JP7753397B2 - ウェルナー症候群ＲｅｃＱヘリカーゼ（ＷＲＮ）の阻害に関連する疾患を治療するためのトリアゾロ－ピリミジン類似体 - Google Patents

ウェルナー症候群ＲｅｃＱヘリカーゼ（ＷＲＮ）の阻害に関連する疾患を治療するためのトリアゾロ－ピリミジン類似体

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ハンス－ハーマン ヒンリヒ，ユルゲン
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リマム，ファトマ
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Description

本発明は、二環式化合物、例えば７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）化合物とその類似体及び誘導体、ウェルナー症候群ＲｅｃＱ ＤＮＡヘリカーゼ（ＷＲＮ）を阻害するためのその使用、並びに前記化合物を使用して疾患を治療する方法、特に癌の治療における使用、特に高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復機能欠損（ｄＭＭＲ）を特徴とする癌（大腸癌、胃癌及び子宮内膜癌を含む）の治療における使用を提供する。本発明はまた、研究化学物質、中間体化合物、組み合わせ、プロセス及び製剤としての前記化合物の使用を提供する。
ＤＮＡミスマッチ修復機能の喪失は、大腸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、及び胃癌の１０～３０％において起こる癌発生の一般的な開始事象である（Ａａｌｔｏｎｅｎ，Ｌ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｃｌｕｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｆａｍｉｌｉａｌ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６０，８１２－８１６（１９９３）、Ｂｏｎｎｅｖｉｌｌｅ Ｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｄｓｃａｐｅ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ Ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ａｃｒｏｓｓ ３９ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｙｐｅｓ．ＪＣＯ Ｐｒｅｃｉｓ Ｏｎｃｏｌ．１：ＰＯ．１７．０００７３（２０１７）。ミスマッチ修復（ＭＭＲ）能力を失った癌は、高い変異量を有し、反復ＤＮＡトラクトにおける頻繁な欠失及び挿入事象、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）として知られる表現型を有する。高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）癌の治療は進歩してきており、ペンブロリズマブ（抗ＰＤ１）治療をＭＳＩ－Ｈ－ｄＭＭＲ転移性大腸癌の一次療法として受けた場合に、化学療法よりも有意に長い無増悪生存期間がもたらされたことが実証されたことにより、これらの癌の一次療法療としてペンブロリズマブが最近承認されたが、ＣＲＣ及び他のＭＳＩ－Ｈ適応症においては、依然として満たされていない重要な医学的ニーズが存在する（Ａｎｄｒｅ Ｔ．，ｅｔ ａｌ．Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ Ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ－Ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ－Ｈｉｇｈ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｃａｎｃｅｒ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ；３８３（２３）：２２０７－２２１８（２０２０））。癌細胞株エンサイクロペディア（ＣＣＬＥ）（ＭｃＤｏｎａｌｄ Ｅ．Ｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｊｅｃｔ ＤＲＩＶＥ Ａ Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｉｅｓ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｌｅｔｈａｌ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ Ｕｎｃｏｖｅｒｅｄ ｂｙ Ｌａｒｇｅ－Ｓｃａｌｅ，Ｄｅｅｐ ＲＮＡｉ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．Ｃｅｌｌ １７０（３）：５７７－５９２（２０１７））の３９８細胞株を用いたＮｏｖａｒｔｉｓを含む、細胞株の大規模パネルに跨るいくつかの大規模な機能ゲノミクススクリーニングにより、ＭＳＩ－Ｈになった不完全なミスマッチ修復機能を有する細胞株の生存に選択的に必要とされるウェルナー症候群ＲｅｃＱヘリカーゼ（ＷＲＮ）を同定した（Ｂｅｈａｎ，Ｆ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｉｏｒｉｔｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ ｕｓｉｎｇ ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ９ ｓｃｒｅｅｎｓ．Ｎａｔｕｒｅ ５６８，５１１－５１６（２０１９）、Ｃｈａｎ，Ｅ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．ＷＲＮ ｈｅｌｉｃａｓｅ ｉｓ ａ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｌｅｔｈａｌ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ ｕｎｓｔａｂｌｅ ｃａｎｃｅｒｓ．Ｎａｔｕｒｅ ５６８，５５１－５５６（２０１９）、Ｋａｔｅｇａｙａ，Ｌ．，Ｐｅｒｕｍａｌ，Ｓ．Ｋ．，Ｈａｇｅｒ，Ｊ．Ｈ．＆ Ｂｅｌｍｏｎｔ，Ｌ．Ｄ．Ｗｅｒｎｅｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｈｅｌｉｃａｓｅ ｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｗｉｔｈ ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ．ｉＳｃｉｅｎｃｅ １３，４８８－４９７（２０１９），Ｌｉｅｂ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｗｅｒｎｅｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｈｅｌｉｃａｓｅ ｉｓ ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ－ｈｉｇｈ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ．ｅＬｉｆｅ８，ｅ４３３３３（２０１９））。ＷＲＮはＭＳＩ癌と合成致死性である。ＷＲＮの枯渇は抗増殖効果をもたらし、ＭＭＲ癌モデルにおいては複数のＤＮＡ損傷シグナル伝達マーカーの活性化、細胞周期停止の誘導、及びアポトーシスをもたらすが、無傷のＭＭＲ経路を有する癌細胞にはもたらさない。これらの知見は、ＷＲＮがＭＳＩ癌における細胞生存に必須であるＤＮＡ修復及び維持機能を提供することを示している。近年、ＷＲＮ依存のメカニズムが解明された。ジヌクレオチドＴＡ反復はＭＳＩ細胞において選択的に不安定であり、大規模な拡大を受けることが示されている。これらの拡大したＴＡ反復は、巻き戻しのためにＷＲＮヘリカーゼを必要とする二次ＤＮＡ構造を形成する（ｖａｎ Ｗｉｅｔｍａｒｓｃｈｅｎ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ｒｅｐｅａｔ ｅｘｐａｎｓｉｏｎｓ ｃｏｎｆｅｒ ＷＲＮ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ｉｎ ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ－ｕｎｓｔａｂｌｅ ｃａｎｃｅｒｓ．Ｎａｔｕｒｅ ５８６，２９２－２９８，２０２０）。ＷＲＮの非存在下（又はＷＲＮヘリカーゼ阻害時）では、ＭＳＩ細胞における拡大したＴＡ反復は、ヌクレアーゼ切断及び染色体切断を受ける。したがって、ＷＲＮヘリカーゼを阻害することは、ミスマッチ修復機能欠損癌の治療に魅力的な戦略である。
癌、特に高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復機能欠損（ｄＭＭＲ）を特徴とする癌（大腸癌、胃癌又は子宮内膜癌を含む）を治療するための新しい治療及び治療法が依然として必要とされている。本発明は、化合物、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物、及びその組み合わせを提供し、前記化合物は、ウェルナー症候群ＲｅｃＱ ＤＮＡヘリカーゼ（ＷＲＮ）の阻害剤である。本発明はさらに、疾患又は病態を治療、予防又は改善する方法であって、必要とする対象に、有効量のＷＲＮ阻害剤を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、癌、特に高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復機能欠損（ｄＭＭＲ）を特徴とする癌の治療に有用な化合物、その薬学的に許容される塩、その医薬組成物、及びその組み合わせを提供する。また、ＷＲＮに結合し且つ／又はＷＲＮを阻害し、したがって、研究化学物質として、例えば化学プローブとして、及びツール化合物として有用な化合物を提供する。本発明の様々な実施形態を本明細書に記載する。
特定の態様では、本明細書において、以下の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

［式中、
Ｒ、Ｍ、Ｗ、Ｌ、Ｖ及びＴは、独立して、Ｃ、ＣＨ及びＮから選択されて、
部分式１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ及び１ｆ：

を形成し；
Ａは、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－及び

から選択されるリンカーであり；
Ｙは、Ｎ、Ｃ又はＣＨであり；
ｙは、０、１、２、３又は４であり；

は、ＹがＣＨの場合、隣接する炭素原子に単結合を介して連結しているか、又はＹがＣの場合、隣接する原子に二重結合を介して連結していることを意味し、

が単結合の場合、Ｙは置換されていないか、又はＯＨ若しくはＦにより置換されており；
ＹがＮの場合、

は単結合であり；

は、Ｋが隣接する炭素原子に単結合又は二重結合を介して連結していることを意味し；
ここで、

が二重結合の場合、

は単結合であり、ＫはＣＨであり、ＪはＣであり、Ａは－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－及び

から選択されるリンカーであるか；
又は

が単結合の場合、Ｋは－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＮＨ－及び（５員環：

を形成する）結合から選択され、ＪはＮであり、Ａは－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－及び

から選択されるリンカーであるか；
又は

が単結合の場合、Ｋは－ＣＨ２－であり、ＪはＣＨであり、Ａは－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－及び

から選択されるリンカーであり；
Ｒ５は、独立して、
・－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
・－（Ｃ３～Ｃ５）シクロアルキル、
・ここで、同じ環炭素原子上の２つのＲ５置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ３～Ｃ４）シクロアルキルスピロ環又は３若しくは４員ヘテロシクリルスピロ環を形成してもよく、ここで、前記ヘテロシクリルスピロ環は、環炭素環原子と、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つの環ヘテロ原子とを含有する、
・

が炭素－窒素単結合の場合、Ｋ及び隣接する炭素原子上のＲ５置換基は結合して環Ｃ：

を形成してもよく、ここで、環Ｃは、縮合（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環、縮合（Ｃ３～Ｃ６）ヘテロシクリル環又は縮合フェニル環であり、ここで、前記縮合（Ｃ３～Ｃ６）ヘテロシクリル環は、環炭素原子と、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つの環ヘテロ原子とを含有する、
・

が炭素－炭素単結合であり、ＹがＮであり、

が単結合であり、Ａが－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－及び

から選択されるリンカーである場合、Ｋ及び隣接する炭素原子上のＲ５置換基は一緒になって環Ｃ：

を形成してもよい、
・ここで、Ｋが－ＣＨ２－であり、ＪがＮの場合、２つのＲ５置換基は結合して（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン架橋又はヘテロアルキレン架橋を形成してもよく、ここで、前記ヘテロアルキレン架橋は、Ｎ及びＯから選択される１つのヘテロ原子であるか、又は－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－である
から選択され
ここで、環：

上の１つ以上のＨ原子は重水素によって置換されていてもよく：
Ｒ１は、
シクロアルケニルであり、ここで、前記シクロアルケニルは、５又は６個の環炭素原子を含有する部分的に不飽和の単環式環であり、前記シクロアルケニルは非置換又は１、２、３若しくは４個、好ましくは１若しくは２個のＲ３３で置換されており、ここで、Ｒ３３はハロであり、前記シクロアルケニル又はハロ置換シクロアルケニルは０、１若しくは２個のＲ１５置換基によって置換されているか、
或いは、Ｒ１は、ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、環炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個の環ヘテロ原子とを含む完全飽和又は部分的不飽和の５又は６員の基であり、前記ヘテロシクリルは、非架橋であるか又は架橋されており、前記架橋は１又は２個の炭素原子であり、ここで、前記ヘテロシクリルは非置換又は１、２、３若しくは４個、好ましくは１若しくは２個のＲ３３で置換されており、ここで、Ｒ３３はハロであり、前記ヘテロシクリル又はハロ置換ヘテロシクリルは、独立して、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２２及びＲ２３から選択される０、１又は２個の置換基によって置換されているか、
或いは、前記ヘテロシクリル又はハロ置換ヘテロシクリルはシクロプロピル環に縮合しており、ここで、前記シクロプロピル環は非置換、又は１、２若しくは３個のＦで置換されているか、
或いは、前記ヘテロシクリル又はハロ置換ヘテロシクリルは、結合してシクロプロピルスピロ環を形成する同じ環炭素原子に２個の置換基を有するか、
或いは、前記ヘテロシクリル又はハロ置換ヘテロシクリルは（Ｃ３～Ｃ５）ヘテロシクロアルキル環と縮合しており、ここで、前記（Ｃ３～Ｃ５）ヘテロシクロアルキル環は環炭素原子及び１個の環Ｏ原子を含有するか、
或いは、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、環炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３又は４個の環ヘテロ原子、好ましくは１又は２個の環ヘテロ原子を含む５又は６員の完全不飽和単環基であり、ここで、環Ｓ原子の総数は１を超えず、環Ｏ原子の総数は１を超えず、ここで、前記ヘテロアリールは非置換、又はＲ２１及びＲ３０から独立して選択される１、２若しくは３個の置換基によって置換されており、ここで、Ｒ２１及びＲ３０はハロ及び（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択され、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ４）アルキルは非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されているか、
或いは、Ｒ１はフェニルであり、ここで、前記フェニルは非置換又は１、２、３若しくは４個、好ましくは１若しくは２個のＲ３３で置換されており、ここで、Ｒ３３はハロであり、前記フェニル又はハロ置換フェニルは０、１又は２個のＲ１５置換基で置換されているか、
或いは、Ｒ１は、（Ｃ２～Ｃ４）アルキニル又は（Ｃ２～Ｃ４）アルケニルであり、ここで、前記（Ｃ２～Ｃ４）アルキニル及び（Ｃ２～Ｃ４）アルケニルは非置換又は（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－又はモルホリニルによって置換されており；
各Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２２及びＲ２３は、独立して、
・ハロ、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－Ｏ－、
・非置換、或いはＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ２）アルキル又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
・ＨＯＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－、
・Ｈ３Ｃ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－、
・（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、
＝Ｏ、
・アゼチジニル又はピロリジニル（ここで、前記アゼチジニル及びピロリジニルはＮ原子を介して分子の残部に連結されており、且つそれぞれ非置換又は１若しくは２個のＦで置換されている）、
・Ｒ２５（Ｒ２４）Ｎ－（ここで、Ｒ２４はＨ或いは非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換された（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２５はＨ或いは非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換された（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである）
・ＯＨ
から選択され、
ここで、ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ２６は、ＣＨ３、Ｈ又は重水素であり；
Ｒ２７は、ＣＨ３、Ｈ又は重水素であるか；
或いは、Ｒ２６及びＲ２７は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し；
Ｒ２は、部分：

であり；
Ｒ６は、
・Ｈ、
・ハロ、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ３～Ｃ５）シクロアルキル、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
・ＯＨ、及び
・ＣＮ
から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、及び非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、Ｏ－ＣＨ３、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３、及びハロから選択され；
Ｒ２８は、
・ＳＦ５、
・Ｈ、
・－Ｃ（Ｏ）Ｈ、
・ハロ、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
・（Ｃ１～Ｃ４）アルキニル；
・（Ｃ１～Ｃ４）アルケニル、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ３～Ｃ５）シクロアルキル、及び
・ＯＣＦ３
から選択され；
Ｘは、Ｃ－Ｒ７及びＮから選択され、ここで、Ｒ７はＨ若しくはハロであるか、又はＲ７は、Ｒ２８若しくはＲ６、及びそれらが結合している原子と一緒になって縮合（Ｃ４～Ｃ６）シクロアルキル環を形成し、ここで、前記縮合（Ｃ４～Ｃ６）シクロアルキル環は非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されているか、
或いは
Ｒ２は、

から選択され、
ここで、
Ｒ３１は、Ｈ、ハロ及びＣＨ３から選択され、
Ｒ３２は、Ｈ、ハロ及びＣＨ３から選択され；
Ｒ３は、
・シクロプロピル、
・Ｏ－ＣＨ３、
・Ｎ（ＣＨ３）２、
・Ｓ－ＣＨ３、
・非置換、又はハロ及びＯＨから独立して選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４は、

から選択され
ここで、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、独立して、
・Ｈ、
・ハロ、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
・－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ２）アルキル又はＯＨによって置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、
・－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
・ＯＨ、
・（Ｃ３～Ｃ５）シクアルキル（ここで、前記（Ｃ３～Ｃ５）シクロアルキルは非置換又は１若しくは２個のハロで置換されている）、
・－Ｏ－（Ｃ３～Ｃ５）シクロアルキル、
・－ＮＲ３４Ｒ３５（ここで、Ｒ３４及びＲ３５は独立して
ｏＨ、
ｏ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル（ここで、前記（Ｃ１～Ｃ４）アルキルは、非置換又はＯＨ若しくは－Ｏ（Ｃ１～Ｃ２）アルキルで置換されている）、
ｏ並びに、ここで、Ｒ３４及びＲ３５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジニル及びピペリジン環を形成することができる（ここで、前記アゼチジン、ピロリジニル及びピペリジンは、非置換又はＣＨ３で置換されている）
から選択される）、
・ＣＮ、
・－（Ｃ２～Ｃ４）アルケニル、
・－（Ｃ２～Ｃ４）アルキニル、
・－Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び
・－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ４）アルキル
から選択され；
且つ
＊は、結合点を示す］。
別の態様では、本発明は、本発明の化合物及び１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、組み合わせ、特に本発明の式（Ｉ）の化合物及び１種以上の治療活性剤を含む医薬の組み合わせを提供する。
別の態様では、本発明は、医薬として使用するための、特にＷＲＮ阻害によって治療することができる障害又は疾患の治療のための、本発明の式（Ｉ）の化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、癌の治療に使用するための本発明の式（Ｉ）の化合物であって、特に癌が高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復機能欠損（ｄＭＭＲ）を特徴とする化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、対象においてＷＲＮ阻害によって治療することができる障害又は疾患を治療する方法であって、対象に治療有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本発明は、対象において癌を治療する方法、より具体的には癌が高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復機能欠損（ｄＭＭＲ）を特徴とする方法であって、対象に治療有効量の本発明の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、ＷＲＮ阻害によって治療することができる障害又は疾患の治療のための医薬の製造における、本発明の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、研究用化学物質として、例えば化学プローブとして、又はツール化合物として使用するための本発明の式（Ｉ）の化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書に記載の固体形態、プロセス又は中間体を提供する。
実施例４２の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。 実施例８６の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。 実施例４７の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。 実施例５７の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。 実施例９６の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。 ＳＷ４８異種移植片を有する雌ヌードマウスにおいて実施例５８を１日１回（ｑｄ）投与した後の有効性及び忍容性を示す 実施例４２の粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。 ＭＳＩ及びＭＳＳ細胞を用いた、実施例４２の化合物のコロニー形成アッセイデータを示す。 ＳＷ４８異種移植片を有する雌ヌードマウスにおける投与後の実施例４２の有効性を示す ＳＷ４８異種移植片を有する雌ヌードマウスにおける投与後の実施例９６の有効性を示す ＳＷ４８異種移植片を有する雌ヌードマウスにおける投与後の実施例５７の有効性を示す
本開示は、以下の式（Ｉ）の化合物を提供する。

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２６、Ｒ２７、ｙ、Ｒ、Ｍ、Ｗ、Ｌ、Ｖ、Ｔ、Ｙ、Ｊ、Ｋ及びＡは、上記の[発明の概要]に記載のとおりである。）
別段の指定がない限り、用語「本開示の化合物」又は「式（Ｉ）の化合物」は、式（Ｉ）の化合物、その部分式、例示される化合物、及びその塩、並びに全ての双性イオン、立体異性体（ジアステレオ異性体及びエナンチオマーを含む）、回転異性体、互変異性体及び同位体標識化合物（重水素置換を含む）、並びに本質的に形成された部分、並びに上記したそれらの態様の組み合わせ又は混合物を指す。
本発明の（列挙した）様々な実施形態を本明細書に記載する。各実施形態に明記する特徴は、他の明記する特徴と組み合わされて、本発明のさらなる実施形態を提供し得ることは理解されるであろう。
実施形態１．上記のとおりの、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２：Ｒ１が環である場合、
・前記Ｒ１環が分子の残りの部分に結合しているＲ１環原子に隣接する各Ｒ１環原子は、独立して、非置換であるか、又はハロのみで置換されており、特に、独立して、非置換であるか、又は１つのＦ置換基で置換されており、好ましくは
・前記Ｒ１環は、分子の残部に、Ｒ１環窒素原子、又は隣接する環原子に二重結合しているＲ１環炭素原子を介して連結している
実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３．Ｒ１は、
シクロアルケニルであり、ここで、前記シクロアルケニルは、５又は６個の環炭素原子を含有する部分的に不飽和の単環式環であり、前記シクロアルケニルは非置換であるか、又は１、２、３若しくは４個、好ましくは１若しくは２個のＲ３３で置換されており、ここで、Ｒ３３はハロであり、前記シクロアルケニル又はハロ置換シクロアルケニルは０、１若しくは２個のＲ１５置換基によって置換されているか、
或いは、Ｒ１は、ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、環炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個の環ヘテロ原子とを含む完全飽和又は部分的不飽和の５又は６員の基であり、前記ヘテロシクリルは、非架橋であるか又は架橋されており、前記架橋は１又は２個の炭素原子であり、前記ヘテロシクリルは非置換であるか又は１、２、３若しくは４個、好ましくは１若しくは２個のＲ３３で置換されており、Ｒ３３はハロであり、前記ヘテロシクリル又はハロ置換ヘテロシクリルは、独立して、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２２及びＲ２３から選択される０、１又は２個の置換基によって置換されているか、
或いは、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、環炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３又は４個の環ヘテロ原子、好ましくは１又は２個の環ヘテロ原子を含む５又は６員の完全不飽和単環基であり、ここで、環Ｓ原子の総数は１を超えず、環Ｏ原子の総数は１を超えず、ここで、前記ヘテロアリールは非置換又はＲ２１及びＲ３０から独立して選択される１、２又は３個の置換基によって置換されており、ここで、Ｒ２１及びＲ３０はハロ及び（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択され、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ４）アルキルは非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されており、
且つ各Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２２及びＲ２３は、独立して、
・ハロ、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－Ｏ－、
・非置換或いはＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ２）アルキル又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
・ＨＯＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－、
・Ｈ３Ｃ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－、
・（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、
・＝Ｏ
・アゼチジニル又はピロリジニル（ここで、前記アゼチジニル及びピロリジニルはＮ原子を介して分子の残りに連結されており、且つそれぞれ非置換又は１若しくは２個のＦで置換されている）、
・Ｒ２５（Ｒ２４）Ｎ－（ここで、Ｒ２４はＨ或いは非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換された（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２５はＨ或いは非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換された（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである）
・ＯＨ
から選択され、
ここで、ｎは、０、１又は２である
実施形態１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４．Ｒ１は、
シクロアルケニルであり、ここで、前記シクロアルケニルは、５又は６個の環炭素原子を含有する部分的に不飽和の単環式環であり、前記シクロアルケニルは非置換であるか、又は１若しくは２個のＲ３３で置換されており、ここで、Ｒ３３はハロ、好ましくはＦであり、前記シクロアルケニル又はハロ置換シクロアルケニルは０若しくは１個のＲ１５置換基、好ましくは１個の置換基によって置換されており、Ｒ１５は、
ａ）非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキル－Ｏ－、
ｂ）非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、
ｃ）ＨＯＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－、
ｄ）Ｈ３Ｃ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－、
ｅ）Ｈ３Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、
ｆ）Ｏ、及び
ｇ）Ｒ２５（Ｒ２４）Ｎ－、Ｈ（ここで、Ｒ２４はＨ或いは非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換された（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであり、Ｒ２５はＨ或いは非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換された（Ｃ１～Ｃ２）アルキルである）
から選択され、
ｎは、０又は１であり、
ここで、
・前記シクロアルケニル又はハロ置換シクロアルケニルのＲ１５置換基ａ）～ｇ）は、シクロアルケニル又はハロ置換シクロアルケニルが分子の残部に結合している環原子に隣接する環原子上に存在せず、好ましくは前記シクロアルケニル又はハロ置換シクロアルケニルは、分子の残部に対して環パラ位に１個のＲ１５置換基を有する６員環であり、
・前記シクロアルケニル又はハロ置換シクロアルケニルは、隣接するＲ１環炭素原子に二重結合しているＲ１環炭素原子を介して化合物の残部に連結している；
或いは、Ｒ１は、ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、環炭素原子及びＮ、ＮＨ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含む完全飽和又は部分的不飽和の５又は６員の基であり、前記ヘテロシクリルは、非架橋であるか又は架橋されており、前記架橋は１又は２個の炭素原子であり、ここで、前記ヘテロシクリルは非置換又は１若しくは２個のＲ３３で置換されており、ここで、Ｒ３３はハロ、好ましくはＦであり、前記ヘテロシクリル又はハロ置換ヘテロシクリルは、独立して、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２２及びＲ２３から選択される０又は１個の置換基によって置換されており、前記Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２２及びＲ２３は、独立して、
ａ）非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－Ｏ－、
ｂ）非置換或いはＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ２）アルキル又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
ｃ）ＨＯＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－、
ｄ）Ｈ３Ｃ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－、
ｅ）Ｈ３Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、
ｆ）＝Ｏ、
ｇ）Ｒ２５（Ｒ２４）Ｎ－（ここで、Ｒ２４はＨ、非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換された（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであり、Ｒ２５はＨ、非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換された（Ｃ１～Ｃ２）アルキルである）
ｈ）ＯＨ
から選択され、
ｎは、０又は１であり、
ここで、
・前記ヘテロシクリル又はハロ置換ヘテロシクリルの置換基ａ）～ｈ）は、ヘテロシクリル又はハロ置換ヘテロシクリルが分子の残部に結合している環原子に存在せず、好ましくは前記ヘテロシクリル又はハロ置換ヘテロシクリルは、６員環であり、それは分子の残部に対してメタ位又はパラ位、好ましくはパラ位にａ）～ｈ）から選択される０又は１個の置換基を有しており、
・前記ヘテロシクリルは、化合物の残分に、Ｒ１環窒素原子、又は隣接する環原子に二重結合しているＲ１環炭素原子を介して連結している、
或いは、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、環炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、又は２個の環ヘテロ原子、好ましくはＮを含む５又は６員の完全不飽和単環基であり、ここで、環Ｓ原子の総数は１を超えず、環Ｏ原子の総数は１を超えず、ここで、前記ヘテロアリールは非置換又はＲ２１及びＲ３０から独立して選択される１又は２個の置換基によって置換されており、ここで、Ｒ２１及びＲ３０は（Ｃ１～Ｃ２）アルキルから独立して選択され、前記（Ｃ１～Ｃ２）アルキルは非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されており、ここで、好ましくは、前記アルキル又はハロアルキル置換基は、ヘテロアリールが分子の残部に結合しているＲ１環原子に隣接するＲ１環原子に存在しない、より好ましくは、ヘテロアリールが６員環の場合、前記アルキル又はハロアルキル置換基は分子の残部に対して環パラ位にある
実施形態１、２又は３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５．Ｒ１は、

から選択され；
Ｒ３３は、Ｆであり；
Ｒ１５は、ハロ、アゼチジニル又はピロリジニルであり（ここで、前記アゼチジニル及びピロリジニルはＮ原子を介して分子の残部に連結されており、且つ非置換又は１若しくは２個のＦで置換されている）、
Ｒ１６は、Ｒ２５（Ｒ２４）Ｎ－であり（ここで、Ｒ２４はＨ又は（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであり、Ｒ２５はＨ或いは非置換又は１、２若しくは３個のハロ、特にＦで置換された（Ｃ１～Ｃ２）アルキルである）；
Ｒ１７は、ハロであり；
Ｒ１８は、ハロであり；
Ｒ１９は、ハロであり；
Ｒ２０は、ハロであり；
Ｒ２１は、（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ独立して、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
・ＨＯＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－、
・Ｈ３Ｃ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－、
・（Ｈ３Ｃ）３Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－
から選択され；
・ここで、ｎは、０、１又は２であり；
且つ
Ｒ３０は、ＣＨ３である
実施形態１～３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６．Ｒ１は、

から選択され；
Ｒ１５は、Ｆであり；
Ｒ１６は、Ｒ２５（Ｒ２４）Ｎ－であり；
Ｒ１７は、Ｆであり；
Ｒ１８は、Ｆであり；
Ｒ１９は、Ｆであり；
Ｒ２０は、Ｆであり；
Ｒ２１は、ＣＨ３であり；
Ｒ２２は、ＣＦ３、ＣＨＦ２ＣＨ２、ＨＯＣ（Ｏ）－ＣＨ２－、Ｈ３Ｃ－Ｃ（Ｏ）－、（Ｈ３Ｃ）３Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｒ２３は、ＣＦ３、ＣＨＦ２ＣＨ２－、（Ｈ３Ｃ）３Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｒ２４は、ＣＨ３であり；且つ
Ｒ２５は、ＣＨＦ２ＣＨ２－である
実施形態１～５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７．Ｒ２は、部分：

であり；
Ｒ６は、
・Ｈ、
・ハロ、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ３～Ｃ５）シクロアルキル、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
・ＯＨ、及び
・ＣＮ
から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、及び非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、Ｏ－ＣＨ３、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３、及びハロから選択され；
Ｒ２８は、
・ＳＦ５、
・Ｈ、
・－Ｃ（Ｏ）Ｈ、
・ハロ、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
・（Ｃ１～Ｃ４）アルキニル；
・（Ｃ１～Ｃ４）アルケニル、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ３～Ｃ５）シクロアルキル、及び
・ＯＣＦ３から選択され；
且つＸは、Ｃ－Ｒ７及びＮから選択される（ここで、Ｒ７は、Ｈ又はハロである）
実施形態１～６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８．Ｒ２は、部分：

であり；
ここで、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、Ｏ－ＣＨ３、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３、及びハロから選択され；
Ｒ２８は、ＳＦ５、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され；
Ｘは、Ｃ－Ｒ７及びＮから選択され；
Ｒ７は、Ｈ及びハロから選択される
実施形態１～７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９．Ｒ２は、部分：

であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｆ、及びＢｒから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＦ３から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、及びＣｌから選択され；
Ｒ２８は、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、ＳＦ５、Ｂｒ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され；
Ｘは、Ｃ－Ｒ７及びＮから選択され；
Ｒ７はＨ及びＦから選択される
実施形態１～８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１０．Ｒ２６はＨであり、Ｒ２７はＨである、実施形態１～９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１１．Ｒ３は、非置換、又は、それぞれ独立してハロ及びＯＨから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、実施形態１～１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１２．Ｒ３は、非置換、又は、独立してハロ及びＯＨから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、好ましくは－ＣＨ２ＣＨ３若しくはＣＨ３、より好ましくは－ＣＨ２ＣＨ３である、実施形態１～１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１３．ＹはＮであり、

は、単結合によって連結されているＹである、実施形態１～１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１４．

は、単結合によって連結されているＫであり、Ｋは、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＮＨ－、及び（５員環：

を形成する）結合から選択され、ＪはＮであり、Ａは、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、及び

から選択されるリンカーである、実施形態１～１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１５．

は単結合によって連結されているＫであり、Ｋは－ＣＨ２－であり、ＪはＮであり、且つＡは－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－及び

から選択されるリンカーである、実施形態１～１４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１６．Ａは、－Ｃ（Ｏ）－及び－Ｓ（Ｏ）２－、好ましくは－Ｃ（Ｏ）－から選択されるリンカーである、実施形態１～１５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１７．Ｒ５は、独立して、
・－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、好ましくはメチル、
・ここで、同じ環炭素原子上の２つのＲ５置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ３～Ｃ４）シクロアルキルスピロ環又は３若しくは４員ヘテロシクリルスピロ環を形成してもよい（ここで、前記ヘテロシクリルスピロ環は、環炭素環原子と、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つの環ヘテロ原子とを含有する）、
・

が炭素－窒素単結合の場合、Ｋ及び隣接する炭素原子上のＲ５置換基は結合して環Ｃ：

を形成してもよい（ここで、環Ｃは縮合（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環、特に縮合シクロブチル環、縮合（Ｃ３～Ｃ６）ヘテロシクリル環又は縮合フェニル環であり、前記縮合（Ｃ３～Ｃ６）ヘテロシクリル環は、環炭素原子と、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つの環ヘテロ原子とを含有する）、
・並びに、Ｋが－ＣＨ２－であり、ＪがＮの場合、２つのＲ５置換基は結合して（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン架橋又はヘテロアルキレン架橋を形成してもよい（ここで、前記ヘテロアルキレン架橋は、Ｎ及びＯから選択される１つのヘテロ原子であるか、又は－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－である
から選択される、実施形態１～１６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１８．Ｒ５は、独立して、
・－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、好ましくはメチル、
・

が炭素－窒素単結合の場合、Ｋ及び隣接する炭素原子上のＲ５置換基は結合して環Ｃ：

を形成してもよい（ここで、環Ｃは縮合（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環、特に縮合シクロブチル環、縮合（Ｃ３～Ｃ６）ヘテロシクリル環であり、前記縮合（Ｃ３～Ｃ６）ヘテロシクリル環は、環炭素原子と、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つの環ヘテロ原子とを含有する）、
・並びに、Ｋが－ＣＨ２－であり、ＪがＮの場合、２つのＲ５置換基は結合して（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン架橋又はヘテロアルキレン架橋を形成してもよい（ここで、前記ヘテロアルキレン架橋は、Ｎ及びＯから選択される１つのヘテロ原子であるか、又は－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－である
から選択される、実施形態１～１７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１９．Ｒ５は、独立して、
・－（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、好ましくはメチル、及び
・

が炭素－窒素単結合の場合、Ｋ及び隣接する炭素原子上のＲ５置換基は結合して環Ｃ：

を形成してもよい（ここで、環Ｃは縮合（Ｃ３～Ｃ４）シクロアルキル環、特に縮合シクロブチル環である）
から選択される、実施形態１～１８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２０．Ｒ５は、独立して、
・ＣＨ３、且つｙは１又は２である、及び
・

が炭素－窒素単結合の場合、Ｋ及び隣接する炭素原子上のＲ５置換基は結合して環Ｃ：

を形成してもよい（ここで、環Ｃは縮合シクロブチル環である）
から選択される、実施形態１～１９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２１．ｙは０、１、２又は３、好ましくは０、１、又は２である、実施形態１～２０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２２．Ｒ４は、

（式中、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ２）アルキルから選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキルから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキルから選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、－Ｓ－ＣＨ３、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキルから選択され；且つ
Ｒ１４は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、及びシクロプロピルから選択される）
から選択される、実施形態１～２１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２３．Ｒ４は、

（式中、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、及びＯＣＦ３から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃｌ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、－Ｓ－ＣＨ３、及びＣＨ３から選択され；且つ
Ｒ１４は、Ｈ、ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、－ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、及びＣｌから選択される）
から選択される、実施形態１～２２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２４．式（Ｉ）は、式１ａ：

である
（好ましくは、式（Ｉ）は、式１ａである）、
実施形態１～２３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
実施形態２５．式（Ｉ）は、式１ｂ：

である、実施形態１～２３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
実施形態２６．式（Ｉ）は、式１ｃ：

である、実施形態１～２３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
実施形態２７．式（Ｉ）は、式１ｄ：

である、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
実施形態２８．式（Ｉ）は、式１ｅ

である、実施形態１～２３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
実施形態２９．式（Ｉ）は、式１ｆ：

である、実施形態１～２３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
実施形態３０．式（Ｉ）は、式１ｇ：

である、実施形態１～２４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
より好ましくは、式（Ｉ）は、式１ｇである。
実施形態３１．式（Ｉ）は、式１ｈ：

である、実施形態１～２４又は３０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
最も好ましくは、式（Ｉ）は、式１ｈである。
実施形態３２．実施形態１、２４若しくは３０のいずれかに記載の式（Ｉｇ）の化合物又はその薬学的に許容される塩

（式中、Ｒ１は、

から選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ１６は、Ｈ又はＲ２５（Ｒ２４）Ｎ－であり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ１８は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ１９は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ２０は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ２１は、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒ２２は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２ＣＨ２、ＨＯＣ（Ｏ）－ＣＨ２－、Ｈ３Ｃ－Ｃ（Ｏ）－、（Ｈ３Ｃ）３Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｒ２３は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２ＣＨ２－、（Ｈ３Ｃ）３Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｒ２４は、ＣＨ３であり；
Ｒ２５は、ＣＨＦ２ＣＨ２－であり；
Ｒ２６は、ＣＨ３、Ｈ又は重水素であり；
Ｒ２７は、Ｈ又は重水素であり；
Ｒ２は、部分：

であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｆ、及びＢｒから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＦ３から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、及びＣｌから選択され；
Ｒ２８は、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、ＳＦ５、Ｂｒ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され；
Ｘは、Ｃ－Ｒ７及びＮから選択され；
Ｒ７は、Ｈ及びＦから選択され；
Ｒ３は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、ヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ４は、

から選択され；
式中、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、及びＯＣＦ３から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃｌ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、－Ｓ－ＣＨ３、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、及びＣｌから選択され；
Ｙは、Ｎ又はＣＨ、好ましくはＮであり；
ｙは、０、１又は２であり；
Ｒ５は、ＣＨ３であるか、又は隣接する炭素原子上の２つのＲ５基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合シクロブチル環：

を形成し、
且つ、任意選択により、環：

の１つ以上のＨは、重水素により置換されており；
＊は、結合点を示す）。
実施形態３３．実施形態１、２４若しくは３０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩

（式中、
Ｒ１は、

から選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ１６は、Ｈ又はＲ２５（Ｒ２４）Ｎ－であり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ１８は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ１９は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ２０は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ２１は、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒ２２は、ＣＦ３、ＣＨＦ２ＣＨ２、ＨＯＣ（Ｏ）－ＣＨ２－、Ｈ３Ｃ－Ｃ（Ｏ）－、（Ｈ３Ｃ）３Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｒ２３は、ＣＦ３、ＣＨＦ２ＣＨ２－、（Ｈ３Ｃ）３Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｒ２４は、ＣＨ３であり；
Ｒ２５は、ＣＨＦ２ＣＨ２－であり；
Ｒ２６は、ＣＨ３、Ｈ又は重水素であり；
Ｒ２７は、Ｈ又は重水素であり；
Ｒ２は、部分：

であり、
式中、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｆ、及びＢｒから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＦ３から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、及びＣｌから選択され；
Ｒ２８は、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、ＳＦ５、Ｂｒ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され；
Ｘは、Ｃ－Ｒ７及びＮから選択され；
Ｒ７は、Ｈ及びＦから選択され；
Ｒ３は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、及びヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ４は、

から選択され；
式中、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、及びＯＣＦ３から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃｌ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、－ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、及びＣｌから選択され；
ｙは、０、１又は２であり；
Ｒ５は、ＣＨ３であるか、又は隣接する炭素原子上の２つのＲ５基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合シクロブチル環：

を形成し；且つ
＊は、結合点を示す）。
実施形態３４．Ｒ１は、

から選択される、実施形態１～３３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３５．Ｒ１は、

から選択される、実施形態３４に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３６．Ｒ１は、

から選択される、実施形態３５に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３７．Ｒ１は、

である、実施形態３６に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３８．Ｒ２８は、ＣＦ３、ＳＦ５及びＢｒから選択される、実施形態１～３７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３９．Ｒ２８は、ＣＦ３から選択される、実施形態３８に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４０．Ｘは、ＣＲ７である、実施形態１～３９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４１．Ｒ７はＨである、実施形態１～４０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４２．Ｒ６は、Ｃｌ又はＣＨ３である、実施形態１～４１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
実施形態４３．Ｒ６は、Ｃｌである、実施形態４２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４４．Ｒ８は、Ｆ又はＨである、実施形態１～４３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４５．Ｒ８ は、Ｈである、実施形態４４に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４６．Ｒ９は、Ｈである、実施形態１～４５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４７．Ｒ２６は、Ｈである、実施形態１～４６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４８ Ｒ２７は、Ｈである、実施形態１～４７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４９．Ｒ２６及びＲ２７は、いずれも重水素である、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５０．Ｒ３は、－ＣＨ２－ＣＨ３である、実施形態１～４９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５１．ｙは、０である、実施形態１～５０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５２．部分：

は、

から選択される、実施形態１～５１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５３．部分：

は、

特に

から選択されるか、
又は

から選択される、実施形態５２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５４．部分：

は、

から選択される、実施形態１～５１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５５．部分：

は、

から選択される、実施形態１～５４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５６．部分：

は、

から選択される、実施形態５５に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５７．部分：

は、

から選択される、実施形態５５に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５８．部分：

は、

から選択される、実施形態５６に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５９．Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ又はＣｌである、実施形態１～５８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６０．Ｒ１１は、Ｈ又はＣＨ３である、実施形態１～５９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
実施形態６１．Ｒ１２はＨである、実施形態１～６０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
実施形態６２．Ｒ１３はＨである、実施形態１～６１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６３．Ｒ１４は、ＣＨ３又はＨである、実施形態１～６２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６４．Ｒ１４は、ＣＨ３である、実施形態１～６３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６５．Ｒ４は、

から選択される、実施形態１～６４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６６．Ｒ４は、

から選択される、実施形態６５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６７．Ｒ４は、

から選択される、実施形態６６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６８．Ｒ１は、

から選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ１６は、Ｈ又はＲ２５（Ｒ２４）Ｎ－であり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ１８は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ１９は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ２０は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ２１は、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒ２２は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２ＣＨ２、ＨＯＣ（Ｏ）－ＣＨ２－、Ｈ３Ｃ－Ｃ（Ｏ）－、（Ｈ３Ｃ）３Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｒ２３は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２ＣＨ２－、（Ｈ３Ｃ）３Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｒ２４は、ＣＨ３であり；
Ｒ２５は、ＣＨＦ２ＣＨ２－であり；且つ
Ｒ４は、

から選択され：
ここで、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、及びＯＣＦ３から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃｌ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、－ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、及びＣｌから選択される
実施形態１及び２４～３１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、
又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６９．Ｒ１
は、

から選択され；
部分：

は、

（特に、ここで

は、


である）
から選択され；
部分

は、

から選択され；
且つ
Ｒ４は、

から選択される、実施形態１及び２４～３１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
実施形態７０．Ｒ１は、

から選択され；
部分：

は、

特に

及び

から選択され；
部分：

は、

特に、

から選択され；
且つＲ４は、

特に、

から選択される、
実施形態１及び２４～３１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７１．化合物は、
















から選択される、実施形態１、２４、３０及び３１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７２．化合物は、



から選択される、実施形態１～３９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７３．化合物は、

から選択される、実施形態１、３９又は４０に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７４．化合物は、非双性イオン形態である、実施形態１～７３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７５．化合物は、双性イオン形態である、実施形態１～７３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７６．化合物は、双性イオン形態及び非双性イオン形態の混合物である、実施形態１～７３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７７．Ｒ４基は、双性イオン形態（ｄ）又は（ｅ）で存在する、実施形態１～７３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７８．Ｒ４は、

から選択される双性イオン形態で存在する、実施形態１～７３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７９．Ｒ４は、実施形態７８に記載の双性イオン形態（ａ）及び（ｂ）の混合物として存在する、実施形態１～７３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８０．Ｒ４は、
・ 非双性イオン形態（ｅ）及び双性イオン形態（ａ）又は（ｂ）

或いは
・非双性イオン形態（ｅ）並びに双性イオン形態（ａ）及び（ｂ）

の混合物として存在する、実施形態１～７３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８１．Ｒ４は、双性イオン形態（ｃ）：

である、実施形態１～７３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８２．Ｒ４は、双性イオン形態（ｃ）及び非双性イオン形態（ｄ）：

の両方の混合物として存在する、実施形態１～７３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８３．化合物Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミドは、
非双性イオン形態：

若しくは双性イオン形態：

若しくは双性イオン形態：

又は前記形態の任意の２つ若しくは３つの混合物である、実施形態１、２４、３０又は３１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
実施形態８４．化合物（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミドは、
非双性イオン形態：

若しくは双性イオン形態：

若しくは双性イオン形態：

又は前記形態の任意の２つ若しくは３つの混合物である、実施形態１、２４、３０又は３１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
実施形態８５．化合物Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミドは、
非双性イオン形態：

若しくは双性イオン形態：

若しくは双性イオン形態：

又は前記形態の任意の２つ若しくは３つの混合物である、実施形態１、２４、３０又は３１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
実施形態８６．化合物２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドは、
非双性イオン形態：

若しくは双性イオン形態：

若しくは双性イオン形態：

又は前記形態の任意の２つ若しくは３つの混合物である、実施形態１、２４、３０又は３１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
実施形態８７：化合物Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミドは、
非双性イオン形態：

若しくは双性イオン形態：：

又は前記形態の混合物である、実施形態１、２４、３０又は３１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
実施形態８８．化合物は、ナトリウム塩である、実施形態１～７３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８９．化合物は、非晶質形態である、実施形態１～８８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。例えば、化合物は、非晶質形態のナトリウム塩である。
実施形態９０．化合物は、結晶形態である、実施形態１～８８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９１．化合物は、結晶形態の

である、実施形態１、２４、３０及び３１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
実施形態９２．化合物は、結晶形態の

である、実施形態１、２４、３０及び３１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
実施形態９３．化合物は、結晶形態の

である、実施形態１、２４、３０及び３１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
実施形態９４．実施形態１～３１のいずれかによる式Ｉの化合物
化合物は、結晶形態の

である、実施形態１、２４、３０及び３１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
実施形態９５．化合物は、結晶形態の

である、実施形態１、２４、３０及び３１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
実施形態９６．化合物は、実質的に純粋な形態である、実施形態９１～９５に記載の式（Ｉ）の化合物。
実施形態９７．実施形態９１に記載の結晶形態は、約２２℃の温度で、１１．８５±０．２、１３．７１±０．２、１４．４６±０．２、１５．３３±０．２、１７．０３±０．２、１８．３３±０．２、１９．９８±０．２、２２．４２±０．２、２２．９５±０．２及び２７．２０±０．２からなる群から選択される４つ以上の２θ値を含むか、又は約２２℃の温度で、６．７８±０．２、８．９７±０．２、１１．８８±０．２、１３．５５±０．２、１３．７４±０．２、１４．４８±０．２、１５．３４±０．２、１６．８３±０．２、１７．０３±０．２、１８．３０±０．２、１９．４９±０．２、１９．９４±０．２、２１．２８±０．２、２１．５１±０．２、２２．３８±０．２、２２．９１±０．２、２３．２７±０．２、２５．４１±０．２、２７．２６±０．２、２９．０３±０．２、２９．７８±０．２及び２９．９６±０．２からなる群から選択される４つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物。
実施形態９８．実施形態９１に記載の結晶形態は、約２２℃の温度で、１１．８５±０．２、１３．７１±０．２、１４．４６±０．２、１５．３３±０．２、１７．０３±０．２、１８．３３±０．２、１９．９８±０．２、２２．４２±０．２、２２．９５±０．２及び２７．２０±０．２からなる群から選択される５つ以上の２θ値を含むか、又は約２２℃の温度で、６．７８±０．２、８．９７±０．２、１１．８８±０．２、１３．５５±０．２、１３．７４±０．２、１４．４８±０．２、１５．３４±０．２、１６．８３±０．２、１７．０３±０．２、１８．３０±０．２、１９．４９±０．２、１９．９４±０．２、２１．２８±０．２、２１．５１±０．２、２２．３８±０．２、２２．９１±０．２、２３．２７±０．２、２５．４１±０．２、２７．２６±０．２、２９．０３±０．２、２９．７８±０．２及び２９．９６±０．２からなる群から選択される５つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物。
実施形態９９．実施形態９１に記載の結晶形態は、図１又は図７に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じＸ線回折パターンを特徴とする、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物。
実施形態１００．実施形態９２に記載の結晶形態は、約２２℃の温度で、１０．２９±０．２、１３．３１±０．２、１４．０１±０．２、１５．２６±０．２及び１７．３４±０．２からなる群から選択される４つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、実施形態１による式（Ｉ）の化合物。
実施形態１０１．実施形態９２に記載の結晶形態は、約２２℃の温度で、１０．２９±０．２、１３．３１±０．２、１４．０１±０．２、１５．２６±０．２及び１７．３４±０．２からなる群から選択される５つの２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物。
実施形態１０２．実施形態９２に記載の結晶形態は、図２に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じＸ線回折スペクトルを特徴とする、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物。
実施形態１０３．実施形態９３に記載の結晶形態は、約２２℃の温度で、９．４５±０．２、１２．７５±０．２、１３．２８±０．２、２１．６９±０．２、２５．２５±０．２及び２６．８５±０．２からなる群から選択される４つ以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物。
実施形態１０４．実施形態９３に記載の結晶形態は、約２２℃の温度で、９．４５±０．２、１２．７５±０．２、１３．２８±０．２、２１．６９±０．２、２５．２５±０．２及び２６．８５±０．２からなる群から選択される５つ以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とする、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物。
実施形態１０５．実施形態９３に記載の結晶形態は、図３に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じＸ線回折パターンを特徴とする、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物。
実施形態１０６．実施形態９４に記載の結晶形態は、約２２℃の温度で、１１．８１±０．２、１３．７５±０．２、１４．４５±０．２、１５．３２±０．２、１７．０４±０．２、１７．４０±０．２、１８．２７±０．２、１９．９５±０．２、２２．９２±０．２及び２７．１３±０．２からなる群から選択される４つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物。
実施形態１０７．実施形態９４に記載の結晶形態は、約２２℃の温度で、１１．８１±０．２、１３．７５±０．２、１４．４５±０．２、１５．３２±０．２、１７．０４±０．２、１７．４０±０．２、１８．２７±０．２、１９．９５±０．２、２２．９２±０．２及び２７．１３±０．２からなる群から選択される５つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンをさらに特徴とする、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物。
実施形態１０８．実施形態９４に記載の結晶形態は、図４に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じＸ線回折スペクトルを特徴とする、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物。
実施形態１０９．実施形態９５に記載の結晶形態は、約２２℃の温度で、１３．２０±０．２、１４．７８±０．２、１５．９７±０．２、１６．９１±０．２、１９．９５±０．２、２０．８５±０．２、２４．４３±０．２、２５．４７±０．２及び３１．０６±０．２からなる群から選択される４つ以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物。
実施形態１１０．実施形態９５に記載の結晶形態は、約２２℃の温度で、１３．２０±０．２、１４．７８±０．２、１５．９７±０．２、１６．９１±０．２、１９．９５±０．２、２０．８５±０．２、２４．４３±０．２、２５．４７±０．２及び３１．０６±０．２からなる群から選択される５つ以上の２θ値を含むＸ線粉末回折パターンをさらに特徴とする、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物。
実施形態１１１．実施形態９５に記載の結晶形態は、図５に示す粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じＸ線回折スペクトルを特徴とする、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物。
実施形態１１２．式（Ｉ）は、式１ａ：

［式中、Ｒ１は、

から選択され；
Ｒ３３は、Ｆであり；
Ｒ１５は、ハロ、アゼチジニル又はピロリジニルであり（ここで、前記アゼチジニル及びピロリジニルはＮ原子を介して分子の残部に連結されており、且つ非置換又は１若しくは２個のＦで置換されている）、
Ｒ１６は、Ｒ２５（Ｒ２４）Ｎ－であり（ここで、Ｒ２４は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであり、Ｒ２５は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ２）アルキルである）；
Ｒ１７は、ハロであり；
Ｒ１８は、ハロであり；
Ｒ１９は、ハロであり；
Ｒ２０は、ハロであり；
Ｒ２１は、（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ独立して、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
・ＨＯＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－、
・Ｈ３Ｃ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－、
・（Ｈ３Ｃ）３Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－；
・ここで、ｎは、０、１又は２である
から選択され；
且つ
Ｒ３０は、ＣＨ３であり；
Ｒ２は、部分

であり、
ここで、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、及び非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ２８は、ＳＦ５、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され；
Ｘは、Ｃ－Ｒ７及びＮから選択され；
Ｒ７は、Ｈ及びハロから選択され；
Ｒ２６はＨであり、Ｒ２７はＨであり；
Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ３であり；
Ａは、－Ｃ（Ｏ）－及びＳ（Ｏ）２－、好ましくは－Ｃ（Ｏ）－から選択されるリンカーであり；
且つ
Ｒ４は、

から選択され、
ここで、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ２）アルキルから選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキルから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキルから選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、－Ｓ－ＣＨ３ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキルから選択され；且つ
Ｒ１４は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、及びシクロプロピルから選択される］から選択される）
である、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
好ましくは、式（Ｉ）又は１ａは、１ｇ：

であり、より好ましくは、１ｈ：

である、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１１３．式（Ｉ）は、式１ｂ：

［式中、Ｒ１は、

から選択され；
Ｒ３３は、Ｆであり；
Ｒ１５は、ハロ、アゼチジニル又はピロリジニルであり（ここで、前記アゼチジニル及びピロリジニルはＮ原子を介して分子の残部に連結されており、且つ非置換又は１若しくは２個のＦで置換されている）、
Ｒ１６は、Ｒ２５（Ｒ２４）Ｎ－であり（ここで、Ｒ２４は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであり、Ｒ２５は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ２）アルキルである）；
Ｒ１７は、ハロであり；
Ｒ１８は、ハロであり；
Ｒ１９は、ハロであり；
Ｒ２０は、ハロであり；
Ｒ２１は、（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ独立して、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
・ＨＯＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－、
・Ｈ３Ｃ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－、
・（Ｈ３Ｃ）３Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－；
・ここで、ｎは、０、１又は２である
から選択され；
且つ
Ｒ３０は、ＣＨ３であり；
Ｒ２は、部分：

（式中、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、及び非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ２８は、ＳＦ５、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され；
Ｘは、Ｃ－Ｒ７及びＮから選択され；且つ
Ｒ７は、Ｈ及びハロから選択される）
であり；
Ｒ２６はＨであり、Ｒ２７はＨであり；
Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ３であり；
Ａは、－Ｃ（Ｏ）－及びＳ（Ｏ）２－、好ましくは－Ｃ（Ｏ）－から選択されるリンカーであり；
且つ
Ｒ４は、

（式中、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ２）アルキルから選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキルから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキルから選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、－Ｓ－ＣＨ３ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキルから選択され；且つ
Ｒ１４は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、及びシクロプロピルから選択される）
から選択される］
である、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
式１ｂは、好ましくは１ｂ１：

であり、
特に、ここで、ＹはＮである。
実施形態１１４．式（Ｉ）は、式１ｃ：

［式中、Ｒ１は、

から選択され；
Ｒ３３は、Ｆであり；
Ｒ１５は、ハロ、アゼチジニル又はピロリジニルであり（ここで、前記アゼチジニル及びピロリジニルはＮ原子を介して分子の残部に連結されており、且つ非置換又は１若しくは２個のＦで置換されている）；
Ｒ１６は、Ｒ２５（Ｒ２４）Ｎ－であり（ここで、Ｒ２４は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであり、Ｒ２５は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ２）アルキルである）；
Ｒ１７は、ハロであり；
Ｒ１８は、ハロであり；
Ｒ１９は、ハロであり；
Ｒ２０は、ハロであり；
Ｒ２１は、（Ｃ１～Ｃ２）］アルキルであり；
Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ独立して、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
・ＨＯＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－、
・Ｈ３Ｃ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－、
・（Ｈ３Ｃ）３Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－；
・ここで、ｎは、０、１又は２である
から選択され；
且つ
Ｒ３０は、ＣＨ３であり；
Ｒ２は、部分：

（式中、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、及び非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ２８は、ＳＦ５、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され；
Ｘは、Ｃ－Ｒ７及びＮから選択され；且つ
Ｒ７は、Ｈ及びハロから選択される）
であり；
Ｒ２６はＨであり、Ｒ２７はＨであり；
Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ３であり；
Ａは、－Ｃ（Ｏ）－及びＳ（Ｏ）２－、好ましくは－Ｃ（Ｏ）－から選択されるリンカーであり；
且つ
Ｒ４は、

（式中、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ２）アルキルから選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキルから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキルから選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、－Ｓ－ＣＨ３ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキルから選択され；且つ
Ｒ１４は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、及びシクロプロピルから選択される）
から選択される）
である、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
式１ｃは、好ましくは１ｃ１：

であり、
特に、ここで、ＹはＮである。
実施形態１１５．式（Ｉ）は、式１ｄ：

［式中、Ｒ１は、

から選択され；
Ｒ３３は、Ｆであり；
Ｒ１５は、ハロ、アゼチジニル又はピロリジニルであり（ここで、前記アゼチジニル及びピロリジニルはＮ原子を介して分子の残部に連結されており、且つ非置換又は１若しくは２個のＦで置換されている）、
Ｒ１６は、Ｒ２５（Ｒ２４）Ｎ－であり（ここで、Ｒ２４は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであり、Ｒ２５は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ２）アルキルである）；
Ｒ１７は、ハロであり；
Ｒ１８は、ハロであり；
Ｒ１９は、ハロであり；
Ｒ２０は、ハロであり；
Ｒ２１は、（Ｃ１－Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ２２及びＲ２３は、
それぞれ独立して、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
・ＨＯＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－、
・Ｈ３Ｃ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－、
・（Ｈ３Ｃ）３Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－；
・ここで、ｎは、０、１又は２である
から選択され；
且つ
Ｒ３０は、ＣＨ３であり；
Ｒ２は、部分：

（式中、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、及び非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）から選択され；
Ｒ２８は、ＳＦ５、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され；
Ｘは、Ｃ－Ｒ７及びＮから選択され；且つ
Ｒ７は、Ｈ及びハロから選択される）
であり；
Ｒ２６はＨであり、Ｒ２７はＨであり；
Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ３であり；
Ａは、－Ｃ（Ｏ）－及びＳ（Ｏ）２－、好ましくは－Ｃ（Ｏ）－から選択されるリンカーであり；
且つ
Ｒ４は、

（式中、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ２）アルキルから選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキルから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキルから選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、－Ｓ－ＣＨ３ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキルから選択され；且つ
Ｒ１４は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、及びシクロプロピルから選択される）
から選択される］
である、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
式１ｄは、好ましくは１ｄ１：

であり、
特に、ここで、ＹはＮである。
実施形態１１６．式（Ｉ）は、式１ｅ：

［式中、Ｒ１は、

から選択され；
Ｒ３３は、Ｆであり；
Ｒ１５は、ハロ、アゼチジニル又はピロリジニルであり（ここで、前記アゼチジニル及びピロリジニルはＮ原子を介して分子の残部に連結されており、且つ非置換又は１若しくは２個のＦで置換されている）、
Ｒ１６は、Ｒ２５（Ｒ２４）Ｎ－であり（ここで、Ｒ２４は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであり、Ｒ２５は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ２）アルキルである）；
Ｒ１７は、ハロであり；
Ｒ１８は、ハロであり；
Ｒ１９は、ハロであり；
Ｒ２０は、ハロであり；
Ｒ２１は、（Ｃ１－Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ独立して、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
・ＨＯＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－、
・Ｈ３Ｃ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－、
・（Ｈ３Ｃ）３Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－；
・ここで、ｎは、０、１又は２である
から選択され；
且つ
Ｒ３０は、ＣＨ３であり；
Ｒ２は、部分：

（式中、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）から選択され；
Ｒ２８は、ＳＦ５、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され；
Ｘは、Ｃ－Ｒ７及びＮから選択され；且つ
Ｒ７は、Ｈ及びハロから選択される）
であり；
Ｒ２６
はＨであり、Ｒ２７はＨであり；
Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ３であり；
Ａは、－Ｃ（Ｏ）－及びＳ（Ｏ）２－、好ましくは－Ｃ（Ｏ）－から選択されるリンカーであり；
且つ
Ｒ４は、

（式中、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ２）アルキルから選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキルから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキルから選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、－Ｓ－ＣＨ３ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキルから選択され；且つ
Ｒ１４は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、シクロプロピルから選択される）
から選択される］
である、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
式１ｅは、好ましくは１ｅ１：

であり、
特に、ここで、ＹはＮである。
実施形態１１７．式（Ｉ）は、式１ｆ：

［式中、Ｒ１は、

から選択され；
Ｒ３３は、Ｆであり；
Ｒ１５は、ハロ、アゼチジニル又はピロリジニルであり（ここで、前記アゼチジニル及びピロリジニルはＮ原子を介して分子の残部に連結されており、且つ非置換又は１若しくは２個のＦで置換されている）、
Ｒ１６は、Ｒ２５（Ｒ２４）Ｎ－であり（ここで、Ｒ２４は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであり、Ｒ２５は、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ２）アルキルである）；
Ｒ１７は、ハロであり；
Ｒ１８は、ハロであり；
Ｒ１９は、ハロであり；
Ｒ２０は、ハロであり；
Ｒ２１は、（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ独立して、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
・ＨＯＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－、
・Ｈ３Ｃ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－、
・（Ｈ３Ｃ）３Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－；
・ここで、ｎは、０、１又は２である
から選択され；
且つ
Ｒ３０は、ＣＨ３であり；
Ｒ２は、部分：

（式中、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１－Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ２８は、ＳＦ５、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され；
Ｘは、Ｃ－Ｒ７及びＮから選択され；
Ｒ７は、Ｈ及びハロから選択される）
であり；
Ｒ２６はＨであり、Ｒ２７はＨであり；
Ｒ３は、－ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ３であり；
Ａは、－Ｃ（Ｏ）－及びＳ（Ｏ）２－、好ましくは－Ｃ（Ｏ）－から選択されるリンカーであり；
且つ
Ｒ４は、

（式中、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ２）アルキルから選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキルから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキルから選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、－Ｓ－ＣＨ３ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキルから選択され；且つ
Ｒ１４は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、シクロプロピルから選択される）
から選択される］
である、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
式１ｆは、好ましくは１ｆ１：

特に、ここで、ＹはＮである。
実施形態１．１．実施形態１による式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩（式中、

（Ｉ）は１ｇであり、且つ
Ｒ１は、

から選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ１６は、Ｈ又はＲ２５（Ｒ２４）Ｎ－であり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ１８は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ１９は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ２０は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ２１は、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒ２２は、ＣＦ３、ＣＨＦ２ＣＨ２、ＨＯＣ（Ｏ）－ＣＨ２－、Ｈ３Ｃ－Ｃ（Ｏ）－、（Ｈ３Ｃ）３Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｒ２３は、ＣＦ３、ＣＨＦ２ＣＨ２－、（Ｈ３Ｃ）３Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｒ２４は、ＣＨ３であり；
Ｒ２５は、ＣＨＦ２ＣＨ２－であり；
Ｒ２６は、ＣＨ３、Ｈ又は重水素であり；
Ｒ２７は、Ｈ又は重水素であり；
Ｒ２は、部分：

（式中、Ｒ６は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｆ、及びＢｒから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＦ３から選択され；
Ｒ９は、
Ｈ、ＣＨ３、及びＣｌから選択され；
Ｒ２８は、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、ＳＦ５、Ｂｒ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され；
Ｘは、Ｃ－Ｒ７及びＮから選択され；
Ｒ７は、Ｈ及びＦから選択される）
であり；
Ｒ３は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、及びヒドロキシエチルから選択され；
Ｒ４は、

（式中、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、及びＯＣＦ３から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃｌ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、－ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、及びＣｌから選択される）
から選択され；
ｙは、０、１又は２であり；
Ｒ５は、ＣＨ３であるか、又は隣接する炭素原子上の２つのＲ５基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合シクロブチル環：

を形成し；
且つ
＊は、結合点を示す
実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２．１．Ｒ１は、

から選択される、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
実施形態３．１．Ｒ１は、

から選択される、実施形態１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４．１．Ｒ１は、

から選択される、実施形態１～３に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５．１．Ｒ１は、

である、実施形態１～４に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
実施形態６．１．Ｒ２８は、ＣＦ３、ＳＦ５及びＢｒから選択される、実施形態１～５に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
実施形態７．１．Ｒ２８は、ＣＦ３から選択される、実施形態１～６に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８．１．Ｘは、ＣＲ７である、実施形態１～７に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９．１．Ｒ７はＨである、実施形態１～８に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１０．１．Ｒ６は、Ｃｌ又はＣＨ３である、実施形態１～９に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
実施形態１１．１．Ｒ６はＣｌである、実施形態１～１０に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩
実施形態１２．１．Ｒ８は、Ｆ又はＨである、実施形態１～１１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１３．１．Ｒ８はＨである、実施形態１～１２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１４．１．Ｒ９はＨである、実施形態１～１３に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１５．１．Ｒ２６はＨである、実施形態１～１４に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１６．１．Ｒ２７はＨである、実施形態１～１５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１７．１．Ｒ２６及びＲ２７は、いずれも重水素である、実施形態１～１４に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１８．１．Ｒ３は、－ＣＨ２－ＣＨ３である、実施形態１～１８に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１９．１．ｙは、０である、実施形態１～１８に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２０．１．部分：

は、

から選択される、実施形態１～１８に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２１．１ 部分：

は、

から選択される、実施形態１～１８及び２０に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２２．１ 部分：

は、

から選択される、実施形態１～１８及び２０に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２３．１ 部分：

は、

から選択される、実施形態１～２２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２４．１ 部分：

は、

から選択される、実施形態１～２３に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２５．１ 部分：

は、

から選択される、実施形態１～２４に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２６．１ 部分：

は、

から選択される、実施形態１～２５に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２７．１ Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ又はＣｌである、実施形態１～２６に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２８．１ Ｒ１１は、Ｈ又はＣＨ３である、実施形態１～２７に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２９．１ Ｒ１２は、Ｈである、実施形態１～２８に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３０．１ Ｒ１３は、Ｈである、実施形態１～２９に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３１．１ Ｒ１４は、ＣＨ３又はＨである、実施形態１～３０に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３２．１ Ｒ１４は、ＣＨ３である、実施形態１～３１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３３．１ Ｒ４は、

から選択される、実施形態１～３２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３４．１ Ｒ４は、

から選択される、実施形態１～３３に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３５．１ Ｒ４は、

から選択される、実施形態１～３４に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３６．１ Ｒ１は、

から選択され；
Ｒ１５は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ１６は、Ｈ又はＲ２５（Ｒ２４）Ｎ－であり；
Ｒ１７は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ１８は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ１９は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ２０は、Ｈ又はＦであり；
Ｒ２１は、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒ２２は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２ＣＨ２、ＨＯＣ（Ｏ）－ＣＨ２－、Ｈ３Ｃ－Ｃ（Ｏ）－、（Ｈ３Ｃ）３Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｒ２３は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２ＣＨ２－、（Ｈ３Ｃ）３Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｒ２４は、ＣＨ３であり；
Ｒ２５は、ＣＨＦ２ＣＨ２－であり；且つ
Ｒ４は、

（式中、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、及びＯＣＦ３から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃｌ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、－ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、及びＣｌから選択される）
から選択される
実施形態１及び６～２６に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、
又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３７．１ Ｒ１は、

から選択され；
且つ部分：

は、

から選択され、部分：

は、

から選択され；
且つ
Ｒ４は、

から選択される、
実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３８．１ Ｒ１は、

から選択され；部分：

は、

から選択され；部分：

は、

特に、

から選択され；
且つＲ４は、

特に、

から選択される、
実施形態３７に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
さらなる態様では、本発明は本明細書で特許請求されるとおりである。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：

［式中、
Ｒ１は、
シクロアルケニルであり、ここで、前記シクロアルケニルは、５又は６個の環炭素原子を含有する部分的に不飽和の単環式環であり、前記シクロアルケニルは非置換又は１、２、３若しくは４個、好ましくは１若しくは２個のＲ３３で置換されており、ここで、Ｒ３３はハロであり、前記シクロアルケニル又はハロ置換シクロアルケニルは０、１若しくは２個のＲ１５置換基によって置換されているか、
或いは、Ｒ１は、ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、環炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個の環ヘテロ原子とを含む完全飽和又は部分的不飽和の５又は６員の基であり、前記ヘテロシクリルは、非架橋であるか又は架橋されており、前記架橋は１又は２個の炭素原子であり、ここで、前記ヘテロシクリルは非置換又は１、２、３若しくは４個、好ましくは１若しくは２個のＲ３３で置換されており、ここで、Ｒ３３はハロであり、前記ヘテロシクリル又はハロ置換ヘテロシクリルは、独立して、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２２及びＲ２３から選択される０、１又は２個の置換基によって置換されているか、
或いは、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、環炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３又は４個の環ヘテロ原子、好ましくは１又は２個の環ヘテロ原子を含む５又は６員の完全不飽和単環基であり、ここで、環Ｓ原子の総数は１を超えず、環Ｏ原子の総数は１を超えず、ここで、前記ヘテロアリールは非置換、又はＲ２１及びＲ３０から独立して選択される１、２若しくは３個の置換基によって置換されており、ここで、Ｒ２１及びＲ３０はハロ及び（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから独立して選択され、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ４）アルキルは非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されており、
且つ各Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２２及びＲ２３は、独立して、
・ハロ
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－Ｏ－、
・非置換或いはＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２）アルキル又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、
・ＨＯＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－、
・Ｈ３Ｃ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－、
・（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、
・＝Ｏ
・アゼチジニル又はピロリジニル（ここで、前記アゼチジニル及びピロリジニルはＮ原子を介して分子の残部に連結されており、且つそれぞれ非置換又は１若しくは２個のＦで置換されている）、
・Ｒ２５（Ｒ２４）Ｎ－（ここで、Ｒ２４はＨ或いは非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２５はＨ或いは非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換された（Ｃ１－Ｃ４）アルキルである）
・ＯＨ
から選択され
ここで、ｎは、０、１又は２であり；
特にＲ１は、
シクロアルケニルであり、ここで、前記シクロアルケニルは、５又は６個の環炭素原子を含有する部分的に不飽和の単環式環であり、前記シクロアルケニルは非置換であるか、又は１若しくは２個のＲ３３で置換されており、ここで、Ｒ３３はハロ、好ましくはＦであり、前記シクロアルケニル又はハロ置換シクロアルケニルは０若しくは１個のＲ１５置換基、好ましくは１個の置換基によって置換されており、Ｒ１５は、
ｈ）非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキル－Ｏ－、
ｉ）非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、
ｊ）ＨＯＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－、
ｋ）Ｈ３Ｃ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－、
ｌ）Ｈ３Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、
ｍ）＝Ｏ、及び
ｎ）Ｒ２５（Ｒ２４）Ｎ－、Ｈ（ここで、Ｒ２４はＨ或いは非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換された（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであり、Ｒ２５はＨ或いは非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換された（Ｃ１－Ｃ２）アルキルである）
から選択され、
ｎは、０又は１であり；
ここで、
・前記シクロアルケニル又はハロ置換シクロアルケニルのＲ１５置換基ａ）～ｇ）は、シクロアルケニル又はハロ置換シクロアルケニルが分子の残部に結合している環原子に隣接する環原子上に存在せず、好ましくは前記シクロアルケニル又はハロ置換シクロアルケニルは、分子の残部に対して環パラ位に１個のＲ１５置換基を有する６員環であり、
・前記シクロアルケニル又はハロ置換シクロアルケニルは、隣接するＲ１環炭素原子に二重結合しているＲ１環炭素原子を介して化合物の残部に連結している；
或いは、Ｒ１は、ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、環炭素原子及びＮ、ＮＨ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個の環ヘテロ原子を含む完全飽和又は部分的不飽和の５又は６員の基であり、前記ヘテロシクリルは、非架橋であるか又は架橋されており、前記架橋は１又は２個の炭素原子であり、ここで、前記ヘテロシクリルは非置換又は１若しくは２個のＲ３３で置換されており、ここで、Ｒ３３はハロ、好ましくはＦであり、前記ヘテロシクリル又はハロ置換ヘテロシクリルは、独立して、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２２及びＲ２３から選択される０又は１個の置換基によって置換されており、前記Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２２及びＲ２３は、独立して、
ｉ）非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－Ｏ－、
ｊ）非置換或いはＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ２）アルキル又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
ｋ）ＨＯＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－、
ｌ）Ｈ３Ｃ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－、
ｍ）Ｈ３Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ、
ｎ）＝Ｏ
ｏ）Ｒ２５（Ｒ２４）Ｎ－（ここで、Ｒ２４はＨ、非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換された（Ｃ１～Ｃ２）アルキルであり、Ｒ２５はＨ、非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換された（Ｃ１～Ｃ２）アルキルである）
ｐ）ＯＨ
から選択され、
ここで、ｎは、０又は１であり；
且つ
・前記ヘテロシクリル又はハロ置換ヘテロシクリルの置換基ａ）～ｈ）は、ヘテロシクリル又はハロ置換ヘテロシクリルが分子の残部に結合している環原子に存在せず、好ましくは前記ヘテロシクリル又はハロ置換ヘテロシクリルは、６員環であり、それは分子の残部に対してメタ位又はパラ位、好ましくはパラ位にａ）～ｈ）から選択される０又は１個の置換基を有しており、且つ
・前記ヘテロシクリルは、化合物の残部に、Ｒ１環窒素原子、又は隣接する環原子に二重結合しているＲ１環炭素原子を介して連結している、
或いは、Ｒ１は、ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、環炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、又は２個の環ヘテロ原子、好ましくはＮを含む５又は６員の完全不飽和単環基であり、ここで、環Ｓ原子の総数は１を超えず、環Ｏ原子の総数は１を超えず、ここで、前記ヘテロアリールは非置換又はＲ２１及びＲ３０から独立して選択される１又は２個の置換基によって置換されており、ここで、Ｒ２１及びＲ３０は（Ｃ１～Ｃ２）アルキルから独立して選択され、前記（Ｃ１～Ｃ２）アルキルは非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されており、ここで、好ましくは、前記アルキル又はハロアルキル置換基は、ヘテロアリールが分子の残部に結合しているＲ１環原子に隣接するＲ１環原子に存在しない、より好ましくは、ヘテロアリールが６員環の場合、前記アルキル又はハロアルキル置換基は分子の残部に対して環パラ位にある］
が提供される。
より特には、Ｒ１は、

