JP7724358B2 - 抗腫瘍薬を含む組成物、並びにその調製方法及びその使用 - Google Patents

抗腫瘍薬を含む組成物、並びにその調製方法及びその使用

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Description

本出願は、ＳＮ－３８、脂質、アルブミン、及びＳｐａｎ ２０を含む、７－エチル－１０－ヒドロキシカンプトテシン（ＳＮ－３８）の組成物、並びにその調製方法及び使用に関する。
ＳＮ－３８は、体内での市販薬イリノテカン塩酸塩（ＣＰＴ－１１）の活性代謝産物であり、ＣＰＴ－１１の約１００～１０００倍であるいくつかの腫瘍細胞に対する有効性を示す（Ｚｈａｎｇ Ｊ Ａ，Ｘｕａｎ Ｔ，Ｐａｒｍａｒ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｌｉｐｏｓｏｍｅ－ｂａｓｅｄ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＮ－３８，［Ｊ］．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２００４，２７０（１）：９３－１０７）。ＳＮ－３８は、結腸直腸がん、小細胞肺がん、リンパがん、乳がん、食道がん、子宮がん、及び卵巣がんなどの種々の腫瘍細胞に対する阻害効果を示す。しかし、体内でのＣＰＴ－１１からＳＮ－３８への変換効率は非常に低く、わずか２～８％である（Ｒｏｗｉｎｓｋｙ Ｅ Ｋ，Ｇｒｏｃｈｏｗ Ｌ Ｂ，Ｅｔｔｉｎｇｅｒ Ｄ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｓｅ Ｉ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ Ｉ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＣＰＴ－１１ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ａｓ ａ ｎｉｎｅｔｙ－ｍｉｎｕｔｅ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｅｖｅｒｙ ３ ｗｅｅｋｓ，［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９４，５４（２）：４２７－４３６）。
研究は、ＳＮ－３８の閉環ラクトン構造が、ＳＮ－３８の抗がん活性を発揮するために有効な成分であることを示した。しかし、この閉環構造を有するＳＮ－３８は、生体適合性があって薬学的に許容できる大部分の溶媒に不溶性であり、創薬可能性が低い。これらの要因によってＳＮ－３８の開発及び臨床的使用が大きく制約される。これまでのところ、ＳＮ－３８を有効成分として含むどの医薬製剤も市販が承認されていない。
したがって、ＳＮ－３８の溶解性及び創薬可能性の問題を解決することが今でもなお緊急に求められている。ＳＮ－３８の溶解性の問題を解決するために、いくつかの研究はＳＮ－３８の構造改変に向けられた。この改変は水溶性の改変及び脂溶性の改変に分類することができ、前者は例えば国際公開第１９９５０２２５４９号に見ることができ、後者は例えば米国特許出願公開第２００６０２２９３５９号に見ることができる。脂溶性の改変は、通常、ＳＮ－３８をリポソームとして調製することを包含し、この調製プロセスは、通常、カンプトテシン分子を長鎖脂肪酸又はコレステロール、ビタミンＥ、及び親油性有機酸などの疎水性分子で修飾した後、修飾カンプトテシン分子並びに一定の割合のリン脂質及びコレステロールなどの賦形剤によってカンプトテシン－リポソーム製品を調製することを含む。中国特許出願公開第１０８５６７７４２号は、ＳＮ－３８を疎水的に修飾することよりもむしろ賦形剤を改良することによってカンプトテシン－リポソーム製品を得ることに関する。上記で報告された製品は、アルブミンを含まないものの、カンプトテシンが脂質での修飾によって大きな割合の活性閉環構造を維持すること、及び、カンプトテシンが体内に入った後にアルブミンで捕捉されることを可能にし、それにより有効性を延長する。
さらに、ＳＮ－３８の物理特性及び化学特性がパクリタキセル薬に比べて特殊であり、例えば水及び正に帯電した表面においてより容易に結晶化するということから、ＳＮ－３８製剤の調製プロセスの安定性及びスケールアップは常にＳＮ－３８の創薬可能性に関する課題となっている。
水溶性又は脂溶性の改変／リポソーム調製によって得られるナノリポソーム、ナノ懸濁液などは、不十分なＳＮ－３８の薬物搭載量、複雑な調製プロセス、又はプロセスのスケールアップ後の低い再現性、及び不安定な製剤といった欠点を抱えている。製剤成分及びプロセスを最適化することを通じて、スケールアップが容易かつ安定的であるプロセスによってＳＮ－３８の薬物搭載量が多いＳＮ－３８ナノ製剤を高い費用対効果で得ることは、なお解決すべき緊急の問題である。
本発明者らの先行出願（国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／１０２３３２）では、薬物調製に好適なＳＮ－３８製剤を生じさせる、ＳＮ－３８、脂質、及びアルブミンを含む、薬物搭載量が多い組成物が記載されている。上記研究に基づいて、本発明者らは、驚くべきことに、Ｓｐａｎ ２０を組成物に加えることで、調製中の高圧均質化の回数が減少し、製剤の粒径が実質的に減少し、濾過流束が増加し、原料ロス及びコストが減少することを発見した。同時に、得られる医薬製剤は、安定性が向上し、崩壊後の粒径制御が向上し、有効性がいっそう安定的になる。国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／１０２３３２の内容は、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
国際特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／１０２３３２では、ＳＮ－３８、脂質、及びアルブミンを含む組成物が記載されている。本発明者らは、スケールアップされたプロセス、例えばパイロット規模の調製を含む、比較的大規模（例えばＳＮ－３８原料１００ミリグラム以上）の調製において、Ｓｐａｎ ２０を組成物に加えるとき、調製中の高圧均質化の回数が減少可能になり、組成物中のナノ粒子の粒径が実質的に減少し、濾過流束が増加し、原料ロス及びコストが減少し、同時に、崩壊後のナノ粒子の粒径が制御可能になることを発見した。組成物中のアルブミンの含有量をさらに制御することで、ナノ粒子の粒径を薬物調製に好適な粒径に近づくように制御することができる。また、本発明の組成物は、（１）ＳＮ－３８の薬物搭載量及び封入効率が増加していること；（２）開環構造を有するＳＮ－３８を低レベルで含むこと；（３）アルブミン多量体を含まないこと、免疫原性が低いこと、及び安全性が高いこと；（４）ナノ粒子の粒径が小さく、粒径分布が狭いこと；（５）安定性が優れていること（希釈安定性及び貯蔵安定性が優れていることを含む）；（６）ＳＮ－３８が、非晶形及び／又はナノ結晶形で存在していて、溶解速度が大きく、バイオアベイラビリティが高いという利点を有すること；並びに（７）インビボ抗腫瘍有効性が優れていることを含む、国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／１０２３３２における組成物の利点を有する。
第１の態様では、本出願は、ＳＮ－３８、脂質、アルブミン、及びＳｐａｎ ２０を含む組成物であって、組成物がナノ粒子を含み、ナノ粒子中、アルブミンが、ＳＮ－３８の少なくとも一部分及び任意選択で脂質の少なくとも一部分を封入し、脂質が、コレステロール、コレステロール誘導体、コレステロール類似体、及び脂肪酸エステル、並びにそれらのうちの２種以上の任意の組合せから選択されることを特徴とする、組成物を提供する。
第２の態様では、本出願は、第１の態様に係る組成物を調製するための方法を提供する。
第３の態様では、本出願は、ＳＮ－３８、脂質、アルブミン、及びＳｐａｎ ２０を含む組成物を調製するための方法を提供する。
第４の態様では、本出願は、第３の態様に係る方法により調製可能な組成物を提供する。
第５の態様では、本出願はさらに、特性の向上を伴う組成物を調製するための方法を提供する。
さらに、本出願の他の態様は、上記組成物を含む医薬組成物、及びその使用を提供する。
実施例１において調製された製品中でのＳＮ－３８の含有量測定の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例１において調製された製品中でのコレステロールの含有量測定の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例１において調製された製品中での様々な構造のＳＮ－３８の含有量測定の典型的なＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例１において調製された製品中でのアルブミン凝集体の測定の典型的なＳＥＣ－ＨＰＬＣクロマトグラムである。 実施例２において調製された凍結乾燥品、ＳＮ－３８、及びＨＳＡのＸＲＤスペクトルである。 実施例１９において勾配希釈下で行われた崩壊実験の結果を示す。 実施例２０において勾配希釈下で行われた崩壊実験の結果を示す。 実施例２１における実施例１のｒＨＡ－ＳＮ－３８製品が投与された動物の体重変化を示す。 インビボ実験において実施例１の製品でヒトトリプルネガティブ乳がんＭＤＡ－ＭＢ－２３を阻害した結果を示す。 インビボ実験において実施例２の製品でヒト結腸がんＨＴ－２９を阻害した結果を示す。 実施例２４における試験動物の体重変化を示す。 実施例２４における試験動物の腫瘍量変化を示す。 実施例２５における試験動物の体重変化を示す。 実施例２５における試験動物の腫瘍量変化を示す。 実施例２６における試験動物の体重変化を示す。 実施例２６における試験動物の腫瘍量変化を示す。 実施例２７における試験動物の体重変化を示す。 実施例２７における試験動物の腫瘍量変化を示す。 実施例２８における試験動物の体重変化を示す。 実施例２８における試験動物の腫瘍量変化を示す。 勾配希釈下で行われた崩壊実験における、実施例３０において調製されたＳｐａｎ ２０を含む製剤の結果を示す。 勾配希釈下で行われた崩壊実験における、実施例３０において調製されたＳｐａｎ ２０を含まない製剤の結果を示す。 極低温透過型電子顕微鏡により観察された、実施例３０において調製されたＳｐａｎ ２０を含む製剤の結果を示す。 極低温透過型電子顕微鏡により観察された、実施例３０において調製されたＳｐａｎ ２０を含まない製剤の結果を示す。 実施例３４における試験動物の腫瘍量変化を示す。 実施例３４における試験動物の体重変化を示す。 実施例３４における試験動物の腫瘍塊径を示す。 実施例３８における試験動物の体重変化を示す。 実施例３８における試験動物の腫瘍量変化を示す。 実施例３８における試験動物の腫瘍量変化を示す。 実施例３９における試験動物の体重変化を示す。 実施例３９における試験動物の腫瘍量変化を示す。 実施例３９における試験動物の腫瘍量変化を示す。
発明の詳細な説明
定義
以下に別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者が一般的に理解する意味と同じ意味を有するように意図されている。本明細書において使用される技術に対する言及は、当技術分野において一般的に理解される技術（当該技術の変形、又は当業者には明らかであろう同等の技術による代替を含む）を指すように意図されている。以下の用語は当業者には容易に理解されるであろうと思われるが、にもかかわらず、本発明をより良く例示するために以下の定義を示す。
「ナノ粒子」という用語は、少なくとも１つの寸法（例えば１つ、２つ、又は３つの寸法）においてナノスケールの粒径、例えば約１ｎｍ、約１０ｎｍ、約１００ｎｍ、又は約２００～３００ｎｍの粒径、好ましくは２００ｎｍ以下の粒径を有する粒子を表す。
「ナノ結晶」という用語は、単結晶又は多結晶でありうる、１～１０００ｎｍの粒径を有する結晶、特に５０～３００ｎｍの結晶を意味する。
「ベシクル」という用語は、水相に分散したときに自発的に形成されうる外層構造を有する組織化分子集合体を意味する。
ソルビタンモノラウレート又はＳｐａｎ２０とも呼ばれる、「Ｓｐａｎ ２０」という用語は、界面活性剤である。
「水性組成物」という用語は、液体又は半固体形態、好ましくは液体形態である、水性の組成物を意味する。液体形態としては溶液（例えばタンパク質ナノ粒子の溶液）、コロイド、乳濁液、及び懸濁液が挙げられるがそれに限定されない。
「薬物搭載量（ＬＤ）」及び「封入効率（ＥＥ）」という用語は、実施例に示される式に従って計算可能である。
「有機酸」という用語は、１～２４個の炭素原子を有する飽和又は不飽和脂肪酸、特に２～４個の炭素原子を有する短鎖脂肪酸、６～１２個の炭素原子を有する中鎖脂肪酸、及び１４～２４個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸；並びに芳香族カルボン酸を含む。特に言及されうる例としてはオクタン酸がある。「長鎖脂肪酸」としてはパルミチン酸（Ｃ１６：０）、ステアリン酸（Ｃ１８：０）、オレイン酸（Ｃ１８：１）、リノール酸（Ｃ１８：２）、α－リノレン酸（Ｃ１８：３）、アラキドン酸（Ｃ２０：４）、チムノドン酸（Ｃ２０：５）、及びドコサヘキサエン酸（Ｃ２２：６）が挙げられるがそれに限定されない。特に言及されうる例としてはパルミチン酸及びステアリン酸がある。
本明細書における「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎ）」、又は「関する」という用語、及びそれらの他の変形は、包括的又は非限定的であって、記載されていない追加の要素又は方法ステップを排除するものではないが、これらの記載されていない追加の要素又は方法ステップは必ずしも存在するわけではない（すなわち、これらの用語は「から本質的になる」及び「からなる」という用語も包含する）。
「約」という用語は、規定値の±１０％以内、好ましくは±５％以内、より好ましくは±２％以内の範囲を意味する。
本明細書に記載の数値範囲は、当該範囲に包含されるあらゆる部分範囲を含むはずである。例えば、「１～１０」という範囲は、１～１０という明らかに記載された値だけでなく、１～１０という範囲内の任意の単一の値（例えば２、３、４、５、６、７、８、及び９）並びに任意の部分範囲（例えば１～２、１．５～２．５、１～３、１．５～３．５、２．５～４、及び３～４．５）も含むものと解釈されるはずである。この原理は、１つの値のみを最小値又は最大値として使用する範囲にも適用される。
本明細書全体を通じて言及されるすべての文献は、全体として参照により本明細書に組み入れられる。
第１の態様では、本出願は、ＳＮ－３８、脂質、アルブミン、及びＳｐａｎ ２０を含む組成物であって、組成物がナノ粒子を含み、ナノ粒子中、アルブミンが、ＳＮ－３８の少なくとも一部分及び任意選択で脂質の少なくとも一部分を封入し；
脂質：ＳＮ－３８が約（０．１～１０）：１（ｗ：ｗ）であり；
アルブミン：ＳＮ－３８が約（１～１００）：１（ｗ：ｗ）であり；
Ｓｐａｎ ２０：ＳＮ－３８が約（３～６０）：１００（ｗ：ｗ）であり；
脂質が、コレステロール、コレステロール誘導体、コレステロール類似体、及び脂肪酸エステル、並びにそれらのうちの２種以上の任意の組合せから選択されることを特徴とする、組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、脂質：ＳＮ－３８は約（０．５～６）：１（ｗ：ｗ）、例えば約（０．５～５）：１（ｗ：ｗ）、約（０．５～３）：１（ｗ：ｗ）、約（１～４）：１（ｗ：ｗ）、約（１．２～４）：１（ｗ：ｗ）、約（１．４～２）：１（ｗ：ｗ）、約（１．５～２．５）：１（ｗ：ｗ）、又は約１：１（ｗ：ｗ）である。
いくつかの実施形態では、アルブミン：ＳＮ－３８は約（１～５０）：１（ｗ：ｗ）、例えば約（３～２５）：１（ｗ：ｗ）、約（５～２５）：１（ｗ：ｗ）、約（５～２０）：１（ｗ：ｗ）、又は約（５～１８）：１（ｗ：ｗ）、約（６～１５）：１（ｗ：ｗ）、約（７～１５）：１（ｗ：ｗ）、約（６～１２）：１（ｗ：ｗ）、約（７～１２）：１（ｗ：ｗ）、約（９～１１）：１（ｗ：ｗ）、又は約１０：１（ｗ：ｗ）である。
いくつかの実施形態では、Ｓｐａｎ ２０：ＳＮ－３８は約（４～６０）：１００（ｗ：ｗ）、例えば約（５～６０）：１００（ｗ：ｗ）、約（６～６０）：１００（ｗ：ｗ）、約（７～５５）：１００（ｗ：ｗ）、約（８～５０）：１００（ｗ：ｗ）、約（１０～４５）：１００（ｗ：ｗ）、約（１２～４０）：１００（ｗ：ｗ）、約（１４～３５）：１００（ｗ：ｗ）、約（１５～３０）：１００（ｗ：ｗ）、約（１６～２５）：１００（ｗ：ｗ）、又は約（１８～２０）：１００（ｗ：ｗ）である。
いくつかの実施形態では、アルブミン：脂質は約（１～１００）：１（ｗ：ｗ）、例えば約（２～２０）：１（ｗ：ｗ）、約（３～１５）：１（ｗ：ｗ）、又は約（５～１０）：１（ｗ：ｗ）、例えば約７：１（ｗ：ｗ）又は約１０：１（ｗ：ｗ）である。
いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、脂質、及びアルブミンの総量に対して、ＳＮ－３８の含有量は約１ｗ／ｗ％～約２５ｗ／ｗ％である。いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、脂質、及びアルブミンの総量に対して、脂質の含有量は約１ｗ／ｗ％～約３５ｗ／ｗ％である。いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、脂質、及びアルブミンの総量に対して、アルブミンの含有量は約５０ｗ／ｗ％～約９８ｗ／ｗ％である。
いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、脂質、及びアルブミンの総量に対して、ＳＮ－３８の含有量は約３ｗ／ｗ％～約２０ｗ／ｗ％である。いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、脂質、及びアルブミンの総量に対して、脂質の含有量は約２ｗ／ｗ％～約３０ｗ／ｗ％である。いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、脂質、及びアルブミンの総量に対して、アルブミンの含有量は約５５ｗ／ｗ％～約９５ｗ／ｗ％である。
いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、脂質、及びアルブミンの総量に対して、ＳＮ－３８の含有量は約３ｗ／ｗ％～約１５ｗ／ｗ％、例えば約４ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％、約６．５ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％、約７．５ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％、約８．５ｗ／ｗ％、約９ｗ／ｗ％、約１０ｗ／ｗ％、約１１ｗ／ｗ％、約１２ｗ／ｗ％、約１３ｗ／ｗ％、又は約１４ｗ／ｗ％である。
いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、脂質、及びアルブミンの総量に対して、脂質の含有量は約３ｗ／ｗ％～約３０ｗ／ｗ％、例えば約４ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％、約８．５ｗ／ｗ％、約９ｗ／ｗ％、約９．５ｗ／ｗ％、約１０ｗ／ｗ％、約１０．５ｗ／ｗ％、約１１ｗ／ｗ％、約１１．５ｗ／ｗ％、約１２ｗ／ｗ％、約１２．５ｗ／ｗ％、約１３ｗ／ｗ％、約１３．５ｗ／ｗ％、約１４ｗ／ｗ％、約１５ｗ／ｗ％、約１６ｗ／ｗ％、約１７ｗ／ｗ％、約１８ｗ／ｗ％、約１９ｗ／ｗ％、約２０ｗ／ｗ％、約２１ｗ／ｗ％、約２４ｗ／ｗ％、約２６ｗ／ｗ％、又は約２８ｗ／ｗ％である。
いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、脂質、及びアルブミンの総量に対して、アルブミンの含有量は約６０ｗ／ｗ％～約９４ｗ／ｗ％、例えば約６４ｗ／ｗ％～約９３ｗ／ｗ％、約６６ｗ／ｗ％～約９２ｗ／ｗ％、約６８ｗ／ｗ％～約９１ｗ／ｗ％、約７０ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％、約７５ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％、約７５ｗ／ｗ％、約７６ｗ／ｗ％、約７７ｗ／ｗ％、約７８ｗ／ｗ％、約７９ｗ／ｗ％、約８０ｗ／ｗ％、約８１ｗ／ｗ％、約８２ｗ／ｗ％、約８３ｗ／ｗ％、約８４ｗ／ｗ％、約８５ｗ／ｗ％、約８６ｗ／ｗ％、約８７ｗ／ｗ％、約８８ｗ／ｗ％、又は約８９ｗ／ｗ％である。
理論に拘束されることは望ましくないが、本発明者らは、脂質の使用量が増加することで、組成物が平均粒径の減少、封入効率の高まり、及びＳＮ－３８の利用可能性の高まりを示す傾向があり；アルブミンの使用量が増加することで、薬物搭載量が減少する可能性があり；また、アルブミン含有量が過剰に高いことで、ナノ粒子の粒径が増加して創薬可能性に影響が及ぶ可能性があるということを発見した。一実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、脂質、及びアルブミンの総量に対して、脂質の含有量は約５ｗ／ｗ％～約２４ｗ／ｗ％である。一実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、脂質、及びアルブミンの総量に対して、アルブミンの含有量は約６０ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％である。
他方で、組成物中の脂質成分の含有量が過剰に高いことで、個体に有害作用が及ぶ可能性がある。組成物の投与により引き起こされる脂質摂取を減少させるという観点からは、組成物中のＳＮ－３８、脂質、及びアルブミンの総量に対して、組成物中の脂質の含有量が約１８ｗ／ｗ％以下、例えば約１６ｗ／ｗ％以下又は約１４ｗ／ｗ％以下であることが好ましいと予想される。しかし、このことは、それよりも高い脂質含有量を有する組成物が望ましくないということを意味しない。
いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、脂質、アルブミン、及びＳｐａｎ ２０の総量に対して、Ｓｐａｎ ２０の含有量は約０．０３ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％、例えば約０．０６ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、０．０８ｗ／ｗ％～約９ｗ／ｗ％、約０．１ｗ／ｗ％～約８ｗ／ｗ％、約０．２ｗ／ｗ％～約７ｗ／ｗ％、約０．４ｗ／ｗ％～約６ｗ／ｗ％、約０．６ｗ／ｗ％～約５ｗ／ｗ％、約０．８ｗ／ｗ％～約４ｗ／ｗ％、約１ｗ／ｗ％～約２ｗ／ｗ％である。
いくつかの実施形態では、脂質：ＳＮ－３８は約（１～１０）：１（ｗ：ｗ）、例えば約（１～８）：１（ｗ：ｗ）、約（１～６）：１（ｗ：ｗ）、約（１～５）：１（ｗ：ｗ）、約（１～４．５）：１（ｗ：ｗ）、約（１～４）：１（ｗ：ｗ）、約（１．２～３．８）：１（ｗ：ｗ）、約１：１（ｗ：ｗ）、約（１．４～３．６）：１（ｗ：ｗ）、約（１．６～３．４）：１（ｗ：ｗ）、約（１．８～３．２）：１（ｗ：ｗ）、約（２～３）：１（ｗ：ｗ）、約（２．２～２．８）：１（ｗ：ｗ）、約（２．４～２．６）：１（ｗ：ｗ）、約１：１（ｗ：ｗ）、又は約２．５：１（ｗ：ｗ）である。いくつかの他の実施形態では、脂質：ＳＮ－３８は約（０．８～１．８）：１（ｗ：ｗ）、約（０．９～１．７）：１（ｗ：ｗ）、又は約（１～１．４）：１である。
いくつかの実施形態では、アルブミン：ＳＮ－３８は約（５～４０）：１（ｗ：ｗ）、例えば約（５～４０未満）：１（ｗ：ｗ）、約（５～３５）：１（ｗ：ｗ）、約（５～３０）：１（ｗ：ｗ）、約（８～２５）：１（ｗ：ｗ）、約（１０～２２．５）：１（ｗ：ｗ）、約（１２．５～２０）：１（ｗ：ｗ）、約（１５～１７．５）：１（ｗ：ｗ）、約（１６～１８）：１（ｗ：ｗ）、又は約１０：１（ｗ：ｗ）である。いくつかの他の実施形態では、アルブミン：ＳＮ－３８は約（９～２１）：１（ｗ：ｗ）、約（９～２０）：１（ｗ：ｗ）、約（１１～１８）：１（ｗ：ｗ）、又は約（１１．１～１７．３）：１（ｗ：ｗ）である。
いくつかの実施形態では、Ｓｐａｎ ２０：ＳＮ－３８は約（５～６０）：１００（ｗ：ｗ）、例えば約（６～６０）：１００（ｗ：ｗ）、約（７～５５）：１００（ｗ：ｗ）、約（８～５０）：１００（ｗ：ｗ）、約（１０～４５）：１００（ｗ：ｗ）、約（１２～４０）：１００（ｗ：ｗ）、約（１４～３５）：１００（ｗ：ｗ）、約（１５～３０）：１００（ｗ：ｗ）、約（１６～２５）：１００（ｗ：ｗ）、又は約（１８～２０）：１００（ｗ：ｗ）である。いくつかの他の実施形態では、Ｓｐａｎ ２０：ＳＮ－３８は約（５～１０）：１００（ｗ：ｗ）、約（５～９）：１００（ｗ：ｗ）、約（６～８．６）：１００（ｗ：ｗ）、約（６～８）：１００（ｗ：ｗ）、又は約（６．５～７）：１００（ｗ：ｗ）である。
いくつかの実施形態では、アルブミン：脂質は約（１～４０）：１（ｗ：ｗ）、例えば約（１～４０未満）：１（ｗ：ｗ）、約（２～３５）：１（ｗ：ｗ）、約（３～１５）：１（ｗ：ｗ）、約（５～１０）：１（ｗ：ｗ）、又は約（６～８）：１（ｗ：ｗ）、例えば約７：１（ｗ：ｗ）又は約１０：１（ｗ：ｗ）である。いくつかの実施形態では、アルブミン：脂質は約（６～２１）：１（ｗ：ｗ）、約（６．７～１３）：１（ｗ：ｗ）、約（７～１３）：１（ｗ：ｗ）、又は約（１１～１２．７）：１（ｗ：ｗ）である。
いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、脂質、及びアルブミンの総量に対して、ＳＮ－３８の含有量は約２ｗ／ｗ％～約１６ｗ／ｗ％である。いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、脂質、及びアルブミンの総量に対して、脂質の含有量は約２ｗ／ｗ％～約３５ｗ／ｗ％である。いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、脂質、及びアルブミンの総量に対して、アルブミンの含有量は約７５ｗ／ｗ％～約９６ｗ／ｗ％である。
いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、脂質、及びアルブミンの総量に対して、ＳＮ－３８の含有量は約２．５ｗ／ｗ％～約１５ｗ／ｗ％、例えば約４ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％～約９．５ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％～約９ｗ／ｗ％、又は約７．５ｗ／ｗ％～約８ｗ／ｗ％である。いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、脂質、及びアルブミンの総量に対して、組成物中の脂質の含有量は約２．５ｗ／ｗ％～約３０ｗ／ｗ％、例えば約４ｗ／ｗ％～約１２．５ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、又は約７．５ｗ／ｗ％～約８ｗ／ｗ％である。いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、脂質、及びアルブミンの総量に対して、アルブミンの含有量は約７６ｗ／ｗ％～約９５ｗ／ｗ％、例えば約７８ｗ／ｗ％～約９３ｗ／ｗ％、約７９ｗ／ｗ％～約９１．５ｗ／ｗ％、約８０ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％、約８２ｗ／ｗ％～約８９ｗ／ｗ％、約８４ｗ／ｗ％～約８８ｗ／ｗ％、又は約８４．５ｗ／ｗ％～約８７．５ｗ／ｗ％である。
いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、脂質、及びアルブミンの総量に対して、ＳＮ－３８の含有量は約３ｗ／ｗ％～約１４ｗ／ｗ％、例えば約３．５ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％、約４．２ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％、約４．６ｗ／ｗ％、約４．８ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％、約５．５ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％、約６．５ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％、約７．５ｗ／ｗ％、約７．６ｗ／ｗ％、約７．８ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％、約８．５ｗ／ｗ％、約９ｗ／ｗ％、約９．２ｗ／ｗ％、約９．５ｗ／ｗ％、約９．６ｗ／ｗ％、約９．８ｗ／ｗ％、約１０ｗ／ｗ％、約１０．５ｗ／ｗ％、約１１ｗ／ｗ％、又は約１１．５ｗ／ｗ％である。
いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、脂質、及びアルブミンの総量に対して、脂質の含有量は約４ｗ／ｗ％～約２５ｗ／ｗ％、例えば約４．５ｗ／ｗ％～約２０ｗ／ｗ％、約４．３ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％、約４．７ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％、約５．５ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％、約６．５ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％、約７．５ｗ／ｗ％、約７．６ｗ／ｗ％、約７．８ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％、８．５ｗ／ｗ％、約９ｗ／ｗ％、約９．５ｗ／ｗ％、約１０ｗ／ｗ％、約１０．５ｗ／ｗ％、約１１ｗ／ｗ％、約１１．５ｗ／ｗ％、約１２ｗ／ｗ％、約１２．１ｗ／ｗ％、約１２．３ｗ／ｗ％、約１２．５ｗ／ｗ％、約１３ｗ／ｗ％、約１３．５ｗ／ｗ％、約１４ｗ／ｗ％、約１４．５ｗ／ｗ％、約１５ｗ／ｗ％、約１５．５ｗ／ｗ％、約１６ｗ／ｗ％、約１６．５ｗ／ｗ％、約１７ｗ／ｗ％、約１７．５ｗ／ｗ％、約１８ｗ／ｗ％、約１８．５ｗ／ｗ％、約１９ｗ／ｗ％、又は約１９．５ｗ／ｗ％である。
いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、脂質、及びアルブミンの総量に対して、アルブミンの含有量は約７８ｗ／ｗ％～約９２ｗ／ｗ％、例えば約７９ｗ／ｗ％、約７９．２ｗ／ｗ％、約７９．４ｗ／ｗ％、約７９．６ｗ／ｗ％、約７９．８ｗ／ｗ％、約８０ｗ／ｗ％、約８１ｗ／ｗ％、約８２ｗ／ｗ％、約８３ｗ／ｗ％、約８４ｗ／ｗ％、約８４．３ｗ／ｗ％、約８４．５ｗ／ｗ％、約８４．７ｗ／ｗ％、約８４．９ｗ／ｗ％、約８５ｗ／ｗ％、約８６ｗ／ｗ％、約８７ｗ／ｗ％、約８７．３ｗ／ｗ％、約８７．５ｗ／ｗ％、約８７．７ｗ／ｗ％、約８７．９ｗ／ｗ％、約８８ｗ／ｗ％、約８９ｗ／ｗ％、約９０ｗ／ｗ％、約９１ｗ／ｗ％、約９１．３ｗ／ｗ％、又は約９１．５ｗ／ｗ％である。
いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、脂質、アルブミン、及びＳｐａｎ ２０の総量に対して、Ｓｐａｎ ２０の含有量は約０．１４ｗ／ｗ％～約５ｗ／ｗ％、例えば約０．２ｗ／ｗ％～約２．５ｗ／ｗ％、約０．２２ｗ／ｗ％～約２．０ｗ／ｗ％、約０．２４ｗ／ｗ％～約２ｗ／ｗ％、約０．２６ｗ／ｗ％～約１．５ｗ／ｗ％、約０．２８ｗ／ｗ％～約１．０ｗ／ｗ％、約０．３ｗ／ｗ％～約０．９ｗ／ｗ％、約０．３２ｗ／ｗ％～約０．８ｗ／ｗ％、約０．３４ｗ／ｗ％～約０．７ｗ／ｗ％、約０．３６ｗ／ｗ％～約０．６ｗ／ｗ％、約０．３８ｗ／ｗ％～約０．５８ｗ／ｗ％、約０．４ｗ／ｗ％～約０．５６ｗ／ｗ％、約０．４２ｗ／ｗ％～約０．５４ｗ／ｗ％、約０．４４ｗ／ｗ％～約０．５２ｗ／ｗ％、約０．４６ｗ／ｗ％、約０．４８ｗ／ｗ％、又は約０．５ｗ／ｗ％である。いくつかの他の実施形態では、Ｓｐａｎ ２０の含有量は約０．２ｗ／ｗ％～約０．８ｗ／ｗ％、約０．２４ｗ／ｗ％～約０．７ｗ／ｗ％、約０．２６ｗ／ｗ％～約０．７ｗ／ｗ％、約０．３ｗ／ｗ％～約０．６５ｗ／ｗ％、約０．３６ｗ／ｗ％～約０．６ｗ／ｗ％、約０．４ｗ／ｗ％～約０．５８ｗ／ｗ％、約０．４４ｗ／ｗ％～約０．５６ｗ／ｗ％、約０．４８ｗ／ｗ％～約０．５４ｗ／ｗ％、又は約０．５ｗ／ｗ％～約０．５２ｗ／ｗ％である。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子に存在するＳＮ－３８は、組成物中のＳＮ－３８、脂質、及びアルブミンの総量の少なくとも約１ｗ／ｗ％又は少なくとも約２ｗ／ｗ％、例えば少なくとも約３ｗ／ｗ％、約３ｗ／ｗ％～約１３ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％、約９ｗ／ｗ％、約１０ｗ／ｗ％、又は約１１ｗ／ｗ％を占める。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子に存在するＳＮ－３８は、組成物中のＳＮ－３８の総量の約８０ｗ／ｗ％～約９９ｗ／ｗ％、例えば約８８ｗ／ｗ％～約９８ｗ／ｗ％、約８９ｗ／ｗ％、約９０ｗ／ｗ％、約９１ｗ／ｗ％、約９２ｗ／ｗ％、約９３ｗ／ｗ％、約９４ｗ／ｗ％、約９５ｗ／ｗ％、約９６ｗ／ｗ％、又は約９７ｗ／ｗ％を占める。
