JP7748878B2 - 形成された経路を介した透過物送達パッチ - Google Patents

Description

背景技術
本出願は、経皮薬物送達のための組成物および方法、特に、活性透過物を含有する薄型固体錠剤組成物、および経皮マイクロポレーションによって透過物を対象に投与するための方法に関する。

説明
受動的経皮薬物送達は、様々な治療薬を投与するのに便利かつ効果的な方法である。この投与経路は、非侵襲的であり、同時に長期間にわたって安定した薬物送達をもたらす。従来の経皮システム（薬物パッチなど）は、皮膚を介して薬物を送達することの利点を示しているが、これらは、非常に限られた数の薬物の場合にのみ機能する。これは、何百万もの死んだ皮膚細胞が皮膚の表面に保護バリア（角質層）を形成し、この保護バリアによって、大部分の治療用分子が皮膚に入ることが防止されるからである。

角質層は、主に皮膚のバリア特性に関与している。したがって、体内に入る薬物または他の分子の経皮流束、および体から出る分析物の経皮流束に対する最大のバリアを示すのが、この層である。皮膚の外側の角層である角質層は、脂質ドメインによって分離された緻密な角質化細胞残存物の複雑な構造である。口腔粘膜または胃粘膜と比較して、角質層は、身体の外部または内部のいずれかの分子に対して透過性がはるかに低い。角質層は、ケラチノサイトから形成され、このケラチノサイトは、それらの核を失って角質細胞になる表皮細胞の大部分を占める。これらの死んだ細胞は、角質層をなし、この角質層は、わずか約１０～３０ミクロンの厚さであり、身体を外部の物質による侵入ならびに内部の流体および溶解した分子の外向きの移動から保護する。角質層は、落屑（desquamination）中に角質細胞を落とし、角質化プロセスで新しい角質細胞を形成することによって連続的に再生される。

歴史的には、大部分の薬物は、経口的にまたは注射によって送達されてきた。しかしながら、経口経路も注射経路も、長期間にわたる薬物の継続的な送達に十分には適していない。さらに、注射投与方法は、不便かつ不快であり、さらに、針は、それらの使用後も危険をもたらし続ける。したがって、身体への経皮薬物送達は、限られた数の透過物を生物に送達するのに一般的かつ効果的な方法である。

受動的経皮パッチは、典型的には、５００ダルトン未満の分子量を有する脂溶性薬物に限定されている。経皮薬物送達を増強するために、薬物に対する皮膚の透過性を増加させるための既知の方法がある。例えば、米国特許第８，１１６，８６０号には、疼痛を伴わずに数ミリ秒以内に角質層に水性微細孔を形成する経皮透過物送達システムおよび方法が記載されている。これらの水性チャネルは、水溶性薬物が経皮パッチから流れ、生存能力のある表皮に入り、次いで体循環することを可能にする。パッチは、ボーラスまたは持続的な経皮送達を実現するように配合され得る。

経皮透過物送達システムは、PASSPORTの商標名で開発されている。PASSPORTシステムは、再利用可能なハンドヘルドアプリケータと薬物パッチ付きの使い捨てポレータとを備える。アプリケータの起動ボタンを押すと、エネルギーパルスがポレータに放出される。このエネルギーが皮膚の表面に急速に伝導されると、各フィラメントの下の角質層が疼痛を伴わずに切除され、マイクロチャネルが形成される。次いで、単純な経皮パッチが、切除された皮膚に適用され、薬物送達が開始する。

しかしながら、そのようなシステムの広範な利用可能性およびそれらがもたらす重要な利点にもかかわらず、経皮薬物送達のための改善された組成物および方法についての必要性がなおもある。

発明の概要
一実施形態は、対象の生体膜内の経路を通じて透過物を送達するための組成物であって、
３０ｍｇ／ｃｍ^２超かつ４００ｍｇ／ｃｍ^２未満の面密度を有する少なくとも１つの薄型固体錠剤
を含み、
薄型固体錠剤が、少なくとも１つの透過物を含み、
透過物の少なくとも一部が、対象の生体膜を通じて形成された少なくとも１つの経路から受け取られる生体水分に可溶である、
組成物を提供する。

別の実施形態は、対象の生体膜を通る少なくとも１つの形成された経路を介して薬剤を送達するためのパッチであって、本明細書の他の箇所に記載されているような薄型固体錠剤を含む組成物を含む、パッチを提供する。

別の実施形態は、
患者の皮膚に少なくとも１つのチャネルを開けることと、
本明細書の他の箇所に記載されているようなパッチを患者の皮膚に適用し、それによって、少なくとも１つの薄型錠剤をチャネルと接触させることと、
少なくとも１つの薄型錠剤を、
（ａ） 透過物を経路から受け取られる生体水分に少なくとも部分的に溶解させ、かつ
（ｂ） 得られる溶解した治療有効量の透過物をこの経路を通じて患者に送達するのに効果的な一定期間にわたって患者の皮膚と接触させ続けることと
を含む、患者を治療する方法を提供する。

