JP7765637B2 - Ｈｉｖウイルス感染症のための治療化合物 - Google Patents

Ｈｉｖウイルス感染症のための治療化合物

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テズジャン ギュネイ，
ダリル カトウ，
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ジェニファー アール． ジャン，
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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１２月３日に出願された米国仮出願第６３／２８５，７５３号の利益を主張し、その全内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、一般に、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によって引き起こされる感染症を含む、レトロウイルス科ウイルス感染症の予防又は治療に使用するための新規化合物及び当該化合物を含む医薬組成物に関する。本開示はまた、当該化合物及び当該化合物の調製における中間体を作製する方法に関する。
レトロウイルス科を含むプラス一本鎖ＲＮＡウイルスには、多くのヒト及び動物の疾患を引き起こす、亜科であるオルトレトロウイルス及び属のアルファレトロウイルス、ベータレトロウイルス、ガンマレトロウイルス、デルタレトロウイルス、イプシロンレトロウイルス、レンチウイルス、及びスプマウイルスが含まれる。レンチウイルスのうちＨＩＶ－１のヒトへの感染は、Ｔヘルパー細胞の枯渇と免疫機能不全をもたらし、免疫不全となり、日和見感染になりやすくなる。高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）によるＨＩＶ－１感染症の治療は、ウイルス負荷を低減に有効であり、疾患の進行を有意に遅延させることが証明されている（Ｈａｍｍｅｒ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．；ＪＡＭＡ ２００８，３００：５５５－５７０）。しかしながら、これらの治療は、現在の治療法に耐性を持つＨＩＶ株の出現につながる可能性がある（Ｔａｉｗｏ，Ｂ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２００９，１３：５５２－５５９；Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１０，３２７：６９７－７０１）。したがって、新たに薬物耐性ＨＩＶ変異体に対して活性である新しい抗レトロウイルス剤の発見が、早急に必要である。
ＨＩＶ療法及び治療の分野においても興味深いことは、例えば、増強された効力、長時間作用性薬物動態、低い溶解度、低いクリアランス、及び／又は他の特性を含む改善された薬物動態特性を有するレジメンを患者に提供することである。ＨＩＶを治療するための現在のレジメンは、患者がもはや１日に複数回錠剤を服用する必要がないほど十分に進歩しているが、今日の患者は依然として、予測可能な寿命の間毎日錠剤を服用する必要がある。したがって、患者が１日１回（例えば、２日に１回、１週間に１回、２週間に１回、１ヶ月に１回など）未満で薬剤を服用することを必要とするＨＩＶ療法を有すること、又は毎日、毎週、毎月、若しくはより長いベースでより少ない有効用量の薬剤を服用することが有益であろう。
Ｈａｍｍｅｒ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．；ＪＡＭＡ ２００８，３００：５５５－５７０ Ｔａｉｗｏ，Ｂ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２００９，１３：５５２－５５９ Ｓｍｉｔｈ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１０，３２７：６９７－７０１
一実施形態では、式Ｉの化合物、
又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｘは、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～７員単環式ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレニル、５～６員単環式ヘテロアリール、又は８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～７員単環式ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレニル、５～６員単環式ヘテロアリール、及び８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１～３個のＲ１基で任意選択的に置換され、
各Ｒ１は、独立して、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、又は４～７員単環式ヘテロシクリルであり、
ここで、Ｃ１～６アルキルは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、－ＳＲ２及び＝ＮＲ２ａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
ここで、４～７員単環式ヘテロシクリルは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
各Ｒａは独立して、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
各Ｒｂは、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３、又は－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３であり、
各Ｒｃは、独立して、－ＯＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ＋Ｒ３Ｒ３Ｒ３ａ、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又は－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ２であり、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｄ及びＲｅから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ２ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
各Ｒ３は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｄ、Ｒｅ及び＝ＮＲ３ａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ３ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
各Ｒｄは、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ４、又は－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４であり、
各Ｒｅは、独立して、－ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、－Ｎ＋Ｒ４Ｒ４Ｒ４ａ、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又は－ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、－ＣＯＯＨ及びＲａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
各４員単環式ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個の環ヘテロ原子を有し、
各５～７員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～２個の環ヘテロ原子を有し、
式中、各５～６員単環式ヘテロアリール及び８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
一実施形態では、治療有効量の本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物が本明細書に提供される。
一実施形態では、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の治療又は予防を必要とする患者におけるヒト免疫不全ウイルス感染症を治療又は予防する方法であって、治療有効量の本明細書に提供される化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は本明細書に提供される医薬組成物を患者に投与することを含む方法が本明細書に提供される。
一実施形態では、重度の治療経験を有する患者のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を治療する方法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は本明細書で提供される医薬組成物を患者に投与することを含む方法が本明細書で提供される。
一実施形態では、治療に使用するための治療有効量の本明細書に提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本明細書に提供される医薬組成物が本明細書に提供される。
一実施形態では、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の治療又は予防するを必要とする患者のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を治療又は予防する方法に使用するための本明細書に提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本明細書に提供される医薬組成物が提供され、方法は、治療有効量の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を患者に投与することを含む。
一実施形態では、重度の治療経験を有する患者のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を治療する方法に使用するための本明細書に提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本明細書に提供される医薬組成物が提供され、方法は、治療有効量の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を患者に投与することを含む。
Ｉ．定義
以下の説明は、本開示が、特許請求される主題の例示として考慮されるべきであり、添付の特許請求の範囲を、例示される特定の実施形態に限定することを意図したものではない、との理解のもとに行われる。本開示全体を通して使用される見出しは便宜上のものであり、決して特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。いずれかの見出しの下に例解される実施形態は、任意の他の見出しの下で例解される実施形態と組み合わされ得る。
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、「ａ」、「ａｎｄ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、別途文脈で明確に示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、当業者などに既知の１つ以上のアッセイ及びその等価物への言及を含む。
本開示で使用する場合、以下の語、句及び記号は、概して、それらが使用されている文脈がそうでないことを示している場合を除き、以下に明らかにされる意味を有することが意図されている。
２つの文字又は記号の間にはないダッシュ（「－」）は、置換基についての結合点を示すために使用される。例えば、－ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。化学基の前又は後のダッシュは、便宜上のものであり、化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、１つ以上のダッシュを伴うか又は伴わずに示され得る。構造内の線を横切って引かれた波線は、基の結合点を示す。化学的又は構造的に必要とされない限り、化学基が書かれている又は呼称されている順序によって、方向性が示されている又は含意されているものではない。環（縮合、架橋、又はスピロ環式環系を含む）の中心から突き出た実線は、その環での置換基の結合点が、いずれの環原子にあってもよいことを示す。例えば、以下の構造におけるＲａａは、５個の炭素環原子のいずれに結合していてもよいか、又は窒素環原子に結合した水素がＲａａで置き換えられてもよい：
別の例として、以下の構造におけるＲａａでは、
Ｒａａは、以下に示される番号付けされた位置のいずれかに結合することができる：
環（縮合、架橋、又はスピロ環式環系を含む）の中心から突き出た実線は、化合物の残りの部分への環系の結合点が、縮合、架橋、又はスピロ環式環系のいずれの環原子にあってもよいことを示す。例えば、以下の構造において、
単環式ヘテロシクリルは、以下に示される番号付けされた位置のいずれかにおいて化合物の残りの部分に結合することができる：
別の例として、以下の縮合二環式複素環式構造において、
縮合二環式ヘテロシクリルは、以下に示される番号付けされた８つのうちのいずれかにおいて化合物の残りの部分に結合することができる：
「Ｃｕ～ｖ」という接頭辞は、以下の基が、ｕ～ｖの炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１～６アルキル基」は、アルキル基が１～６つの炭素原子を有することを示す。同様に、ｘ及びｙが数値範囲である「ｘ～ｙ員」環という用語（例えば、３～１２員ヘテロシクリル」など）は、ｘ～ｙ個（すなわち、３～１２個）の原子を有する環を意味し、これらの原子のうち最大８０％は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐなどのヘテロ原子であってよく、残りの原子は炭素である。
また、ある特定の一般的に使用される代替的な化学名称が使用される場合又は使用されない場合がある。例えば、二価「アルキル」基、二価「アリール」基などの二価基はまた、それぞれ、「アルキレン」基又は「アルキレニル」基、又はアルキリル基、「アリーレン」基又は「アリーレニル」基、又はアリーリル基と称され得る。
「本明細書で開示される化合物」又は「本開示の化合物」又は「本明細書で提供される化合物」又は「本明細書に記載の化合物」は、式Ｉの化合物を指す。また、実施例１～３７の特定の化合物も含まれる。
本明細書における「約」の値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータそれ自体に関する実施形態を含む（及び説明する）。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１０％を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１％を含む。また、「約Ｘ」という用語は、「Ｘ」の説明を含む。
「アルキル」は、非分枝状又は分岐状の飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキルは、１～２０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～２０アルキル）、１～１２個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～１２アルキル）、１～８個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～８アルキル）、１～６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～６アルキル）、１～４個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～４アルキル）、１～３個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～３アルキル）、又は１～２個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～２アルキル）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、及び３－メチルペンチルがある。特定の数の炭素を有するアルキル基が化学名によって呼称されている、又は分子式によって同定されているとき、その炭素数を有する全ての位置異性体が包含されることができ、したがって、例えば、「ブチル」には、ｎ－ブチル（すなわち、－（ＣＨ２）３ＣＨ３）、ｓｅｃ－ブチル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（すなわち、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）及びｔｅｒｔ－ブチル（すなわち、－Ｃ（ＣＨ３）３）があり、「プロピル」には、ｎ－プロピル（すなわち、－（ＣＨ２）２ＣＨ３）及びイソプロピル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）２）がある。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素間二重結合を含有し、かつ、２～２０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～２０アルケニル）、２～８個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～８アルケニル）、２～６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～６アルケニル）、又は２～４個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～４アルケニル）、脂肪族基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２－ブタジエニル及び１，３－ブタジエニルを含む）が挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素間三重結合を含有し、かつ、２～２０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～２０アルキニル）、２～８個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～８アルキニル）、２～６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～６アルキニル）、又は２～４個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～４アルキニル）、脂肪族基を指す。「アルキニル」という用語はまた、１つの三重結合と１つの二重結合とを有するアルキニル基も含む。
「アルキレン」は、二価の非分枝状飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキレンは、１～２０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～２０アルキレン）、１～１２個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～１２アルキレン）、１～８個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～８アルキレン）、１～６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～６アルキレン）、１～４個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～４アルキレン）、１～３個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～３アルキレン）、又は１～２個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～２アルキレン）。アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、及びヘキシレンが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキレンは、任意選択的にアルキル基で置換されている。置換アルキレン基として、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）－、及び－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２が挙げられる。
「アルコキシ」は、「アルキル－Ｏ－」基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉｓｏ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、及び１，２－ジメチルブトキシが挙げられる。「ハロアルコキシ」は、１つ以上の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、上記で定義されたアルコキシ基を指す。
「アシル」は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、又はヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義されるように、任意選択的に置換され得る。アシルの例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチル－カルボニル、及びベンゾイルが挙げられる。
「アミド」は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙＲｚ基を指す「Ｃ－アミド」基、及び－ＮＲｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ基を指す「Ｎ－アミド基」の両方を指し、式中、Ｒｙ及びＲｚは独立して、水素、アルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルからなる群から選択され、その各々は、任意選択的に置換され得る。
「アミノ」は、－ＮＲｙＲｚ基を指し、式中、Ｒｙ及びＲｚは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルからなる群から選択され、その各々は、任意選択的に置換され得る。
「アリール」は、単環を有する（例えば、単環式）、又は縮合系を含む多環を有する（例えば、二環式又は三環式）、芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは、６～２０個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ６～２０アリール）、６～１２個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ６～１２アリール）、又は６～１０個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ６～１０アリール）。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、及びアントリルが挙げられる。しかしながら、アリールは、以下に定義されるヘテロアリールを、いかようにも包含せず、かつこのヘテロアリールと重複しない。１個以上のアリール基がヘテロアリール環と縮合している場合、結果として生じる環系はヘテロアリールである。
「シアノ」又は「カルボニトリル」は、－ＣＮ基を指す。
「シクロアルキル」は、縮合した環系、架橋した環系、及びスピロ環系を含む単環又は多環を有する飽和又は部分飽和環状アルキル基を指す。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有する環状基）を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、３～２０個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～２０シクロアルキル）、３～１２個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～１２シクロアルキル）、３～１０個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～１０シクロアルキル）、３～８個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～８シクロアルキル）、又は３～６個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～６シクロアルキル）。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
「架橋」は、環上の非隣接原子が、アルキレニル基、１個若しくは２個のヘテロ原子を含有するアルキレニル基、又は単一のヘテロ原子などの二価置換基によって結合される環縮合を指す。キヌクリジニル及びアドマンタニル（admantanyl）は、架橋環系の例である。
「縮合」という用語は、隣接する環に結合している環を指す。
「スピロ」は、同じ炭素原子において２つの結合によって結合される環置換基を指す。スピロ基の例としては、それぞれ、シクロペンタン及びピペリジンがスピロ置換基である、１，１－ジエチルシクロペンタン、ジメチル－ジオキソラン、及び４－ベンジル－４－メチルピペリジンが挙げられる。
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。「ハロアルキル」は、１つ以上の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、上記で定義された非分枝状又は分枝状のアルキル基を指す。例えば、残基が２つ以上のハロゲンで置換されている場合、結合したハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することによって言及され得る。ジハロアルキル及びトリハロアルキルは、同じハロゲンであってもよいが必ずしもそうではない２個（「ジ」）又は３個（「トリ」）のハロ基で置換されたアルキルを指す。ハロアルキルの例としては、ジフルオロメチル（－ＣＨＦ２）及びトリフルオロメチル（－ＣＦ３）が挙げられる。
「ヘテロアルキレン」は、ＮＨ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を有する二価の非分枝状飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアルキレンは、１～２０個の炭素原子並びにＮＨ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子（すなわち、Ｃ１～２０ヘテロアルキレン）；１～８個の炭素原子並びにＮＨ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子（すなわち、Ｃ１～８ヘテロアルキレン）；１～６個の炭素原子並びにＮＨ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子（すなわち、Ｃ１～６ヘテロアルキレン）；１～４個の炭素原子並びにＮＨ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子（すなわち、Ｃ１～４ヘテロアルキレン）；１～３個の炭素原子並びにＮＨ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子（すなわち、Ｃ１～３ヘテロアルキレン）；又は、１～２個の炭素原子並びにＮＨ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子（すなわち、Ｃ１～３ヘテロアルキレン）を有する。例えば、－ＣＨ２Ｏ－は、Ｃ１ヘテロアルキレンであり、－ＣＨ２ＳＣＨ２－は、Ｃ２ヘテロアルキレンである。ヘテロアルキレン基の例として、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＳＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＣＨ２Ｏ－、及び－ＣＨ２ＮＨＣＨ２－が挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキレンは、任意選択的にアルキル基で置換されている。置換ヘテロアルキレン基の例として、－ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｓ－、－ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＳＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ－、－ＣＨ２ＳＣ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）－、及び－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＮＨ－が挙げられる。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上の環ヘテロ原子を有する、単環、多環、又は縮合多環を有する芳香族基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、１～２０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ１～２０ヘテロアリール）、３～１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３～１２ヘテロアリール）、又は３～８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３～８ヘテロアリール）を含み、かつ、独立して窒素、酸素、及び硫黄から選択される、１～５つの環ヘテロ原子、１～４つの環ヘテロ原子、１～３つの環ヘテロ原子、１～２つの環ヘテロ原子、又は１つの環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、及びピラゾリルが挙げられる。ヘテロアリールは、先に定義したようにアリールを包含せず、かつアリールと重複しない。
「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」又は「複素環」は、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１つ以上の環ヘテロ原子を有する非芳香族環状アルキル基を指す。本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」又は「複素環」は、特に指示がない限り、飽和又は部分的に飽和されている環を指す。例えば、いくつかの実施形態では、「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」又は「複素環」は、特定された場合に部分的に飽和された環を指す。「ヘテロシクリル」又は「複素環式環」又は「複素環」という用語は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有するヘテロシクリル基）を含む。ヘテロシクリルは、単環又は多環であってもよく、多環は、縮合、架橋、又はスピロであってもよい。本明細書で使用される場合、ヘテロシクリルは、２～２０個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ２～２０ヘテロシクリル）、２～１２個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ２～１２ヘテロシクリル）、２～１０個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ２～１０ヘテロシクリル）、２～８個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ２～８ヘテロシクリル）、３～１２個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ３～１２ヘテロシクリル）、３～８個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ３～８ヘテロシクリル）、又は３～６個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ３～６ヘテロシクリル）；独立して窒素、硫黄又は酸素から選択される１～５つの環ヘテロ原子、１～４つの環ヘテロ原子、１～３つの環ヘテロ原子、１～２つの環ヘテロ原子、又は１つの環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、及びモルホリニルが挙げられる。本明細書で使用される場合、「架橋ヘテロシクリル」という用語は、１つ以上の（例えば、１つ又は２つの）４～１０員の環状部分を有するヘテロシクリルの２つの非隣接原子において、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される、少なくとも１つのヘテロ原子と接続した４～１０員の環状部分を指す。本明細書で使用される場合、「架橋ヘテロシクリル」は、二環式環系及び三環式環系を含む。本明細書で使用される場合、「スピロヘテロシクリル」という用語は、３～１０員ヘテロシクリルが１つ以上の追加の環を有する環系を指し、１つ以上の追加の環は、３～１０員シクロアルキル又は３～１０員ヘテロシクリルであり、１つ以上の追加の環の単一の原子はまた、３～１０員ヘテロシクリルの原子である。スピロヘテロシクリルの例としては、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタニル、及び６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニルなどの二環式環系及び三環式環系がある。本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、及び「複素環式環」という用語は互換的に使用される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、オキソ基で置換されている。
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、－ＯＨ基を指す。
「オキソ」は、（＝Ｏ）基又は（Ｏ）基を指す。
「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｂｂ基を指し、式中、Ｒｂｂは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールである。スルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、及びトルエンスルホニルである。
基の図解が単一の結合窒素原子で終端する場合は常に、その基は、特に指示がない限り、－ＮＨ基を表す。同様に、特に明記しない限り、水素原子は、当業者の知識を考慮して、原子価を完全にするか、又は安定性を提供するために必要な場合に暗示され、存在するとみなされる。
「任意選択的な」又は「任意選択的に」という用語は、その後に説明される事象又は状況が発生する場合又は発生しない場合があること、並びに当該事象又は状況が発生する場合及び当該事象又は状況がない場合をその説明が含むことを意味する。また、「任意選択的に置換された」という用語は、指定された原子又は基の上のいずれか１つ以上の水素原子が、水素以外の部分によって置き換えられる場合又は置き換えられない場合があることを意味する。
「置換された」という用語は、指定された原子又は基の上のいずれかの１つ以上の水素原子が水素以外の１つ以上の置換基で置き換えられることを意味し、但し、指定された原子の正常な原子価が超過されないことを条件とする。１つ以上の置換基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアナート、チオール、チオン、又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。無限に付加された更なる置換基で置換基を定義することによって得られるポリマー又は同様の不定構造（例えば、置換アルキルを有する置換アリールであって、置換アルキル自体が置換アリール基で置換されており、これが置換ヘテロアルキル基で更に置換されている、置換アリールなど）は、本明細書に含めることを意図するものではない。別段に記載しない限り、本明細書に説明する化合物における連続置換の最大数は３である。例えば、置換アリール基の、２つの他の置換アリール基による連続置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールに限定される。同様に、先の定義は、許容不可能な置換パターン（例えば、２つの隣接する酸素環原子を有する５個のフッ素又はヘテロアリール基で置換されたメチル）を含むことを意図するものではない。このような許容不可能な置換パターンは、当業者に周知である。化学基を修飾するために使用されるとき、「置換された」という用語は、本明細書で定義される他の化学基を説明することができる。例えば、「置換アリール」という用語は、「アルキルアリール」を含むが、これらに限定されない。別段の指定がない限り、基が任意選択的に置換されたものとして説明されている場合、基のいかなる置換基もそれ自体が非置換である。
いくつかの実施形態では、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリール、及び／又は置換ヘテロアリールは、環原子上に置換基を有する、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び／又はヘテロアリールを含み、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及び／又はヘテロアリールは、化合物の残部に結合している。例えば、以下の部分では、シクロプロピルは、メチル基で置換される：
本明細書に開示される実施形態の化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩は、１つ以上の不斉中心を含み得、したがって、絶対立体化学に関して、（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－として、又はアミノ酸については（Ｄ）－若しくは（Ｌ）－として定義され得る鏡像異性体、ジアステレオマー、及び他の立体異性体形態を生じさせ得る。本開示は、全てのそのような可能な異性体、並びにそれらのラセミ体形態及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学活性な（＋）及び（－）、（Ｒ）－及び（Ｓ）－、又は（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製されても、従来の技術、例えば、クロマトグラフィ及び分別結晶化を使用して分割されてもよい。個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィ（high pressure liquid chromatography、ＨＰＬＣ）を使用したラセミ化合物（又は塩若しくは誘導体のラセミ化合物）の分割を含む。本明細書に記載の化合物が、オレフィン性二重結合、又は他の幾何学的不斉中心を含有するとき、かつ別段特定されない限り、これらの化合物は、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性体形態もまた含まれることが意図される。化合物がそれらのキラル形態で表される場合、実施形態は、特定のジアステレオマー的又は鏡像異性的に濃縮された形態を包含するが、これらに限定されないことが理解される。キラリティが特定されていないが存在する場合、実施形態は、特定のジアステレオマー的若しくは鏡像異性的に濃縮された形態、又はそのような化合物のラセミ若しくはスカレミック混合物のうちのいずれかを対象とすることが理解される。本明細書で使用される場合、「スカレミック混合物」は、１：１以外の比での立体異性体の混合物である。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合している同じ原子で構成されているが、互換的ではない、異なる三次元構造を有する化合物を指す。本開示は、様々な立体異性体及びこれらの混合物を意図し、その分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「鏡像異性体」を含む。
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。１：１以外の比の鏡像異性体の混合物は、「スカレミック」混合物である。
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない、立体異性体である。
「互変異性体」は、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本開示は、本明細書で提供される任意の化合物の互変異性体を含む。
本明細書で提供される化合物の一部は、互変異性体（tautomeric isomer）として存在する。互変異性体は互いに平衡状態にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体との平衡状態で存在してもよい。どの互変異性体が示されているかに関係なく、かつ互変異性体間の平衡の性質に関係なく、化合物は、アミド及びイミド酸互変異性体の両方を含むことが当業者によって理解される。したがって、アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。
「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。本明細書で提供される化合物の塩の溶媒和物も提供される。本明細書で提供される化合物の水和物も提供される。
本明細書で提供されるいかなる式又は構造はまた、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことも意図している。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子によって交換されていることを除き、本明細書で与えられる式によって示される構造を有する。本開示の化合物へと組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の様々な同位体標識化合物は、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものであり、これもまた本明細書で提供される。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、ポジトロン断層撮影法（positron emission tomography、ＰＥＴ）又は薬物若しくは基質の組織分布アッセイを含む単光子放射型コンピュータ断層撮影法（single-photon emission computed tomography、ＳＰＥＣＴ）などの検出技術又は撮像技術において、又は患者の放射線治療において有用であり得る。
本開示はまた、炭素原子に結合した１～ｎ個の水素が重水素によって交換され、ｎが分子中の水素の数である、式Ｉの化合物も含む。このような化合物は、代謝に対する抵抗性の上昇を呈し、したがって、哺乳動物、特にヒトに投与されると、式Ｉのいかなる化合物の半減期も延長するのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，」Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４－５２７（１９８４）を参照されたい。このような化合物は、当該技術分野で周知の手段によって、例えば、１つ以上の水素が重水素によって交換された出発材料を採用することによって合成される。
本開示の重水素標識又は重水素置換治療用化合物は、吸収、分布、代謝及び排泄（absorption, distribution, metabolism and excretion、ＡＤＭＥ）に関する改善されたＤＭＰＫ（drug metabolism and pharmacokinetics：薬物代謝及び薬物動態）特性を有し得る。重水素などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の延長、薬用量必要条件の低減及び／又は治療指数の改善をもたらし得る。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴの試験において有用であり得る。本開示の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、概して、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬と置換することによって、スキーム又は以下に説明される例及び調製において開示される手順を実施することによって調製することができる。この文脈における重水素は、式Ｉの化合物における置換基とみなされることが理解される。
このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物において、特定の同位体として特に指定されない任意の原子は、その原子の任意の安定的な同位体を表すことを意味する。別段に記載がない限り、位置が「Ｈ」又は「水素」として具体的に指定されているとき、その位置は、水素の自然存在比の同位体組成でその水素を有すると理解される。これ故に、本開示の化合物では、重水素（Ｄ）として具体的に指定されるいかなる原子も、重水素を表すことを意味する。
多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基及び、／若しくはカルボキシル基又はそれと同様の基の存在によって、酸性塩及び／又は塩基性塩を形成することができる。
与えられた化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、与えられた化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、かつ生物学的に又は他の点で所望ではないというものではない塩を指す。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製することができる。無機塩基に由来する塩には、単なる例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩がある。有機塩基に由来する塩としては、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、モノ、ジ又はトリシクロアルキルアミン、モノ、ジ又はトリアリールアミン、又は混合アミンなどの、一級、二級、及び三級アミンの塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適なアミンの具体例としては、単なる例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ－プロピル）アミン、トリ（ｎ－プロピル）アミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ－エチルピペリジンなどが挙げられる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸から調製され得る。無機酸に由来する塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがある。有機酸に由来する塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などがある。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される添加剤」には、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌薬及び抗真菌剤、等張剤、並びに吸収遅延剤などが含まれる。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体及び
薬剤の使用は、当技術分野で周知である。いかなる従来の媒体又は作用薬も有効成分と不適合でない限り、治療用組成物におけるその使用が企図される。補足的な有効成分もまた、組成物内へと組み込むことができる。
「治療」又は「治療すること」は、臨床結果を含む有益な又は所望の結果を得るためのアプローチである。有益な又は望ましい臨床結果は、以下のうちの１つ以上を含むことができる。すなわち、ａ）疾患又は容態を阻害すること（すなわち、疾患又は容態から結果として生じる１つ以上の症状を低下させること、及び／又は疾患又は容態の程度を減衰させること）、ｂ）疾患又は容態と関係する１つ以上の臨床症状の発症を遅滞又は阻止すること（すなわち、疾患又は容態を安定化すること、疾患又は容態の悪化又は進行を予防する又は遅滞させること、及び／又は疾患又は容態の拡散（すなわち、転移）を予防する又は遅滞させること）、並びに／又は、ｃ）疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすこと（すなわち、疾患状態を改善すること、疾患又は容態の部分寛解若しくは完全寛解を提供すること、別の薬品の効果を増強すること、疾患の進行を遅滞させること、生活の質を高めること、及び／又は生存を延長させること、である。
「予防」又は「予防すること」は、疾患又は状態の臨床症状を発症させない、疾患又は状態のあらゆる治療を意味する。いくつかの実施形態では、化合物は、リスクがあるか、又は疾患若しくは状態の家族歴を有する対象（ヒトを含む）に投与され得る。
「対象」は、治療、観察、又は実験の目的であったことがあるか、又は目的となる哺乳動物（ヒトを含む）などの動物を指す。本明細書に説明する方法は、ヒトの療法及び／又は獣医学への応用において有用であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物である。一実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書に説明する化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物の「治療有効量」又は「有効量」という用語は、対象へ投与すると治療をもたらして、症状の改善又は疾患の進行の遅滞などの治療上の利益を提供するのに十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、それだけに限らないが、ＨＩＶ感染症を含むレトロウイルス科ウイルス感染症の症状を改善するのに十分な量であり得る。治療有効量は、対象、治療される疾患又は容態、対象の体重及び齢、疾患又は容態の重症度、及び投与様式に応じて変えてもよく、当業者によって容易に判断することができる。
ＩＩ．化合物
一実施形態では、式Ｉの化合物、
