JP7724223B2 - 抗酸化剤として使用するためのプロバイオティクス組成物 - Google Patents

抗酸化剤として使用するためのプロバイオティクス組成物

Info

Publication number
JP7724223B2
JP7724223B2 JP2022543144A JP2022543144A JP7724223B2 JP 7724223 B2 JP7724223 B2 JP 7724223B2 JP 2022543144 A JP2022543144 A JP 2022543144A JP 2022543144 A JP2022543144 A JP 2022543144A JP 7724223 B2 JP7724223 B2 JP 7724223B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
composition
test
present
rhamnosus
casei
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2022543144A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2023514808A (ja
Inventor
クアドロス，マリア エンパル チェノル
ゲローラ，パトリシア マルトレイ
マルティネス，サルヴァドール ヘノヴェス
ヴィダル，ダニエル ラモン
ロマン，フランシスコ ハビエル ロペス
ガンディア，ヴィセンテ アヴィラ
ガルシア，フェルナンド カノヴァス
Original Assignee
バイオポリス ソシエダッド リミターダ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by バイオポリス ソシエダッド リミターダ filed Critical バイオポリス ソシエダッド リミターダ
Publication of JP2023514808A publication Critical patent/JP2023514808A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7724223B2 publication Critical patent/JP7724223B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/135—Bacteria or derivatives thereof, e.g. probiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23P—SHAPING OR WORKING OF FOODSTUFFS, NOT FULLY COVERED BY A SINGLE OTHER SUBCLASS
    • A23P10/00—Shaping or working of foodstuffs characterised by the products
    • A23P10/30—Encapsulation of particles, e.g. foodstuff additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
    • A61K35/745—Bifidobacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
    • A61K35/74—Bacteria
    • A61K35/741—Probiotics
    • A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
    • A61K35/747—Lactobacilli, e.g. L. acidophilus or L. brevis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2200/00—Function of food ingredients
    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
    • A23V2200/32—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the health of the digestive tract
    • A23V2200/3204—Probiotics, living bacteria to be ingested for action in the digestive tract
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2400/00—Lactic or propionic acid bacteria
    • A23V2400/11—Lactobacillus
    • A23V2400/125—Casei
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2400/00—Lactic or propionic acid bacteria
    • A23V2400/11—Lactobacillus
    • A23V2400/175—Rhamnosus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2400/00—Lactic or propionic acid bacteria
    • A23V2400/51—Bifidobacterium
    • A23V2400/533—Longum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)