から選択され；
Ｒ３３は、Ｆであり；
Ｒ１５は、ハロ、アゼチジニル又はピロリジニルであり（ここで、前記アゼチジニル及びピロリジニルはＮ原子を介して分子の残部に連結されており、且つ非置換又は１若しくは２個のＦで置換されている）、
Ｒ１６は、Ｒ２５（Ｒ２４）Ｎ－であり（ここで、Ｒ２４はＨ又は（Ｃ１－Ｃ２）アルキルであり、Ｒ２５はＨ或いは非置換又は１、２若しくは３個のハロ、特にＦで置換された（Ｃ１～Ｃ２）アルキルである）；
Ｒ１７は、ハロであり；
Ｒ１８は、ハロであり；
Ｒ１９は、ハロであり；
Ｒ２０は、ハロであり；
Ｒ２１は、（Ｃ１－Ｃ２）アルキルであり；
Ｒ２２及びＲ２３は、それぞれ独立して、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
・ＨＯＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－、
・Ｈ３Ｃ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－、
・（Ｈ３Ｃ）３Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ－；
・ここで、ｎは、０、１又は２である
から選択され；
且つ
Ｒ３０は、ＣＨ３である。
より一層特には、Ｒ１は、

から選択され；
Ｒ１５は、Ｆであり；
Ｒ１６は、Ｒ２５（Ｒ２４）Ｎ－であり；
Ｒ１７は、Ｆであり；
Ｒ１８は、Ｆであり；
Ｒ１９は、Ｆであり；
Ｒ２０は、Ｆであり；
Ｒ２１は、ＣＨ３であり；
Ｒ２２は、ＣＦ３、ＣＨＦ２ＣＨ２、ＨＯＣ（Ｏ）－ＣＨ２－、Ｈ３Ｃ－Ｃ（Ｏ）－、（Ｈ３Ｃ）３Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｒ２３は、ＣＦ３、ＣＨＦ２ＣＨ２－、（Ｈ３Ｃ）３Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｒ２４は、ＣＨ３であり；且つ
Ｒ２５は、ＣＨＦ２ＣＨ２－である。
好ましくは、Ｒ１は、

から選択される。
別の実施形態では、Ｒ２は、部分：

であり；
Ｒ６は、
・Ｈ、
・ハロ、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ３～Ｃ５）シクロアルキル、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
・ＯＨ、及び
・ＣＮ
から選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、及び非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１－Ｃ４）から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、Ｏ－ＣＨ３、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３、及びハロから選択され；
Ｒ２８は、
・ＳＦ５、
・Ｈ、
・－Ｃ（Ｏ）Ｈ、
・ハロ；
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、
・（Ｃ１～Ｃ４）アルキニル；
・（Ｃ１～Ｃ４）アルケニル、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ３～Ｃ５）シクロアルキル、及び
・ＯＣＦ３
から選択され；
且つＸは、Ｃ－Ｒ７及びＮから選択される（ここで、Ｒ７は、Ｈ又はハロである）。
特に、Ｒ２は、部分：

（式中、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、ハロ、及び非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、Ｏ－ＣＨ３、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３、及びハロから選択され；
Ｒ２８は、ＳＦ５、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ１～Ｃ４）、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され；
Ｘは、Ｃ－Ｒ７及びＮから選択され；
Ｒ７は、Ｈ及びハロから選択される）
である。
より特には、Ｒ２は、部分：

であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｆ、及びＢｒから選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＦ３から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、ＣＨ３、及びＣｌから選択され；
Ｒ２８は、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、－ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、ＳＦ５、Ｂｒ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され；
Ｘは、Ｃ－Ｒ７及びＮから選択され；
Ｒ７は、Ｈ及びＦから選択される。
より一層特には、Ｒ２は、

、好ましくは

から選択される部分である。
別の実施形態では、Ｒ２６はＨであり、且つＲ２７はＨである。
別の実施形態では、Ｒ３は、非置換又はハロ及びＯＨから独立して選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されている（Ｃ１－Ｃ４）アルキル、特に非置換又はハロ及びＯＨから独立して選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、好ましくは－ＣＨ２ＣＨ３又はＣＨ３、より好ましくは－ＣＨ２ＣＨ３である。
別の実施形態では、ＹはＮであり、且つ

は、単結合によって連結されているＹである。
別の実施形態では、

は単結合によって連結されているＫであり、Ｋは－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＮＨ－、及び（５員環：

を形成する）結合から選択され、ＪはＮであり、且つＡは－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、及び

から選択されるリンカーである、
特に、

は単結合によって連結されているＫであり、Ｋは－ＣＨ２－であり、ＪはＮであり、且つＡは－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－及び

から選択されるリンカーである。
別の実施形態では、Ａは、－Ｃ（Ｏ）－及びＳ（Ｏ）２－、好ましくは－Ｃ（Ｏ）－から選択されるリンカーである。
別の実施形態では、Ｒ５は、独立して、
・－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、好ましくはメチル、
・ここで、同じ環炭素原子上の２つのＲ５置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ３～Ｃ４）シクロアルキルスピロ環又は３若しくは４員ヘテロシクリルスピロ環を形成してもよく、ここで、前記ヘテロシクリルスピロ環は環炭素環原子と、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つの環ヘテロ原子とを含有し、
・

が炭素－窒素単結合の場合、Ｋ及び隣接する炭素原子上のＲ５置換基は結合して環Ｃ：

を形成してもよい（ここで、環Ｃは縮合（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環、特に縮合シクロブチル環、縮合（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクリル環又は縮合フェニル環であり、前記縮合（Ｃ３－Ｃ６）ヘテロシクリル環は、環炭素原子と、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つの環ヘテロ原子とを含有する）、
・並びに、Ｋが－ＣＨ２－であり、ＪがＮの場合、２つのＲ５置換基は結合して（Ｃ１～Ｃ３）アルキレン架橋又はヘテロアルキレン架橋を形成してもよい（ここで、前記ヘテロアルキレン架橋は、Ｎ及びＯから選択される１つのヘテロ原子であるか、又は－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－である
から選択される。
特に、Ｒ５は、独立して、
・－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、好ましくはメチル、
・

が炭素－窒素単結合の場合、Ｋ及び隣接する炭素原子上のＲ５置換基は結合して環Ｃ：

を形成してもよい（ここで、環Ｃは縮合（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル環、特に縮合シクロブチル環、又は縮合（Ｃ３～Ｃ６）ヘテロシクリル環であり、前記縮合（Ｃ３～Ｃ６）ヘテロシクリル環は、環炭素原子と、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つの環ヘテロ原子とを含有する）、
・並びに、Ｋが－ＣＨ２－であり、ＪがＮの場合、２つのＲ５置換基は結合して（Ｃ１－Ｃ３）アルキレン架橋又はヘテロアルキレン架橋を形成してもよい（ここで、前記ヘテロアルキレン架橋は、Ｎ及びＯから選択される１つのヘテロ原子であるか、又は－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－である
から選択される。
より特には、Ｒ５は、独立して、
・－（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、好ましくはメチル、及び
・

が炭素－窒素単結合の場合、Ｋ及び隣接する炭素原子上のＲ５置換基は結合して環Ｃ：

を形成してもよい（ここで、環Ｃは縮合（Ｃ３～Ｃ４）シクロアルキル環、特に縮合シクロブチル環である）
から選択される。
より一層特には、Ｒ５は、独立して、
・ＣＨ３、且つｙは１又は２である、及び
・

が炭素－窒素単結合の場合、Ｋ及び隣接する炭素原子上のＲ５置換基は結合して環Ｃ：

を形成してもよい（ここで、環Ｃは縮合シクロブチル環である）
から選択される。
別の実施形態では、ｙは、０、１、２又は３、好ましくは０、１又は２である。
別の実施形態では、Ｒ４は、

（式中、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ２）アルキルから選択され；
Ｒ１１
は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキルから選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキルから選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、－Ｓ－ＣＨ３、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１～Ｃ２）アルキルから選択され；且つ
Ｒ１４は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ１－Ｃ２）アルキル、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、及びシクロプロピルから選択される）
から選択される。
特に、Ｒ４は、

（式中、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、及びＯＣＦ３から選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃｌ、及びＣＨ３から選択され；
Ｒ１３は、Ｈ、－Ｓ－ＣＨ３、及びＣＨ３から選択され；且つ
Ｒ１４は、Ｈ、ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、－ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、及びＣｌから選択される）
から選択される。
より特には、Ｒ４は、

から選択される。
より一層特には、Ｒ４は、

好ましくは

から選択される。
別の実施形態では、式（Ｉ）は、式１ａ：

である。
別の実施形態では、部分：

は、

特に、

から選択される。
合成
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、特に１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、１ｆ、１ｈ若しくは１ｇ、好ましくは１ａ、より好ましくは１ｇ若しくは１ｈ、又は本明細書に記載のその薬学的に許容される塩を製造する方法もまた提供される。
さらに、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、例えば、式１ａ、好ましくは１ｇ若しくは１ｈ、又は本明細書に記載のその薬学的に許容される塩の化学合成に使用される中間体化合物が提供される。
別の態様では、以下に記載される中間化合物、又は中間化合物を含むプロセスが提供される。
特に、以下のような化合物又は式が提供される。

（実施例４２の化合物のナトリウム塩）
式Ａの化合物又はその塩：

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ５、ｙ及びＹは、本明細書で定義されるとおりである）。
化合物：
式Ｂ：

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ５、ｙ及びＹは、本明細書で定義された通りであり、且つＰＧ１は、保護基である）の化合物又はその塩。好適な保護基は当業者によく知られており、ＢＯＣが挙げられる。

である、化合物又はその塩。
式Ｃ：

（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、ｙ及びＹは本明細書で定義された通りであり、且つＰＧ２は保護基である）の化合物又はその塩。好適な保護基は当業者によく知られている。そのような保護基ＰＧ２としては、ＢＯＣが挙げられる。

である、化合物又はその塩。
式Ｄ：

（式中、Ｒ３、Ｒ５、ｙ及びＹは本明細書で定義された通りであり、且つＰＧ３は保護基である）の化合物又はその塩。好適な保護基は当業者によく知られている。

である、化合物又はその塩。

である、化合物又はその塩。
また、化合物：

を作製する方法であって、式：

の化合物を
式：

の化合物と、
当業者に知られたカップリング試薬及び条件、特にＨＯＡｔ、ＥＤＣＩ及びＤＩＰＥＡを使用して反応させることを含む方法を提供する。そのような試薬は、それらの入手しやすさ及び低コストを考慮すると、規模の拡大に適している一方、良好な収率で堅牢なプロセスを可能にするという利点を有する。当業者に知られているように、保護された形態又は保護されていない形態を使用することができる。
また、化合物：

を作製する方法であって、式：

及び／又は

及び／又は

の中間体を介して作成する方法を提供する。
製剤
別の態様では、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、本組成物は、本明細書に記載されるものなどの少なくとも２つの薬学的に許容される担体を含む。本医薬組成物は、経口投与、非経口投与（例えば注射、点滴、経皮又は局所投与による）及び直腸投与などの特定の投与経路のために製剤化され得る。局所投与は、吸入又は鼻腔内適用にも関連し得る。本発明の医薬組成物は、固形剤（カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤又は坐剤を含むが、これらに限定されない）、又は液剤（溶液、懸濁液又はエマルションを含むが、これらに限定されない）で構成することができる。錠剤は、当該技術分野で知られる方法に従って、フィルムコーティング又は腸溶コーティングがなされてもよい。一般的には、医薬組成物は、活性成分を以下の１種以上と合わせて含む錠剤又はゼラチンカプセル剤である：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、及び／又はグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩、及び／又はポリエチレングリコール；錠剤の場合には、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン；必要に応じて
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；並びに
ｅ）吸収剤、着色剤、香味料、及び甘味料。
非経口又は経口投与を意図した化合物は、ナノ懸濁液、固体分散体及びリポソームを含む様々な方法を用いて可溶化することができる（ｖａｎ Ｈｏｏｇｅｖｅｓｔ Ｐ．，Ｘｉａｎｇｌｉ Ｌ．，ａｎｄ Ａｌｆｒｅｄ Ｆ“Ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｐｏｏｒｌｙ ｗａｔｅｒ－ｓｏｌｕｂｌｅ ｄｒｕｇｓ：Ｔｈｅ ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ２０１１，８（１１），１４８１－１５００）。
固体分散技術は、経口投与される薬物の溶解特性及びバイオアベイラビリティを改善するために使用されている（Ｄｈｉｒｅｎｄｒａ Ｋ ｅｔ ａｌ：‘Ｓｏｌｉｄ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ：Ａ ｒｅｖｉｅｗ”，Ｐａｋｉｓｔａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｆａｃｕｌｔｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｋａｒａｃｈｉ，Ｐａｋｉｓｔａｎ，ｖｏｌ．２２，ｎｏ．２．３０ Ａｐｒｉｌ ２００，ｐａｇｅｓ２３４－２４６）。
非経口投与のための化合物を可溶化するための一般的な方法は、ｐＨの最適化、又は共溶媒（例えば、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、プロピレングリコール、又はエタノール）の使用である。これらのアプローチを何らかの理由で実行できない場合、界面活性剤の使用を考え得る（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０又はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標））。シクロデキストリンは、安全な可溶化剤として確立されている。天然油（例えば、プロポフォール）に高い溶解度を有する化合物は、非経口脂肪エマルションで可溶化し得る。
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、例えば式１ａ、好ましくは１ｇ若しくは１ｈ、又はその薬学的に許容される塩、及び１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物もまた提供される。
別の実施形態では、化合物Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド、又はその薬学的に許容される塩を含む非晶質固体分散体である医薬組成物が提供される。
さらなる実施形態では、前記医薬組成物は、化合物Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド、又はその薬学的に許容される塩、及びアミノメタクリレートコポリマー、特にＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ ＰＯを含む。
使用
遊離形態又は薬学的に許容される塩形態の本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば次項で提供するインビトロ及びインビボ試験で示すように、価値のある薬理学的特性、例えばＷＲＮ阻害特性を示し、したがって、治療に、又は研究用化学物質、例えば化学プローブ及びツール化合物として使用される。
また、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、特に１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、１ｆ、１ｈ又は１ｇが提供される。前記化合物は、研究用化学物質、例えばツール化合物又は化学プローブとして、特にＷＲＮの研究用に使用することができる。別の実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、特に１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、１ｆ、１ｈ又は１ｇの化合物の、研究用化学物質、例えばツール化合物又は化学プローブとしての使用、特にＷＲＮの研究のための使用が提供される。
癌の治療に使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、特に１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、１ｆ、１ｈ又は１ｇ、好ましくは１ａ、より好ましくは１ｇ又は１ｈの化合物、或いはその薬学的に許容される塩もまた提供される。ＷＲＮ阻害によって治療され得る癌としては、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復機能欠損（ｄＭＭＲ）を特徴とする癌が挙げられる。特に、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、例えば式１ａ、好ましくは１ｇ若しくは１ｈの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復機能欠損（ｄＭＭＲ）を特徴とする癌の治療に有用であり得る。
医薬として使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、特に１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、１ｆ、１ｈ又は１ｇ、好ましくは１ａ、より好ましくは１ｇ又は１ｈの化合物、或いはその薬学的に許容される塩もまた提供される。特に、前記使用は、
・ＷＲＮ阻害によって治療される疾患のため、
・癌の治療のため、
・高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復機能欠損（ｄＭＭＲ）を特徴とする癌の治療のため、
・大腸癌、胃癌、前立腺癌、子宮内膜癌、副腎皮質癌、子宮癌、子宮頸癌、食道癌、乳癌、腎臓癌、及び卵巣癌などの、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復機能欠損（ｄＭＭＲ）を特徴とする癌の治療のため、
・大腸癌、胃癌、前立腺癌、及び子宮内膜癌から選択される、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復機能欠損（ｄＭＭＲ）を特徴とする癌の治療のため、或いは
・癌の治療のため（ここで、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復機能欠損（ｄＭＭＲ）を特徴とする癌は、子宮体部の子宮内膜癌、結腸腺癌、胃腺癌、直腸腺癌、副腎皮質癌、子宮癌肉腫、子宮頸部扁平上皮癌、子宮頸部腺癌、食道癌、乳癌、腎明細胞癌、前立腺癌、及び卵巣漿液性嚢胞腺癌から選択される）
である。
以下の方法も提供される：
・対象のＷＲＮ活性を調製する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、特に１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｆ、１ｈ又は１ｇ、好ましくは１ａ、より好ましくは１ｇ又は１ｈの化合物、或いはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に投与することを含む方法、
・対象のＷＲＮを阻害する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、特に１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ，１ｆ、１ｈ又は１ｇ、好ましくは１ａ、より好ましくは１ｇ又は１ｈの化合物、或いはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に投与することを含む方法、
・ＷＲＮ阻害によって治療することができる対象の障害或いは疾患を治療する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、特に１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ，１ｆ、１ｈ又は１ｇ、好ましくは１ａ、より好ましくは１ｇ又は１ｈの化合物、或いはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に投与することを含む方法、
・対象の癌を治療する方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、特に１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ，１ｆ、１ｈ又は１ｇ、好ましくは１ａ、より好ましくは１ｇ又は１ｈ、或いはその薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に投与することを含む方法、
・本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、特に１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ，１ｆ、１ｈ又は１ｇ、好ましくは１ａ、より好ましくは１ｇ又は１ｈ、或いはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、対象の癌を治療する方法であって、癌は、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）或いはミスマッチ修復機能欠損（ｄＭＭＲ）を特徴とする方法。特に、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復機能欠損（ｄＭＭＲ）を特徴とする癌は、大腸癌、胃癌、前立腺癌、子宮内膜癌、副腎皮質癌、子宮癌、子宮頸癌、食道癌、乳癌、腎臓癌、及び卵巣癌から選択される。より特には、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復機能欠損（ｄＭＭＲ）を特徴とする癌は、大腸癌、胃癌、前立腺癌、及び子宮内膜癌から選択される。例としては、子宮体部の子宮内膜癌、結腸腺癌、胃腺癌、直腸腺癌、副腎皮質癌、子宮癌肉腫、子宮頸部扁平上皮癌、子宮頸部腺癌、食道癌、乳癌、腎明細胞癌、前立腺癌、及び卵巣漿液性嚢胞腺癌が挙げられる。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、特に１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、１ｆ、１ｈ又は１ｇ、好ましくは１ａ、より好ましくは１ｇ又は１ｈ、或いはその薬学的に許容される塩の、
・治療における、
・医薬の製造における、
・癌の治療用医薬の製造における（特に、前記癌は高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復機能欠損（ｄＭＭＲ）を特徴とする）、
・ＷＲＮの阻害によって治療され得る疾患の治療用医薬の製造における、
使用であって、
特に、前記癌は、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復機能欠損（ｄＭＭＲ）を特徴とし、例えば、大腸癌、胃癌、前立腺癌、子宮内膜癌、副腎皮質癌、子宮癌、子宮頸癌、食道癌、乳癌、腎臓癌、及び卵巣癌、特に、大腸癌、胃癌、前立腺癌若しくは子宮内膜癌、又は子宮体部内膜癌、結腸腺癌、直腸腺癌、副腎皮質癌、子宮癌肉腫、子宮頸部腺癌、食道癌、乳癌、腎明細胞癌、及び卵巣漿液性嚢胞腺癌である
使用もまた提供される。
いくつかの実施形態では、対象は、例えば対照、例えば正常な対象と比較して、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）癌を有するか、又は有すると診断されている。一実施形態では、対象は、ＭＳＩ－Ｈ進行性固形腫瘍、大腸癌（ＣＲＣ）、子宮内膜癌、子宮癌、胃癌又は他のＭＳＩ－Ｈ癌を有する。いくつかの実施形態では、対象は大腸癌（ＣＲＣ）、子宮内膜癌又は胃癌を有し、この癌は、例えば対照、例えば正常な対象と比較して、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）を有するか、又は有すると診断されている。このような診断技術は、当該技術分野で知られている。
形態
出発物質及び手順の選択に応じて、化合物は、可能な立体異性体のうちの１つの形態で又はその混合物として、例えば、不斉炭素原子の数に応じて、純粋な光学異性体として、又はラセミ体及びジアステレオ異性体混合物などの立体異性体混合物として存在し得る。本開示は、ラセミ混合物、ジアステレオ異性体混合物、及び光学的に純粋な形態を含む、全てのこのような可能な立体異性体を含むものとする。光学的に活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－立体異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製し得るか、又は従来の技術を用いて分離し得る。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥ配置又はＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓ配置又はｔｒａｎｓ配置を有し得る。全ての互変異性形態もまた含まれるものとする。
本明細書で使用される場合、用語「塩（ｓａｌｔ」又は「塩（ｓａｌｔｓ）」は、本開示の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を含む。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、通常、生物学的又はその他の様式で望ましくないものではない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基及び／若しくはカルボキシル基又はそれと同様の基の存在によって、酸及び／又は塩基の塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸とともに形成され得る。
塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。
塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが挙げられる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基とともに形成され得る。
塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩからＸＩＩの列の金属が挙げられる。特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅に由来し；特に好適な塩としては、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩が挙げられる。
塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが挙げられる。特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン及びトロメタミンが挙げられる。
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、又はキシナホ酸塩の塩形態の本発明の化合物を提供する。
本明細書で与えられるあらゆる式は、式（Ｉ）で具体的に要求している重水素化に加えて、化合物の非標識形態、並びに同位体標識した形態を表すものとする。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択される原子質量又は質量数を有する原子で置換されるものを除いて、本明細書で与えられる式によって描かれる構造を有する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体としては、例えば、水素の同位体が挙げられる。
さらに、特定の同位体、特に重水素（すなわち、２Ｈ又はＤ）を組み込むことにより、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加、又は必要投与量の低減、又は治療指数若しくは忍容性の改善から得られる特定の治療上の利点が得られ得る。この文脈において重水素は、本発明の化合物の置換基とみなされることが理解される。重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義することができる。本明細書で使用される場合、「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在量と天然存在量との比を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素であると示される場合、そのような化合物は、指定された各重水素原子について、少なくとも３５００（指定の各重水素原子に５２．５％の重水素の取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素の取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素の取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素の取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素の取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素の取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素の取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素の取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素の取り込み）、又は少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素の取り込み）の同位体濃縮係数を有する。「同位体濃縮係数」という用語は、重水素についての記載と同様の方法で任意の同位体に適用することができることを理解されたい。
本開示の化合物に組み込み得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えばそれぞれ３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉが挙げられる。したがって、本発明は、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体、又は２Ｈ及び１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む、前述の同位体のいずれかのうちの１つ以上を組み込んだ化合物を含むことを理解されたい。このような同位体標識化合物は、代謝試験（１４Ｃによる）、反応速度試験（例えば、２Ｈ又は３Ｈによる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含むポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出若しくはイメージング技術、又は患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ試験のために特に望ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、一般に、当業者に知られた従来技術により、又は以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、付帯の実施例及び調製に記載されている方法と類似の方法により調製することができる。
式（Ｉ）の重水素化化合物には、実施例４２の重水素化形態の実施例４３：

及び

並びに、
実施例８６：

実施例５０：

実施例５７：

及び実施例４７：

の化合物の重水素化形態が含まれる。
定義
「本発明の化合物」又は「式（Ｉ）の化合物」又は「式１ａの化合物」、又は１ｇ若しくはｈなどには、その双性イオン、その非双性イオン（非荷電形態）、又はその前記双性イオン若しくは非双性イオン形態の薬学的に許容される塩が含まれる。
「双性イオン」又は「双性イオン形態」は、正の電荷を持つ官能基と負の電荷を持つ官能基の両方を含有する化合物を意味する。
例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、以下の形態を含むことができ、ここで、Ｒ４は、双性イオン形態（ｃ）若しくは非双性イオン形態（ｄ）、

又はそれらの混合物である。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物はまた、以下の形態を含むことができ、ここで、Ｒ４は、双性イオン形態（ａ）若しくは（ｂ）又は非双性イオン形態（ｅ）、

或いは、それらの２つの混合物、又はそれらの３つすべての混合物である。
ハロは、フルオロ、クロロ又はブロモ、特にフルオロ又はクロロを意味する。
必要な数の炭素原子を含有するアルキル基及びアルコキシ基は、非分岐状又は分岐状であり得る。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル及びｔ－ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｉ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ及びｔ－ブトキシが挙げられる。
「＝Ｏ」は、オキソ置換基を意味する。
Ｒ１が置換又は非置換のシクロアルケニルである場合、前記シクロアルケニルとしては、シクロヘキセニル、特にシクロヘキサ－１－エン－１－イルなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｒ１が置換又は非置換のヘテロシクリルである場合、前記ヘテロシクリルとしては、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル、５，６－ジヒドロ－１，４－ジオキシン－２－イル、ジヒドロピラニル、特に３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル、５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル及び３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、例えば１，４，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル及び１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、並びにジヒドロピリジニル、例えば３，６－ジヒドロピリジニルなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｒ１が置換又は非置換のヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールとしては、ピリジニル、特にピリジン－３－イルなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「癌」は、異常細胞の急激且つ無制御の増殖を特徴とする疾患を指す。癌細胞は、局所的に又は血流及びリンパ系を通じて体の他の部位に広がり得る。様々な癌の例が本明細書に記載され、大腸癌、胃癌、子宮内膜癌、前立腺癌、副腎皮質癌、子宮癌、子宮頸癌、食道癌、乳癌、腎臓癌、卵巣癌などが含まれるが、これらに限定されない。
用語「腫瘍」及び「癌」は、本明細書において互換的に使用され、例えば、両方の用語には、固形及び液性の、例えばびまん性又は循環性の腫瘍が包含される。本明細書で使用される場合、用語「癌」又は「腫瘍」には、前癌性、並びに悪性の癌及び腫瘍が含まれる。
本明細書で使用される「ＷＲＮ阻害剤」又は「ＷＲＮヘリカーゼ阻害剤」は、ウェルナー症候群ＲｅｃＱ ＤＮＡヘリカーゼ（ＷＲＮ）を阻害する化合物を意味する。本明細書で使用される「ＷＲＮ」という用語は、ウェルナー症候群ＲｅｃＱ ＤＮＡヘリカーゼのタンパク質を指す。用語「ＷＲＮ」には、完全長野生型ＷＲＮの変異体、断片、バリアント、アイソフォーム及びホモログが含まれる。一実施形態では、タンパク質がＷＲＮ遺伝子（Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子ＩＤ ７４８６；Ｅｎｓｅｍｂｌ ＩＤ ＥＮＳＧ０００００１６５３９２）によってコードされる。例示的なＷＲＮ配列は、受入番号Ｑ１４１９１でＵｎｉｐｒｏｔデータベースから入手可能である。
「ＷＲＮが介在する疾患又は病態」には、ＷＲＮ阻害によって治療される癌などの疾患又は病態が含まれる。特に、これには、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復機能欠損（ｄＭＭＲ）を特徴とする癌が含まれ得る。
本明細書で使用される「マイクロサテライト不安定癌」、「高頻度マイクロサテライト不安定性癌」、「高頻度マイクロサテライト癌」、及び「高頻度ＭＳＩ癌」、「ＭＳＩｈｉ」及び「ＭＳＩ－Ｈ」は、互換的に使用され、マイクロサテライト内の単純反復ゲノム配列の長さ内に多数の変化を有する癌を説明する。
患者のＭＳＩ－Ｈ又はｄＭＭＲ腫瘍状態の決定は、例えば、ＭＳＩ－Ｈ状態についてはポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）試験を用いて、又はｄＭＭＲについては免疫組織化学（ＩＨＣ）試験を用いて実施することができる。ＭＳＩ－Ｈ又はｄＭＭＲ腫瘍状態を特定する方法は、例えば、Ｒｙａｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｏｎｃｏｌ Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１７；１１６：３８－５７；Ｄｉｅｔｍａｉｅｒ ａｎｄ Ｈｏｆｓｔａｄｔｅｒ．Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ ２００１，８１：１４５３－１４５６；及びＫａｗａｋａｍｉ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ Ｔｒｅａｔ Ｏｐｔｉｏｎｓ Ｏｎｃｏｌ．２０１５：１６（７）：３０）に記載されている。
マイクロサテライト不安定性は、大腸癌、胃癌及び子宮内膜癌、特に、副腎皮質癌、子宮癌、子宮頸癌、食道癌、乳癌、腎臓癌、前立腺癌及び卵巣癌においても見出すことができる。高頻度マイクロサテライト癌の例としては、子宮体部の子宮内膜癌、結腸腺癌、胃腺癌、直腸腺癌、副腎皮質癌、子宮癌肉腫、子宮頸部扁平上皮癌、子宮頸部腺癌、食道癌、乳癌、腎明細胞癌、前立腺癌、及び卵巣漿液性嚢胞腺癌が挙げられる。
「欠陥のあるミスマッチ修復機能」（ｄＭＭＲ）又は「ｄＭＭＲ特性」を有する癌には、報告されているＭＬＨ１、ＰＭＳ２、ＭＳＨ２、ＭＳＨ３、ＭＳＨ６、ＭＬＨ３、及びＰＭＳ１の変異若しくはエピジェネティックサイレンシング、マイクロサテライト不安定部、又は他の遺伝子不活性化機構に関連する癌種が含まれ、例えば、肺癌、乳癌、腎臓癌、大腸癌、卵巣癌、前立腺癌、上気道消化管癌、胃癌、子宮内膜癌、肝臓癌、膵臓癌、造血・リンパ組織癌、皮膚癌、甲状腺癌、胸膜癌、自律神経節癌、中枢神経系癌、軟組織癌、小児ラブドイド肉腫、黒色腫、及びその他の癌が挙げられるが、これらに限定されない。「欠陥のある」ミスマッチ修復機能を有する細胞又は癌は、ミスマッチ修復量が大きく減少している（例えば、少なくとも約２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％の減少）。場合によっては、ミスマッチ修復機能に欠陥がある細胞又は癌は、ミスマッチ修復を行わない。
本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、経口又は非経口投与に好適な形態の、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と合わせた本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、医薬組成物の調製又は使用に有用な物質を指し、当業者に知られているように、例えば、好適な希釈剤、溶媒、分散媒、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤、等張剤、緩衝剤、乳化剤、吸収遅延剤、塩、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、染料、及びこれらの組み合わせが含まれる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ Ｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２０１３，ｐｐ．１０４９－１０７０を参照されたい）。
「合成致死性」及び「合成致死の」という用語は、２つ以上の遺伝子における機能の喪失（例えば、ＲＮＡ干渉又はタンパク質機能阻害）を引き起こす変異又はアプローチの組み合わせによって引き起こされるが、これらの遺伝子の１つのみの機能の喪失によっては引き起こされない、細胞生存率の低下及び／又は細胞増殖速度の低下を指すために使用される。
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的な反応、例えば酵素又はタンパク質活性の低減又は阻害を誘発する、或いは症状を改善する、病態を軽減する、疾患の進行を遅らせる若しくは遅延させる、又は疾患を予防するなどの、本発明の化合物の量を指す。
一実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象に投与された場合に、（１）（ｉ）ＷＲＮが介在する、又は（ｉｉ）ＷＲＮ活性に関連する、又は（ｉｉｉ）ＷＲＮの（正常又は異常な）活性を特徴とする、病態、又は障害若しくは疾患を、少なくとも部分的に緩和、予防及び／又は改善する、或いは（２）ＷＲＮの活性を低減又は阻害するのに有効である本発明の化合物の量を指す。
別の実施形態では、用語「治療有効量」は、細胞、又は組織、又は非細胞性生物材料、又は培地に投与された場合に、ＷＲＮの活性を少なくとも部分的に低減若しくは阻害するか、又はＷＲＮタンパク質レベルを低減するのに有効な、本発明の化合物の量を指す。
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、霊長類（例えば、ヒト、男性又は女性）、イヌ、ウサギ、モルモット、ブタ、ラット及びマウスを指す。特定の実施形態では、対象は、霊長類、ラット又はマウスである。さらに他の実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書で使用される場合、「阻害する」、「阻害」、又は「阻害すること」という用語は、所与の病態、症状、若しくは障害、若しくは疾患の軽減若しくは抑制、又は生物活性若しくはプロセスのベースライン活性における著しい減少を指す。
本明細書で使用される場合、何らかの疾患又は障害を「治療する」、「治療すること」又は「治療」という用語は、疾患又は障害を緩和又は改善すること（すなわち、疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの進行を遅らせるか又は止めること）；或いは疾患又は障害に関連する少なくとも１つの物理的パラメーター又はバイオマーカー（患者に認識されないこともあり得るものを含む）を緩和又は改善することを指す。
本明細書で使用される場合、何らかの疾患又は障害を「予防する」、「予防すること」又は「予防」という用語は、疾患又は障害の予防的治療；或いは疾患又は障害の発症又は進行を遅らせることを指す。
本明細書で使用される場合、対象が治療「を必要とする」のは、そのような対象が、そのような治療から生物学的に、医学的に、又は生活の質において恩恵を受ける場合である。
本明細書で使用される場合、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」という用語、及び本発明に関連して（特に特許請求の範囲に関連して）使用される類似の用語は、本明細書中に特に指示がない限り又は明らかに文脈と矛盾しない限り、単数及び複数の両方を包含すると解釈されるべきである。
「連結し得る」は、連結する、又は連結しないことを意味する。
「重水素によって置換され得る」とは、重水素によって置換されるか、又は重水素によって置換されないことを意味する。
別途定義されていない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般に理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似の又は均等な方法及び材料を本発明の実施又は試験に使用することができるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。本明細書において言及される全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、その全体が参照により援用される。さらに、材料、方法及び実施例は、単なる例示であり、限定するものではない。本明細書で別段の指示がない限り又は文脈と明確に矛盾しない限り、本明細書に記載される全ての方法は、任意の好適な順序で実施し得る。本明細書で提供されるありとあらゆる例、又は例示的な語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をさらに明らかにすることを意図したものであり、他で請求される本発明の範囲を限定するものではない。
異性体
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミ体で又はエナンチオマー的に富んで、例えば、（Ｒ）－、（Ｓ）－又は（Ｒ，Ｓ）－配置で存在することができる。特定の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）－又は（Ｓ）－配置において、少なくとも５０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも６０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率、又は少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能であれば、ｃｉｓ－（Ｚ）－又はｔｒａｎｓ－（Ｅ）－型で存在し得る。
したがって、本明細書で使用される場合、本発明の化合物は、例えば、実質的に純粋な幾何（ｃｉｓ又はｔｒａｎｓ）立体異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体、又はそれらの混合物として、可能な立体異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はそれらの混合物のうちの１つの形態であり得る。
立体異性体の得られる任意の混合物は、例えば、クロマトグラフィ及び／又は分別再結晶により、構成成分の物理化学的な差に基づいて、純粋な又は実質的に純粋な幾何又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離することができる。
本発明の化合物又は中間体の得られる任意のラセミ体は、既知の方法により、例えば、光学的に活性な酸又は塩基により得たそれらのジアステレオマー塩を分離し、光学的に活性な酸性又は塩基性化合物を遊離させることにより、光学的対掌体に分割することができる。特に、このように塩基性部分を用いて、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー－１０－スルホン酸により形成された塩の例えば分別再結晶により、本発明の化合物をそれらの光学的対掌体に分割することができる。本発明のラセミ化合物又はラセミ中間体はまた、キラルクロマトグラフィ、例えばキラル吸着剤を用いる高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって分割することができる。
本発明の化合物、すなわち、水素結合のためのドナー及び／又はアクセプターとして作用することができる基を含有する式（Ｉ）の化合物は、好適な共結晶形成剤と共結晶を形成し得る。これらの共結晶は、既知の共結晶形成手順によって、式（Ｉ）の化合物から調製し得る。このような手順には、粉砕、加熱、共昇華、共融解、又は式（Ｉ）の化合物を溶液として共結晶形成剤と結晶化条件下で接触させ、それによって形成された共結晶を単離することが含まれる。好適な共結晶形成剤としては、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されているものが挙げられる。したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。
さらに、それらの塩を含む本発明の化合物はまた、それらの水和物の形態で得ることができるか、又はそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含むことができる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒（水を含む）との溶媒和物を本質的に又は意図的に形成してもよく、したがって、本発明は溶媒和物形態と非溶媒和物形態の両方を包含するものとする。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物（その薬学的に許容できる塩を含む）の、１つ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。このような溶媒分子は、レシピエントに無害であることが知られている医薬分野で一般的に使用されているもの、例えば、水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
剤形
本発明の医薬組成物又は組み合わせは、例えば、約５０～７０ｋｇの対象に対して約１～１０００ｍｇの活性成分の単位投与量であり得る。
組み合わせ
「組み合わせ」は、１つの単位剤形での固定的組み合わせ、或いは、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と組み合わせパートナー（例えば、「治療剤」又は「補助剤」とも称される、下で説明されるとおりの別の薬物）とが同時に独立して投与されるか、又は時間間隔内に別々に投与され得る（特に、これらの時間間隔が、組み合わせパートナーが協同的効果、例えば相乗効果を示すことを可能にする）、組み合わせ投与を指す。単一構成成分は、キットとして包装されるか、又は個別に包装され得る。構成成分（例えば、粉末又は液体）の１つ又は両方は、投与前に所望の用量に再構成されるか又は希釈され得る。「同時投与」若しくは「組み合わせ投与」という用語、又は同類のものは、本明細書で使用される場合、それを必要としている単一の対象（例えば患者）への選択された組み合わせパートナーの投与を包含することを意味しており、且つ薬剤を必ずしも同一の投与経路により又は同時投与する必要がない治療レジメンを含むことが意図されている。「医薬の組み合わせ」という用語は、本明細書で使用される場合、複数の治療薬の混合又は組み合わせから生じる生成物を意味し、治療薬の固定的組み合わせ及び非固定的組み合わせの両方を含む。用語「固定的組み合わせ」は、治療薬、例えば本発明の化合物及び組み合わせパートナーが、両方とも単一の実体又は投与量の形態で同時に患者に投与されることを意味する。用語「非固定的組み合わせ」は、治療薬、例えば、本発明の化合物及び組み合わせパートナーの両方が、個別の実体として、同時に、並行して又は特定の時間制限なく逐次的に患者に投与されることを意味しており、そのような投与は、患者の体内において２種の化合物の治療上有効なレベルをもたらす。後者はまた、カクテル療法、例えば３種以上の治療薬の投与にも当てはまる。
本明細書に記載の組み合わせは、式（Ｉ）の化合物、及び１種以上の追加の治療薬、例えば１種以上の抗癌剤、細胞傷害性薬剤又は細胞分裂阻害剤、ホルモン治療、ワクチン及び／又は他の免疫療法と同時に製剤化され、且つ／又は同時投与される本発明の組成物を含み得る。他の実施形態では、組み合わせはさらに、外科手術、放射線照射、凍結手術及び／又は温熱療法を含む他の療法の治療モダリティと組み合わせて投与又は使用される。このような組み合わせ療法は、より少ない投与量の投与治療薬を有利に利用することができ、それにより治療に関連して起こり得る毒性又は合併症を回避し得る。
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、特に、本明細書に記載される１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、１ｆ、１ｈ又は１ｇ、好ましくは１ａ、より好ましくは１ｇ若しくは１ｈの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び１種以上の追加の治療活性剤を含む組み合わせもまた提供される。追加の治療薬は、本開示の化合物と組み合わせて患者に投与された場合に、治療的に活性があるか又は治療活性を高める、例えば、化学的な化合物、ペプチド、抗体、抗体断片又は核酸である。特に、追加の治療活性剤は、
・抗癌剤、
・化学療法剤、
・アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、硫酸ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注射液（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射液（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、塩酸ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、クエン酸ダウノルビシンリポソーム注射液（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、塩酸ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、フェニックス（イットリウム９０／ＭＸ－ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチンインプラントを含むポリフェプロサン２０（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６－チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、注射用塩酸トポテカン（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））及びビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、特にフルオロウラシル（５－ＦＵ）及びイリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））から選択される化学療法剤、
・ＰＤ－１阻害剤、
・抗ＰＤ－１抗体分子、又は
・ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ）、ピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ドスタルリマブ（ＴＳＲ－０４２、Ｔｅｓａｒｏ）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ティスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７、Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ－１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）、バルスチリマブ（ＡＧＥＮ２０３５、Ａｇｅｎｕｓ）、Ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ（ＩｎｎｏＶｅｎｔ）、トリパリマブ（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、カムレリズマブ（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．）、及びＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、ペンプリマブ（Ａｋｅｓｏ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ）、ジムベレリマブ（Ａｒｃｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ）及びプロルゴリマブ（Ｂｉｏｃａｄ Ｌｔｄ）、特にＰＤＲ００１、より特にはティスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７、Ｂｅｉｇｅｎｅ）から選択されるＰＤ－１阻害剤
である。
さらなる実施形態では、追加の治療活性剤は、化学療法イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））である。
別の実施形態では、追加の治療活性剤は、ＰＤ－１、例えば、ヒトＰＤ－１の阻害剤である。別の実施形態では、免疫調節物質は、ＰＤ－Ｌ１、例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１の阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に対する抗体分子である。別の実施形態では、追加の治療活性剤は、抗ＰＤ－１抗体分子である。
さらなる実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、その全体が参照により組み込まれる２０１５年７月３０日に公開された「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という名称の米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に記載されている抗ＰＤ－１抗体分子であり、この文献は参照によりその全体が組み込まれる。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、化学療法剤と、ＰＤ－１阻害剤との組み合わせが提供される。特に、化学療法及びＰＤ－１阻害剤は、上記のものから選択される。より特には、化学療法剤はイリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））であり、ＰＤ－１阻害剤はＰＤＲ００１又はティスレリズマブである。ティスレリズマブは、配列番号３の重鎖及び配列番号４の軽鎖を有し得る。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、１００ｍｇ／週で投与される。いくつかの実施形態では、ティスレリズマブは、各２８日サイクルの１日目に３００ｍｇがＩＶ投与される。いくつかの実施形態では、ティスレリズマブは、４週間に１回、５００ｍｇが投与され得る。
別の実施形態では抗ＰＤ－１抗体分子、例えばティスレリズマブは、以下の重鎖及び／又は軽鎖、ＶＨ、ＶＬ、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、配列番号７～１２に記載のティスレリズマブのＨＣＤＲ及びＬＣＤＲを含む。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、約１００ｍｇ～約６００ｍｇの一律用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、約１００ｍｇ～約５００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、約１００ｍｇ～約４００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、約１００ｍｇ～約２００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、約２００ｍｇ～約６００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、約２００ｍｇ～約５００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、約２００ｍｇ～約４００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、約２００ｍｇ～約３００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、約３００ｍｇ～約６００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、約３００ｍｇ～約５００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、約３００ｍｇ～約４００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、約４００ｍｇ～約６００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、約４００ｍｇ～約５００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、約５００ｍｇ～約６００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、約６００ｍｇ～約７００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、約７００ｍｇ～約８００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、約８００ｍｇ～約９００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、約９００ｍｇ～約１０００ｍｇの用量で投与される。
ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、約１００ｍｇの一律用量で投与される。ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、約２００ｍｇの用量で投与される。ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、約３００ｍｇの用量で投与される。ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、約４００ｍｇの用量で投与される。ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、約５００ｍｇの用量で投与される。ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、約６００ｍｇの用量で投与される。ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、約７００ｍｇの用量で投与される。ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、約８００ｍｇの用量で投与される。ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、約９００ｍｇの用量で投与される。ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、約１０００ｍｇの用量で投与される。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、１０週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、９週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、８週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、７週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、６週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、５週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、４週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、３週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、２週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、毎週１回投与される。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、静脈内投与される。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、約２０分～４０分（例えば、約３０分）にわたって投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、約３０分間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は約１時間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、約２時間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、約３時間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、約４時間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、約５時間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、約６時間にわたって投与される。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば約４００ｍｇ）の用量で、４週間に１回、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ（例えば約３００ｍｇ）の用量で、３週間に１回、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、ティスレリズマブは、４週間に１回、４００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、ティスレリズマブは、３週間に１回、３００ｍｇの用量で投与される。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、２週間に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量で、約２０分～約４０分（例えば、約３０分）間にわたって、静脈内投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、３週間に１回、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）の用量で、約２０分～約４０分（例えば、約３０分）間にわたって、静脈内投与される。
いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）は、約１００ｍｇ／週の用量で投与される。例えば、患者に１０週用量を投与する場合、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）を１０００ｍｇで投与することができる。９週用量を投与する場合、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）を９００ｍｇで投与することができる。８週用量を投与する場合、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）を８００ｍｇで投与することができる。７週用量を投与する場合、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）を７００ｍｇで投与することができる。６週用量を投与する場合、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）を６００ｍｇで投与することができる。５週用量を投与する場合、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）を５００ｍｇで投与することができる。４週用量を投与する場合、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）を４００ｍｇで投与することができる。３週用量を投与する場合、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）を３００ｍｇで投与することができる。２週用量を投与する場合、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）を２００ｍｇで投与することができる。１週用量を投与する場合、ＰＤ－１阻害剤（例えばティスレリズマブ）を１００ｍｇで投与することができる。
例えば、ティスレリズマブなどの抗ＰＤ－１抗体を使用する場合、３週間に１回、静脈内注入として２００ｍｇの用量で投与することができる。或いは、ティスレリズマブは、４週間に１回、静脈内注入として３００ｍｇの用量で投与することができる。ティスレリズマブなどの抗ＰＤ－１抗体を使用する場合、３週間に１回、静脈内注入として３００ｍｇの用量で投与することができる。或いは、ティスレリズマブは、４週間に１回、静脈内注入として４００ｍｇの用量で投与することができる。
コード番号、一般名又は商品名により識別される活性化合物の構造は、標準的概説「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の現行版、又はデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から入手することができる。本開示の化合物と組み合わせて使用され得る上記の化合物は、当該技術分野において、例えば上で引用される文書において記載されるように調製し投与することができる。
一実施形態では、本発明は、療法において同時に、別々に又は逐次的に使用するための組み合わせ製剤として、本発明の化合物及び少なくとも１種の他の治療薬を含む製品を提供する。一実施形態では、療法は、ＷＲＮが介在する疾患又は病態の治療である。組み合わせ製剤として提供される製品としては、同じ医薬組成物中で合わせた式（Ｉ）の化合物及び他の治療薬、又は別々の形態、例えばキットの形態で本発明の化合物及び他の治療薬を含む組成物が挙げられる。
一実施形態では、本発明は、２種以上の別々の医薬組成物を含み、そのうちの少なくとも１つは本発明の化合物を含有するキットを提供する。一実施形態では、キットは、容器、分割されたボトル、又は分割された金属箔の袋などの、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に通常使用されるようなブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる剤形、例えば、経口及び非経口で投与するために、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するために、又は互いに対して別々の組成物を漸増するために使用され得る。服薬遵守を支援するために、本開示のキットは通常、投与のための指示書を含む。
本発明の組み合わせ療法では、本発明の化合物及び他の治療薬は、同じ又は異なる製造者によって製造及び／又は製剤化され得る。さらに、本発明の化合物及び他の治療薬は、（ｉ）組み合わせ製品の医師への引き渡し前に（例えば、本発明の化合物及び他の治療薬を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与直前に医師自身によって（又は医師の指導の下に）；（ｉｉｉ）患者自身において、例えば、本発明の化合物及び他の治療薬を逐次投与する間に、組み合わせ療法にまとめることができる。
したがって、本発明は、ＷＲＮが介在する疾患又は病態を治療するための本発明の化合物の使用であって、医薬は別の治療薬とともに投与するために調製される、使用を提供する。また本発明は、ＷＲＮが介在する疾患又は病態を治療するための本発明の化合物の使用であって、医薬は本発明化合物とともに投与される、使用を提供する。
本発明はまた、ＷＲＮが介在する疾患又は病態の治療に使用するための本発明の化合物であって、この本発明の化合物は別の治療薬とともに投与するために調製される、化合物を提供する。本発明はまた、ＷＲＮが介在する疾患又は病態の治療に使用するための別の治療薬であって、この別の治療薬は、本発明の化合物とともに投与するために調製される、治療薬を提供する。本発明はまた、ＷＲＮが介在する疾患又は病態の治療に使用するための本発明の化合物であって、この本発明の化合物は別の治療薬とともに投与するために投与される、化合物を提供する。本発明はまた、ＷＲＮが介在する疾患又は病態の治療に使用するための別の治療薬であって、この別の治療薬は、本発明の化合物とともに投与される、治療薬を提供する。
本発明はまた、ＷＲＮが介在する疾患又は病態を治療するための本発明の化合物の使用であって、患者は別の治療薬で以前に（例えば、２４時間以内に）治療されている、使用を提供する。本発明はまた、ＷＲＮが介在する疾患又は病態を治療するための別の治療薬の使用であって、患者は本発明の化合物で以前に（例えば、２４時間以内に）治療されている、使用を提供する。
製剤例
式（Ｉ）の化合物は、以下に記載するように、非晶質固体分散錠剤として製剤化することができる。
Ａ．非晶質固体分散体：
＊Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ ＰＯは、ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０２１／ｍｐ４０００６３５ Ｉ Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２０１３，１０，２６３０－２６４１に記載されており、登録ＣＡＳ登録番号２４９３８－１６－７を有する。
容器にジクロロメタンを入れ、続いて、遊離形態（ナトリウム塩ではない）として実施例４２の化合物、塩基性ポリメタクリレート及びコポビドンを入れて、スラリーを得た。ジクロロメタンを再び容器に入れ、この混合物を透明な溶液が得られるまで撹拌した。溶液を噴霧乾燥し、次いで、得られた粉末を撹拌床真空乾燥機中で乾燥させ、次いで、篩過した。
Ｂ．フィルムコーティング錠：
マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素及びフマル酸ステアリルナトリウムを、上記のパートＡで得られた実施例４２化合物粉末に添加し、混合物をブレンドし、次いで、錠剤に圧縮した。コーティング剤を水に分散させて均一な懸濁液を得、これを用いて錠剤をコーティングした。
生物学的アッセイ及びデータ
本発明による化合物の活性は、以下のインビトロ及びインビボでの方法によって評価することができる。
材料及び方法
分子生物学及びウイルスの生産。ヒトウェルナーヘリカーゼ（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｑ１４１９１、ＷＲＮ、アミノ酸Ｓ２－Ｓ１４３２）をコードするＤＮＡを、Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）での発現のためにコドンを最適化した４つのＤＮＡストリングとして設計した。ストリングは、ＧｅｎｅＡｒｔ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｒｅｇｅｎｓｂｕｒｇ、ドイツ）に発注するか、又は重複するオリゴヌクレオチドをサブクローニングして製造した。
Ｈｉｓ－ＺＺ－３Ｃ－ＷＲＮ（配列中のヌクレオチド５７８－２７４３によってコードされるａａ Ｎ５１７－Ｐ１２３８）をコードする発現プラスミドｐＬＡＦ１２０２（配列番号１）からのバキュロウイルスを、ＦｌａｓｈＢａｃ Ｕｌｔｒａシステム（Ｏｘｆｏｒｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １００３０２）により、５４０ｎｇのプラスミドＤＮＡ、５．４μｇのＦｌａｓｈｂａｃ Ｕｌｔｒａ ＤＮＡ、及び５．４マイクロリットルのＬｉｐｏｆｅｃｔｉｎ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １８２９２－０１１）を用いて、製造業者の説明書に従い、トランスフェクションのために生成した。５時間インキュベーションした後、溶液を５００マイクロリットルのＴＣ１００培地（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １３０５５－０２５）で希釈し、２７℃で７日間インキュベートした。
細胞を８００×ｇで１０分間の遠心分離によって回収し、ウイルスを含有する上清を新しい滅菌チューブに移した。最初のウイルス増幅のために、５００マイクロリットルのウイルスを２５ｍＬのＳＦ９細胞に１００万細胞／ｍＬで添加し、２７℃（２００ｒｐｍ）で５日間インキュベートした。細胞の生存率、密度、及び直径を測定し、感染の徴候が見られたウイルスを、３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離して回収した。
バキュロウイルス感染昆虫細胞（ＢＩＩＣ）を、Ｗａｓｉｌｋｏ ｅｔ ａｌ，２００９，ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｐｅｐ．２００９．０１．００２に記載されるように生成した。
簡単に説明すると、三角フラスコにおいて、１００ｍＬのＥＳＦ９２１培地（発現システム－９６－００１－０１、０．５×ストレプトマイシン／ペニシリンを補充）中の１億個のＳＦ９細胞（１００万細胞／ｍＬ）に、それぞれの構築物の３億個のバキュロウイルス粒子（推定ＭＯＩ＝３）を感染させ、２７℃、１３０ｒｐｍで２４時間インキュベートした。感染した細胞を５０ｍＬチューブに移し、ＲＴで１０分間、１００×ｇで遠心分離して回収した。
細胞を、ＢＳＡ（最終１０ｍｇ／ｍＬ）及び１０％ＤＭＳＯを含むＥＳＦ９２１（０．５×ストレプトマイシン／ペニシリン）培地に、１０００万／ｍＬに再懸濁した。細胞の５００μＬアリコートを、１．８ｍＬのクライオチューブに移し、－８０℃で一晩、Ｎｕｎｃ Ｃｒｙｏ １℃凍結容器中で凍結させた。
配列番号１