又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｘは、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～７員単環式ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレニル、５～６員単環式ヘテロアリール、又は８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～７員単環式ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレニル、５～６員単環式ヘテロアリール、及び８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１～３個のＲ１基で任意選択的に置換され、
各Ｒ１は、独立して、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、又は４～７員単環式ヘテロシクリルであり、
ここで、Ｃ１～６アルキルは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、－ＳＲ２及び＝ＮＲ２ａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
ここで、４～７員単環式ヘテロシクリルは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
各Ｒａは独立して、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
各Ｒｂは、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３、又は－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３であり、
各Ｒｃは、独立して、－ＯＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ＋Ｒ３Ｒ３Ｒ３ａ、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又は－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ２であり、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｄ及びＲｅから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ２ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
各Ｒ３は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｄ、Ｒｅ及び＝ＮＲ３ａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ３ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
各Ｒｄは、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ４、又は－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４であり、
各Ｒｅは、独立して、－ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、－Ｎ＋Ｒ４Ｒ４Ｒ４ａ、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又は－ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、－ＣＯＯＨ及びＲａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
各４員単環式ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個の環ヘテロ原子を有し、
各５～７員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～２個の環ヘテロ原子を有し、
式中、各５～６員単環式ヘテロアリール及び８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、
Ｘは、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～７員単環式ヘテロシクリル、フェニル、又は５～６員単環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～７員単環式ヘテロシクリル、フェニル、及び５～６員単環式ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１～３個のＲ１基で任意選択的に置換され、
各Ｒ１は、独立して、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、又は４～７員単環式ヘテロシクリルであり、
ここで、Ｃ１～６アルキルは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、－ＳＲ２及び＝ＮＲ２ａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
ここで、４～７員単環式ヘテロシクリルは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
各Ｒａは独立して、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
各Ｒｂは、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３、又は－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３であり、
各Ｒｃは、独立して、－ＯＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ＋Ｒ３Ｒ３Ｒ３ａ、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又は－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ２であり、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＲａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ２ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、Ｒａ、及び＝ＮＲ３ａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ３ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、－ＣＯＯＨ及びＲａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
各４員単環式ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個の環ヘテロ原子を有し、
各５～７員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～２個の環ヘテロ原子を有し、
式中、各５～６員単環式ヘテロアリール及び８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、
Ｘは、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～７員単環式ヘテロシクリル、フェニル、又は５～６員単環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～７員単環式ヘテロシクリル、フェニル、及び５～６員単環式ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１～３個のＲ１基で任意選択的に置換され、
各Ｒ１は、独立して、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＮＲ３Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｒａ、Ｃ１～６アルキル、又は４～７員単環式ヘテロシクリルであり、
ここで、Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＲ３Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｒａ、－ＳＲ２及び＝ＮＲ２ａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
ここで、４～７員単環式ヘテロシクリルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＲａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
各Ｒａは独立して、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、ここで、Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＲａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ２ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＣ１～４アルキルであり、ここで、Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、Ｒａ、及び＝ＮＲ３ａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ３ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、ここで、Ｃ１～３アルキルは、－ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、－ＣＯＯＨ及びＲａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
各４員単環式ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個の環ヘテロ原子を有し、
各５～７員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～２個の環ヘテロ原子を有し、
式中、各５～６員単環式ヘテロアリール及び８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する。
本明細書で使用される場合、４員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個の環ヘテロ原子を有する。本明細書で使用される場合、５～７員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。本明細書で使用される場合、５～６員単環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する。本明細書で使用される場合、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～７員単環式ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレニル、５～６員単環式ヘテロアリール、又は８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～７員単環式ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレニル、５～６員単環式ヘテロアリール、及び８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１～３個のＲ１基で任意選択的に置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～７員単環式ヘテロシクリル、フェニル、又は５～６員単環式ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～７員単環式ヘテロシクリル、フェニル、及び５～６員単環式ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１～３個のＲ１基で任意選択的に置換されている。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ３～７単環式シクロアルキルであり、Ｃ３～７単環式シクロアルキルは、１～３個のＲ１基で任意選択的に置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃ３～７単環式シクロアルキルであり、Ｃ３～７単環式シクロアルキルは、１～２個のＲ１基で任意選択的に置換されている。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘは、４～７員単環式ヘテロシクリルであり、４～７員単環式ヘテロシクリルは、１～３個のＲ１基で任意選択的に置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、４～７員単環式ヘテロシクリルであり、４～７員単環式ヘテロシクリルは、１～２個のＲ１基で任意選択的に置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルであり、これらはそれぞれ、１～２個のＲ１基で任意選択的に置換されている。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘは、フェニルであり、フェニルは、１～３個のＲ１基で任意選択的に置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘは、フェニルであり、フェニルは、１～２個のＲ１基で任意選択的に置換されている。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘは、ナフタレニルであり、ナフタレニルは、１～３個のＲ１基で任意選択的に置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘは、ナフタレニルであり、ナフタレニルは、１～２個のＲ１基で任意選択的に置換されている。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘは、５～６員単環式ヘテロアリールであり、５～６員単環式ヘテロアリールは、１～３個のＲ１基で任意選択的に置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘは、５～６員単環式ヘテロアリールであり、５～６員単環式ヘテロアリールは、１～２個のＲ１基で任意選択的に置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘは、ピリジニルであり、ピリジニルは、１～２個のＲ１基で任意選択的に置換されている。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘは、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであり、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、１～３個のＲ１基で任意選択的に置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘは、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであり、８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、１～２個のＲ１基で任意選択的に置換されている。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘは、１個のＲ１基で任意選択的に置換されている。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、又は４～７員単環式ヘテロシクリルであり、
ここで、Ｃ１～６アルキルは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、－ＳＲ２及び＝ＮＲ２ａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
ここで、４～７員単環式ヘテロシクリルは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されている。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ１は、独立して、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＮＲ３Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｒａ、Ｃ１～６アルキル、又は４～７員単環式ヘテロシクリルであり、
ここで、Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＲ３Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｒａ、－ＳＲ２及び＝ＮＲ２ａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
ここで、４～７員単環式ヘテロシクリルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＲａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されている。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１個以上のＲ１は、－ＣＮである。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１はハロゲンである。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１個以上のＲ１は、Ｒａである。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１個以上のＲ１は、Ｒｂである。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１個以上のＲ１は、Ｒｃである。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１個以上のＲ１は、－ＯＨである。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１個以上のＲ１は、－ＮＲ３Ｒ３である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１は－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２である。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１は、Ｃ１～６アルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、－ＳＲ２及び＝ＮＲ２ａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１はＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＲ３Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｒａ、－ＳＲ２、及び＝ＮＲ２ａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１個のＲ１はＣ１～６アルキルであり、Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＲ３Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｒａ、－ＳＲ２、及び＝ＮＨから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１は、Ｃ１～６アルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、－ＳＲ２及び＝ＮＲ２ａから独立して選択される１～３個の基で置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１はＣ１～６アルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＲ３Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｒａ、－ＳＲ２、及び＝ＮＲ２ａから独立して選択される１～３個の基で置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１個のＲ１はＣ１～６アルキルであり、Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＲ３Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｒａ、－ＳＲ２、及び＝ＮＨから独立して選択される１～３個の基で置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１は、Ｃ１～６アルキルである。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つのＲ１は、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＮＲ３Ｒ３、又は－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２である。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つのＲ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は
である。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つのＲ１は、メチル、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＳＨ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
である。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１は、４～７員単環式ヘテロシクリルであり、ここで、４～７員単環式ヘテロシクリルは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１は、４～７員単環式ヘテロシクリルであり、ここで、４～７員単環式ヘテロシクリルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＲａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１個のＲ１は、５～６員単環式ヘテロシクリルであり、ここで、５～６員単環式ヘテロシクリルは、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＲａから独立して選択される１～２個の基で任意選択的に置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１は、４～７員単環式ヘテロシクリルであり、ここで、４～７員単環式ヘテロシクリルは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃから独立して選択される１～３個の基で置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ１は、４～７員単環式ヘテロシクリルであり、ここで、４～７員単環式ヘテロシクリルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＲａから独立して選択される１～３個の基で置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１個のＲ１は、５～６員単環式ヘテロシクリルであり、ここで、５～６員単環式ヘテロシクリルは、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＲａから独立して選択される１～２個の基で置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１個以上のＲ１は、４～７員単環式ヘテロシクリルである。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１個のＲ１はピペリジニルである。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒａは、独立して、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲａは、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲａは、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２である。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒｂは独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３、又は－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲｂは－Ｃ（Ｏ）Ｒ２である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲｂは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲｂは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲｂは－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲｂは－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲｂは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲｂは－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３である。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒｃは、独立して、－ＯＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ＋Ｒ３Ｒ３Ｒ３ａ、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又は－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ２である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲｃは－ＯＲ２である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲｃは－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲｃは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲｃは－ＮＲ３Ｒ３である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲｃは－Ｎ＋Ｒ３Ｒ３Ｒ３ａである。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲｃは、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲｃは、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲｃは－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲｃは、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲｃは－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ２である。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、Ｃ１～６アルキルは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｄ及びＲｅから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＲａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＲａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、Ｃ１～３アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＲａから独立して選択される１～２個の基で任意選択的に置換されている。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ２はＨである。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ２は、Ｃ１～６アルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｄ及びＲｅから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ２は、Ｃ１～６アルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＲａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ２は、Ｃ１～４アルキルであり、ここで、Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＲａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ２は、Ｃ１～３アルキルであり、ここで、Ｃ１～３アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＲａから独立して選択される１～２個の基で任意選択的に置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ２は、Ｃ１～６アルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｄ及びＲｅから独立して選択される１～３個の基で置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ２は、Ｃ１～６アルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＲａから独立して選択される１～３個の基で置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ２は、Ｃ１～４アルキルであり、ここで、Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＲａから独立して選択される１～３個の基で置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ２は、Ｃ１～３アルキルであり、ここで、Ｃ１～３アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＲａから独立して選択される１～２個の基で置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ２はＣ１～６アルキルである。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ２は、Ｃ１～４アルキルである。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ２はＣ１～３アルキルである。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ２ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルである。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ２ａはＨである。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ２ａはＣ１～３アルキルである。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｒｄ又はＣ１～６アルキルであり、Ｃ１～６アルキルは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｄ、Ｒｅ及び＝ＮＲ３ａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＣ１～６アルキルであり、Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、Ｒａ、及び＝ＮＲ３ａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＣ１～４アルキルであり、ここで、Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、Ｒａ、及び＝ＮＲ３ａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＣ１～３アルキルであり、ここで、Ｃ１～３アルキルは、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＲ４Ｒ４、Ｒａ、及び＝ＮＲ３ａから選択される１つの基で任意選択的に置換されている。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ３はＨである。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ３はＲｄである。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ３は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４である。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ３は、Ｃ１～６アルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｄ、Ｒｅ及び＝ＮＲ３ａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ３は、Ｃ１～６アルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、Ｒａ及び＝ＮＲ３ａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ３は、Ｃ１～４アルキルであり、ここで、Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、Ｒａ及び＝ＮＲ３ａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ３は、Ｃ１～３アルキルであり、ここで、Ｃ１～３アルキルは、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＲ４Ｒ４、Ｒａ及び＝ＮＲ３ａから選択される１つの基で任意選択的に置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ３は、Ｃ１～６アルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｄ、Ｒｅ及び＝ＮＲ３ａから独立して選択される１～３個の基で置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ３は、Ｃ１～６アルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、Ｒａ及び＝ＮＲ３ａから独立して選択される１～３個の基で置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ３は、Ｃ１～４アルキルであり、ここで、Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、Ｒａ及び＝ＮＲ３ａから独立して選択される１～３個の基で置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ３は、Ｃ１～３アルキルであり、ここで、Ｃ１～３アルキルは、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＲ４Ｒ４、Ｒａ及び＝ＮＲ３ａから選択される１つの基で置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ３は、Ｃ１～６アルキルである。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ３は、Ｃ１～４アルキルである。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ３は、Ｃ１～３アルキルである。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ３ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルである。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ３ａはＨである。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ３ａはＣ１～３アルキルである。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ３ａはＨである。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒｄは独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ４、又は－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲｄは－Ｃ（Ｏ）Ｒ４である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲｄは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲｄは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲｄは、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲｄは、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲｄは、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ４である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲｄは－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４である。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒｅは、独立して、－ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、－Ｎ＋Ｒ４Ｒ４Ｒ４ａ、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又は－ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲｅは－ＯＲ４である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲｅは、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲｅは、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲｅは、－ＮＲ４Ｒ４である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲｅは、－Ｎ＋Ｒ４Ｒ４Ｒ４ａである。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲｅは、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲｅは、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲｅは、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲｅは、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４である。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲｅは、－ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４である。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、－ＣＯＯＨ及びＲａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、ここで、Ｃ１～３アルキルは、－ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、－ＣＯＯＨ及びＲａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、各Ｒ４は、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、Ｃ１～３アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＲａから独立して選択される１～２個の基で任意選択的に置換されている。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ４はＨである。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ４はＣ１～６アルキルであり、Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、－ＣＯＯＨ及びＲａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ４は、Ｃ１～３アルキルであり、ここで、Ｃ１～３アルキルは、－ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、－ＣＯＯＨ及びＲａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ４は、Ｃ１～３アルキルであり、ここで、Ｃ１～３アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＲａから独立して選択される１～２個の基で任意選択的に置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ４は、Ｃ１～６アルキルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、－ＣＯＯＨ及びＲａから独立して選択される１～３個の基で置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ４は、Ｃ１～３アルキルであり、ここで、Ｃ１～３アルキルは、－ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、－ＣＯＯＨ及びＲａから独立して選択される１～３個の基で置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ４は、Ｃ１～３アルキルであり、ここで、Ｃ１～３アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＲａから独立して選択される１～２個の基で置換されている。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ４は、Ｃ１～６アルキルである。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、１つ以上のＲ４は、Ｃ１～３アルキルである。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態では、本明細書において、以下からなる群から選択される化合物が提供される。
又はその薬学的に許容される塩。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、本明細書において、以下からなる群から選択される化合物が提供される。
又はその薬学的に許容される塩。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、本明細書において、以下からなる群から選択される化合物が提供される。
又はその薬学的に許容される塩。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、本明細書において、以下である化合物が提供される。
又はその薬学的に許容される塩。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、本明細書において、以下である化合物が提供される。
又はその薬学的に許容される塩。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、本明細書において、以下である化合物が提供される。
又はその薬学的に許容される塩。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、本明細書において、以下である化合物が提供される。
又はその薬学的に許容される塩。
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態では、本明細書において、以下である化合物が提供される。
又はその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の投与は、例えば米国特許第１０，０７１，９８５号に開示されているように、ＨＩＶに対して活性であることが知られているレナカパビルの形成をもたらす。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は胃腸管でレナカパビルに変換される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、レナカパビルよりも可溶性であり、したがって、インビボでレナカパビルの同じレベルの曝露を達成するために、レナカパビルに必要な経口有効用量よりも低い有効用量で経口投与される。
ＩＩＩ．組成物及びキット
本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩は通常、医薬組成物の形態で投与される。したがって、本明細書で提供される化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物のうちの１つ以上と、担体、補助剤、及び添加剤から選択される１つ以上の薬学的に許容されるビヒクルと、を含む医薬組成物も本明細書で提供される。本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、唯一の活性成分であっても、医薬組成物の活性成分のうちの１つであってもよい。好適な薬学的に許容されるビヒクルとしては、例えば、不活性固体希釈剤及び充填剤、無菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤、並びにアジュバントが挙げられ得る。このような組成物は、医薬分野で周知の様式で調製される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．１７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）、及びＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．を参照されたい）。