いくつかの実施形態では、コレステロール誘導体は、パルミチン酸コレステリル、カプリル酸コレステリル、及びそれらの組合せから好ましくは選択される、コレステロール及び有機酸により形成されるエステルから選択される。
いくつかの実施形態では、コレステロール類似体は、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、及びそれらの組合せから選択される。
いくつかの実施形態では、脂肪酸エステルは、脂肪酸グリセリド、好ましくは長鎖脂肪酸グリセリド、好ましくはステアリン酸グリセリル、より好ましくはモノステアリン酸グリセリルから選択される。
いくつかの好ましい実施形態では、脂質はコレステロール、パルミチン酸コレステリル、カプリル酸コレステリル、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、モノステアリン酸グリセリル、及びそれらのうちの２種以上の任意の組合せから選択される。
いくつかの好ましい実施形態では、脂質はコレステロール、パルミチン酸コレステリル、ビタミンＤ３、モノステアリン酸グリセリル、及びそれらのうちの２種以上の任意の組合せから選択される。
いくつかの好ましい実施形態では、脂質はコレステロール、パルミチン酸コレステリル、ビタミンＤ３、若しくはモノステアリン酸グリセリル；コレステロールとパルミチン酸コレステリルとの混合物；コレステロールとビタミンＤ３との混合物；コレステロールとモノステアリン酸グリセリルとの混合物；又はパルミチン酸コレステリルとモノステアリン酸グリセリルとの混合物である。
いくつかのより好ましい実施形態では、脂質はコレステロールである。好ましくは、コレステロールが唯一の脂質として使用される。いくつかのこれらの実施形態では、コレステロール：ＳＮ－３８は約（１～６）：１（ｗ：ｗ）、例えば約（１．２～５）：１（ｗ：ｗ）、例えば約（１．４～４）：１（ｗ：ｗ）、約３：１（ｗ：ｗ）、約２：１（ｗ：ｗ）、又は約１：１（ｗ：ｗ）である。いくつかの他の実施形態では、コレステロール：ＳＮ－３８は約（０．８～１．８）：１（ｗ：ｗ）、約（０．９～１．７）：１（ｗ：ｗ）、約（１～１．４）：１である。いくつかのこれらの実施形態では、アルブミン：ＳＮ－３８は約（３～２５）：１（ｗ：ｗ）、例えば約（４～２０）：１（ｗ：ｗ）、約（５～１５）：１（ｗ：ｗ）、約（６～１２）：１（ｗ：ｗ）、約（７～１２）：１（ｗ：ｗ）、約（９～１１）：１（ｗ：ｗ）、又は約１０：１（ｗ：ｗ）である。いくつかの他の実施形態では、アルブミン：ＳＮ－３８は約（９～２１）：１（ｗ：ｗ）、約（９～２０）：１（ｗ：ｗ）、約（１１～１８）：１（ｗ：ｗ）、又は約（１１．１～１７．３）：１（ｗ：ｗ）である。いくつかのこれらの実施形態では、アルブミン：コレステロールは約（２～２０）：１（ｗ：ｗ）、例えば約（３～１５）：１（ｗ：ｗ）、約（５～１０）：１（ｗ：ｗ）、又は約７：１（ｗ：ｗ）である。いくつかの他の実施形態では、アルブミン：コレステロールは約（６～２１）：１（ｗ：ｗ）、約（６．７～１３）：１（ｗ：ｗ）、約（７～１３）：１（ｗ：ｗ）、又は約（１１～１２．７）：１（ｗ：ｗ）である。
いくつかのこれらの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、コレステロール、及びアルブミンの総量に対して、ＳＮ－３８の含有量は約３ｗ／ｗ％～約１５ｗ／ｗ％、例えば約４ｗ／ｗ％～約１５ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、又は約８ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％である。いくつかの他の実施形態では、ＳＮ－３８の含有量は約４ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％～約９．５ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％～約９ｗ／ｗ％、又は約７．５ｗ／ｗ％～約８ｗ／ｗ％である。いくつかのこれらの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、コレステロール、及びアルブミンの総量に対して、コレステロールの含有量は約５ｗ／ｗ％～約２５ｗ／ｗ％、例えば約６ｗ／ｗ％～約２２ｗ／ｗ％又は約１５ｗ／ｗ％～約２０ｗ／ｗ％である。いくつかの他の実施形態では、コレステロールの含有量は約４ｗ／ｗ％～約１２．５ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、又は約７．５ｗ／ｗ％～約８ｗ／ｗ％である。いくつかのこれらの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、コレステロール、及びアルブミンの総量に対して、アルブミンの含有量は約６４ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％、例えば約７０ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％である。いくつかの他の実施形態では、アルブミンの含有量は約７８ｗ／ｗ％～約９３ｗ／ｗ％、約７９ｗ／ｗ％～約９１．５ｗ／ｗ％、約８０ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％、約８２ｗ／ｗ％～約８９ｗ／ｗ％、約８４ｗ／ｗ％～約８８ｗ／ｗ％、又は約８４．５ｗ／ｗ％～約８７．５ｗ／ｗ％である。いくつかのこれらの実施形態では、ナノ粒子に存在するＳＮ－３８は、組成物中のＳＮ－３８、コレステロール、及びアルブミンの総量の少なくとも約３ｗ／ｗ％、例えば約３ｗ／ｗ％～約１３ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％、約９ｗ／ｗ％、約１０ｗ／ｗ％、又は約１１ｗ／ｗ％を占める。
いくつかの他の実施形態では、脂質はパルミチン酸コレステリルである。いくつかの実施形態では、脂質はビタミンＤ３である。いくつかの実施形態では、脂質はモノステアリン酸グリセリルである。いくつかの実施形態では、パルミチン酸コレステリル、ビタミンＤ３、又はモノステアリン酸グリセリルが唯一の脂質として使用される。
脂質がコレステロールとモノステアリン酸グリセリルとの混合物であることが含意されることもあり、コレステロール：モノステアリン酸グリセリルは例えば約（０．２～５）：１（ｗ：ｗ）、約（０．５～３）：１（ｗ：ｗ）、約（０．５～２）：１（ｗ：ｗ）、又は約１：１（ｗ：ｗ）である。
いくつかの実施形態では、脂質はパルミチン酸コレステリルとモノステアリン酸グリセリルとの混合物であり、パルミチン酸コレステリル：モノステアリン酸グリセリルは例えば約（０．２～５）：１（ｗ：ｗ）、約（０．５～３）：１（ｗ：ｗ）、約（０．５～２）：１（ｗ：ｗ）、又は約１：１（ｗ：ｗ）である。
いくつかの実施形態では、脂質はコレステロールとパルミチン酸コレステリルとの混合物であり、コレステロール：パルミチン酸コレステリルは例えば約（０．２～５）：１（ｗ：ｗ）、約（０．５～３）：１（ｗ：ｗ）、約（０．５～２）：１（ｗ：ｗ）、又は約１：１（ｗ：ｗ）である。
コレステロール以外の脂質、又はコレステロールと別の脂質との組合せを含む実施形態では、脂質：ＳＮ－３８は例えば（１～６）：１（ｗ：ｗ）、約（１．２～５）：１（ｗ：ｗ）、約（１．４～４．５）：１（ｗ：ｗ）、約４．３：１（ｗ：ｗ）、約３：１（ｗ：ｗ）、約１：１（ｗ：ｗ）、又は約２：１（ｗ：ｗ）である。いくつかのこれらの実施形態では、アルブミン：ＳＮ－３８は例えば約（５～２５）：１（ｗ：ｗ）、約（１０～２０）：１（ｗ：ｗ）、約（６～１５）：１（ｗ：ｗ）、約（７～１５）：１（ｗ：ｗ）、約（９～１２）：１（ｗ：ｗ）、約（９～１１）：１（ｗ：ｗ）、約９．５：１（ｗ：ｗ）、又は約１０：１（ｗ：ｗ）である。いくつかのこれらの実施形態では、アルブミン：脂質は例えば約（２～１０）：１（ｗ：ｗ）、約（３～７）：１（ｗ：ｗ）、又は約（４～６）：１（ｗ：ｗ）である。いくつかのこれらの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、脂質、及びアルブミンの総量に対して、ＳＮ－３８の含有量は例えば約５ｗ／ｗ％～約１５ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％、又は約９ｗ／ｗ％である。いくつかのこれらの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、脂質、及びアルブミンの総量に対して、脂質の含有量は例えば約５ｗ／ｗ％～約３２ｗ／ｗ％、約１０ｗ／ｗ％～約３０ｗ／ｗ％、約１８ｗ／ｗ％、約２０ｗ／ｗ％、約２２ｗ／ｗ％、約２４ｗ／ｗ％、約２６ｗ／ｗ％、約２８ｗ／ｗ％、又は約２９ｗ／ｗ％である。いくつかのこれらの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、脂質、及びアルブミンの総量に対して、アルブミンの含有量は例えば約６０ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％、約６４ｗ／ｗ％～約８５ｗ／ｗ％、約７０ｗ／ｗ％～約８０ｗ／ｗ％、又は約７５ｗ／ｗ％である。いくつかのこれらの実施形態では、ナノ粒子に存在するＳＮ－３８は、組成物中のＳＮ－３８、脂質、及びアルブミンの総量の少なくとも約３ｗ／ｗ％、例えば約３ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％～約９ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％、又は約８ｗ／ｗ％を占める。
上記のいくつかの実施形態では、組成物は液体形態、半固体形態、又は固体形態である。
いくつかの実施形態では、組成物は固体形態、好ましくは粉末形態である。より好ましくは、組成物は凍結乾燥粉末である。
いくつかのこれらの実施形態では、ＳＮ－３８は、組成物において、好ましくは電子顕微鏡観察又はＸ線回折（Ｃｕ－Ｋα）分析により測定される非晶形及び／又はナノ結晶形で存在する。ナノ結晶は約３０～５００ｎｍ、好ましくは約５０～２００ｎｍの範囲の粒径を有しうる。ナノ結晶形のＳＮ－３８は総ＳＮ－３８の７５％以上、例えば８０％以上、８５％以上、９０％以上を占める。
理論に拘束されることは望ましくないが、本出願の組成物において、Ｓｐａｎ ２０は、組成物の安定性を向上させること、ナノ粒子の粒径を調整すること、及びナノ粒子の分散性を高めることにおいて役割を果たす。
いくつかの実施形態では、組成物は追加の安定剤を含まない。いくつかの他の実施形態では、好ましくは、組成物は追加の安定剤、例えば凍結乾燥安定剤をさらに含み、追加の安定剤は、組成物が再構成されて水性組成物（溶液及び乳濁液を含む）を形成するときに、追加の安定剤の含有量が、少なくとも約２ｗ／ｖ％、例えば少なくとも約３ｗ／ｖ％、例えば少なくとも約５ｗ／ｖ％、約５ｗ／ｖ％～約３０ｗ／ｖ％、約１０ｗ／ｖ％～約２５ｗ／ｖ％、又は約１５ｗ／ｖ％～約２０ｗ／ｖ％となる量で存在する。
いくつかのこれらの実施形態では、組成物は、含有量が組成物の総量に対して約６０ｗ／ｗ％～約９８ｗ／ｗ％、例えば約６５ｗ／ｗ％～約９７ｗ／ｗ％、約６８ｗ／ｗ％～約９６ｗ／ｗ％、約６９ｗ／ｗ％～約９５ｗ／ｗ％、約７０ｗ／ｗ％～約９４ｗ／ｗ％、約７１ｗ／ｗ％～約９３ｗ／ｗ％、約７２ｗ／ｗ％～約９２ｗ／ｗ％、約７３ｗ／ｗ％、約７４ｗ／ｗ％、約７５ｗ／ｗ％、約７６ｗ／ｗ％、約７７ｗ／ｗ％、約７８ｗ／ｗ％、約７９ｗ／ｗ％、約８０ｗ／ｗ％、約８１ｗ／ｗ％、約８２ｗ／ｗ％、約８３ｗ／ｗ％、約８４ｗ／ｗ％、約８５ｗ／ｗ％、約８６ｗ／ｗ％、約８７ｗ／ｗ％、約８８ｗ／ｗ％、約８９ｗ／ｗ％、約９０ｗ／ｗ％、又は約９１ｗ／ｗ％である追加の安定剤をさらに含む。
いくつかの実施形態では、組成物が約０．１μｇ／ｍＬ～約３０．０ｍｇ／ｍＬのＳＮ－３８の含有量（又は水性組成物に対する以下に記載のＳＮ－３８の含有量値）を有する水性組成物（溶液及び乳濁液を含む）を形成するように再構成されるとき、ナノ粒子は約５０～２００ｎｍ、例えば約９０～１５０ｎｍ、約９５～１４０ｎｍ、約１００～１３０ｎｍ、約１０５～１２５ｎｍ、又は約１１０～１２０ｎｍの平均粒径を有する。
いくつかの他の実施形態では、組成物は、溶液及び乳濁液を含む、液体形態の水性組成物である。
いくつかの実施形態では、液体形態の組成物はナノ結晶及び／又はベシクルの形態のＳＮ－３８を含む。ナノ結晶の粒径範囲は約３０～５００ｎｍ、好ましくは約５０～２００ｎｍでありうる。
いくつかのこれらの実施形態では、組成物は溶液の形態であり；いくつかのこれらの実施形態では、組成物は乳濁液の形態である。
本発明者らは、本出願の水性組成物が優れた希釈安定性を示すことを発見した。いくつかの実施形態では、希釈組成物において約４μｇ／ｍＬ以下、例えば約２μｇ／ｍＬ以下、約１μｇ／ｍＬ以下、又は約０．４μｇ／ｍＬ以下、例えば約０．１μｇ／ｍＬ又は０．０４μｇ／ｍＬのＳＮ－３８の含有量を生じさせるように組成物を（例えばｐＨ約７．４の１ｘＰＢＳを使用して）希釈したとき、ナノ粒子は崩壊しない。水性組成物は、安定性が優れていることから、濃縮溶液又は希釈溶液として存在しうる。
したがって、水性組成物の様々な成分は広範な含有量範囲を示しうる。いくつかのこれらの実施形態では、組成物の総量に対して、ＳＮ－３８の含有量は約０．１μｇ／ｍＬ～約３０．０ｍｇ／ｍＬ、約０．２μｇ／ｍＬ～約２７．０ｍｇ／ｍＬ、約０．５μｇ／ｍＬ～約２４．０ｍｇ／ｍＬ、約１．０μｇ／ｍＬ～約２１．０ｍｇ／ｍＬ、約５．０μｇ／ｍＬ～約１８．０ｍｇ／ｍＬ、約１０．０μｇ／ｍＬ～約１５．０ｍｇ／ｍＬ、約２０．０μｇ／ｍＬ～約１２ｍｇ／ｍＬ、約２５．０μｇ／ｍＬ～約９ｍｇ／ｍＬ、約５０．０μｇ／ｍＬ～約６．０ｍｇ／ｍＬ、又は約１００．０μｇ／ｍＬ～約３．０ｍｇ／ｍＬである。
いくつかの実施形態では、組成物の総量に対して、脂質の含有量は約０．０５μｇ／ｍＬ～約１００．０ｍｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ～約９０．０ｍｇ／ｍＬ、約０．２５μｇ／ｍＬ～約８０．０ｍｇ／ｍＬ、約０．５μｇ／ｍＬ～約７０．０ｍｇ／ｍＬ、約２．５μｇ／ｍＬ～約６０．０ｍｇ／ｍＬ、約５．０μｇ／ｍＬ～約５０．０ｍｇ／ｍＬ、約１０．０μｇ／ｍＬ～約４０．０ｍｇ／ｍＬ、約１２．５μｇ／ｍＬ～約３０．０ｍｇ／ｍＬ、約２５．０μｇ／ｍＬ～約２０．０ｍｇ／ｍＬ、又は約５０．０μｇ／ｍＬ～約１０．０ｍｇ／ｍＬである。
いくつかの実施形態では、組成物の総量に対して、アルブミンの含有量は約３．０μｇ／ｍＬ～約３００．０ｍｇ／ｍＬ、約６．０μｇ／ｍＬ～約２７０．０ｍｇ／ｍＬ、約１５．０μｇ／ｍＬ～約２４０．０ｍｇ／ｍＬ、約３０．０μｇ／ｍＬ～約２１０．０ｍｇ／ｍＬ、約１５０．０μｇ／ｍＬ～約１８０．０ｍｇ／ｍＬ、約３００．０μｇ／ｍＬ～約１５０．０ｍｇ／ｍＬ、約６００．０μｇ／ｍＬ～約１２０．０ｍｇ／ｍＬ、約７５０．０μｇ／ｍＬ～約９０．０ｍｇ／ｍＬ、約１５００．０μｇ／ｍＬ～約６０．０ｍｇ／ｍＬ、又は約３．０ｍｇ／ｍＬ～約３０．０ｍｇ／ｍＬである。
一般に、組成物の総量に対して、ＳＮ－３８の含有量は約１００．０μｇ／ｍＬ～約３．０ｍｇ／ｍＬ、例えば約２００．０μｇ／ｍＬ～約２．５ｍｇ／ｍＬ、約３００．０μｇ／ｍＬ～約２．０ｍｇ／ｍＬ、約４００．０μｇ／ｍＬ～約１．５ｍｇ／ｍＬ、約５００．０μｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬ、若しくは約６００μｇ／ｍＬ～約８００μｇ／ｍＬでありうるし；及び／又は、
脂質の含有量は約５０．０μｇ／ｍＬ～約１０．０ｍｇ／ｍＬ、例えば約１００．０μｇ／ｍＬ～約８．０ｍｇ／ｍＬ、約２００．０μｇ／ｍＬ～約６．０ｍｇ／ｍＬ、約３００．０μｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬ、約４００．０μｇ／ｍＬ～約３．０ｍｇ／ｍＬ、約５００．０μｇ／ｍＬ～約２．５ｍｇ／ｍＬ、約６００．０μｇ／ｍＬ～約２．０ｍｇ／ｍＬ、約７００．０μｇ／ｍＬ～約１．５ｍｇ／ｍＬ、約８００μｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬ、若しくは約２００μｇ／ｍＬ～約１．５ｍｇ／ｍＬでありうるし；及び／又は、
アルブミンの含有量は約３．０ｍｇ／ｍＬ～約３０．０ｍｇ／ｍＬ、例えば約４．０ｍｇ／ｍＬ～約２５．０ｍｇ／ｍＬ、約５．０ｍｇ／ｍＬ～約２０．０ｍｇ／ｍＬ、約６．０ｍｇ／ｍＬ～約１５．０ｍｇ／ｍＬ、約７．０ｍｇ／ｍＬ～約１２．０ｍｇ／ｍＬ、若しくは約８．０ｍｇ／ｍＬ～約１０．０ｍｇ／ｍＬでありうる。
理想的には、水性組成物（溶液及び乳濁液を含む）において、投与前の一定期間の貯蔵後に、ナノ粒子は約２００ｎｍ以下、例えば約１５０ｎｍ以下の平均粒径を有し、好ましくは、ナノ粒子の平均粒径は上記要件をなお満たす。本発明者らは、本出願の水性組成物がこれらの優れた特性を示すことを発見した。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は約５０～２００ｎｍ、例えば約９０～１５０ｎｍ又は約１００～１３０ｎｍの平均粒径を有する。
いくつかの実施形態では、４℃で２４時間の貯蔵後、ナノ粒子は約５０～２００ｎｍ、例えば約９０～１５０ｎｍ又は約１００～１３０ｎｍの平均粒径を有する。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は約０．３０以下、例えば約０．２以下、約０．１０以下、又は約０．０１以下の粒径分布指数（ＰＤＩ）を有する。
いくつかの実施形態では、組成物は約－３５ｍＶ～約－２０ｍＶ、例えば約－３１ｍＶのゼータ電位を有する。
いくつかのこれらの実施形態では、組成物は追加の安定剤を含まない。いくつかのこれらの実施形態では、組成物は、含有量が組成物の総量に対して少なくとも約２ｗ／ｖ％、好ましくは少なくとも約３ｗ／ｖ％、例えば少なくとも約５ｗ／ｖ％、約５ｗ／ｖ％～約３０ｗ／ｖ％、約１０ｗ／ｖ％～約２５ｗ／ｖ％、又は約１５ｗ／ｖ％～約２０ｗ／ｖ％である追加の安定剤をさらに含む。
上記の追加の安定剤は、アルブミン（例えばヒト血清アルブミン、組換えヒトアルブミン、ウシ血清アルブミン、及び脱脂粉乳）、単糖類、二糖類、多糖類、並びにそれらの任意の組合せから選択されうるし、好ましくはグルコース及びスクロース、好ましくはスクロースから選択されうる。
追加の安定剤の使用は、ナノ粒子の平均粒径を維持することを促す。本発明者らは、追加の安定剤の存在によって、４℃で２４時間の貯蔵後の水性組成物中のナノ粒子の平均粒径の増加の程度が、追加の安定剤が存在しない場合に比べて小さくなることを発見した。同時に、凍結乾燥粉末の形態で最終的に得られる組成物に関しては、追加の安定剤、特に糖類安定剤の使用によって、さらなる利点がさらに得られる。その理由は、水性組成物を凍結乾燥させている途中で追加の安定剤が同時に凍結乾燥賦形剤として作用することができ、したがって、先行技術において凍結乾燥賦形剤として使用された他の凍結乾燥賦形剤、特にアルブミン（例えばＨＳＡ）の使用を回避することができ、これにより高い費用対効果が生じ、薬物アナフィラキシーの危険性の減少が促されるからである。したがって、いくつかの実施形態では、好ましくは、組成物は追加の凍結乾燥安定剤を含まない。もちろん、組成物は、必要であれば追加の凍結乾燥賦形剤、例えばスクロース、マンニトール、ラクトース、マルトース、トレハロース、及びデキストランのうちの１種又は複数を含んでもよい。
第１の態様の第１のサブセットでは、本出願は、ＳＮ－３８、脂質、アルブミン、及びＳｐａｎ ２０を含む組成物であって、組成物がナノ粒子を含み、ナノ粒子中、アルブミンが、ＳＮ－３８の少なくとも一部分及び任意選択で脂質の少なくとも一部分を封入し、脂質がコレステロールであり、
ここで、
コレステロール：ＳＮ－３８が、いくつかの実施形態では、約（１～３）：１（ｗ：ｗ）、例えば約（１．２～２．５）：１（ｗ：ｗ）、約（１．４～２）：１（ｗ：ｗ）、約（１．５～２）：１（ｗ：ｗ）、約（１．３～１．８）：１（ｗ：ｗ）、約（１．４～１．６）：１（ｗ：ｗ）、約（１．５～１．７）：１（ｗ：ｗ）、約（１．２～１．５）：１（ｗ：ｗ）、約１：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１．４～１．５）：１（ｗ：ｗ）、又は、いくつかの他の実施形態では、約（０．８～１．８）：１（ｗ：ｗ）、約（０．９～１．７）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１～１．４）：１であり；
アルブミン：ＳＮ－３８が、いくつかの実施形態では、約（５～１５）：１（ｗ：ｗ）、例えば約（５～１２）：１（ｗ：ｗ）、約（６～１２）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（７～１２）：１（ｗ：ｗ）、約（９～１１）：１（ｗ：ｗ）、約（１０～１２）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約１１：１（ｗ：ｗ）、又は、いくつかの他の実施形態では、約（９～２１）：１（ｗ：ｗ）、約（９～２０）：１（ｗ：ｗ）、約（１１～１８）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１１．１～１７．３）：１（ｗ：ｗ）であり；
アルブミン：コレステロールが、いくつかの実施形態では、約（３～１０）：１（ｗ：ｗ）、約（４～８）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（５～７）：１（ｗ：ｗ）、又は、いくつかの他の実施形態では、約（６～２１）：１（ｗ：ｗ）、約（６．７～１３）：１（ｗ：ｗ）、約（７～１３）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１１～１２．７）：１（ｗ：ｗ）であり；
Ｓｐａｎ ２０：ＳＮ－３８が上記の通りであることを特徴とする、組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、コレステロール、及びアルブミンの総量に対して、ＳＮ－３８の含有量は約６ｗ／ｗ％～約１４ｗ／ｗ％、例えば約６．５ｗ／ｗ％～約１３ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％、約７．５ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％～約１１ｗ／ｗ％、約８．５ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、又は約９ｗ／ｗ％である。いくつかの他の実施形態では、ＳＮ－３８の含有量は約４ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％～約９．５ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％～約９ｗ／ｗ％、又は約７．５ｗ／ｗ％～約８ｗ／ｗ％である。いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、コレステロール、及びアルブミンの総量に対して、コレステロールの含有量は約８ｗ／ｗ％～約１８ｗ／ｗ％、例えば８．５ｗ／ｗ％～約１７ｗ／ｗ％、約９ｗ／ｗ％～約１６ｗ／ｗ％、約９．５ｗ／ｗ％～約１６ｗ／ｗ％、約１０ｗ／ｗ％～約１６ｗ／ｗ％、約１０．５ｗ／ｗ％～約１６ｗ／ｗ％、約１１ｗ／ｗ％～約１５ｗ／ｗ％、約１１．５ｗ／ｗ％～約１５ｗ／ｗ％、約１２ｗ／ｗ％～約１５ｗ／ｗ％、約１２．５ｗ／ｗ％～約１４ｗ／ｗ％、又は約１３ｗ／ｗ％～約１３．５ｗ／ｗ％である。いくつかの他の実施形態では、コレステロールの含有量は約４ｗ／ｗ％～約１２．５ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、又は約７．５ｗ／ｗ％～約８ｗ／ｗ％である。いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、コレステロール、及びアルブミンの総量に対して、アルブミンの含有量は約６６ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％、例えば約６８ｗ／ｗ％～約８９ｗ／ｗ、約７０ｗ／ｗ％～約８８ｗ／ｗ％、約７０ｗ／ｗ％～約８７ｗ／ｗ％、約７０ｗ／ｗ％～約８６ｗ／ｗ％、約７０ｗ／ｗ％～約８５ｗ／ｗ％、約７５ｗ／ｗ％～約８５ｗ／ｗ％、約７６ｗ／ｗ％、約７７ｗ／ｗ％、約７８ｗ／ｗ％、約７９ｗ／ｗ％、約８０ｗ／ｗ％、約８１ｗ／ｗ％、約８２ｗ／ｗ％、約８３ｗ／ｗ％、又は約８４ｗ／ｗ％である。いくつかの他の実施形態では、アルブミンの含有量は約７８ｗ／ｗ％～約９３ｗ／ｗ％、約７９ｗ／ｗ％～約９１．５ｗ／ｗ％、約８０ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％、約８２ｗ／ｗ％～約８９ｗ／ｗ％、約８４ｗ／ｗ％～約８８ｗ／ｗ％、又は約８４．５ｗ／ｗ％～約８７．５ｗ／ｗ％である。
第１の態様の第２のサブセットでは、本出願は、ＳＮ－３８、脂質、アルブミン、及びＳｐａｎ ２０を含む組成物であって、組成物がナノ粒子を含み、ナノ粒子中、アルブミンが、ＳＮ－３８の少なくとも一部分及び任意選択で脂質の少なくとも一部分を封入し、脂質がコレステロールであり、
ここで、
コレステロール：ＳＮ－３８が、いくつかの実施形態では、約（１～５）：１（ｗ：ｗ）、例えば約（１～４．５）：１（ｗ：ｗ）、約（１～４）：１（ｗ：ｗ）、約（１．２～３．８）：１（ｗ：ｗ）、約（１．４～３．６）：１（ｗ：ｗ）、約（１．６～３．４）：１（ｗ：ｗ）、約（１．８～３．２）：１（ｗ：ｗ）、約（２～３）：１（ｗ：ｗ）、約（２．２～２．８）：１（ｗ：ｗ）、約（２．４～２．６）：１（ｗ：ｗ）、約２．５：１（ｗ：ｗ）、若しくは約１：１（ｗ：ｗ）、又は、いくつかの他の実施形態では、約（０．８～１．８）：１（ｗ：ｗ）、約（０．９～１．７）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１～１．４）：１であり；及び／或いは、
アルブミン：ＳＮ－３８が、いくつかの実施形態では、約（５～２５）：１（ｗ：ｗ）、例えば約（５～２０）：１（ｗ：ｗ）、約（６～１９）：１（ｗ：ｗ）、約（７～１８）：１（ｗ：ｗ）、約（８～１６）：１（ｗ：ｗ）、約（９～１４）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１０～１２）：１（ｗ：ｗ）、又は、いくつかの他の実施形態では、約（９～２１）：１（ｗ：ｗ）、約（９～２０）：１（ｗ：ｗ）、約（１１～１８）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１１．１～１７．３）：１（ｗ：ｗ）であり；及び／或いは、
アルブミン：コレステロールが、いくつかの実施形態では、約（５～２５）：１（ｗ：ｗ）、例えば約（６～２０）：１（ｗ：ｗ）、約（７～１８）：１（ｗ：ｗ）、約（８～１６）：１（ｗ：ｗ）、約（９～１４）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１０～１２）：１（ｗ：ｗ）、又は、いくつかの他の実施形態では、約（６～２１）：１（ｗ：ｗ）、約（６．７～１３）：１（ｗ：ｗ）、約（７～１３）：１（ｗ：ｗ）、約（１１～１２．７）：１（ｗ：ｗ）であり；及び／或いは、
Ｓｐａｎ ２０：ＳＮ－３８が、いくつかの実施形態では、約（５～１５）：１００（ｗ：ｗ）、例えば約（６～１２）：１００（ｗ：ｗ）、約（７～１０）：１００（ｗ：ｗ）、若しくは約７．５：１００（ｗ：ｗ）、又は、いくつかの他の実施形態では、約（５～１０）：１００（ｗ：ｗ）、約（５～９）：１００（ｗ：ｗ）、約（６～８．６）：１００（ｗ：ｗ）、約（６～８）：１００（ｗ：ｗ）、若しくは約（６．５～７）：１００（ｗ：ｗ）であることを特徴とする、組成物を提供する。
いくつかのこれらの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、コレステロール、及びアルブミンの総量に対して、ＳＮ－３８の含有量は約３ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、例えば約３．５ｗ／ｗ％～約９．５ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％、約５．５ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％、約６．５ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％、約７．５ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％、約８．５ｗ／ｗ％、又は約９ｗ／ｗ％である。いくつかの他の実施形態では、ＳＮ－３８の含有量は約４ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％～約９．５ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％～約９ｗ／ｗ％、又は約７．５ｗ／ｗ％～約８ｗ／ｗ％である。
いくつかのこれらの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、コレステロール、及びアルブミンの総量に対して、コレステロールの含有量は約４ｗ／ｗ％～約１８ｗ／ｗ％、例えば約４．５ｗ／ｗ％～約１７．５ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％、約５．５ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％、約６．５ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％、約７．５ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％、８．５ｗ／ｗ％、約９ｗ／ｗ％、約９．５ｗ／ｗ％、約１０ｗ／ｗ％、約１０．５ｗ／ｗ％、約１１ｗ／ｗ％、約１１．５ｗ／ｗ％、約１２ｗ／ｗ％、約１２．５ｗ／ｗ％、約１３ｗ／ｗ％、約１３．５ｗ／ｗ％、約１４ｗ／ｗ％、約１４．５ｗ／ｗ％、約１５ｗ／ｗ％、約１５．５ｗ／ｗ％、約１６ｗ／ｗ％、約１６．５ｗ／ｗ％、又は約１７ｗ／ｗ％である。いくつかの他の実施形態では、コレステロールの含有量は約４ｗ／ｗ％～約１２．５ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、又は約７．５ｗ／ｗ％～約８ｗ／ｗ％である。
いくつかのこれらの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、コレステロール、及びアルブミンの総量に対して、アルブミンの含有量は約７８ｗ／ｗ％～約９２ｗ／ｗ％、例えば約７９ｗ／ｗ％、約８０ｗ／ｗ％、約８１ｗ／ｗ％、約８２ｗ／ｗ％、約８３ｗ／ｗ％、約８４ｗ／ｗ％、約８５ｗ／ｗ％、約８６ｗ／ｗ％、約８７ｗ／ｗ％、約８８ｗ／ｗ％、約８９ｗ／ｗ％、約９０ｗ／ｗ％、又は約９１ｗ／ｗ％である。いくつかの他の実施形態では、アルブミンの含有量は約７８ｗ／ｗ％～約９３ｗ／ｗ％、約７９ｗ／ｗ％～約９１．５ｗ／ｗ％、約８０ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％、約８２ｗ／ｗ％～約８９ｗ／ｗ％、約８４ｗ／ｗ％～約８８ｗ／ｗ％、又は約８４．５ｗ／ｗ％～約８７．５ｗ／ｗ％である。
いくつかのさらなる実施形態では、本発明は、
コレステロール：ＳＮ－３８が約（１～２．５）：１（ｗ：ｗ）、例えば約１．２５：１（ｗ：ｗ）若しくは約１：１（ｗ：ｗ）であり；及び／又は、
アルブミン：ＳＮ－３８が約（８～２５）：１（ｗ：ｗ）、例えば約（１０～２０）：１（ｗ：ｗ）、約（１２～１８）：１（ｗ：ｗ）、約（１２．５～１７）：１（ｗ：ｗ）、約（１５～１６）：１（ｗ：ｗ）、約１０：１（ｗ：ｗ）、若しくは約１６．７：１（ｗ：ｗ）であり；及び／又は、
アルブミン：コレステロールが約（５～１０）：１（ｗ：ｗ）、例えば約（６～９）：１（ｗ：ｗ）、約（７～８）：１（ｗ：ｗ）、約１０：１（ｗ：ｗ）、若しくは約６．７：１（ｗ：ｗ）であり；及び／又は、
Ｓｐａｎ ２０：ＳＮ－３８が約（５～４０）：１００（ｗ：ｗ）、例えば約（６～３０）：１００（ｗ：ｗ）、約（７～２５）：１００（ｗ：ｗ）、約（８～２０）：１００（ｗ：ｗ）、約（９～１５）：１００（ｗ：ｗ）、若しくは約（１０～１２）：１００（ｗ：ｗ）である、上記組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、コレステロール、及びアルブミンの総量に対して、ＳＮ－３８の含有量は約３ｗ／ｗ％～約９ｗ／ｗ％、例えば約３．５ｗ／ｗ％～約８．５ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％、約５．５ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％、約６．５ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％、約７．５ｗ／ｗ％、又は約８ｗ／ｗ％である。
いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、コレステロール、及びアルブミンの総量に対して、コレステロールの含有量は約８ｗ／ｗ％～約１８ｗ／ｗ％、例えば約８．５ｗ／ｗ％～約１７．５ｗ／ｗ％、約９ｗ／ｗ％、約９．５ｗ／ｗ％、約１０ｗ／ｗ％、約１０．５ｗ／ｗ％、約１１ｗ／ｗ％、約１１．５ｗ／ｗ％、約１２ｗ／ｗ％、約１２．５ｗ／ｗ％、約１３ｗ／ｗ％、約１３．５ｗ／ｗ％、約１４ｗ／ｗ％、約１４．５ｗ／ｗ％、約１５ｗ／ｗ％、約１５．５ｗ／ｗ％、約１６ｗ／ｗ％、約１６．５ｗ／ｗ％、又は約１７ｗ／ｗ％である。
いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮ－３８、脂質、アルブミン、及びＳｐａｎ ２０の総量に対して、Ｓｐａｎ ２０の含有量は約０．２ｗ／ｗ％～約０．６ｗ／ｗ％、例えば約０．２２ｗ／ｗ％～約０．５８ｗ／ｗ％、約０．２４ｗ／ｗ％～約０．５６ｗ／ｗ％、約０．２６ｗ／ｗ％～約０．５４ｗ／ｗ％、約０．２８ｗ／ｗ％～約０．５２ｗ／ｗ％、約０．３ｗ／ｗ％～約０．５ｗ／ｗ％、約０．３２ｗ／ｗ％～約０．４８ｗ／ｗ％、約０．３４ｗ／ｗ％～約０．４６ｗ／ｗ％、約０．３６ｗ／ｗ％～約０．４４ｗ／ｗ％、約０．３８ｗ／ｗ％～約０．４２ｗ／ｗ％、又は約０．４ｗ／ｗ％である。
いくつかの他のさらなる実施形態では、本発明は、
コレステロール：ＳＮ－３８が約（０．８～１．８）：１（ｗ：ｗ）、約（０．９～１．７）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１～１．４）：１であり；並びに／又は、
アルブミン：ＳＮ－３８が約（９～２１）：１（ｗ：ｗ）、約（９～２０）：１（ｗ：ｗ）、約（１１～１８）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１１．１～１７．３）：１（ｗ：ｗ）であり；並びに／又は、
アルブミン：コレステロールが約（６～２１）：１（ｗ：ｗ）、約（６．７～１３）：１（ｗ：ｗ）、約（７～１３）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１１～１２．７）：１（ｗ：ｗ）であり；並びに／又は、
Ｓｐａｎ ２０：ＳＮ－３８が約（５～１０）：１００（ｗ：ｗ）、約（５～９）：１００（ｗ：ｗ）、約（６～８．６）：１００（ｗ：ｗ）、約（６～８）：１００（ｗ：ｗ）、若しくは約（６．５～７）：１００（ｗ：ｗ）であり；並びに／又は、
組成物中のＳＮ－３８、コレステロール、及びアルブミンの総量に対して、
ＳＮ－３８の含有量が約４ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％～約９．５ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％～約９ｗ／ｗ％、若しくは約７．５ｗ／ｗ％～約８ｗ／ｗ％であり；並びに／又は、
コレステロールの含有量が約４ｗ／ｗ％～約１２．５ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、若しくは約７．５ｗ／ｗ％～約８ｗ／ｗ％であり；並びに／又は、
アルブミンの含有量が約７８ｗ／ｗ％～約９３ｗ／ｗ％、約７９ｗ／ｗ％～約９１．５ｗ／ｗ％、約８０ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％、約８２ｗ／ｗ％～約８９ｗ／ｗ％、約８４ｗ／ｗ％～約８８ｗ／ｗ％、若しくは約８４．５ｗ／ｗ％～約８７．５ｗ／ｗ％であり；並びに／又は、
Ｓｐａｎ ２０の含有量が約０．２ｗ／ｗ％～約０．８ｗ／ｗ％、約０．２４ｗ／ｗ％～約０．７ｗ／ｗ％、約０．２６ｗ／ｗ％～約０．７ｗ／ｗ％、約０．３ｗ／ｗ％～約０．６５ｗ／ｗ％、約０．３６ｗ／ｗ％～約０．６ｗ／ｗ％、約０．４ｗ／ｗ％～約０．５８ｗ／ｗ％、約０．４４ｗ／ｗ％～約０．５６ｗ／ｗ％、約０．４８ｗ／ｗ％～約０．５４ｗ／ｗ％、若しくは約０．５ｗ／ｗ％～約０．５２ｗ／ｗ％である、上記組成物を提供する。
第２のサブセットに係る組成物は、スケールアップされたプロセス、例えばパイロット規模の調製を含む、比較的大規模（例えば百桁以上のミリグラムのＳＮ－３８原料）の調製における利点を示し、例えば、調製中の高圧均質化の回数が減少し、組成物中のナノ粒子の粒径が実質的に減少し、濾過流束が増加し、生理的条件下での崩壊後に粒径が制御可能であり、原料ロス及びコストが減少し、同時に、ナノ粒子の粒径を薬物調製に好適な粒径に近づくように制御できるようにアルブミン含有量が適切である。
第１のサブセット及び第２のサブセットに係るいくつかの実施形態では、ナノ粒子に存在するＳＮ－３８は、組成物中のＳＮ－３８、コレステロール、及びアルブミンの総量の少なくとも約６ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％、例えば約７ｗ／ｗ％～約１１ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、約８．３％、又は約９ｗ／ｗ％を占める。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子に存在するＳＮ－３８は、組成物中のＳＮ－３８の総量の約９５ｗ／ｗ％～約９９ｗ／ｗ％、例えば約９６ｗ／ｗ％～約９９ｗ／ｗ％、約９７ｗ／ｗ％～約９９ｗ／ｗ％、約９８ｗ／ｗ％～約９９ｗ／ｗ％、又は約９９ｗ／ｗ％以上を占める。
上記のいくつかの実施形態では、組成物は液体形態、半固体形態、又は固体形態である。
いくつかの実施形態では、組成物は固体形態、好ましくは粉末形態であり、より好ましくは凍結乾燥粉末である。
いくつかのこれらの実施形態では、ＳＮ－３８は、組成物において、好ましくは電子顕微鏡観察及びＸ線回折（Ｃｕ－Ｋα）分析により測定される非晶形及び／又はナノ結晶形で存在する。
いくつかの実施形態では、組成物は追加の安定剤を含まない。いくつかの実施形態では、組成物は追加の安定剤をさらに含み、追加の安定剤は、組成物が再構成されて水性組成物（溶液及び乳濁液を含む）を形成するときに、追加の安定剤の含有量が、少なくとも約２ｗ／ｖ％、例えば少なくとも約３ｗ／ｖ％、例えば少なくとも約５ｗ／ｖ％、約５ｗ／ｖ％～約３０ｗ／ｖ％、約１０ｗ／ｖ％～約２５ｗ／ｖ％、又は約１５ｗ／ｖ％～約２０ｗ／ｖ％となる量で存在する。
いくつかのこれらの実施形態では、組成物は、含有量が組成物の総量に対して約７０ｗ／ｗ％～約９６ｗ／ｗ％、例えば約７０ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％、約７２ｗ／ｗ％～約８９ｗ／ｗ％、約７４ｗ／ｗ％～約８８ｗ／ｗ％、約７６ｗ／ｗ％～約８７ｗ／ｗ％、約８０ｗ／ｗ％～約８６ｗ／ｗ％、約８１ｗ／ｗ％～約８６ｗ／ｗ％、約８２ｗ／ｗ％～約８５ｗ／ｗ％、又は約８３ｗ／ｗ％～約８４ｗ／ｗ％である追加の安定剤をさらに含む。いくつかの他の実施形態では、組成物は、含有量が組成物の総量に対して約８０ｗ／ｗ％～約９６ｗ／ｗ％又は約８４ｗ／ｗ％～約９５ｗ／ｗ％である追加の安定剤をさらに含む。
追加の安定剤はマンニトール、ラクトース、マルトース、トレハロース、デキストラン、グルコース、及びスクロース、並びにそれらの任意の組成物、好ましくはスクロースから選択されうる。
いくつかの他の実施形態では、組成物は、溶液及び乳濁液を含む、液体形態の水性組成物である。
いくつかのこれらの実施形態では、液体形態の組成物は、ナノ結晶及び／又はベシクルの形態で存在するＳＮ－３８を含む。
いくつかのこれらの実施形態では、組成物は溶液の形態であり；いくつかの実施形態では、組成物は乳濁液の形態である。
いくつかのこれらの実施形態では、組成物の総量に対して、ＳＮ－３８の含有量は約５００．０μｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬ、例えば約６００μｇ／ｍＬ～約８００μｇ／ｍＬである。
いくつかのこれらの実施形態では、組成物の総量に対して、アルブミンの含有量は約５．０ｍｇ／ｍＬ～約１０．０ｍｇ／ｍＬ、例えば約６．０ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、又は約７．０ｍｇ／ｍＬ～約８．０ｍｇ／ｍＬである。
いくつかの実施形態では、組成物中のナノ粒子は約９０～１６０ｎｍ、例えば約９５～１５０ｎｍ、約１００～１４０ｎｍ、約１０５～１３０ｎｍ、約１１０～１２５ｎｍ、約１１０ｎｍ、約１１５ｎｍ、約１２０ｎｍ、約１２５ｎｍ、約１３０ｎｍ、１３５ｎｍ、約１４０ｎｍ、又は約１４５ｎｍの平均粒径を有する。
いくつかの実施形態では、ナノ粒子は約０．３０以下、例えば約０．２以下、約０．１０以下、又は約０．０１以下の粒径分布指数（ＰＤＩ）を有する。
いくつかの実施形態では、組成物は約－３５ｍＶ～約－２０ｍＶ、例えば約－３１ｍＶのゼータ電位を有する。
いくつかの実施形態では、希釈組成物において約４μｇ／ｍＬ以下、例えば約２μｇ／ｍＬ以下、約１μｇ／ｍＬ以下、約０．４μｇ／ｍＬ以下、約０．１μｇ／ｍＬ以下、約０．０４μｇ／ｍＬ以下、約０．０２μｇ／ｍＬ以下、又は約０．０１μｇ／ｍＬ以下のＳＮ－３８の含有量を生じさせるように組成物を（例えばｐＨ約７．４の１ｘＰＢＳを使用して）希釈したとき、ナノ粒子は崩壊しない。
いくつかのこれらの実施形態では、組成物は追加の安定剤を含まない。いくつかの実施形態では、組成物は追加の安定剤をさらに含み、組成物の総量に対して、追加の安定剤の含有量は少なくとも約２ｗ／ｖ％、例えば少なくとも約３ｗ／ｖ％、少なくとも約５ｗ／ｖ％、約５ｗ／ｖ％～約３０ｗ／ｖ％、約１０ｗ／ｖ％～約２５ｗ／ｖ％、又は約１５ｗ／ｖ％～約２０ｗ／ｖ％である。
追加の安定剤はマンニトール、ラクトース、マルトース、トレハロース、デキストラン、グルコース、及びスクロース、並びにそれらの任意の組成物、好ましくはスクロースから選択されうる。
開環ＳＮ－３８はＳＮ－３８の不活性形態である。本発明者らは、驚くべきことに、本出願の組成物に開環ＳＮ－３８がごく少量しか存在しないことを発見した。いくつかの実施形態では、組成物中の開環ＳＮ－３８は、ＳＮ－３８の総量の約２ｗ／ｗ％以下、好ましくは約１．８ｗ／ｗ％以下を占める。
担体として作用するアルブミンは、二量体、三量体、多量体などを含む多量体を形成することがある。アルブミン多量体の存在により、薬物、特に非経口投与される薬物が免疫原性を生じさせる危険性が高まる。したがって、含まれるアルブミン多量体をできるだけ少なくすることが有利である。本発明者らは、驚くべきことに、アルブミン多量体が本出願の組成物に存在しないか又は実質的に存在しないことを発見した。好ましくは、組成物中の単量体形態のアルブミンはアルブミンの総量の少なくとも約９５ｗ／ｗ、好ましくは少なくとも約９６％、より好ましくは少なくとも約９８％、より好ましくは少なくとも約９９％、少なくとも約９９．２％、少なくとも約９９．４％、又は少なくとも約９９．５％を占める。本出願の組成物は、免疫原性が低く、したがって安全性が高いという利点を示すと予想されうる。
本出願において使用可能なアルブミンは、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、組換えヒトアルブミン（ｒＨＡ）、ウシ血清アルブミン、及びブタ血清アルブミンから選択される。例えば、アルブミンは配列番号１に示されるアミノ酸配列を含む。好ましくは、アルブミンは、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、組換えヒトアルブミン（ｒＨＡ）から選択される。
第２の態様では、本出願は、
（１）ＳＮ－３８、脂質、及びＳｐａｎ ２０を有機溶媒に溶解させて、有機相を形成し；アルブミンの水溶液を水相として調製するステップ；
（２）有機相と水相とを混合して乳濁液を形成するステップであり、乳濁液は、ナノ粒子を含み、ナノ粒子中、アルブミンが、ＳＮ－３８の少なくとも一部分及び任意選択で脂質の少なくとも一部分を封入する、ステップ；並びに
（３）乳濁液中の有機溶媒を除去して、ナノ粒子を含む製品を得るステップ
を含むことを特徴とする、上記第１の態様に係る組成物を調製するための方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本方法は、
（１）ＳＮ－３８、脂質、及びＳｐａｎ ２０を、ＤＭＳＯ及びＣ１～３アルコールから選択される第１の有機溶媒と、ＣＨＣｌ３及びＣＨ２Ｃｌ２とＣＨＣｌ３との混合物から選択される第２の有機溶媒とを含む、混合有機溶媒を使用して溶解させて、有機相を形成し；アルブミンの水溶液を水相として調製するステップ；
（２）有機相と水相とを混合して乳濁液を調製するステップであり、乳濁液は、ナノ粒子を含み、ナノ粒子中、アルブミンが、ＳＮ－３８の少なくとも一部分及び任意選択で脂質の少なくとも一部分を封入する、ステップ；
（３）有機溶媒を除去するステップ；並びに
（４）任意選択で、ステップ（３）において得られた製品を滅菌するステップを含む。
いくつかの好ましい実施形態では、ステップ（１）における混合有機溶媒中で、第２の有機溶媒対ＤＭＳＯ又はＣ１～３アルコールの体積比は約１：２０（ｖ／ｖ）～約２０：１（ｖ／ｖ）、例えば約１：５～約５：１（ｖ／ｖ）、約１：２～約４：１（ｖ／ｖ）、約１：１～約４：１（ｖ／ｖ）、約１．５：１（ｖ／ｖ）～約３：１（ｖ／ｖ）、又は約２：１（ｖ／ｖ）～７：３（ｖ／ｖ）である。
いくつかの好ましい実施形態では、ステップ（２）において、有機相：水相は約１：２（ｖ／ｖ）～約１：５０（ｖ／ｖ）、例えば約１：５（ｖ／ｖ）～約１：２０（ｖ／ｖ）、約１：７（ｖ／ｖ）～約１：１５（ｖ／ｖ）、１：１０（ｖ／ｖ）～約１：１２（ｖ／ｖ）、例えば約１：５（ｖ／ｖ）～約１：１２（ｖ／ｖ）、約１：５（ｖ／ｖ）～約１：１２（ｖ／ｖ）、約１：６（ｖ／ｖ）、約１：７（ｖ／ｖ）、又は約１：１０（ｖ／ｖ）である。
いくつかの好ましい実施形態では、ステップ（２）は
（２－１）剪断下で水相に有機相を分散させることで粗乳濁液を得るステップ；及び
（２－２）高圧下で粗乳濁液を均質化することで、ナノ粒子を含む微細乳濁液を得るステップ
を含む。
Ｃ１～３アルコールとしてはメタノール、エタノール、及びイソプロパノール、並びにそれらの任意の組合せが挙げられ、例えばエタノール（ＥｔＯＨ）である。
いくつかの実施形態では、混合有機溶媒は第２の有機溶媒及びＥｔＯＨを約７：３（ｖ／ｖ）で含む。いくつかの実施形態では、混合有機溶媒は第２の有機溶媒及びＤＭＳＯを約１：１（ｖ／ｖ）で含む。
いくつかのさらなる実施形態では、本発明は、
（１）ＳＮ－３８、脂質、及びＳｐａｎ ２０を、１：１（ｖ／ｖ）の第２の有機溶媒／ＤＭＳＯの混合有機溶媒、又は７：３（ｖ／ｖ）の第２の有機溶媒／ＥｔＯＨの混合有機溶媒を使用して溶解させて、有機相を形成し；アルブミンの水溶液を水相として調製するステップ；
（２）有機相と水相とを約１：１０（ｖ／ｖ）～約１：１５（ｖ／ｖ）、例えば約１：１２（ｖ／ｖ）の比で混合して乳濁液を調製するステップであり、乳濁液は、ナノ粒子を含み、ナノ粒子中、アルブミンが、ＳＮ－３８の少なくとも一部分及び任意選択で脂質の少なくとも一部分を封入する、ステップ；
（３）有機溶媒を除去するステップ；並びに
（４）任意選択で、ステップ（３）において得られた製品を滅菌するステップを含む、上記方法を提供する。
いくつかの実施形態では、第２の有機溶媒はＣＨＣｌ３である。いくつかの他の実施形態では、第２の有機溶媒はＣＨ２Ｃｌ２とＣＨＣｌ３との混合物であり、好ましくは、混合物中のＣＨ２Ｃｌ２対ＣＨＣｌ３の体積比は約２：５～１：１、好ましくは約２：５である。ＣＨ２Ｃｌ２とＣＨＣｌ３との混合物を第２の有機溶媒として使用することには、ＣＨＣｌ３単独の場合に比べて、最終製品中の残留ＣＨＣｌ３レベルが減少し、したがって、臨床投与時の残留溶媒の制限が減少するという利点がある。
いくつかの実施形態では、水相は追加の安定剤を含まない。
いくつかの他の実施形態では、水相は追加の安定剤を既に含んでいる。いくつかの他の実施形態では、本方法は、ステップ（２）において追加の安定剤を加えることをさらに含む。例えば、追加の安定剤は、ステップ（３）又は（４）において得られる製品中の追加の安定剤の含有量が少なくとも約２ｗ／ｖ％、例えば少なくとも約３ｗ／ｖ％、少なくとも約５ｗ／ｖ％、約５ｗ／ｖ％～約３０ｗ／ｖ％、約１０ｗ／ｖ％～約２５ｗ／ｖ％、又は約１５ｗ／ｖ％～約２０ｗ／ｖ％となる量で存在する。好ましくは、追加の安定剤は、アルブミン（例えばヒト血清アルブミン、組換えヒトアルブミン、ウシ血清アルブミン、及び脱脂粉乳）、単糖類、二糖類、多糖類、マンニトール、並びにそれらの任意の組合せから選択されうるし、好ましくはマンニトール、ラクトース、マルトース、トレハロース、デキストラン、グルコース、及びスクロース、並びにそれらの任意の組成物から選択されうるし、好ましくはスクロースである。
いくつかの実施形態では、ステップ（２）において有機相と水相とを混合する前に、ステップ（１）における混合有機溶媒が水相に加えられる。例えば、加えられる混合溶媒の体積は有機相の体積以下である。例えば、加えられる混合溶媒対有機相の体積比は約１：１（ｖ／ｖ）～約１：５（ｖ／ｖ）、例えば約１：２（ｖ／ｖ）～約１：４（ｖ／ｖ）、又は約１：３（ｖ／ｖ）である。
いくつかの実施形態では、ステップ（１）における有機相中で、ＳＮ－３８の濃度は約５～１７ｍｇ／ｍＬ、例えば約５．２５～１２ｍｇ／ｍＬ又は約７～１２ｍｇ／ｍＬ、例えば約１０ｍｇ／ｍＬである。
いくつかの他の実施形態では、ステップ（１）における有機相中で、ＳＮ－３８の濃度は４～１０ｍｇ／ｍＬ、例えば約６～８ｍｇ／ｍＬである。
いくつかの実施形態では、ステップ（１）における有機相中で、脂質の濃度は約３～５０ｍｇ／ｍＬ、例えば約５～４５ｍｇ／ｍＬ又は約７．５～３０ｍｇ／ｍＬ、約１０～２５ｍｇ／ｍＬ又は約１５～２０ｍｇ／ｍＬである。
いくつかの他の実施形態では、ステップ（１）における有機相中で、脂質の濃度は約１０～２０ｍｇ／ｍＬ、例えば約１５ｍｇ／ｍＬである。
いくつかの実施形態では、ステップ（１）における有機相中で、Ｓｐａｎ ２０の濃度は約０．３～６ｍｇ／ｍＬ、例えば約０．３～２ｍｇ／ｍＬ又は約０．６～１ｍｇ／ｍＬである。
いくつかの実施形態では、水相中で、アルブミンの濃度は約５～１５ｍｇ／ｍＬ、例えば約６～１２ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約６～１０ｍｇ／ｍＬである。
いくつかの他の実施形態では、水相中で、アルブミンの濃度は約８～３０ｍｇ／ｍＬ、例えば約１２～２０ｍｇ／ｍＬ又は約１６～１８ｍｇ／ｍＬである。
いくつかの実施形態では、本方法は、（４）ステップ（３）において得られた製品を滅菌するステップを含む。滅菌方法には特に制限はない。好ましい実施形態では、ステップ（３）において得られた製品は、約０．２μｍのフィルター膜を通じて濾過することで滅菌される。
いくつかの実施形態では、本方法は、
（５）ステップ（３）又は（４）において得られた製品を好ましくは噴霧乾燥又は凍結乾燥により乾燥させることで、固体形態の組成物、好ましくは粉末、より好ましくは凍結乾燥粉末を得るステップをさらに含む。
好ましくは、ＳＮ－３８は、組成物において、電子顕微鏡観察又はＸ線回折（Ｃｕ－Ｋα）分析により測定される非晶形及び／又はナノ結晶形で存在する。
いくつかのさらなる実施形態では、ステップ（５）は、乾燥前に、ステップ（３）又は（４）において得られた製品に、追加の安定剤を加えることをさらに含み、追加の安定剤は、ステップ（５）において得られた固体形態が再構成されて水性組成物（溶液及び乳濁液を含む）を形成するときに、追加の安定剤の含有量が、少なくとも約２ｗ／ｖ％、例えば少なくとも約３ｗ／ｖ％、少なくとも約５ｗ／ｖ％、約５ｗ／ｖ％～約３０ｗ／ｖ％、約１０ｗ／ｖ％～約２５ｗ／ｖ％、又は約１５ｗ／ｖ％～約２０ｗ／ｖ％となる量で存在する。
追加の安定剤は、アルブミン（例えばヒト血清アルブミン、組換えヒトアルブミン、ウシ血清アルブミン、及び脱脂粉乳）、単糖類、二糖類、多糖類、マンニトール、並びにそれらの任意の組合せから選択されうるし、好ましくはマンニトール、ラクトース、マルトース、トレハロース、デキストラン、グルコース、及びスクロース、並びにそれらの任意の組成物から選択されうるし、好ましくはスクロースである。
第３の態様では、本出願は、ＳＮ－３８、脂質、アルブミン、及びＳｐａｎ ２０を含む組成物であって、
（１）ＳＮ－３８、脂質、及びＳｐａｎ ２０を有機溶媒に溶解させて、有機相を形成し；アルブミンの水溶液を水相として調製するステップ；
（２）有機相と水相とを混合して乳濁液を形成するステップであり、乳濁液は、ナノ粒子を含み、ナノ粒子中、アルブミンが、ＳＮ－３８の少なくとも一部分及び任意選択で脂質の少なくとも一部分を封入する、ステップ；並びに
（３）乳濁液中の有機溶媒を除去して、ナノ粒子を含む製品を得るステップ
を含むことを特徴とする、組成物を調製するための方法を提供する。
本方法の実施形態は、第２の態様に係る方法に関して先に記載の通りである。
第２及び第３の態様に係る方法では、アルブミンの一部分は、ＳＮ－３８の一部分を封入してナノ粒子を形成してもよく、脂質の一部分を封入してナノ粒子を形成してもよい。したがって、いくつかの実施形態では、以下の第１の態様及び第４の態様に係る組成物は、ＳＮ－３８の一部分を封入するアルブミンの一部分により形成されるナノ粒子、及び／又は脂質の一部分を封入するアルブミンの一部分により形成されるナノ粒子を含みうる。
第４の態様では、本出願は、上記第３の態様に係る方法により調製可能な組成物を提供する。
第５の態様では、本出願はさらに、組成物がＳＮ－３８、脂質、及びアルブミンを含み、アルブミンがＳＮ－３８の少なくとも一部分及び任意選択で脂質の少なくとも一部分を封入してナノ粒子を形成し、
方法が、組成物を調製する過程でＳｐａｎ ２０が加えられることを特徴とする、特性の向上を伴う組成物を調製するための方法を提供する。
いくつかの実施形態では、組成物は追加の安定剤を含まない。
いくつかの実施形態では、特性の向上は安定性の向上を含む。
いくつかの実施形態では、組成物が液体形態である場合、安定性の向上は、アルブミン多量体の形成若しくは含有量の減少、並びに／又は組成物の調製、貯蔵、及び／若しくは使用中のナノ粒子の粒径の減少を含む。好ましくは、アルブミン多量体は組成物に存在しないか若しくは実質的に存在せず、又は、アルブミン多量体はアルブミンの総量の多くとも５ｗ／ｗ％、例えば多くとも約４％、多くとも約２％、多くとも約１．５％、多くとも約１．２％、多くとも約１．１％、多くとも約１％、若しくは多くとも約０．８％しか占めない。
いくつかの実施形態では、組成物は上記第１の態様に記載の通りである。
いくつかの実施形態では、本方法は、
（１）ＳＮ－３８、脂質、及びＳｐａｎ ２０を有機溶媒に溶解させて、有機相を形成し；アルブミンの水溶液を水相として調製するステップ；
（２）有機相と水相とを混合して乳濁液を形成するステップであり、乳濁液は、ナノ粒子を含み、ナノ粒子中、アルブミンが、ＳＮ－３８の少なくとも一部分及び任意選択で脂質の少なくとも一部分を封入する、ステップ；並びに
（３）乳濁液中の有機溶媒を除去して、ナノ粒子を含む製品を得るステップ
を含む。
さらに、本方法の実施形態は、第２の態様に係る方法に関して先に記載の通りである。
第６の態様では、本出願は、上記組成物と、任意選択で薬学的に許容できる担体とを含む、医薬組成物を提供する。
第７の態様では、本出願は、乾燥している上記組成物と、任意選択で薬学的に許容できる担体とを含む、医薬組成物を提供する。乾燥は、好ましくは凍結乾燥又は噴霧乾燥、より好ましくは凍結乾燥である。好ましくは、医薬組成物は固体形態、好ましくは凍結乾燥粉末である。好ましくは、ＳＮ－３８は、組成物において、非晶形及び／又はナノ結晶形で存在する。
本出願の組成物又は医薬組成物の投与経路に特に制限はない。考慮されうる投与経路としては経口投与、鼻腔内投与、局所投与、及び非経口投与が挙げられるがそれに限定されない。好ましくは、医薬組成物は、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、皮内投与、及び筋肉内投与、より好ましくは静脈内注射（例えばボーラス又は注入）による投与を含むがそれに限定されない、非経口投与に使用される。
薬学的に許容できる担体の選択は、薬物又は医薬組成物の剤形に依存するものであり、第一に剤形の投与経路（例えば経口投与、鼻腔内投与、皮内投与、皮下投与、局所投与、筋肉内投与、又は静脈内投与用の剤形）に依存し、第二に剤形の配合に依存する。例えば、薬学的に許容できる担体としては水（例えば注射用水）、緩衝液、等張食塩水（例えばリン酸緩衝液（ＰＢＳ））、グルコース、マンニトール、デキストロース、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、炭酸マグネシウム、０．３％グリセリン、ヒアルロン酸、アスコルビン酸、乳酸、エタノール、ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコール４０００）又はポリプロピレングリコール、トリグリセリドなどを挙げることができる。
第８の態様では、本出願は、ＳＮ－３８感受性腫瘍を対象において治療するための医薬の製造における、上記の組成物又は医薬組成物の使用を提供する。
第９の態様では、本出願は、ＳＮ－３８感受性腫瘍を対象において治療することにおける使用のための、上記の組成物又は医薬組成物を提供する。
第１０の態様では、本出願は、治療有効量の上記の組成物又は医薬組成物を対象に投与するステップを含む、ＳＮ－３８感受性腫瘍を対象において治療するための方法を提供する。
いくつかの実施形態では、対象は、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、雌ウシ、ヤギ、及びウマを含むがそれに限定されない、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、個体はヒトである。
「ＳＮ－３８感受性腫瘍」とは、ＳＮ－３８の投与に応答性がある腫瘍を意味し、応答としては、腫瘍細胞の減少、腫瘍径の減少、腫瘍転移の消失、腫瘍成長の阻害などが挙げられる。好ましくは、ＳＮ－３８感受性腫瘍は結腸直腸がん、小細胞肺がん、リンパがん、乳がん（好ましくはトリプルネガティブ乳がん）、食道がん、胃がん、肝がん、腎がん、膵がん、子宮がん、及び卵巣がんから選択される。
実験研究は、抗腫瘍薬がアルブミンに結合した後に、薬物の抗腫瘍効果が著しく向上しうることを示した。例えば、ナノアルブミン結合パクリタキセルは、腫瘍組織選択性及び独自の輸送機構を有しており、腫瘍内パクリタキセル薬濃度が溶液中のパクリタキセルに比べて３３％増加している（Ｄｅｓａｉ Ｎ，Ｔｒｉｅｕ Ｖ，Ｙａｏ Ｚ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ，ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ，ａｎｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｏｆ ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ－ｆｒｅｅ，ａｌｂｕｍｉｎ－ｂｏｕｎｄ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ，ＡＢＩ－００７，ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ－ｂａｓｅｄ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ，［Ｊ］．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００６，１２（４）：１３１７－１３２４）。上記の結果は、薬物がアルブミンに結合した後に、腫瘍組織中のｇｐ６０受容体がアルブミンに結合することで実現される能動性の腫瘍標的化効果、及び薬物－アルブミン結合体ナノ粒子のＥＰＲ効果により実現される受動性の腫瘍標的化効果によって生じる。したがって、腫瘍中の薬物分布が大きく増加し、治療効果が向上し、毒性作用及び副作用が減少する。本出願の組成物又は医薬組成物は有利な抗腫瘍有効性を示すと予想されうる。本発明者らは、予備実験によって、本出願の組成物が、市販のイリノテカン塩酸塩注射液の抗腫瘍活性に比べて優れた抗腫瘍活性を示すことを発見した。
第１１の態様では、本出願は、上記の組成物又は医薬組成物を含む、キットを提供する。必要であれば、キットは、説明書と、包装と、組成物又は医薬組成物を収容するための容器とをさらに含んでもよい。
上記第１～第１１の態様においてＳＮ－３８を有効成分として本発明の実施形態を説明してきたが、これらは本発明の概念の一態様でしかない。本発明の概念は、他のカンプトテシン薬を有効成分とする技術的解決策をさらに想定している。ＳＮ－３８の代わりに他のカンプトテシン薬が使用される場合に、上記実施形態がなお適用可能であることが予想される。言い換えれば、本出願は、文脈上齟齬がない限り、ＳＮ－３８の代わりに他のカンプトテシン薬が使用されることを除けば、上記第１～第１１の態様のいずれか１つに記載の通りである、あらゆる実施形態をさらに含む。他のカンプトテシン薬はイリノテカン（ＣＰＴ－１１）、１０－ヒドロキシカンプトテシン（ＨＣＰＴ）、トポテカン（ＴＰＴ）、ルビテカン（９－ＮＣ）、９－アミノカンプトテシン（９－ＡＣ）、ベロテカン（Ｃａｓ．Ｎｏ．：２５６４１１－３２－２）、Ｄｘｄ（Ｃａｓ．Ｎｏ．：１５９９４４０－３３－１）、ＤＸ－８９５１（エキサテカン）、ＣＫＤ６０２（ベロテカン）、ルルトテカン、ナミテカン（ｎａｍｉｔｅｃａｎ）（Ｃａｓ．Ｎｏ．：３７２１０５－２７－６）、ＳＴ１４８１（ギマテカン、Ｃａｓ．Ｎｏ．：２９２６１８－３２－７）、ＢＮＰ－１３５０（Ｃａｓ．Ｎｏ．２０３９２３－８９－１）、及びＢＮ８０９１５（ジフロモテカン）から選択されうる。当業者は、これらの実施形態によって、以下に記載の有益な効果も実現することができることを認識するであろう。
本出願の「発明の内容」に記載の本発明の実施形態は以下を含む：
実施形態１
ＳＮ－３８、脂質、アルブミン、及びＳｐａｎ ２０を含む組成物であって、組成物がナノ粒子を含み、ナノ粒子中、アルブミンが、ＳＮ－３８の少なくとも一部分及び任意選択で脂質の少なくとも一部分を封入し；
脂質：ＳＮ－３８が約（０．１～１０）：１（ｗ：ｗ）、約（０．５～６）：１（ｗ：ｗ）、約（０．５～５）：１（ｗ：ｗ）、約（０．５～３）：１（ｗ：ｗ）、約（１～４）：１（ｗ：ｗ）、約（１．２～４）：１（ｗ：ｗ）、約（１．４～２）：１（ｗ：ｗ）、約（１．５～２．５）：１（ｗ：ｗ）、又は約１：１であり；
アルブミン：ＳＮ－３８が約（１～１００）：１（ｗ：ｗ）、約（１～５０）：１（ｗ：ｗ）、約（３～２５）：１（ｗ：ｗ）、約（５～２５）：１（ｗ：ｗ）、約（５～２０）：１（ｗ：ｗ）、約（５～１８）：１（ｗ：ｗ）、約（６～１５）：１（ｗ：ｗ）、約（７～１５）：１（ｗ：ｗ）、約（６～１２）：１（ｗ：ｗ）、約（７～１２）：１（ｗ：ｗ）、約（９～１１）：１（ｗ：ｗ）、又は約１０：１（ｗ：ｗ）であり；
Ｓｐａｎ ２０：ＳＮ－３８が約（３～６０）：１００（ｗ：ｗ）、約（４～６０）：１００（ｗ：ｗ）、約（５～６０）：１００（ｗ：ｗ）、約（６～６０）：１００（ｗ：ｗ）、約（７～５５）：１００（ｗ：ｗ）、約（８～５０）：１００（ｗ：ｗ）、約（１０～４５）：１００（ｗ：ｗ）、約（１２～４０）：１００（ｗ：ｗ）、約（１４～３５）：１００（ｗ：ｗ）、約（１５～３０）：１００（ｗ：ｗ）、約（１６～２５）：１００（ｗ：ｗ）、又は約（１８～２０）：１００（ｗ：ｗ）であり；
脂質が、コレステロール、コレステロール誘導体、コレステロール類似体、及び脂肪酸エステル、並びにそれらのうちの２種以上の任意の組合せから選択されることを特徴とする、組成物。
実施形態２
アルブミン：脂質が約（１～１００）：１（ｗ：ｗ）、例えば約（２～２０）：１（ｗ：ｗ）、約（３～１５）：１（ｗ：ｗ）、約（５～１０）：１（ｗ：ｗ）、約７：１（ｗ：ｗ）、又は約１０：１（ｗ：ｗ）であることを特徴とする、実施形態１に記載の組成物。
実施形態３
組成物中のＳＮ－３８、脂質、及びアルブミンの総量に対して、
ＳＮ－３８の含有量が約１ｗ／ｗ％～約２５ｗ／ｗ％であり；及び／又は、
脂質の含有量が約１ｗ／ｗ％～約３５ｗ／ｗ％であり；及び／又は、
アルブミンの含有量が約５０ｗ／ｗ％～約９８ｗ／ｗ％であり；
或いは、
ＳＮ－３８の含有量が約３ｗ／ｗ％～約２０ｗ／ｗ％であり；及び／又は、
脂質の含有量が約２ｗ／ｗ％～約３０ｗ／ｗ％であり；及び／又は、
アルブミンの含有量が約５５ｗ／ｗ％～約９５ｗ／ｗ％であり；
或いは、
ＳＮ－３８の含有量が約３ｗ／ｗ％～約１５ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％、約６．５ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％、約７．５ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％、約８．５ｗ／ｗ％、約９ｗ／ｗ％、約１０ｗ／ｗ％、約１１ｗ／ｗ％、約１２ｗ／ｗ％、約１３ｗ／ｗ％、若しくは約１４ｗ／ｗ％であり；及び／又は、