タンパク質の発現及び精製
ウェルナーヘリカーゼタンパク質Ｈｉｓ－ＺＺ－３Ｃ－ＷＲＮ（ａａ Ｎ５１７－Ｐ１２３８、ｐＬＡＦ１２０２）のためのＢＩＩＣアリコートをＥＳＦ９２１培地に１／１００に希釈し、さらに１ＬのＥＳＦ９２１培地中にＳｆ２１細胞（１００万細胞／ｍＬ）を含む発現／産生フラスコに１／１００に希釈し、タンパク質発現のために９６時間（２７℃、１３０ｒｐｍ）インキュベートした。
ＷＲＮタンパク質を、以下のプロトコルを用いて精製した。細胞ペレットを解凍し、ターボヌクレアーゼ（最終濃度４０単位／ｍＬ、Ｍｅｒｃｋ）及びｃＯｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤錠剤（１錠／５０ｍＬ、Ｒｏｃｈｅ）を補充した８０ｍＬ緩衝液Ａ（５０ｍＭトリス、３００ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ イミダゾール、１ｍＭ ＴＣＥＰ、１０％グリセロール、ｐＨ７．８）に再懸濁した。細胞を８００～１０００ｂａｒでホモジナイザー（Ａｖｅｓｔｉｎ、Ｅｍｕｌｓｉｆｌｅｘ Ｃ３）を３回通して溶解した。溶解した試料を４８０００×ｇで４０分間遠心分離し（Ｓｏｒｖａｌｌ ＲＣ５Ｂ、ＳＳ－３４ローター）、上清を０．４５μｍフィルタに通した。
溶解物を、ＡｅＫＴＡ Ｐｕｒｅ ２５クロマトグラフィシステム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に取り付けたＨｉｓ Ｔｒａｐ粗ＦＦ ５ｍＬカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）にロードした。汚染タンパク質を緩衝液Ａで洗い流し、結合タンパク質を、１００％の緩衝液Ｂ（５０ｍＭトリス、３００ｍＭ ＮａＣｌ、３００ｍＭイミダゾール、１ｍＭ ＴＣＥＰ、１０％グリセロール、ｐＨ７．８）までの１０カラム容量にわたる直線勾配で溶出した。１％（ｗ／ｗ）のＨＲＶ ３Ｃプロテアーゼ（Ｈｉｓ－ＭＢＰタグ付き、自社生産）を溶出タンパク質に添加した。Ｎ末端精製タグは、２Ｌの緩衝液（５０ｍＭ トリス ｐＨ７．０、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＴＣＥＰ、１０％グリセロール、０．０２％ＣＨＡＰＳ）に対して５℃で一晩透析中にプロテアーゼによって切断した。次いで、タンパク質溶液を、２容量部の２０ｍＭトリスＴｒｉｓ ｐＨ７．０、１０％グリセロール、０．０２％ ＣＨＡＰＳを添加することにより注意深く希釈した。わずかに濁ったタンパク質溶液を０．４５μｍフィルタに通した。切断されたタンパク質を、２０ｍＭトリス、２０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＴＣＥＰ、１０％グリセロール、ｐＨ７．０で予め平衡化したＲｅｓｏｕｒｃｅ Ｓ ６ｍＬカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）にロードした。切断されたタグ及び汚染タンパク質を平衡化緩衝液で洗い流した。結合した標的タンパク質を、１Ｍの塩化ナトリウムを含有する同じ緩衝液の２０カラム容量にわたる直線勾配で溶出し、次いで、５０ｍＭトリス ｐＨ７．４、３００ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロールで予め平衡化したＨｉＬｏａｄ １６／６００ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５ｐｇカラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に注入した。純粋なタンパク質を含有する画分をＳＤＳ－ＰＡＧＥによって識別し、プールした。精製したタンパク質を最終的にアリコートに分割し、ドライアイスで凍結した。タンパク質の純度、量、及び同一性を、ＲＰ－ＨＰＬＣ及びＬＣ－ＭＳによって決定した。
ＷＲＮヘリカーゼに対するインビトロ酵素活性アッセイ
ＡＴＰａｓｅアッセイを設定して、ＷＲＮヘリカーゼのＤＮＡ依存性ＡＴＰ加水分解活性を測定した。またこのアッセイを用いて、ＤＮＡ依存性ＷＲＮ ＡＴＰａｓｅ活性に対する本発明の化合物の阻害特性を評価した。
ＷＲＮタンパク質のコアヘリカーゼモチーフ（ａａ Ｎ５１７－Ｐ１２３８）を、このアッセイのために生成した（上記のようにタンパク質を生成）。Ｂｒｏｓｈ ｅｔ ａｌ．，２００９，ＤＯＩ：１０．１０７４／ｊｂｃ．Ｍ１１１４４６２００に記載されている「ＦＬＡＰ２６」と呼ばれる４５個のオリゴヌクレオチド配列 （ＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＴＣＣＡＡＧＴＡＡＡＡＣＧＡＣＧＧＣＣＡＧＴＧＣ；配列番号２）をＩＤＴ（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｌｅｕｖｅｎ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）から購入し、シグナルストランドＤＮＡ基質として使用した。ＡＴＰ加水分解反応で生成されたＡＤＰの定量を可能にするＡＤＰ－Ｇｌｏアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を、このアッセイのセットアップに使用した。
時間経過実験を最初に行い、最良の酵素アッセイ条件（緩衝液条件、反応時間、並びにタンパク質、ＡＴＰ及びＤＮＡ基質の濃度を含む）を決定した。典型的な反応は、以下のアッセイ緩衝液中の１０ｎＭのＷＲＮタンパク質、０．２ｎＭのＦＬＡＰ２６、及び３００マイクロモルのＡＴＰからなる：３０ｍＭトリス ｐＨ７．５、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０２％ ＢＳＡ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７（ＤＮＡｓｅ非含有水中で調製）。
本発明の化合物の阻害特性を評価するために、ＤＭＳＯで連続希釈物を調製した（１０ｍＭ ＤＭＳＯ溶液からの１０半対数希釈）。５０ナノリットルの各濃度を、２．５マイクロリットルの２０ｎＭ ＷＲＮヘリカーゼタンパク質を含む３８４小容量アッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ＃７８４０７５）において、６００マイクロモルのＡＴＰを含むアッセイ緩衝液中で３時間プレインキュベートした。対照ウェルには、試験化合物を含まないＤＭＳＯを含有する「高対照」（阻害なし）、及びタンパク質を含まない緩衝液を含有する「低対照」（最大阻害）を含めた。反応を、０．４ｎＭで２．５マイクロリットルのＦＬＡＰ２６を添加することによって開始し、室温で３０分間インキュベートした。５マイクロリットルの第１のＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬を添加して反応を止め、１時間インキュベートして過剰量のＡＴＰを除去した。その後、１０マイクロリットルのＡＴＰ検出試薬を添加し、さらに１時間インキュベートした後、読み取った。発光出力は、Ｔｅｃａｎ １０００リーダーを使用して、読み取り前に５分間の遅延を設けて記録した。各濃度の化合物を、アッセイプレートで２連で試験した。
データ分析は、Ｆｏｒｍｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．，２００６，ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｃｍｐｂ．２００６．０１．００８に記載された方法を用いて、自社開発のソフトウェア（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｈｅｌｉｏｓソフトウェアアプリケーション、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｆｏｒ ＢｉｏＭｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、未発表）を用いて実施した。１０．１０１６／ｊ．ｃｍｐｂ．２００６．０１．００８）のために利用可能である。ウェルの活性値を阻害％（阻害％＝［（高対照－試料）／（高対照－低対照）］×１００）に対し正規化した後、［４］に従って各プレートに存在する二連測定値からＩＣ５０フィッティングを行った。データ分析はまた、４パラメータフィット（例えば、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、ＸＬフィット）を使用してＩＣ５０値を導出するように設計された市販のソフトウェアを使用して実施することができる。報告されたＩＣ５０値は、少なくとも２つの独立した反復の幾何平均である。
細胞増殖に対する効果を検出するための方法
結腸癌細胞株ＳＷ４８（ＲＲＩＤ：ＣＶＣＬ＿１７２４）、ＨＣＴ１１６（ＲＲＩＤ：ＣＶＣＬ＿０２９１）及びＳＮＵ－４０７（ＲＲＩＤ：ＣＶＣＬ＿５０５８）をＡＴＣＣから入手した。ＷＲＮノックダウン非感受性結腸癌細胞株ＤＬＤ－１（ＲＲＩＤ：ＣＶＣＬ＿０２４８）を韓国細胞株バンク（Ｋｏｒｅａｎ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ Ｂａｎｋ）（ＫＣＬＢ）から入手し、標準的なＣＲＩＳＰＲ法を用いてＣＲＩＳＰＲ媒介編集によって内因性ＷＲＮ遺伝子コピーをノックアウトした誘導体を作製するために使用した。得られた細胞株ＤＬＤ１－ＷＲＮ－ＫＯを使用して、潜在的なオフターゲット化合物効果を評価した。
ＳＷ４８、ＳＮＵ－４０７及びＤＬＤ１－ＷＲＮ－ＫＯ細胞を、ＲＰＭＩ－１６４０（Ａｍｉｍｅｄ カタログ番号１－４１Ｆ２２－Ｉ）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン（Ａｍｉｍｅｄ カタログ番号５－１０Ｋ５０）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ カタログ番号１５６３０－０５６）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ａｍｉｍｅｄ カタログ番号５－６０Ｆ００－Ｈ）、１×ペニシリン－ストレプトマイシン（Ａｍｉｍｅｄカタログ番号４－０１Ｆ００－Ｈ）及び１０％牛胎仔血清（Ａｍｉｍｅｄ カタログ番号２－０１Ｆ３０－Ｇ、ロット番号ＬＢ１１５６６Ｐ）からなる増殖培地で培養した。ＨＣＴ １１６細胞を、ＭｃＣｏｙｓ ５Ａ（Ａｍｉｍｅｄカタログ番号１－１８Ｆ０１－Ｉ）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン（Ａｍｉｍｅｄ カタログ番号５－１０Ｋ５０）、１×ペニシリン－ストレプトマイシン（Ａｍｉｍｅｄ カタログ番号４－０１Ｆ００－Ｈ）及び１０％ウシ胎仔血清（Ａｍｉｍｅｄ カタログ番号２－０１Ｆ３０－Ｇ、ロット番号 ＬＢ１１５６６Ｐ）からなる増殖培地で培養した。 全ての細胞を、加湿した５％ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で維持した。
Ｓｔｅｒｉｆｌｉｐ－ＮＹ ２０μｍフィルタ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ カタログ番号ＳＣＮＹ０００２０）を通して濾過した後、トリプシン処理した細胞を、１００マイクロリットルの増殖培地中、２，０００（ＳＷ４８）又は１，５００（ＳＮＵ－４０７、ＤＬＤ１－ＷＲＮ－ＫＯ、ＨＣＴ １１６）細胞／ウェルで、白色の透明底９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ カタログ番号３９０３）に播種した。各化合物処理条件に対し３つの複製プレートを調製した。さらに、１つのプレート（「０日目」と称する）を、化合物添加時の生存細胞数を定量するために調製した。加湿した５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で一晩インキュベートした後、所与の化合物ストック（ＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度で得、４℃で保存）の８つの３倍連続希釈物を、ＨＰ ３００Ｄ非接触デジタルディスペンサー（ＴＥＣＡＮ）を使用して、３連のアッセイプレートのそれぞれに直接分注した。ＤＭＳＯの最終濃度を、全てのウェルで０．１％に正規化した。化合物添加の９６時間後、細胞生存率の代用として細胞ＡＴＰレベルを、５０マイクロリットルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ カタログ番号Ｇ７５７３）試薬の添加後に評価し、室温で１０分間インキュベートした後、ＭＰＬＥＸマルチモードプレートリーダー（ＴＥＣＡＮ）で発光を定量した。「０日目」プレート中の生存細胞の数を、化合物添加の日に同様に定量した。
データ分析のために、培地を含有するが細胞を含有しないウェルにおいて決定されたアッセイバックグラウンドシグナルを、さらなる計算を行う前に、全てのデータポイントから差し引いた。増殖阻害の程度及び潜在的な細胞死滅を、化合物処理した細胞中のＡＴＰレベル（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ、Ｐｒｏｍｅｇａを用いて測定）を、化合物添加時に存在するものと比較することによって評価した。この目的のために、以下の条件概念をＨＥＬＩＯＳでプログラム的に適用した。ＨＥＬＩＯＳは、最適な濃度応答曲線の適合に到達するための多段階決定木を適用する社内ソフトウェアであり（Ｇｕｂｌｅｒ ｅｔ ａｌ，ＳＬＡＳ ＤＯＩ：１０．１１７７／２４７２５５５２１７７５２１４０）、化合物で処理した各ウェルの増殖％（Ｇ％）を計算する：Ｇ％＝（Ｔ－Ｖ０）／Ｖ０））＊１００（Ｔ＜Ｖ０の場合）、Ｇ％＝（Ｔ－Ｖ０）／（Ｖ－Ｖ０）））＊１００（Ｔ≧Ｖ０の場合）（ここで、Ｖ０は化合物添加時の生存率レベルであり、Ｖ及びＴはそれぞれ、化合物インキュベーションの終わりにおけるビヒクル対象生存レベル及び化合物処理生存レベルである）。１００％、０％及び－１００％は、それぞれ、増殖阻害の欠如、増殖停滞、及び完全細胞死を示す。５０％増殖阻害をもたらす化合物濃度（ＧＩ５０）と、試験化合物の最高濃度での残存細胞生存率（データ（ｃｍａｘ）、パーセントで表示）をルーチン的に算出した。データ分析はまた、４パラメータフィット（例えば、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、ＸＬフィット）を使用してＩＣ５０値を導出するように設計された市販のソフトウェアを使用して実施することができる。報告されたＧＩ５０値は、少なくとも２つの独立した反復の幾何平均である。
本発明の化合物のインビボでの有効性の実証
実験は、雌のＣｒｌ：ＮＵ（ＮＣｒ）－Ｆｏｘｎ１ＮＵ－ホモ接合性ヌードマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）で行った。動物を、Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ ＸＪケージ（ＩＶＣ、１ケージ当たり最大６匹のマウス）内で、最適化された衛生条件の下、餌と水を自由に与え、１２時間：１２時間の明：暗サイクルで飼育した。１２ｈ ｌｉｇｈｔ：ｄａｒｋ ｃｙｃｌｅ．動物を、実験デザインに登録する前に少なくとも１週間馴化させた。本明細書に記載の研究は、Ｂａｓｅｌ Ｃａｎｔｏｎａｌ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｏｆｆｉｃｅによって承認されたライセンス２２７５に従って実施された。
ＳＷ４８ヒト大腸癌細胞をＡＴＣＣから得た。細胞を、１０％ ＦＣＳ（Ｂｉｏ Ｃｏｎｃｅｐｔ、＃２－０１Ｆ３０－Ｉ）、２ｍＭ Ｌ－グルタミン（Ｂｉｏ Ｃｏｎｃｅｐｔ Ｌｔｄ．Ａｍｉｍｅｄ、＃５－１０Ｋ５０－Ｈ）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｂｉｏ Ｃｏｎｃｅｐｔ ＃５－６０Ｆ００－Ｈ）及び１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｂｉｏ Ｃｏｎｃｅｐｔ ＃５－３１Ｆ００－Ｈ）を添加したＲＰＭＩ－１６４０培地（Ｂｉｏ Ｃｏｎｃｅｐｔ Ｌｔｄ．Ａｍｉｍｅｄ、＃１－４１Ｆ０１－Ｉ）中、３７℃、大気中５％のＣＯ２雰囲気下で培養した。ＳＷ４８異種移植片を確立するために、細胞を回収し、ＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ、＃１４１７５）中に再懸濁した後、イソフルランで麻酔した動物の右側腹部に５００万個の細胞を含む１００μＬを皮下注射した。
腫瘍増殖を、細胞接種後に定期的にモニターし、腫瘍体積が適切な体積に達したとき、動物を処置群（ｎ＝７）に無作為化した。処置期間中、腫瘍体積を週に約２回測定した。腫瘍サイズ（ｍｍ３）は、（（Ｌ×Ｗ２×π／６）から算出した。ここで、Ｗ＝腫瘍の幅、Ｌ＝腫瘍の長さである。
目標濃度に応じて、５０～２００ｍｇの試験化合物の非晶質ナトリウム塩（塩分係数により補正）を、２－ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）の１０％ｗ／ｖ水溶液８ｍＬに溶解した。ｐＨを０．１ＭＨＣｌ（約１当量）でｐＨ７．４に調整し、得られた溶液を１０％ＨＰＢＣＤ水溶液で全容量１０ｍＬまで満たした。濁っている場合、溶液を濾過した。得られた溶液製剤を、インビボ研究に使用した。
腫瘍を有する動物を、それらの腫瘍が１８６ｍｍ３の平均腫瘍体積を有する群を形成するのに適切なサイズに達したとき、処置群（ｎ＝７）に登録した。次いで、動物をビヒクル（１０％ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン）又は２４０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物で毎日（ＱＤ）、２０ｍＬ／ｋｇの強制経口投与により処置した。
動物の体重を週２回測定し、有害作用の明らかな徴候を頻繁に検査した。
腫瘍及び体重の変化データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７．００（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて統計的に分析した。データの分散が正常に分布していれば、処置群と対象群の比較のために、ダネットの事後検定を含む一元配置分散分析（ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）を用いてデータを解析した。適応可能であれば、結果を平均±ＳＥＭとして表示する。
効力の尺度として、実験の終了時に、以下に従って、％Ｔ／Ｃ％値を計算する。
（Δ腫瘍体積処置／Δ腫瘍体積対照）＊１００
腫瘍退縮は、以下に従って計算した。
－（Δ腫瘍体積処置／Δ腫瘍体積処置開始時）＊１００。
ここで、Δ腫瘍体積は、（評価日の平均腫瘍体積）－（実験開始時の平均腫瘍体積）を示す。
処置は、例えば、平均腫瘍体積が１８６ｍｍ３（ｎ＝７／群）である場合、ＱＤ経口適用を用いて、水中１０％のヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン中の実施例５８を２４０ｍｇ／ｋｇで開始した。実施例５８による処置期間は１８日間であり、その後、処置期間中に観察された腫瘍体積及び体重変化に基づいて、全体的な有効性及び耐容性を評価した（図６）。２４０ｍｇ／ｋｇ ｑｄで経口投与した実施例５８は、ヌードマウスのＳＷ４８異種移植片に対し、抗腫瘍反応を誘導した（図６）。１８日目のＴ／Ｃ％値は－９であった（ビヒクル対照と比較した場合、ｐ＝＜０．０５、ダネットの事後検定を含む一元配置分散分析）。４／７の生存動物における１８日目の平均腫瘍体積は、－２６％の退縮を示した。体重に基づいて、実施例５８の２４０ｍｇ／ｋｇのＱＤ投与は、良好な忍容性を示した（図６）。実施例４２、９６及び５７の化合物のデータを、それぞれ図９、１０及び１１に示す。
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含んでおり、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０２１年５月２１日に作成された前記ＡＳＣＩＩのコピーは、ＰＡＴ０５９０９６＿ＳＬ．ｔｘｔという名称で、サイズは１３１８４バイトである。
以下の表は、本発明の化合物についてのＷＲＮ ＡＴＰａｓｅアッセイにおけるＩＣ５０データ、並びにＳＷ４８及びＤＬＤ１－ＷＲＮ－ＫＯ細胞株を用いた増殖アッセイにおけるＧＩ５０データを示す。例えば、実施例１は、ＳＷ４８細胞株において５０ｎＭ、ＤＬＤ１ ＷＲＮ－ＫＯ細胞株において＞１０マイクロモルの増殖ＧＩ５０を有する、５０ｎＭのＷＲＮ ＡＴＰａｓｅ阻害剤である。
データは、少なくとも２連の測定による幾何平均である。
別の態様では、本発明は、癌の治療に使用するための、又は化学プローブなどの研究化学物質としての式（Ｉ）の化合物であって、ＷＲＮ阻害活性の一部は上記の生化学アッセイによって評価されない機構を介する、化合物を提供する。
細胞増殖に対するクローン原性効果を検出するための方法（ＣＦＡ＝コロニー形成アッセイ）
細胞株をＡＴＣＣから得、培地及び培養条件をＡＴＣＣによって推奨されるように使用した。全ての細胞を、加湿した５％ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で維持した。細胞を、１ｍｌの培地で１２ウェルプレートに１ウェル当たり２５０～２，０００細胞を播種した。実施例４２のＷＲＮ阻害剤化合物を、１０μＭの出発濃度で添加した。加湿した５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で一晩インキュベートした後、所与の化合物ストック（ＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度で得、４℃で保存）の１０の３倍連続希釈物を、ＨＰ ３００Ｄ非接触デジタルディスペンサー（ＴＥＣＡＮ）を使用して、各アッセイプレートに直接分注した。ＤＭＳＯの最終濃度を、全てのウェルで０．１％に正規化した。細胞をインキュベーター中に８～２０日間放置し、３～４日ごとに培地を交換した。この後、１００μｌのホルムアルデヒド３７％を各試験ウェルに直接添加し、室温で１５分間インキュベートした。５ｍｌの水で２回濯いだ後、０．５ｍｌの０．０５％メチレンブルーを室温で２０分間加えた。ウェルを水で３回濯ぎ、１ｍｌの３％ＨＣｌをプレートに添加し、完全に色が溶解するまで振盪した。この溶液の２００μｌを９６ウェルプレートに移し、マイクロタイタープレートリーダー（Ｓｙｎｅｒｇｙ ＨＴ）を用いて６５０ｎＭで吸光度を測定した。５０％増殖阻害（ＧＩ５０）をもたらす化合物濃度を、Ｄｏｓｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｏｎｅ Ｓｉｔｅモデル２０１を用いたＸＬｆｉｔを用いて、ｆｉｔ＝（Ａ＋（（Ｂ－Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ））））で計算した。非接着性細胞株については、細胞生存率の代用として細胞ＡＴＰレベルを、６００μｌの除去後、培養物へ２００μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ カタログ番号Ｇ７５７３）試薬を添加した後に評価した。発光の定量は、室温で１５分間インキュベートした後、Ｓｙｎｅｒｇｙ ＨＴプレートリーダーで行った。データをメチレンブルー染色と同様に分析した。結果は、図８に示す。ＭＳＩ－Ｈ及びＭＳＳに関するさらなる情報は、以下の参考文献から入手可能である：
・Ｃｈａｎ ｅｔ Ａｌ．，ＷＲＮ ｈｅｌｉｃａｓｅ ｉｓ ａ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｌｅｔｈａｌ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ ｕｎｓｔａｂｌｅ ｃａｎｃｅｒｓ．Ｎａｔｕｒｅ．２０１９ Ａｐｒ；５６８（７７５３）：５５１－５５６．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１５８６－０１９－１１０２－ｘ．Ｅｐｕｂ ２０１９ Ａｐｒ １０．ＰＭＩＤ：３０９７１８２３；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ６５８０８６１。
・ＭｃＤｏｎａｌｄ Ｅ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｊｅｃｔ ＤＲＩＶＥ：Ａ Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｉｅｓ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｌｅｔｈａｌ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ Ｕｎｃｏｖｅｒｅｄ ｂｙ Ｌａｒｇｅ－Ｓｃａｌｅ，Ｄｅｅｐ ＲＮＡｉ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．Ｃｅｌｌ １７０（３）：５７７－５９２（２０１７））。
化合物の調製
本開示の化合物は、下の実施例に記載されるように調製することができる。以下の実施例は、本発明を説明すること意図しており、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
機器
マイクロ波：全てのマイクロ波反応は、別段の指定がない限り、Ｒｏｂｏｔ Ｅｉｇｈｔ／Ｒｏｂｏｔ Ｓｉｘｔｙ／Ｒｏｂｏｔ ｔｗｅｎｔｙｆｏｕｒ処理容量を有する２．４５ＧＨｚのマグネトロンから０～４００Ｗで照射するＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ又はＡｎｔｏｎ Ｐａａｒ ｍｏｎｏｗａｖｅ ４５０において実行された。
ＵＰＬＣ－ＭＳ方法：別段の指定がない限り、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣを使用する。
ＵＰＬＣ－ＭＳ １：
カラム ＣＯＲＴＥＣＳ（商標）Ｃ１８＋２．７μｍ、
カラム寸法 ２．１×５０ｍｍ
カラム温度 ８０℃
溶離液 Ａ：水＋４．７６％ イソプロパノール＋０．０５％ ＦＡ＋３．７５ｍＭ ＡＡ
Ｂ：イソプロパノール＋０．０５％ ＦＡ
流量 １．０ｍＬ／分
勾配 １．４分で１～５０％Ｂ、０．３分で５０～９８％Ｂ
ＵＰＬＣ－ＭＳ ２：
カラム ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ
カラム寸法 ２．１×１００ｍｍ
カラム温度 ８０℃
溶離液 Ａ：水＋４．７６％ イソプロパノール＋０．０５％ ＦＡ＋３．７５ｍＭ ＡＡ
Ｂ：イソプロパノール＋０．０５％ ＦＡ
流量 ０．４ｍＬ／分
勾配 ８．４分で１～６０％Ｂ、１．０分で６０～９８％Ｂ
ＵＰＬＣ－ＭＳ ３：
カラム ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ
カラム寸法 ２．１×５０ｍｍ
カラム温度 ８０℃
溶離液 Ａ：水＋４．７６％ イソプロパノール＋０．０５％ ＦＡ＋３．７５ｍＭ ＡＡ
Ｂ：イソプロパノール＋０．０５％ ＦＡ
流量 ０．６ｍＬ／分
勾配 １．７分で１～９８％Ｂ
ＵＰＬＣ－ＭＳ ４：
カラム ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ
カラム寸法 ２．１×５０ｍｍ
カラム温度 ８０℃
溶離液 Ａ：水＋０．０５％ ＦＡ＋３．７５ｍＭ ＡＡ
Ｂ：イソプロパノール＋０．０５％ ＦＡ
流量 ０．６／０．７ｍＬ／分
勾配 １．７分で５～９８％Ｂ
ＵＰＬＣ－ＭＳ ５：
カラム ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）ＢＥＨ（商標）Ｃ１８ ２．５μｍ
カラム寸法 ２．１×５０ｍｍ
カラム温度 ８０℃
溶離液 Ａ：水＋５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ
Ｂ：アセトニトリル＋５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ
流量 １．０ｍＬ／分
勾配 １．４分で２～９８％Ｂ
ＵＰＬＣ－ＭＳ ６：
カラム Ａｓｃｅｎｔｉｓ（登録商標）Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８ ２．７μｍ
カラム寸法 ２．１×５０ｍｍ
カラム温度 ８０℃
溶離液 Ａ：水＋４．７６％ イソプロパノール＋０．０５％ ＦＡ＋３．７５ｍＭ ＡＡ
Ｂ：イソプロパノール＋０．０５％ ＦＡ
流量 １．０ｍＬ／分
勾配 １．４分で１～５０％Ｂ、０．３分で５０～９８％Ｂ
ＵＰＬＣ－ＭＳ ７：
カラム Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ
カラム寸法 ２．１×５０ｍｍ
カラム温度 ６０℃
溶離液 Ａ：水＋０．０５％ ギ酸＋３．７５ｍＭ 酢酸アンモニウム
Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％ ＦＡ
流量 １．０ｍＬ／分
勾配 １．４分で２～９８％Ｂ
ＵＰＬＣ－ＭＳ ８：
カラム Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ
カラム寸法 ２．１×５０ｍｍ
カラム温度 ６０℃
溶離液 Ａ：水＋０．０５％ ギ酸＋３．７５ｍＭ 酢酸アンモニウム
Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％ ＦＡ
流量 １．０ｍＬ／分
勾配 １．４分で５～９８％Ｂ
ＵＰＬＣ－ＭＳ ９：
カラム ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）ＢＥＨ（商標）Ｃ１８ ２．５μｍ
カラム寸法 ２．１×５０ｍｍ
カラム温度 ８０℃
溶離液 Ａ：水＋５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ
Ｂ：アセトニトリル＋５ｍＭ ＮＨ４ＯＨ
流量 １．０ｍＬ／分
勾配 ９．４分で２～９８％Ｂ
ＵＰＬＣ－ＭＳ １０：
カラム ＣＯＲＴＥＣＳ（商標）Ｃ１８＋２．７μｍ、
カラム寸法 ２．１×５０ｍｍ
カラム温度 ８０℃
溶離液 Ａ：水＋０．０５％ ＦＡ＋３．７５ｍＭ ＡＡ
Ｂ：イソプロパノール＋０．０５％ ＦＡ
流量 １．０ｍＬ／分
１．４分で凹形の１％～９８％Ｂ
ＵＰＬＣ－ＭＳ １１：
機器 ＭＳＤとしてＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０２０を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＮＥＸＥＲＡ ＵＰＬＣ ＰＤＡ
カラムＭｅｒｃｕｒｙ ＭＳ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１２ ２．５μｍ
カラム寸法 ２０×４．０ｍｍ
カラム温度 ４０℃
溶離液 Ａ：水＋０．１％ ＦＡ
Ｂ：アセトニトリル
流量 ２．０ｍＬ／分
勾配 時間／％Ｂ：０．０１／５、０．５／５、１．０／９５、１．５／９５、２．０／５、３．０／５
ＵＰＬＣ－ＭＳ １２：
機器 ＭＳＤとしてＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ２０００ ＴＱを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ ＰＤＡ
カラム Ｍｅｒｃｕｒｙ ＭＳ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１２ ２．５μｍ
カラム寸法 ２０×４．０ｍｍ
カラム温度 ３０℃
溶離液 Ａ：水＋０．１％ ＦＡ
Ｂ：アセトニトリル
流量 ２．０ｍＬ／分
勾配 時間／％Ｂ：０．０１／３０、０．５／３０、１．０／９５、２．４／９５、２．５／３０、３．０／３０
ＵＰＬＣ－ＭＳ １３：
機器 ＭＳＤとしてＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ３２００ ＱＴＲＡＰを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ ＰＤＡ
カラム Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．６μｍ
カラム寸法 ５０×４．６ｍｍ
カラム温度 ３０℃
溶離液 Ａ：水＋０．１％ ＦＡ
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ ＦＡ
流量 １．５ｍＬ／分
勾配 時間／Ｂ：０／２０、０．２／５０、１／９５、２．７／９５、２．８／２０、４／２０
ＵＰＬＣ－ＭＳ １４：
カラム Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ
カラム寸法 ２．１×１００ｍｍ
カラム温度 ６０℃
溶離液 Ａ：水＋０．０５％ ギ酸＋３．７５ｍＭ 酢酸アンモニウム
Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％ ＦＡ
流量 １．０ｍＬ／分
勾配 ９．４分で５～９８％Ｂ
ＨＰＬＣ方法：
ＨＰＬＣ １：
機器 ＰＤＡ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ
カラム Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ－１８、５μｍ
カラム寸法 １５０×４．６ｍｍ
カラム温度 ４０℃
溶離液 Ａ：水＋０．０１％ ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル
流量 １．０ｍＬ／分
勾配 時間／Ｂ：０／３０、２／４０、５／９０、８／１００、１０／１００、１１／３０、１２／３０
ＨＰＬＣ ２：
機器 ＰＤＡ検出器（２９９８ＰＤＡ）を備えたＡｃｑｕｉｔｙ Ａｒｃ Ｗａｔｅｒｓ ＵＨＰＬＣ
カラム Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＯ、２．６μｍ
カラム寸法 １００×４．６ｍｍ
カラム温度 ４０℃
溶離液 Ａ：水＋０．０１％ ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル
流量 １．０ｍＬ／分
勾配 時間／Ｂ：０／５、２／５、６／７０、１０／１００、１３／１００、１３．５／５、１５／５
ＨＰＬＣ ３：
機器 Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＨＰＬＣ
カラム Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ Ｃ１８、２．７μｍ
カラム寸法 ４．６×５０ｍｍ
カラム温度 ４０℃
溶離液 Ａ：水＋０．０１％ ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル＋０．０１％ ＴＦＡ
流量 １．２ｍＬ／分
勾配 ５分で０％Ｂ～５０％Ｂ、２分間保持
ＨＰＬＣ ４：
機器 Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０
カラム Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－Ｃ１８、２．７μｍ
カラム寸法 ４．６×５０ｍｍ
カラム温度 ４０℃
溶離液 Ａ：水＋０．１％ ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ ＴＦＡ
流量 １．２ｍＬ／分
勾配 ５分で５％Ｂ～９５％Ｂ、２分間保持
ＨＰＬＣ ５：
機器 Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＨＰＬＣ
カラム ＩｎｅｒｔＳｕｓｔａｉｎ Ｃ１８、５μｍ
カラム寸法 ４．６×１５０ｍｍ
カラム温度 ３０℃
溶離液 Ａ：水＋５ｍｍｏｌ（ＮＨ４）２ＣＯ３
Ｂ：アセトニトリル
流量 １．０ｍＬ／分
勾配 ８分で１０％Ｂ～９０％Ｂ、２分間保持
ＨＰＬＣ ６：
機器 ＤＡＤ／ＥＬＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ｉｎｆｉｎｉｔｙシリーズＨＰＬＣシステム
カラム Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８、５μｍ
カラム寸法 ４．６×２５０ｍｍ
カラム温度 ２５℃
溶離液 Ａ：水＋０．１％ ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル
流量 １．０ｍＬ／分
勾配 １５分で１０％Ｂ～１００％Ｂ、５分間保持
キラル分析ＨＰＬＣ方法
Ｃ－ＨＰＬＣ １：
機器：ＰＤＡ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩシリーズ
注入：３μＬ
移動相：Ａ：ヘキサン Ｂ：０．１％ＨＣＯＯＨ（ＥｔＯＨ中）
流量：２０ｍＬ／分
カラム：ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ ４（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
検出ＵＶ：２１０ｎｍ
勾配：均一濃度：５０：５０
Ｃ－ＨＰＬＣ ２：
機器：ＰＤＡ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩシリーズ
注入：１０μＬ
移動相：Ａ：ヘキサン Ｂ：０．１％ＨＣＯＯＨ（ＥｔＯＨ中）
流量：１５ｍＬ／分
カラム：ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ ４（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
検出ＵＶ：２１０ｎｍ。
勾配：均一濃度５０：５０
Ｃ－ＨＰＬＣ ３：
機器：ＰＤＡ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩシリーズ
注入量：８μＬ
移動相：Ａ：ヘキサン Ｂ：０．１％ＨＣＯＯＨ（ＥｔＯＨ中）
流量：１ｍＬ／分
カラム：ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ ４（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
検出ＵＶ：２１０又は２５４ｎｍ
勾配：均一濃度：５０：５０
Ｃ－ＨＰＬＣ ４：
機器：ＰＤＡ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩシリーズ
注入量：３μＬ
移動相：Ａ：ヘキサン Ｂ：０．１％ＨＣＯＯＨ（ＥｔＯＨ中）
流量：１ｍＬ／分
カラム：ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ ４（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
検出ＵＶ：２１０又は２５４ｎｍ
勾配：均一濃度：５０：５０
Ｃ－ＨＰＬＣ ５：
機器：ＰＤＡ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩシリーズ
注入量：２μＬ
移動相：Ａ：ヘキサン Ｂ：０．１％ ＴＦＡ（ＥｔＯＨ中）
流量：１ｍＬ／分
カラム：ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ ４（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
検出：２１０又は２５４ｎｍ
勾配：均一濃度：５０：５０
Ｃ－ＨＰＬＣ ６：
機器：ＰＤＡ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩシリーズ
注入量：３μＬ
移動相：Ａ：ヘキサン Ｂ：０．１％ ＴＦＡ（ＥｔＯＨ中）
流量：１ｍＬ／分
カラム：ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ ４（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
検出ＵＶ：２１０又は２５４ｎｍ
勾配：均一濃度５０：５０
Ｃ－ＨＰＬＣ ７：
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２ＭＳ
注入量：５μＬ
移動相：Ａ：２５％（ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ３）；Ｂ：７５％ ｓｃＣＯ２均一濃度
流量：３ｍＬ／分
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ－Ｎ ５μｍ、１００×４．６ｍｍ
検出ＵＶ：１９０～４００ｎｍ
オーブン温度：４０℃
Ｃ－ＨＰＬＣ ８：
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２ＭＳ
注入量：５μＬ
移動相：Ａ：３５％（ＭｅＯＨ＋０．１％ ＮＨ３）；Ｂ：６５％ ｓｃＣＯ２均一濃度
流量：３ｍＬ／分
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ－Ｎ ５μｍ、１００×４．６ｍｍ
検出：１９０～４００ｎｍ
オーブン温度：４０℃
Ｃ－ＨＰＬＣ ９：
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２
注入量：１μＬ
移動相：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：ＭｅＯＨ＋０．０５％ ＤＥＡ
流量：２．４ｍＬ／分
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、３μｍ、１００×４．６ｍｍ
検出：２２０ｎｍ
カラム温度：３５℃
背圧：１００ｂａｒ
Ｃ－ＨＰＬＣ １０：
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２－ＭＳ
注入量：５μＬ。
移動相：均一濃度 Ａ＝３５％（ＩＰＡ＋０．１％ ＮＨ３） Ｂ＝６５％ ｓｃＣＯ２
流量：３ｍＬ／分
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、５μｍ、１００×４．６ｍｍ
検出：ＤＡＤ ２１０～４００ｎｍ
背圧：１８００ｐｓｉ
Ｃ－ＨＰＬＣ １１：
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ
注入量：５μＬ
移動相：Ａ：３５％（ＭｅＯＨ＋０．０５％ ＮＨ３）；Ｂ：６５％ ｓｃＣＯ２
流量：３ｍＬ／分
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ－Ｎ ５μｍ、１００×４．６ｍｍ
検出ＵＶ：２４０ｎｍ
オーブン温度：４０℃
Ｃ－ＨＰＬＣ １２：
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＣ
注入量：５μＬ
移動相：Ａ：３５％（ＭｅＯＨ＋０．０５％ ＮＨ３）；Ｂ：６５％ ｓｃＣＯ２
流量：３ｍＬ／分
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ－Ｎ ５μｍ、１００×４．６ｍｍ
検出ＵＶ：２４０ｎｍ
オーブン温度：４０℃
Ｃ－ＨＰＬＣ １３：
機器：Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２－ＭＳ
注入量：５μＬ
移動相：均一濃度 Ａ＝２５％（ＭｅＯＨ＋０．０５％ ＮＨ３） Ｂ＝７５％ ｓｃＣＯ２
流量：３ｍＬ／分
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、５μｍ、１００×４．６ｍｍ
検出：ＤＡＤ ２１０～４００ｎｍ：
背圧：１８００ｐｓｉ
調整方法：
カラムクロマトグラフィ：
カラムクロマトグラフィは、特に明記しない限り、以下に詳述するようにプレパックカラムを用いて、又は標準的なフラッシュクロマトグラフィ法に従ってガラスカラムを用いてシリカゲルで行った。
システム１ ＴｅｌｅｄｙｎｅＩＳＣＯ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ＋
システム２ Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ
カラム プレパックＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆカートリッジ、又はＳＮＡＰカートリッジ
試料の吸着 Ｉｓｏｌｕｔｅへ、又はシリカゲルへ、又は溶液として適用
超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）
精製は、Ｗａｔｅｒｓ ２９９８フォトダイオードアレイ検出器及びＷａｔｅｒｓ ＭＳシングル四重極検出器を備えた、ＡＢＳＹＳアップデートを伴うＷａｔｅｒｓ分取 ＳＦＣ－１００－ＭＳシステムで行った。
ＳＦＣ １：
機器：ＡＢＳＹＳアップデートを伴うＷＡＴＥＲＳ ＳＦＣ １００
移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ：
流量：１５０ｍＬ／分ＭｅＯＨ＋３０ｍＬ／分ＣＯ２、１８０ｍＬ／分の一定流量
カラム：２５０×３０ Ｒｅｐｒｏｓｐｈｅｒ ＰＥＩ １００Ａ ５μｍ
温度 ５０℃
背圧：１００ｂａｒ
検出ＵＶ：２１０～４００ｎｍ）。
勾配：６．８６分で１８％Ｂ～２６％Ｂへ
ＳＦＣ ２：
機器：ＡＢＳＹＳアップデートを伴うＷＡＴＥＲＳ ＳＦＣ １００
移動相：Ａ：ＣＯ２；Ｂ：ＭｅＯＨ
流量：１５０ｍＬ／分ＭｅＯＨ＋３０ｍＬ／分ＣＯ２、１８０ｍＬ／分の一定流量
カラム：１００×３０ Ｒｅｐｒｏｓｉｌ ＮＨ２１００Ａ ３μｍ
温度 ５０℃
背圧：１００ｂａｒ
検出ＵＶ：２１０～４００ｎｍ
勾配：２．８分で３４％Ｂ～４２％Ｂ
ＳＦＣ ３：
機器：ＡＢＳＹＳアップデートを伴うＷＡＴＥＲＳ ＳＦＣ １００
移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ
流量：１５０ｍＬ／分ＭｅＯＨ＋３０ｍＬ／分ＣＯ２、１８０ｍＬ／分の一定流量
カラム：１００×３０ Ｒｅｐｒｏｓｉｌ ＮＨ２ １００Ａ ３μｍ
温度：５０℃
背圧：１００ｂａｒ
検出ＵＶ：２１０～４００ｎｍ
勾配：（初回の実行）２．８分で２１％Ｂ～２９％Ｂ
（検出改善のための２回目の実行）２．８分で２５％Ｂ～３３％Ｂ
ＳＦＣ ４：
機器：ＷＡＴＥＲＳ ＳＦＣ １００
移動相：Ａ．ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ：
流量：１００ｍＬ／分
カラム：２５０×３０ Ｒｅｐｒｏｓｐｈｅｒ ＰＥＩ １００Ａ ５μｍ
温度 ３２℃
背圧：１２０ｂａｒ
検出ＵＶ：２１０～４００ｎｍ
勾配：１０．２分で４０％Ｂ～５５％Ｂ
ＳＦＣ ５：
機器：ＷＡＴＥＲＳ ＳＦＣ １００
移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ
流量：１００ｍＬ／分 ＭｅＯＨ
カラム：２５０×３０ Ｒｅｐｒｏｓｐｈｅｒ ＰＥＩ １００Ａ ５μｍ
温度 ３２℃
背圧：１２０ｂａｒ
検出ＵＶ：２１０～４００ｎｍ
勾配：１０．３分で３５％Ｂ～４５％Ｂ
ＳＦＣ ６：
機器：ＡＢＳＹＳアップデートを伴うＷＡＴＥＲＳ ＳＦＣ １００
移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ：
流量：１５０ｍＬ／分 ＭｅＯＨ＋３０ｍＬ／分 ＣＯ２、１８０ｍＬ／分の一定流量
カラム：１００×３０ Ｒｅｐｒｏｓｉｌ ＮＨ２ １００Ａ ３μｍ
温度：５０℃
背圧：１００ｂａｒ
検出ＵＶ：２１０～４００ｎｍ
勾配：２．８分で３１％Ｂ～３９％Ｂ
ＳＦＣ ７：
機器：ＡＢＳＹＳアップデートを伴うＷＡＴＥＲＳ ＳＦＣ １００
移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ
流量：１５０ｍＬ／分 ＭｅＯＨ＋３０ｍＬ／分 ＣＯ２、１８０ｍＬ／分の一定流量
カラム：２５０×３０ ｗａｔｅｒｓ Ｔｏｒｕｓ２－ＰＩＣ １３０Ａ ５μｍ
温度：５０℃
背圧：１００ｂａｒ
検出ＵＶ：２１０～４００ｎｍ
勾配：５．４８分で２６％Ｂ～３４％Ｂ
逆相ＨＰＬＣ：
ＲＰ－ＨＰＬＣ塩基性１：
システム Ｇｉｌｓｏｎ
カラム Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ（１００ｍｍ×３０ｍｍ）、５μｍ
溶離液 Ａ：水＋７．３ｍＭ ＮＨ４ＯＨ、Ｂ：アセトニトリル
流量 ４０ｍＬ／分
ＲＰ－ＨＰＬＣ塩基性２：
システム Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ、シングル四重極質量分析計を搭載
カラム ＸＢＲＩＤＧＥ（１５０ｍｍ×２０ｍｍ）、５．０μｍ
溶離液 Ａ：０．０２％アンモニア（水中）、Ｂ：アセトニトリル
流量 ２０ｍＬ／分
ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：
システム Ｇｉｌｓｏｎ
カラム Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ（１００ｍｍ×３０ｍｍ）、５μｍ
溶離液 Ａ：水＋０．１％ ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル
流量 ４０ｍＬ／分
ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性２：
システム Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ、シングル四重極質量分析計を搭載
カラム ＬＵＮＡ Ｃ１８（２５０ｍｍ×１９ｍｍ）、４．０μｍ
溶離液 Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨ（水中）、Ｂ：アセトニトリル
流量 ２０ｍＬ／分
ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性３：
システム Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ、シングル四重極質量分析計を搭載
カラム ＬＵＮＡ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μｍ
溶離液 Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨ（水中）、Ｂ：アセトニトリル
流量 １８ｍＬ／分
ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性４：
システム Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ、シングル四重極質量分析計を搭載
カラム ＬＵＮＡ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μｍ
溶離液 Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨ（水中）、Ｂ：アセトニトリル
流量 ２０ｍＬ／分
ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性５：
システム Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ、シングル四重極質量分析計を搭載
カラム ＬＵＮＡ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μｍ
溶離液 Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨ（水中）、Ｂ：アセトニトリル
流量 １８ｍＬ／分
ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性６：
システム Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ、シングル四重極質量分析計を搭載
カラム Ａｔｌａｎｔｉｓ（２５０ｍｍ×１９ｍｍ）、５．０μｍ
溶離液 Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨ（水中）、Ｂ：アセトニトリル：ＭｅＯＨ
流量 １８ｍＬ／分
ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性７：
システム Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ、シングル四重極質量分析計を搭載
カラム ＬＵＮＡ Ｃ１８（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μｍ
溶離液 Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨ（水中）、Ｂ：アセトニトリル
流量 ２０ｍＬ／分
ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性８：
システム Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ、シングル四重極質量分析計を搭載
カラム Ａｔｌａｎｔｉｓ（２５０ｍｍ×１９ｍｍ）、５．０μｍ
溶離液 Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨ（水中）、Ｂ：アセトニトリル
流量 １８ｍＬ／分
ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性９：
システム Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ、シングル四重極質量分析計を搭載
カラム Ａｔｌａｎｔｉｓ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μｍ
溶離液 Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨ（水中）、Ｂ：アセトニトリル
流量 ２０ｍＬ／分
ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１０：
システム Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ、シングル四重極質量分析計を搭載
カラム Ａｔｌａｎｔｉｓ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μｍ
溶離液 Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨ（水中）、Ｂ：アセトニトリル
流量 １８ｍＬ／分
ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１１：
システム Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ、シングル四重極質量分析計を搭載
カラム ＬＵＮＡ ＯＭＥＧＡ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μｍ
溶離液 Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨ（水中）、Ｂ：アセトニトリル：ＭｅＯＨ（１：１）
流量 ２０ｍＬ／分
ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１２：
システム Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ、シングル四重極質量分析計を搭載
カラム ＬＵＮＡ Ｃ１８（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５．０μｍ
溶離液 Ａ：０．１％ ＨＣＯＯＨ（水中）、Ｂ：アセトニトリル
流量 １８ｍＬ／分
ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１３：
システム Ｇｉｌｓｏｎ
カラム Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ Ｃ１８（２１ｍｍ×２５０ｍｍ）
溶離液 Ａ：水＋（０．１％ ＣＯＯＨ）、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ ＣＯＯＨ
流量 ４０ｍＬ／分
ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１４：
システム Ｔｅｌｅｄｙｎｅ／Ｉｓｃｏ ＡｃｃｑＰｒｅｐ ＨＰ１５０ ｐｒｅｐ
カラム ５０×１００ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ×１００ｍｍ）、５μｍ
溶離液 Ａ：水＋０．１％ ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル
流量 １００ｍＬ／分
ＲＰ－ＨＰＬＣ中性１：
システム Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ、シングル四重極質量分析計を搭載
カラム ＫＩＮＥＴＥＸ（１５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５μｍ
溶離液 Ａ：水、Ｂ：アセトニトリル
流量 ２０ｍＬ／分
ＲＰ－ＨＰＬＣ中性２：
システム Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ、シングル四重極質量分析計を搭載
カラム Ａｔｌａｎｔｉｓ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５μｍ
溶離液 Ａ：水、Ｂ：アセトニトリル
流量 １７ｍＬ／分
ＲＰ－ＨＰＬＣ中性３：
システム Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ、シングル四重極質量分析計を搭載
カラム ＬＵＮＡ Ｃ１８（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５μｍ
溶離液 Ａ：水、Ｂ：アセトニトリル
流量 ２０ｍＬ／分
ＲＰ－ＨＰＬＣ中性４：
システム Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ、シングル四重極質量分析計を搭載
カラム ＬＵＮＡ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）、５μｍ
溶離液 Ａ：水、Ｂ：アセトニトリル
流量 １８ｍＬ／分
ＲＰ－ＨＰＬＣ中性５：
システム Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ、シングル四重極質量分析計を搭載
カラム ＬＵＮＡ（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）
溶離液 Ａ：水、Ｂ：アセトニトリル
流量 ２０ｍＬ／分
化合物の調製
以下の実施例は、本発明を説明すること意図しており、本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。温度は、摂氏温度で示される。特に示さない限り、全ての蒸発は、減圧下で、通常約１５ｍｍＨｇ～１００ｍｍＨｇ（＝２０～１３３ｍｂａｒ）で実施される。使用する略語は、当該技術分野で慣用されているものである。
本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発物質、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、及び触媒は、市販されているか、又は当業者に知られる有機合成法によって生成され得る。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されるとおり、当業者に知られる有機合成法により生成することができる。
最終生成物、中間体及び出発物質の構造は、標準的な分析的分光的特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ又はＮＭＲにより確認される。特定の異性体の絶対立体化学は、それぞれの化合物がＷＲＮに結合している複合体のＸ線結晶構造の分析によって、又は最終化合物の前駆体の小分子Ｘ線結晶構造によって決定されている。
Ｂｏｃ前駆体の酸性脱保護によって合成されたアミンは、多くの場合、ＨＣｌ又はＴＦＡ塩として得られた。対応する遊離塩基は、中間体Ｙについて記載したように、ＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液との間で分配することによって単離することができる。
一般的な条件：
質量スペクトルは、以下の構成の様々な機器から、エレクトロスプレー、化学的又は電子衝撃イオン化法を使用して、ＬＣ－ＭＳシステムで取得された：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０２０をＭＳＤとして備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＮＥＸＥＲＡ ＵＰＬＣ ＰＤＡ、ＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ２０００ ＴＱをＭＳＤとして備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ ＰＤＡ、及びＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ３２００ＱＴＲＡＰをＭＳＤとして備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００ ＨＰＬＣ ＰＤＡ。［Ｍ＋Ｈ］＋は、化学種のプロトン化分子イオンを指す。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）４００（４００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）４００ Ｐｌｕｓ（４００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）６００（６００ＭＨｚ）及びＢｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ（商標）４００（４００ＭＨｚ）スペクトロメータを用いて、全てテトラメチルシランを内部標準として使用する場合と使用しない場合とで実施した。化学シフト（ｄ値）は、テトラメチルシランからｐｐｍ低磁場側で報告され、スペクトル分裂パターンは、一重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、多重線、未解明又はさらに重複しているシグナル（ｍ）、ブロードシグナル（ｂｒ）として指定される。溶媒は、括弧内に示す。
Ｃｅｌｉｔｅ：ＣｅｌｉｔｅＲ（Ｃｅｌｉｔｅ ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）＝珪藻土に基づく濾過助剤
相分離器：Ｂｉｏｔａｇｅ－Ｉｓｏｌｕｔｅ相分離器－（部品番号：１２０－１９０６－Ｄ（１５ｍＬ用）、部品番号：１２０－１９０８－Ｆ（７０ｍＬ用）及び
部品番号：１２０－１９０９－Ｊ（１５０ｍＬ用）
ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）チオール：ＳｉｌｉＣＹＣＬＥチオール金属捕捉剤－（部品番号：Ｒ５１０３０Ｂ、ローディング：１．３１ｍｍｏｌ／ｇ 粒径：４０～６３μｍ）
ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）Ｓｉ－チオール：Ｂｉｏｔａｇｅチオール金属補足剤－（部品番号：９１８０－０１００、ローディング：１．３ｍｍｏｌ／ｇ）
ＰＬ－ＢｎＳＨ ＭＰ樹脂：Ａｇｉｌｅｎｔチオール金属捕捉剤－（部品番号：ＰＬ３５８２－６６８９、２．２ｍｍｏｌ／ｇ１００Ａ １５０－１ｋｇ）
ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）Ｓｉ－ＴＭＴ：Ｂｉｏｔａｇｅチオール金属捕捉剤－（部品番号：９５３８）
Ｓｍｏｐｅｘ（登録商標）－３０１：Ａｌｆａ Ａｅｓａｒチオール金属スカベンジャー（部品番号：４５９０２）
ＰＬ－ＨＣＯ３ＭＰ ＳＰＥカートリッジ（５００ｍｇ／６ｍＬ）－（部品番号：ＰＬ３５４０－Ｃ６０３）
ＰＬ－ＨＣＯ３ＭＰ ＳＰＥカートリッジ（１００ｍｇ／６ｍＬ）－（部品番号：ＰＬ３５４０－Ａ６０３）
選択された化合物を結晶化し、さらに特性を調べた。実験手順を以下の実施例に概説し、機器及び方法の説明を以下に概説する。
ナトリウム塩の生成：
化合物をｔｅｒｔ－ブタノールに懸濁した。ＮａＯＨ ０．１Ｍ（１当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌／超音波処理した。懸濁液が透明な溶液に変わったなら、それを凍結乾燥した。懸濁液が依然として濁っていたなら、水を加え、得られた溶液を凍結乾燥した。変化が起こらなかったなら、透明な溶液が観察されるまで合計２当量まで０．１ＭのＮａＯＨを添加し、次いで、これを凍結乾燥した。得られた固体のＮＭＲが依然としてｔｅｒｔ－ブタノールを含有していたなら、固体を少量の水に溶解し、再度凍結乾燥した。最終ナトリウム塩を無色粉末として得た。非晶質状態であることをＸＲＰＤにより確認した。
合成スキーム
通常、式（Ｉ）の化合物は、以下で提供するスキームに従って調製することができる。特定の合成経路を概説する実施例、及び以下の一般的スキームは、当業者の合成化学者に指針を提供するものであり、彼らは、溶媒、濃度、試薬、保護基、合成工程の順序、時間、温度などを必要に応じて変更し得ることを容易に理解するであろう。
以下で提供されるスキームは、単一のジアステレオマー／エナンチオマー並びにそれらの異性体混合物を表すものとする。ジアステレオマー／エナンチオマーの分割は、本明細書に記載される手法に従って実施し得る。
本発明は本明細書に記載の新規なプロセスを含み、さらに本発明は本プロセスの任意の変形を含み、その変形では、その任意の段階で得られる中間体を出発物質として使用して残りの工程を行う、又は出発物質を当該反応条件下にてその場で形成する、又は反応成分を、それらの塩の形態若しくは光学的に純粋な物質の形態で使用する。本開示の化合物及び中間体はまた、当業者に一般に知られる方法に従って互いに変換することができる。別の態様では、本発明は、本明細書に記載の新規中間体化合物を提供する。
最終化合物の合成
スキーム１：最終化合物の調製
実施例１：２－（６－（４－（４－クロロ－３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－５－エチル－２－モルホリノ－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－２－モルホリノ－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体Ｂ）（６３０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に懸濁した。４－クロロ－３－ヒドロキシピコリン酸（３８４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９６７μＬ、５．５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２９９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（４２５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をＲＭに加え、室温で１２時間撹拌した。水をＲＭに添加し、懸濁液を濾過した。得られた固体を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性５：２分間で２０～３０％Ｂ、８分間で３０～６０％Ｂ）で精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７２４．６／７２６．６、ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７２２．３／７２４．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．３３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７２４．２／７２６．２、ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７２２．３／７２４．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－モルホリノ－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－２－モルホリノ－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体Ｂ）（２００ｍｇ、３５２μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁した。３－ヒドロキシピコリン酸ペルフルオロフェニル（中間体ＣＴ）（２１５ｍｇ、７０３μｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（９７．０μＬ、７０３μｍｏｌ）を加え、ＲＭを７０℃で３時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮した。粗生成物を最初にカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）。次いで、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性９：２分間で４０～５０％Ｂ、１０分間で５０～５５％Ｂ）による第２の精製により、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６９０．６／６９２．６、ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８８．４／６９０．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝４．８４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６９０．２／６９２．２ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８８．３／６９０．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－６－（４－（４－フルオロ－３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－モルホリノ－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：２－（６－（４－（３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－５－エチル－２－モルホリノ－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－２－モルホリノ－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド．ＴＦＡ（中間体Ｂ）（６２０ｍｇ、９０８μｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（５０３μＬ、３．６３ｍｍｏｌ）を、続いて、３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロピコリン酸（中間体ＣＵ）（２２４ｍｇ、９０８μｍｏｌ）を、次いで、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、９９９μｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で３０分間撹拌した。ＲＭを水（５ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を室温で９０分間撹拌した。懸濁液を濾過した。ケーキを水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイト色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７９８．５／８００．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７９６．５／７９８．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １．
工程２：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－６－（４－（４－フルオロ－３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－モルホリノ－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
２－（６－（４－（３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－５－エチル－２－モルホリノ－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（６１７ｍｇ、７７３μｍｏｌ）をＨＢｒ（４８％水溶液）（１．００ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で３時間静置した。次いで、週末の間、栓をしたフラスコ内に入れて冷蔵庫に保管した。ＲＭを室温まで温め、次いで、１４０分間撹拌しながら３５℃で加熱した。ＲＭを１ＭのＮａＯＨ水溶液を添加してｐＨ６に中和し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で３０～５０％Ｂ、５０％のプラトーで１分間、及びＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で２０～４７％Ｂ、２０％のプラトーで１分間）によって２回に分けて精製した。生成物含有画分を合わせ、ＤＣＭ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を、相分離器による濾過によって分離し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／水から再結晶させ、無色の結晶として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０８．５／７１０．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７０６．４／７０８．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝４．８９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０８．２／７１０．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７０６．２／７０８．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４：Ｎ－（５－クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－モルホリノ－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

Ｎ－（５－クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－２－モルホリノ－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体Ｃ）（４００ｍｇ、６８６μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁した。３－ヒドロキシピコリン酸（１９１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５９９μＬ、３．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（２６３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＲＭに添加し、室温で１２時間撹拌した。水をＲＭに添加し、濾過した。固形物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ中性５：２分間で１０～２０％Ｂ、１０分間で２０～４５％Ｂ）で精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０４．１／７０６．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７０２．２／７０４．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．０１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０４．２／７０６．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７０２．３／７０４．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
実施例５：２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－モルホリノ－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

２－（５－エチル－２－モルホリノ－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド．ＨＣｌ（中間体Ｄ）（２３０ｍｇ、３８１μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３３μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（９０．０ｍｇ、５７２μｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間撹拌した。３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（９０．０ｍｇ、５７２μｍｏｌ）を再び０℃で加え、１時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、再び水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性７：２分間で３０～４０％Ｂ、９分間で４０～５０％Ｂ）により精製して、淡褐色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８８．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８６．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ１
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝４．８１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８８．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８６．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３５（ｓ，ｂｏａｄ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例６：２－（６－（４－（４－クロロ－３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－５－エチル－２－モルホリノ－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

２－（５－エチル－２－モルホリノ－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体Ｄ）（２２０ｍｇ、３８８μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁した。４－クロロ－３－ヒドロキシピコリン酸（１０１ｍｇ、５８２μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３３９μＬ、１．９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０５ｍｇ、７７７μｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（１４９ｍｇ、７７７μｍｏｌ）をＲＭに加え、室温で１２時間撹拌した。水をＲＭに添加し、沈殿物を濾別した。得られた固体を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性５：２分間で２０～３０％Ｂ、８分間で３０～６０％Ｂ）で精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７２２．３／７２４．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７２０．３／７２２．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．３２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７２２．２／７２４．２ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７２０．２／７２２．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
実施例７：Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－モルホリノ－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－２－モルホリノ－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド・ＨＣｌ（中間体Ｅ）（３００ｍｇ、４８１μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４２０μＬ、２．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、次いで、３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（１５２ｍｇ、９６２μｍｏｌ）を０℃で添加し、２時間撹拌した。３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（１５２ｍｇ、９６２μｍｏｌ）を再び添加し、１４時間撹拌し続けた。ＲＭをＤＣＭで希釈し、水、ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、再び水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９９：１）。生成物含有画分を濃縮し、次いで、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性７：２分間で４０～５０％Ｂ、８分間で５０～６０％Ｂ）によりさらに精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０８．４／７１０．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７０６．４／７０８．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０８．２／７１０．１ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７０６．２／７０８．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４４（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例８：２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－モルホリノ－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の３－ヒドロキシピコリン酸（１４３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１９７ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１３．０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。別のフラスコで、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の２－（５－エチル－２－モルホリノ－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド・ＨＣｌ（中間体Ｆ）（３００ｍｇ、５１３μｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（５３７μＬ、３．０８ｍｍｏｌ）と室温で混合した。この溶液を第１のＲＭに室温で添加し、１２時間撹拌した。このＲＭを濃縮し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し（２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ中性４：２分間で３０～４０％Ｂ、８分間で４０～５０％Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６７０．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６８．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝４．６４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６７０．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６８．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４０（ｓ，１Ｈ，ｂｒ），９．９８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
実施例９：２－（６－（４－（４－クロロ－３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－５－エチル－２－モルホリノ－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

４－クロロ－３－ヒドロキシピコリン酸（１２０ｍｇ、６９２μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、次いで、２－（５－エチル－２－モルホリノ－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド・ＨＣｌ（中間体Ｆ）（２７０ｍｇ、４６２μｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１７７ｍｇ、９２３μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０３μＬ、２．３１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１２５ｍｇ、９２３μｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１４時間撹拌した。ＲＭを水で希釈し、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性７：２分間で３０～４０％Ｂ、８分間で４０～６０％Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０４．２／７０６．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７０２．２／７０４．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．０５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０４．２／７０６．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７０２．３／７０４．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１０：Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－モルホリノ－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（５－エチル－２－モルホリノ－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体Ｇ）（９００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁した。３－ヒドロキシピコリン酸ペルフルオロフェニル（中間体ＣＴ）（９６４ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４３８μＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを７０℃で３時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ２４ｇ、溶離液ＤＣＭ：ＭｅＯＨ１００：０～９９：１）により精製し、イソプロパノールを用いて再結晶させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６９１．４／６９３．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８９．５／６９１．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５２（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１１：２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－モルホリノ－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－ヒドロキシピコリン酸（１０１ｍｇ、７２４μｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１３９ｍｇ、７２４μｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（９８．０ｍｇ、７２４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－（５－エチル－２－モルホリノ－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体Ｈ）（２００ｍｇ、３６２μｍｏｌ）を、次いでＤＩＰＥＡ（３７９μＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。このＲＭを室温で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、水を加えた。得られた褐色固体を濾過し、真空下で乾燥させた。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ中性１：２分間で２５～３５％Ｂ、９分間で３５～５０％Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６７４．６，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６７２．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝４．６８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６７４．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６７２．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１２：Ｎ－（４－クロロ－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－モルホリノ－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

３－ヒドロキシピコリン酸（８４．０ｍｇ、６０５μｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、次いで、Ｎ－（４－クロロ－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－２－モルホリノ－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド・ＨＣｌ（中間体Ｉ）（２５０ｍｇ、４０４μｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣＩ（１１６ｍｇ、６０５μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４２３μＬ、２．４２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（８２．０ｍｇ、６０５μｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。ＲＭの一部を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＡＣＮ及びＭｅＯＨ（１：１）（５ｍＬ）中で超音波処理し、次いで、濾過した。得られた固体をＥｔＯＡｃ及びペンタンで洗浄し、乾燥させて、オフホワイト色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０４．６／７０６．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７０２．４／７０４．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝４．９４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０４．２／７０６．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７０２．３／７０４．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１３：ｒａｃ－Ｎ－（５－クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

Ｒａｃ－Ｎ－（５－クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド・ＨＣｌ（中間体Ｋ）（３６０ｍｇ、５６６μｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１６３ｍｇ、８５０μｍｏｌ）、３－ヒドロキシピコリン酸（１１８ｍｇ、８５０μｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１１５ｍｇ、８５０μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、次いで、ＤＩＰＥＡ（５９４μＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６時間撹拌した。ＲＭを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を最初にカラムクロマトグラフィ（２×シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）により精製して、オフホワイト色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７２０．１／７２２．０ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７１８．３／７２０．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．４２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７２０．１／７２２．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７１８．３／７２０．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３８（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｄ，ｂｒ，Ｊ，４７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１４：ｒａｃ－２－（５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

Ｒａｃ－２－（５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド・ＨＣｌ（中間体Ｌ）（３００ｍｇ、４９９μｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した。３－ヒドロキシピコリン酸（１７４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２３９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４３６μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ＲＭを室温で２４時間撹拌した。ＲＭを水で希釈し、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性６：２分間で４０～５０％Ｂ、８分間で５０～７０％Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８６．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８４．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．０５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８６．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８４．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝４８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１４ａ：（Ｒ）－２－（５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド及び実施例１４ｂ：（Ｓ）－２－（５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

ｒａｃ－２－（５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドのキラル分離：
分取キラルＨＰＬＣ（機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００シリーズ、シングル四重極質量分析計を搭載：ＬＵＸ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ－４、２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ；溶離液：Ａ＝ヘキサン、Ｂ＝０．１％ＨＣＯＯＨ（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ １：１中）、流量：１５．０ｍＬ／分；検出：２１０ｎｍ；注入量：０．９ｍＬ；勾配：均一濃度 ７０（Ａ）：３０（Ｂ））。
実施例１４ａ：第１の溶出異性体をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中で撹拌し、濾過し、得られた固体を真空下で乾燥させて標題化合物を得た。
キラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ ３）：Ｒｔ＝６．１７分
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８６．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８４．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．０５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８６．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８４．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．８５ － ４．６５（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝４７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．３５（ｍ，６Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１４ｂ：第２の溶出異性体を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性５：２分間で２０～３０％Ｂ、８分間で３０～６０％Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。
キラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ ４）：Ｒｔ＝８．２０分
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８６．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８４．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ１
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８６．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８４．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．８５ － ４．６５（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝４７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．３５（ｍ，６Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１５：ｒａｃ－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

Ｒａｃ－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体Ｍ）（１６０ｍｇ、２７４μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁し、３－ヒドロキシピコリン酸（９５．０ｍｇ、６８４μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２３９μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９２．０ｍｇ、６８４μｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（１３１ｍｇ、６８４μｍｏｌ）をＲＭに加え、室温で１２間撹拌した。水をＲＭに加え、沈殿物を濾別し、得られた粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ中性２：２分間で３０～４０％Ｂ、９分間で４０～７５％）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０６．３／７０８．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７０４．３／７０６．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．３４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０６．２／７０８．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７０４．３／７０６．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３６（２ｓ，２Ｈ），８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．８５ － ４．５（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝４８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６５ － ３．３５（ｍ，５Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１５ａ：（（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド）又は（（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド）及び実施例１５ｂ：（（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド）、又は（（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド）

ｒａｃ－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミドのキラル分離：
分取キラルＨＰＬＣ（機器：ＳＥＰＩＡＴＥＣ ＳＦＣ１００；カラム：ＯＶＥＮ３ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ－Ｎ ２５０×３０ｍｍ ５μｍ；溶離液：Ａ：２８％［ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３］Ｂ：７２％ ｓｃＣＯ２；流量：９０．０ｍＬ／分；検出：２３６ｎｍ；注入量：０．３０ｍＬ；勾配：均一濃度Ａ：２８％、Ｂ：７２％ ｓｃＣＯ２
実施例１５ａ：第１の溶出立体異性体を減圧下、３５℃で濃縮して、白色固体を得た。
キラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ ７）：Ｒｔ＝３．３３分、９９％ｅｅ
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０６．３／７０８．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７０４．３／７０６．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３５（２ｓ，２Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．８０－４．６５（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝４６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６５ － ３．３５（ｍ，５Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），１．９５ － １．７（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１５ｂ：第２の溶出異性体を減圧下、３５℃で濃縮して、ベージュ色の固体を得た。
キラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ７）：Ｒｔ＝３．８９分、９４％ｅｅ
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０６．３／７０８．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７０４．３／７０６．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３５（２ｓ，２Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．８０－４．７０（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝４７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６５ － ３．３５（ｍ，５Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），１．９５ － １．７（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１６：ｒａｃ－Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

Ｒａｃ－Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド・ＨＣｌ（中間体Ｎ）（１００ｍｇ、１６１μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４０μＬ、８０３μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、次いで、３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（５０．６ｍｇ、３２１μｍｏｌ）を０℃で加え、２時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭで希釈し、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、水及び塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性７：２分間で３０～４０％Ｂ、８分間で４０～５０％Ｂ）により精製して、淡褐色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０７．６／７０９．６，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７０５．４／７０７．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝４．５９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０７．２／７０９．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７０５．３／７０７．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．８５ － ４．６５（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝４７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１６ａ：（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド及び実施例１６ｂ：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

ｒａｃ－Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミドのキラル分離：
分取キラルＨＰＬＣ（機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ シリーズ、シングル四重極質量分析計を搭載；カラム：ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ－４、２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ；溶離液：Ａ＝ヘキサン、Ｂ＝０．１％ＨＣＯＯＨ（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ １：１中）、流量：１８．０ｍＬ／分；検出：２１０ｎｍ；注入量：０．９ｍＬ；勾配：均一濃度 ７０（Ａ）：３０（Ｂ））。分離し濃縮したキラル異性体を取り出し、ｎ－ヘキサンで洗浄し、デカントし、乾燥させ、分析した。
実施例１６ａ：第１の溶出立体異性体、オフホワイト色の固体。
キラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ５）：Ｒｔ＝６．１８９分
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０７．１／７０９．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７０５．３／７０５．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝４．６０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０７．１／７０９．０，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７０５．３／７０５．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６３，（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．８５ －４．６５（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６５ － ３．１５（ｍ，７Ｈ），２．９３（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１６ｂ：第２の溶出立体異性体、オフホワイト色の固体。
キラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ６）：Ｒｔ＝７．５７５分
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０７．１／７０９．０，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７０５．３／７０５．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝４．６０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０７．１／７０９．０，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７０５．３／７０５．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４３，（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．８５ －４．６５（ｄ，ｂｒ，Ｊ＝４８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１７：２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

３－ヒドロキシピコリン酸（１８３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、次いで、２－（５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド・ＨＣｌ（中間体Ｐ）（５００ｍｇ、８７９μｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３３７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７６７μＬ、４．３９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２３７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１６間撹拌した。このＲＭを水で希釈し、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（２×シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により２回精製した。 得られた固体を５％ＡＣＮ及びＭｅＯＨ（Ｅｔ２Ｏ中）とともに３０分間撹拌し、次いで、１０分間超音波処理し、濾別し、ｎ－ペンタンで洗浄し、乾燥させて、オフホワイト色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６５４．６，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６５２．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．０８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６５４．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６５２．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３７（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１８：Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－ヒドロキシピコリン酸（１６６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２２８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体Ｑ）（３３０ｍｇ、５９６μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６２４μＬ、３．５７ｍｍｏｌ）を加え、このＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、水を加えた。得られた褐色の固体を濾別し、真空下で乾燥させた。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性４：２分間で３５～４０％Ｂ、１０分間で４０～４５％Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６７５．３／６７７．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６７３．３／６７５．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝４．６８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６７５．２／６７７．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６７３．２／６７５．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）
実施例１９：Ｎ－（５－クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ－（５－クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド・ＨＣｌ（中間体Ｒ）（１５０ｍｇ、２４９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（４３．０ｍｇ、２７３μｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてＤＩＰＥＡ（２１７μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。ＲＭを室温で４５分間撹拌した。３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（４３．０ｍｇ、２７３μｍｏｌ）を添加し、ＲＭを室温で１２時間撹拌した。３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（４３．０ｍｇ、２７３μｍｏｌ）を添加し、ＲＭをＲＴで１６時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ中性３：２分間で２５～３５％Ｂ、８分間で３５～６０％Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８８．７／６９０．６，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８６．４／６８８．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．５２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８８．２／６９０．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８６．３／６８８．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２０：Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（４－（（２，２－ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（４－（（２，２－ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体Ｓ）（３１０ｍｇ、３０９μｍｏｌ））に５℃で３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（６１．０ｍｇ、３８７μｍｏｌ）を添加し、ＲＭを３分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１６２μＬ、９２８μｍｏｌ）を添加し、ＲＭを室温にまで加温し、１時間撹拌した。３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（６１．０ｍｇ、３８７μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６２μＬ、９２８μｍｏｌ）を追加し、ＲＭを室温で１時間４０分さらに撹拌した。ＲＭをＤＣＭ（２０ｍＬ）と５％ ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を相分離器により濾過して分離した。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、真空中で蒸発させて、褐色のゴム状物を得た。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２５ｍＬ／分、２０分間で５～３５％、３５％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を合わせ、５％のＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。ＤＣＭ（５×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器で濾過し、真空中で蒸発させてオフホワイト色の泡状物を得た。カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４ｇ、溶離液ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９４：６）によりさらに精製して無色の固体を得、これをＭｅＯＨ／水から再結晶させて、無色の粉末として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７８２．４／７８４．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７８０．５／７８２．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５２（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），６．１５－５．８５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２１：２－（２－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

３－ヒドロキシピコリン酸（１４１ｍｇ、９９２μｍｏｌ）をアルゴン下、室温でＤＣＭ（５．５ｍＬ）に溶解した １－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（１４９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを室温で１．２５時間撹拌した。ＤＣＭ（２．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（２６０μＬ、１．４９ｍｍｏｌ）中の２－（２－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体Ｕ）（２７８ｍｇ、４９６μｍｏｌ）を添加して、褐色の懸濁液に添加した。得られた褐色の溶液を室温で３．５時間撹拌した。ＲＭを水（５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。これをＤＣＭ（４×４０ｍＬ）で４回抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮した。固体をＳＦＣ（ＳＦＣ ５）にかけた。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、オフべージュ色の固体として標題化合物を得た。固体の一部をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）で結晶化した。得られた固体をＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８２．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８０．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４０（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２２：２－（２－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（１４１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－ヒドロキシピコリン酸（１３４ｍｇ、９６１μｍｏｌ）の溶液にアルゴン下で添加し、ＲＭを室温で２時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２．８ｍＬ）に溶解した２－（２－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－メチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体Ｖ）（４４１ｍｇ、４８１μｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（４２０μＬ、２．４０ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で２．２時間撹拌した。上記の活性化した０．５当量の３－ヒドロキシピコリン酸溶液を再びＲＭに添加し、続いてＤＩＰＥＡ（７７．０μＬ、４４１μｍｏｌ）を添加した。ＲＭを室温で２時間撹拌した。ＲＭを水（６ｍＬ）でクエンチし、及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ（４×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮した。固体を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で１５～８５％Ｂ、８５％のプラトーで１分間）によりさらに精製した。生成物含有画分を合わせ、少量の飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。ＡＣＮを減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６７２．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６７０．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ）
実施例２３：２－（２－（（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

３－ヒドロキシピコリン酸（１５２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をアルゴン下、室温でＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解した。１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（１６１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを室温で１．２時間撹拌した。ＤＣＭ（３．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（２８１μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）中の２－（２－（（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体Ｗ）（４３０ｍｇ、５３７μｍｏｌ）を褐色の懸濁液に添加した。得られた褐色の溶液を室温で１時間撹拌した。ＲＭを水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（４×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で２回洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。固体の一部をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）から結晶化した。得られた灰色の固体をＥｔ２Ｏに懸濁し、濾過し、次いでＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６９０．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８８．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２４ａ：（（Ｒ）－２－（６－（４－（４－クロロ－３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－５－エチル－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド）又は（（Ｓ）－２－（６－（４－（４－クロロ－３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－５－エチル－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド）及び実施例２４ｂ：（（Ｒ）－２－（６－（４－（４－クロロ－３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－５－エチル－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド）又は（（Ｓ）－２－（６－（４－（４－クロロ－３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－５－エチル－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド）

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（５－エチル－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体Ｙ）（３００ｍｇ、５０４μｍｏｌ）、４－クロロ－３－ヒドロキシピコリン酸（１４０ｍｇ、８０７μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（１９３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（１２２μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＲＭをＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ４ｇ、溶離液ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製した。
残渣を分取キラルＨＰＬＣ（機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ シリーズ、シングル四重極質量分析計を搭載；カラム：ＬＵＸ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ－４、２５０ｍｍ×２１．１ｍｍ、５．０μｍ；溶離液：Ａ＝ヘキサン、Ｂ＝０．１％ＨＣＯＯＨ（ＥｔＯＨ中）；流量：１５ｍＬ／分、検出：２１０ｎｍ；注入量：０．９ｍＬ；勾配：均一濃度 ５０（Ａ）：５０（Ｂ））。
実施例２４ａ：生成物含有画分を４０℃で濃縮し、ｎ－ペンタン（５×１０ｍＬ）で洗浄し、デカントし、乾燥させて、オフホワイト色の標題化合物－第１の溶出立体異性体を得た。
キラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ ２）：Ｒｔ＝１０．７６４分
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７５０．５／７５２．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７４８．４／７５０．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．２９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７５０．２／７５２．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７４８．２／７５０．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２４ｂ：
生成物含有画分を４０℃で濃縮し、ｎ－ペンタン（５×１０ｍＬ）で洗浄し、デカントし、乾燥させて、オフホワイト色の標題化合物－第２の溶出立体異性体を得た。
キラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ ２）：Ｒｔ＝１８．８００分
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７５０．１／７５２．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７４８．２／７５０．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．３０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７５０．１／７５２．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７４８．２／７５０．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２５ａ：（（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド）又は（（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド）及び実施例２５ｂ：（（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド）又は（（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド）

Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（５－エチル－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド．ＨＣｌ中間体Ｙ）（１２０ｍｇ、１９０μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６６μＬ、９５０μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、次いで、３－ヒドロキシピコリノイルクロリド中間体ＣＶ）（５９．９ｍｇ、３８０μｍｏｌ）を０℃で加え、２時間撹拌した。３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（５９．９ｍｇ，３８０μｍｏｌ）を再び加え、１２時間撹拌しながら、反応を継続させた ＲＭをＤＣＭで希釈し、水及びＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）で洗浄し、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。別の実験に依る生成物と併せ、カラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９９：１）により精製し、次いで、さらに逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１０：２分間で４０～５０％Ｂ、８分間で５０～６０％Ｂ）により精製して、オフホワイト色の固体として標題化合物を得た。
ラセミ体を分取キラルＨＰＬＣ（機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ シリーズ、シングル四重極質量分析計を搭載；カラム：ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ－４、２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ；溶離液：Ａ＝ヘキサン、Ｂ＝０．１％ＨＣＯＯＨ（ＭｅＯＨ：ＥｔＯＨ １：１；流量：２０ｍＬ／分；勾配：２１０ｎｍ；注入量：０．９ｍＬ；勾配：均一濃度 ６０（Ａ）：４０（Ｂ））により精製した。
実施例２５ａ：第１の溶出立体異性体、オフホワイト色の固体。
キラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ １）：Ｒｔ＝１０．０７０分
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７１６．５／７１８．６，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７１４．３／７１６．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝４．７６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７１６．２／７１８．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７１４．２／７１６．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４６（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２５ｂ：第２の溶出立体異性体、オフホワイト色の固体。
キラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ １）：Ｒｔ＝１６．０２３ｍｉｎ
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７１６．３／７１８．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７１４．３／７１６．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝４．７７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７１６．２／７１８．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７１４．２／７１６．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２６：ｒａｃ－２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

４－クロロ－３－ヒドロキシピコリン酸（１１８ｍｇ、８５１μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、次いで、ｒａｃ－２－（５－エチル－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド・ＨＣｌ中間体Ｚ）（２６０ｍｇ、４２５μｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１６３ｍｇ、８５１μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３７２μＬ、２．１３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１１５ｍｇ、８５１μｍｏｌ）０℃で加え、ＲＭを室温で１４時間撹拌した。このＲＭを水で希釈し、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性５：２分間で３０～４０％Ｂ、８分間で４０～５０％Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６９６．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６９４．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝４．３８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６９６．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６９４．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２６（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，６Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２７：Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（５，６－ジヒドロ－１，４－ジオキシン－２－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（５，６－ジヒドロ－１，４－ジオキシン－２－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＡＡ）（４９２ｍｇ、６９２μｍｏｌ）を、アルゴン下、０℃でＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解した。３－ヒドロキシピコリノイルクロリド中間体ＣＶ）（１６３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を懸濁液に加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（４８３μＬ、２．７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、この溶液を室温で１．５時間撹拌した。３－ヒドロキシピコリノイルクロリド中間体ＣＶ）（２５．０ｍｇ、１５９μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３２０μＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を再度添加し、ＲＭを室温で２．３時間撹拌を継続した。水（５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）水溶液を添加することによって反応をクエンチした 次いで、これをＤＣＭで４回抽出した（４×４０ｍＬ）。有機層を水（５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、水（１０ｍＬ）で再び洗浄した。有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇＧｏｌｄ、溶離液ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた固体を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で１５～８５％Ｂ、８５％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）により塩基性化した。ＡＣＮを減圧下で除去した。水層をＤＣＭ（４×３５ｍＬ）で４回洗浄した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６９０．３／６９２．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８８．１／６９０．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
実施例２８：Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－６－（４－（５－メトキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
ＤＣＭ（９ｍＬ）中の５－メトキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（中間体ＣＷ）（１３３ｍｇ、７９４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２０３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ピリジン（１２８μＬ、１．５９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１４３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、このＲＭを０℃で１０分間撹拌し、次いで、Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＡＣ）（３００ｍｇ、５２９μｍｏｌ）を添加し、このＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水溶液で洗浄し、水で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９９：１）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７１７．２／７１９．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
工程２：Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－６－（４－（５－メトキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（２５０ｍｇ、３１０μｍｏｌ）撹拌溶液にＬｉＣｌ（１３２ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を加え、このＲＭを１５０℃で３時間加熱した。ＬｉＣｌ（１３２ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を再び加え、ＲＭを１５０℃で４時間撹拌した。ＲＭを水でクエンチし、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性４：２分間で１５～２５％Ｂ、７分間で２５～５５％Ｂ）により精製し、生成物含有画分を４０℃未満の温度で濃縮し、乾燥させて、オフホワイト色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０３．２／７０５．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７０１．３／７０３．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝４．７３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０３．２／７０５．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７０１．３／７０３．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．５７（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例２９：Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＡＣ）（７００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）中に懸濁し、３－ヒドロキシピコリン酸ペルフルオロフェニル（中間体ＣＴ）（７５４ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３４２μＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、このＲＭを８０℃で１６時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １００：０～６０：４０）により精製した。生成物含有画分を濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８８．５／６９０．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８６．２／６８８．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝４．５８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８８．２／６９０．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８６．２／６８８．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３０：２－（６－（４－（４－クロロ－３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－クロロ－３－ヒドロキシピコリン酸（２８２ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（３５４μＬ、２．０３ｍｍｏｌ）及びＰｙＡＯＰ（６３５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１０分後、Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＡＣ）（４６０ｍｇ、８１１μｍｏｌ）をＲＭに０℃で加えた。このＲＭを室温で１６時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性５：２分間で２０～３０％Ｂ、８分間で３０～６０％Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７２２．５／７２４．５／７２６．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７２０．３／７２２．２／７２４．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．０７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７２２．２／７２４．１／７２６．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７２０．２／７２２．２／７２４．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８３（ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３１：２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド
工程１：２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－６－（４－（５－メトキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド（中間体ＡＤ）（６００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、５－メトキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（中間体ＣＷ）（２２２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６２６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２８８μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。このＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６９７．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
工程２：２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－６－（４－（５－メトキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド（２５０ｍｇ、２５５μｍｏｌ）の撹拌溶液にＬｉＣｌ（１０８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加え、このＲＭを２００℃で１時間、ＭＷで撹拌した。ＲＭを水でクエンチし、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製した。 カラムクロマトグラフィ後の残渣を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１０：２分間で１５～２５％Ｂ、１０分間で１５～６０％Ｂ）により精製した。生成物含有画分を濃縮して４５ｍｇの固体を得、これを別のバッチと合わせ、ｎ－ヘキサン中３０％のＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、オフホワイト色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８３．６，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８１．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝４．３４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８３．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８１．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３２：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＡＥ）（５９０ｍｇ（純度８０％）、８３３μｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（１９７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（４３７μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で１．５時間撹拌した。３－ヒドロキシピコリノイルクロリド中間体ＣＶ）（３６．０ｍｇ、２２８μｍｏｌ）を添加した。ＲＭを室温で１時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１．００ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを室温で２時間撹拌した。３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（１１６ｍｇ、７３６μｍｏｌ）を添加した。ＲＭを室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭで２回洗浄した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を５回に分けて、逆相分取ＨＰＬＣ（５×ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：５～１００％Ｂ）により精製した。９５％超の純度の全生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃縮した画分をＭｅＯＨに懸濁し、１分間超音波処理した。次いで、これを濾過し、ケーキをＭｅＯＨ（５００μＬ）で洗浄し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。Ｒｔ＝１．０５分の時点で不純物を含む全ての生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。Ｒｔ＝１．１３分の時点で不純物を含む全ての生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。不純物を含む両画分を合わせ、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁した。次いで、３０分間超音波処理し、濾過した。ケーキを少量のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＨＶ下で乾燥させて、純度９０％の生成物を得た。ケーキをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＡＣＮ（１０ｍＬ）に懸濁し、４０℃で２時間撹拌した。これを濾過し、ケーキをＭｅＯＨ（１ｍＬ）で洗浄し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
純粋な両画分をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で５日間放置した。固体を濾別し、少量のＥｔ２Ｏで洗浄した。ケーキをＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８７．２／６８９．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８５．４／６８７．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３８（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３３：Ｎ－（４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

Ｎ－（４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＡＧ）（３４０ｍｇ、６００μｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁し、３－ヒドロキシピコリン酸ペルフルオロフェニル（中間体ＣＴ）（３６６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１６６μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、このＲＭを７０℃で３時間撹拌した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性３：２分間で１０～２０％Ｂ、１０分間で２０～６０％Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８８．３／６９０．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８６．３／６８８．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝４．１５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８８．２／６９０．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８６．２／６８８．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６５（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３４：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド（中間体ＡＨ）（４５０ｍｇ、８２３μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁した。３－ヒドロキシピコリン酸ペルフルオロフェニル（中間体ＣＴ）（５０３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２２８μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加し、このＲＭを７０℃で３時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１１：２分間で３０～４０％Ｂ、１０分間で４０～７０％Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６８．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６６．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝３．７９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６８．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６６．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３６（ｍ，ｂｒ，２Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３５：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド・ＴＦＡ（中間体ＡＩ）（４００ｍｇ、６０６μｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（２５２μＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、３－ヒドロキシピコリン酸ペルフルオロフェニル（中間体ＣＴ）（１８５ｍｇ、６０６μｍｏｌ）を０℃で滴下した。次いで、このＲＭを室温にまで加温し、８０℃１４時間撹拌した。粗生成物を減圧下で濃縮し、水で抽出し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １００：０～２０：８０）により精製した。生成物をＡＣＮで再結晶させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６８．６，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６６．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝３．９１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６８．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６６．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３８（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３６：２－（６－（４－（４－クロロ－３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－クロロ－３－ヒドロキシピコリン酸（４２３ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（５００μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）及びＰｙＡＯＰ（８２９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。色が暗褐色に変化した後、ＲＭを１０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（５００μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）中の２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド・ＴＦＡ（中間体ＡＩ）（７００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を滴下した。ＲＭを室温で１８時間撹拌した。ＲＭを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮した。次いで、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。固体をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １００：０～５：９５）により再び精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０２．３／７０４．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７００．３／７０２．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝４．４９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０２．２／７０４．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７００．３／７０２．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３７：２－（６－（４－（４－クロロ－３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

４－クロロ－３－ヒドロキシピコリン酸（２３３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）に懸濁し、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（１９０μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、固体の殆どが溶解した。軽い懸濁液を室温で２．５時間撹拌した。ＲＭを０℃に冷却し、２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＡＪ）（４３１ｍｇ、７６５μｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（６０１μＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の溶液が黒い溶液に変化した。ＲＭを室温で２０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～５０：５０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、褐色の固体を得た。次いで、これを３回に分けて逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で２０～７５％Ｂ、７５％のプラトーで１分間；ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で２５～８０％Ｂ、８０％のプラトーで１分間；及びＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で４０～８０％Ｂ、８０％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。不純物を含有する全画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、これをＡＣＮ（２ｍＬ）に懸濁し、２分間超音波処理し、濾過し、純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。固体をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、濾過し、室温で３日間放置して結晶化させた。次いで、これを濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。ケーキをＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ナトリウム塩を一般手順と同様に調製した。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７１９．４／７２１．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７１７．５／７１９．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８３（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３８：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＡＪ）（５０４ｍｇ、８９４μｍｏｌ）及び３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（２５４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）中で混合し、ＤＩＰＥＡ（３１２μＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。暗色の溶液を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～３５：６５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、白色の固体を得た。固体をＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、結晶化するまで放置して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８５．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８３．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３８（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例３９：２－（６－（４－（４－クロロ－３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

反応を、以下のようにして得られた４バッチで行った。４－クロロ－３－ヒドロキシピコリン酸（４００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をアルゴン下室温でＤＣＭ（３６ｍＬ）に溶解した。１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（３６０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを室温で２．５時間撹拌した。０℃で、Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＡＫ）（１．１０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．２３ｍＬ、７．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた褐色の溶液を室温で１．３時間撹拌した。合わせた４バッチからのＲＭを水（４０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）でクエンチした。これをＤＣＭ（４×２００ｍＬ）で４回抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、２回に分けて、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２０ｇ Ｇｏｌｄ、溶離液 ＤＣＭ：Ｓｉｌｉｃａ １２０ ｇ Ｇｏｌｄ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１）１００：０～６０：４０）及び（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２０ｇ Ｇｏｌｄ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１）１００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７２１．４／７２３．４／７２５．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７１９．５／７２１．５／７２３．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８３（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４０：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（４－フルオロ－３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：２－（６－（４－（３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド・ＴＦＡ（中間体ＡＫ）（３００ｍｇ、４４１μｍｏｌ）、３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロピコリン酸（中間体ＣＵ）（１１５ｍｇ、４６３μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２０１ｍｇ、５２９μｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（３８５μＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加し、このＲＭを室温で５分間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ／水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～５０：５０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、白色の泡状物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７９５．３／７９７．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７９３．４／７９５．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（４－フルオロ－３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（６－（４－（３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（２８９ｍｇ、３６３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ボロントリクロリドメチルスルフィド錯体（３６３μＬ、７２７μｍｏｌ）を室温で加え、このＲＭを室温で２０時間撹拌した。ＲＭをＭｅＯＨでクエンチした。これをＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～６０：４０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。この固体をＥｔＯＨ（６ｍＬ）に５０℃で溶解し、このＲＭを室温で４時間放置した。白色の固体を濾過して、標題化合物を得た。
ナトリウム塩を一般手順と同様に調製した。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０５．４／７０７．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７０３．５／７０５．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４１：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（４－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－メチルピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：２－（６－（４－（３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－６－メチルピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＡＫ）（２２７ｍｇ、３３４μｍｏｌ）、３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－６－メチルピコリン酸（中間体ＣＸ）（１１０ｍｇ、３７１μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、３６７μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。次いで、ＤＩＰＥＡ（２０４μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、このＲＭを室温で２．５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ塩基性１：２０分間で５～９５％Ｂ、９５％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８０９．５／８１１．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－８０７．２／８０９．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（４－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－メチルピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
２－（６－（４－（３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－６－メチルピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（２４２ｍｇ、２９２μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５．００ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を加え、このＲＭを一晩６０℃で撹拌した。１晩後、約５０％変換。ＲＭを６０℃でさらに一晩撹拌を続けた。ＲＭを減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＩＳＣＯ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：Ｃ１８ ５０ｇ Ｇｏｌｄ、溶離液 水＋０．１％ＴＦＡ：ＡＣＮ １００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７１９．５／７２１．６，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７１７．４／７１９．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．３１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７１９．５／７２１．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７１７．５／７１９．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３５（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４２：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：２－（６－（４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
ＤＭＦ（３ ｍＬ）中のＮ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＡＫ）（３００ ｍｇ、４２９μｍｏｌ）、５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（中間体ＣＹ）（１１５ｍｇ、４７２μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２４５ｍｇ、６４４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３７５μＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を室温で加え、このＲＭを室温で１５分間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ／水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、べージュ色の泡状物として標題化合物を得た。生成物をＥｔＯＨに溶解し、６０℃で１８時間にわたって撹拌し、次いで、０℃に冷却し、濾別し、ＥｔＯＨで洗浄して、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７９２．４／７９４．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７９０．６／７９２．６；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２－（６－（４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（２６６ｍｇ、３１２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ボロントリクロリドメチルスルフィド錯体（３１２μＬ、６２５μｍｏｌ）を室温で加え、このＲＭを室温で１４時間撹拌した。ＲＭをＭｅＯＨでクエンチした。次いで、これをＤＣＭ／水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９３：０７）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、オフホワイト色の固体として標題化合物を得た。生成物をＥｔＯＨに溶解し、６０℃で１８時間にわたって撹拌し、次いで、０℃に冷却し、濾別し、ＥｔＯＨで洗浄して、図１のＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる白色固体として標題化合物を得た。以下の表のＥｘ ４２ａは、図１のＸＲＰＤディフラクトグラムの最も顕著なピーク（２シータ°）を示す。上記実施例４２に記載の手順により調製した標題化合物の試料に対してＸＲＰＤを繰り返し、その後、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐ１５０ｇ、溶離液ＤＣＭ：ＭｅＯＨ１００：０ｔｏ９０：１０）により精製し、続いて、ＥｔＯＨにおいてトリチュレートした。試料は、図７に示すＸＰＲＤディフラクトグラムによって特徴付けられた。以下の表のＥｘ４２ｂは、図７のＸＲＰＤディフラクトグラムの最も顕著なピーク（２シータ°）を示す。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０２．４／７０４．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７００．５／７０２．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４０（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ナトリウム塩を一般手順と同様に調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３６（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４３：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド－２，２－ｄ２