一態様では、本明細書で提供される化合物（すなわち、式Ｉの化合物）又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される添加剤又は担体と、を含む医薬組成物が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される添加剤又は担体と、を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、１つ以上（すなわち、１つ、２つ、３つ、４つ；１つ若しくは２つ；１～３つ；又は１～４つ）の追加の治療剤、又はその薬学的に許容される塩を更に含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の、１つ以上（すなわち、１つ、２つ、３つ、４つ；１つ若しくは２つ；１～３つ；又は１～４つ）の追加の治療剤、又はその薬学的に許容される塩を更に含む。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、ＨＩＶウイルス感染症に対する治療用の薬剤を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、抗ＨＩＶ剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ヌクレオカプシドタンパク質７（ＮＣｐ７）阻害剤、ＨＩＶ Ｔａｔ又はＲｅｖ阻害剤、Ｔａｔ－ＴＡＲ－Ｐ－ＴＥＦｂの阻害剤、免疫モジュレータ、免疫療法剤、抗体－薬物コンジュゲート、遺伝子修飾剤、遺伝子エディタ（ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮなど）、細胞療法（キメラ抗原受容体Ｔ細胞、Ｔ細胞、ＣＡＲ－Ｔ、及び操作されたＴ細胞受容体、ＴＣＲ－Ｔ、自家Ｔ細胞療法、操作されたＢ細胞、ＮＫ細胞など）、潜伏感染再活性化剤、免疫系治療剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体及び「抗体様」治療タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼＡモジュレータ、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、相補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、脂肪酸合成酵素阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレータ、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ－１ウイルス感染性因子阻害剤、ＨＩＶ－１ Ｎｅｆモジュレータ、ＴＮＦ αリガンド阻害剤、ＨＩＶ Ｎｅｆ阻害剤、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレータ、混合系統キナーゼ－３（ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶ－１スプライシング阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、ヌクレオタンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレータ、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレータ、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、ＩＦＮアンタゴニスト、レトロサイクリンモジュレータ、ＣＤ３アンタゴニスト、ＣＤＫ－４阻害剤、ＣＤＫ－６阻害剤、ＣＤＫ－９阻害剤、シトクロムＰ４５０ ３阻害剤、ＣＸＣＲ４モジュレータ、樹状ＩＣＡＭ－３グラビング非インテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレータ、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ＨＰＫ１（ＭＡＰ４Ｋ１）阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤ及びＮＡＤＨ－オキシダーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ複合体１阻害剤、ｍＴＯＲ複合体２阻害剤、Ｐ－糖タンパク質モジュレータ、ＲＮＡポリメラーゼモジュレータ、ＴＡＴタンパク質阻害剤、プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、薬物動態増強剤、ＨＩＶ遺伝子療法、ＨＩＶワクチン、及び抗ＨＩＶペプチド、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤又は追加の複数の治療剤は、ＨＩＶの併用薬、他のＨＩＶ治療剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性化剤、カプシド阻害剤、免疫系治療剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、及び二重特異性抗体、及び「抗体様」治療タンパク質、並びにこれらの任意の組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶの併用薬、他のＨＩＶ治療剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（若しくはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性化剤、カプシド阻害剤、免疫系治療剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、及び二重特異性抗体、及び「抗体様」治療タンパク質、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤又は追加の複数の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、Ｎｅｆ阻害剤、潜伏感染再活性化剤、ＨＩＶ ｂＮＡｂ、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、及びＴＬＲ９のアゴニスト、ＨＩＶワクチン、サイトカイン、免疫チェックポイント阻害剤、ＦＬＴ３リガンド、Ｔ細胞及びＮＫ細胞を補充する二重特異性抗体、ＨＩＶ抗原標的化キメラＴ細胞受容体、薬物動態増強剤、及びＨＩＶを治療するための他の薬物、並びにそれらの任意の組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤又は追加の複数の治療剤は、ドルテグラビル、カボテグラビル、ダルナビル、ビクテグラビル、エルスルファビリン、リルピビリン、硫酸アバカビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルジソプロキシルヘミフマレート、テノホビルアラフェナミド及びテノホビルアラフェナミドヘミフマレート、又はその薬学的に許容される塩から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤又は追加の複数の治療剤は、ドルテグラビル、カボテグラビル、ダルナビル、ビテグラビル、エルスルファビリン、リルピビリン及びそれらの任意の組み合わせ、又はそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
併用薬の例としては、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマレート、及びエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマレート、及びエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマレート、及びエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマレート及びエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、及びリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル）；ダルナビル、テノホビルアラフェナミドヘミフマレート、エムトリシタビン、及びコビシスタット；エファビレンツ、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマレート；ラミブジン及びテノホビルジソプロキシルフマレート；テノホビル及びラミブジン；テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマレート及びエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマレート、エムトリシタビン、及びリルピビリン；テノホビルアラフェナミドヘミフマレート、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル；テノホビル類似体；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジン及びラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；硫酸アバカビル及びラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）（ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）、ロピナビル及びリトナビル）、ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、及びラミブジン）；ＢＩＫＴＡＲＶＹ（登録商標）（ビクテグラビル＋エムトリシタビン＋テノホビルアラフェナミド）、ＤＯＶＡＴＯ（登録商標）（ドルテグラビル＋ラミブジン）、ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（硫酸アバカビル、ジドブジン、及びラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；アタザナビル及びコビシスタット；アタザナビル硫酸塩及びコビシスタット；アタザナビル硫酸塩及びリトナビル；ダルナビル及びコビシスタット；ドルテグラビル及びリルピビリン；ドルテグラビル及びリルピビリン塩酸塩；ドルテグラビル、硫酸アバカビル、及びラミブジン；ラミブジン、ネビラピン、及びジドブジン；ラルテグラビル及びラミブジン；ドラビリン、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマレート；ドラビリン、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシル；ドルテグラビル＋ラミブジン、ラミブジン＋アバカビル＋ジドブジン、ラミブジン＋アバカビル、ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマレート、ラミブジン＋ジドブジン＋ネビラピン、ロピナビル＋リトナビル、ロピナビル＋リトナビル＋アバカビル＋ラミブジン、ロピナビル＋リトナビル＋ジドブジン＋ラミブジン、テノホビル＋ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマレート＋エムトリシタビン＋リルピビリン塩酸塩、ロピナビル、リトナビル、ジドブジン、ロピナビル＋リトナビル＋アバカビル＋ラミブジン、ラミブジン、カボテグラビル＋リルピビリン、３－ＢＮＣ１１７＋アルブビルチド、ｅｌｐｉｄａ（エルスルファビリン、ＶＭ－１５００）、及びＶＭ－１５００Ａ、及び二重標的ＨＩＶ－１逆転写酵素／ヌクレオカプシドタンパク質７阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、治療有効量の本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、１つ、２つ、３つ、又は４つの追加の治療剤を更に含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、１つ、２つ、３つ又は４つの追加の治療剤を更に含み、ここで、追加の治療剤は、ＨＩＶのための併用薬、ＨＩＶを治療するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ヌクレオカプシドタンパク質７（ＮＣｐ７）阻害剤、ＨＩＶ Ｔａｔ又はＲｅｖ阻害剤、Ｔａｔ－ＴＡＲ－Ｐ－ＴＥＦｂの阻害剤、免疫モジュレータ、免疫療法剤、抗体－薬物コンジュゲート、遺伝子修飾剤、遺伝子エディタ（ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮなど）、細胞療法（キメラ抗原受容体Ｔ細胞、Ｔ細胞、ＣＡＲ－Ｔ、及び操作されたＴ細胞受容体、ＴＣＲ－Ｔ、自家Ｔ細胞療法、操作されたＢ細胞、ＮＫ細胞など）、潜伏感染再活性化剤、免疫系治療剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体及び「抗体様」治療タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼＡモジュレータ、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、相補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、脂肪酸合成酵素阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレータ、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ－１ウイルス感染性因子阻害剤、ＨＩＶ－１ Ｎｅｆモジュレータ、ＴＮＦ αリガンド阻害剤、ＨＩＶ Ｎｅｆ阻害剤、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレータ、混合系統キナーゼ－３（ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶ－１スプライシング阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、ヌクレオタンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレータ、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレータ、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、ＩＦＮアンタゴニスト、レトロサイクリンモジュレータ、ＣＤ３アンタゴニスト、ＣＤＫ－４阻害剤、ＣＤＫ－６阻害剤、ＣＤＫ－９阻害剤、シトクロムＰ４５０ ３阻害剤、ＣＸＣＲ４モジュレータ、樹状ＩＣＡＭ－３グラビング非インテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレータ、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ＨＰＫ１（ＭＡＰ４Ｋ１）阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤ及びＮＡＤＨ－オキシダーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ複合体１阻害剤、ｍＴＯＲ複合体２阻害剤、Ｐ－糖タンパク質モジュレータ、ＲＮＡポリメラーゼモジュレータ、ＴＡＴタンパク質阻害剤、プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、薬物動態増強剤、ＨＩＶ遺伝子療法、ＨＩＶワクチン、及び抗ＨＩＶペプチド、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書において提供される医薬組成物は、１つ、２つ、３つ又は４つの追加の治療剤を更に含み、ここで、追加の治療剤は、ＨＩＶのための併用薬、ＨＩＶを治療するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性化剤、カプシド阻害剤、免疫系治療剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体、「抗体様」治療タンパク質、又はそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される医薬組成物は、１つ、２つ、３つ又は４つの追加の治療剤を更に含み、ここで、追加の治療剤は、ドルテグラビル、カボテグラビル、ダルナビル、ビクテグラビル、エルスルファビリン、リルピビリン、硫酸アバカビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルジソプロキシルヘミフマレート、テノホビルアラフェナミド及びテノホビルアラフェナミドヘミフマレート又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
医薬組成物は、単回用量又は複数回用量のいずれかで投与され得る。医薬組成物は、例えば、直腸、口腔、鼻腔内、及び経皮の経路を含む様々な方法によって投与され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、動脈内注射によって、静脈内に、腹腔内に、非経口的に、筋肉内に、皮下に、経口的に、局所的に、又は吸入剤として投与され得る。
投与のための１つの様式は、非経口的であり、例えば、注射による。本開示に記載される医薬組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態としては、例えば、水性懸濁液又は油性懸濁液、又はゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、若しくはラッカセイ油を含むエマルション、又はエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、若しくは滅菌水溶液、及び類似の医薬ビヒクルが挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び医薬組成物は、皮下注射によって投与される。
本開示の医薬組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液などの滅菌注射用調製物の形態であり得る。この懸濁液は、本明細書に述べられている好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、１，３－ブタン－ジオール中の溶液などの非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよく、又は凍結乾燥粉末として調製されてもよい。用いられ得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は、従来、溶媒又は懸濁媒体として用いられ得る。この目的では、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無溶剤固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される滅菌注射用調製物はまた、１，３－ブタン－ジオール中の溶液などの非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の溶解された凍結乾燥粉末から調製された滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いられ得る許容可能なビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は、従来、溶媒又は懸濁媒体として用いられ得る。この目的では、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無溶剤固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用され得る。
非経口投与に好適な製剤としては、製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする抗酸化剤、緩衝液、バクテリオスタット、及び溶質を含有し得る水性及び非水性滅菌注入溶液、並びに懸濁剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液が挙げられる。ある特定の実施形態では、懸濁液は、ミクロ懸濁液である。ある特定の実施形態では、懸濁液は、ナノ懸濁液である。
いくつかの実施形態では、非経口投与（例えば、筋肉内（ＩＭ）及び皮下（ＳＣ）投与）に好適な製剤は、１つ以上の添加剤を含む。添加剤は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して生理学的に無害でなくてはならない。好適な添加剤の例は、非経口製剤の当業者に周知であり、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ｅｄｓ．Ｒｏｗｅ，Ｓｈｅｓｋｅｙ ＆ Ｑｕｉｎｎ），６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ ２００９に見出され得る。非経口製剤（例えば、ＳＣ又はＩＭ製剤）中の可溶化添加剤の例としては、ポリソルベート（ポリソルベート２０又は８０など）及びポロキサマー（ポロキサマー３３８、１８８、又は２０７など）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び医薬組成物は、インプラントと共に投与される。
経口投与は、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与のための別の経路であり得る。投与は、例えば、カプセル又は腸溶コーティングされた錠剤によるものであり得る。本明細書で提供される少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物を含む医薬組成物を製造する際、活性成分（本明細書で提供される化合物など）は、通常、添加剤によって希釈され、及び／又はカプセル、サシェ、紙、若しくは他の容器の形態であり得る担体内に封入される。添加剤が希釈剤として機能するとき、添加剤は、活性成分のビヒクル、担体、又は媒体として作用する固体、半固体又は液体の材料の形態であり得る。したがって、医薬組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として又は液体の媒体中）、例えば最高１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル剤、無菌注射用溶剤、及び無菌包装された散剤の形態であり得る。
好適な添加剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、及びメチルセルロース、又はそれらの任意のそれらの組み合わせが挙げられる。医薬組成物は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油などの滑沢剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、ヒドロキシ安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤、甘味剤、並びに香味剤、又はそれらの任意の組み合わせを更に含むことができる。
本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物を含む医薬組成物は、当技術分野で既知の手順を使用することにより、対象への投与後に活性成分（本明細書で提供される化合物など）の迅速な放出、持続的放出、又は遅延放出を提供するように製剤化することができる。経口投与のための制御放出薬物送達システムには、浸透圧ポンプシステム、及びポリマー被覆リザーバ又は薬物－ポリマーマトリックス製剤を含有する溶体化システムが含まれる。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号、同第４，３２６，５２５号同第４，９０２，５１４号、及び同第５，６１６，３４５号で提供される。本開示の方法で使用するための別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を採用する。このような経皮パッチは、本明細書で提供される化合物の連続的又は非連続的な注入を制御された量で提供するために使用され得る。医薬品を送達するための経皮パッチの構築及び使用は、当該技術分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号、及び同第５，００１，１３９号を参照されたい。このようなパッチは、医薬品の連続的、パルス化した、又はオンデマンドの送達のために構築されてもよい。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分を医薬添加剤と混合して、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物の均一な混合物を含む固体予備製剤化（preformulation）組成物を形成し得る。これらの予備製剤化組成物を均質と称するとき、活性成分は、組成物全体に均一に分散していてもよく、その結果、組成物が、錠剤、丸剤、及びカプセル剤などの均等に有効な単位剤形に容易に細分され得る。
本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩の錠剤又は丸剤は、コーティングされてもよいか、又は別の方法で配合されて、長期作用の利点をもたらす剤形を提供してもよいか、又は胃の酸性状態から保護してもよい。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与量及び外側投与量の成分を含むことができ、後者は、前者に被さるエンベロープの形態にある。２つの成分は、胃内の崩壊に抵抗し、内側成分が十二指腸内に無傷に通過することを可能にする、又は放出の遅延を可能にする腸溶層によって分離され得る。このような腸溶層又は腸溶コーティングには、様々な材料を使用することができ、このような材料には、多くの高分子酸、並びに高分子酸とシェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。
吸入又は吹送用の医薬組成物には、薬学的に許容される水性溶媒若しくは有機溶媒中又はそれらの混合物中の溶液及び懸濁液、並びに粉末が含まれてもよい。液体又は固体組成物は、上記のような好適な薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、局所的又は全身的効果のために、経口又は鼻呼吸経路によって投与される。他の実施形態では、薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって霧化されてもよい。霧化した溶液は、噴霧装置から直接吸入されてもよいか、又は噴霧装置は、フェイスマスクテント若しくは間欠的陽圧呼吸器に取り付けられてもよい。溶液、懸濁液、又は粉末の組成物は、製剤を適切な様式で送達する装置から、好ましくは経口で、又は経鼻的に投与されてもよい。
一実施形態では、本明細書で提供される化合物（すなわち、式Ｉの化合物）、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、若しくは溶媒和物と、適切な包装と、を含むキットが、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、キットは、使用説明書を更に含む。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書で提供される化合物（すなわち、式Ｉの化合物）、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、若しくは溶媒和物と、本明細書に記載の疾患又は状態を含む適応症の治療における化合物の使用のためのラベル及び／又は説明書と、を含む。
いくつかの実施形態では、キットは、１つ以上（すなわち、１つ、２つ、３つ、４つ；１つ若しくは２つ；１～３つ；又は１～４つ）の追加の治療剤、又はその薬学的に許容される塩を更に含む。
一実施形態では、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、若しくは混合物を好適な容器中に含む製造物品が、本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、容器は、バイアル、広口瓶、アンプル、充填済み注射器、又は点滴用バッグであってもよい。
ＩＶ．方法
本明細書に提供される方法は、細胞集団にインビボで又はエクスビボで適用してもよい。「インビボで」は、動物又はヒトの内部のように、生きている個体内を意味する。この文脈において、本明細書に提供される方法は、個体において治療上使用してもよい。エクスビボで」は、生きている個体の外部を意味する。エクスビボでの細胞集団の例としては、インビトロでの細胞培養物、及び個体から得られた流体又は組織試料を含む生物学的試料がある。このような試料は、当技術分野で周知の方法によって得ることができる。例示的な生物学的流体試料としては、血液、脳脊髄液、尿、及び唾液がある。例示的な組織試料としては、腫瘍及びその生検がある。この文脈では、本開示は、治療及び実験の目的を含む様々な目的に使用することができる。例えば、本開示は、所与の細胞型、個体及び他のパラメータについて本明細書に開示される化合物の投与の最適なスケジュール及び／又は投与量を決定するためにエクスビボで使用され得る。このような使用から収集した情報は、実験目的のために、又は診療所においてインビボでの治療のためのプロトコルを設定するために使用することができる。本開示が適切であり得る他のエクスビボでの使用は、以下に説明されており、又は当業者に明らかとなるであろう。選択された化合物は、ヒト対象又は非ヒト対象における安全性又は耐性薬用量を検討するために更に特徴付けることができる。このような特性は、当業者に一般的に公知の方法を使用して検討することができる。
一実施形態では、本開示は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の治療又は予防を必要とする患者におけるヒト免疫不全ウイルス感染症を治療又は予防する方法であって、治療有効量の本明細書に提供される化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は本明細書に提供される医薬組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。
一実施形態では、本開示は、重度の治療経験を有する患者のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を治療する方法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物若しくはその薬学的に許容される塩又は本明細書で提供される医薬組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される方法は、治療有効量の１つ、２つ、３つ、又は４つの追加の治療剤、又はその薬学的に許容される塩を投与することを更に含む。
いくつかの実施形態では、１つ、２つ、３つ又は４つの追加の治療剤は、ＨＩＶのための併用薬、ＨＩＶを治療するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ヌクレオカプシドタンパク質７（ＮＣｐ７）阻害剤、ＨＩＶ Ｔａｔ又はＲｅｖ阻害剤、Ｔａｔ－ＴＡＲ－Ｐ－ＴＥＦｂの阻害剤、免疫モジュレータ、免疫療法剤、抗体－薬物コンジュゲート、遺伝子修飾剤、遺伝子エディタ（ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮなど）、細胞療法（キメラ抗原受容体Ｔ細胞、Ｔ細胞、ＣＡＲ－Ｔ、及び操作されたＴ細胞受容体、ＴＣＲ－Ｔ、自家Ｔ細胞療法、操作されたＢ細胞、ＮＫ細胞など）、潜伏感染再活性化剤、免疫系治療剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体及び「抗体様」治療タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼＡモジュレータ、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、相補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、脂肪酸合成酵素阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレータ、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ－１ウイルス感染性因子阻害剤、ＨＩＶ－１ Ｎｅｆモジュレータ、ＴＮＦ αリガンド阻害剤、ＨＩＶ Ｎｅｆ阻害剤、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレータ、混合系統キナーゼ－３（ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶ－１スプライシング阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、ヌクレオタンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレータ、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレータ、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、ＩＦＮアンタゴニスト、レトロサイクリンモジュレータ、ＣＤ３アンタゴニスト、ＣＤＫ－４阻害剤、ＣＤＫ－６阻害剤、ＣＤＫ－９阻害剤、シトクロムＰ４５０ ３阻害剤、ＣＸＣＲ４モジュレータ、樹状ＩＣＡＭ－３グラビング非インテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレータ、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ＨＰＫ１（ＭＡＰ４Ｋ１）阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤ及びＮＡＤＨ－オキシダーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ複合体１阻害剤、ｍＴＯＲ複合体２阻害剤、Ｐ－糖タンパク質モジュレータ、ＲＮＡポリメラーゼモジュレータ、ＴＡＴタンパク質阻害剤、プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、薬物動態増強剤、ＨＩＶ遺伝子療法、ＨＩＶワクチン、及び抗ＨＩＶペプチド、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、１つ、２つ、３つ又は４つの追加の治療剤は、ＨＩＶの併用薬、他のＨＩＶ治療剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（若しくはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性化剤、カプシド阻害剤、免疫系治療剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体、及び「抗体様」治療タンパク質、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、１つ、２つ、３つ又は４つの追加の治療剤は、ドルテグラビル、カボテグラビル、ダルナビル、ビクテグラビル、エルスルファビリン、リルピビリン、硫酸アバカビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルジソプロキシルヘミフマレート、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルアラフェナミドヘミフマレート、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
本明細書で提供される方法のいくつかの実施形態では、患者は、ヒトである。
一実施形態では、本開示は、治療に使用するための治療有効量の本明細書に提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本明細書に提供される医薬組成物を提供する。
一実施形態では、本開示は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の治療又は予防するを必要とする患者のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を治療又は予防する方法に使用するための本明細書に提供される化合物、又は薬学的に許容される塩、又は本明細書に提供される医薬組成物を提供し、方法は、治療有効量の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を患者に投与することを含む。
一実施形態では、本開示は、重度の治療経験を有する患者のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を治療する方法に使用するための本明細書に提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は本明細書に提供される医薬組成物を提供し、方法は、治療有効量の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される使用は、治療有効量の１つ、２つ、３つ、又は４つの追加の治療剤、又はその薬学的に許容される塩を投与することを更に含む。
本明細書に提供される使用のいくつかの実施形態では、１つ、２つ、３つ又は４つの追加の治療剤は、ＨＩＶのための併用薬、ＨＩＶを治療するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ヌクレオカプシドタンパク質７（ＮＣｐ７）阻害剤、ＨＩＶ Ｔａｔ又はＲｅｖ阻害剤、Ｔａｔ－ＴＡＲ－Ｐ－ＴＥＦｂの阻害剤、免疫モジュレータ、免疫療法剤、抗体－薬物コンジュゲート、遺伝子修飾剤、遺伝子エディタ（ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮなど）、細胞療法（キメラ抗原受容体Ｔ細胞、Ｔ細胞、ＣＡＲ－Ｔ、及び操作されたＴ細胞受容体、ＴＣＲ－Ｔ、自家Ｔ細胞療法、操作されたＢ細胞、ＮＫ細胞など）、潜伏感染再活性化剤、免疫系治療剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体及び「抗体様」治療タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼＡモジュレータ、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、相補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、脂肪酸合成酵素阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレータ、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ－１ウイルス感染性因子阻害剤、ＨＩＶ－１ Ｎｅｆモジュレータ、ＴＮＦ αリガンド阻害剤、ＨＩＶ Ｎｅｆ阻害剤、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレータ、混合系統キナーゼ－３（ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶ－１スプライシング阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、ヌクレオタンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレータ、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレータ、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、ＩＦＮアンタゴニスト、レトロサイクリンモジュレータ、ＣＤ３アンタゴニスト、ＣＤＫ－４阻害剤、ＣＤＫ－６阻害剤、ＣＤＫ－９阻害剤、シトクロムＰ４５０ ３阻害剤、ＣＸＣＲ４モジュレータ、樹状ＩＣＡＭ－３グラビング非インテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレータ、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ＨＰＫ１（ＭＡＰ４Ｋ１）阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤ及びＮＡＤＨ－オキシダーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ複合体１阻害剤、ｍＴＯＲ複合体２阻害剤、Ｐ－糖タンパク質モジュレータ、ＲＮＡポリメラーゼモジュレータ、ＴＡＴタンパク質阻害剤、プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、薬物動態増強剤、ＨＩＶ遺伝子療法、ＨＩＶワクチン、及び抗ＨＩＶペプチド、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
本明細書に提供される使用のいくつかの実施形態では、１つ、２つ、３つ又は４つの追加の治療剤は、ＨＩＶの併用薬、他のＨＩＶ治療剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（若しくはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性化剤、カプシド阻害剤、免疫系治療剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体、及び「抗体様」治療タンパク質、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
本明細書で提供される使用のいくつかの実施形態では、１つ、２つ、３つ又は４つの追加の治療剤は、ドルテグラビル、カボテグラビル、ダルナビル、ビクテグラビル、エルスルファビリン、リルピビリン、硫酸アバカビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルジソプロキシルヘミフマレート、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルアラフェナミドヘミフマレート、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
本明細書で提供される使用のいくつかの実施形態では、患者はヒトである。
Ｖ．投与
本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩（本明細書では活性成分とも称される）は、治療される状態に適切な任意の経路によって投与することができる。好適な経路としては、経口、直腸、鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、経皮、膣及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態によって変化し得ることが理解されよう。本明細書に開示されるある特定の化合物、又はその薬学的に許容される塩の利点は、それらが経口的に生物学的に利用可能であり、経口投与され得ることである。
本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、有効な投与計画に従って、所望の一定時間又は期間、例えば、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、又は少なくとも約１２ヶ月以上の間、個体に投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物、又はその薬学的に許容される塩は、個体の寿命の期間にわたって毎日又は断続的なスケジュールで投与される。
任意の特定の対象のための本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩の具体的な用量レベルは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、投与経路、及び排泄速度、薬物の組み合わせ、並びに療法を受けている対象における特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存するであろう。例えば、投与量は、対象の体重１キログラム当たりの本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩のミリグラム数（ｍｇ／ｋｇ）として表されてもよい。約０．１～１５０ｍｇ／ｋｇの投与量が適切であり得る。いくつかの実施形態では、約０．１及び１００ｍｇ／ｋｇが適切であり得る。他の実施形態では、０．５～６０ｍｇ／ｋｇの投与量が適切であり得る。対象の体重によって正規化することは、小児及び成人両方のヒトにおいて薬物を使用するとき、又はイヌなどの非ヒト対象における有効投与量をヒト対象に好適な投与量に変換するときに起こるような、広く異なるサイズの対象間で投与量を調整するときに特に有用である。
投与量はまた、用量当たりに投与される、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の総量として記載され得る。本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与量又は投与頻度は、投与医師の判断に基づいて、治療の過程にわたって調整され得る。
本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、治療有効量で個体（例えば、ヒト）に投与され得る。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、１日に１回、１週間に１回、月に１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回又は６ヶ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、１週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、１ヶ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、２ヶ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、３ヶ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、６ヶ月に１回投与される。
本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、経口又は非経口（例えば、静脈内）投与などの任意の有用な経路及び手段によって投与され得る。化合物、又はその薬学的に許容される塩の治療有効量には、１日当たり約０．００００１ｍｇ／ｋｇ体重～１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、１日当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重～１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ体重、又は例えば１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重、又は例えば１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重、又は１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重～１日当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重が含まれてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩の治療有効量には、１日当たり約０．３ｍｇ～約３０ｍｇ、又は１日当たり約３０ｍｇ～約３００ｍｇ、又は１日当たり約０．３μｇ～約３０ｍｇ、又は１日当たり約３０μｇ～約３００μｇが含まれる。
本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩の任意の投与量（例えば、１ｍｇ～１０００ｍｇの化合物）で１つ以上の追加の治療剤と組み合わせることができる。治療有効量には、用量当たり約０．１ｍｇ～用量当たり約１０００ｍｇ、例えば用量当たり約５０ｍｇ～用量当たり約５００ｍｇ、又は例えば用量当たり約１００ｍｇ～用量当たり約４００ｍｇ、又は例えば用量当たり約１５０ｍｇ～用量当たり約３５０ｍｇ、又は例えば用量当たり約２００ｍｇ～用量当たり約３００ｍｇ、又は例えば用量当たり約０．０１ｍｇ～用量当たり約１０００ｍｇ、又は例えば用量当たり約０．０１ｍｇ～用量当たり約１００ｍｇ、又は例えば用量当たり約０．１ｍｇ～用量当たり約１００ｍｇ、又は例えば用量当たり約１ｍｇ～用量当たり約１００ｍｇ、又は例えば用量当たり約１ｍｇ～用量当たり約１０ｍｇ、又は例えば用量当たり約１ｍｇ～用量当たり約１０００ｍｇが含まれてもよい。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の他の治療有効量は、用量当たり約５０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５又は３００ｍｇである。式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の他の治療有効量は、用量当たり約３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５又は約１０００ｍｇである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約１ｍｇ～約１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約１ｍｇ～約９００ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約１ｍｇ～約８００ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約１ｍｇ～約７００ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約１ｍｇ～約６００ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約１ｍｇ～約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約１ｍｇ～約４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約１ｍｇ～約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約１ｍｇ～約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約１ｍｇ～約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約１ｍｇ～約７５ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約１ｍｇ～約５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約１ｍｇ～約２５ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約１ｍｇ～約２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約１ｍｇ～約１５ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約１ｍｇ～約１０ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約１ｍｇ～約５ｍｇである。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ又は約１０５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約５ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約１００ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約１５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約３５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約４５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約５５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約６００ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約６５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約７００ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約７５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約８００ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約８５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約９００ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約９５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約１０００ｍｇである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約１０５０ｍｇである。