Description

CECT CECT 8361 CECT CECT 9104 CECT CECT 7347
発明の詳細な説明
本発明は、医学、好ましくはスポーツ医学、ならびに、抗酸化作用を発揮するプロバイオティクス食品または栄養補助食品の分野に含まれる。特に、本発明は、酸化ストレス、好ましくは激しい身体運動によって引き起こされる酸化ストレスを減少させることを目的とするプロバイオティクス食品または医薬組成物内に含まれる。
〔従来技術〕
スーパーオキシドアニオン（Ｏ２－）、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）およびヒドロキシルラジカル（ＨＯ・）などの活性酸素種（ＲＯＳ）は、酸素の部分還元によって生じるラジカルおよび非ラジカルの酸素種である。細胞のＲＯＳは、ミトコンドリアの酸化的リン酸化処理において内因的に生成されるか、または、生体異物化合物などの外因性の原因との相互作用によって生じる可能性がある。酸化ストレスは、ＲＯＳが、濃度の増加または細胞抗酸化能の現象のいずれかによって、抗酸化細胞防御系を崩壊させる場合に生じる。この反応は、核酸、タンパク質、および脂質を損傷する。また、この反応は、発癌、神経変性、アテローム性動脈硬化症、糖尿病および老化などの様々な病理学的なプロセスに関与している。実際に、酸化ストレスおよびフリーラジカルの生成に関連する多くの疾患が存在する。したがって、抗酸化療法ならびに抗酸化剤が豊富なまたは抗酸化剤量を高めた食事は、過剰な酸化ストレスによって引き起こされる有機的な機能低下を防止、または少なくとも抑制するのに役立つ。
幸いなことに、人体は、ＲＯＳの有害な影響に対して、多くの酵素的および非酵素的防御メカニズムを発達させている。しかして、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）、カタラーゼ（ＣＡＴ）およびグルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰｘ）などの抗酸化酵素は、生体内のフリーラジカルによって引き起こされる損傷の防止において重要な役割を果たしている。
定期的に行われる身体運動には、死亡率の低下、心血管疾患、癌および糖尿病のリスクの低減など、多くの健康上の利益がある。しかしながら、長期にわたる強い筋骨格の収縮はフリーラジカルを生成し、細胞成分に酸化的損傷を引き起こす。その結果、身体運動中の酸化ストレスの誘導は、筋細胞膜の損傷、炎症反応の増悪、ひいては運動後の過度の痛みおよび筋疲労の原因となることが提唱されている。
世界保健機関は、プロバイオティクスを、適正量で投与された場合に有益な健康効果を有する生きた微生物として定義している。近年、プロバイオティクスの抗酸化特性に関連する、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方の研究の数が有意に増加している（Kleniewska、 P.、 et al.、 2016、 Oxidative Medicine and Cellular Longevity、 doi:10.1155/2016/1340903; Poljsak、 B.、 2011、 Oxidative Medicine and Cellular Longevity、doi:10.1155/2011/194586; Hybertson、 B. M.、 et al.、 2011、 Mol. Aspects Med.、 32、 234-246; Banegas JR、 et al.、 2006、 Rev Esp Cardiol.、 6: 3-12）。
一例は、Ali Akbar Mohammadiらが記載した研究で、石油化学産業の労働者に栄養補助食品として、プロバイオティクスのカプセルを１カプセル／日、６週間投与した際の抗酸化および抗炎症効果を分析し実証したものである（Ali Akbar Mohammadi、 et al.、 2015 Int J Prev Med.、 6: 82）。前記カプセルは、Lactobacillus casei、L.acidophilus、L.rhamnosus、L.bulgaricus、Bifidobacterium breve、B.longumおよびStreptococcus thermophilusの細菌種の混合物から構成されていた。この研究の結果は、プロバイオティクスのカプセルが酸化ストレスのバイオマーカーに対して有益な効果を有するという結論を導いた。
ＣＮ１０１３３３５０５に記載されているL.caseiの特定の株もまた、抗酸化製品として提案されている。
さらに、細菌株B.longum CECT7347およびL.casei CECT9104は、B. animalis subsp. lactisと組み合わせて、アトピー性皮膚炎の治療および／または予防に使用するためのプロバイオティクス組成物の一部として報告されている。（ＥＰ３２７２３９６）。
B. animalis subsp.lactis株と、B. longum CECT7347株と、L. rhamnosus CECT8361株とを含むプロバイオティクス組成物の別の一例は、ＥＰ３２２２２２８２ファイルに記載されており、乾癬の治療および／または予防における使用が提案されている。
最後に、ＥＰ３２４１８９３ファイルには、B.longum CECT7347株およびL.rhamnosus CECT8361株を含む製剤が記載されている。
要するに、特に激しい身体運動の後に、体内の分子レベルでの酸化ストレスによって引き起こされる有害な効果を減少させることができる抗酸化特性を有する、既存のものに代わるプロバイオティクス組成物を所有することが要求されている。
〔発明の詳細な説明〕
本発明は抗酸化剤として使用するための、Lactobacillus rhamnosus、Lactobacillus caseiおよびBifidobacterium longumの細菌、好ましくはL. rhamnosus CECT8361株、L. casei CECT9104株およびB. longum CECT7347株と、食品ベースの、および／または、薬学的に許容されるビヒクル、ならびに／あるいは、賦形剤と、からなるプロバイオティクス組成物に関する。この組成物は、身体運動中または運動後の酸化ストレスによって引き起こされる、分子レベルでの損傷の治療および／または予防に特に有用である。
L. rhamnosus CECT8361株、L. casei CECT9104株およびB. longum CECT7347株は、母乳のみを食事として育った生後３か月未満のスペイン人乳児の糞便から分離された。いずれの場合においても、菌株は乳酸菌とビフィズス菌の選択培地で分離され、16S rRNA遺伝子の配列決定により明確に同定された。
以下に示す実施例は、ヒトによる本発明の化合物の摂取、好ましくは毎日および６週間の本発明の化合物の摂取が、高い運動強度および長期間の身体運動に起因する、脂質およびＤＮＡに対する酸化的損傷を減少させることを実証する。特に、血清マロンジアルデヒドおよび酸化ＬＤＬ（酸化的脂質損傷を示す）、ならびに、尿中の８－オキソ２－デオキシグアノシン（酸化的ＤＮＡ損傷を示す）のレベルは、本発明の組成物を摂取した対象においてより少なく増加した。従って、本発明の組成物の摂取は、対象の抗酸化状態を改善することが示される。最後に、臨床試験中に本発明の組成物の摂取に関連する有害作用と、血球数ならびに肝臓および腎機能の変化とが観察されなかったことを考慮すると、これの実施例は、本発明の組成物の投与が安全であることを示している。
したがって、本発明の一態様は、Lactobacillus rhamnosus、Lactobacillus caseiおよびBifidobacterium longumの細菌と、１つ以上のビヒクル、食品添加物、および／または、薬学的に許容されるビヒクルと、からなる組成物（以下「本発明の組成物」）に関する。
本発明の組成物は、プロバイオティクス組成物である。「プロバイオティクス組成物」とは、摂取された場合に、個体の代謝と相互作用し、当該個体に有利な効果をもたらす、１つ以上の生きている微生物またはその一部を含む組成物を意味する。
本発明の組成物の好ましい実施形態において、L. rhamnosusは寄託番号CECT8361としてスペイン微生物株保存機関に寄託されたBPL0015株であり、L. caseiは寄託番号CECT9104としてスペイン微生物株保存機関に寄託されたBPL0004株であり、B. longumは、寄託番号CECT7347としてスペイン微生物株保存機関に寄託されたIATA‐ES1株である。
Lactobacillus rhamnosusは、主に発酵産物（乳製品および植物製品）および乳児用ミルクに見られる細菌である。L. rhamnosusの科学的分類は、以下の通りである：界：Bacteria、門：Firmicutes、綱：Bacilli、目：Lactobacillales、科：Lactobacillaceae、属：Lactobacillus、種：Lactobacillus rhamnosus。
L. rhamnosus CECT8361株は、母乳のみを食事として育った生後３か月未満の健康な小児の糞便から分離された。この株は２０１３年５月２７日に、ブダペスト条約に基づき、スペイン微生物株保存機関（Edificio 3 CUE、 Parc Cientific Universitat de Valencia、 C/ Catedratico Agustin Escardino、 9、 46980 Paterna (Valencia)、 SPAINに本部がある）を国際寄託機関として寄託された。割り振られた寄託番号はＣＥＣＴ ８３６１である。本発明では、この株をBPL0015とも称する。
Lactobacillus caseiは、発酵産物（乳製品および植物製品）のほか、乳児用ミルクに多く含まれる細菌である。L.caseiの科学的分類は以下の通りである：界：Bacteria、門：Firmicutes、目：Lactobacillales、科：Lactobacillaceae、属：Lactobacillus、種：Lactobacillus casei。
L.casei CECT9104株は、母乳のみを食事として育った生後３か月未満の健康な小児の糞便から分離された。この株は２０１６年２月２５日に、ブダペスト条約に基づき、スペイン微生物株保存機関（Edificio 3 CUE、 Parc Cientific Universitat de Valencia、 C/ Catedratico Agustin Escardino、 9、 46980 Paterna (Valencia)、 SPAINに本部がある）を、国際寄託機関として寄託された。割り振られた寄託番号はCECT9104である。本発明では、この株をBPL0004とも称する。