ＴＨＦ（９９７μＬ）／ＤＭＳＯ－ｄ６（２８２μＬ、３．９９ｍｍｏｌ）／Ｄ２Ｏ（１８０μＬ、９．９７ｍｍｏｌ）中のＮ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（実施例４２）（７０．０ｍｇ、１００μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１３．８ｍｇ、１００μｍｏｌ）のベージュ色の懸濁液を６５℃にまで加熱し、４５分間撹拌した。少量の水をＲＭに加え、次いで、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、減圧下で乾燥させて、ベージュ色の固体を得た。水層には依然として生成物が含まれていた。水層を濃縮してＴＨＦを除去し、次いで、ＤＣＭで２回抽出した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０４．５／７０６．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７０２．２／７０４．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３６（ｓ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４４：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－メトキシピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＡＫ）（５０８ｍｇ、７２７μｍｏｌ）、５－メトキシピリミジン－４－カルボン酸（１３４ｍｇ、８７２μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４２７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、室温にて、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で混合した。ＤＩＰＥＡ（６３５μＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で２時間撹拌した。反応を、水（１０ｍＬ）でクエンチした。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～５０：５０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、Ｅｔ２Ｏと混合し、超音波処理し、濾過し、ＨＶ下で乾燥させて、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０２．２／７０４．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７００．４／７０２．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－メトキシピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（１７８ｍｇ、２５４μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）と混合し、ＬｉＣｌ（４３．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、このＲＭを１５０℃で１８．３時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却させた。反応物を水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈した。これをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。有機層を水（５ｍＬ）及び塩水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で再度洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、相分離器に通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～３５：６５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮した。固体を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ塩基性１：２０分間で１５～６５％Ｂ、６５％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下でＡＣＮを除去し、残渣を凍結乾燥させて、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８８．３／６９０．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８６．３／６８８．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４５：Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＡＬ）（２１２ｍｇ、３３７μｍｏｌ）及び３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（８９．０ｍｇ、５６５μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２９４μＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で３０分間撹拌した。３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（８９．０ｍｇ、５６５μｍｏｌ）を再度添加し、ＲＭを室温で１時間継続して撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）１００：０～６０：４０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、ベージュ色の固体を得た。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で２０～８０％、８０％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、室温で一晩放置した。得られた結晶を濾別し、Ｅｔ２Ｏ（４×３ｍＬ）で洗浄した。ケーキをＨＶ下で乾燥させて、白色結晶として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８８．４／６９０．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８６．４／６８８．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５６（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４６：２－（６－（４－（４－クロロ－３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

４－クロロ－３－ヒドロキシピコリン酸（１．４８ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１４０ｍＬ）に懸濁し、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（１．２９ｍＬ、９．７３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、赤褐色の溶液は黄色の溶液に変換した。ＲＭを室温で２．５時間撹拌した。Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＡＬ）（５．３１ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．９０ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解し、調製された酸塩化物溶液を１時間滴下した。５％のＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭを添加した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ３３０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、ＨＶ下で乾燥させた。残渣を逆相分取ＩＳＣＯ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：Ｃ１８ ２４０ｇ、溶離液 水：ＡＣＮ １００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、減圧下で乾燥させた。得られた固体を５５℃でＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に懸濁させ、５５℃で一晩撹拌し、室温にまで冷却し、０℃で１時間撹拌し、濾別し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７２２．３／７２４．３／７２６．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７２０．２／７２２．２／７２４．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４７：Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－メトキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－メトキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（中間体ＣＷ）（３１１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３５５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びピリジン（３００μＬ、３．７１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＡＬ）（７００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、このＲＭを室温で１４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）をＲＭに加え、これをＤＣＭ中に１０％のＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）により精製して、標題化合物を得た。生成物をＥｔＯＨ：ＤＣＭ（１：２）中で加熱し、完全に溶解させた。溶液を室温で蒸発させて乾燥させ、次いで、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７１７．１／７１９．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
工程２：Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－メトキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（７００ｍｇ、８２０μｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でＬｉＣｌ（３４８ｍｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を加え、このＲＭを１４０℃１４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）をＲＭに加え、これをＤＣＭで２回抽出した（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性４：２分間で３０～４０％Ｂ、８分間で４０～５５％Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。生成物をＥｔＯＨ：ＤＣＭ（１：２）中で加熱し、完全に溶解させた。溶液を室温で蒸発させて乾燥させ、次いで、真空下で乾燥させて、図３のＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられるベージュ色の固体として標題化合物を得た。以下の表は、図３のＸＲＰＤディフラクトグラムの最も顕著なピーク（２シータ°）を示す。
ナトリウム塩を一般手順と同様に調製した。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０３．４／７０５．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７０１．５／７０３．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４６（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），８．５６（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４８：Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（４－フルオロ－３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：２－（６－（４－（３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＡＬ）（４４５ｍｇ、７８５μｍｏｌ）、３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロピコリン酸（中間体ＣＵ）（２０４ｍｇ、８２４μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３５８ｍｇ、９４２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６８５μＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、このＲＭを室温で５分間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ／水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～５０：５０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、黄色の泡状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７９６．５／７９８．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７９４．５／７９６．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（４－フルオロ－３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２－（６－（４－（３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド（６１０ｍｇ、７５８μｍｏｌ）の撹拌懸濁液にＴＦＡ（５．００ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を５０℃で加え、このＲＭを５０℃で３時間、次いで、４５℃で１８時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～６０：４０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮した。固体を５０℃でＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、室温で一晩放置した。白色の固体を濾別して、白色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０６．２／７０８．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７０４．５／７０６．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例４９：Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（４－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－メチルピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：２－（６－（４－（３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－６－メチルピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド
Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＡＬ）（２７７ｍｇ、４０７μｍｏｌ）、３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－６－メチルピコリン酸（中間体ＣＸ）（１３３ｍｇ、４４７μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１７０ｍｇ、４４７μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。次いで、ＤＩＰＥＡ（２４９μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、このＲＭを室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＩＳＣＯ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：Ｃ１８ ２６ｇ、溶離液 水＋０．１％ＴＦＡ：ＡＣＮ ９０：１０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８１０．５／８１２．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－８０８．２／８１０．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（４－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－メチルピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
２－（６－（４－（３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－６－メチルピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド（２４４ｍｇ、２８９μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５．００ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを５０℃で２時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＩＳＣＯ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：Ｃ１８ ５０ｇ Ｇｏｌｄ、溶離液 水＋０．１％ＴＦＡ：ＡＣＮ ９０：１０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７２０．６／７２２．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７１８．４／７２０．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５５（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例５０：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－メトキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＡＭ）（７００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁し、５－メトキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（中間体ＣＷ）（２９２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＰｙＡＯＰ（９７１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６５１μＬ、３．７３ｍｍｏｌ）を加え、このＲＭを室温で１２時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮した。水を加え、混合物を濾過して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７１４．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １２
工程２：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－メトキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（８００ｍｇ、９５３μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁し、ＬｉＣｌ（１８２ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２００℃で２０分間、ＭＷで撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性２：２分間で４０～５０％Ｂ、９分間で５０～６０％Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。
ナトリウム塩を一般手順と同様に調製した。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７００．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６９８．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．１０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７００．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６９８．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例５１：Ｎ－（２－クロロ－４－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：２－（６－（４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）アセトアミド
Ｎ－（２－クロロ－４－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＡＮ）（２９６ｍｇ、３６０μｍｏｌ）、５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（中間体ＣＹ）（９７．０ｍｇ、３９６μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４４ｍｇ、３７８μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で混合し、ＤＩＰＥＡ（１８９μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液は溶液に変化し、室温で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で１０～９０％、９０％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１）１００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８５０．５／８５２．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－８４８．５／８５０．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：Ｎ－（２－クロロ－４－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
２－（６－（４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）アセトアミド（１９５ｍｇ、２２７μｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３．００ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を加え、このＲＭを７０℃で１日撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１）１００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮した。固体の一部をＤＣＭ：ＡＣＮ（８：２）に溶解し、濾過し、室温で放置した。得られた結晶を濾別し、Ｅｔ２Ｏに懸濁し、少量のＥｔ２Ｏで洗浄し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７６０．４／７６２．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７５８．４／７６０．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４０（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例５２：Ｎ－（２－クロロ－４－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：Ｎ－（２－クロロ－４－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－メトキシピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
Ｎ－（２－クロロ－４－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＡＮ）（２５６ｍｇ、３１２μｍｏｌ）、５－メトキシピリミジン－４－カルボン酸（６７．９ｍｇ、４４１μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１６０ｍｇ、４２１μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で混合し、ＤＩＰＥＡ（２１０μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液は溶液に変化し、室温で２時間撹拌した。その後、冷蔵庫で一晩保管した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、２回に分けて、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で５～９５％Ｂ、９５％のプラトーで１分間；及びＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で１５～８０％Ｂ、８０％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これをカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１）１００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７６０．０／７６２．０，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７５８．４／７６０．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：Ｎ－（２－クロロ－４－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
Ｎ－（２－クロロ－４－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－メトキシピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（１６９ｍｇ、２２２μｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（３７．７ｍｇ、８８９μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）と混合し、密閉した状態で１４０℃で１日撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で１０～９０％、９０％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これをカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１）１００：０～７５：２５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、淡黄色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７４６．４／７４８．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７４４．４／７４６．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．２０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７４６．１／７４８．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７４４．２／７４６．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例５３：Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：２－（６－（４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）アセトアミド
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のＮ－（４－（ジフルオロメチル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＡＯ）（８８０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及び５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（中間体ＣＹ）（３９４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（１．４１ｍＬ、８．０７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＨＡＴＵ（６７５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを室温で１５分間撹拌した。ＲＭを水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を室温で一晩撹拌した。褐色の固体を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。固体をＤＣＭ（７０ｍＬ）に再び溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、褐色固体として標題化合物を得た（アルデヒド副生成物を含有）
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７７２．６，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７７０．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
２－（６－（４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）アセトアミド（１．１０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５．００ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）中、５０℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳは、Ｒｔ＝０．９０分［Ｍ＋Ｈ］＋６８２／６８３で、所望の生成物の小さなピークを示した。ＣＦ２Ｈのアルデヒドへの有意な加水分解。ＲＭを真空中で蒸発させて褐色の油状物を得た。粗生成物をＭｅＯＨに再溶解し、３回に分けて、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で２０～４８％Ｂ、４８％のプラトーで１分間；及び２×ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で２５～４６％Ｂ、４６％のプラトーで１分間）により精製した。＞２％のアルデヒド副生成物を含有する不純物の画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりｐＨを塩基性化し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、淡褐色の固体を得た。褐色の固体ＭｅＯＨに再溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ塩基性１：１０分間で２０～５０％Ｂ、５０％のプラトーで１分間）により精製した。純粋な生成物を含有する画分をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、無色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８２．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８０．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６ － ７．００（ｔ，ｂｒ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
実施例５４：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－４－ホルミル－２－メチルフェニル）アセトアミド
実施例５３の副生成物．
アルデヒド副生成物を含有する純度＞９７％の酸性ＲＰ ＰｒｅｐＨＰＬＣからの画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりｐＨを塩基性化し、次いで、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）により抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６０．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６５８．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
実施例５５：２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

３－ヒドロキシピコリン酸（１７０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をアルゴン下、室温でＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解した。１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（１８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを室温で１．５時間撹拌した。ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（５２４μＬ、３．００ｍｍｏｌ）中の２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド（中間体ＡＤ）（４００ｍｇ、６００μｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた褐色の溶液を室温で２．３時間撹拌した。ＲＭを水（５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。これをＤＣＭ（４×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮した。得られたベージュ色の固体をＳＦＣ（ＳＦＣ ６）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６８．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６６．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４０（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例５６：２－（６－（４－（４－クロロ－３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－クロロ－３－ヒドロキシピコリン酸（３８１ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で、ＰｙＡＯＰ（１．１５ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５７５μＬ、３．２９ｍｍｏｌ）、次いで、２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド（中間体ＡＤ）（６００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、このＲＭを室温で１４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）をＲＭに加え、これをＤＣＭ中に１０％のＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９３：７）により精製した。次いで、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性８：２分間で２５～３５％Ｂ、１０分間で３５～７５％Ｂ）によりさらに精製し、凍結乾燥させて、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０２．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７００．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝４．７５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０２．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７００．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例５７：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－メトキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－ｙｌ）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－ｙｌ）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－ｙｌ）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＡＰ）（８．３０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、５－メトキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（中間体ＣＷ）（３．４６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８．６８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でＤＩＰＥＡ（１３．３ｍＬ、７６．０ｍｍｏｌ）を加え、このＲＭを室温で１５分間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ／水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～６５：３５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、べージュ色の泡状物として標題化合物を得た。Ｅｔ２Ｏ中４０℃で３０分間のトリチュレーションにより、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６９６．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６９４．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－メトキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（８．４６ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でＬｉＣｌ（１．４６ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加し、このＲＭをＭＷにおいて（８つのバイアルに分けて）２１０℃で１２分間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ／水で希釈し、１ＮＨＣｌでｐＨを２～３に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２０ｇ Ｇｏｌｄ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～７０：３０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮した。固体をＥｔ２Ｏ中４０℃で３０分間トリチュレートして、図４のＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる無色固体として標題化合物を得た。以下の表は、図４のＸＲＰＤディフラクトグラムの最も顕著なピーク（２シータ°）を示す。
ナトリウム塩を一般手順と同様に調製した。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８２．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８０．６；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例５８：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

３－ヒドロキシピコリン酸（１１０ｍｇ、７７８μｍｏｌ）をアルゴン下、室温でＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（１１３μＬ、８５６μｍｏｌ）を添加し、このＲＭを室温で１．７５時間撹拌した。ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（３４０μＬ、１．９４ｍｍｏｌ）中の２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＡＰ）（３１２ｍｇ、３８９μｍｏｌ）の溶液を添加し、このＲＭを室温で２．５時間撹拌した。ＲＭを水（５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及び水で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮した。依然として純粋でない生成物を、２つに分けて、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で１０～９０％Ｂ、及びＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で２０～８０％Ｂ）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、減圧下でＡＣＮを除去した。残渣をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色の固体として標題化合物を得た。
ナトリウム塩を一般手順と同様に調製した。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６７．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６５．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３９（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例５９：２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（実施例５８）（１００ｍｇ、１４５μｍｏｌ）をＤＭＦ（５００μＬ）に懸濁した。ナトリウムメタンチオラート（１００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、このＲＭを１２０℃で４０分間撹拌した。ＲＭを室温まで冷却し、水（６０ｍＬ）とＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１）（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で還元して、粗生成物のＤＭＦ中溶液を得、この溶液を２つに分けて、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：１５分間で３０～５５％Ｂ、５５％のプラトーで１分間；及びＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：１５分間で３０～５０％Ｂ、５０％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を５％のＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を相分離器に通して溶出し、真空中で蒸発させて、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６７．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６５．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝３．０２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６７．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６５．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ９
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例６０：２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－２－（６－オキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

通気性シールで覆った３Ｌプラスチックエルレンマイヤーフラスコに、マッキルベイン緩衝液（ｐＨ４．５）（９７０ｍＬ）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解した２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（実施例５８）（１００ｍｇ、１５０μｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解したＮ－ヒドロキシフタルイミド（１６３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、及びラッカーゼ（３．００ｇ）（供給者：Ａｌｄｒｉｃｈ カワラタケ（ｔｒａｍｅｔｅｓ ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）由来ラッカーゼ ０．５Ｕ／ｍｇ）を加えた。ＲＭをＩｎｆｏｒｓＨＴマルチトロン振盪機において、３０℃、１５０ＲＰＭで撹拌した。３時間後、１９％で変換を止め、ラッカーゼ（１．００ｇ）を加えた。次の４５分間で変換の減少が観察され、反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）、次いでＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗生成物をＤＭＳＯ（４ｍＬ）に溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１３：３０分間で０～７０％Ｂ、７０％のプラトーで５分間）により精製した。目的化合物を乾燥させ、ＳＦＣ（ＳＦＣ ７）に供して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８１．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６７９．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例６１：２－（６－（４－（４－クロロ－３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

４－クロロ－３－ヒドロキシピコリン酸（１９９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をアルゴン下、室温で、ＤＣＭ（１２ｍＬ）に溶解した。１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（１７１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを室温で２．５時間撹拌した。２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＡＰ）（２５０ｍｇ、４５８μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３２０μＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、褐色の溶液を室温で１．２５時間撹拌した。ＲＭを水（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。次いで、これをＤＣＭ（４×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～８０：２０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。固体の一部をＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）及びＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解し、静置して結晶化させた。得られた固体をＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０１．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６９９．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８３（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例６２：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（４－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－メチルピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：２－（６－（４－（３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－６－メチルピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＡＰ）（２８５ｍｇ、５２２μｍｏｌ）、３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－６－メチルピコリン酸（中間体ＣＸ）（１７１ｍｇ、５７５μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２１８ｍｇ、５７５μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。次いで、ＤＩＰＥＡ（２２８μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、このＲＭを室温で２．５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を２つに分けて、逆相分取ＨＰＬＣ（２×ＲＰ－ＨＰＬＣ塩基性１：２０分間で５～９５％Ｂ、９５％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７８９．６，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７８７．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（４－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－メチルピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
２－（６－（４－（３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－６－メチルピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（１５６ｍｇ、１７８μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５．００ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を加え、このＲＭを一晩６０℃で撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＩＳＣＯ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：Ｃ１８ ５０ｇ Ｇｏｌｄ、溶離液 水＋０．１％ＴＦＡ：ＡＣＮ １００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６９９．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６９７．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３６（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例６３：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（４－フルオロ－３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：２－（６－（４－（３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＡＰ）（５００ｍｇ、９１６μｍｏｌ）、３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロピコリン酸（中間体ＣＵ）（２３８ｍｇ、９６２μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４１８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（８００μＬ、４．５８ｍｍｏｌ）を室温で加え、このＲＭを室温で１０分間撹拌した ＲＭをＥｔＯＡｃ／水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～４０：６０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、白色の泡状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７７５．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７７３．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（４－フルオロ－３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（６－（４－（３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（５１０ｍｇ、６５２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ボロントリクロリドメチルスルフィド錯体（６５２μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を室温で加え、このＲＭを室温で１４時間撹拌した。ＲＭをＭｅＯＨでクエンチした。次いで、これをＤＣＭ／水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～２０：８０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮した。得られた固体を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で１５～７５％Ｂ、７５％のプラトーで１分間）により精製した。合わせた画分を、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＡＣＮを蒸発させ、得られた水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色固体として標題化合物を得た。
ナトリウム塩を一般手順と同様に調製した。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８５．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８３．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例６４：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－メトキシピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の５－メトキシ－ピリミジン－４－カルボン酸（８３．０ｍｇ、５２２μｍｏｌ）のベージュ色の懸濁液に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－１－プロパ－１－エン－１－アミン（１２０μＬ、８７１μｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１８２μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、続いて、２－（２－（３、６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＡＰ）（２００ｍｇ、３４８μｍｏｌ）を加えた。ＲＭは徐々に黄色から褐色の溶液になり、室温で２８時間撹拌した。依然として出発材料が残っていた。ＤＣＭ（６ｍＬ）中の５－メトキシ－ピリミジン－４－カルボン酸（８３．０ｍｇ、５２２μｍｏｌ）のベージュ色の懸濁液に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－１－プロパ－１－エン－１－アミン（１２０μＬ、８７１μｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１８２μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、前のＲＭを加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳによって検出されたように、出発材料がまだいくらか残っていた。ＤＣＭ（６ｍＬ）中の５－メトキシ－ピリミジン－４－カルボン酸（８３．０ｍｇ、５２２μｍｏｌ）のベージュ色の懸濁液に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチル－１－プロパ－１－エン－１－アミン（１２０μＬ、８７１μｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で３０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１８２μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、続いて、前のＲＭを加えた。得られたベージュ色／淡黄色のＲＭを室温で４時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、濃縮し、減圧下で乾燥させて、褐色の残渣を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）１００：０～５０：５０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、減圧下で乾燥させて、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８２．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８０．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中の２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－メトキシピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（１４６ｍｇ、１７６μｍｏｌ）の淡黄色溶液に、ＬｉＣｌ（２２．３ｍｇ、５２７μｍｏｌ）を加えた。淡黄色のＲＭを１４５℃に加熱し、２時間撹拌した。ＬｉＣｌ（２２．３ｍｇ、５２７μｍｏｌ）を加え、褐色のＲＭを１４５℃に加熱し、２１時間撹拌した。暗褐色のＲＭをＤＣＭで希釈し、水で１回洗浄した。水層をＤＣＭ及び少量のＭｅＯＨで４回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、濃縮して、残存するＤＭＦ中の溶液として粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ塩基性１：２７分間で０～２０％Ｂ、２０％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６８．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６６．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例６５：２－（６－（４－（５－クロロ－３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

５－クロロ－３－ヒドロキシピコリン酸（３００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（３０１μＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＡＰ）（１００ｍｇ、１５２μｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）１００：０～８０：２０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、減圧下で乾燥させて、不純物を含有する生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で５～１００％Ｂ）によりさらに精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０１．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６９９．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例６６：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

ＤＣＭ（３．１ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－４－メチルピリジン－２－カルボン酸．ＨＣｌ（５６．１ｍｇ、２８１μｍｏｌ）の懸濁液に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（６０．０μＬ、４３５μｍｏｌ）を加えた。このＲＭを室温で５５分間撹拌し、ＤＩＰＥＡ（１５２μＬ、８７１μｍｏｌ）をゆっくり加え、続いて２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＡＰ）（１００ｍｇ、１７４μｍｏｌ）を加えた。このＲＭを室温で１８．２５時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨに懸濁し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で２０～５０％Ｂ。５０％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮してＡＣＮを除去した。残渣を固体のＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８１．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６７９．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．０２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ １Ｈ），３．０１（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例６７：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
ＤＣＭ（１．９ｍＬ）中の３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ピコリン酸（中間体ＣＺ）（３２．９ｍｇ、１３６μｍｏｌ）の懸濁液に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－ｅｎ－１－アミン（３９．０μＬ、２８３μｍｏｌ）を加え、このＲＭを室温で１時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（５９．３μＬ、３４０μｍｏｌ）をゆっくり加え、続いて、２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＡＰ）（６５．０ｍｇ、１１３μｍｏｌ）を加えた。このＲＭを室温で３時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～５０：５０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７６５．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７６３．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
ＤＭＦ（４９０μＬ）中の２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（４８．０ｍｇ、４９．０μｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（８．３０ｍｇ、１９６μｍｏｌ）のＲＭを２００℃で１０分間、ＭＷ照射（非常に高い吸収）に供した。ＲＭを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＨＶ下で乾燥させた。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ塩基性１：２０分間で５～７０％Ｂ、７０％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮してＡＣＮを除去し、次いで、これを凍結乾燥して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７５１．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７４９．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
実施例６８：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
ＤＣＭ（３．１ｍＬ）中の５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－カルボン酸（４０．６ｍｇ、２２９μｍｏｌ）の褐色の懸濁液に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（３５．４μＬ、２５７μｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で３０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（９６．０μＬ、５５０μｍｏｌ）をゆっくり加え、続いて、２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＡＰ）（１００ｍｇ、１７４μｍｏｌ）を加えた。褐色の溶液を室温で２０時間撹拌した。ＤＣＭ（３．１ｍＬ）中の５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－カルボン酸（４０．６ｍｇ、２２９μｍｏｌ）の懸濁液に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（３５．４μＬ、２５７μｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で２．２５時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（９６．０μＬ、５５０μｍｏｌ）をゆっくり加え、続いて、前のＲＭを加えた。ＲＭを週末にわたって室温で撹拌した。ＲＭをＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。水層には依然として生成物が含まれていたため、それをＤＣＭ及び少量のＭｅＯＨで２回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。第１の粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４ｇ、溶離液 ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（９５／５）１００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、生成物を得た。第２の粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４ｇ、溶離液 ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（９５／５）１００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、生成物を得た。両物質を合わせて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６９６．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６９４．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
工程２：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
ＤＭＦ（３９６μＬ）中の２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（２８．０ｍｇ、３８．０μｍｏｌ）の淡黄色溶液に、ＬｉＣｌ（５．０４ｍｇ、１１９μｍｏｌ）を加えた。ＲＭを１４５℃に加熱し、７．５時間撹拌した。ＬｉＣｌ（３．００ｍｇ、７１．０μｍｏｌ）を添加した。ＲＭを１４５℃に加熱し、１５時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭで希釈し、水で１回洗浄した。水層をＤＣＭで１回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、濃縮し、減圧下で乾燥させた。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ塩基性１：２０分間で５～５０％Ｂ、５０％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．５８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８２．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８０．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ５
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例６９：Ｎ－（５－クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

Ｎ－（５－クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＡＱ）（１７０ｍｇ、２９３μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁し、このＲＭに３－ヒドロキシピコリン酸（８２．０ｍｇ、５８６μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５６μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（７９．０ｍｇ、５８６μｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（１１２ｍｇ、５８６μｍｏｌ）加え、室温で１２時間撹拌した。水をＲＭに加え、濾過して、固体粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ塩基性２：２分間で１５～２５％Ｂ、１０分間で２５～６０％Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０１．６，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６９９．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．２２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０１．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６９９．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
実施例７０：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド（中間体ＡＲ）（１．４０ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（５２０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（１．６０ｍＬ、９．１８ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）１００：０～３０：７０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、灰色の固体を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で５～９５％Ｂ）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８６．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８４．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３８（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例７１：（Ｒ）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）－３－メチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

３－ヒドロキシピコリン酸（５９．８ｍｇ、４２１μｍｏｌ）をアルゴン下、室温でＤＣＭ（３．４ｍＬ）に溶解した。１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（６１．３μＬ、４６３μｍｏｌ）を添加し、このＲＭを室温で１．５時間撹拌した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（３－メチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＢＦ）（１７４ｍｇ、２１０μｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１８４μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、この褐色の溶液を室温で２４時間撹拌した。ＲＭを水（５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮した。この物質を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で１０～９０％Ｂ）により精製した。生成物含有画分を凍結乾燥した。得られた固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、ＰＬ－ＨＣＯ３ＭＰ ＳＰＥ（１００ｍｇ／６ｍＬ）カートリッジにより濾過した。濾液を濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、無色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６７．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６５．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８７（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｍ，２Ｈ），４．８１ － ４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１９．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例７２：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

３－ヒドロキシピコリン酸（１４１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（２２１μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを室温で２時間撹拌した。次いで、２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＡＳ）（２６７ｍｇ、４７７μｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（４１７μＬ、２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で２時間撹拌した。水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭを添加した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：３０分間で２０～６５％Ｂ）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃縮した画分をＭｅＯＨに懸濁し、超音波処理した。次いで、この物質を濾過し、ケーキをＭｅＯＨで３回洗浄した。ケーキを逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２５分間で２７～４５％Ｂ）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６５３．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６５１．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８５（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例７３：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－メトキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５－メトキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（中間体ＣＷ）（７４．１ｍｇ、４２３μｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１６１ｍｇ、４２３μｍｏｌ）を添加した。このＲＭを１５分間撹拌し、次いで、２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＡＳ）（１５０ｍｇ、２８２μｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（１４８μＬ、８４７μｍｏｌ）を加えた。得られたＲＭを３０℃で１６時間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＨで希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで２回、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、相分離器で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、白色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８２．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８０．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
工程２：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－メトキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（７０．０ｍｇ、１０３μｍｏｌ）の溶液をアルゴン下、－７８℃に冷却した。ＬｉＣｌ（４３．５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）少量ずつ添加した。ＲＭを１２５℃で２６時間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＨで希釈し、水で洗浄した。有機層を相分離器で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ塩基性１：２０分間で５～５０％Ｂ、５０％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を凍結乾燥し、無色の粉末として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６８．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６６．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例７４：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシ－６－メチルピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

３－ヒドロキシ－６－メチルピコリン酸（８８．０ｍｇ、３７６μｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に室温で懸濁した。０℃に冷却した後、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（６２．０μＬ、４７０μｍｏｌ）を滴下した。ＲＭを室温で２時間撹拌し、次いで、０℃に再び冷却した。ＤＩＰＥＡ（１６４μＬ、９４１μｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃で、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＡＳ）（１００ｍｇ、１８８μｍｏｌ）の溶液に加えた。ＲＭを室温で１８時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、乾燥させた。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で５～１００％Ｂ）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下でＡＣＮを除去し、残渣を凍結乾燥して、泡状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６７．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６５．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８８（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例７５：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

３－ヒドロキシ－４－メチルピコリン酸（７４．９ｍｇ、３９５μｍｏ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に室温で懸濁した。０℃に冷却した後、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（６２．０μＬ、４７０μｍｏｌ）を滴下した。ＲＭを室温で２時間撹拌し、次いで、０℃に再び冷却した。ＤＩＰＥＡ（１６４μＬ、９４１μｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃で、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＡＳ）（１００ｍｇ、１８８μｍｏｌ）の溶液に加えた。ＲＭを室温で１８時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた固体を濾別し、ＤＣＭ及びＴＢＭＥで洗浄し、乾燥させて、灰色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６７．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６５．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８８（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例７６：２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－２－（ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－２－（ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＡＴ）（１７０ｍｇ、３１４μｍｏｌ）ｉの撹拌溶液に、３－ヒドロキシピコリン酸（８７．０ｍｇ、６２９μｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１２１ｍｇ、６２９μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８５．０ｍｇ、６２９μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３０μＬ、１．８９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で加えた。ＲＭを室温で４時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、水を加え、沈殿物を濾別し、減圧下で乾燥させた。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性７：２分間で３０～４０％Ｂ、８分間で４０～６０％Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６２．３，ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６０．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝４．７４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６２．２，ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６０．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３８（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例７７：２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の２－（５－エチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＡＵ）（１８８ｍｇ、１８３μｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下０℃で３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（４３．１ｍｇ、２７４μｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１５９μＬ、９１３μｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を０℃で１５分間、次いで室温で３．５時間撹拌した。３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（４３．１ｍｇ、２７４μｍｏｌ）をＲＭに０℃で加え、このＲＭを室温で１９時間撹拌した。次いで、ＤＩＰＥＡ（１５９μＬ、９１３μｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で３．５時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で８～３８％、３８％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮してＡＣＮ及びＴＦＡを除去した。得られた水性残渣を固体のＮａＨＣＯ３で塩基性化した 沈殿物を形成し、これを濾別し、中性になるまで水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、無色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６７６．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６７４．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例７８：２－（６－（４－（４－クロロ－３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（５，６－ジヒドロ－１，４－ジオキシン－２－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－クロロ－３－ヒドロキシピコリン酸（８６．０ｍｇ、４９３μｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で、ＥＤＣ・ＨＣｌ（９５．０ｍｇ、４９３μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６６．６ｍｇ、４９３μｍｏｌ）、ピリジン（８０．０μＬ、９８６μｍｏｌ）を加え、次いで２－（２－（５，６－ジヒドロ－１，４－ジオキシン－２－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＡＶ）（１８０ｍｇ、３２９μｍｏｌ）を加え、このＲＭを室温で１４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）をＲＭに加え、これをＤＣＭ中に１０％のＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９４：６）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０３．６，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７０１．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０３．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７０１．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例７９：２－（６－（４－（４－クロロ－３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（５，６－ジヒドロ－１，４－ジオキシン－２－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

４－クロロ－３－ヒドロキシピコリン酸（１．４０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に懸濁した。次いで、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（２．１３ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で４５分間撹拌した。２－（２－（５，６－ジヒドロ－１，４－ジオキシン－２－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＡＷ）（１．２２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（５．６３ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭで２回抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ８０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）１００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、純粋ではない生成物を得た。この物質を２回に分けて、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で１０～１００％Ｂ及びＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で１５～１００％）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７２１．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７１９．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８３（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例８０：ｒａｃ－２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

３－ヒドロキシピコリン酸（５１．３ｍｇ、３６９μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、ＥＤＣ・ＨＣｌ（７０．７ｍｇ、３６９μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２５８μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４９．８ｍｇ、３６９μｍｏｌ）及びｒａｃ－２－（５－エチル－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド・ＨＣｌ（中間体ＡＸ）（１５０ｍｇ、２４６μｍｏｌ）を０℃で加え、このＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＲＭを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）により精製して、ふわふわの白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６９５．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６９３．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．１８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６９５．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６９３．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３８（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例８０ａ：（（Ｒ）－２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）又は（（Ｓ）－２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）及び実施例８０ｂ：（（Ｒ）－２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）又は（（Ｓ）－２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）

ｒａｃ－２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドのキラル分離：
分取キラルＨＰＬＣ（機器：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００マスディレクテッド；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ－Ｎ ２５０×３０ｍｍ ５μｍ；溶離液：Ａ：３０％［ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３］；Ｂ：７０％ｓｃＣＯ２；流量：８０ｍＬ／分；検出：１９０～４００ｎｍ；注入量：１．２ｍＬ；勾配：均一濃度：１７分でＡ（３０）：Ｂ（７０））。
実施例８０ａ：第１の溶出立体異性体、白色固体。
キラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ ８）：Ｒｔ＝２．１９分、９９．５％ｅｅ
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６９５．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６９３．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．１６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６９５．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６９３．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例８０ｂ：第２の溶出立体異性体、白色固体。
キラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ８）：Ｒｔ＝２．７３分、９８．５％ｅｅ
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６９５．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６９３．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．１６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６９５．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６９３．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例８１：ｒａｃ－２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

３－ヒドロキシピコリン酸（６７．６ｍｇ、４８６μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（１１３μＬ、８５１μｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で１時間撹拌した。次いで、ｒａｃ－２－（５－エチル－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＡＹ）（２００ｍｇ、２４３μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７０μＬ、９７３μｍｏｌ）を加え、このＲＭを室温で３時間撹拌した。水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水及びＤＣＭを加えた。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：３０分間で１０～１００％Ｂ）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で２５～７５％Ｂ、７５％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８１．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６７９．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
実施例８１ａ：（（Ｒ）－２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド又は（（Ｓ）－２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド及び実施例８１ｂ：（（Ｒ）－２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド又は（（Ｓ）－２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

ｒａｃ－２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドのキラル分離：
分取キラルＨＰＬＣ（機器：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００マスディレクテッド；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢＮ ２５０×３０ｍｍ ５μｍ；溶離液：Ａ：３５％［ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ３］；Ｂ：６５％ｓｃＣＯ２；流量：８０ｍＬ／分；検出：１９０～４００ｎｍ；注入量：４ｍＬ；勾配：均一濃度：１７分でＡ（３５）：Ｂ（６５））。ピークを大量のＤＣＭ及びＭｅＯＨに溶解し、ＰＬ－ＨＣＯ３ＭＰ ＳＰＥカートリッジ（１００ｍｇ／６ｍＬ）により濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させた。
実施例８１ａ：第１の溶出立体異性体、ベージュ色の固体。
キラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ ８）：Ｒｔ＝２．５１分、９９％ｅｅ
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８１．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６７９．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８１．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６７９．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８５（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例８１ｂ：第２の溶出立体異性体、ベージュ色の固体。
キラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ ８）：Ｒｔ＝３．２３分、９５％ｅｅ
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８１．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６７９．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
実施例８２：２－（４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）酢酸
工程１：２－（４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）酢酸エチル
２－（４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）酢酸エチル（中間体ＡＺ）（３００ｍｇ、４５９μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（４８１μＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いて３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（２１７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温まで加温し、室温で１６時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７７５．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １３
工程２：２－（４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）酢酸
２－（４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）酢酸エチル（３００ｍｇ、３８７μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４８．７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、このＲＭを室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＨを減圧下で除去し、残渣をクエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性９：２分間で２５～３５％Ｂ、１０分間で３５～４５％Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７４７．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７４５．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝３．９０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７４７．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７４５．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．５５ － ３．２０（ｍ，８Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，５Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例８３：２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＢＡ）（１９０ｍｇ、２６１μｍｏｌ）をアルゴン下、０℃で、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（６１．７ｍｇ、３９２μｍｏｌ）を加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（２２８μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）０℃で５分間にわたってゆっくり添加した。ＲＭを０℃で２０分間撹拌し、次いで、室温で１．２時間撹拌した。３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（２６．０ｍｇ、１６５μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０．０μＬ、４０２μｍｏｌ）を添加し、このＲＭを室温で１．５時間撹拌した。ＲＭを水（５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）により精製した。得られた固体をＳＦＣ（ＳＦＣ ２）によりさらに精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、わずかに黄色味を帯びた固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６７．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６５．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．００（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例８４：２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

３－ヒドロキシピコリン酸（８３．０ｍｇ、６００μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（１３９μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で２時間撹拌した。次いで、２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＢＢ）（１５９ｍｇ、３００μｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（２６２μＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で１日間撹拌した。水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭを添加した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：３０分間で２５～７５％Ｂ）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体をＳＦＣ（ＳＦＣ ４）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６５３．６，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６５１．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６５３．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６５１．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８５（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例８５：（Ｓ）－２－（６－（４－（４－クロロ－３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド．ＨＣｌ（中間体ＢＣ）（５５０ｍｇ、９１５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－クロロ－３－ヒドロキシピコリン酸（３１８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３５１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２４７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９５９μＬ、５．４９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、水を加え、沈殿物を濾別し、減圧下で乾燥させた。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性４：２分間で２０～３０％Ｂ、８分間で３０～６５％Ｂ）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７２０．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７１８．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．５２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７２０．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７１８．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，５Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
実施例８６：（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：（Ｒ）－２－（６－（４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（３－メチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＢＥ）（３５０ｍｇ、６０３μｍｏｌ）、５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（中間体ＣＹ）（１５５ｍｇ、６３４μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２４１ｍｇ、６３４μｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（２００μＬ）に懸濁し、この混合物を０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（２６３μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を０℃で１０分間撹拌し、室温で３０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～７５：２５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、褐色の油状物として標題化合物を得た。生成物を水：ＭｅＯＨ（１：３）中で加熱して完全に溶解させ、そのまま放置して室温にまで冷却させた。懸濁液を濾別し、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで、乾燥させて、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８０６．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－８０４．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
（Ｒ）－２－（６－（４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（５９８ｍｇ、６００μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを４５℃で１日間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：０５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させた。この物質を２回に分けて、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で２０～８０％Ｂ、８０％のプラトーで１分間；及びＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で２５～７５％Ｂ、７５％のプラトーで１分間）によりさらに精製した。全ての生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。濃縮した画分をＭｅＯＨに懸濁し、超音波処理し、濾過した。ケーキをＨＶ下で乾燥させた。この物質を水及びＭｅＯＨ（１：３）中で加熱して完全に溶解させ、そのまま放置して冷却させた。懸濁液を濾別し、ＭｅＯＨで洗浄し、次いで、乾燥させて、図２のＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられるベージュ色の固体として標題化合物を得た。以下の表は、図２のＸＲＰＤディフラクトグラムの最も顕著なピーク（２シータ°）を示す。
ナトリウム塩を一般手順と同様に調製した。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７１６．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７１４．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．２６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７１６．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７１４．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３５（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｄ，Ｊ＝１９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．８２－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例８７：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：（Ｓ）－２－（６－（４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（２－メチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＢＨ）（５８．０ｍｇ、８０．０μｍｏｌ）及び５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（中間体ＣＹ）（１９．５ｍｇ、８０．０μｍｏｌ）を、アルゴン下、室温にて、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で混合した。ＨＡＴＵ（３６．５ｍｇ，９６．０μｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（６９．９μＬ，４００μｍｏｌ）を添加した。ＲＭを室温で１．７５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、ＲＭをＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×１０ｍＬ）及び塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～６０：４０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８０６．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－８０４．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）－２－（６－（４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（３３．０ｍｇ、４１．０μｍｏｌ）を５０℃で３時間、次いで室温で一晩撹拌した。ＲＭを濃縮し、ＨＶ下で乾燥させ、水（１０ｍＬ）を加え、残渣をＤＣＭ（４×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及び塩水（５ｍＬ）で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着し、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～７０：３０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７１６．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７１４．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．３５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７１６．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７１４．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｍ，３Ｈ）
実施例８８：（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：（Ｒ）－２－（６－（４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（２－メチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＢＪ）（９３．０ｍｇ、１６０μｍｏｌ）及び５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（中間体ＣＹ）を、アルゴン下、室温にて、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で混合した。ＨＡＴＵ（７５．０ｍｇ、１９２μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４０μＬ、８０２μｍｏｌ）を加えた。このＲＭを室温で４０分間撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×１０ｍＬ）及び塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で１５～８５％Ｂ、８５％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥して、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８０６．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－８０４．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
（Ｒ）－２－（６－（４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（７０．７ｍｇ、８８．０μｍｏｌ）をＴＦＡ（２．００ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）と混合し、５０℃で２．７５時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させ、ＤＣＭ（４×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～８０：２０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、無色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７１６．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７１４．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．３３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７１６．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７１４．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３６（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．４３ － ５．２０（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｍ，３Ｈ），０．９２ － ０．６７（ｍ，３Ｈ）
実施例８９：（Ｒ）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）－３－メチルピペラジン－１－イル）－５－メチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－ヒドロキシピコリン酸（４７．１ｍｇ、３３９μｍｏｌ）の溶液に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（４９．０μＬ、３７３μｍｏｌ）を加え、このＲＭを室温で４０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１４８μＬ、８４７μｍｏｌ）をゆっくり添加し、続いて、（Ｒ）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－６－（３－メチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＢＬ）（１００ｍｇ、１６９μｍｏｌ）を添加した。ＲＭを室温で１６．５時間撹拌した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－ヒドロキシピコリン酸（２３．６ｍｇ、１６９μｍｏｌ）の懸濁液に、１－クロロ－Ｎ、Ｎ、２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（２５．０μＬ、１８７μｍｏｌ）を加え、このＲＭを室温で２時間撹拌した。第１のＲＭを滴下し、得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（７４．０μＬ、４２４μｍｏｌ）をゆっくり加え、ＲＭを室温で１７時間撹拌した。ＲＭを濃縮乾固させ、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）１００：０～６０：４０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮した。この物質を２回に分けて、逆相分取ＨＰＬＣ（２×ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で１８～４８％Ｂ）により精製した。生成物含有画分を合わせ、固体ＮａＨＣＯ３により塩基性化し、超音波処理し、濃縮してＡＣＮ／ＴＦＡを除去した。残渣をＤＣＭ及び少量のＭｅＯＨで２回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６５３．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６５１．０；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９３（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．８３ － ４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，３Ｈ）
実施例９０：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（４－（３－ヒドロキシ－４－メチルピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

３－ヒドロキシ－４－メチルピコリン酸（７３．３ｍｇ、３８６μｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に室温で懸濁した。この混合物を０℃まで冷却し、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（６４．０μＬ、４８３μｍｏｌ）を滴下した。ＲＭを室温で２時間撹拌し、次いで、再び０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（１６９μＬ、９６６μｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃で、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＢＮ）（１００ｍｇ、１９３μｍｏｌ）に滴下した。ＲＭを室温で１８時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、乾燥させた。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で５～１００％Ｂ）により精製した。生成物含有画分を合わせ、ＡＣＮを除去し、残渣を凍結乾燥させて、泡状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６５３．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６５１．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８９（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）
実施例９１：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（４－（３－ヒドロキシ－６－メチルピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

３－ヒドロキシ－６－メチルピコリン酸（９０．０ｍｇ、３８６μｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（４ｍＬ）に懸濁した。この混合物を０℃に冷却し、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（５６．０μＬ、４２５μｍｏｌ）を滴下した。ＲＭを室温で２時間撹拌し、次いで、再び０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（１６９μＬ、９６６μｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃で、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＢＮ）（１００ｍｇ、１９３μｍｏｌ）の溶液に滴下した。ＲＭを室温で１８時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭで希釈し、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、乾燥させた。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で５～１００％Ｂ）により精製した。生成物含有画分を合わせ、ＡＣＮを除去し、残渣を凍結乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６５３．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６５１．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８７（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）
実施例９２：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

３－ヒドロキシピコリン酸（１１４ｍｇ、８０１μｍｏｌ）を、アルゴン下、室温で、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（１１８ｍｇ、８８１μｍｏｌ）を加え、このＲＭを室温で１．７５時間撹拌した。ＤＣＭ（２．２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（３５０μＬ、２．００ｍｍｏｌ）中の２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＢＰ）（３１０ｍｇ、４０１μｍｏｌ）の溶液を添加した。褐色溶液を室温で２．５時間撹拌した。ＲＭを水（５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチした。次いで、これをＤＣＭで４回抽出した（４×２０ｍＬ）。有機層を水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。 残渣をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～６０：４０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた固体をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：０５）により精製した。粗生成物をＳＦＣ（ＳＦＣ ３）によりさらに精製して、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６７１．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６９．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．２３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）
実施例９３：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：２－（６－（４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＡＪ）（９７．０ｍｇ、１３９μｍｏｌ）及び５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（中間体ＣＹ）（５９．０ｍｇ、２４２μｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（８２．６ｍｇ、２１８μｍｏｌ）を加え、次いでＤＩＰＥＡ（１１１μＬ、６９５μｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で４５分間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭで２回洗浄した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１）１００：０～８８：１２）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７９０．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７８８．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
２－（６－（４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（１３１ｍｇ、１２４μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（１２４μＬ、２４９μｍｏｌ）中に２ＭのＢＣｌ３を加えた。溶液は溶液のままであり、室温で１時間撹拌した。溶液は懸濁液となった。懸濁液を室温で３０分間撹拌した。ＲＭをアルゴンでパージし、ＤＣＭ（１２４μＬ、２４９μｍｏｌ）中２ＭのＢＣｌ３を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭで２回洗浄した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を２回に分けて、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１）１００：０～９０：１０）及び（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１）１００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、黄色固体を得た。黄色固体を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ塩基性１：２０分間で５～９５％Ｂ、９５％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。混合物を放置して結晶化させた。結晶を濾過し、少量のＥｔ２Ｏで洗浄した。次いで、それらをＨＶ下で乾燥させて、無色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７００．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６９８．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２１（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例９４：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＡＭ）（６５７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及び３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（２２７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（９６７μＬ、５．５４ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で３０分間撹拌した。３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（２２７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９６７μＬ、５．５４ｍｍｏｌ）を再び添加し、ＲＭを室温で３．５時間撹拌し続けた。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭで２回洗浄した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ及びＡＣＮに懸濁し、５分間超音波処理した。次いで、濾過した。ケーキをＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、２回に分けて、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）１００：０～０：１００）及び（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）１００：０～６０：４０）により精製して、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８５．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８３．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例９５：２－（６－（４－（４－クロロ－３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

４－クロロ－３－ヒドロキシピコリン酸（１４８ｍｇ、８５２μｍｏｌ）をアルゴン下、室温で、ＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解した。１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（１２７ｍｇ、９５４μｍｏｌ）を添加し、このＲＭを室温で２時間撹拌した。２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＡＭ）（２４０ｍｇ、３４１μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３８μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で１．５時間撹拌した。ＲＭを水（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチした。次いで、これをＤＣＭで４回抽出した（４×５０ｍＬ）。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～７５：２５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）により精製した。固体を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で３０～７０％Ｂ、７０％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＡＣＮを減圧下で除去した。水層をＤＣＭで４回抽出し（４×５０ｍＬ）、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７１９．３／７２１．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７１７．２／７１９．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８３（ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例９６：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＡＫ）（４５０ｍｇ、６０４μｍｏｌ）をアルゴン下、０℃でＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解した。３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（１１９ｍｇ、７５５μｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＩＰＥＡ（１０６μＬ、６０７μｍｏｌ）をゆっくり添加した。ＲＭを室温で１．７５時間撹拌した。３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（１２５ｍｇ、７９３μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３２０μＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を再び添加し、このＲＭを室温で２．５時間撹拌した。３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（１５０ｍｇ、９５２μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１０μＬ、６３０μｍｏｌ）を再度添加した。ＲＭを室温で１時間撹拌した。３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（１１０ｍｇ、６９８μｍｏｌ）を再度添加し、このＲＭを室温で２．２５時間撹拌した。その後、冷蔵庫に一晩保管した。ＲＭを水（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチした。次いで、これをＤＣＭで４回抽出した（４×４０ｍＬ）。有機層を水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。 残渣をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～７５：２５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた固体を２等分して、逆相分取ＨＰＬＣ（２×ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で１０～６０％Ｂ、６０％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＡＣＮを減圧下で除去した。水層をＤＣＭで４回抽出した（４×５０ｍＬ）。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した（３×６０ｍＬ）。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、図５のＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴付けられる、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。以下の表は、図５のＸＲＰＤディフラクトグラムの最も顕著なピーク（２シータ°）を示す。
ナトリウム塩を一般手順と同様に調製した。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８７．３／６８９．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８５．２／６８７．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３８（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例９７：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－メチルピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：２－（６－（４－（３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－５－メチルピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＡＫ）（６５．０ｍｇ、１０９μｍｏｌ）及び３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－５－メチルピコリン酸（中間体ＤＡ）（３０．０ｍｇ、１０９μｍｏｌ）のベージュ色の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（９５．０μＬ、５４６μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４９．８ｍｇ、１３１μｍｏｌ）を加えた。黄色のＲＭを室温で２０分間撹拌した。ＲＭを水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～５０：５０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～６５：３５）により精製して、無色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８０９．４／８１１．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－８０７．１／８０９．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（４－フルオロ－３－ヒドロキシ－５－メチルピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
ＴＦＡ（５１３μＬ）中の２－（６－（４－（３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－５－メチルピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（５９．０ｍｇ、６９．０μｍｏｌ）の淡黄色の溶液を５０℃で３時間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。ＲＭをＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着し、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～６５：３５）により精製して、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７１９．２／７２１．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７１７．３／７１９．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６５（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例９８：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ピコリン酸（中間体ＣＺ）（４３．６ｍｇ、１８０μｍｏｌ）の白色懸濁液に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（５１．７μＬ、３７５μｍｏｌ）を添加した。白色懸濁液を室温で１時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（７９．０μＬ、４５１μｍｏｌ）をゆっくり添加し、続いて、Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＡＫ）（８５．０ｍｇ、１５０μｍｏｌ）を添加した。淡褐色の濁ったＲＭを室温で３時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～７０：３０）により精製して、黄色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７８５．５／７８７．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７８３．４／７８５．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（７８．０ｍｇ、９４．０μｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（１６．９ｍｇ、３９７μｍｏｌ）の淡黄色のＲＭをＭＷにおいて２００℃で１０分間加熱した。暗褐色のＲＭを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回、ＥｔＯＡｃ中に１０％のＭｅＯＨで１回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、減圧下で乾燥させた。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ塩基性１：２０分間で５～７０％Ｂ、７０％のプラトーで１分間）により精製し、凍結乾燥した。生成物をＥｔＯＨ／ＤＣＭ（１：２）に溶解し、開いたフラスコに入れて２４時間放置した。得られた固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下、３０℃で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７７１．４／７７３．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７６９．４／７７１．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
実施例９９：Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロ－６－（トリフルオロメチルピリジン－３－イル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

ＤＣＭ（７ｍＬ）中のＮ－（２－クロロ－５－フルオロ－６－（トリフルオロメチルピリジン－３－イル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＢＱ）（３９０ｍｇ、５８０μｍｏｌ）を、アルゴン下、０℃に冷却し、次いで、３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（１８３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（３５５μＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で１．５時間撹拌した。ＲＭを５％ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出し、有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ８０ｇ Ｇｏｌｄ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９３：０７）により精製して、固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０６．２／７０８．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７０４．２／７０６．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６９（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１００：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）アセトアミド
工程１：２－（６－（４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）アセトアミド
２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）アセトアミド（中間体ＢＲ）（４１４ｍｇ、６８６μｍｏｌ）、５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（中間体ＣＹ）（１８４ｍｇ、７５４μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４１７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）中で混合し、ＤＩＰＥＡ（５９９μＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭで２回洗浄した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１）１００：０～７２：２８）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８３０．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－８２８．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）アセトアミド
２－（６－（４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）アセトアミド（６４１ｍｇ、６４９μｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを４５℃で１日間撹拌した。生成物は観察されなかった。ＴＦＡ（２．００ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＣＭ（２ｍＬ）を加え、このＲＭを５０℃で８時間撹拌した。次いで、室温に冷却し、室温で４．５日間撹拌した。次いで、ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で１日間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮した。粗生成物を２回に分けて、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で５～９５％Ｂ、９５％のプラトーで１分間；及びＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で５～９５％Ｂ、９５％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＡＣＮ（１：１）に懸濁し、１分間超音波処理した。次いで、濾過し、ＨＶ下で乾燥させて、固体を得た。固体をＤＣＭ（５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、濾過した。濾液を週末にわたって結晶化させた。結晶を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７４０．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７３８．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２２（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１０１：Ｎ－（２，４－ジクロロフェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ－（２，４－ジクロロフェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＢＳ）（２５８ｍｇ、４３６μｍｏｌ）の褐色の溶液に、アルゴン下、０℃で、３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（１０３ｍｇ、６５４μｍｏｌ）を加えた。ＤＩＰＥＡ（３８１μＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた褐色のＲＭを０℃で５時間撹拌した。３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（１０３ｍｇ、６５４μｍｏｌ）をＲＭに０℃で加え、次いで、これを９０．５時間撹拌し、温度をゆっくり室温に戻した。ＲＭをＤＣＭで希釈し、水で１回洗浄した。水層をＤＣＭで１回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、濃縮し、減圧下で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）１００：０～６０：４０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体を得た。ＭｅＯＨを固体に加え、超音波処理した。得られたベージュ色の乳状の懸濁液を濾過した。ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６５３．３／６５５．３／６５７．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６５１．５／６５３．５／６５５．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ ６
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１０２：Ｎ－（５－クロロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチルピリジン－３－イル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

３－ヒドロキシピコリン酸（６９．３ｍｇ、４８８μｍｏｌ）を、アルゴン下、室温で、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解した。１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（７１．７ｍｇ、５３７μｍｏｌ）を加え、このＲＭを室温で１．２５時間撹拌した。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１２８μＬ、７３２μｍｏｌ）中のＮ－（５－クロロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチルピリジン－３－イル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＢＴ）（１７５ｍｇ、２４４μｍｏｌ）の溶液を加えた。褐色溶液を室温で１．７５時間撹拌した。ＲＭを水（４ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（４ｍＬ）でクエンチした。次いで、これをＤＣＭで４回抽出した（４×４０ｍＬ）。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で１５～８５％Ｂ、８５％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を合わせ、ＰＬ－ＨＣＯ３ＭＰ ＳＰＥカートリッジ（５００ｍｇ／６ｍＬ）により濾過した。濾液を凍結乾燥させた。逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で２０～８０％、８０％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を合わせ、ＰＬ－ＨＣＯ３ＭＰ ＳＰＥカートリッジ（５００ｍｇ／６ｍＬ）により濾過した。濾液を凍結乾燥させて、無色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０２．４／７０４．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７００．４／７０２．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，５Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１０３：Ｎ－（４－クロロ－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

Ｎ－（４－クロロ－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＢＵ）（２１４ｍｇ、２８０μｍｏｌ）をＤＣＭ（２．８ｍＬ）に、アルゴン下、室温で溶解した。３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（６６．３ｍｇ、４２１μｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（１４７μＬ、８４１μｍｏｌ）を加え、このＲＭを室温で２１時間撹拌した。３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（４０．０ｍｇ、２５４μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９０．０μＬ、５１５μｍｏｌ）を再び加え、ＲＭを室温で３時間撹拌した。ＲＭを水（４．００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（４×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、相分離器で乾燥させ、濃縮し、減圧下で乾燥させた。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で１０～９０％Ｂ、９０％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＡＣＮを減圧下で除去した。水層をＤＣＭで３回抽出した。有機層を相分離器で乾燥させ、濃縮し、減圧下で乾燥させて、ベージュ色の固体を得た。ベージュ色の固体をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、濾過した。濾液を室温で放置して結晶化させて、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０１．５／７０３．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６９９．３／７０１．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３８（ｓ，１Ｈ），１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１０４：Ｎ－（５－クロロ－４－エチル－２－メチルフェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

Ｎ－（５－クロロ－４－エチル－２－メチルフェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＢＶ）（３８３ｍｇ、７０２μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。次いで、３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（２２１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（４９０μＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で１時間撹拌した。３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（１．５０ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（２．４５ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭで２回洗浄した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）１００：０～５０：５０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させた。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で５～１００％Ｂ）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色固体を得た。固体をＤＭＦ（１ｍＬ）から結晶化して、無色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６１．４／６６３．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６５９．７／６６１．７；ＵＰＬＣ－ＭＳ ６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３９（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１０５：Ｎ－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

３－ヒドロキシピコリン酸（２０５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、１－クロロ－Ｎ、Ｎ、－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（２６０μＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、Ｎ－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＢＷ）（５５０ｍｇ、９８３μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６８７μＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で２０時間撹拌した。水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭを添加した。水層をＤＣＭで２回洗浄した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を２回に分けて、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２５分間で１０～９０％、及びＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２２分間で１０～７５％）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６１９．３／６２１．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６１７．３／６１９．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３９（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）
実施例１０６：Ｎ－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：２－（６－（４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アセトアミド
Ｎ－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＢＸ）（２８０ｍｇ、３８８μｍｏｌ）及び５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（中間体ＣＹ）（９５．０ｍｇ、３８８μｍｏｌ）をＤＭＦ（２．１ｍＬ）中において、アルゴン下、室温で混合した。ＨＡＴＵ（１７７ｍｇ、４６６μｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（３３９μＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を加え、このＲＭを室温で１．７５時間撹拌した。ＲＭを水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）でクエンチした。次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）、水（３×１０ｍＬ）及び塩水（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＨと混合し、４０℃で撹拌し、１時間超音波処理した。懸濁液を濾過し少量のＥｔＯＨで洗浄し、ＨＶ下で乾燥させて、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８０２．３／８０４．３／８０６．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－８００．３／８０２．３／８０４．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：Ｎ－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
２－（６－（４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アセトアミド（２５５ｍｇ、３１８μｍｏｌ）をＴＦＡ（１．７６ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）に溶解し、このＲＭを５０℃で４．５時間撹拌し、次いで、室温で一晩撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮した。得られた泡状物をＤＣＭ（４×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）及び塩水（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＨ（４ｍＬ）に懸濁し、４５℃で６時間撹拌し、次いで、これを超音波処理した。ＤＣＭを加えて完全に溶解させ、次いで、減圧下、ＤＣＭを慎重に除去した。曇りが観察されるまで、減圧下、４５℃でのＥｔＯＨ溶液の濃縮を継続し、次いで、室温で４時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、乾燥して、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７１２．２／７１４．２／７１６．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７１０．２／７１２．２／７１４．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝４．８６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７１２．１／７１４．１／７１６．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７１０．１／７１２．２／７１４．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１０７：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：２－（６－（４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＢＰ）（２６８ｍｇ、４３９μｍｏｌ）及び５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（中間体ＣＹ）（１０７ｍｇ、４３９μｍｏｌ）をＤＭＦ（２．４ｍＬ）中において、アルゴン下、室温で混合した。ＨＡＴＵ（２００ｍｇ、５２７μｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（３８３μＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、このＲＭを室温で５５分間撹拌した。水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加した。次いで、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）及び塩水（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＨ（４ｍＬ）と混合し、４０℃で撹拌した。ベージュ色の懸濁液を濾過し、少量の冷ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥して、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７７６．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７７４．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
２－（６－（４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（１９９ｍｇ、２５７μｍｏｌ）をＴＦＡ（１．５０ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）と混合し、このＲＭを５０℃で２０時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させた。泡状物をＤＣＭ（４×４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に懸濁し、６０℃で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、ＨＶ下で乾燥させて、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８６．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８４．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．６７（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１０８：Ｎ－（２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：２－（６－（４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
Ｎ－（２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＢＹ）（２８０ｍｇ、３５８μｍｏｌ）及び５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（中間体ＣＹ）（８７．０ｍｇ、３５８μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中において、アルゴン下、室温で混合した。ＨＡＴＵ（１６３ｍｇ、４２９μｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（３１２μＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を加え、このＲＭを室温で１．７５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加した。次いで、これをＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３×１０ｍＬ）及び塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＨ（４．００ｍＬ）と混合し、４０℃で５時間撹拌した。懸濁液を濾過し少量の冷ＥｔＯＨで洗浄し、ＨＶ下で乾燥させて、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８３６．４／８３８．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－８３４．１／８３６．０；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：Ｎ－（２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
２－（６－（４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（２２４ｍｇ、２６８μｍｏｌ）及びＴＦＡ（１．５０ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を５０℃で１７．５時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させた。泡状物をＤＣＭ（４×４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。固体をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に懸濁し、４５℃で６時間かくはんした。懸濁液を濾過し、ＨＶ下で乾燥させて、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７４６．２／７４８．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７４４．３／７４６．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２６（ｓ，１Ｈ），１０．２２（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１０９：２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－２－（１，４，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：５－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２－ブロモ－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＢＺ）（２１８ｍｇ、３２９μｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＤＩ）（１５２ｍｇ、４９３μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１３．９ｍｇ、１６．０μｍｏｌ）を、ＭＷバイアルにおいて合わせた。１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び１ＭのＫ３ＰＯ４水溶液（９８６μＬ、９８６μｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、脱気し、アルゴンでフラッシュした。ＲＭを９０℃で５５分間撹拌した。ＲＭを室温まで冷却した。ＲＭを、ＤＣＭ（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で希釈した。二相混合物を室温で１分間撹拌し、次いで、有機層を相分離器で濾過することにより分離した。ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）Ｔｈｉｏｌを加え、室温で１５分間撹拌した。濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：１５分間で４０～８０％Ｂ、８０％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分５％ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を相分離器により溶出し、真空中で蒸発させて、淡黄色のゴム状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７６６．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７６４．７；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－２－（１，４，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０．０ｍｇ、７８．０μｍｏｌ）に、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の４ＮＨＣｌを添加し、懸濁液をヒートガンで短時間加熱して数秒間還流し、その後、１５分間放置した。ＲＭを減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：７分間で２０～５５％Ｂ、５５％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を５％ ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を相分離器による濾過によって分離し、真空中で蒸発させて、黄色の固体を得た。これをＥｔＯＡｃから再結晶化して、無色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６６．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６４．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３７（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，３Ｈ），６．１１（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１１０：２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－２－（１，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：６－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２－ブロモ－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＢＺ）（２．４８ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＤＩ）（２．５４ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１５８ｍｇ、１８７μｍｏｌ）ＭＷバイアルにおいて混合した。１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）及び１Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液（１１．２ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、脱気し、アルゴンでフラッシュした。次いで、これを９０℃で３日間撹拌した。反応物を室温まで冷却させた。ＲＭをＤＣＭ（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。相分離器で濾過することにより、有機層を分離した。ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）Ｔｈｉｏｌを加え、懸濁液を３５℃で３０分間撹拌し、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ Ｇｏｌｄ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）により精製して、淡褐色のゴム状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７６６．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７６４．６；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－２－（１，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
６－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２０ｇ、３２％ｐｕｒｅ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の４ＭＨＣｌを添加した。すぐに、不溶性の褐色のゴム状物が沈殿した。ヒートガンで短時間加熱して還流させ、その後、１０分間冷却した。ＲＭを真空中で濃縮し、褐色の残渣をＤＣＭ（７０ｍＬ）と１ＭＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。二相混合物を１０分間激しく撹拌した。水層を分離し、固体ＫＯＨの添加によりｐＨをｐＨ５に調整し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を相分離器によって溶出し、真空中で濃縮して淡褐色の泡状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９７：０３）により精製した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：１５分間で５～４０％Ｂ、４０％のプラトーで１分間、２５ｍＬ／分）によりさらに精製した。生成物含有画分を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を相分離器で溶出し、減圧下で濃縮して、無色の固体を得た。ＭｅＯＨ／水から再結晶化して、無色の結晶として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６６．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６４．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３８（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝２３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，３Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１１１：ｒａｃ－２－（５－エチル－２－（５－フルオロ－１，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－６－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）－３－フルオロ－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２－ブロモ－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＢＺ）（９１．０ｍｇ、１３８μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５．８２ｍｇ、６．８８μｍｏｌ）をＭＷバイアルにおいて合わせ、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の３－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＤＪ）（４５．０ｍｇ、１３８μｍｏｌ）及び１Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液（４１３μＬ、４１３μｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、脱気し、アルゴンでフラッシュし、９０℃で３時間撹拌した。ＲＭを室温まで冷却し、その後、ＤＣＭ（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で希釈した。二相混合物を室温で１分間撹拌し、次いで、有機層を相分離器で濾過することにより分離した。ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）Ｔｈｉｏｌを加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で２５～６０％Ｂ、６０％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分５％ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を相分離器により溶出し、真空中で蒸発させて、無色のゴム状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７８４．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７８２．６；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：ｒａｃ－２－（５－エチル－２－（５－フルオロ－１，４，５，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
ＤＣＭ（３００μＬ）中のｒａｃ－６－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）－３－フルオロ－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルにＴＦＡ（２００μＬ）を加え、この溶液をヒートガンで短時間加熱し、その後、２０分間放置した。ＲＭを真空中で蒸発させ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）に再懸濁し、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を相分離器による濾過によって分離し、真空中で蒸発させて、淡黄色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８４．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８２．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
実施例１１２：２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：４－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２－ブロモ－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＢＺ）（１．４２ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８２７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（９１．０ｍｇ、１０７μｍｏｌ）をＭＷバイアルにおいて混合し、このＲＭを真空及びアルゴンで数回パージした。ＤＭＦ（１５ｍＬ）及び１Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液（２．１４ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を加え。このＲＭを８０℃で２．５時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭ及び５０％の塩水で希釈した。次いで、塩水で３回洗浄し、相分離器で乾燥させた。残渣をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ８０ｇ、溶離液 ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ １００：０～７５：２５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、ＨＶで乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７６６．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７６４．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
４－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５２ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２．７５ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、ｐＨをｐＨ１０に調整した。次いで、これをＤＣＭで５回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６６．６，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６４．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０１（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，３Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１１３：２－（２－（５，６－ジヒドロ－１，４－ジオキシン－２－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

２－（２－ブロモ－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＢＺ）（２００ｍｇ、３０１μｍｏｌ）、２－（５，６－ジヒドロ－１，４－ジオキシン－２－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（７７．０ｍｇ、３６２μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１２．８ｍｇ、１５．０μｍｏｌ）及び１Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液（９０４μＬ、９０４μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中で混合した。ＲＭを８０℃で３０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器で溶出し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ及びＥｔＯＡｃに溶解し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）Ｔｈｉｏｌを添加した。混合物を４０℃１時間撹拌し、濾過し、ケーキをＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で１０～９０％Ｂ、９０％のプラトーで１分間；及びＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：１０分間で４０～７０％Ｂ、７０％のプラトーで１分間）により２回精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色固体として標題化合物を得た。固体をＤＭＦに再溶解し、減圧下で濃縮して、油状残渣を得、これをＭｅＯＨ（１ｍＬ）に再溶解し、室温で２日間放置した。得られた沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄し、ＨＶ下で乾燥させて、無色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６９．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６７．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３８（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１１４：２－（２－（５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

２－（２－ブロモ－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＢＺ）（１６８ｍｇ、２５４μｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０．７ｍｇ、１３．０μｍｏｌ）、２－（５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６４．０ｍｇ、３０５μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に懸濁し、１Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液（７６１μＬ、７６１μｍｏｌ）を加えた。懸濁液を８０℃で２日間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器で溶出し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ及びＥｔＯＡｃに溶解し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）Ｔｈｉｏｌを添加した。混合物を４０℃１時間撹拌し、濾過し、ケーキをＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）１００：０～６０：４０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させた。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で３０～７０％Ｂ、７０％のプラトーで１分間；及びＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で４０～６０％Ｂ、６０％のプラトーで１分間）により２回精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、固体として標題化合物を得た。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、室温で１日間放置した。得られた沈殿物をＨＶ下で乾燥させて、固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６７．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６５．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３７（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１１５：２－（２－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：４－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２－ブロモ－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＢＺ）（３．６０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８９ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２０７ｍｇ、２４４μｍｏｌ）を混合し、アルゴンで数回パージした。ＤＭＦ（４０ｍＬ）を加え、続いて、Ｋ３ＰＯ４の１Ｍ水溶液（４．８８ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを８０℃で４．５時間撹拌した。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２０７ｍｇ、２４４μｍｏｌ）を再び加え、ＲＭを８０℃で１．５時間撹拌した。Ｋ３ＰＯ４の１Ｍ水溶液（１４．７ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを８０℃で一晩撹拌した。ＲＭをＤＣＭ及び５０％の塩水で希釈した。次いで、塩水で３回洗浄し、相分離器で乾燥させた。残渣をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２２０ｇ、溶離液 ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）により精製して、固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７６６．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７６４．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
４－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．２７ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５．７２ｍＬ、７４．３ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で３時間撹拌した。ＲＭをＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ｐＨをｐＨ１０に調整した。次いで、ＤＣＭで５回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＩＳＣＯ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：Ｃ１８ ２４０ｇ、溶離液 水：ＣＡＮ １００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥して、粉末として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６６．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６４．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程３：２－（２－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
ＤＩＰＥＡ（８０３μＬ、４．６０ｍｍｏｌ）及び２、２－ジフルオロエタン－１－オール（２３４μＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、４０℃まで加熱した。二フッ化スルフリルをＲＭに２分間吹き込み、次いで、ＲＭをアルゴンで１０分間パージした。このＲＭを、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２－（５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（６００ｍｇ、９０１μｍｏｌ）の溶液に４０℃で滴下した。ＲＭを４０℃で２時間撹拌した。残渣をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、逆相分取ＩＳＣＯ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：Ｃ１８ １００ｇ Ｇｏｌｄ、溶離液 水：ＣＡＮ １００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮した。固体を逆相分取ＩＳＣＯ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：Ｃ１８ ５０ｇ Ｇｏｌｄ、溶離液 水：ＣＡＮ １００：０～０：１００）によりさらに精製し、凍結乾燥した。得られた固体をＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（１：１）に溶解し、５７℃で４８時間撹拌し、次いで、室温で週末にわたって撹拌した。その後、氷浴中で冷却し、濾別し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７３０．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７２８．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３７（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．３５ － ６．００（ｔ，Ｊ＝５５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０５ － ２．７５（ｍ，１１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１１６：Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＣＡ）（２１２ｍｇ、２２８μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（６４．０ｍｇ、４０６μｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（１２０μＬ、６８５μｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で１５分間撹拌した。次いで、ＤＩＰＥＡ（２００μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で７時間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭで２回洗浄した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）１００：０～６０：４０）により精製して、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０５．４／７０７．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７０３．５／７０５．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４７（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１１７：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