別の実施形態は、本明細書の他の箇所に記載されているようなパッチを患者の皮膚に適用することを含む、対象の生体膜内の経路を通じて透過物を送達する方法を提供する。

これらおよび他の実施形態は、以下により詳細に記載されている。

錠剤層内の薄型固体錠剤と、錠剤層の上方のバッキング層と、錠剤層の下方の剥離ライナー層とを有するパッチ構成を概略的に示す。バッキング層内に形成された空洞内に薄型固体錠剤が配置された選択肢が示されている。バッキングは、空洞内の薄型固体層の位置を維持するための接着剤（図示せず）を含み得る。 錠剤層内の薄型固体錠剤と、錠剤層の上方のバッキング層と、錠剤層の下方の剥離ライナー層と、錠剤層の下方および剥離ライナー層の上方のカバーとを有するパッチ構成を概略的に示す。任意選択的に、カバーは薬物放出制御膜であり得る。図１Ａにあるように、バッキング層内に形成された空洞内に薄型固体錠剤が配置された選択肢が示されている。バッキングは、空洞内の薄型固体層の位置を維持するための接着剤（図示せず）を含み得る。 錠剤層内の薄型固体錠剤と、錠剤層の上方のバッキング層と、錠剤層の下方の任意選択的なカバーと、バッキング層とカバー層との間のスペーサー層とを有するパッチ構成を概略的に示す。任意選択的に（図示せず）、パッチは、図１Ａおよび１Ｂに示される方法で、カバーの下方（または任意選択的なカバーがない場合は錠剤層の下方）に配置された剥離ライナー層をさらに含み得る。スペーサー層は、錠剤に対して横方向に隣接しており、バッキング層とカバーおよび任意選択的な剥離ライナー層との間の分離距離を維持するように構成されている。任意選択的に、カバーは薬物放出制御膜であり得る。 錠剤層が、互いに垂直に隣接する２つの薄型固体錠剤（または任意選択的に、薄型固体錠剤および錠剤上にコーティングされたフィルム）を含むことを除いて、図２と同様のパッチ構成を概略的に示す。カバーは任意選択的である。図２にあるように、パッチは、任意選択的に、図４に示される方法で、カバーの下方に配置された剥離ライナー層（図示せず）をさらに含み得る。任意選択的に、カバーは薬物放出制御膜であり得る。 錠剤層内の２つの薄型固体錠剤が互いに横方向に隣接していることを除いて、図３と同様のパッチ構成を概略的に示す。任意選択的に、カバーは薬物放出制御膜であり得る。 図３に示されるような構成を有するパッチ内の第１の薄型固体錠剤から放出された臭化メチルナルトレキソンの薬物動態（ＰＫ）プロファイルを示す。 比較用ドライパッチ（分配タイプ）から放出された臭化メチルナルトレキソンの比較ＰＫプロファイルを示す。放出された臭化メチルナルトレキソンの量は、図５に要約されている様々な構成を使用して放出された量よりもはるかに少なかった。 図３に示されるような構成（カバーあり）を有するパッチ内のフィルムコーティングされた第１の薄型固体錠剤から放出されたアリピプラゾールのＰＫプロファイルを示す。第１の薄型固体錠剤は、アリピプラゾールに加えて可溶化剤（ｐＨ制御剤およびシクロデキストリン）を含有していた。 図３に示されるような構成（カバーありおよびなし）を有するパッチ内のフィルムコーティングされた第１の薄型固体錠剤から放出されたアリピプラゾールのＰＫプロファイルを示す。第１の薄型固体錠剤は、アリピプラゾールに加えて可溶化剤（ｐＨ制御剤およびシクロデキストリン）を含有していた。 図３に示されるような構成（カバーありおよびなし）を有するパッチ内のフィルムコーティングされた第１の薄型固体錠剤から放出されたアリピプラゾールのＰＫプロファイルを示す。第１の薄型固体錠剤は、アリピプラゾールに加えて可溶化剤（ｐＨ制御剤およびシクロデキストリン）を含有していた。 図３に示されるような構成（カバーあり）を有するパッチ内の、第２の薄型固体錠剤と組み合わされた第１の薄型固体錠剤（グループ４）からの放出と比較した、第１の薄型固体錠剤（グループ２および５）から放出されたアリピプラゾールのＰＫプロファイルを示す。第１の薄型固体錠剤（複数可）は、アリピプラゾールに加えて可溶化剤（ｐＨ制御剤およびシクロデキストリン）を含有していた。薬物動態プロファイルは、持続的な送達を示す。 図１０のパッチの（部分的な）パッチ構成および成分が記載されている。 比較ドライパッチから放出されたスマトリプタンのＰＫプロファイルを示す。色の変化が貯蔵中に起こることが観察され、これは、スマトリプタンとアスコルビン酸との間の相互作用を示していた。 図３に示されるような構成を有するパッチ内の薄型固体錠剤上のフィルム層から放出されたスマトリプタンのＰＫプロファイルを示す。薄型固体錠剤はアスコルビン酸を含有していたが、フィルム層はこれを含有していなかった。スマトリプタンからアスコルビン酸を分離することによって、製剤の安定性が高まる。

詳細な説明
本発明は、以下の詳細な説明、実施例、図面、および特許請求の範囲、ならびにそれらの前および後の説明を参照することによって、より容易に理解することができる。しかしながら、本デバイス、システム、および／または方法が開示および記載される前に、本発明は、特に記載のない限り、開示されている特定のデバイス、システム、および／または方法に限定されることはないと理解されたい。また、本明細書で使用される用語は、特定の態様を説明することのみを目的としており、必ずしも限定することを意図していないことも理解されたい。

この明細書は、本発明の教示を可能にするものとして設けられている。この目的のために、関連技術の当業者であれば、有益な結果を得ながら、本明細書に記載されている本発明の様々な態様に多くの変更を加えることができると認識および理解するであろう。また、所望の利益のうちのいくつかを、他の特徴を利用することなく本明細書に記載のいくつかの特徴を選択することによって得ることができることも明らかとなるであろう。よって、当技術分野に従事する者であれば、本明細書に対する多くの修正および適合が可能であり、かつ特定の状況では望ましい場合さえあり、また本発明の一部であると認識するであろう。したがって、この明細書は、本発明の特定の原理を例示するものとして設けられるのであって、これを限定するものではない。

定義
全体を通して使用されるように、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈から明らかにそうでないと示されない限り、複数の指示物を含む。したがって、例えば、「フィラメント」への言及は、文脈からそうでないと示されない限り、２つ以上のそのようなフィラメントを含み得る。

本明細書では、範囲は、「約」のある特定の値から、および／または「約」の別の特定の値までとして表され得る。そのような範囲が表される場合、別の態様は、ある特定の値から、および／または他の特定の値までを含む。同様に、直前に「約」を使用することによって値が近似値として表される場合、特定の値が別の態様をなすと理解されるであろう。さらに、各範囲の終点は、他の終点との関連で、また他の終点とは独立的に、有意であると理解される。

本明細書で使用される場合、「任意選択的な」または「任意選択的に」という用語は、その後に記載される事象または状況が起こっても起こらなくてもよいこと、およびこの記載が、該事象または状況が起こる場合と、それが起こらない場合とを含むことを意味する。

本明細書で使用される場合、「組織膜」とは、対象の任意の１つ以上の表皮層であり得る。例えば、一態様では、組織膜は、皮膚の最外層、すなわち角質層を含む皮膚層である。代替的な態様では、皮膚層は、一般的に顆粒層、マルピギー層、および基底層として識別される、表皮の１つ以上のバッキング層を含み得る。当業者であれば、表皮のバッキング層を通じた透過物の輸送または吸収に対する抵抗が本質的にほとんどまたは全くないと理解するであろう。したがって、一態様では、対象の皮膚層における少なくとも１つの形成された経路が、対象の角質層における経路である。さらに、本明細書で使用される場合、「角質層」とは、典型的には、乾燥の様々な段階にある約１５～約２０層の細胞を含む、皮膚の最外層を指す。角質層は、身体内部から外部環境への水分の損失、および外部環境から身体内部への攻撃に対するバリアを形成する。さらに、本明細書で使用される場合、「組織膜」とは、それらの細胞間物質と一緒になった、構造材料を形成する特定の種類の細胞の集合体を指し得る。様々な実施形態において、組織膜の少なくとも１つの表面は、本明細書に記載されている１つ以上の穿孔デバイスおよび／または透過性組成物に到達可能である。上記のように、好ましい組織膜は皮膚である。そのようなデバイスおよび組成物との使用に適した他の組織としては、粘膜組織および軟器官が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「皮下流体」という用語は、水分、血漿、血液、１つ以上のタンパク質、間質液、およびそれらの任意の組み合わせを含み得るが、これらに限定されることはない。一態様では、この明細書による皮下流体は、水を含む水分源である。