脂質の含有量が約３ｗ／ｗ％～約３０ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％、約８．５ｗ／ｗ％、約９ｗ／ｗ％、約９．５ｗ／ｗ％、約１０ｗ／ｗ％、約１０．５ｗ／ｗ％、約１１ｗ／ｗ％、約１１．５ｗ／ｗ％、約１２ｗ／ｗ％、約１２．５ｗ／ｗ％、約１３ｗ／ｗ％、約１３．５ｗ／ｗ％、約１４ｗ／ｗ％、約１５ｗ／ｗ％、約１６ｗ／ｗ％、約１７ｗ／ｗ％、約１８ｗ／ｗ％、約１９ｗ／ｗ％、約２０ｗ／ｗ％、約２１ｗ／ｗ％、約２４ｗ／ｗ％、約２６ｗ／ｗ％、若しくは約２８ｗ／ｗ％であり；及び／又は、
アルブミンの含有量が約６０ｗ／ｗ％～約９４ｗ／ｗ％、約６４ｗ／ｗ％～約９３ｗ／ｗ％、約６６ｗ／ｗ％～約９２ｗ／ｗ％、約６８ｗ／ｗ％～約９１ｗ／ｗ％、約７０ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％、約７５ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％、約７６ｗ／ｗ％、約７７ｗ／ｗ％、約７８ｗ／ｗ％、約７９ｗ／ｗ％、約８０ｗ／ｗ％、約８１ｗ／ｗ％、約８２ｗ／ｗ％、約８３ｗ／ｗ％、約８４ｗ／ｗ％、約８５ｗ／ｗ％、約８６ｗ／ｗ％、約８７ｗ／ｗ％、約８８ｗ／ｗ％、若しくは約８９ｗ／ｗ％であることを特徴とする、実施形態１又は２に記載の組成物。
実施形態４
組成物中のＳＮ－３８、脂質、アルブミン、及びＳｐａｎ ２０の総量に対して、Ｓｐａｎ ２０の含有量が約０．０３ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％、約０．０６ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、０．０８ｗ／ｗ％～約９ｗ／ｗ％、約０．１ｗ／ｗ％～約８ｗ／ｗ％、約０．２ｗ／ｗ％～約７ｗ／ｗ％、約０．４ｗ／ｗ％～約６ｗ／ｗ％、約０．６ｗ／ｗ％～約５ｗ／ｗ％、約０．８ｗ／ｗ％～約４ｗ／ｗ％、若しくは約１ｗ／ｗ％～約２ｗ／ｗ％であることを特徴とする、実施形態１～３のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態５
脂質：ＳＮ－３８が約（１～１０）：１（ｗ：ｗ）、約（１～８）：１（ｗ：ｗ）、約（１～６）：１（ｗ：ｗ）、約（１～５）：１（ｗ：ｗ）、約（１～４．５）：１（ｗ：ｗ）、約（１～４）：１（ｗ：ｗ）、約（１．２～３．８）：１（ｗ：ｗ）、約（１．４～３．６）：１（ｗ：ｗ）、約（１．６～３．４）：１（ｗ：ｗ）、約（１．８～３．２）：１（ｗ：ｗ）、約（２～３）：１（ｗ：ｗ）、約（２．２～２．８）：１（ｗ：ｗ）、約（２．４～２．６）：１（ｗ：ｗ）、約１：１（ｗ：ｗ）、約２．５：１（ｗ：ｗ）、又は約（０．８～１．８）：１（ｗ：ｗ）、約（０．９～１．７）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１～１．４）：１であり；及び／或いは、
アルブミン：ＳＮ－３８が約（５～４０）：１（ｗ：ｗ）、約（５～４０未満）：１（ｗ：ｗ）、約（５～３５）：１（ｗ：ｗ）、約（５～３０）：１（ｗ：ｗ）、約（８～２５）：１（ｗ：ｗ）、約（１０～２２．５）：１（ｗ：ｗ）、約（１２．５～２０）：１（ｗ：ｗ）、約（１５～１７．５）：１（ｗ：ｗ）、約（１６～１８）：１（ｗ：ｗ）、約１０：１（ｗ：ｗ）、又は約（９～２１）：１（ｗ：ｗ）、約（９～２０）：１（ｗ：ｗ）、約（１１～１８）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１１．１～１７．３）：１（ｗ：ｗ）であり；及び／或いは、
Ｓｐａｎ ２０：ＳＮ－３８が約（５～６０）：１００（ｗ：ｗ）、約（６～６０）：１００（ｗ：ｗ）、約（７～５５）：１００（ｗ：ｗ）、約（８～５０）：１００（ｗ：ｗ）、約（１０～４５）：１００（ｗ：ｗ）、約（１２～４０）：１００（ｗ：ｗ）、約（１４～３５）：１００（ｗ：ｗ）、約（１５～３０）：１００（ｗ：ｗ）、約（１６～２５）：１００（ｗ：ｗ）、約（１８～２０）：１００（ｗ：ｗ）、又は約（５～１０）：１００（ｗ：ｗ）、約（５～９）：１００（ｗ：ｗ）、約（６～８．６）：１００（ｗ：ｗ）、約（６～８）：１００（ｗ：ｗ）、若しくは約（６．５～７）：１００（ｗ：ｗ）であり；及び／或いは、
アルブミン：脂質が約（１～４０）：１（ｗ：ｗ）、約（１～４０未満）：１（ｗ：ｗ）、約（２～３５）：１（ｗ：ｗ）、約（３～１５）：１（ｗ：ｗ）、約（５～１０）：１（ｗ：ｗ）、約（６～８）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約７：１（ｗ：ｗ）、又は約（６～２１）：１（ｗ：ｗ）、約（６．７～１３）：１（ｗ：ｗ）、約（７～１３）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１１～１２．７）：１（ｗ：ｗ）であることを特徴とする、実施形態１～４のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態６
組成物中のＳＮ－３８、脂質、及びアルブミンの総量に対して、
ＳＮ－３８の含有量が約２ｗ／ｗ％～約１６ｗ／ｗ％であり；及び／又は、
脂質の含有量が約２ｗ／ｗ％～約３５ｗ／ｗ％であり；及び／又は、
アルブミンの含有量が約７５ｗ／ｗ％～約９６ｗ／ｗ％であり；
或いは、
ＳＮ－３８の含有量が約２．５ｗ／ｗ％～約１５ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％～約９．５ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％～約９ｗ／ｗ％、若しくは約７．５ｗ／ｗ％～約８ｗ／ｗ％であり；及び／又は、
組成物中の脂質の含有量が約２．５ｗ／ｗ％～約３０ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％～約１２．５ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、若しくは約７．５ｗ／ｗ％～約８ｗ／ｗ％であり；及び／又は、
組成物中のアルブミンの含有量が約７６ｗ／ｗ％～約９５ｗ／ｗ％、約７８ｗ／ｗ％～約９３ｗ／ｗ％、約７９ｗ／ｗ％～約９１．５ｗ／ｗ％、約８０ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％、約８２ｗ／ｗ％～約８９ｗ／ｗ％、約８４ｗ／ｗ％～約８８ｗ／ｗ％、若しくは約８４．５ｗ／ｗ％～約８７．５ｗ／ｗ％であり；
或いは、
ＳＮ－３８の含有量が約３ｗ／ｗ％～約１４ｗ／ｗ％、約３．５ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％、約４．２ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％、約４．６ｗ／ｗ％、約４．８ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％、約５．５ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％、約６．５ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％、約７．５ｗ／ｗ％、約７．６ｗ／ｗ％、約７．８ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％、約８．５ｗ／ｗ％、約９ｗ／ｗ％、約９．２ｗ／ｗ％、約９．５ｗ／ｗ％、約９．６ｗ／ｗ％、約９．８ｗ／ｗ％、約１０ｗ／ｗ％、約１０．５ｗ／ｗ％、約１１ｗ／ｗ％、若しくは約１１．５ｗ／ｗ％であり；及び／又は、
脂質の含有量が約４ｗ／ｗ％～約２５ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％～約２０ｗ／ｗ％、約４．３ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％、約４．７ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％、約５．５ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％、約６．５ｗ／ｗ％、約６．７ｗ／ｗ％、約６．９ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％、約７．５ｗ／ｗ％、約７．６ｗ／ｗ％、約７．８ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％、約８．５ｗ／ｗ％、約９ｗ／ｗ％、約９．５ｗ／ｗ％、約１０ｗ／ｗ％、約１０．５ｗ／ｗ％、約１１ｗ／ｗ％、約１１．５ｗ／ｗ％、約１２ｗ／ｗ％、約１２．１ｗ／ｗ％、約１２．３ｗ／ｗ％、約１２．５ｗ／ｗ％、約１３ｗ／ｗ％、約１３．５ｗ／ｗ％、約１４ｗ／ｗ％、約１４．５ｗ／ｗ％、約１５ｗ／ｗ％、約１５．５ｗ／ｗ％、約１６ｗ／ｗ％、約１６．５ｗ／ｗ％、約１７ｗ／ｗ％、約１７．５ｗ／ｗ％、約１８ｗ／ｗ％、約１８．５ｗ／ｗ％、約１９ｗ／ｗ％、若しくは約１９．５ｗ／ｗ％であり；及び／又は、
アルブミンの含有量が約７８ｗ／ｗ％～約９２ｗ／ｗ％、約７９ｗ／ｗ％、約７９．２ｗ／ｗ％、約７９．４ｗ／ｗ％、約７９．６ｗ／ｗ％、約７９．８ｗ／ｗ％、約８０ｗ／ｗ％、約８１ｗ／ｗ％、約８２ｗ／ｗ％、約８３ｗ／ｗ％、約８４ｗ／ｗ％、約８４．３ｗ／ｗ％、約８４．５ｗ／ｗ％、約８４．７ｗ／ｗ％、約８４．９ｗ／ｗ％、約８５ｗ／ｗ％、約８６ｗ／ｗ％、約８７ｗ／ｗ％、約８７．３ｗ／ｗ％、約８７．５ｗ／ｗ％、約８７．７ｗ／ｗ％、約８７．９ｗ／ｗ％、約８８ｗ／ｗ％、約８９ｗ／ｗ％、約９０ｗ／ｗ％、約９１ｗ／ｗ％、約９１．３ｗ／ｗ％、若しくは約９１．５ｗ／ｗ％であることを特徴とする、実施形態１～５のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態７
組成物中のＳＮ－３８、脂質、アルブミン、及びＳｐａｎ ２０の総量に対して、Ｓｐａｎ ２０の含有量が約０．１４ｗ／ｗ％～約５ｗ／ｗ％、約０．２ｗ／ｗ％～約２．５ｗ／ｗ％、約０．２２ｗ／ｗ％～約２．０ｗ／ｗ％、約０．２４ｗ／ｗ％～約２ｗ／ｗ％、約０．２６ｗ／ｗ％～約１．５ｗ／ｗ％、約０．２８ｗ／ｗ％～約１．０ｗ／ｗ％、約０．３ｗ／ｗ％～約０．９ｗ／ｗ％、約０．３２ｗ／ｗ％～約０．８ｗ／ｗ％、約０．３４ｗ／ｗ％～約０．７ｗ／ｗ％、約０．３６ｗ／ｗ％～約０．６ｗ／ｗ％、約０．３８ｗ／ｗ％～約０．５８ｗ／ｗ％、約０．４ｗ／ｗ％～約０．５６ｗ／ｗ％、約０．４２ｗ／ｗ％～約０．５４ｗ／ｗ％、約０．４４ｗ／ｗ％～約０．５２ｗ／ｗ％、約０．４６ｗ／ｗ％、約０．４８ｗ／ｗ％、約０．５ｗ／ｗ％、約０．２ｗ／ｗ％～約０．８ｗ／ｗ％、約０．２４ｗ／ｗ％～約０．７ｗ／ｗ％、約０．２６ｗ／ｗ％～約０．７ｗ／ｗ％、約０．３ｗ／ｗ％～約０．６５ｗ／ｗ％、約０．３６ｗ／ｗ％～約０．６ｗ／ｗ％、約０．４ｗ／ｗ％～約０．５８ｗ／ｗ％、約０．４４ｗ／ｗ％～約０．５６ｗ／ｗ％、約０．４８ｗ／ｗ％～約０．５４ｗ／ｗ％、若しくは約０．５ｗ／ｗ％～約０．５２ｗ／ｗ％であることを特徴とする、実施形態１～６のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態８
ナノ粒子に存在するＳＮ－３８が、組成物中のＳＮ－３８、脂質、及びアルブミンの総量の少なくとも約１ｗ／ｗ％若しくは少なくとも約２ｗ／ｗ％、例えば少なくとも約３ｗ／ｗ％、約３ｗ／ｗ％～約１３ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％、約９ｗ／ｗ％、約１０ｗ／ｗ％、若しくは約１１ｗ／ｗ％を占め；並びに／又は、
ナノ粒子に存在するＳＮ－３８が、組成物中のＳＮ－３８の総量の約８０ｗ／ｗ％～約９９ｗ／ｗ％、例えば約８８ｗ／ｗ％～約９８ｗ／ｗ％、約８９ｗ／ｗ％、約９０ｗ／ｗ％、約９１ｗ／ｗ％、約９２ｗ／ｗ％、約９３ｗ／ｗ％、約９４ｗ／ｗ％、約９５ｗ／ｗ％、約９６ｗ／ｗ％、若しくは約９７ｗ／ｗ％を占めることを特徴とする、実施形態１～７のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態９
コレステロール誘導体が、パルミチン酸コレステリル、カプリル酸コレステリル、及びそれらの組合せを含む、コレステロール及び有機酸により形成されるエステルから選択され；並びに／又は、
コレステロール類似体が、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、及びそれらの組合せから選択され；並びに／又は、
脂肪酸エステルが、脂肪酸グリセリド、例えば、ステアリン酸グリセリル、例えばモノステアリン酸グリセリルを含む、長鎖脂肪酸グリセリドから選択されることを特徴とする、実施形態１～８のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態１０
脂質がコレステロールであることを特徴とする、実施形態１～９のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態１１
コレステロール：ＳＮ－３８が約（１～６）：１（ｗ：ｗ）、約（１．２～５）：１（ｗ：ｗ）、約（１．４～４）：１（ｗ：ｗ）、約３：１（ｗ：ｗ）、約２：１（ｗ：ｗ）、約１：１（ｗ：ｗ）、又は約（０．８～１．８）：１（ｗ：ｗ）、約（０．９～１．７）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１～１．４）：１であり；及び／或いは、
アルブミン：ＳＮ－３８が約（３～２５）：１（ｗ：ｗ）、約（４～２０）：１（ｗ：ｗ）、約（５～１５）：１（ｗ：ｗ）、約（６～１２）：１（ｗ：ｗ）、約（７～１２）：１（ｗ：ｗ）、約（９～１１）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約１０：１（ｗ：ｗ）、又は約（９～２１）：１（ｗ：ｗ）、約（９～２０）：１（ｗ：ｗ）、約（１１～１８）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１１．１～１７．３）：１（ｗ：ｗ）であり；及び／或いは、
アルブミン：コレステロールが約（２～２０）：１（ｗ：ｗ）、約（３～１５）：１（ｗ：ｗ）、約（５～１０）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約７：１（ｗ：ｗ）、又は約（６～２１）：１（ｗ：ｗ）、約（６．７～１３）：１（ｗ：ｗ）、約（７～１３）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１１～１２．７）：１（ｗ：ｗ）であり；及び／或いは、
組成物中のＳＮ－３８、コレステロール、及びアルブミンの総量に対して、
ＳＮ－３８の含有量が約３ｗ／ｗ％～約１５ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％～約１５ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、若しくは約８ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％、又は約４ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％～約９．５ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％～約９ｗ／ｗ％、若しくは約７．５ｗ／ｗ％～約８ｗ／ｗ％であり；及び／或いは、
コレステロールの含有量が約５ｗ／ｗ％～約２５ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％～約２２ｗ／ｗ％、約１５ｗ／ｗ％～約２０ｗ／ｗ％、又は約４ｗ／ｗ％～約１２．５ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、若しくは約７．５ｗ／ｗ％～約８ｗ／ｗ％であり；及び／或いは、
アルブミンの含有量が約６４ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％、約７０ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％、又は約７８ｗ／ｗ％～約９３ｗ／ｗ％、約７９ｗ／ｗ％～約９１．５ｗ／ｗ％、約８０ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％、約８２ｗ／ｗ％～約８９ｗ／ｗ％、約８４ｗ／ｗ％～約８８ｗ／ｗ％、若しくは約８４．５ｗ／ｗ％～約８７．５ｗ／ｗ％であり；及び／或いは、
ナノ粒子に存在するＳＮ－３８が、組成物中のＳＮ－３８、コレステロール、及びアルブミンの総量の少なくとも約３ｗ／ｗ％、例えば約３ｗ／ｗ％～約１３ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％、約９ｗ／ｗ％、約１０ｗ／ｗ％、又は約１１ｗ／ｗ％を占めることを特徴とする、実施形態１０に記載の組成物。
実施形態１２
コレステロール：ＳＮ－３８が約（１～３）：１（ｗ：ｗ）、約（１．２～２．５）：１（ｗ：ｗ）、約（１．４～２）：１（ｗ：ｗ）、約（１．５～２）：１（ｗ：ｗ）、約（１．３～１．８）：１（ｗ：ｗ）、約（１．４～１．６）：１（ｗ：ｗ）、約（１．５～１．７）：１（ｗ：ｗ）、約（１．２～１．５）：１（ｗ：ｗ）、約１：１（ｗ：ｗ）、約（１．４～１．５）：１（ｗ：ｗ）、又は約（０．８～１．８）：１（ｗ：ｗ）、約（０．９～１．７）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１～１．４）：１であり；
アルブミン：ＳＮ－３８が約（５～１５）：１（ｗ：ｗ）、約（５～１２）：１（ｗ：ｗ）、約（６～１２）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（７～１２）：１（ｗ：ｗ）、約（９～１１）：１（ｗ：ｗ）、約（１０～１２）：１（ｗ：ｗ）、約１１：１（ｗ：ｗ）、又は約（９～２１）：１（ｗ：ｗ）、約（９～２０）：１（ｗ：ｗ）、約（１１～１８）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１１．１～１７．３）：１（ｗ：ｗ）であり；
アルブミン：コレステロールが約（３～１０）：１（ｗ：ｗ）、約（４～８）：１（ｗ：ｗ）、約（５～７）：１（ｗ：ｗ）、又は約（６～２１）：１（ｗ：ｗ）、約（６．７～１３）：１（ｗ：ｗ）、約（７～１３）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１１～１２．７）：１（ｗ：ｗ）である、
実施形態１０に記載の組成物。
実施形態１３
組成物中のＳＮ－３８、コレステロール、及びアルブミンの総量に対して、
ＳＮ－３８の含有量が約６ｗ／ｗ％～約１４ｗ／ｗ％、約６．５ｗ／ｗ％～約１３ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％、約７．５ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％～約１１ｗ／ｗ％、約８．５ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、約９ｗ／ｗ％、又は約４ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％～約９．５ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％～約９ｗ／ｗ％、若しくは約７．５ｗ／ｗ％～約８ｗ／ｗ％であり；及び／或いは、
コレステロールの含有量が約８ｗ／ｗ％～約１８ｗ／ｗ％、約８．５ｗ／ｗ％～約１７ｗ／ｗ％、約９ｗ／ｗ％～約１６ｗ／ｗ％、約９．５ｗ／ｗ％～約１６ｗ／ｗ％、約１０ｗ／ｗ％～約１６ｗ／ｗ％、約１０．５ｗ／ｗ％～約１６ｗ／ｗ％、約１１ｗ／ｗ％～約１５ｗ／ｗ％、約１１．５ｗ／ｗ％～約１５ｗ／ｗ％、約１２ｗ／ｗ％～約１５ｗ／ｗ％、約１２．５ｗ／ｗ％～約１４ｗ／ｗ％、約１３ｗ／ｗ％～約１３．５ｗ／ｗ％、又は約４ｗ／ｗ％～約１２．５ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、若しくは約７．５ｗ／ｗ％～約８ｗ／ｗ％であり；及び／或いは、
アルブミンの含有量が約６６ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％、約６８ｗ／ｗ％～約８９ｗ／ｗ、約７０ｗ／ｗ％～約８８ｗ／ｗ％、約７０ｗ／ｗ％～約８７ｗ／ｗ％、約７０ｗ／ｗ％～約８６ｗ／ｗ％、約７０ｗ／ｗ％～約８５ｗ／ｗ％、約７５ｗ／ｗ％～約８５ｗ／ｗ％、約７６ｗ／ｗ％、約７７ｗ／ｗ％、約７８ｗ／ｗ％、約７９ｗ／ｗ％、８０ｗ／ｗ％、８１ｗ／ｗ％、約８２ｗ／ｗ％、約８３ｗ／ｗ％、約８４ｗ／ｗ％、約７８ｗ／ｗ％～約９３ｗ／ｗ％、約７９ｗ／ｗ％～約９１．５ｗ／ｗ％、約８０ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％、約８２ｗ／ｗ％～約８９ｗ／ｗ％、約８４ｗ／ｗ％～約８８ｗ／ｗ％、又は約８４．５ｗ／ｗ％～約８７．５ｗ／ｗ％であることを特徴とする、実施形態１２に記載の組成物。
実施形態１４
コレステロール：ＳＮ－３８が約（１～５）：１（ｗ：ｗ）、約（１～４．５）：１（ｗ：ｗ）、約（１～４）：１（ｗ：ｗ）、約（１．２～３．８）：１（ｗ：ｗ）、約（１．４～３．６）：１（ｗ：ｗ）、約（１．６～３．４）：１（ｗ：ｗ）、約（１．８～３．２）：１（ｗ：ｗ）、約（２～３）：１（ｗ：ｗ）、約（２．２～２．８）：１（ｗ：ｗ）、約（２．４～２．６）：１（ｗ：ｗ）、約２．５：１（ｗ：ｗ）、約１：１（ｗ：ｗ）、又は約（０．８～１．８）：１（ｗ：ｗ）、約（０．９～１．７）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１～１．４）：１であり；及び／或いは、
アルブミン：ＳＮ－３８が約（５～２５）：１（ｗ：ｗ）、約（５～２０）：１（ｗ：ｗ）、約（６～１９）：１（ｗ：ｗ）、約（７～１８）：１（ｗ：ｗ）、約（８～１６）：１（ｗ：ｗ）、約（９～１４）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１０～１２）：１（ｗ：ｗ）、又は約（９～２１）：１（ｗ：ｗ）、約（９～２０）：１（ｗ：ｗ）、約（１１～１８）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１１．１～１７．３）：１（ｗ：ｗ）であり；及び／或いは、
アルブミン：コレステロールが約（５～２５）：１（ｗ：ｗ）、約（６～２０）：１（ｗ：ｗ）、約（７～１８）：１（ｗ：ｗ）、約（８～１６）：１（ｗ：ｗ）、約（９～１４）：１（ｗ：ｗ）、約（１０～１２）：１（ｗ：ｗ）、又は約（６～２１）：１（ｗ：ｗ）、約（６．７～１３）：１（ｗ：ｗ）、約（７～１３）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１１～１２．７）：１（ｗ：ｗ）であり；及び／或いは、
Ｓｐａｎ ２０：ＳＮ－３８が約（５～４０）：１００（ｗ：ｗ）、約（６～３０）：１００（ｗ：ｗ）、約（７～２５）：１００（ｗ：ｗ）、約（８～２０）：１００（ｗ：ｗ）、約（９～１５）：１００（ｗ：ｗ）、約（１０～１２）：１００（ｗ：ｗ）、又は約（５～１０）：１００（ｗ：ｗ）、約（５～９）：１００（ｗ：ｗ）、約（６～８．６）：１００（ｗ：ｗ）、約（６～８）：１００（ｗ：ｗ）、若しくは約（６．５～７）：１００（ｗ：ｗ）であり；及び／或いは、
組成物中のＳＮ－３８、コレステロール、及びアルブミンの総量に対して、
ＳＮ－３８の含有量が約３ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、約３．５ｗ／ｗ％～約９．５ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％、約５．５ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％、約６．５ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％、約７．５ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％、約８．５ｗ／ｗ％、約９ｗ／ｗ％、又は約４ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％～約９．５ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％～約９ｗ／ｗ％、若しくは約７．５ｗ／ｗ％～約８ｗ／ｗ％であり；及び／或いは、
コレステロールの含有量が約４ｗ／ｗ％～約１８ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％～約１７．５ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％、約５．５ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％、約６．５ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％、約７．５ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％、８．５ｗ／ｗ％、約９ｗ／ｗ％、約９．５ｗ／ｗ％、約１０ｗ／ｗ％、約１０．５ｗ／ｗ％、約１１ｗ／ｗ％、約１１．５ｗ／ｗ％、約１２ｗ／ｗ％、約１２．５ｗ／ｗ％、約１３ｗ／ｗ％、約１３．５ｗ／ｗ％、約１４ｗ／ｗ％、約１４．５ｗ／ｗ％、約１５ｗ／ｗ％、約１５．５ｗ／ｗ％、約１６ｗ／ｗ％、約１６．５ｗ／ｗ％、約１７ｗ／ｗ％、又は約４ｗ／ｗ％～約１２．５ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、若しくは約７．５ｗ／ｗ％～約８ｗ／ｗ％であり；及び／或いは、
アルブミンの含有量が約７８ｗ／ｗ％～約９２ｗ／ｗ％、約７９ｗ／ｗ％、約８０ｗ／ｗ％、約８１ｗ／ｗ％、約８２ｗ／ｗ％、約８３ｗ／ｗ％、約８４ｗ／ｗ％、約８５ｗ／ｗ％、約８６ｗ／ｗ％、約８７ｗ／ｗ％、約８８ｗ／ｗ％、約８９ｗ／ｗ％、約９０ｗ／ｗ％、約９１ｗ／ｗ％、又は約７８ｗ／ｗ％～約９３ｗ／ｗ％、約７９ｗ／ｗ％～約９１．５ｗ／ｗ％、約８０ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％、約８２ｗ／ｗ％～約８９ｗ／ｗ％、約８４ｗ／ｗ％～約８８ｗ／ｗ％、若しくは約８４．５ｗ／ｗ％～約８７．５ｗ／ｗ％であることを特徴とする、実施形態１０に記載の組成物。
実施形態１５
ナノ粒子に存在するＳＮ－３８が、組成物中のＳＮ－３８、コレステロール、及びアルブミンの総量の少なくとも約６ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％、例えば約７ｗ／ｗ％～約１１ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、約８．３％、若しくは約９ｗ／ｗ％を占め；並びに／又は、
ナノ粒子に存在するＳＮ－３８が、組成物中のＳＮ－３８の総量の約９５ｗ／ｗ％～約９９ｗ／ｗ％、例えば約９６ｗ／ｗ％～約９９ｗ／ｗ％、約９７ｗ／ｗ％～約９９ｗ／ｗ％、約９８ｗ／ｗ％～約９９ｗ／ｗ％、約９９ｗ／ｗ％以上を占めることを特徴とする、実施形態１２～１４のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態１６
組成物が液体形態、半固体形態、又は固体形態であることを特徴とする、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態１７
組成物が固体形態、好ましくは粉末形態粉末形態、より好ましくは凍結乾燥粉末であり；
好ましくは、ＳＮ－３８が組成物に非晶形及び／又はナノ結晶形で存在することを特徴とする、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態１８
組成物が追加の安定剤を含まず；又は、
好ましくは、組成物が追加の安定剤、例えば凍結乾燥安定剤をさらに含み、追加の安定剤が、組成物が再構成されて水性組成物（溶液及び乳濁液を含む）を形成するときに、追加の安定剤の含有量が、少なくとも約２ｗ／ｖ％、例えば少なくとも約３ｗ／ｖ％、例えば少なくとも約５ｗ／ｖ％、約５ｗ／ｖ％～約３０ｗ／ｖ％、約１０ｗ／ｖ％～約２５ｗ／ｖ％、若しくは約１５ｗ／ｖ％～約２０ｗ／ｖ％となる量で存在することを特徴とする、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態１９
組成物が追加の安定剤をさらに含み、組成物の総量に対して、
追加の安定剤の含有量が約６０ｗ／ｗ％～約９８ｗ／ｗ％、例えば約６５ｗ／ｗ％～約９７ｗ／ｗ％、約６８ｗ／ｗ％～約９６ｗ／ｗ％、約６９ｗ／ｗ％～約９５ｗ／ｗ％、約７０ｗ／ｗ％～約９４ｗ／ｗ％、約７１ｗ／ｗ％～約９３ｗ／ｗ％、約７２ｗ／ｗ％～約９２ｗ／ｗ％、約７３ｗ／ｗ％、約７４ｗ／ｗ％、約７５ｗ／ｗ％、約７６ｗ／ｗ％、約７７ｗ／ｗ％、約７８ｗ／ｗ％、約７９ｗ／ｗ％、約８０ｗ／ｗ％、約８１ｗ／ｗ％、約８２ｗ／ｗ％、約８３ｗ／ｗ％、約８４ｗ／ｗ％、約８５ｗ／ｗ％、約８６ｗ／ｗ％、約８７ｗ／ｗ％、約８８ｗ／ｗ％、約８９ｗ／ｗ％、約９０ｗ／ｗ％、又は約９１ｗ／ｗ％であり；
例えば、追加の安定剤の含有量が約７０ｗ／ｗ％～約９６ｗ／ｗ％、約７０ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％、約７２ｗ／ｗ％～約８９ｗ／ｗ％、約７４ｗ／ｗ％～約８８ｗ／ｗ％、約７６ｗ／ｗ％～約８７ｗ／ｗ％、又は約８０ｗ／ｗ％～約９６ｗ／ｗ％、約８０ｗ／ｗ％～約８６ｗ／ｗ％、約８１ｗ／ｗ％～約８６ｗ／ｗ％、約８２ｗ／ｗ％～約８５ｗ／ｗ％、約８３ｗ／ｗ％～約８４ｗ／ｗ％、若しくは約８４ｗ／ｗ％～約９５ｗ／ｗ％であることを特徴とする、実施形態１７又は１８に記載の組成物。
実施形態２０
追加の安定剤が、アルブミン（例えばヒト血清アルブミン、組換えヒトアルブミン、ウシ血清アルブミン、及び脱脂粉乳）、単糖類、二糖類、多糖類、マンニトール、並びにそれらの任意の組合せから選択され、好ましくはマンニトール、ラクトース、マルトース、トレハロース、デキストラン、グルコース、及びスクロース、並びにそれらの任意の組成物から選択され、好ましくはスクロースである、実施形態１８又は１９に記載の組成物。
実施形態２１
組成物が約０．１μｇ／ｍＬ～約３０．０ｍｇ／ｍＬで水性組成物（溶液及び乳濁液を含む）を形成するように再構成されるとき、ナノ粒子が約５０～２００ｎｍ、例えば約９０～１５０ｎｍ、約９５～１４０ｎｍ、約１００～１３０ｎｍ、約１０５～１２５ｎｍ、又は約１１０～１２０ｎｍの平均粒径を有する、実施形態１７～２０のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態２２
組成物が、溶液及び乳濁液を含む、液体形態の水性組成物であり；
特に、液体形態の組成物がナノ結晶及び／又はベシクルの形態のＳＮ－３８を含むことを特徴とする、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態２３
組成物の総量に対して、
ＳＮ－３８の含有量が約０．１μｇ／ｍＬ～約３０．０ｍｇ／ｍＬ、約０．２μｇ／ｍＬ～約２７．０ｍｇ／ｍＬ、約０．５μｇ／ｍＬ～約２４．０ｍｇ／ｍＬ、約１．０μｇ／ｍＬ～約２１．０ｍｇ／ｍＬ、約５．０μｇ／ｍＬ～約１８．０ｍｇ／ｍＬ、約１０．０μｇ／ｍＬ～約１５．０ｍｇ／ｍＬ、約２０．０μｇ／ｍＬ～約１２ｍｇ／ｍＬ、約２５．０μｇ／ｍＬ～約９ｍｇ／ｍＬ、約５０．０μｇ／ｍＬ～約６．０ｍｇ／ｍＬ、若しくは約１００．０μｇ／ｍＬ～約３．０ｍｇ／ｍＬであり；及び／又は、
脂質の含有量が約０．０５μｇ／ｍＬ～約１００．０ｍｇ／ｍＬ、約０．１μｇ／ｍＬ～約９０．０ｍｇ／ｍＬ、約０．２５μｇ／ｍＬ～約８０．０ｍｇ／ｍＬ、約０．５μｇ／ｍＬ～約７０．０ｍｇ／ｍＬ、約２．５μｇ／ｍＬ～約６０．０ｍｇ／ｍＬ、約５．０μｇ／ｍＬ～約５０．０ｍｇ／ｍＬ、約１０．０μｇ／ｍＬ～約４０．０ｍｇ／ｍＬ、約１２．５μｇ／ｍＬ～約３０．０ｍｇ／ｍＬ、約２５．０μｇ／ｍＬ～約２０．０ｍｇ／ｍＬ、若しくは約５０．０μｇ／ｍＬ～約１０．０ｍｇ／ｍＬであり；及び／又は、
アルブミンの含有量が約３．０μｇ／ｍＬ～約３００．０ｍｇ／ｍＬ、約６．０μｇ／ｍＬ～約２７０．０ｍｇ／ｍＬ、約１５．０μｇ／ｍＬ～約２４０．０ｍｇ／ｍＬ、約３０．０μｇ／ｍＬ～約２１０．０ｍｇ／ｍＬ、約１５０．０μｇ／ｍＬ～約１８０．０ｍｇ／ｍＬ、約３００．０μｇ／ｍＬ～約１５０．０ｍｇ／ｍＬ、約６００．０μｇ／ｍＬ～約１２０．０ｍｇ／ｍＬ、約７５０．０μｇ／ｍＬ～約９０．０ｍｇ／ｍＬ、約１５００．０μｇ／ｍＬ～約６０．０ｍｇ／ｍＬ、若しくは約３．０ｍｇ／ｍＬ～約３０．０ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする、実施形態２２に記載の組成物。
実施形態２４
組成物の総量に対して、
