性基または塩基性基を含む場合、本発明はまた、それらの対応する薬学的に許容できる塩も含む。酸性基を含む本発明による化合物は、したがって塩の形態で存在することができ、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として、本発明に従って使用され得る。このような塩のより具体的な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩またはアンモニアもしくは有機アミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンまたはアミノ酸との塩がある。塩基性基を含む本発明による化合物は、塩の形態で存在することができ、無機酸または有機酸との付加塩の形態で本発明に従って使用され得る。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸。ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に知られている他の酸ある。本発明による化合物が分子内に酸性基と塩基性基を同時に含む場合、本発明は、言及した塩の形態に加えて、内塩またはベタインを含む。個々の塩は、当業者に公知の従来の方法、例えば、これらを溶媒または分散媒中で有機酸もしくは無機酸または塩基と接触させることによって、あるいは他の塩とアニオン交換またはカチオン交換することによって、得ることができる。
「医薬組成物」とは、本発明の一つまたはそれ以上の化合物またはその薬学的に許容できる塩、安定な同位体誘導体、異性体、プロドラッグまたはこれらの混合物、および薬学的に許容できる担体および賦形剤などの他の成分を含む組成物を意味する。医薬組成物の目的は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収を容易にし、その結果、生物学的活性を発揮させることである。
したがって、本願において「化合物」、「本発明の化合物」または「本発明の化合物」と称する場合、前記化合物の全ての形態、例えば、薬学的に許容できる塩、安定な同位体誘導体、異性体、プロドラッグ、またはこれらの混合物が含まれる。
「癌/腫瘍」には、消化管/消化管癌、結腸癌、肝臓癌、皮膚癌(肥満細胞腫および扁平上皮細胞癌を含む)、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病(急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を含む)、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌、脳癌、黒色腫(口腔および転移黒色腫)、カポジ肉腫(多発性骨髄腫の骨髄腫)、骨髄増殖性疾患、増殖性糖尿病性網膜症、血管増殖関連疾患/腫瘍、などが含まれるが、これらに限定されない。
「炎症性疾患」には、関節炎、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー疾患、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス疾患、原発性胆汁性肝硬変、肝炎、原発性硬化性胆管炎、慢性侵襲性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、潰瘍性大腸炎、膜性糸球体症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、I型インターフェロン疾患(エカルディ・グティエール症候群および他の全身性硬化症(過剰発現I型インターフェロン、メンデル疾患、結節性多発性動脈炎、多発性硬化症、再発寛解型多発性硬化症、一次性進行型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症、類天疱瘡)を含む)；追加のO-細胞(体液性)またはT-細胞を基礎とする自己免疫性疾患(コーガン症候群、強直性脊椎炎、ウェゲナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、I型または若年性糖尿病、甲状腺炎を含む)が含まれるが、これらに限定されない。
「治療有効量」とは、疾患を処置または予防するのに有効な本発明の化合物の量を含むことを意味する。
「患者」とは、哺乳動物、特に、ヒトを意味する。
本発明は、一般式(I)：
［式中、
環Aは、窒素含有4～10員ヘテロ環であり；
R1は、Dまたはハロゲンであり；
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、D、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは3～8員ヘテロシクリルから選択され、但し、両方とも同時にHおよび/またはDであることはなく、またはR2およびR3は、それらに結合している炭素原子と一緒になってC3-6シクロアルカンまたは3～8員ヘテロ環を形成し；
R4は、D、ハロゲン、シアノ、オキソ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)C3-6シクロアルキル、-S(O)2C1-6アルキル、-S(O)2C3-6シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの一つまたはそれ以上は場合により、D、ハロゲン、シアノ、C1-2アルキルまたはフルオロC1-2アルキルによって置換されていてよく；
mは、0～4の整数であり；そして
nは、0～2の整数である］
で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩、安定な同位体誘導体、異性体、またはそれらのプロドラッグに関する。
環Aは、窒素含有4～10員ヘテロ環であり；
R1は、Dまたはハロゲンであり；
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、D、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは3～8員ヘテロシクリルから選択され、但し、両方とも同時にHおよび/またはDであることはなく、またはR2およびR3は、それらに結合している炭素原子と一緒になってC3-6シクロアルカンまたは3～8員ヘテロ環を形成し；
R4は、D、ハロゲン、シアノ、オキソ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)C3-6シクロアルキル、-S(O)2C1-6アルキル、-S(O)2C3-6シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの一つまたはそれ以上は場合により、D、ハロゲン、シアノ、C1-2アルキルまたはフルオロC1-2アルキルによって置換されていてよく；
mは、0～4の整数であり；そして
nは、0～2の整数である］
で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩、安定な同位体誘導体、異性体、またはそれらのプロドラッグに関する。
一実施態様において、環Aは、1個のN原子を含む4～10員単環式ヘテロ環、または縮合-、架橋-もしくはスピロ-二環式ヘテロ環(例えば、モルホリン、ピペリジン、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、など)であり；R4は、 D、ハロゲン、オキソ、-CF3またはC1-6アルキルである。
一実施態様において、環Aは、2個のN原子を含む6～10員単環式ヘテロ環、または縮合-、架橋-もしくはスピロ-二環式ヘテロ環(例えば、ピペラジン、3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン、など)であり；R4は、2個目のN原子に結合しており、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)C3-6シクロアルキル、-S(O)2C1-6アルキル、-S(O)2C3-6シクロアルキル、フェニル、またはN、O および/またはSを含む5～6員ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールの一つまたはそれ以上の水素は場合により、D、ハロゲン、シアノ、C1-2アルキルまたはフルオロC1-2アルキルによって置換されていてよい。
好ましい実施態様において、環Aは、ピペラジンであり；R4は、2個目のN原子に結合しており、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)C3-6シクロアルキル、-S(O)2C1-6アルキル、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルの一つまたはそれ以上の水素は場合により、D、ハロゲン、シアノまたはC1-2アルキルによって置換されていてよく；nは、0または1である。
一実施態様において、R2は、Hであり；R3は、シアノ、C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルである。
一実施態様において、R2およびR3は両方ともメチルである。
一実施態様において、R2およびR3は、それらに結合している炭素原子と一緒になってC3-6シクロアルカンを形成する。
好ましい実施態様において、mは、0である。
いくつかの実施態様において、一般式(I)で示される前記化合物は、以下の一般式(II):
［式中、
R5は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)C3-6シクロアルキル、-S(O)2C1-6アルキル、フェニル、またはN、Oおよび/またはSを含む5～6員ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールの一つまたはそれ以上の水素は場合により、D、ハロゲン、シアノまたはC1-2アルキルによって置換されていてよい。
R5は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)C3-6シクロアルキル、-S(O)2C1-6アルキル、フェニル、またはN、Oおよび/またはSを含む5～6員ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールの一つまたはそれ以上の水素は場合により、D、ハロゲン、シアノまたはC1-2アルキルによって置換されていてよい。
好ましい実施態様において、R5は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、ここで、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルの一つまたは二つの水素は場合により、Fまたはシアノによって置換されていてよい。
本発明はさらに、以下の化合物1～22、またはその薬学的に許容できる塩、安定な同位体誘導体、異性体、そのプロドラッグ、またはこれらの混合物に関する:
本発明の化合物は、NCI-H929細胞の増殖を効果的に阻害することができ、好ましくは、IC50が50nM未満、より好ましくはIC50が10nM未満である。本発明の化合物は、ヒトPBMC細胞におけるTNFaの分泌を有意に阻害する作用を有し、好ましくはIC50が20nM未満であり、より好ましくはIC50が10nM未満である。また、本発明の化合物は、ヒトPBMC細胞におけるIL-2の分泌に対して有意な刺激作用を有し、好ましくはEC50が50nM未満であり、より好ましくはEC50が10nM未満である。
本発明は、一般式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩、安定な同位体誘導体、異性体、プロドラッグまたはこれらの混合物および一つまたはそれ以上の薬学的に許容できる担体または賦形剤を含む医薬組成物に関する。
本発明の一態様は、E3ユビキチンリガーゼの活性を調節または阻害することで、タンパク質(アイオロス、イカロス、ヘリオス、CK1α、GSPT1、IL-2、IL-6、TNFα、IFNγ、VEGFなどを含むがこれらに限定されない)の発現および/または生物学的機能に影響を与えるための、一般式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩、安定な同位体誘導体、異性体、プロドラッグ、またはこれらの混合物、または医薬組成物を提供する。
本発明の別の様態は、アイオロス、イカロス、ヘリオス、CK1α、GSPT1、IL-2、IL-6、TNFα、IFNγ、VEGFなどが介在する関連疾患を処置または予防する方法であって、治療有効量の一般式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩、安定な同位体誘導体、異性体、プロドラッグ、またはこれらの混合物、または前記化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。前記疾患には、血液腫瘍(例えば多発性骨髄腫、リンパ腫、および白血病)、固形腫瘍(例えば肺癌、前立腺癌、頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、食道癌、脳癌、肝臓癌、腎臓癌、皮膚癌、上皮性癌、膀胱癌、および神経芽腫)、自己免疫性疾患(例えば全身性エリテマトーデス、乾癬、および炎症性腸疾患)、炎症(例えばリウマチ性関節炎)、神経変性疾患(例えば多発性硬化症、アルツハイマー病、およびパーキンソン病)、線維症(例えば肺線維症)、皮膚疾患(例えば黒色腫)、眼疾患、慢性閉塞性肺疾患、など、特に、多発性骨髄腫、リンパ腫、骨髄異形成症候群、全身性エリテマトーデス、固形腫瘍、などが含まれるがこれらに限定されない。
本発明はまた、一般式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩、安定な同位体誘導体、異性体、プロドラッグ、またはこれらの混合物および少なくとも一つの追加の薬物を含む医薬組成物であって、該少なくとも一つの追加の薬物は、小分子化学療法剤(例えばNSAIDs、ステロイド抗炎症性薬物、キナーゼ標的薬物、細胞毒性薬物、およびDNA損傷関連薬物)または巨大分子免疫および/または炎症性調節剤(例えばPD-1抗体、CD20抗体、CD19抗体、TNFα抗体、およびIL-6抗体)であり得る。
本発明によれば、錠剤、カプセル、溶液、凍結乾燥調剤、および注射剤を含むがこれらに限定されない医薬剤形であり得る。
本発明の医薬調剤は、用量単位あたり所定量の有効成分を含有する用量単位形態で投与され得る。このような単位は、処置される状態、投与方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、例えば、0.1mg～500mg、好ましくは0.5mg～100mgの本発明の化合物を含有し得る。さらに、この種の医薬調剤は、活性成分を一つまたはそれ以上の賦形剤および/またはアジュバントと混合するなど、薬学の分野で公知の方法を用いて調製され得る。
本発明の医薬調剤は、任意の所望の適当な方法、例えば、経口(口腔内または舌下を含む)、直腸、経鼻、局所(口腔内、舌下または経皮を含む)、膣または非経腸(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む)投与による投与に適合させることができる。
本発明はまた、前記化合物を調製する方法を提供する。本発明の一般式(I)で示される化合物の調製は、以下の例示的な方法および実施例によって達成することができるが、これらの方法および実施例は、本発明の範囲を何ら限定するものであると考えるべきではない。本発明に記載の化合物はまた、当業者に公知の合成技術により合成することができ、または当業者に公知の方法と本発明に記載の方法とを組み合わせて使用することもできる。各反応工程で得られる生成物は、抽出、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフ分離などをふくむがこれらに限定されない、当業者に公知の分離技術によって得られる。合成に必要な出発物質および化学試薬は、文献(SciFinderで入手可能)に従って日常的に合成することができ、また購入することもできる。
合成方法
本発明の一般式(I)で示されるヘテロ環式化合物は、以下の経路に従って合成することができる：1)「リドミド」化合物A1と、脱離基X(ハロゲンなど)を有する中間体Bとを、塩基(炭酸カリウムなど)との触媒作用下、加熱下で置換反応に付し、目的化合物A4を製造する(ここで「リドミド」化合物A1は購入してもよく、または文献(CN107739389など)の方法に従って合成され得る。また、目的化合物A4は、まず中間体Bを有する化合物A2を置換反応に付してA3を生成し、次にA3を酸(TsOHなど)との触媒反応下で加熱環化に付して得ることができ、ここで、化合物A2は、購入または、文献(WO2014025978など)の方法にしたがって合成することができる。
本発明の一般式(I)で示されるヘテロ環式化合物は、以下の経路に従って合成することができる：1)「リドミド」化合物A1と、脱離基X(ハロゲンなど)を有する中間体Bとを、塩基(炭酸カリウムなど)との触媒作用下、加熱下で置換反応に付し、目的化合物A4を製造する(ここで「リドミド」化合物A1は購入してもよく、または文献(CN107739389など)の方法に従って合成され得る。また、目的化合物A4は、まず中間体Bを有する化合物A2を置換反応に付してA3を生成し、次にA3を酸(TsOHなど)との触媒反応下で加熱環化に付して得ることができ、ここで、化合物A2は、購入または、文献(WO2014025978など)の方法にしたがって合成することができる。
中間体Bは、以下に示す経路に従って合成することができる：1)出発物質B1と2つの脱離基X(ハロゲンなど)を有する原料または試薬を、アルカリ性条件下(例えば、DMF中の有機塩基DIPEAまたは無機塩基炭酸カリウム)、加熱下で環化にかけて中間体B2を生成すること、2)メタノール中のB2溶液を一酸化炭素雰囲気下でパラジウム触媒(PdCl2(dppf)など)を用いた触媒下でカルボニル挿入反応にかけて、中間体エステルB3を生成すること(B3はまた、B4とNH含有複素環Aの原料または試薬とを、塩基(炭酸カリウムなど)の触媒作用下で置換反応にかけることで生成することができる)；3)B3のエステル基をLAHによって還元させて中間体アルコールB5を生成すること、4)さらにB5をハロゲン化(例えばCBr4/PPh3またはSOCl2で)して重要中間体Bを生成すること。
本発明の出発物質は、当技術分野で知られている方法に従って合成され得るか、または化学会社、例えばABCR GmbH&Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., and Beijing OUHE technology Co. Ltdから購入することができる。
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)および/または質量分析(MS)により決定した。NMRによる決定は、Bruker ASCEND-400 核磁気分析装置で、重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)、重水素化クロロホルム(CDCl3)または重水素化メタノール(CD3OD)などの溶媒を用い、テトラメチルシラン(TMS)を内部標準として行い、10-6(ppm)の単位で化学シフトを得た。MS測定は、Agilent SQD(ESI)マススペクトロメーター(Agilent 6120)を用いて行った。
HPLCによる決定は、Agilent 1260 DAD高圧液体クロマトグラフ(Poroshell 120 EC-C18, 50×3.0 mm, 2.7μmクロマトグラフカラム)またはWaters Arc高圧液体クロマトグラフ(Sunfirc C18, 150×4.6mm, 5μmクロマトグラフカラム)で行った。
実施例で特に断らない限り、反応温度は室温(20℃～30℃)とした。
実施例で特に断らない限り、反応はアルゴン雰囲気または窒素雰囲気下で行った。アルゴン雰囲気または窒素雰囲気とは、反応瓶を約1Lの容積のアルゴンバルーンまたは窒素バルーンに接続していることを意味した。
水素雰囲気とは、反応瓶を真空にした後、約1Lの容積の水素バルーンに接続し、水素を充填する(3回繰り返し)ことを意味する。
マイクロ波反応には、CEM Discover-SP型マイクロ波反応器を使用した。
実施例における反応プロセスは、AgilentのLC/MSクロマトグラフィー(1260/6120)、または厚さ0.15～0.2mmのシリカゲルプレート(Qingdao Haiyang GF254)を用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)でモニターした。
実施例における反応プロセスは、AgilentのLC/MSクロマトグラフィー(1260/6120)、または厚さ0.15～0.2mmのシリカゲルプレート(Qingdao Haiyang GF254)を用いた薄層クロマトグラフィー(TLC)でモニターした。
化合物の精製は、Qingdao Haiyangの200～300メッシュシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー、または青島海陽の0.4～0.5ｍｍの厚さを有するGF254シリカゲルプレートを用いた薄層クロマトグラフィーで行った。
カラムクロマトグラフィーまたは薄層クロマトグラフィーの展開溶媒系は、通常、ａ)ジクロロメタンおよびメタノール系、ｂ)石油エーテルおよび酢酸エチル系、または実施例に示されるものを含んでいた。溶媒の容量比は、化合物の極性に応じて調整し、少量のトリエチルアミンまたは他の酸性または塩基性試薬を追加することによってさらに調整することもできる。
化合物の精製はまたWatersのマススペクトロメーターガイド自動調製システム(マススペクトロメーター検出器：SQD2)で行い、化合物の極性に応じて、適切なアセトニトリル/水(0.1％トリフルオロ酢酸またはギ酸、または0.05％アンモニア水を含む)勾配で20mL/minの流速で逆相高圧カラム(XBridge-C18, 19×150mm, 5μm)を溶出した。実施例の一部では、自動調製システムによる精製後に1Nの希塩酸を添加し、減圧下で溶媒を除去してヒドロクロライドを生成することができた。