経口投与される場合、ヒト対象の総毎週投与量は、約１ｍｇ～１，０００ｍｇ／週、約１０～５００ｍｇ／週、約５０～３００ｍｇ／週、約７５～２００ｍｇ／週又は約１００～１５０ｍｇ／週であり得る。いくつかの実施形態では、ヒト対象に対する総毎週投与量は、単回用量で投与される約１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００又は１０００ｍｇ／週であり得る。いくつかの実施形態では、ヒト対象に対する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の総毎週投与量は、単回用量で投与される約１００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ヒト対象に対する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の総毎週投与量は、単回用量で投与される約１５０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ヒト対象に対する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の総毎週投与量は、単回用量で投与される約２００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ヒト対象に対する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の総毎週投与量は、単回用量で投与される約２５０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ヒト対象に対する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の総毎週投与量は、単回用量で投与される約３００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ヒト対象に対する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の総毎週投与量は、単回用量で投与される約３５０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ヒト対象に対する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の総毎週投与量は、単回用量で投与される約４００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ヒト対象に対する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の総毎週投与量は、単回用量で投与される約４５０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ヒト対象に対する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の総毎週投与量は、単回用量で投与される約５００ｍｇであり得る。
経口投与される場合、ヒト対象に対する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の総毎月投与量は、約５００ｍｇ～１，０００ｍｇ／月、約６００～９００ｍｇ／月又は約７００～８００ｍｇ／月であり得る。いくつかの実施形態では、ヒト対象に対する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の総毎週投与量は、単回用量で投与される約１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００又は１０００ｍｇ／週であり得る。いくつかの実施形態では、ヒト対象に対する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の総毎月投与量は、単回用量で投与される約５００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ヒト対象の総毎月投与量は、単回用量で投与される約５５０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ヒト対象に対する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の総毎月投与量は、単回用量で投与される約６００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ヒト対象に対する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の総毎月投与量は、単回用量で投与される約６５０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ヒト対象に対する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の総毎月投与量は、単回用量で投与される約７００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ヒト対象に対する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の総毎月投与量は、単回用量で投与される約７５０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ヒト対象に対する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の総毎月投与量は、単回用量で投与される約８００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ヒト対象に対する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の総毎月投与量は、単回用量で投与される約８５０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ヒト対象に対する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の総毎月投与量は、単回用量で投与される約９００ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ヒト対象に対する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の総毎月投与量は、単回用量で投与される約９５０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態では、ヒト対象に対する式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の総毎月投与量は、単回用量で投与される約１０００ｍｇであり得る。
単回用量は、毎時、毎日、毎週、又は毎月投与することができる。例えば、単一用量は、１、２、３、４、６、８、１２、１６時間毎に１回、又は２４時間毎に１回投与することができる。単一用量はまた、１、２、３、４、５、６日毎に１回、又は７日毎に１回投与することもできる。単一用量はまた、１、２、３週間毎に１回、又は４週間毎に１回投与することもできる。ある特定の実施形態では、単回投与は、１週間毎に１回投与され得る。単一用量は、毎月１回投与することもできる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に開示される方法で１日１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に開示される方法で１日２回投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に開示される方法で１日１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に開示される方法で１週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に開示される方法で１ヶ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に開示される方法で２ヶ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に開示される方法で３ヶ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、本明細書に開示される方法で６ヶ月に１回投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容される塩は、約１００ｍｇの単回用量で１週間に１回経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容される塩は、約１５０ｍｇの単回用量で１週間に１回経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容される塩は、約２００ｍｇの単回用量で１週間に１回経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容される塩は、約２５０ｍｇの単回用量で１週間に１回経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容される塩は、約３００ｍｇの単回用量で１週間に１回経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容される塩は、約３５０ｍｇの単回用量で１週間に１回経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容される塩は、約４００ｍｇの単回用量で１週間に１回経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容される塩は、約４５０ｍｇの単回用量で１週間に１回経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容される塩は、約５００ｍｇの単回用量で１週間に１回経口投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容される塩は、約５００ｍｇの単回用量で１ヶ月に１回経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容される塩は、約５５０ｍｇの単回用量で１ヶ月に１回経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容される塩は、約６００ｍｇの単回用量で１ヶ月に１回経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容される塩は、約６５０ｍｇの単回用量で１ヶ月に１回経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容される塩は、約７００ｍｇの単回用量で１ヶ月に１回経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容される塩は、約７５０ｍｇの単回用量で１ヶ月に１回経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容される塩は、約８００ｍｇの単回用量で１ヶ月に１回経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容される塩は、約８５０ｍｇの単回用量で１ヶ月に１回経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容される塩は、約９００ｍｇの単回用量で１ヶ月に１回経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容される塩は、約９５０ｍｇの単回用量で１ヶ月に１回経口投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供される化合物又はその薬学的に許容される塩は、約１０００ｍｇの単回用量で１ヶ月に１回経口投与される。
本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の投与頻度は、個々の患者の必要性によって決定され、例えば、１日１回、１週間に１回、１ヶ月に１回、２ヶ月に１回、３ヶ月に１回、又は６ヶ月に１回であり得る。化合物又はその薬学的に許容される塩の投与は、ＨＩＶ感染症を含むレトロウイルス科感染症、又は本明細書に記載される任意の他の適応症を治療するために必要な限り継続する。例えば、化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶ感染症を含むレトロウイルス科感染症に罹患しているヒトに、ヒトの生涯にわたって投与することができる。
投与は、断続的であってもよく、患者は、数日以上の期間にわたって、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩の１日用量を受け、続いて数日以上の期間の間、患者は化合物、又はその薬学的に許容される塩の１日用量を受けない。例えば、患者は、ある用量の化合物、又はその薬学的に許容される塩を１日おきに又は１週間当たり３回受けることができる。更に例として、患者は、ある用量の化合物、又はその薬学的に許容される塩を１～１４日間の期間にわたって毎日受け、続いて７～２１日の期間の間、患者はある用量の化合物、又はその薬学的に許容される塩を受けず、続いてその後の期間（例えば、１～１４日）の間、患者は再び１日用量の化合物、又はその薬学的に許容される塩を受けることができる。化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与、続いて化合物、又はその薬学的に許容される塩の非投与の交互の期間は、患者を治療するために臨床的に必要とされる通り繰り返され得る。
本開示の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は本開示の医薬組成物は、上述の任意の好適な様式を使用して、１日１回、２回、３回、又は４回投与されてもよい。また、化合物、又はその薬学的に許容される塩による投与又は治療は、数日間継続されてもよく、例えば、通常、治療は、１つの治療サイクルについて、少なくとも７日間、１４日間、又は２８日間継続するであろう。治療サイクルは、ＨＩＶ感染症を含むレトロウイルス科感染症について周知である。いくつかの実施形態では、治療サイクルは、サイクル間で約１～２８日間、通常約７日間又は約１４日間の休止期間と周期的に交替する。治療サイクルはまた、他の実施形態では、連続的であり得る。
ＶＩ．併用療法
本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与によって治療される患者は、ＨＩＶ感染症を含むレトロウイルス科感染症に対して治療的な薬剤を含む他の治療剤による治療から利益を得る疾患又は状態を示すことが多い。いくつかの実施形態では、他の治療剤は、ＨＩＶ感染症に対して治療的な薬剤である。したがって、本開示の一態様は、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＨＩＶ感染症の治療に有用な１つ以上の化合物と組み合わせて、それを必要とする対象、特にヒト対象に投与することを含む、ＨＩＶ感染症を治療する方法である。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１つ、２つ、３つ、４つ又はそれ以上の追加の治療剤と組み合わされる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、２つの追加の治療剤と組み合わされる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、３つの追加の治療剤と組み合わされる。いくつかの実施形態では、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、４つの追加の治療剤と組み合わされる。１つ、２つ、３つ、４つ又はそれ以上の追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であってもよく、かつ／又は異なるクラスの治療剤から選択してもよい。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩を本明細書に記載される１つ以上の追加の治療剤と組み合わせる場合、組成物の成分は、同時又は連続レジメンとして投与される。順次投与される場合、組み合わせは、２回以上の投与で投与されてもよい。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、例えば、経口投与のための固体剤形として患者に同時投与するための単位剤形で１つ以上の追加の治療剤と組み合わされる。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１つ以上の追加の治療剤と共投与される。
共投与は、１つ以上の追加の治療剤の単位用量の投与前又は投与後の、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩の単位用量の投与を含む。本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１つ以上の追加の治療剤の投与の数秒、数分、又は数時間以内に投与され得る。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩の単位用量を最初に投与し、続いて数秒又は数分以内に１つ以上の追加の治療剤の単位用量を投与する。あるいは、他の実施形態では、１つ以上の追加の治療剤の単位用量を最初に投与し、続いて本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩の単位用量を数秒又は数分以内に投与する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩の単位用量を最初に投与し、続いて数時間（すなわち、１～１２時間）後に、１つ以上の追加の治療剤の単位用量を投与する。他の実施形態では、１つ以上の追加の治療剤の単位用量を最初に投与し、続いて、数時間（すなわち、１～１２時間）後に、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩の単位用量を投与する。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩は、錠剤として製剤化されるが、これは治療される疾患を治療するのに有用である１つ以上の他の化合物を任意選択的に含有してもよい。ある特定の実施形態では、錠剤は、ＨＩＶ感染症を含むレトロウイルス科感染症を治療するための別の活性成分を含有することができる。いくつかの実施形態では、このような錠剤は、１日１回の投与に好適である。いくつかの実施形態では、このような錠剤は、週１回の投与に好適である。いくつかの実施形態では、このような錠剤は、月１回の投与に好適である。いくつかの実施形態では、このような錠剤は、２ヶ月に１回の投与に好適である。いくつかの実施形態では、このような錠剤は、３ヶ月に１回の投与に好適である。いくつかの実施形態では、このような錠剤は、６ヶ月に１回の投与に好適である。
式Ｉの化合物、又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩が１つ以上の追加の治療剤又は療法と併用して患者に与えられる治療の方法もまた、本明細書に提供される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物、又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩の１日投与量の合計は、約１～約５００ｍｇであり、ヒト対象用に単回用量で投与されてもよい。
ＨＩＶ併用療法
上記の実施形態では、追加の治療剤又は複数の治療剤は抗ＨＩＶ剤であってもよい。いくつかの例において、追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ヌクレオカプシドタンパク質７（ＮＣｐ７）阻害剤、ＨＩＶ Ｔａｔ又はＲｅｖ阻害剤、Ｔａｔ－ＴＡＲ－Ｐ－ＴＥＦｂの阻害剤、免疫モジュレータ、免疫療法剤、抗体－薬物コンジュゲート、遺伝子修飾剤、遺伝子エディタ（ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮなど）、細胞療法（キメラ抗原受容体Ｔ細胞、Ｔ細胞、ＣＡＲ－Ｔ、及び操作されたＴ細胞受容体、ＴＣＲ－Ｔ、自家Ｔ細胞療法、操作されたＢ細胞、ＮＫ細胞など）、潜伏感染再活性化剤、免疫系治療剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体及び「抗体様」治療タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼＡモジュレータ、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、相補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、脂肪酸合成酵素阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレータ、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ－１ウイルス感染性因子阻害剤、ＨＩＶ－１ Ｎｅｆモジュレータ、ＴＮＦ αリガンド阻害剤、ＨＩＶ Ｎｅｆ阻害剤、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレータ、混合系統キナーゼ－３（ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶ－１スプライシング阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、ヌクレオタンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレータ、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレータ、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、ＩＦＮアンタゴニスト、レトロサイクリンモジュレータ、ＣＤ３アンタゴニスト、ＣＤＫ－４阻害剤、ＣＤＫ－６阻害剤、ＣＤＫ－９阻害剤、シトクロムＰ４５０ ３阻害剤、ＣＸＣＲ４モジュレータ、樹状ＩＣＡＭ－３グラビング非インテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレータ、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ＨＰＫ１（ＭＡＰ４Ｋ１）阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤ及びＮＡＤＨ－オキシダーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ複合体１阻害剤、ｍＴＯＲ複合体２阻害剤、Ｐ－糖タンパク質モジュレータ、ＲＮＡポリメラーゼモジュレータ、ＴＡＴタンパク質阻害剤、プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、薬物動態増強剤、ＨＩＶ遺伝子療法、ＨＩＶワクチン、及び抗ＨＩＶペプチド、及びこれらの組み合わせであり得る。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤又は追加の複数の治療剤は、ＨＩＶの併用薬、他のＨＩＶ治療剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性化剤、カプシド阻害剤、免疫系治療剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、及び二重特異性抗体、及び「抗体様」治療タンパク質、並びにこれらの組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶ併用薬、ＨＩＶを治療するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性化剤、カプシド阻害剤、免疫系治療剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、及び二重特異性抗体、及び「抗体様」治療タンパク質、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤又は追加の複数の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、Ｎｅｆ阻害剤、潜伏感染再活性化剤、ＨＩＶ ｂＮＡｂ、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、及びＴＬＲ９のアゴニスト、ＨＩＶワクチン、サイトカイン、免疫チェックポイント阻害剤、ＦＬＴ３リガンド、Ｔ細胞及びＮＫ細胞を補充する二重特異性抗体、ＨＩＶ抗原標的化キメラＴ細胞受容体、薬物動態増強剤、及びＨＩＶを治療するための他の薬物、並びにそれらの組み合わせから選択される。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤又は追加の複数の治療剤は、ドルテグラビル、カボテグラビル、ダルナビル、ビクテグラビル、エルスルファビリン、リルピビリン、及びレナカパビル、及びそれらの組み合わせから選択される。
ＨＩＶ併用薬
併用薬の例としては、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマレート、及びエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマレート、及びエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマレート、及びエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマレート及びエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、及びリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル）；ダルナビル、テノホビルアラフェナミドヘミフマレート、エムトリシタビン、及びコビシスタット；エファビレンツ、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマレート；ラミブジン及びテノホビルジソプロキシルフマレート；テノホビル及びラミブジン；テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマレート及びエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマレート、エムトリシタビン、及びリルピビリン；テノホビルアラフェナミドヘミフマレート、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル；テノホビル類似体；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジン及びラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；硫酸アバカビル及びラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）（ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）、ロピナビル及びリトナビル）、ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、及びラミブジン）；ＢＩＫＴＡＲＶＹ（登録商標）（ビクテグラビル＋エムトリシタビン＋テノホビルアラフェナミド）、ＤＯＶＡＴＯ（登録商標）（ドルテグラビル＋ラミブジン）、ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（硫酸アバカビル、ジドブジン、及びラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；アタザナビル及びコビシスタット；アタザナビル硫酸塩及びコビシスタット；アタザナビル硫酸塩及びリトナビル；ダルナビル及びコビシスタット；ドルテグラビル及びリルピビリン；ドルテグラビル及びリルピビリン塩酸塩；ドルテグラビル、硫酸アバカビル、及びラミブジン；ラミブジン、ネビラピン、及びジドブジン；ラルテグラビル及びラミブジン；ドラビリン、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマレート；ドラビリン、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシル；ドルテグラビル＋ラミブジン、ラミブジン＋アバカビル＋ジドブジン、ラミブジン＋アバカビル、ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマレート、ラミブジン＋ジドブジン＋ネビラピン、ロピナビル＋リトナビル、ロピナビル＋リトナビル＋アバカビル＋ラミブジン、ロピナビル＋リトナビル＋ジドブジン＋ラミブジン、テノホビル＋ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマレート＋エムトリシタビン＋リルピビリン塩酸塩、ロピナビル、リトナビル、ジドブジン、ロピナビル＋リトナビル＋アバカビル＋ラミブジン、ラミブジン、カボテグラビル＋リルピビリン、３－ＢＮＣ１１７＋アルブビルチド、ｅｌｐｉｄａ（エルスルファビリン、ＶＭ－１５００）、及びＶＭ－１５００Ａ、及び二重標的ＨＩＶ－１逆転写酵素／ヌクレオカプシドタンパク質７阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
他のＨＩＶ薬
ＨＩＶを治療するための他の薬物の例としては、限定されないが、アスペルニグリンＣ、アセマンナン、アリスポリビル、ＢａｎＬｅｃ、デフェリプロン、Ｇａｍｉｍｕｎｅ、メテンケファリン、ナルトレキソン、プロラスチン、ＲＥＰ ９、ＲＰＩ－ＭＮ、ＶＳＳＰ、Ｈ１ｖｉｒａｌ、ＳＢ－７２８－Ｔ、１，５－ジカメオイルキナ酸、ｒＨＩＶ７－ｓｈｌ－ＴＡＲ－ＣＣＲ５ＲＺ、ＡＡＶ－ｅＣＤ４－Ｉｇ遺伝子療法、ＭａｚＦ遺伝子療法、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ、ベビリマット誘導体、ＡＢＢＶ－３８２、ＡＢＸ－４６４、ＡＧ－１１０５、ＡＰＨ－０８１２、ＡＰＨ０２０２、ブリオスタチン－１、ブリオスタチン類似体、ＢＩＴ－２２５、ＢＲＩＩ－７３２、ＢＲＩＩ－７７８、ＣＹＴ－１０７、ＣＳ－ＴＡＴＩ－１、フルオロ－ベータ－Ｄ－アラビノース核酸（ＦＡＮＡ）修飾アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＦＸ－１０１、グリフィシン、ＧＳＫ－３７３９９３７、ＧＳＫ－３７３９９３７（長時間作用型）、ＨＧＴＶ－４３、ＨＰＨ－１１６、ＨＳ－１０２３４、ヒドロキシクロロキン、ＩＭＢ－１００３５、ＩＭＯ－３１００、ＩＮＤ－０２、ＪＬ－１８００８、ＬＡＤＡＶＲＵ、ＭＫ－１３７６、ＭＫ－２０４８、ＭＫ－４２５０、ＭＫ－８５０７、ＭＫ－８５５８、ＮＯＶ－２０５、ＯＢ－００２Ｈ、ＯＤＥ－Ｂｎ－ＴＦＶ、ＰＡ－１０５００４０（ＰＡ－０４０）、ＰＣ－７０７、ＰＧＮ－００７、ＱＦ－０３６、Ｓ－６４８４１４、ＳＣＹ－６３５、ＳＢ－９２００、ＳＣＢ－７１９、ＴＲ－４５２、ＴＥＶ－９０１１０、ＴＥＶ－９０１１２、ＴＥＶ－９０１１１、ＴＥＶ－９０１１３、ＲＮ－１８、ＤＩＡＣＣ－１０１０、Ｆａｓｎａｌｌ、Ｉｍｍｕｇｌｏ、２－ＣＬＩＰＳペプチド、ＨＲＦ－４４６７、トロンボスポンジン類似体、ＴＢＬ－１００４ＨＩ、ＶＧ－１１７７、ｘｌ－０８１、ＡＶＩ－ＣＯ－００４、ｒｆｈＳＰ－Ｄ、［１８Ｆ］－ＭＣ－２２５、ＵＲＭＣ－０９９－Ｃ、ＲＥＳ－５２９、Ｖｅｒｄｉｎｅｘｏｒ、ＩＭＣ－Ｍ１１３Ｖ、ＩＭＬ－１０６、抗ウイルスｆｃコンジュゲート（ＡＶＣ）、ＷＰ－１０９６、ＷＰ－１０９７、Ｇａｍｍｏｒａ、ＩＳＲ－ＣＯ４８、ＩＳＲ－４８、ＩＳＲ－４９、ＭＫ－８５２７、カンナビノイド、ＥＮＯＢ－ＨＶ－３２、ＨｉｖｉＣｉｄｅ－Ｉ、Ｔ－１１４４、ＶＩＲ－５７６、ニパモビル、Ｃｏｖｉｍｒｏ及びＡＢＢＶ－１８８２が挙げられる。
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例としては、アンプレナビル、アタザナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビル硫酸塩、ロピナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、リトナビル、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、チプラナビル、ＡＳＣ－０９＋リトナビル、ＡＥＢＬ－２、ＤＧ－１７、ＧＳ－１１５６、ＴＭＢ－６５７（ＰＰＬ－１００）、Ｔ－１６９、ＢＬ－００８、ＭＫ－８１２２、ＴＭＢ－６０７、ＧＲＬ－０２０３１、及びＴＭＣ－３１０９１１が挙げられるが、これらに限定されない。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の追加の例は、例えば、米国特許第１０，２９４，２３４号、及び米国特許出願公開第２０２０／０３０３２７号、及び米国特許出願公開第２０１９／２１０９７８号に記載されている。
ＨＩＶ Ｇａｇタンパク質阻害剤
ＨＩＶ Ｇａｇタンパク質阻害剤の例には、ＨＲＦ－１００７１が含まれるが、これらに限定されない。
ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤
ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤の例には、ＮＳＣ－７２７４４７が含まれるが、これらに限定されない。
ＨＩＶ Ｎｅｆ阻害剤
ＨＩＶ Ｎｅｆ阻害剤の例には、ＦＰ－１が含まれるが、これらに限定されない。
ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤
逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤の例としては、ダピビリン、デラビルジン、デラビルジンメシレート、ドラビリン、エファビレンツ、エトラビリン、レンチナン、ネビラピン、リルピビリン、ＡＣＣ－００７，ＡＣＣ－００８、ＡＩＣ－２９２、Ｆ－１８、ＫＭ－０２３、ＰＣ－１００５、Ｍ１－ＴＦＶ、Ｍ２－ＴＦＶ、ＶＭ－１５００Ａ－ＬＡＩ、ＰＦ－３４５００７４、エルスルファビリン（持続放出経口型、ＨＩＶ感染症）、エルスルファビリン（長時間作用型注射可能ナノ懸濁液、ＨＩＶ感染症）、及びエルスルファビリン（ＶＭ－１５００）が挙げられるが、これらに限定されない。逆転写酵素の非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤の更なる非限定的な例としては、米国特許第１０，５４８，８９８号に開示されている化合物が挙げられる。
逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤の例としては、アデホビル、アデホビルジピボキシル、アズブジン、エムトリシタビン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマレート、テノホビルアラフェナミドヘミフマレート、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル（ＡＧＸ－１００９）、テノホビルジソプロキシルヘミフマレート、ＶＩＤＥＸ（登録商標）及びＶＩＤＥＸＥＣ（登録商標）（ジダノシン：didanosine、ｄｄｌ）、アバカビル、硫酸アバカビル、アロブジン、アプリシタビン、センサブジン、ジダノシン、エルブシタビン、フェスチナビル、フォサルブジンチドキシル、ＣＭＸ－１５７、ダピビリン、ドラビリン、エトジドブジンラビリン、エトラビリン、ＯＣＲ－５７５３、テノホビルジソプロキシルオロト酸塩、フォジブジンチドキシル、ラミブジン、ホスファジド、スタブジン、ザルシタビン、ロバホビルエタラフェナミド（ＧＳ－９１３１）、ＧＳ－９１４８、ＭＫ－８５０４、ＭＫ－８５８３、ＶＭ－２５００、及びＫＰ－１４６１が挙げられるが、これらに限定されない。
逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤の追加の例としては、米国特許出願公開第２００７／０４９７５４号、米国特許出願公開第２０１６／２５０２１５号、米国特許出願公開第２０１６／２３７０６２号、米国特許出願公開第２０１６／２５１３４７号、米国特許出願公開第２００２／１１９４４３号、米国特許出願公開第２０１３／０６５８５６号、米国特許出願公開第２０１３／０９０４７３号、米国特許出願公開第２０１４／２２１３５６号、及び国際公開第０４０９６２８６号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の例としては、エルビテグラビル、エルビテグラビル（持続放出性マイクロカプセル）、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸誘導体、３，５－ジカフェオイルキナ酸、３，５－ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステル誘導体、チロホスチン、チロホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、ラルテグラビル、ペグ化ラルテグラビル、ドルテグラビル、ＪＴＫ－３５１、ビクテグラビル、ＡＶＸ－１５５６７、カボテグラビル（長時間作用性注射液）、ジケトキノリン４－１誘導体、インテグラーゼ－ＬＥＤＧＦ阻害剤、ｌｅｄｇｉｎｓ、Ｍ－５２２、Ｍ－５３２、ＭＫ－０５３６、ＮＳＣ－３１０２１７、ＮＳＣ－３７１０５６、ＮＳＣ－４８２４０、ＮＳＣ－６４２７１０、ＮＳＣ－６９９１７１、ＮＳＣ－６９９１７２、ＮＳＣ－６９９１７３、ＮＳＣ－６９９１７４、スチルベンジスルホン酸、Ｔ１６９、ＳＴＰ－０４０４、ＶＭ－３５００、ＸＶＩＲ－１１０、及びＡＣＣ－０１７が挙げられるが、これらに限定されない。ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の更なる非限定的な例としては、米国特許第１１，０８４，８３２号に開示されている化合物が挙げられる。
ＨＩＶ非触媒部位又はアロステリックなインテグラーゼ阻害剤（non-catalytic site, or allosteric, integrase inhibitor、ＮＣＩＮＩ）の例としては、ＣＸ－０５０４５、ＣＸ－０５１６８、及びＣＸ－１４４４２が挙げられるが、これらに限定されない。
ＨＩＶウイルス感染性因子阻害剤
ＨＩＶウイルス感染性因子阻害剤の例としては、２－アミノ－Ｎ－（２－メトキシフェニル）－６－（（４－ニトロフェニル）チオ）ベンズアミド誘導体及びＩｒｉｎｏ－Ｌが挙げられるが、これらに限定されない。
ＨＩＶ侵入阻害剤
ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤の例としては、ＡＡＲ－５０１、ＬＢＴ－５００１、セニクリビロク、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＤ４接着阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ｇｐ１６０阻害剤、及びＣＸＣＲ４阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
ＣＣＲ５阻害剤の例としては、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロク、マラビロク（長時間作用性注入可能ナノエマルション）、セニクリビロック、レロンリマブ（ＰＲＯ－１４０）、アダプタビル（ＲＡＰ－１０１）、ニフェビロック（ＴＤ－０２３２）、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４又はＣＣＲ５二重特異性抗体、Ｂ－０７、ＭＢ－６６、ポリペプチドＣ２５Ｐ、ＴＤ－０６８０、チオラビロク（thioraviroc）、及びｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ｇｐ４１阻害剤の例としては、アルブビルジド（albuvirtide）、エンフビルチド、グリフィフィスシン（ｇｐ４１／ｇｐ１２０／ｇｐ１６０阻害剤）、ＢＭＳ－９８６１９７、エンフビルチドバイオベター、ＨＩＶ－１融合阻害剤（Ｐ２６－Ｂａｐｃ）、ＩＴＶ－１、ＩＴＶ－２、ＩＴＶ－３、ＩＴＶ－４、ＣＰＴ－３１、Ｃｌ３ｈｍＡｂ、リプブルチド（lipuvirtide）、ＰＩＥ－１２三量体、及びシフビルチドが挙げられるが、これらに限定されない。
ＣＤ４結合阻害剤の例としては、イバリズマブ及びＣＡＤＡ類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
ｇｐ１２０阻害剤の例としては、抗ＨＩＶ殺菌剤、Ｒａｄｈａ－１０８（レセプトール）３Ｂ３－ＰＥ３８、ＢＭＳ８１８２５１、ＢａｎＬｅｃ、ベントナイト系ナノメディシン、フォステマサビルトロメタミン、ＩＱＰ－０８３１、ＶＶＸ－００４、及びＢＭＳ－６６３０６８が挙げられるが、これらに限定されない。
ｇｐ１６０阻害剤の例としては、ファングキノリンが挙げられるが、これらに限定されない。
ＣＸＣＲ４阻害剤の例としては、限定されるものではないが、プレリキサホル、ＡＬＴ－１１８８、Ｎ１５ペプチド、及びｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
ＨＩＶ成熟阻害剤
ＨＩＶ成熟阻害剤の例としては、ＢＭＳ－９５５１７６、ＧＳＫ－３６４０２５４、及びＧＳＫ－２８３８２３２が挙げられるが、これらに限定されない。
潜伏感染再活性化剤
潜伏感染再活性化剤の例としては、Ｔｏｌｌ様受容体（toll-like receptor、ＴＬＲ）アゴニスト（ＴＬＲ７アゴニスト、例えばＧＳ－９６２０、ＴＬＲ８アゴニスト、及びＴＬＲ９アゴニストを含む）、ヒストンデアセチラーゼ（histone deacetylase、ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、例としてベルケイド、プロテインキナーゼＣ（protein kinase C、ＰＫＣ）活性化剤、Ｓｍｙｄ２阻害剤、ＢＥＴ－ブロモドメイン４（BET-bromodomain 4、ＢＲＤ４）阻害剤（例えば、ＺＬ－０５８０、アパベタロン）、イオノマイシン、ＩＡＰアンタゴニスト（ＡＰＧ－１３８７、ＬＢＷ－２４２などのアポトーシスタンパク質の阻害剤）、ＳＭＡＣミメティック（ＴＬ３２７１１、ＬＣＬ１６１、ＧＤＣ－０９１７、ＨＧＳ１０２９、ＡＴ－４０６、Ｄｅｂｉｏ－１１４３を含む）、ＰＭＡ、ＳＡＨＡ（スベロイルアニリドヒドロキサム酸又はスベロイル、アニリド、及びヒドロキサム酸）、ＮＩＺ－９８５、ＩＬ－１５調節抗体（ＩＬ－１５、ＩＬ－１５融合タンパク質、及びＩＬ－１５受容体アゴニスト）、ＪＱ１、ジスルフィラム、アンホテリシンＢ、及びユビキチン阻害剤、例えばラルガゾール類似体、ＡＰＨ－０８１２、及びＧＳＫ－３４３が挙げられるが、これらに限定されない。ＰＫＣ活性化因子の例には、インドラクタム、プロストラチン、インゲノールＢ、及びＤＡＧ－ラクトンが挙げられるが、これらに限定されない。
ＴＬＲ７アゴニストの追加の例としては、米国特許出願公開第２０１０／１４３３０１号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
ＴＬＲ８アゴニストの追加の例としては、米国特許出願公開第２０１７／０７１９４４号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ヒストンデアセチラーゼ、例えば、ヒストンデアセチラーゼ１、ヒストンデアセチラーゼ９（ＨＤＡＣ９、ＨＤ７、ＨＤ７ｂ、ＨＤ９、ＨＤＡＣ、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ７Ｂ、ＨＤＡＣ９Ｂ、ＨＤＡＣ９ＦＬ、ＨＤＲＰ、ＭＩＴＲ；遺伝子ＩＤ：９７３４）の阻害剤と更に組み合わされる。ＨＤＡＣ阻害剤の例としては、アベキシノスタット、ＡＣＹ－２４１、ＡＲ－４２、ＢＥＢＴ－９０８、ベリノスタット、ＣＫＤ－５８１、ＣＳ－０５５（ＨＢＩ－８０００）、ＣＴ－１０１、ＣＵＤＣ－９０７（フィメピノスタット）、エンチノスタット、ギビノスタット、モセチノスタット、パノビノスタット、プラシノスタット、キシノスタット（ＪＮＪ－２６４８１５８５）、レスミノスタット、リコリノスタット、ＳＨＰ－１４１、ＴＭＢ－ＡＤＣ、バルプロ酸（ＶＡＬ－００１）、ボリノスタット、チノスタムスチン、レメチノスタット、及びエンチノスタットが挙げられるが、これらに限定されない。
カプシド阻害剤
カプシド阻害剤の例としては、カプシド重合阻害剤又はカプシド破壊化合物、アゾジカルボンアミドなどのＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（nucleocapsid p7、ＮＣｐ７）阻害剤、ＨＩＶ ｐ２４カプシドタンパク質阻害剤、レナカビル（ＧＳ－６２０７）、ＧＳ－ＣＡ１、ＡＶＩ－６２１、ＡＶＩ－１０１、ＡＶＩ－２０１、ＡＶＩ－３０１、及びＡＶＩ－ＣＡＮ１－１５シリーズ、ＰＦ－３４５００７４、ＨＩＶ－１カプシド阻害剤（ＨＩＶ－１感染症、Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、並びに（ＧＳＫ 国際公開第２０１９／０８７０１６号）に記載の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
カプシド阻害剤の追加の例としては、米国特許出願公開第２０１８／０５１００５号及び米国特許出願公開第２０１６／１０８０３０に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
ＨＩＶカプシド阻害剤の追加の例には、米国特許出願公開第２０１４／２２１３５６号及び米国特許出願公開第２０１６／０１６９７３号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
シトクロムＰ４５０ ３阻害剤
シトクロムＰ４５０ ３阻害剤の例には、米国特許第７，９３９，５５３号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
ＲＮＡポリメラーゼモジュレータ
ＲＮＡポリメラーゼモジュレータの例としては、米国特許第１０，０６５，９５８号及び米国特許第８，００８，２６４号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
免疫チェックポイントモジュレータ
様々な実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、阻害性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の１つ以上の遮断剤若しくは阻害剤、及び／又は１つ以上の刺激性免疫チェックポイントタンパク質若しくは受容体の１つ以上の刺激因子、活性化因子、又はアゴニストと組み合わされる。抑制性免疫チェックポイントの遮断又は阻害は、Ｔ細胞又はＮＫ細胞の活性化を確実に調節し、感染細胞の免疫漏れを防止することができる。刺激性免疫チェックポイントの活性化又は刺激は、感染治療剤における免疫チェックポイント阻害剤の効果を増強することができる。種々の実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、Ｔ細胞応答を調節する（例えば、Ｘｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１８）３７：１１０に概説されている）。様々な実施形態では、免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、ＮＫ細胞応答を調節する（例えば、Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：６４－７５、及びＣｈｉｏｓｓｏｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１８）１８（１１）：６７１－６８８に概説される）。