ＳＮ－３８の含有量が約１００．０μｇ／ｍＬ～約３．０ｍｇ／ｍＬ、例えば約２００．０μｇ／ｍＬ～約２．５ｍｇ／ｍＬ、約３００．０μｇ／ｍＬ～約２．０ｍｇ／ｍＬ、約４００．０μｇ／ｍＬ～約１．５ｍｇ／ｍＬ、約５００．０μｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬ、若しくは約６００μｇ／ｍＬ～約８００μｇ／ｍＬであり；及び／又は、
脂質の含有量が約５０．０μｇ／ｍＬ～約１０．０ｍｇ／ｍＬ、例えば約１００．０μｇ／ｍＬ～約８．０ｍｇ／ｍＬ、約２００．０μｇ／ｍＬ～約６．０ｍｇ／ｍＬ、約３００．０μｇ／ｍＬ～約４．０ｍｇ／ｍＬ、約４００．０μｇ／ｍＬ～約３．０ｍｇ／ｍＬ、約５００．０μｇ／ｍＬ～約２．５ｍｇ／ｍＬ、約６００．０μｇ／ｍＬ～約２．０ｍｇ／ｍＬ、約７００．０μｇ／ｍＬ～約１．５ｍｇ／ｍＬ、約８００μｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬ、若しくは約２００μｇ／ｍＬ～約１．５ｍｇ／ｍＬであり；及び／又は、
アルブミンの含有量が約３．０ｍｇ／ｍＬ～約３０．０ｍｇ／ｍＬ、例えば約４．０ｍｇ／ｍＬ～約２５．０ｍｇ／ｍＬ、約５．０ｍｇ／ｍＬ～約２０．０ｍｇ／ｍＬ、約６．０ｍｇ／ｍＬ～約１５．０ｍｇ／ｍＬ、約７．０ｍｇ／ｍＬ～約１２．０ｍｇ／ｍＬ、若しくは約８．０ｍｇ／ｍＬ～約１０．０ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする、実施形態２２又は２３に記載の組成物。
実施形態２５
ナノ粒子が約５０～２００ｎｍ、例えば約９０～１５０ｎｍ、約９５～１４０ｎｍ、約１００～１３０ｎｍ、約１０５～１２５ｎｍ、又は約１１０～１２０ｎｍの平均粒径を有することを特徴とする、実施形態２２～２４のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態２６
４℃で２４時間の貯蔵後、ナノ粒子が約５０～２００ｎｍ、例えば約９０～１５０ｎｍ又は約１００～１３０ｎｍの平均粒径を有することを特徴とする、実施形態２２～２５のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態２７
ナノ粒子が約０．３０以下、例えば約０．２以下、約０．１０以下、又は約０．０１以下の粒径分布指数（ＰＤＩ）を有することを特徴とする、実施形態２２～２６のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態２８
組成物が約－３５ｍＶ～約－２０ｍＶ、例えば約－３１ｍＶのゼータ電位を有することを特徴とする、実施形態２２～２７のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態２９
希釈組成物において約４μｇ／ｍＬ以下、例えば約２μｇ／ｍＬ以下、約１μｇ／ｍＬ以下、約０．４μｇ／ｍＬ以下、約０．１μｇ／ｍＬ以下、約０．０４μｇ／ｍＬ以下、約０．０２μｇ／ｍＬ以下、又は約０．０１μｇ／ｍＬ以下のＳＮ－３８の含有量を生じさせるように組成物を（例えばｐＨ約７．４の１ｘＰＢＳを使用して）希釈したとき、ナノ粒子が崩壊しないことを特徴とする、実施形態２２～２８のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態３０
組成物が追加の安定剤を含まず；又は、
好ましくは、組成物が追加の安定剤をさらに含み、組成物の総量に対して、追加の安定剤の含有量が少なくとも約２ｗ／ｖ％、例えば少なくとも約３ｗ／ｖ％、少なくとも約５ｗ／ｖ％、約５ｗ／ｖ％～約３０ｗ／ｖ％、約１０ｗ／ｖ％～約２５ｗ／ｖ％、若しくは約１５ｗ／ｖ％～約２０ｗ／ｖ％であることを特徴とする、実施形態２２～２９のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態３１
追加の安定剤が、アルブミン（例えばヒト血清アルブミン、組換えヒトアルブミン、ウシ血清アルブミン、及び脱脂粉乳）、単糖類、二糖類、多糖類、マンニトール、並びにそれらの任意の組合せから選択され、好ましくはマンニトール、ラクトース、マルトース、トレハロース、デキストラン、グルコース、及びスクロース、並びにそれらの任意の組成物から選択され、好ましくはスクロースである、実施形態３０に記載の組成物。
実施形態３２
組成物中の開環ＳＮ－３８がＳＮ－３８の総量の約２ｗ／ｗ％以下、例えば約１．８ｗ／ｗ％以下を占め；及び／又は、
アルブミン多量体が組成物に存在しないか若しくは実質的に存在せず；例えば、組成物中の単量体形態のアルブミンがアルブミンの総量の少なくとも約９５ｗ／ｗ、例えば少なくとも約９６％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．２％、少なくとも約９９．４％、若しくは少なくとも約９９．５％を占めることを特徴とする、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態３３
アルブミンが、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、組換えヒトアルブミン（ｒＨＡ）、ウシ血清アルブミン、及びブタ血清アルブミンから選択され；例えば、アルブミンが配列番号１に示されるアミノ酸配列を含み；
好ましくは、アルブミンがヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）及び組換えヒトアルブミン（ｒＨＡ）から選択されることを特徴とする、実施形態１～３２のいずれか１つに記載の組成物。
実施形態３４
（１）ＳＮ－３８、脂質、及びＳｐａｎ ２０を有機溶媒に溶解させて、有機相を形成し；アルブミンの水溶液を水相として調製するステップ；
（２）有機相と水相とを混合して乳濁液を形成するステップであり、乳濁液は、ナノ粒子を含み、ナノ粒子中、アルブミンが、ＳＮ－３８の少なくとも一部分及び任意選択で脂質の少なくとも一部分を封入する、ステップ；並びに
（３）乳濁液中の有機溶媒を除去して、ナノ粒子を含む製品を得るステップ
を含むことを特徴とする、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の組成物を調製するための方法。
実施形態３５
（１）ＳＮ－３８、脂質、及びＳｐａｎ ２０を、ＤＭＳＯ並びにＣ１～３アルコール（メタノール、エタノール、及びイソプロパノール、並びにそれらの任意の組合せ、好ましくはエタノール（ＥｔＯＨ）を含む）から選択される第１の有機溶媒と、ＣＨＣｌ３及びＣＨ２Ｃｌ２とＣＨＣｌ３との混合物から選択される第２の有機溶媒とを含み、第２の有機溶媒対ＤＭＳＯ又はＣ１～３アルコールの体積比が約１：２０（ｖ／ｖ）～約２０：１（ｖ／ｖ）、例えば約１：５～約５：１（ｖ／ｖ）、約１：２～約４：１（ｖ／ｖ）、約１：１～約４：１（ｖ／ｖ）、約１．５：１（ｖ／ｖ）～約３：１（ｖ／ｖ）、又は約２：１（ｖ／ｖ）～７：３（ｖ／ｖ）である混合有機溶媒を使用して溶解させて、有機相を形成し；アルブミンの水溶液を水相として調製するステップ；
（２）有機相と水相とを混合して乳濁液を調製するステップであり、乳濁液は、ナノ粒子を含み、ナノ粒子中、アルブミンが、ＳＮ－３８の少なくとも一部分及び任意選択で脂質の少なくとも一部分を封入する、ステップ；
（３）有機溶媒を除去するステップ；並びに
（４）任意選択で、ステップ（３）において得られた製品を、好ましくは約０．２μｍのフィルター膜を通じて濾過することで滅菌するステップ
を含み；
任意選択で、第２の有機溶媒がＣＨＣｌ３、又はＣＨ２Ｃｌ２とＣＨＣｌ３との混合物であり、任意選択で、混合物中のＣＨ２Ｃｌ２対ＣＨＣｌ３の体積比が約２：５～１：１、好ましくは約２：５であることを特徴とする、実施形態３４に記載の方法。
実施形態３６
ステップ（２）において、有機相：水相が約１：２（ｖ／ｖ）～約１：５０（ｖ／ｖ）、例えば約１：５（ｖ／ｖ）～約１：２０（ｖ／ｖ）、約１：７（ｖ／ｖ）～約１：１５（ｖ／ｖ）、約１：１０（ｖ／ｖ）～約１：１２（ｖ／ｖ）、例えば約１：５（ｖ／ｖ）～約１：１２（ｖ／ｖ）、約１：５（ｖ／ｖ）～約１：１２（ｖ／ｖ）、約１：６（ｖ／ｖ）、約１：７（ｖ／ｖ）、又は約１：１０（ｖ／ｖ）であることを特徴とする、実施形態３４又は３５に記載の方法。
実施形態３７
ステップ（２）が
（２－１）剪断下で水相に有機相を分散させることで粗乳濁液を得るステップ；及び
（２－２）高圧下で粗乳濁液を均質化することで、ナノ粒子を含む微細乳濁液を得るステップ
を含むことを特徴とする、実施形態３４～３６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３８
水相が追加の安定剤を含まず；又は、
水相が追加の安定剤を既に含んでおり；又は、
方法がステップ（２）において追加の安定剤を加えることをさらに含み；
追加の安定剤が、ステップ（３）若しくは（４）において得られる製品中の追加の安定剤の含有量が少なくとも約２ｗ／ｖ％、例えば少なくとも約３ｗ／ｖ％、少なくとも約５ｗ／ｖ％、約５ｗ／ｖ％～約３０ｗ／ｖ％、約１０ｗ／ｖ％～約２５ｗ／ｖ％、若しくは約１５ｗ／ｖ％～約２０ｗ／ｖ％となる量で存在することを特徴とする、実施形態３４～３７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態３９
追加の安定剤が、アルブミン（例えばヒト血清アルブミン、組換えヒトアルブミン、ウシ血清アルブミン、及び脱脂粉乳）、単糖類、二糖類、多糖類、マンニトール、並びにそれらの任意の組合せから選択され、好ましくはマンニトール、ラクトース、マルトース、トレハロース、デキストラン、グルコース、及びスクロース、並びにそれらの任意の組成物から選択され、好ましくはスクロースである、実施形態３８に記載の方法。
実施形態４０
ステップ（２）において有機相と水相とを混合する前に、ステップ（１）における混合有機溶媒が水相に加えられることを特徴とする、実施形態３４～３９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４１
加えられる混合溶媒の体積が有機相の体積以下であり；例えば、加えられる混合溶媒対有機相の体積比が約１：１（ｖ／ｖ）～約１：５（ｖ／ｖ）、例えば約１：２（ｖ／ｖ）～約１：４（ｖ／ｖ）、又は約１：３（ｖ／ｖ）であることを特徴とする、実施形態４０に記載の方法。
実施形態４２
ステップ（１）における有機相中で、
ＳＮ－３８の濃度が約５～１７ｍｇ／ｍＬ、例えば約５．２５～１２ｍｇ／ｍＬ、約７～１２ｍｇ／ｍＬ、若しくは約１０ｍｇ／ｍＬであり；及び／又は、
脂質の濃度が約３～５０ｍｇ／ｍＬ、例えば約５～４５ｍｇ／ｍＬ若しくは約７．５～３０ｍｇ／ｍＬ、約１０～２５ｍｇ／ｍＬ若しくは約１５～２０ｍｇ／ｍＬであり；及び／又は、
水相中で、アルブミンの濃度が約５～１５ｍｇ／ｍＬ、例えば約６～１２ｍｇ／ｍＬ若しくは約６～１０ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする、実施形態３４～４１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４３
ステップ（１）における有機相中で、
ＳＮ－３８の濃度が約４～１０ｍｇ／ｍＬ、例えば約６～８ｍｇ／ｍＬであり；及び／又は、
脂質の濃度が約１０～２０ｍｇ／ｍＬ、例えば約１５ｍｇ／ｍＬであり；及び／又は、
Ｓｐａｎ ２０の濃度が約０．３～６ｍｇ／ｍＬ、例えば約０．３～２ｍｇ／ｍＬ若しくは約０．６～１ｍｇ／ｍＬであり；及び／又は、
水相中で、アルブミンの濃度が約８～３０ｍｇ／ｍＬ、例えば約１２～２０ｍｇ／ｍＬ若しくは約１６～１８ｍｇ／ｍＬであることを特徴とする、実施形態３４～４１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４４
ステップ（４）：任意選択で、ステップ（３）において得られた製品を、好ましくは約０．２μｍのフィルター膜を通じて濾過することで滅菌するステップを含む、実施形態３４～４３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４５
（５）ステップ（３）又は（４）において得られた製品を好ましくは噴霧乾燥又は凍結乾燥により乾燥させることで、固体形態の組成物、好ましくは粉末、より好ましくは凍結乾燥粉末を得るステップ
をさらに含み；
好ましくは、ＳＮ－３８が組成物に非晶形で存在することを特徴とする、実施形態３４～４４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態４６
ステップ（５）が、乾燥前に、ステップ（３）又は（４）において得られた製品に、実施形態３９に記載の追加の安定剤を加えることをさらに含み、追加の安定剤が、ステップ（５）において得られた固体形態が再構成されて水性組成物（溶液及び乳濁液を含む）を形成するときに、追加の安定剤の含有量が、少なくとも約２ｗ／ｖ％、例えば少なくとも約３ｗ／ｖ％、少なくとも約５ｗ／ｖ％、約５ｗ／ｖ％～約３０ｗ／ｖ％、約１０ｗ／ｖ％～約２５ｗ／ｖ％、又は約１５ｗ／ｖ％～約２０ｗ／ｖ％となる量で存在することを特徴とする、実施形態４５に記載の方法。
実施形態４７
実施形態１～３３のいずれか１つに記載の組成物と、任意選択で薬学的に許容できる担体とを含む、医薬組成物。
実施形態４８
乾燥している実施形態１～３３のいずれか１つに記載の組成物と、任意選択で薬学的に許容できる担体とを含む、医薬組成物。
実施形態４９
乾燥が凍結乾燥又は噴霧乾燥、好ましくは凍結乾燥である、実施形態４８に記載の医薬組成物。
実施形態５０
固体形態、好ましくは凍結乾燥粉末であり、好ましくは非経口投与に、より好ましくは静脈内注射による投与に使用される、実施形態４８又は４９に記載の医薬組成物。
実施形態５１
結腸直腸がん、小細胞肺がん、リンパがん、乳がん（好ましくはトリプルネガティブ乳がん）、食道がん、胃がん、肝がん、腎がん、膵がん、子宮がん、及び卵巣がんから好ましくは選択されるＳＮ－３８感受性腫瘍を対象において治療するための医薬の製造における、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の組成物又は実施形態４７～５０のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用。
実施形態５２
結腸直腸がん、小細胞肺がん、リンパがん、乳がん（好ましくはトリプルネガティブ乳がん）、食道がん、胃がん、肝がん、腎がん、膵がん、子宮がん、及び卵巣がんから好ましくは選択されるＳＮ－３８感受性腫瘍を対象において治療することにおける使用のための、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の組成物又は実施形態４７～５０のいずれか１つに記載の医薬組成物。
実施形態５３
治療有効量の実施形態１～３３のいずれか１つに記載の組成物又は実施形態４７～５０のいずれか１つに記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む、結腸直腸がん、小細胞肺がん、リンパがん、乳がん（好ましくはトリプルネガティブ乳がん）、食道がん、胃がん、肝がん、腎がん、膵がん、子宮がん、及び卵巣がんから好ましくは選択されるＳＮ－３８感受性腫瘍を対象において治療するための方法。
実施形態５４
実施形態１～３３のいずれか１つに記載の組成物又は実施形態４７～５０のいずれか１つに記載の医薬組成物を含む、キット。
実施形態５５
組成物がＳＮ－３８、脂質、及びアルブミンを含み、アルブミンがＳＮ－３８の少なくとも一部分及び任意選択で脂質の少なくとも一部分を封入してナノ粒子を形成し、
方法が、組成物を調製する過程でＳｐａｎ ２０が加えられることを特徴とし；
任意選択で、組成物が追加の安定剤を含まず；並びに／或いは、
任意選択で、特性の向上が安定性の向上を含み；例えば、組成物が液体形態である場合、安定性の向上が、アルブミン多量体の形成又は含有量の減少（例えば、アルブミン多量体が組成物に存在しないか若しくは実質的に存在せず、又は、アルブミン多量体がアルブミンの総量の多くとも５ｗ／ｗ％、例えば多くとも約４％、多くとも約２％、多くとも約１．５％、多くとも約１．２％、多くとも約１．１％、多くとも約１％、若しくは多くとも約０．８％しか占めない）、並びに／或いは組成物の調製、貯蔵、及び／又は使用中のナノ粒子の粒径の減少を含み；並びに／或いは、
任意選択で、組成物が実施形態１～３３のいずれか１つに定義の通りである、
特性の向上を伴う組成物を調製するための方法。
実施形態５６
（１）ＳＮ－３８、脂質、及びＳｐａｎ ２０を有機溶媒に溶解させて、有機相を形成し；アルブミンの水溶液を水相として調製するステップ；
（２）有機相と水相とを混合して乳濁液を形成するステップであり、乳濁液は、ナノ粒子を含み、ナノ粒子中、アルブミンが、ＳＮ－３８の少なくとも一部分及び任意選択で脂質の少なくとも一部分を封入する、ステップ；並びに
（３）乳濁液中の有機溶媒を除去して、ナノ粒子を含む製品を得るステップ
を含むことを特徴とする、実施形態５５に記載の方法。
実施形態５７
（１）ＳＮ－３８、脂質、及びＳｐａｎ ２０を、ＤＭＳＯ並びにＣ１～３アルコール（メタノール、エタノール、及びイソプロパノール、並びにそれらの任意の組合せ、好ましくはエタノール（ＥｔＯＨ）を含む）から選択される第１の有機溶媒と、ＣＨＣｌ３及びＣＨ２Ｃｌ２とＣＨＣｌ３との混合物から選択される第２の有機溶媒とを含み、第２の有機溶媒対ＤＭＳＯ又はＣ１～３アルコールの体積比が約１：２０（ｖ／ｖ）～約２０：１（ｖ／ｖ）、例えば約１：５～約５：１（ｖ／ｖ）、約１：２～約４：１（ｖ／ｖ）、約１：１～約４：１（ｖ／ｖ）、約１．５：１（ｖ／ｖ）～約３：１（ｖ／ｖ）、又は約２：１（ｖ／ｖ）～７：３（ｖ／ｖ）である混合有機溶媒を使用して溶解させて、有機相を形成し；アルブミンの水溶液を水相として調製するステップ；
（２）有機相と水相とを混合して乳濁液を調製するステップであり、乳濁液は、ナノ粒子を含み、ナノ粒子中、アルブミンが、ＳＮ－３８の少なくとも一部分及び任意選択で脂質の少なくとも一部分を封入する、ステップ；
（３）有機溶媒を除去するステップ；並びに
（４）任意選択で、ステップ（３）において得られた製品を、好ましくは約０．２μｍのフィルター膜を通じて濾過することで滅菌するステップ
を含み；
任意選択で、第２の有機溶媒がＣＨＣｌ３、又はＣＨ２Ｃｌ２とＣＨＣｌ３との混合物であり、任意選択で、混合物中のＣＨ２Ｃｌ２対ＣＨＣｌ３の体積比が約２：５～１：１、好ましくは約２：５であることを特徴とする、実施形態５６に記載の方法。
有益な効果
本発明者らは、本発明によれば、特にスケールアップされたプロセス、例えばパイロット規模の調製において、調製中の高圧均質化の回数が減少し、組成物中のナノ粒子の粒径が実質的に減少し、濾過流束が増加し、崩壊後のナノ粒子の粒径が安定化し、原料ロス及びコストが減少することを発見した。さらに、本発明によれば、組成物中のアルブミンの含有量をさらに制御することで、ナノ粒子の粒径が制御される。したがって、本発明の組成物中のナノ粒子の粒径は薬物調製に好適な粒径に近づく。さらに、貯蔵中にＳｐａｎ ２０の存在によってアルブミン多量体の形成が防止されることから、本発明の組成物は免疫原性が低く、安全性が高く、貯蔵安定性に優れている。
本発明を以下の実施例においてさらに説明する。これらの実施例は、本発明を説明するためにしか使用されず、本発明を限定するようには決して意図されていない。
実施例において使用される略語は以下の意味を有する。
実施例において調製される製品の様々なパラメーターを測定する方法
１．粒径及び粒径分布の測定
Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ ＺＳＥ粒径電位差計を使用して試料中のナノ粒子の粒径及び粒径分布を測定した。この機器が発光するレーザー光は６３３ｎｍの波長を有し、入射光と散乱光との間の挟角は１７３°であった。パラメーターを以下のように設定した：試料物質としてのタンパク質；分散剤としての水；測定温度２５℃；及び自動スキャン検出。各試料を並行して３回測定し、結果を平均化した。
２．ゼータ電位の測定
Ｍａｌｖｅｒｎ Ｎａｎｏ ＺＳＥ粒径電位差計を使用して試料中のナノ粒子のゼータ電位を測定した。パラメーターを以下のように設定した：試料物質としてのタンパク質；及び分散剤としての水。ＤＴＳ１０７０試料プールを選択し；測定温度を２５℃とし；自動スキャン検出を採用した。検出前に試験試料を脱イオン水によって体積比で１０倍に希釈した。各試料を並行して３回測定し、結果を平均化した。
３．系中のＳＮ－３８の含有量の測定
調製された試料１０ｍｇを取り、脱イオン水で５倍に希釈した後、イソプロパノールで１０倍に希釈し、超音波で１５分間抽出した後、１００００ｒｐｍ／分で１２分間遠心分離した。系中のＳＮ－３８をＨＰＬＣにより確定するために上澄み液を取り、ピーク面積を標準曲線にフィッティングして系中のＳＮ－３８の含有量を計算した。
ＨＰＬＣのクロマトグラフィー条件を表１に示す通りとした。
勾配溶離条件を表２に示す通りとした。
ＳＮ－３８の含有量の測定により得られた典型的なクロマトグラムは図１に示す通りである（実施例１を例とする）。
４．系中のアルブミンの含有量の測定
ＢＣＡ法を使用して系中のアルブミンの含有量を測定した。ＢＳＡを標準物質として使用し、試料を１０倍に希釈した。希釈試料２５μＬを取り、検出溶液２００μＬを加え、振盪機上で振盪することで均質に混合した後、マイクロウェルプレートを密封し、３７℃で１２０分間インキュベートした。吸光度をマイクロプレートリーダー上にて５６２ｎｍで測定し、試料中のアルブミンの濃度を標準曲線に従って計算した。
５．系中のコレステロールの含有量の測定
試料中のコレステロールの含有量をＨＰＬＣによって測定した。試料を希釈するための方法をＳＮ－３８含有量の上記測定と同一とした。クロマトグラフィー条件を表３に示す通りとした。
コレステロールの含有量の測定により得られた典型的なクロマトグラムは図２に示す通りである（実施例１を例とする）。
６．薬物搭載量（ＬＤ）及び封入効率（ＥＥ）の計算
式中、系中の総ＳＮ－３８の含有量は「３．系中のＳＮ－３８の含有量の測定」に記載の方法により測定されたものである。
系中の遊離ＳＮ－３８の含有量は、固相抽出により抽出された後にＨＰＬＣにより測定されたものである。固相抽出の具体的な方法を以下の通りとした：
１）ＳＰＥプラグ（セレクトコア（Ｓｅｌｅｃｔ Ｃｏｒｅ）（商標）ＨＬＢ、１ｍＬ）活性化：最初にメタノール３ｍＬを使用し、次に３ｍＬを使用して活性化した。
２）分離すべき試料２００μＬを載せ、重力下でカラムに通した。
３）溶離を重力下で水２ｍＬによって行った。
４）溶離を重力下でメタノール２ｍＬによって行った。メタノール相を収集して遊離ＳＮ－３８の検出溶液を得た。
７．ＳＮ－３８の２つの構造の検出
活性が異なるＳＮ－３８の２つの構造は以下に模式的に示す通りである：
試料を処理するための方法をＳＮ－３８含有量の上記測定と同一とし、ＨＰＬＣのクロマトグラフィー条件を表４に示す通りとした。
勾配溶離条件を表５に示す通りとした。
様々な構造のＳＮ－３８の含有量の測定により得られた典型的なクロマトグラムは図３に示す通りである（実施例１を例とする）。
試料中の開環ＳＮ－３８の割合は、クロマトグラム中の開環構造対ラクトン環構造のピーク面積比に従って計算することができる。本発明に従って実施例において調製された試料中の開環ＳＮ－３８の割合はいずれも２．０％未満であった。
８．試料中のアルブミン凝集体の測定
ＳＥＣ－ＨＰＬＣを使用して試料中のアルブミンの凝集を測定した。調製された試料５μｌを検出用に直接取り、クロマトグラフィー条件を表６に示す通りとした。
アルブミン凝集体の測定により得られた典型的なクロマトグラムは図４に示す通りである（実施例１を例とする）。結果は、試料にアルブミン多量体が存在せず、二量体がごくわずかに存在したことを示した。このことは、この製品がアルブミン多量体による免疫原性を生じさせなかったことを示す。
９．安定性及び崩壊に関する実験
試料の安定性の測定を、主に、調製された試料を室温及び４℃で別々に貯蔵し、試料中に明らかな析出又は析出物が存在したか否かを断続的に観察することで行った。同時に、試料中のナノ粒子の粒径変化を調査するための粒径及び粒径分布の検出のために試料を取った。
崩壊実験を行って、試料中のアルブミン及びＳＮ－３８の結合安定性を調査した。試料をｐＨ ７．４の１ｘＰＢＳで希釈し、様々な希釈比の試料の粒径及び粒径分布を測定することで、どの希釈比でナノ粒子の崩壊が発生してＳＮ－３８原料が析出するかを調査した。希釈比が大きいほどナノ粒子の安定性が良好になる。
１０．ＸＲＤ検出法
Ｘ線回折法（Ｂｒｕｋｅｒ、Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ）を使用して試料中の薬学的有効成分（ＡＰＩ）の結晶形の変化を評価した。凍結乾燥アルブミン粉末、凍結乾燥アルブミン－ＳＮ－３８粉末、及びＳＮ－３８の結晶形を別々に検出した。Ｃｕ－Ｋα線を使用して２°～４０°の２θ範囲を２°／分の速度でスキャンした。
１１．電子顕微鏡検出法
試料調製条件：各試料のＡＰＩ濃度を注射用水で２ｍｇ／ｍＬに調整した。温度を４℃とし、湿度を１００％とし、ブロット時間を９秒とし、ブロット力を３とした。極低温透過型電子顕微鏡（Ｔａｌｏｓ Ｌ１２０Ｃ）を使用して１２０Ｋｖ下で試料中のベシクル及び結晶の形態を観察した。
具体的な状況に従って、以下の実施例において調製された試料を測定するために上記測定方法を選択した。
実験材料：
別途記載がない限り、以下の実施例において使用したＳＮ－３８はＳｉｃｈｕａｎｘｉｅｌｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．により提供され；コレステロールはＪｉａｎｇｓｕ Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．により提供され；ｒＨＡはＮｏｒｔｈ Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ．により提供され；ＨＳＡはＧｕａｎｇ Ｄｏｎｇ Ｓｈｕａｎｇ Ｌｉｎ Ｂｉｏ－Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．により提供され；イリノテカン塩酸塩注射液（ＣＰＴ－１１、６０ｍｇ／ｋｇ）はＪｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．により提供された。
別途記載がない限り、以下の動物実験研究において、ｒＨＡ－ＳＮ－３８又はＨＳＡ－ＳＮ－３８製品及びＣＰＴ－１１の用量は有効成分に基づき；溶媒は注射用水とし、ブランク対照として使用した。
実施例１：ｒＨＡ－ＳＮ－３８製品１の調製
１．調製プロセス
１）体積比２／３のＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３の有機溶媒を調製し；
２）ＳＮ－３８ ２１ｍｇ及びコレステロール３０ｍｇを取り、ステップ１）の有機溶媒３ｍＬを加え、完全に溶解させて薬物溶液を得て；
３）総体積約２１ｍＬのｒＨＡ水溶液を、脱イオン水を水相として、水相中のｒＨＡの総含有量が２００ｍｇとなるように調製し；
４）剪断分散：ステップ２）の薬物溶液をステップ３）の水相と混合した後、剪断分散を１０～１５分間行って粗乳濁液を得て；
５）粗乳濁液を高圧ホモジナイザーに移し、圧力１３００～１５００ｂａｒ下で２～７分間均質化し；
６）回転蒸発を４０℃～４５℃で４～８分間行い；
７）濾過を０．２μｍ ＰＥＳシリンジフィルター膜（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ Ｐｈａｒｍ．）を通じて行った。濾過前及び濾過後に、製品試料の粒径、封入効率、及び薬物搭載量などのパラメーターを測定した。
２．測定結果
実施例１において調製された試料の測定結果を表７に示す。
実施例２：ＨＳＡ－ＳＮ－３８製品１の凍結乾燥製剤及びその再構成溶液の調製
１．調製プロセス
１）体積比２／３のＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３の有機溶媒を調製し；
２）ＳＮ－３８ ２１ｍｇ及びコレステロール３０ｍｇを取り、ステップ１）の有機溶媒３ｍＬを加え、完全に溶解させて薬物溶液を得て；
３）総体積約３２ｍＬのＨＳＡ水溶液を、脱イオン水を水相として、水相中のＨＳＡの総含有量が２００ｍｇとなるように調製し；
４）剪断分散：ステップ２）の薬物溶液をステップ３）の水相と混合した後、剪断分散を１０～１５分間行って粗乳濁液を得て；
５）粗乳濁液を高圧ホモジナイザーに移し、圧力１３００～１５００ｂａｒ下で２～７分間均質化し；
６）回転蒸発を４０℃～４５℃で４～８分間行い；
７）ステップ６）において得られた製品にスクロースを加え、スクロースが完全に溶解するように撹拌してスクロース濃度３０ｍｇ／ｍＬを得て；
８）０．２μｍ ＰＥＳシリンジフィルター膜を通じて濾過し、バイアルに充填し、減圧下で凍結乾燥させることで、ＨＳＡ－ＳＮ－３８ナノ粒子の凍結乾燥製剤を得た。
凍結乾燥製品をＸＲＤ分析に供した。
２つの凍結乾燥試料を取り、そのうちの一方を、ＳＮ－３８の濃度が凍結乾燥前の濃度と同じになるように脱イオン水で希釈し（再構成溶液１）、他方を、ＳＮ－３８の濃度が凍結乾燥前の濃度の６倍になるように脱イオン水で希釈した（再構成溶液２）。２つの再構成溶液の粒径及び封入効率などのパラメーターを測定した。
２．測定結果
（１）再構成溶液のパラメーターの測定結果
実施例２において調製された凍結乾燥製品の再構成溶液のパラメーターの測定結果を表８に示す。
結果は、再構成後に有効成分の濃度が最大６倍増加したとき、粒径がわずかにしか増加せず、２００ｎｍ未満にとどまったことを示す。試料の他の特性は大きな影響を受けなかった。したがって、本出願の凍結乾燥製剤を使用上の必要に応じて様々な濃度に希釈することができる。
（２）ＸＲＤ分析結果
凍結乾燥製品、ＳＮ－３８結晶、及びＨＳＡをＸＲＤ検出に供した。結果を図５に示す。
結果は、ＨＳＡ－ＳＮ－３８とＳＮ－３８との測定結果の比較に基づいて、凍結乾燥粉末中のＳＮ－３８が非晶質状態であったことを示す。非晶形の薬学的有効成分が結晶形に比べて溶解しやすく、バイオアベイラビリティが高いことが報告された（ｅ．ｇ．，Ｗａｎｇ，Ｄ．，Ｌｉａｎｇ，Ｎ．，Ｋａｗａｓｈｉｍａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｉｎ－ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ．Ｊ Ｍａｔｅｒ Ｓｃｉ ５４，８６１３－８６２６（２０１９））。本出願の製剤は、ＳＮ－３８の結晶形に比べてＳＮ－３８溶解速度が大きく、バイオアベイラビリティが高いという利点を示す。
実施例３：ｒＨＡ－ＳＮ－３８製品２の調製
１．調製プロセス
１）体積比２／３のＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３の有機溶媒を調製し；
２）ＳＮ－３８ ４２ｍｇ及びコレステロール６０ｍｇを取り、ステップ１）の有機溶媒３ｍＬを加え、完全に溶解させて薬物溶液を得て；
３）総体積約２１ｍＬのｒＨＡ水溶液を、脱イオン水を水相として、水相中のｒＨＡの総含有量が５００ｍｇとなるように調製し；
４）剪断分散：ステップ２）の薬物溶液をステップ３）の水相と混合した後、剪断分散を１０～１５分間行って粗乳濁液を得て；
５）粗乳濁液を高圧ホモジナイザーに移し、圧力１３００～１５００ｂａｒ下で２～７分間均質化し；
６）回転蒸発を４０℃～４５℃で４～８分間行い；
７）濾過を０．２μｍ ＰＥＳシリンジフィルター膜を通じて行った。濾過前及び濾過後に、製品試料の粒径、封入効率、及び薬物搭載量などのパラメーターを測定した。
２．測定結果
製品２の測定結果を表９に示す。
実施例４：ｒＨＡ－ＳＮ－３８製品３の調製
１．調製プロセス
１）体積比２／３のＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３の有機溶媒を調製し；
２）ＳＮ－３８ ４２ｍｇ及びコレステロール６０ｍｇを取り、ステップ１）の有機溶媒３ｍＬを加え、完全に溶解させて薬物溶液を得て；
３）総体積約２１ｍＬのｒＨＡ水溶液を、脱イオン水を水相として、水相中のｒＨＡの総含有量が２００ｍｇとなるように調製し；
４）剪断分散：ステップ２）の薬物溶液をステップ３）の水相と混合した後、剪断分散を１０～１５分間行って粗乳濁液を得て；
５）粗乳濁液を高圧ホモジナイザーに移し、圧力１３００～１５００ｂａｒ下で２～７分間均質化し；
６）回転蒸発を４０℃～４５℃で４～８分間行い；
７）濾過を０．２μｍ ＰＥＳシリンジフィルター膜を通じて行った。濾過前及び濾過後に、製品試料の粒径、封入効率、及び薬物搭載量などのパラメーターを測定した。
２．測定結果
製品３の測定結果を表１０に示す。
実施例５：ｒＨＡ－ＳＮ－３８製品４の調製
１．調製プロセス
１）体積比２／３のＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３の有機溶媒を調製し；
２）ＳＮ－３８ １０ｍｇ及びコレステロール６０ｍｇを取り、ステップ１）の有機溶媒３ｍＬを加え、完全に溶解させて薬物溶液を得て；
３）総体積約２１ｍＬのｒＨＡ水溶液を、脱イオン水を水相として、水相中のｒＨＡの総含有量が１５０ｍｇとなるように調製し；
４）剪断分散：ステップ２）の薬物溶液をステップ３）の水相と混合した後、剪断分散を１０～１５分間行って粗乳濁液を得て；
５）粗乳濁液を高圧ホモジナイザーに移し、圧力１３００～１５００ｂａｒ下で２～７分間均質化し；
６）回転蒸発を４０℃～４５℃で４～８分間行い；