本明細書で使用される場合、「穿孔」、「マイクロポレーション」、または任意のそのような類似した用語は、少なくとも１つの透過物が選択された目的のために生体膜の一方の側からもう一方の側に通過するためにこの生体膜のバリア特性を低下させるべく、皮膚もしくは粘膜などの組織もしくは生体膜または生物の外層中のまたはこれを通じた小さな穴または隙間（以下、「微細孔」とも呼ばれる）を形成することを意味する。好ましくは、そのように形成された穴または「微細孔」は、直径が約１～１０００ミクロンであり、下にある組織に悪影響を与えることなく角質層のバリア特性を崩すのに十分に生体膜内に広がっている。「微細孔」という用語は、簡素化のために単数形で使用されているが、本明細書に記載されているマイクロポレーションデバイスは、複数の人工的な開口部を形成し得ると理解されたい。穿孔によって、選択された目的のために、または特定の医学的もしくは外科的手順のために、身体への生体膜のバリア特性を低下させることができるであろう。本出願では、「穿孔」および「マイクロポレーション」は、互換的に使用され、同じことを意味する。

「マイクロポレータ」または「ポレータ」とは、マイクロポレーションが可能なマイクロポレーションデバイスのための構成要素である。マイクロポレータまたはポレータの例としては、生体膜への直接の接触を介して熱エネルギーを伝導的に送達して、微細孔を形成するのに十分な深さの膜の一部の切除を引き起こすことができるフィラメント、光学的に加熱された局所的色素／吸収体層、電気機械的アクチュエータ、マイクロランセット、マイクロニードルまたはランセットのアレイ、音響エネルギーアブレータ、レーザーアブレーションシステム、高圧流体ジェット穿刺器などが挙げられるが、これらに限定されることはない。本明細書で使用される場合、「マイクロポレータ」および「ポレータ」は、互換的に使用される。

本明細書で使用される場合、「浸透増強」または「透過増強」とは、薬物、生物活性組成物、または他の化学分子、化合物もしくは粒子が生体膜に透過する速度を増加させるために、薬物、生物活性組成物、または他の化学分子、化合物、粒子もしくは物質（「透過物」とも呼ばれる）に対する生体膜の透過性を増加させることを意味する。

本明細書で使用される場合、「増強剤」、「化学的増強剤」、「浸透増強剤」、「透過増強剤」などは、生体膜を横切る透過物、分析物、または他の分子の流束を増加させるすべての増強剤を含み、機能によってのみ限定されている。言い換えるなら、すべての細胞エンベロープの無秩序化合物および溶媒、ならびに他の化学的増強剤を含むことが意図されている。さらに、音響エネルギー、機械的吸引、圧力、または組織の局所変形、イオントフォレーシス、またはエレクトロポレーションの適用などのすべての活性力増強剤技術が含まれる。１つ以上の増強剤技術を、順次または同時に組み合わせてもよい。例えば、化学増強剤を最初に適用して、毛細管壁を透過性にすることができ、次いで、イオントフォレーシスまたは音響エネルギー場を適用して、毛細管床を取り囲んでこれを含む組織に透過物を活発に推進させることができる。

本明細書で使用される場合、「経皮的」とは、透過物が生体膜に入ってこれを通過することを意味する。

本明細書で使用される場合、「透過物」、「薬物」、「透過性組成物」もしくは「薬理学的活性剤」という用語、または任意の他の類似した用語は、当技術分野で以前から公知の方法による、および／または本明細書で教示される方法による経皮投与に適した任意の化学的または生物学的な材料または化合物を指すために互換的に使用され、この材料または化合物は、所望の生物学的または薬理学的な効果を誘発し、この効果としては、（１）生物に対する予防効果を有し、かつ感染などの望ましくない生物学的作用を予防すること、（２）疾患によって引き起こされる症状を軽減すること、例えば、疼痛または炎症を軽減すること、および／または（３）生物から疾患を軽減、低減、もしくは完全に排除することを挙げることができるが、これらに限定されることはない。この効果は、局所麻酔効果を提供するなど、局所的である場合もあれば、全身的である場合もある。そのような物質は、皮膚を含む身体の表面および膜の通過を含んで、通常は身体に送達される幅広いクラスの化合物を含む。一般的に、例えば、ただし限定することを意味するものではないが、そのような物質は、所望の生物学的または薬理学的効果を誘発する、薬物、化学物質、または生物学的材料などの任意の生物活性剤を含み得る。この目的のために、一態様では、透過物は、小分子の薬剤であり得る。別の態様では、透過物は、高分子の薬剤であり得る。一般的に、限定されるものではないが、例示的な透過物としては、抗生物質および抗ウイルス剤などの抗感染薬；鎮痛薬および鎮痛薬組み合わせ；食欲抑制薬；駆虫薬；抗関節炎薬；抗喘息薬；抗凝固薬；抗痙攣薬；抗うつ薬；抗糖尿病剤；止瀉薬；抗ヒスタミン薬；抗炎症剤；抗片頭痛製剤；抗嘔吐薬；抗新生物薬；抗パーキンソン病薬；抗掻痒薬；抗精神病薬；解熱薬；鎮痙薬；抗コリン作用薬；交感神経模倣薬；キサンチン誘導体；カリウムおよびカルシウムチャネル遮断薬、ベータ遮断薬、アルファ遮断薬、および抗不整脈薬を含む心血管系製剤；降圧薬；利尿薬および抗利尿薬；一般的な冠状動脈、末梢神経、および脳を含む血管拡張剤；中枢神経系刺激剤；血管収縮剤；充血除去薬を含む咳および風邪薬；エストラジオール、およびコルチコステロイドを含む他のステロイドなどのホルモン；催眠薬；免疫抑制薬；筋弛緩薬；副交感神経遮断薬；精神刺激薬；鎮静剤；ならびに精神安定剤が挙げられるが、これらに限定されることはない。