Bifidobacterium longumは、グラム陽性であり、カタラーゼ陰性である、二分形（bifid-shaped）の細菌で、消化管によく見られ、そこで主に酢酸と乳酸を生産する。B.longuｍの科学的分類は以下の通りである：界：Bacteria、門：Firmicutes、綱：Actinobacteria、目：Bifidobacteriales、科：Bifidobacteriaceae、属：Bifidobacterium、種：Bifidobacterium longum。
B.longum CECT 7347株は、母乳のみを食事として育った生後３か月未満の健康な小児の糞便から分離され、２００７年１２月２０日に、ブダペスト条約に基づき、スペイン微生物株保存機関（Edificio 3 CUE、 Parc Cientific Universitat de Valencia、 C/ Catedratico Agustin Escardino、 9、 46980 Paterna (Valencia)、 SPAINに本部がある）を、国際寄託機関として寄託された。割り振られた寄託番号はCECT7347である。本発明では、この株をIATA‐ES1またはES1とも称する。
別の態様は、寄託番号CECT8361としてスペイン微生物株保存機関に寄託されたL.rhamnosus BPL0015株、寄託番号CECT9104としてスペイン微生物株保存機関に寄託されたL.casei BPL0004株、および寄託番号CECT7347としてスペイン微生物株保存機関に寄託されたB.longum IATA‐ES1株を含む組成物に関する。好ましい実施形態において、この組成物はまた、食品および／または薬学的に許容される１つ以上のビヒクルおよび／または賦形剤を含む。別の好ましい実施形態において、この組成物はまた、別の微生物、好ましくは別の細菌を含む。この別の細菌は上記の細菌属（BifidobacteriumおよびLactobacillus）、ならびに、特に、Bacillus、Lactococcus、Pediococcus、StreptococcusまたはVeillonellaなどの他の細菌属、ならびに、特に、Kluyveromyces、PichiaまたはSaccharomyces属に属する酵母種に属してもよいが、これらに限定されない。別の好ましい実施形態では、この組成物が特に、脂肪酸、グルタチオン、植物抽出物（特に、アントシアニン、カロテノイド、クルクミン、リコペン、ルテイン、メラトニン、レスベラトロールまたはゼアキサンチンなどのポリフェノールに富むもの）、ペプチド、セレン、例えばＡ、ＣまたはＥなどのビタミン、等の抗酸化効果を有する１つまたは複数の活性物質（ただし活性物質は上記の例示に限定されない）を含む。
本発明の範囲内にはL.rhamnosus、B.longumおよびL.casei(あるいはその対応するL.rhamnosus BPL0015 CECT8361株、L.casei BPL0004 CECT9104株およびB.longum IATA-ES1 CECT7347株)に由来する細菌も含まれる。これらの細菌は生物における酸化ストレスによって引き起こされる損傷を予防、軽減および／または改善する能力を保持することを条件として、明示された株に変えて、本発明のプロバイオティクス組成物の一部を形成することができる。本発明に明示された株に由来する株の一例は、本発明に明示された株のゲノムと比較して、それらのゲノムに変異を提示する変異体および遺伝的に改変された生物であり得るが、このような変異が生物に対する酸化ストレスによって引き起こされる損傷を予防、軽減および／または改善する株の能力に影響しない場合に限られる。L.rhamnosus、B.longumおよびL.casei(あるいはその対応するL.rhamnosus BPL0015 CECT8361株、L.casei BPL0004 CECT9104株およびB.longum IATA-ES1 CECT7347株）は、自然に発生してもよく、また、例えば、突然変異誘発剤またはストレス誘発剤の存在下での元の株の育成、または所望の突然変異を得ることを目的とした遺伝子工学など、当技術分野で知られている突然変異誘発方法によって、意図的に発生させてもよい。また、L.rhamnosus、B.longumおよびL.casei(あるいはその対応するL.rhamnosus BPL0015 CECT8361株、L.casei BPL0004 CECT9104株およびB.longum IATA-ES1 CECT7347株）に由来し、体内の酸化ストレスによって引き起こされる損傷を予防、軽減および／または改善する能力を保持し、しかして、酸化ストレスの治療および／または予防に使用される遺伝子改変生物も検討される。微生物が体内の酸化ストレスによって引き起こされる損傷を予防、軽減、および／または改善することができるかどうかを検査するためのアッセイは、本明細書に添付の実施例に記載されている。
さらに、本発明はまた、L.rhamnosus、B.longumおよびL.casei(またはその対応するL.rhamnosus BPL0015 CECT8361株、L.casei BPL0004 CECT9104株およびB.longum IATA‐ES1 CECT7347株)によって分泌される細胞成分、代謝産物および／または分子、ならびに前記細胞成分、代謝産物および／または分泌分子を含む組成物、ならびに酸化ストレスの治療および／または予防のためのそれらの使用を包含する。「細胞成分」は細胞壁の成分（例えば、ペプチドグリカンなど）、核酸、膜成分、または他の成分（例えば、タンパク質、脂質および炭水化物）、ならびに、それらの組み合わせ（例えば、リポタンパク質、糖脂質または糖蛋白）を含み得る。「代謝産物」はその代謝活性の結果として、その生育の間、技術的処理におけるその使用の間、または製品（本発明の組成物）の貯蔵の間に、細菌によって産生または改変される任意の分子を含む。これらの代謝産物の一例としては、有機および無機酸、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、酵素、脂質、炭水化物、リポタンパク質、糖脂質、糖タンパク質、ビタミン、塩、ミネラルおよび核酸が含まれるが、これらに限定されない。「分泌分子」は、その生育の間、技術的処理（例えば、食品または薬物処理のための）におけるその使用の間、または製品（本発明の組成物）の貯蔵の間に、細菌によって分泌または放出される任意の分子を含む。これらの分子の一例としては、有機および無機酸、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、酵素、脂質、炭水化物、リポタンパク質、糖脂質、糖タンパク質、ビタミン、ミネラル、塩および核酸が含まれるが、これらに限定されない。
「賦形剤」という用語は本発明の組成物、含まれるいずれかの成分、すなわち本発明のいずれかの株の吸収を助ける、もしくは、前記成分を安定化する、および／または組成物の調製を助ける物質を指し、それは、粘性を与えるか、またはそれをより口当たりよくする風味を提供する。したがって、賦形剤はこの段落で言及されていない他のタイプの賦形剤を除外することなく、成分（例えば、デンプン、糖またはセルロース）を結合させ、甘味を付け、着色し、活性成分を保護し（例えば、大気および／または湿気からそれを隔離するため）、ピル、カプセル剤、または任意の他の剤形の内容物を形成し、または成分の溶解を促進するためにそれを崩壊させるように作用することができる。したがって、「賦形剤」という用語は活性成分の調製および安定性を促進するために、その官能特性を改変するために、および／または、組成物の物理化学的特性およびそのバイオアベイラビリティを決定するために、活性成分に添加される物質として定義される。「薬学的に受容可能である」賦形剤は、組成物の活性成分の活性を妨げてはならず、すなわち、本発明の株の生存能力および機能性と適合していなければならない。
「ビヒクル」または「担体」は、好ましくは不活性物質である。ビヒクルの機能は、他の成分または化合物の組み込みを容易にすること、投与および／または処理を容易にすること、および／または組成物に粘性および形状を与えることである。したがって、ビヒクルは本発明の組成物に含まれる成分のいずれかを、ある体積または重量に希釈するために使用される物質であり；またはこれらの成分を希釈しなくても、投与および／または処理を容易にし、および／または組成物に粘性および形状を与えることができる物質である。剤形が液体である場合、ビヒクルは希釈剤である。薬理学的に許容されるビヒクルの一例としては、水、生理食塩水、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、デンプン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、界面活性剤、ケイ酸、ビスコースパラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペトロエトラール脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
さらに、賦形剤およびビヒクルは食品であるか、または薬学的に許容されなければならず、すなわち、それらは、本発明の組成物が投与される対象に害を与えないように評価および承認されていなければならない。さらに、賦形剤および／またはビヒクルは天然、すなわち、自然に存在するものであってもよく、あるいは、非天然、すなわち、それらが自然にある場合でも、本発明の細菌と組み合わせは自然には見出されないものであってもよい。
細菌L.rhamnosus、B.longumおよびL.casei、好ましくはL.rhamnosus BPL0015 CECT8361、L.casei BPL0004 CECT9104およびB.longum IATA-ES1 CECT7347は、それらが、生物における酸化ストレスによって引き起こされる損傷を予防、軽減および／または改善する効果を発揮するように、治療上有効な量で本発明の組成物中に存在しなければならない。
本発明において、「治療上有効な量」とは、対象に投与される場合、所望の効果を生じるのに充分な量を手段する。当業者に知られているように、治療上有効な量は、例えば、年齢、体重、全般的な健康状態、食事および対象の性別、ならびに処理の様式および時期、または排泄率、あるいは、他の要因に応じて変化し得る。したがって、本発明の組成物のより好ましい実施形態において、組成物に含まれる細菌の総濃度と比較して、L.rhamnosusは４５％の濃度であり、L.caseiは４５％の濃度であり、B.longumは、組１０％の濃度である。
別の好ましい実施形態において、本発明の組成物中の細菌の総量は、１０９ＣＦＵである。
本発明の組成物は、医薬投与のために、すなわち、対象に投与（例えば、経口、局所等）される医療製品の一部を形成するために、および／または、食品投与のために、すなわち、対象の食事で消費される食品の一部を形成するために製剤化すること、および／または、栄養コンプリメントまたはサプリメントとして投与することができる。したがって、別の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、医薬組成物または食品組成物である。