７）濾過を０．２μｍ ＰＥＳシリンジフィルター膜を通じて行った。濾過前及び濾過後に、製品試料の粒径、封入効率、及び薬物搭載量などのパラメーターを測定した。
２．測定結果
製品４の測定結果を表１１に示す。
実施例６：脂質の非存在下でのｒＨＡ－ＳＮ－３８製品の調製
実施例１の調製プロセスのステップ２）において脂質（例えばコレステロール）を加えなかったことを除けば、実施例１の調製プロセスに従って実施例６のｒＨＡ－ＳＮ－３８製品を調製し、試験した。ｒＨＡ－ＳＮ－３８製品のパラメーターの測定結果を表１２に示す。
結果は、脂質を加えずに調製された試料の安定性が低く、冷蔵庫中、４℃で２４時間の貯蔵後に試料の粒径が６９．１２％増加したことを示す。対照的に、実施例１において調製された試料（脂質を加えた）を冷蔵庫中、４℃で２４時間貯蔵した後、試料の粒径は１０．９１％しか増加しなかった。このことは、コレステロールの添加によって試料の安定性が大きく向上したことを示す。さらに、脂質を加えなかった場合の薬物搭載量及び封入効率は、コレステロールを加えた場合の結果よりも低下していた。
実施例７：他の脂質の添加によるｒＨＡ－ＳＮ－３８製品の調製
実施例１の調製プロセスのステップ２）のコレステロールの代わりにコール酸又はパルミチン酸を使用したことを除けば、実施例１の調製プロセスに従って２つのｒＨＡ－ＳＮ－３８製品を調製し、試験した。ｒＨＡ－ＳＮ－３８製品のパラメーターの測定結果を表１３に示す。
結果は、コール酸又はパルミチン酸を脂質として同じ調製プロセスにより調製された試料が、より大きな粒径を有していて、パルミチン酸が加えられた試料が、コール酸が加えられた試料に比べていっそう大きな粒径及び広い粒径分布を有していたことを示す。膜を通じた処理の後、試料中のナノ粒子の含有量は極めて低く、粒径分布は非常に大きく、粒径及びＰＤＩに関して目的とする結果を得ることはできなかった。
実施例８：様々な有機溶媒系に関する調査
実施例１の調製プロセスのステップ１）の有機溶媒の代わりに表１４に示す有機溶媒系を使用したことを除けば、実施例１の調製プロセスに従ってｒＨＡ－ＳＮ－３８製品を調製し、試験した。また、得られた製品の粒径を冷蔵庫中、４℃で終夜の貯蔵後に測定した。得られたｒＨＡ－ＳＮ－３８製品のパラメーターの測定結果を表１４に示す。
結果は、クロロホルム／エタノール系を有機溶媒として調製された試料において、粒径が最も小さく、薬物搭載量が最も多かったことを示す。
実施例９：様々な比の有機溶媒に関する調査
実施例１の調製プロセスのステップ１）の有機溶媒の代わりに表１５に示す様々な比のＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用し、系中でのｒＨＡの使用量を３００ｍｇに調整したことを除けば、実施例１の調製プロセスに従ってｒＨＡ－ＳＮ－３８製品を調製し、試験した。得られたｒＨＡ－ＳＮ－３８製品のパラメーターの測定結果を表１５に示す。
十分な粒径、薬物搭載量、及び封入効率を有するｒＨＡ－ＳＮ－３８製品を、様々な比のＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３の有機溶液によって得ることができることがわかる。
実施例１０：様々なコレステロール濃度に関する調査
実施例１の調製プロセスのステップ２）におけるコレステロールの使用量を表１６に示す量に調整したことを除けば、実施例１の調製プロセスに従ってｒＨＡ－ＳＮ－３８製品を調製し、試験した。得られたｒＨＡ－ＳＮ－３８製品のパラメーターの測定結果を表１６に示す。
結果は、製剤中でのコレステロールの使用量を増加させたときに、膜を通過した後の試料の粒径が小さくなり、試料中のＳＮ－３８の封入効率が高くなり、薬物搭載量が多くなったことを示す。
実施例１１：様々な濃度のＳＮ－３８に関する調査
実施例１の調製プロセスのステップ２）におけるＳＮ－３８の使用量を表１７に示す量に調整したことを除けば、実施例１の調製プロセスに従ってｒＨＡ－ＳＮ－３８製品を調製し、試験した。得られたｒＨＡ－ＳＮ－３８製品のパラメーターの測定結果を表１７に示す。
結果は、製剤中のＳＮ－３８濃度の増加によって、粒径がほとんど影響を受けなかったが、薬物搭載量が増加したことを示す。
実施例１２：水相中の様々なｒＨＡ濃度に関する調査
実施例１の調製プロセスのステップ３）におけるｒＨＡの量又は水相の体積を表１８に示す値に調整したことを除けば、実施例１の調製プロセスに従ってｒＨＡ－ＳＮ－３８製品を調製し、試験した。得られたｒＨＡ－ＳＮ－３８製品のパラメーターの測定結果を表１８に示す。
結果は、アルブミンの量の増加によって、薬物搭載量がわずかに減少し、封入効率がほとんど影響を受けなかったことを示す。
実施例１３：様々な体積比の有機溶媒／水相に関する調査
実施例１の調製プロセスのステップ２）における有機溶媒の体積又はステップ３）における水相の体積を表１９に示す値に調整したことを除けば、実施例１の調製プロセスに従ってｒＨＡ－ＳＮ－３８製品を調製し、試験した。得られたｒＨＡ－ＳＮ－３８製品のパラメーターの測定結果を表１９に示す。
結果は、有機溶媒：水相の体積比が小さいほど、製品の薬物搭載量が多くなり、ＳＮ－３８の封入効率が高くなったことを示す。
実施例１４：追加の安定剤を含むｒＨＡ－ＳＮ－３８製品の調製
１．調製プロセス
１）体積比２／３のＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３の有機溶媒を調製し；
２）ＳＮ－３８ ２１ｍｇ及びコレステロール３０ｍｇを取り、ステップ１）の有機溶媒３ｍＬを加え、完全に溶解させて薬物溶液を得て；
３）ＨＳＡ溶液を脱イオン水によって調製し、スクロース又はグルコースを安定剤として加えることで、水相中のＨＳＡの総含有量が２００ｍｇであり、最終製品中のスクロース又はグルコースの濃度が表２０に示す通りである、水相（約３２ｍＬ）を形成し；
４）剪断分散：ステップ２）の薬物溶液をステップ３）の水相と混合した後、剪断分散を１０～１５分間行って粗乳濁液を得て；
５）粗乳濁液を高圧ホモジナイザーに移し、圧力１３００～１５００ｂａｒ下で２～７分間均質化し；
６）回転蒸発を４０℃～４５℃で４～８分間行い；
７）濾過を０．２μｍ ＰＥＳシリンジフィルター膜を通じて行った。濾過前及び濾過後に、製品試料の粒径、封入効率、及び薬物搭載量などのパラメーターを測定した。
８）得られた製品の粒径を冷蔵庫中、４℃で終夜の貯蔵後に再度測定した。
２．測定結果
調製されたＨＳＡ－ＳＮ－３８製品のパラメーターの測定結果を表２０に示す。
結果は、水相にスクロースを加えることで調製された製品では、グルコースに比べて粒径が相対的に小さく、安定性が良好であったが、グルコースを加えることで調製された製品に比べて薬物搭載量が少なかったことを示す。同じ安定剤では、その濃度が増加することでパラメーターがさらに向上した。
さらに、本発明者らは、安定剤としてのシクロデキストリン（５％、１０％、及び１５％）の効果を測定し、調製された製品が、室温で２４時間置いた後に、析出により混濁したか、又は２５０ｎｍを超える粒径を有していたことを発見した。したがって、シクロデキストリンは安定剤としての使用に好適ではない可能性がある。
実施例１５：異なる調製プロセスによるＨＳＡ－ＳＮ－３８製品の調製
１．調製プロセス
１）体積比２／３のＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３の有機溶媒を調製し；
２）ＳＮ－３８ ２１ｍｇ及びコレステロール３０ｍｇを取り、ステップ１）の有機溶媒３ｍＬを加え、完全に溶解させて薬物溶液を得て；
３）ＨＳＡ溶液を脱イオン水によって調製し、スクロースを加えることで、水相中のＨＳＡの総含有量が２００ｍｇであり、最終製品中のスクロースの濃度が１０％（ｗ／ｖ）である、水相（約３２ｍＬ）を形成し；
４）剪断分散：ステップ１）の有機溶媒１ｍＬをステップ３）の水相に加え、剪断下で５分間分散させた後、ステップ２）の薬物溶液を加え、剪断下で連続的に５分間分散させて粗乳濁液を得て；
５）粗乳濁液を高圧ホモジナイザーに移し、圧力１３００～１５００ｂａｒ下で２～７分間均質化し；
６）回転蒸発を４０℃～４５℃で４～８分間行い；
７）濾過を０．２μｍ ＰＥＳシリンジフィルター膜を通じて行った。濾過前及び濾過後に、製品試料の粒径、封入効率、及び薬物搭載量などのパラメーターを測定した。
８）得られた製品の粒径を冷蔵庫中、４℃で終夜の貯蔵後に再度測定した。
２．測定結果
調製されたＨＳＡ－ＳＮ－３８製品のパラメーターの測定結果を表２１に示す。
結果は、最初にアルブミン溶液を少量の有機溶媒で処理し、次に薬物溶液を加えることで調製された、ＨＳＡ－ＳＮ－３８製品が、優れたパラメーター、特に薬物搭載量の増加を示したことを示す。
実施例１６：他の脂質を使用して調製されたｒＨＡ－ＳＮ－３８製品の調製
実施例１の調製プロセスのステップ２）のコレステロールの代わりに下記の表２２の脂質（パルミチン酸コレステリル（Ｃｈｏｌ－ＰＡ、ＴＣＩ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）；モノステアリン酸グリセリル（ＳＡ－Ｇｌｙ、ｄａｍａｓ－ｂｅｔａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）；及びビタミンＤ３（Ａｌａｄｄｉｎ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．））を使用したことを除けば、実施例１の調製プロセスに従ってｒＨＡ－ＳＮ－３８製品を調製し、試験した。また、得られた製品の粒径を冷蔵庫中、４℃で終夜の貯蔵後に測定した。ｒＨＡ－ＳＮ－３８製品のパラメーターの測定結果を表２２に示す。
結果は、Ｃｈｏｌ－ＰＡ及びＳＡ－Ｇｌｙの場合に、粒径が均一で薬物搭載量が多い製品を得ることができることを示す。Ｃｈｏｌ－ＰＡの量が多いほど、製品の粒径が小さくなり、絶対ＳＮ－３８回収率が高くなり、薬物搭載量が多くなった。しかし、粒径分布は広くなった。ＳＡ－Ｇｌｙを加えることで調製された製品では、粒径が大きくなり、絶対ＳＮ－３８回収率が高くなり、薬物搭載量が多くなったが、安定性が低くなった。
実施例１７：脂質の組合せを使用して調製されたｒＨＡ－ＳＮ－３８製品の調製
実施例１の調製プロセスのステップ２）のコレステロールの代わりに下記の表２３に示す脂質の組合せを使用したことを除けば、実施例１の調製プロセスに従ってｒＨＡ－ＳＮ－３８製品を調製し、試験した。また、得られた製品の粒径を冷蔵庫中、４℃で終夜の貯蔵後に測定した。ｒＨＡ－ＳＮ－３８製品のパラメーターの測定結果を表２３に示す。
結果は、製剤にＣｈｏｌ－ＰＡを加えることで、製品の粒径を減少させることができ、添加量が多いほど、製品の粒径が小さくなり、安定性が向上することを示す。製剤にＳＡ－Ｇｌｙを加えることで調製された製品は、粒径が大きかったが、粒径分布が狭くなった。Ｃｈｏｌ－ＰＡとＳＡ－Ｇｌｙとの両方を加えることで調製された製品は、粒径分布が狭くなり、貯蔵安定性が良好であった。
実施例１８：脂質の割合を増加させることで調製されたｒＨＡ－ＳＮ－３８製品の調製
コレステロールの量を６０ｍｇとしたことを除けば、本実施例の他の原料は実施例１と同じとした。液体製剤及び凍結乾燥粉末製剤を得るために、原料を、実施例１の方法によって液体製剤を調製するための群、及び実施例２の方法（ステップ７は行わず）によって凍結乾燥粉末製剤を調製するための群という２つの群に分けた。得られたｒＨＡ－ＳＮ－３８の液体製剤及び凍結乾燥粉末製剤のパラメーターの測定結果を下記の表に示す：
実施例１９：ＨＳＡ－ＳＮ－３８製品の大規模調製
パイロット規模の調製プロセスを上記の小規模調製に基づいて調査し、本実施例のＨＳＡ－ＳＮ－３８製品を大規模条件下で調製した。
１．調製プロセス
１）ＥｔＯＨ（１５２ｍＬ）及びＣＨＣｌ３（２２８ｍＬ）の混合有機溶媒を調製し；
２）ＳＮ－３８ ３．３６ｇ及びコレステロール４．８ｇを取り、ステップ１）の有機溶媒に完全に溶解させ、５０℃で３０分間以上インキュベートして薬物溶液を得て；
３）脱イオン水を水相としてＨＳＡ（３２ｇ）の水溶液（３３６０ｍＬ）を調製し；
４）剪断分散：ステップ２）の薬物溶液をステップ３）の水相と混合した後、剪断分散を１０～１５分間行って粗乳濁液を得て；
５）粗乳濁液を高圧ホモジナイザーに移し、９００～１２００ｂａｒの圧力下、１０回のサイクルで均質化し；
６）ステップ５）において得られた製品にスクロース溶液（１００ｇ／Ｌ、２．１６Ｌ）を加え、混合し；
７）ステップ６）において得られた混合物を６０～７０ｍｂａｒ下の回転蒸発により蒸発させ、試料を接線流限外濾過（Ｓｕｚｈｏｕ Ｓａｉｅｎｓｉ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を使用して濃縮し；
８）バッグフィルター（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ、ＳＡＲＴＯＢＲＡＮ Ｐ）を濾過に使用した。粒径及び封入効果を測定するために、濾過前及び濾過後に試料を取った。濾液をバイアルに充填し、減圧下で凍結乾燥させてＨＳＡ－ＳＮ－３８ナノ粒子の凍結乾燥製剤を得た。
２．測定結果
（１）粒径結果
ステップ８）において調製された濾液試料の粒径は１２４．６ｎｍ（ＰＤＩ＝０．１８７）であった。
（２）封入効果
３．崩壊実験
調製された凍結乾燥製剤をｐＨ ７．４の１ｘＰＢＳによってＳＮ－３８濃度１ｍｇ／ｍＬに再構成した後、１００μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、０．１μｇ／ｍＬ、及び０．０１μｇ／ｍＬに勾配希釈し、様々な濃度下での粒径及び粒径分布を測定した。
得られた結果は図６に示す通りである。結果は、ＨＳＡ－ＳＮ－３８ナノ粒子が、ＳＮ－３８の濃度が１μｇ／ｍＬ未満になったときに崩壊し始め、ＳＮ－３８の濃度が０．０１ｕｇ／ｍＬに達したときにゆっくりと崩壊したことを示す。このことは、実施例１９において調製されたＨＳＡ－ＳＮ－３８凍結乾燥品が優れた安定性を示し、現在市販されている他のアルブミンナノ製剤に比べて大きく優れていたことを示す。
実施例２０：ＨＳＡ－ＳＮ－３８製品の大規模調製
パイロット規模の調製プロセスを上記の小規模調製に基づいて調査し、本実施例のＨＳＡ－ＳＮ－３８製品を大規模条件下で調製した。
１．調製プロセス
１）ＥｔＯＨ（２２２ｍＬ）及びＣＨＣｌ３（３３３ｍＬ）の混合有機溶媒を調製し；
２）ＳＮ－３８ ４．４１ｇ及びコレステロール６．３０ｇを取り、ステップ１）の有機溶媒４８０ｍＬに完全に溶解させ、５０℃で３０分間以上インキュベートした後、残留有機溶媒と混合して薬物溶液を得て；
３）脱イオン水を水相としてＨＳＡ（３２ｇ）の水溶液（３３６０ｍＬ）を調製し；
４）剪断分散：ステップ２）の薬物溶液をステップ３）の水相と混合した後、剪断分散を１０～１５分間行って粗乳濁液を得て；
５）粗乳濁液を高圧ホモジナイザーに移し、９００～１２００ｂａｒの圧力下、１０回のサイクルで均質化し；
６）ステップ５）において得られた製品にスクロース溶液（３６ｇ／Ｌ、６Ｌ）を加え、混合し；
７）ステップ６）において得られた混合物を６０～７０ｍｂａｒ下の回転蒸発により蒸発させ、試料を接線流限外濾過（Ｓｕｚｈｏｕ Ｓａｉｅｎｓｉ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を使用して濃縮し；
８）バッグフィルター（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ、ＳＡＲＴＯＢＲＡＮ Ｐ）を濾過に使用した。粒径及び封入効果を測定するために、濾過前及び濾過後に試料を取った。濾液をバイアルに充填し、減圧下で凍結乾燥させてＨＳＡ－ＳＮ－３８ナノ粒子の凍結乾燥製剤を得た。
２．測定結果
（１）粒径結果
ステップ８）において調製された濾液試料の粒径は１４６．９ｎｍ（ＰＤＩ＝０．２０８）であった。
（２）封入効果
３．崩壊実験
調製された凍結乾燥製剤を注射用水によってＳＮ－３８濃度１ｍｇ／ｍＬに再構成した後、１００μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、０．１μｇ／ｍＬ、及び０．０１μｇ／ｍＬに勾配希釈し、様々な濃度下での粒径及び粒径分布を測定した。
得られた結果は図７に示す通りである。結果は、実施例１９の製品と同様に、本実施例のＨＳＡ－ＳＮ－３８製品が、ＳＮ－３８の濃度が約１μｇ／ｍＬ未満になったときに崩壊し始めると同時に粒径分布が有意に広くなり、ＳＮ－３８の濃度が０．１ｕｇ／ｍＬに達したときに急速に崩壊したことを示す。本実施例のＨＳＡ－ＳＮ－３８製品は依然として良好な安定性を示し、他の市販のアルブミンナノ製剤に比べて明らかに優れていた。
実施例２１：実施例１のｒＨＡ－ＳＮ－３８製品に関する毒性調査
実施例１において調製されたｒＨＡ－ＳＮ－３８製品に関して、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおけるヒトＨｅｐ ３Ｂ細胞（ＡＴＣＣ ＨＢ－８０６４細胞）の皮下移植腫瘍モデルにおいて薬力学的実験を行い、安全性を同時に評価した。
尾部静脈内注射によって、選択された適格な腫瘍担持ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（各群当たりマウス５匹）に、実施例１のｒＨＡ－ＳＮ－３８製品（３０ｍｇ／ｋｇ）を週１回、連続６週間投与した。動物の体重を投与後１３日目、１６日目、２０日目、２３日目、２７日目、３０日目、３４日目、３７日目、及び４１日目に測定した。結果は図８に示す通りである。
結果は、実施例１の製品（３０ｍｇ／ｋｇ）では、動物の体重に対する影響がなく、安全性及び腫瘍阻害有効性が良好であったことを示す。
実施例２２：ｒＨＡ－ＳＮ－３８製品の抗乳房腫瘍活性に関する調査
実施例１において調製されたｒＨＡ－ＳＮ－３８製品に関して、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおけるヒトトリプルネガティブ乳がんＭＤＡ－ＭＢ－２３１（ＡＴＣＣ：ＣＲＭ－ＨＴＢ－２６（商標））の皮下移植腫瘍モデルにおいて薬力学的実験を行って、がん治療における本発明の組成物の使用を調査した。
調査は２つのプロトコルに従って行った。
プロトコルＩ：
２１匹の適格な腫瘍担持ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを選択し、各群当たりマウス７匹とする３つの群にランダムに分け、それぞれ滅菌注射用水、市販のイリノテカン塩酸塩注射液（６０ｍｇ／ｋｇ）、及びｒＨＡ－ＳＮ－３８製品（１５ｍｇ／ｋｇ）を投与した。尾部静脈内注射によってマウスに週３回、連続３週間投与した。初回投与日を０日目とし、各動物の腫瘍量をこの日に測定した。投与中、動物の全般的臨床像を毎日観察し、体重及び腫瘍量を週２回測定した。
実験結果を表２６に示す。本発明のｒＨＡ－ＳＮ－３８製品は、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおけるヒトトリプルネガティブ乳がんＭＤＡ－ＭＢ－２３１の皮下移植腫瘍モデルにおいて極めて有意な腫瘍阻害効果を示し、市販のイリノテカン塩酸塩注射液に比べて明らかに優れていた。３回の投与後、ｒＨＡ－ＳＮ－３８製品（１５ｍｇ／ｋｇ）の腫瘍阻害率は９５％であり、市販のイリノテカン塩酸塩注射液（６０ｍｇ／ｋｇ）の腫瘍阻害率は７１％であった。
プロトコルＩＩ：
４２匹の適格な腫瘍担持ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを選択し、各群当たりマウス７匹とする６つの群にランダムに分け、それぞれ滅菌注射用水、市販のイリノテカン塩酸塩注射液（６０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ）、ｒＨＡ（２２０ｍｇ／ｋｇ）、及びｒＨＡ－ＳＮ－３８製品（１．６７ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ）を投与した。尾部静脈内注射によってマウスに週１回、連続３週間投与した。初回投与日を０日目とし、各動物の腫瘍量をこの日に測定した。投与中、動物の全般的臨床像を毎日観察し、体重及び腫瘍量を週２回測定した。
実験結果は図９に示す通りである。図９に示すように、使用された様々な用量のｒＨＡ－ＳＮ－３８製品は、腫瘍阻害における用量依存的な優れた利点を示した。
上記実験結果が示すように、本発明のｒＨＡ－ＳＮ－３８製品は、投与用量が低く、腫瘍阻害率が高く、市販のイリノテカン塩酸塩注射液に比べて有意に良好な治療効果を示し、ヒトトリプルネガティブ乳がんに対して優れた治療効果を示した。
実施例２３：ｒＨＡ－ＳＮ－３８製品の抗結腸がん活性（ＨＴ－２９）に関する調査
実施例２において調製されたｒＨＡ－ＳＮ－３８凍結乾燥粉末製品を再構成し、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおけるヒト結腸がんＨＴ－２９（ＡＴＣＣ：ＨＴＢ ３Ｂ（商標））の皮下移植腫瘍モデルにおいて薬力学的実験に供して、がん治療における本発明の組成物の使用を調査した。
調査は２つのプロトコルに従って行った。
プロトコルＩ：
２１匹の適格な腫瘍担持ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを選択し、各群当たりマウス７匹とする３つの群にランダムに分け、それぞれ滅菌注射用水、市販のイリノテカン塩酸塩注射液（６０ｍｇ／ｋｇ）、及びｒＨＡ－ＳＮ－３８製品（３０ｍｇ／ｋｇ）を投与した。尾部静脈内注射によってマウスに週１回、連続３週間投与した。初回投与日を０日目とし、各動物の腫瘍量をこの日に測定した。投与中、動物の全般的臨床像を毎日観察し、体重及び腫瘍量を週２回測定した。
実験結果は表２７に示す通りである。本発明のｒＨＡ－ＳＮ－３８製品（３０ｍｇ／ｋｇ）は、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおけるヒト結腸がんＨＴ－２９の皮下移植腫瘍モデルにおいて極めて有意な腫瘍阻害効果を示し、市販のイリノテカン塩酸塩注射液（６０ｍｇ／ｋｇ）に比べて明らかに優れていた。４回の投与後、ｒＨＡ－ＳＮ－３８製品（３０ｍｇ／ｋｇ）の腫瘍阻害率は７２％であり、市販のイリノテカン塩酸塩注射液（６０ｍｇ／ｋｇ）の腫瘍阻害率は４７％であった。
プロトコルＩＩ：
１５匹の適格な腫瘍担持ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを選択し、各群当たりマウス５匹とする３つの群にランダムに分け、それぞれ滅菌注射用水、市販のイリノテカン塩酸塩注射液（６０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ）、及びｒＨＡ－ＳＮ－３８製品（３．３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ）を投与した。尾部静脈内注射によってマウスに週１回、連続４週間投与した。初回投与日を０日目とし、各動物の腫瘍量をこの日に測定した。投与中、動物の全般的臨床像を毎日観察し、体重及び腫瘍量を週２回測定した。
図１０に示すように、様々な用量のｒＨＡ－ＳＮ－３８製品は、腫瘍阻害における用量依存的な優れた利点を示した。
上記実験結果が示すように、本発明のｒＨＡ－ＳＮ－３８製品は、投与用量が低く、腫瘍阻害率が高く、市販のイリノテカン塩酸塩注射液に比べて有意に良好な治療効果を示し、ヒト結腸がんに対して優れた治療効果を示した。
実施例２４：ＭＤＡ－ＭＢ－２３１腫瘍に関するインビボ薬力学的検査
目的：
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおけるヒトトリプルネガティブ乳がん細胞株ＭＤＡ－ＭＢ－２３１（ＡＴＣＣ：ＣＲＭ－ＨＴＢ－２６（商標））の皮下異種移植モデルにおける、様々な用量の実施例１９のＨＳＡ－ＳＮ－３８製品（媒体中で再構成後に投与）の抗腫瘍活性を評価し、注射用の市販のイリノテカン塩酸塩（ＣＰＴ－１１）の抗腫瘍活性と比較した。
１．実験設計
２．実験方法
４９匹のＢａｌｂ／ｃ雌ヌードマウス（６～８週齢）を選択し、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１腫瘍塊をヌードマウスの右肩甲骨に接種した。腫瘍塊の接種の１６日後、動物をランダムに群分けし（各群当たり動物７匹）、尾部静脈内注射によって投与した。最終投与の１週間後、すべてのマウスから腫瘍を取り出し、秤量した。
３．実験観察及びデータ収集
腫瘍細胞の接種後、腫瘍成長を観察することに加えて、試験動物の活動、食物及び水の摂取、体重変化（体重を週２回測定）、並びに眼、毛皮の任意の異常、及び他の状況を含む、動物の挙動に対する処置の影響も検出した。実験中に観察された臨床症状を生データで記録した。腫瘍量を下記式により計算した：
腫瘍量（ｍｍ３）＝１／２×（ａ×ｂ２）（ａは長径を表し、ｂは短径を表す）。
動物個体の体重が１５％を超えて減少したときに（ＢＷＬ＞１５％）、動物個体に対する投与を停止し、体重減少が１０％未満に戻ったときに、投与を再開した。動物個体の体重が２０％を超えて減少したときに、動物個体を動物福祉規則に従って安楽死させた。
４．治療効果の評価判定基準
相対腫瘍増殖率（Ｔ／Ｃ（％））は、１つの時点における処置群と対照群との相対腫瘍量又は腫瘍重量のパーセントの比率を表すものであり、下記式により計算した：
Ｔ／Ｃ（％）＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％
式中、ＴＲＴＶは処置群の平均ＲＴＶであり；ＣＲＴＶは媒体対照群の平均ＲＴＶであり；
ここで、
ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であり、
式中、Ｖ０は群分け時の動物の腫瘍量であり、Ｖｔは処置後の動物の腫瘍量であった；
又は、
Ｔ／Ｃ％＝ＴＴＷ／ＣＴＷ×１００％
式中、ＴＴＷは実験終了時の処置群の平均腫瘍重量であり；ＣＴＷは実験終了時の媒体対照群の平均腫瘍重量であった。
相対腫瘍阻害率（ＴＧＩ（％））は下記式により計算した：
ＴＧＩ（％）＝（１－Ｔ／Ｃ）×１００％
式中、Ｔ及びＣはそれぞれ特定の時点における処置群及び対照群の相対腫瘍量（ＲＴＶ）又は腫瘍重量（ＴＷ）であった。
５．統計解析
実験において、様々な群の腫瘍の平均値を一元配置分散分析を使用して比較した。等分散性分析はＦ値の有意差を示し、一元配置分散分析後にダネットのＴ３（異分散性）法を使用して多重比較を行った。すべてのデータに対する解析をＳＰＳＳ １７．０を使用して行った。ｐ＜０．０５が有意差を示すと考えられた。
６．実験結果
６．１ 体重変化：図１１に示す通り。
６．２ 腫瘍量変化：図１２に示す通り。
６．３ 抗腫瘍有効性の評価指標
下記の表２９は、ＭＤＡ－ＭＢ－２３１異種移植モデルにおけるＨＳＡ－ＳＮ－３８及びＣＰＴ－１１などの薬剤の腫瘍阻害有効性の評価指標を示す。
７．結論
高用量のＨＳＡ－ＳＮ－３８（１５ｍｇ／ｋｇ）は明らかな腫瘍阻害効果を示し、ＣＰＴ－１１に比べて優れていた。実験終了時（腫瘍接種後３３日目）に、３回の投与後、高用量ＨＳＡ－ＳＮ－３８群は腫瘍量１２８ｍｍ３、ＲＴＶ ０．８９、Ｔ／Ｃ値５％、及びｐ＝０．０１５を示した。中間用量のＨＳＡ－ＳＮ－３８（５ｍｇ／ｋｇ）は腫瘍成長に対してやはり一定の阻害効果を示したが、媒体群との有意差がなかった（ｐ＝０．１３０）。低用量（１．６７ｍｇ／ｋｇ）ＨＳＡ－ＳＮ－３８処置群では明らかな抗腫瘍活性は観察されなかった。腫瘍重量の分析結果は腫瘍量の分析結果と実質的に一致していた。
各群の腫瘍担持マウスの体重変化に対する影響は図１１に示す通りであった。実験中、高用量（８０ｍｇ／ｋｇ）ＣＰＴ－１１処置群において、１匹の動物が死に、残り６匹の動物は２回目の投与後に体重の明らかな減少を示さなかった。実験終了時に、体重は投与前の体重に比べて１．９５％増加した。低用量（６０ｍｇ／ｋｇ）ＣＰＴ－１１処置群において、死んだ動物はおらず、最終投与後、体重は投与前の体重に比べて２．４１％増加した。３つの用量のＨＳＡ－ＳＮ－３８の群において、死んだ動物はおらず、任意の他の異常な毒性反応も観察されなかった。最終投与後、体重は投与前の体重に比べて様々な程度に増加し、高用量群、中間用量群、及び低用量群の体重増加はそれぞれ３．７０％、７．６３％、及び４．８５％であった。媒体群及びＡ０１Ｓ対照群の体重増加が最も顕著であり、実験終了時に、体重は投与前の体重に比べてそれぞれ１０．８４％及び９．０４％増加した。
要するに、用量１５ｍｇ／ｋｇのＨＳＡ－ＳＮ－３８はＭＤＡ－ＭＢ－２３１ヒト乳がんモデルにおける腫瘍成長を阻害する上で有意な効果を示した。同様に、用量８０ｍｇ／ｋｇのＣＰＴ－１１は腫瘍成長を阻害する上で有意な効果を示したが、その効果は高用量ＨＳＡ－ＳＮ－３８群の効果よりも弱く、２回目の薬物投与後に１匹の動物が死んだ。概して、ＨＳＡ－ＳＮ－３８は、ＣＰＴ－１１よりも強力な抗腫瘍活性を示し、良好な忍容性を示し、実験中に死んだ動物はおらず、他の毒性反応も観察されなかった。
実施例２５：ＨＣＴ１１６腫瘍に関するインビボ薬力学的検査
目的：
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおけるヒト結腸がん細胞株ＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣ ＣＣＬ－２４７）の皮下異種移植モデルにおける、実施例２０において調製されたＨＳＡ－ＳＮ－３８（媒体中で再構成後に投与）の抗腫瘍活性を検証し、注射用の市販のイリノテカン塩酸塩（ＣＰＴ－１１）の抗腫瘍活性と比較した。
１．実験設計
２．実験方法
良好な状態のＨＣＴ１１６腫瘍塊を２０～３０ｍｍ３の小さな腫瘍塊に切断し、合計７０匹のヌードマウスの右肩甲骨に接種した。腫瘍塊の接種の１５日後、平均腫瘍量が約１２１ｍｍ３に達したときに、腫瘍量が過度に少ないか又は過度に多いマウスをスクリーニングして除外し、残り４９匹のマウスを腫瘍量によりランダムに群分けし（各群当たりマウス７匹とする７つの群）、週１回、合計４週間投与した（尾部静脈内注射によって）。治療効果を相対腫瘍阻害率（ＴＧＩ）に基づいて評価し、安全性を動物の体重変化及び死に基づいて評価した。最終投与の１週間後、すべてのマウスから腫瘍を取り出し、秤量し、写真撮影した。
３．統計解析
実験において、様々な群の腫瘍の平均値を一元配置分散分析を使用して比較した。等分散性分析はＦ値の有意差を示し、一元配置分散分析後にダネットのＴ３（異分散性）法を使用して多重比較を行った。すべてのデータに対する解析をＳＰＳＳ １７．０を使用して行った。ｐ＜０．０５が有意差を示すと考えられた。
４．実験結果
４．１ 体重変化：図１３に示す通り。
４．２ 腫瘍量変化
様々な群の腫瘍量変化は表３１及び図１４に示す通りである。
４．３ 抗腫瘍有効性の評価指標
表３２は、ＨＣＴ１１６異種移植モデルにおけるＨＳＡ－ＳＮ－３８及びＣＰＴ－１１などの薬剤の抗腫瘍有効性の評価指標を示す。
５．結論及び考察
実験において、高用量のＨＳＡ－ＳＮ－３８（３０ｍｇ／ｋｇ）が有意な腫瘍阻害効果を示し、ＣＰＴ－１１に比べて優れていたことが観察された。実験終了時（腫瘍接種の４３日後（Ｄ４３））に、４回の投与後、高用量ＨＳＡ－ＳＮ－３８群は腫瘍量１１３ｍｍ３、ＲＴＶ ０．９２、及びＴ／Ｃ値７％を示し、媒体群との有意差があった（ｐ＝０．００５）。中間用量のＨＳＡ－ＳＮ－３８（１０ｍｇ／ｋｇ）は、低用量（６０ｍｇ／ｋｇ）ＣＰＴ－１１群と同等の抗腫瘍活性を示し、腫瘍量４３３ｍｍ３、ＲＴＶ ３．７５、Ｔ／Ｃ値３０％を示し、媒体対照群との有意差があった（ｐ＝０．０１８）。腫瘍重量の分析結果は腫瘍量の分析結果と実質的に一致していた。
実験中、各処置群において死んだ動物はいなかった。しかし、媒体群を含む様々な群の動物の体重は様々な程度に減少した。実験終了時の動物の体重の、投与前の体重に比べての減少は、媒体群において１．８３％、Ａ０１Ｓ群において５．４１％、高用量及び低用量（８０ｍｇ／ｋｇ及び６０ｍｇ／ｋｇ）ＣＰＴ－１１群においてそれぞれ１６．００％及び１４．４１％、３つの用量（３０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、及び３．３ｍｇ／ｋｇ）のＨＳＡ－ＳＮ－３８の群においてそれぞれ１１．８４％、１３．８５％、及び１２．５７％であった。実験において媒体群及びＡ０１Ｓ群の動物の体重が様々な程度に減少したこと、並びに他のモデルにおける薬理実験においてＨＳＡ－ＳＮ－３８処置群の動物の明らかな体重減少が観察されなかったことを考慮すれば、実験における各ＨＳＡ－ＳＮ－３８処置群の動物の体重減少がＨＣＴ１１６モデルの悪液質の特徴に関連している可能性があると考えられた。
要するに、ＨＳＡ－ＳＮ－３８（用量３０ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ）は、ヒト結腸がんモデルにおいて腫瘍成長を阻害する上で有意な効果を示し、陽性対照ＣＰＴ－１１に比べて優れており、良好な忍容性を示し、実験において投与中に死んだ動物はおらず、他の毒性反応も観察されなかった。
実施例２６：ＳＫＯＶ－３ヒト卵巣がんモデルにおけるインビボ薬力学的検査
目的：
ＮＵ／ＮＵヌードマウスにおけるヒト卵巣がん細胞株ＳＫＯＶ－３（ＡＴＣＣ ＨＴＢ ７７）の皮下異種移植モデルにおける、様々な用量の実施例１９のＨＳＡ－ＳＮ－３８（媒体中で再構成後に投与）の抗腫瘍活性を検証し、注射用の市販のイリノテカン塩酸塩（ＣＰＴ－１１）の抗腫瘍活性と比較した。
１．実験設計
２．実験方法