略語PdCl2(dppf)とは、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライドを意味する。
略語LAHとは、リチウムアルミニウムハイドライドを意味する。
略語DIPEAとは、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
略語TsOH・H2Oとは、p-トルエンスルホン酸の一水和物を意味する。
略語THFとは、テトラヒドロフランを意味する。
略語DMFとは、N,N-ジメチルホルムアミドを意味する。
実施例1
3-(4-((4-(1-モルホリノエチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(化合物1)
3-(4-((4-(1-モルホリノエチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(化合物1)
工程1
3-(1-オキソ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(1b)
3-(7-アミノ-3-オキソ-1H-イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン 1a(5g、19.3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(7.35g、29.0mmol)およびアセトニトリル(100mL)を室温で混合し、次にtert-ブチルニトリット(2.19g、21.3mmol)を添加した。混合物を室温で18時間攪拌し、次に、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1)により精製して対象生成物1b(3.9g、55％)を生成した。
MS m/z (ESI): 371 [M+1]
3-(1-オキソ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(1b)
3-(7-アミノ-3-オキソ-1H-イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン 1a(5g、19.3mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(7.35g、29.0mmol)およびアセトニトリル(100mL)を室温で混合し、次にtert-ブチルニトリット(2.19g、21.3mmol)を添加した。混合物を室温で18時間攪拌し、次に、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1)により精製して対象生成物1b(3.9g、55％)を生成した。
MS m/z (ESI): 371 [M+1]
工程2
(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ボロン酸(1c)
1b(3.9g、10.5mmol)、THF(100mL)および水(20mL)を室温で混合し、次に、過ヨウ素酸ナトリウム(6.7g、31.6mmol)をゆっくりと添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、次に、希塩酸(1N、7.3mL、7.3mmol)を添加した。混合物を室温で18時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をジクロロメタン(20mL)および水(20mL)に溶解させた。混合物を室温で18時間攪拌し、濾過して対象生成物1c(2.3g、76％)を生成した。
MS m/z (ESI): 289 [M+1]
(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ボロン酸(1c)
1b(3.9g、10.5mmol)、THF(100mL)および水(20mL)を室温で混合し、次に、過ヨウ素酸ナトリウム(6.7g、31.6mmol)をゆっくりと添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、次に、希塩酸(1N、7.3mL、7.3mmol)を添加した。混合物を室温で18時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をジクロロメタン(20mL)および水(20mL)に溶解させた。混合物を室温で18時間攪拌し、濾過して対象生成物1c(2.3g、76％)を生成した。
MS m/z (ESI): 289 [M+1]
工程3
3-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(1d)
窒素ガス雰囲気下、ジメチルスルホキシド(20mL)中の1c(1g、3.5mmol)の溶液に、過酸化水素水溶液(2.76mL、27mmol)を添加した。混合物を室温で18時間攪拌し、次に、水(30mL)を添加した。得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機相を一緒にし、飽和食塩水溶液(3×50mL)で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。After 濾過、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1～85/15)により精製して対象生成物1d(110mg、12％)を生成した。
MS m/z (ESI): 261 [M+1]
3-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(1d)
窒素ガス雰囲気下、ジメチルスルホキシド(20mL)中の1c(1g、3.5mmol)の溶液に、過酸化水素水溶液(2.76mL、27mmol)を添加した。混合物を室温で18時間攪拌し、次に、水(30mL)を添加した。得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機相を一緒にし、飽和食塩水溶液(3×50mL)で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。After 濾過、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1～85/15)により精製して対象生成物1d(110mg、12％)を生成した。
MS m/z (ESI): 261 [M+1]
工程4
メチル 4-(1-モルホリノエチル)ベンゾエート(1f)
メチル 4-(1-ブロモエチル)ベンゾエート1e(242mg、1mmol)、モルホリン(87mg、1mmol)、炭酸カリウム(151.8mg、1.1mmol)およびアセトニトリル(1mL)を室温で混合し、18時間攪拌し、次に、水(3mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(3×3mL)で抽出した。有機相を一緒にし、水(3×2mL)で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させて対象生成物1f(280mg、粗製生成物)を生成した。該生成物をさらに精製することなく、次の工程の反応に直接使用した。
メチル 4-(1-モルホリノエチル)ベンゾエート(1f)
メチル 4-(1-ブロモエチル)ベンゾエート1e(242mg、1mmol)、モルホリン(87mg、1mmol)、炭酸カリウム(151.8mg、1.1mmol)およびアセトニトリル(1mL)を室温で混合し、18時間攪拌し、次に、水(3mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(3×3mL)で抽出した。有機相を一緒にし、水(3×2mL)で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させて対象生成物1f(280mg、粗製生成物)を生成した。該生成物をさらに精製することなく、次の工程の反応に直接使用した。
工程5
(4-(1-モルホリノエチル)フェニル)メタノール(1g)
1f(280mg、粗製生成物)をTHF(2mL)に溶解させ、0℃に冷却させた。次に、窒素ガス雰囲気下、LAH(128mg、3.37mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間攪拌し、次に、室温で3時間攪拌した。該混合物に水(2mL)を添加し、次に、得られた混合物を酢酸エチル(3×3mL)で抽出した。有機相を一緒にし、水(3×2mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油 エーテル/酢酸エチル=100/1～1/1)により精製して対象生成物1g(160mg、73％)を生成した。
MS m/z (ESI): 222 [M+1]
(4-(1-モルホリノエチル)フェニル)メタノール(1g)
1f(280mg、粗製生成物)をTHF(2mL)に溶解させ、0℃に冷却させた。次に、窒素ガス雰囲気下、LAH(128mg、3.37mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間攪拌し、次に、室温で3時間攪拌した。該混合物に水(2mL)を添加し、次に、得られた混合物を酢酸エチル(3×3mL)で抽出した。有機相を一緒にし、水(3×2mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油 エーテル/酢酸エチル=100/1～1/1)により精製して対象生成物1g(160mg、73％)を生成した。
MS m/z (ESI): 222 [M+1]
工程6
4-(1-(4-(ブロモメチル)フェニル)エチル)モルホリン(1h)
1g(80mg、0.36mmol)、テトラブロモメタン(143mg、0.43mmol)およびジクロロメタン(5mL)を混合し、次に、窒素ガス雰囲気下、トリフェニルホスフィン(114mg、0.43mmol)を添加した。混合物を室温で48時間攪拌し、減圧下、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/1～7/3)により精製して対象生成物1h(20mg、20％)を生成した。
MS m/z (ESI): 284 [M+1]
4-(1-(4-(ブロモメチル)フェニル)エチル)モルホリン(1h)
1g(80mg、0.36mmol)、テトラブロモメタン(143mg、0.43mmol)およびジクロロメタン(5mL)を混合し、次に、窒素ガス雰囲気下、トリフェニルホスフィン(114mg、0.43mmol)を添加した。混合物を室温で48時間攪拌し、減圧下、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/1～7/3)により精製して対象生成物1h(20mg、20％)を生成した。
MS m/z (ESI): 284 [M+1]
工程7
3-(4-((4-(1-モルホリノエチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(1)
1h(20mg、0.07mmol)、1d(18.4mg、0.07mmol)、カリウムアイオダイド(17.6mg、0.11mmol)、炭酸カリウム(14.6mg、0.11mmol)およびアセトニトリル(1mL)を室温で混合した。混合物を80℃に加熱し、18時間攪拌し、室温に冷却させた。減圧下、溶媒を除去した。残留物を逆相分取高速液体クロマトグラフィーにより精製した対象生成物1(6.1mg、固体、19％)を生成した。
MS m/z (ESI): 464 [M+1]
3-(4-((4-(1-モルホリノエチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(1)
1h(20mg、0.07mmol)、1d(18.4mg、0.07mmol)、カリウムアイオダイド(17.6mg、0.11mmol)、炭酸カリウム(14.6mg、0.11mmol)およびアセトニトリル(1mL)を室温で混合した。混合物を80℃に加熱し、18時間攪拌し、室温に冷却させた。減圧下、溶媒を除去した。残留物を逆相分取高速液体クロマトグラフィーにより精製した対象生成物1(6.1mg、固体、19％)を生成した。
MS m/z (ESI): 464 [M+1]
実施例2
3-(4-((4-(1-モルホリノシクロプロピル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(化合物2)
3-(4-((4-(1-モルホリノシクロプロピル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(化合物2)
工程1
メチル 4-(1-モルホリノシクロプロピル)ベンゾエート(2b)
メチル 4-(1-アミノシクロプロピル)ベンゾエート2a(191mg、1mmol)、1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン(696mg、3mmol)、DIPEA(645mg、5mmol)およびDMF(3mL)を室温で混合した。混合物を110℃に加熱し、18時間攪拌し、室温に冷却させた。水(10mL)を添加した。次に、得られた混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機相を一緒にし、水(3×5mL)で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/1～19/1)により精製した対象生成物2b(150mg、57％)を生成した。
MS m/z (ESI): 262 [M+1]
メチル 4-(1-モルホリノシクロプロピル)ベンゾエート(2b)
メチル 4-(1-アミノシクロプロピル)ベンゾエート2a(191mg、1mmol)、1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン(696mg、3mmol)、DIPEA(645mg、5mmol)およびDMF(3mL)を室温で混合した。混合物を110℃に加熱し、18時間攪拌し、室温に冷却させた。水(10mL)を添加した。次に、得られた混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機相を一緒にし、水(3×5mL)で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/1～19/1)により精製した対象生成物2b(150mg、57％)を生成した。
MS m/z (ESI): 262 [M+1]
工程2
(4-(1-モルホリノシクロプロピル)フェニル)メタノール(2c)
0℃で、THF(5mL)中の2b(150mg、0.57mmol)の溶液にLAH(43.6mg、1.15mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、水(2mL)を添加した。次に、得られた混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機相を一緒にし、水(3×5mL)で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させて対象生成物2c(110mg、84％)を生成した。該生成物をさらに精製することなく、次の工程の反応に直接使用した。
MS m/z (ESI): 234 [M+1]
(4-(1-モルホリノシクロプロピル)フェニル)メタノール(2c)
0℃で、THF(5mL)中の2b(150mg、0.57mmol)の溶液にLAH(43.6mg、1.15mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、水(2mL)を添加した。次に、得られた混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機相を一緒にし、水(3×5mL)で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させて対象生成物2c(110mg、84％)を生成した。該生成物をさらに精製することなく、次の工程の反応に直接使用した。
MS m/z (ESI): 234 [M+1]
工程3
4-(1-(4-(クロロメチル)フェニル)シクロプロピル)モルホリン(2d)
室温で、ジクロロメタン(5mL)中の2c(110mg、0.47mmol)の溶液に、塩化チオニル(84mg、0.71mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去して対象生成物2d(100mg、20％)を生成した。該生成物をさらに精製することなく、次の工程の反応に直接使用した。
MS m/z (ESI): 252 [M+1]
4-(1-(4-(クロロメチル)フェニル)シクロプロピル)モルホリン(2d)
室温で、ジクロロメタン(5mL)中の2c(110mg、0.47mmol)の溶液に、塩化チオニル(84mg、0.71mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去して対象生成物2d(100mg、20％)を生成した。該生成物をさらに精製することなく、次の工程の反応に直接使用した。
MS m/z (ESI): 252 [M+1]
工程4
3-(4-((4-(1-モルホリノシクロプロピル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(2)
2d(100mg、0.4mmol)、1d(52mg、0.2mmol)、カリウムアイオダイド(66mg、0.4mmol)、炭酸カリウム(55mg、0.4mmol)およびアセトニトリル(5mL)を室温で混合した。混合物を100℃に加熱し、18時間攪拌し、室温に冷却させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物を逆相分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して対象生成物2(5.2mg、固体、5.5％)を生成した。
MS m/z (ESI): 476 [M+1]
3-(4-((4-(1-モルホリノシクロプロピル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(2)
2d(100mg、0.4mmol)、1d(52mg、0.2mmol)、カリウムアイオダイド(66mg、0.4mmol)、炭酸カリウム(55mg、0.4mmol)およびアセトニトリル(5mL)を室温で混合した。混合物を100℃に加熱し、18時間攪拌し、室温に冷却させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物を逆相分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して対象生成物2(5.2mg、固体、5.5％)を生成した。
MS m/z (ESI): 476 [M+1]
実施例3
3-(4-((4-((R)-1-モルホリノエチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(化合物3)
3-(4-((4-((R)-1-モルホリノエチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(化合物3)
工程1
(R)-4-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)モルホリン(3b)
(R)-1-(4-ブロモフェニル)エチルアミン3a(2g、10mmol)をDMF(40mL)に溶解させ、次に、炭酸カリウム(4.15g、30mmol)および1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン(2.58g、11.1mmol)を添加した。混合物を室温で3時間攪拌し、次に、80℃に加熱し、3時間攪拌した。混合物を室温に冷却させ、1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン(258 mg、1.11 mmol)を追加した。混合物を80℃に加熱し、2時間攪拌した。混合物を室温に冷却させ、水 (250mL)で希釈し、酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。有機相を一緒にし、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×150mL)および飽和食塩水溶液(150mL)で連続的に洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/0～96/4)により精製して対象生成物3b(2.14g、79％)を生成した。
MS m/z (ESI): 270 [M+1]
(R)-4-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)モルホリン(3b)
(R)-1-(4-ブロモフェニル)エチルアミン3a(2g、10mmol)をDMF(40mL)に溶解させ、次に、炭酸カリウム(4.15g、30mmol)および1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン(2.58g、11.1mmol)を添加した。混合物を室温で3時間攪拌し、次に、80℃に加熱し、3時間攪拌した。混合物を室温に冷却させ、1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン(258 mg、1.11 mmol)を追加した。混合物を80℃に加熱し、2時間攪拌した。混合物を室温に冷却させ、水 (250mL)で希釈し、酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。有機相を一緒にし、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×150mL)および飽和食塩水溶液(150mL)で連続的に洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/0～96/4)により精製して対象生成物3b(2.14g、79％)を生成した。