免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の例としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：ＣＤ２７、ＣＤ７０；ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧ；ＣＤ４７、ＣＤ４８（ＳＬＡＭＦ２）、膜貫通ドメイン及び免疫グロブリンドメイン含有２（ＴＭＩＧＤ２、ＣＤ２８Ｈ）、ＣＤ８４（ＬＹ９Ｂ、ＳＬＡＭＦ５）、ＣＤ９６、ＣＤ１６０、ＭＳ４Ａ１（ＣＤ２０）、ＣＤ２４４（ＳＬＡＭＦ４）；ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）；Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害因子１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）；Ｖセット免疫調節受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）；免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）；ナチュラルキラー細胞傷害性受容体３リガンド１（ＮＣＲ３ＬＧ１、Ｂ７Ｈ６）；ＨＥＲＶ－Ｈ ＬＴＲ関連２（ＨＨＬＡ２、Ｂ７Ｈ７）；誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）；誘導性Ｔ細胞共刺激分子リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）；ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）；ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０）、ＴＮＦＳＦ８（ＣＤ３０Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ（ＣＤ２６１、ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ１）、ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（ＣＤ２６２、ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２）、ＴＮＦＲＳＦ１０（ＴＲＡＩＬ）；ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）；ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ））；ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９）、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ（ＢＡＦＦ）；ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａ（ＭＩＣＡ）；ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ）；ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）；プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）；細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）；ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８；ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）；ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）；ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）；ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）；Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）；Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有４（ＴＩＭＤ４；ＴＩＭ４）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３）；ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）；リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、ＣＤ２２３）；シグナル伝達リンパ球活性化分子ファミリーメンバー１（ＳＬＡＭＦ１、ＳＬＡＭ、ＣＤ１５０）；リンパ球抗原９（ＬＹ９、ＣＤ２２９、ＳＬＡＭＦ３）；ＳＬＡＭファミリーメンバー６（ＳＬＡＭＦ６、ＣＤ３５２）；ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９）；ＵＬ１６結合タンパク質１（ＵＬＢＰ１）；ＵＬ１６結合タンパク質２（ＵＬＢＰ２）；ＵＬ１６結合タンパク質３（ＵＬＢＰ３）；レチノイン酸初期転写物１Ｅ（ＲＡＥＴ１Ｅ；ＵＬＢＰ４）；レチノイン酸初期転写物１Ｇ（ＲＡＥＴ１Ｇ；ＵＬＢＰ５）；レチノイン酸初期転写物１Ｌ（ＲＡＥＴ１Ｌ；ＵＬＢＰ６）；リンパ球活性化３（ＣＤ２２３）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１５９Ａ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３１４）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ２（ＫＬＲＣ２、ＣＤ１５９ｃ、ＮＫＧ２Ｃ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ３（ＫＬＲＣ３、ＮＫＧ２Ｅ）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ４（ＫＬＲＣ４、ＮＫＧ２Ｆ）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、１つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ３）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部１（ＫＩＲ３ＤＬ１）；キラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１）；ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７）；及び造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１，ＭＡＰ４Ｋ１）が挙げられるが、これらに限定されない。
様々な実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、１つ以上のＴ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体のうちの１つ以上の遮断剤又は阻害剤と組み合わされる。例示的なＴ細胞抑制性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体は、以下を含むが、これらに限定されない：ＣＤ２７４（ＣＤ２７４、ＰＤＬ１、ＰＤ－Ｌ１）；プログラム細胞死１リガンド２（ＰＤＣＤ１ＬＧ２、ＰＤ－Ｌ２、ＣＤ２７３）；プログラム細胞死１（ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＰＤ－１）；細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４、ＣＤ１５２）；ＣＤ２７６（Ｂ７Ｈ３）；Ｖセットドメイン含有Ｔ細胞活性化阻害因子１（ＶＴＣＮ１、Ｂ７Ｈ４）；Ｖセット免疫調節受容体（ＶＳＩＲ、Ｂ７Ｈ５、ＶＩＳＴＡ）；免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー１１（ＩＧＳＦ１１、ＶＳＩＧ３）；ＴＮＦＲＳＦ１４（ＨＶＥＭ、ＣＤ２７０）、ＴＮＦＳＦ１４（ＨＶＥＭＬ）；ＣＤ２７２（Ｂ及びＴリンパ球関連（ＢＴＬＡ））；ＰＶＲ関連免疫グロブリンドメイン含有（ＰＶＲＩＧ、ＣＤ１１２Ｒ）；Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）；リンパ球活性化３（ＬＡＧ３、ＣＤ２２３）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体２（ＨＡＶＣＲ２、ＴＩＭＤ３、ＴＩＭ３）；ガレクチン９（ＬＧＡＬＳ９）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質側末端１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、１つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ３）；並びにキラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部１（ＫＩＲ３ＤＬ１）。様々な実施形態では、本明細書に記載されるような薬剤は、１つ以上のＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上のアゴニスト又は活性化因子と組み合わされる。例示的なＴ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：ＣＤ２７、ＣＤ７０；ＣＤ４０、ＣＤ４０ＬＧ；誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８）；誘導性Ｔ細胞共刺激分子リガンド（ＩＣＯＳＬＧ、Ｂ７Ｈ２）；ＴＮＦ受容体スーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４、ＯＸ４０）；ＴＮＦスーパーファミリーメンバー４（ＴＮＦＳＦ４、ＯＸ４０Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ９（ＣＤ１３７）、ＴＮＦＳＦ９（ＣＤ１３７Ｌ）；ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）、ＴＮＦＳＦ１８（ＧＩＴＲＬ）；ＣＤ８０（Ｂ７－１）、ＣＤ２８；ネクチン細胞接着分子２（ＮＥＣＴＩＮ２、ＣＤ１１２）；ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）；ＣＤ２４４（２Ｂ４、ＳＬＡＭＦ４）、ポリオウイルス受容体（ＰＶＲ）細胞接着分子（ＰＶＲ、ＣＤ１５５）。例えば、Ｘｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１８）３７：１１０を参照されたい。
様々な実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、１つ以上のＮＫ細胞阻害性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上の遮断剤又は阻害剤と組み合わされる。例示的なＮＫ細胞抑制性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部１（ＫＩＲ、ＣＤ１５８Ｅ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、１つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ１）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、２つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ２）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部２（ＫＩＲ２ＤＬ３）；キラー細胞免疫グロブリン様受容体、３つのＩｇドメイン、及び長い細胞質尾部１（ＫＩＲ３ＤＬ１）；キラー細胞レクチン様受容体Ｃ１（ＫＬＲＣ１、ＮＫＧ２Ａ、ＣＤ１５９Ａ）；並びにキラー細胞レクチン様受容体Ｄ１（ＫＬＲＤ１、ＣＤ９４）。様々な実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、１つ以上のＮＫ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体の１つ以上のアゴニスト又は活性化因子と組み合わされる。例示的なＮＫ細胞刺激性免疫チェックポイントタンパク質又は受容体としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる：ＣＤ１６、ＣＤ２２６（ＤＮＡＭ－１）；ＣＤ２４４（２Ｂ４、ＳＬＡＭＦ４）；キラー細胞レクチン様受容体Ｋ１（ＫＬＲＫ１、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ３１４）；ＳＬＡＭファミリーメンバー７（ＳＬＡＭＦ７）。例えば、Ｄａｖｉｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：６４－７５；Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：３７－５４、及びＣｈｉｏｓｓｏｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１８）１８（１１）：６７１－６８８を参照されたい。
いくつかの実施形態では、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）、ＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）、又はＣＴＬＡ４のタンパク質性（例えば、抗体若しくはその断片、又は抗体ミメティック）阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）、ＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）、又はＣＴＬＡ４の有機小分子阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ２７４又はＰＤＣＤ１の小分子阻害剤は、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０、及びＭＡＸ１０１８１からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＴＬＡ４の小分子阻害剤は、ＢＰＩ－００２を含む。
共投与され得るＣＴＬＡ４の阻害剤の例としては、イピリムマブ、トレメリムマブ、ＢＭＳ－９８６２１８、ＡＧＥＮ１１８１、ＡＧＥＮ１８８４、ＢＭＳ－９８６２４９、ＭＫ－１３０８、ＲＥＧＮ－４６５９、ＡＤＵ－１６０４、ＣＳ－１００２、ＢＣＤ－１４５、ＡＰＬ－５０９、ＪＳ－００７、ＢＡ－３０７１、ＯＮＣ－３９２、ＡＧＥＮ－２０４１、ＪＨＬ－１１５５、ＫＮ－０４４、ＣＧ－０１６１、ＡＴＯＲ－１１４４、ＰＢＩ－５Ｄ３Ｈ５、ＢＰＩ－００２、並びに多重特異性阻害剤ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、及びＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）が挙げられるが、これらに限定されない。
共投与され得るＰＤ－Ｌ１（ＣＤ２７４）又はＰＤ－１（ＰＤＣＤ１）の阻害剤の例としては、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ－２２４、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４）、スパルタリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＫ－３０１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７（ティスレリズマブ）、ＧＬＳ－０１０（ＷＢＰ－３０５５）、ＡＫ－１０３（ＨＸ－００８）、ＡＫ－１０５、ＣＳ－１００３、ＨＬＸ－１０、ＭＧＡ－０１２、ＢＩ－７５４０９１、ＡＧＥＮ－２０３４、ＪＳ－００１（トリパリマブ）、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ－５０１）、ＬＺＭ－００９、ＢＣＤ－１００、ＬＹ－３３０００５４、ＳＨＲ－１２０１、ＳＨＲ－１２１０（カムレリズマブ）、Ｓｙｍ－０２１、ＡＢＢＶ－１８１（ブディジャリマブ（ｂｕｄｉｇａｌｉｍａｂ））、ＰＤ１－ＰＩＫ、ＢＡＴ－１３０６、（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＣＸ－０７２、ＣＢＴ－５０２、ＴＳＲ－０４２（ドスタルリマブ）、ＭＳＢ－２３１１、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ－１００１（ＷＢＰ－３１５５、ＫＮ－０３５、ＩＢＩ－３０８（シンチリマブ）、ＨＬＸ－２０、ＫＬ－Ａ１６７、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＳＴＩ－Ａ１０１５（ＩＭＣ－００１）、ＢＣＤ－１３５、ＦＡＺ－０５３、ＴＱＢ－２４５０、ＭＤＸ１１０５－０１、ＧＳ－４２２４、ＧＳ－４４１６、ＩＮＣＢ０８６５５０、ＭＡＸ１０１８１、並びに多重特異性阻害剤ＦＰＴ－１５５（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１／ＣＤ２８）、ＰＦ－０６９３６３０８（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＧＤ－０１３（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３）、ＦＳ－１１８（ＬＡＧ－３／ＰＤ－Ｌ１）ＭＧＤ－０１９（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＫＮ－０４６（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＭＥＤＩ－５７５２（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、ＲＯ－７１２１６６１（ＰＤ－１／ＴＩＭ－３）、ＸｍＡｂ－２０７１７（ＰＤ－１／ＣＴＬＡ４）、ＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ４／ＰＤ－１）、Ｍ７８２４（ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ－ＥＣドメイン）、ＣＡ－１７０（ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ）、ＣＤＸ－５２７（ＣＤ２７／ＰＤ－Ｌ１）、ＬＹ－３４１５２４４（ＴＩＭ３／ＰＤＬ１）、及びＩＮＢＲＸ－１０５（４－１ＢＢ／ＰＤＬ１）が挙げられるが、これらに限定されない。
様々な実施形態では、本明細書に記載される薬剤は、ＢＭＳ－９８６２０７、ＲＧ－６０５８、及びＡＧＥＮ－１３０７などの抗ＴＩＧＩＴ抗体と組み合わされる。
ＴＮＦ受容体スーパーファミリー（TNF Receptor Superfamily、ＴＮＦＲＳＦ）メンバーのアゴニスト又は活性化因子
種々の実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、１つ以上のＴＮＦ受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）メンバーのアゴニスト、例えばＴＮＦＲＳＦ１Ａ（ＮＣＢＩ遺伝子番号７１３２）、ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子番号７１３３）、ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０、ＣＤ１３４；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ；７２９３）、ＴＮＦＲＳＦ５（ＣＤ４０；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ；９５８）、ＴＮＦＲＳＦ６（ＦＡＳ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ；３５５）、ＴＮＦＲＳＦ７（ＣＤ２７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ；９３９）、ＴＮＦＲＳＦ８（ＣＤ３０、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ；９４３）、ＴＮＦＲＳＦ９（４－１ＢＢ、ＣＤ１３７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ；３６０４）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ（ＣＤ２６１、ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ；８７９７）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ（ＣＤ２６２、ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ２、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ；８７９５）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｃ（ＣＤ２６３、ＴＲＡＩＬＲ３、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ；８７９４）、ＴＮＦＲＳＦ１０Ｄ（ＣＤ２６４、ＴＲＡＩＬＲ４、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ；８７９３）、ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ（ＣＤ２６５、ＲＡＮＫ、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ；８７９２）、ＴＮＦＲＳＦ１１Ｂ（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ；４９８２）、ＴＮＦＲＳＦ１２Ａ（ＣＤ２６６、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ；５１３３０）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ（ＣＤ２６７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ；２３４９５）、ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ（ＣＤ２６８、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ；１１５６５０）、ＴＮＦＲＳＦ１６（ＮＧＦＲ、ＣＤ２７１、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ；４８０４）、ＴＮＦＲＳＦ１７（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ；６０８）、ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ、ＣＤ３５７、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ；８７８４）、ＴＮＦＲＳＦ１９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ；５５５０４）、ＴＮＦＲＳＦ２１（ＣＤ３５８、ＤＲ６、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ；２７２４２）、及びＴＮＦＲＳＦ２５（ＤＲ３、ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ；８７１８）のうちの１つ以上のアゴニストと更に組み合わされる。
共投与され得る抗ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０）抗体の例としては、ＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＥＤＩ０５６２（タボリキシズマブ）、ＭＯＸＲ０９１６、ＰＦ－０４５１８６００、ＲＧ－７８８８、ＧＳＫ－３１７４９９８、ＩＮＣＡＧＮ１９４９、ＢＭＳ－９８６１７８、ＧＢＲ－８３８３、ＡＢＢＶ－３６８、並びに国際公開第２０１６１７９５１７号、国際公開第２０１７０９６１７９号、国際公開第２０１７０９６１８２号、国際公開第２０１７０９６２８１号、及び国際公開第２０１８０８９６２８号に記載の抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
共投与され得る抗ＴＮＦＲＳＦ５（ＣＤ４０）抗体の例としては、ＲＧ７８７６、ＳＥＡ－ＣＤ４０、ＡＰＸ－００５Ｍ、及びＡＢＢＶ－４２８が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦＲＳＦ７（ＣＤ２７）抗体バルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７）は、共投与される。
共投与され得る抗ＴＮＦＲＳＦ９（４－１ＢＢ、ＣＤ１３７）抗体の例としては、限定されるものではないが、ウレルマブ、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６）、ＡＧＥＮ２３７３、及びＡＤＧ－１０６が挙げられる。
共投与され得る抗ＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）抗体の例としては、限定されるものではないが、ＭＥＤＩ１８７３、ＦＰＡ－１５４、ＩＮＣＡＧＮ－１８７６、ＴＲＸ－５１８、ＢＭＳ－９８６１５６、ＭＫ－１２４８、ＧＷＮ－３２３、並びに国際公開第２０１７／０９６１７９号、同第２０１７／０９６２７６号、同第２０１７／０９６１８９号、及び同第２０１８／０８９６２８号に記載のものが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＴＮＦＲＳＦ４（ＯＸ４０）及びＴＮＦＲＳＦ１８（ＧＩＴＲ）を同時に標的とする抗体又はその断片が共投与される。このような抗体は、例えば、国際公開第２０１７／０９６１７９号及び国際公開第２０１８／０８９６２８号に記載されている。
二重特異性及び三重特異性ナチュラルキラー（Natural Killer、ＮＫ）細胞エンゲージャ
様々な実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＮＫ細胞活性化受容体、例えば、ＣＤ１６Ａ、Ｃ型レクチン受容体（ＣＤ９４／ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｅ／Ｈ、及びＮＫＧ２Ｆ）、天然細胞傷害性受容体（ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、及びＮＫｐ４６）、キラー細胞Ｃ型レクチン様受容体（ＮＫｐ６５、ＮＫｐ８０）、Ｆｃ受容体ＦｃγＲ（抗体依存性細胞傷害を媒介する）、ＳＬＡＭファミリー受容体（例えば、２Ｂ４、ＳＬＡＭ６、及びＳＬＡＭ７）、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（killer cell immunoglobulin-like receptor、ＫＩＲ）（ＫＩＲ－２ＤＳ及びＫＩＲ－３ＤＳ）、ＤＮＡＭ－１、及びＣＤ１３７（４１ＢＢ）に対する二重特異性ＮＫ細胞エンゲージャ（bi-specific NK-cell engager、ＢｉＫＥ）若しくは三重特異性ＮＫ細胞エンゲージャ（tri-specific NK-cell engager、ＴｒｉＫＥ）（例えば、Ｆｃを有しない）又は二重特異性抗体（例えば、Ｆｃを有する）と組み合わされる。必要に応じて、抗ＣＤ１６結合二重特異性分子は、Ｆｃを有していても有していなくてもよい。共投与され得る例示的な二重特異性ＮＫ細胞エンゲージャは、本明細書に記載されるように、ＣＤ１６及び１つ以上のＨＩＶ関連抗原を標的とする。ＢｉＫＥ及びＴｒｉＫＥについては、例えば、Ｆｅｌｉｃｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．（２０１６）１４４１：３３３－３４６；Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１７）３１：３７－５４に記載されている。三重特異性ＮＫ細胞誘導因子（ＴＲｉＫＥ）の例には、ＯＸＳ－３５５０、ＨＩＶ－ＴｒｉＫＥ、及びＣＤ１６－ＩＬ－１５－Ｂ７Ｈ３ＴｒｉＫｅが挙げられるが、これらに限定されない。
インドールアミン－ピロール－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１）阻害剤
様々な実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１；ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：３６２０）の阻害剤と組み合わされる。ＩＤＯ１阻害剤の例としては、ＢＬＶ－０８０１、エパカドスタット、Ｆ－００１２８７、ＧＢＶ－１０１２、ＧＢＶ－１０２８、ＧＤＣ－０９１９、インドキシモッド、ＮＫＴＲ－２１８、ＮＬＧ－９１９系ワクチン、ＰＦ－０６８４０００３、ピラノナフトキノン誘導体（ＳＮ－３５８３７）、レスミノスタット、ＳＢＬＫ－２００８０２、ＢＭＳ－９８６２０５、ｓｈＩＤＯ－ＳＴ、ＥＯＳ－２００２７１、ＫＨＫ－２４５５、及びＬＹ－３３８１９１６が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニスト、例えば、ＴＬＲ１（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９６）、ＴＬＲ２（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９７）、ＴＬＲ３（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９８）、ＴＬＲ４（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７０９９）、ＴＬＲ５（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：７１００）、ＴＬＲ６（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：１０３３３）、ＴＬＲ７（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１２８４）、ＴＬＲ８（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５１３１１）、ＴＬＲ９（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：５４１０６）、及び／又はＴＬＲ１０（ＮＣＢＩ遺伝子ＩＤ：８１７９３）のアゴニストと組み合わされる。共投与され得る例示的なＴＬＲ７アゴニストは、ＡＬ－０３４、ＤＳＰ－０５０９、ＧＳ－９６２０（ベサトリモド）、ベサトリモド類似体、ＬＨＣ－１６５、ＴＭＸ－１０１（イミキモド）、ＧＳＫ－２２４５０３５、レシキモド、ＤＳＲ－６４３４、ＤＳＰ－３０２５、ＩＭＯ－４２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、３Ｍ－０５１、ＳＢ－９９２２、３Ｍ－０５２、Ｌｉｍｔｏｐ、ＴＭＸ－３０Ｘ、ＴＭＸ－２０２、ＲＧ－７８６３、ＲＧ－７８５４、ＲＧ－７７９５、並びに米国特許出願公開第２０１００１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１１００９８２４８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及び同第２００９００４７２４９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、同第２０１４００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０５６９５３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４／０７６２２１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、同第２０１４／１２８１８９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０２３８１３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、同第２００８０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、同第２０１０００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１１００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１１０１１８２３５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１２００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１２０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１４００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１４００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、同第２０１４０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、及び同第２０１３０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＬＲ７／ＴＬＲ８アゴニストには、ＮＫＴＲ－２６２、テルラトリモド、及びＢＤＢ－００１が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＬＲ８アゴニストとしては、Ｅ－６８８７、ＩＭＯ－４２００、ＩＭＯ－８４００、ＩＭＯ－９２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、モトリモド、レシキモド、ＧＳ－９６８８、ＶＴＸ－１４６３、ＶＴＸ－７６３、３Ｍ－０５１、３Ｍ－０５２、並びに米国特許出願公開第２０１４００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０５６９５３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０７６２２１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／１２８１８９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０２３８１３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２００８０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１０００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１０１１８２３５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、及び米国特許出願公開第２０１３０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）に開示される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＬＲ９アゴニストとしては、ＡＳＴ－００８、コビトリモド、ＣＭＰ－００１、ＩＭＯ－２０５５、ＩＭＯ－２１２５、Ｓ－５４０９５６、リテニモド、ＭＧＮ－１６０１、ＢＢ－００１、ＢＢ－００６、ＩＭＯ－３１００、ＩＭＯ－８４００、ＩＲ－１０３、ＩＭＯ－９２００、アガトリモド、ＤＩＭＳ－９０５４、ＤＶ－１０７９、ＤＶ－１１７９、ＡＺＤ－１４１９、レフィトリモド（ＭＧＮ－１７０３）、ＣＹＴ－００３、ＣＹＴ－００３－ＱｂＧ１０、チルソトリモド、及びＰＵＬ－０４２が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＬＲ３アゴニストの例としては、リンタトリモド、ポリ－ＩＣＬＣ、ＲＩＢＯＸＸＯＮ（登録商標）、Ａｐｏｘｘｉｍ、ＲＩＢＯＸＸＩＭ（登録商標）、ＩＰＨ－３３、ＭＣＴ－４６５、ＭＣＴ－４７５、及びＮＤ－１．１が挙げられる。ＴＬＲ４アゴニストとしては、Ｇ－１００及びＧＳＫ－１７９５０９１が挙げられるが、これらに限定されない。
ＣＤＫ阻害剤又はアンタゴニスト
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＣＤＫの阻害剤又はアンタゴニストと組み合わされる。いくつかの実施形態では、ＣＤＫの阻害剤又はアンタゴニストは、ＶＳ２－３７０からなる群から選択される。
ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＲＩＧ－Ｉ及びＮＯＤ２モジュレータ
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、インターフェロン遺伝子の刺激因子（stimulator of interferon gene、ＳＴＩＮＧ）と組み合わされる。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧ受容体アゴニスト又は活性化剤は、ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ－８１５）、ＳＢ－１１２８５、ＭＫ－１４５４、ＳＲ－８２９１、ＡｄＶＣＡ０８４８、ＧＳＫ－５３２、ＳＹＮ－ＳＴＩＮＧ、ＭＳＡ－１、ＳＲ－８２９１、ＳＴＩＮＧアゴニスト（潜在ＨＩＶ）、５，６－ジメチルキサンテノン－４－酢酸（5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid、ＤＭＸＡＡ）、サイクリックＧＡＭＰ（cyclic-GAMP、ｃＧＡＭＰ）、及びサイクリックジＡＭＰからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＲＧＴ－１００などのＲＩＧ－Ｉモジュレータ、又はＳＢ－９２００、及びＩＲ－１０３などのＮＯＤ２モジュレータと組み合わされる。
ＬＡＧ－３及びＴＩＭ－３阻害剤
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される薬剤は、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ－３３２１３６７、ＭＢＧ－４５３、ＩＮＣＡＧＮ－２３９０などの抗ＴＩＭ－３抗体と組み合わされる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体又は抗原結合断片は、レラトリマブ（ＯＮＯ－４４８２）、ＬＡＧ－５２５、ＭＫ－４２８０、ＲＥＧＮ－３７６７、ＩＮＣＡＧＮ２３８５などの抗ＬＡＧ－３（リンパ球活性化）抗体と組み合わされる。
インターロイキンアゴニスト
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＩＬ－２、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２アゴニストなどのインターロイキンアゴニスト；プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ－２）などのＩＬ－２アゴニストの例；ＢＣ－ＩＬ（Ｃｅｌ－Ｓｃｉ）、ペグ化ＩＬ－２（例えば、ＮＫＴＲ－２１４）、ＩＬ－２の修飾されたバリアント（例えば、ＴＨＯＲ－７０７）、ベンペガルデスロイキン、ＡＩＣ－２８４、ＡＬＫＳ－４２３０、ＣＵＩ－１０１、Ｎｅｏ－２／１５；ＡＬＴ－８０３、ＮＫＴＲ－２５５、及びｈｅｔＩＬ－１５、インターロイキン－１５／Ｆｃ融合タンパク質、ＡＭ－００１５、ＮＩＺ－９８５、ＳＯ－Ｃ１０１、ＩＬ－１５シンボリン（ＰＥＧ化Ｉｌ－１５）、Ｐ－２２３３９、及びＩＬ－１５－ＰＤ－１融合タンパク質Ｎ－８０９などのＩＬ－１５アゴニストの例、と組み合わされ、ＩＬ－７の例には、ＣＹＴ－１０７が挙げられるが、これらに限定されない。
本開示の薬剤と組み合わせることができる追加の免疫系治療剤の例としては、インターフェロンα、インターフェロンα－２ｂ、インターフェロンα－ｎ３、ペグ化インターフェロンα、インターフェロンγ；ＣＤＸ－３０１、ＧＳ－３５８３、ガプオン、ヌクレオフェロン、ペグインターフェロンα－２ａ、ペグインターフェロンα－２ｂ、及びＲＰＩ－ＭＮなどのＦＬＴ３アゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。
ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
ＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、イデラリシブ、アルペリシブ、ブパリシブ、ＣＡＩオロチン酸塩、コパンリシブ、デュベリシブ、ゲダトリシブ、ネラチニブ、パヌリシブ、ペリフォシン、ピクチリシブ、ピララリシブ、プキチニブメシル酸塩、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ソノリシド、タセリシブ、ＡＭＧ－３１９、ＡＺＤ－８１８６、ＢＡＹ－１０８２４３９、ＣＬＲ－１４０１、ＣＬＲ－４５７、ＣＵＤＣ－９０７、ＤＳ－７４２３、ＥＮ－３３４２、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＧＳＫ－２２６９５７７、ＧＳＫ－２６３６７７１、ＩＮＣＢ－０４００９３、ＬＹ－３０２３４１４、ＭＬＮ－１１１７、ＰＱＲ－３０９、ＲＧ－７６６６、ＲＰ－６５３０、ＲＶ－１７２９、ＳＡＲ－２４５４０９、ＳＡＲ－２６０３０１、ＳＦ－１１２６、ＴＧＲ－１２０２、ＵＣＢ－５８５７、ＶＳ－５５８４、ＸＬ－７６５、及びＺＳＴＫ－４７４が挙げられるが、これらに限定されない。
α－４／β－７アンタゴニスト
インテグリンα－４／β－７アンタゴニストの例としては、ＰＴＧ－１００、ＴＲＫ－１７０、アブリルマブ、エトロリズマブ、カロテグラストメチル、及びベドリズマブが挙げられるが、これらに限定されない。
ＨＰＫ１阻害剤
ＨＰＫ１阻害剤の例としては、ＺＹＦ－０２７２及びＺＹＦ－００５７が挙げられるが、これらに限定されない。
ＨＩＶ標的化抗体
ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体、及び「抗体様」治療タンパク質の例としては、ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂｓ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂｓ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ｂＮＡｂ（広域中和ＨＩＶ－１抗体）、ＴＭＢ－３６０、ＴＭＢ－３７０、及びＨＩＶ ｇｐ１２０又はｇｐ４１を標的とするもの、ＨＩＶを標的とする抗体動員分子、抗ＣＤ６３モノクローナル抗体、抗ＧＢウイルスＣ抗体、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４、ｇｐ１２０二重特異性モノクローナル抗体、ＣＣＲ５二重特異性抗体、抗Ｎｅｆ単ドメイン抗体、抗Ｒｅｖ抗体、ｃａｍｅｌｉｄ由来抗ＣＤ１８抗体、ｃａｍｅｌｉｄ由来抗ＩＣＡＭ－１抗体、ＤＣＶａｘ－００１、ｇｐ１４０標的化抗体、ｇｐ４１系ＨＩＶ治療抗体、ヒト組換えｍＡｂｓ（ＰＧＴ－１２１）、ＰＧＴ１２１．４１４．ＬＳ、イバリズマブ、イバリズマブ（第二世代）、Ｉｍｍｕｇｌｏ、ＭＢ－６６、ＫＬＩＣ標的クローン３ヒトモノクローナル抗体（ＨＩＶ感染症）、ＧＳ－９７２１、ＢＧ－ＨＩＶ、ＶＲＣ－ＨＩＶＭＡＢ０９１－００－ＡＢが挙げられるが、これらに限定されない。
様々なｂＮＡｂを使用することができる。例としては、米国特許第８６７３３０７号、米国特許第９，４９３，５４９号、米国特許第９，７８３，５９４号、米国特許第１０，２３９，９３５号、米国特許出願公開第２０１８／３７１０８６号、米国特許出願公開第２０２０／２２３９０７号、国際公開第２０１４／０６３０５９号、国際公開第２０１２／１５８９４８号、国際公開第２０１５／１１７００８号、及び国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／４１２７２号、及び国際公開第２０１７／０９６２２１号に記載されているものが挙げられ、これらに限定されないが、抗体１２Ａ１２、１２Ａ２１、ＮＩＨ４５－４６、ｂＡＮＣ１３１、８ＡＮＣ１３４、ＩＢ２５３０、ＩＮＣ９、８ＡＮＣ１９５、８ＡＮＣ１９６、１０－２５９、１０－３０３、１０－４１０、１０－８４７、１０－９９６、１０－１０７４、１０－１１２１、１０－１１３０、１０－１１４６、１０－１３４１、１０－１３６９、及び１０－１０７４ＧＭを含む。追加の例としては、Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４９２（７４２７）：１１８－２２（２０１２）、Ｈｏｒｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，１１０（４１）：１６５３８－４３（２０１３）、Ｓｃｈｅｉｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３３３：１６３３－１６３７（２０１１）、Ｓｃｈｅｉｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４５８：６３６－６４０（２００９）、Ｅｒｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，４２（データベース発行）：Ｄｌ １３３－９（２０１４）、Ｍａｓｃｏｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．，２５４（ｌ）：２２５－４４（２０１３）に記載されているもの、例えば、２Ｆ５、４Ｅ１０、Ｍ６６．６、ＣＡＰ２０６－ＣＨ１２、１０Ｅ８１など（これらは全てｇｐ４１のＭＰＥＲに結合する）；ＰＧ９、ＰＧ１６、ＣＨ０１－０４（これらは全てＶ１Ｖ２－グリカンに結合する）、２Ｇ１２（外側ドメイングリカンに結合する）；ｂ１２、ＨＪ１６、ＣＨ１０３－１０６、ＶＲＣ０１－０３、ＶＲＣ－ＰＧ０４、０４ｂ、ＶＲＣ－ＣＨ３０－３４、３ＢＮＣ６２、３ＢＮＣ８９、３ＢＮＣ９１、３ＢＮＣ９５、３ＢＮＣ１０４、３ＢＮＣ１７６、及び８ＡＮＣ１３１（これらは全てＣＤ４結合部位に結合する）が挙げられる。
併用療法において第２の治療剤として使用することができる更なる広範な中和抗体は、例えば、米国特許第８，６７３，３０７号、同第９，４９３，５４９号、同第９，７８３，５９４号、及び国際公開第２０１２／１５４３１２号、同第２０１２／１５８９４８号、同第２０１３／０８６５３３号、同第２０１３／１４２３２４号、同第２０１４／０６３０５９号、同第２０１４／０８９１５２号、同第２０１５／０４８４６２号、同第２０１５／１０３５４９号、同第２０１５／１１７００８号、同第２０１６／０１４４８４号、同第２０１６／１５４００３号、同第２０１６／１９６９７５号、同第２０１６／１４９７１０号、同第２０１７／０９６２２１号、同第２０１７／１３３６３９号、同第２０１７／１３３６４０号に記載されており、これらの文献は、あらゆる目的のために、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。更なる例としては、限定されないが、Ｓａｊａｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．（２０１８）１７３（７）：１７８３－１７９５；Ｓａｊａｄｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．（２０１６）２１３（１）：１５６－６４；Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４９２（７４２７）：１１８－２２（２０１２），Ｈｏｒｗｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，１１０（４１）：１６５３８－４３（２０１３），Ｓｃｈｅｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，３３３：１６３３－１６３７（２０１１），Ｓｃｈｅｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４５８：６３６－６４０（２００９），Ｅｒｏｓｈｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，４２（Ｄａｔａｂａｓｅ ｉｓｓｕｅ）：Ｄｌ １３３－９（２０１４）、Ｍａｓｃｏｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｖ．，２５４（ｌ）：２２５－４４（２０１３）に記載されているものが挙げられ、例えば、２Ｆ５、４Ｅ１０、Ｍ６６．６、ＣＡＰ２０６－ＣＨ１２、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、ＤＨ５１１．１１Ｐ、７ｂ２、１０－１０７４、及びＬＮ０１などである（これらは全てｇｐ４１のＭＰＥＲに結合する）。
追加の抗体の例としては、バビツキシマブ、ＵＢ－４２１、ＢＦ５２０．１、ＢｉＩＡ－ＳＧ、ＣＨ０１、ＣＨ５９、Ｃ２Ｆ５、Ｃ４Ｅ１０、Ｃ２Ｆ５＋Ｃ２Ｇ１２＋Ｃ４Ｅ１０、ＣＡＰ２５６Ｖ２ＬＳ、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ１１７－ＬＳ、３ＢＮＣ６０、ＤＨ２７０．１、ＤＨ２７０．６、Ｄ１Ｄ２、１０－１０７４－ＬＳ、Ｃｌ３ｈｍＡｂ、ＧＳ－９７２２（エリポビマブ）、ＤＨ４１１－２、ＢＧ１８、ＧＳ－９７２１、ＧＳ－９７２３、ＰＧＴ１４５、ＰＧＴ１２１、ＰＧＴ－１２１．６０、ＰＧＴ－１２１．６６、ＰＧＴ１２２、ＰＧＴ－１２３、ＰＧＴ－１２４、ＰＧＴ－１２５、ＰＧＴ－１２６、ＰＧＴ－１５１、ＰＧＴ－１３０、ＰＧＴ－１３３、ＰＧＴ－１３４、ＰＧＴ－１３５、ＰＧＴ－１２８、ＰＧＴ－１３６、ＰＧＴ－１３７、ＰＧＴ－１３８、ＰＧＴ－１３９、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＤＨ５１１、ＤＨ５１１－２、Ｎ６、Ｎ６ＬＳ、Ｎ４９Ｐ６、Ｎ４９Ｐ７、Ｎ４９Ｐ７．１、Ｎ４９Ｐ９、Ｎ４９Ｐ１１、Ｎ６０Ｐ１．１、Ｎ６０Ｐ２５．１、Ｎ６０Ｐ２．１、Ｎ６０Ｐ３１．１、Ｎ６０Ｐ２２、ＮＩＨ ４５－４６、ＰＧＣ１４、ＰＧＧ１４、ＰＧＴ－１４２、ＰＧＴ－１４３、ＰＧＴ－１４４、ＰＧＤＭ１４００、ＰＧＤＭ１２、ＰＧＤＭ２１、ＰＣＤＮ－３３Ａ、２Ｄｍ２ｍ、４Ｄｍ２ｍ、６Ｄｍ２ｍ、ＰＧＤＭ１４００、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＶＲＣ０１、ＶＲＣ－０１－ＬＳ、Ａ３２、７Ｂ２、１０Ｅ８、ＶＲＣ－０７－５２３、ＶＲＣ０７－５２３ＬＳ、ＶＲＣ２４、ＶＲＣ４１．０１、１０Ｅ８ＶＬＳ、３８１０１０９、１０Ｅ８ｖ４、ＩＭＣ－ＨＩＶ、ｉＭａｂｍ３６、ｅＣＤ４－Ｉｇ、ＩＯＭＡ、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＤＲＶＩＡ７，ＶＲＣ－ＨＩＶＭＡＢ０８０－００－ＡＢ、ＶＲＣ－ＨＩＶＭＡＢ０６０－００－ＡＢ、Ｐ２Ｇ１２、ＶＲＣ０７、３５４ＢＧ８、３５４ＢＧ１８、３５４ＢＧ４２、３５４ＢＧ３３、３５４ＢＧ１２９、３５４ＢＧ１８８、３５４ＢＧ４１１、３５４ＢＧ４２６、ＶＲＣ２９．０３、ＣＡＰ２５６、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０８、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．０９、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＰＣＴ６４－２４Ｅ、及びＶＲＣ３８．０１、ＰＧＴ－１５１、ＣＡＰ２４８－２Ｂ、３５Ｏ２２、ＡＣＳ２０２、ＶＲＣ３４、及びＶＲＣ３４．０１、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８－５Ｒ－１００ｃＦ、４Ｅ１０、ＤＨ５１１．１１Ｐ、２Ｆ５、７ｂ２，及びＬＮ０１が挙げられるが、これらに限定されない。
ＨＩＶ二重特異性及び三重特異性抗体の例としては、限定されないが、ＭＧＤ０１４、Ｂ１２ＢｉＴｅ、ＢｉＩＡ－ＳＧ、ＴＭＢ二重特異性、ＳＡＲ－４４１２３６、ＶＲＣ－０１／ＰＧＤＭ－１４００／１０Ｅ８ｖ４、１０Ｅ８．４／ｉＭａｂ、１０Ｅ８ｖ４／ＰＧＴ１２１－ＶＲＣ０１が挙げられる。
インビボ送達ｂＮＡｂの例としては、限定されないが、ＡＡＶ８－ＶＲＣ０７；抗ＨＩＶ抗体ＶＲＣ０１をコードするｍＲＮＡ；及び３ＢＮＣ１１７をコードする遺伝子操作Ｂ細胞（Ｈａｒｔｗｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１９，１３０１）が挙げられる。
薬物動態増強剤
薬物動態増強剤の例としては、限定されるものではないが、コビシスタット及びリトナビルが挙げられる。
追加の治療剤