ＳＫＯＶ－３腫瘍塊を８０匹のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに皮下接種した。接種後１４日目に５６匹の腫瘍担持マウスを選択し、各群当たりマウス８匹とする７つの群に平均的に分けた。尾部静脈内注射によってマウスに週１回、合計４週間投与した。治療効果を相対腫瘍阻害率（ＴＧＩ）に基づいて評価し、安全性を動物の体重変化及び死に基づいて評価した。
３．統計解析
実験において、様々な群の腫瘍の平均値を一元配置分散分析を使用して比較した。等分散性分析はＦ値の有意差を示し、一元配置分散分析後にダネットのＴ３（異分散性）法を使用して多重比較を行った。すべてのデータに対する解析をＳＰＳＳ １７．０を使用して行った。ｐ＜０．０５が有意差を示すと考えられた。
４．実験結果
４．１ 体重変化：図１５に示す通り。
４．２ 腫瘍量変化
様々な群の腫瘍量変化は表３４及び図１６に示す通りである。
４．３ 抗腫瘍有効性の評価指標
表３５は、ＳＫＯＶ－３異種移植モデルにおけるＨＳＡ－ＳＮ－３８及びＣＰＴ－１１の抗腫瘍有効性の評価指標を示した。
高用量のＨＳＡ－ＳＮ－３８（３０ｍｇ／ｋｇ）は有意な腫瘍阻害効果を示し、低用量のＣＰＴ－１１（６０ｍｇ／ｋｇ）に比べて優れていた。実験終了時（腫瘍接種後４２日目（Ｄ４２））に、４回の投与後、高用量ＨＳＡ－ＳＮ－３８群は腫瘍量４４５ｍｍ３、ＲＴＶ ２．６５、及びＴ／Ｃ値１８％を示し、媒体群との有意差があった（ｐ＝０．０２３）。低用量（６０ｍｇ／ｋｇ）ＣＰＴ－１１群は媒体群との有意差がなかった（ｐ＝０．６９１）。中間用量及び低用量ＨＳＡ－ＳＮ－３８群は媒体群との有意差がなかった（ｐ値はそれぞれ０．９７７及び１．０００であった）。腫瘍重量の分析結果は腫瘍量の分析結果と実質的に一致していた。
実験中、高用量（８０ｍｇ／ｋｇ）ＣＰＴ－１１処置群では６匹の動物が死に、他の群では死んだ動物はいなかった。実験終了時に、動物の体重は様々な程度に増加した。高用量、中間用量、及び低用量のＨＳＡ－ＳＮ－３８の群の動物の体重はそれぞれ５．６０％、５．６５％、及び７．０３％増加した。低用量ＣＰＴ－１１群の動物の体重は投与前の体重に比べて６．９７％増加し、高用量群の２匹の生存動物の体重は１１．９４％増加した。媒体群及びＡ０１Ｓ対照群の動物の体重増加が最も顕著であり、実験終了時に、体重は投与前の体重に比べてそれぞれ８．８６％及び１１．９９％増加した。
結論：
用量３０ｍｇ／ｋｇのＨＳＡ－ＳＮ－３８は、ＳＫＯＶ－３ヒト卵巣がんモデルにおいて腫瘍成長を阻害する上で有意な効果を示し、ＣＰＴ－１１に比べて優れており、良好な忍容性を示し、実験中に死んだ動物はおらず、他の毒性反応も観察されなかった。
実施例２７：ＳＷ６２０ヒト結腸がんモデルにおけるインビボ薬力学的検査
目的：
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおけるヒト結腸がん細胞株ＳＷ６２０（ＡＴＣＣ：ＣＣＬ－２２７）の皮下異種移植モデルにおける、実施例４において調製された様々な用量のｒＨＡ－ＳＮ－３８の抗腫瘍活性を検証し、注射用の市販のイリノテカン塩酸塩（ＣＰＴ－１１）の抗腫瘍活性と比較した。
１．実験設計
２．実験方法
ＳＷ６２０腫瘍塊を７５匹のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに皮下接種した。接種後１３日目（Ｄ１３）に４９匹の腫瘍担持マウスを選択し、各群当たりマウス７匹とする７つの群に平均的に分けた。尾部静脈内注射によってマウスに週１回、合計４週間投与した。治療効果を相対腫瘍阻害率（ＴＧＩ）に基づいて評価し、安全性を動物の体重変化及び死に基づいて評価した。
３．統計解析
実験において、様々な群の腫瘍の平均値を一元配置分散分析を使用して比較した。等分散性分析はＦ値の有意差を示し、一元配置分散分析後にダネットのＴ３（異分散性）法を使用して多重比較を行った。すべてのデータに対する解析をＳＰＳＳ １７．０を使用して行った。ｐ＜０．０５が有意差を示すと考えられた。
４．実験結果
４．１ 体重変化：図１７に示す通り。
４．２ 腫瘍量変化
様々な群の腫瘍量変化は表３７及び図１８に示す通りである。
４．３ 抗腫瘍有効性の評価指標
表３８は、ＳＷ６２０異種移植モデルにおけるｒＨＡ－ＳＮ－３８及びＣＰＴ－１１の抗腫瘍有効性の評価指標を示す。
高用量及び中間用量のＨＳＡ－ＳＮ－３８（３０ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ）は有意な腫瘍阻害効果を示し、ＣＰＴ－１１に比べて優れていた。実験終了時（腫瘍接種後４１日目（Ｄ４１））に、４回の投与後、高用量及び中間用量ｒＨＡ－ＳＮ－３８群はそれぞれ腫瘍量２１ｍｍ３及び１０１ｍｍ３、ＲＴＶ ０．１７及び０．８１、並びにＴ／Ｃ値１％及び５％を示し、媒体群との有意差があった（ｐ値はそれぞれ０．０４０及び０．０４７であった）。高用量及び低用量ＣＰＴ－１１群（８０ｍｇ／ｋｇ及び６０ｍｇ／ｋｇ）は、同様の有効性を示し、明らかな用量－効果関係を示さず、媒体群との有意差がなかった（ｐ値はそれぞれ０．２０２及び０．１３３であった）。Ｄ４１の時点で、低用量（３．３ｍｇ／ｋｇ）ｒＨＡ－ＳＮ－３８群の腫瘍量は媒体群の腫瘍量との有意差がなかった（ｐ＝０．２３１）。腫瘍重量の分析結果は腫瘍量の分析結果と実質的に一致していた。
各群において死んだ動物はおらず、他の異常な毒性反応も観察されなかった。実験終了時に、高用量及び中間用量ｒＨＡ－ＳＮ－３８群の動物の体重は投与前の体重に比べてそれぞれ２．０３％及び４．０１％増加した。実験終了時に、他の群の動物の体重は投与前の体重に比べて様々な程度に減少した。減少は高用量及び低用量ＣＰＴ－１１群においてそれぞれ５．８１％及び０．９９％であり、低用量ｒＨＡ－ＳＮ－３８群において０．３３％であり、媒体群及びＡ０１Ｓ対照群においてそれぞれ５．８３％及び４．３９％であった。
要するに、用量３０ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇのｒＨＡ－ＳＮ－３８は、ＳＷ６２０ヒト結腸がんモデルにおいて腫瘍成長を有意に阻害する効果を示し、用量８０ｍｇ／ｋｇ及び６０ｍｇ／ｋｇのＣＰＴ－１１に比べて優れていた。さらに、２つのｒＨＡ－ＳＮ－３８処置群の動物の体重は比較的顕著に増加し、２つのＣＰＴ－１１処置群の動物の体重は減少したか又はごくわずかに増加した。概して、ｒＨＡ－ＳＮ－３８は、ＣＰＴ－１１よりも明らかに強力な抗腫瘍活性を示し、良好な忍容性を示し、実験中に死んだ動物はおらず、他の毒性反応も観察されなかった。
実施例２８：Ｈｅｐ３Ｂヒト肝がんモデルに関するインビボ薬力学的検査
目的：
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおけるヒト肝がん細胞株Ｈｅｐ３Ｂ（ＡＴＣＣ－８０６４）の皮下異種移植モデルにおける、実施例５において調製されたｒＨＡ－ＳＮ－３８の抗腫瘍活性を検証し、注射用の市販のイリノテカン塩酸塩（ＣＰＴ－１１）の抗腫瘍活性と比較した。
１．実験設計
２．実験方法
Ｈｅｐ３Ｂ腫瘍塊を７５匹のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに皮下接種した。接種後１３日目（Ｄ１３）に４９匹の腫瘍担持マウスを選択し、各群当たりマウス７匹とする７つの群に平均的に分けた。尾部静脈内注射によってマウスに週１回、合計４週間投与した。治療効果を相対腫瘍阻害率（ＴＧＩ）に基づいて評価し、安全性を動物の体重変化及び死に基づいて評価した。
３．統計解析
実験において、様々な群の腫瘍の平均値を一元配置分散分析を使用して比較した。等分散性分析はＦ値の有意差を示し、一元配置分散分析後にダネットのＴ３（異分散性）法を使用して多重比較を行った。すべてのデータに対する解析をＳＰＳＳ １７．０を使用して行った。ｐ＜０．０５が有意差を示すと考えられた。
４．実験結果
４．１ 体重変化：図１９に示す通り。
４．２ 腫瘍量変化：図２０に示す通り。
結論
用量３０ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの試験品ｒＨＡ－ＳＮ－３８は、Ｈｅｐ３Ｂヒト肝がんモデルにおいて、用量８０ｍｇ／ｋｇのＣＰＴ－１１の抗腫瘍レベルと同様の、腫瘍成長を有意に阻害する効果を示した。用量６０ｍｇ／ｋｇのＣＰＴ－１１は、用量３．３３ｍｇ／ｍＬのＨＳＡ－ＳＮ－３８の腫瘍阻害効果と同様の抗腫瘍活性を示した。ｒＨＡ－ＳＮ－３８は良好な忍容性を示し、実験中に死んだ動物はおらず、他の毒性反応も観察されなかった。
実施例２９：ＳＮ－３８製剤に対する様々な界面活性剤の添加の影響
調製プロセス：
１）体積比３／７のＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３の混合溶媒を調製し；
２）ＳＮ－３８ ３００ｍｇ、コレステロール３００ｍｇ、及び下記の表４０に示す量の界面活性剤を取り、ステップ１）の混合溶媒３０ｍＬを加え、加熱下で完全に溶解させて薬物溶液を得て；
３）総体積３７０ｍＬのＨＳＡ水溶液を、脱イオン水を水相として、水相中のＨＳＡの総含有量が３ｇとなるように調製し；
４）剪断分散：ステップ２）の薬物溶液をステップ３）の水相と混合し、剪断分散を１０分間行って粗乳濁液を得て；
５）粗乳濁液を高圧ホモジナイザーに移し、圧力１３００～１５００ｂａｒ下で３～８回均質化し；
６）均質化製品をフラスコに移し；
７）回転蒸発を４０℃～４５℃で４～６分間行って系中のクロロホルムを除去し；
８）系中のＥｔＯＨを接線流限外濾過（ＴＦＦ）システム（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）による液体交換を通じて除去し；
９）濾過を０．２μｍ ＰＥＳシリンジフィルター膜を通じて行った。
１０）得られた製品を冷蔵庫中、４℃で貯蔵した。
調製中、試料の粒径を、剪断分散後、高圧均質化後、並びに濾過前及び濾過後に別々に検出した。
結果は、有機相に様々な量の界面活性剤を加えることが調製プロセス中の均質化の回数及び粒径に影響を与えたこと、並びに、均質化の回数を減少させ、ナノ粒子の粒径を減少させる上で、Ｓｐａｎ ２０が他の界面活性剤に比べて、又は界面活性剤を加えなかった場合に比べて優れていたことを示す。
実施例３０：ＳＮ－３８製剤の濾過流束に対するＳｐａｎ ２０の添加の影響
調製プロセスに対するＳｐａｎ ２０の影響をさらに調査するために、ＳＮ－３８製剤を調製するステップにおける粒径及び濾過流束を、Ｓｐａｎ ２０を加えた場合と加えなかった場合とで比較した。調製プロセス及びＳｐａｎ ２０の添加量は実施例２９と同じとした。結果を表４１に示す。
結果は、Ｓｐａｎ ２０を加えずに調製された製剤に比べて、Ｓｐａｎ ２０を加える調製プロセスにより調製された製品のほうが、粒径が小さく、ＰＥＳシリンジフィルターを通じた濾過流束が大きかったことを示す。
さらに、上記２つの試料に関する崩壊実験を、実施例の前文の項目９に記載の方法に従って行った。具体的には、試料をｐＨ ７．４の１ｘＰＢＳで希釈した。様々な希釈比の試料の粒径を測定することで、どの希釈比でナノ粒子の崩壊が発生してＳＮ－３８原料が析出するかを調査した。希釈比が大きいほどナノ粒子の安定性が良好になる。
崩壊実験の結果は図２１及び図２２に示す通りであった。結果は、Ｓｐａｎ ２０を加えた場合であれ、加えなかった場合であれ、０．１ｕｇ／ｍＬに希釈したときに、２つの試料がなお安定な状態であり；続けて１０ｎｇ／ｍＬに希釈したときに、２つの試料の粒径が顕著に増加し、ナノ粒子が崩壊したことを示す。Ｓｐａｎ ２０を加えた後、崩壊後の粒径変化は、より小規模になり、より安定になった。
さらに、実施例の前文の項目１１に記載の方法に従って、極低温透過型電子顕微鏡を使用して上記２つの試料の形態を観察した。電子顕微鏡の観察結果は図２３及び図２４に示す通りである。結果からは、２つの試料において、ＡＰＩがナノ結晶及びベシクルという２つの異なる状態を示し、Ｓｐａｎ ２０を含む試料においてベシクルがより多く、ナノ結晶がより少なかったことがわかった。ベシクルの形態のＳＮ－３８がヒト身体に入った後に速効性のＡＰＩとなったことから、ナノ粒子の粒径をより良好に維持しながら、製剤が体内で有効性をできるだけ速やかに発揮することを可能にする上で、Ｓｐａｎ ２０の添加が有用であったことが示された。
実施例３１：ＳＮ－３８製剤に対する様々な量のＳｐａｎ ２０の添加の影響
調製プロセス：
１）有機溶媒系を下記の表４２に示すように調製し；
２）ＳＮ－３８、コレステロール、及びＳｐａｎ ２０を表４２に示すように秤量し、ステップ１）の有機溶媒３０ｍＬを加え、完全に溶解させて薬物溶液を得て；
３）総体積３７０ｍＬのＨＳＡ水溶液を、脱イオン水を水相として、水相中のＨＳＡの総含有量が３ｇとなるように調製し；
４）剪断分散：ステップ２）の薬物溶液をステップ３）の水相と混合し、剪断分散を１０分間行って粗乳濁液を得て；
５）粗乳濁液を高圧ホモジナイザーに移し、圧力１３００～１５００ｂａｒ下で３～５回均質化し；
６）均質化製品をフラスコに移し；
７）回転蒸発を４０℃～４５℃で４～６分間行って系中のクロロホルムを除去し；
８）系中のＤＭＳＯ又はＥｔＯＨをＴＦＦによる液体交換を通じて除去し；
９）濾過を０．２μｍ ＰＥＳシリンジフィルター膜を通じて行い、濾過前及び濾過後に試料の粒径、ＡＰＩ濾過回収率、及び薬物搭載量などのパラメーターを検出し；
１０）試料を冷蔵庫中、４℃で貯蔵した。
結果を表４２に示す。
結果は、ＳＮ－３８とコレステロールとの様々な含有量比について、調製プロセスにおいてＳｐａｎ ２０を加えることで、ナノ粒子の粒径を減少させることができ、濾過効率及び濾過流束を向上させることができ、濾過回収率を増加させることができることを示す。単因子比較は、Ｓｐａｎ ２０が薬物搭載量及びＡＰＩ回収率を増加させることができることを示す。
実施例３２：ＳＮ－３８製剤の安定性に対するＳｐａｎ ２０の添加の影響
溶液中でのアルブミン多量体の生成に対するＳｐａｎ ２０の影響を、ＳＮ－３８製剤中のヒト血清アルブミン多量体の含有量を測定することで観察した。
実験方法：
１）実施例３１からの製剤１１及び１２をバイアルに充填し、減圧下で凍結乾燥させてＨＳＡ－ＳＮ－３８ナノ粒子の凍結乾燥製剤を得た。１４時間の貯蔵後、ＳＮ－３８の濃度が凍結乾燥前の濃度と同じになるように製剤を脱イオン水で希釈し、測定すべき試料としての使用のために高温、高湿、又は強光の条件下で５日間又は１０日間貯蔵した。
２）様々な調製方法により製造されたＳＮ－３８製剤中のヒト血清アルブミン多量体の含有量をＳＥＣ－ＨＰＬＣを使用して測定した。調製された試料５μｌを検出用に取り、クロマトグラフィー条件を表４３に示す通りとした。
結果を下記の表４４に示す。
結果は、Ｓｐａｎ ２０が加えられた製剤１１が、Ｓｐａｎ ２０が加えられていない製剤１２に比べて、アルブミン多量体含有量の明らかな変化を示さなかったことを示しており、このことは、Ｓｐａｎ ２０がアルブミン凝集を阻害可能であることを示す。したがって、Ｓｐａｎ ２０は、溶液中のアルブミンの凝集を実質的に防止して薬物の貯蔵寿命を延長することが可能であり、アルブミン多量体により引き起こされる免疫原性を示さない。
実施例３３：ＳＮ－３８製剤に対するアルブミンの含有量の影響
表４５に示す配合に従って、Ｓｐａｎ ２０を製剤１３に加えず、ＨＳＡ ６ｇ及び１２ｇを製剤１５及び製剤１６にそれぞれ含めたことを除けば、実施例２９の方法によって、ＳＮ－３８製剤を調製した。ＳＮ－３８製剤を調製するステップにおける粒径を測定し、ＡＰＩ濾過回収率も測定して、製剤に対するＨＳＡ含有量の影響を調査した。結果を表４６に示す。
結果は、配合中のアルブミンの量の増加によって、試料の粒径が増加し、濾過流束が顕著に減少し、ＡＰＩ濾過回収率が減少することを示す。ＨＳＡ：ＡＰＩの量の比を２０以下：１に制御することが適切である。比率がこの比率を超えると、特に４０以上：１になると、ナノ粒子が過度に大きな粒径を有し、不安定になり、凝集して免疫原性を生じさせやすくなるというだけでなく、濾過が困難になり、ＡＰＩ回収率が低くなり、大規模製造が不可能になりもする。
実施例３４：ＳＷ６２０ヒト結腸がんモデルにおけるインビボ薬力学的検査
目的：
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおけるヒト結腸がん細胞株ＳＷ６２０（ＡＴＣＣ：ＣＣＬ－２２７）の皮下異種移植モデルにおける、実施例３１において調製された様々な量のＳｐａｎ ２０及びＨＳＡを有するＳＮ－３８製剤の抗腫瘍活性及び安全性を検証し、注射用の市販のイリノテカン塩酸塩（ＣＰＴ－１１）の抗腫瘍活性及び安全性と比較した。
細胞培養
ＳＷ６２０細胞のインビトロ単層培養を、１０％熱不活化ウシ胎仔血清及び寒天を加えた１６４０培地中で、５％ ＣＯ２含有空気下、インキュベーター中、３７℃で行い、継代のために０．２５％パンクレアチンで週２回消化した。細胞の指数増殖期に、細胞を収集し、カウントし、接種した。
腫瘍細胞接種及び腫瘍塊継代
ＳＷ６２０腫瘍細胞５．０×１０６個をＰＢＳ ０．１ｍＬに懸濁させ、５匹のヌードマウスの右肩甲骨に接種した（Ｐ１世代）。腫瘍が５００～８００ｍｍ３に成長した後、腫瘍担持マウスをＣＯ２で麻酔し、安楽死させた。腫瘍塊を得て、周囲の壊死組織を除去した。良好な状態の腫瘍塊を２０～３０ｍｍ３の小さな腫瘍塊に切断し、新しいバッチのヌードマウスの右肩甲骨に接種した（Ｐ２世代）。合計４０匹のマウスに接種した。
腫瘍塊接種、群分け、及び投与
実験においてＰ２世代の腫瘍組織を使用して試験品の抗腫瘍活性を評価した。腫瘍塊の接種の７日後、平均腫瘍量が約１５９ｍｍ３に達したときに、腫瘍量が過度に少ないか又は過度に多いマウスをスクリーニングして除外し、残り３６匹のマウスを腫瘍量によりランダムに群分けし、投与を開始した。
結果を図２５～図２７及び表４８に示す。
結果は、様々な量のＳｐａｎ ２０を有する製剤、及びＳｐａｎ ２０を有さない製剤が、ＣＰＴ－１１よりも良好な抗腫瘍活性を示したことを示す。
実施例３５：ＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３混合溶媒の代わりにＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨＣｌ３混合溶媒を使用することの製剤に対する影響
１．調製プロセス：
１）ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨＣｌ３混合溶媒を下記の表４９に示す体積比に従って調製し；
２）ＳＮ－３８ ３００ｍｇ、コレステロール３００ｍｇ、及びＳｐａｎ ２０ １８ｍｇを取り、ステップ１）の混合溶媒３０ｍＬを加え、加熱下で完全に溶解させて薬物溶液を得て；
３）総体積３７０ｍＬのＨＳＡ水溶液を、脱イオン水を水相として、水相中のＨＳＡの総含有量が３ｇとなるように調製し；
剪断分散：ステップ２）の薬物溶液をステップ３）の水相と混合し、剪断分散を１０～１５分間行って粗乳濁液を得て；
４）粗乳濁液を高圧ホモジナイザーに移し、圧力１３００～１５００ｂａｒ下で５回均質化し、均質化試料をフラスコに移し；
５）回転蒸発を４０℃～４５℃で４～６分間行い；
６）系中のＥｔＯＨをＴＦＦによる液体交換を通じて除去し；
７）濾過を０．２μｍ ＰＥＳシリンジフィルター膜を通じて行い、濾過前及び濾過後に試料の粒径、ＡＰＩ濾過回収率、及び薬物搭載量などのパラメーターを検出し；
８）試料を冷蔵庫中、４℃で貯蔵した。
２．結果：
有機溶媒系をＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨＣｌ３＝６／７／７に調整した後、残留ＣＨＣｌ３の量は顕著に減少し、同時に、残留ＣＨ２Ｃｌ２のおおよその定量化レベルも低くなった（ＡＰＩ １ｍｇ当たり２ｕｇ）。濾過後の液体中の残留ＣＨＣｌ３の量、及びＣＨＣｌ３の毎日の最大曝露量（６００ｕｇ）に基づいて計算することで、最大臨床量を１００ｍｇ／ｍ２超とした。残留ＣＨＣｌ３により引き起こされる用量制限は大きく減少した。しかし、ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨＣｌ３混合溶媒を使用して調製された粗製品では、ＣＨ２Ｃｌ２中でのＳＮ－３８の溶解性が低くなり、有機相を水相に分散させたときの結晶析出が速くなったことから、粒径が大きくなり、ＡＰＩ濾過回収率が低くなり、薬物搭載量が少なくなった。
ＣＨ２Ｃｌ２の量をＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨＣｌ３＝６／４／１０に達するように調整した後、粗製品の粒径は減少し、ＡＰＩ濾過回収率などのパラメーターは、ＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３混合溶媒を使用して調製された製品のパラメーターと一致していた。しかし、残留ＣＨＣｌ３のレベルはなお顕著に減少していた。
実施例３６：ＳＰ２０が加えられたＨＳＡ－ＳＮ－３８製品の大規模調製
調製プロセス：
１）混合有機溶媒３００ｍＬを下記の表５０に示すように調製し；
２）ＳＮ－３８ ３ｇ、コレステロール３ｇ、及びＳｐａｎ ２０ ０．１８ｇを取り、ステップ１）の混合有機溶媒３０ｍＬを加え、加熱下で完全に溶解させて薬物溶液を得て；
３）２０％ ＨＳＡ溶液１５０ｍＬを取り、脱イオン水３５５０ｍＬで希釈して水相を得て；
４）剪断分散及び均質化：インライン剪断機（Ｆｌｕｋｅ ＦＤＨＳ３／６０）を連続製造モードで高圧ホモジナイザー（ＡＴＳ、ＡＨ１２－１５０）に直列接続し、インライン剪断機の回転速度を８０００～１００００ｒｐｍに設定した。ステップ３）の水相及びステップ２）の有機相を一定の比率でインライン剪断機にポンプ輸送した後、薬物溶液を高圧ホモジナイザーに供給し、１３００～１５００ｂａｒの圧力下で５回均質化し；
５）蒸発：系中のクロロホルム及びジクロロメタンを流下液膜式蒸発器（蒸発管温度は４０℃～４５℃）中での蒸発により除去し；
６）系中の残留ＥｔＯＨをＴＦＦによる液体交換を通じて除去し；
７）スクロースを濃度８０ｍｇ／ｍｌで加え；
８）濾過を０．２μｍバッグフィルターを通じて行い、濾過前及び濾過後に試料の粒径、ＡＰＩ濾過回収率、及び薬物搭載量などのパラメーターを検出し；
９）試料をバイアルに各バイアル当たり１５ｍＬで充填した後、凍結乾燥させた。凍結乾燥試料中の残留溶媒を検出した。
結果は、ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨＣｌ３＝６／４／１０を混合有機溶媒として使用して調製された製品の残留クロロホルムレベルが顕著に減少し、スケールアップされた製造において調製された製品の特性が小規模バッチにより調製された製品の特性と一致していたことを示す。
実施例３７：様々な時点でのＨＳＡ－ＳＮ－３８製剤の安定性に対するＳｐａｎ ２０の添加の影響
溶液中でのアルブミンの安定性（多量体、粒径など）に対するＳｐａｎ ２０の影響を、ＳＮ－３８製剤中のヒト血清アルブミン多量体の含有量を測定することで調査した。
実験方法：
１）実施例３１からの製剤１２及び実施例３６からの製剤１８をバイアルに充填し、減圧下で凍結乾燥させて凍結乾燥ＨＳＡ－ＳＮ－３８製剤を得た。安定性実験の開始前に、関係する試料をそれぞれ冷蔵庫（２℃～８℃）に０日間、３ヶ月間、及び６ヶ月間貯蔵し、次にＳＮ－３８の濃度が凍結乾燥前の濃度と同じになるように試料を脱イオン水で希釈し、次に水分、ｐＨ値、浸透圧、粒径及び粒径分布、多量体及びコレステロールの含有量を検出した。結果は表５０（製剤１８）及び表５１（製剤１２）に示す通りである。
２）様々な方法により調製されたＳＮ－３８製剤中のヒト血清アルブミン多量体の含有量をＳＥＣ－ＨＰＬＣを使用して測定した。調製された試料５μｌを検出用に直接取り、クロマトグラフィー条件を表４３に示す通りとした。
上記結果は、時間が経過するに従って、Ｓｐａｎ ２０が加えられたＨＳＡ－ＳＮ－３８製剤では粒径変化及びアルブミン多量体の変化が小さくなり、安定性が向上したことを示す。
実施例３８：ＳＫＯＶ－３ヒト卵巣がんモデルにおけるインビボ薬力学的検査
１．実験の目的：
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおけるヒト卵巣がん細胞株ＳＫＯＶ－３（ＡＴＣＣ ＨＴＢ ７７）の皮下異種移植モデルにおける、実施例３１において調製された製剤１２及び実施例３６において調製された製剤１８の抗腫瘍活性及び安全性を検証した。
２．実験方法
ＳＫＯＶ－３腫瘍塊を４０匹のＢＡＬＢ／ｃヌードマウスに皮下接種した。接種後１３日目（Ｄ１３）に１８匹の腫瘍担持マウスを選択し、各群当たりマウス６匹とする３つの群に平均的に分けた。尾部静脈内注射によってマウスに週１回、合計４週間投与し、具体的な投与レジメンを表５３に示す通りとした。治療効果を相対腫瘍阻害率（ＴＧＩ）に基づいて評価し、安全性を動物の体重変化及び死に基づいて評価した。
３．統計解析
実験において、様々な群の腫瘍の平均値を一元配置分散分析を使用して比較した。等分散性分析はＦ値の有意差を示し、一元配置分散分析後にダネットのＴ３（異分散性）法を使用して多重比較を行った。すべてのデータに対する解析をＳＰＳＳ １７．０を使用して行った。ｐ＜０．０５が有意差を示すと考えられた。
４．実験結果
４．１ 体重変化：図２８に示す通り。
４．２ 腫瘍量変化：図２９及び図３０に示す通り。
４．３ 表５４は、ＳＫＯＶ－３異種移植モデルにおけるＨＳＡ－ＳＮ－３８製剤１２及び製剤１８の抗腫瘍有効性の評価指標を示す。
結論：
用量３０ｍｇ／ｋｇの製剤１２及び製剤１８はＳＫＯＶ－３ヒト卵巣がんモデルにおける腫瘍成長を有意に阻害する効果を示し、最終的に腫瘍は実質的に消失した。さらに、実験中に、死んだ動物はおらず、他の毒性反応も観察されなかった。結果は、Ｓｐａｎ ２０を含む製剤（製剤１８）及びＳｐａｎ ２０を含まない製剤（製剤１２）が同等の抗腫瘍活性を示したことを示す。
実施例３９：ＨＣＴ１１６ヒト結腸がんモデルにおけるインビボ薬力学的検査
１．実験の目的：
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおけるヒト結腸がん細胞株ＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣ ＣＣＬ－２４７）の皮下異種移植モデルにおける、実施例３１において調製された製剤１２及び実施例３６において調製された製剤１８の抗腫瘍活性及び安全性を検証した。
２．実験方法
良好な状態のＨＣＴ１１６腫瘍塊を２０～３０ｍｍ３の小さな腫瘍塊に切断し、４０匹のマウスの右肩甲骨に接種した。腫瘍塊の接種の１５日後、平均腫瘍量が約１２１ｍｍ３に達したときに、腫瘍量が過度に少ないか又は過度に多いマウスをスクリーニングして除外し、残り１８匹のマウスを腫瘍量によりランダムに群分けし（各群当たりマウス６匹とする３つの群）、薬物を週１回、合計４週間投与した（尾部静脈内注射によって）。治療効果を相対腫瘍阻害率（ＴＧＩ）に基づいて評価し、安全性を動物の体重変化及び死に基づいて評価した。最終投与の１週間後、すべてのマウスから腫瘍を取り出し、秤量し、写真撮影した。
３．統計解析
実験において、様々な群の腫瘍の平均値を一元配置分散分析を使用して比較した。等分散性分析はＦ値の有意差を示し、一元配置分散分析後にダネットのＴ３（異分散性）法を使用して多重比較を行った。すべてのデータに対する解析をＳＰＳＳ １７．０を使用して行った。ｐ＜０．０５が有意差を示すと考えられた。
４．実験結果
４．１ 体重変化：図３１に示す通り。
４．２ 腫瘍量変化：図３２及び図３３に示す通り。
結論：
用量１０ｍｇ／ｋｇの製剤１２及び製剤１８はＨＣＴ１１６ヒト結腸がんモデルにおける腫瘍成長を有意に阻害する効果を示し、腫瘍は実質的に消失した。さらに、実験中に、死んだ動物はおらず、他の毒性反応も観察されなかった。
均等物及び参照による組み入れ
本明細書では、本出願の組成物、方法、及び使用を、いくつかの好ましい実施形態を参照して説明してきた。しかし、本明細書に記載の開示に基づけば特定の変形形態が当業者には自明であることから、本出願は上記実施形態に限定されると考えるべきではない。
別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者が一般的に理解する意味と同じ意味を有する。本明細書及び特許請求の範囲においては、文脈上別途明確に示されない限り、単数形は複数形を同様に含む。
さらに、本出願の方法は、本明細書に記載のステップの特定の順序とはある程度無関係であり、１つの請求項に記載されるステップの特定の順序は当該請求項に対する限定であると解釈すべきではない。
本明細書において引用されるすべての特許文献、特許出願、参考文献、及び刊行物は全体として参照により本明細書に組み入れられる。

Claims (20)

  1. ＳＮ－３８、脂質、アルブミン、及びＳｐａｎ ２０を含む組成物であって、前記組成物がナノ粒子を含み、前記ナノ粒子中、前記アルブミンが、前記ＳＮ－３８の少なくとも一部分及び任意選択で前記脂質の少なくとも一部分を封入し；
    脂質：ＳＮ－３８が約（０．１～１０）：１（ｗ：ｗ）、約（０．５～６）：１（ｗ：ｗ）、約（０．５～５）：１（ｗ：ｗ）、約（０．５～３）：１（ｗ：ｗ）、約（１～４）：１（ｗ：ｗ）、約（１．２～４）：１（ｗ：ｗ）、約（１．４～２）：１（ｗ：ｗ）、約（１．５～２．５）：１（ｗ：ｗ）、又は約１：１であり；
    アルブミン：ＳＮ－３８が約（１～１００）：１（ｗ：ｗ）、約（１～５０）：１（ｗ：ｗ）、約（３～２５）：１（ｗ：ｗ）、約（５～２５）：１（ｗ：ｗ）、約（５～２０）：１（ｗ：ｗ）、約（５～１８）：１（ｗ：ｗ）、約（６～１５）：１（ｗ：ｗ）、約（７～１５）：１（ｗ：ｗ）、約（６～１２）：１（ｗ：ｗ）、約（７～１２）：１（ｗ：ｗ）、約（９～１１）：１（ｗ：ｗ）、又は約１０：１（ｗ：ｗ）であり；
    Ｓｐａｎ ２０：ＳＮ－３８が約（３～６０）：１００（ｗ：ｗ）、約（４～６０）：１００（ｗ：ｗ）、約（５～６０）：１００（ｗ：ｗ）、約（６～６０）：１００（ｗ：ｗ）、約（７～５５）：１００（ｗ：ｗ）、約（８～５０）：１００（ｗ：ｗ）、約（１０～４５）：１００（ｗ：ｗ）、約（１２～４０）：１００（ｗ：ｗ）、約（１４～３５）：１００（ｗ：ｗ）、約（１５～３０）：１００（ｗ：ｗ）、約（１６～２５）：１００（ｗ：ｗ）、又は約（１８～２０）：１００（ｗ：ｗ）であり；
    前記脂質が、コレステロール、コレステロール誘導体、コレステロール類似体、及び脂肪酸エステル、並びにそれらのうちの２種以上の任意の組合せから選択され、前記コレステロール誘導体が、コレステロール及び有機酸により形成されるエステルから選択され、前記コレステロール類似体が、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３、及びそれらの組合せから選択されることを特徴とする、組成物。
  2. アルブミン：脂質が約（１～１００）：１（ｗ：ｗ）、例えば約（２～２０）：１（ｗ：ｗ）、約（３～１５）：１（ｗ：ｗ）、約（５～１０）：１（ｗ：ｗ）、約７：１（ｗ：ｗ）、又は約１０：１（ｗ：ｗ）であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記組成物中の前記ＳＮ－３８、前記脂質、及び前記アルブミンの総量に対して、
    前記ＳＮ－３８の含有量が約１ｗ／ｗ％～約２５ｗ／ｗ％であり；及び／又は、
    前記脂質の含有量が約１ｗ／ｗ％～約３５ｗ／ｗ％であり；及び／又は、
    前記アルブミンの含有量が約５０ｗ／ｗ％～約９８ｗ／ｗ％であり；
    或いは、
    前記ＳＮ－３８の含有量が約３ｗ／ｗ％～約２０ｗ／ｗ％であり；及び／又は、
    前記脂質の含有量が約２ｗ／ｗ％～約３０ｗ／ｗ％であり；及び／又は、
    前記アルブミンの含有量が約５５ｗ／ｗ％～約９５ｗ／ｗ％であり；
    或いは、
    前記ＳＮ－３８の含有量が約３ｗ／ｗ％～約１５ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％、約６．５ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％、約７．５ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％、約８．５ｗ／ｗ％、約９ｗ／ｗ％、約１０ｗ／ｗ％、約１１ｗ／ｗ％、約１２ｗ／ｗ％、約１３ｗ／ｗ％、若しくは約１４ｗ／ｗ％であり；及び／又は、
    前記脂質の含有量が約３ｗ／ｗ％～約３０ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％、約８．５ｗ／ｗ％、約９ｗ／ｗ％、約９．５ｗ／ｗ％、約１０ｗ／ｗ％、約１０．５ｗ／ｗ％、約１１ｗ／ｗ％、約１１．５ｗ／ｗ％、約１２ｗ／ｗ％、約１２．５ｗ／ｗ％、約１３ｗ／ｗ％、約１３．５ｗ／ｗ％、約１４ｗ／ｗ％、約１５ｗ／ｗ％、約１６ｗ／ｗ％、約１７ｗ／ｗ％、約１８ｗ／ｗ％、約１９ｗ／ｗ％、約２０ｗ／ｗ％、約２１ｗ／ｗ％、約２４ｗ／ｗ％、約２６ｗ／ｗ％、若しくは約２８ｗ／ｗ％であり；及び／又は、
    前記アルブミンの含有量が約６０ｗ／ｗ％～約９４ｗ／ｗ％、約６４ｗ／ｗ％～約９３ｗ／ｗ％、約６６ｗ／ｗ％～約９２ｗ／ｗ％、約６８ｗ／ｗ％～約９１ｗ／ｗ％、約７０ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％、約７５ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％、約７６ｗ／ｗ％、約７７ｗ／ｗ％、約７８ｗ／ｗ％、約７９ｗ／ｗ％、約８０ｗ／ｗ％、約８１ｗ／ｗ％、約８２ｗ／ｗ％、約８３ｗ／ｗ％、約８４ｗ／ｗ％、約８５ｗ／ｗ％、約８６ｗ／ｗ％、約８７ｗ／ｗ％、約８８ｗ／ｗ％、若しくは約８９ｗ／ｗ％であり；及び／又は、