３－ヒドロキシピコリン酸（５３．８ｍｇ、３８６μｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）と室温で混合した。この混合物を０℃に冷却し、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（５６．０μＬ、４２５μｍｏｌ）を滴下した。ＲＭを室温で２時間撹拌し、次いで、再び０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（１６９μＬ、９６６μｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃で、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＢＮ）（１００ｍｇ、１９３μｍｏｌ）の溶液に滴下した。ＲＭを室温で１時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、乾燥させた。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で５～１００％Ｂ）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下でＡＣＮを除去した。水性残渣をＤＣＭと混合し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６３９．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６３７．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ ８
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８５（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ）
実施例１１８：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：２－（６－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
ＤＭＦ（１４．４ｍＬ）中のＮ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＣＣ）（１．１１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及び５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（中間体ＣＹ）（３６９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の褐色溶液に、ＨＡＴＵ（６５６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７５４μＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を室温で加え、このＲＭを室温で４５分間撹拌した。ＲＭを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で３回洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４カートリッジで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～５５：４５）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８２０．５／８２２．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－８１８．５／８２０．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
２－（６－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（１．０９ｇ、９９８μｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（３．０８ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ）を加えた。褐色溶液を４５℃で１８時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭで希釈し、水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着し、カラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～６５：３５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、淡褐色の固体を得た。淡褐色の固体を２回に分けて、逆相分取ＨＰＬＣ（２×ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１４：２０分間で２０～７０％Ｂ、７０％のプラトーで３分間）により精製した。生成物含有画分を合わせ、ＡＣＮを除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、次いで、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７３０．２／７３２．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７２８．３／７３０．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３５（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．５７（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，５Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｍ，４Ｈ），１．０３（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｍ，１Ｈ）
実施例１１９：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（（２Ｒ，３Ｒ）－４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：２－（６－（（２Ｒ，３Ｒ）－４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＣＩ）（６１８ｍｇ、９７８μｍｏｌ）、５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（中間体ＣＹ）（２３９ｍｇ、９７８μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４４６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（８５４μＬ、４．８９ｍｍｏｌ）を室温で加え、このＲＭを室温で１０分間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ／水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～５０：５０）により精製して、ベージュ色の泡状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８２０．５／８２２．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－８１８．４／８２０．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（（２Ｒ，３Ｒ）－４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
２－（６－（（２Ｒ，３Ｒ）－４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（８５８ｍｇ、８８９μｍｏｌ）をＴＦＡ（５．００ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）中、４０℃で１４時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。 粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～５０：５０）により精製して、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７３０．１／７３２．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７２８．３／７３０．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．５０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７３０．１／７３２．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７２８．３／７３０．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．５６（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｍ，２Ｈ），４．６０ － ４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，５Ｈ），１．０８（ｍ，１Ｈ）
実施例１２０：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：２－（６－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（（２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＣＪ）（５０．０ｍｇ、８４．０μｍｏｌ）、５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（中間体ＣＹ）（２０．６ｍｇ、８４．０μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３８．４ｍｇ、１０１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（７４．０μＬ、４２１μｍｏｌ）を室温で加え、このＲＭを室温で１０分間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ／水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～５０：５０）により精製して、白色の泡状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８２０．３／８２２．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－８１８．４／８２０．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
２－（６－（（２Ｓ，３Ｓ）－４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（５７．０ｍｇ、６３．０μｍｏｌ）をＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）中、５０℃で１４時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭ／水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で５～９５％Ｂ、９５％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を合わせ、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＡＣＮを除去し、得られた水性残渣をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７３０．３／７３２．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７２８．４／７３０．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．５１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７３０．２／７３２．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７２８．３／７３０．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．１７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．５６（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｍ，２Ｈ），４．６０ － ４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２５ － ２．８０（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｍ，５Ｈ），１．０８（ｍ，１Ｈ）
実施例１２１：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（（２Ｒ，３Ｓ）－４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド、又はＮ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（（２Ｓ，３Ｒ）－４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：２－（６－（（２Ｒ，３Ｓ）－４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド又は２－（６－（（２Ｓ，３Ｒ）－４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド、又はＮ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＣＫ）（２１２ｍｇ、３５３μｍｏｌ）、５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（中間体ＣＹ）（８６．０ｍｇ、３５３μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１６１ｍｇ、４２４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３０９μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を室温で加え、このＲＭを室温で５分間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ／水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～４０：６０）により精製して、白色の泡状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８２０．４／８２２．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－８１８．４／８２０．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（（２Ｒ，３Ｓ）－４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド、又はＮ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（（２Ｓ，３Ｒ）－４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
２－（６－（（２Ｒ，３Ｓ）－４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド又は２－（６－（（２Ｓ，３Ｒ）－４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（２８５ｍｇ、２６４μｍｏｌ）をＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）中、４０℃で２０時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～５０：５０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、黄色の泡状物を得た。泡状物をＡＣＮにおいてトリチュレートし、白色固体を濾過した。固体を、水を１０％含むＥｔＯＨ中、４０℃で撹拌して、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７３０．２／７３２．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７２８．３／７３０．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．３８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７３０．２／７３２．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７２８．３／７３０．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｍ，２Ｈ），４．６０ － ４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｍ，６Ｈ），０．８５ － ０．６５（ｍ，３Ｈ）
実施例１２２：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（（２Ｓ，３Ｒ）－４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド、又はＮ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（（２Ｒ，３Ｓ）－４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：２－（６－（（２Ｓ，３Ｒ）－４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド又は２－（６－（（２Ｒ，３Ｓ）－４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド、又はＮ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＣＬ）（２１２ｍｇ、３４３μｍｏｌ）、５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（中間体ＣＹ）（８４．０ｍｇ、３４３μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５６ｍｇ、４１１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２９９μＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を室温で加え、このＲＭを室温で５分間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ／水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～４０：６０）により精製して、ベージュ色の泡状物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８２０．４／８２２．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－８１８．４／８２０．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（（２Ｓ，３Ｒ）－４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド、又はＮ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（（２Ｒ，３Ｓ）－４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
２－（６－（（２Ｓ，３Ｒ）－４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド又は２－（６－（（２Ｒ，３Ｓ）－４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（２７３ｍｇ、２３３μｍｏｌ）をＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）中、４０℃で１４時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を２回に分けて、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２５分間で５～８０％Ｂ、８０％のプラトーで１分間；及びＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で３０～７０％Ｂ、７０％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＡＣＮを蒸発させ、得られた水性残渣をＤＣＭで抽出し、有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７３０．３／７３２．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７２８．４／７３０．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．４７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７３０．３／７３２．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７２８．３／７３０．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｍ，２Ｈ），４．６５ － ４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｍ，６Ｈ），０．８５ － ０．６５（ｍ，３Ｈ）
実施例１２３：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

窒素下、ＡＣＮ（４０ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（中間体ＤＢ）（２．６１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を懸濁液として混合した。ＡＣＮ中のＨＯＡｔ（１９２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液を加え、続いて、ＥＤＣＩ（４．０６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＡＫ）（８．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７．４１ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で１時間撹拌し、次いで、水（８ｍＬ）で処理し、さらに８時間撹拌した。ＴＨＦ（１６０ｍＬ）及び２０％ＮａＨ２ＰＯ４溶液（８０ｍＬ）で希釈し、有機層を単離し、塩水で洗浄した。有機層をＴＨＦ（１６０ｍＬ）でさらに希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。固体を濾過により除去し、真空下で濃縮した（溶媒の２５％を除去した）。ＴＨＦ中のＮａＯｔＢｕ（１．４９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）に溶液を滴下し、得られた懸濁液を濾過して、標題化合物をナトリウム塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７０２．４／７０４．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７００．５／７０２．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３６（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１２４：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（（１Ｒ，６Ｒ）－５－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：２－（６－（（１Ｒ，６Ｒ）－５－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
２－（６－（（１Ｒ，６Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＣＰ）（１５９ｍｇ、２１５μｍｏｌ）及び５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（中間体ＣＹ）（５５．１ｍｇ、２２６μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中、アルゴン下、室温で混合した。ＨＡＴＵ（１０１ｍｇ、２５８μｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（１８８μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で１．２時間撹拌した。ＲＭを水（５ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）及び塩水（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得た。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～６０：４０）により精製して、ベージュ色の固体を得た。不純物を含む画分を減圧下で濃縮し、次いで、Ｉｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～６０：４０）により精製した。生成物含有画分を第１の精製から得た固体と合わせて、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８１８．５／８２０．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－８１６．５／８１８．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（（１Ｒ，６Ｒ）－５－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
２－（６－（（１Ｒ，６Ｒ）－５－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（８１．０ｍｇ、９４．０μｍｏｌ）をＴＦＡ（２．１７ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）と混合し、このＲＭを５０℃で２．５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、減圧下で濃縮した。これを２回行った。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で２５～９０％Ｂ、９０％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）水溶液で塩基性化し、減圧下でＡＣＮを除去し、残渣をＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
キラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ １１）：Ｒｔ＝２．６５分、９５％ｅｅ
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７２８．５／７３０．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７２６．４／７２８．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．５２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７２８．２／７３０．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７２６．３／７２８．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３４（ｍ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１２５ Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（（１Ｓ，６Ｓ）－５－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：２－（６－（（１Ｓ，６Ｓ）－５－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
２－（６－（（１Ｓ，６Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＣＱ）（１４３ｍｇ、１８４μｍｏｌ）及び５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（中間体ＣＹ）（４７．１ｍｇ、１９３μｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中において、アルゴン下、室温で混合した。ＨＡＴＵ（８６．０ｍｇ、２２０μｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（１６０μＬ、９１８μｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で４５分間撹拌した。ＲＭを水（５ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）及び塩水（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、明るい褐色の固体を得た。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～６０：４０）により精製して、淡いベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８１８．５／８２０．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－８１６．５／８１８．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（（１Ｓ，６Ｓ）－５－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
２－（６－（（１Ｓ，６Ｓ）－５－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（１００ｍｇ、１２２μｍｏｌ）をＴＦＡ（２．８３ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）と混合し、このＲＭを５０℃で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で２０～９０％Ｂ、９０％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）水溶液で塩基性化し、減圧下でＡＣＮを除去し、残渣をＤＣＭ（４×４０ｍＬ）で抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色固体として標題化合物を得た。生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、密閉したフラスコ内で１８時間放置した。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、減圧下、６０℃で乾燥させて、無色の固体を得た。結晶を母液と合わせ、ＥｔＯＡｃ中、５０℃で１８ｈ時間撹拌した。濾過し、減圧下、６０℃で乾燥させて、無色の固体を得た。
キラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ １２）：Ｒｔ＝３．４９分、９５％ｅｅ
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７２８．３／７３０．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７２６．４／７２８．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．５４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７２８．３／７３０．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７２６．３／７２８．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３４（ｍ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１２６：４－（６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－ヒドロキシピコリン酸（１６６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、室温で、ＤＣＭ（９．５ｍＬ）に溶解した。１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（１７０μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、このＲＭを室温で１．５時間撹拌した。４－（５－メチル－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－６－（ピペラジン－１－イル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＣＲ）（３８０ｍｇ、５８５μｍｏｌ）を加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（５１１μＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を加え、このＲＭを室温で４時間撹拌し、水でクエンチした。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、緑茶色の油状物を得た。油状物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～７０：３０）により精製して、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７３８．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７３６．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
実施例１２７：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－２－（３－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：（Ｓ）－２－（６－（４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－エチル－２－（３－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（中間体ＣＹ）（５．８６ｍｇ、２４．０μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０．０ｍｇ、２６．０μｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（２１．０μＬ、１２０μｍｏｌ）を室温で加え、このＲＭを室温で１０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－２－（３－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＣＳ）（１４．０ｍｇ、２４．０μｍｏｌ）の溶液を室温で滴下した。ＲＭを室温で１時間撹拌した。ＲＭを水（３０ｍＬ）及びＴＢＭＥ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＴＢＭＥ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中、４５℃で濃縮して、黄色の樹脂状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ２４ｇ ＳＮＡＰカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ８０：２０～０：１００、次いで、ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）１００：０～０：１００）により精製して、黄色の樹脂状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８１０．４／８１２．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－８０８．４／８１０．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－２－（３－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
（Ｓ）－２－（６－（４－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－エチル－２－（３－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（１１．４ｍｇ、１１．０μｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）中、５０℃に加熱し、４時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、減圧下、４５℃で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（３×５ｍＬ）に溶解し、再び蒸発させて、ＴＦＡ塩として粗生成物を得た。この粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ塩基性１：２０分間で５～１００％Ｂ）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。黄色固体を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ塩基性１：２０分間で５～７０％Ｂ、７０％のプラトーで１分間）により精製して、黄色の樹脂状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７２０．４／７２２．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７１８．３／７２０．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．７３（ｍ，ｂｒ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１２８：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

ガラスを真空中で火炎乾燥させ、アルゴンを再充填した。次いで、乾燥アルゴンでフラッシュしたフラスコに、５－ヒドロキシ－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－カルボン酸（１９４ｍｇ、７６７μｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１０．２ｍＬ）を入れた。溶液混合物をピリジン（４１８μＬ、５．１１ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で冷却した。ＨＯＢＴ（２３７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた後、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１５分間撹拌した。２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＡＰ）（３００ｍｇ、５１１μｍｏｌ）を添加した。浴槽を除き、得られた混合物をＲＴで５日間撹拌した。０．３５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で反応をクエンチした。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加した。有機層を集め、水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）により逆抽出した。合わせた有機層を塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の油状物（６３９ｍｇ）を得た。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（Ｆｌａｓｈ Ｐｕｒｅ ＩＤＨＰシリカカートリッジ ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～７０：３０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、白色固体として標題化合物（２０３ｍｇ、純度９８％、収率：５５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７１４．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７１２．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－２－（メチルスルフィニル）ピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

乾燥アルゴンでフラッシュしたフラスコに、２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－２－（メチルチオ）ピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（２００ｍｇ、２７５μｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（２．７５ｍＬ）を入れた。透明な溶液を０～５℃に冷却し、ｍ－クロロ過安息香酸（６１．５ｍｇ、２７５μｍｏｌ）を添加した。このＲＭを氷で冷却しながら１．７５時間撹拌した。ＲＭを０．３５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加した。有機層を集め、水層をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）により逆抽出した。合わせた有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色粉末として標題化合物（１５２ｍｇ、純度９７％、収率：７４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７３０．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７２８．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程３：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

バイアルに２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－２－（メチルスルフィニル）ピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（１０５ｍｇ、１４０μｍｏｌ）、無水ＮＭＰ（１．４ｍＬ）及び１－メチルピペラジン（１５７μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を入れた。反応管を密封し、２００℃において１．５時間放射線を照射した。ＲＭを濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：１５分間で２０～４５％Ｂ；ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：１５分間で２０～４０％Ｂ、５５％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥して、べージュ色の固体として標題化合物（４．１０ｍｇ、純度９８％、収率：３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７６６．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７６４．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０２（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，５Ｈ），３．２６（ｍ，３Ｈ），３．００（ｍ，５Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１２９：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－５－メチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド（中間体ＥＳ）（１７２ｍｇ、２３２μｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に、アルゴン下、０℃で溶解した。３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（５４．８ｍｇ、３４８μｍｏｌ）をゆっくり加え、次いで、ＤＩＰＥＡ（２０２μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを０℃で２０分間撹拌し、次いで、室温で１．５時間撹拌した。３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（３０．０ｍｇ、１９１μｍｏｌ）をゆっくり加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（１００μＬ、５７４μｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で３０分間撹拌した。水（５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加え、この混合物をＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で１５～８５％Ｂ、９５％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＡＣＮを除去し、残渣をＤＣＭ（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、薄灰色の固体として標題化合物（９９．１ｍｇ、純度１００％、収率：６５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６５４．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６５２．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３９（ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２，６２（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２，５４（ｍ，２Ｈ）
実施例１３０：４－（５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１，４－ジオキサン（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の２－（２－ブロモ－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＥＴ）（１００ｍｇ、１１３μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７２．３ｍｇ、３４０μｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ付加物（９．２７ｍｇ、１１．０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２．６ｍｇ、１７０μｍｏｌ）を加え、このＲＭを８０℃で１５分間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をまずカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～４０：６０）により精製し、次いで、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ塩基性１：２０分間で１５～９５％Ｂ）により精製した。生成物含有画分を凍結乾燥して、白色固体として標題化合物（６２．０ｍｇ、純度９８％、収率：６９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７８１．６；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．０２（ｍ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，３Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１３１：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（（１Ｓ，６Ｒ）－５－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド、又はＮ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（（１Ｒ，６Ｓ）－５－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：２－（６－（（１Ｓ，６Ｒ）－５－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド、又は２－（６－（（１Ｒ，６Ｓ）－５－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
２－（６－（（１Ｓ，６Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド、又は２－（６－（（１Ｒ，６Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＥＸ）（３８．０ｍｇ、５８．０μｍｏｌ）、５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（中間体ＣＹ）（１６．０ｍｇ、６４．０μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２６．０ｍｇ、６９．０μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で混合した。ＤＩＰＥＡ（２０．０μＬ、１２０μｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で５分間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～５０：５０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、白色固体として標題化合物（２５．０ｍｇ、純度９４％、収率：５０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８１８．５／８２０．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－８１６．４／８１８．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝６．０７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８１８．６／８２０．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－８１６．３／８１８．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
工程２：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（（１Ｓ，６Ｒ）－５－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド、又はＮ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（（１Ｒ，６Ｓ）－５－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
２－（６－（（１Ｓ，６Ｒ）－５－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド、又は２－（６－（（１Ｒ，６Ｓ）－５－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（２５．０ｍｇ、３１．０μｍｏｌ）をＴＦＡ（５００μＬ、６．００ｍｍｏｌ）と混合し、このＲＭを室温で３日間撹拌した。ＲＭをＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で５～９５％Ｂ）により精製して、白色固体として標題化合物（１４．０ｍｇ、純度１００％、収率：６３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７２８．４／７３０．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７２６．３／７２８．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．４９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７２８．４／７３０．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７２６．４／７２８．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ
実施例１３２：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（（１Ｓ，６Ｒ）－５－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド、又はＮ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（（１Ｒ，６Ｓ）－５－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：２－（６－（（１Ｓ，６Ｒ）－５－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド、又は２－（６－（（１Ｒ，６Ｓ）－５－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
２－（６－（（１Ｓ，６Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド、又は２－（６－（（１Ｒ，６Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＥＹ）（３８．０ｍｇ、６４．０μｍｏｌ）、５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（中間体ＣＹ）（１７．０ｍｇ、７１．０μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２９．０ｍｇ、７７．０μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で混合した。ＤＩＰＥＡ（２２．０μＬ、１３０μｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で５分間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～５０：５０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、白色固体として標題化合物（２５．０ｍｇ、純度９８％、収率：４７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８１８．５／８２０．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－８１６．５／８１８．６；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝６．１４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８１８．４／８２０．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－８１６．４／８１８．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
工程２：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（（１Ｓ，６Ｒ）－５－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド、又はＮ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（（１Ｒ，６Ｓ）－５－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
２－（６－（（１Ｓ，６Ｒ）－５－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド、又は２－（６－（（１Ｒ，６Ｓ）－５－（５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（２５．０ｍｇ、３１．０μｍｏｌ）をＴＦＡ（５００μＬ、６．００ｍｍｏｌ）と混合し、このＲＭを室温で３日間撹拌した。ＲＭをＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で５～９５％Ｂ）により精製して、白色固体として標題化合物（１６．０ｍｇ、純度１００％、収率：７２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７２８．５／７３０．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７２６．５／７２８．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．５０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７２８．４／７３０．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７２６．４／７２８．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４（ｍ，２Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｄ，ｂｒｏａｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｍ，４Ｈ）
実施例１３３：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（１０２ｍｇ、６６５μｍｏｌ）に１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（１１４μＬ、８５９μｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で１時間撹拌した。Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＥＺ）（３１８ｍｇ、５５４μｍｏｌ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）を添加した。ＲＭを室温で３０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（２９０μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物の撹拌を室温で２．５時間継続した。ＲＭを、０．５ＭＨＣｌ（１．６ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。二相混合物を激しく１分間撹拌した。有機層を分離した。水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を２回に分けて、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で２０～７５％Ｂ）、（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で２５～５４％Ｂ）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に塩基性化し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、無色の固体として標題化合物（１７４ｍｇ、純度９９％、収率：４４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７１０．４／７１２．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７０８．４／７１０．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝５．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７１０．３／７１２．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７０８．４／７１０．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３７（ｍ，２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
実施例１３４：２－（５－シクロプロピル－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

３－ヒドロキシピコリン酸（４９．１ｍｇ、３５３μｍｏｌ）をＤＣＭ（１．８５ｍＬ）と、アルゴン下、室温で混合した。１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（５１．９ｍｇ、３８９μｍｏｌ）を加え、このＲＭを室温で１．７５時間撹拌した。この懸濁液を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１５４μＬ、８８３μｍｏｌ）中の２－（５－シクロプロピル－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＦＡ）（９６．０ｍｇ、１７７μｍｏｌ）の冷却した懸濁液に加えた。得られた褐色溶液を室温で２．５時間撹拌した。
３－ヒドロキシピコリン酸（３２．４ｍｇ、２３３μｍｏｌ）をＤＣＭ（１．２２ｍＬ）と、アルゴン下、室温で混合した。１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（３４．３ｍｇ、２５７μｍｏｌ）を加え、このＲＭを室温で１．７５時間撹拌した。この溶液を前の溶液に加え、続いて、ＤＩＰＥＡ（１０５μＬ、６０２μｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で１時間撹拌した。ＲＭを水（４ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄した。有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。水層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を相分離器で乾燥させ、第１の粗物質を合わせ、減圧下で濃縮した。粗生成物（１４０ｍｇ）を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で２５～７５％）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＡＣＮを減圧下で除去した。水性残渣をＤＣＭ（４×３０ｍＬ）及び水で抽出した。有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色固体として標題化合物（１３．７ｍｇ）を得た。不純な生成物を含有する画分を合わせ、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で２５～７５％）により精製した。生成物含有画分をＰＬ－ＨＣＯ３ ＭＰ ＳＰＥ（５００ｍｇ／６ｍＬ）カートリッジにより中和して、白色固体として標題化合物（５．９０ｍｇ）を得た。両バッチを合わせて、白色固体として標題化合物（１９．６ｍｇ、純度９９％、収率：１７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６５．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６３．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．８６（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｍ，４Ｈ）
実施例１３５：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（２－ヒドロキシエチル）－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（２－ヒドロキシエチル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＦＢ）（１５２ｍｇ、７６．０μｍｏｌ及び３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（１３．１ｍｇ、８３．０μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（２６．０μＬ、１５１μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１日間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～６０：４０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で５～１００％Ｂ）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物（１７．２ｍｇ、純度９７％、収率：３２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８３．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８１．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３７（ｓ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）
実施例１３６：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（１－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペリジン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

３－ヒドロキシピコリン酸（８．８９ｍｇ、６４．０μｍｏｌ）をチオニルクロリド（６．９１ｍｇ、５８．０μｍｏｌ）と８０℃で１時間混合した。ＳＯ２ガスの発生が検出された。ＲＭを冷却し、トルエンで溶解し、蒸発乾固した。残渣をＤＣＭ（１．１６ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（４０．６μＬ、２３２μｍｏｌ）を加え、続いて、２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－６－（ピペリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＦＣ）（３０．０ｍｇ、５８．０μｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で２日間撹拌した。ＤＣＭを加え、ＲＭを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄した。有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）により精製し、次いで、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ塩基性１：２０分間で６～３６％Ｂ）により精製して、標題化合物（２．００ｍｇ、純度９０％、収率：５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６３８．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６３６．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝４．５５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６３８．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６３６．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １４
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９１（ｍ，２Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，３Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，５Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ）
実施例１３７ Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（（３－ヒドロキシピリジン－２－イル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：２－（６－（４－（（３－（ベンジルオキシピリジン－２－イル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（中間体ＡＫ）（７１ｍｇ、１２５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３５μＬ、２５０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、（３－（ベンジルオキシ）ピリジン－２－スルホニルクロリド（市販されている）（３６ｍｇ、１２５μｍｏｌ）を室温で加え、このＲＭを室温で１０分間撹拌した。水（１ｍｌ）及びＤＣＭ（５ｍｌ）で希釈し、１分間激しく撹拌した。有機相を相分離器で濾過することにより分離し、減圧下で濃縮して、淡褐色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋８１３．５／８１５．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－８１１．５／８１３．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（（３－ヒドロキシピリジン－２－イル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
２－（６－（４－（（３－（ベンジルオキシピリジン－２－イル）スルホニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドをＴＦＡ（２ｍｌ）と混合し、６０℃で１８時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で２０～６０％Ｂ）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＡＣＮを減圧下で除去した。残渣をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、無色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７２３．１／７２５．０，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７２１．１／７２３．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９７（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｍ，３Ｈ）
中間体の調製
スキーム２：ルートＩの中間体の概要
中間体Ａ：４－（５－エチル－２－モルフォリノ－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の３－モルフォリノ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－アミン（１２．０ｇ、７１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－（１－エトキシ－１，３－ジオキソペンタン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＥＪ）（３４．９ｇ、１０６ｍｍｏｌ）及びＨ３ＰＯ４（３．７０ｍＬ、７１．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＲＭを１１０℃で４８時間撹拌した。ＲＭを濾過して、生成物の第１の部分を得た。濾液にＢｏｃ２Ｏ（１６．５ｍＬ、７１．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２．４ｍＬ、７１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、このＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＲＭを濾過して、生成物の第２の部分を得、これを第１の部分と合わせて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３４．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
中間体Ｂ：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－２－モルフォリノ－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－２－モルフォリノ－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４－（５－エチル－２－モルフォリノ－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ａ）（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（５０４μＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヨードアセトアミド（中間体ＤＬ）（４４０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で２４時間撹拌した。ＲＭを水（１０ｍＬ）で希釈し、得られた懸濁液を室温で２０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイト色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６７．５／６６９．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－２－モルフォリノ－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－２－モルフォリノ－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．２１ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を加え、このＲＭを室温で２時間放置した。ＲＭを真空中で蒸発させて、褐色の固体として所望の生成物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６９．３／５７１．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５６７．２／５６９．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＴＦＡ塩をジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、続いて有機層を分離し、乾燥させることによって、中間体Ｂの遊離塩基を調製することができる。
中間体Ｃ：Ｎ－（５クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－２－モルフォリノ－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：４－（４－（２－（（５クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－２－モルフォリノ－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４－（５－エチル－２－モルフォリノ－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ａ）（６００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－ブロモ－Ｎ－（５クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＤＭ）（５５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６００μＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。このＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、残った懸濁液に氷を加え、次いで、濾過し、減圧下で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９５：５～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、褐色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８１．３／６８３．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
工程２：Ｎ－（５－クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－２－モルフォリノ－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

４－（４－（２－（（５クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－２－モルフォリノ－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１０．０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を０℃で加えた。ＲＭを４０℃で１４時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５８３．２／５８５．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
中間体Ｄ：２－（５－エチル－２－モルフォリノ－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：４－（５－エチル－４－（２－（（５－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－モルフォリノ－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（５－エチル－２－モルフォリノ－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ａ）（３５０ｍｇ、８０７μｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に懸濁した。２－ブロモ－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＤＮ）（２５４ｍｇ、８０７μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４２３μＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、このＲＭを室温で１２時間撹拌した。ＲＭを０℃に冷却し、水を加え、沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、オフホワイト色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６７．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
工程２：２－（５－エチル－２－モルフォリノ－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－（５－エチル－４－（２－（（５－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－モルフォリノ－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、４４９μｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）中、４ＭのＨＣｌを０℃で添加し、このＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、オフホワイト色の固体として標題化合物のＨＣｌ塩を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６７．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
中間体Ｅ：Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－２－モルフォリノ－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：４－（４－（２－（（２－クロロ－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－２－モルフォリノ－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（５－エチルｌ－２－モルフォリノ－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ａ）（４００ｍｇ、９２０μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁した。２－ブロモ－Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＤＯ）（４６３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４０３μＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、このＲＭを室温で１４時間撹拌した。ＲＭを０℃に冷却し、水を加え、沈殿物を濾別し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８７．３／６８９．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
工程２：Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－２－モルフォリノ－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－ｙｌ）アセトアミド

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－（４－（２－（（２－クロロ－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－２－モルフォリノ－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－ｙｌ）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、５８２μｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌを０℃で添加し、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＨＶ下で乾燥させて、オフホワイト色の固体として、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５８７．２／５８９．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
中間体Ｆ：２－（５－エチル－２－モルフォリノ－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：４－（５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－モルフォリノ－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（５－エチル－２－モルフォリノ－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ａ）（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２－ブロモ－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＤＰ）（４１０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５０４μＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、水を加え、このＲＭをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、減圧下で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９５：５～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、褐色の粘着性液体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６４９．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
工程２：２－（５－エチル－２－モルフォリノ－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の４－（５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－モルフォリノ－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、７７１μｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（７．５０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌを０℃で添加した。このＲＭを室温で１２時間撹拌した。ＲＭ濃縮し、ペンタンとＥｔ２Ｏ（１：１）の混合物で３回洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４９．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
中間体Ｇ：Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（５－エチル－２－モルフォリノ－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：４－（４－（２－（（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－２－モルフォリノ－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（５－エチル－２－モルフォリノ－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ａ）（９５０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁した。２－ブロモ－Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド（中間体ＤＱ）（６２６ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９５７μＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、このＲＭを室温で１２時間撹拌した。水を加え、沈殿物を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．８１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６７０．０／６７２．０；ＵＰＬＣ－ＭＳ １２
工程２：Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（５－エチル－２－モルフォリノ－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

４－（４－（２－（（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－２－モルフォリノ－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に懸濁し、１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌを０℃で加え、このＲＭを室温で１２時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５７０．２／５７２．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
中間体Ｈ：２－（５－エチル－２－モルフォリノ－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：４－（５－エチル－４－（２－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－モルフォリノ－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４－（５－エチル－２－モルフォリノ－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ａ）（８００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－ブロモ－Ｎ－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＤＲ）（６６５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８０６μＬ、４．６１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、このＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、氷冷水を加え、沈殿物を濾別し、減圧下で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、褐色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６５１．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
工程２：２－（５－エチル－２－モルフォリノ－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－（５－エチル－４－（２－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－モルフォリノ－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、７６６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（２．００ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌを０℃で添加し、このＲＭを室温で６時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５５３．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
中間体Ｉ：Ｎ－（４－クロロ－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－２－モルフォリノ－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：４－（４－（２－（（４クロロ－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－２－モルフォリノ－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（５－エチル－２－モルフォリノ－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ａ）（６００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁した。２－ブロモ－Ｎ－（４クロロ－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＤＳ）（５０３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６０４μＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、このＲＭを室温で１２時間撹拌した。ＲＭを０℃に冷却し、水を加え、沈殿物を濾別し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、オフホワイト色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８３．２／６８５．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
工程２：Ｎ－（４クロロ－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－２－モルフォリノ－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－（４－（２－（（４クロロ－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－２－モルフォリノ－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、７９９μｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌを０℃で添加し、このＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５８３．１／５８５．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １３
中間体Ｊ：ｒａｃ－４－（５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
工程１：ｒａｃ－３－（３－フルオロシクロヘキシル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－アミン

ｒａｃ－３－フルオロピペリジン・ＨＣｌ（４．９０ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２５０ｍＬ）に懸濁し、次いで、シアノカルボイミドジチオ酸ジメチル（５．２０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．２５ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを８０℃で１４時間加熱した。ヒドラジン水和物（１．７４ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）をＲＭに添加し、これを８０℃で１４時間撹拌した。ＲＭを濃縮し、水を加え、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．２４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１８５．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
工程２：ｒａｃ－４－（５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＥｔＯＨ（３０．０ｍＬ）のｒａｃ－３－（３－フルオロシクロヘキシル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－アミン（２．１０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４－（１－エトキシ－１，３－ジオキソペンタン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＥＪ）（５．５９ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）及びＨ３ＰＯ４（１．３３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。ＲＭを９０℃で１８時間撹拌した。Ｂｏｃ２Ｏ（３．９５ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．９５ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、このＲＭを室温で２０時間撹拌した。ＲＭを室温に冷却し、懸濁液を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５０．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
中間体Ｋ：ｒａｃ－Ｎ－（５クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－４－（４－（２－（（５クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｒａｃ－４－（５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｊ）（１５０ｍｇ、３３４μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁した。２－ブロモ－Ｎ－（５クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＤＭ）（８８．０ｍｇ、２６７μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１７μＬ、６６７μｍｏｌ）を０℃で添加し、このＲＭを室温で１２時間撹拌した。ＲＭを０℃に冷却し、水を加え、沈殿物を濾別し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。粗生成物を別のバッチと合わせ、カラムクロマトグラフィ（２×シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により２回精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、オフホワイト色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６９７．２／６９９．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
工程２：ｒａｃ－Ｎ－（５クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｒａｃ－４－（４－（２－（（５クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１０ｍｇ、５１６μｍｏｌ）の溶液に１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌを０℃で加え、このＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５９９．３／６０１．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
中間体Ｌ：ｒａｃ－２－（５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－４－（５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｒａｃ－４－（５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｊ）（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁した。２－ブロモ－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＤＰ）（３２９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４８６μＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、このＲＭを室温で１２時間撹拌した。ＲＭを０℃に冷却し、水を加え、沈殿物を濾別し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６５．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
工程２：ｒａｃ－２－（５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｒａｃ－ｔ４－（５－ｅｔｈｙｌ－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、５２７μｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１．３２ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌを加え、このＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮した。得られた固体をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６５．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
中間体Ｍ：ｒａｃ－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－ｅｔｈｙｌ－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｒａｃ－４－（５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｊ）（４００ｍｇ、８９０μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁した。２－ブロモ－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＤＴ）（２２５ｍｇ、７１０μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３１１μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、このＲＭを室温で１２時間撹拌した。水を加え、沈殿物を濾別し、減圧下で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、減圧下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８３．３／６８５．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
工程２：ｒａｃ－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

Ｒａｃ－４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、２９２μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁し、１，４－ジオキサン（３．００ｍＬ、９９．０ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌを０℃で加え、このＲＭを室温で２時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５８５．２／５８７．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
中間体Ｎ：ｒａｃ－Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－４－（４－（２－（（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｒａｃ－４－（５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｊ）（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁した。２－ブロモ－Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド（中間体ＤＱ）（３５３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３８９μＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、このＲＭを室温で１２時間撹拌した。ＲＭを０℃に冷却し、水を加え、沈殿物を濾別し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８４．２／６８６．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
工程２：ｒａｃ－Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

ｒａｃ－４－（４－（２－（（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－２－（３－フルオロピペリジン－１－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、１０９μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、１，４－ジオキサン（５．００ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌを０℃に加え、このＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＨＶ下で乾燥させて、オフホワイト色の固体として、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．５３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５８６．４／５８８．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １２
中間体Ｏ：４－（５－エチル－７－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＥｔＯＨ（３０．０ｍＬ）中の５－（ピロリジン－１－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－アミン（１．００ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－（１－メトキシ－１，３－ジオキソペンタン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＥＨ）（３．０８ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）及びＨ３ＰＯ４（３４０μＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。ＲＭを９０℃で６４時間撹拌した。Ｂｏｃ２Ｏ（１．５１ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．８５ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、このＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＲＭを濾過し、得られた固体を減圧下で乾燥させて、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１８．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １３
中間体Ｐ：２－（５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：４－（５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（５－エチル－７－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｏ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁した。２－ブロモ－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＤＰ）（４６８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６２７μＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、このＲＭを室温で１２時間撹拌した。ＲＭを０℃に冷却し、水を加え、沈殿物を濾別し、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。粗生成物カラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、オフホワイト色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６３３．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
工程２：２－（５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－（５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５０ｍｇ、７５９μｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌを０℃で加え、ＲＭをＲＴで１６時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５３３．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
中間体Ｑ：Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：４－（４－（２－（（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－７－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－（５－エチル－７－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｏ）（７００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－ブロモ－Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド（中間体ＤＱ）（４７９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７３２μＬ、４．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、このＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、氷冷水を加え、沈殿物を濾別し、減圧下で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、褐色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６５４．２／６５６．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ１１
工程２：Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－（４－（２－（（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－７－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、６８０μｍｏｌ）の撹拌溶液に１，４－ジオキサン（５．００ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌを０℃で加え、このＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５５４．２／５５６．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
中間体Ｒ：Ｎ－（５クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：４－（４－（２－（（５クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－７－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（５－エチル－７－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｏ）（４５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－ブロモ－Ｎ－（５クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＤＭ）（３５６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４７１μＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、このＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、氷冷水を加え、沈殿物を濾別し、減圧下で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、褐色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６７．３／６６９．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
工程２：Ｎ－（５クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－２－（ピロリジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－（４－（２－（（５クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－７－オキソ－２－（ピロリジン－１－イル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、３００μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（２．００ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌを０℃で加え、このＲＭを室温で２時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６７．２／５６９．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
中間体Ｓ：Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（４－（（２，２－ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：１－（５－アミノ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－メチルピペラジン－４－アミン

ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のＮ－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－メチルピペラジン－４－アミン（９９８ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（１．４６ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ）を加え、このＲＭを室温で５分間撹拌した。次いで、シアノカルボイミドジチオ酸ジメチル（５８１ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を加え、このＲＭを８５℃で２１時間加熱した。ヒドラジン水和物（３２８μＬ、６．７６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを８５℃で２１時間加熱を続けた。さらにヒドラジン水和物（８５．０μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１００℃で４時間加熱を続けた。次いで、撹拌しながら室温まで冷却した。得られた懸濁液を濾過し、固体をＡＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、無色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６１．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：４－（２－（４－（（２，２－ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１－（５－アミノ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－メチルピペラジン－４－アミン（５１０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）にＨ３ＰＯ４（３８４ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を添加し、このＲＭを室温で３分間撹拌した。４－（１－メトキシ－１，３－ジオキソペンタン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＥＨ）（６７８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを８５℃で１８時間加熱した。まだ温かいうちに、オレンジ色の溶液を残留固体からデカントし、真空中で蒸発させて、オレンジ色のゴム状物を得、これをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、３０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、オレンジ色のゴム状物を得た。粗生成物を２回に分けて、カラムクロマトグラフィ（２×ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０ｔｏ９２：０８）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、濃いピンク色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２５．４／５２６．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５２３．５／５２４．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程３：４－（４－（２－（（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（４－（（２，２－ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（２－（４－（（２，２－ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６２ｍｇ、３０９μｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（８１．０μＬ、４６３μｍｏｌ）を加え、続いて、Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－ヨードアセトアミド（中間体ＤＵ）（１２４ｍｇ、３４０μｍｏｌ）を加えた。ＲＭを５０℃で２時間加熱した。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７５９．３／７６１．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程４：Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（４－（（２，２－ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）ピペリジン－１－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

工程３からのＲＭを室温に冷却し、次いで、ＴＦＡ（３５７μＬ、４．６３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを５５℃で１時間加熱し、次いで、１００℃で７０分間加熱した。ＲＭを減圧下で濃縮して、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の所望の生成物の溶液を得た。溶液を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）と５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して褐色のゴム状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．４８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６１．５／６６３．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６５９．５／６６１．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体Ｔ：４－（２－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
工程１：３－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－アミン

６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン・ＨＣｌ（１．２５ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１６ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（１．３４ｍＬ、９．６８ｍｍｏｌ）に溶解した。シアノカルボイミドジチオ酸ジメチル（１．５０ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を添加し、このＲＭを１９．７５時間灌流撹拌した。６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン．ＨＣｌ（１６０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５００μＬ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１７０μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、このＲＭを２０時間還流撹拌し、次いで、０℃に冷却した。ヒドラジン水和物（５０８ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を濃厚懸濁液に１分以内に滴下した。懸濁液を７時間灌流撹拌した。ヒドラジン水和物（３２０ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を再び添加し、ＲＭの還流撹拌をさらに２０時間続けた。ＲＭをＲＴまで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに取り、濃縮して、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．２５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１８２．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
工程２：４－（２－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－アミン（１．２５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）及び４－（１－メトキシ－１，３－ジオキソペンタン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＥＨ）（１．６４ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１２ｍＬ）に溶解し、Ｈ３ＰＯ４（５２６ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを９０℃で６．５時間、続いて室温で一晩撹拌した。４－（１－メトキシ－１，３－ジオキソペンタン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＥＨ）（３５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を再び添加し、ＲＭを９０℃で４時間撹拌した。赤色の溶液をＲＴまで冷却し、ＤＩＰＥＡ（２．２８ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ２Ｏ（４２６ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で１時間撹拌し、水でクエンチした。溶媒を減圧下で除き、水層をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）及び塩水（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～８５：１５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、オレンジ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４６．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－４４４．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
中間体Ｕ：２－（２－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：４－（２－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｔ）（３１６ｍｇ、７０９μｍｏｌ）及び２－ヨード－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＤＶ）（２５６ｍｇ、７４５μｍｏｌ）をＤＭＦ（２．７ｍＬ）と０℃で混合した。ＤＩＰＥＡ（３７２μＬ、２．１３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。ＲＭを室温で３時間撹拌し、次いで、冷蔵庫に一晩保管した。翌日、室温で５時間さらに撹拌を続けた。ＲＭを水（５ｍＬ）でクエンチし、室温で撹拌した。懸濁液を濾過し、水で洗浄して、明るい褐色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６１．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６５９．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
工程２：２－（２－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

４－（２－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２６ｍｇ、６４５μｍｏｌ）をＤＣＭ（４．４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（７４５μＬ、９．６７ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で２５分間撹拌し、次いで、ドライアイスで冷却し、Ｅｔ３Ｎ（１．７９ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを減圧下で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～７５：２５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、明るい褐色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６１．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５５９．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
中間体Ｖ：２－（２－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－メチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：４－（２－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－アミン（中間体Ｔ工程１）（１．２５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）及び４－（１－エトキシ－１，３－ジオキソブタン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＥＰ）（１．６４ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中で混合した。Ｈ３ＰＯ４８５％（５２６ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を添加し、このＲＭを９０℃で３時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。ＲＭを水で希釈し、得られた懸濁液を濾過した。ケーキを廃棄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで３回（３×８０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回（２５ｍＬ）、塩水で１回（２５ｍＬ）抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。水層には依然として生成物が含まれていたため、それを減圧下で濃縮した。固体残渣をＥｔＯＡｃに懸濁し、濾過した。ケーキには依然として生成物が含まれていたため、それをＤＣＭ／ＭｅＯＨに懸濁し、濾過した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣を粗生成物と合わせて、褐色の固形泡状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３２．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－４３０．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
工程２：４－（２－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（２－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９９ｍｇ、７８６μｍｏｌ）及び２－ブロモ－Ｎ－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＤＲ）（２５９ｍｇ、８６５μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中、室温で混合した。ＤＩＰＥＡ（４１２μＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。懸濁液を室温で１．５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物の室温での撹拌を続けた。懸濁液を濾過し、水で洗浄した。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、淡いベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６５１．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６４９．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
工程３：２－（２－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－５－メチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

４－（２－（６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－（２－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５３ｍｇ、５４３μｍｏｌ）をＤＣＭ（３．７ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（８３６μＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で１時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、ＤＣＭ及びトルエンに溶解し、２回濃縮した。次いで、ＨＶ下で乾燥させて、ベージュ色の固形泡状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５５１．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５４９．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
中間体Ｗ：２－（２－（（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－アミン

（３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジフルオロピロリジン・ＨＣｌ（１．５０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１８ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（１．５２ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）に溶解した。シアノカルボイミドジチオ酸ジメチル（２．０１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを２．５時間還流撹拌した。（３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジフルオロピロリジン・ＨＣｌ（３１０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１７０μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を再び加え、ＲＭを１８．５時間還流撹拌した。ＲＭを０℃に冷却し、ヒドラジン水和物（７１０ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を懸濁液に１分以内に添加した。ＲＭを２３．５時間還流撹拌した。懸濁液は溶液に変わった。ヒドラジン水和物（５００ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを８８℃で３時間撹拌した。ＲＭを０℃に冷却し、懸濁液を濾過し、冷ＥｔＯＨで洗浄した。得られた固体をＨＶ下で乾燥させて、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．２９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１９０．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－１８８．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
工程２：４－（２－（（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－アミン（１．２５ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）及び４－（１－メトキシ－１，３－ジオキソペンタン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＥＨ）（２．２９ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｈ３ＰＯ４（８５％）（８００ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）をさらに加え、ＲＭを９０℃で２１時間撹拌した。４－（１－メトキシ－１，３－ジオキソペンタン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＥＨ）（７００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で２４時間撹拌し続けた。４－（１－メトキシ－１，３－ジオキソペンタン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＥＨ）（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを９０℃で７時間撹拌し続けた。ＲＭを室温まで冷却し、次いで、ＤＩＰＥＡ（３．４６ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（６００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を加え、このＲＭを室温で２時間撹拌した。水を加え、有機溶媒を減圧下で除去した。水層をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）及び塩水（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。水層には依然として生成物が含まれていたため、それを減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ及び少量のＭｅＯＨ美懸濁し、濾過した。残渣を濃縮した有機層と合わせた。これをＤＣＭに溶解し、１／３の体積にまで濃縮した。その後、室温で一晩放置し、得られた懸濁液を濾過し、少量のＤＣＭで洗浄して、生成物を固体として得た。濾液をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮しケーキと合わせ、ＨＶ下で乾燥させて、黄色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５４．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－４５２．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
工程３：４－（２－（（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－（（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及び２－ヨード－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＤＶ）（４９９ｍｇ、１、４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（６９３μＬ、３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを３０℃で２時間、続いて４０℃で４時間撹拌した。２－ヨード－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＤＶ）（３５．０ｍｇ、１０２μｍｏｌ）を再び添加し、ＲＭを４０℃で２．７５時間撹拌し、次いで、室温に一晩冷却した。２－ヨード－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＤＶ）（６０．０ｍｇ、１７６μｍｏｌ）を再び加え、ＲＭを４０℃で１．５時間撹拌した。ＲＭを水でクエンチし、室温で撹拌した。得られた懸濁液を濾別し、少量の水で洗浄した。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、淡いベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６９．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６７．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
工程４：２－（２－（（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

４－（２－（（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロピロリジン－１－イル）－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１０ｍｇ、６１３μｍｏｌ）をＤＣＭ（４．１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（７０９μＬ、９．２０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で２時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ及び少量のトルエンに３回溶解し、再び減圧下で濃縮した。次いで、ＨＶ下で乾燥させて、明るい褐色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６９．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５６７．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
スキーム３：ルートＩＩの中間体の概要
中間体Ｘ：４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－アミン（中間体ＥＲ）（８２．６ｇ、５０７ｍｍｏｌ）及び４－（１－メトキシ－１，３－ジオキソペンタン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＥＨ）（１７５ｇ、５５７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４６５ｍＬ）中で混合した。Ｈ３ＰＯ４（４９．７ｇ、５０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ）の添加によってクエンチし、ＤＣＭ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３×１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣カラムクロマトグラフィ（シリカカラム、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １：０～１０：１）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、黄色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋３２７．１／３２９．１，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２７．２／４２９．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－４２５．２／４２７．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝４．５３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋３２７．１／３２９．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－４２５．２／４２７．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２７（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
中間体Ｙ：Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（５－エチル－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：４－（５－エチル－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｘ）（１．４０ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／水（９：１）（２０ｍＬ）に懸濁した。Ｒａｃ－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン（中間体ＤＨ）（１．５６ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２．０９ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをアルゴンで１５分間脱気し、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１３４ｍｇ、１６４μｍｏｌ）を加え、ＲＭを１００℃で１６時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭで３回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝２．１５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５９．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １３
工程２：４－（４－（２－（（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（５－エチル－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド（中間体ＤＱ）（６４５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に０℃で懸濁し、ＤＩＰＥＡ（１．３３ｍＬ、７．６２ｍｍｏｌ）を滴下した。ＲＭを室温で１４時間撹拌した。ＲＭを濃縮し、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４及び減圧下で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝２．４１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６９５．７／６９７．７；ＵＰＬＣ－ＭＳ １３
工程３：Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（５－エチル－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

４－（４－（２－（（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、５２９μｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に懸濁し、ＴＦＡ（８．００ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を０℃で加得た。ＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＲＭをＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。固体をＥｔ２Ｏでトリチュレートして、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．５１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５９５．１／５９７．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １２
中間体Ｚ：ｒａｃ－２－（５－エチル－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド
工程１：ｒａｃ－４－（５－エチル－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｘ）（１．００ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／水（９：１）（１５ｍＬ）に懸濁した。Ｒａｃ－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン（中間体ＤＨ）（１．１２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１．４９ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをアルゴンで１５分間脱気し、次いで、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（９２．０ｍｇ、１１７μｍｏｌ）を添加し、ＲＭを１１０℃で１２時間撹拌した。ＲＭを濃縮し氷冷水を加え、沈殿物を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９７：３）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５９．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
工程２：ｒａｃ－４－（５－エチル－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４－（２－（（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（８ｍＬ）中のｒａｃ－４－（５－エチル－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、８７２μｍｏｌ）のよう液に、２－ブロモ－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド（中間体ＤＷ）（３１１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４５７μＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＲＭを水で希釈し、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝２．３３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６７５．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １３
工程３：ｒａｃ－２－（５－エチル－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｒａｃ－４－（５－エチル－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４－（２－（（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、４１４μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ中４Ｍの１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、ＲＭを室温で１２時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＨＶ下で乾燥させて、オフホワイト色の固体として標題化合物のＨＣｌ塩を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５７５．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
中間体ＡＡ：Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（５，６－ジヒドロ－１，４－ジオキシン－２－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：４－（２－（５，６－ジヒドロ－１，４－ジオキシン－２－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｘ）（６００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、２－（５，６－ジヒドロ－１，４－ジオキシン－２－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン（３５７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５９．４ｍｇ、７０．０μｍｏｌ）を混合し、蒸発させ、アルゴンで数回パージした。１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水中１ＭのＫ３ＰＯ４（４．２１ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを８０℃で４．７５時間撹拌した。２－（５，６－ジヒドロ－１，４－ジオキシン－２－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン（９０．０ｍｇ、４２５μｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１．５時間撹拌し続けた。２－（５，６－ジヒドロ－１，４－ジオキシン－２－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン（１１０ｍｇ、５１９μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１５．０ｍｇ、１７．７μｍｏｌ）を加え、ＲＭを８０で４５分間撹拌した。次いで、ＲＭを室温で一晩撹拌した。２－（５，６－ジヒドロ－１，４－ジオキシン－２－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン（６０．０ｍｇ、２８３μｍｏｌ）を加え、ＲＭを８０℃で２．５時間撹拌した。ＲＭを室温まで冷却し、水（５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加した。ＲＭをＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。水層をＤＣＭ（４×４０ｍＬ）及び塩水で、次いでＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで４回洗浄した。有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。有機層を合わせ、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）Ｓｉ－Ｔｈｉｏｌ（１．５０ｇ）を添加した。混合物を３５℃で３０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、２分間超音波処理した。懸濁液を濾過し、少量のＤＣＭで洗浄し、乾燥させて、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３３．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－４３１．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：４－（４－（２－（（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（５，６－ジヒドロ－１，４－ジオキシン－２－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－（５，６－ジヒドロ－１，４－ジオキシン－２－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びＮ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－ヨードアセトアミド（中間体ＤＵ）（５１０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（６．１ｍＬ）と混合した。ＤＩＰＥＡ（７３３μＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で２．７５時間撹拌した。ＲＭを冷蔵庫で一晩保管した。翌朝、ＲＭを室温で２１時間撹拌した。ＲＭを水（２５ｍＬ）でクエンチし、混合物を室温で撹拌した。懸濁液を濾過し、水で洗浄し、ケーキを乾燥させた。濾液をＤＣＭ（４×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体をケーキと合わせた。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～８５：１５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５６９．３／５７１．３，ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］－６６７．２／６６９．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程３：Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（５，６－ジヒドロ－１，４－ジオキシン－２－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

４－（４－（２－（（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（５，６－ジヒドロ－１，４－ジオキシン－２－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６２ｍｇ、３８０μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（７９８μＬ、１０．４ｍｍｏ）を加え、ＲＭを室温で１．５時間撹拌した。次いで、ＲＭを減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ及び少量のトルエンに溶解し、減圧下で濃縮した。これを３回行った。残渣をＨＶ下で乾燥させて、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．６４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６９．３／５７１．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５６７．１／５６９．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＡＢ：４－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｘ）（５．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／水（９：１）（５０ｍＬ）に懸濁した。２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン（３．６９ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（７．４５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをアルゴンで１５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４７８ｍｇ、５８５μｍｏｌ）を加え、ＲＭを１００℃で１２時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。不溶性の固体を濾過し、ｎ－ヘキサン及びＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させた。固体をＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨに溶解し、水及び塩水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（２×シリカゲルカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）により２回精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝２．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １３
中間体ＡＣ：Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：４－（４－（２－（（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＢ）（６３０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－ブロモ－Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド（中間体ＤＱ）（４４１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０２ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＲＭを濃縮し、氷冷水を添加し、沈殿物を濾別し、ＨＶ下で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、褐色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６７．２／６６９．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
工程２：Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

４－（４－（２－（（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５０ｍｇ、８１８μｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に懸濁した。Ｅｔ３Ｎ（５６７μＬ、４．０９ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＯＴｆ（８８７μＬ、４．９１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、ＲＭを０℃～室温で４時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６７．２／５６９．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
中間体ＡＤ：２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド
工程１：４－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＢ）（２．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、２－ブロモ－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド（中間体ＤＷ）（１．３８ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．４３ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＲＭを水で希釈し、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６４５．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
工程２：２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でＥｔ３Ｎ（１．２０ｍＬ、８．６３ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＯＴｆ（１．５６ｍＬ、８．６３ｍｏｌ）を加え、ＲＭを０℃で４時間、次いで室温で１６時間撹拌した。ＲＭを濃縮し、氷冷水を加えた。混合物を３０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、水（５ｍＬ）及びｎ－ペンタンで洗浄し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４７．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
中間体ＡＥ：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＢ）（５．０５ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）及びＮ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヨードアセトアミド（中間体ＤＬ）（１．８５ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中で混合し、ＤＩＰＥＡ（２．４２ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを８０℃で３０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭで２回洗浄した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ８０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１）１００：０～７０：３０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、褐色の油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～４５：５５）により再び精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、褐色の油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６４．５／６６６．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７６３ｍｇ、８８２μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭで２回洗浄した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏに懸濁し、５分間超音波処理した。次いで、これを濾過した。ケーキをＥｔ２Ｏで洗浄し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６６．３／５６８．３、ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５６４．４／５６６．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＡＦ：４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中の４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｘ）（１５．０ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン（１１．１ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（７．４４ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを窒素で１５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．４３ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１００℃で１４時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を加え、ＲＭをＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９７：３）により精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－４２９．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
中間体ＡＧ：Ｎ－（４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：４－（４－（２－（（４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＦ）（６１０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁した。２－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド（中間体ＤＸ）（３４８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６１９μＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、７０℃で２４時間撹拌した。水を加え、固体を濾過した。次いで、これをＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９９：１）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝２．３３分，ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６７．３／６６９．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １３
工程２：Ｎ－（４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

４－（４－（２－（（４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、７５０μｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に懸濁し、ＴＦＡ（５．００ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＲＭを室温で１２時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３４分，ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６７．２／５６９．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
中間体ＡＨ：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド
工程１：４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－４－（２－（（４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＦ）（４００ｍｇ、９２９μｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁した。２－ブロモ－Ｎ－（４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド（中間体ＤＹ）（２４８ｍｇ、８３６μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４０６μＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ＲＭを室温で１２時間撹拌した。水を加え、固体を濾過した。次いで、これをＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５５分，ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５４７．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
工程２：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－４－（２－（（４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、純度７０％、４８７μｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に懸濁し、ＴＦＡ（５．００ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＲＭを室温で１２時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７２分，ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４７．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １３
中間体ＡＩ：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド
工程１：４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＦ）（３．００ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．６５ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド（中間体ＤＷ）（１．６６ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いで、室温まで加温し、室温で１８時間撹拌した。ＲＭを水でクエンチし、ＨＣｌで酸性化した。次いで、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １００：０～４０：６０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６４５．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １３
工程２：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．５０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に取り、ＴＦＡ（８．００ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で２時間撹拌した。粗生成物を減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．４５分，ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４７．６；ＵＰＬＣ－ＭＳ １３
中間体ＡＪ：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－４－（２－（（３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＦ）（２．００ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヨードアセトアミド（中間体ＤＺ）（２．２６ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中で混合し、ＤＩＰＥＡ（１．５９ｍＬ、９．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭで２回洗浄した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ８０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～６５：３５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５６４．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６２．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－４－（２－（（３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１８ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを４０℃で３時間撹拌した。約５０％の変換が認められた。ＲＭを減圧下で濃縮して、週末の間保管し、次いで、ＤＣＭ（１５ｍＬ）及びＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）で再開させた。ＲＭを４０℃で３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭで２回洗浄した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６４．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５６２．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＡＫ：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＦ）（６．５０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）及びＮ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヨードアセトアミド（中間体ＤＬ）（６．０４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７２ｍＬ）中、０℃で混合した。ＤＩＰＥＡ（７．９１ｍＬ、４５．３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを４５℃で３．５時間撹拌した。ＲＭを室温に冷却した。水（７０ｍｌ）を加え、懸濁液を室温で一晩撹拌した。懸濁液を２５分間超音波処理し、濾過した。ケーキを少量の水で洗浄し、乾燥させた。濾液を再び濾過した。第２の濾液をＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出し、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。第２のケーキをＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２２０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１）１００：０～８０：２０）により精製した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。ベージュ色の固形の泡状物をＥｔ２Ｏに溶解し、得られた結晶を超音波処理した。懸濁液を一晩放置し、濾過し、少量のＥｔ２Ｏで洗浄し、ＨＶ下で乾燥させて、白色固体としてケーキ１を得た。不純物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮した。次いで、それらを、抽出物からの濃縮した有機層と合わせ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２０ｇ Ｇｏｌｄ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１）１００：０～８５：１５）により再度精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させた。ベージュ色の固形泡状物をＥｔ２Ｏから結晶化させて、白色固体としてケーキ２を得た。ケーキ１及びケーキ２を合わせて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５６６．０／５６８．０，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６６．０／６６８．０，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６４．１／６６６．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．４１ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１１．１ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で１時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、減圧下で再度濃縮した。これを３回行った。得られた油状物をＨＶ下で乾燥させて、淡いローズ色の固形泡状物を得た。泡状物をＥｔ２Ｏに懸濁し、超音波処理した。懸濁液を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、ＨＶ下で乾燥させて、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６６．４／５６８．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５６４．２／５６６．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＡＬ：Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：４－（４－（２－（（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＦ）（３４４ｍｇ、７１９μｍｏｌ）及びＮ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－ヨードアセトアミド（中間体ＤＵ）（３６５ｍｇ、７９１μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中で混合し、ＤＩＰＥＡ（３１４μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４．５時間撹拌した。これを室温で２日間撹拌した後、８０℃で６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭで２回洗浄した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）１００：０～５０：５０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、褐色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５６７．５／５６９．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６５．３／６６７．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
工程２：Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

４－（４－（２－（（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４２ｍｇ、５１３μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを４０℃で２０分間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮した。粗生成物を２回に分けて、逆相分取ＨＰＬＣ（２×ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：１０分間で２０～５５％Ｂ、５５％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６７．３／５６９．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５６５．１／５６７．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
中間体ＡＭ：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－４－（２－（（５－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＦ）（８００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に懸濁した。２－ブロモ－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＤＮ）（７００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９７４μＬ、５．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、ＲＭを室温で１２時間撹拌した。水を加え、固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６４．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
工程２：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－４－（２－（（５－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に懸濁し、ＴＦＡ（２．００ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＲＭを室温で１２時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３４分，ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６４．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
中間体ＡＮ：Ｎ－（２－クロロ－４－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＦ）（６２５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－４－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）アセトアミド（中間体ＥＡ）（５２７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合した。次いで、ＤＩＰＥＡ（６３４μＬ、３．６３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを８０℃で３日間撹拌した。次いで、これを１１０℃で３日間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭで２回洗浄した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１）１００：０～６５：３５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させた。得られた不純物を含有する生成物を５回に分けて、逆相分取ＨＰＬＣ（５×ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で５～９５％Ｂ、９５％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋６２４．４／６２６．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７２２．５／７２４．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：Ｎ－（２－クロロ－４－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、８１％純度、６７１μｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２．００ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを４０℃で１時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭで２回洗浄した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６２４．３／６２６．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６２２．４／６２４．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＡＯ：Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－４－（２－（（５－フルオロ－４－ホルミル－２－メチルフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＦ）（３．００ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、２－ブロモ－Ｎ－（５－フルオロ－４－ホルミル－２－メチルフェニル）アセトアミド（中間体ＥＢ）（１．９１ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．６５ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で１２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、ＲＭをＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．７３分，ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５２４．０；ＵＰＬＣ－ＭＳ １２
工程２：４－（４－（２－（（４－（ジフルオロメチル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－４－（２－（（５－フルオロ－４－ホルミル－２－メチルフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３４ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）に－７８℃でＤＡＳＴ（１．１４ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを－７８℃で３０分間撹拌した。次いで、冷却浴から取り出し、４０分間加温した。室温で１．３時間撹拌を続けた。ＲＭを０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を添加して注意深くクエンチした。二相混合物を室温で２０分間撹拌した。相分離器により濾過して有機層を分離し、真空中で蒸発させて、褐色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～５０：５０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、淡褐色の固体として標題化合物を得た（主要な副生物をとしてアルデヒドを含有する）。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５４６．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６４４．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程３：Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－（４－（２－（（４－（ジフルオロメチル）－５－フルオロ－２－メチルフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（７５０μＬ、９．７３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で１時間撹拌した。ＲＭを真空中で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を相分離器により濾過し、真空中で蒸発させて、褐色固体として標題化合物（アルデヒド副生物を含有する）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．６４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４６．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５４４．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
スキーム４：ルートＩＩＩの化合物の概要
中間体ＡＤ：２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド
工程１：４－（２－ブロモ－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｘ）（３５５ｍｇ、８３１μｍｏｌ）及び２－ヨード－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド（中間体ＥＣ）（３７０ｍｇ、９１４μｍｏｌ）をＤＭＦ（３．２ｍＬ）中で混合した。ＤＩＰＥＡ（４３５μＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを３０℃で２時間、次いで４０℃で４．７５時間、次いで室温で一晩撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌を続けた。懸濁液を濾過し、少量の水で洗浄して、赤褐色の固形泡状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５４３．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６４１．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
工程２：４－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ブロモ－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１３ｍｇ、６４２μｍｏｌ）、２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン（２０２ｍｇ、９６３μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２７．７ｍｇ、３２．０μｍｏｌ）を脱気し、アルゴンで数回パージした。１，４－ジオキサン（３ｍＬ）を加え、続いて、水中１ＭのＫ３ＰＯ４（１．９３ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを９０℃で１．３時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機相を塩水（２×１０ｍｌ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離器で乾燥させた。ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）Ｓｉ－Ｔｈｉｏｌ（５５０ｍｇ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、灰褐色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５４７．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６４５．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
工程３：２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

４－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１４ｍｇ、６０８μｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（９３７μＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で１．３時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮した。次いで、ＲＭをＤＣＭに溶解し、減圧下で再度濃縮した。これを３回行った。得られた材料をＨＶ下で乾燥させて、褐色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４７．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５４５．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
中間体ＡＰ：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：４－（２－ブロモ－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）中の４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｘ）（１５．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）及び２－ヨード－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＤＶ）（１３．２ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７．５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を室温で加え、ＲＭを８０℃で１５分間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、ＥｔＯＡｃで１回抽出し、有機層を塩水で洗浄しＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ７０：３０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５４２．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６４０．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中の４－（２－ブロモ－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１．２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１．１ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７３６ｍｇ、８７０μｍｏｌ）の撹拌溶液に８０℃で、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン（４．７５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、ＲＭを８０℃で３０分間撹拌した。ＲＭをＤＣＭ及び水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ中でトリチュレートして、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５４６．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６４４．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程３：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

１，４－ジオキサン（３０．０ｍＬ、１２０ｍｍｏＬ）中、４ＮのＨＣｌを４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．８３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）に添加し、ＲＭを０℃で２時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、乾燥して、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４６．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５４４．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＡＱ：Ｎ－（５－クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：４－（２－ブロモ－４－（２－（（５－クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－ｙｌ）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｘ）（３００ｍｇ、７０２μｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に懸濁し、２－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＤＭ）（２７８ｍｇ、８４２μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３６８μＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＲＭを室温で１２時間撹拌した。水を加え、沈殿物を濾別して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６７６．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
工程２：４－（４－（２－（（５－クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ブロモ－４－（２－（（５－クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、４７９μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に懸濁した。２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン（２０１ｍｇ、９５７μｍｏｌ）及び０．６Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を添加し、ＲＭをアルゴンで１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３３．６ｍｇ、４８．０μｍｏｌ）を加え、ＲＭを９０℃で１２時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９７：３）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８０．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
工程３：Ｎ－（５－クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

４－（４－（２－（（５－クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、２３２μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁した。ＴＦＡ（５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを４０℃で３時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５８０．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
中間体ＡＲ：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド
工程１：４－（２－ブロモ－５－エチル－４－（２－（（５－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｘ）（６６３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びＮ－（５－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－ヨードアセトアミド（中間体ＥＤ）（６３８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中で混合し、ＤＩＰＥＡ（６１６μＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭで２回抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ及びＭｅＯＨに溶解し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）Ｔｈｉｏｌを加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌し、次いで、濾過した。ケーキをＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５６１．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６５９．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
工程２：４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－４－（２－（（５－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ブロモ－５－エチル－４－（２－（（５－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン（４６８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６１．０ｍｇ、７３．０μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中で混合し、水中１ＭのＫ３ＰＯ４（４．３５ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５６５．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６３．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
工程３：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－４－（２－（（５－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で２０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６５．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５６３．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
中間体ＡＳ：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｘ）（４．１１ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（２．３６ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（３．６５ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４．５時間撹拌した。水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭを添加し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）１００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮した。この材料を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２５分間で２０～８０％Ｂ、８０％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５２８．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６２６．０；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
工程２：４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５５ｍｇ、４０６μｍｏｌ）、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン（１２８ｍｇ、６０９μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３．４３ｍｇ、４．０６μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中で混合した。次いで、水中１ＭのＫ３ＰＯ４（２．０３ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４．５時間撹拌した。水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭを添加し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させた。ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）Ｔｈｉｏｌを加え、混合物を４０℃で２時間撹拌した。この混合物を濾過し、固体をＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）１００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６３２．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６３０．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
工程３：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９０ｍｇ、４３６μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１６８μＬ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭを添加し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５３２．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５３０．０；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
中間体ＡＴ：２－（５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－２－（ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：４－（２－ブロモ－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｘ）（２．５０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－ブロモ－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＤＰ）（２．０８ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．５５ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＲＭを濃縮し、氷冷水を加えた。沈殿物を濾別しＨＶ下で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６４２．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
工程２：４－（５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－２－（ピリジン－３－イル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の４－（２－ブロモ－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、６２３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン（１５３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１．８７ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を２分間脱気した。ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２６．３ｍｇ、３１．０μｍｏｌ）を加え、ＲＭを５分間脱気し、次いで、ＭＷにおいて１１０℃で２時間撹拌した。ＲＭを濃縮し、氷冷水を加えた。固体を濾過し、ＨＶ下で乾燥させた。少量のＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨに固体を溶解し、濾過し、乾燥させた。Ｓｍｏｐｅｘ（登録商標）－３０１（３５０ｍｇ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６４１．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
工程３：２－（５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－２－（ピリジン－３－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－（５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－２－（ピリジン－３－イル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、２３１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（４．００ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌを０℃で添加した。ＲＭを室温で６時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４１．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
中間体ＡＵ：２－（５－エチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：４－（２－ブロモ－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）中の４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｘ）（１６．９ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）及び２－ヨード－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＤＶ）（１５．５ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９．７ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、ＲＭを８０℃で４時間撹拌した。ＲＭを濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、ＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ７０：３０～５：９５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、Ｅｔ２Ｏ中でトリチュレートし、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５４２．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６４０．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ６
工程２：４－（５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ブロモ－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、２９６μｍｏｌ）、（６－メチルピリジン－３－イル）ボロン酸（５１．２ｍｇ、３５５μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６２．７ｍｇ、５９１μｍｏｌ）、メシル酸［（ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノ－１，１－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（２２．７ｍｇ、３０．０μｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（６５７μＬ）及び水（３２９μＬ）を混合した。ＲＭを脱気し、アルゴンで数回パージし、次いで、ＭＷ照射下（正常な吸収）、１２０℃で１時間撹拌した。（６－メチルピリジン－３－イル）ボロン酸（５１．２ｍｇ、３５５μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（６２．７ｍｇ、５９１μｍｏｌ）及びメチラート［（ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノ－１，１－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（２２．７ｍｇ、３０．０μｍｏｌ）をＲＭに加え、次いで、これをＭＷ照射下（正常な吸収）、１２０℃で３０分間撹拌した。ＲＭをＴＨＦ（４ｍＬ）及び５Ｎ ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８ｍＬ）で希釈した。有機層を集め、水層をＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解した。ＰＬ－ＢｎＳＨ ＭＰ樹脂（５９．９ｍｇ、１４８μｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を室温で１時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、真空下で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）１００：０～５０：５０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６５５．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６５３．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程３：２－（５－エチル－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

ＤＣＭ（５００μＬ）中の４－（５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２７ｍｇ、１８４μｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で４０分間撹拌した。ＲＭを濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、褐色の泡状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５５５．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５５３．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＡＶ：２－（２－（５，６－ジヒドロ－１，４－ジオキシン－２－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：４－（２－ブロモ－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｘ）（３．００ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－ブロモ－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＤＰ）（３．１２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．６８ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、ＲＭを室温で１４時間撹拌した。ＲＭを水で希釈し、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６４２．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
工程２：４－（２－（５，６－ジヒドロ－１，４－ジオキシン－２－イル）－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の４－（２－ブロモ－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、６２３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－（５，６－ジヒドロ－１，４－ジオキシン－２－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン（２３８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２６４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを窒素で１５分間脱気し、次いで、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２４．５ｍｇ、３１．０μｍｏｌ）を加え、ＲＭを１００℃で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９９：１）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．８４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６４８．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １２
工程３：２－（２－（５，６－ジヒドロ－１，４－ジオキシン－２－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の４－（２－（５，６－ジヒドロ－１，４－ジオキシン－２－イル）－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６０ｍｇ、３９３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ２Ｏ（１０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）中に２ＭのＨＣｌを加え、ＲＭを室温で６時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．９１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４８．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １３
中間体ＡＷ：２－（２－（５，６－ジヒドロ－１，４－ジオキシン－２－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：４－（２－ブロモ－５－エチル－４－（２－（（３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｘ）（５５５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＥＥ）（４０３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中で混合し、ＤＩＰＥＡ（４５４μＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で５時間、室温で一晩、次いで再び８０℃で８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物２回に分けて、逆相分取ＨＰＬＣ（２×ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で５～１００％）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５６０．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６５８．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：４－（２－（５，６－ジヒドロ－１，４－ジオキシン－２－イル）－５－エチル－４－（２－（（３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ブロモ－５－エチル－４－（２－（（３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５０ｍｇ、８４６μｍｏｌ）、２－（５，６－ジヒドロ－１，４－ジオキシン－２－ｙｌ）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン（１９７ｍｇ、９３１μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３５．８ｍｇ、４２．０μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中で混合し、水中（２．５４ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）１ＭのＫ３ＰＯ４を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ及びＭｅＯＨに溶解し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）Ｔｈｉｏｌを加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌した。次いで、これを濾過し、ケーキをＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５６６．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６４．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程３：２－（２－（５，６－ジヒドロ－１，４－ジオキシン－２－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

４－（２－（５，６－ジヒドロ－１，４－ジオキシン－２－イル）－５－エチル－４－（２－（（３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８３１ｍｇ、９８６μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で３時間撹拌し、減圧下で濃縮し、粗生成物を２回に分けて、逆相分取ＨＰＬＣ（２×ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で５～１００％）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６６．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５６４．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＡＸ：２－（５－エチル－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：４－（２－ブロモ－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

中間体ＡＴ 工程１を参照。
工程２：４－（５－エチル－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ブロモ－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、８５６μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に懸濁した。Ｒａｃ－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン（中間体ＤＨ）（４０８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３６．２ｍｇ、４３．０μｍｏｌ）及び水（８５６μＬ、８５６μｍｏｌ）中１ＭのＫ３ＰＯ４を添加し、ＲＭを８０℃で４８時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、氷冷水を加え、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６７４．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
工程３：ｒａｃ－２－（５－エチル－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｒａｃ－４－（５－エチル－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８０ｍｇ、２４６μｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌを０℃で加え、ＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５７４．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
中間体ＡＹ：２－（５－エチル－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｘ）（３２０ｍｇ、７４８μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、２－ブロモ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（２２６ｍｇ、８００μｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（３１４μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で５時間撹拌した。水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭを添加した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６２６．０；ＵＰＬＣ－ＭＳ ７
工程２：ｒａｃ－４－（５－エチル－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９９１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、ｒａｃ－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン（中間体ＤＨ）（２５２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、続いてＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１４．５ｍｇ、１７．０μｍｏｌ）及び水（２．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）中１ＭのＫ３ＰＯ４を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭを添加した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）１００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６０．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６５８．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ７
工程３：ｒａｃ－２－（５－エチル－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