本明細書のデバイスおよび方法はまた、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはサイズを理由に既存の従来の技術で皮膚にわたって伝達することが困難であることが知られている他の高分子を経皮的に送達するために使用され得る。これらの高分子物質は、典型的には、少なくとも約３００ダルトン、より典型的には、約３００～４０，０００ダルトンの範囲の分子量を有する。本記載によって送達され得るポリペプチドおよびタンパク質の例としては、抗体、ＬＨＲＨ、ＬＨＲＨ類似体（ゴセレリン、ロイプロリド、ブセレリン、トリプトレリン、ゴナドレリン、ナファレリン、およびロイプロリドなど）、ＧＨＲＨ、ＧＨＲＦ、インスリン、インスリノトロピン、カルシトニン、オクトレオチド、エンドルフィン、ＴＲＨ、ＮＴ－３６（化学名：Ｎ－［［（ｓ）－４－オキソ－２－アゼチジニル］－カルボニル］－Ｌ－ヒスチジル－Ｌ－プロリナミド）、リプレシン、下垂体ホルモン（例えば、ＨＧＨ、ＨＭＧ、ＨＣＧ、酢酸デスモプレシンなど）、濾胞ルテオイド、アルファ－ＡＮＦ、放出因子（ＧＦＲＦ）などの成長因子、ベータ－ＭＳＨ、ＧＨ、ソマトスタチン、ブラジキニン、ソマトトロピン、血小板由来成長因子、アスパラギナーゼ、硫酸ブレオマイシン、キモパパイン、コレシストキニン、絨毛性ゴナドトロピン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、エリスロポイエチン、エポプロステノール（血小板凝集阻害剤）、グルカゴン、ヒルジン、およびヒルログなどのヒルジン類似体、ヒアルロニダーゼ、インターロイキン－２、メノトロピン（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）およびＬＨ）、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノゲンアクチベータ、ウロキナーゼ、バソプレシン、デスモプレシン、ＡＣＴＨ類似体、ＡＮＰ、ＡＮＰクリアランス阻害剤、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、抗利尿ホルモンアゴニスト、抗利尿ホルモンアンタゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、ＣＤ４、セレダーゼ、ＣＳＩ、エンケファリン、ＦＡＢフラグメント、ＩｇＥペプチドサプレッサー、ＩＧＦ－１、神経栄養因子、コロニー刺激因子、副甲状腺ホルモンおよびアゴニスト、副甲状腺ホルモンアンタゴニスト、プロスタグランジンアンタゴニスト、サイトカイン、リンホカイン、ペンチゲチド、プロテインＣ、プロテインＳ、レニン阻害剤、チモシンアルファ－１、血栓溶解薬、ＴＮＦ、ＧＣＳＦ、ＥＰＯ、ＰＴＨ、３０００～１２，０００ダルトンの分子量を有するヘパリン、ワクチン、バソプレシンアンタゴニスト類似体、インターフェロン－アルファ、－ベータ、および－ガンマ、アルファ－１アンチトリプシン（組み換え）、およびＴＧＦ－ベータ遺伝子；ペプチド；ポリペプチド；タンパク質；オリゴヌクレオチド；核酸；ならびに多糖類が挙げられるが、これらに限定されることはない。

さらに、本明細書で使用される場合、「ペプチド」は、任意の長さのペプチドを意味し、タンパク質を含む。「ポリペプチド」および「オリゴペプチド」という用語は、特定のサイズが特に明記されていない限り、特定の意図されたサイズ制限なく本明細書で使用される。利用され得る例示的なペプチドとしては、オキシトシン、バソプレシン、副腎皮質刺激ホルモン、表皮成長因子、プロラクチン、ルリベリンまたは黄体形成ホルモン放出ホルモン、成長ホルモン、成長ホルモン放出因子、インスリン、ソマトスタチン、グルカゴン、インターフェロン、ガストリン、テトラガストリン、ペンタガストリン、ウロガストロイン、セクレチン、カルシトニン、エンケファリン、エンドルフィン、アンギオテンシン、レニン、ブラジキニン、バシトラシン、ポリミキシン、コリスチン、チロシジン、グラミシジン、およびそれらの合成類似体、修飾体および薬理学的に活性なフラグメント、モノクローナル抗体、ならびに可溶性ワクチンが挙げられるが、これらに限定されることはない。利用され得るペプチドまたはタンパク質薬物に対する唯一の制限は、機能性の１つであると考えられる。

１つ以上のアミノ基を含むペプチドおよびタンパク質薬物の例としては、抗癌剤、抗生物質、制吐剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤および鎮痛剤、麻酔剤、抗潰瘍薬、高血圧を治療するための薬剤、高カルシウム血症を治療するための薬剤、高脂質血症を治療するための薬剤などが挙げられるが、これらに限定されることはなく、これらはそれぞれ、分子中に少なくとも１つの第１級、第２級、または第３級アミン基を有し、好ましくは、ペプチド、タンパク質、または酵素、例えば、インスリン、カルシトニン、成長ホルモン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、エリスロポイエチン（ＥＰＯ）、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、インターフェロン、インターロイキン、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、ウロキナーゼなどを挙げることができる。タンパク質薬物のさらなる例としては、インスリン、アルファ－、ベータ－、およびガンマ－インターフェロン、ヒト成長ホルモン、アルファ－およびベータ－１形質転換成長因子、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（Ｇ－ＭＣＳＦ）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ヒトまたはサケのカルシトニン、グルカゴン、ソマトスタチン、血管作用性腸ペプチド（ＶＩＰ）、およびＬＨＲＨ類似体が挙げられるが、これらに限定されることはない。

本明細書で使用される場合、「有効」量の薬理学的に活性な薬剤とは、任意の医学的治療に伴う合理的な利益／リスク比で所望の局所的または全身的効果および性能を提供するのに十分な量を意味する。本明細書で使用される透過または化学的増強剤の「有効」量は、生体膜透過性の所望の増加、所望の浸透深さ、投与速度、および送達される薬物量を提供するように選択される量を意味する。

様々な実施形態において、本明細書に記載されている組成物および方法を用いた使用のために使用され得る、および／または適合させられ得る経皮透過物送達システムおよび方法は、米国特許第６０２２３１６号、第６１４２９３９号、第６１７３２０２号、第６１８３４３４号、第６５０８７８５号、第６５２７７１６号、第６６９２４５６号、第６７３００２８号、第７１４１０３４号、第７３９２０８０号、第７７５８５６１号、第８０１６８１１号、第８１１６８６０号、および／または第９４９８６０９号のうちの１つ以上に記載されており、これらはすべて、参照によってそれらの全体が、特にそのようなシステムおよび方法を説明する目的で本明細書に組み込まれる。様々な実施形態において、PASSPORTの商標名でNitto Denko Corporationから市販されている経皮透過物送達システムが、本明細書に記載されている透過性組成物の送達における使用のために使用され得るまたは適合させられ得る。