追加の治療剤の例としては、国際公開第２００４／０９６２８６号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２００６／０１５２６１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２００６／１１０１５７号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１２／００３４９７号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１２／００３４９８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１２／１４５７２８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１３／００６７３８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１３／１５９０６４号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１４／１００３２３号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１３／０１６５４８９号（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、米国特許出願公開第２０１４／０２２１３７８号（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、米国特許出願公開第２０１４／０２２１３８０号（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、国際公開第２００９／０６２２８５号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、国際公開第２０１０／１３００３４号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、国際公開第２０１３／００６７９２号（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４０２２１３５６号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１００１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及び国際公開第２０１３／０９１０９６号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）に開示される化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
ＨＩＶワクチン
ＨＩＶワクチンの例としては、ペプチドワクチン、組換えサブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ＨＩＶ ＭＡＧ ＤＮＡワクチン、ＣＤ４由来ペプチドワクチン、ワクチン組み合わせ、アデノウイルスベクターワクチン（Ａｄ５、Ａｄ２６又はＡｄ３５などのアデノウイルスベクター）、サルアデノウイルスワクチン（チンパンジー、ゴリラ、アカゲザル、すなわち、ｒｈＡｄ）、アデノ随伴ウイルスベクターワクチン、チンパンジーアデノウイルスワクチン（例えば、ＣｈＡｄＯＸ１、ＣｈＡｄ６８、ＣｈＡｄ３、ＣｈＡｄ６３、ＣｈＡｄ８３、ＣｈＡｄ１５５、ＣｈＡｄ１５７、Ｐａｎ５、Ｐａｎ６、Ｐａｎ７、Ｐａｎ９）、コクサッキーウイルス系ワクチン、腸内ウイルス系ワクチン、ゴリラアデノウイルスワクチン、レンチウイルスベクター系ワクチン、アレナウイルスワクチン（例えば、ＬＣＭＶ、ピチンデ）、二セグメント又は三セグメントアレナウイルス系ワクチン、三量体系ＨＩＶ－１ワクチン、麻疹ウイルス系ワクチン、フラビウイルスベクター系ワクチン、タバコモザイクウイルスベクター系ワクチン、水痘帯状疱疹ウイルス系ワクチン、ヒトパラインフルエンザウイルス３（ＰＩＶ３）系ワクチン、ポックスウイルス系ワクチン（修飾ワクシニアウイルスアンカラ（modified vaccinia virus Ankara、ＭＶＡ）、オルトポックスウイルス由来ＮＹＶＡＣ、アビポックスウイルス由来のＡＬＶＡＣ（カナリア痘ウイルス）株）；鶏痘ウイルス系ワクチン、ラブドウイルス系ワクチン、例えば、ＶＳＶ及びマラバウイルス；組換えヒトＣＭＶ（recombinant human CMV、ｒｈＣＭＶ）系ワクチン、アルファウイルス系ワクチン、例えば、セムリキ森林ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、及びシンドビスウイルス；（Ｌａｕｅｒ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２０１７，ＤＯＩ：１０．１１２８／ＣＶＩ．００２９８－１６を参照されたい）；ＬＮＰ製剤化ｍＲＮＡ系治療用ワクチン；ＬＮＰ製剤化自己複製ＲＮＡ／自己増幅ＲＮＡワクチンが挙げられる。
ワクチンの例としては、ＡＡＶＬＰ－ＨＩＶワクチン、ＡＥ－２９８ｐ、抗ＣＤ４０．Ｅｎｖ－ｇｐ１４０ワクチン、Ａｄ４－ＥｎｖＣ１５０、ＢＧ５０５ ＳＯＳＩＰ．６６４ ｇｐ１４０アジュバント化ワクチン、ＢＧ５０５ ＳＯＳＩＰ．ＧＴ１．１ ｇｐ１４０アジュバント化ワクチン、ＣｈＡｄＯｘ１．ｔＨＩＶｃｏｎｓｖ１ワクチン、ＣＭＶ－ＭＶＡ三種ワクチン、ＣｈＡｄＯｘ１．ＨＴＩ、Ｃｈｉｍｉｇｅｎ ＨＩＶワクチン、ＣｏｎＭ ＳＯＳＩＰ．ｖ７ ｇｐ１４０、ＡＬＶＡＣ ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）、ＡＩＤＳＶＡＸ Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）、単量体ｇｐ１２０ ＨＩＶ－１サブタイプＣワクチン、ＭＰＥＲ－６５６リポソームサブユニットワクチン、Ｒｅｍｕｎｅ、ＩＴＶ－１、Ｃｏｎｔｒｅ Ｖｉｒ、Ａｄ５－ＥＮＶＡ－４８、ＤＣＶａｘ－００１（ＣＤＸ－２４０１）、Ｖａｃｃ－４ｘ、Ｖａｃｃ－Ｃ５、ＶＡＣ－３Ｓ、マルチクレードＤＮＡ組換えアデノウイルス－５（ｒＡｄ５）、ｒＡｄ５ ｇａｇ－ｐｏｌ ｅｎｖ Ａ／Ｂ／Ｃワクチン、Ｐｅｎｎｖａｘ－Ｇ、Ｐｅｎｎｖａｘ－ＧＰ、Ｐｅｎｎｖａｘ－Ｇ／ＭＶＡ－ＣＭＤＲ、ＨＩＶ－ＴｒｉＭｉｘ－ｍＲＮＡワクチン、ＨＩＶ－ＬＡＭＰ－ｖａｘ、Ａｄ３５、Ａｄ３５－ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ ＩＳＡ－５１、ポリ－ＩＣＬＣアジュバント化ワクチン、ＴａｔＩｍｍｕｎｅ、ＧＴＵ－ｍｕｌｔｉＨＩＶ（ＦＩＴ－０６）、ＣｈＡｄＶ６３．ＨＩＶｃｏｎｓｖ、ｇｐ１４０［デルタ］Ｖ２．ＴＶ１＋ＭＦ－５９、ｒＶＳＶＩＮ ＨＩＶ－１ ｇａｇワクチン、ＳｅＶ－ＥｎｖＦ、ＳｅＶ－Ｇａｇワクチン、ＡＴ－２０、ＤＮＫ－４、ａｄ３５－Ｇｒｉｎ／ＥＮＶ、ＴＢＣ－Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ－２、Ｎ１２３－ＶＲＣ－３４．０１（エピトープ系ＨＩＶワクチンを含む）、ＮＹＶＡＣ－ＨＩＶ－ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ－ＨＩＶ－ＰＴ４、ＤＮＡ－ＨＩＶ－ＰＴ１２３、ｒＡＡＶ１－ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ－Ｂ１１、ＧＯＶＸ－Ｂ２１、ＧＯＶＸ－Ｃ５５、ＴＶＩ－ＨＩＶ－１、Ａｄ－４（Ａｄ４－ｅｎｖクレードＣ＋Ａｄ４－ｍＧａｇ）、Ｐａｘｖａｘ、ＥＮ４１－ＵＧＲ７Ｃ、ＥＮ４１－ＦＰＡ２、ＥＮＯＢ－ＨＶ－１１、ＥＮＯＢ－ＨＶ－１２、ＰｒｅＶａｘＴａｔ、ＡＥ－Ｈ、ＭＹＭ－Ｖ１０１、ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ、ＡＤＶＡＸ、ＭＹＭ－Ｖ２０１、ＭＶＡ－ＣＭＤＲ、ＭａｇａＶａｘ、ＤＮＡ－Ａｄ５ ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）、ＭＶＡＴＧ－１７４０１、ＥＴＶ－０１、ＣＤＸ－１４０１、ＳＣａＶＩＩを発現するＤＮＡ及びＳｅｖベクターワクチン、ｒｃＡＤ２６．ＭＯＳ１．ＨＩＶ－Ｅｎｖ、Ａｄ２６．Ｍｏｄ．ＨＩＶワクチン、Ａｄ２６．Ｍｏｄ．ＨＩＶ＋ＭＶＡモザイクワクチン＋ｇｐ１４０、ＡＧＳ－００４、ＡＶＸ－１０１、ＡＶＸ－２０１、ＰＥＰ－６４０９、ＳＡＶ－００１、ＴｈＶ－０１、ＴＬ－０１、ＴＵＴＩ－１６、ＶＧＸ－３３００、ＶＩＲ－１１１１、ＩＨＶ－００１、及び擬似ビリオンワクチンなどのウイルス様粒子ワクチン、ＣｏｍｂｉＶＩＣＨｖａｃ、ＬＦｎ－ｐ２４ Ｂ／Ｃ融合ワクチン、ＧＴＵ系ＤＮＡワクチン、ＨＩＶ ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｅｎｖ ＤＮＡワクチン、抗ＴＡＴ ＨＩＶワクチン、コンジュゲートポリペプチドワクチン、樹状細胞ワクチン（ＤｅｒｍａＶｉｒなど）、ｇａｇ系ＤＮＡワクチン、ＧＩ－２０１０、ｇｐ４１ ＨＩＶ－１ワクチン、ＨＩＶワクチン（ＰＩＫＡアジュバント）、ｉ－ｋｅｙ／ＭＨＣクラスＩＩエピトープハイブリッドペプチドワクチン、ＩＴＶ－２、ＩＴＶ－３、ＩＴＶ－４、ＬＩＰＯ－５、マルチクレードＥｎｖワクチン、ＭＶＡワクチン、Ｐｅｎｎｖａｘ－ＧＰ、ｐｐ７１欠損ＨＣＭＶベクターＨＩＶ ｇａｇワクチン、－ｒｇｐ１６０ ＨＩＶワクチン、ＲＮＡｃｔｉｖｅ ＨＩＶワクチン、ＳＣＢ－７０３、Ｔａｔ Ｏｙｉワクチン、ＴＢＣ－Ｍ４、ＵＢＩ ＨＩＶ ｇｐ１２０、Ｖａｃｃ－４ｘ＋ロミデプシン、変異ｇｐ１２０ポリペプチドワクチン、ｒＡｄ５ ｇａｇ－ｐｏｌ ｅｎｖ Ａ／Ｂ／Ｃワクチン、ＤＮＡ．ＨＴＩ及びＭＶＡ．ＨＴＩ、ＶＲＣ－ＨＩＶＤＮＡ０１６－００－ＶＰ＋ＶＲＣ－ＨＩＶＡＤＶ０１４－００－ＶＰ、ＩＮＯ－６１４５、ＪＮＪ－９２２０、ｇｐ１４５ Ｃ．６９８０、ｅＯＤ－ＧＴ８ ６０量体系ワクチン、ＰＤ－２０１４０１、ｅｎｖ（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ａ／Ｅ）／ｇａｇ（Ｃ）ＤＮＡワクチン、ｇｐ１２０（Ａ，Ｂ，Ｃ，Ａ／Ｅ）タンパク質ワクチン、ＰＤＰＨＶ－２０１４０１、Ａｄ４－ＥｎｖＣＮ５４、ＥｎｖＳｅｑ－１ Ｅｎｖｓ ＨＩＶ－１ワクチン（ＧＬＡ－ＳＥ免疫賦活化）、ＨＩＶ ｐ２４ｇａｇ基礎－強化プラスミドＤＮＡワクチン、ＨＩＶ－１ ｉｇｌｂ１２中和ＶＲＣ－０１抗体刺激性抗ＣＤ４ワクチン、アレナウイルスベクター系ワクチン（Ｖａｘｗａｖｅ、ＴｈｅｒａＴ）、ＭＶＡ－ＢＮ ＨＩＶ－１ワクチンレジメン、ｍＲＮＡ系予防ワクチン、ＶＰＩ－２１１、多量体ＨＩＶ ｇｐ１２０ワクチン（Ｆｒｅｄ Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｎｔｅｒ）、ＴＢＬ－１２０３ＨＩ、ＣＨ５０５ ＴＦ ｃｈＴｒｉｍｅｒ、ＣＤ４０．ＨＩＶＲＩ．Ｅｎｖワクチン、Ｄｒｅｐ－ＨＩＶ－ＰＴ－１、ｍＲＮＡ－１６４４、並びにｍＲＮＡ－１５７４が挙げられるが、これらに限定されない。
受胎調節（避妊）併用療法
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、受胎調節又は避妊レジメンと組み合わされる。本開示の薬剤と組み合わせることができる、受胎調節（避妊）に使用される治療剤には、シプロテロン酢酸、デソストリール、エチニルエストラジオール、エチノジオール、エトノーゲストリル、レボメート酸、レボノルゲストリル、リネポリストリン、ミソプロストロール、ノメジストロール酢酸、ノルエルゲストロミン、ノルエチンドロン、ノルエゲストロール、ノルエルゲストロミン、ノルエトキシフェン、セジステロン酢酸、及びそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマレート、及びエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマレート、及びエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマレート、及びエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマレート及びエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド及びエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、及びリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタット、及びエルビテグラビル）；ＢＩＫＴＡＲＶＹ（登録商標）（ビクテグラビル＋エムトリシタビン＋テノホビルアラフェナミド）、アデホビル；アデホビルジピボキシル；コビシスタット；エムトリシタビン；テノホビル；テノホビルアラフェナミド及びエルビテグラビル；テノホビルアラフェナミド＋エルビテグラビル（直腸製剤、ＨＩＶ感染症）、テノホビルジソプロキシル；テノホビルジソプロキシルフマレート；テノホビルアラフェナミド；テノホビルアラフェナミドヘミフマレート；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビル、及びラミブジン）；ドルテグラビル、硫酸アバカビル、及びラミブジン；ラルテグラビル；ペグ化ラルテグラビル；ラルテグラビル及びラミブジン；ラミブジン＋ロピナビル＋リトナビル＋アバカビル；マラビロク；テノホビル＋エムトリシタビン＋マラビロク、エンフビルチド；ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）（ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）；ロピナビル及びリトナビル）；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジン及びラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；硫酸アバカビル及びラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（硫酸アバカビル、ジドブジン、及びラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；リルピビリン；リルピビリン塩酸塩；アタザナビル硫酸塩及びコビシスタット；アタザナビル及びコビシスタット；ダルナビル及びコビシスタット；アタザナビル；アタザナビル硫酸塩；ドルテグラビル；エルビテグラビル；リトナビル；アタザナビル硫酸塩及びリトナビル；ダルナビル；ラミブジン；プロラスチン；ホサンプレナビル；ホサンプレナビルカルシウムエファビレンツ；エトラビリン；ネルフィナビル；ネルフィナビルメシル酸塩；インターフェロン；ジダノシン；スタブジン；インジナビル；インジナビル硫酸塩；テノホビル及びラミブジン；ジドブジン；ネビラピン；サキナビル；サキナビルメシル酸塩；アルデスロイキン；ザルシタビン；チプラナビル；アンプレナビル；デラビルジン；デラビルジンメシル酸塩；Ｒａｄｈａ－１０８（レセプトール）；ラミブジン及びテノホビルジソプロキシルフマレート；エファビレンツ、ラミブジン、及びテノホビルジソプロキシルフマレート；ホスファジド；ラミブジン、ネビラピン、及びジドブジン；アバカビル；及び硫酸アバカビルから選択される１つ、２つ、３つ、又は４つの追加の治療剤と組み合わされる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬剤、又はその医薬組成物は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、及び逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤と組み合わされる。別の特定の実施形態では、本明細書に開示される薬剤、又はその医薬組成物は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、及びＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。追加の一実施形態では、本明細書に開示される薬剤、又はその医薬組成物は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、及び薬物動態増強剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される薬剤、又はその医薬組成物は、逆転写酵素の少なくとも１つのＨＩＶヌクレオシド阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、及び薬物動態増強剤と組み合わされる。別の実施形態では、本明細書に開示される薬剤、又はその医薬組成物は、逆転写酵素の２つのＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤と組み合わされる。
別の実施形態では、本明細書に開示される薬剤又はその医薬組成物は、ドルテグラビル、カボテグラビル、ダルナビル、ビクテグラビル、エルスルファビリン、リルピビリン、及びレナカパビルから選択される第１の追加の治療剤、並びにエムトリシタビン及びラミブジンから選択される第２の追加の治療剤と組み合わされる。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される薬剤、又はその医薬組成物は、シプロテロン酢酸エステル、デソゲストレル、ジエノゲスト、ドロスピレノン、エストラジオール吉草酸エステル、エチニルエストラジオール、エチノジオール、エトノゲストレル、レボメフォラート、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、メストラノール、ミフェプリストン、ミソプロストール、ノメゲストロール酢酸エステル、ノルエルゲストロミン、ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、オルメロキシフェン、セゲステロン酢酸エステル、ウリプリスタル酢酸エステル、及びこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、第１の追加の治療剤（避妊薬）と組み合わされる。
遺伝子療法及び細胞療法
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、遺伝子又は細胞療法レジメンと組み合わされる。遺伝子療法及び細胞療法としては、遺伝子をサイレンシングするための遺伝子修飾；感染細胞を直接死滅させるための遺伝的アプローチ；感染細胞に対する免疫応答を増強するために患者自身の免疫系の大部分を置換するか、又は感染細胞を死滅するために患者自身の免疫系を活性化するか、又は感染細胞を見つけて死滅するように設計された、免疫細胞の注入；細胞活性を改変して、感染に対する内因性免疫応答性を更に変更するための遺伝的アプローチが含まれる。細胞療法の例として、ＬＢ－１９０３、ＥＮＯＢ－ＨＶ－０１、ＥＮＯＢ－ＨＶ－２１、ＥＮＯＢ－ＨＶ－３１、ＧＯＶＸ－Ｂ０１、ＨＳＰＣ過剰発現ＡＬＤＨ１（ＬＶ－８００、ＨＩＶ感染症）、ＡＧＴ１０３－Ｔ、及びＳｕｐＴ１細胞ベースの療法が挙げられるが、これらに限定されない。樹状細胞療法の例には、ＡＧＳ－００４が含まれるが、これに限定されない。ＣＣＲ５遺伝子編集剤には、ＳＢ－７２８Ｔ、ＳＢ－７２８－ＨＳＰＣが含まれるが、これらに限定されない。ＣＣＲ５遺伝子阻害剤には、Ｃａｌ－１、及びレンチウイルスベクターＣＣＲ５ ｓｈＲＮＡ／ＴＲＩＭ５α／ＴＡＲデコイ形質導入自己ＣＤ３４陽性造血前駆細胞（ＨＩＶ感染症／ＨＩＶ関連リンパ腫）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｃ３４－ＣＣＲ５／Ｃ３４－ＣＸＣＲ４発現ＣＤ４陽性Ｔ細胞は、１つ以上の多重特異性抗原結合分子と共投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＡＧＴ－１０３形質導入自家Ｔ細胞療法又はＡＡＶ－ｅＣＤ４－Ｉｇ遺伝子療法と共投与される。
遺伝子エディタ
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、遺伝子エディタ、例えば、ＨＩＶ標的遺伝子エディタと組み合わされる。様々な実施形態では、ゲノム編集系は、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９複合体、ジンクフィンガーヌクレアーゼ複合体、ＴＡＬＥＮ複合体、ホーミングエンドヌクレアーゼ複合体、及びメガヌクレアーゼ複合体からなる群から選択することができる。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系を標的とする例示的なＨＩＶは、ＥＢＴ－１０１を含むが、これらに限定されない。
ＣＡＲ－Ｔ細胞療法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される作用物質は、キメラ抗原受容体（chimeric antigen receptor、ＣＡＲ）を発現するように操作された免疫エフェクター細胞の集団と共投与することができ、ＣＡＲは、ＨＩＶ抗原結合ドメインを含む。ＨＩＶ抗原は、ＨＩＶエンベロープタンパク質又はその一部分、ｇｐ１２０又はその一部分、ｇｐ１２０上のＣＤ４結合部位、ｇｐ１２０上のＣＤ４誘導結合部位、ｇｐ１２０上のＮグリカン、ｇｐ１２０のＶ２、ｇｐ４１上の膜近位領域を含む。免疫エフェクター細胞は、Ｔ細胞又はＮＫ細胞である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、又はこれらの組み合わせである。細胞は、自家であることも同種異系であることもできる。ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔの例としては、Ａ－１８０１、Ａ－１９０２、転換可能ＣＡＲ－Ｔ、ＶＣ－ＣＡＲ－Ｔ、ＣＭＶ－Ｎ６－ＣＡＲＴ、抗ＨＩＶ ｄｕｏＣＡＲ－Ｔ、抗ＣＤ４ ＣＡＲＴ細胞療法、ＣＤ４ ＣＡＲ＋Ｃ３４－ＣＸＣＲ４＋ＣＣＲ５ ＺＦＮ Ｔ細胞、デュアル抗－ＣＤ４ ＣＡＲＴ－Ｔ細胞療法（ＣＤ４ ＣＡＲ＋Ｃ３４－ＣＸＣＲ４ Ｔ細胞）、抗ＣＤ４ ＭｉｃＡｂｏｄｙ抗体＋抗ＭｉｃＡｂｏｄｙ ＣＡＲ Ｔ細胞療法（ｉＮＫＧ２Ｄ ＣＡＲ、ＨＩＶ感染症）、ＧＰ－１２０ ＣＡＲ－Ｔ療法、ＣＤ４ ＣＡＲを発現するように遺伝子操作された自家造血幹細胞、及びＣ４６ペプチドが挙げられる。
ＴＣＲ－Ｔ細胞療法
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、ＴＣＲ－Ｔ細胞の集団と組み合わされる。ＴＣＲ－Ｔ細胞は、ウイルス感染細胞の表面上に存在するＨＩＶ由来ペプチド、例えばＩｍｍＴＡＶ、を標的とするよう遺伝子操作される。
Ｂ細胞療法
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗体又は抗原結合断片は、３ＢＮＣ１１７などの広域中和抗体を発現するように遺伝子操作されたＢ細胞の集団と組み合わされる（Ｈａｒｔｗｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１９，１３０１，Ｍｏｆｆｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４，ｅａａｘ０６４４（２０１９）１７ Ｍａｙ ２０１９。
本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉの任意の化合物）は、式Ｉの化合物に対して任意の投与量（例えば、１ｍｇ～５００ｍｇの化合物）の１つ、２つ、３つ、又は４つの追加の治療剤と組み合わせてもよい。
一実施形態では、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を、１つ以上（例えば、１つ；２つ；３つ；１つ若しくは２つ；又は１つ～３つ）の追加の治療剤と組み合わせて含むキットが提供される。
一実施形態では、キットの追加の治療剤又は追加の複数の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、免疫モジュレータ、免疫療法剤、抗体－薬物複合体、遺伝子修飾剤、遺伝子エディタ（ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮｓ等）、細胞療法（キメラ抗原受容体Ｔ細胞、Ｔ細胞、ＣＡＲ－Ｔ、及び遺伝子操作Ｔ細胞受容体、ＴＣＲ－Ｔ、自家Ｔ細胞療法等）、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、潜伏感染再活性化剤、カプシド重合阻害剤、ＨＩＶ ｂＮＡｂ、免疫系治療剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、広域中和ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体及び「抗体様」治療タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼＡモジュレータ、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、相補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレータ、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ Ｎｅｆモジュレータ、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレータ、混合系統キナーゼ－３（ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶ スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、ヌクレオタンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレータ、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレータ、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレータ、ＣＤＫ－９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ－３グラビング非インテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレータ、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤ及びＮＡＤＨ－オキシダーゼ阻害剤、薬物動態増強剤、ＨＩＶ遺伝子療法、ＨＩＶワクチン、及びこれらの組み合わせから選択される抗ＨＩＶ剤である。
いくつかの実施形態では、キットの追加の治療剤又は追加の複数の治療剤は、ＨＩＶの併用薬、他のＨＩＶ治療剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性化剤、カプシド阻害剤、免疫系治療剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、及び二重特異性抗体、及び「抗体様」治療タンパク質、並びにこれらの組み合わせから選択される。
特定の実施形態では、キットは、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤を含む。特定の実施形態では、キットは、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩と、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤と、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤とを含む。別の特定の実施形態では、キットは、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩と、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤と、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物とを含む。追加の一実施形態では、キットは、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩と、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤と、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤と、薬物動態増強剤とを含む。ある特定の実施形態では、キットは、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩と、逆転写酵素の少なくとも１つのＨＩＶヌクレオシド阻害剤と、インテグラーゼ阻害剤と、薬物動態増強剤とを含む。別の実施形態では、キットは、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩と、逆転写酵素の２つのＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤とを含む。特定の実施形態では、キットは、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩と、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤及びＨＩＶカプシド阻害剤とを含む。特定の実施形態では、キットは、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩と、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤及びＨＩＶカプシド阻害剤とを含む。特定の実施形態では、キットは、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩、及びＨＩＶカプシド阻害剤を含む。特定の実施形態では、キットは、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ、２つ、３つ、又は４つのＨＩＶ ｂＮＡｂとを含む。特定の実施形態では、キットは、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ、２つ、３つ、又は４つのＨＩＶ ｂＮＡｂと、ＨＩＶカプシド阻害剤と、を含む。特定の実施形態では、キットは、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩と、１つ、２つ、３つ、若しくは４つのＨＩＶ ｂＮＡｂと、ＨＩＶカプシド阻害剤と、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤とを含む。
ＨＩＶ長時間作用療法
長時間作用レジメンとして開発されている薬物の例としては、カボテグラビル、リルピビリン、任意のインテグラーゼＬＡ、ＶＭ－１５００ ＬＡＩ、マラビロク（ＬＡＩ）、テノホビルインプラント、ドラビリン、ラルテグラビル、及び長時間作用型ドルテグラビルが挙げられるが、これらに限定されない。
ＶＩＩ．化合物の調製
本開示のいくつかの実施形態は、本明細書で提供される化合物、又はその薬学的に許容される塩を調製するのに有用なプロセス及び中間体を対象とする。
本明細書に記載の化合物は、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、分取薄層クロマトグラフィ、フラッシュカラムクロマトグラフィ、及びイオン交換クロマトグラフィなどのクロマトグラフィ手法など当該技術分野で既知の手法のいずれかによって精製することができる。順相及び逆相並びにイオン性樹脂など任意の好適な固定相を使用することができる。最も典型的には、開示の化合物は、シリカゲル及び／又はアルミナクロマトグラフィによって精製される。
本明細書で提供される化合物の調製のためのプロセスのいずれかの間、関係する分子のいずれかで感応基又は反応基を保護することが必要である、及び／又は望ましい場合がある。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，４ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２００６などの標準的な研究に記載されている従来の保護基によって達成され得る。保護基は、当該技術分野から既知の方法を使用して、都合のよい後続段階で除去され得る。
ここで、実施形態の方法において有用な例示的な化学物質を、本明細書のそれらの全般的な調製のための例示的な合成スキーム及び以下の特定の実施例を参照することによって説明する。熟練者であれば、本明細書の様々な化合物を得るために、最終的に所望される置換基が、必要に応じて保護を伴うか又は伴わずに反応スキームを介して担持されるように、出発材料を好適に選択して、所望の生成物を得ることができることを認識するであろう。あるいは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通して担持され、所望の置換基と適切に置き換えられ得る好適な基を用いることが必要であるか、又は望ましい場合がある。更に、当業者は、以下のスキームに示す変換が、特定のペンダント基の機能性に適合する任意の順序で実行され得ることを理解するであろう。全般スキームに示される反応の各々は、好ましくは、使用される有機溶媒の約０℃～還流温度までの温度で実行される。最終化合物の単離は、当業者に公知の様々な方法によって行うことができるが、最適には逆相ＨＰＬＣ、続いて様々な有機溶媒からの凍結乾燥である。精製プロセスから生じる残留酸性改質剤の量を減少させるために、任意選択的に繰り返し凍結乾燥を行ってもよい。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される最終化合物をモノ－又はビス－トリフルオロ酢酸塩として単離した。
本開示の方法は、概して、所望の生成物として特定の鏡像異性体又はジアステレオマーを提供するが、鏡像異性体又はジアステレオマーの立体化学は、全ての場合において決定されなかった。鏡像異性体又はジアステレオマーにおける特定の立体中心の立体化学が決定されない場合、化合物が実質的に鏡像異性的に又はジアステレオマー的に純粋であり得る場合でも、その特定の立体中心に立体化学を示すことなく、化合物が引き出される。
本開示の化合物の代表的な合成は、以下のスキーム及び以下の特定の実施例に記載されている。
全般的な合成スキーム
全般的な反応スキーム１～４は、本開示の更なる実施形態として提供され、本開示のある特定の化合物を調製するために使用され、本開示の追加の化合物を調製するために使用され得る全般的な方法を例示する。全般的な反応スキーム１～６に開示されている化合物の可変部の各々（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４）は、本明細書で定義される通りである。
本開示の化合物は、本明細書に開示される方法及びその日常的な改変を使用して調製されてもよく、これは、本明細書の開示及び当技術分野で周知の方法を考えると当業者にとって明らかであろう。本明細書の教示に加えて、従来の及び周知の合成方法を使用してもよい。本明細書に説明する典型的な化合物の合成は、以下の実施例において説明されるように達成され得る。入手可能な場合、試薬は商業的に、例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ又は他の化学物質供給元から購入されてもよい。概して、本明細書に説明する化合物は典型的には、室温及び圧力で安定であり、単離可能である。
本明細書に開示される化合物の典型的な実施形態は、以下に説明される全般的な反応スキームを使用して合成されてもよい。本明細書の説明を考えると、出発材料を、類似の構造を有する他の材料と置換することによって、全般的なスキームを変更し、結果的にそれに応じて異なる生成物をもたらし得ることが当業者に取って明らかであろう。合成の説明は続いて、出発材料が対応する生成物を提供するためにどのように変化し得るかに関する多くの例を提供する。置換基が定義されている所望の生成物を考慮すると、必要な出発材料は概して、検査によって決定され得る。出発材料は、典型的には、商業的供給源から得られるか、又は公表された方法を使用して合成される。本開示に開示される実施形態である化合物を合成するために、合成される化合物の構造の検査は、各々の置換基の同一性を提供する。最終的な生成物の同一性は概して、本明細書の実施例を考慮して、必要な出発材料の同一性を単純な検査プロセスによって明らかにするであろう。
「溶媒」、「不活性有機溶媒」、又は「不活性溶媒」という用語は、一緒に説明されている（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（又はジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノールなどを含む）反応の条件下で不活性である溶媒を指す。逆に指定されない限り、本開示の反応に使用される溶媒は不活性有機溶媒であり、反応は不活性ガス、好ましくは窒素又はアルゴン下で実行される。
一般合成スキーム１
式Ａ３の化合物は、一般的合成スキーム１に従って調製することができ、式中、Ａは、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～７員単環式ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレニル、５～６員単環式ヘテロアリール、又は８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであり、Ｇ１は、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、又は４～７員単環式ヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ１～６アルキルは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ２、及び－ＳＨから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、これらのいずれも、当技術分野で公知の保護基で保護することができ、Ｗは、ハロゲン又は－ＯＨを含むがこれらに限定されない一般的な脱離基である。一般的合成スキーム１に従って、式Ａ３の化合物は、種々の塩基性条件下で中間体５又は中間体５Ｅと式Ａ１の化合物との反応によって得ることができる。非限定的な例示的条件としては、塩基の存在下、適切な溶媒及び温度条件下でのＨＡＴＵ、ＣＯＭＵ、ＴＣＦＨ又はＥＤＣなどの一般的なカップリング試薬の使用が挙げられる。あるいは、式Ａ３の化合物は、２３Ｃと式Ａ２の化合物との反応から調製することができる。非限定的な例示的条件としては、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、適切な温度での反応が挙げられる。上記の場合、式Ａ１及びＡ２の化合物は、それぞれ中間体５／中間体５Ｅ又は２３Ｃとの反応後に除去されて、オキサリルクロリド又はＮ，Ｎ’－ジ－Ｂｏｃ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミジンなどの様々な求電子試薬との反応及び必要に応じてその後の脱保護によって任意選択的に更に作り出すことができる官能基を明らかにする保護基を含有し得る。式Ａ１及びＡ２の化合物は、商業的に入手することができ、又は当業者によって１つ以上の工程で既知の材料及び試薬から容易に合成することができる。
一般的合成スキーム２．
式Ｂ３、Ｂ６及びＢ８の化合物は、一般的合成スキーム２に従って調製することができ、式中、Ｒ１は本明細書で定義される通りであり、Ａは、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～７員単環式ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレニル、５～６員単環式ヘテロアリール、又は８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであり、Ｇ２は、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、－ＳＲ２又は＝ＮＲ２ａであり、式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ２及びＲ２ａは、本明細書で定義される通りであり、ＰＧは、アルコール及びカルボン酸について当技術分野で公知の保護基であり、ＰＧ’は、ホスフェートについて当技術分野で公知の保護基であり、ＰＧ’’は、アミンについて当該分野で公知の保護基であり、Ｌは、Ｈ若しくは－Ｏであるか、又は両方のＬが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成する。一般合成スキーム２に従って、式Ｂ１又はＢ４の化合物を、種々の条件下でリン酸化試薬と反応させて、それぞれ式Ｂ２又はＢ５の化合物を得ることができる。非限定的な例示的試薬としては、Ｎ，Ｎ－ジアルキルホスホロアミダイト試薬又はジ－アルキルクロロホスフェートが挙げられる。式Ｂ２の化合物を脱保護し、両方のＬがＨである場合、酸化して、当技術分野で公知の条件を使用して式Ｂ３の化合物を得ることができる。式Ｂ５の化合物を、当該分野で公知の適切な条件下で脱保護して、式Ｂ６の化合物を得ることができる。式Ｂ７の化合物は、中間体５／中間体５Ｅと式Ｂ３の化合物との反応、又は式Ｂ６の化合物と２３Ｃとの反応のいずれかによって得ることができる。式Ｂ７の化合物を、当該分野で公知の条件下で脱保護して、式Ｂ８の化合物を得ることができる。式Ｂ１及びＢ４の化合物は、商業的に入手することができ、又は当業者によって１つ以上の工程で当技術分野で公知の条件を使用して容易に合成することができる。
一般的合成スキーム３
式Ｃ３、Ｃ６及びＣ８の化合物は、一般的合成スキーム３に従って調製することができ、式中、Ｒ１は本明細書で定義される通りであり、Ａは、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～７員単環式ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレニル、５～６員単環式ヘテロアリール、又は８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであり、Ｇ２は、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、－ＳＲ２、又は＝ＮＲ２ａであり、式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ２、及びＲ２ａは、本明細書で定義される通りであり、ＰＧは、アルコール及びカルボン酸について当技術分野で公知の保護基であり、ＰＧ’は、ホスフェートについて当技術分野で公知の保護基であり、ＰＧ’’は、アミンについて当該分野で公知の保護基であり、Ｌは、Ｈ若しくは－Ｏであるか、又は両方のＬが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成する。一般合成スキーム３に従って、式Ｃ１又はＣ４の化合物を、種々の条件下でアルキルホスフェート試薬と反応させて、それぞれ式Ｃ２又はＣ５の化合物を得ることができる。非限定的な例示的試薬としては、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルクロロメチルホスフェートが挙げられる。式Ｃ２の化合物を脱保護し、両方のＬがＨである場合、酸化して、当技術分野で公知の条件を使用して式Ｃ３の化合物を得ることができる。式Ｃ５の化合物を、当該分野で公知の適切な条件下で脱保護して、式Ｃ６の化合物を得ることができる。式Ｃ７の化合物は、中間体５／中間体５Ｅと式Ｃ３の化合物との反応、又は式Ｃ６の化合物と２３Ｃとの反応のいずれかによって得ることができる。式Ｃ７の化合物を、当該分野で公知の条件下で脱保護して、式Ｃ８の化合物を得ることができる。式Ｃ１及びＣ４の化合物は、商業的に入手することができ、又は当業者によって１つ以上の工程で当技術分野で公知の条件を使用して容易に合成することができる。
一般的合成スキーム４
式Ｄ４、Ｄ８及びＤ１０の化合物は、一般的合成スキーム４に従って調製することができ、式中、Ｒ１及びＲ３は本明細書で定義される通りであり、Ａは、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～７員単環式ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレニル、５～６員単環式ヘテロアリール、又は８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであり、Ｇ２は、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、－ＳＲ２又は＝ＮＲ２ａであり、式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ２及びＲ２ａは、本明細書で定義される通りであり、ＰＧは、アルコール及びカルボン酸について当技術分野で公知の保護基であり、ＰＧ’は、ホスフェートについて当技術分野で公知の保護基であり、ＰＧ’’は、アミンについて当該分野で公知の保護基であり、Ｌは、Ｈ若しくは－Ｏであるか、又は両方のＬが、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ＝Ｏを形成する。一般合成スキーム４に従って、式Ｄ１又はＤ５の化合物を、種々の条件下でクロロギ酸クロロメチルと反応させて、それぞれ式Ｄ２又はＤ６の化合物を得ることができる。Ｄ２又はＤ６の化合物は、ジアルキルホスフェート試薬と反応して、それぞれＤ３又はＤ７を得ることができる。この変換のための限定されない例示的な試薬としては、カリウムジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフェート及びテトラブチルアンモニウムジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフェートが挙げられる。式Ｄ３の化合物を脱保護し、両方のＬがＨである場合には、当技術分野で公知の条件を用いて酸化して、式Ｄ４の化合物を得ることができる。式Ｄ７の化合物を、当該分野で公知の適切な条件下で脱保護して、式Ｄ８の化合物を得ることができる。式Ｄ９の化合物は、中間体５／中間体５Ｅと式Ｄ４の化合物との反応、又は式Ｄ８の化合物と２３Ｃとの反応のいずれかによって得ることができる。式Ｄ９の化合物を、当該分野で公知の条件下で脱保護して、式Ｄ１０の化合物を得ることができる。式Ｄ１及びＤ５の化合物は、商業的に入手することができ、又は当技術分野で公知の条件を使用して１つ以上の工程で容易に合成することができる。
ＶＩＩＩ．実施例
本開示の例示的な化学物質は、以下の特定の実施例に提供される。当業者は、本明細書に記載の様々な化合物を得るために、出発材料は、最終的に所望される置換基が、所望の生成物を得るために必要に応じて保護を伴う又は伴わない反応スキームを通して担持されるように、好適に選択され得ることを理解するであろう。あるいは、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを通して担持され、所望の置換基と適切に置き換えられ得る好適な基を用いることが必要であるか、又は望ましい場合がある。更に、当業者は、以下のスキームに示す変換が、特定のペンダント基の機能性に適合する任意の順序で実行され得ることを理解するであろう。
本明細書で提供される実施例は、本明細書に開示の化合物の合成、並びに化合物を調製するために使用する中間体について記載する。本明細書に記載の個々の工程を組み合わせることができることを理解されたい。また、化合物の別個のバッチを組み合わせ、次いで次の合成工程に持ち越すことができることを理解されたい。
以下の実施例の記述では、具体的な実施形態を記載する。これらの実施形態は、当業者が本開示のある特定の実施形態を実施することを可能にするために十分に詳細に記載する。他の実施形態を利用することができ、本開示の範囲から逸脱することなく、論理的変更及び他の変更を行うことができる。したがって、以下の記述は、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。
中間体：
中間体１．
（Ｓ）－１－（３，６－ジブロモピリジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エタン－１－アミンアセチル－Ｄ－ロイシネート（中間体１）の合成：中間体１Ａ（３０．８ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－メチルテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）、水（４５ｇ）、及びＮａＯＨ（３７．９ｍｍｏｌ、１．２３当量）の混合物を２時間撹拌した。水相を廃棄し、有機相を水（４５ｍＬ）で２回洗浄した。有機相をトルエンに溶媒交換し、最終体積３ｍＬ／ｇまで蒸留した後、トルエン（２２４ｍＬ）で希釈した。この溶液に、Ｎ－アセチル－Ｄ－ロイシン（４３．３ｍｍｏｌ）、酸化亜鉛（６．２５ｍｍｏｌ）、及び２－ピリジンカルボキシアルデヒド（１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３５℃で１５７時間撹拌した後、２０℃に冷却した。混合物をＮａＯＨ（４５ｍｍｏｌ）の水（７５ｍＬ）中溶液で処理し、次いで、ｃｅｌｉｔｅ（７．５ｇ）を通して濾過し、トルエン（３０ｍＬ）ですすいだ。水相を廃棄し、有機相を水（７５ｍＬ）で３回洗浄した。有機相に、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）、水（７．５ｍＬ）、トルエン（７６ｍＬ）及びＮ－アセチル－Ｄ－ロイシン（２７．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、濾過した。濾過ケークをトルエン（７６ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物中間体１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔｔ，Ｊ＝９．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｔｄ，Ｊ＝８．４，６．２，２．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４９（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１７４．７２，１６９．０３，１６２．０７（ｄｄ，Ｊ＝２４５．５，１３．３Ｈｚ），１６１．７９，１４３．５１，１４２．８２（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），１３９．７２，１２８．３９，１１９．３０，１１３．３６－１１１．３９（ｍ），１０１．７３（ｔ，Ｊ＝２５．７Ｈｚ），５５．１９，５０．６９，４１．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），４０．５１，２４．３６，２２．９１，２２．４４，２１．４６ｐｐｍ。
中間体２．
（１Ｒ，５Ｒ，Ｅ）－３－（ヒドロキシイミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オン（中間体２Ｂ）の合成：５℃でケトン中間体２Ａ（１１１ｍｍｏｌ）及びエチルトリフルオロアセテート（１２１ｍｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中混合物に、２－メチルテトラヒドロフラン（６２．４ｍＬ、１．２当量）中の２Ｍのカリウムｔ－ブトキシドを添加した。１時間後、溶液を２０℃に加温し、３時間撹拌した。混合物を５℃に冷却し、８６％リン酸（１３３ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中溶液を添加した。混合物を２０℃に加温し、亜硝酸ナトリウム（１２２ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、水（１００ｍＬ）を添加し、水相を分離した。水相を２－メチルテトラヒドロフラン（８０ｍＬ、８０ｍＬ、及び５０ｍＬ）の３部で逆抽出した。合わせた有機相を３ｍＬ／ｇに蒸留し、次いで酢酸に交換し、総体積５ｍＬ／ｇに蒸留して、表題化合物中間体２Ｂの溶液を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２６（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．６，５．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１７－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．２，７．１，４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），０．７７（ｔｄ，Ｊ＝４．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