「医薬組成物」または「薬剤」は、少なくとも、任意の濃度、好ましくは、上記の濃度の細菌L.rhamnosus、B.longumおよびL.casei、好ましくはL.rhamnosus BPL0015 CECT8361、L.casei BPL0004 CECT9104およびB.longum IATA-ES1 CECT7347から構成され、さらに、対象への投与後に、本発明の組成物に含まれる株の活性を増大、強化および／または増強し得る、いくつかの生物学的および／または薬理学的活性を有する１つ以上の成分または化合物を含み得る。当業者によって理解されるように、追加成分または化合物は、本発明の組成物の細菌と適合性でなければならない。本発明の文脈において、獣医学的組成物はまた、用語「医薬組成物」内に含まれる。
「食品組成物」または「栄養組成物」は１つまたは複数の身体機能に有益に影響を与え、その結果、それらを消費する個体の健康状態および健康状態を改善する食品または栄養サプリメントを指す。本発明において、前記食品組成物は身体に対する酸化ストレスによって引き起こされる損傷を予防、軽減、および／または改善することを意図する。本発明における食品組成物には、食品、機能性食品、プロバイオティクス、または栄養コンプリメントもしくはサプリメントが含まれるが、これらに限定されない。本発明の組成物が栄養組成物として処方される場合、前記組成物は、食品であってもよく、動物、好ましくはヒトを対象とする食品または食材に組み込まれてもよい。したがって、より好ましい実施形態においては、食品組成物は、食品（これは特定の栄養目的のための食品または医薬食品であり得るが、これらに限定されない）および栄養サプリメントから選択される。
「サプリメント」または「添加剤」という用語は「栄養補助食品」、「栄養サプリメント」、「食品サプリメント」、「食物サプリメント」または「栄養添加物」および同様の用語のいずれかと同義であり、個体に対して有益な栄養または生理学的効果を有する栄養素または他の物質の濃縮源からなる、通常の食事を補うことを意図した製品または調製物を指す。本発明において、個体に有益な栄養または生理学的効果を有する「物質」は細菌L.rhamnosus、B.longumおよびL.casei、好ましくはL.rhamnosus BPL0015 CECT8361、L.casei BPL0004 CECT9104およびB.longum IATA-ES1 CECT7347からなり、これらは本発明の組成物の一部を形成する。食品サプリメントは単独または組み合わせの形態で見出すことができ、投薬形態、すなわち、カプセル、錠剤、ピルおよび他の同様の形態、粉末のサシェ、液体のアンプル、点滴瓶、ならびに単位量で摂取される液体および粉末といった、他の同様の形態で市販され得る。
本発明の組成物はまた、いわゆる「特殊群栄養食品またはサプリメント」、すなわち特定の栄養ニーズを満たす食品またはサプリメントの一部であってもよい。特に、本発明の組成物は、好ましくは激しい身体運動を行う個体、より好ましくは定期的に行う個体を対象とする。
本発明の成分を含み得る食品としては、例えば、飼料、乳製品、植物製品、肉製品、スナック、チョコレート、飲料、脱水粉末食品、食品ゲル、ベビーフード、シリアル、フライドフード、産業ペイストリー（industrial pastry）およびクッキーが挙げられるが、これらに限定されない。乳製品の一例としては発酵乳（例えば、ヨーグルトまたはチーズ）または未発酵乳（例えば、アイスクリーム、バター、マーガリンまたはホエー）に由来する製品が挙げられるが、これらに限定されない。植物ベースの製品は、例えば、発酵（例えば、発酵大豆ベースの製品または発酵オート麦ベースの製品）または非発酵、ならびに、アペリチフといった任意の形態の穀類である。飲料は、未発酵乳またはスムージーといった液体の状態であってもよく、水で再構成するために、粉末状であってもよい。特定の実施形態においては、本発明の組成物を含む飼料または食品が、果実ジュースまたは野菜ジュース、アイスクリーム、乳児用調合乳、牛乳、ヨーグルト、チーズ、発酵乳、粉末乳、シリアル、ペイストリー製品、乳製品、肉製品、飲料および菓子、ガムベースの製品（例えば、糖を添加した果実ガムまたは糖を添加しない果実ガム）からなる群より選択される。
別の好ましい実施形態において、本発明の組成物は、経口投与のために処方される。
別の好ましい実施形態において、本発明の組成物は、食事を介して個体に投与される。
本発明の組成物の投薬形態は、使用される投与経路に適合されなければならない。したがって、組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、または任意の他の臨床的に許容される投薬形態として処方され得る。好ましい投与経路が経口であることを考慮すると、本発明の組成物は経口投与のために、好ましくは固体、半固体または液体の形態、より好ましくは固体で提供される。固形製剤の一例としては、錠剤、カプセル、粉末、顆粒または顆粒化製品、粒子またはコーティング錠剤、座薬、錠剤、ピル、ゲル、分散性フィルムまたはミクロスフェアが挙げられる。より好ましくは、本発明の組成物はカプセルの形態で提供される。
あるいは、本発明の配合物を送達するために、例えば、リポソーム、マイクロバブル、マイクロ粒子またはマイクロカプセルおよび同様の物へのそのカプセル化を含む、徐放性形態が使用され得る。適切な徐放性形態、ならびにそれらの調製のための材料および方法は、最新技術において広く知られている。したがって、本発明の組成物の経口投与形態は、さらにコーティングまたはマトリックスを含む徐放性形態であり得る。徐放性コーティングまたはマトリックスには、水不溶性または変性、天然、半合成または合成ポリマー、タンパク質、ワックス、脂肪、脂肪アルコール、脂肪酸、半合成または合成天然可塑剤、あるいは、上記の２つ以上の組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。腸溶性のコーティングは、当業者に公知の従来の方法を用いて適用することができる。
本発明の別の態様は、医療製品として使用するための本発明の組成物に関する。
「医薬」という語は、本明細書において使用される場合、動物、好ましくはヒトにおける疾患または病態の予防、緩和、治療、軽減または治癒のために使用される任意の物質を指す。本発明の文脈において、疾患または臨床状態は、酸化ストレス、あるいは、酸化ストレスによって引き起こされる、身体、好ましくは脂質およびＤＮＡに対する分子損傷である。
本発明の別の態様は、個体における酸化ストレスの治療および／または予防において、あるいは、個体における酸化ストレスによって引き起こされる、好ましくは脂質およびＤＮＡに対する分子損傷の治療および／または予防において使用するための本発明の組成物に関する。好ましくは、酸化ストレスが身体活動または身体運動によって引き起こされる。
「酸化ストレス」は、活性酸素種および／または過酸化物の生成と、その結果生じる損傷を修復する身体の能力との間の不均衡によって引き起こされる状態である。細胞の正常な酸化還元状態において、このような不均衡は、タンパク質、脂質、およびＤＮＡを含むすべての細胞成分を損傷する過酸化水素およびフリーラジカルの産生を介して、細胞に毒性効果を引き起こし得る。ヒトにおいては、アテローム性動脈硬化症、パーキンソン病、筋痛性脳症、化学物質過敏症、歯周炎、精索静脈瘤およびアルツハイマー病などの、臨床的および社会的に非常に重要な１００以上の疾患において、酸化ストレス、ひいては、いわゆる活性酸素種（ＲＯＳ）が、主な病因性機構、またはその結果に関与し、老化においても重要である可能性がある。
酸化ストレスは、活性酸素種の産生と、生体システムの中間試薬を復元する能力、および／または、結果として生じる損傷を修復する能力と、の間の不均衡によって引き起こされる。酸化ストレスの影響は生じた変化の大きさ、および、細胞が小規模な損傷を克服し、元の状態を取り戻すことができるかどうかに依存する。中程度の酸化はアポトーシスを誘発するが、重度の酸化ストレスは壊死および細胞死を引き起こすことさえある。酸化ストレスの特に破壊的な態様の１つは、フリーラジカルおよび過酸化水素を含むＲＯＳの産生である。これらのＲＯＳのほとんどは通常の好気的代謝条件下においては、低レベルで産生され、それらが引き起こす細胞の損傷は常に修復される。しかし、壊死によって引き起こされる厳しいレベルの酸化ストレス下では、損傷によりＡＴＰ枯渇が起こり、制御されたアポトーシスによる細胞死を妨げ、多数の細胞傷害性の化合物を培地中に放出することによって細胞を死滅させる。
本発明において使用される場合、「運動」または「身体活動」という用語は、エネルギー消費を必要とする、骨格筋によって生じる任意の身体運動を指す。また、例えばスポーツなど、フィジカルフィットネスの1つ以上の構成要素の改善又は維持に関連する目標で行われる、計画的、構造的、反復的な身体活動から構成されるものである。この用語は、専門的な運動のみならず、レクリエーションまたはレジャーの身体運動を含む。さらに、日常業務（仕事、住宅の手入れおよび維持、家族の世話など）は、しばしば、直接的な身体運動に費やされるエネルギー消費に匹敵するエネルギー消費を伴う。したがって、このような業務は、本発明で使用される「身体活動」という用語にも含まれる。この用語には、高強度の日々の雑務（身体的消耗の大きい作業、家庭および家族の世話など）によって引き起こされる激しい身体的消耗が含まれる。本発明において言及される身体運動または身体活動は、有酸素性または無酸素性であってもよく、好ましくは有酸素性であり得る。
本発明における身体運動または身体活動は、激しい身体運動、すなわち、高強度かつ長期間（好ましくは３０分以上、より好ましくは６０分以上；または＞６ＭＥＴ）である。強度は、活動が実行される速度、またはそのような運動または活動を実行するために必要とされる労力の大きさを反映する。様々な形態の身体活動の強度は、人によって異なる。身体活動の強さは、各人の運動量、およびそのフィジカルフィットネスに依存する。身体活動を表すためにＭＥＴが使用される。ＭＥＴは安静時の代謝速度に対する人の作業時の代謝速度の比率である（１ＭＥＴ＝静かに座っている場合のエネルギーコストであり、１ｋｃａｌ／ｋｇ／ｈの消費に相当する）。この状況と比較して、カロリー消費は、中程度の強度の活動を行う場合には約３～６倍高く（３～６ＭＥＴ）、活発な活動を行う場合には６倍以上高い（＞６ＭＥＴ）と推定される。
本発明の組成物は、身体運動の前、最中または後、好ましくは身体運動の前または最中、より好ましくは身体運動の前に投与することができる。
最も好ましくは、本発明の組成物は、１日１回、好ましくは朝食に、さらにより好ましくは６週間投与される。
別の好ましい実施形態では本発明の組成物が、例えば、癌、神経変性疾患、アテローム性動脈硬化症および糖尿病などの、酸化ストレスに関連するかまたは酸化ストレスに関係する疾患もしくは臨床症状の治療および／または予防に使用するためのものであるが、上記疾患もしくは臨床症状は、これらに限定されない。