組成物
様々な実施形態は、３０ｍｇ／ｃｍ^２超かつ４００ｍｇ／ｃｍ^２未満の面密度を有する少なくとも１つの薄型固体錠剤を含む、対象の生体膜内の経路を通じて活性透過物を送達するための組成物を提供する。薄型固体錠剤は、少なくとも１つの透過物を含み、透過物の少なくとも一部は、対象の生体膜を通じて形成された少なくとも１つの経路から受け取られる生体水分に可溶である。製薬分野では、錠剤は、典型的には、医薬品の経口剤形として定義される。しかしながら、驚くべきことに、ここでは、本明細書に記載されているような薄型固体錠剤は、本明細書の他の箇所に記載されているような経皮透過物送達システムを使用した対象への投与のために透過物（例えば、薬理学的に活性な薬剤）を提供することができる、安全で効果的かつ便利な形態であることが見出された。

多数の薬物が錠剤の形態で調製されてきたが、それらのサイズおよび形状は、一般的に、それらに含有される経口投与可能な薬物の安全かつ効果的な投与に適した比較的コンパクトなピルまたはカプセルの構成となるように選択されてきた。対照的に、経皮投与を意図する薬物は、一般的に、米国特許第９４９８６０９号および米国特許公開第２０１２／０２３８９４２号に記載されているものなどの、パッチに含めるのに適したゲルもしくは流動性液体の形態（例えば、溶液または分散液）として、またはバッキングライナーに印刷された粉末の形態（例えば、米国特許公開第２００４／０１３７０４４号を参照）で調製されてきた。当業者は、本明細書に記載されているような比較的大きな面密度を有する薄型固体錠剤の形態の薬物を調製しようとしてこなかった。なぜなら、これらは、経口投与の場合、不適切であり、かつ／または従来のコンパクトなピルおよびカプセルの形態より劣ると考えられてきたからである。さらに、本明細書に記載されているような薄型固体錠剤の形態の様々な実施形態は、経皮パッチで典型的に使用される流動性液体の形態と比較して、不所望なほどに破損しやすいと考えられてきており、したがって、製造、運送、および／または患者の許容性の観点から劣ると考えられてきた。本明細書に記載されているような薄型固体錠剤の形態の様々な実施形態はまた、経口投与がより困難であると考えられてきており、したがって、比較的コンパクトなピルまたはカプセルの形態と比較して、患者の許容性および／または迎合性を得るのに望ましくないと考えられてきた。

対象の生体膜内の経路を通じた透過物の送達に適した薄型固体錠剤を説明する文脈で本明細書で使用される場合、「錠剤」という用語は、通常であれば、製薬分野の当業者によって理解される「錠剤」の通常の意味に一致する医薬経口剤形であると考えられ得る形態を指すが、これは、経口投与に望ましいと考えられるよりも大きな面密度を有する。薄型固体錠剤は、楕円形、円形、三角形、長方形、正方形、五角形、六角形、不規則などの、様々なウェーハまたはプレートのような形状であり得る。様々な実施形態において、薄型固体錠剤は、実質的に平坦である。一実施形態では、実質的に平坦な薄型固体錠剤は、例えば、平坦な表面から拾い上げるのがより困難である平坦な薄型固体錠剤と比較して、取り扱いを容易にする程度でわずかに屈曲または湾曲している。

様々な実施形態において、本明細書に記載されているような薄型固体錠剤は、３０ｍｇ／ｃｍ^２超、４０ｍｇ／ｃｍ^２超、５０ｍｇ／ｃｍ^２超、６０ｍｇ／ｃｍ^２超、７０ｍｇ／ｃｍ^２超、８０ｍｇ／ｃｍ^２超、９０ｍｇ／ｃｍ^２超、もしくは１００ｍｇ／ｃｍ^２超であり、４００ｍｇ／ｃｍ^２未満、３５０ｍｇ／ｃｍ^２未満、３００ｍｇ／ｃｍ^２未満、２５０ｍｇ／ｃｍ^２未満、もしくは２００ｍｇ／ｃｍ^２未満であるか、または前述の値のいずれか２つによって定められる終点を有する任意の範囲の面密度を有する。例えば、様々な実施形態において、薄型固体錠剤は、３０ｍｇ／ｃｍ^２超かつ４００ｍｇ／ｃｍ^２未満、４０ｍｇ／ｃｍ^２超かつ４００ｍｇ／ｃｍ^２未満、または３０ｍｇ／ｃｍ^２超かつ４００ｍｇ／ｃｍ^２未満の面密度を有する。

様々な実施形態において、本明細書に記載されているような薄型固体錠剤は、約０．０１ｍｍ以上、約０．０２ｍｍ以上、約０．０３ｍｍ以上、約０．０４ｍｍ以上、約０．０５ｍｍ以上、約０．０５ｍｍ以上、約０．１ｍｍ以上、約０．２ｍｍ以上、約０．５ｍｍ以上、もしくは約１ｍｍ以上であり、約１０ｍｍ以下、約５ｍｍ以下、約２ｍｍ以下、もしくは約１ｍｍ以下であるか、または前述の値のいずれか２つによって定められる終点を有する任意の範囲の厚さ（面密度および面の面積に依存する）を有する。例えば、様々な実施形態において、薄型固体錠剤は、約０．０１ｍｍ～約１０ｍｍの範囲または約０．１ｍｍ～約５ｍｍの範囲の厚さを有する。

様々な実施形態において、薄型固体錠剤は、コインの前面または背面に類似した形式で面を有する。様々な実施形態において、薄型固体錠剤の面は、約０．０１ｃｍ^２以上、約０．０５ｃｍ^２以上、約０．１ｃｍ^２以上、約０．２５ｃｍ^２以上、約０．５ｃｍ^２以上、約０．７５ｃｍ^２以上、もしくは約１ｃｍ^２以上であるか、または約５０ｃｍ^２以下、約２５ｃｍ^２以下、約１５ｃｍ^２以下、約１０ｃｍ^２以下、約５ｃｍ^２以下、もしくは約２ｃｍ^２以下であるか、または前述の値のいずれか２つによって定められる終点を有する任意の範囲の面積を有する。例えば、様々な実施形態において、薄型固体錠剤の面は、約０．０１ｃｍ^２～約２５ｃｍ^２、約０．１ｃｍ^２～約１０ｃｍ^２、または約０．１５ｃｍ^２～約５ｃｍ^２の範囲の面積を有する。