MS m/z (ESI): 270 [M+1]
工程2
(R)-メチル 4-(1-モルホリノエチル)ベンゾエート(3c)
3b(2.14g、7.92mmol)をメタノール(80mL)に溶解させ、トリエチルアミン(4g、39.6mmol)を添加した。混合物を-40℃に冷却させ、一酸化炭素ガスで30分泡立った。次に、PdCl2(dppf)(1.16g、1.58mmol)を添加した。混合物を密閉管中で100℃に加熱し、20時間攪拌した。混合物を室温に冷却させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/0～3/7)により精製して対象生成物3c(1.7g、86％)を生成した。
MS m/z (ESI): 250 [M+1]
(R)-メチル 4-(1-モルホリノエチル)ベンゾエート(3c)
3b(2.14g、7.92mmol)をメタノール(80mL)に溶解させ、トリエチルアミン(4g、39.6mmol)を添加した。混合物を-40℃に冷却させ、一酸化炭素ガスで30分泡立った。次に、PdCl2(dppf)(1.16g、1.58mmol)を添加した。混合物を密閉管中で100℃に加熱し、20時間攪拌した。混合物を室温に冷却させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/0～3/7)により精製して対象生成物3c(1.7g、86％)を生成した。
MS m/z (ESI): 250 [M+1]
工程3
(R)-(4-(1-モルホリノエチル)フェニル)メタノール(3d)
3c(1.7g、6.82mmol)を無水THF(40mL)に溶解させ、0℃に冷却させた。次に、LAH(600mg、15.8mmol)を添加した。混合物を室温で16時間攪拌し、0℃に冷却させ、次に、NaOH溶液(1N、8mL)でエンチした。濾過後、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、再び濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/0～98/2)により精製して対象生成物3d(1.45g、96％)を生成した。
MS m/z (ESI): 222 [M+1]
(R)-(4-(1-モルホリノエチル)フェニル)メタノール(3d)
3c(1.7g、6.82mmol)を無水THF(40mL)に溶解させ、0℃に冷却させた。次に、LAH(600mg、15.8mmol)を添加した。混合物を室温で16時間攪拌し、0℃に冷却させ、次に、NaOH溶液(1N、8mL)でエンチした。濾過後、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に、再び濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/0～98/2)により精製して対象生成物3d(1.45g、96％)を生成した。
MS m/z (ESI): 222 [M+1]
工程4
(R)-4-(1-(4-(クロロメチル)フェニル)エチル)モルホリン(3e)
3d(98mg、0.44mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させた。次に、塩化チオニル(1mL)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、濃縮乾固させて対象生成物3e(120mg、粗製生成物)を生成した。該生成物をさらに精製することなく、次に工程の反応に直接使用した。
MS m/z (ESI): 240 [M+1]
(R)-4-(1-(4-(クロロメチル)フェニル)エチル)モルホリン(3e)
3d(98mg、0.44mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させた。次に、塩化チオニル(1mL)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、濃縮乾固させて対象生成物3e(120mg、粗製生成物)を生成した。該生成物をさらに精製することなく、次に工程の反応に直接使用した。
MS m/z (ESI): 240 [M+1]
工程5
3-(4-((4-((R)-1-モルホリノエチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンホルメート(3)
3e(120mg、粗製生成物)、炭酸カリウム(182mg、1.32mmol)、1d(92mg、0.35mmol)、カリウムアイオダイド(73mg、0.44mmol)およびアセトニトリル(10mL)を混合し、80℃に加熱し、3時間攪拌した。混合物を室温に冷却させ、減圧下、溶媒を除去した。残留物を水(20mL)で希釈し、次に、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムを乾燥させ、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物を逆相分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して対象生成物3(34.5mg、固体、19％)を生成した。
MS m/z (ESI): 464 [M+1]
3-(4-((4-((R)-1-モルホリノエチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンホルメート(3)
3e(120mg、粗製生成物)、炭酸カリウム(182mg、1.32mmol)、1d(92mg、0.35mmol)、カリウムアイオダイド(73mg、0.44mmol)およびアセトニトリル(10mL)を混合し、80℃に加熱し、3時間攪拌した。混合物を室温に冷却させ、減圧下、溶媒を除去した。残留物を水(20mL)で希釈し、次に、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムを乾燥させ、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物を逆相分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して対象生成物3(34.5mg、固体、19％)を生成した。
MS m/z (ESI): 464 [M+1]
化合物4は、化合物3の工程1～工程5の実験手順に従い調製したが、工程1において、3aの代わりに(S)-1-(4-ブロモフェニル)エチルアミンを使用した。
化合物4のNMRデータは以下の通りである:
実施例4
(S)-3-(4-((4-(2-モルホリノプロパン-2-イル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(化合物5)
(S)-3-(4-((4-(2-モルホリノプロパン-2-イル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(化合物5)
工程1
メチル 3-ヒドロキシ-2-メチルベンゾエート(5b)
3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸5a(5g、33mmol)をメタノール(50mL)に溶解させた。次に、濃硫酸(980mg、9.9mmol)を添加した。混合物を70℃に加熱し、20時間攪拌し、次に、室温に冷却させ、約10mLに濃縮した。次に、残留物を冷水(100mL)にゆっくりと添加した。次に、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でpH4に調整し、20分攪拌し、濾過して、沈殿を集めて対象生成物5b(4.48g、82％)を生成した。
MS m/z (ESI): 167[M+1]
メチル 3-ヒドロキシ-2-メチルベンゾエート(5b)
3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸5a(5g、33mmol)をメタノール(50mL)に溶解させた。次に、濃硫酸(980mg、9.9mmol)を添加した。混合物を70℃に加熱し、20時間攪拌し、次に、室温に冷却させ、約10mLに濃縮した。次に、残留物を冷水(100mL)にゆっくりと添加した。次に、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でpH4に調整し、20分攪拌し、濾過して、沈殿を集めて対象生成物5b(4.48g、82％)を生成した。
MS m/z (ESI): 167[M+1]
工程2
メチル 3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチルベンゾエート(5c)
5b(4.48g、27mmol)をDMF(25mL)に溶解させた。混合物を0℃に冷却させ、イミダゾール(4.59g、67mmol)およびtert-ブチルジメチルクロロシラン(4.47g、30mmol)を連続的に添加した。混合物を室温まで温め、16時間攪拌し、次に、水(125mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機相を一緒にし、水(3×100mL)で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/0～93/7)により精製して対象生成物5c(7.57g、100％)を生成した。
MS m/z (ESI): 281[M+1]
メチル 3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-メチルベンゾエート(5c)
5b(4.48g、27mmol)をDMF(25mL)に溶解させた。混合物を0℃に冷却させ、イミダゾール(4.59g、67mmol)およびtert-ブチルジメチルクロロシラン(4.47g、30mmol)を連続的に添加した。混合物を室温まで温め、16時間攪拌し、次に、水(125mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機相を一緒にし、水(3×100mL)で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/0～93/7)により精製して対象生成物5c(7.57g、100％)を生成した。
MS m/z (ESI): 281[M+1]
工程3
メチル 2-(ブロモメチル)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ベンゾエート(5d)
5c(561mg、2mmol)をテトラクロロメタン(30mL)に溶解させた。N-ブロモスクシンイミド(374mg、2.1mmol)および過酸化ジベンゾイル(41mg、0.2mmol)を添加した。混合物を80℃に加熱し、3時間攪拌し、次に、室温に冷却させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/0～97/3)により精製して対象生成物5d(630mg、88％)を生成した。
メチル 2-(ブロモメチル)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ベンゾエート(5d)
5c(561mg、2mmol)をテトラクロロメタン(30mL)に溶解させた。N-ブロモスクシンイミド(374mg、2.1mmol)および過酸化ジベンゾイル(41mg、0.2mmol)を添加した。混合物を80℃に加熱し、3時間攪拌し、次に、室温に冷却させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/0～97/3)により精製して対象生成物5d(630mg、88％)を生成した。
工程4
Tert-ブチル (S)-5-アミノ-4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタノエート(5e)
5d(630mg、1.75mmol)およびtert-ブチル (S)-4,5-ジアミノ-5-オキソペンタノエートヒドロクロライド(460mg、1.93mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解させた。次に、DIPEA(566mg、4.38mmol)を添加した。混合物を50℃に加熱し、18時間攪拌し、室温に冷却させた。減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=44/56～0/100)により精製して対象生成物5e(545mg、69％)を生成した。
MS m/z (ESI): 449[M+1]
Tert-ブチル (S)-5-アミノ-4-(4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタノエート(5e)
5d(630mg、1.75mmol)およびtert-ブチル (S)-4,5-ジアミノ-5-オキソペンタノエートヒドロクロライド(460mg、1.93mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解させた。次に、DIPEA(566mg、4.38mmol)を添加した。混合物を50℃に加熱し、18時間攪拌し、室温に冷却させた。減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=44/56～0/100)により精製して対象生成物5e(545mg、69％)を生成した。
MS m/z (ESI): 449[M+1]
工程5
tert-ブチル (S)-5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタノエート(5f)
室温で、5e(545mg、1.21mmol)をTHF(3mL)に溶解させ、THF中のテトラブチルアンモニウムフルオライドの溶液(1M、1.5mL、1.5mmol)を添加した。混合物を30分攪拌し、水(20mL)で希釈し、次に、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1～0/100)により精製して対象生成物 5f(270mg、67％)を生成した。
MS m/z (ESI): 335[M+1]
tert-ブチル (S)-5-アミノ-4-(4-ヒドロキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタノエート(5f)
室温で、5e(545mg、1.21mmol)をTHF(3mL)に溶解させ、THF中のテトラブチルアンモニウムフルオライドの溶液(1M、1.5mL、1.5mmol)を添加した。混合物を30分攪拌し、水(20mL)で希釈し、次に、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1～0/100)により精製して対象生成物 5f(270mg、67％)を生成した。
MS m/z (ESI): 335[M+1]
工程6
4-(2-(4-ブロモフェニル)プロプ-2-イル)モルホリン(5h)
2-(4-ブロモフェニル)プロピル-2-アミン5g(214mg、1mmol)をDMF(4mL)に溶解させ、炭酸カリウム(415mg、3mmol)および1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン(278mg、1.2mmol)を添加した。混合物を80℃に加熱し、20時間攪拌し、室温に冷却させ、水(80mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。有機相を水(2×40mL)および塩水(40mL)で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/0～3/2)により精製して対象生成物5h(207mg、73％)を生成した。
MS m/z (ESI): 284 [M+1]
4-(2-(4-ブロモフェニル)プロプ-2-イル)モルホリン(5h)
2-(4-ブロモフェニル)プロピル-2-アミン5g(214mg、1mmol)をDMF(4mL)に溶解させ、炭酸カリウム(415mg、3mmol)および1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン(278mg、1.2mmol)を添加した。混合物を80℃に加熱し、20時間攪拌し、室温に冷却させ、水(80mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。有機相を水(2×40mL)および塩水(40mL)で連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/0～3/2)により精製して対象生成物5h(207mg、73％)を生成した。
MS m/z (ESI): 284 [M+1]
工程7
メチル 4-(2-モルホリノプロパン-2-イル)ベンゾエート(5i)
5h(207mg、0.73mmol)をメタノール(20mL)に溶解させた。次に、トリエチルアミン(369mg、3.64mmol)を添加した。混合物を-40℃に冷却させ、一酸化炭素ガスで20分泡立った。次に、PdCl2(dppf)(107mg、0.15mmol)を添加した。混合物を密閉管中で100℃に加熱し、20時間攪拌し、室温に冷却させ、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/0～1/1)により精製して対象生成物5i(189mg、98％)を生成した。
MS m/z (ESI): 264 [M+1]
メチル 4-(2-モルホリノプロパン-2-イル)ベンゾエート(5i)
5h(207mg、0.73mmol)をメタノール(20mL)に溶解させた。次に、トリエチルアミン(369mg、3.64mmol)を添加した。混合物を-40℃に冷却させ、一酸化炭素ガスで20分泡立った。次に、PdCl2(dppf)(107mg、0.15mmol)を添加した。混合物を密閉管中で100℃に加熱し、20時間攪拌し、室温に冷却させ、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/0～1/1)により精製して対象生成物5i(189mg、98％)を生成した。
MS m/z (ESI): 264 [M+1]
工程8
(4-(2-モルホリノプロパン-2-イル)フェニル)メタノール(5j)
5i(189mg、0.72mmol)をTHF(20mL)に溶解させ、0℃に冷却させた。次に、LAH(35mg、1.44mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、次に、NaOH溶液(1N、0.2mL)でエンチし、濾過した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1～3/7)により精製して対象生成物5j(77mg、46％)を生成した。
MS m/z (ESI): 236 [M+1]
(4-(2-モルホリノプロパン-2-イル)フェニル)メタノール(5j)
5i(189mg、0.72mmol)をTHF(20mL)に溶解させ、0℃に冷却させた。次に、LAH(35mg、1.44mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、次に、NaOH溶液(1N、0.2mL)でエンチし、濾過した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1～3/7)により精製して対象生成物5j(77mg、46％)を生成した。
MS m/z (ESI): 236 [M+1]
工程9
4-(2-(4-(クロロメチル)フェニル)プロプ-2-イル)モルホリン(5k)
5j(77mg、0.33mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解させた。次に、塩化チオニル(0.5mL)を添加した。混合物を室温で16時間攪拌し、次に、濃縮乾固させて対象生成物5k(固体、粗製生成物)を生成した。該生成物をさらに精製することなく、次の工程の反応に直接使用した。
MS m/z (ESI): 254 [M+1]
4-(2-(4-(クロロメチル)フェニル)プロプ-2-イル)モルホリン(5k)
5j(77mg、0.33mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解させた。次に、塩化チオニル(0.5mL)を添加した。混合物を室温で16時間攪拌し、次に、濃縮乾固させて対象生成物5k(固体、粗製生成物)を生成した。該生成物をさらに精製することなく、次の工程の反応に直接使用した。
MS m/z (ESI): 254 [M+1]
工程10
tert-ブチル (S)-5-アミノ-4-(4-((4-(2-モルホリノプロパン-2-イル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタノエート(5l)
5k(粗製生成物、約0.33mmol)をDMF(2mL)に溶解させた。次に、炭酸カリウム(138mg、1mmol)および5f(110mg、0.33mmol)を添加した。混合物を50℃に加熱し、24時間攪拌した。混合物を室温に冷却させ、次に、水(20mL)で希釈し、次に、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機相を一緒にし、水(3×20mL)で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/0～19/1)により精製して対象生成物5l(163mg、二つの工程:90％)を生成した。
MS m/z (ESI): 552 [M+1]
tert-ブチル (S)-5-アミノ-4-(4-((4-(2-モルホリノプロパン-2-イル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタノエート(5l)
5k(粗製生成物、約0.33mmol)をDMF(2mL)に溶解させた。次に、炭酸カリウム(138mg、1mmol)および5f(110mg、0.33mmol)を添加した。混合物を50℃に加熱し、24時間攪拌した。混合物を室温に冷却させ、次に、水(20mL)で希釈し、次に、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機相を一緒にし、水(3×20mL)で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/0～19/1)により精製して対象生成物5l(163mg、二つの工程:90％)を生成した。