「予防」とは、個体における酸化ストレスに関連する分子損傷、好ましくは脂質およびＤＮＡに対する損傷を、特に、個体が、例えば、普段激しい運動を行っているといった損傷の素因がある場合に、当該損傷を防止することを意味する。
「治療する」または「治療」という用語は、酸化ストレスに関係する分子損傷、好ましくは脂質およびＤＮＡに対する分子損傷を抑制または寛解することを含む。
本発明の別の態様は、酸化防止剤としての本発明の組成物の使用に関する。この使用は好ましくは非治療的使用、すなわち、化粧的使用を指し、より好ましくは、対象における老化の治療および／または予防のためである。
「対象」、「個体」または「生物」という用語は、本発明において使用される場合、任意の種、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに属する任意の動物を意味し、好ましくは健康な動物を意味する。対象の例としては、家禽（ニワトリ、ダチョウ、ニワトリ、ガチョウ、ウズラなど）、ウサギ、ノウサギ、家畜（イヌ、ネコなど）、ヒツジおよびヤギの家畜（ヒツジ、ヤギなど）、ブタの家畜（イノシシ、ブタなど）、ウマの家畜（ウマ、ポニーなど）、畜牛またはウシの家畜（雄牛、ウシ、オックスなど）、シカ、トナカイといった狩猟または獲物、およびヒト等が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、対象は哺乳動物であり、好ましくは、任意の人種、性別または年齢のヒトである。
明細書および特許請求の範囲を通して、「含む」という語およびその変形は、他の技術的特徴、添加剤、成分またはステップを排除することを意図しない。以下の実施例および図面は、一例として提供されるものであり、本発明を限定することを意図するものではない。
〔図面の簡単な説明〕
〔図１〕各試験の初期および最終段階における、各群（プラセボ群およびプロバイオティクス群）および各試験における血清マロンジアルデヒド。各試験の初期と最終段階の比較、* ｐ＜０．０５。
〔図２〕各群（プラセボ群およびプロバイオティクス群）における、身体運動試験中の血清マロンジアルデヒドの増加。検定比較、* ｐ＜０．０５。
〔図３〕各試験の初期および最終段階における、各群（プラセボ群およびプロバイオティクス群）および各試験における血清酸化ＬＤＬ。各試験の初期と最終段階の比較、* ｐ＜０．０５。
〔図４〕各群（プラセボ群およびプロバイオティクス群）における、身体運動試験中の血清酸化ＬＤＬの増加。検定比較、* ｐ＜０．０５。
〔図５〕各試験の初期および最終段階における、各群（プラセボ群およびプロバイオティクス群）および各試験における２４時間の尿中での８－オキソ２’－デオキシグアノシン（ｐｇ／ｍｌ）。各試験の初期と最終段階の比較、* ｐ＜０．０５。
〔図６〕各群（プラセボ群およびプロバイオティクス群）における、身体運動試験中の２４時間の尿中での８－オキソ２’－デオキシグアノシン（ｐｇ／ｍｌ）の増加。検定比較、* ｐ＜０．０５。
〔実施例〕
以下に、本発明者らによって行われた栄養臨床試験を用いて本発明を示す。この試験は、高強度かつ長期間の身体運動の間の酸化ストレスによって引き起こされる分子損傷を低減する、本発明の組成物の有効性を強調する。
実施例１．高強度の長期間の身体運動中の酸化ストレスの減少における、プラセボと比較した本発明の組成物の有効性、ならびに、組成物の耐性および安全性を決定するための臨床試験。
１．１ 試験デザイン
高強度かつ長時間の身体運動によって生じる酸化ストレスの軽減に対する製品の効果を評価するために計画された、摂取した製品（実験群またはプラセボ群）に基づく２つの並行群間の、二重盲検かつ単中心（unicentric）の、無作為化プラセボ対照臨床試験が実施された。
対象は、一般市民から選ばれた１８歳から４５歳の健康な白人男性で、週に２～４回の有酸素運動を行っている。試験から除外されたのは、慢性疾患、特に消化器疾患の既往歴を有する対象、試験前３ヶ月間に腹部手術を受けた対象、気管支喘息または慢性閉塞性肺疾患の既往歴を有する対象、気管支喘息、洞性徐脈、第２度または第３度房室ブロックなどの反応性気道疾患を有する対象、心不全または心原性ショックを呈する対象、試験中の製品のいずれかの構成成分に対するアレルギー性過敏症または寛容性不良の既往歴を有する対象、試験前３ヶ月間に別の臨床試験に参加した対象、高血圧の診断および／または治療を受けている対象、喫煙者（１日１０本以上）、体格指数が３５ｋｇ／ｍ２を超える対象（ＢＭＩ＞３０）、薬物またはアルコール乱用の既往歴を有する対象、試験に協力する能力を制限する他の物質または他の因子を有する対象であった。
対照として、試験製品と同一の官能特性および同一の外観を有するプラセボを選択した。
試験製品の特性は以下のとおりであった：
－剤型：治験薬とプラセボの両方において、カプセル。
－含有量：賦形剤が活性物質の薬物動態または薬力学を変更させず、それらは技術的理由のみのために添加された。
－投与経路：経口
－ポソロジー：１カプセル／日。
－投与管理：６週間。
本発明の組成物は、以下の混合物からなっていた：
－L. rhamnosus BPL0015 (CECT8361)（４５％）
－L. casei BPL0004 (CECT9104)（４５％）、および、
－B. longum IATA-ES1 (CECT7347)（１０％）
最終製品は、１０９ＣＦＵ／カプセルを含んでいた。
１．２． 治験実施計画書
提案された目的を実証するために、対象は、高強度かつ長期間の身体活動（９０分）の実行からなる酸化ストレスモデルに供された。これは、対象の酸化ストレスを増加させ、対象の酸化状態を改善する点でプラセボと比較した製品（本発明の組成物）の有効性を示した。提案された酸化モデルは、予備試験と、試験１および試験２と呼ばれる、高強度かつ一定強度の２つの非最大ストレス試験と、から構成された。以下、それぞれについて説明する。
予備試験：本試験の目的は、対象（自転車操縦者）がその後の身体活動、すなわち試験１および２を行うべき強度を個別に算出できるようにすることであった。この試験の実施中、対象は、試験に使用した製品（プロバイオティクスまたはプラセボ）のいずれも摂取しなかった。この試験は、電磁抵抗付き自転車ローラー（テクノジム社製スピントレーナー）の上に、１２ｋｍ／ｈの速度をシミュレートした始動荷重で自転車を置き、毎分２Ｋｍ／ｈの荷重増加で、２％の一定勾配を維持して実施された。自転車操縦者はフリースタイルを採用した。その後の身体活動の強度を算出するために、対象は、エルゴスパイロメトリーおよび心電図モニタリングを受けた。このために、事前に、呼吸ガス分析（呼吸ごと、開回路、ガス分析器ブランドJaeger Oxicom Pro）の準備を行い、試験を実施した。この試験の実施中に評価された主な変数は、絶対および相対酸素の最大／ピーク消費量（ＶＯ２ｍａｘ）であり、これは、試験において検出されたｍｌ／分またはｍｌ／Ｋｇ×分で測定された酸素の最大体積、または労力の強さが増加したとしても、その後増加しないその可変の最大値であった。そして、予備試験で発生した酸化ストレスを７日間取り除いた後、以下の試験を行った。
第１のストレス試験（試験１）：最初の試験の１週間後、対象は、９０分間の高強度身体活動からなる以下の試験を行った。対象は、対象の自転車を置いた、電磁抵抗を有する自転車ローラー上で一定強度のストレス試験を実施した。維持された最大負荷は、予備試験で計算された対象の最大酸素消費量の７５％に対応する心拍数に等しく、２％の一定勾配が維持された。本試験の目的は対象に高い酸化ストレスを引き起こすことであり、その結果、試験製品とプラセボの抗酸化作用を評価できるようにすることである。試験中、対象は、いずれの製品も摂取せず、水のみを自由に摂取した。対象が試験１を実施したら、６週間の期間の製品（プロバイオティクスまたはプラセボ）の摂取を開始した。
第２のストレス試験（試験２）：６週間の製品摂取期間の後、対象は、試験１と同様の、高強度身体活動からなる試験２を実施した。
試験１および２の前後に、対象は採血および２４時間の採尿を受けた。血液サンプルは、対象が試験１および試験２を実施する３０分前と、各試験の３０分後に採取された。同様に、各試験の前後の日に、２４時間の採尿を行った。２４時間以内に排泄された尿の総体積を測定した後、９ｍｌのサンプルを抽出し、さらなる分析までの間、３つの異なるクライオバイアル中で、－８０℃で凍結した。
１．３．試験変数の解析
全ての変数は、ベースライン時、および、製品を中断せずに６週間摂取した後に分析された。
１．３．１．高強度長期間の身体運動によって引き起こされる酸化的損傷の変数
有酸素性および無酸素性の両方の身体運動が、フリーラジカルの産生の増加をもたらす。特定のレベルのこれらの酸化化合物は、身体の免疫機能、組織置換および細胞抵抗性、ならびに、筋肉収縮および系統的運動への適応に対して、プラスの効果を有する。しかしながら、身体運動は生物におけるフリーラジカル産生と抗酸化防御機構との間の不均衡を誘発し、脂質、タンパク質およびＤＮＡに対する分子損傷の異なる生物学的マーカーを介して証明される、異なるタイプの分子損傷をもたらし得る。本研究では、プロバイオティクスの抗酸化作用、すなわち、抗酸化防御機構を超え得る高強度の長時間の身体運動によって引き起こされる酸化損傷を遅らせる能力を、プラセボと比較して評価するために、対象に酸化ストレス源（試験１および試験２）を与えた。
脂質の酸化的損傷
－血清マロンジアルデヒド分析。血清マロンジアルデヒドを、MDA oxLDL ELISA(MDA(Malondialdehyde)ELISA KIT ELABSCIENCE Houston、Texas(USA))を用いて分析した。この分析は、実施されたそれぞれのストレス試験の３０分前に実施された血液抽出から得られた血清について行われた。
－酸化ＬＤＬ分析。酸化型の血清ＬＤＬを、MDA oxLDL ELISA(Human OxLDL(Oxidized Low Density Lipoprotein)ELISA KIT ELABSCIENCE Houston、Texas(USA))を用いて定量した。この分析は、実施されたそれぞれのストレス試験の３０分前に実施された血液抽出から得られた血清について行われた。
ＤＮＡの酸化的損傷
２４時間の尿中の８－オキソ２－デオキシグアノシンの分析。２４時間尿中の８－オキソ－２－デオキシグアノシンを、DNA/RNA Oxidative Damage EIA Kit (80HdG (8- Hydroxideoxyguanosine) ELISA KIT ELABSCIENCE Houston、 Texas (USA))を用いて分析した。この分析は、各ストレス試験の前後に採取した２４時間の尿サンプルについて行われた。
１．３．２．安全性の変数