記載されているような薄型固体錠剤は、本明細書に記載されているような錠剤構成に適合するものとして、当業者に公知の様々な錠剤化材料および方法を使用して作製され得る。そのような適合は、本明細書に記載されている指示を考慮して、当業者によって容易に行うことができる。様々な実施形態において、薄型固体錠剤は、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、透過増強剤、可溶化剤、吸収制御剤、浸透圧剤、ｐＨ制御剤、抗菌剤、放出制御剤、およびフィラーから選択される１つ以上の賦形剤を含む。例えば、様々な実施形態において、賦形剤は、スクロース、ラクトース、ＨＰ－β－ＣＤ、クエン酸一水和物、ＳＢＥ－β－ＣＤ、アスコルビン酸、尿素、ステアリン酸マグネシウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびＴｗｅｅｎ８０のうちの１つ以上から選択される。

薄型固体錠剤はまた、本明細書の他の箇所に記載されているような１つ以上の透過物を含む。例えば、一実施形態では、透過物は疎水性薬物である。一実施形態では、透過物は、１０ｍｇ／ｍＬ未満の水溶解度を有する。一実施形態では、透過物は、マイクロポレーションがない場合の典型的な経皮パッチによっては達成することが困難な割合の１日用量を必要とする高用量薬物を含む。一実施形態では、高用量薬物は、２０ｍｇ／日以上の摂取量を必要とする。様々な実施形態において、透過物は、臭化メチルナルトレキソン、アリピプラゾール、スマトリプタンコハク酸塩、エクセナチド、それらの塩、およびそれらの組み合わせから選択される。透過物は、薄型固体錠剤全体に分布していても、または特定の領域に集中していてもよい。例えば、一実施形態では、薄型固体錠剤は、錠剤上の層の形態の透過物、錠剤内の分散液の形態の透過物、またはそれらの組み合わせを含む。一実施形態では、分布は、錠剤からの透過物の放出速度を制御し、それによって、制御された方法、例えば、遅延放出または徐放で、対象の生体膜内の経路を通じて透過物の送達を提供するように選択される。

様々な実施形態において、透過物は、小分子薬物、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、多糖類、およびワクチンのうちの１つ以上である。薄型固体錠剤中の１つ以上の賦形剤は、本明細書に記載されている詳細な教示によって導かれる日常的実験を使用して、透過物の特性および所望の錠剤構成に基づいて選択され得る。例えば、一実施形態では、透過物は疎水性薬物であり、賦形剤は、疎水性薬物のための有効量の透過増強剤を含む。様々な実施形態において、薄型固体錠剤は可溶化剤を含む。可溶化剤は、透過物の特性および所望の増強された可溶化の程度に基づいて選択され得る。例えば、一実施形態では、可溶化剤は、ポリエチレングリコール、界面活性剤、ｐＨ制御剤、シクロデキストリン、脂肪酸、および脂肪酸の塩のうちの１つ以上である。

対象の生体膜内の経路を通じて透過物を送達するための組成物は、様々な手段で構成され得る。例えば、一実施形態では、この組成物は、単一の薄型固体錠剤を含み、別の実施形態では、この組成物は、２つ以上の薄型固体錠剤を含む。

一実施形態では、薄型固体錠剤（複数可）がパッチに組み込まれる。例えば、一実施形態は、対象の生体膜を通る少なくとも１つの形成された経路を介して薬剤を送達するためのパッチであって、本明細書に記載されているような薄型固体錠剤を含む、対象の生体膜内の経路を通じて透過物を送達するための組成物を含む、パッチを提供する。したがって、例えば、パッチ内の薄型固体錠剤は、本明細書に記載されているような生物活性剤を含み得る。図１Ａ、１Ｂ、および２～４は、様々なパッチ構成を示す。

様々な実施形態において、パッチは、対象の生体膜に経路を形成するように構成されたマイクロポレーションデバイスと組み合わせた使用に適している。適切なマイクロポレーションデバイスを含む経皮透過物送達システムは、PASSPORTの商標名でNitto Denko Corporationから市販されている。PASSPORTシステムは、再利用可能なハンドヘルドアプリケータと、本明細書に記載されているパッチと組み合わせて使用され得る使い捨てポレータとを備える。アプリケータの起動ボタンを押すと、エネルギーパルスがポレータに放出される。このエネルギーが皮膚の表面に急速に伝導されると、各フィラメントの下の角質層が疼痛を伴わずに切除され、マイクロチャネルが形成される。次いで、パッチは、切除された皮膚に適用され得る。対象からの生体水分は、形成されたマイクロチャネルを通じてパッチ内の薄型固体錠剤（複数可）に入り、薬物を可溶化し、マイクロチャネルを介して皮膚を通過して対象の身体に入ることができる。

一実施形態は、
患者の皮膚に少なくとも１つのチャネルを開けることと、
本明細書に記載されているようなパッチを患者の皮膚に適用し、それによって、少なくとも１つの薄型錠剤をチャネルと接触させることと、少なくとも１つの薄型錠剤を、
（ａ） 透過物を経路から受け取られる生体水分に少なくとも部分的に溶解させ、かつ
（ｂ） 得られる溶解した治療有効量の透過物をこの経路を通じて患者に送達するのに効果的な一定期間にわたって患者の皮膚と接触させ続けることと
を含む、患者を治療する方法を提供する。

実施例
様々な実施形態および代替形態が以下の実施例にさらに詳細に開示されているが、これらは、決して特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。

例１
表１に記載されている他の成分とともに有効成分として臭化メチルナルトレキソン（ＭＮＴＸ－Ｂｒ）を含有する一連の薄型固体錠剤を、錠剤を形成するための標準的な技術を使用して調製した。これらの錠剤は、８ｍｍ×８ｍｍの正方形であり、軸線方向面積は、約０．６４ｃｍ^２であり、錠剤重量は、３４．３ｍｇ／ｃｍ^２（２２ｍｇ／０．６４ｃｍ^２）であった。図３に示される構成を有するパッチを、薄型固体錠剤を使用して作製し、PASSPORTの再利用可能なハンドヘルドアプリケータおよび使い捨てポレータを使用してラットの皮膚に適用した。ＰＫデータは、通常の方法で収集した。同量のＭＮＴＸ－Ｂｒおよび以下の表２に記載されている成分を含有するドライパッチ（分配タイプ）を比較のために使用した。