MS m/z (ESI): 552 [M+1]
工程11
(S)-3-(4-((4-(2-モルホリノプロパン-2-イル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンホルメート
5l(163mg、0.3mmol)をアセトニトリル(2mL)に溶解させ、TsOH・H2O(56mg、0.3mmol)を添加した。混合物を90℃に加熱し、18時間攪拌し、室温に冷却させた。TsOH・H2O(56mg、0.3mmol)を再び添加した。次に、混合物を90℃に加熱し、2時間攪拌した。室温で混合物を冷却させた後、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)を添加した。次に、得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物を逆相分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して対象生成物5(37mg、固体、26％)を生成した。
MS m/z (ESI): 478 [M+1]
(S)-3-(4-((4-(2-モルホリノプロパン-2-イル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンホルメート
5l(163mg、0.3mmol)をアセトニトリル(2mL)に溶解させ、TsOH・H2O(56mg、0.3mmol)を添加した。混合物を90℃に加熱し、18時間攪拌し、室温に冷却させた。TsOH・H2O(56mg、0.3mmol)を再び添加した。次に、混合物を90℃に加熱し、2時間攪拌した。室温で混合物を冷却させた後、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)を添加した。次に、得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物を逆相分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して対象生成物5(37mg、固体、26％)を生成した。
MS m/z (ESI): 478 [M+1]
実施例5
4-(4-((R)-1-(4-(((2-((S)-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(化合物6)
4-(4-((R)-1-(4-(((2-((S)-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(化合物6)
工程1
(R)-1-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)-4-トシルピペラジン(6a)
(R)-1-(4-ブロモフェニル)エチルアミン3a(2g、10mmol)、N,N-ビス(2-クロロエチル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(3.11g、10.5mmol)およびDIPEA(2.58g、20mmol)を30mL密閉管中に設定し、125℃に加熱し、18時間攪拌した。室温に冷却させた後、エタノール(80mL)を添加し、得られた混合物を攪拌する間に水(120mL)を徐々に滴下した。得られた混合物を30分攪拌し、濾過して沈殿を集めて対象生成物6a(3.97g、94％)を生成した。
MS m/z (ESI): 423 [M+1]
(R)-1-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)-4-トシルピペラジン(6a)
(R)-1-(4-ブロモフェニル)エチルアミン3a(2g、10mmol)、N,N-ビス(2-クロロエチル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(3.11g、10.5mmol)およびDIPEA(2.58g、20mmol)を30mL密閉管中に設定し、125℃に加熱し、18時間攪拌した。室温に冷却させた後、エタノール(80mL)を添加し、得られた混合物を攪拌する間に水(120mL)を徐々に滴下した。得られた混合物を30分攪拌し、濾過して沈殿を集めて対象生成物6a(3.97g、94％)を生成した。
MS m/z (ESI): 423 [M+1]
工程2
(R)-1-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)ピペラジン(6b)
6a(1g、2.36mmol)をリフルオロ酢酸(2.69g、23.6mmol)に溶解させた。次に、濃硫酸(1.62g、16.5mmol)を添加した。混合物を75℃に加熱し、16時間攪拌した。室温に冷却させた後、飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)をゆっくりと添加し、次に、混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムを乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させて対象生成物6b(860mg、粗製生成物)を生成した。該生成物をさらに精製することなく、次の工程の反応に直接使用した。
MS m/z (ESI): 269 [M+1]
(R)-1-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)ピペラジン(6b)
6a(1g、2.36mmol)をリフルオロ酢酸(2.69g、23.6mmol)に溶解させた。次に、濃硫酸(1.62g、16.5mmol)を添加した。混合物を75℃に加熱し、16時間攪拌した。室温に冷却させた後、飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)をゆっくりと添加し、次に、混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムを乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させて対象生成物6b(860mg、粗製生成物)を生成した。該生成物をさらに精製することなく、次の工程の反応に直接使用した。
MS m/z (ESI): 269 [M+1]
工程3
(R)-4-(4-(1-(4-(ブロモフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(6c)
6b(860mg、粗製生成物、約2.36mmol)および3,4-ジフルオロベンゾニトリル(328mg、2.36mmol)をDMF(15mL)に溶解させた。次に、炭酸カリウム(978mg、7.08mmol)を添加した。混合物を10℃に加熱し、16時間攪拌した。室温に冷却させた後、水(150mL)を添加し、1時間攪拌した。混合物を濾過して沈殿を集めて対象生成物6c(506mg、55％)を生成した。
MS m/z (ESI): 388 [M+1]
(R)-4-(4-(1-(4-(ブロモフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(6c)
6b(860mg、粗製生成物、約2.36mmol)および3,4-ジフルオロベンゾニトリル(328mg、2.36mmol)をDMF(15mL)に溶解させた。次に、炭酸カリウム(978mg、7.08mmol)を添加した。混合物を10℃に加熱し、16時間攪拌した。室温に冷却させた後、水(150mL)を添加し、1時間攪拌した。混合物を濾過して沈殿を集めて対象生成物6c(506mg、55％)を生成した。
MS m/z (ESI): 388 [M+1]
工程4
メチル (R)-4-(1-(4-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾエート(6d)
6c(506mg、1.3mmol)およびメタノール(40mL)を混合した。次に、トリエチルアミン(659mg、6.5mmol)を添加した。混合物を-40℃に冷却し、一酸化炭素で20分泡立った。次に、PdCl2(dppf)(190mg、0.26mmol)を添加した。混合物を100℃に加熱し、18時間攪拌し、室温に冷却させ、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/0～1/1)により精製して対象生成物6d(360mg、75％)を生成した。
MS m/z (ESI): 368 [M+1]
メチル (R)-4-(1-(4-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾエート(6d)
6c(506mg、1.3mmol)およびメタノール(40mL)を混合した。次に、トリエチルアミン(659mg、6.5mmol)を添加した。混合物を-40℃に冷却し、一酸化炭素で20分泡立った。次に、PdCl2(dppf)(190mg、0.26mmol)を添加した。混合物を100℃に加熱し、18時間攪拌し、室温に冷却させ、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/0～1/1)により精製して対象生成物6d(360mg、75％)を生成した。
MS m/z (ESI): 368 [M+1]
工程5
(R)-3-フルオロ-4-(4-(1-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(6e)
6d(360mg、0.98mmol)をTHF(20mL)に溶解させ、混合物を0℃に冷却させた。次に、LAH(45mg、1.18mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、0℃に冷却させ、NaOH溶液(1N、1mL)でエンチした。反応溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル=7/3～4/1)により精製して対象生成物6e(100mg、30％)を生成した。
MS m/z (ESI): 340 [M+1]
(R)-3-フルオロ-4-(4-(1-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル(6e)
6d(360mg、0.98mmol)をTHF(20mL)に溶解させ、混合物を0℃に冷却させた。次に、LAH(45mg、1.18mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、0℃に冷却させ、NaOH溶液(1N、1mL)でエンチした。反応溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル=7/3～4/1)により精製して対象生成物6e(100mg、30％)を生成した。
MS m/z (ESI): 340 [M+1]
工程6
(R)-4-(4-(1-(4-(クロロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(6f)
6e(100mg、0.29mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解させた。次に、塩化チオニル(69mg、0.58mmol)を添加した。混合物を室温で16時間攪拌し、濃縮乾固させて対象生成物6f(油状物質、粗製生成物)を生成した。該生成物をさらに精製することなく、次の工程の反応に直接使用した。
MS m/z (ESI): 358 [M+1]
(R)-4-(4-(1-(4-(クロロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(6f)
6e(100mg、0.29mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解させた。次に、塩化チオニル(69mg、0.58mmol)を添加した。混合物を室温で16時間攪拌し、濃縮乾固させて対象生成物6f(油状物質、粗製生成物)を生成した。該生成物をさらに精製することなく、次の工程の反応に直接使用した。
MS m/z (ESI): 358 [M+1]
工程7
Tert-ブチル (S)-5-アミノ-4-(4-((4-((R)-1-(4-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタノエート(6g)
6f(粗製生成物、約0.29mmol)をDMF(5mL)に溶解させた。次に、5f(97mg、0.29mmol)および炭酸カリウム(200mg、1.45mmol)を添加した。混合物を50℃に加熱し、20時間攪拌し、室温に冷却し、水(80mL)で希釈した。得られた混合物を濾過して沈殿を集めて対象生成物6g(197mg、二つの工程:104％)を生成した。
MS m/z (ESI): 656 [M+1]
Tert-ブチル (S)-5-アミノ-4-(4-((4-((R)-1-(4-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタノエート(6g)
6f(粗製生成物、約0.29mmol)をDMF(5mL)に溶解させた。次に、5f(97mg、0.29mmol)および炭酸カリウム(200mg、1.45mmol)を添加した。混合物を50℃に加熱し、20時間攪拌し、室温に冷却し、水(80mL)で希釈した。得られた混合物を濾過して沈殿を集めて対象生成物6g(197mg、二つの工程:104％)を生成した。
MS m/z (ESI): 656 [M+1]
工程8
4-(4-((R)-1-(4-(((2-((S)-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(6)
6g(197mg、0.29mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解させた。次に、TsOH・H2O(110mg、0.58mmol)を添加した。混合物を90℃に加熱し、3時間攪拌し、室温に冷却させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)で希釈した。次に、得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物を逆相分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して対象生成物(21mg、固体、12％)を生成した。
MS m/z (ESI): 582 [M+1]
4-(4-((R)-1-(4-(((2-((S)-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-3-フルオロベンゾニトリル(6)
6g(197mg、0.29mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解させた。次に、TsOH・H2O(110mg、0.58mmol)を添加した。混合物を90℃に加熱し、3時間攪拌し、室温に冷却させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)で希釈した。次に、得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物を逆相分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して対象生成物(21mg、固体、12％)を生成した。
MS m/z (ESI): 582 [M+1]
化合物6の工程1～工程8の実験手順にしたがって、化合物7、8および9を調製したが、工程1において、(R)-1-(4-ブロモフェニル)エチルアミン3aの代わりに異なる化合物を使用した。
化合物7、8および9のNMRデータは以下の通りである:
実施例6
2-(4-(((2-((S)-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-2-モルホリノアセトニトリル(化合物10)
2-(4-(((2-((S)-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-2-モルホリノアセトニトリル(化合物10)
工程1
tert-ブチル (S)-5-アミノ-4-(4-((4-ホルミルベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタノエート(10a)
5f(167mg、0.5mmol)および4-(クロロメチル)ベンズアルデヒド(77mg、0.5mmol)をDMF(3mL)に溶解させた。次に、炭酸カリウム(207mg、1.5mmol)を添加した。混合物を50℃に加熱し、18時間攪拌し、室温に冷却させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/0～9/1)により精製して対象生成物10a(164mg、72％)を生成した。
MS m/z (ESI): 453 [M+1]
tert-ブチル (S)-5-アミノ-4-(4-((4-ホルミルベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタノエート(10a)
5f(167mg、0.5mmol)および4-(クロロメチル)ベンズアルデヒド(77mg、0.5mmol)をDMF(3mL)に溶解させた。次に、炭酸カリウム(207mg、1.5mmol)を添加した。混合物を50℃に加熱し、18時間攪拌し、室温に冷却させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/0～9/1)により精製して対象生成物10a(164mg、72％)を生成した。
MS m/z (ESI): 453 [M+1]
工程2
(S)-4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)ベンズアルデヒド(10b)
10a(164 mg、0.36mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解させた。次に、TsOH・H2O(138mg、0.72mmol)を添加した。混合物を90℃に加熱し、18時間攪拌し、室温に冷却させた。減圧下、溶媒を除去した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、次に、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/0～47/3)により精製して対象生成物10b(48mg、35％)を生成した。
MS m/z (ESI): 379 [M+1]
(S)-4-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)ベンズアルデヒド(10b)
10a(164 mg、0.36mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解させた。次に、TsOH・H2O(138mg、0.72mmol)を添加した。混合物を90℃に加熱し、18時間攪拌し、室温に冷却させた。減圧下、溶媒を除去した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、次に、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/0～47/3)により精製して対象生成物10b(48mg、35％)を生成した。
MS m/z (ESI): 379 [M+1]
工程3
2-(4-(((2-((S)-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-2-モルホリノアセトニトリル(10)
10b(48mg、0.13mmol)およびジクロロメタン(10mL)を混合した。次に、モルホリン(23mg、0.26mmol)、トリメチルシリルシアニド(26mg、0.26mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)(8mg、0.013mmol)を添加した。混合物を室温で61時間攪拌し、次に、減圧下、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/0～91/9)および薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=8/1)により精製して対象生成物10(44.6mg、固体、72％)を生成した。
MS m/z (ESI): 475 [M+1]
2-(4-(((2-((S)-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-2-モルホリノアセトニトリル(10)
10b(48mg、0.13mmol)およびジクロロメタン(10mL)を混合した。次に、モルホリン(23mg、0.26mmol)、トリメチルシリルシアニド(26mg、0.26mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)(8mg、0.013mmol)を添加した。混合物を室温で61時間攪拌し、次に、減圧下、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/0～91/9)および薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=8/1)により精製して対象生成物10(44.6mg、固体、72％)を生成した。
MS m/z (ESI): 475 [M+1]
実施例7
(S)-3-(4-((4-((R)-1-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(化合物11)
(S)-3-(4-((4-((R)-1-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(化合物11)
工程1
(R)-(4-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン(11a)