Ｒａｃ－４－（５－エチル－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５７５ｍｇ、６３６μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（４９０μＬ、６．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭを添加し、水層をＤＣＭで２回洗浄した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６０．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５５８．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
中間体ＡＺ：２－（４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）酢酸エチル
工程１：４－（２－ブロモ－４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｘ）（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（６１３μＬ、３．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２－ブロモ－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＤＴ）（５５６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＲＭを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ４ｇ、溶離液 ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６２．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
工程２：４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ブロモ－４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、６４５μｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。２－（ピペラジン－１－イル）酢酸エチル（中間体ＤＣ）（３３３ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３８０ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１２０℃で１６時間撹拌した。ＲＭを水で希釈し、沈殿物を濾別しヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃで洗浄して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋７５４．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １２
工程３：２－（４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）酢酸エチル

４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）ピペラジン－１－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、５３０μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、１，４－ジオキサン（２０．０ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）中４ＮのＨＣｌを加え、ＲＭを室温で２時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２８分；ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６５２．２ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
中間体ＢＡ：２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：４－（２－ブロモ－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｘ）（３００ｍｇ、７０２μｍｏｌ）、２－ヨード－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＤＶ）（３０１ｍｇ、８７８μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３６８μＬ、２．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．７５ｍＬ）に溶解し、ＲＭを５０℃で６．５時間撹拌した。２－ヨード－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＤＶ）（５０．０ｍｇ、１４６μｍｏｌ）を添加し、ＲＭを５０℃で１６時間撹拌した。２－ヨード－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＤＶ）（５０．０ｍｇ、１４６μｍｏｌ）を添加し、ＲＭを５０℃で７．５時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：０５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、淡褐色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５４２．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６４０．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
工程２：４－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ブロモ－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５２ｍｇ、７０４μｍｏｌ）、２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン（２２２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３０．４ｍｇ、３５．０μｍｏｌ）を混合し、脱気し、アルゴンで数回パージした。１，４－ジオキサン（３．７ｍＬ）及び水（２．１１ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）中１ＭのＫ３ＰＯ４を加え、ＲＭを９０℃で２時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ及びＭｅＯＨに溶解し、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）Ｓｉ－Ｔｈｉｏｌ（２．５０ｇ）を加えた。混合物を４５分間撹拌し、次いで、濾過し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：０５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、淡褐色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６４６．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６４４．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
工程３：２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

４－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２６ｍｇ、５０５μｍｏｌ）をＤＣＭ（３．４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（７７８μＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で１．３時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ及びトルエンに溶解し、減圧下で濃縮した（２回）。残渣をＨＶ下で乾燥させて、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４６．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５４４．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
中間体ＢＢ：２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

中間体ＡＳ 工程１を参照。
工程２：４－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４５ｍｇ、３９０μｍｏｌ）、２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン（１２３ｍｇ、５８５μｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３．３０ｍｇ、３．９０μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。次いで、水中（１．９５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）１ＭのＫ３ＰＯ４を加えた。混合物を８０℃で１５．５時間撹拌した。水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭを添加した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）１００：０～６０：４０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６３２．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６３０．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
工程３：２－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

４－（２－（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－５－エチル－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８５ｍｇ、２８４μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭを添加した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物が依然として４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを含有していたので、鈴木反応を工程２の条件で再開した（上記を参照）。水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭを粗生成物に添加し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）Ｔｈｉｏｌと混合し、４０℃で２時間撹拌した。次いで、濾過し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５３２．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５３０．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
中間体ＢＣ：（Ｓ）－２－（５－エチル－２－（３フルオロピペリジン－１－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：４－（２－ブロモ－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｘ）（１．００ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－ブロモ－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＤＰ）（９７０ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０２ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＲＭを濃縮し、氷冷水を添加し、沈殿物を濾別し、ＨＶ下で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、褐色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６４２．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
工程２：（Ｓ）－４－（５－エチル－２－（３フルオロピペリジン－１－イル）－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の４－（２－ブロモ－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、５３５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－３－フルオロピペリジン・ＨＣｌ（３７４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（３１５ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＲＭを１２０℃で１６時間撹拌した。（Ｓ）－３－フルオロピペリジン・ＨＣｌ（１１０ｍｇ、６２３μｍｏｌ）を加え、ＲＭを１２０℃で１６時間撹拌した。氷冷水を加え、得られた固体を集め、ＨＶ下で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、褐色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６５．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
工程３：（Ｓ）－２－（５－エチル－２－（３フルオロピペリジン－１－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（５－エチル－２－（３フルオロピペリジン－１－イル）－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ、１８１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（１．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌを０℃で加えた。ＲＭを室温で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、デカントし、沈殿物をＨＶ下で乾燥させて、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６５．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
中間体ＢＤ：（Ｒ）－４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（２Ｒ）－４－（１－エトキシ－１，３－ジオキソペンタン－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＥＫ）（１６．８ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４５ｍＬ）に溶解し、３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－アミン（中間体ＥＲ）（７．５０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）、続いてＨ３ＰＯ４（５．２９ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを９０℃で４４時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（２２．９ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（５．０８ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを室温で１．５時間撹拌した。水で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×５０ｍＬ）及びｂｒｉｎｅ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この材料をＥｔ２Ｏ（１Ｌ）に懸濁し、２０分間還流撹拌した。懸濁液を濾過し、母液を減圧下で濃縮した。この材料をヘキサン（２×６００ｍＬ）と混合し、４０℃で撹拌し、次いで、濾過した。ケーキをＤＣＭ及びＭｅＯＨに溶解し、再び濃縮し、Ｉｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２０ｇ、溶離液ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～８５：１５）及び（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ８０ｇ、溶離液ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～８５：１５）により２回精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋３４１．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－４３９．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２７（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
中間体ＢＥ：（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（３－メチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：（Ｒ）－４－（２－ブロモ－４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（６１ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＤ）（４．０７ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）及びＮ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヨードアセトアミド（中間体ＤＬ）（３．６８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．８３ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを５０℃で２．５時間撹拌し、次いで、３０℃に冷却し、水を徐々に加えた。水性混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で３回洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、橙褐色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５７６．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６７４．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：（Ｒ）－４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１，４－ジオキサン（４４ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（２－ブロモ－４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．９３ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５．５８ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３５８ｍｇ、４３８μｍｏｌ）の撹拌溶液に８０℃で、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン（２．３９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって滴下し、ＲＭを８０℃で１時間撹拌した。ＲＭを濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水層ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機相を塩水で３回洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに、微細な懸濁液が形成されるまで、懸濁し、その後、濾過した。ケーキを少量のＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を少量のＥｔＯＡｃに懸濁し、微細な懸濁液が形成されるまで超音波処理し、その後、濾過した。ケーキを少量のＥｔＯＡｃで洗浄した。両方のケーキを合わせ、Ｅｔ２Ｏ中でトリチュレートし、超音波処理し、その後、濾過した。ケーキを少量のＥｔ２Ｏで洗浄し、その後、真空下で乾燥させて、生成物を得た。ＥｔＯＡｃ及びＥｔ２Ｏの濾液を合わせ、濃縮乾固させた。残渣をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ８０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせて、生成物を得た。両生成物試料を合わせて、淡い褐色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５８０．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６７８．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程３：（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（３－メチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

１，４－ジオキサン（４２．８ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌ中の（Ｒ）－４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．０８ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４５分間撹拌した。ＲＭを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で時間をかけてクエンチし、その後、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨを加えた。この二相混合物を室温で一晩撹拌した。両相を分離し、水層を濃縮し、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで２回抽出した。合わせた有機相は、相分離器で乾燥させ、濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５８０．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５７８．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＢＦ：（Ｒ）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（３－メチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：（Ｒ）－４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（Ｒ）－４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＤ）（２．５０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（２．０２ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２．９７ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを８５℃で４．７５時間撹拌し、その後、室温に冷却した。ＲＭを氷水（４０ｍＬ）に時間をかけて滴下した。生成物を沈殿させ、水をデカントし、残渣をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×２０ｍＬ）及び塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～８５：１５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、褐色の固形泡状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５４２．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６４０．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
工程２：（Ｒ）－４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（Ｒ）－４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．８２ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン（１．３１ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１７６ｍｇ、２０８μｍｏｌ）をアルゴンでパージした。１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（１２．５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）中１ＭのＫ３ＰＯ４を加え、９０℃で３．５時間撹拌した。ＲＭを室温に冷却し、室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを除去し、水性残渣をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×１０ｍＬ）及び塩水（２×５ｍＬ）で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ及びＭｅＯＨに溶解した。ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）Ｓｉ－Ｔｈｉｏｌ（３．２０ｇ）を加え、懸濁液を３０分間撹拌した。懸濁液を濾過しＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～８５：１５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮した。固体をＥｔ２Ｏに溶解し、ヘキサンを加えた。Ｅｔ２Ｏを減圧下で除去した。沈殿物を濾別し、ケーキを熱ヘキサンと混合し、濾過した。ベージュ色の固体をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮した。固体をＥｔ２Ｏに溶解し、ヘキサンを加えた。Ｅｔ２Ｏを減圧下で除去した。得られた懸濁液を濾過し、ケーキをヘキサンで洗浄し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５４６．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６４４．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
工程３：（Ｒ）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（３－メチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

（Ｒ）－４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、２３２μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３５８μＬ、４．６５ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で２．３時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮した。ＤＣＭ及びトルエンを加え、減圧下で除去した。残渣をＨＶ下で乾燥させて、褐色の泡状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４６．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５４４．０；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
中間体ＢＧ：（Ｓ）－４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（３Ｓ）－４－（１－エトキシ－１，３－ジオキソペンタン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＥＬ）（１．３２ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－アミン（中間体ＥＲ）（６００ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、続いてＨ３ＰＯ４（４４４ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを８５℃で２２．５時間撹拌し、その後、室温まで冷却した。３０分後、室温にて、ＲＭを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（３×１０ｍＬ）及び塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ８０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、橙色の油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－４３９．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＢＨ：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（２－メチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：（Ｓ）－４－（２－ブロモ－４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（Ｓ）－４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＧ）（２３６ｍｇ、４１７μｍｏｌ）及びＮ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヨードアセトアミド（中間体ＤＬ）（１８５ｍｇ、４５９μｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２１９μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを６５℃で２．５時間撹拌した。ＲＭを室温に冷却し、水（５ｍＬ）を滴下した。ＲＭをＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（２×１０ｍＬ）及び塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏに溶解し、ヘプタンを加えた。Ｅｔ２Ｏを蒸発させ、懸濁液を濾過し、ヘプタンで洗浄した。ケーキをＥｔ２Ｏと再び混合し、ヘプタンを加えた。Ｅｔ２Ｏを除去し、懸濁液を濾過して、褐色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５７６．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６７４．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：（Ｓ）－４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（Ｓ）－４－（２－ブロモ－４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、１９２μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２２ｍｇ、５７６μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（７．８４ｍｇ、９．６０μｍｏｌ）をアルゴン下で混合し、その後、脱気し、アルゴンで数回パージした。１，４－ジオキサン（３．２ｍＬ）及び水（１．６ｍＬ）を加え、続いて、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン（６０．５ｍｇ、２８８μｍｏｌ）を加えた。ＲＭを８０℃で１時間撹拌した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭを加え、ＲＭを８０℃で２時間撹拌した Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（５．００ｍｇ、６．１２μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３０．０ｍｇ、１４２μｍｏｌ）及び２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン（２０．０ｍｇ、９５．２μｍｏｌ）を加え、ＲＭを８０℃で３０分間撹拌した。ＲＭを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×１５ｍＬ）及び塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～２０：８０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５８０．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６７８．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程３：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（２－メチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

（Ｓ）－４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３．７ｍｇ、７９．０μｍｏｌ）をＤＣＭ（６００μＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１２２μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。ＤＣＭを加え、２回除去した。残渣をＨＶ下で乾燥させて、褐色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５８０．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５７８．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＢＩ：（Ｒ）－４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（３Ｒ）－４－（１－エトキシ－１，３－ジオキソペンタン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＥＭ）（１．６０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７ｍＬ）に溶解した。３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－アミン（中間体ＥＲ）（８００ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）及びＨ３ＰＯ４（５６４ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを８５℃で２３．５時間撹拌した。ＲＭを室温に冷却した。ＤＩＰＥＡ（２．４４ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（５０９ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で２時間撹拌した。ＲＭを少量の水でクエンチし、ＥｔＯＨを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×３０ｍＬ）及び塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～７０：３０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮した。この材料をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ８０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～２５：７５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、淡黄色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－４３９．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＢＪ：（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（２－メチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：（Ｒ）－４－（２－ブロモ－４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（Ｒ）－４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＩ）（１９１ｍｇ、４３３μｍｏｌ）及びＮ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヨードアセトアミド（中間体ＤＬ）（１８２ｍｇ、４７６μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２２７μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを８０℃で３．５時間撹拌した。ＲＭを室温に冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×１０ｍＬ）及び塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～４５：５５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、淡黄色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５７６．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６７４．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：（Ｒ）－４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（Ｒ）－４－（２－ブロモ－４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８３ｍｇ、２７０μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１５ｍｇ、５４１μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２２．１ｍｇ、２７．０μｍｏｌ）及び２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン（８５．０ｍｇ、４０６μｍｏｌ）をアルゴン下で混合した。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。１，４－ジオキサン（４．５ｍＬ）及び水（２．２５ｍＬ）を加え、ＲＭを８０℃で６時間撹拌した。ＲＭを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×１０ｍＬ）及び塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、相分離器で乾燥させた。水相をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を相分離器で乾燥させた。合わせた有機層を真空下で濃縮した。この混合物にＫ３ＰＯ４（１７２ｍｇ、８１２μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２２．１ｍｇ、２７．０μｍｏｌ）をアルゴン下、室温で加えた。混合物を脱気し、アルゴンで数回パージした。１，４－ジオキサン（４．５ｍＬ）及び水（２．２５ｍＬ）を加え、続いて、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン（８５．０ｍｇ、４０６μｍｏｌ）を加えた。ＲＭを８０℃で１．２５時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２×１０ｍＬ）及び塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で３分の１の体積に濃縮した。ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）Ｓｉ－Ｔｈｉｏｌ（３００ｍｇ）を加え、混合物を４５分間撹拌した。懸濁液を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、無色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５８０．６，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６７８．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程３：（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（２－メチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

（Ｒ）－４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０８ｍｇ、１５９μｍｏｌ）をＤＣＭ（１．１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２４５μＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、減圧下で再度濃縮した。これを２回行い、その後、ＨＶ下で乾燥させた。残渣をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５８０．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５７８．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＢＫ：（Ｒ）－４－（２－ブロモ－５－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＡｃＯＨ（５．２３ｍＬ、９１．０ｍｍｏｌ）中の３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－アミン（中間体ＥＲ）（１．４９ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）－４－（１－エトキシ－１，３－ジオキソブタン－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＥＯ）（３．１８ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で４時間撹拌した。ＲＭを室温に冷却し、一晩放置した。水を加え、得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、２相間の不溶性部分を集め、真空下で乾燥させ、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮し、乾燥させた。この粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）１００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２７．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－４２５．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ ８
上記抽出物から得られた水層には脱ボシル化（ｄｅｂｏｃｙｌａｔｅｄ）生成物が含まれており、濃縮し、真空下で乾燥させて、橙褐色の固体を得た。集めた不溶性部分とともに、この材料（３．００ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に懸濁した。ＤＩＰＥＡ（４．３２ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１．９１ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で５０分間撹拌し、濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮し、乾燥させた。この材料をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）１００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２７．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－４２５．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ ８
中間体ＢＬ：（Ｒ）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－６－（３－メチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：（Ｒ）－４－（２－ブロモ－５－メチル－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（２－ブロモ－５－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＫ）（１．２９ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（１．３９ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、２－ブロモ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（９１４ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、氷浴を取り外し、混合物を室温で２０．５時間撹拌した。水（６０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭで１回、ＤＣＭ及び少量のＭｅＯＨで１回抽出した。有機相を合わせ、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、暗褐色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ８０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～０：１００）により精製し、生成物含有画分を合わせて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６２８．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６２６．０；ＵＰＬＣ－ＭＳ ８
工程２：（Ｒ）－４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（Ｒ）－４－（２－ブロモ－５－メチル－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８４５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－ボロン酸ピナコールエステル（３０４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４８．９ｍｇ、５８．０μｍｏｌ）をＭＷバイアルに導入し、次いで、これを脱気し、アルゴンで数回パージした。ＤＭＦ（７．７ｍＬ）、及び水（２．３１ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）中に１ＭのＫ３ＰＯ４を加えた。得られた混合物を６０℃で７．２５時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄した。合わせた水層をＤＣＭで４回抽出した。有機層を合わせ、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、ＨＶ下で乾燥させた。この材料をＤＣＭで溶解し、ＰＬ－ＢｎＳＨ ＭＰ樹脂（１０１ｍｇ、２５０μｍｏｌ）を加えた。懸濁液を３７℃で１時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、真空下で乾燥させて、ベージュ色の泡状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６３２．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６３０．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ ８
工程３：（Ｒ）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－６－（３－メチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

ＤＣＭ（１．６ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６９３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．６１ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で２時間撹拌した。ＲＭを蒸発乾固させ、粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶解し、３つの部分に分けた。それらをＰＬ－ＨＣＯ３ＭＰ ＳＰＥカートリッジ（５００ｍｇ／６ｍＬ）により濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）で予洗した。カートリッジをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）で洗浄し、濾液を合わせ、濃縮し、真空下で乾燥させた。この材料をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶解し、２つの部分に分け、予洗したＰＬ－ＨＣＯ３ＭＰ ＳＰＥカートリッジ（５００ｍｇ／６ｍＬ）により濾過した。カートリッジをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）で洗浄し、濾液を合わせ、濃縮し、真空下で乾燥させて、明るい褐色の泡状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５３２．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５３０．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
中間体ＢＭ：４－（２－ブロモ－５－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－アミン（中間体ＥＲ）（４．００ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）、４－（１－エトキシ－１，３－ジオキソブタン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＥＰ）（８．４９ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）及びＨ３ＰＯ４（２．９７ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中で混合し、１８時間還流撹拌した。ＲＭを室温に冷却し、ＤＩＰＥＡ（１２．９ｍＬ、７３．６ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１．７１ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で１時間撹拌した。ＲＭをＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈し、ＤＣＭで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、乾燥させた。粗生成物をＤＣＭ及びＴＢＭＥから結晶化して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１３．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－４１１．０；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
中間体ＢＮ：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：４－（２－ブロモ－５－メチル－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ブロモ－５－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＭ）（７．３８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（６．０４ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９．３６ｍＬ、５３．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ＲＭを８０℃で２時間撹拌した。ＲＭを室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９／１）１００：０～３０：７０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、次いで、ＴＢＭＥから結晶化して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６１４．０，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６１２．０；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
工程２：４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ブロモ－５－メチル－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．７０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン（３．９５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、１．５Ｎ Ｋ３ＰＯ４（２０．９ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１．０６ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解した。ＲＭを９０℃で１時間撹拌し、冷却後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この材料をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶解し、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）Ｓｉ－Ｔｈｉｏｌ（２５８ｍｇ）を加えた。３０分間撹拌した後、混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をＤＣＭ及びＴＢＭＥから結晶化して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６１８．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６１６．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
工程３：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．９５ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２２．３ｍＬ、２８９ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。トルエンを加えて再び除去し、この手順を繰り返した。残渣をＥｔＯＡｃ中で溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄した。抽出している間に、生成物は結晶化し、これらの固体を集め、乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１８．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５１６．０；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
スキーム５：ルートＩＶの中間体の概要
中間体ＢＯ：２－（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）酢酸
工程１：４－（２－ブロモ－４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｘ）（２３．０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．７９ｍＬ、４６．０ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１６．１ｍＬ、９２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭを添加した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏに懸濁し、５分間超音波処理し、濾過した。ケーキをＥｔ２Ｏで洗浄し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。濾液をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ３３０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）１００：０～８０：２０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させ、前に単離した収穫物と合わせて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋４４１．２／４４３．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５３９．２／５４１．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
工程２：４－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ｂｒｏｍｏ－４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．１２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン（４．８６ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５９０ｍｇ、６９７μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中で混合し、Ｋ３ＰＯ４（５０．５ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭを添加した。水層をＤＣＭで２回洗浄した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭに溶解し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）Ｔｈｉｏｌを加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、濾過した。ケーキをＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋４４５．３，ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
工程３：２－（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）酢酸

４－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）、及び水中１ＭのＮａＯＨ（２６．７ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で１日間撹拌した。水、１ＭＨＣｌ水溶液及びＤＣＭを加えた。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏに懸濁し、超音波処理し、濾過して、固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋３８９．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－４８７．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
中間体ＢＰ：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－４－（２－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）酢酸（中間体ＢＯ）（４２０ｍｇ、８６０μｍｏｌ）及び２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）アニリン（１５７ｍｇ、８６０μｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）と混合した。Ｅｔ３Ｎ（５９６μＬ、４．３０ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中５０％のＴ３Ｐ（１．０２ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを室温で１時間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）、水（２×１５ｍＬ）及び塩水（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、相分離器で濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～９５：５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、淡黄色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５５０．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６４８．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
工程２：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－４－（２－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４６ｍｇ、５３３μｍｏｌ）をＤＣＭ（３．６ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（８２１μＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留しているＴＦＡを減圧下でＤＣＭ及びトルエンとの共沸により除去して、明るい褐色の泡状物として、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５５０．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５４８．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
中間体ＡＪ：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－４－（２－（（３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）酢酸（中間体ＢＯ）（１５０ｍｇ、３０７μｍｏｌ）及び３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）アニリン（６５．０ｍｇ、３３７μｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（１７０μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＥｔＯＡｃ中５０％のＴ３Ｐ（３６６μＬ、６１５μｍｏｌ）を加えた。黄色溶液を室温で５日間撹拌した。ＥｔＯＡｃ中５０％のＴ３Ｐ（２．００ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．００ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭで２回抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５６４．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６２．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－４－（２－（（３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３５ｍｇ、２４２μｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を２回に分けて、逆相分取ＨＰＬＣ（２×ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で５～９５％Ｂ、９５％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６４．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５６２．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＡＭ：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－４－（２－（（５－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）酢酸（中間体ＢＯ）（８００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及び５－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）アニリン（中間体ＤＤ）（３９６ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中で混合した。次いで、Ｅｔ３Ｎ（９０８μＬ、６．５５ｍｍｏｌ）、続いてＥｔＯＡｃ中５０％のＴ３Ｐ（１．００ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ中５０％のＴ３Ｐ（１．００ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭで２回洗浄した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中で懸濁し、２分間超音波処理し、濾過した。ケーキを少量のＤＣＭ（２ｍＬ）で洗浄し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物の最初の収穫物として固体を得た。濾液をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）１００：０～５０：５０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、標題化合物の最初の収穫物と合わせ、ＨＶ下で乾燥させて、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６４．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６２．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
工程２：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－４－（２－（（５－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２０ｍｇ、７６０μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を２回に分けて、逆相分取ＨＰＬＣ（２×ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：１０分間で２０～５０％Ｂ、５０％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６４．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５６２．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
中間体ＡＫ：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）酢酸（中間体ＢＯ）（４．２０ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（４．７７ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）に溶解した。２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）アニリン（１．６８ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中５０％のＴ３Ｐ（１０．２ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを室温で１時間撹拌した。ＲＭをＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２０ｇ、溶離液 シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ １００：０～２０：８０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５６６．３／５６８．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６４．４／６６６．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．８２ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（８．３６ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを室温で２時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮した。ＤＣＭを加え、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、ｐＨ１０に調整し、ＤＣＭで３回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６６．３／５６８．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５６４．４／５６６．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＢＱ：Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：４－（４－（２－（（２－クロロ－５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）酢酸（中間体ＢＯ）（５００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（８５１μＬ、６．１４ｍｍｏｌ）に溶解した。２－クロロ－５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（中間体ＤＥ）（２６３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中５０％のＴ３Ｐ（１．２２ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを室温で２時間撹拌した。ＲＭをＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ８０ｇ、溶離液 シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ １００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８５．３／６８７．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８３．３／６８５．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

４－（４－（２－（（２－クロロ－５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４７０ｍｇ、６１７μｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（９５１μＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で週末にわたって撹拌した。ＲＭをＮａＨＣＯ３水溶液によってｐＨ１０に調整し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５８５．２／５８７．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５８３．３／５８５．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＢＲ：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）アセトアミド
工程１：４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）酢酸（中間体ＢＯ）（４１３ｍｇ、８４５μｍｏｌ）及び２－メチル－４－（ペンタフルオロスルファニル）アニリン（中間体ＤＦ）（２４９ｍｇ、９３０μｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で混合した。Ｅｔ３Ｎ（７０３μＬ、５．０７ｍｍｏｌ）を懸濁液に加え、懸濁液が橙色の溶液になったところで、ＥｔＯＡｃ中５０％のＴ３Ｐ（１．５１ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭで２回洗浄した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋６０４．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７０２．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）アセトアミド

４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７４８ｍｇ、９１３μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で４時間、次いで、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＩＳＣＯ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：Ｃ１８ １３０ｇ、溶離液＋０．１％ＴＦＡ：ＣＡＮ １００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６０４．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６０２．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＢＳ：Ｎ－（２，４－ジクロロフェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：４－（４－（２－（（２，４－ジクロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）酢酸（中間体ＢＯ）（２００ｍｇ、４０９μｍｏｌ）及び２，４－ジクロロアニリン（７３．７ｍｇ、４５０μｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１７０μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中５０％のＴ３Ｐ（４８７μＬ、８１９μｍｏｌ）を添加した。得られた褐色の溶液を室温で１８時間撹拌した。褐色のＲＭをＤＣＭで希釈し、水で１回抽出した。水層をＤＣＭで２回、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで２回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮し、乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）１００：０～６０：４０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５３２．２／５３４．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６３０．５／６３２．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ ６
工程２：Ｎ－（２，４－ジクロロフェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

ＤＣＭ（５３６μＬ）中の４－（４－（２－（（２，４－ジクロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、３１３μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５３６μＬ、６．９６ｍｍｏｌ）を添加した。褐色の溶液を室温で７０分間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させて、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５３２．３／５３４．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５３０．３／５３２．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
中間体ＢＴ：Ｎ－（５－クロロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：４－（４－（２－（（５－クロロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）酢酸（中間体ＢＯ）（３００ｍｇ、６１４μｍｏｌ）及び５－クロロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（中間体ＤＧ）（１３６ｍｇ、６４５μｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（４．２ｍＬ）中で混合した。Ｅｔ３Ｎ（３４０μＬ、２．４６ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中５０％のＴ３Ｐ（７３１μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で２．５時間撹拌した。ＲＭを水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５８１．４／５８３．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６７９．３／６８１．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
工程２：Ｎ－（５－クロロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

４－（４－（２－（（５－クロロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３６ｍｇ、４９３μｍｏｌ）をＤＣＭ（３．３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５７０μＬ、７．４０ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを室温で１．２５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。微量のＴＦＡをＤＣＭとトルエンとの共沸により除去して、淡褐色の固体として標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５８１．４／５８３．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５７９．３／５８１．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
中間体ＢＵ：Ｎ－（４－クロロ－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：４－（４－（２－（（４－クロロ－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）酢酸（中間体ＢＯ）（２００ｍｇ、４０９μｍｏｌ）及び４－クロロ－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）アニリン（９０．０ｍｇ、４３０μｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２．７ｍＬ）中で混合した。Ｅｔ３Ｎ（２２７μＬ、１．６４ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ中５０％のＴ３Ｐ（４８７μＬ、８１９μｍｏｌ）を添加した。ＲＭを室温で１．２５時間撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）でクエンチした。ＲＭをＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）、次いでＤＣＭ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び塩水（２×５ｍＬ）で順に洗浄した。有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で３０～９０％Ｂ、９０％のプラトーで１分間）により精製した。 生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥して、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５８０．３／５８２．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６７８．３／６８０．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
工程２：Ｎ－（４－クロロ－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

４－（４－（２－（（４－クロロ－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９２ｍｇ、２８２μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３２６μＬ、４．２３ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で１．２５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。微量のＴＦＡをＤＣＭとトルエンとの共沸により除去し、次いで、ＨＶ下で乾燥させて、ベージュ色の固体として標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５８０．３／５８２．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５７８．５／５８０．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ ６
中間体ＢＵの遊離塩基は、ジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の間でＴＦＡ塩を分配し、続いて有機層を分離し、乾燥させることによって調製することができる。
中間体ＢＶ：Ｎ－（５－クロロ－４－エチル－２－メチルフェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：４－（４－（２－（（４－ブロモ－５－クロロ－２－メチルフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）酢酸（中間体ＢＯ）（１．００ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－５－クロロ－２－メチルアニリン（５１５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に懸濁した。次いで、Ｅｔ３Ｎ（１．１４ｍＬ、８．７９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＥｔＯＡｃ中５０％のＴ３Ｐ（２．４４ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液は溶液になり、それを室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ及びＥｔ２Ｏに懸濁した。混合物を２分間超音波処理し、濾過した。ケーキをＤＣＭ及びＥｔ２Ｏで洗浄した。ケーキをＨＶ下で乾燥させて、ケーキ１を得た。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに懸濁し、２分間超音波処理し、濾過した。ケーキをＥｔ２Ｏにより洗浄した。ケーキをＨＶ下で乾燥させて、ケーキ２を得た。濾液をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）１００：０～８０：２０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮しＨＶ下で乾燥させて、黄色の固体を得た。黄色の固体を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で５～１００％Ｂ）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器により乾燥させ、減圧下で濃縮し、ケーキ１及びケーキ２を合わせて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５９０．３／５９２．３／５９４．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８８．４／６９０．３／６９２．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
工程２：４－（４－（２－（（５－クロロ－４－エチル－２－メチルフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（４－（２－（（４－ブロモ－５－クロロ－２－メチルフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９０８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、エチルトリフルオロホウ酸カリウム（３０５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４．０ｍｇ、６２．０μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（５８．２ｍｇ、１２５μｍｏｌ）をトルエン（９．３ｍＬ）及び水（３．１ｍＬ）中で混合し、１００℃で６時間撹拌した。次いで、一晩室温に冷却した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ及びＭｅＯＨに溶解し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）Ｔｈｉｏｌを添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌し、濾過した。ケーキをＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）１００：０～８０：２０）により精製した。 生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、淡いベージュ色の固体を得、これをさらにＳＦＣ（ＳＦＣ １）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５４０．４／５４２．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６３８．４／６４０．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
工程３：Ｎ－（５－クロロ－４－エチル－２－メチルフェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

４－（４－（２－（（５－クロロ－４－エチル－２－メチルフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５１０ｍｇ、７９７μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３００μＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で６時間撹拌し、室温で１８時間放置し、次いで、４０℃に再加熱し、さらに６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。水（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器により乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４０．４／５４２．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５３８．３／５４０．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
中間体ＢＷ：Ｎ－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：４－（２－ブロモ－４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－５－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ブロモ－５－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＭ）（１５．０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０．５ｍＬ）と混合した。２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．５９ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０．０ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを６５℃で３．３時間撹拌し、ＲＴまで冷却した。水（８０ｍＬ）を加え、懸濁液を室温で３０分間撹拌した。ＲＭを氷浴で冷却し、２時間撹拌を続けた。懸濁液を濾過し、水で洗浄した。ケーキをＨＶ下で乾燥させて、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２７．１／５２９．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５２５．０／５２７．０；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
工程２：４－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ブロモ－４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－５－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１、３、２－ジオキサボロラン（２．００ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１６０ｍｇ、１９０μｍｏｌ）を１、４－ジオキサン（１０ｍＬ）中で混合し、水中１ＭのＫ３ＰＯ４（９．４８ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭを添加した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭに溶解し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）Ｔｈｉｏｌを添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌し、濾過した。ケーキをＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ８０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）１００：０～５０：５０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、黄色の油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５３１．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
工程３：２－（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）酢酸

４－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９８ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、水中１ＭのＮａＯＨ（５．４３ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２７時間撹拌した。水及びＤＣＭを添加した。水層をＤＣＭで２回洗浄した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、１ＭＨＣｌを水層に加え、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を相分離器により乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋３７５．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－４７３．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
工程４：４－（４－（２－（（４－クロロ－２－メチルフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）酢酸（５５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－２－メチルアニリン（１８１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に懸濁した。次いで、ＥｔＯＡｃ中５０％のＴ３Ｐ（２．７６ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（９６４μＬ、６．９５ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の溶液を室温で３０分間撹拌した。水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＥｔＯＡｃを添加した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を相分離器により乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋４９８．３／５００．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５９６．４／５９８．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
工程５：Ｎ－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

４－（４－（２－（（４－クロロ－２－メチルフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁し、ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭを添加した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物ＭｅＯＨ及びＤＭＦに溶解し、次いで、開放フラスコにおいて室温で３時間放置した。得られた懸濁液を濾過した。ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９８．３／５００．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－４９６．３／４９８．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
スキーム６：ルートＶの中間体の概要
中間体ＢＯ：２－（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）酢酸
工程１：４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

中間体ＡＦを参照。
工程２：４－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．００ｇ、６．９７ｍｏｌ）及び２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４６ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）をアルゴン下、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で混合した。ＤＩＰＥＡ（３．６５ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを５５℃で４．５時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、ＲＭをＲＴで一晩撹拌した。懸濁液を１０分間超音波処理し、濾過し、水で洗浄した。ケーキをＨＶ下で乾燥させ、Ｅｔ２Ｏと混合し、５分間超音波処理した。懸濁液を還流攪拌し、濾過し、Ｅｔ２Ｏで固体を洗浄した。濾過した濾液からの第２の収穫物の固体沈殿物。両ケーキを合わせて、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋４４５．４，ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程３：２－（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）酢酸

４－（４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．７５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。１Ｍ ＮａＯＨ（７．５０ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で１８．５時間撹拌した。溶媒を除去し、水を加え、ＲＭをＥｔ２Ｏ（３×７０ｍＬ）及び水（３×１５ｍＬ）で抽出した。水層を０℃に冷却し、４ＭＨＣｌ（１．８７ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）をｐＨ３になるまで加えた。得られた懸濁液ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、塩水で２回、次いでＥｔＯＡｃで２回洗浄した。合わせた有機層を相分離器で溶出し、減圧下で濃縮して、淡褐色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋３８９．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－４８７．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＢＸ：Ｎ－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：４－（４－（２－（（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）酢酸（中間体ＢＯ）（２５０ｍｇ、５１２μｍｏｌ）及び４－ブロモ－２－クロロアニリン（１０７ｍｇ、５１２μｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３．６ｍＬ）と混合した。Ｅｔ３Ｎ（３５５μＬ、２．５６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ中５０％のＴ３Ｐ（６０９μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で３時間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）、水（２×１５ｍＬ）及び塩水（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器により溶出し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～８０：２０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５７６．２／５７８．２／５８０．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６７４．３／６７６．３／６７８．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：Ｎ－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

４－（４－（２－（（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６５ｍｇ、３９１μｍｏｌ）をＤＣＭ（２．６ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（６０３μＬ、７．８３ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残ったＴＦＡを減圧下、ＤＣＭと共沸することにより除去して、白色固体として標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．６９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５７６．１／５７８．１／５８０．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５７４．１／５７６．１／５７８．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＢＰ：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－４－（２－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）酢酸（中間体ＢＯ）（２５０ｍｇ、５１２μｍｏｌ）及び２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）アニリン（９４．０ｍｇ、５１２μｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３．６ｍＬ）と混合した。Ｅｔ３Ｎ（３５５μＬ、２．５６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ中５０％のＴ３Ｐ（６０９μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で２．５時間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）、水（２×１５ｍＬ）及び塩水（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器により溶出し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～７０：３０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５５０．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６４８．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－４－（２－（（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３７ｍｇ、３６５μｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５６２μＬ、７．３０ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残ったＴＦＡを減圧下、ＤＣＭと共沸することにより除去して、ベージュ色の泡状物として標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５５０．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５４８．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＢＹ：Ｎ－（２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：４－（４－（２－（（２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）酢酸（中間体ＢＯ）（２５０ｍｇ、５１２μｍｏｌ）及び２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）アニリン（１２３ｍｇ、５１２μｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３．６ｍＬ）で混合した。Ｅｔ３Ｎ（３５５μＬ、２．５６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ中５０％のＴ３Ｐ（６０９μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で１．５時間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）、水（２×１５ｍＬ）及び塩水（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を相分離器により溶出し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～７０：３０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋６１０．２／６１２．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－７０８．３／７１０．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：Ｎ－（２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

４－（４－（２－（（２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５８ｍｇ、３６３μｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５５９μＬ、７．２６ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残ったＴＦＡを減圧下、ＤＣＭと共沸することにより除去して、ベージュ色の泡状物として標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６１０．３／６１２．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６０８．０／６１０．０；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
スキーム７：ルートＶＩの化合物の概要
中間体ＢＺ：２－（２－ブロモ－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：４－（２－ブロモ－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）中の４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｘ）（１６．９ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）及び２－ヨード－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＤＶ）（１５．５ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９．７ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を室温で加え、ＲＭを８０℃４時間撹拌した。ＲＭを濃縮し、ＥｔＯＡｃ／水で希釈し、ＥｔＯＡｃで１回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ７０：３０～５：９５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートし、ＨＶ下で乾燥させて、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５４２．２／５４４．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６４０．３／６４２．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ６
工程２：２－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－（２－ブロモ－５－エチル－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．００ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０．０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を室温で加え、ＲＭを室温で５分間撹拌した。ＲＭをＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで４回抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＨＶ下で乾燥させて、ベージュ色の油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４２．１／５４４．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５４０．４／５４２．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ６
工程３：２－（２－ブロモ－５－エチル－６－（４－（３－ヒドロキシピコリノイル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（１．００ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．１４ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、３－ヒドロキシピコリノイルクロリド（中間体ＣＶ）（１．１０ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を室温で４回に分けて加え、ＲＭを室温で１．５時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭ及び水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～５０：５０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、オフホワイト色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６３．２／６６５．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６１．４／６６３．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ６
スキーム８：ルートＶＩＩの化合物の概要
中間体ＣＡ：Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：４－（５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－アミン（５．００ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）、４－（１－メトキシ－１，３－ジオキソペンタン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＥＨ）（２０．６ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）及びＨ３ＰＯ４（４．２１ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中で混合した。ＲＭを１８時間還流撹拌した。Ｈ３ＰＯ４（１．００ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１８時間還流撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮した。ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）を加え、ＲＭを９０℃で２０時間撹拌した。ＲＭを減圧下、トルエンで２回、濃縮した。ＴＨＦ、次いでＤＩＰＥＡ（３１．２ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを０℃に冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ（２０．７ｍＬ、８９．０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを７時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物をクエン酸及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮した。生成物をＤＣＭ及びＴＢＭＥから結晶化して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４９．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－３４７．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
工程２：４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＦ）

フラスコを減圧下でフレームドライし、窒素でバックフィルした。乾燥窒素でラッシュしたフラスコに４－（５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．５０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）及び無水ＴＨＦ（１８．５ｍＬ）を入れた。この白色の懸濁液に、亜鉛クロロ２，２，６，６－テトラメチルピペリジド塩化リチウム錯体溶液（４５．１ｍＬ、５９．１ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬ／分で滴下した。ＲＭを室温で２時間撹拌した。４－ブロモ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（６．０２ｍＬ、５５．４ｍｍｏｌ）、ＶＰｈｏｓ（９５８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びＣＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１．５７ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを室温で８５．５時間撹拌した。反応を、５Ｎ ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機層を集めた。水層をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、０．３５％ ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、相分離器により乾燥させた。濾液にＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）Ｓｉ－ＴＭＴ（５７．７ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を４０℃で１時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドにより濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）ＨＰシリカカートリッジ２２０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏに懸濁し、濾過した。ケーキをＨＶ下で乾燥させて、白色の粉末として標題化合物を得た。濾液を減圧下で濃縮し、Ｉｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）ＨＰシリカカートリッジ１２０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３１．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－４２９．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
工程３：４－（４－（２－（（２－クロロ－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４６５μｍｏｌ）及び２－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＥＦ）（１５０ｍｇ、５１７μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）なかで混合した。次いで、ＤＩＰＥＡ（２０３μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。暗色の溶液を８０℃で１日間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭで２回洗浄した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨに溶解し、濾過した。濾液を開放フラスコ内で２日間放置した。得られた固体をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）に懸濁し、超音波処理し、濾過し、ケーキをＥｔ２Ｏで２回洗浄した。ケーキをＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５８４．３／５８６．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８２．３／６８４．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程４：Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

４－（４－（２－（（２－クロロ－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６５ｍｇ、２２９μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１００μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で２時間、次いで室温で一晩、次いで再び４０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５８４．３／５８６．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５８２．３／５８４．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＣＢ：４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
工程１：４－（５－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－アミン（１３．６ｇ、１６２ｍｍｏｌ）及び４－（１－エトキシ－１，３－ジオキソブタン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＥＰ）（５０．９ｇ、１６２ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１３９ｍＬ、２．４３ｍｏｌ）中、１００℃で７０分間加熱した。ＡｃＯＨの大部分を真空中で除去した。混合物をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、８８℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、濾過した。固体をＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）で洗浄し、真空中、５０℃で一晩乾燥させて、オフホワイト色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３５．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－３３３．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ８
工程２：４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

フラスコを減圧下でフレームドライし、アルゴンでバックフィルした。４－（５－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１４．７ｍＬ）に懸濁した。この白色の懸濁液に、亜鉛クロロ２，２，６，６－テトラメチルピペリジド塩化リチウム錯体溶液（３５．９ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）を１ｍＬ／分で滴下した。ＲＭを１．５時間撹拌した。次いで、冷凍庫内でアルゴン下、一晩保管した。翌朝、室温で４時間撹拌した。４－ブロモ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（３．１８ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）、ＣＰｈｏｓ（３９２ｍｇ、８７９μｍｏｌ）及びＣＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７４６ｍｇ、８７９μｍｏｌ）をアルゴン下、導入した。ＲＭを室温で６８．５時間撹拌した。残渣を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）と５Ｎ ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５０ｍＬ）、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、相分離器により乾燥させた。溶媒を回収し、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）Ｓｉ－ＴＭＴ（３６．６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を４０℃で１時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾別した。加圧下での揮発性物質の除去。残渣をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＦｌａｓｈＰｕｒｅ（登録商標）ＥｃｏＦｌｅｘシリカカートリッジ３３０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、オフホワイト色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１７．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－４１５．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ８
中間体ＢＮ：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＣＢ）（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）２－ブロモ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（４０６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２３２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合した。ＲＭを８０℃で３０分間撹拌した。２－ブロモ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（４０．６ｍｇ、１４４μｍｏｌ）を再び加え、ＲＭを８０℃で３０分間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＴＢＭＥから結晶化し、次いで、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６１８．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６１６．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ８
工程２：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、９７１μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（２．２５ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で１時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、トルエンに２回溶解し、減圧下で再び濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１８．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５１６．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ ８
スキーム９：ルートＶＩＩＩの化合物の概要
中間体ＣＣ：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－アミノ－６－エチル－２－イミノ－４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＥｔＯＨ（４４．４ｍＬ）中のヒドラジンカルボキシイミドアミド塩酸塩（２．９５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）のベージュ色の懸濁液に、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（１８．３ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。黄色の濁った溶液を５０℃で２．７５時間撹拌した。（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－エトキシ－１，３－ジオキソペンタン－２－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＥＮ）（５．００ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを８０℃で１７．５時間撹拌した。ＥｔＯＨを真空下で除去した。水を褐色の油状残渣に加え、次いで、これを１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥させて、暗褐色の油状残渣を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～６０：４０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、ベージュ色の泡状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６７．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－３６５．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＮＭＰ（４．４２ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－４－（３－アミノ－６－エチル－２－イミノ－４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５５ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒド（中間体ＤＫ）（５３５ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、次いで塩化鉄（ＩＩＩ）（６４５ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を加えた。暗褐色の混合物を５０℃で１８．５時間撹拌した。３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒド（中間体ＤＫ）（１５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を暗褐色のＲＭに加え、次いで、これを５０℃で５時間撹拌した。ＲＭを室温に冷却した。水を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。きれいな懸濁液は得られなかった。ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色の液体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５９．６，ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］－４５７．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程３：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１，４－ジオキサン（２６．４ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６．０６ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）暗褐色の溶液に、Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヨードアセトアミド（中間体ＤＬ）（１．６０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（９００μＬ、５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。暗褐色の溶液を５０℃で５．２５時間撹拌した。暗褐色の混合物を室温に冷却した。水及びＥｔＯＡｃを添加した。この二相混合物を３０分間、激しく撹拌した 両相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、暗褐色の残渣を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ８０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、淡褐色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６９４．３／６９６．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６９２．３／６９４．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程４：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

１，４－ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（６．３９ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９３４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の淡褐色の溶液に、を室温で１時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回洗浄した。水層をＤＣＭで１回抽出した。水相の底にベージュ色の固体が存在。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）で２回抽出した。水層を濾過して、ベージュ色の固体を得、濾液をＤＣＭでもう一度抽出した。濾過したベージュ色の固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解した。濁った溶液を前の有機相を混合した。それらを相分離器により乾燥させ、濃縮し、真空下で乾燥させて、標題化合物の塩酸塩を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５９４．４／５９６．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５９２．４／５９４．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＣＤ：４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
工程１：４－（３－アミノ－６－エチル－２－イミノ－４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中のヒドラジンカルボキシイミドアミド・ＨＣｌ（１３．６ｇ、１２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で水酸化テトラブチルアンモニウム（１００ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを５５℃で３０分間撹拌した。４－（１－メトキシ－１，３－ジオキソペンタン－２－イル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＥＱ）（２１．０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを９０℃で１６時間撹拌した。ＲＭを濃縮した。残渣をＤＣＭ／水に溶解し、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ２２０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～５０：５０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８７／０．９１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６７．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の、４－（３－アミノ－６－エチル－２－イミノ－４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）及び３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒド（中間体ＤＫ）（１．６２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化鉄（ＩＩＩ）（３．９８ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）室温で加え、ＲＭを５５℃で４０時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭ／水で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、濾液をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、褐色の油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５９．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－４５７．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程３：４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及びＮ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヨードアセトアミド（中間体ＤＬ）（５．０２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．８５ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、ＲＭを４５℃で１４時間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ／水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ８０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６９４．４／６９６．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６９２．５／６９４．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのキラル分離：
化合物を、８０ｍＬのＭｅＯＨ／ＤＣＭ中で溶解した。
分取キラルＳＦＣ（機器：ＭＧ ＩＩ；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ、２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ；溶離液：Ａ＝ＣＯ２、Ｂ＝ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ；流量：５０．０ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍ；カラム温度：３８℃；背圧：１００ｂａｒ；注入量：２ｍＬ；勾配：０～３５％Ｂ
中間体ＣＥ：（２Ｓ，３Ｒ）－４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル又は（２Ｒ，３Ｓ）－４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

第１の溶出立体異性体
キラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ ９）：Ｒｔ＝１．６４９分、１００％ｅｅ
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６９４．６／６９６．６，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６９２．４／６９４．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＣＦ：（２Ｓ，３Ｓ）－４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

第２の溶出立体異性体
キラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ ９）：Ｒｔ＝１．９０９分、９９．８％ｅｅ
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６９４．５／６９６．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６９２．５／６９４．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＣＧ：（２Ｒ，３Ｓ）－４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルｏｒｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｒ）－４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

第３の立体異性体
キラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ ９）：Ｒｔ＝２．５０５分、９９．８％ｅｅ
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６９４．５／６９６．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６９２．５／６９４．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＣＨ：（２Ｒ，３Ｒ）－４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

第４の立体異性体
キラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ ９）：Ｒｔ＝３．２０２分、１００％ｅｅ
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６９４．３／６９６．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６９２．３／６９４．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＣＩ：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

１，４－ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３．００ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を（２Ｒ，３Ｒ）－４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＣＨ）（７１７ｍｇ、９５０μｍｏｌ）を室温で加え、ＲＭを室温で３０分間撹拌した。ＲＭをＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５９４．４／５９６．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５９２．４／５９４．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＣＪ：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（（２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

１，４－ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２１．３μＬ、８５．０μｍｏｌ）を（２Ｓ，３Ｓ）－４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＣＦ）（５９．０ｍｇ、８５．０μｍｏｌ）に室温で加え、ＲＭを室温で５分間撹拌した。ＲＭをＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５９４．６／５９６．６，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５９２．２／５９４．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＣＫ：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド又はＮ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

１，４－ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）に（２Ｓ，３Ｒ）－４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル又は（２Ｒ，３Ｓ）－４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１、２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＣＥ）（２４８ｍｇ、３５７μｍｏｌ）を室温で加え、反応物を室温で１時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５９４．５／５９６．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５９２．３／５９４．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＣＬ：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド又はＮ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－（（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

１，４－ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）に（２Ｒ，３Ｓ）－４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル又は（２Ｓ，３Ｒ）－４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＣＧ）（２５８ｍｇ、３５７μｍｏｌ）を室温で加え、反応物を室温で１５分間撹拌した。ＲＭをＤＣＭ／ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、赤みがかった固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５９４．３／５９６．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５９２．２／５９４．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＡＦ：４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
工程１：４－（３－アミノ－６－エチル－２－イミノ－４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ヒドラジンカルボキシイミドアミド・ＨＣｌ（３５．０ｇ、３１７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４００ｍＬ）、続いて水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液（水中４０重量％）（２０６ｇ、３１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５℃で８０分間撹拌した。４－（１－メトキシ－１，３－ジオキソペンタン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＥＨ）（５０．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間還流撹拌し、次いで、室温まで冷却した、溶媒を真空下で、残量が溶媒体積の１／４になるまで除去した。得られた懸濁液を１～２時間撹拌し、次いで、濾過した。ケーキを真空下で乾燥させて、白色の固体として標題化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３９．２
工程２：４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＮＭＰ中の３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒド（中間体ＤＫ）（２０．０ｇ、１７８ｍｍｏｌ）の溶液、及びＮＭＰ（４００ｍＬ）中の４－（３－アミノ－６－エチル－２－イミノ－４－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５２．９ｇ、１４９ｍｍｏｌ）、続いてＦｅＣｌ３（４８ｇ、２９７ｍｍｏｌ）。暗色の溶液を空気に開放して５０℃に加熱し、４８時間撹拌した。暗色のＲＭを室温に冷却した。水（１．２Ｌ）を徐々に加えた（発熱性）。懸濁液を濾過し、水（４００ｍＬ）で洗浄した。得られた濡れたケーキをアセトン（４００ｍＬ）に加え、室温で４時間撹拌した。懸濁液を濾過し、アセトン（１００ｍＬ）により洗浄した。ケーキをＥｔＯＨ（４００ｍＬ）に加え、７０℃に加熱し、４時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄して、褐色の固体として標題化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３０．２
中間体ＡＫ：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＮＭＰ（５００ｍＬ）中の４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＦ）（５０．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＤＬ工程１）（５６．９ｇ、２０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６０．９ｍＬ、３４８ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１６時間撹拌した。水（１．５Ｌ）をＲＭに加え、１．５時間撹拌し、濾過し、水（６００ｍＬ）で洗浄した。得られた褐色の固体をＥｔＯＨ（５００ｍＬ）に加え、室温で４時間撹拌し、次いで、濾過し、ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。ケーキをＴＨＦ（１Ｌ）に加え、６５℃に加熱し、ヘプタン（１Ｌ）を加え、３０分間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却した。懸濁液を濾過し、ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄した。濡れたケーキを乾燥させて、灰色の固体として標題化合物を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６６．４
工程２：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．１０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ中２ＭのＨＣｌ（１３５ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）世混合した。懸濁液を室温で６時間撹拌した。次いでＤＣＭ（３０５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ中２ｍのＨＣｌ（１８５ｍＬ、３７０ｍｍｏｌ）、続いて固体の４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５７．４ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、予め混合したＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（１：１、２２０ｍＬ）で２回洗浄した。ケーキを回収し、真空下、室温で４時間、乾燥させた。乾燥したケーキを予め混合したＡＣＮ：水（１：１、６４０ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（１６．１ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）の溶液と混合した。懸濁液を室温で１時間撹拌した。次いで、水（１．６Ｌ）を２時間にわたって加え、その後、６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、ＡＣＮ：水（１：４、２７０ｍＬ）で２回洗浄した。次いで、濡れたケーキを真空下、５５℃で６時間乾燥させて、淡褐色の固体として標題化合物を得た。
ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６６．２
スキーム１０：ルートＩＸの中間体の概要
中間体ＣＭ：５－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
工程１：２－ブロモ－５－エチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－アミン（中間体ＥＲ）（２０．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）及び３－オキソペンタン酸エチル（２２．１ｇ、１５３ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（７０ｍＬ）中で混合し、８０℃で１９時間撹拌した。ＲＭを室温に冷却し、次いで、０℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、少量のＥｔＯＨで洗浄した。得られた固体をＨＶ下で乾燥させて、白色固体として標題化合物を得た。濾液を濃縮し、ＥｔＯＨから結晶化して、生成物の第２のバッチを得。これをＨＶ下で乾燥させて、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４３．０／２４５．０，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－２４１．１／２４３．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：２－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

２－ブロモ－５－エチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（７．００ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）及びＮ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヨードアセトアミド（中間体ＤＬ）（１１．８ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）をアルゴン下、室温で、１，４－ジオキサン（１７０ｍＬ）において混合した。ＤＩＰＥＡ（１５．１ｍＬ、８６．０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを８０℃で４．２５時間撹拌した。ＲＭを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）、水（２×７５ｍＬ）及び塩水（２×７５ｍＬ）で抽出した。水層は懸濁液であり、これを濾過した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、有機層と混合した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた明かり褐色の固体をＥｔ２Ｏに懸濁し、３０分間超音波処理し、３時間還流撹拌した。懸濁液を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、ＨＶ下で乾燥させて、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７８．１／４８０．１／４８２．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－４７６．１／４７８．１／４８０．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程３：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

２－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（１４．０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１８．６ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．１９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を室温で混合し、排気を行い、アルゴンで数回パージした。１，４－ジオキサン（３００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）を添加し、ＲＭを排気し、アルゴンで数回パージした。２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（７．９９ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを８０℃で１時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ（４×４００ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器により乾燥させ、濾液を減圧下、半分の体積にまで濃縮した。ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）Ｓｉ－Ｔｈｉｏｌ（１５．０ｇ）を加え、懸濁液を３０分間撹拌し、固体を濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１，４－ジオキサン、加温したＭｅＯＨ及び加温したＥｔＯＨで順次洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、白色固体として、及び褐色固体として、２バッチの標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８２．２／４８４．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－４８０．３／４８２．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程４：２－（６－ブロモ－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド（１．２０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（４８８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５０ｍＬ）中で懸濁し、ＲＭを室温で１９．５時間撹拌した。ＲＭを水でクエンチし、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～５０：５０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。ベージュ色の固体をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～０：１００、次いでＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～５０：５０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、淡いベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６０．１／５６２．１／５６４．０，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５５８．１／５６０．１／５６２．０；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程５：５－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（６－ブロモ－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（４００ｍｇ、７１３μｍｏｌ）、２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５１ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）及びＡｇＢＦ４（１４０ｍｇ、７１３μｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６ｍＬ）中で混合し、ＲＭを１２０℃で２３時間撹拌した。ＲＭを室温に冷却した。ＲＭをＤＣＭ（４×６０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得た。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、明るいベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ｒａｃ－５－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルのキラル分離：
分取キラルＳＦＣ（機器：Ｓｅｐｉａｔｅｃ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：ＯＶＥＮ３ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ－Ｎ ２５０×３０ｍｍ、５μｍ；溶離液：Ａ：３５％［ＩＰＡ＋０．１％ＮＨ３］Ｂ：６５％ｓｃＣＯ２；流量：８０．０ｍＬ／分；検出：２１０ｎｍ；背圧：１２０ｂａｒ；注入量：１ｍＬ；勾配：均一濃度）
中間体ＣＮ：（１Ｒ，６Ｒ）－５－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

第１の溶出立体異性体
キラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ １０）：Ｒｔ＝２．１分、９７％ｅｅ
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６９２．３／６９４．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６９０．４／６９２．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＣＯ：（１Ｓ，６Ｓ）－５－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

第２の溶出立体異性体
キラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ １０）：Ｒｔ＝２．６分、９５％ｅｅ
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６９２．３／６９４．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６９０．３／６９２．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＣＰ：２－（６－（（１Ｒ，６Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

（１Ｒ，６Ｒ）－５－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＣＮ）（第１の溶出立体異性体－１５０ｍｇ、２１７μｍｏｌ）をＤＣＭ（３．１ｍＬ）に室温で溶解した。ＴＦＡ（３３４μＬ、４．３３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で２時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、明るい褐色の固体として標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５９２．３／５９４．３、ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５９０．２／５９２．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＣＱ：２－（６－（（１Ｓ，６Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

（１Ｓ，６Ｓ）－５－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＣＯ）（第２の溶出立体異性体－１２８ｍｇ、１８５μｍｏｌ）をＤＣＭ（２．６ｍＬ）に室温で溶解した。ＴＦＡ（２８５μＬ、３．７０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で１．２５時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、明るい褐色の固体として標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５９２．３／５９４．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５９０．３／５９２．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
スキーム１１：ルートＸの中間体の概要
中間体ＣＲ：４－（５－メチル－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－６－（ピペラジン－１－イル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
工程１：４－（２－ブロモ－５－メチル－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ブロモ－５－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＭ）（４．００ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（３．２８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）と室温で混合した。ＤＩＰＥＡ（５．０７ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを８５℃で２．３時間撹拌した。ＲＭを室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を徐々に加えた。懸濁液を室温で撹拌した。次いで、０℃に冷却し、濾過した。ケーキを水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５１４．１／５１６．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６１２．２／６１４．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ８
工程２：２－（２－ブロモ－５－メチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

４－（２－ブロモ－５－メチル－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．６７ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）と混合した。ＴＦＡ（１４．２ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で４０分間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、ＤＣＭに再溶解し、減圧下で再び濃縮した。これを３回行った。得られた油状物ＨＶ下で乾燥させ、ＥｔＯＡｃで３回、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回、塩水で２回抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた褐色の固体をＥｔ２Ｏに懸濁し、超音波処理した。次いで、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、明るい褐色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１４．１／５１６．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５１２．０／５１４．０；ＵＰＬＣ－ＭＳ ８
工程３：４－（５－メチル－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－６－（ピペラジン－１－イル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２－ブロモ－５－メチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（５００ｍｇ、９２４μｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３、２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３９．１ｍｇ、４６．０μｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４．２ｍＬ）及び水中１ＭのＫ３ＰＯ４（２．７７ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を混合した。ＲＭを真空引きし、アルゴンで数回パージした。次いで、ＲＭを９０℃で１．５時間撹拌した。ＲＭをＲＴに冷却し、減圧下で１，４－ジオキサンを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）及び塩水（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）Ｓｉ－Ｔｈｉｏｌ（７５０ｍｇ）を加えた。懸濁液を２０分間撹拌し、次いで、濾過し、ケーキをＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏに懸濁し、超音波処理し、濾過した。固体をＨＶ下で乾燥させて、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６１７．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６１５．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
スキーム１２：ルートＸＩの中間体の概要
中間体ＣＳ：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－２－（３－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド
工程１：メチル６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸メチル

４－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体Ｘ）（６．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（５７３ｍｇ、７０２μｍｏｌ）、１，１’－フェロセンジイル－ビス（ジフェニルホスフィン（３８９ｍｇ、７０２μｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）を混合した。次いで、Ｅｔ３Ｎ（３．９１ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＣＯガス（１５ｂａｒ）下に置き、１００℃で２２時間撹拌した。赤黄色の微細な懸濁液を濾過した。橙色のフィルタケーキをＤＣＭで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮した（分離なし）。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２０ｇ、溶離液 ＴＢＭＥ：ＭｅＯＨ １００：０～６０：４０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０７．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－４０５．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－エチル－７－オキソ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸メチル

メカニカルスターラー、内部温度計、滴下漏斗及び窒素入口を備えた３００ｍＬの４つ口反応フラスコに、６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸メチル（７．０８ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を投入した（最初は固体として残りを溶媒に加えた）。ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）を加え、褐色の懸濁液を窒素下、氷浴で冷却した。１０分後、水素化ナトリウム（９８０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。さらに３０分後、氷浴中で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（４．３４ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を５分以内に加えた。氷浴を取り外し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＲＭを氷浴で冷却し、一晩撹拌した。水素化ナトリウム（４９０ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を室温でさらに添加し、ＲＭを４．５時間撹拌した。（２－（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（２．１７ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを４０分間撹拌した。ＲＭを、クエン酸（９．６７ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）を含有する水／氷（１：１）の水溶液にゆっくりと注いだ。ＴＢＭＥ（２００ｍＬ）を加え、相を分離した。相間に残った微細な紫色のスラリーを水相に注ぎ、これをＴＢＭＥ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、紫色の粘稠な油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、白色泡状物として表題化合物の異性体混合物（５員環にも結合したＳＥＭ基）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３７／１．４９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５３７．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程３：６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－エチル－７－オキソ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸

６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－エチル－７－オキソ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸メチル（３．３４ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。１０分後、水（１．５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３７５ｍｇ、９．３７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を氷浴で１．２時間撹拌した。氷浴を取り外し、ＲＭを室温で２時間撹拌した。水中（２ｍＬ）の水酸化ナトリウム（６２１ｍｇ，１５．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加。ＲＭを室温で３．７５時間撹拌した。１ＭＨＣｌ（２５．０ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）をｐＨ＝７になるまで添加。 溶媒を真空中にて４０℃で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解したゴム状物が形成された。相分離後、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色粉末として標題化合物の異性体混合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１８／１．２２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２３．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５２１．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程４：４－（５－エチル－２－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－７－オキソ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－５－エチル－７－オキソ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－カルボン酸（２．９３ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．８８ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴にて１０分間冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ中５０％のＴ３Ｐ（４．２８ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り外し、ＲＭを室温で３．５時間撹拌した。ＲＭを氷浴で冷却し、飽和 ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）でクエンチした。相分離後、水相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ相をクエン酸水溶液、続いて塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡い褐色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ７０：３０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、異性体混合物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３４／１．４９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６６．５／５６７．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程５：（Ｓ）－４－（２－（５－（ベンジルオキシ）－４－フルオロペンタノイル）－５－エチル－７－オキソ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

（Ｓ）－（（２－フルオロ－４－ヨードブトキシ）メチル）ベンゼン（中間体ＥＧ）（３８０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び４－（５－エチル－２－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－７－オキソ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、４１１μｍｏｌ）をＴＨＦ（１９ｍＬ）及びペンタン（１９ｍＬ）に溶解した。無色のきれいなＲＭを液体窒素／ＥｔＯＨ浴にて約－１００℃冷却した。次いで、ペンタン中１．７Ｍのｔｅｒｔ－ブチルリチウム（１．４５ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）を１０分以内で滴下した（スチール製カニューレを備えたシリンジポンプを使用し、カニューレを溶液に１４５μＬ／分で浸漬する）。ＲＭを約－１００℃で６０分間撹拌した。激しく撹拌する１０％クエン酸溶液（５０ｍＬ）とＴＢＭＥ（５０ｍＬ）の混合物に、－１００℃の冷たいＲＭを急速に注ぎ、５分間撹拌した。相を分離した。有機相を塩水（５０ｍＬ）で１回抽出した。水層はＴＢＭＥ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中４５℃で濃縮して、黄色の樹脂状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ９０：１０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、無色の樹脂状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．６２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５８７．５，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６８７．６；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程６：（Ｓ）－４－（５－エチル－２－（４－フルオロ－５－ヒドロキシペンタノイル）－７－オキソ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－（５－（ベンジルオキシ）－４－フルオロペンタノイル）－５－エチル－７－オキソ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、２４７μｍｏｌ）の無色の溶液に、１０％パラジウム炭素（２６．３ｍｇ、２５．０μｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で４５分間水素添加した。ＲＭに１０％パラジウム炭素（５２．７ｍｇ、４９．０μｍｏｌ）をさらに加え、室温で一晩水素添加した。ＲＭをシリンジフィルタにより濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空中４５℃で濃縮して、無色の樹脂状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋４９７．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程７：（Ｓ）－４－（５－エチル－２－（３－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－７－オキソ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

トルエン（６ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（５－エチル－２－（４－フルオロ－５－ヒドロキシペンタノイル）－７－オキソ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２７ｍｇ、１６０μｍｏｌ）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２７．３ｍｇ、１４４μｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ３Ａ（８００ｍｇ、１６０μｍｏｌ）を添加した。ＲＭを４５℃に加温し、２０時間撹拌した。ＲＭをｐＨ６．０の緩衝液（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中４５℃で濃縮して、淡黄色の樹脂状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）１００：０～２０：８０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、無色の樹脂状物の標題化合物、並びに２バッチの（Ｓ）－４－（５－エチル－２－（３－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７９．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程８：（Ｓ）－４－（５－エチル－２－（３－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（５－エチル－２－（３－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－７－オキソ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９．０ｍｇ、１８．０μｍｏｌ）の無色の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム（９０．０μＬ、９０．０μｍｏｌ）を加えた。ＲＭを４０℃に加熱し、一晩撹拌した。ＲＭを真空中４５℃で蒸発させて、淡い褐色の油状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ８０：２０～０：１００、次いでＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）１００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４９．６，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－４４７．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程９：（Ｓ）－４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－２－（３－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（５－エチル－２－（３－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５．０ｍｇ、７８．０μｍｏｌ）及びＮ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヨードアセトアミド（中間体ＤＬ）（３１．２ｍｇ、８６．０μｍｏｌ）の淡黄色溶液にＤＩＰＥＡ（４１．０μＬ、２３４μｍｏｌ）を加えた。ＲＭを８０℃に加熱し、１１時間撹拌し、次いで、室温で一晩放置した。ＤＩＰＥＡ（４１．０μＬ、２３４μｍｏｌ）を再び加え、ＲＭを８０℃で６時間撹拌した。ＲＭを真空中４５℃で濃縮して、淡褐色の樹脂状物（１０３ｍｇ）を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：４０ｇ ＳＮＡＰカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ８０：２０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、淡褐色の残渣として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５８４．３／５８６．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６８２．４／６８４．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程１０：（Ｓ）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（５－エチル－２－（３－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

ＤＣＭ（２５０μＬ）中の（Ｓ）－４－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－エチル－２－（３－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－イル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２．０ｍｇ、５３．４μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２４７μＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で１時間撹拌した。ＲＭ真空中４５℃で濃縮した。残渣をＤＣＭで３回蒸発させて、黄色の樹脂状物を得た。残渣を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で抽出した。水相を、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中４５℃で濃縮して、淡黄色の樹脂状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：４０ｇ ＳＮＡＰカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（８５／１５／１）１００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、無色の樹脂状物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：２４ｇ ＳＮＡＰカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（８５／１５／１）１００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、淡黄色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５８４．３／５８６．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５８２．３／５８４．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
初期中間体の調製
中間体ＣＴ：３－ヒドロキシピコリン酸ペルフルオロフェニル

３－ヒドロキシピコリン酸（８．００ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に懸濁した。２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（９．５３ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルメタンジイミン（１０．８ｍＬ、６９．０ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを室温で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １００：０～９５：５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝５．９７分；ＨＰＬＣ １
中間体ＣＵ：３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロピコリン酸
工程１：２－クロロ－４－フルオロ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン

２－クロロ－４－フルオロピリジン－３－オール（３．００ｇ、１９．３ｍｍｌ）及びＫ２ＣＯ３（４．００ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５５ｍＬ）に溶解した。ＲＭをアルゴンでフラッシュし、１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（２．１５ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを６０℃で４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え水（２×５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ８０ｇ、溶離液 ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～７５：２５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６８．０／２７０．０；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：４－フルオロ－３－ヒドロキシピコリン酸メチル

Ｅｔ３Ｎ（３．５８ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２－クロロ－４－フルオロ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（３．４４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の撹拌し脱気した溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（５２４ｍｇ、６４２μｍｏｌ）を加え、反応が完了するまで、ＲＭを１０バールのＣＯ下、５０℃で撹拌した。ＲＭをＣｅｌｉｔｅで濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．３７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１７２．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程３：３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロピコリン酸メチル

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－フルオロ－３－ヒドロキシピコリン酸メチル（５００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６０６ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）ベンゼン（３８２μＬ、３．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１４時間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ／水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～５０：５０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、黄色油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６２．０；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程４：３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロピコリン酸

ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロピコリン酸メチル（７５０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水中２ＮのＮａＯＨ（５．００ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、ＲＭを室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ及びＭｅＯＨを減圧下で除去し、次いで、得られた水性残渣を２ＮＨＣｌでｐＨ３に調整し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．５８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４８．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－２４６．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＣＶ：３－ヒドロキシピコリノイルクロリド

３－ヒドロキシピコリン酸（１２．０ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）及び二塩化亜硫酸（１２１ｍＬ、１．６４ｍｏｌ）をアルゴン下、室温で混合した。フラスコは凝縮器及び乾燥管（ＣａＣｌ２）を備えており、懸濁液を室温で５日間撹拌した。次いで、懸濁液を濾過し、ケーキをＴＢＭＥで数回洗浄した。固体をＨＶ下に３０℃乾燥させ、アルゴン下で保管した。
中間体ＣＷ：５－メトキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸
工程１：４－クロロ－５－メトキシ－６－メチルピリミジン

４，６－ジクロロ－５－メトキシピリミジン（７５．０ｇ、４１９ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（２６．４ｇ、４４１ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２２２ｇ、１．０５ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２０．１ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３００ｍＬ）に懸濁した。ＲＭをアルゴンで３回フラッシュした。ＲＭを８５℃で１８時間加熱した。ＲＭをｃｅｌｉｔｅで濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×８００ｍＬ）で洗浄した。有機層を回収し、減圧下で濃縮し、乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカカラム ６０ｍｍ×４７５ｍｍ×５０ｍｍ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ５０：１～２０：１）により精製して、固体として標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．９３分；ＨＰＬＣ ４
工程２：５－メトキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸メチル

４－クロロ－５－メトキシ－６－メチルピリミジン（２４．０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（６．２７ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３５．５ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６００ｍＬ）に溶解した。ＲＭをＣＯで３回パージした。ＲＭをＣＯ（０．３ＰＭａ）下、６０℃で１８時間加熱した。ＲＭをｃｅｌｉｔｅで濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカカラム ６０ｍｍ×４７５ｍｍ×５０ｍｍ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ５０：１～３０：１）により精製して、固体として、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．５５分；ＨＰＬＣ ４
工程３：５－メトキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸

ＴＨＦ（１４０ｍＬ）及び水（７０ｍＬ）中の５－メトキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸メチル（１５．０ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．５０ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮して、標題化合物をリチウム塩として得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝２．１０分；ＨＰＬＣ ３
中間体ＣＸ：３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－６－メチルピコリン酸
工程１：２－ブロモ－６－メチル－４－ニトロピリジン－３－オール

２－ブロモ－６－メチルピリジン－３－オール（１５．０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（４４．８ｍＬ、７９８ｍｍｏｌ）と０℃で混合した。ＨＮＯ３（６６％）（６．０３ｍＬ、８８．０ｍｍｏｌ）を１２分以内に滴下した。橙色の溶液を０℃で１時間、次いでＲＴで３時間撹拌した。ＨＮＯ３（６６％）（１．１０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。ＲＭを激しく撹拌しながら、氷上に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×６００ｍＬ）により抽出した。有機層を水（２×７５ｍＬ）及び塩水（２×７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、黄色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．５３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－２３１．０／２３３．０；ＬＣ－ＭＳ １
工程２：３－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－６－メチル－４－ニトロピリジン

２－ブロモ－６－メチル－４－ニトロピリジン－３－オール（１０．４ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１８．５ｇ、１３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１０ｍＬ）にアルゴン下、室温で溶解した。（ブロモメチル）ベンゼン（１１．７ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを４５℃で１７時間撹拌した。ＲＭを室温まで冷却し、濾過し、ケーキをＡＣＮで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２２０ｇ、溶離液 ＤＣＭ）により精製した 生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、橙色の油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２３．１／３２５．１；ＬＣ－ＭＳ １
工程３：３－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－４－フルオロ－６－メチルピリジン

３－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－６－メチル－４－ニトロピリジン（９．３０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解した。ＲＭを真空引きし、アルゴンで数回パージした。ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（５８．０ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで４５分間撹拌した。ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（２０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで１．７５時間撹拌した。ＲＭを水（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２００ｍｌ）及び塩水（２×１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２２０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２０ｇ、溶離液 ＤＣＭ）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９６．１／２９８．１；ＬＣ－ＭＳ １
工程４：３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－６－メチルピコリン酸エチル

ＥｔＯＨ（５２０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－４－フルオロ－６－メチルピリジン（４．９３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（６８０ｍｇ、８３２μｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（７．０３ｍＬ、４９．９ｍｍｏｌ）の溶液を１８ｂａｒのＣＯ下、８０℃で２０時間撹拌した。ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）Ｔｈｉｏｌを加え、混合物を４０℃１時間撹拌し、濾過し、ケーキをＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をＤＣＭに懸濁し、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１）１００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、さらに逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で５～９５％Ｂ、９５％のプラトーで１分間）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９０．３；ＬＣ－ＭＳ １
工程５：３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－６－メチルピコリン酸

３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－６－メチルピコリン酸エチル（２．０５ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びすい中１ＭのＮａＯＨ（１２．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４５分間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、残渣を水（３０ｍＬ）、１ＭＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）と混合した。水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．５６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６２．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－２６０．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＣＹ：５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸
工程１：５－（ベンジルオキシ）－４，６－ジクロロピリミジン

ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４，６－ジクロロピリミジン－５－オール（２９．５ｇ、１７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３２．１ｇ、２３２ｍｍｏｌ）、次いで（ブロモメチル）ベンゼン（２３．４ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）を室温で加え、ＲＭを室温で３時間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ／水で希釈し、ＥｔＯＡｃで１回抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ３３０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～８７：１３）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１８分；質量は観察されなかった；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：５－（ベンジルオキシ）－４－クロロ－６－メチルピリミジン

トルエン（３５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中の５－（ベンジルオキシ）－４，６－ジクロロピリミジン（３２．５ｇ、１２７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８１．０ｇ、３８２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（５．２０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（４５ｍＬ）中のメチルボロン酸（９．１７ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を１０５℃で加え、反応物を１０５℃で１８時間撹拌した。メチるボロン酸（９．１７ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を再び加え、ＲＭを１０５℃で８時間撹拌した。メチルボロン酸（９．１７ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を再び加え、ＲＭを１０５℃で４時間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ／水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ３３０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～７７：２３）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３５．２／２３７．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程３：５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸メチル

ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の５－（ベンジルオキシ）－４－クロロ－６－メチルピリミジン（２５．９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４．５１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３０．８ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ）の溶液を１０ｂａｒのＣＯ下、５０℃で４０時間撹拌した。ＲＭをｃｅｌｉｔｅで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭでトリチュレートし、固体を濾別した。濾液をカラムクロマトグラフィ（溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～６０：４０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２５９．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程４：５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸

ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の５－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸メチル（２２．９ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水中２ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を室温で加え、ＲＭを室温で５分間撹拌した。ＴＨＦ及びＭｅＯＨを減圧下で除去し、次いで、得られた水性残渣を２ＮＨＣｌでｐＨ３に調整し、混合物を濾過して、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．４３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４５．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－２４３．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＣＺ：３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ピコリン酸
工程１：４－（ブロモジフルオロメトキシ）－２－クロロ－３－メトキシピリジン

フラスコを真空中でフレームドライし、アルゴンでバックフィルした。乾燥アルゴンでフラッシュしたフラスコにＮａＨ（１．０５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を入れた。内容物を無水ＤＭＦ（４５ｍＬ）に懸濁し、２－クロロ－３－メトキシピリジン－４－オール（３．００ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ導入した。次いで、ＲＭ６０℃まで１時間加熱し、室温に冷却し、さらに１時間放置した。ＲＭを０℃に冷却し、無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のジブロモジフルオロメタン（６．０１ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）の溶液を０．８ｍＬ／分で滴下した。次いで、浴槽を取り外し、得られたＲＭを室温で１．７５時間撹拌した。反応物を６０℃に加熱し、６０℃で１４．２５時間撹拌した。反応物を水（１９０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）の間で分配した。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、塩水（２１０ｍＬ）で洗浄し、相分離器により乾燥させた。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（Ｂｕｃｈｉ（登録商標）ＦｌａｓｈＰｕｒｅ ＩＤＨＰシリカカートリッジ２２０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～８５：１５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、無色の油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２８８．０／２９０．０／２９２．０；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：２－クロロ－３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン

フラスコを真空中でフレームドライし、アルゴンでバックフィルした。乾燥アルゴンでフラッシュしたフラスコに４－（ブロモジフルオロメトキシ）－２－クロロ－３－メトキシピリジン（８９０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）を入れた。無色の溶液に、四フッ化ホウ酸銀（２．４８ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。ＲＭを室温で１７．５時間撹拌した。ＲＭをＣｅｌｉｔｅのパッドにより濾過した。濾液に水（１００ｍＬ）を加えた。有機層を回収し、水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、塩水（１２０ｍＬ）で洗浄し、相分離器により乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（Ｂｕｃｈｉ（登録商標）ＦｌａｓｈＰｕｒｅ ＩＤＨＰシリカカートリッジ２５ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～８５：１５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、無色の油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２８．１／２３０．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程３：３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ピコリン酸エチル

反応器に２－クロロ－３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ピリジン（４４０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（７７．０ｍｇ、９５．０μｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（８００μＬ、５．６８ｍｍｏｌ）及び無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を投入した。オートクレーブに排気とアルゴンによるバックフィルを３サイクル繰り返した。その後、１５ｂａｒのＣＯを室温で充填し、次いで、８０℃まで１５時間加熱した。ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）Ｓｉ－ＴＭＴ（１．９３ｇ、９４７μｍｏｌ）を導入し、懸濁液を４０℃で１時間撹拌した。ＲＭをＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（Ｂｕｃｈｉ（登録商標）ＦｌａｓｈＰｕｒｅ ＩＤＨＰシリカカートリッジ４０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～７５：２５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、無色の油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６６．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程４：３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ピコリン酸

３－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ピコリン酸エチル（３５５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８．７５ｍＬ）に溶解し、きれいな無色の溶液を水中１ＭのＮａＯＨ（１．４４ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）で処理した。得られたＲＭを室温で１４．７５時間撹拌した。反応物を水（１５ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ）の間で分配した。有機層を廃棄した。水層を回収し、アセトン／ドライアイスで凍結した。高圧下で凍結乾燥した後、標題化合物がナトリウム塩として得られた。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．４３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３８．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－２３６．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＤＡ：３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－５－メチルピコリン酸
工程１：２－ブロモ－５－メチル－４－ニトロピリジン－３－オール

２－ブロモ－５－メチルピリジン－３－ｏｌ（１．５０ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を硫酸（８．４２ｍＬ）に懸濁した。得られた暗褐色の懸濁液０℃に冷却し、次いで、ＨＮＯ３（６６％）（７２９μＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を導入した。得られた０℃で３０．７５時間反応させた。ＨＮＯ３（６６％）（１０４ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、４５時間撹拌した。ＲＭを氷に注いだ。得られた混合物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間分配した。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、相分離器により乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）ＨＰシリカカートリッジ１２０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～５５：４５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、黄色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．４６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－２３１．０／２３３．０；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：３－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－５－メチル－４－ニトロピリジン

フラスコを真空中でフレームドライし、アルゴンでバックフィルした。乾燥アルゴンでフラッシュしたフラスコに２－ブロモ－５－メチル－４－ニトロピリジン－３－ｏｌ（４２２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７４３ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を入れた。内容物を無水ＤＭＦ（５．９２ｍＬ）に懸濁し、得られたＲＭを（ブロモメチル）ベンゼン（２８０μＬ、２．３１ｍｍｏｌ）で処理した。ＲＭを室温で２２．５時間撹拌した。反応物を水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の間で分配した。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、相分離器により乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（Ｂｕｃｈｉ（登録商標）ＦｌａｓｈＰｕｒｅ ＩＤＨＰシリカカートリッジ４０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２３．２／３２５．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－３２１．１／３２３．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程３：３－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－４－フルオロ－５－メチルピリジン

フラスコを真空中でフレームドライし、アルゴンでバックフィルした。乾燥アルゴンでフラッシュしたフラスコに、３－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－５－メチル－４－ニトロピリジン（５３９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（５．４５ｍＬ）を入れた。きれいな撹拌溶液に、ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（２．４５ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を加え、得られたＲＭを室温で７．５時間撹拌した。ＴＨＦ中１ＭのＴＢＡＦ（４９０μＬ、４９０μｍｏｌ）を導入した。ＲＭを室温で１４．７５時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）の間で分配した。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、相分離器により乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（Ｂｕｃｈｉ（登録商標）ＦｌａｓｈＰｕｒｅ ＩＤＨＰシリカカートリッジ４０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、無色の油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９６．２／２９８．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－２９４．０／２９５．９；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程４：３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－５－メチルピコリン酸エチル

反応器に３－（ベンジルオキシ）－２－ブロモ－４－フルオロ－５－メチルピリジン（１６０ｍｇ、３５１μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１４．３ｍｇ、１８．０μｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１４８μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）及び無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を投入した。オートクレーブに排気とアルゴンによるバックフィルを３サイクル繰り返した。その後、１５ｂａｒのＣＯを室温で充填し、次いで、８０℃まで１８時間加熱した。ＲＭをＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）Ｓｉ－ＴＭＴ（３５８ｍｇ、１７６μｍｏｌ）で処理した。懸濁液を４０℃で１時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅのパッドで濾過した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（Ｂｕｃｈｉ（登録商標）ＦｌａｓｈＰｕｒｅ ＩＤＨＰシリカカートリッジ１２ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～７５：２５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、無色の油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９０．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
再ベンジル化：
乾燥アルゴンでフラッシュしたフラスコに３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－５－メチルピコリン酸エチル（３８．０ｍｇ、１３１μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２２．０ｍｇ、１５８μｍｏｌ）を入れた。内容物を無水ＤＭＦ（４３８μＬ）に懸濁し、得られた混合物を（ブロモメチル）ベンゼン（１７．５μＬ、１４４μｍｏｌ）で処理した。ＲＭを室温で１．７５時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）の間で分配した。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃで３回逆抽出した。有機層を合わせ、塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、相分離器により乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、無色の油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９０．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程５：３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－５－メチルピコリン酸

１，４－ジオキサン（８７６μＬ）に溶解した３－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－５－メチルピコリン酸エチル（４０．０ｍｇ、１３１μｍｏｌ）の無色の溶液に、水中１ＭのＮａＯＨ（１４４μＬ、１４４μｍｏｌ）を加えた。得られた薄黄色の溶液を室温で２．７５時間撹拌した。薄黄色の溶液を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄した。水層を凍結させ、凍結乾燥して、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．６８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６２．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－２６０．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＤＢ：５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸
工程１：４－クロロ－５－メトキシ－６－メチルピリミジン

４，６－ジクロロ－５－メトキシピリミジン（５０．０ｇ、２７９ｍｍｏｌ）を窒素下、ＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解し、５℃に冷却した。３Ｍ メチルマグネシウムクロリド（１０２ｍＬ、３０７ｍｍｏｌ）を滴下した。ＲＭを５℃で１時間撹拌し、次いで、１ＮＨＣｌ（２５０ｍＬ）を添加してクエンチし、ＴＢＭＥで２回抽出した（２×２５０ｍＬ）。合わせた有機相を塩水（２５０ｍＬ）により洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨで処理して、溶液の標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６６（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）
工程２：５－メトキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸メチル

ＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中の４－クロロ－５－メトキシ－６－メチルピリミジン（７０．０ｇ、４４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２１．６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１２２ｍＬ、８８３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物をＣＯ雰囲気（０．３～０．５ＭＰａ）下、６０℃ｆで１６時間撹拌した。室温に冷却後、固体を濾液から回収し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した後、ＩＰＡｃ（３５０ｍＬ）及び水（３５０ｍＬ）を添加した。有機相及び水相を分離し、次いで、水相をＩＰＡｃ（３５０ｍＬ）で抽出した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカガラスカラム、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ１０：１、均一濃度）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、油状物として標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ ３Ｈ）．
工程３：５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸

５－メトキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸メチル（２２．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）をＨＢｒ（水中に≧４０％）（９４．０ｍＬ、６９６ｍｍｏｌ）に溶解した。反応物を加熱し、４０℃で１０時間撹拌した。溶液をＨＩ（水中に≧５７％）（９２．０ｍＬ、６９６ｍｍｏｌ）で処理し、さらに６時間撹拌した。０～２０℃で、ＮａＯＨ（水中に５０％）にとりｐＨを３～４に調整した。混合物を濾過して、黄色固体を得た。粗生成物を水（１５０ｍＬ）に取り、ＨＣｌ（水中に３７％）（４４．０ｍＬ、５３６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を６０℃で２時間加熱し、次いで、濾過した。得た固体を真空下で乾燥させて、白色の固体として標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７１（ｓ，２Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．
中間体ＤＣ：２－（ピペラジン－１－イル）酢酸エチル
工程１：４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に取り、２－ブロモ酢酸エチル（１．３５ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．２３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＲＭを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ９５：５～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２７３．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １３
工程２：２－（ピペラジン－１－イル）酢酸エチル

４－（２－エトキシ－２－オキソエチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）により、１，４－ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で１時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．１５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１７３．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １２
中間体ＤＤ：５－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）アニリン
工程１：５－フルオロ－２－ヨード－４－（トリフルオロメチル）アニリン

３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）アニリン（２．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、ＮＩＳ（３．５２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１．２５時間撹拌した。水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭを添加した。水層をＤＣＭで２回洗浄した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ８０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）１００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、真空下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させた。得られた生成物を３回に分け、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で２０～８０％Ｂ及び２×ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で２５～８５％Ｂ）によりさらに精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－３０３．９；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
工程２：５－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）アニリン

５－フルオロ－２－ヨード－４－（トリフルオロメチル）アニリン（１．６７ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（２．５０ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９０ｍｇ、２５１μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．５０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、アルゴンでフラッシュし、８０℃で４時間撹拌した。ＲＭを濾過し、フィルタケーキを１，４－ジオキサンで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭを濾液に加え、水層をＤＣＭで２回洗浄した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。さらに、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭをまえのフィルタケーキに加えた。水層をＤＣＭで２回洗浄し、合わせた有機層を相分離器により乾燥させ、減圧下で濃縮した。濾液から得た粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２５分間で１０～９０％Ｂ）により精製した。フィルタケーキから得た粗生成物を５回に分けて、逆相分取ＨＰＬＣ（５×ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２５分間で３０～９０％Ｂ）により精製した。生成物含有画分を全て合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器により乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０６分；質量は観察されなかった；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
中間体ＤＥ：２－クロロ－５－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン

２－クロロ－５－フルオロピリジン－３－アミン（１．００ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）及びビス（（（トリフルオロメチル）スルフィニル）オキシ）亜鉛（４．５２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１１ｍＬ）及び水（３．８ｍＬ）中で混合した。次いで、２－ヒドロペルオキシ－２－メチルプロパン（２。８３ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で一晩撹拌した。水及び５％ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。混合物をＤＣＭで３回抽出し、有機相をＣｅｌｉｔｅにより濾過し、相分離器により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ １００：０～５０：５０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２１５．１／２１７．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－２１３．１／２１５．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＤＦ：２－メチル－４－（ペンタフルオロスルファニル）アニリン
工程１：２－ブロモ－４－（ペンタフルオロスルファニル）アニリン

４－（ペンタフルオロスルファニル）アニリン（１３５ｍｇ、６１４μｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、１，３－ジブロモ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（９０．３ｍｇ、３１６μｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭで２回洗浄した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を相分離器により乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１９分；質量は観察されなかった；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：２－メチル－４－（ペンタフルオロスルファニル）アニリン

２－ブロモ－４－（ペンタフルオロスルファニル）アニリン（１．４０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）をＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５７ｍｇ、２２２μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．７２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）と混合し、１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）に懸濁した。次いで、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（１．８３ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で５．５時間、次いで、室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭで２回洗浄した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＩＳＣＯ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：Ｃ１８ １３０ｇ、溶離液 水＋０．１％ＴＦＡ：ＡＣＮ１００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、一晩凍結乾燥して黄色の油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０５分；質量は観察されなかった；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＤＧ：５－クロロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン

５－クロロ－２－メチルピリジン－３－アミン（５００ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）及びビス（（（トリフルオロメチル）スルフィニル）オキシ）亜鉛（２．７３ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）及び水（３．３３ｍＬ）中で混合した。水中７０％の２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン（１．４３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを５５℃で２３時間撹拌した。ＲＭをＲＴに冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１０ｍＬ）により洗浄し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ８０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～８５：１５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２１１．１／２１３．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－２０９．０／２１１．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
中間体ＤＨ：ｒａｃ－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
工程１：ｒａｃ－４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホナート

乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｒａｃ－４－メトキシシクロヘキサン－１－オン（５．００ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬＤＡ（３９．０ｍＬ、７８．０ｍｍｏｌ）－７８℃で滴下した。ＲＭを－７８℃で３０分間撹拌し、次いで、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１、１、１－トリフルオロｏ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（２０．９ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを－７８℃で３０分間、次いで室温で３時間撹拌した。ＲＭを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １００：０～９９：１）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
工程２：ｒａｃ－２－（４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン

１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中のｒａｃ－４－メトキシシクロヘキサ－１－エン－１－イルトリフルオロメタンスルホナート（４．５０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２、２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（６．５９ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（５．０９ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをアルゴンで３０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（７０６ｍｇ、８６５μｍｏｌ）を加え、ＲＭをアルゴンで１５分間脱気した。ＲＭを９０℃で１６時間撹拌した。ＲＭを氷浴に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １００：０～９９：１）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、無色の油状物として標題化合物を得た。
中間体ＤＩ：６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
工程１：６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の、ＴＨＦ中１ＭのＮａＨＭＤＳ（４７．４ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）に、窒素下、－７８℃で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．４４ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって添加した。得られた混合物を、－７８℃で４５分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１６．９ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって添加し、１時間撹拌した。ＲＭを室温まで一晩かけてゆっくりと加温し、次いで、室温で２４時間撹拌した。ＲＭをＴＢＭＥ（４００ｍＬ）とＮａＯＨ０．１Ｍ（２００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２２０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：ＮＨ３ ９０：１０：１～８５：１５：１）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．５４（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）
工程２：６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＢＩＳＰＩＮ（９．７９ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９６６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスファン（７２２ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７．１３ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）に、１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）中の６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１．４ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを脱気し、アルゴンでフラッシュし、９０℃で３時間、次いで７０℃一晩加熱した。混合物を室温に冷却した後、ＢＭＥ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ５：１）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、淡褐色の油状物として２バッチの標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２０分；質量は観察されなかった，ＵＰＬＣ－ＭＳ：１
中間体ＤＪ：３－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
工程１：５－フルオロ－２－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

５－フルオロピペリジン－２－オン（５１３ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．０３ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５３．５ｍｇ、４３８μｍｏｌ）をＡＣＮ（２５ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中、室温で３日間撹拌した ＲＭを減圧下で濃縮した。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～４０：６０）により精製した。ＴＬＣ Ｒｆ０．４４（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、１：１、ＫＭｎＯ４視覚化）を含有する画分を合わせ、真空中で蒸発させて、淡黄色の油状物として標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．１４（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）
工程２：３－フルオロ－６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、トルエン中０．５ＭのＫＨＭＤＳ（２．３９ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）に、窒素下、－７８℃で、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔ５－フルオロ－２－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０８ｍｇ、９５７μｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を－７８℃で１．７５時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリン（４２８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、－７８℃で１０分間撹拌した。このＲＭを室温まで加温し、室温で１時間撹拌した。１Ｍ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４及びＫ２ＣＯ３で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、黄色の油状物（５４０ｍｇ）を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ：ＮＨ３ ９５：５：０．１～０：１００：１）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－３４８．０；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程３：３－フルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＢＩＳＰＩＮ（８３．０ｍｇ、３２６μｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７．６４ｍｇ、１０．９μｍｏｌ）、トリフェニルホスファン（５．７１ｍｇ、２２．０μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５６．４ｍｇ、４０８μｍｏｌ）に、１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中の３－フルオロ－６－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９５．０ｍｇ、２７２μｍｏｌ）を加えた。ＲＭをアルゴンでフラッシュし、７０℃で１８時間加熱した。ＲＭをＤＣＭ（８ｍＬ）と水（３ｍＬ）の間で分配した。有機層を相分離器により乾燥させ、減圧下で濃縮して、暗褐色の油状物として標題化合物を得た。
中間体ＤＫ：３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒド

参考文献Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１４，１６，４１４２－４１４５による。
テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（３０．０ｇ、３００ｍｍｏｌ）及び水（３００ｍＬ）の混合物に、ＮａＣＮ（１５．４ｇ、３１５ｍｍｏｌ）を５℃で、続いてＮａＨＳＯ４をｐＨ＝４～５に達するまで添加した。反応物を１０℃で１時間撹拌し、次いで、ＮａＣｌ（１７．５ｇ、３００ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、続いて２－ＭｅＴＨＦを加えた。有機層を分離し、水層を２－ＭｅＴＨＦで２回抽出した。合わせた有機層塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶媒をトルエン（３００ｍＬ）に切り替えで、４－ヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリルを得た。ピリジン（４８．５ｍＬ、５９９ｍｍｏｌ）を６５℃で加え、続いてＰＯＣｌ３（２７．９ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。ＲＭを６５℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、すいを加えた。有機層を分離し、水層をトルエンで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリルを得た。残渣をトルエン（３００ｍＬ）と混合し、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（４６．９ｇ、３３０ｍｍｏｌ）を－１０℃で加えた。反応物を－１０℃で１時間撹拌し、次いで、４ＭＨＣｌを加えた。有機層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで、有機溶液を減圧下で濃縮して、トルエンの溶液として標題化合物を得た（濃縮すると安定しない）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ）．
中間体ＤＫ：３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒド
工程１：テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸メチル

参考文献、国際公開第２０１３／６６７２９，２０１３，Ａ１号パンフレットによる
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のオキサン－４－カルボン酸（５０．０ｍｇ、３８０μｍｏｌ）の溶液に、チオニルクロリド（４６．０ｍｇ、３９０μｍｏｌ）を室温で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮して、標題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ）．
工程２：４－ヨードテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸メチル

ＴＨＦ（３．５Ｌ）中のＤＩＰＥＡ（５２８ｍＬ、３．０３ｍｏｌ）の溶液にヘキサン中２Ｍのｎ－ＢｕＬｉ（１．５２Ｌ、３．０３ｍｍｏｌ）を－１０℃～－５℃で添加した。ＲＭを－１０℃～－５℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（７００ｍＬ）中のテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸メチル（３７０ｇ、２．４３ｍｏｌ）をＲＭに－７０℃で滴下した。ＲＭを－７０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（２．４Ｌ）中のＩ２（１．２３ｇ、４．８５ｍｏｌ）を加えＲＭに－７０℃で滴下した。ＲＭを－７０℃で１時間撹拌した。混合物を１ＮＨＣｌ（１．５Ｌ）及びＴＢＭＥ（１．５Ｌ）に滴下し、３０分間撹拌した。有機物を３０％Ｎａ２Ｏ３Ｓ２（１．８Ｌ）及び塩水（７００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
工程３：３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸メチル

ＴＢＭＥ（１０Ｌ）中の４－ヨードテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸メチル（５００ｇ、１．６１ｍｏｌ）の溶液にＤＢＵ（４８６ｍＬ、３．２２ｍｏｌ）を室温で滴下した。ＲＭを室温で２時間撹拌し、次いで、濾過し、濾液に９％ＨＣｌ（１．７Ｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した。有機物のｐＨを、塩水（２×１．５Ｌ）で洗浄することによって、７に調整した。合わせた水相をＴＢＭＥ（１．５Ｌ）で抽出した。濃縮後、残渣を蒸留により精製し、５５℃の留出物を回収して表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．９２（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，５Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ）．
工程４：（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール

３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸メチル（５０．０ｇ、２８８ｍｍｏｌ）を、窒素下、ＴＨＦ（９００ｍＬ）中で混合した。溶液を－１０℃に冷却し、続いて、ヘキサン中１ＭのＤＩＢＡＬ－Ｈ（７２１ｍＬ、７２１ｍｍｏｌ）を滴下した。ＲＭを０℃で２時間撹拌し、次いで、３Ｎロッシェル塩溶液（７００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１１７ｍＬ）を添加してクエンチした。二相溶液を１６時間撹拌し、有機相を単離した。水相をＤＣＭで抽出した。ＭｅＯＨ １０：１（５×２００ｍＬ）及び合わせた有機相を減圧下で濃縮して、標題化合物を液体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．６１（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ）．
工程５：３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒド

ＩＰＡｃ（６００ｍＬ）中のＤＭＰ（１２２ｇ、２８８ｍｏｌ）の溶液に窒素下、（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノール（３６．０ｇ、２６２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。ＲＭを室温で３分間撹拌した。懸濁液を濾過し、ＩＰＡｃ（３６ｍＬ）により洗浄した。溶液のｐＨを１０％Ｎａ２ＣＯ３（５００ｍＬ）で洗浄することによって８に調整した。水相をＩＰＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を減圧下で１／２の体積になるまで濃縮して、ＩＰＡｃ溶液として標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ）．
中間体ＤＬ：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヨードアセトアミド
工程１：２－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）アニリン（１８．５ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１８０ｍＬ）に０℃で溶解した。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２－クロロアセチルクロリド（１０．７ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）の溶液を１５運間にわたって滴下した。０℃で３０分間保持した後、ＲＭを室温まで加温した。白色懸濁液を室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－２７０．１／２７２．１／２７４．０；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヨードアセトアミド

２－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（１５．８ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）アセトン（２１５ｍＬ）に溶解し、ＫＩ（１０．６ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを２．２５時間還流撹拌した。ＲＭを室温に冷却し、懸濁液を濾過した。ケーキをアセトン及びＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－３６２．０／３６４．０；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＤＭ：２－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：５－クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）アニリン

２－ブロモ－５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）アニリン（２．７０ｇ、９．８４ｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）に懸濁し、メチルボロン酸（８８３ｍｇ、１４．８ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．４０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭアルゴンで１５分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４０２ｍｇ、４９２μｍｏｌ）を加え、ＲＭを８０℃で１６時間撹拌した。ＲＭをＣｅｌｉｔｅで濾過し、１，４－ジオキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２１０．１／２１２．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
工程２：２－ブロモ－Ｎ－（５－クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

５－クロロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）アニリン（１．５０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁し、０℃で２－ブロモアセチルブロミド（６６５μＬ、７．６４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８４８ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）と混合し、ＲＭを室温で１２時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３０．０／３３２．０／３３４．０；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
中間体ＤＮ：２－ブロモ－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：２－ブロモ－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）アニリン

ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中の１－ブロモ－４－フルオロ－２－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５．００ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＦｅダスト（２．９１ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを８０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、５Ｎ ＮａＯＨを添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５８分；質量は観察されなかった；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
工程２：５－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）アニリン

２－ブロモ－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）アニリン（１．９０ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、アルゴンで脱気した。次いで、メチルボロン酸（１．０８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．９９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（５８９ｍｇ、７２２μｍｏｌ）を添加し、ＲＭを８０℃で１２時間撹拌した。ＲＭをＣｅｌｉｔｅで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １００：０～９５：５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５５分；質量は観察されなかった；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
工程３：２－ブロモ－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

５－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）アニリン（６７０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に懸濁し、ＤＭＡＰ（４０７ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）０℃で添加した。ＲＭを０℃で１０分間撹拌し、次いで、２－ブロモアセチルブロミド（３４８μＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを室温で１２時間撹拌した。水をＲＭに加えた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３１４．０／３１６．０；ＵＰＬＣ－ＭＳ １３
中間体ＤＯ：２－ブロモ－Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

２－クロロ－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）アニリン（４００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁した。２－ブロモアセチルブロミド（１７９μＬ、２．０６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２２９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、ＲＭを室温で１２時間撹拌した。ＲＭを０℃に冷却し、水を加え、懸濁液を濾過した。ケーキをヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝２．２８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３３．９／３３５．９／３３７．９；ＵＰＬＣ－ＭＳ １３
中間体ＤＰ：２－ブロモ－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－メチル－４－（トリフルオロメチル）アニリン（５．００ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）に２－ブロモアセチルブロミド（３．７３ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、続いてＤＩＰＥＡ（１５．０ｍＬ、８６．０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた黒色の溶液を室温で３０分間撹拌した。２－ブロモアセチルブロミド（１．８７ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、１時間撹拌した。ＲＭを、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で希釈した。この二相混合物を分液漏斗に入れ、１分間振盪した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黒色溶液を得た。黒色溶液をカラムクロマトグラフィ（溶離液ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～５０：５０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、褐色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－２９３．９／２９５．９；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
中間体ＤＱ：２－ブロモ－Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（１０．０ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に懸濁し、ＤＭＡＰ（６．２２ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ＲＭを０℃で１０分間撹拌し、次いで、２－ブロモアセチルブロミド（５．３２ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを室温で１２時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３１６．９／３１８．９／３２０．９；ＵＰＬＣ－ＭＳ １２
中間体ＤＲ：２－ブロモ－Ｎ－（２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）アニリン（４．００ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－ブロモアセチルブロミド（２．１４ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．７３ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮した。水を加え、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで抽出した。１ＮＨＣｌで２回洗浄し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝７．７０５分；ＨＰＬＣ ２
中間体ＤＳ：２－ブロモ－Ｎ－（４－クロロ－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

４－クロロ－２－メチル－５－（トリフルオロメチル）アニリン（１．００ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁し、２－ブロモアセチルブロミド（４５７μＬ、５．２５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５８３ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ＲＭを室温で１２時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２９．８／３３１．９／３３３．９；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
中間体ＤＴ：２－ブロモ－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

２－クロロ－４－（トリフルオエオメチル）アニリン（３．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）の懸濁し、ＤＭＡＰ（１．８７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１０分間撹拌した。２－ブロモアセチルブロミド（３．７２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で１２時間撹拌した。有機層を、１ＮＨＣｌで洗浄した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．５９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３１６．０／３１８．０／３２０．０；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
中間体ＤＵ：Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－ヨードアセトアミド
工程１：２－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（３．７０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、この黄色の溶液に２－クロロアセチルクロリド（１．８０ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ３Ｎ（６．５２ｍＬ、４７．１ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭはすぐに暗色の溶液に変わった。ＲＭを室温で１．５時間撹拌した。水（３０ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭで２回洗浄した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）１００：０～９０：１０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、橙色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－２７１．１／２７３．１／２７５．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
工程２：Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－ヨードアセトアミド

２－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド（５．４６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及びＫＩ（６．５０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５０ｍＬ）に懸濁し、８２℃で４５分間撹拌した。ＲＭを室温に冷却し、濾過した。ケーキをＡＣＮ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を少量のＤＣＭに溶解し、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２０ｇ、溶離液 ＤＣＭにより精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、淡いベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－３６２．９／３６４．９；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
中間体ＤＶ：２－ヨード－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：２－クロロ－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

２－メチル－４－（トリフルオロメチル）アニリン（１０．０ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９３ｍＬ）に０℃で溶解した。次いで、２－クロロアセチルクロリド（４．７２ｍＬ、５８．７ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（１７．１ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を添加した（すみれ色の溶液）。３０分後、ＲＭを室温に加温し、室温で１．２時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、水（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を少量のＤＣＭに懸濁し、濾過した。ケーキを少量のＤＣＭ及びＥｔ２Ｏで洗浄した。ケーキを減圧下で一晩乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ８０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ５０：５０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、ケーキと合わせて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－２５０．１／２５２．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
工程２：２－ヨード－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

２－クロロ－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（１１．８ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）をアセトン（１７３ｍＬ）に溶解し、ＫＩ（１０．１ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを２．５時間還流撹拌した。ＲＭを室温に冷却し、懸濁液を濾過した。ケーキをアセトン及びＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ベージュ色の固体を得た。固体をＤＣＭに懸濁し、濾過して、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－３４２．０；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
中間体ＤＷ：２－ブロモ－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド
工程１：２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン

１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（５．００ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルボロン酸（２．２８ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７．０３ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、窒素で１５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１００℃で１２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １００：０～７５：２５）により精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．４７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１７７．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １２
工程２：２－ブロモ－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（２．４０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－ブロモアセチルブロミド（２．９９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．６５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを室温で４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）をＲＭに加え、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １００：０～７５：２５）により精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９７．０／２９９．０；ＵＰＬＣ－ＭＳ １３
中間体ＤＸ：２－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（３００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１０ｍＬ）に懸濁した。Ｋ２ＣＯ３（２１１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を２－クロロアセチルクロリド（１４６μＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ＲＭを７０℃で１２時間撹拌した。水を加え、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２７３．１／２７５．１／２７７．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １１
中間体ＤＹ：２－ブロモ－Ｎ－（４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

４－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（２１０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に懸濁し、ＤＭＡＰ（１４６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、ＲＭを１０分間撹拌した。２－ブロモアセチルブロミド（１２５μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で１２時間撹拌した。水を加えた。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．７３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９７．２／２９９．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １３
中間体ＤＺ：Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヨードアセトアミド
工程１：２－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）アニリン（１．１９ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、２－クロロアセチルクロリド（５３８μＬ、６．７５ｍｍｏｌ）を０℃、で添加し、続いて、Ｅｔ３Ｎ（１．７０ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭで２回洗浄した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。出発材料の約３４％の粗生成物が依然として含まれていた。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．００分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－２６８．１／２７０．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝４．９８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－２６８．１／２７０．０；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
工程２：Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－ヨードアセトアミド

２－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（１．３０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍＬ）中で混合し、ＫＩ（８８０ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを６０℃で３０分間撹拌した。反応を停止させ、濾過した。ケーキをアセトンで数回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。前の工程のＬＣＭＳに示されるように、反応物には約３４％のアニリンが含まれている。そのため、濃縮した濾液をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、２－クロロアセチルクロリド（２５８μＬ、３．２４ｍｍｏｌ），続いてＥｔ３Ｎ（８９８μＬ、６．４８ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、少量のアニリンが残されていることを示した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭで２回洗浄した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。工程２からの粗生成物とＫＩ（５５０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の反応を再開し、アセトン（１０ｍＬ）中にて６０℃で１時間反応させた。反応を停止させ、濾過した。ケーキをアセトンで数回洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－３６０．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＥＡ：２－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－４－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）アセトアミド
工程１：２－クロロ－４－（ペンタフルオロスルファニル）アニリン

４－（ペンタフルオロスルファニル）アニリン（２．００ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）及びＮＣＳ（１．２８ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８ｍＬ）に希釈し、次いで、得られたＲＭを８０℃で１時間撹拌した。反応を停止させ、冷却した。ＲＭをＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ８０ｇ、溶離液 シクロヘキサン：シクロヘキサン／ＴＢＭＥ（１／１）１００：０～４０：６０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、蒸発乾固させて、僅かにピンク色を帯びたベージュ色の結晶として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９８分；質量は観察されなかった；ＵＰＬＣ－ＭＳ７
工程２：２－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－４－（ペンタフルオロスルファニル）フェニル）アセトアミド

２－クロロ－４－（ペンタフルオロスルファニル）アニリン（４０４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、２－クロロアセチルクロリド（１５２μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（５５１μＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを室温で３時間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭで２回洗浄した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／１）１００：０～７０：３０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、ベージュ色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－３２８．０／３３０．０／３３２．０；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＥＢ：２－ブロモ－Ｎ－（５－フルオロ－４－ホルミル－２－メチルフェニル）アセトアミド
工程１：（５－フルオロ－４－ホルミル－２－メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

トルエン（７０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチルベンズアルデヒド（３．５０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．７８ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１０．５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを窒素で１５分間脱気した。ＢＩＮＡＰ（５０２ｍｇ、８０６μｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１８１ｍｇ、８０６μｍｏｌ）を添加し、ＲＭを１００℃で１４時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９９：１）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２５４．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １２
工程２：４－アミノ－２－フルオロ－５－メチルベンズアルデヒド

Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中の（５－フルオロ－４－ホルミル－２－メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．２０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌ（３０．０ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で４時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１５４．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １３
工程３：２－ブロモ－Ｎ－（５－フルオロ－４－ホルミル－２－メチルフェニル）アセトアミド

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４－アミノ－２－フルオロ－５－メチルベンズアルデヒド（１．９０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、２－ブロモアセチルブロミド（２．３０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．３９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを室温で４時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、ＲＭをＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １００：０～７０：３０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２７４．１／２７６．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １３
中間体ＥＣ：２－ヨード－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド
工程１：２－クロロ－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－ｙｌ）アセトアミド

２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（２．００ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１９ｍＬ）に溶解した。０℃で２－クロロアセチルクロリド（９５８μＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液は白色の懸濁液に変わった。Ｅｔ３Ｎ（３．４６ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加した。白色の懸濁液は褐色の溶液に変わり、これを０℃で２５分間撹拌した。次いで、溶液を室温に加温した。１．２時間後、２－クロロアセチルクロリド（３００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で１７．５時間撹拌した。２－クロロアセチルクロリド（２００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を再び加え、ＲＭを続けて室温で１．５時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭ（３×８０ｍＬ）及び水（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～８０：２０）により精製した。全ての生成物含有画分を合わせて、白色固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２５３．１／２５５．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－２５１．１／２５３．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
工程２：２－ヨード－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

２－クロロ－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド（２．２８ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍＬ）に溶解した。ＫＩ（１．７１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を淡褐色の溶液に加え、ＲＭを１．３時間還流撹拌した。ＲＭを室温に冷却し、懸濁液を濾過した。ケーキをアセトン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ベージュ色の固体を得、これをＤＣＭ（２０ｍＬ）の懸濁し、濾過した。ケーキをＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、炉液を減圧下で濃縮して、僅かに黄色の固体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４５．０，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－３４２．９；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
中間体ＥＤ：Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－ヨードアセトアミド
工程１：５－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン

５－フルオロ－２－メチルピリジン－３－アミン・ＨＣｌ（５３３ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及びビス（（（トリフルオロメチル）スルフニル）オキシ）亜鉛（２．５８ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）及び水（１．７ｍＬ）中で混合した。次いで、２－ヒドロペルオキシ－２－メチルプロパン（１．３６ｍＬ、９．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭで２回洗浄した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を３回に分けて、逆相分取ＨＰＬＣ（３×ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で５～１００％Ｂ）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１９５．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－１９３．０；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
工程２：２－クロロ－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

５－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（４３６ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、２－クロロアセチルクロリド（２３２μＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を滴下し、続いてＥｔ３Ｎ（６８５μＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で１５分間撹拌した。２－クロロアセチルクロリド（１００μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で１５分間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭで２回洗浄した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２７１．２／２７３．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－２６９．０／２７１．０；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
工程３：Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－２－ヨードアセトアミド

２－クロロ－Ｎ－（５－フルオロ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド（７７１ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及びＫＩ（８９９ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１５ｍＬ）に懸濁し、８２℃で３０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭで２回洗浄した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３６３．０，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－３６０．９；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
中間体ＥＥ：２－クロロ－Ｎ－（３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

３－フルオロ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）アニリン（２９５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、２－クロロアセチルクロリド（１２２μＬ、１．５３ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（４２３μＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で１時間撹拌した。２－クロロアセチルクロリド（１２２μＬ、１．５３ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（４２３μＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭで２回洗浄した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－２６８．２／２７０．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＥＦ：２－クロロ－Ｎ－（２－クロロ－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

２－クロロ－５－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）アニリン（２０５ｍｇ、９６０μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、２－クロロアセチルクロリド（８０．０μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（４００μＬ、２．８９ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭは無色の溶液から褐色の溶液に変わった。ＲＭを室温で３０分間撹拌した。２－クロロアセチルクロリド（１２０μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで３０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭで２回洗浄した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－２８８．０／２９０．０／２９２．０；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＥＧ：（Ｓ）－（（２－フルオロ－４－ヨードブトキシ）メチル）ベンゼン
工程１：（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）ペンタ－４－エン－２－オール

ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）メチル）オキシラン（９．２９ｍＬ、５９．７ｍｍｏｌ）野無色の溶液に、ＣｕＢｒ－ＤＭＳ複合体（１２．５ｇ、５９．７ｍｍｏｌ）を加えた。褐色の微細な懸濁液を－４５℃に冷却した。次いで、ＴＨＦ中１Ｍのビニルマグネシウムブロミド（２０９ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ）を－４５℃～－３５℃で３０分以内に滴下した。添加後、暗褐色の懸濁液を－４５℃２０分間撹拌した。このＲＭを室温まで温め、１時間にわたり撹拌した。褐色のＲＭを－１５℃まで加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、０℃で３０分間撹拌した。ＲＭをｃｅｌｉｔｅで濾過し、ＴＢＭＥ（５×２００ｍＬ）で洗浄し、青色の二相の濾液を抽出した。有機層を塩水で２回抽出した（２×３００ｍｌ）。水層をＴＢＭＥで２回洗浄した（２×３００ｍＬ）。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下４５℃で濃縮して、黄色油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９０分；質量は観察されなかった；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：（Ｓ）－（（（２－フルオロペンタ－４－エン－１－イル）オキシ）メチル）ベンゼン

ベンゾトリフルオリド５４７９４８（１８０ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）ペンタ－４－エン－２－オール（１２．０ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）の淡黄色の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６４ｍＬ、９３６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン三フッ化水素塩（６１．０ｍｌ、３７４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。わずかな発熱により内部温度が最大２９℃まで上昇し、１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタン－１－スルホニルフルオリド（１１．２ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した（発熱：内部温度がゆっくりと上昇し、最大３６℃まで上昇した）。透明な黄褐色のＲＭを室温で１時間撹拌した（外部温度を２０℃に設定した）。１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタン－１－スルホニルフルオリド（１１．２ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）を淡褐色のＲＭに室温で加えた（わずかに発熱）。 透明な淡褐色のＲＭを室温で１時間撹拌し、１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタン－１－スルホニルフルオリド（１１．２ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）を加えた。透明な淡褐色のＲＭを室温で１時間撹拌した。１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタン－１－スルホニルフルオリド（１１．２ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）を加えた。透明な淡褐色のＲＭを室温で一晩１時間撹拌した。ＲＭを２Ｎの氷冷ＨＣｌ（６００ｍＬ）に注ぎ、約１０間撹拌した。次いで、相を分離し、有機層を２Ｎ氷冷ＨＣｌ（５００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）で連続的に抽出した。水層はＴＢＭＥで２回抽出した（２×３００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中５０℃で蒸発させて、褐色の樹脂状物として粗生成物（２４．５ｇ）を得た。粗生成物、カラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳｆａｅｒシリカＤ ６０μｍカートリッジ：３５０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～６０：４０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３１分；質量は観察されなかった；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程３：（Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－フルオロブタン－１－オール

（Ｓ）－（（（２－フルオロペンタ－４－エン－１－イル）オキシ）メチル）ベンゼン（１１．５ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）の淡黄色の溶液をＤＣＭ（４００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した。この淡黄色の溶液をドライアイス／アセトン浴で －７４℃ の内部温度めで冷却した。酸素を調製してラインをパージする（５分）。次いで、オゾン発生器のスイッチを入れた（２００Ｌ／時 Ｏ２、及び１００％出力）。（わずかに発熱；内部温度がゆっくりと上昇し、最大－６８℃まで上昇した）。約１３分後、ＲＭは青色になった。オゾン発生器の性能をゼロに調整した。発生器及び装置をアルゴンでフラッシングしている間、水素化ホウ素ナトリウム（４．０３ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を約３分以内でＲＭに少しずつ加えた（わずかに発熱；内部温度は最大－６９℃までゆっくり上昇した）。ＲＭは青色から脱色し、無色になった。５分後、冷浴を室温まで加温した（約４５分）。ＲＭを室温で１時間撹拌した。ＲＭを０．５Ｎの氷冷ＨＣｌ（５００ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。次いで，相を分離した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）で１回抽出した。水層をＤＣＭで２回洗浄した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４、で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中４５℃で除去して、無色のわずかに濁った油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１９９．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－１９７．９；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程４：（Ｓ）－（（２－フルオロ－４－ヨードブトキシ）メチル）ベンゼン

ＴＨＦ（２３０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－フルオロブタン－１－オール（１０．０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）の無色の溶液に、トリフェニルホスファン（１９．９ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール（６．８７ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を加えた。無色の溶液を氷／ＭｅＯＨ浴で－１０℃まで冷却した。次いで、Ｉ２（１８．６ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）を加えた（強い発熱、温度は５℃に上昇した）。褐色のＲＭを０℃で２時間撹拌した。３０分後、黄色の微細な懸濁液が形成された。ＲＭを氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）及びＴＢＭＥ（５００ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。次いで，相を分離した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）及び塩水（５００ｍＬ）で１回抽出した。水層はＴＢＭＥで２回抽出した（２×３００ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、トリフェニルホスファン酸化物が結晶化し始めるまで、減圧下４５℃で濃縮した。次いで、ヘプタン（２５０ｍＬ）をゆっくり加えた。ＴＢＭＥ及びＴＨＦの残りを蒸発させた。黄色の懸濁液を１０℃で３０分間撹拌した。沈殿した結晶を濾別し、固体をヘプタンで洗浄した。ケーキを廃棄した。濾液を減圧下４５℃で濃縮して、黄色の油状物（１６．２ｇ）を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳｆａｅｒシリカＤ ６０μｍカートリッジ：３５０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＤＣＭ １００：０～５０：５０）により精製した。生成物含有画分を合わせた。不純物を含有する画分を、カラムクロマトグラフィ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳｆａｅｒシリカＤ ６０μｍ；３５０ｇ、溶離液ヘプタン：ＤＣＭ １００：０～５０：５０）により精製した。生成物含有画分を第１の精製からの画分と合わせ、減圧下で濃縮して、淡黄色の油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３３分；質量は観察されなかった；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＥＨ：４－（１－メトキシ－１，３－ジオキソペンタン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
工程１：２－クロロ－３－オキソペンタン酸メチル

ＤＣＭ（６７Ｌ）中の３－オキソペンタン酸メチル（１０．４ｋｇ、８０．０ｍｏｌ）の溶液にＳＯ２Ｃｌ２（１４．０ｋｇ、１０４ｍｏｌ）を室温で２．５時間かけて添加した。この反応物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０Ｌ）に溶解し、水（１０Ｌ）、塩水（１０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色の液体として標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ４．６５（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）
工程２：４－（１－メトキシ－１，３－ジオキソペンタン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

乾燥ＡＣＮ（５３Ｌ）中の２－クロロ－３－オキソペンタン酸メチル（１２．１ｋｇ、５３．７ｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２２．３Ｌ、１６１ｍｏｌ）を１．５時間かけて添加し、続いて、ＡＣＮ（５０Ｌ）中のピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｋｇ、５３．７ｍｏｌ）を２．５時間にわたって滴下した。反応物を６０℃で１６時間撹拌した。ＲＭを濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０Ｌ）により洗浄した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（４５Ｌ）に溶解し、水（４５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカカラム１５０ｍｍ×８００ｍｍ×７０ｍｍ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～９０：１０）により精製して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．６８１／５．５１３分；ＨＰＬＣ ４
中間体ＥＩ：２－ブロモ－３－オキソペンタン酸エチル

３－オキソペンタン酸エチル（１０．０ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（１２．３ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）、続いてＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．５３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを室温で２．５時間撹拌した。ＲＭをＨｙｆｌｏで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を水（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、無色の液体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－２２１．１／２２３．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ ８
中間体ＥＪ：４－（１－エトキシ－１，３－ジオキソペンタン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－ブロモ－３－オキソペンタン酸エチル（中間体ＥＩ）（２．８７ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．２０ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６．６１ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５０ｍＬ）中で混合した。懸濁液を室温で３０分間撹拌した。ＲＭを濾過した。ＡＣＮでケーキを洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ８０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）１００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮し、ＨＶ下で乾燥させて、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１１／１．３８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２９．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－３２７．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ８
中間体ＥＫ：（２Ｒ）－４－（１－エトキシ－１，３－ジオキソペンタン－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－ブロモ－３－オキソペンタン酸エチル（中間体ＥＩ）（１５．６ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３．２ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２５０ｍＬ）中で混合し、Ｋ２ＣＯ３（１７．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４．５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、ケーキをＡＣＮで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。黄色の油状物をＤＣＭ（４×２００ｍＬ）及び（２×１５０ｍＬ）水で抽出した。有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ３３０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～７５：２５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、無色の油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２０／１．４２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４３．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－３４１．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ ８
中間体ＥＬ：（３Ｓ）－４－（１－エトキシ－１，３－ジオキソペンタン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－ブロモ－３－オキソペンタン酸エチル（中間体ＥＩ）（５．００ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．７１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１００ｍＬ）中で混合し、Ｋ２ＣＯ３（６．２０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で３．２５時間撹拌した。次いで、Ｈｙｆｌｏで濾過し、ＡＣＮで洗浄し、減圧下で濃縮した。橙色の油状物をＤＣＭ（４×１００ｍＬ）及び水（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、淡黄色の液体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１４／１．４５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４３．３，ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＥＭ：（３Ｒ）－４－（１－エトキシ－１，３－ジオキソペンタン－２－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－ブロモ－３－オキソペンタン酸エチル（中間体ＥＩ）（５．００ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．７１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１００ｍＬ）中で混合した。Ｋ２ＣＯ３（６．２０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で３．３時間撹拌した。懸濁液をＨｙｆｌｏで濾過し、ＡＣＮで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（４×１００ｍＬ）及び水（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ１２０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～０：１００）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、淡黄色の液体として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１４／１．４５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４３．４，ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＥＮ：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－エトキシ－１，３－ジオキソペンタン－２－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＡＣＮ（２６６ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－３－オキソペンタン酸エチル（中間体ＥＩ）（２５．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２２．１ｇ、１６０ｍｍｏｌ）のベージュ色の懸濁液を室温で８．２５時間撹拌した。ＲＭを濾過した。ケーキをＡＣＮで洗浄し、廃棄した。濾液を ＤＣＭ で希釈し、水で１回洗浄した。水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ（４０℃）て、褐色の油状物を得た。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ３３０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～３０：７０）及び（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ３３０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～２０：８０）により２回に分けて精製した。 生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２０／１．４９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５７．１，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５５．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＥＯ：（２Ｒ）－４－（１－エトキシ－１，３－ジオキソブタン－２－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

トルエン（１００ｍＬ）中の（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の無色の溶液に、２－クロロ－３－オキソブタン酸エチル（８．７３ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色の溶液を１００℃で３．２５時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮し、真空下で乾燥して（４０℃）褐色の残渣を得た。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２２０ｇ、溶離液 ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０～１０：９０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１２／１．３５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２９．２，ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３２７．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ ８
中間体ＥＰ：４－（１－エトキシ－１，３－ジオキソブタン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＡＣＮ（１．５Ｌ）中のピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｇ、８０５ｍｍｏＬ）の撹拌溶液に室温でＫ２ＣＯ３（２２３ｇ、１．６１ｍｏｌ）を加え、ＲＭを１５分間撹拌した。次いで、２－クロロ－３－オキソブタン酸エチル（１１２ｍＬ、８０９ｍｍｏｌ）を同じ温度でゆっくり加えた。得られたＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＲＭをＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過した。ＣｅｌｉｔｅパッドをＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で洗浄した。あわせた有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残渣をＥｔＯＡｃ（３Ｌ）に溶解し、次いで、氷冷水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡褐色の液体として粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、６０～１２０メッシュ、溶離液 石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １００：０～８５：１５）により精製した。純粋な生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、液体として標題化合物を得た。不純物を含有する画分を合わせ 、減圧下で濃縮した。次いで、それらをカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、６０～１２０メッシュ、溶離液 石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １００：０～８５：１５）により精製した。純粋な生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、液体として標題化合物を得た。両液体を混合し、ＤＣＭに溶解し、減圧下で濃縮して、褐色の液体として標題化合物を得た。液体をＤＣＭに再度溶解し、減圧下で濃縮した。このプロセスを３回繰り返し、次いで、真空下で乾燥させて、褐色の液体として標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１１．７６３分；ＨＰＬＣ ６
中間体ＥＱ：４－（１－メトキシ－１，３－ジオキソペンタン－２－イル）－２，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＡＣＮ（２５０ｍＬ）中の２，３－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６．０ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２５．２ｇ、１８２ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－３－オキソペンタン酸エチル（中間体ＥＩ）（２７．１ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を室温で加え、ＲＭを室温で１６時間撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ／水で希釈し、ＥｔＯＡｃで１回抽出し、有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の油状物として標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２１／１．５１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５７．６；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＥＲ：３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－アミン
工程１：３，５－ジブロモ－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール

ＤＭＦ（１２Ｌ）中のＮａＨ（８４６ｇ、２１．２ｍｏｌ、６０％）溶液に、３，５－ジブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（４．００ｋｇ、１７．６ｍｏｌ）を１０℃で加えた。得られた溶液を１０℃で１時間撹拌した。これに続いて、クロロ（メトキシ）メタン（１．７０ｋｇ、２１．２ｍｏｌ）を２０℃で滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を、Ｈ２Ｏ（２０Ｌ）でクエンチした。得られた混合物をＴＢＭＥ（２×７Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を１０％ ＮａＣｌ（２×７Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下４０℃で濃縮した。残渣をヘプタン（３Ｌ）でトリチュレートして、白色固体として標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．０４２分；ＨＰＬＣ ４
工程２：３－ブロモ－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－アミン

３，５－ジブロモ－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（８００ｇ、２．７８ｍｏｌ）を２５％ ＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ（２．８９Ｌ、１６．３ｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に室温で溶解した。この混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。混合物を５～１０℃に冷却し、固体を濾過により回収し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。ケーキを真空下６０℃で乾燥して、白色固体として標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．７０１分；ＨＰＬＣ ４
工程３：３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－アミン

ＭｅＯＨ（１．５Ｌ）中の３－ブロモ－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－アミン（３２９ｇ、１．４５ｍｏｌ）の溶液に、ＨＢｒ（４．３９ｋｇ、２１．７ｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を１００℃で１８時間撹拌した。混合物を１０％ ＮａＯＨにより２０－３０℃でｐＨ＝７．０～７．５に調整し、ＥｔＯＡｃ（１０×３Ｌ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下５０℃で濃縮して、白色固体として標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝０．７０２分；ＨＰＬＣ ４
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．９０２分；ＨＰＬＣ ５
中間体ＥＲ：３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－アミン

ＨＢｒ／Ｈ２Ｏ（２．４Ｌ）中の１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン（３００ｇ、３．０３ｍｏｌ）の溶液に、水（７８２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（３１３ｇ、４．５４ｍｏｌ）を０℃で１．５時間かけて添加した。この反応物を室温まで加温し、１時間撹拌した。反応物を１００℃で１６時間撹拌した。
ＲＭを室温まで冷却し、濾過し、混合物（６６バッチを合わせた）のｐＨを１０％ ＮａＯＨの添加によって４に調整した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×５５Ｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。有機相を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。水層のｐＨを１０％ ＮａＯＨによって７～７．５に調整した。次いで、ＥｔＯＡｃ（１０×３５Ｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。有機相を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１．９３３分；ＨＰＬＣ ５
スキーム５：ルートＩＶの中間体の概要
中間体ＥＳ：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド
工程１：４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－４－（２－（（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）酢酸（中間体ＢＷ－工程３）（１２０ｍｇ、２５３μｍｏｌ）及び２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（４６．８ｍｇ、２６６μｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１．７ｍＬ）中で混合した。Ｅｔ３Ｎ（１７５μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中５０％のＴ３Ｐ（３０１μＬ、５０６μｍｏｌ）を加えた。ＲＭを室温で３０分間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、ＲＭをＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）、水（２×５ｍＬ）及び（５ｍＬ）で抽出した。有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、バージュ色の固体として標題化合物（１７２ｍｇ、純度９３％、収率：１００％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－２５０．１／２５２．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
工程２：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アセトアミド

４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－４－（２－（（２－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７２ｍｇ、２５３μｍｏｌ）をＤＣＭ（１．７ｍＬ）と混合した。ＴＦＡ（３９０μＬ、５．０６ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で１時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮した。ＤＣＭ及びトルエンを加え、混合物を再び濃縮した。これを２回行った。残渣をＨＶ下で乾燥させて、ベージュ色の固体として標題化合物（１８７ｍｇ、純度７２％、収率：１００％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５３３．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５３１．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
スキーム７：ルートＶＩの化合物の概要
中間体ＥＴ：２－（２－ブロモ－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボン酸（中間体ＤＢ）（１０２ｍｇ、６６４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（１１３μＬ、８５７μｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で３０分間撹拌した。次いで、２－（２－ブロモ－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＢＺ－工程２）（３００ｍｇ、５５３μｍｏｌ）を添加し、ＲＭを室温で３０分間撹拌した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（２９０μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。ＲＭをＤＣＭ及び水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～５０：５０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮して、標題化合物（１００ｍｇ、純度７７％、収率：２１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６７８．４／６８０．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
スキーム１０：ルートＩＸの中間体の概要
中間体ＥＵ：ｒａｃ－５－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ｒａｃ－５－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＣＭ－工程５）（８８．０ｍｇ）のキラル分離：
分取キラルＨＰＬＣ（機器：ＳＥＰＩＡＴＥＣ ＳＦＣ１００；カラム：ＯＶＥＮ３ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ－Ｎ２５０×３０ｍｍ ５μｍ；溶離液：Ａ：２５％［ＭｅＯＨ＋０．０５％ＮＨ３］Ｂ：７５％ｓｃＣＯ２；流量：８０．０ ｍＬ／分；検出：２４０ｎｍ；注入量：１．５ｍＬ；勾配：均一濃度 Ａ：２５％、Ｂ：７５％ｓｃＣＯ２）
中間体ＥＶ：（１Ｒ，６Ｓ）－５－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル又は（１Ｓ，６Ｒ）－５－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

第１の溶出立体異性体、白色固体（４０．０ｍｇ、純度１００％、収率：４５％）
キラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ １３）：Ｒｔ＝１．４４分、９９．５％ｅｅ
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５９２．５／５９４．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６９０．５／６９２．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝６．８０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５９２．３／５９４．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６９０．４／６９２．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
中間体ＥＷ：（１Ｒ，６Ｓ）－５－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル又は（１Ｓ，６Ｒ）－５－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

第２の溶出立体異性体、白色固体（４０．０ｍｇ、純度１００％、収率：４５％）
キラルＨＰＬＣ（Ｃ－ＨＰＬＣ １３）：Ｒｔ＝２．０５分、９９．５％ｅｅ
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５９２．５／５９４．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６９０．４／６９２．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝６．７７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５９２．３／５９４．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６９０．４／６９２．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
中間体ＥＸ：２－（６－（（１Ｓ，６Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド又は２－（６－（（１Ｒ，６Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

（１Ｓ，６Ｒ）－５－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル又は（１Ｒ，６Ｓ）－５－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＥＶ）（第１の溶出立体異性体－４０．０ｍｇ、５８．０μｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）と混合し、ＲＭを室温で１時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ及びＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色泡状物として標題化合物（３８．０ｍｇ、純度９０％、収率：１００％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５９２．５／５９４．５，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５９０．３／５９２．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＥＹ：２－（６－（（１Ｓ，６Ｒ）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド又は２－（６－（（１Ｒ，６Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－イル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

（１Ｓ，６Ｒ）－５－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル又は（１Ｒ，６Ｓ）－５－（４－（２－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－２，５－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＥＷ）（第２の溶出立体異性体－４０．０ｍｇ、５８．０μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）と混合し、ＲＭを室温で１時間撹拌した。ＲＭをＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ及びＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで２回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色泡状物として標題化合物（３７．０ｍｇ、純度９０％、収率：９７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５９２．３／５９４．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５９０．３／５９２．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
中間体ＥＺ：Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド

２－（６－ブロモ－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＣＭ－工程４）（５００ｍｇ、８９２μｍｏｌ）及びピペラジン－２，２，３，３，５，５，６，６－ｄ８（４０３ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３００μＬ）中で混合した。ＲＭを蓋をしたバイアル内にて１２０℃で１．７５時間撹拌した。ＲＭを水（３ｍＬ）で希釈し、懸濁液を室温で１時間撹拌した。ベージュ色の固体を濾別し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に再溶解した。次いで、これを相分離器で濾過し、減圧下で約４ｍＬに濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＲｅｄｉＳｅｐカラム。：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～８０：２０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、濃縮し、ＨＶ下で乾燥させてクリーム色の固体として標題化合物（３１８ｍｇ、純度８９％収率：５５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７７分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５７４．４／５７６．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５７２．３／５７４．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝３．９０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５７４．３／５７６．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５７２．３／５７４．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ２
中間体ＦＡ：２－（５－シクロプロピル－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：２－ブロモ－５－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

５－ブロモ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－アミン（５．００ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）及び３－シクロプロピル－３－オキソプロパン酸エチル（６．８３ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を１－ブタノール（４０ｍＬ）中で混合した。Ｈ３ＰＯ４（８．４０ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１００℃で２０時間撹拌した。３－シクロプロピル－３－オキソプロパン酸エチル（１．００ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１００℃で２２．５時間撹拌した。３－シクロプロピル－３－オキソプロパン酸エチル（１．００ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１００℃で２３．５時間撹拌した。ＲＭを室温に冷却し、この黄色の懸濁液を濾過した。ケーキを少量のＥｔＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。ケーキを熱いＥｔＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。ケーキ及び生成物を含有した濾液の両方を再び合わせ、減圧下で濃縮した。得られた油状物を室温で週末にわたり放置した。結晶化した固体を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、白色固体（２．６２ｇ）を得た。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～８５：１５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、白色固体として標題化合物（９２３ｍｇ、純度９９％、収率：１２％）を得た。母液を濃縮し、Ｉｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～８５：１５）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ベージュの色固体として標題化合物（１．１４ｇ、純度９９％、収率：１５％）を得た。
合計：２．０６ｇ、純度９９％、収率：２７％）。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．５０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２５５．０／２５７．０，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－２５２．９／２５４．９；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
工程２：２－（２－ブロモ－５－シクロプロピル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

２－ブロモ－５－シクロプロピル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（１．１９ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（１．７３ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）中で混合した。ＤＩＰＥＡ（２．５０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを６５℃で６時間、次いで室温で一晩撹拌した。水を加え、ＲＭの撹拌を室温で続けた。樹脂状物が崩壊した。懸濁液を濾過し、ケーキを水で洗浄した。ケーキ（１．７８ｇ）をＤＣＭ及びＭｅＯＨに懸濁し、濾別した。次いで、洗浄し、ＨＶ下で乾燥させて、ベージュ色の固体として標題化合物（８２９ｍｇ、純度８５％、収率：３３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５６．１／４５８．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－４５３．９／４５５．９；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
工程３：２－（５－シクロプロピル－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

２－（２－ブロモ－５－シクロプロピル－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（１．３４ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３、２－ジオキソボロラン（９２６ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）及びＰｄ Ｘ－Ｐｈｏｓ Ｇ３（１２４ｍｇ、１４７μｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）中で混合し、水中１ＭのＫ３ＰＯ４（８．８１ｍＬ、８．８１ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを真空引きしアルゴンで数回バックフィルし、次いで、９０℃で１．５時間撹拌した。ＲＭを室温に冷却した。ＲＭをＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）及び水（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。水層は懸濁液であり、これを濾過した。水層をＤＣＭで３回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。全有機物をケーキと合わせ、熱いＥｔＯＨ（５００ｍＬ）に懸濁した。次いで、これを濾過し、ケーキを加温したＡＣＮに溶解し、Ｓｉ－Ｔｈｉｏｌ（２．００ｇ）を加えた。混合物を４５℃で５分間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、灰色の固体として標題化合物（６５０ｍｇ、純度９９％、収率：４８％）を得た。母液をＳｉ－Ｔｈｉｏｌ（２．００ｇ）と混合し、４５℃で５分間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、明るい褐色の固体として標題化合物（６１０ｍｇ、純度７９％、収率：３６％）を得た。
合計：１．２６ ｇ，純度８９％、収率：８４％。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．９８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４６０．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－４５８．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
工程４：２－（６－ブロモ－５－シクロプロピル－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

２－（５－シクロプロピル－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（６１０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（２９５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２８ｍＬ）中で混合した。ＲＭを６０℃で５．５時間撹拌し、次いで、室温で週末にわたり放置した。ＮＢＳ（１２５ｍｇ、７０３μｍｏｌ）を加え、ＲＭを６０℃で５時間撹拌した。ＮＢＳ（５０ｍｇ、２８１μｍｏｌ）を加え、ＲＭを６０℃で１．５時間撹拌した。次いで、室温に冷却し、室温で一晩放置した。ＲＭをＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。ＤＭＦの大部分を減圧下で除去した。固体残渣をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）及び塩水（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。褐色の固体残渣をヘキサンと混合し、懸濁液を濾過した。ケーキをヘキサンと再び混合し、再び濾過した。ケーキをＨＶ下で乾燥させて、明るい褐色の固体として標題化合物（５０８ｍｇ、純度７４％、収率：５３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５３８．１／５４０．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５３６．２／５３８．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ ４
工程５：２－（５－シクロプロピル－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

２－（６－ブロモ－５－シクロプロピル－２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（５４８ｍｇ、７４３μｍｏｌ）及びピペラジン（２．５０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）と混合し、ＲＭをアルゴン下１４０℃で５時間撹拌した。ＲＭを室温に冷却し、室温で一晩放置し、次いで、別のバッチと合わせた。ＲＭをＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）及び水（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を１ＮＨＣｌ（４×２５ｍＬ）及び水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をわずかに濃縮し、１ＮＨＣｌで２回抽出した。合わせた水層を固体ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。固体残渣をＤＣＭ及びＭｅＯＨで懸濁し、濾過した。ケーキをＤＣＭでよく洗浄し、濾液を濃縮して、明るい褐色の固体（２５４ｍｇ）を得た。粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（９５／５）９０：１０～５０：５０）により精製した。生成物含有画分を合わせ、減圧下で濃縮して、固体として標題化合物（９７．０ｍｇ、純度８７％、収率：２１％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４４．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５４２．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ３
スキーム１３：ルートＸＩＩの中間体の概要
中間体ＦＢ：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（２－ヒドロキシエチル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：４－（２－ブロモ－５－メチル－７－オキソ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（２－ブロモ－５－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＢＭ）（１．００ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の黄色の溶液を氷浴で０℃に冷却した。次いで、鉱油中６０％のＮａＨ（１１６ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を慎重に少量ずつ添加し、ガスの発生が観察された。ＲＭを０℃で３０分間撹拌した。次いで、（２－（シクロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（４９８μＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を取り外し、ＲＭを室温まで温め、１日間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３ 水溶液１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭで（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物（３．５０ｇ、純度３８％、定量的）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４３．３／４４５．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－４１１．３／４１３．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程２：２－（２－ブロモ－６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）酢酸

４－（２－ブロモ－５－メチル－７－オキソ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４５ｍｇ、３１１μｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ中１ＭのＮａＨＭＤＳ（３７３μＬ、３７３μｍｏｌ）を滴下した。ＲＭを－７８℃で１．５時間撹拌した。次いで、ＣＯ２（ドライアイスから得る）でバブリングした。反応物を－７８℃で２０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）、１ＭＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物（１．９１ｇ、純度６０％、収率：８０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．３１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋４８７．２／４８９．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程３：４－（２－ブロモ－５－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－７－オキソ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－（２－ブロモ－６－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）酢酸（１．９０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍの（ジアゾメチル）トリメチルシラン（１．１０ｍＬ、２．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で３０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物（１．８６ｇ、純度６７％、定量的）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．４０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５０１．３／５０３．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５９９．１／６０１．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程４：４－（２－ブロモ－５－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ブロモ－５－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－７－オキソ－４－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－ｙｌ）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３６ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で２時間撹拌した。ＲＭを減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁し、ＤＩＰＥＡ（６９６μＬ、３．９９ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ２Ｏ（４６３μＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮し、減圧下で濃縮して、標題化合物（４００ｍｇ、純度３５％、収率：１５％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８１分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７１．２／４７３．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－４６９．２／４７１．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程５：４－（２－ブロモ－５－（２－ヒドロキシエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ブロモ－５－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、７４．０μｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＬｉＡｌＨ４（１１１μＬ、２２３μｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物（２０８ｍｇ、純度４４％、収率：７０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４３．１／４４５．１，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－４４１．３／４４３．１；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程６：４－（２－ブロモ－５－（２－ヒドロキシエチル）－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ブロモ－５－（２－ヒドロキシエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０８ｍｇ、２０６μｍｏｌ）及び２－ブロモ－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（中間体ＤＰ）（６７．２ｍｇ、２２７μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）中で混合し、ＤＩＰＥＡ（７２．０μＬ、４１３μｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。次いで５０℃で２時間、次いで８０℃で一晩。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で５～１００％Ｂ）により精製した。生成物含有画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化しＤＣＭで２回抽出し、相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物（４５．４ｍｇ、純度８２％、収率：２７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋５５８．２／５６０．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６５６．５／６５８．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程７：４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（２－ヒドロキシエチル）－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ブロモ－５－（２－ヒドロキシエチル）－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６４ｍｇ、３８８μｍｏｌ）、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４、４、５、５－テトラメチル－１，３、２－ジオキソボロラン（１３６ｍｇ、６４７μｍｏｌ）及びＰｄ Ｘ－Ｐｈｏｓ Ｇ３（１６．４ｍｇ、１９．０μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）中で混合し、水中１ＭのＫ３ＰＯ４（１．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物ＤＣＭ及びＭｅＯＨに再溶解し、ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）Ｔｈｉｏｌを加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌した。次いで、濾過した。ＤＣＭでケーキを洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（９０５ｍｇ、純度８６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６６２．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６６０．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
工程８：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（２－ヒドロキシエチル）－７－オキソ－６－（ピペラジン－１－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（２－ヒドロキシエチル）－４－（２－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９２５ｍｇ、３１８μｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で３時間撹拌した。生成物は酸性条件下４０℃で安定でないようであり、そのため、反応を止めた。水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物（１６８ｍｇ、純度２８％、収率：２６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２０分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６２．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５６０．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ １
スキーム１４：ルートＸＩＩＩの中間体の概要
中間体ＦＣ：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－６－（ピペリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
工程１：２－ブロモ－５－メチル－［１，２，４］トリアゾ［１，５－ａ］－ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

ＡｃＯＨ（３８０ｍＬ）中の３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－アミン（中間体ＥＲ）（６０．０ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、３－オキソブタン酸エチル（８６．６ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを８０℃で一晩撹拌した。混合物を濾過し、ＡｃＯＨ（１６０ｍＬ）で洗浄した。濡れたフィルタケーキを乾燥させて、標題化合物（８０．０ｇ、８０％）を得た。
工程２：２－ブロモ－６－ヨード－５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン

窒素下、フレームドライしたフラスコに２－ブロモ－５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（２．００ｇ、８．７３μｍｏｌ）を加えた。酢酸（２９．１ｍＬ）、続いてＮＩＳ（２．１６ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを６０℃で１時間撹拌した。ＲＭを室温に冷却した。固体を濾別し、ＥｔＯＨで３回洗浄した。固体をＨＶ下で乾燥させて、標題化合物（２．７６ｇ、純度９５％収率：８９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．５６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５４．９／３５６．９，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－３５３．０／３５５．０；ＵＰＬＣ－ＭＳ ８
工程３：４－（２－ブロモ－５－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

パラジウムＧ３－トリシクロホスフィン、［（トリシクロホスフィン）－２－（２－アミノフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホン酸塩（１８３ｍｇ、２８２μｍｏｌ）を窒素でパージした。ｎ－ブタノール（１００μＬ）中の２－ブロモ－６－ヨード－５－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オン（１．００ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３、２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８９４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いて、水中１．５ＭのＫ３ＰＯ４（５．６３ｍＬ、８．４５ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを７０℃で１時間撹拌した。４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、１６２μｍｏｌ）を加え、ＲＭを７０℃で一晩撹拌した。減圧下、Ｎ－ブタノールを除去した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物をＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層を相分離器で乾燥させた。ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）Ｓｉ－ＴＭＴ（６．５０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物４０℃で１時間撹拌した。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ４０ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～５０：５０）により精製して、白色粉末として標題化合物（７３４ｍｇ、純度９０％、収率：５７％を得た）。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８６分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－４０８．２／４１０．２；ＵＰＬＣ－ＭＳ １４
工程４：４－（２－ブロモ－５－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４－（２－ブロモ－５－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７３４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、ＰｔＯ２（４０．６ｍｇ、１７９μｍｏｌ）を加えた。フラスコを水素で２分間パージした。ＲＭを室温で２時間撹拌した。ＰｔＯ２（６６．０ｍｇ、２９１μｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴで２時間撹拌した。ＰｔＯ２（１０３ｍｇ、４５４μｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で一晩撹拌した。ＰｔＯ２（１２２ｍｇ、５４３μｍｏｌ）を加え、ＲＭを室温で撹拌した。ＲＭをＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ１２ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～５０：５０）により精製して、標題化合物（５８０ｍｇ、純度８０％、収率：６３％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．８９分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１２．２／４１４．２，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－４１０．３／４１２．３；ＵＰＬＣ－ＭＳ ８
工程５：４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－ブロモ－５－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５８０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４、４、５、５－テトラメチル－１，３、２－ジオキソボロラン（４４３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及びＸ－Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７１．４ｍｇ、８４．０μｍｏｌ）を混合した。Ｎ２雰囲気下、ＤＭＦ（１．４ｍＬ）及び水中１ＭのＫ３ＰＯ４（２．８１ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを８０℃で１時間撹拌した。Ｘ－Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０．０ｍｇ、１１．８μｍｏｌ）及び２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３、２－ジオキソボロラン（６０．０ｍｇ、２８６μｍｏｌ）を加え、ＲＭを３時間撹拌して、ＲＭとして標題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．２５分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１６．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－４１４．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ８
工程６：４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを含有するＲＭに、２－ブロモ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（３９７ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭを８０℃で４０分間撹拌した。２－ブロモ－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（８８．０ｍｇ、３１３μｍｏｌ）を加え、ＲＭを８０℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦの大部分を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物をＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮した。混合物Ｓｉ ＴＭＴで処理した。溶媒を除去し、残渣をＩｓｏｌｕｔｅに吸着させ、カラムクロマトグラフィ（シリカゲルカラム：シリカ２４ｇ、溶離液 ＤＣＭ：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２）１００：０～７０：３０）により精製し、次いで、５回に分けて、逆相分取ＨＰＬＣ（５×ＲＰ－ＨＰＬＣ酸性１：２０分間で２０～９５％Ｂ）により精製して、標題化合物（１８５ｍｇ、純度６０％、収率：１８％）。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝１．１８分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋６１７．４，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－６１５．５；ＵＰＬＣ－ＭＳ ８
工程７：２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－６－（ピペリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）－Ｎ－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド

４－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－メチル－７－オキソ－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）－４，７－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４５ｍｇ、１９８μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴＦＡ（３０６μＬ、３．９７ｍｍｏｌ）に加えた。ＲＭを室温で１時間撹拌した。ＤＣＭを加え、粗生成物ＮａＯＨ溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を相分離器で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標題化合物（１３０ｍｇ、純度７９％、定量的）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：Ｒｔ＝０．７４分；ＭＳ ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１７．３，ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］－５１５．４；ＵＰＬＣ－ＭＳ ８
式１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ及び１ｆの化合物の合成スキーム
式１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ及び１ｆの化合物を製造する方法を提供する。特に明記しない限り、プロセススキームの基は、本明細書の実施形態及び好ましい事項で定義されるとおりである。合成は、当業者に知られている手順に従って、式（Ｉ）のバリアントを作製するために改変することができる。
スキームＸＩ

工程ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ及びｊを含む、式ＡＡＫ（スキームＸＩ）の化合物を調製するための方法を提供する。プロセスの工程ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ及びｊの順序は、合成を最適化するために必要に応じて変更し得ることが理解される。式ＡＡＫの化合物は、カップリング反応工程ｊを介して、式ＡＡＪの化合物（式中、Ｒ４は上記のとおり定義される）を化合物ＡＡＺと反応させることによって得ることができる。カップリング反応は、アミド形成であり得る。カップリング反応工程は、例えば、ＨＡＴＵ（ （１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）又はゴーセズ試薬（１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロペニルアミン）を用いて、好ましくは１又は２工程の手順で行うことができる。或いは、さらなる代替のアミドカップリング法が当該技術分野で知られている。アミド結合形成の例については、Ｍａｎｔａｌｂｅｔｔｉ、Ｃ．Ａ．Ｇ．Ｎ ａｎｄ Ｆａｌｑｕｅ，Ｖ．，Ａｍｉｄｅ ｂｏｎｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｃｏｕｐｌｉｎｇ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００５，６１（４６），ｐｐ１０８２７－１０８５２、及びそこに引用されている参考文献を参照されたい。
式ＡＡＪの化合物は、式ＡＡＩの化合物（式中、ＰＧは好適な保護基、好ましくはＢＯＣ基を表し、他の置換基は、上で定義されたとおりである）からＰＧを脱保護する工程ｉを含んで調製することができる。ＢＯＣ基を脱保護する多くの知られた方法がある。脱保護工程は、例えばＴＦＡ又はＨＣｌを用いて、溶媒、例えばジクロロメタン又はジオキサン中で実施することができる。
式ＡＡＩの化合物は、式ＡＡＨの化合物（式中、Ｒ５０はハロ、特にブロモを表し、ＰＧは好適な保護基、例えばＢＯＣ基を表し、他の置換基は上で定義したとおりである）から出発する工程ｈを含んで調製することができる。工程ｈは求核芳香族置換反応であり得、式ＡＡＨの化合物をアミン、例えばピペラジン－１－イルカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル又はピペラジンと組み合わせることによって行うことができる。化学量論的に過剰なアミン、好ましくは２～５０モル当量のアミンを、有機溶媒、例えばＤＭＳＯ又はＮＭＰ中で使用することができる。反応は、好ましくは約８０～１４０℃の温度で撹拌し、蓋をしたチューブ内で実施することができる。工程ｈの別の方法は、アミン、例えばピペラジン－１－イルカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ又はＲｕＰｈｏｓ又はＲｕＰｈｏｓハイブリッドなどのリガンドと、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４又は［ＰｄＣｌ（アリル）］２などのパラジウム触媒を、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３又はｔｅｒｔ－ＢｕＯＮａなどの塩基の存在下、ジオキサン又はＴＨＦなどの有機溶媒中で使用するバックワルド・ハートウィッグ条件を使用することができる。反応は、好ましくは約８０～１２０℃の温度で撹拌される。反応は、好ましくは窒素又はアルゴンなどの不活性ガス下で実施される。或いは、さらなる代替のバックワルド・ハートウィッグカップリング法が当該技術分野で知られており、方法の例については、Ｂ．Ｔ．Ｉｎｇｏｇｌｉａ ｅｔ ａｌ Ｂｉａｒｙｌ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈｉｎｅ ｌｉｇａｎｄｓ ｉｎ ｐａｌｌａｄｉｕｍ－ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃ－Ｎ ｃｏｕｐｌｉｎｇ：Ａｎ ｕｐｄａｔｅｄ Ｕｓｅｒ’ｓ ｇｕｉｄｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０１９，７５（３２），ｐｐ４１９９－４２１１、及びそこに引用されている参考文献を参照されたい。
式ＡＡＨの化合物は、式ＡＡＧの化合物（式中、置換基は本明細書で定義されているとおりである）がハロゲン化される工程ｇを含んで調製することができる。工程ｇは、溶媒、例えばＤＭＦ又はアセトニトリル中、Ｎ－ブロモスクシンイミド又はＮ－ヨードスクシンイミドなどのハロゲン化試薬を用いて行うことができる。反応は、好ましくは約２０～８０℃の温度で撹拌する。
式ＡＡＧの化合物は、式ＡＡＹの化合物（式中、Ｒ５０は、ハロ、特にブロモ、ヨード又はクロロを表し、他の置換基は上で定義されたとおりである）を反応させることによって、式ＡＡＦの化合物（式中、置換基は本明細書で定義されているとおりである）をアルキル化する工程ｆを含んで調製することができる。工程ｆは、溶媒、例えばＤＭＦ又はジオキサン中、Ｋ２ＣＯ３又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。反応は、好ましくは約２０～８０℃の温度で撹拌される。
式ＡＡＦの化合物は、式ＡＡＥの化合物（式中、Ｒ５１はＨ又はメトキシを表し、他の置換基は上で定義されるとおりである）から出発する工程ｅを含んで調製することができる。ベンジル又はパラ－メトキシベンジル基を開裂する多くの方法が当該技術分野で知られている。工程ｅは、ＴＦＡ又はＨＣｌ又はＨＢｒなどの酸の存在下、好ましくは化学量論的に過剰な、ジクロロメタン又はジオキサンなどの溶媒中で実施することができ、好ましくは約２０～８０℃の温度で撹拌される。ステップｅの代替の方法では、水素雰囲気、及びＰｄ／Ｃ又は水酸化パラジウム／Ｃなどの触媒の存在下で、水素化条件を使用することができる。反応は、好ましくは、エタノール又はメタノールなどの有機溶媒中、約２０～５０℃の温度で撹拌される。
式ＡＡＥの化合物は、式ＡＡＤの化合物（式中、Ｒ５０はハロ、特にブロモを表し、他の置換基は上で定義されるとおりである）から出発する工程ｄを含んで調製することができる。工程ｄは、２～１０モル当量のアルコール、例えばベンジルアルコール又はパラ－メトキシベンジルアルコールを、２～５モル当量の水素化ナトリウムなどの塩基と、ＴＨＦ又はジオキサンなどの有機溶媒中で、約２０～４０℃、好ましくは２０℃の温度で約１０～６０分間撹拌しながら反応させることを含む。次いで、式ＡＡＤの化合物を添加し、撹拌を約２０～１００℃、好ましくは２０～６０℃の温度で継続する。反応は、好ましくは窒素又はアルゴンなどの不活性ガス下で実施される。例示的な方法は、国際公開第２０２１／２２２５２２、２０２１、Ａ１号パンフレットの５７４頁に記載されている。
式ＡＡＤの化合物（式中、Ｒ５０はハロ、特にブロモ又はヨードを表し、他の置換基は本明細書で定義されているとおりである）は、式ＡＡＣの化合物から出発する工程ｃを含んで調製することができる。工程ｃは、式ＡＡＣの化合物を、ＬｉＴＭＰ（リチウムテトラメチルピペリジド）又はＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）などの塩基と、ＴＨＦなどの溶媒中、窒素又はアルゴンなどの不活性ガス下、約－７８℃～２０℃の温度で撹拌しながら反応させることを含む。適切な時間、約３０分～３時間撹拌した後、臭素又はヨウ素などのハロゲン化試薬を約－７８℃～２０℃の温度で添加し、撹拌を続ける。他の好適なハロゲン化剤は、当該技術分野において知られている。
式ＡＡＣの化合物（式中、Ｒ１ 及びＲ３は上で定義されるとおりである）は、式ＡＡＢの化合物から出発する工程ｂを含んで調製することができる。工程ｂは、鈴木又は根岸又はスティレ又は熊田クロスカップリング反応であり得、式ＡＡＢの化合物をＲ３ｎ－ＭＸ（式中、Ｒ３は上で定義されるとおりであり、ｎは１、２、３又は４であり、ＭＸは例えばＢ（ＯＨ）２、ＢＰｉｎ（Ｐｉｎはボロン酸ピナコールエステルを表す）、ＢＦ３Ｋ、Ｂ（ＭＩＤＡ）、Ｓｎ、Ｚｎ、Ｍｇ－Ｈａｌｏを表す）と反応させることを含む。根岸クロスカップリング条件の例は、窒素又はアルゴンなどの不活性ガス下、約２０～１２０℃、好ましくは２０～８０℃の温度で、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）又はＰｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒の存在下で、式ＡＡＤの化合物を、好ましくは化学量論的過剰量、例えば２～１０モル当量のアルキル亜鉛酸塩、例えばジメチル亜鉛又はジエチル亜鉛と反応させることを含む。
式ＡＡＢの化合物（式中、Ｒ１は上で定義されるとおりである）、化合物ＡＡＡから工程ａを含んで調製することができる。工程ａは、鈴木又は根岸又はスティレ又は熊田クロスカップリング反応であり得、式ＡＡＡの化合物をＲ１ｎ－ＭＸ（式中、Ｒ１は上で定義されるとおりであり、ｎは１、２、３又は４であり、ＭＸは例えばＢ（ＯＨ）２、ＢＰｉｎ（Ｐｉｎはボロン酸ピナコールエステルを表す）、ＢＦ３Ｋ、Ｓｎ、Ｚｎ、Ｍｇ－Ｈａｌｏを表す）と反応させることを含む。鈴木クロスカップリング条件の例は、窒素又はアルゴンなどの不活性ガス下、約２０～１２０℃、好ましくは２０～８０℃の温度で、ＤＭＦ、ＴＨＦ又はジオキサン又は水などの好適な溶媒中、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）又はＰｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒及びＫ３ＰＯ４又は炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、式ＡＡＡの化合物を、Ｒ１－ＢＰｉｎと反応させることを含む。例示的な方法は、ＣＮ１１２７０７９０８Ａ号明細書の３２頁に記載されている。
式ＡＡＡの化合物は、ＣＮ１１２７０７９０８Ａ号明細書の３１頁に記載の方法により調製することができる。
スキームＸＩＩ

或いは、式ＡＡＫの化合物は、工程ｋ、Ｌ、ｍ、ｚｄ、ｚａ、ｚｈ、ｚｅ、ｚｊ及びｚｆを含むスキームＸＩＩに示す経路に従って調製することができる。式ＡＡＰ、ＡＡＱ、ＡＡＲ、ＡＡＳ及びＡＡＴの化合物を調製するための工程ｚｄ、ｚａ、ｚｈ、ｚｅ、ｚｊ及びｚｆを含む方法は、スキームＸＩの工程ｄ、ａ、ｈ、ｅ、ｊ及びｆについて上に記載した条件と類似した条件を用いて行うことができる。プロセスの工程ｋ、Ｌ、ｍ、ｚｄ、ｚａ、ｚｈ、ｚｅ、ｚｊ、及びｚｆの順序は、合成を最適化するために必要に応じて変更し得ることが理解される。
式ＡＡＯの化合物（式中、Ｒ５０はハロ、特にブロモ又はクロロを表し、他の置換基は上で定義される通りである）は、式ＡＡＮの化合物から出発する工程ｍを含んで調製することができる。工程ｍは、式ＡＡＮの化合物を、化学量論的に過剰な、例えば２～１０モル当量で、密閉管中、約２００～２７０℃、好ましくは２５０～２７０℃の温度で、約１～１０時間、ＰＣｌ５又はＰＢｒ３などのハロゲン化剤と反応させることを含む。例示的方法は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．１５，１９７４，ｐａｇｅ２１４６に記載されている。
式ＡＡＮの化合物（式中、Ｒ３は上で定義されたとおりである）は、式ＡＡＭの化合物から出発する工程Ｌを含んで調製することができる。工程Ｌは、約６０～１００℃の温度で、トリエチルアミンなどの塩基及びエタノール又はメタノールなどの溶媒の存在下で、式ＡＡＭの化合物をヒドロキシルアミンと反応させることを含む。次いで、この反応の生成物を、ＣｕＢｒ２の存在下、アセトニトリルなどの溶媒中、約２０～５０℃の温度で亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチルと反応させる。例示的な方法は、ＣＮ１１２７０７９０８Ａ号明細書の３１頁に記載されている。
式ＡＡＭの化合物（式中、Ｒ３は上で定義されたとおりである）は、ＡＡＬから出発する工程ｋを含んで調製することができる。工程ｋは、式ＡＡＬの化合物を、エトキシカルボニルイソチオシアナートと、ジクロロメタンなどの溶媒中、約０～２０℃の温度で２～１８時間、反応させることを含む。
式ＡＡＬの化合物（式中、Ｒ３は上で定義されたとおりである）が市販されており、又はそれらの調製方法は、当該技術分野で知られている。
スキームＸＩＩＩ

式１ｄの化合物は、本明細書に記載の方法と同様の方法を用いて、スキームＸＩＩＩに示す例示的な経路に従って調製することができる。当業者の化学者に同様の方法を適宜適応させることができる。スキームＸＩＩＩに示すプロセス工程の順序は、合成を最適化するために必要に応じて変更し得ることが理解される。
スキームＸＩＶ

式１ｅの化合物は、本明細書に記載の方法と同様の方法を用いて、スキームＸＩＶに示す例示的な経路に従って調製することができる。当業者の化学者に同様の方法を適宜適応させることができる。スキームＸＩＶに示すプロセス工程の順序は、合成を最適化するために必要に応じて変更し得ることが理解される。
スキームＸＶ
スキームＸＶ（続き）

式ＢＢＮの化合物を調製するプロセス（スキームＸＶ）は、工程ｂａ、ｂｃ、ｂｄ、ｂｅ、ｂｆ、ｂｇ、ｂｈ、ｂｊ、ｂｋ、ｂＬ、ｂｍ、ｙｅ又はｙｉ、及びｙｊを含む。プロセスｂａ、ｂｃ、ｂｄ、ｂｅ、ｂｆ、ｂｇ、ｂｈ、ｂｊ、ｂｋ、ｂＬ、ｂｍ、ｙｅ又はｙｉ及びｙｊの順序は合成を最適化するために必要に応じて変更し得ることが理解される。式ＢＢＮの化合物は、カップリング反応工程ｙｊを介して、式ＢＢＭの化合物（式中、置換基は上で定義されたとおりである）を化合物ＡＡＺ（式中、Ｒ４は上で定義されたとおりである）と、本明細書に記載の方法と同様の方法を用いて反応させることによって得ることができる。
式ＢＢＭの化合物（式中、置換基は上で定義されたとおりである）は、スキームＸＩの工程ｅ又は工程ｉに記載の方法と同様の方法を使用する工程ｙｅ又は工程ｙｉを含む、式ＢＢＬの化合物（式中、ＰＧはＢＯＣ又はパラ－メトキシベンジル又はベンジルなどの好適な保護基を表し、他の置換基は上で定義されたとおりである）の化合物を脱保護することによって調製することができる。
式ＢＢＬの化合物は、化合物ＢＢＫ（式中、置換基は上で定義されたとおりである）から出発し、化合物ＢＢＸ又は化合物ＢＢＷ（式中、ＰＧは上で定義されたとおりであり、ＬＧはハロ、特に、ヨード又はブロモ又はＯＨ又はＯＭ（メタンスルホネート）又はＯＴ（ｐ－トルエンスルホネート）又はＯＴｆ（トリフルオロメタンスルホネート）又はＢ（ＯＨ）２、ＢＰｉｎ（Ｐｉｎはボロン酸ピナコールエステルを表す）ＢＦ３Ｋによって表される）を用いる工程ｂＬを含んで調製することができる。工程ｂＬは、水素化ナトリウム又はＫ２ＣＯ３又はＤＢＵ又はＮａＯｔＢｕ又はホスファゼン塩基Ｐ２－Ｅｔなどの塩基の存在下で、式ＢＢＫの化合物を化合物ＢＢＸと組み合わせることによって行うことができる。化学量論的に過剰なＢＢＸ、好ましくは２～５０モル当量のＢＢＸを、有機溶媒、例えばＤＭＦ又はＮＭＰ中で使用することができる。反応は、好ましくは約８０～１５０℃の温度で撹拌し、蓋をしたチューブ内で実施することができる。工程ｂＬの別の方法は、ウルマン型反応を使用することができる。ウルマン型クロスカップリング条件の例は、式ＢＢＫの化合物を化合物ＢＢＷと、ヨウ化銅（Ｉ）などの触媒、Ｎ－（２シアノフェニル）ピリジン－２－カルボキサミド又は４，７－ジメトキシ－１，１０－フェナントロリン又はＮ１，Ｎ２－ジベンジルエタン－１，２－ジアミンなどのリガンド、及びＫ３ＰＯ４又はＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、ＤＭＳＯ又はＤＭＦなどの好適な溶媒混合物中、約８０～１５０℃の温度で反応させることを含む。化学量論的に過剰なＢＢＸ、好ましくは２～５０モル当量のＢＢＸを使用することができる。工程ｂＬの代替の方法は、例えば、工程ｈ（スキームＸＩ）について記載した方法と同様の方法を使用し、バックワルド・ハートウィッグ条件を使用して、式ＢＢＫの化合物を化合物ＢＢＷと反応させることを含み得る。式ＢＢＫの化合物と式ＢＢＷの化合物との反応の生成物は、任意選択により、当該技術分野で知られた方法を用いて水素化して、ピペリジン環が飽和された式ＢＢＬの化合物を得ることができる。代替のクロスカップリング条件は当該技術分野で知られており、方法の例については、Ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔａｌ－Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｒｏｓｓ－Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ，２０１４、及びそこに引用されている参考文献を参照されたい。
式ＢＢＫの化合物は、式ＢＢＪの化合物から出発する工程ｂｋを含んで調製することができ、置換基は上で定義されたとおりである。工程ｂｋは、式ＢＢＪの化合物を、メタンスルホン酸などの溶媒中、約２０～８０℃の温度で、化学量論的に過剰なＬ－メチオニン、例えば３～５モル当量のＬ－メチオニンと反応させることを含む。
式ＢＢＪの化合物は、式ＢＢＩの化合物（式中、置換基は上で定義されたとおりである）から出発する工程ｂｊを含んで調製することができる。工程ｂｊは、式ＢＢＩの化合物を化学量論的に過剰なＲ２－ＮＨ２（式中、Ｒ２は上で定義されたとおりである）、例えば３～５モル当量と、約２０～８０℃の温度で、トルエンなどの溶媒中、化学量論的に過剰なトリメチルアルミニウム、例えば３～５モル当量と反応させることを含む。
式ＢＢＩの化合物は、式ＢＢＨの化合物（式中、置換基は上で定義されたとおりである）から出発する工程ｂｉを含んで調製することができる。工程ｂｊは、好ましくは密閉管において、式ＢＢＨの化合物を、化学量論的に過剰な塩化水素ガス、例えば２０～１００モル当量と、エタノール中、約２０～１００℃で反応させることを含む。
式ＢＢＨの化合物は、式ＢＢＧの化合物（式中、置換基は上で定義されたとおりである）から出発する工程ｂｈを含んで調製することができる。工程ｂｈは、式ＢＢＨの化合物を、化学量論的に過剰なフッ化カリウム、例えば３～５モル当量と、水中、ＤＭＦ又はメタノールなどの追加の溶媒の存在下、約２０～１００℃、好ましくは６０～１００℃の温度で反応させることを含む。
式ＢＢＧの化合物は、式ＢＢＦの化合物（式中、Ｒ５０はハロ、特にヨード又はブロモによって表され、他の置換基は上で定義されたとおりである）から出発する工程ｂｇを含んで調製することができる。工程ｂｇは、式ＢＢＦの化合物を、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾールと、窒素又はアルゴンなどの不活性ガス下、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３などの触媒、及び炭酸カリウムなどの塩基の存在下、約２０～１２０℃、好ましくは６０～１００℃の温度で反応させることを含む。
式ＢＢＦの化合物は、式ＢＢＥの化合物（式中、置換基は上で定義されたとおりである）から出発する工程ｂｆを含んで調製することができる。工程ｂｆは、式ＢＢＥの化合物を水素化ナトリウムなどの塩基と、窒素又はアルゴンなどの不活性ガス下、ＤＭＦなどの溶媒中、約０～２０℃の温度で約５～３０分間反応させることを含む。次いで、１－（ブロモメチル）－４－メトキシベンゼンを添加し、反応物を約０～２０℃の温度で撹拌する。
式ＢＢＥの化合物は、式ＢＢＤの化合物（式中、置換基は上で定義されたとおりである）がハロゲン化される工程ｂｅを含んで調製することができる。工程ｂｅは、溶媒、例えばＤＭＦ又はアセトニトリル中、Ｎ－ブロモスクシンイミド又はＮ－ヨードスクシンイミドなどのハロゲン化試薬を用いて行うことができる。反応は、好ましくは約２０～８０℃の温度で撹拌する。
式ＢＢＤの化合物は、式ＢＢＣの化合物（式中、置換基は上で定義されたとおりである）から出発する工程ｂｄを含んで調製することができる。工程ｂｄは、式ＢＢＣの化合物を、式ＢＢＹ（式中、Ｒ１は上記のように定義される）の化合物と、ＤＭＦ又はトルエン又はジオキサンなどの溶媒中、約８０～１５０℃の温度で反応させることを含む。工程ｂｄの代替の方法は、式ＢＢＣの化合物を、式ＢＢＺの化合物（式中、Ｒ１は上記のように定義される）と、ジクロロエタン又はＤＭＦ又はトルエン又はジオキサンなどの溶媒中、約０～２０℃の温度で反応させることを含み得る。トリエチルアミンなどの塩基を添加してもよい。次いで、反応物を約８０～１５０℃の温度で撹拌する。
式ＢＢＣの化合物は、式ＢＢＢの化合物（式中、置換基は上記のように定義される）から出発する工程ｂｃを含んで調製することができる。工程ｂｃは、式ＢＢＢの化合物を、化学量論的に過剰なヒドラジン水和物、例えば２～５モル当量と、エタノールなどの溶媒中で反応させることを含む。反応は、好ましくは約６０～１００℃の温度で撹拌する。
式ＢＢＢの化合物は、式ＢＢＡ又はＢＢＡＡの化合物（式中、置換基は上記のように定義される）から出発する工程ｂａを含んで調製することができる。式ＢＢＡ又はＢＢＡＡの化合物は市販されており、或いはそれらの調製方法は当該技術分野で知られている。工程ｂａは、式ＢＢＡ又はＢＢＡＡの化合物をＰ２Ｓ５又はローソン試薬と、ジオキサン又はピリジンなどの溶媒中で反応させることを含む。反応は、好ましくは約８０～１２０℃の温度で撹拌する。
スキームＸＶＩ

式ＣＣＮの化合物は、工程ｃａ、ｃｂ、ｃｃ、ｃｄ、ｃｅ、ｃｆ、ｘｇ、ｘｈ、ｘｉ、ｘｊ、ｘｋ、ｘｅ又はｘｉ及びｘｊを含むスキームＸＶＩに示す経路に従って調製することができる。プロセスｃａ、ｃｂ、ｃｃ、ｃｄ、ｃｅ、ｃｆ、ｘｇ、ｘｈ、ｘｉ、ｘｊ、ｘｋ、ｘｅ又はｘｉ及びｘｊの順序は、合成を最適化するために必要に応じて変更し得ることが理解される。式ＣＣＧ、ＣＣＨ、ＣＣＩ、ＣＣＪ、ＣＣＬ、ＣＣＭ及びＣＣＮの化合物を調製するための工程ｘｇ、ｘｉ、ｘｊ、ｘｋ、ｘｅ又はｘｉ及びｘｊを含む方法は、スキームＸＩ及びスキームＸＶの工程ｂｆ、ｂｇ、ｂｈ、ｂｉ、ｅ、ｉ及びｊについて上に記載した条件と同様の条件を使用して実施することができる。
式ＣＣＫの化合物は、式ＣＣＪの化合物（式中、置換基は上記のように定義される）から出発する工程ｘｊを含んで調製することができる。工程ｘｊは、式ＣＣＪの化合物をジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル又はパラ－メトキシベンジルブロミド又はベンジルブロミドと、ジクロロメタン又はジオキサンなどの溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、約０～２０℃の温度で反応させることを含む。
式ＣＣＦの化合物（式中、ＰＧはＢＯＣ又はパラ－メトキシベンジル又はベンジルなどの好適な保護基を表し、他の置換基は上で定義されたとおりである）は、式ＣＣＥの化合物（式中、置換基は上で定義されたとおりである）から出発する工程ｃｅを含んで調製することができる。工程ｃｅは、密閉管において、式ＣＣＥの化合物をエシャバーレン金（Ｉ）触媒と、ＴＨＦなどの溶媒中、約６０～１４０℃、好ましくは８０～１２０℃の温度で反応させることを含む。例示的な方法は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１３，１５，１１，２６１６－２６１９に記載されている。式ＣＣＦの化合物を調製する代替の方法は、窒素又はアルゴンなどの不活性ガス下、密閉管において、式ＣＣＥの化合物を水素化ナトリウムなどの塩基と、ＤＭＦ又はＴＨＦ又はジオキサンなどの溶媒中、約６０～１４０℃、好ましくは８０～１２０℃の温度で反応させることを含む。
式ＣＣＥの化合物は、化合物ＣＣＤ（式中、置換基は上記のように定義される）から出発する工程ｃｄを含んで調製することができる。工程ｃｄは、式ＣＣＤの化合物を式ＣＣＹ又はＣＣＺの化合物（式中、ＰＧは、ＢＯＣ又はパラメトキシベンジル又はベンジルなどの好適な保護基を表す）と、ＴＨＦ又はジオキサン又はＤＭＦなどの溶媒中、トリエチルアミン又はＮ－エチル－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下、約２０～１４０℃、好ましくは６０～１２０℃の温度で反応させることを含む。式ＣＣＹ又はＣＣＺの化合物は市販されており、或いはそれらの調製方法は当該技術分野で知られている。
式ＣＣＤの化合物は、化合物ＣＣＣ（式中、ＰＧ２はＭＯＭ（メトキシメチル）又はＳＥＭ（トリメチルシリル）エトキシメチル）などの保護基を表し、他の置換基は上で定義されたとおりである）から出発する工程ｃｃを含んで調製することができる。工程ｃｃは、約０～８０℃、好ましくは２０～６０℃の温度で、ジオキサン又はジクロロメタンなどの溶媒中で、式ＣＣＣの化合物をＨＣｌ又はＴＦＡなどの酸と反応させることを含む。ＳＥＭ又はＭＯＭ基を脱保護する代替の方法は、当該技術分野で知られている。
式ＣＣＣの化合物は、式ＣＣＢの化合物（式中、置換基は上で定義されたとおりである）から出発する工程ｃｂを含んで調製することができる。工程ｃｂは、窒素又はアルゴンなどの不活性ガス下、式ＣＣＢの化合物を、式ＣＣＸの化合物（式中、Ｒ３は上で定義されたとおりである）と、ジオキサン又はＤＭＦ又はアセトニトリルＴＨＦなどの溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒及びヨウ化銅（Ｉ）などの銅触媒及びトリエチルアミン又は炭酸リチウムなどの塩基の存在下、約２０～１２０℃、好ましくは８０～１２０℃の温度で反応させる園頭反応であり得る。ステップｃｂは、代替として、鈴木又はスティレクロスカップリング反応とすることができ、式ＣＣＢの化合物を式ＣＣＷの化合物（式中、ＭＸ２はＢ（ＯＨ）２、ＢＰｉｎ（Ｐｉｎはボロン酸ピナコールエステルを表す）ＢＦ３Ｋ、Ｂ（ＭＩＤＡ）、トリブチルスズを表し、Ｒ３は上で定義されたとおりである）と反応させることを含む。 園頭、鈴木又はスティレ反応の方法は当該技術分野において知られており、方法の例については、Ｍｏｌｎａｒ ｅｔ ａｌ．Ｐａｌｌａｄｉｕｍ－Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ，２０１３、及びそこに引用されている参考文献を参照されたい。
式ＣＣＢの化合物は、式ＣＣＡの化合物（式中、置換基は常のように定義される）から出発する工程ｃａを含んで調製することができる。工程ａは、鈴木クロスカップリング反応であり得、式ＣＣＡの化合物をＲ１ｎ－ＭＸ（式中、Ｒ１は上で定義されたとおりであり、ｎは１、２、３又は４であり、ＭＸは例えばＢ（ＯＨ）２を表し、ＢＰｉｎ（Ｐｉｎはホウ酸ピナコールエステルを表す）ＢＦ３Ｋを表す）と反応させることを含む。鈴木クロスカップリング条件の例は、窒素又はアルゴンなどの不活性ガス下、約２０～１２０℃、好ましくは６０～１２０℃の温度で、ＤＭＦ、ＴＨＦ又はジオキサン又は水などの好適な溶媒中、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）又はＰｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒及びＫ３ＰＯ４又は炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、式ＣＣＡの化合物を、Ｒ１－ＢＰｉｎと反応させることを含む。式ＣＣＡの化合物は市販されており、或いはそれらの調製方法は当該技術分野で知られている。
スキームＸＶＩＩ
スキームＸＶＩＩ（続き）

式ＤＤＮの化合物は、工程ｄａ、ｄｂ、ｄｃ、ｄｄ、ｄｅ、ｄｆ、ｄｇ、ｄｈ、ｄｉ、ｄｊ、ｄｋ、ｄＬ又はｄＭ及びｄｎを含むスキームＸＶＩＩに示す経路に従って調製することができる。プロセスｄａ、ｄｂ、ｄｃ、ｄｄ、ｄｅ、ｄｆ、ｄｇ、ｄｈ、ｄｉ、ｄｊ、ｄｋ、ｄＬ、又はｄＭ及びｄｎの順序は、合成を最適化するために必要に応じて変更し得ることが理解される。式ＤＤＦ、ＤＤＧ、ＤＤＨ、ＤＤＩ、ＤＤＪ、ＤＤＫ、ＤＤＬ、ＤＤＭ及びＤＤＮの化合物を調製するための工程ｄｅ、ｄｆ、ｄｈ、ｄｉ、ｄｊ、ｄｋ、ｄＬ、ｄＭ及びｄｎを含む方法は、任意選択の水素化工程、例えば工程ｄｋを含む、本明細書に記載されるものと同様の条件を用いて実施することができる。
式ＤＤＥの化合物（式中、Ｒ５０は、ハロ、特にブロモ又はヨードを表し、他の置換基が上で定義されたとおりである）は、式ＤＤＤの化合物（式中、置換基は上で定義されたとおりである）から出発する工程ｄｄを含んで調製することができる。工程ｄｄは、溶媒、例えばＤＭＦ又はアセトニトリル又は酢酸中、Ｎ－ブロモスクシンイミド又はＮ－ヨードスクシンイミドなどのハロゲン化試薬を用いて行うことができる。反応は、好ましくは約２０～１１０℃の温度で撹拌する。
式ＤＤＤの化合物（式中、置換基は上で定義されたとおりである）は、式ＤＤＣの化合物（式中、置換基は上で定義されたとおりである）から出発する工程ｄｃを含んで調製することができる。工程ｄｃは、スキームＸＩの工程ａについて上記したものと同様の条件を用いて行うことができる。
式ＤＤＣの化合物（式中、置換基は上で定義されたとおりである）は、式ＤＤＢの化合物（式中、置換基は上で定義されたとおりである）から出発する工程ｄｂを含んで調製することができる。工程ｄｂは、酢酸などの溶媒中で約６０～１３０℃、好ましくは８０～１２０℃の温度で、式ＤＤＢの化合物を、化学量論的に過剰な酢酸アンモニウムなどのアンモニウム塩、例えば３～１００ｍｏｌ当量、特に１０～２０ｍｏｌ当量と反応させることを含む。
式ＤＤＢの化合物（式中、置換基は上で定義されたとおりである）は、式ＤＤＡの化合物から出発する工程ｄａを含んで調製することができる。工程ｄａは、式ＤＤＡの化合物を、アセトン又はアセトニトリルなどの溶媒中、約０～５０℃、好ましくは０～２０℃の温度で、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、式ＤＤＺの化合物（式中、Ｒ５０はハロ、特にクロロ又はブロモを表し、他の置換基は上で定義されたとおりである）と反応させることを含む。式ＤＤＺの化合物は市販されており、又はそれらの調製方法は当該技術分野で知られている。
「保護基」：
上記の方法では、出発物質中に存在し、反応に関与することを意図しない官能基は、必要に応じて保護された形態で存在し、存在する保護基は切断され、それによって、塩形成基が存在し、塩形態での反応が可能であれば、前記出発化合物は塩の形態で存在することもできる。必要に応じて実施される追加のプロセス工程において、反応に関与すべきでない出発化合物の官能基は、保護されていない形態で存在してもよく、又は例えば１つ以上の保護基によって保護されていてもよい。次いで、保護基は、知られた方法の１つに従って、完全に又は部分的に除去される。保護基、及びそれらが導入及び除去される方法は、例えば、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３、及び”Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ”，Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１５／１，Ｇｅｏｒｇ－Ｔｈｉｅｍｅ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４、及びＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８１に記載されている。保護基の特徴は、容易に、すなわち、加溶媒分解、還元、光分解などの望ましくない二次反応を起こさずに、或いは生理的条件下で、容易に除去することができることである。
本発明はさらに、本プロセスのいずれかの変形を含み、そのいずれかの段階で得られる中間体生成物が出発物質として使用され、残りの工程が行われるか、又は出発物質は当該反応条件下にてその場で形成されるか、又は反応の構成要素は、それらの塩の形態で使用されるか又は光学的に純粋な物質である。
本発明の化合物及び中間体はまた、当業者に一般に知られる方法に従って、互いに変換することができる。
中間体及び最終生成物は、標準的な方法に従って、例えば、クロマトグラフィ法、分配法、及び（再）結晶化などを使用して、後処理及び／又は精製することができる。
以下は一般に、本明細書中、これ以前に言及された全てのプロセス及びこれ以降に言及される全てのプロセスに適用される。上述したいずれのプロセス工程も、それ自体知られた（具体的に挙げたものを含む）反応条件下で、例えば使用される試薬に対して不活性であり且つこれらを溶解する溶媒若しくは希釈剤を含む溶媒若しくは希釈剤の非存在下若しくは慣例上存在下で、触媒、縮合剤若しくは中和剤、例えばＨ＋形態のカチオン交換体などの例えばイオン交換体の非存在下若しくは存在下で、反応及び／若しくは反応物の性質に依存して、低温、通常温度、若しくは高温で、例えば約－８０℃～約１５０℃、例えば－８０℃～－６０℃、室温、－２０℃～４０℃、若しくは還流温度を含む約－１００℃～約１９０℃の温度範囲で、大気圧下、若しくは密閉容器中で、適宜加圧下で、並びに／又は不活性雰囲気中で、例えばアルゴン若しくは窒素雰囲気下で行うことができる。
反応の全ての段階で、形成される異性体の混合物は、個々の異性体、例えば、ジアステレオ異性体若しくはエナンチオマーに、又は異性体の任意の所望の混合物、例えば、ラセミ体若しくはジアステレオ異性体の混合物に、例えば、本明細書に記載される方法に類似した方法で、分離し得る。
任意の特定の反応に好適な溶媒が選択され得る溶媒としては、プロセスの説明において別段の指示がない限り、具体的に言及されるもの、又は、例えば、水、エステル類、例えば、低級アルキル－低級アルカノエート、例えば、酢酸エチル、エーテル類、例えば、脂肪族エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、若しくは環状エーテル、例えば、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン、液体芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン若しくはトルエン、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、若しくは１－若しくは２－プロパノール、ニトリル類、例えば、アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン若しくはクロロホルム、酸アミド、例えば、ジメチルホルムアミド若しくはジメチルアセトアミド、塩基、例えば、複素環式窒素塩基、例えば、ピリジン若しくはＮ－メチルピロリジン－２－オン、カルボン酸無水物、例えば、低級アルカン酸無水物、例えば、無水酢酸、環状、直鎖状若しくは分岐状炭化水素、例えば、シクロヘキサン、ヘキサン、若しくはイソペンタン、メチルシクロヘキサン、又はそれらの溶媒の混合物、例えば、水溶液が挙げられる。このような溶媒混合物はまた、後処理で、例えば、クロマトグラフィ又は分配によって用いられ得る。スルホンイミドアミド及びそれらの合成は、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０１７，２３，１５１８９－１５１９３ＤＯＩ：１０．１００２／ｃｈｅｍ．２０１７０３２７２に記載されている。

本発明は、以下の態様を含む。
＜１＞
以下の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：


［式中、
Ｒ、Ｍ、Ｗ、Ｌ、Ｖ及びＴは、独立して、Ｃ、ＣＨ及びＮから選択されて、
部分式１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ及び１ｆ：


を形成し；
Ａは、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ ２ ）－及び


から選択されるリンカーであり；
Ｙは、Ｎ、Ｃ又はＣＨであり；
ｙは、０、１、２、３又は４であり；


は、ＹがＣＨの場合、隣接する炭素原子に単結合を介して連結しているか、又はＹがＣの場合、隣接する原子に二重結合を介して連結していることを意味し、


が単結合の場合、Ｙは置換されていないか、又はＯＨ若しくはＦにより置換されており；ＹがＮの場合、


は単結合であり；


は、Ｋが隣接する炭素原子に単結合又は二重結合を介して連結していることを意味し；ここで、


が二重結合の場合、


は単結合であり、ＫはＣＨであり、ＪはＣであり、Ａは－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ） ２ －及び


から選択されるリンカーであるか；
又は


が単結合の場合、Ｋは－ＣＨ ２ －、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ －、－ＮＨ－及び（５員環：


を形成する）結合から選択され、ＪはＮであり、Ａは－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ） ２ －及び


から選択されるリンカーであるか；
又は


が単結合の場合、Ｋは－ＣＨ ２ －であり、ＪはＣＨであり、Ａは－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ） ２ －及び


から選択されるリンカーであり；
Ｒ ５ は、独立して、
・－（Ｃ １～ Ｃ ４ ）アルキル、
・－（Ｃ ３～ Ｃ ５ ）シクロアルキル、
・ここで、同じ環炭素原子上の２つのＲ ５ 置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ ３～ Ｃ ４ ）シクロアルキルスピロ環又は３若しくは４員ヘテロシクリルスピロ環を形成してもよく、ここで、前記ヘテロシクリルスピロ環は、環炭素環原子と、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つの環ヘテロ原子とを含有する、
・


が炭素－窒素単結合の場合、Ｋ及び隣接する炭素原子上のＲ ５ 置換基は結合して環Ｃ：


を形成してもよく、ここで、環Ｃは、縮合（Ｃ ３ ～Ｃ ６ ）シクロアルキル環、縮合（Ｃ ３ ～Ｃ ６ ）ヘテロシクリル環又は縮合フェニル環であり、ここで、前記縮合（Ｃ ３ ～Ｃ ６ ）ヘテロシクリル環は、環炭素原子と、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つの環ヘテロ原子とを含有する、
・


が炭素－炭素単結合であり、ＹがＮであり、


が単結合であり、Ａが－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ） ２ －及び


から選択されるリンカーである場合、Ｋ及び隣接する炭素原子上のＲ ５ 置換基は一緒になって環Ｃ：


を形成してもよい、
・ここで、Ｋが－ＣＨ ２ －であり、ＪがＮの場合、２つのＲ ５ 置換基は結合して（Ｃ １ ～Ｃ ３ ）アルキレン架橋又はヘテロアルキレン架橋を形成してもよく、ここで、前記ヘテロアルキレン架橋は、Ｎ及びＯから選択される１つのヘテロ原子であるか、又は－ＣＨ ２ －Ｏ－ＣＨ ２ －である
から選択され、
ここで、環：


上の１つ以上のＨ原子は重水素によって置換されていてもよく：
Ｒ １ は、
シクロアルケニルであり、ここで、前記シクロアルケニルは、５又は６個の環炭素原子を含有する部分的に不飽和の単環式環であり、前記シクロアルケニルは非置換又は１、２、３若しくは４個、好ましくは１若しくは２個のＲ ３３ で置換されており、ここで、Ｒ ３３ はハロであり、前記シクロアルケニル又はハロ置換シクロアルケニルは０、１若しくは２個のＲ １５ 置換基によって置換されているか、
或いは、Ｒ １ は、ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、環炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個の環ヘテロ原子とを含む完全飽和又は部分的不飽和の５又は６員の基であり、前記ヘテロシクリルは、非架橋であるか又は架橋されており、前記架橋は１又は２個の炭素原子であり、ここで、前記ヘテロシクリルは非置換又は１、２、３若しくは４個、好ましくは１若しくは２個のＲ ３３ で置換されており、ここで、Ｒ ３３ はハロであり、前記ヘテロシクリル又はハロ置換ヘテロシクリルは、独立して、Ｒ １５ 、Ｒ １６ 、Ｒ １７ 、Ｒ １８ 、Ｒ １９ 、Ｒ ２０ 、Ｒ ２２ 及びＲ ２３ から選択される０、１又は２個の置換基によって置換されているか、
或いは、前記ヘテロシクリル又はハロ置換ヘテロシクリルはシクロプロピル環に縮合しており、ここで、前記シクロプロピル環は非置換、又は１、２若しくは３個のＦで置換されているか、
或いは、前記ヘテロシクリル又はハロ置換ヘテロシクリルは、結合してシクロプロピルスピロ環を形成する同じ環炭素原子に２個の置換基を有するか、
或いは、前記ヘテロシクリル又はハロ置換ヘテロシクリルは（Ｃ ３ ～Ｃ ５ ）ヘテロシクロアルキル環と縮合しており、ここで、前記（Ｃ ３ ～Ｃ ５ ）ヘテロシクロアルキル環は環炭素原子及び１個の環Ｏ原子を含有するか、
或いは、Ｒ １ は、ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、環炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３又は４個の環ヘテロ原子、好ましくは１又は２個の環ヘテロ原子を含む５又は６員の完全不飽和単環基であり、ここで、環Ｓ原子の総数は１を超えず、環Ｏ原子の総数は１を超えず、ここで、前記ヘテロアリールは非置換、又はＲ ２１ 及びＲ ３０ から独立して選択される１、２若しくは３個の置換基によって置換されており、ここで、Ｒ ２１ 及びＲ ３０ はハロ及び（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキルから独立して選択され、ここで、前記（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキルは非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されているか、
或いは、Ｒ １ はフェニルであり、ここで、前記フェニルは非置換又は１、２、３若しくは４個、好ましくは１若しくは２個のＲ ３３ で置換されており、ここで、Ｒ ３３ はハロであり、前記フェニル又はハロ置換フェニルは０、１又は２個のＲ １５ 置換基で置換されているか、
或いは、Ｒ １ は、（Ｃ ２ ～Ｃ ４ ）アルキニル又は（Ｃ ２ ～Ｃ ４ ）アルケニルであり、ここで、前記（Ｃ ２ ～Ｃ ４ ）アルキニル及び（Ｃ ２ ～Ｃ ４ ）アルケニルは非置換又は（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－又はモルホリニルによって置換されており；
各Ｒ １５ 、Ｒ １６ 、Ｒ １７ 、Ｒ １８ 、Ｒ １９ 、Ｒ ２０ 、Ｒ ２２ 及びＲ ２３ は、独立して、・ハロ、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ １～ Ｃ ４ ）アルキル－Ｏ－、
・非置換、或いはＯＨ、－Ｏ－（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル、
・ＨＯＣ（Ｏ）－（ＣＨ ２ ） ｎ －、
・Ｈ ３ Ｃ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ ２ ） ｎ －、
・（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ ２ ） ｎ 、
・＝Ｏ、
・アゼチジニル又はピロリジニル（ここで、前記アゼチジニル及びピロリジニルはＮ原子を介して分子の残部に連結されており、且つそれぞれ非置換又は１若しくは２個のＦで置換されている）、
・Ｒ ２５ （Ｒ ２４ ）Ｎ－（ここで、Ｒ ２４ はＨ或いは非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換された（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキルであり、Ｒ ２５ はＨ或いは非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換された（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキルである）
・ＯＨ
から選択され、
ここで、ｎは、０、１又は２であり；
Ｒ ２６ は、ＣＨ ３ 、Ｈ又は重水素であり；
Ｒ ２７ は、ＣＨ ３ 、Ｈ又は重水素であるか；
或いは、Ｒ ２６ 及びＲ ２７ は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し；
Ｒ ２ は、部分：


であり；
Ｒ ６ は、
・Ｈ、
・ハロ、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ ３ ～Ｃ ５ ）シクロアルキル、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている－Ｏ－（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル、
・ＯＨ、及び
・ＣＮ
から選択され；
Ｒ ８ は、Ｈ、ハロ、及び非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキルから選択され；
Ｒ ９ は、Ｈ、Ｏ－ＣＨ ３ 、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ ３ 、及びハロから選択され；
Ｒ ２８ は、
・ＳＦ ５ 、
・Ｈ、
・－Ｃ（Ｏ）Ｈ、
・ハロ、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル、
・（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキニル；
・（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルケニル、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ ３ ～Ｃ ５ ）シクロアルキル、及び
・ＯＣＦ ３
から選択され；
Ｘは、Ｃ－Ｒ ７ 及びＮから選択され、ここで、Ｒ ７ はＨ若しくはハロであるか、又はＲ ７ は、Ｒ ２８ 若しくはＲ ６ 、及びそれらが結合している原子と一緒になって縮合（Ｃ ４ ～Ｃ ６ ）シクロアルキル環を形成し、ここで、前記縮合（Ｃ ４ ～Ｃ ６ ）シクロアルキル環は非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されているか、
或いは
Ｒ ２ は、


から選択され、
ここで、
Ｒ ３１ は、Ｈ、ハロ及びＣＨ ３ から選択され、
Ｒ ３２ は、Ｈ、ハロ及びＣＨ ３ から選択され；
Ｒ ３ は、
・シクロプロピル、
・Ｏ－ＣＨ ３ 、
・Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、
・Ｓ－ＣＨ ３ 、
・非置換、又はハロ及びＯＨから独立して選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されている（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキルであり；
Ｒ ４ は、


から選択され
ここで、
Ｒ １０ 、Ｒ １１ 、Ｒ １２ 、Ｒ １３ 及びＲ １４ は、独立して、
・Ｈ、
・ハロ、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル、
・－Ｏ－（Ｃ １ ～Ｃ ２ ）アルキル又はＯＨによって置換されている（Ｃ １ ～Ｃ ２ ）アルキル、
・－Ｓ－（Ｃ １ ～Ｃ ３ ）アルキル、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている－Ｏ－（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル、
・ＯＨ、
・（Ｃ ３ ～Ｃ ５ ）シクアルキル（ここで、前記（Ｃ ３ ～Ｃ ５ ）シクロアルキルは非置換又は１若しくは２個のハロで置換されている）、
・－Ｏ－（Ｃ ３ ～Ｃ ５ ）シクロアルキル、
・－ＮＲ ３４ Ｒ ３５ （ここで、Ｒ ３４ 及びＲ ３５ は独立して
ｏＨ、
ｏ（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル（ここで、前記（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキルは、非置換又はＯＨ若しくは－Ｏ（Ｃ １ ～Ｃ ２ ）アルキルで置換されている）、
ｏ並びに、ここで、Ｒ ３４ 及びＲ ３５ は、それらが結合している原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジニル及びピペリジン環を形成することができる（ここで、前記アゼチジン、ピロリジニル及びピペリジンは、非置換又はＣＨ ３ で置換されている）
から選択される）、
・ＣＮ、
・－（Ｃ ２ ～Ｃ ４ ）アルケニル、
・－（Ｃ ２ ～Ｃ ４ ）アルキニル、
・－Ｃ（Ｏ）Ｈ、及び
・－Ｃ（Ｏ）（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル
から選択され；
且つ
＊は、結合点を示す］。
＜２＞
・前記Ｒ １ 環が分子の残りの部分に結合しているＲ １ 環原子に隣接する各Ｒ １ 環原子は、独立して、非置換であるか、又はハロのみで置換されており、特に、独立して、非置換であるか、又は１つのＦ置換基で置換されており、
・前記Ｒ １ 環は、分子の残部に、Ｒ １ 環窒素原子、又は隣接する環原子に二重結合しているＲ １ 環炭素原子を介して連結している、
＜１＞に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜３＞
Ｒ １ は、
シクロアルケニルであり、ここで、前記シクロアルケニルは、５又は６個の環炭素原子を含有する部分的に不飽和の単環式環であり、前記シクロアルケニルは非置換であるか、又は１、２、３若しくは４個、好ましくは１若しくは２個のＲ ３３ で置換されており、ここで、Ｒ ３３ はハロであり、前記シクロアルケニル又はハロ置換シクロアルケニルは０、１若しくは２個のＲ １５ 置換基によって置換されているか、
或いは、Ｒ １ は、ヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、環炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１又は２個の環ヘテロ原子とを含む完全飽和又は部分的不飽和の５又は６員の基であり、前記ヘテロシクリルは、非架橋であるか又は架橋されており、前記架橋は１又は２個の炭素原子であり、前記ヘテロシクリルは非置換であるか又は１、２、３若しくは４個、好ましくは１若しくは２個のＲ ３３ で置換されており、Ｒ ３３ はハロであり、前記ヘテロシクリル又はハロ置換ヘテロシクリルは、独立して、Ｒ １５ 、Ｒ １６ 、Ｒ １７ 、Ｒ １８ 、Ｒ １９ 、Ｒ ２０ 、Ｒ ２２ 及びＲ ２３ から選択される０、１又は２個の置換基によって置換されているか、
或いは、Ｒ １ は、ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、環炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、３又は４個の環ヘテロ原子、好ましくは１又は２個の環ヘテロ原子を含む５又は６員の完全不飽和単環基であり、ここで、環Ｓ原子の総数は１を超えず、環Ｏ原子の総数は１を超えず、ここで、前記ヘテロアリールは非置換又はＲ ２１ 及びＲ ３０ から独立して選択される１、２又は３個の置換基によって置換されており、ここで、Ｒ ２１ 及びＲ ３０ はハロ及び（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキルから独立して選択され、ここで、前記（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキルは非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されており、
且つ各Ｒ １５ 、Ｒ １６ 、Ｒ １７ 、Ｒ １８ 、Ｒ １９ 、Ｒ ２０ 、Ｒ ２２ 及びＲ ２３ は、独立して、
・ハロ、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ １～ Ｃ ４ ）アルキル－Ｏ－、
・非置換或いはＯＨ、－Ｏ－（Ｃ １ －Ｃ ２ ）アルキル又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ １ －Ｃ ４ ）アルキル、
・ＨＯＣ（Ｏ）－（ＣＨ ２ ） ｎ －、
・Ｈ ３ Ｃ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ ２ ） ｎ －、
・（Ｃ １ －Ｃ ４ ）アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ ２ ） ｎ 、
・＝Ｏ
・アゼチジニル又はピロリジニル（ここで、前記アゼチジニル及びピロリジニルはＮ原子を介して分子の残りに連結されており、且つそれぞれ非置換又は１若しくは２個のＦで置換されている）、
・Ｒ ２５ （Ｒ ２４ ）Ｎ－（ここで、Ｒ ２４ はＨ或いは非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換された（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキルであり、Ｒ ２５ はＨ或いは非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換された（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキルである）
・ＯＨ
から選択され、
ここで、ｎは、０、１又は２である、
＜１＞又は＜２＞に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜４＞
Ｒ １ は、


から選択され；
Ｒ ３３ は、Ｆであり；
Ｒ １５ は、ハロ、アゼチジニル又はピロリジニルであり（ここで、前記アゼチジニル及びピロリジニルはＮ原子を介して分子の残部に連結されており、且つ非置換又は１若しくは２個のＦで置換されている）、
Ｒ １６ は、Ｒ ２５ （Ｒ ２４ ）Ｎ－であり（ここで、Ｒ ２４ はＨ又は（Ｃ １ ～Ｃ ２ ）アルキルであり、Ｒ ２５ はＨ或いは非置換又は１、２若しくは３個のハロ、特にＦで置換された（Ｃ １ ～Ｃ ２ ）アルキルである）；
Ｒ １７ は、ハロであり；
Ｒ １８ は、ハロであり；
Ｒ １９ は、ハロであり；
Ｒ ２０ は、ハロであり；
Ｒ ２１ は、（Ｃ １ ～Ｃ ２ ）アルキルであり；
Ｒ ２２ 及びＲ ２３ は、それぞれ独立して、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル、
・ＨＯＣ（Ｏ）－（ＣＨ ２ ） ｎ －、
・Ｈ ３ Ｃ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ ２ ） ｎ －、
・（Ｈ ３ Ｃ） ３ Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ ２ ） ｎ －
から選択され；
・ここで、ｎは、０、１又は２であり；
且つ
Ｒ ３０ は、ＣＨ ３ である、
＜１＞～＜３＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜５＞
Ｒ １ は、


から選択され；
Ｒ １５ は、Ｆであり；
Ｒ １６ は、Ｒ ２５ （Ｒ ２４ ）Ｎ－であり；
Ｒ １７ は、Ｆであり；
Ｒ １８ は、Ｆであり；
Ｒ １９ は、Ｆであり；
Ｒ ２０ は、Ｆであり；
Ｒ ２１ は、ＣＨ ３ であり；
Ｒ ２２ は、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ ＣＨ ２ 、ＨＯＣ（Ｏ）－ＣＨ ２ －、Ｈ ３ Ｃ－Ｃ（Ｏ）－、（Ｈ ３ Ｃ） ３ Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｒ ２３ は、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ ＣＨ ２ －、（Ｈ ３ Ｃ） ３ Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｒ ２４ は、ＣＨ ３ であり；且つ
Ｒ ２５ は、ＣＨＦ ２ ＣＨ ２ －である
＜１＞～＜４＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜６＞
Ｒ １ は、


特に、


から選択される、＜１＞～＜５＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜７＞
Ｒ ２ は、部分


であり；
Ｒ ６ は、
・Ｈ、
・ハロ、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ ３ ～Ｃ ５ ）シクロアルキル、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている－Ｏ－（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル、
・ＯＨ、及び
・ＣＮ
から選択され；
Ｒ ８ は、Ｈ、ハロ、及び非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキルから選択され；
Ｒ ９ は、Ｈ、Ｏ－ＣＨ ３ 、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ ３ 、及びハロから選択され；
Ｒ ２８ は、
・ＳＦ ５ 、
・Ｈ、
・－Ｃ（Ｏ）Ｈ、
・ハロ、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキル、
・（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルキニル；
・（Ｃ １ ～Ｃ ４ ）アルケニル、
・非置換又は１、２若しくは３個のハロで置換されている（Ｃ ３ ～Ｃ ５ ）シクロアルキル、及び
・ＯＣＦ ３ から選択され；
且つＸは、Ｃ－Ｒ ７ 及びＮから選択される（ここで、Ｒ ７ は、Ｈ又はハロである）、
＜１＞～＜６＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜８＞
Ｒ ２ は、部分：


であり；
Ｒ ６ は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ ３ 、Ｆ、及びＢｒから選択され；
Ｒ ８ は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＦ ３ から選択され；
Ｒ ９ は、Ｈ、ＣＨ ３ 、及びＣｌから選択され；
Ｒ ２８ は、ＣＦ ３ 、ＣＦ ２ Ｈ、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、Ｃｌ、ＳＦ ５ 、Ｂｒ、及び－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され；
Ｘは、Ｃ－Ｒ ７ 及びＮから選択され；
Ｒ ７ はＨ及びＦから選択される
＜１＞～＜７＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜９＞
Ｒ ２ は、部分：


であり；


特に、


から選択される、
＜１＞～＜８＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜１０＞
Ｒ ２６ はＨであり、Ｒ ２７ はＨである、＜１＞～＜９＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜１１＞
Ｒ ３ は、非置換、又は、独立してハロ及びＯＨから選択される１、２若しくは３個の置換基で置換されている（Ｃ １ ～Ｃ ２ ）アルキル、好ましくは－ＣＨ ２ ＣＨ ３ 若しくはＣＨ ３ 、より好ましくは－ＣＨ ２ ＣＨ ３ である、＜１＞～＜１０＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜１２＞
ＹはＮであり、


は、単結合によって連結されているＹである、＜１＞～＜１１＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜１３＞


は、単結合によって連結されているＫであり、Ｋは、－ＣＨ ２ －、－ＣＨ ２ ＣＨ ２ －、－ＮＨ－、及び（５員環：


を形成する）結合から選択され、ＪはＮであり、Ａは、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ） ２ －、及び


から選択されるリンカーである（特に、ＫはＣＨ ２ である）、＜１＞～＜１２＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜１４＞
Ａは、－Ｃ（Ｏ）－及び－Ｓ（Ｏ） ２ －、好ましくは－Ｃ（Ｏ）－から選択されるリンカーである、＜１＞～＜１３＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜１５＞
Ｒ ５ は、独立して、
・－（Ｃ １～ Ｃ ４ ）アルキル、好ましくはメチル、
・ここで、同じ環炭素原子上の２つのＲ ５ 置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、（Ｃ ３～ Ｃ ４ ）シクロアルキルスピロ環又は３若しくは４員ヘテロシクリルスピロ環を形成してもよい（ここで、前記ヘテロシクリルスピロ環は、環炭素環原子と、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つの環ヘテロ原子とを含有する）、
・


が炭素－窒素単結合の場合、Ｋ及び隣接する炭素原子上のＲ ５ 置換基は結合して環Ｃ：


を形成してもよい（ここで、環Ｃは縮合（Ｃ ３ ～Ｃ ６ ）シクロアルキル環、特に縮合シクロブチル環、縮合（Ｃ ３ ～Ｃ ６ ）ヘテロシクリル環又は縮合フェニル環であり、前記縮合（Ｃ ３ ～Ｃ ６ ）ヘテロシクリル環は、環炭素原子と、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つの環ヘテロ原子とを含有する）、
・並びに、Ｋが－ＣＨ ２ －であり、ＪがＮの場合、２つのＲ ５ 置換基は結合して（Ｃ １ ～Ｃ ３ ）アルキレン架橋又はヘテロアルキレン架橋を形成してもよい（ここで、前記ヘテロアルキレン架橋は、Ｎ及びＯから選択される１つのヘテロ原子であるか、又は－ＣＨ ２ －Ｏ－ＣＨ ２ －である
から選択される、＜１＞～＜１４＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜１６＞
Ｒ ５ は、独立して、
・ＣＨ ３ 、且つｙは１又は２である、及び
・


が炭素－窒素単結合の場合、Ｋ及び隣接する炭素原子上のＲ ５ 置換基は結合して環Ｃ：


を形成してもよい（ここで、環Ｃは縮合シクロブチル環である）
から選択される、＜１＞～＜１５＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜１７＞
ｙは０、１、又は２である、＜１＞～＜１６＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜１８＞
部分：


は、
ａ）


特に、


ｂ）


及び
ｃ）


特に、


から選択される、＜１＞～＜１７＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜１９＞
Ｒ ４ は、


（式中、
Ｒ １０ は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ １ ～Ｃ ２ ）アルキル、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている－Ｏ－（Ｃ １ ～Ｃ ２ ）アルキルから選択され；
Ｒ １１ は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ １ ～Ｃ ２ ）アルキルから選択され；
Ｒ １２ は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ １ ～Ｃ ２ ）アルキルから選択され；
Ｒ １３ は、Ｈ、－Ｓ－ＣＨ ３ 、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ １ ～Ｃ ２ ）アルキルから選択され；且つ
Ｒ １４ は、Ｈ、ハロ、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されている（Ｃ １ ～Ｃ ２ ）アルキル、非置換又は１、２若しくは３個のハロ置換基で置換されているＯ－（Ｃ １ ～Ｃ ２ ）アルキル、及びシクロプロピルから選択される）
から選択される、＜１＞～＜１８＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜２０＞
Ｒ ４ は、


（式中、
Ｒ １０ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ ３ 、及びＯＣＦ ３ から選択され；
Ｒ １１ は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、及びＣＨ ３ から選択され；
Ｒ １２ は、Ｈ、Ｃｌ、及びＣＨ ３ から選択され；
Ｒ １３ は、Ｈ、－Ｓ－ＣＨ ３ 、及びＣＨ ３ から選択され；且つ
Ｒ １４ は、Ｈ、ＣＨ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、シクロプロピル、－ＯＣＨＦ ２ 、ＯＣＦ ３ 、及びＣｌから選択される）
から選択される、＜１＞～＜１９＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜２１＞
Ｒ ４ は、


特に、


から選択される、＜１＞～＜２０＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜２２＞
式（Ｉ）は、式１ａ：


である、＜１＞～＜２１＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜２３＞
式（Ｉ）は式１ｇ：


であり、且つＹはＮ又はＣＨ、特にＮである、＜１＞～＜２２＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜２４＞
式（Ｉ）は、


から選択される、＜１＞～＜２１＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜２５＞
































から選択される、＜１＞に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜２６＞






から選択される、＜１＞に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜２７＞


である、＜１＞に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜２８＞


である、＜１＞に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜２９＞


である、＜１＞に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜３０＞
非双性イオン形態である、＜１＞～＜２９＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜３１＞
双性イオン形態である、＜１＞～＜２９＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜３２＞
双性イオン形態及び非双性イオン形態の混合物である、＜１＞～＜２９＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜３３＞
化合物Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－ｙｌ）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミドは、非双性イオン形態：


又は双性イオン形態：


又は双性イオン形態：


又は前記形態の任意の２つ若しくは３つの混合物
である、＜１＞に記載の式（Ｉ）の化合物。
＜３４＞
化合物（Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミドは、
非双性イオン形態：


又は双性イオン形態：


又は双性イオン形態：


又は前記形態の任意の２つ若しくは３つの混合物
である、＜１＞に記載の式（Ｉ）の化合物。
＜３５＞
ナトリウム塩、特に化合物：


のナトリウム塩である、＜１＞～＜２９＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜３６＞
非晶質形態である、＜１＞～＜３５＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜３７＞
結晶形態である、＜１＞～＜３５＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜３８＞
Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド


である、＜１＞に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶形態であって、約２２℃の温度で、６．７８±０．２、８．９７±０．２、１１．８８±０．２、１３．５５±０．２、１３．７４±０．２、１４．４８±０．２、１５．３４±０．２、１６．８３±０．２、１７．０３±０．２、１８．３０±０．２、１９．４９±０．２、１９．９４±０．２、２１．２８±０．２、２１．５１±０．２、２２．３８±０．２、２２．９１±０．２、２３．２７±０．２、２５．４１±０．２、２７．２６±０．２、２９．０３±０．２、２９．７８±０．２及び２９．９６±０．２からなる群から選択される４つ以上の２θ値を含む粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、結晶形態。
＜３９＞
＜１＞～＜３８＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の追加の治療活性剤とを含む組み合わせ。
＜４０＞
追加の治療活性剤は抗癌剤である、＜３９＞に記載の組み合わせ。
＜４１＞
追加の治療活性抗がん剤は化学療法剤である、＜４０＞に記載の組み合わせ。
＜４２＞
追加の治療活性剤は、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、硫酸ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注射液（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射液（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、塩酸ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、クエン酸ダウノルビシンリポソーム注射液（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、塩酸ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、フェニックス（イットリウム９０／ＭＸ－ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチンインプラントを含むポリフェプロサン２０（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６－チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、注射用塩酸トポテカン（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））及びビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、特にイリノテカンから選択される化学療法剤である、＜４１＞に記載の組み合わせ。
＜４３＞
追加の治療活性剤は、ＰＤ－１阻害剤である、＜３９＞に記載の組み合わせ。
＜４４＞
追加の治療活性剤は、抗ＰＤ－１抗体分子である、＜３９＞に記載の組み合わせ。
＜４５＞
追加の治療活性剤は、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ）、ピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、セミプリマブ（ＲＥＧＮ２８１０、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ドスタルリマブ（ＴＳＲ－０４２、Ｔｅｓａｒｏ）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ティスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７、Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ－１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）、バルスチリマブ（ＡＧＥＮ２０３５、Ａｇｅｎｕｓ）、Ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ（ＩｎｎｏＶｅｎｔ）、トリパリマブ（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｕｎｓｈｉ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、カムレリズマブ（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．）、及びＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、特にＰＤＲ００１又はティスレリズマブから選択されるＰＤ－１阻害剤である、＜４３＞に記載の組み合わせ。
＜４６＞
＜１＞～＜３８＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
＜４７＞
医薬としての使用のための＜１＞～＜３８＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜４８＞
前記使用はＷＲＮ阻害によって治療される疾患の治療のためである、＜４７に記載の使用のための、＜１＞～＜３８＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜４９＞
前記使用は癌の治療のためである、＜４７＞又は＜４８＞に記載の使用のための、＜１＞～＜３８＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜５０＞
前記癌は、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復機能欠損（ｄＭＭＲ）を特徴とする、＜４９に記載の使用のための、＜１＞～＜３８＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜５１＞
高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復機能欠損（ｄＭＭＲ）を特徴とする前記癌は、大腸癌、胃癌、子宮内膜癌、副腎皮質癌、子宮癌、子宮頸癌、食道癌、乳癌、腎臓癌、前立腺癌、及び卵巣癌から選択される、＜５０＞に記載の使用のための、＜１＞～＜３８＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜５２＞
高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復機能欠損（ｄＭＭＲ）を特徴とする前記癌は、大腸癌、胃癌、前立腺癌、及び子宮内膜癌から選択される、＜５１＞に記載の使用のための、＜１＞～＜３８＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜５３＞
高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復機能欠損（ｄＭＭＲ）を特徴とする前記癌は、前立腺癌、子宮体部内膜癌、結腸腺癌、胃腺癌、直腸腺癌、副腎皮質癌、子宮癌肉腫、子宮頸部扁平上皮癌、子宮頸部腺癌、食道癌、乳癌、腎明細胞癌、及び卵巣漿液性嚢胞腺癌から選択される、＜５０＞に記載の使用のための、＜１＞～＜３８＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
＜５４＞
対象のＷＲＮ活性を調節する方法であって、＜１＞～＜３８＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を前記対象に投与することを含む方法。
＜５５＞
対象のＷＲＮを阻害する方法であって、＜１＞～＜３８＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を前記対象に投与することを含む方法。
＜５６＞
対象のＷＲＮを阻害することによって治療することができる障害又は疾患を治療する方法であって、＜１＞～＜３８＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を前記対象に投与することを含む方法。
＜５７＞
対象の癌を治療する方法であって、＜１＞～＜３８＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を前記対象に投与することを含む方法。
＜５８＞
対象の癌を治療する方法であって、＜１＞～＜３８＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、前記癌は、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復機能欠損（ｄＭＭＲ）を特徴とするものである方法。
＜５９＞
高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復機能欠損（ｄＭＭＲ）を特徴とする前記癌は、大腸癌、胃癌、前立腺癌、子宮内膜癌、副腎皮質癌、子宮癌、子宮頸癌、食道癌、乳癌、腎臓癌、及び卵巣癌から選択される、＜５８＞に記載の方法。
＜６０＞
高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復機能欠損（ｄＭＭＲ）を特徴とする前記癌は、大腸癌、胃癌、及び子宮内膜癌から選択される、＜５９＞に記載の方法。
＜６１＞
高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復機能欠損（ｄＭＭＲ）を特徴とする前記癌は、前立腺癌、子宮体部の子宮内膜癌、結腸腺癌、胃腺癌、直腸腺癌、副腎皮質癌、子宮癌肉腫、子宮頸部扁平上皮癌、子宮頸部腺癌、食道癌、乳癌、腎明細胞癌、及び卵巣漿液性嚢胞腺癌から選択される、＜５８＞に記載の方法。
＜６２＞
癌の治療用医薬の製造における、＜１＞～＜３８＞のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
＜６３＞
前記癌は、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復機能欠損（ｄＭＭＲ）を特徴とする、＜１＞～＜３８＞のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の、＜６２に記載の使用。
＜６４＞
研究化学物質、例えば、ツール化合物又は化学プローブとして使用するための、＜１＞～＜３８＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩。
＜６５＞
研究化学物質、例えば、ツール化合物又は化学プローブとしての、＜１＞～＜３８＞のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用。
＜６６＞
＜１＞～＜３８＞のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法。
＜６７＞
式Ａ：


（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ２６ 、Ｒ ２７ 、Ｒ ５ 、ｙ及びＹは、＜１＞～＜２３＞のいずれかにおいて定義されるとおりである）
の化合物又はその塩、
化合物：


、
式Ｂ：


（式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ２６ 、Ｒ ２７ 、Ｒ ５ 、ｙ及びＹは、＜１＞～＜２３＞のいずれかにおいて定義されるとおりであり、ＰＧ １ は保護基、例えばＢＯＣである）
の化合物又はその塩、


中間体ＡＫ 工程１生成物
である化合物又はその塩、
式Ｃ：


（式中、Ｒ １ 、Ｒ ３ 、Ｒ ５ 、ｙ及びＹは、＜１＞～＜２３＞のいずれかにおいて定義されるとおりであり、ＰＧ ２ は保護基、例えばＢＯＣである）
の化合物又はその塩、


である化合物又はその塩、
式Ｄ：


（式中、Ｒ ３ 、Ｒ ５ 、ｙ及びＹは、＜１＞～＜２３＞のいずれかにおいて定義されるとおりであり、ＰＧ ３ は保護基である）
の化合物又はその塩又は互変異性体、


中間体ＡＦ工程１生成物
である化合物又はその塩、
及び


である化合物又はその塩
から選択される中間体化合物。

Claims (37)


  1. から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 非双性イオン形態である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 双性イオン形態である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 前記化合物が、ナトリウム塩である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 非晶質形態である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 結晶形態である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. 請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の追加の治療活性剤とを含む組み合わせ物。
  8. 請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  9. 対象のＷＲＮ活性を調節する方法に用いるための医薬組成物であって、
    前記医薬組成物が、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、
    前記方法が、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を前記対象に投与することを含む、医薬組成物。
  10. 対象のＷＲＮを阻害する方法に用いるための医薬組成物であって、
    前記医薬組成物が、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、
    前記方法が、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を前記対象に投与することを含む、医薬組成物。
  11. 対象の癌を治療する方法に用いるための医薬組成物であって、
    前記医薬組成物が、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、
    前記方法が、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を前記対象に投与することを含む、医薬組成物。
  12. 前記癌は、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復機能欠損（ｄＭＭＲ）を特徴とするものである、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 下記の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. 非双性イオン形態である、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. 双性イオン形態である、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. 前記化合物が、ナトリウム塩である、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. 非晶質形態である、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. 結晶形態である、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. 請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の追加の治療活性剤とを含む組み合わせ物。
  20. 請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  21. 下記の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  22. 非双性イオン形態である、請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. 双性イオン形態である、請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  24. 前記化合物が、ナトリウム塩である、請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  25. 非晶質形態である、請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  26. 結晶形態である、請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  27. 請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の追加の治療活性剤とを含む組み合わせ物。
  28. 請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  29. （Ｒ）－Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）－３－メチルピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド；及び
    Ｎ－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－エチル－６－（４－（５－ヒドロキシ－６－メチルピリミジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－イル）－７－オキソ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－４（７Ｈ）－イル）アセトアミド；
    からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  30. 対象のＷＲＮ活性を調節する方法に用いるための医薬組成物であって、
    前記医薬組成物が、請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、
    前記方法が、請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を前記対象に投与することを含む、医薬組成物。
  31. 対象のＷＲＮを阻害する方法に用いるための医薬組成物であって、
    前記医薬組成物が、請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、
    前記方法が、請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を前記対象に投与することを含む、医薬組成物。
  32. 対象のＷＲＮを阻害することによって治療することができる障害又は疾患を治療する方法に用いるための医薬組成物であって、
    前記医薬組成物が、請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、
    前記方法が、請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を前記対象に投与することを含む、医薬組成物。
  33. 対象の癌を治療する方法に用いるための医薬組成物であって、
    前記医薬組成物が、請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、
    前記方法が、請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を前記対象に投与することを含む、医薬組成物。
  34. 前記癌は、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ－Ｈ）又はミスマッチ修復機能欠損（ｄＭＭＲ）を特徴とするものである、請求項３３に記載の医薬組成物。
  35. 前記癌が、大腸癌、胃癌、前立腺癌、子宮内膜癌、副腎皮質癌、子宮癌、子宮頸癌、食道癌、乳癌、腎臓癌、及び卵巣癌から選択される、請求項３４に記載の医薬組成物。
  36. 前記癌が、大腸癌である、請求項３４に記載の医薬組成物。
  37. 下記の化合物。
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