得られたＰＫデータの要約は、表３に記載されている。図５は、パッチ内の薄型固体錠剤から放出された臭化メチルナルトレキソンのＰＫプロファイルを示し、ドライパッチから放出された臭化メチルナルトレキソンの比較ＰＫプロファイルは、図６に示されている。比較パッチから放出された臭化メチルナルトレキソンの量は、表３に要約されているような薄型固体錠剤を含有するパッチを使用して放出された量よりもはるかに少なかった。

例２
表４に記載されている他の成分とともに有効成分としてアリピプラゾールを含有する一連の薄型固体錠剤を、錠剤を形成するための標準的な技術を使用して調製した。これらの錠剤は、９ｍｍ×９ｍｍの正方形であり、軸線方向面積は、約０．８１ｃｍ^２であり、錠剤重量は、６１．７ｍｇ／ｃｍ^２（５０ｍｇ／０．８１ｃｍ^２）であった。図３に示される構成を有するパッチを、薄型固体錠剤を使用して作製し、PASSPORTの再利用可能なハンドヘルドアプリケータおよび使い捨てポレータを使用してラットの皮膚に適用した。ＰＫデータは、通常の方法で収集した。

得られたＰＫデータの要約は、表５に記載されており、図７および８は、パッチから放出されたアリピプラゾールのＰＫプロファイルを示す。

例３
表６に記載されている他の成分とともに有効成分としてアリピプラゾールを含有する一連の薄型固体錠剤を、錠剤を形成するための標準的な技術を使用して調製した。これらの錠剤は、９ｍｍ×９ｍｍの正方形であり、軸線方向面積は、約０．８１ｃｍ^２であり、錠剤重量は、６１．７ｍｇ／ｃｍ^２および９８ｍｇ／ｃｍ^２（それぞれ５０ｍｇ／０．８１ｃｍ^２および８０ｍｇ／０．８１ｃｍ^２）であった。図３に示される構成を有するパッチを、薄型固体錠剤を使用して作製し、PASSPORTの再利用可能なハンドヘルドアプリケータおよび使い捨てポレータを使用してラットの皮膚に適用した。ＰＫデータは、通常の方法で収集した。

得られたＰＫデータの要約は、表７に記載されており、図９は、パッチから放出されたアリピプラゾールのＰＫプロファイルを示す。

例４
図１１に記載されている他の成分とともに有効成分としてアリピプラゾールを含有する一連の薄型固体錠剤を、錠剤を形成するための標準的な技術を使用して調製した。これらの錠剤は、９ｍｍ×９ｍｍの正方形であり、軸線方向面積は、約０．８１ｃｍ^２であり、錠剤重量は、２１０．０ｍｇ／ｃｍ^２、４０２．５ｍｇ／ｃｍ^２、および３９５．１ｍｇ／ｃｍ^２（それぞれ、１７０ｍｇ／０．８１ｃｍ^２、３２６ｍｇ／０．８１ｃｍ^２、および３２０ｍｇ／０．８１ｃｍ^２）であった。図３および１１に示される構成を有するパッチを、薄型固体錠剤を使用して作製し、PASSPORTの再利用可能なハンドヘルドアプリケータおよび使い捨てポレータを使用して無毛モルモットの皮膚に適用した。ＰＫデータは、通常の方法で収集した。図１０は、これらのパッチから放出されたアリピプラゾールのＰＫプロファイルを示しており、徐放性を示す。

例５（比較）
表８に記載されている他の成分とともに有効成分としてスマトリプタンを含有する一連の即時放出ドライパッチを調製した。即時放出ドライパッチを無毛モルモットの皮膚に適用し、ＰＫデータを通常の方法で収集した。得られたＰＫデータの要約は、表９に記載されており、図１２は、パッチから放出されたスマトリプタンのＰＫプロファイルを示す。即時放出パッチの成分の色の変化が貯蔵中に起こることが観察され、これは、スマトリプタンとアスコルビン酸との間の相互作用に起因する安定性の問題を示す。

例６
表１０に記載されている他の成分とともに有効成分としてスマトリプタンを含有する一連の薄型固体錠剤を、錠剤を形成するための標準的な技術を使用して調製した。これらの錠剤は、９ｍｍ×９ｍｍの正方形であり、軸線方向面積は、約０．８１ｃｍ^２であり、５６．４４ｍｇ／ｃｍ^２（４５．７２ｍｇ／０．８１ｃｍ^２）の錠剤重量を有していた。図３に示される構成を有するパッチを、薄型固体錠剤を使用して作製し、PASSPORTの再利用可能なハンドヘルドアプリケータおよび使い捨てポレータを使用して無毛モルモットの皮膚に適用した。ＰＫデータは、通常の方法で収集した。得られたＰＫデータの要約は、表１１に記載されており、図１３は、パッチから放出されたスマトリプタンのＰＫプロファイルを示す。スマトリプタンおよびアスコルビン酸が分離されたため、例５の比較即時放出パッチで観察された安定性の問題は観察されなかった。

例７（比較）
表１２に記載されている他の成分とともに有効成分としてエクセナチドを含有する即時放出ドライパッチを調製した。即時放出パッチの成分の色の変化が貯蔵中に起こることが観察され、これは、エクセナチドとアスコルビン酸との間の相互作用に起因する安定性の問題を示す。

例８
表１３に記載されている他の成分とともに有効成分としてエクセナチドを含有する薄型固体錠剤を、錠剤を形成するための標準的な技術を使用して調製した。この錠剤は、９ｍｍ×９ｍｍの正方形であり、軸線方向面積は、約０．８１ｃｍ^２であり、５６．４４ｍｇ／ｃｍ^２（４５．７２ｍｇ／０．８１ｃｍ^２）の錠剤重量を有していた。図３に示される構成を有するパッチを、薄型固体錠剤を使用して作製した。エクセナチドおよびアスコルビン酸が分離されたため、例７の比較即時放出ドライパッチで観察された安定性の問題は観察されなかった。

上記の例のデータは、本明細書に記載されているような薄型固体錠剤が、特に、PASSPORTの商標名でNitto Denko Corporationから市販されているものなどの適切なマイクロポレーションデバイスと組み合わせて使用される場合に、要求の厳しい様々な用途に有用であることを示す。例えば、一実施形態では、本明細書に記載されているような薄型固体錠剤を含有するパッチは、比較的高い充填量の疎水性薬物を有し、したがって、２０ｍｇ／日以上の高用量で薬物を対象に送達するために、本明細書に記載されている方法で使用され得る。比較的多量の可溶化剤が、典型的には、従来の経皮送達パッチ内で使用するためのそのような薬物の溶解度を高めるために使用され、したがって、薬物の充填量および得られる１日用量が制限される。別の実施形態では、本明細書に記載されているような２つ以上の薄型固体錠剤（またはコーティングを有する薄型固体錠剤）を含有するパッチ、例えば、図３～４に示されているようなパッチは、望ましいＰＫプロファイル（制御された放出など）を提供するパッチの能力を増強し、かつ／または通常であれば望ましくない形で相互作用し得る成分の分離を可能にすることによって安定性を増強する。別の実施形態では、本明細書に記載されているような２つ以上の薄型固体錠剤（またはコーティングを有する薄型固体錠剤）を含有するパッチ、例えば、図３～４に示されているようなパッチは、複数の有効成分（例えば、薬物）を単一のパッチから送達することを可能にし、それによって、併用療法の投与を容易にする。