    前記組成物中の前記ＳＮ－３８、前記脂質、前記アルブミン、及び前記Ｓｐａｎ ２０の総量に対して、前記Ｓｐａｎ ２０の含有量が約０．０３ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％、約０．０６ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、０．０８ｗ／ｗ％～約９ｗ／ｗ％、約０．１ｗ／ｗ％～約８ｗ／ｗ％、約０．２ｗ／ｗ％～約７ｗ／ｗ％、約０．４ｗ／ｗ％～約６ｗ／ｗ％、約０．６ｗ／ｗ％～約５ｗ／ｗ％、約０．８ｗ／ｗ％～約４ｗ／ｗ％、若しくは約１ｗ／ｗ％～約２ｗ／ｗ％であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  4. 脂質：ＳＮ－３８が約（１～１０）：１（ｗ：ｗ）、約（１～８）：１（ｗ：ｗ）、約（１～６）：１（ｗ：ｗ）、約（１～５）：１（ｗ：ｗ）、約（１～４．５）：１（ｗ：ｗ）、約（１～４）：１（ｗ：ｗ）、約（１．２～３．８）：１（ｗ：ｗ）、約（１．４～３．６）：１（ｗ：ｗ）、約（１．６～３．４）：１（ｗ：ｗ）、約（１．８～３．２）：１（ｗ：ｗ）、約（２～３）：１（ｗ：ｗ）、約（２．２～２．８）：１（ｗ：ｗ）、約（２．４～２．６）：１（ｗ：ｗ）、約１：１（ｗ：ｗ）、約２．５：１（ｗ：ｗ）、又は約（０．８～１．８）：１（ｗ：ｗ）、約（０．９～１．７）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１～１．４）：１であり；及び／或いは、
    アルブミン：ＳＮ－３８が約（５～４０）：１（ｗ：ｗ）、約（５～４０未満）：１（ｗ：ｗ）、約（５～３５）：１（ｗ：ｗ）、約（５～３０）：１（ｗ：ｗ）、約（８～２５）：１（ｗ：ｗ）、約（１０～２２．５）：１（ｗ：ｗ）、約（１２．５～２０）：１（ｗ：ｗ）、約（１５～１７．５）：１（ｗ：ｗ）、約（１６～１８）：１（ｗ：ｗ）、約１０：１（ｗ：ｗ）、又は約（９～２１）：１（ｗ：ｗ）、約（９～２０）：１（ｗ：ｗ）、約（１１～１８）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１１．１～１７．３）：１（ｗ：ｗ）であり；及び／或いは、
    Ｓｐａｎ ２０：ＳＮ－３８が約（５～６０）：１００（ｗ：ｗ）、約（６～６０）：１００（ｗ：ｗ）、約（７～５５）：１００（ｗ：ｗ）、約（８～５０）：１００（ｗ：ｗ）、約（１０～４５）：１００（ｗ：ｗ）、約（１２～４０）：１００（ｗ：ｗ）、約（１４～３５）：１００（ｗ：ｗ）、約（１５～３０）：１００（ｗ：ｗ）、約（１６～２５）：１００（ｗ：ｗ）、約（１８～２０）：１００（ｗ：ｗ）、又は約（５～１０）：１００（ｗ：ｗ）、約（５～９）：１００（ｗ：ｗ）、約（６～８．６）：１００（ｗ：ｗ）、約（６～８）：１００（ｗ：ｗ）、若しくは約（６．５～７）：１００（ｗ：ｗ）であり；及び／或いは、
    アルブミン：脂質が約（１～４０）：１（ｗ：ｗ）、約（１～４０未満）：１（ｗ：ｗ）、約（２～３５）：１（ｗ：ｗ）、約（３～１５）：１（ｗ：ｗ）、約（５～１０）：１（ｗ：ｗ）、約（６～８）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約７：１（ｗ：ｗ）、又は約（６～２１）：１（ｗ：ｗ）、約（６．７～１３）：１（ｗ：ｗ）、約（７～１３）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１１～１２．７）：１（ｗ：ｗ）であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  5. 前記組成物中の前記ＳＮ－３８、前記脂質、及び前記アルブミンの総量に対して、
    前記ＳＮ－３８の含有量が約２ｗ／ｗ％～約１６ｗ／ｗ％であり；及び／又は、
    前記脂質の含有量が約２ｗ／ｗ％～約３５ｗ／ｗ％であり；及び／又は、
    前記アルブミンの含有量が約７５ｗ／ｗ％～約９６ｗ／ｗ％であり；
    或いは、
    前記ＳＮ－３８の含有量が約２．５ｗ／ｗ％～約１５ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％～約９．５ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％～約９ｗ／ｗ％、若しくは約７．５ｗ／ｗ％～約８ｗ／ｗ％であり；及び／又は、
    前記組成物中の前記脂質の含有量が約２．５ｗ／ｗ％～約３０ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％～約１２．５ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、若しくは約７．５ｗ／ｗ％～約８ｗ／ｗ％であり；及び／又は、
    前記組成物中の前記アルブミンの含有量が約７６ｗ／ｗ％～約９５ｗ／ｗ％、約７８ｗ／ｗ％～約９３ｗ／ｗ％、約７９ｗ／ｗ％～約９１．５ｗ／ｗ％、約８０ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％、約８２ｗ／ｗ％～約８９ｗ／ｗ％、約８４ｗ／ｗ％～約８８ｗ／ｗ％、若しくは約８４．５ｗ／ｗ％～約８７．５ｗ／ｗ％であり；
    或いは、
    前記ＳＮ－３８の含有量が約３ｗ／ｗ％～約１４ｗ／ｗ％、約３．５ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％、約４．２ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％、約４．６ｗ／ｗ％、約４．８ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％、約５．５ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％、約６．５ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％、約７．５ｗ／ｗ％、約７．６ｗ／ｗ％、約７．８ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％、約８．５ｗ／ｗ％、約９ｗ／ｗ％、約９．２ｗ／ｗ％、約９．５ｗ／ｗ％、約９．６ｗ／ｗ％、約９．８ｗ／ｗ％、約１０ｗ／ｗ％、約１０．５ｗ／ｗ％、約１１ｗ／ｗ％、若しくは約１１．５ｗ／ｗ％であり；及び／又は、
    前記脂質の含有量が約４ｗ／ｗ％～約２５ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％～約２０ｗ／ｗ％、約４．３ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％、約４．７ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％、約５．５ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％、約６．５ｗ／ｗ％、約６．７ｗ／ｗ％、約６．９ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％、約７．５ｗ／ｗ％、約７．６ｗ／ｗ％、約７．８ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％、約８．５ｗ／ｗ％、約９ｗ／ｗ％、約９．５ｗ／ｗ％、約１０ｗ／ｗ％、約１０．５ｗ／ｗ％、約１１ｗ／ｗ％、約１１．５ｗ／ｗ％、約１２ｗ／ｗ％、約１２．１ｗ／ｗ％、約１２．３ｗ／ｗ％、約１２．５ｗ／ｗ％、約１３ｗ／ｗ％、約１３．５ｗ／ｗ％、約１４ｗ／ｗ％、約１４．５ｗ／ｗ％、約１５ｗ／ｗ％、約１５．５ｗ／ｗ％、約１６ｗ／ｗ％、約１６．５ｗ／ｗ％、約１７ｗ／ｗ％、約１７．５ｗ／ｗ％、約１８ｗ／ｗ％、約１８．５ｗ／ｗ％、約１９ｗ／ｗ％、若しくは約１９．５ｗ／ｗ％であり；及び／又は、
    前記アルブミンの含有量が約７８ｗ／ｗ％～約９２ｗ／ｗ％、約７９ｗ／ｗ％、約７９．２ｗ／ｗ％、約７９．４ｗ／ｗ％、約７９．６ｗ／ｗ％、約７９．８ｗ／ｗ％、約８０ｗ／ｗ％、約８１ｗ／ｗ％、約８２ｗ／ｗ％、約８３ｗ／ｗ％、約８４ｗ／ｗ％、約８４．３ｗ／ｗ％、約８４．５ｗ／ｗ％、約８４．７ｗ／ｗ％、約８４．９ｗ／ｗ％、約８５ｗ／ｗ％、約８６ｗ／ｗ％、約８７ｗ／ｗ％、約８７．３ｗ／ｗ％、約８７．５ｗ／ｗ％、約８７．７ｗ／ｗ％、約８７．９ｗ／ｗ％、約８８ｗ／ｗ％、約８９ｗ／ｗ％、約９０ｗ／ｗ％、約９１ｗ／ｗ％、約９１．３ｗ／ｗ％、若しくは約９１．５ｗ／ｗ％であり；及び／又は、
    前記組成物中の前記ＳＮ－３８、前記脂質、前記アルブミン、及び前記Ｓｐａｎ ２０の総量に対して、前記Ｓｐａｎ ２０の含有量が約０．１４ｗ／ｗ％～約５ｗ／ｗ％、約０．２ｗ／ｗ％～約２．５ｗ／ｗ％、約０．２２ｗ／ｗ％～約２．０ｗ／ｗ％、約０．２４ｗ／ｗ％～約２ｗ／ｗ％、約０．２６ｗ／ｗ％～約１．５ｗ／ｗ％、約０．２８ｗ／ｗ％～約１．０ｗ／ｗ％、約０．３ｗ／ｗ％～約０．９ｗ／ｗ％、約０．３２ｗ／ｗ％～約０．８ｗ／ｗ％、約０．３４ｗ／ｗ％～約０．７ｗ／ｗ％、約０．３６ｗ／ｗ％～約０．６ｗ／ｗ％、約０．３８ｗ／ｗ％～約０．５８ｗ／ｗ％、約０．４ｗ／ｗ％～約０．５６ｗ／ｗ％、約０．４２ｗ／ｗ％～約０．５４ｗ／ｗ％、約０．４４ｗ／ｗ％～約０．５２ｗ／ｗ％、約０．４６ｗ／ｗ％、約０．４８ｗ／ｗ％、約０．５ｗ／ｗ％、約０．２ｗ／ｗ％～約０．８ｗ／ｗ％、約０．２４ｗ／ｗ％～約０．７ｗ／ｗ％、約０．２６ｗ／ｗ％～約０．７ｗ／ｗ％、約０．３ｗ／ｗ％～約０．６５ｗ／ｗ％、約０．３６ｗ／ｗ％～約０．６ｗ／ｗ％、約０．４ｗ／ｗ％～約０．５８ｗ／ｗ％、約０．４４ｗ／ｗ％～約０．５６ｗ／ｗ％、約０．４８ｗ／ｗ％～約０．５４ｗ／ｗ％、若しくは約０．５ｗ／ｗ％～約０．５２ｗ／ｗ％であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  6. 前記コレステロール誘導体が、パルミチン酸コレステリル、カプリル酸コレステリル、及びそれらの組合せから選択され；並びに／又は、
    前記脂肪酸エステルが、脂肪酸グリセリド、例えば、ステアリン酸グリセリル、例えばモノステアリン酸グリセリルを含む、長鎖脂肪酸グリセリドから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  7. 前記脂質がコレステロールであることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  8. コレステロール：ＳＮ－３８が約（１～６）：１（ｗ：ｗ）、約（１．２～５）：１（ｗ：ｗ）、約（１．４～４）：１（ｗ：ｗ）、約３：１（ｗ：ｗ）、約２：１（ｗ：ｗ）、約１：１（ｗ：ｗ）、又は約（０．８～１．８）：１（ｗ：ｗ）、約（０．９～１．７）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１～１．４）：１であり；及び／或いは、
    アルブミン：ＳＮ－３８が約（３～２５）：１（ｗ：ｗ）、約（４～２０）：１（ｗ：ｗ）、約（５～１５）：１（ｗ：ｗ）、約（６～１２）：１（ｗ：ｗ）、約（７～１２）：１（ｗ：ｗ）、約（９～１１）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約１０：１（ｗ：ｗ）、又は約（９～２１）：１（ｗ：ｗ）、約（９～２０）：１（ｗ：ｗ）、約（１１～１８）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１１．１～１７．３）：１（ｗ：ｗ）であり；及び／或いは、
    アルブミン：コレステロールが約（２～２０）：１（ｗ：ｗ）、約（３～１５）：１（ｗ：ｗ）、約（５～１０）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約７：１（ｗ：ｗ）、又は約（６～２１）：１（ｗ：ｗ）、約（６．７～１３）：１（ｗ：ｗ）、約（７～１３）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１１～１２．７）：１（ｗ：ｗ）であり；及び／或いは、
    前記組成物中の前記ＳＮ－３８、前記コレステロール、及び前記アルブミンの総量に対して、
    前記ＳＮ－３８の含有量が約３ｗ／ｗ％～約１５ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％～約１５ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、若しくは約８ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％、又は約４ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％～約９．５ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％～約９ｗ／ｗ％、若しくは約７．５ｗ／ｗ％～約８ｗ／ｗ％であり；及び／或いは、
    前記コレステロールの含有量が約５ｗ／ｗ％～約２５ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％～約２２ｗ／ｗ％、約１５ｗ／ｗ％～約２０ｗ／ｗ％、又は約４ｗ／ｗ％～約１２．５ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、若しくは約７．５ｗ／ｗ％～約８ｗ／ｗ％であり；及び／或いは、
    前記アルブミンの含有量が約６４ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％、約７０ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％、又は約７８ｗ／ｗ％～約９３ｗ／ｗ％、約７９ｗ／ｗ％～約９１．５ｗ／ｗ％、約８０ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％、約８２ｗ／ｗ％～約８９ｗ／ｗ％、約８４ｗ／ｗ％～約８８ｗ／ｗ％、若しくは約８４．５ｗ／ｗ％～約８７．５ｗ／ｗ％であり；及び／或いは、
    前記ナノ粒子に存在する前記ＳＮ－３８が、組成物中のＳＮ－３８、コレステロール、及びアルブミンの総量の少なくとも約３ｗ／ｗ％、例えば約３ｗ／ｗ％～約１３ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％、約９ｗ／ｗ％、約１０ｗ／ｗ％、又は約１１ｗ／ｗ％を占めることを特徴とする、請求項７に記載の組成物。
  9. コレステロール：ＳＮ－３８が約（１～３）：１（ｗ：ｗ）、約（１．２～２．５）：１（ｗ：ｗ）、約（１．４～２）：１（ｗ：ｗ）、約（１．５～２）：１（ｗ：ｗ）、約（１．３～１．８）：１（ｗ：ｗ）、約（１．４～１．６）：１（ｗ：ｗ）、約（１．５～１．７）：１（ｗ：ｗ）、約（１．２～１．５）：１（ｗ：ｗ）、約１：１（ｗ：ｗ）、約（１．４～１．５）：１（ｗ：ｗ）、又は約（０．８～１．８）：１（ｗ：ｗ）、約（０．９～１．７）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１～１．４）：１であり；
    アルブミン：ＳＮ－３８が約（５～１５）：１（ｗ：ｗ）、約（５～１２）：１（ｗ：ｗ）、約（６～１２）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（７～１２）：１（ｗ：ｗ）、約（９～１１）：１（ｗ：ｗ）、約（１０～１２）：１（ｗ：ｗ）、約１１：１（ｗ：ｗ）、又は約（９～２１）：１（ｗ：ｗ）、約（９～２０）：１（ｗ：ｗ）、約（１１～１８）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１１．１～１７．３）：１（ｗ：ｗ）であり；
    アルブミン：コレステロールが約（３～１０）：１（ｗ：ｗ）、約（４～８）：１（ｗ：ｗ）、約（５～７）：１（ｗ：ｗ）、又は約（６～２１）：１（ｗ：ｗ）、約（６．７～１３）：１（ｗ：ｗ）、約（７～１３）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１１～１２．７）：１（ｗ：ｗ）である、
    請求項７に記載の組成物。
  10. コレステロール：ＳＮ－３８が約（１～５）：１（ｗ：ｗ）、約（１～４．５）：１（ｗ：ｗ）、約（１～４）：１（ｗ：ｗ）、約（１．２～３．８）：１（ｗ：ｗ）、約（１．４～３．６）：１（ｗ：ｗ）、約（１．６～３．４）：１（ｗ：ｗ）、約（１．８～３．２）：１（ｗ：ｗ）、約（２～３）：１（ｗ：ｗ）、約（２．２～２．８）：１（ｗ：ｗ）、約（２．４～２．６）：１（ｗ：ｗ）、約２．５：１（ｗ：ｗ）、約１：１（ｗ：ｗ）、又は約（０．８～１．８）：１（ｗ：ｗ）、約（０．９～１．７）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１～１．４）：１であり；及び／或いは、
    アルブミン：ＳＮ－３８が約（５～２５）：１（ｗ：ｗ）、約（５～２０）：１（ｗ：ｗ）、約（６～１９）：１（ｗ：ｗ）、約（７～１８）：１（ｗ：ｗ）、約（８～１６）：１（ｗ：ｗ）、約（９～１４）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１０～１２）：１（ｗ：ｗ）、又は約（９～２１）：１（ｗ：ｗ）、約（９～２０）：１（ｗ：ｗ）、約（１１～１８）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１１．１～１７．３）：１（ｗ：ｗ）であり；及び／或いは、
    アルブミン：コレステロールが約（５～２５）：１（ｗ：ｗ）、約（６～２０）：１（ｗ：ｗ）、約（７～１８）：１（ｗ：ｗ）、約（８～１６）：１（ｗ：ｗ）、約（９～１４）：１（ｗ：ｗ）、約（１０～１２）：１（ｗ：ｗ）、又は約（６～２１）：１（ｗ：ｗ）、約（６．７～１３）：１（ｗ：ｗ）、約（７～１３）：１（ｗ：ｗ）、若しくは約（１１～１２．７）：１（ｗ：ｗ）であり；及び／或いは、
    Ｓｐａｎ ２０：ＳＮ－３８が約（５～４０）：１００（ｗ：ｗ）、約（６～３０）：１００（ｗ：ｗ）、約（７～２５）：１００（ｗ：ｗ）、約（８～２０）：１００（ｗ：ｗ）、約（９～１５）：１００（ｗ：ｗ）、約（１０～１２）：１００（ｗ：ｗ）、又は約（５～１０）：１００（ｗ：ｗ）、約（５～９）：１００（ｗ：ｗ）、約（６～８．６）：１００（ｗ：ｗ）、約（６～８）：１００（ｗ：ｗ）、若しくは約（６．５～７）：１００（ｗ：ｗ）であり；及び／或いは、
    前記組成物中の前記ＳＮ－３８、前記コレステロール、及び前記アルブミンの総量に対して、
    前記ＳＮ－３８の含有量が約３ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、約３．５ｗ／ｗ％～約９．５ｗ／ｗ％、約４ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％、約５．５ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％、約６．５ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％、約７．５ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％、約８．５ｗ／ｗ％、約９ｗ／ｗ％、又は約４ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％～約９．５ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％～約９ｗ／ｗ％、若しくは約７．５ｗ／ｗ％～約８ｗ／ｗ％であり；及び／或いは、
    前記コレステロールの含有量が約４ｗ／ｗ％～約１８ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％～約１７．５ｗ／ｗ％、約５ｗ／ｗ％、約５．５ｗ／ｗ％、約６ｗ／ｗ％、約６．５ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％、約７．５ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％、８．５ｗ／ｗ％、約９ｗ／ｗ％、約９．５ｗ／ｗ％、約１０ｗ／ｗ％、約１０．５ｗ／ｗ％、約１１ｗ／ｗ％、約１１．５ｗ／ｗ％、約１２ｗ／ｗ％、約１２．５ｗ／ｗ％、約１３ｗ／ｗ％、約１３．５ｗ／ｗ％、約１４ｗ／ｗ％、約１４．５ｗ／ｗ％、約１５ｗ／ｗ％、約１５．５ｗ／ｗ％、約１６ｗ／ｗ％、約１６．５ｗ／ｗ％、約１７ｗ／ｗ％、又は約４ｗ／ｗ％～約１２．５ｗ／ｗ％、約４．５ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％、約７ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、若しくは約７．５ｗ／ｗ％～約８ｗ／ｗ％であり；及び／或いは、
    前記アルブミンの含有量が約７８ｗ／ｗ％～約９２ｗ／ｗ％、約７９ｗ／ｗ％、約８０ｗ／ｗ％、約８１ｗ／ｗ％、約８２ｗ／ｗ％、約８３ｗ／ｗ％、約８４ｗ／ｗ％、約８５ｗ／ｗ％、約８６ｗ／ｗ％、約８７ｗ／ｗ％、約８８ｗ／ｗ％、約８９ｗ／ｗ％、約９０ｗ／ｗ％、約９１ｗ／ｗ％、又は約７８ｗ／ｗ％～約９３ｗ／ｗ％、約７９ｗ／ｗ％～約９１．５ｗ／ｗ％、約８０ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％、約８２ｗ／ｗ％～約８９ｗ／ｗ％、約８４ｗ／ｗ％～約８８ｗ／ｗ％、若しくは約８４．５ｗ／ｗ％～約８７．５ｗ／ｗ％であることを特徴とする、請求項７に記載の組成物。
  11. 前記ナノ粒子に存在する前記ＳＮ－３８が、前記組成物中の前記ＳＮ－３８、前記コレステロール、及び前記アルブミンの総量の少なくとも約６ｗ／ｗ％～約１２ｗ／ｗ％、例えば約７ｗ／ｗ％～約１１ｗ／ｗ％、約８ｗ／ｗ％～約１０ｗ／ｗ％、約８．３％、若しくは約９ｗ／ｗ％を占め；並びに／又は、
    前記ナノ粒子に存在する前記ＳＮ－３８が、前記組成物中の前記ＳＮ－３８の総量の約９５ｗ／ｗ％～約９９ｗ／ｗ％、例えば約９６ｗ／ｗ％～約９９ｗ／ｗ％、約９７ｗ／ｗ％～約９９ｗ／ｗ％、約９８ｗ／ｗ％～約９９ｗ／ｗ％、約９９ｗ／ｗ％以上を占めることを特徴とする、請求項９に記載の組成物。
  12. 前記組成物が液体形態、半固体形態、又は固体形態であり；
    任意選択で、前記固体形態が粉末形態であり、好ましくは凍結乾燥粉末であり；
    より好ましくは、前記ＳＮ－３８が、前記固体形態の前記組成物において、非晶形及び／又はナノ結晶形で存在することを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  13. 前記組成物が追加の安定剤を含まず；或いは、
    好ましくは、前記組成物が、追加の安定剤、例えば凍結乾燥安定剤をさらに含み、前記追加の安定剤が、前記組成物が再構成されて水性組成物（溶液及び乳濁液を含む）を形成するときに、前記追加の安定剤の含有量が、少なくとも約２ｗ／ｖ％、例えば少なくとも約３ｗ／ｖ％、例えば少なくとも約５ｗ／ｖ％、約５ｗ／ｖ％～約３０ｗ／ｖ％、約１０ｗ／ｖ％～約２５ｗ／ｖ％、又は約１５ｗ／ｖ％～約２０ｗ／ｖ％となる量で存在し；並びに／或いは、
    前記組成物の総量に対して、
    前記追加の安定剤の含有量が約６０ｗ／ｗ％～約９８ｗ／ｗ％、例えば約６５ｗ／ｗ％～約９７ｗ／ｗ％、約６８ｗ／ｗ％～約９６ｗ／ｗ％、約６９ｗ／ｗ％～約９５ｗ／ｗ％、約７０ｗ／ｗ％～約９４ｗ／ｗ％、約７１ｗ／ｗ％～約９３ｗ／ｗ％、約７２ｗ／ｗ％～約９２ｗ／ｗ％、約７３ｗ／ｗ％、約７４ｗ／ｗ％、約７５ｗ／ｗ％、約７６ｗ／ｗ％、約７７ｗ／ｗ％、約７８ｗ／ｗ％、約７９ｗ／ｗ％、約８０ｗ／ｗ％、約８１ｗ／ｗ％、約８２ｗ／ｗ％、約８３ｗ／ｗ％、約８４ｗ／ｗ％、約８５ｗ／ｗ％、約８６ｗ／ｗ％、約８７ｗ／ｗ％、約８８ｗ／ｗ％、約８９ｗ／ｗ％、約９０ｗ／ｗ％、又は約９１ｗ／ｗ％であり；
    例えば、前記追加の安定剤の含有量が約７０ｗ／ｗ％～約９６ｗ／ｗ％、約７０ｗ／ｗ％～約９０ｗ／ｗ％、約７２ｗ／ｗ％～約８９ｗ／ｗ％、約７４ｗ／ｗ％～約８８ｗ／ｗ％、約７６ｗ／ｗ％～約８７ｗ／ｗ％、又は約８０ｗ／ｗ％～約９６ｗ／ｗ％、約８０ｗ／ｗ％～約８６ｗ／ｗ％、約８１ｗ／ｗ％～約８６ｗ／ｗ％、約８２ｗ／ｗ％～約８５ｗ／ｗ％、約８３ｗ／ｗ％～約８４ｗ／ｗ％、若しくは約８４ｗ／ｗ％～約９５ｗ／ｗ％であり；並びに／或いは、
    前記追加の安定剤が、アルブミン（例えばヒト血清アルブミン、組換えヒトアルブミン、ウシ血清アルブミン、及び脱脂粉乳）、単糖類、二糖類、多糖類、マンニトール、並びにそれらの任意の組合せから選択され、好ましくはマンニトール、ラクトース、マルトース、トレハロース、デキストラン、グルコース、及びスクロース、並びにそれらの任意の組成物から選択され、好ましくはスクロースであることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  14. 前記組成物中の開環ＳＮ－３８が、前記ＳＮ－３８の総量の約２ｗ／ｗ％以下、例えば約１．８ｗ／ｗ％以下を占め；及び／又は、
    アルブミン多量体が前記組成物に存在しないか若しくは実質的に存在せず；例えば、前記組成物中の単量体形態の前記アルブミンが前記アルブミンの総量の少なくとも約９５ｗ／ｗ、例えば少なくとも約９６％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．２％、少なくとも約９９．４％、若しくは少なくとも約９９．５％を占めることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  15. 前記アルブミンが、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、組換えヒトアルブミン（ｒＨＡ）、ウシ血清アルブミン、及びブタ血清アルブミンから選択され；例えば、前記アルブミンが、配列番号１に示されるアミノ酸配列を含み；
    好ましくは、前記アルブミンが、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）及び組換えヒトアルブミン（ｒＨＡ）から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
  16. 請求項１に記載の組成物を調製するための方法であって、
    （１）ＳＮ－３８、脂質、及びＳｐａｎ ２０を有機溶媒に溶解させて、有機相を形成し；アルブミンの水溶液を水相として調製するステップ；
    （２）前記有機相と前記水相とを混合して乳濁液を形成するステップであり、前記乳濁液は、ナノ粒子を含み、前記ナノ粒子中、前記アルブミンが、前記ＳＮ－３８の少なくとも一部分及び任意選択で前記脂質の少なくとも一部分を封入する、ステップ；並びに
    （３）前記乳濁液中の前記有機溶媒を除去して、前記ナノ粒子を含む製品を得るステップ
    を含み；
    好ましくは、
    （１）前記ＳＮ－３８、前記脂質、及び前記Ｓｐａｎ ２０を、ＤＭＳＯ並びにＣ１～３アルコール（メタノール、エタノール、及びイソプロパノール、並びにそれらの任意の組合せ、好ましくはエタノール（ＥｔＯＨ）を含む）から選択される第１の有機溶媒と、ＣＨＣｌ３及びＣＨ２Ｃｌ２とＣＨＣｌ３との混合物から選択される第２の有機溶媒とを含み、第２の有機溶媒対ＤＭＳＯ又はＣ１～３アルコールの体積比が約１：２０（ｖ／ｖ）～約２０：１（ｖ／ｖ）、例えば約１：５～約５：１（ｖ／ｖ）、約１：２～約４：１（ｖ／ｖ）、約１：１～約４：１（ｖ／ｖ）、約１．５：１（ｖ／ｖ）～約３：１（ｖ／ｖ）、又は約２：１（ｖ／ｖ）～７：３（ｖ／ｖ）である混合有機溶媒を使用して溶解させて、有機相を形成し；前記アルブミンの水溶液を水相として調製するステップ；
    （２）前記有機相と前記水相とを混合して乳濁液を調製するステップであり、前記乳濁液は、前記ナノ粒子を含み、前記ナノ粒子中、前記アルブミンが、前記ＳＮ－３８の少なくとも一部分及び任意選択で前記脂質の少なくとも一部分を封入する、ステップ；
    （３）前記有機溶媒を除去するステップ；並びに
    （４）任意選択で、ステップ（３）において得られた製品を、好ましくは約０．２μｍのフィルター膜を通じて濾過することで滅菌するステップ
    を含み；
    任意選択で、前記第２の有機溶媒がＣＨＣｌ３、又はＣＨ２Ｃｌ２とＣＨＣｌ３との混合物であり、任意選択で、前記混合物中のＣＨ２Ｃｌ２対ＣＨＣｌ３の体積比が約２：５～１：１、好ましくは約２：５であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物を調製するための方法。
  17. ステップ（２）において、前記有機相：前記水相が約１：２（ｖ／ｖ）～約１：５０（ｖ／ｖ）、例えば約１：５（ｖ／ｖ）～約１：２０（ｖ／ｖ）、約１：７（ｖ／ｖ）～約１：１５（ｖ／ｖ）、約１：１０（ｖ／ｖ）～約１：１２（ｖ／ｖ）、例えば約１：５（ｖ／ｖ）～約１：１２（ｖ／ｖ）、約１：５（ｖ／ｖ）～約１：１２（ｖ／ｖ）、約１：６（ｖ／ｖ）、約１：７（ｖ／ｖ）、又は約１：１０（ｖ／ｖ）であることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
  18. 請求項１～１５のいずれか一項に記載の組成物と、任意選択で薬学的に許容できる担体とを含む、医薬組成物。
  19. 請求項１～１５のいずれか一項に記載の組成物を含むＳＮ－３８感受性腫瘍を対象において治療するための医薬であって、前記腫瘍が、結腸直腸がん、小細胞肺がん、リンパがん、乳がん（好ましくはトリプルネガティブ乳がん）、食道がん、胃がん、肝がん、腎がん、膵がん、子宮がん、及び卵巣がんから好ましくは選択される、組成物。
  20. 特性の向上を伴う組成物を調製するための方法であって、前記組成物がＳＮ－３８、脂質、及びアルブミンを含み、前記アルブミンが前記ＳＮ－３８の少なくとも一部分及び任意選択で前記脂質の少なくとも一部分を封入してナノ粒子を形成し、
    前記方法が、前記組成物を調製する過程でＳｐａｎ ２０が加えられることを特徴とし；
    任意選択で、前記組成物が追加の安定剤を含まず；並びに／或いは、
    任意選択で、前記特性の向上が安定性の向上を含み；例えば、前記組成物が液体形態である場合、前記安定性の向上が、アルブミン多量体の形成又は含有量の減少（例えば、前記アルブミン多量体が前記組成物に存在しないか若しくは実質的に存在せず、又は、前記アルブミン多量体が前記アルブミンの総量の多くとも５ｗ／ｗ％、例えば多くとも約４％、多くとも約２％、多くとも約１．５％、多くとも約１．２％、多くとも約１．１％、多くとも約１％、若しくは多くとも約０．８％しか占めない）、並びに／或いは組成物の調製、貯蔵、及び／又は使用中の前記ナノ粒子の粒径の減少を含み；
    並びに／或いは、
    任意選択で、前記組成物が請求項１～１５のいずれか一項に定義の通りであり；
    好ましくは、前記方法が、
    （１）前記ＳＮ－３８、前記脂質、及び前記Ｓｐａｎ ２０を有機溶媒に溶解させて、有機相を形成し；前記アルブミンの水溶液を水相として調製するステップ；
    （２）前記有機相と前記水相とを混合して乳濁液を形成するステップであり、前記乳濁液は、前記ナノ粒子を含み、前記ナノ粒子中、前記アルブミンが、前記ＳＮ－３８の少なくとも一部分及び任意選択で前記脂質の少なくとも一部分を封入する、ステップ；並びに
    （３）前記乳濁液中の前記有機溶媒を除去して、前記ナノ粒子を含む製品を得るステップ
    を含み；
    より好ましくは、前記方法が、
    （１）前記ＳＮ－３８、前記脂質、及び前記Ｓｐａｎ ２０を、ＤＭＳＯ並びにＣ１～３アルコール（メタノール、エタノール、及びイソプロパノール、並びにそれらの任意の組合せ、好ましくはエタノール（ＥｔＯＨ）を含む）から選択される第１の有機溶媒と、ＣＨＣｌ３及びＣＨ２Ｃｌ２とＣＨＣｌ３との混合物から選択される第２の有機溶媒とを含み、第２の有機溶媒対ＤＭＳＯ又はＣ１～３アルコールの体積比が約１：２０（ｖ／ｖ）～約２０：１（ｖ／ｖ）、例えば約１：５～約５：１（ｖ／ｖ）、約１：２～約４：１（ｖ／ｖ）、約１：１～約４：１（ｖ／ｖ）、約１．５：１（ｖ／ｖ）～約３：１（ｖ／ｖ）、又は約２：１（ｖ／ｖ）～７：３（ｖ／ｖ）である混合有機溶媒を使用して溶解させて、有機相を形成し；前記アルブミンの水溶液を水相として調製するステップ；
    （２）前記有機相と前記水相とを混合して乳濁液を調製するステップであり、前記乳濁液は、前記ナノ粒子を含み、前記ナノ粒子中、前記アルブミンが、前記ＳＮ－３８の少なくとも一部分及び任意選択で前記脂質の少なくとも一部分を封入する、ステップ；
    （３）前記有機溶媒を除去するステップ；並びに
    （４）任意選択で、ステップ（３）において得られた製品を、好ましくは約０．２μｍのフィルター膜を通じて濾過することで滅菌するステップ
    を含み；
    任意選択で、前記第２の有機溶媒がＣＨＣｌ３、又はＣＨ２Ｃｌ２とＣＨＣｌ３との混合物であり、任意選択で、前記混合物中のＣＨ２Ｃｌ２対ＣＨＣｌ３の体積比が約２：５～１：１、好ましくは約２：５である、
    特性の向上を伴う組成物を調製するための方法。
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