生化学的血液プロファイルを分析することで、ＧＯＴ、ＧＰＴ、ＧＧＴ、ＬＤＨ酵素値、および肝機能を評価するためのビリルビン、ならびに腎機能を評価するための尿素およびクレアチニンなどの生体分子を決定した。赤血球、白血球および血小板細胞を評価するために、血球計算を実施した。血液サンプルは試験中、ベースライン時および終了時の２回採取された。
有害事象もまた、記録および評価された。
１．４．統計解析
研究対象となったすべての変数について、それぞれのベースライン時とその進展の両方について記述的解析（平均値と標準偏差）が行われた。この解析は、研究に参加した対象の全群に対して行われた。
人口統計学的変数、病歴、その他の臨床パラメータに関するベースライン時の集団の均質性も分析された。量的変数については、２つの研究グループ間でt-Studentの比較が行われた。質的変数は、期待値で可能な場合はカイ二乗分布に基づく均質性検定で、そうでない場合は正確なFisher検定で分析した。
人口統計学的変数、既往歴および他の臨床パラメータに関して、ベースライン時の母集団の均一性も解析した。定量的変数については、ｔ－Ｓｔｕｄｅｎｔの比較を２つの研究群間で行った。定性的変数は、期待値によって可能な場合にはカイ二乗分布に基づく均質性検定の手法によって、それ以外の場合にはフィッシャーの正確検定の手法によって分析した。
異なる変数の傾向について群間差（実験群と対照群）を分析するために、２つの標的内因子（試験：摂取前および摂取８週間後、時間：各試験前後）と標的間因子（製品：実験製品とプラセボ製品）を用いて、反復測定用の分散分析を行った。これらの因子を考慮した上で、分析した各変数の差異が確立された。ＴｕｋｅｙまたはＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ試験を、ポストホック分析のために行った。有意な効果について、等分散を仮定するか否かの選択肢を用いて比較を行った。
一連の統計検定では、使用した有意水準は０．０５とした。統計解析は、ＳＰＳＳ ２１．０ソフトウェアを用いて行われた。
１．５．結果
研究は、４５名の対象によって開始され、そのうち１名は最初の試験前に除外された。残りの４４名を２つの試験群に無作為に割り付けた。試験期間中、プラセボ群の１名が、追跡調査訪問に参加しなかったため離脱した。したがって、プロバイオティクス製品を摂取した２２名と、プラセボ製品を摂取した２１名の計４３名の対象を分析した。
プロバイオティクス製品を摂取した群では、平均年齢は２５．３±７．２歳であったが、プラセボ群では平均年齢は２７．１±８．４歳であった。
１．５．１．血清マロンジアルデヒドの分析。
記述的統計量を以下の表に示す：
表１：血清中マロンジアルデヒドの統計量（ｎｇ／ｍｌ）（平均値、標準誤差、平均値の差、各試験前後の値の差についての統計的有意性Ｐ１値、プラセボ群とプロバイオティクス群の値の上昇の差についての有意性Ｐ２値）。
比較分析により、以下が得られた：
－初期状態における変数の値の比較。この変数の値を初期段階で比較した場合、有意差はなく、各試験の初期段階でこの変数について両群は同質であったと言える。
プラセボ群。最初の試験の結果、高強度の長時間の身体運動によって生じる損傷により、血清マロンジアルデヒド値の有意ではない増加（Ｐ＜０．０９４）が示された。２回目の試験を実施すると、プラセボ製品の摂取後、身体運動は試験１と同じレベルのこのパラメータの増加を示した（ｐ＜０．１４９）。したがって、プラセボの摂取がストレス試験の実施中にこの変数の傾向を変化させたことを断言することはできない（図１）。
実験群。１度目の試験では、血清マロンジアルデヒド値が有意に増加した（Ｐ＜０．００１）。２回目の試験を実施したところ、プロバイオティクス製品の摂取後、身体運動は、試験１よりもこのパラメータの非常に低い増加をもたらした（ｐ＜０．６２３）。試験１におけるこのパラメータの変化を試験２で得られた変化と比較すると、有意差が認められた（ｐ＜０．００５）。すなわち、２回目の試験では、プロバイオティクス製品を摂取した対象は、１回目の試験中よりもマロンジアルデヒドの増加が少なかった（図１）。したがって、プロバイオティクス製品の摂取が、ストレス試験中のこの変数の傾向を変化させたと言える。
両群間の傾向を比較すると（図２）、有意差（ｐ＝０．０４７）が認められた。つまり、両製品の傾向が異なると言え、プロバイオティクス製品の６週間の摂取は、この変数についてプラセボと比較して有意な改善をもたらすと結論付けることができる。
１．５．２．酸化ＬＤＬの分析。
記述的統計量を以下の表に示す：
表２：血清中酸化ＬＤＬの統計量（ｎｇ／ｍｌ）（平均値、標準誤差、平均値の差、各試験前後の値の差についての統計的有意性Ｐ１値、プラセボ群とプロバイオティクス群の値の上昇の差についての有意性Ｐ２値）。
比較分析により、以下が得られた：
－初期状態における変数の値の比較。この変数の値を初期段階で比較した場合、有意差はなく、各試験の初期段階でこの変数について両群は同質であったと言える。
プラセボ群。最初の試験の間、高強度の長期間の身体運動によって生じる損傷により、血清酸化ＬＤＬ値の有意な増加（Ｐ＜０．００１）が観察された。２回目の試験を実施したところ、プラセボ製品摂取後、身体運動により、試験１と同様に、このパラメータの値が増加した（ｐ＜０．００１）（図３）。したがって、プラセボの摂取は、ストレス試験中にこの変数の傾向を変化させたとは言えない。
実験群。血清酸化ＬＤＬ値の有意な増加（Ｐ＜０．００１）が１度目の試験中に観察された。プロバイオティクス製品の摂取に続いて、第２の試験を実施すると、身体運動は、試験１よりもこのパラメータの非常に低い増加をもたらした（ｐ＜０．４６７）（図３）。試験１におけるこのパラメータの変化を試験２で得られたものと比較したところ、有意差が認められた（ｐ＜０．０４２）。すなわち、２回目の試験では、プロバイオティクス製品を摂取した対象は、１回目の試験中よりも酸化ＬＤＬの増加が低かった。したがって、プロバイオティクス製品の摂取が、身体試験中にこの変数の傾向を変化させたと言える。
両群間の傾向を比較すると（図４）、有意差（ｐ＝０．０５）が認められた。つまり、両製品の傾向が異なると言え、プロバイオティクス製品の６週間の摂取は、この変数についてプラセボと比較して有意な改善をもたらすと結論付けることができる。
１．５．３．２４時間の尿中の８－オキソ２’－デオキシグアノシンの分析。
記述的統計量を以下の表に示す：
表３：２４時間尿中の８－オキソ２’－デオキシグアノシンの統計レベル（ｐｇ／ｍｌ）（平均値、標準誤差、平均値の差、各試験前後の値の差についての統計的有意性Ｐ１値、プラセボ群とプロバイオティクス群の値の上昇の差についての有意性Ｐ２値）。
比較分析により、以下が得られた：
－初期状態における変数の値の比較。この変数の値を初期段階で比較した場合、有意差はなく、各試験の初期段階でこの変数について両群は同質であったと言える。
プラセボ群。最初の試験の間、高強度の長期間の身体運動によって生じる損傷により、２４時間の尿中の８－オキソ２’－デオキシグアノシン値の有意な増加（ｐ＜０．００１）が観察された。２回目の試験を実施したところ、プラセボ製品摂取後、身体運動により、試験１と同様に、このパラメータの値が増加した（ｐ＜０．００１）（図５）。したがって、プラセボの摂取は、ストレス試験中にこの変数の傾向を変化させたとは言えない。
実験群。２４時間の尿中の、８－オキソ２’－デオキシグアノシン値の有意な増加（１５．７ｐｇ／ｍｌ；ｐ＜０．００１）が１度目の試験中に観察された。プロバイオティクス製品の摂取に続いて、第２の試験を実施すると、身体運動は、試験１よりもこのパラメータの非常に低い増加をもたらし、その変化は有意であった。（４．８ｐｇ／ｍｌ；ｐ＜０．００７）（図５）。試験１におけるこのパラメータの変化を試験２で得られたパラメータと比較したところ、有意差が認められた（ｐ＜０．００１）。すなわち、２回目の試験では、プロバイオティクス製品を摂取した対象は、１回目の試験中よりも８－オキソ２’－デオキシグアノシン値の増加が低かった。したがって、プロバイオティクス製品の摂取が、身体試験中にこの変数の傾向を変化させたと言える。
両群間の傾向を比較すると（図６）、有意差（ｐ＝０．００１）が認められた。つまり、両製品の傾向は異なると言え、プロバイオティクス製品の６週間の摂取は、この変数についてプラセボと比較して有意な改善をもたらすと結論付けることができる。
結論として、本発明のプロバイオティクス製品の６週間の摂取は、高強度の長期間の身体運動によって生じる脂質およびＤＮＡに対する酸化的損傷を減少させた。
高強度の長期間の身体運動は、脂質、タンパク質およびＤＮＡに対する酸化的損傷を生じる。これは、異なる代謝産物を分析することによって証明することができる。すなわち、脂質の酸化的損傷は血清マロンジアルデヒドの増加と血清酸化ＬＤＬ－コレステロールの増加を引き起こし、ＤＮＡの酸化的損傷は８－オキソ２’－デオキシグアノシンの尿中濃度の増加を引き起こす。プロバイオティクスの摂取は、２４時間尿中の血清マロンジアルデヒド、血清酸化ＬＤＬ－コレステロールおよび８－オキソ２’－デオキシグアノシンの増加を減少させた。この結果は、プロバイオティクスの摂取後、高強度の長時間の身体運動によって引き起こされる脂質およびＤＮＡへの酸化的損傷が減少することを実証している。このような運動は、以前に脂質およびＤＮＡへの酸化的損傷を生じることが示されている。
１．５．４．安全性の変数。
本発明のプロバイオティクスの摂取に関連する有害事象は、いずれの試験対象においても観察されなかった。評価対象者の血球計算、肝機能、腎機能に変化は認められなかった。したがって、本発明の組成物の摂取は安全である。
結論として、本発明のプロバイオティクスの６週間の毎日の摂取は：
－高強度の長時間の身体運動によって生じる脂質およびＤＮＡの酸化的損傷を減少し、
－対象の抗酸化状態を改善し、
－いずれの対象においても摂取に関連した有害事象は認められず、対象の肝機能及び腎機能に変化は認められなかったことから、安全であると結論付けることができる。
各試験の初期および最終段階における、各群（プラセボ群およびプロバイオティクス群）および各試験における血清マロンジアルデヒド。各試験の初期と最終段階の比較、* ｐ＜０．０５。 各群（プラセボ群およびプロバイオティクス群）における、身体運動試験中の血清マロンジアルデヒドの増加。検定比較、* ｐ＜０．０５。 各試験の初期および最終段階における、各群（プラセボ群およびプロバイオティクス群）および各試験における血清酸化ＬＤＬ。各試験の初期と最終段階の比較、* ｐ＜０．０５。 各群（プラセボ群およびプロバイオティクス群）における、身体運動試験中の血清酸化ＬＤＬの増加。検定比較、* ｐ＜０．０５。 各試験の初期および最終段階における、各群（プラセボ群およびプロバイオティクス群）および各試験における２４時間の尿中での８－オキソ２’－デオキシグアノシン（ｐｇ／ｍｌ）。各試験の初期と最終段階の比較、* ｐ＜０．０５。 各群（プラセボ群およびプロバイオティクス群）における、身体運動試験中の２４時間の尿中での８－オキソ２’－デオキシグアノシン（ｐｇ／ｍｌ）の増加。検定比較、* ｐ＜０．０５。