Claims (23)

1. 対象の皮膚内の１つ以上の形成された微細孔を通じて透過物を送達するための組成物であって、
   ３０ｍｇ／ｃｍ^２超かつ４００ｍｇ／ｃｍ^２未満の面密度を有する少なくとも１つの薄型固体錠剤
   を含み、
   前記少なくとも１つの薄型固体錠剤が、
   前記少なくとも１つの薄型固体錠剤の上方に配置されたバッキング層、
   前記少なくとも１つの薄型固体錠剤の下方に配置された剥離ライナー層、および
   前記バッキング層と前記剥離ライナー層の間に配置されたスペーサー層に囲まれており、
   前記薄型固体錠剤は、少なくとも１つの透過物を層の形態で含み、
   前記透過物の少なくとも一部が、前記対象の前記皮膚内の１つ以上の形成された微細孔から受け取られる生体水分に可溶である、
   組成物。
2. 前記薄型固体錠剤が、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、透過増強剤、可溶化剤、吸収制御剤、浸透圧剤、ｐＨ制御剤、抗菌剤、放出制御剤、およびフィラーからなる群から選択される１つ以上の賦形剤をさらに含む、請求項１記載の組成物。
3. 前記少なくとも１つの透過物が、小分子薬物、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、多糖類、およびワクチンからなる群から選択される１つ以上のものである、請求項１または２記載の組成物。
4. 前記少なくとも１つの透過物が、１０ｍｇ／ｍＬ未満の水溶解度を有する、請求項３記載の組成物。
5. 前記少なくとも１つの透過物が、２０ｍｇ／日超の摂取量を必要とする、請求項１記載の組成物。
6. 前記可溶化剤が、ポリエチレングリコール、界面活性剤、ｐＨ制御剤、シクロデキストリン、脂肪酸、および脂肪酸の塩からなる群から選択される、請求項２から５までのいずれか１項記載の組成物。
7. 前記薄型固体錠剤が、約０．０１ｍｍ～約１０ｍｍの範囲の厚さを有する、請求項１から６までのいずれか１項記載の組成物。
8. 前記薄型固体錠剤が第２の透過物をさらに含む、請求項１から７までのいずれか１項記載の組成物。
9. 前記少なくとも１つの透過物が、前記薄型固体錠剤の面上にある、請求項１から８までのいずれか１項記載の組成物。
10. 前記少なくとも１つの透過物が、臭化メチルナルトレキソン、アリピプラゾール、スマトリプタンコハク酸塩、エクセナチド、それらの塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１から９までのいずれか１項記載の組成物。
11. 前記賦形剤が、スクロース、ラクトース、ＨＰ－β－ＣＤ、クエン酸一水和物、ＳＢＥ－β－ＣＤ、アスコルビン酸、尿素、ステアリン酸マグネシウム、メチルパラベン、およびプロピルパラベンからなる群から選択される、請求項２から１０までのいずれか１項記載の組成物。
12. 少なくとも２つの薄型固体錠剤を含む、請求項１記載の組成物。
13. 対象の皮膚内の１つ以上の形成された微細孔を介して薬剤を送達するためのパッチであって、請求項１から１２までのいずれか１項記載の組成物を含む、パッチ。
14. 少なくとも１つの薄型固体錠剤が生物活性剤を含む、請求項１３記載のパッチ。
15. 前記対象の前記皮膚内の１つ以上の形成された微細孔を通る前記少なくとも１つの薄型固体錠剤からの前記透過物の即時放出プロファイルおよび徐放性プロファイルを提供する、請求項１４記載のパッチ。
16. 少なくとも１つの薄型固体錠剤の下方および剥離ライナー層の上方のカバーをさらに含み、前記カバーが、前記少なくとも１つの薄型固体錠剤と前記剥離ライナー層との間の接触を低減するように構成されている、請求項１３から１５までのいずれか１項記載のパッチ。
17. 前記スペーサー層が、前記少なくとも１つの薄型固体錠剤に対して横方向に隣接しており、前記バッキング層と前記剥離ライナー層との間の分離距離を維持するように構成されており、前記分離距離が、前記薄型固体錠剤の厚さの約５０％～約１５０％の範囲にある、請求項１６記載のパッチ。
18. 前記バッキング層の下方および前記剥離ライナー層の上方に接着剤層をさらに含む、請求項１５から１７までのいずれか１項記載のパッチ。
19. 薬物を送達するための経皮薬物送達システムであって、
    対象の皮膚を通じて１つ以上の微細孔を形成するように構成された経皮マイクロポレーションデバイスと、
    請求項１３から１８までのいずれか１項記載のパッチと
    を含む、経皮薬物送達システム。
20. 少なくとも１つの薄型固体錠剤が、前記透過物を前記１つ以上の形成された微細孔から受け取られる生体水分に少なくとも部分的に溶解させるのに有効な一定期間にわたって前記対象の皮膚と接触するように構成されており、前記少なくとも１つの薄型固体錠剤が、得られる溶解した治療有効量の透過物を前記１つ以上の微細孔を通じて対象に送達するように構成されている、請求項１９記載の薬物を送達するための経皮薬物送達システム。
21. 対象の皮膚の１つ以上の形成された微細孔を通じて治療有効量の少なくとも１つの部分的に溶解した透過物を送達する際の使用のための、請求項１３から１８までのいずれか１項記載のパッチであって、前記パッチが、前記透過物を前記対象の皮膚の前記１つ以上の形成された微細孔から受け取られる生体水分に少なくとも部分的に溶解させるのに効果的な一定期間にわたって前記対象の皮膚と接触するよう構成されている、パッチ。
22. 透過物を、対象の皮膚内の１つ以上の形成された微細孔を通じて送達する際の使用のための、請求項１３から１８までのいずれか１項記載のパッチであって、前記パッチが、前記対象の皮膚に適用されるよう構成されている、パッチ。
23. 前記微細孔が、経皮マイクロポレーションにより形成された微細孔である、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の組成物。