6b(200mg、0.75mmol)、シクロプロパンカルボニルクロライド(93mg、0.89mmol)およびジクロロメタン(5mL)を混合した。次に、トリエチルアミン(225mg、2.23mmol)を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、次に、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=19/1～4/1)により精製して対象生成物11a(200mg、80％)を生成した。
MS m/z (ESI): 337 [M+1]
(R)-(4-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン(11a)
6b(200mg、0.75mmol)、シクロプロパンカルボニルクロライド(93mg、0.89mmol)およびジクロロメタン(5mL)を混合した。次に、トリエチルアミン(225mg、2.23mmol)を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、次に、減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=19/1～4/1)により精製して対象生成物11a(200mg、80％)を生成した。
MS m/z (ESI): 337 [M+1]
工程2
メチル (R)-4-(1-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾエート(11b)
11a(200mg、0.59mmol)、トリエチルアミン(299mg、2.97mmol)およびメタノール(20mL)を混合した。混合物を-40℃に冷却させ、次に、一酸化炭素で30分泡立った。次に、PdCl2(dppf)(43mg、0.06mmol)を添加した。混合物を密閉管中で100℃に加熱し、18時間攪拌し、室温に冷却させた。減圧下、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=9/1～3/2)により精製して対象生成物11b(120mg、75％)を生成した。
MS m/z (ESI): 317 [M+1]
メチル (R)-4-(1-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾエート(11b)
11a(200mg、0.59mmol)、トリエチルアミン(299mg、2.97mmol)およびメタノール(20mL)を混合した。混合物を-40℃に冷却させ、次に、一酸化炭素で30分泡立った。次に、PdCl2(dppf)(43mg、0.06mmol)を添加した。混合物を密閉管中で100℃に加熱し、18時間攪拌し、室温に冷却させた。減圧下、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=9/1～3/2)により精製して対象生成物11b(120mg、75％)を生成した。
MS m/z (ESI): 317 [M+1]
工程3
(R)-シクロプロピル(4-(1-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)メタノン(11c)
0℃で、THF(5mL)中の11b(120mg、0.38mmol)の溶液にLAH(22mg、0.57mmol)を添加した。混合物を1時間攪拌し、次に、硫酸ナトリウム十水和物(100mg)を添加した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1～0/100)により精製して対象生成物11c(100mg、59％)を生成した。
MS m/z (ESI): 289 [M+1]
(R)-シクロプロピル(4-(1-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)メタノン(11c)
0℃で、THF(5mL)中の11b(120mg、0.38mmol)の溶液にLAH(22mg、0.57mmol)を添加した。混合物を1時間攪拌し、次に、硫酸ナトリウム十水和物(100mg)を添加した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1～0/100)により精製して対象生成物11c(100mg、59％)を生成した。
MS m/z (ESI): 289 [M+1]
工程4
(R)-(4-(1-(4-(クロロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン(11d)
ジクロロメタン(5mL)中の11c(100mg、0.35mmol)の溶液に塩化チオニル(0.5mL)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に、減圧下、溶媒を除去して対象生成物11d(100mg、粗製生成物)を生成した。該生成物をさらに精製することなく、次の工程の反応に直接使用した。
MS m/z (ESI): 307 [M+1]
(R)-(4-(1-(4-(クロロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)(シクロプロピル)メタノン(11d)
ジクロロメタン(5mL)中の11c(100mg、0.35mmol)の溶液に塩化チオニル(0.5mL)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次に、減圧下、溶媒を除去して対象生成物11d(100mg、粗製生成物)を生成した。該生成物をさらに精製することなく、次の工程の反応に直接使用した。
MS m/z (ESI): 307 [M+1]
工程 5
Tert-ブチル (S)-5-アミノ-4-(4-((4-((R)-1-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタノエート(11e)
11d(100mg、粗製生成物)、5f(101mg、0.30mmol)、炭酸カリウム(83mg、0.60mmol)およびDMF(5mL)を混合した。混合物を50℃に加熱し、一晩攪拌し、室温に冷却させ、水(10mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/0～19/1)により精製して対象生成物11e(100mg、53％)を生成した。
MS m/z (ESI): 605 [M+1]
Tert-ブチル (S)-5-アミノ-4-(4-((4-((R)-1-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタノエート(11e)
11d(100mg、粗製生成物)、5f(101mg、0.30mmol)、炭酸カリウム(83mg、0.60mmol)およびDMF(5mL)を混合した。混合物を50℃に加熱し、一晩攪拌し、室温に冷却させ、水(10mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/0～19/1)により精製して対象生成物11e(100mg、53％)を生成した。
MS m/z (ESI): 605 [M+1]
工程6
(S)-3-(4-((4-((R)-1-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(11)
11e(100mg、0.17mmol)、TsOH・H2O(66mg、0.35mmol)およびアセトニトリル(2mL)を混合した。混合物を90℃に加熱し、一晩攪拌し、室温に冷却させた。減圧下、溶媒を除去した。残留物を逆相分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して対象生成物11(10mg、固体、22％)を生成した。
MS m/z (ESI): 531 [M+1]
(S)-3-(4-((4-((R)-1-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(11)
11e(100mg、0.17mmol)、TsOH・H2O(66mg、0.35mmol)およびアセトニトリル(2mL)を混合した。混合物を90℃に加熱し、一晩攪拌し、室温に冷却させた。減圧下、溶媒を除去した。残留物を逆相分取高速液体クロマトグラフィーにより精製して対象生成物11(10mg、固体、22％)を生成した。
MS m/z (ESI): 531 [M+1]
実施例8
(S)-3-(4-((4-((R)-1-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(化合物12)
(S)-3-(4-((4-((R)-1-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(化合物12)
工程1
Tert-ブチル (R)-4-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(12a)
6b(p-トルエンスルホネート、4g、9mmol)およびTHF(80mL)を混合した。次に、トリエチルアミン(3.7g、36mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却させ、二炭酸ジ-tert-ブチル(2.2g、9.9mmol)を滴下した。混合物を室温で17時間攪拌し、水を(160mL)を添加した。次に、得られた混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/0～1/1)により調製して対象生成物12a(3.07g、92％)を生成した。
MS m/z (ESI): 369 [M+1]
Tert-ブチル (R)-4-(1-(4-ブロモフェニル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(12a)
6b(p-トルエンスルホネート、4g、9mmol)およびTHF(80mL)を混合した。次に、トリエチルアミン(3.7g、36mmol)を添加した。混合物を0℃に冷却させ、二炭酸ジ-tert-ブチル(2.2g、9.9mmol)を滴下した。混合物を室温で17時間攪拌し、水を(160mL)を添加した。次に、得られた混合物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/0～1/1)により調製して対象生成物12a(3.07g、92％)を生成した。
MS m/z (ESI): 369 [M+1]
工程2
tert-ブチル (R)-4-(1-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(12b)
12a(3.07g、8.3mmol)を密閉管中でメタノール(120mL)に溶解させ、トリエチルアミン(4.21g、41.6mmol)を添加した。混合物を-40℃に冷却させ、一酸化炭素で30分泡立った。次に、PdCl2(dppf)(1.21g、1.66mmol)を添加した。混合物を100℃に加熱し、18時間攪拌し、室温に冷却させ、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/0～1/1)により精製して対象生成物12b(2.7g、93％)を生成した。
MS m/z (ESI): 349 [M+1]
tert-ブチル (R)-4-(1-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(12b)
12a(3.07g、8.3mmol)を密閉管中でメタノール(120mL)に溶解させ、トリエチルアミン(4.21g、41.6mmol)を添加した。混合物を-40℃に冷却させ、一酸化炭素で30分泡立った。次に、PdCl2(dppf)(1.21g、1.66mmol)を添加した。混合物を100℃に加熱し、18時間攪拌し、室温に冷却させ、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/0～1/1)により精製して対象生成物12b(2.7g、93％)を生成した。
MS m/z (ESI): 349 [M+1]
工程3
メチル (R)-4-(1-(ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾエート(12c)
ジクロロメタン(4mL)中の12b(350mg、1.01mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。混合物を室温で4時間攪拌し、減圧下、溶媒を除去して対象生成物12c(350mg、粗製生成物)を生成した。該生成物をさらに精製することなく、次の工程の反応二直接使用した。
MS m/z (ESI): 249 [M+1]
メチル (R)-4-(1-(ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾエート(12c)
ジクロロメタン(4mL)中の12b(350mg、1.01mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。混合物を室温で4時間攪拌し、減圧下、溶媒を除去して対象生成物12c(350mg、粗製生成物)を生成した。該生成物をさらに精製することなく、次の工程の反応二直接使用した。
MS m/z (ESI): 249 [M+1]
工程 4
メチル (R)-4-(1-(4-(シクロプロピルピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾエート(12d)
12c(140mg、0.56mmol)、(1-エトキシシクロプロピルオキシ)トリメチルシラン(295mg、1.69mmol)、酢酸(100mg、1.69mmol)およびメタノール(5mL)の混合物にナトリウムシアノボロハイドライド(106mg、1.69mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=9/1～7/3)により精製して対象生成物12d(100mg、62％)を生成した。
MS m/z (ESI): 289 [M+1]
メチル (R)-4-(1-(4-(シクロプロピルピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾエート(12d)
12c(140mg、0.56mmol)、(1-エトキシシクロプロピルオキシ)トリメチルシラン(295mg、1.69mmol)、酢酸(100mg、1.69mmol)およびメタノール(5mL)の混合物にナトリウムシアノボロハイドライド(106mg、1.69mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=9/1～7/3)により精製して対象生成物12d(100mg、62％)を生成した。
MS m/z (ESI): 289 [M+1]
工程5
(R)-(4-(1-(4-(シクロプロピルピペラジン-1-イル)エチル)フェニル)メタノール(12e)
0℃で、THF(3mL)中の12d(100mg、0.35mmol)の溶液にLAH(20mg、0.52mmol)を添加した。混合物を1時間攪拌し、硫酸ナトリウム十水和物(100mg)を添加した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=99/1～19/1)により精製して対象生成物12e(75mg、83％)を生成した。
MS m/z (ESI): 261 [M+1]
(R)-(4-(1-(4-(シクロプロピルピペラジン-1-イル)エチル)フェニル)メタノール(12e)
0℃で、THF(3mL)中の12d(100mg、0.35mmol)の溶液にLAH(20mg、0.52mmol)を添加した。混合物を1時間攪拌し、硫酸ナトリウム十水和物(100mg)を添加した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=99/1～19/1)により精製して対象生成物12e(75mg、83％)を生成した。
MS m/z (ESI): 261 [M+1]
工程 6
(R)-1-(1-(4-(クロロメチル)フェニル)エチル)-4-シクロプロピルピペラジン(12f)
ジクロロメタン(5mL)中の12e(80mg、0.31mmol)の溶液に塩化チオニル(1mL)を添加した。混合物を一晩攪拌し、減圧下、溶媒を除去して対象生成物12f(80mg、粗製生成物)を生成した。該生成物をさらに精製することなく、次の工程の反応に直接使用した。
MS m/z (ESI): 279 [M+1]
(R)-1-(1-(4-(クロロメチル)フェニル)エチル)-4-シクロプロピルピペラジン(12f)
ジクロロメタン(5mL)中の12e(80mg、0.31mmol)の溶液に塩化チオニル(1mL)を添加した。混合物を一晩攪拌し、減圧下、溶媒を除去して対象生成物12f(80mg、粗製生成物)を生成した。該生成物をさらに精製することなく、次の工程の反応に直接使用した。
MS m/z (ESI): 279 [M+1]
工程7
Tert-ブチル (S)-5-アミノ-4-(4-((4-((R)-1-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタノエート(12g)
12f(80mg、粗製生成物)、5f(101mg、0.30mmol)、炭酸カリウム(83mg、0.60mmol)およびDMF(5mL)を混合した。混合物を50℃に加熱し、一晩攪拌し、室温に冷却させ、水(10mL)で希釈した。次に、得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させて対象生成物12g(120mg、粗製生成物)を生成した。該生成物をさらに精製することなく、次の工程の反応に直接使用した。
MS m/z (ESI): 577 [M+1]
Tert-ブチル (S)-5-アミノ-4-(4-((4-((R)-1-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタノエート(12g)
12f(80mg、粗製生成物)、5f(101mg、0.30mmol)、炭酸カリウム(83mg、0.60mmol)およびDMF(5mL)を混合した。混合物を50℃に加熱し、一晩攪拌し、室温に冷却させ、水(10mL)で希釈した。次に、得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させて対象生成物12g(120mg、粗製生成物)を生成した。該生成物をさらに精製することなく、次の工程の反応に直接使用した。
MS m/z (ESI): 577 [M+1]
工程8
(S)-3-(4-((4-((R)-1-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン ホルメート(12)
12g(120mg、粗製生成物)、TsOH・H2O(95mg、0.50mmol)およびアセトニトリル(2mL)を混合した。混合物を90℃に加熱し、一晩攪拌し、室温に冷却させた。減圧下、溶媒を除去した。残留物を逆相分取高速液体クロマトグラフィーで精製して対象生成物12(10.0mg、固体、6.5％)を生成した。
MS m/z (ESI): 503 [M+1]
(S)-3-(4-((4-((R)-1-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン ホルメート(12)
12g(120mg、粗製生成物)、TsOH・H2O(95mg、0.50mmol)およびアセトニトリル(2mL)を混合した。混合物を90℃に加熱し、一晩攪拌し、室温に冷却させた。減圧下、溶媒を除去した。残留物を逆相分取高速液体クロマトグラフィーで精製して対象生成物12(10.0mg、固体、6.5％)を生成した。
MS m/z (ESI): 503 [M+1]
実施例9
(S)-3-(4-((4-((R)-1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(化合物13)
(S)-3-(4-((4-((R)-1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(化合物13)
工程1
メチル (R)-4-(1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾエート(13a)
12c(140mg、0.56mmol)、メタンスルホニルクロライド(97mg、0.85mmol)、トリエチルアミン(90mg、0.90mmol)およびジクロロメタン(5mL)を混合した。混合物を一晩攪拌し、減圧下、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=9/1～1/1)により精製して対象生成物13a(100mg、54％)を生成した。
MS m/z (ESI): 327 [M+1]
メチル (R)-4-(1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾエート(13a)
12c(140mg、0.56mmol)、メタンスルホニルクロライド(97mg、0.85mmol)、トリエチルアミン(90mg、0.90mmol)およびジクロロメタン(5mL)を混合した。混合物を一晩攪拌し、減圧下、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=9/1～1/1)により精製して対象生成物13a(100mg、54％)を生成した。
MS m/z (ESI): 327 [M+1]
工程2
(R)-(4-(1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)フェニル)メタノール(13b)
0℃で、THF(3mL)中の13a(100mg、0.31mmol)の溶液にLAH(18mg、0.46mmol)を添加した。混合物を1時間攪拌し、硫酸ナトリウム十水和物(100mg)を添加した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=1％～5％)により精製して対象生成物13b(80mg、88％)を生成した。
MS m/z (ESI): 299 [M+1]
(R)-(4-(1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)フェニル)メタノール(13b)