（１Ｒ，５Ｒ，Ｅ）－スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，２’－［１，３］ジチオラン］－３－オンオキシム（中間体２Ｃ）の合成：中間体２Ｂ（１０２ｍｍｏｌ）の酢酸（総体積５５ｍＬ）中溶液に、２０℃で１，２－エタンジチオール（１１７ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸（４２ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間後、水（６０ｍＬ）を添加し、混合物を５℃に冷却した。３時間後、反応物を濾過し、次いで、濾過ケークを２回に分けた２－プロパノール（２４ｍＬ）及び水（６ｍＬ）の混合物で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物中間体２Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９３（ｓ，１Ｈ），３．６３－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．７，６．２，５．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｔｄｄ，Ｊ＝７．６，５．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），０．０２（ｄｔ，Ｊ＝５．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
（１Ｒ，５Ｒ）－スピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，２’－［１，３］ジチオラン］－３－オン（中間体２Ｄ）の合成：パラ－トルエンスルホン酸（０．９０ｇ）を、中間体２Ｃ（２．５ｍｍｏｌ）のメチルエチルケトン（２．５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中懸濁液を含む容器に装入した。反応が完了するまで、混合物を約８５℃で撹拌した。生成物を、約２０℃に冷却し、水（２．５０ｍＬ）を添加し、約０℃に冷却することによって反応混合物から単離した。スラリーを濾過し、濾過ケークを水で洗浄し、次いで、十分に脱水して、表題化合物中間体２Ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ３．５５－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．２８－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．５，５．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｔｄｄ，Ｊ＝７．２，５．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｔｄｄ，Ｊ＝７．９，５．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），０．０６（ｄｔ，Ｊ＝６．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ジイソプロピルアンモニウム（Ｚ）－２，２，２－トリフルオロ－１－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキソスピロ［ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，２’－［１，３］ジチオラン］－４－イリデン）エタン－１－オレート（中間体２）の合成：中間体２Ｄ（７５６ｍｇ）を容器に装入し、２－メチルテトラヒドロフラン（７．６ｍＬ）に溶解した。この混合物にトリフルオロ酢酸エチル（０．５７ｇ）を装入し、反応物を約０℃に冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、４．５ｇ）を約６０分間にわたって装入し、反応物を完了するまで撹拌した。硫酸（２．０ｇ）の水（５．６ｍＬ）中溶液を装入し、次いで、反応物を約２０℃に加温し、約２０分間撹拌した。層を分離し、水層を２－メチルテトラヒドロフラン（５．３ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（０．５ｇ）を装入した。生成物をヘプタン（１１ｍＬ）の添加によって結晶化させた。反応物を濾過し、濾過ケークをヘプタンで洗浄し、次いで、十分に脱水し、乾燥させて、表題化合物中間体２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ－ｄ３）δ ７．８４（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４７－３．２７（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），１．８１－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，０．６Ｈｚ，１２Ｈ），０．９９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），０．１３（ｓ，１Ｈ）。
中間体３．
エチル２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセテート（中間体３Ｂ）の合成：塩化アセチル（９４０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３２４ｇ）に添加して、無水ＨＣｌのＥｔＯＨ中溶液を得た。この溶液に、２－エチルヒドラジノアセテートＨＣｌ（２９３ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（８５０ｍｍｏｌ）、中間体２（２３５ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（３６ｇ）を装入した。混合物を４４時間撹拌し、次いで、２ｍＬ／ｇの体積まで濃縮した後、ジクロロメタン（１１７０ｇ）で希釈した。混合物を水（４５０ｇ）で洗浄した後、水（４５１ｇ）中の重炭酸ナトリウム（４２８ｍｍｏｌ）及び水（４５２ｇ）中のＮａＣｌ（５０．７ｇ）の溶液で洗浄した。有機相をシリカゲル（４５．１ｇ）で処理し、濾過し、２ｍＬ／ｇの体積まで共沸蒸留した後、ジクロロメタン（４５１ｇ）で希釈した。粗中間体３Ａを次の工程で使用した。
ジブロモジメチルヒダントイン（９３．５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１７０ｍＬ）の混合物に、－１３℃で７０％のｗ／ｗのフッ化水素ピリジン（２６５２ｍｍｏｌ）を装入した。得られた混合物に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の粗中間体３Ａ（２７．４ｍｍｏｌ）を装入した。２．５時間後、水（１０５ｍＬ）、メタ重亜硫酸ナトリウム（１０９ｍｍｏｌ）の水（１５９ｇ）中溶液、及び４５％のＫＯＨ（１２８ｇ）の溶液を混合物に連続して添加した。混合物を２０℃に加温し、水相を分離し、廃棄した。有機相を、３５％のＨＣｌ（１１３ｍｍｏｌ）の水（１０３ｇ）中溶液及びＮａＣｌ（５．２ｇ）の水（１０５ｇ）中溶液で洗浄した。有機溶液をＥｔＯＨに交換し、８．２ｍＬ／ｇの最終体積まで蒸留した。この溶液に活性炭（３．０ｇ）を添加し、３０分間撹拌した。混合物を濾過し、更なるＥｔＯＨ（４２ｍＬ）ですすいだ。溶液を５．５ｍＬ／ｇの体積まで蒸留し、水（５０ｍＬ）を添加した。反応物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及び水（２０Ｌ）の混合物で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物中間体３Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ５．３１－５．０４（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７８－２．５７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１，５．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｔｄｔ，Ｊ＝５．３，４．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６６．７９，１４３．１５（ｔ，Ｊ＝２９．４Ｈｚ），１３４．６５（ｑ，Ｊ＝３９．０Ｈｚ），１３２．９９，１２１．０５（ｑ，Ｊ＝２６８．４Ｈｚ），１２０．５２（ｔ，Ｊ＝２４３．３Ｈｚ），６２．０９，５２．４９，２７．９５（ｄｄ，Ｊ＝３４．７，２９．０Ｈｚ），２３．８２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１４．２５，１２．１４（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６０．４７，－７９．６８（ｄｄ，Ｊ＝２５３．５，１３．２Ｈｚ），－１０３．０９（ｄｄ，Ｊ＝２５３．３，９．８Ｈｚ）ｐｐｍ。
２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）酢酸（中間体３）の合成：中間体３Ｂ（６４．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９．３ｇ）及び水（８０．３ｇ）中混合物に、４５％のＫＯＨ（１３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃に加温した。１７時間後、溶液を３５％のＨＣｌ（１７０ｍｍｏｌ）の水（１０２ｇ）中混合物に添加した。反応物を濾過し、濾過ケークを水（１２０ｇ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物中間体３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．５０（ｓ，１Ｈ），５．１４－４．８１（ｍ，２Ｈ），２．８２－２．５６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１，５．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０８－１．００（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６８．１６，１４３．０５（ｔ，Ｊ＝２９．４Ｈｚ），１３４．４０（ｑ，Ｊ＝３８．９Ｈｚ），１３２．８０，１２１．１１（ｑ，Ｊ＝２６８．４Ｈｚ），１２０．５５（ｔ，Ｊ＝２４３．３Ｈｚ），５２．５４，２７．９７（ｄｄ，Ｊ＝３４．７，２９．０Ｈｚ），２３．８１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１２．１３（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６０．３９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），－７９．８３（ｄｄ，Ｊ＝２５３．２，１３．１Ｈｚ），－１０２．９７（ｄｄ，Ｊ＝２５３．２，９．８Ｈｚ）。
中間体４．
４－クロロ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（中間体４）の合成：ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．４６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３３ｍｍｏｌ）、中間体４Ａ（３０．５ｍｍｏｌ）、プロピオン酸カリウム（８９．３ｍｍｏｌ）、トルエン（４４ｇ）及びＤＭＦ（２９ｇ）の混合物を脱気し、次いで、１０７℃に加温した。７時間後、混合物を６０℃に冷却し、Ｎ－アセチルシステイン（６．１ｍｍｏｌ）の水（２０ｇ）中溶液で処理し、１８時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｇ）で希釈し、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、追加のＥｔＯＡｃ（４０ｇ）ですすいだ。水相を廃棄し、有機相をＬｉＣｌ（６．０ｇ）の水（６０ｇ）中溶液で３回洗浄した。有機相を活性炭で処理し、更なるＥｔＯＡｃ（８０ｇ）ですすいだ。溶液を２－プロパノールに交換し、４ｍＬ／ｇの最終体積まで蒸留した。混合物をｎ－ヘプタン（４１ｇ）で希釈し、８２℃に加温し、次いで１５℃に冷却した。混合物を濾過し、濾過ケークを２－プロパノール（３２ｇ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物中間体４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｑ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｓ，１２ｈ）。
中間体５．
（Ｓ）－１－（３－ブロモ－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エタン－１－アミン（中間体５Ｂ）の合成：中間体１（３５．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）、中間体５Ａ（３９．７ｍｍｏｌ、１．１２当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．５４ｍｍｏｌ、０．０１５当量）及びトリエチルアミン（１７８．７ｍｍｏｌ、５．０６当量）のＭｅＣＮ（６４ｇ）中混合物を７０℃で６時間加熱した。水（１０．１ｇ）を添加し、混合物を５０℃に冷却した。Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン（０．６０ｇ）を添加し、混合物を室温に冷却した。水（１５０ｇ）を添加し、反応物を濾過した。濾過ケークをＭｅＣＮ（２０ｇ）及び水（５２ｇ）の混合物で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物中間体５Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔｔ，Ｊ＝９．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．８４（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１６２．２５，１６２．００（ｄｄ，Ｊ＝２４５．２，１３．４Ｈｚ），１４３．８８（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），１４１．０９，１３９．７２，１２７．５１，１２０．０８，１１２．５８－１１２．１２（ｍ），１０１．４５（ｔ，Ｊ＝２５．７Ｈｚ），８７．９４，８４．２５，５７．２４，５５．９０，４２．５７，３４．９９，２２．１９。
Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－ブロモ－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（中間体５Ｃ）の合成：中間体５Ｂ（４３．８ｍｍｏｌ、１．００当量）、中間体３（４８．１ｍｍｏｌ、１．１０当量）、トリエチルアミン（６５．３ｍｍｏｌ、１．４９当量）のＭｅＣＮ（１００ｇ）中混合物に、５０％（ｗ／ｗ）Ｔ３Ｐ／ＤＭＦ溶液（１３２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を３時間撹拌した。ＤＭＦ（２０．１ｇ）及び水（５０．１ｇ）を添加し、引き続いて表題化合物中間体５Ｃ（０．０６ｇ）の種結晶を添加した。水（９０．０ｇ）を添加し、反応物を濾過した。濾過ケークをＭｅＣＮ（７０．０ｇ）及び水（９０．１ｇ）の混合物で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物中間体５Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔｔ，Ｊ＝９．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８７（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｔｄ），Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．７３（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．１１－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ），１．４５－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．０２－０．９３（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１６４．４２，１６３．６２，１６３．４９，１６１．１７，１６１．０４，１５８．１９，１４２．９２，１４２．２０，１４２．１０，１４２．０１，１４１．６３，１４０．２３，１３４．１１，１３３．７３，１３２．１４，１２８．６６，１２２．２３，１２０．４９，１１９．５６，１１２．４９，１１２．２５，１０４．７５，１０２．２５，８８．６２，８４．２０，５７．４４，５３．８５，５３．０３，３５．２１，２３．４１，２２．４６，２２．４０，１１．７９。
Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－アミノ－４－クロロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（中間体５Ｄ）の合成：中間体５Ｃ（８８．０ｍｍｏｌ、１．００当量）、中間体４（１０５ｍｍｏｌ、１．１９当量）、重炭酸カリウム（２６６ｍｍｏｌ、３．０３当量）、塩化パラジウム（ＩＩ）（１．３ｍｍｏｌ、０．０１５当量）、及びシクロヘキシルジフェニルホスフィン（２．７ｍｍｏｌ、０．０３０当量）の２－メチルテトラヒドロフラン（４４９ｇ）及び水（１３０ｇ）中混合物を７０℃で１５時間加熱し、次いで４０℃に冷却した。Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン（１９．５ｇ）、水（２０２ｇ）、ＮａＯＨ（６．５ｇ）及びＥｔＯＨ（４８．７ｇ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。水相を除去し、有機相をＮ－アセチル－Ｌ－システイン（１９．５ｇ）、水（４２９ｇ）、ＮａＯＨ（６．５ｇ）及びＥｔＯＨ（４８．８ｇ）の混合物で洗浄し、続いて水（２９３ｇ）及びリン酸二水素ナトリウム（３２．５ｇ）の溶液で洗浄した。有機相の一部（９７．５ｇ）を追加の２－メチルテトラヒドロフランで共沸蒸留し、続いてＥｔＯＨに溶媒交換し、約４ｍＬ／ｇの体積まで蒸留した。メタンスルホン酸（３９．１ｍｍｏｌ）及び表題化合物中間体５Ｄの種結晶（０．０６ｇ）を添加し、引き続いてジ－ｎ－ブチルエーテル（８６．３ｇ）を添加した。反応物を濾過し、濾過ケークをジ－ｎ－ブチルエーテル（２４ｇ）及びエタノール（５．０ｇ）の混合物で２回洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物中間体５Ｄを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８４－７．６９（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０７－６．９５（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５４－６．４０（ｍ，４Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７６－４．６０（ｍ，４Ｈ），４．１５（ｄｑ，Ｊ＝１６．６，８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｄｔ，Ｊ＝１６．３，８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，７Ｈ），２．９９－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．６３－２．５０（ｍ，３Ｈ），２．４１（ｓ，１４Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１３Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．９Ｈｚ，２Ｈ）。
Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－アミノ－４－クロロ－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（中間体５Ｅ）の合成：中間体５Ｄ（１７．８ｍｍｏｌ、１．００当量）の２－メチルテトラヒドロフラン（１８１ｇ）中混合物を炭酸ナトリウム（３８ｍｍｏｌ、２．１当量）の水（２００ｇ）中溶液で洗浄した。水相を廃棄し、有機相を炭酸ナトリウム（３８ｍｍｏｌ、２．１当量）及び塩化ナトリウム（４．０ｇ）の水（２００ｇ）中溶液で２回洗浄した。有機相を追加の２－メチルテトラヒドロフランで共沸蒸留した後、約３ｍＬ／ｇの体積まで蒸留した。更なる２－メチルテトラヒドロフラン（２４０ｇ）を添加し、温度を１０℃に調整し、トリエチルアミン（１１２ｍｍｏｌ、６．３当量）及びメタンスルホニルクロリド（５２ｍｍｏｌ、２．９当量）を添加した。１．５時間後、混合物を水（１００ｇ）で洗浄した。有機相を水酸化ナトリウム（６１ｍｍｏｌ、３．４当量）の水（６０ｇ）中溶液で処理し、３５℃に加温した。水相を廃棄し、有機相を水（６０ｇ）で洗浄し、次いで、追加の２－メチルテトラヒドロフランで共沸蒸留し、続いてＥｔＯＨに溶媒交換し、約３ｍＬ／ｇの体積まで蒸留した。追加のＥｔＯＨ（３２ｇ）を装入し、続いてｎ－ヘプタン（６９ｇ）を装入した。反応物を濾過し、濾過ケークをｎ－ヘプタン（３４ｇ）及びエタノール（４０ｇ）の混合物で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物中間体５Ｅを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．９３＊（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８０－７．７２＊（ｍ），７．７１（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｔｔ，Ｊ＝９．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０＊（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７－６．５１＊（ｍ），６．４８－６．４０（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔｄ，Ｊ＝８．３，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３＊（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．２２（ｄｑ，Ｊ＝１６．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｔｄ，Ｊ＝１３．８，８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８３＊（ｓ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６４－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６Ｈ），１．４４－１．３４（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄｑ，Ｊ＝６．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ１６４．３９，１６３．４３，１６３．３９，１６３．２５，１６０．９４，１６０．９１，１６０．８１，１５８．９３，１５８．２２，１５２．６４，１５１．９４，１４２．９２，１４２．７２，１４２．６３，１４２．４３，１４２．３４，１４２．１９，１４２．１０，１４２．００，１４１．４３，１４１．１４，１３９．５５，１３９．３６，１３３．９５，１３３．５６，１３３．１７，１３２．１２，１３１．９３，１３１．６８，１２９．６６，１２９．５６，１２８．１７，１２７．９１，１２６．８６，１２６．７６，１２５．０２，１２２．３５，１２２．２１，１２２．０８，１２２．０５，１１９．９３，１１９．８８，１１９．３８，１１８．８８，１１８．１８，１１７．５４，１１７．２１，１１７．０４，１１２．１８，１１２．０２，１１１．９５，１１１．８４，１１１．７８，１０２．２８，１０２．０３，１０１．８１，８８．１４，８８．００，８４．６９，８４．６５，５７．３３，５３．２２，５２．９６，５２．７６，５２．４４，４０．１５，３９．９４，３９．７３，３９．５２，３９．３１，３９．１０，３８．９７，３８．８９，３８．６５，３５．１０，３５．０８，２７．８６，２７．５６，２７．５２，２７．２３，２３．１９，２２．４２，２２．４１，２２．３０，２２．２８，１１．６３．＊マイナーアトロプ異性体から生じるシグナル。１３Ｃ ＮＭＲデータは、アトロプ異性体の混合物について報告されている。
Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（４－クロロ－３－（メチルスルホンアミド）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－７－イル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－２－イル）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド（中間体５）の合成：中間体５Ｅ（１．０ｇ）及び氷酢酸（２．１ｇ）を約２０℃で合わせ、溶解するまで撹拌した。得られた溶液を、水（１５ｇ）を含む反応器に約１時間かけて移した。得られたスラリーを更に約１時間撹拌し、濾過した。濾過ケークを水（２×５ｇ）で洗浄し、脱水し、真空下、約６０℃で乾燥させて、レナカパビルとしても公知の表題化合物中間体５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，δ６－ＤＭＳＯ；５：１アトロプ異性体の混合物）δ １０．１１＊（ｓ），１０．００（ｓ，１ Ｈ），９．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ Ｈ），８．９２＊（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９０＊（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１ Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ Ｈ），７．２３＊（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９＊（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０２（ｔｔ，Ｊ＝９．４，２．４Ｈｚ，１ Ｈ），６．９４＊（ｍ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１ Ｈ），６．５４＊（ｍ），６．４８（ｍ，２ Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１ Ｈ），４．７７＊（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１ Ｈ），４．６８＊（ｍ），４．５１（ｄｑ，Ｊ＝１６．４，８．３Ｈｚ，１ Ｈ），４．１９＊（ｄｑ，Ｊ＝１６．４，８．２Ｈｚ），３．９６（ｄｑ，Ｊ＝１６．８，８．４Ｈｚ，１ Ｈ），３．２７（ｓ，３ Ｈ），３．２４＊（ｓ），３．１７（ｓ，３ Ｈ），３．１１＊（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，３．４Ｈｚ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．６Ｈｚ，１ Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．６Ｈｚ，１ Ｈ），２．９２＊（ｍ），２．６０（ｍ，１ Ｈ），２．５５（ｍ，１ Ｈ），１．７４（ｓ，６ Ｈ），１．４０（ｍ，１ Ｈ），０．９６（ｍ，１ Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，δ６－ＤＭＳＯ；５：１アトロプ異性体の混合物）δ １６４．５，１６３．４＊，１６２．１（ｄｄ，Ｊ＝２４６．０，１３．４Ｈｚ），１６２．０＊（ｄｄ，Ｊ＝２４６．１，１３．４Ｈｚ），１５８．８，１５８．１＊，１４２．７（ｔ，Ｊ＝２９．３Ｈｚ），１４２．３，１４２．１＊（ｍ），１４１．９（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），１４１．７＊，１４０．２＊，１４０．０＊，１３９．８＊，１３９．５，１３９．３，１３９．２，１３３．８（ｑ，Ｊ＝３８．７Ｈｚ），１３２．０（ｍ），１３１．７＊，１３１．１，１３０．３＊，１３０．０，１２６．８，１２６．４，１２６．２＊，１２３．０＊（ｍ），１２２．９（ｑ，Ｊ＝２８１．７Ｈｚ），１２２．７＊，１２２．１，１２０．７（ｑ，Ｊ＝２６８．３Ｈｚ），１１９．９（ｔ，Ｊ＝２４３．４Ｈｚ），１１９．０，１１８．７＊，１１７．５＊，１１７．４，１１２．０（ｍ），１０２．１（ｔ，Ｊ＝２５．６Ｈｚ），１０１．９＊（ｍ），８８．５＊，８８．４，８４．５，５７．３，５２．８，５２．７，５２．４＊，５０．２（ｑ，Ｊ＝３３．３Ｈｚ），５０．０（ｍ），４１．４＊，４１．２，３９．８，３８．７，３５．１，２７．５（ｄｄ，Ｊ＝３５．１，２９．０Ｈｚ），２３．２，２２．４，２２．３，２２．２＊，１１．６．＊マイナーアトロプ異性体から生じるシグナル。
最終実施例：
実施例１．
Ｎ－（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－４－メチル－Ｎ－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－カルボキサミド（１）の合成：中間体５（０．０５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液に、４－メチルピペラジン－１－カルボニルクロリド（０．３１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１５５ｍｍｏｌ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（０．３１０ｍｍｏｌ）を順次添加した。次いで、反応物を密封し、３５℃に加熱し、１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濃縮し、ＤＭＦで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物１をアトロプ異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．１８（ｄ），７．８６－７．７２（ｍ），７．４０（ｄ），６．９１－６．８０（ｍ），６．６９（ｄ），６．３４－６．２１（ｍ），４．０４（ｄｑ），３．６３（ｑ），３．４９（ｓ），３．３８（ｓ），３．２６（ｓ），３．１１（ｄｄ），２．９６（ｄｄ），２．６０（ｄ），１．８５（ｓ），１．５０（ｑ），１．２０（ｔ），１．０９（ｄｔ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ－６３．４０，－７２．５４（ｔ），－７７．５１，－８２．３０，－１０４．９２，－１０５．６１，－１１１．９７。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０９４．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２．
Ｎ－（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）－［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキサミド（２）の合成：ピリジン（０．１５５ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ）を、中間体５（０．０５２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）中冷却溶液に０℃で添加した。４－ピペリジノピペリジン－１－カルボニルクロリド（２４ｍｇ ０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、３８℃に一晩加熱した。完了したら、反応物を酢酸エチルと水とに分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル中メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物２のアトロプ異性体混合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７６（ｔｔ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．３０－６．１０（ｍ），４．９２－４．７５（ｍ），４．７６－４．６１（ｍ），４．２５－３．８４（ｍ，），３．２３（ｓ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．１Ｈｚ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．６Ｈｚ），２．６４－２．１５（ｍ），１．８１（ｓ），１．７４－１．４８（ｍ），１．４８－１．３４（ｍ），１．３２－１．１０（ｍ），１．０５（ｄｑ，Ｊ＝６．０，３．６Ｈｚ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１１６３．７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３．
Ｎ－（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－メチル－Ｎ－（メチルスルホニル）ベンズアミド（３）の合成：中間体５（０．２ｍｍｏｌ）及び２－メチルベンゾイルクロリド（０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濃縮し、ＤＭＦで希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物３をアトロプ異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８－７．３４（ｍ），７．１３（ｄ），７．０７－６．９８（ｍ），６．９３（ｐ），６．８８－６．７９（ｍ），６．７３（ｄ），６．６３（ｔ），６．２３（ｄ），６．１６（ｄｄ），６．０８（ｄ），５．８８（ｄ），４．７９－４．６６（ｍ），４．５２－４．２２（ｍ），３．９０－３．６９（ｍ），３．６２（ｄ），３．１６（ｄ），２．７９－２．７０（ｍ），２．５８－２．４５（ｍ），２．４１（ｓ），１．９２（ｓ），１．８４（ｄ），１．４６（ｈ），１．２５（ｓ），１．１８－１．０９（ｍ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－６１．８６－－６２．４４（ｍ），－６９．８２－－７１．８４（ｍ），－７６．０６，－８１．３５（ｄｄｄ），－１０４．０６（ｄｄｄ），－１０９．７６（ｄｔ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１１８６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４．
（Ｎ－（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）ニコチンアミド）（４）の合成：撹拌棒を備えたバイアルに、中間体５（０．０８２６ｍｍｏｌ）、ピリジン－３－カルボニルクロリド塩酸塩（０．１１７ｇ、７．９５当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１６０ｇ、１５当量）を添加した。ジクロロメタン（０．７５ｍＬ）を添加し、反応物を４０℃で撹拌した。完了したら、反応物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物４をアトロプ異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．９０（ｄｄ），８．７０（ｓ），８．５０（ｄ），８．３７（ｄ），７．９９（ｄｔ），７．９１－７．６９（ｍ），７．７３－７．６２（ｍ），７．６１（ｄｔ），７．４１－７．３０（ｍ），７．２５（ｄｄ），６．９８（ｄｄ），６．８７－６．６９（ｍ），６．５８（ｄ），６．５５－６．４１（ｍ），６．２１（ｄｄｄ），４．８２－４．５５（ｍ），３．９２（ｄｄｑ），３．６８（ｓ），３．６５（ｓ），３．４７（ｓ），３．２４（ｄ），３．０９－２．８３（ｍ），２．５７（ｄｄｑ），１．８３（ｄ），１．４５（ｐ）ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０７３．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５．
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（メチルスルホニル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレート（５）の合成：中間体５（０．１６５ｍｍｏｌ）、５Ａ（０．４９６ｍｍｏｌ、３当量）、及びＤＭＡＰ（０．４９６ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣ（０．４９６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。完了後、反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と０．１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）とに分配した。有機画分を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物５Ｂのアトロプ異性体混合物を得、これを精製せずに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）１１５１．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド（５）の合成：５Ｂ（０．０２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。反応が完了したら、溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する分画をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物５をアトロプ異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３８（ｄ），８．８１（ｓ），７．９０（ｄ），７．８６－７．７４（ｍ），７．４８（ｄｄ），７．１３－６．９８（ｍ），６．８１（ｄ），６．５６－６．４０（ｍ），５．０１（ｄ），４．８２－４．５２（ｍ），４．３０－４．０９（ｍ），４．０９－３．８１（ｍ），３．６２（ｄ），３．２８（ｄ），３．１７－２．８６（ｍ），２．７１－２．５６（ｍ），１．７５（ｄ），１．５１－１．３３（ｍ），１．０８－０．９２（ｍ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６０．９２（ｄ），－６９．０９（ｔ），－６９．５９－－７０．０８（ｍ），－７４．５２，－７９．４３（ｄ），－７９．７９（ｄ），－８０．１１（ｄ），－８０．４６（ｄ），－１０２．７５，－１０３．１８（ｄ），－１０３．４１（ｄ），－１０３．８６（ｄ），－１１０．３９－－１１１．０７（ｍ）ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０５１．８６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６．
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｅ）－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）（３－（（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（メチルスルホニル）カルバモイル）アゼチジン－１－イル）メチレン）カルバメート（６Ａ）の合成：５（０．０５８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（０．２ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ’－ジ－Ｂｏｃ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミジン（０．１１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１７４ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。完了したら、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）を用いて分液漏斗に移し、有機層を０．１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機画分を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物６Ａを得、これを精製せずに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）１２９３．６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－カルバムイミドイル－Ｎ－（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）アゼチジン－３－カルボキサミド（６）の合成：６Ａ（０．０５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。完了したら、反応物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物６をアトロプ異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２４（ｄｄ），７．９２（ｄ），７．８５－７．７７（ｍ），７．４９（ｄｄ），７．３６（ｄ），７．２７（ｄ），７．０１（ｄｄｔ），６．４９（ｄｄｄ），５．００（ｄ），４．７９－４．５５（ｍ），４．３３－４．０６（ｍ），３．２８（ｄ），３．１４－２．８８（ｍ），２．５７（ｄｄ），１．７５（ｄ），１．４７－１．３７（ｍ），１．０６－０．９１（ｍ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６０．９０（ｄ），－６９．０６－－６９．３８（ｍ），－６９．８８（ｔ），－７４．８３，－８０．１７（ｄ），－８０．８５（ｄ），－１０３．２８，－１０３．８９（ｄｄ），－１１０．４９－－１１０．９４（ｍ）ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０９３．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７．
（ｔｒａｎｓ）－３－アミノ－Ｎ－（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）シクロブタン－１－カルボキサミド（７）の合成：表題化合物のアトロプ異性体混合物を、５Ａの代わりにｔｒａｎｓ－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロブタンカルボン酸を利用して実施例５の５の合成について提示された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６５－８．７８（ｍ），７．９９－７．６９（ｍ），７．３９（ｄ），７．１２－６．９６（ｍ），６．６７（ｄ），６．５２－６．４３（ｍ），６．４０－６．３１（ｍ），５．０８（ｄ），４．９９－４．８２（ｍ），４．８２－４．６８（ｍ），４．６３－４．４９（ｍ），４．１１（ｔｔ），３．５７（ｄ），３．２８（ｄ），３．０４－２．８９（ｍ），２．１０－１．８６（ｍ），１．７９－１．６９（ｍ），１．４１（ｄｑ），１．０８－０．９５（ｍ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６０．７８（ｄ），－６０．８４，－６０．９４，－６９．２３（ｔ），－７０．１５（ｔ），－７４．２９，－７９．７５（ｄｄ），－８０．４７（ｄ），－１０２．７７，－１０３．２２，－１０３．４３（ｄ），－１０３．８８（ｄ），－１１０．４８－－１１０．６１（ｍ）ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０６６．０３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８．
合成２－（トランス－３－（（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロブチル）アミノ）－２－オキソ酢酸（８）：－７８℃で、７（０．０６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（０．１２９ｍｍｏｌ、２当量）、続いてＤＩＰＥＡ（０．３２３ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。３０分後、反応物をアセトニトリル水溶液（１ｍＬの１：１のｖ／ｖ混合物）でクエンチした。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する分画をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物８のアトロプ異性体混合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６５－８．７８（ｍ），７．９９－７．６９（ｍ），７．３９（ｄ），７．１２－６．９６（ｍ），６．６７（ｄ），６．５２－６．４３（ｍ），６．４０－６．３１（ｍ），５．０８（ｄ），４．９９－４．８２（ｍ），４．８２－４．６８（ｍ），４．６３－４．４９（ｍ），４．１１（ｔｔ），３．５７（ｄ），３．２８（ｄ），３．０４－２．８９（ｍ），２．１０－１．８６（ｍ），１．７９－１．６９（ｍ），１．４１（ｄｑ），１．０８－０．９５（ｍ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６０．７８（ｄ），－６０．８４，－６０．９４，－６９．２３（ｔ），－７０．１５（ｔ），－７４．２９，－７９．７５（ｄｄ），－８０．４７（ｄ），－１０２．７７，－１０３．２２，－１０３．４３（ｄ），－１０３．８８（ｄ），－１１０．４８－－１１０．６１（ｍ）ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ）１１６１．２５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例９．
トランス－Ｎ－（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－３－グアニジノ－Ｎ－（メチルスルホニル）シクロブタン－１－カルボキサミド（９）の合成：表題化合物のアトロプ異性体混合物を、５の代わりに７を利用して実施例６の６の合成について提示された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２６（ｄｄ），７．９１（ｄ），７．８８－７．８１（ｍ），７．８１－７．７５（ｍ），７．５３－７．４４（ｍ），７．３９（ｄ），７．０９－７．００（ｍ），６．７０（ｄ），６．５４－６．４３（ｍ），６．３８－６．２８（ｍ），５．０７（ｄ），４．８８（ｄｄ），４．７６（ｄｄ），４．５７（ｐ），４．０９（ｄｄｑ），３．２８（ｄ），３．１２－２．８６（ｍ），２．８１－２．５７（ｍ），１．８８（ｄｑ），１．７５（ｄ），１．４０（ｄｑ），０．９９（ｓ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６０．７２－－６０．８７（ｍ），－６１．０２，－６９．３１（ｔ），－６９．７８（ｔ），－７０．２０（ｔ），－７４．５２，－７９．４６（ｄ），－７９．７８（ｄ），－８０．１３（ｄ），－８０．４６（ｄ），－１０２．７５（ｄ），－１０３．４２（ｄ），－１０３．８９（ｄ），－１１０．５３－－１１０．６４（ｍ）ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ）１１０８．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０．
（１ｓ，３Ｒ）－３－アミノ－Ｎ－（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）シクロブタン－１－カルボキサミド（１０）の合成：表題化合物のアトロプ異性体混合物を、５Ａの代わりにシス－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブタンカルボン酸を利用して実施例５の５の合成について提示された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．９９（ｄ），８．１０（ｓ），７．８６（ｄ），７．８１－７．７０（ｍ），７．３９－７．２８（ｍ），６．８３（ｔｔ），６．５２（ｄ），６．２８（ｈ），４．００（ｄｑ），３．６８－３．５５（ｍ），３．４６（ｓ），３．２９（ｄ），３．２１（ｄｄ），３．０４－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．４１（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｑ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｄｄ）２．０８－１．９３（ｍ），１．８５（ｓ），１．８４（ｔ），１．４９（ｑ１．２０（ｔ），１．１３－１．０４（ｍ）ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０６５．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１．