Claims (12)

  1. Lactobacillus rhamnosus、Lactobacillus caseiおよびBifidobacterium longumの細菌と、食品ベースの、および／または、薬学的に許容される、１つ以上のビヒクルならびに／あるいは賦形剤と、を含む組成物であって、
    L.rhamnosusが、寄託番号CECT8361としてスペイン微生物株保存機関（Spanish Type Culture Collection）に寄託されたＢＰＬ００１５株であり、L.caseiが、寄託番号CECT9104としてスペイン微生物株保存機関に寄託されたＢＰＬ０００４株であり、B.longumが、受託番号CECT7347としてスペイン微生物株保存機関に寄託されたＩＡＴＡ－ＥＳ１株である、組成物。
  2. 前記組成物中に含まれる細菌の総濃度と比較して、L.rhamnosusの濃度が４５％であり、L.caseiの濃度が４５％であり、B.longumの濃度が１０％である、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記組成物中の細菌の総量が１０９ＣＦＵである、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 前記組成物が医薬組成物または食品組成物である、請求項１～３のいずれかに記載の組成物。
  5. 経口投与用に製剤化された、請求項１～４のいずれかに記載の組成物。
  6. 前記組成物が固体形態である、請求項１～５のいずれかに記載の組成物。
  7. 前記組成物がカプセル形態である、請求項６に記載の組成物。
  8. 医薬品として使用するための、請求項１～７のいずれかに記載の組成物。
  9. 対象における酸化ストレスの治療および／または予防に使用するための、請求項１～７のいずれかに記載の組成物。
  10. 酸化ストレスが身体活動によって引き起こされる、請求項９に記載の使用のための組成物。
  11. 前記組成物が１日１回投与される、請求項８～１０のいずれかに記載の使用のための組成物。
  12. 前記組成物が６週間投与される、請求項８～１１のいずれかに記載の使用のための組成物。
JP2022543144A 2020-01-15 2021-01-14 抗酸化剤として使用するためのプロバイオティクス組成物 Active JP7724223B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20382019.6 2020-01-15
EP20382019.6A EP3851115A1 (en) 2020-01-15 2020-01-15 Probiotic composition for its use as an antioxidant
PCT/EP2021/050631 WO2021144333A1 (en) 2020-01-15 2021-01-14 Probiotic composition for use as an antioxidant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023514808A JP2023514808A (ja) 2023-04-11
JP7724223B2 true JP7724223B2 (ja) 2025-08-15