0℃で、THF(3mL)中の13a(100mg、0.31mmol)の溶液にLAH(18mg、0.46mmol)を添加した。混合物を1時間攪拌し、硫酸ナトリウム十水和物(100mg)を添加した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=1％～5％)により精製して対象生成物13b(80mg、88％)を生成した。
MS m/z (ESI): 299 [M+1]
工程3
(R)-1-(1-(4-(クロロメチル)フェニル)エチル)-4-(メチルスルホニル)ピペラジン(13c)
ジクロロメタン(5mL)中の13b(40mg、0.13mmol)の溶液に塩化チオニル(1mL)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下、溶媒を除去して対象生成物13c(40mg、粗製生成物)を生成した。該生成物をさらに精製することなく、次の工程の反応に直接使用した。
MS m/z (ESI): 317 [M+1]
(R)-1-(1-(4-(クロロメチル)フェニル)エチル)-4-(メチルスルホニル)ピペラジン(13c)
ジクロロメタン(5mL)中の13b(40mg、0.13mmol)の溶液に塩化チオニル(1mL)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下、溶媒を除去して対象生成物13c(40mg、粗製生成物)を生成した。該生成物をさらに精製することなく、次の工程の反応に直接使用した。
MS m/z (ESI): 317 [M+1]
工程4
Tert-ブチル (S)-5-アミノ-4-(4-((4-((R)-1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタノエート(13d)
13c(40mg、粗製生成物)、5f(101mg、0.30mmol)、炭酸カリウム(83mg、0.60mmol)およびDMF(5mL)を混合した。混合物を50℃に加熱し、一晩攪拌し、室温に冷却させ水(20mL)で希釈した。次に、混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機相を一緒にシ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮乾固させて対象生成物13d(60mg、粗製生成物)を生成した。該生成物をさらに精製することなく、次の工程の反応に直接使用した。
MS m/z (ESI): 615 [M+1]
Tert-ブチル (S)-5-アミノ-4-(4-((4-((R)-1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタノエート(13d)
13c(40mg、粗製生成物)、5f(101mg、0.30mmol)、炭酸カリウム(83mg、0.60mmol)およびDMF(5mL)を混合した。混合物を50℃に加熱し、一晩攪拌し、室温に冷却させ水(20mL)で希釈した。次に、混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機相を一緒にシ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮乾固させて対象生成物13d(60mg、粗製生成物)を生成した。該生成物をさらに精製することなく、次の工程の反応に直接使用した。
MS m/z (ESI): 615 [M+1]
工程5
(S)-3-(4-((4-((R)-1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(13)
13d(60mg、粗製生成物)、TsOH・H2O(95mg、0.50mmol)およびアセトニトリル(2mL)を混合した。混合物を90℃に加熱し、一晩攪拌し、室温に冷却させ、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を逆相分取高速液体クロマトグラフィーで精製して対象生成物13(9.2mg、固体、13％)を生成した。
MS m/z (ESI): 541 [M+1]
(S)-3-(4-((4-((R)-1-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(13)
13d(60mg、粗製生成物)、TsOH・H2O(95mg、0.50mmol)およびアセトニトリル(2mL)を混合した。混合物を90℃に加熱し、一晩攪拌し、室温に冷却させ、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を逆相分取高速液体クロマトグラフィーで精製して対象生成物13(9.2mg、固体、13％)を生成した。
MS m/z (ESI): 541 [M+1]
実施例10
(S)-3-(4-((4-((R)-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(化合物14)
(S)-3-(4-((4-((R)-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(化合物14)
工程1
(R)-1-(1-(4-(ブロモフェニル)エチル)-4-メチルピペラジン(14a)
6b(200mg、0.75mmol)、水性 ホルムアルデヒド溶液(40％、0.3mL)、酢酸(122mg、2.0mmol)およびメタノール(10mL)を混合した。次に、ナトリウムシアノボロハイドライド(127mg、2.0mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3/2～1/4)により精製して対象生成物14a(200mg、95％)を生成した。
MS m/z (ESI): 283 [M+1]
(R)-1-(1-(4-(ブロモフェニル)エチル)-4-メチルピペラジン(14a)
6b(200mg、0.75mmol)、水性 ホルムアルデヒド溶液(40％、0.3mL)、酢酸(122mg、2.0mmol)およびメタノール(10mL)を混合した。次に、ナトリウムシアノボロハイドライド(127mg、2.0mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3/2～1/4)により精製して対象生成物14a(200mg、95％)を生成した。
MS m/z (ESI): 283 [M+1]
工程2～工程6
(S)-3-(4-((4-((R)-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(14)
化合物14は、化合物11の工程2～工程6までの実験手順にしたがって調製したが、工程2において、11aの代わりに14aを使用した。
MS m/z (ESI): 283 [M+1]
(S)-3-(4-((4-((R)-1-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(14)
化合物14は、化合物11の工程2～工程6までの実験手順にしたがって調製したが、工程2において、11aの代わりに14aを使用した。
MS m/z (ESI): 283 [M+1]
実施例11
(S)-3-(1-オキソ-4-((4-((R)-1-(4-(ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(化合物15)
(S)-3-(1-オキソ-4-((4-((R)-1-(4-(ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(化合物15)
工程1
メチル (R)-4-(1-(4-(ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾエート(15a)
12c(200mg、0.81mmol)、4-クロロピリミジンヒドロクロライド(243mg、1.61mmol)、炭酸カリウム(334mg、2.42mmol)およびDMF(2mL)を混合した。混合物を110℃に加熱し、一晩攪拌し、室温に冷却させ、水(10mL)で希釈した。次に、得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムを乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=9/1～1/1)により精製して対象生成物15a(100mg、38％)を生成した。
MS m/z (ESI): 327 [M+1]
メチル (R)-4-(1-(4-(ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾエート(15a)
12c(200mg、0.81mmol)、4-クロロピリミジンヒドロクロライド(243mg、1.61mmol)、炭酸カリウム(334mg、2.42mmol)およびDMF(2mL)を混合した。混合物を110℃に加熱し、一晩攪拌し、室温に冷却させ、水(10mL)で希釈した。次に、得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムを乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=9/1～1/1)により精製して対象生成物15a(100mg、38％)を生成した。
MS m/z (ESI): 327 [M+1]
工程2
(R)-(4-(1-(4-(ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)フェニル)メタノール(15b)
0℃で、THF(5mL)中の15a(100mg、0.31mmol)の溶液にLAH(18mg、0.46mmol)を添加した。混合物を1時間攪拌し、次に、硫酸ナトリウム十水和物(100mg)を添加した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=99/1～19/1)により精製して対象生成物15b(40mg、44％)を生成した。
MS m/z (ESI): 299 [M+1]
(R)-(4-(1-(4-(ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)フェニル)メタノール(15b)
0℃で、THF(5mL)中の15a(100mg、0.31mmol)の溶液にLAH(18mg、0.46mmol)を添加した。混合物を1時間攪拌し、次に、硫酸ナトリウム十水和物(100mg)を添加した。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=99/1～19/1)により精製して対象生成物15b(40mg、44％)を生成した。
MS m/z (ESI): 299 [M+1]
工程3
(R)-4-(4-(1-(4-(クロロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン(15c)
ジクロロメタン(4mL)中の15b(40mg、0.13mmol)の溶液に塩化チオニル(1mL)を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、減圧下、濃縮乾固させて対象生成物15c(40mg、粗製生成物)を生成した。該生成物をさらに精製することなく、次の工程の反応に直接使用した。
MS m/z (ESI): 317 [M+1]
(R)-4-(4-(1-(4-(クロロメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン(15c)
ジクロロメタン(4mL)中の15b(40mg、0.13mmol)の溶液に塩化チオニル(1mL)を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、減圧下、濃縮乾固させて対象生成物15c(40mg、粗製生成物)を生成した。該生成物をさらに精製することなく、次の工程の反応に直接使用した。
MS m/z (ESI): 317 [M+1]
工程4
Tert-ブチル (S)-5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-((4-((R)-1-(4-(ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタノエート(15d)
15c(40mg、粗製生成物)、5f(67mg、0.20mmol)、炭酸カリウム(56mg、0.40mmol)およびDMF(1mL)を混合した。混合物を50℃に加熱し、一晩攪拌し、室温に冷却させ、水(10mL)で希釈した。次に、混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機相を一緒にシ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮乾固させるた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=99/1～19/1)により精製して対象生成物15d(40mg、二つの工程:49％)を生成した。
MS m/z (ESI): 615 [M+1]
Tert-ブチル (S)-5-アミノ-5-オキソ-4-(1-オキソ-4-((4-((R)-1-(4-(ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ペンタノエート(15d)
15c(40mg、粗製生成物)、5f(67mg、0.20mmol)、炭酸カリウム(56mg、0.40mmol)およびDMF(1mL)を混合した。混合物を50℃に加熱し、一晩攪拌し、室温に冷却させ、水(10mL)で希釈した。次に、混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機相を一緒にシ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮乾固させるた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=99/1～19/1)により精製して対象生成物15d(40mg、二つの工程:49％)を生成した。
MS m/z (ESI): 615 [M+1]
工程5
(S)-3-(1-オキソ-4-((4-((R)-1-(4-(ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(15)
15d(40mg、0.07mmol)、TsOH・H2O(37mg、0.20mmol)およびアセトニトリル(1mL)を混合した。混合物を90℃に加熱し、一晩攪拌し、室温に冷却させ、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を逆相分取高速液体クロマトグラフィーで精製して対象生成物(20.0mg、固体、57％)を生成した。
MS m/z (ESI): 541 [M+1]
(S)-3-(1-オキソ-4-((4-((R)-1-(4-(ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(15)
15d(40mg、0.07mmol)、TsOH・H2O(37mg、0.20mmol)およびアセトニトリル(1mL)を混合した。混合物を90℃に加熱し、一晩攪拌し、室温に冷却させ、減圧下で濃縮乾固させた。残留物を逆相分取高速液体クロマトグラフィーで精製して対象生成物(20.0mg、固体、57％)を生成した。
MS m/z (ESI): 541 [M+1]
化合物16および20は、化合物15の工程～工程5の実験手順にしたがって調製したが、工程1において、4-クロロピリミジンヒドロクロライドの代わりに異なる化合物を使用した。
化合物16および20のNMRデータは以下の通りである:
実施例12
(S)-3-(4-((4-((R)-1-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(化合物 17)
(S)-3-(4-((4-((R)-1-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(化合物 17)
工程1
メチル (R)-4-(1-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾエート(17a)
12c(150mg、0.60mmol)、1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼン(232mg、1.20mmol)、カリウムt-ブトキシド(202mg、1.80mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(35mg、0.06mmol)、XPhos(58mg、0.12mmol)およびトルエン(2mL)を混合した。次に、窒素ガス雰囲気下、混合物をマイクロ波反応装置で130℃に加熱し、1時間攪拌し、室温に冷却させた。減圧下、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=9/1～1/1)により精製して対象生成物17a(40mg、19％)を生成した。
MS m/z (ESI): 361 [M+1]
メチル (R)-4-(1-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンゾエート(17a)
12c(150mg、0.60mmol)、1-ブロモ-2,4-ジフルオロベンゼン(232mg、1.20mmol)、カリウムt-ブトキシド(202mg、1.80mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(35mg、0.06mmol)、XPhos(58mg、0.12mmol)およびトルエン(2mL)を混合した。次に、窒素ガス雰囲気下、混合物をマイクロ波反応装置で130℃に加熱し、1時間攪拌し、室温に冷却させた。減圧下、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=9/1～1/1)により精製して対象生成物17a(40mg、19％)を生成した。
MS m/z (ESI): 361 [M+1]
工程2～工程5
(S)-3-(4-((4-((R)-1-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(17)
化合物17は、化合物15の工程2～工程5の実験手順にしたがって調製したが、工程2において、15aの代わりに17aを使用した。
MS m/z (ESI): 575 [M+1]
(S)-3-(4-((4-((R)-1-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(17)
化合物17は、化合物15の工程2～工程5の実験手順にしたがって調製したが、工程2において、15aの代わりに17aを使用した。
MS m/z (ESI): 575 [M+1]
実施例13
(3S)-3-(4-((4-(1-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタn-5-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(化合物18および19)
(3S)-3-(4-((4-(1-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタn-5-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(化合物18および19)
工程1
メチル 4-(1-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタn-5-イル)エチル)ベンゾエート(18a)
メチル 4-(1-ブロモエチル)ベンゾエート1e(243mg、1mmol)および2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンヒドロクロライド(136mg、1mmol)をDMF(4mL)に溶解させた。次に、炭酸カリウム(553mg、4mmol)を添加した。混合物を室温で19時間攪拌し、水(50mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機相を一緒にし、水(3×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/0～4/1)により精製して対象生成物18a(212mg、81％)を生成した。
MS m/z (ESI): 262 [M+1]
メチル 4-(1-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタn-5-イル)エチル)ベンゾエート(18a)
メチル 4-(1-ブロモエチル)ベンゾエート1e(243mg、1mmol)および2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンヒドロクロライド(136mg、1mmol)をDMF(4mL)に溶解させた。次に、炭酸カリウム(553mg、4mmol)を添加した。混合物を室温で19時間攪拌し、水(50mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機相を一緒にし、水(3×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/0～4/1)により精製して対象生成物18a(212mg、81％)を生成した。
MS m/z (ESI): 262 [M+1]
工程2
(4-(1-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタn-5-イル)エチル)フェニル)メタノール(18b)
18a(212mg、0.81mmol)をTHF(5mL)に溶解させた。混合物を0℃に冷却させた。次に、LAH(46mg、1.22mmol)を添加した。混合物を0℃で30分攪拌し、次に、水性NaOH溶液(2.5N、1mL)でエンチし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/0～19/1)により精製して対象生成物18b(158mg、84％)を生成した。
MS m/z (ESI): 234 [M+1]
(4-(1-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタn-5-イル)エチル)フェニル)メタノール(18b)
18a(212mg、0.81mmol)をTHF(5mL)に溶解させた。混合物を0℃に冷却させた。次に、LAH(46mg、1.22mmol)を添加した。混合物を0℃で30分攪拌し、次に、水性NaOH溶液(2.5N、1mL)でエンチし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/0～19/1)により精製して対象生成物18b(158mg、84％)を生成した。
MS m/z (ESI): 234 [M+1]
工程3
5-(1-(4-(クロロメチル)フェニル)エチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(18c)
ジクロロメタン(5mL)中の18b(158mg、0.68mmol)の溶液に塩化チオニル(161mg、1.35mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、次に、減圧下、溶媒を除去して対象生成物18c(粗製生成物)を生成した。該生成物をさらに精製することなく、次に工程の反応に直接使用した。
MS m/z (ESI): 252 [M+1]
5-(1-(4-(クロロメチル)フェニル)エチル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(18c)
ジクロロメタン(5mL)中の18b(158mg、0.68mmol)の溶液に塩化チオニル(161mg、1.35mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、次に、減圧下、溶媒を除去して対象生成物18c(粗製生成物)を生成した。該生成物をさらに精製することなく、次に工程の反応に直接使用した。
MS m/z (ESI): 252 [M+1]
工程4
Tert-ブチル (4S)-4-(4-((4-(1-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタn-5-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-アミノ-5-オキソペンタノエート(18d)
18c(粗製生成物、約0.68mmol)、5f(226mg、0.68mmol)、炭酸カリウム(376mg、2.72mmol)およびDMF(5mL)を混合した。混合物を50℃に加熱し、48時間攪拌し、室温に冷却させ、水(80mL)で希釈した。次に、混合物を濾過して沈殿を集めて対象生成物18d(280mg、二つの工程:75％)を生成した。
MS m/z (ESI): 550 [M+1]
Tert-ブチル (4S)-4-(4-((4-(1-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタn-5-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-アミノ-5-オキソペンタノエート(18d)
18c(粗製生成物、約0.68mmol)、5f(226mg、0.68mmol)、炭酸カリウム(376mg、2.72mmol)およびDMF(5mL)を混合した。混合物を50℃に加熱し、48時間攪拌し、室温に冷却させ、水(80mL)で希釈した。次に、混合物を濾過して沈殿を集めて対象生成物18d(280mg、二つの工程:75％)を生成した。
MS m/z (ESI): 550 [M+1]
工程5
(3S)-3-(4-((4-(1-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタn-5-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(18および19)
アセトニトリル(30mL)中の18d(280mg、0.51mmol)の溶液にTsOH・H2O(194mg、1.02mmol)を添加した。混合物を90℃に加熱し、18時間攪拌し、室温に冷却させた。減圧下、溶媒を除去した。次に、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物を逆相分取高速液体クロマトグラフィーで精製して対象生成物18(異性体1、45mg、固体、19％)および19(異性体2、19mg、固体、8％)を生成した。
(3S)-3-(4-((4-(1-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタn-5-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(18および19)
アセトニトリル(30mL)中の18d(280mg、0.51mmol)の溶液にTsOH・H2O(194mg、1.02mmol)を添加した。混合物を90℃に加熱し、18時間攪拌し、室温に冷却させた。減圧下、溶媒を除去した。次に、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)を添加した。混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物を逆相分取高速液体クロマトグラフィーで精製して対象生成物18(異性体1、45mg、固体、19％)および19(異性体2、19mg、固体、8％)を生成した。
18の特性データは以下の通りであった：
MS m/z (ESI): 476 [M+1]
MS m/z (ESI): 476 [M+1]
19の特性データは以下の通りであった：
MS m/z (ESI): 476 [M+1]
MS m/z (ESI): 476 [M+1]
実施例14
5-(4-((R)-1-(4-(((2-((S)-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-シアノピリジン(化合物21)
5-(4-((R)-1-(4-(((2-((S)-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-シアノピリジン(化合物21)
工程1
Tert-ブチル (R)-4-(1-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(21a)
0℃で、THF(30mL)中の12b(2.7g、7.75mmol)の溶液にLAH(353mg、9.30mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間攪拌し、水(0.5mL)でエンチした。次に、NaOH溶液(2.5N、4mL)を添加した。得られた混合物をTHF(60mL)で希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させて対象生成物21a(2.75g、粗製生成物)を生成した。1.97gの粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/0～1/4)で精製して対象生成物21a(1.75g)を生成した。
MS m/z (ESI): 321 [M+1]
Tert-ブチル (R)-4-(1-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(21a)
0℃で、THF(30mL)中の12b(2.7g、7.75mmol)の溶液にLAH(353mg、9.30mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間攪拌し、水(0.5mL)でエンチした。次に、NaOH溶液(2.5N、4mL)を添加した。得られた混合物をTHF(60mL)で希釈し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させて対象生成物21a(2.75g、粗製生成物)を生成した。1.97gの粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/0～1/4)で精製して対象生成物21a(1.75g)を生成した。
MS m/z (ESI): 321 [M+1]
工程2
(R)-(4-(1-(ピペラジン-1-イル)エチル)フェニル)メタノールジヒドロクロライド(21b)
21a(1.75g、5.46mmol)を1,4-ジオキサン(20mL)に溶解させた。次に、1,4-ジオキサン(4M、20mL)中の塩化水素を添加した。混合物を室温で18時間攪拌し、減圧下、溶媒を除去した。残留物を逆相分取高速液体クロマトグラフィーにで精製して対象生成物21b(560mg、35％)を生成した。
MS m/z (ESI): 221 [M+1]
(R)-(4-(1-(ピペラジン-1-イル)エチル)フェニル)メタノールジヒドロクロライド(21b)
21a(1.75g、5.46mmol)を1,4-ジオキサン(20mL)に溶解させた。次に、1,4-ジオキサン(4M、20mL)中の塩化水素を添加した。混合物を室温で18時間攪拌し、減圧下、溶媒を除去した。残留物を逆相分取高速液体クロマトグラフィーにで精製して対象生成物21b(560mg、35％)を生成した。
MS m/z (ESI): 221 [M+1]
工程3
(R)-5-(4-(1-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-シアノピリジン(21c)
21b(110mg、0.38mmol)、2-シアノ-5-フルオロピリジン(51mg、0.42mmol)、炭酸セシウム(371mg、1.14mmol)およびDMF(4mL)を混合した。混合物を60℃に加熱し、2時間攪拌し、室温に冷却させた。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/0～19/1)により精製して対象生成物21c(24mg、52％)を生成した。
MS m/z (ESI): 323 [M+1]
(R)-5-(4-(1-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-シアノピリジン(21c)
21b(110mg、0.38mmol)、2-シアノ-5-フルオロピリジン(51mg、0.42mmol)、炭酸セシウム(371mg、1.14mmol)およびDMF(4mL)を混合した。混合物を60℃に加熱し、2時間攪拌し、室温に冷却させた。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/0～19/1)により精製して対象生成物21c(24mg、52％)を生成した。
MS m/z (ESI): 323 [M+1]
工程4
Tert-ブチル (S)-5-アミノ-4-(4-((4-((R)-1-(4-(6-シアノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタノエート(21d)
21c(64mg、0.20mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させた。次に、塩化チオニル(48mg、0.40mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、減圧下、濃縮乾固させた。残留物をDMF(4mL)に溶解させた。次に、5f(67mg、0.20mmol)および炭酸カリウム(138mg、1mmol)を添加した。混合物を50℃に加熱し、20時間攪拌し、室温に冷却させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/0～19/1)により精製して対象生成物21d(92mg、72％)を生成した。
MS m/z (ESI): 639 [M+1]
Tert-ブチル (S)-5-アミノ-4-(4-((4-((R)-1-(4-(6-シアノピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ベンジル)オキシ)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-5-オキソペンタノエート(21d)
21c(64mg、0.20mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させた。次に、塩化チオニル(48mg、0.40mmol)を添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、減圧下、濃縮乾固させた。残留物をDMF(4mL)に溶解させた。次に、5f(67mg、0.20mmol)および炭酸カリウム(138mg、1mmol)を添加した。混合物を50℃に加熱し、20時間攪拌し、室温に冷却させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/0～19/1)により精製して対象生成物21d(92mg、72％)を生成した。
MS m/z (ESI): 639 [M+1]
工程5
5-(4-((R)-1-(4-(((2-((S)-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-シアノピリジンホルメート(21)
21d(156mg、0.29mmol)、TsOH・H2O(110mg、0.58mmol)およびアセトニトリル(10mL)を混合した。混合物を90℃に加熱し、20時間攪拌し、室温に冷却させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液でpH=8に調整した。次に、得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機相を一緒にし、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)および飽和食塩水溶液(50mL)で連続的に洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物を逆相-分取高速液体クロマトグラフィーで精製して対象生成物22(62mg、固体、0.65当量のギ酸を含有、45％)。
MS m/z (ESI): 565 [M+1]
5-(4-((R)-1-(4-(((2-((S)-2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)エチル)ピペラジン-1-イル)-2-シアノピリジンホルメート(21)
21d(156mg、0.29mmol)、TsOH・H2O(110mg、0.58mmol)およびアセトニトリル(10mL)を混合した。混合物を90℃に加熱し、20時間攪拌し、室温に冷却させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液でpH=8に調整した。次に、得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機相を一緒にし、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)および飽和食塩水溶液(50mL)で連続的に洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固させた。残留物を逆相-分取高速液体クロマトグラフィーで精製して対象生成物22(62mg、固体、0.65当量のギ酸を含有、45％)。
MS m/z (ESI): 565 [M+1]
化合物22は、化合物21の工程1～工程5の実験手順に従い調製したが、工程3において、2-シアノ-5-フルオロピリジンの代わりに6-クロロ-5-フルオロニコチノニトリルを使用した。
化合物22のNMRデータは以下の通りである:
生物学的アッセイ
実施例15
NCI-H929細胞の増殖阻害に関する測定
NCI-H929ヒト骨髄腫細胞の増殖に対する本発明の化合物の作用を、発光細胞生存率試験実験により評価した。
実験方法は、以下のようにまとめた：
実施例15
NCI-H929細胞の増殖阻害に関する測定
NCI-H929ヒト骨髄腫細胞の増殖に対する本発明の化合物の作用を、発光細胞生存率試験実験により評価した。
実験方法は、以下のようにまとめた：
化合物を溶解させ、DMSOで5mMに希釈し、次に、連続的にDMSOで4倍希釈して最小濃度0.31μMにした。各濃度は、RPMI 1640培地(Thermo Fisher, Cat. No. 72400-047)でさらに50倍希釈した。化合物のIC50値が比較的低い場合、化合物の初期濃度を下げてもよい。
NCI-H929細胞(Nanjing Cobioer, Cat. No. CBP60243)をRPMI 1640完全培地［10％ FBS(GIBCO, Cat No. 10099-141)および100単位/mL ペニシリン-ストレプトマイシン(Thermo Fisher, Cat No. 15140122)含有］中で培養した。細胞(15000細胞/mL)を96ウェルプレートの90μL完全培地にプレーティングして一晩培養し、次に、各ウェルに化合物溶液を10μLずつ添加した。この細胞を37℃、5％CO2のインキュベーターで6日間培養した。次に、CellTilter-Glo(CTG)キット(Promega, Cat.No.G7572)の使用説明書に従い、細胞培養プレートを取り出して室温に平衡させた。CTG試薬50μLを添加して完全に溶解し、プレートを室温に10分間置き、マイクロプレートリーダー(EnVision, Perkin Elmer)で発光シグナルを読み取った。0.2％DMSO培地を含む群を0％阻害とした。XLfitソフトウェアを用いて、化合物の阻害曲線をプロットし、阻害IC50値を算出した。実験結果を表1に示す。
実施例16
ヒト末梢血単核細胞の細胞におけるTNFαおよびIL-2の分泌に及ぼす影響の測定
本発明の化合物の免疫調節機能は、ヒト末梢血単核細胞(hPBMC)の細胞におけるTNFαおよびIL-2の分泌量に及ぼす影響を、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)により検出することにより評価した。
ヒト末梢血単核細胞の細胞におけるTNFαおよびIL-2の分泌に及ぼす影響の測定
本発明の化合物の免疫調節機能は、ヒト末梢血単核細胞(hPBMC)の細胞におけるTNFαおよびIL-2の分泌量に及ぼす影響を、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)により検出することにより評価した。
実験方法は以下のようにまとめた：
健康なボランティアの末梢血をEDTA抗凝固チューブを用いて採取し、2％ウシ胎仔血清(Gibco, Cat No.10099-141)を含むリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で等量比に希釈した。得られた希釈試料30mLを、予め密度勾配遠心分離液(Sigma, Cat. No. 10771)15mLを添加したSepmate-50遠心管(Stemcell, Cat. No. 86450)に移し、室温で1200×g、10分遠心分離をした。上層にPBMC含有する液体を新しい50mL遠心管に移し、室温、300×g、8分間遠心分離した。上清を捨て、得られたPBMCをRPMI1640培地(Gibco, Cat. No. 72400-047)を用いて、5×106/mLに再懸濁した。得られた懸濁液の80μLを96ウェルプレートの各ウェルに添加した。
健康なボランティアの末梢血をEDTA抗凝固チューブを用いて採取し、2％ウシ胎仔血清(Gibco, Cat No.10099-141)を含むリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で等量比に希釈した。得られた希釈試料30mLを、予め密度勾配遠心分離液(Sigma, Cat. No. 10771)15mLを添加したSepmate-50遠心管(Stemcell, Cat. No. 86450)に移し、室温で1200×g、10分遠心分離をした。上層にPBMC含有する液体を新しい50mL遠心管に移し、室温、300×g、8分間遠心分離した。上清を捨て、得られたPBMCをRPMI1640培地(Gibco, Cat. No. 72400-047)を用いて、5×106/mLに再懸濁した。得られた懸濁液の80μLを96ウェルプレートの各ウェルに添加した。
化合物をDMSO中で5mMに溶解して希釈し(化合物のIC50値が比較的低い場合、化合物の初期濃度を下げてもよい)、次に、DMSOで4倍に連続希釈して最小濃度0.31μMとした。各濃度をさらにRPMI 1640培地で50倍希釈した。各化合物溶液10μLを、上記96ウェルプレート内の細胞内に添加した。この96ウェルプレートをインキュベーターに設置し、37℃、5％CO2で1時間培養した。濃度100ng/mLのLPS(Sigma, Cat. No. L-2880)を10μL添加し、37℃、5％CO2のインキュベーターで一晩、細胞を連続的に培養した。上清を集め、TNFαの検出を行った。
また、上記96ウェルプレートをインキュベーターに設置し、細胞を37℃、5％CO2で1時間培養を行った。濃度500ng/mLの抗CD3抗体(Thermo Fisher, Cat.No.14-0037-82)10μLを添加し、細胞を37℃、5％CO2のインキュベーターで72時間連続的に培養した。上清を集め、IL-2の検出を行った。
TNFαおよびIL-2は、ELISAキット(それぞれR&D, Cat. No. DY210およびDY202)の各使用説明書に従ってそれぞれ検出し、各ウェルのOD450値を得た。なお、0.2％DMSO培地を含む群を阻害・刺激0％とした。XLfitソフトウェアを用いて、化合物の阻害または刺激曲線をプロットし、対応するIC50またはEC50を算出した。実験結果を表1に示す。
実施例17
hERGカリウムイオンチャネルの遮断の測定
不整脈の可能性に対する本発明の化合物の作用は、hERGカリウムイオンチャネルの遮断を測定することによって評価した。
hERGカリウムイオンチャネルの遮断の測定
不整脈の可能性に対する本発明の化合物の作用は、hERGカリウムイオンチャネルの遮断を測定することによって評価した。
実験方法は以下のようにまとめた。
細胞外液：140mM NaCl、3.5mM KCl、1mM MgCl2、2mM CaCl2、10mM D-グルコース、10mM HEPES、1.25mM NaH2PO4、pH=7.4。
電極内部溶液：20mM KCl、115mM K-アスパルテート、1mM MgCl2、5mM EGTA、10mM HEPES、2mM Na2-ATP、pH=7.2.