Family

ID=70482582

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022543144A Active JP7724223B2 (ja) 2020-01-15 2021-01-14 抗酸化剤として使用するためのプロバイオティクス組成物

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20230028548A1 (ja)
EP (2) EP3851115A1 (ja)
JP (1) JP7724223B2 (ja)
KR (1) KR20220127817A (ja)
CN (1) CN115279385B (ja)
AU (1) AU2021208431A1 (ja)
CA (1) CA3162995A1 (ja)
ES (1) ES2974716T3 (ja)
MX (1) MX2022008666A (ja)
PL (1) PL4048299T3 (ja)
WO (1) WO2021144333A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20240130711A (ko) * 2021-12-16 2024-08-29 바이오폴리스, 에스.엘. 불안 장애의 치료 및/또는 예방에 있어서 포스트바이오틱스의 용도
CN116694528B (zh) * 2023-06-20 2024-08-02 广东南芯医疗科技有限公司 长双歧杆菌lf04在制备抗氧化和抗衰老产品中的应用
CN117229969B (zh) * 2023-09-27 2024-07-16 西南大学 鼠李糖乳杆菌、发酵剂及其在制备米粉中的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011507540A (ja) 2007-12-24 2011-03-10 コンセホ スペリオール デ インヴェスティガシオーネス シエンティフィカス グルテン摂取に関連する障害を有する個々の患者の健康向上のための微生物
JP2018508473A (ja) 2014-12-31 2018-03-29 ウニヴェルシダー デ レオン 雄受胎能を向上するためのプロバイオティクスの使用
JP2019521174A (ja) 2016-07-18 2019-07-25 バイオヌー リサーチ ソシエダッド リミターダ アトピー性皮膚炎の処置及び／又は予防におけるプロバイオティクスの使用
US20190328799A1 (en) 2016-03-21 2019-10-31 Bionou Research, S.L. Use of probiotics in the treatment and/or prevention of psoriasis

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01210490A (ja) * 1988-02-18 1989-08-24 Yakult Honsha Co Ltd 抗酸化剤
CN101333505B (zh) 2007-06-26 2011-01-12 内蒙古农业大学 一种干酪乳杆菌在抗氧化作用方面的应用
ES2526986B1 (es) * 2013-07-18 2015-11-02 Biopolis, S.L. Nueva cepa de Bifidobacterium animalis subsp. lactis CECT 8145 y su uso para el tratamiento y/o prevención de sobrepeso y obesidad y enfermedades asociadas
CN107073062A (zh) * 2014-11-06 2017-08-18 恩沃斯泰姆丘尔有限责任公司 具有鼠李糖乳杆菌的营养医学补充剂
KR102069807B1 (ko) * 2017-03-09 2020-01-28 가톨릭대학교 산학협력단 유산균 혼합물을 포함하는 면역 질환의 예방 및 치료용 조성물
CN108157973B (zh) * 2017-12-14 2021-04-02 上海交通大学医学院附属瑞金医院 一种有益糖脂代谢功能的益生菌组合物及其制剂和应用
CN107927794A (zh) * 2017-12-20 2018-04-20 北京康比特体育科技股份有限公司 一种益生菌功能食品组合物及其制备方法
WO2019157585A1 (en) * 2018-02-13 2019-08-22 Proviva Pharma Inc. Probiotic formulations for the treatment and alleviation of metabolic and oxidative stress, inflammation and neurodegeneration

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011507540A (ja) 2007-12-24 2011-03-10 コンセホ スペリオール デ インヴェスティガシオーネス シエンティフィカス グルテン摂取に関連する障害を有する個々の患者の健康向上のための微生物
JP2018508473A (ja) 2014-12-31 2018-03-29 ウニヴェルシダー デ レオン 雄受胎能を向上するためのプロバイオティクスの使用
US20190328799A1 (en) 2016-03-21 2019-10-31 Bionou Research, S.L. Use of probiotics in the treatment and/or prevention of psoriasis
JP2019521174A (ja) 2016-07-18 2019-07-25 バイオヌー リサーチ ソシエダッド リミターダ アトピー性皮膚炎の処置及び／又は予防におけるプロバイオティクスの使用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ，2019年01月07日，https://clinicaltrials.gov/study/NCT03798821?term=nct03798821&rank=1&tab=history&a=1#version-content-panel
DANIELE MARTARELLI; ET AL，EFFECT OF A PROBIOTIC INTAKE ON OXIDANT AND ANTIOXIDANT PARAMETERS IN PLASMA OF 以下備考，CURRENT MICROBIOLOGY，NE，SPRINGER-VERLAG，2011年03月12日，VOL:62, NO:6，PAGE(S):1689-1696，https://link.springer.com/article/10.1007/s00284-011-9915-3，ATHLETES DURING INTENSE EXERCISE TRAINING

Also Published As

Publication number Publication date
EP4048299C0 (en) 2024-01-03
AU2021208431A1 (en) 2022-06-16
JP2023514808A (ja) 2023-04-11
CN115279385B (zh) 2025-11-28
EP4048299A1 (en) 2022-08-31
MX2022008666A (es) 2022-08-10
EP4048299B1 (en) 2024-01-03
WO2021144333A1 (en) 2021-07-22
PL4048299T3 (pl) 2024-04-22
US20230028548A1 (en) 2023-01-26
EP3851115A1 (en) 2021-07-21
ES2974716T3 (es) 2024-07-01
CN115279385A (zh) 2022-11-01
KR20220127817A (ko) 2022-09-20
CA3162995A1 (en) 2021-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2767967C2 (ru) Применение пробиотиков для лечения и/или профилактики псориаза
TWI359668B (ja)
JP2022160396A (ja) 抑うつ症状を治療又は予防するための、ビフィドバクテリウム・ロンガムを用いる、方法及び組成物
US20230048705A1 (en) Use of probiotics in the treatment and/or prevention of atopic dermatitis
TWI594758B (zh) 包含雙歧桿菌的組合物、其製備方法及其用途
KR102711333B1 (ko) 락토바실러스 가세리 bnr17을 포함하는 갱년기 질환 치료용 조성물
JP7724223B2 (ja) 抗酸化剤として使用するためのプロバイオティクス組成物
KR101545551B1 (ko) 인슐린 저항성 개선 효능을 갖는 7종의 유산균 복합균주를 유효성분으로 함유하는 조성물
US20220249591A1 (en) Composition for the treatment of emotional disorders
HK40053451A (en) Probiotic composition for its use as an antioxidant
HK40072465B (en) Probiotic composition for use as an antioxidant
HK40072465A (en) Probiotic composition for use as an antioxidant
JP7663240B2 (ja) 腸管免疫賦活剤及びＩｇＡ産生促進剤
EA040422B1 (ru) Применение пробиотиков в лечении и/или профилактике атопического дерматита
HK40000790B (en) Use of probiotics in the treatment and/or prevention of psoriasis
HK40000790A (en) Use of probiotics in the treatment and/or prevention of psoriasis
OA18880A (en) Use of probiotics in the treatment and/or prevention of psoriasis

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20220714

A529 Written submission of copy of amendment under article 34 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A529

Effective date: 20220714

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20231121

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20240911

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20241008

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20241220

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20250408

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20250722

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20250804

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7724223

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150