化合物溶液：試験化合物をDMSOに溶解し、10mMの濃度のストック溶液に調製し、次に、DMSOで3mMの濃度に希釈し、次に、細胞外液で3μΜの濃度の溶液に希釈して、その後に使用した。
細胞培養：安定的にhERGカリウムチャネルを過剰発現させたHEK293細胞株(Creacell, Cat.No.A-0320)を、10％ウシ胎児血清(Gibco, Cat.No.1428478)および0.8mg/mLのG418 (Amresco, Cat.No.E859-5G)を含有するDMEM培地で二酸化炭素濃度5％下、培養温度37℃で培養した。使用済み培地を除去し、細胞をPBS(Gibco, Cat.No.1009-141)で1回洗浄した。次に、1mLのTrypLETM Express溶液(Gibco, Cat.No.12604021)を添加し、細胞を37℃で30秒間インキュベートした。細胞がディッシュの底から剥離したところで、37℃に予熱した完全培地5mLを添加した。細胞懸濁液を無菌遠心管に移し、1000rpmで5分間遠心分離した後、細胞採取を行った。6cm細胞培養ディッシュに、1ディッシュあたり2.5*105の細胞接種量で細胞を接種した(最終容量：5mL)。パッチクランプ検出実験の前に、カバースリップ上に3*103の細胞をプレーティングし、24ウェルプレートで培養し(最終容量：500μL)、18時間後に検出した。
全細胞パッチクランプで全細胞hERGカリウム電流記録による電圧刺激プロトコル：全細胞シールを形成後、細胞膜電圧を-80mVでクランプした。クランプ電圧を-80mVから-50mVに脱分極し0.5秒維持し(リーク電流検出として)、次に、30mVにステップして2.5秒維持し、次に、素早く-50mVに戻して4秒維持しhERGチャネル尾流を励起し(ピーク尾流)、hERGカリウム電流を10秒おきに記録した。実験データはEPC-10アンプ(HEKA)を用いて収集し、PatchMaster(HEKA v2x73)ソフトウェアに保存した。
測定：キャピラリーガラス管(Sutter Instruments)を、微小電極描画装置(Sutter Instruments)を用いて記録電極に描画した。インキュベーターに入れた24ウェルプレートから、細胞を載せたカバーガラスを取り除き、次に、倒立顕微鏡下に置いた。電極内溶液を記録用電極に充填し、次に、微小電極コントローラ(Sutter Instruments)を操作して記録用電極を細胞表面に接触させた。負圧吸引を行い、GΩシールを形成し、次に、高速容量補償を行い、次に、吸引により細胞膜が破れるまで負圧吸引を継続し、全細胞記録モードを完了させた。全細胞記録モードでは、低速容量補償を行い、膜容量と直列抵抗を記録し、その間、リーク補償は適用しなかった。全細胞で記録したhERGテール電流が3～5分間安定した後、化合物を含まない細胞外液(ブランク対照)8mLおよび試験化合物の3μM溶液8mLを重力灌流で記録槽に順次流し、5分間(または電流安定まで)細胞に作用させた。化合物を含まない細胞外液で各細胞に検出された電流をそれ自身の対照とした。独立して重複で2～3個の細胞を検出した。電気生理学的実験はすべて室温で行った。
データ分析：まず、試験する化合物を適用した電流をブランク対照の電流で正規化し、
次に、この化合物濃度に対応する阻害率を計算し、
、結果を表2に示した。
実施例18
ラットにおけるインビボ薬物動態実験
試験する物質を5％DMA+20％ Solutol+75％食塩水ビヒクルに溶解し、0.5mg/mLの投与溶液を調製した。
ラットにおけるインビボ薬物動態実験
試験する物質を5％DMA+20％ Solutol+75％食塩水ビヒクルに溶解し、0.5mg/mLの投与溶液を調製した。
2mL/kgの投与溶液を1mg/kgの用量でそれぞれ3匹の摂食雄性Sprague-Dawleyラットに静脈内注射で投与した。投与後0.083時間、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、8時間および24時間で血液試料を採取した。10mL/kgの投与溶液を5mg/kgの用量で他の3匹の摂食雄性Sprague-Dawleyラットにそれぞれ胃管栄養法(PO)により投与した。投与後0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、8時間および24時間で血液試料を採取した。
血漿中の試験する化合物濃度は、API-4500マススペクトロメーターを用いたLC-MS/MS定量分析により求め、血漿中の定量限界(LOQ)は1ng/mLであった。WinNonlinを用いて薬物動態(PK)パラメータを算出し、その結果を表3にまとめた。
さらに、本願発明は次の態様を含む。
［態様１］
一般式(I)：
環Aは、窒素含有4～10員ヘテロ環であり；
R 1 は、Dまたはハロゲンであり；
R 2 およびR 3 はそれぞれ独立して、H、D、ハロゲン、シアノ、C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキルまたは3～8員ヘテロシクリルから選択され、但し、両方とも同時にHおよび/またはDであることはなく、あるいは、R 2 およびR 3 は、それらに結合している炭素原子と一緒になってC 3-6 シクロアルカンまたは3～8員ヘテロ環を形成し；
R 4 は、D、ハロゲン、シアノ、オキソ、C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、-OC 1-6 アルキル、-C(O)C 1-6 アルキル、-C(O)C 3-6 シクロアルキル、-S(O) 2 C 1-6 アルキル、-S(O) 2 C 3-6 シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの一つまたはそれ以上の水素は場合により、D、ハロゲン、シアノ、C 1-2 アルキルまたはフルオロC 1-2 アルキルによって置換されていてよく；
mは、0～4の整数であり；そして
nは、0～2の整数である］
で示される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、安定な同位体誘導体、または異性体。
［態様２］
環Aが、1個のN原子を含む4～10員単環式ヘテロ環、または縮合-、架橋-もしくはスピロ-二環式ヘテロ環(例えば、モルホリン、ピペリジン、チオモルホリン-1,1-ジオキシド、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンなど)であり；R 4 が、D、ハロゲン、オキソ、-CF 3 またはC 1-6 アルキルである、態様1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、安定な同位体誘導体、または異性体。
［態様３］
環Aが、2個のN原子を含む6～10員単環式ヘテロ環、または縮合-、架橋-もしくはスピロ-二環式ヘテロ環(例えば、ピペラジン、3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタン、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタンなど)であり、好ましくは、環Aが、ピペラジンであり；R 4 が、2番目のN原子に結合しており、C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、-C(O)C 1-6 アルキル、-C(O)C 3-6 シクロアルキル、-S(O) 2 C 1-6 アルキル、-S(O) 2 C 3-6 シクロアルキル、フェニル、またはN、Oおよび/またはSを含む5員または6員のヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールの一つまたはそれ以上の水素は場合により、D、ハロゲン、シアノ、C 1-2 アルキルまたはフルオロC 1-2 アルキルによって置換されていてよく；nが0または1である、態様1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、安定な同位体誘導体、または異性体。
［態様４］
R 2 が、Hであり；R 3 が、シアノ、C 1-6 アルキルまたはC 3-6 シクロアルキルであり、好ましくは、R 3 が、メチルまたはシアノである、態様1～3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、安定な同位体誘導体、または異性体。
［態様５］
R 2 およびR 3 の両方が、メチルである、態様1～3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、安定な同位体誘導体、または異性体。
［態様６］
R 2 およびR 3 が、それらに結合している炭素原子と一緒になってC 3-6 シクロアルカンを形成する、態様1～3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、安定な同位体誘導体、または異性体。
［態様７］
mが、0である、態様1～6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、安定な同位体誘導体、または異性体。
［態様８］
一般式(II):
R 5 は、H、C 1-6 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、-C(O)C 1-6 アルキル、-C(O)C 3-6 シクロアルキル、-S(O) 2 C 1-6 アルキル、フェニルまたは、N、Oおよび/またはSを含む5～6員ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールの一つまたはそれ以上の水素は場合により、D、ハロゲン、シアノまたはC 1-2 アルキルによって置換されていてよく、好ましくは、R 5 は、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、ここで、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルの一つまたは二つの水素は場合により、Fまたはシアノによって置換されていてよい］
で示される、態様1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、安定な同位体誘導体、または異性体。
［態様９］
式：
［態様１０］
式：
［態様１１］
態様1～10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、安定な同位体誘導体、または異性体、および薬学的に許容できる担体またはアジュバントを含む医薬組成物。
［態様１２］
態様1～10のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、安定な同位体誘導体、または異性体、および少なくとも一つの追加の薬物を含む医薬組成物であって、該少なくとも一つの追加の薬物は、化学療法剤、免疫および/または炎症調節物質、神経学関連疾患調節物質など、から選択される、医薬組成物。
［態様１３］
アイオロス、イカロス、ヘリオス、CK1α、GSPT1、IL-2、IL-6、TNFα、IFNγ、VEGFなどが介在する関連疾患を処置または予防する方法であって、治療有効量の態様1～12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、安定な同位体誘導体、もしくは異性体、またはその化合物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含み、該疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍、自己免疫性疾患、炎症、神経変性疾患、皮膚疾患などであるが、これらに限定されない方法。
Claims (16)
- 一般式(I)：
環Aは、窒素含有4～10員ヘテロ環であり；
R1は、Dまたはハロゲンであり；
R2およびR3はそれぞれ独立して、H、D、ハロゲン、シアノ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキルまたは3～8員ヘテロシクリルから選択され、但し、両方とも同時にHおよび/またはDであることはなく、あるいは、R2およびR3は、それらに結合している炭素原子と一緒になってC3-6シクロアルカンまたは3～8員ヘテロ環を形成し；
R4は、D、ハロゲン、シアノ、オキソ、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-OC1-6アルキル、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)C3-6シクロアルキル、-S(O)2C1-6アルキル、-S(O)2C3-6シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールの一つまたはそれ以上の水素は場合により、D、ハロゲン、シアノ、C1-2アルキルまたはフルオロC1-2アルキルによって置換されていてよく；
mは、0～4の整数であり；そして
nは、0～2の整数である］
で示される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、安定な同位体誘導体、または立体異性体。 - 環Aが、1個のN原子を含む4～10員単環式ヘテロ環、または縮合-、架橋-もしくはスピロ-二環式ヘテロ環であり；R4が、D、ハロゲン、オキソ、-CF3またはC1-6アルキルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、安定な同位体誘導体、または立体異性体。
- 環Aが、2個のN原子を含む6～10員単環式ヘテロ環、または縮合-、架橋-もしくはスピロ-二環式ヘテロ環であり；R4が、2番目のN原子に結合しており、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)C3-6シクロアルキル、-S(O)2C1-6アルキル、-S(O)2C3-6シクロアルキル、フェニル、またはN、Oおよび/またはSを含む5員または6員のヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールの一つまたはそれ以上の水素は場合により、D、ハロゲン、シアノ、C1-2アルキルまたはフルオロC1-2アルキルによって置換されていてよく；nが0または1である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、安定な同位体誘導体、または立体異性体。
- R2が、Hであり；R3が、シアノ、C1-6アルキルまたはC3-6シクロアルキルである、請求項1～3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、安定な同位体誘導体、または立体異性体。
- R2およびR3の両方が、メチルである、請求項1～3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、安定な同位体誘導体、または立体異性体。
- R2およびR3が、それらに結合している炭素原子と一緒になってC3-6シクロアルカンを形成する、請求項1～3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、安定な同位体誘導体、または立体異性体。
- mが、0である、請求項1～6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、安定な同位体誘導体、または立体異性体。
- 環Aが、モルホリン、ピペリジン、チオモルホリン-1,1-ジオキシドまたは2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンである、請求項1～3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、安定な同位体誘導体、または立体異性体。
- 環Aが、ピペラジン、3,6-ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタンまたは2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタンである、請求項1～3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、安定な同位体誘導体、または立体異性体。
- 一般式(II):
R5は、H、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-C(O)C1-6アルキル、-C(O)C3-6シクロアルキル、-S(O)2C1-6アルキル、フェニルまたは、N、Oおよび/またはSを含む5～6員ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールの一つまたはそれ以上の水素は場合により、D、ハロゲン、シアノまたはC1-2アルキルによって置換されていてよい］
で示される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、安定な同位体誘導体、または立体異性体。 - R 5 が、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり、ここで、フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルの一つまたは二つの水素は場合により、Fまたはシアノによって置換されていてよい、請求項10に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、安定な同位体誘導体、または立体異性体。
- 化合物が、
- 化合物が、
- 請求項1～13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、安定な同位体誘導体、または立体異性体、および薬学的に許容できる担体またはアジュバントを含む医薬組成物。
- 請求項1～13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、安定な同位体誘導体、または立体異性体、および少なくとも一つの追加の薬物を含む医薬組成物であって、該少なくとも一つの追加の薬物は、化学療法剤、免疫および/または炎症調節物質、神経学関連疾患調節物質から選択される、医薬組成物。
- アイオロス、イカロス、ヘリオス、CK1α、GSPT1、IL-2、IL-6、TNFα、IFNγ、VEGFが介在する関連疾患を処置または予防するための、請求項14または15に記載の医薬組成物であって、該疾患は、血液腫瘍、固形腫瘍、自己免疫性疾患、炎症、神経変性疾患、皮膚疾患である、医薬組成物。
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