ベンジル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１１Ａ）の合成：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（５４．４ｍｍｏｌ）の１０５ｍＬのＴＨＦ中溶液に、ボラン－ジメチルスルフィド錯体溶液（１０．０Ｍ、１０．９ｍＬ、２当量）を０℃で滴下した。完全な変換が観察されたら、反応物を２０ｍＬのＭｅＯＨでクエンチし、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製した。生成物を含有する分画をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物１１Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．３２－７．３７（ｍ，５Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），１．８２－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．１７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
ベンジル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１１Ｂ）の合成：ＴＨＦ及びＭｅＣＮ（４ｍＬ、３：１のｖ／ｖ）の混合物に、１１Ａ（４６．０ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジイソプロピルホスホルアミダイト（９２．１ｍｍｏｌ、２当量）、及び１Ｈ－テトラゾール（１１５ｍｍｏｌ、１０．２ｍＬ、２．５当量）を順次添加した。ＬＣＭＳによって出発物質の完全な消費が観察されるまで反応物を室温で撹拌し、次いで、０℃に冷却し、３０％過酸化水素溶液（１１５．０ｍｍｏｌ、４．０当量）をゆっくり添加した。以下の混合物を反応が完了するまで０℃で撹拌し、その時点で、反応物を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃを用いて分液漏斗に移し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で３回洗浄した（９０ｍＬ×３）。有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製した。生成物を含有する分画をプールし、減圧下で濃縮して、表題化合物１１Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３５（ｍ，５Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝２６．０Ｈｚ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１８Ｈ），１．１５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１１Ｃ）の合成：１１Ｂ（２．５１ｍｍｏｌ）の８ｍＬのＥｔＯＡｃ中溶液にＡｒを５分間流した。次いで、溶液にＰｄ／Ｃ（活性炭上１０％Ｐｄ、０．２５ｍｍｏｌ、０．１当量）を慎重に添加した。次いで、得られた混合物にＨ２を５分間流し、次いで、１ａｔｍのＨ２下で２時間撹拌した。完了したら、反応物を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、Ａｒを５分間流した後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。濾過ケークを３×１０ｍＬのＥｔＯＡｃで慎重に洗浄し、有機濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物１１Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．３７－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９３－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，１８Ｈ），１．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．７，５．１Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ）３０９．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（（（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）メトキシ）リン酸二水素メチル（１１）の合成：表題化合物のアトロプ異性体混合物を、５Ａの代わりに１１Ｃ及び中間体５の代わりに中間体５Ｅを利用して実施例５の５の合成について提示された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２５－８．９９（ｍ），８．０２－７．９１（ｍ），７．８６－７．７５（ｍ），７．４７（ｄｄ），７．０１（ｄｄｑ），６．８５（ｄ），６．５０（ｔｄ），６．３８（ｄｄｔ），５．０２－４．８５（ｍ），４．８８－４．７２（ｍ），４．７５－４．４９（ｍ），４．１３－４．０５（ｍ），４．１０－３．９７（ｍ），４．０１－３．８９（ｍ），３．９２－３．８３（ｍ），３．８８－３．７７（ｍ），３．７１－３．５０（ｍ），３．３０－３．２４（ｍ），３．０６－２．８４（ｍ），２．５９（ｓ），２．６４－２．５３（ｍ），１．７５（ｑ），１．５７（ｄｄｄ），１．４６－１．３５（ｍ），１．３８－１．１７（ｍ），１．２２－０．９５（ｍ），０．９６（ｓ），０．８５（ｄｔ），０．６９（ｔｄ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６０．６１－－６１．０７（ｍ），－６９．２７－－７０．０８（ｍ），－７５．２４，－７５．２８（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ），－７９．８０，－７９．９３－－８０．６１（ｍ），－８０．９５（ｄｄ，Ｊ＝９１．６，１２．９Ｈｚ），－１０２．７３－－１０４．２２（ｍ），－１１０．４２－－１１１．５９ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ）１１４６．７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２．
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１２Ａ）の合成：３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，４－ジオン（４４．６ｍｍｏｌ）及びキニジン（５０．４ｍｍｏｌ、１．１３当量）のトルエン（２３０ｍＬ）中溶液に、－５５℃でベンジルアルコール（１３３ｍｍｏｌ、３当量）を滴下した。得られた混合物を－５５℃で９６時間撹拌し、次いで、５ｍＬの水でクエンチし、減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とに分配した。有機画分を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物１２Ａを得、これを精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３８－７．２３（ｍ，５Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），２．２０－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．３５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
１－ベンジル２－（（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メチル）（１Ｓ，２Ｒ）－シクロプロパン－１，２－ジカルボキシレート（１２Ｂ）の合成：１２Ａ（２６．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中溶液にＣｓ２ＣＯ３（７８．５ｍｍｏｌ、３当量）及びＫＩ（３５．３ｍｍｏｌ、１．３５当量）を順次添加した。次いで、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－クロロメチルホスフェートを反応物に添加し、温度を４０℃に上昇させた。完了したら、反応物を１０ｍＬの水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）とに分配した。有機画分を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物１２Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３７－７．３３（ｍ，５Ｈ），５．５８－５．５４（ｍ，１Ｈ），５．４７－５．２４（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），２．１７－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，１８Ｈ），１．４３－１．２６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メトキシ）カルボニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１２Ｃ）の合成：表題化合物を、１１Ｂの代わりに１２Ｂを利用して実施例１１の１１Ｃの合成について提示された方法に従って調製した。
（ホスホノオキシ）メチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１２）の合成：表題化合物のアトロプ異性体混合物を、５Ａの代わりに１２Ｃ及び中間体５の代わりに中間体５Ｅを利用して、実施例５の５の合成について提示された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．３１－９．１０（ｍ），８．００－７．９１（ｍ），７．８９－７．７１（ｍ），７．６１－７．４３（ｍ），７．１２－６．８８（ｍ），６．５９－６．３３（ｍ），５．５３（ｄｔ），５．３８（ｄｔ），４．９６（ｄｄ），４．８９－４．６５（ｍ），４．６６－４．４１（ｍ），３．９６（ｄｄｄ），３．５３（ｑ），３．４９（ｄ），３．２８（ｄ），３．０４－２．８８（ｍ），２．６２－２．５５（ｍ），２．５３－２．４８（ｍ），１．７６（ｄ），１．６６－１．４９（ｍ），１．４４－１．３４（ｍ），１．０１（ｓ），０．７６（ｓ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－５９．２８－－６１．８５（ｍ），－６８．８１－－７０．３７（ｍ），－８０．６８（ｄｄ），－１０３．２３（ｄ），－１０９．２７－－１１２．２０（ｍ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１１９１．３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３．
（１Ｓ，３ｒ）－３－（（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロブタン－１－カルボン酸（１３）の合成：表題化合物のアトロプ異性体混合物を、５Ａの代わりにｔｒａｎｓ－シクロブタン－１，４－ジカルボン酸、及び中間体５の代わりに中間体５Ｅを利用して実施例５の５の合成について提示された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２０（ｄｄ），７．８７－７．７３（ｍ），７．３５（ｄｄ），７．０６－６．９５（ｍ），６．６６（ｄ），６．４６（ｄｄｄ），６．３５（ｑｄ），４．９８（ｄ），４．８７（ｄ），４．８２－４．６６（ｍ），４．６３－４．４７（ｍ），４．２２－４．０８（ｍ），３．９９（ｄｄ），３．２８（ｄ），３．１２－２．８７（ｍ），２．３６（ｔｄ），１．９６（ｔｔ），１．８０－１．７２（ｍ），１．３９（ｐ），１．０３－０．９５（ｍ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－５８．２５－－６３．５２（ｍ），－６６．７６－－８３．５０（ｍ），－１００．３２－－１０６．４８（ｍ），－１１０．６５（ｄｔ），－２１９．０４ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０９４．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４．
（（１Ｒ，３ｓ）－３－（（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロブタン－１－カルボン酸）（１４）の合成：表題化合物のアトロプ異性体混合物を、５Ａの代わりにｃｉｓ－シクロブタン－１，３－ジカルボン酸、及び中間体５の代わりに中間体５Ｅを利用して実施例５の５の合成について提示された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．９５（ｄ），７．９３－７．８１（ｍ），７．７５（ｄ），７．４２－７．２３（ｍ），６．７７（ｔｔ），６．５９（ｄ），６．３０（ｑｄ），４．７１（ｄ），３．９７（ｄｑ），３．５５（ｄ），３．４６（ｓ），３．２６（ｓ），３．２５（ｄ），３．１２（ｄｄ），２．９８（ｄｔ），２．８１（ｐ），２．７３－２．３１（ｍ），１．８５（ｓ），１．９８－１．７１（ｍ），１．４４（ｔｄ），１．０３（ｄｄｄ）ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０９４．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５．
シス－シス－１，３，５－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（１５Ａ）の合成：シス－シス－シクロヘキサン－１，３，５－トリカルボン酸（２．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ジイソプロピル尿素（４．６３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応が完了したら、混合物を濾過し、母液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製した。生成物を含有する分画をプールし、減圧下で濃縮して、表題化合物１５Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５５－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．１４（ｍ，５Ｈ），１．６２－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
（１Ｒ，３Ｓ，５ｒ）－５－（（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロヘキサン－１，３－ジカルボン酸（１５）の合成：表題化合物のアトロプ異性体混合物を、５Ａの代わりに１５Ａを利用して実施例５の５の合成について提示された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１５（ｓ），９．２３（ｄ），９．０２（ｄ），７．９０（ｄ），７．８５－７．７９（ｍ），７．７８（ｓ），７．４９（ｄｄ），７．３６（ｄｄ），７．０６－６．９０（ｍ），６．５６（ｄ），６．５０－６．４３（ｍ），６．３２－６．２１（ｍ），５．０４（ｄｄ），４．７５（ｍ），４．６５－４．５３（ｍ），４．０８（ｍ），３．５５（ｄ），３．２８（ｄ），３．００（ｄｄ），２．８８（ｄｄ），１．９９（ｄｄ），１．７５（ｄ），１．５７－０．９０（ｍ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６０．６８，－６０．８４（ｄ），－６９．３７（ｔ），－６９．５９（ｔ），－６９．８７（ｔ），－７０．２４（ｔ），－７４．１６，－７９．７４（ｄ），－８０．２５（ｄ），－８０．４１（ｄ），－８０．９２（ｄ），－１０２．１４，－１０２．８２，－１０３．２２（ｄ），－１０３．８０－－１０３．９４（ｍ），－１１０．４２（ｔ），－１１０．５７（ｑ），－１１０．７０（ｔ），－１１０．８２（ｔ）ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ）１１６５．９９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６．
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１６Ａ）の合成：（１Ｒ，２Ｒ）－シクロプロパン－１，２－ジカルボン酸（１．５４ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＤＣＭ中溶液に、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ジイソプロピル尿素（１．５４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。完全な変換が観察されたら、反応物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製した。生成物を含有する分画をプールし、減圧下で濃縮して、表題化合物１６Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２０－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．５１－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ。
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１６）の合成：表題化合物のアトロプ異性体混合物を、５Ａの代わりに１６Ａ及び中間体５の代わりに中間体５Ｅを利用して実施例５の５の合成について提示された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５１（ｓ），９．２５－９．０５（ｍ），７．９０－７．７３（ｍ），７．５６－７．４５（ｍ），７．４０－７．２５（ｍ），７．１１－６．９５（ｍ），６．４６（ｄｄｄ），６．４５－６．３２（ｍ），５．００（ｄ），４．９３－４．８０（ｍ），４．８３－４．６７（ｍ），４．６１（ｓ），４．６７－４．４９（ｍ），４．２５－３．９７（ｍ），３．２８（ｄ），２．９７（ｔｄｄ），２．１４－１．９７（ｍ），１．８９（ｄ），１．７８－１．７２（ｍ），１．６１（ｓ），１．５４－１．３４（ｍ），１．４０（ｓ），１．３０－１．２２（ｍ），１．１６（ｄｔ），０．９９（ｓ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６０．７５－－６１．００（ｍ），－６９．４３－－７０．１３（ｍ），－７５．１０，－７９．６０（ｄ），－７９．７７（ｄ），－８０．２８（ｄ），－８０．４５（ｄ），－１０２．７６（ｄ），－１０３．２３，－１０３．７２－－１０３．９６（ｍ），－１１０．４４－－１１０．６６（ｍ），－１１０．７７ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０８０．８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７．
（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１７）の合成：表題化合物のアトロプ異性体混合物を、５Ａの代わりに（１Ｓ，２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）シクロプロパン－１－カルボン酸及び中間体５の代わりに中間体５Ｅを利用して実施例５の５の合成について提示された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０１（ｓ），９．２９－９．２２（ｍ），７．８４－７．７１（ｍ），７．３４－７．２５（ｍ），７．０８－６．９９（ｍ），６．８９－６．８２（ｍ），６．５６－６．４１（ｍ），４．９２（ｍ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），４．７７－４．６７（ｍ），４．６７－４．４４（ｍ），４．０８－３．８８（ｍ），２．０４－１．９５（ｍ），１．７６－１．７１（ｍ），１．４９－１．３８（ｍ），１．３０－１．２３（ｍ），１．２１－１．０７（ｍ），０．９６（ｓ）ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０７９．８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８．
１－（（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１８）の合成：表題化合物のアトロプ異性体混合物を、５Ａの代わりに１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）シクロプロパン－１－カルボン酸及び中間体５の代わりに中間体５Ｅを利用して実施例５の５の合成について提示された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２５－９．１８（ｍ），９．０５－８．９２（ｍ），７．９０－７．６８（ｍ），７．４５－７．２２（ｍ），７．０９－６．９７（ｍ），６．９９－６．８６（ｍ），６．６５－６．５７（ｍ），６．５３－６．４４（ｍ），４．９８－４．８２（ｍ），４．８３－４．６９（ｍ），４．７２－４．５５（ｍ），４．２３－４．０２（ｍ），３．６２－３．５４（ｍ），３．２７（ｓ），３．１７－２．７９（ｍ），２．６７－２．５１（ｍ），１．７９－１．７２（ｍ），１．５４－１．２６（ｍ），１．３６（ｓ），１．１４－１．０３（ｍ），１．０２－０．９３（ｍ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６０．５５－－６１．１３（ｍ），－６８．８２－－６９．３４（ｍ），－６９．５５－－６９．９２（ｍ），－７５．０９，－７９．６１－－８１．０５（ｍ），－１０２．８４－－１０３．３１（ｍ），－１０３．５２－－１０３．９８（ｍ），－１１０．４３－－１１０．８８（ｍ）ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０８０．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９．
２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）安息香酸（１９Ａ）の合成：フタル酸（１９．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２３．１ｍｍｏｌ、１．２当量）の８ｍＬのＤＭＦ中溶液に、ＢｎＢｒ（２１．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、これを室温で撹拌した。完全な変換が観察されたら、反応内容物を、Ｅｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）及び５％ＬｉＣｌ溶液（１００ｍＬ）を用いて分液漏斗に移した。有機層を更に５％ＬｉＣｌ溶液（２×１００ｍＬ）で抽出し、次いで、回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物１９Ａを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル（（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メチル）フタレート（１９Ｂ）の合成：１９Ａ（５．４６ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（６．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）の６．５ｍＬのＤＭＦ中混合物に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルクロロメチルホスフェート（７．１０ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、混合物を４０℃に加熱した。反応が完了したら、内容物を、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）及び５％ＬｉＣｌ溶液（５０ｍＬ）を用いて分液漏斗に移した。有機層を更に５％ＬｉＣｌ溶液（３×５０ｍＬ）で抽出し、次いで、回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物１９Ｂを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３６９．１１［Ｍ－２－ｔ－Ｂｕ］＋。
２－（（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メトキシ）カルボニル）安息香酸（１９Ｃ）の合成：表題化合物を、１１Ｂの代わりに１９Ｂを利用して、実施例１１の１１Ｃの合成について提示された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．８８－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．５１（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｓ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メチル２－（（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（メチルスルホニル）カルバモイル）ベンゾエート（１９Ｄ）の合成：１９Ｃ（０．７４ｍｍｏｌ）及び中間体５Ｅ（０．５９ｍｍｏｌ、１．２当量）のＭｅＣＮ（３．５ｍＬ）中混合物に、１－メチルイミダゾール（１．０ｍｍｏｌ、２．１当量）を添加した。２分間撹拌した後、ＴＣＦＨ（０．５１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を一度に添加した。完了したら、反応物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物１９Ｄをアトロプ異性体の混合物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）１３６０．３０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（ホスホノオキシ）メチル２－（（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（メチルスルホニル）カルバモイル）ベンゾエート（１９）の合成：１９Ｄ（０．４９２ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＤＣＭ中溶液に、０．３８ｍＬのＴＦＡを添加した。完全な変換が観察されたら、反応物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物１９をアトロプ異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２２－９．１１（ｍ），７．９６－７．８５（ｍ），７．８８－７．６４（ｍ），７．５８－７．４４（ｍ），７．４７－７．３９（ｍ），７．４３－７．２０（ｍ），７．１５－７．０４（ｍ），７．０６－６．９５（ｍ），６．９７－６．８８（ｍ），６．４９－６．３９（ｍ），５．８８－５．７６（ｍ），５．７９－５．５７（ｍ），４．８９－４．７０（ｍ），４．６７－４．４０（ｍ），４．３７（ｓ），４．１７（ｓ），４．０５－３．８４（ｍ），３．７４－３．６３（ｍ），３．２８－３．２２（ｍ），２．９９－２．８４（ｍ），２．６８－２．５２（ｍ），１．７９－１．７０（ｍ），１．４８－１．３３（ｍ），１．１１－１．０３（ｍ），１．０２－０．９５（ｍ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６０．７２－－６０．９４（ｍ），－６９．６２－－６９．８２（ｍ），－７５．１９－－７５．７２（ｍ），－７５．５１，－７９．７６－－７９．９４（ｍ），－８０．４３－－８０．６１（ｍ），－１０２．９４，－１０３．２０－－１０３．３６（ｍ），－１０３．５２－－１０３．６８（ｍ），－１０３．９７，－１１０．４６－－１１０．６１（ｍ），－１１０．５７，－１１０．７９ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ）１２２５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０．
ベンジル（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（２０Ａ）の合成：ベンジル（１Ｓ，２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（６．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（９．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で９０分間撹拌した。反応物を０℃で１ＮのＨＣｌでクエンチし、水で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃで希釈し、濃縮して（２回繰り返す）、残留ＤＣＭを除去し、４８時間高真空下に置き、更に精製することなく使用して、表題化合物２０Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４５－７．２７（ｍ，５Ｈ），５．２１－５．０５（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９９（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８７－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．２２（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．００（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ベンジル（１Ｓ，２Ｒ）－２－（アジドメチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（２０Ｂ）の合成：２０Ａ（５．４８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（８．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５．０ｍＬ）中溶液を６０℃で２時間加熱した。反応物を水（２００ｍＬ）で希釈し、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３×）で抽出した。合わせた有機層を５％ＬｉＣｌ（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して２０Ｂを得、これを更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４５－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．１９－５．０４（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．３４（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｔｄ，Ｊ＝８．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄｔ，Ｊ＝９．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｔｄ，Ｊ＝８．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０３－０．９２（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
ベンジル（１Ｓ，２Ｒ）－２－（アミノメチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（２０Ｃ）の合成：ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の２０Ｂ（５．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（８．３８ｍｍｏｌ）、続いて水（２．００ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、濃縮し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、エーテル（３×）で抽出した。水層を濃縮し、凍結乾燥して、ＨＣｌ塩として２０Ｃを得た。表題化合物を更に精製することなく使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋２０５．９８。
ベンジル（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（（（クロロメトキシ）カルボニル）アミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（２０Ｄ）の合成：ＨＣｌ塩としての２０Ｃ（２．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４．０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（９．９６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、クロロメチルクロロホルメート（３．７０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を徐々に室温まで温め、２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物２０Ｄを得、これを精製せずに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３１９．９１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ベンジル（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（（（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メトキシ）カルボニル）アミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（２０Ｅ）の合成：２０ＤのＤＭＥ（１０．０ｍＬ）中溶液に、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフェート（４．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で２時間加熱した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物２０Ｅを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４９３．９５）［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（（（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メトキシ）カルボニル）アミノ）メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸（２０Ｆ）の合成：２０Ｅ（０．８７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中溶液を窒素／真空（３×）でパージした。パラジウム炭素（１０％、０．１７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素／真空（３×）でパージした。フラスコに水素バルーンを取り付け、反応物を水素／真空（３×）でパージし、１ａｔｍの水素下、室温で１時間撹拌した。反応物を窒素でパージし、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、濃縮して、表題化合物２０Ｆを得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４０３．９３［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（ホスホノオキシ）メチル（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ、４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）メチル）カルバメート（２０）の合成：表題化合物のアトロプ異性体混合物を、１９Ｃの代わりに２０Ｆを利用して、実施例１９の１９の合成について提示された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２８（ｄ），９．１８（ｄ），７．９８（ｄ），７．８３（ｄ），７．７９（ｓ），７．７５（ｄ），７．５７（ｄ），７．５０（ｄ），７．１６（ｄ），７．０９－６．９４（ｍ），６．７５（ｔ），６．５５－６．４５（ｍ），６．２６（ｄ），５．４６－５．２８（ｍ），４．９５（ｄ），４．９０－４．５９（ｍ），４．５５（ｑ），４．３１－４．１５（ｍ），４．１１－３．９４（ｍ），３．６２－３．５４（ｍ），３．４８（ｓ），３．４４（ｓ），３．１６－２．９２（ｍ），２．８３（ｄ），２．６２－２．４７（ｍ），１．７４（ｄ），１．４７－１．３２（ｍ），１．２０－１．０９（ｍ），１．０９－０．８７（ｍ），０．８５－０．７４（ｍ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６０．８６，－６１．０１，－６９．４９（ｔ），－７０．０７（ｔ），－７９．７９（ｄ），－８０．３２－－８０．５７（ｍ），－８１．０８（ｄ），－１０３．０５（ｄ），－１０３．２２（ｄ），－１０３．７２（ｄ），－１０３．８９（ｄ），－１１０．５９（ｔ），－１１０．９１（ｔ）。３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－２．８６（ｔ），－３．３９（ｔ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１２１９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１．
メチル２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ベンゾエート（２１Ａ）の合成：（２－メトキシカルボニルフェニル）メチルアンモニウムクロリド（３２．０ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（３５．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６８ｍＬ）中氷冷溶液に、トリエチルアミン（３５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、室温にし、１時間撹拌した。完了したら、反応物を水（５０ｍＬ）で希釈した。溶液を分液漏斗に移し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機画分を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカクロマトグラフィで精製した。生成物を含有する画分をプールし、濃縮して、表題化合物２１Ａを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８．２０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）カルバメート（２１Ｂ）の合成：２１Ａ（２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６１ｍＬ）中溶液に２Ｍの水素化ホウ素リチウム（８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、５０℃に加熱し、１６時間撹拌した。完了したら、反応物を０℃に冷却し、水（６０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）及び水（３５０ｍＬ）でクエンチした。溶液を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機画分を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカクロマトグラフィで精製した。生成物を含有する画分をプールし、濃縮して、表題化合物２１Ｂを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０．２０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（アリルオキシ）メチル）ベンジル）カルバメート（２１Ｃ）の合成：水素化ナトリウム（９．７ｍｍｏｌ）を含む氷冷フラスコにＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで、０℃に冷却した。２１Ｂ（９．３ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を密封し、室温にし、１時間撹拌した。次いで、臭化アリル（１０ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。完了したら、反応物を水（１０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）と共に分液漏斗に移し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機画分を回収し、水（１００ｍＬ）、５％ｗｔ／ｖのＬｉＣｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカクロマトグラフィで精製した。生成物を含有する画分をプールし、濃縮して、表題化合物２１Ｃを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００．２０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
［２－（アリルオキシメチル）フェニル］メチルアンモニウムクロリド（２１Ｄ）の合成：フラスコに、２１Ｃ（４．０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、及びジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。反応物を密封し、１時間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮し、ＭｅＣＮに溶解し、凍結乾燥させて、表題化合物２１Ｄを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－（アリルオキシメチル）フェニル］メチルアミノ］プロパノエート（２１Ｅ）の合成：２１Ｄ（６．７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１３ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルアクリレート（５８７μＬ）を添加した。反応物を密封し、１６時間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）に溶解した。溶液を分液漏斗に移し、飽和飽和ＮａＨＣＯ３（３５ｍＬ）で２回洗浄した。有機画分を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカクロマトグラフィで精製した。生成物を含有する画分をプールし、濃縮して、表題化合物２１Ｅを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－（（アリルオキシ）メチル）ベンジル）（（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパノエート（２１Ｆ）の合成：表題化合物を、２０Ｃの代わりに２１Ｅを利用して実施例２０の２０Ｅの合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９４．３０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル３－［ジｔｅｒｔ－ブトキシホスホリルオキシメトキシカルボニル－［［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］アミノ］プロパノエート（２１Ｇ）の合成：ｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－（アリルオキシメチル）フェニル］メチル－（ジｔｅｒｔ－ブトキシホスホリルオキシメトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１．２４ｍｍｏｌ）、１，３－ジメチルバルビツール酸（２．４８ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（３．７ｍＬ）のアルゴンパージ溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加した。反応物を密封し、４０℃に加熱し、１時間撹拌した。完了したら、反応物を濃縮し、シリカクロマトグラフィで精製した。生成物を含有する画分をプールし、濃縮して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９（ｔ，１Ｈ），７．３１－７．１８（ｍ，３Ｈ），５．６４（ｔ，２Ｈ），４．７３－４．６７（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｔ，２Ｈ），２．４７（ｔ，２Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ），１．４９（ｄ，１８Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル３－［ジｔｅｒｔ－ブトキシホスホリルオキシメトキシカルボニル－［（２－ホルミルフェニル）メチル］アミノ］プロパノエート（２１Ｈ）の合成：２１Ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（０．１０ｍｍｏｌ）、０．２ＭのＫＨ２ＰＯ４（２．３ｍＬ）及びＭｅＣＮ（２．３ｍＬ）の溶液に、８０％亜塩素酸ナトリウム（０．７０ｍｍｏｌ）及び８％次亜塩素酸ナトリウム溶液（０．５６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、１時間撹拌した。完了したら、反応物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ３（２．３ｍＬ）でクエンチした。溶液を水（１０ｍＬ）を含む分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機画分を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物２１Ｈを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５２．３０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
２－［［（３－ｔｅｒｔ－ブトキシ－３－オキソ－プロピル）－（ジｔｅｒｔ－ブトキシホスホリルオキシメトキシカルボニル）アミノ］メチル］安息香酸（２１Ｉ）の合成：２１Ｈ（０．４５３ｍｍｏｌ）、３０％Ｈ２Ｏ２（０．６８ｍｍｏｌ）、ＫＨ２ＰＯ４（０．１８ｍｍｏｌ）、及び１：１水／ＭｅＣＮ（２ｍＬ）の氷冷溶液に、８０％亜塩素酸ナトリウム（０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、室温にし、１時間撹拌した。完了したら、反応物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、１ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）で酸性化した。溶液を分液漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機画分を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物２１Ｉを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６８．３０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
３－（（２－（（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（メチルスルホニル）カルバモイル）ベンジル）（（（ホスホノオキシ）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（２１）の合成：表題化合物のアトロプ異性体混合物を、１９Ｃの代わりに２１Ｉを利用して実施例１９の１９の合成について提示された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ７．７４－７．６７（ｍ），７．６４－７．５２（ｍ），７．４２－７．２２（ｍ），７．１１（ｄ），７．０６（ｔ），７．０１－６．９４（ｍ），６．９３－６．６７（ｍ），６．６０（ｄｄ），６．２５－６．１６（ｍ），６．１３－６．０５（ｍ），５．６７－５．４９（ｍ），４．８７－４．５１（ｍ），４．３８（ｓ），３．９４（ｄｄｄ），３．６４（ｄ），３．５８（ｄ），３．５５－３．４０（ｍ），３．１５（ｓ），２．９８－２．７５（ｍ），２．６１－２．４３（ｍ），１．７６（ｓ），１．４０（ｐ），１．１２－１．０１（ｍ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ－６２．５５（ｄ），－７１．５８（ｄ），－７７．３６，－８１．８４（ｄｄｄ），－１０４．０７－－１０５．７３（ｍ），－１１１．８９（ｔｔ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３２７．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２．
（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）メタノール（２２Ａ）の合成：１，２－フェニレンジメタノール（２９ｍｍｏｌ）の９０ｍＬのＴＨＦ中溶液に、０℃でＮａＨ（６０％鉱油分散液、２９ｍｍｏｌ、１当量）を少しずつ添加した。得られた懸濁液を一晩撹拌し、次いで、ＴＢＳＣｌ（２９ｍｍｏｌ、１当量）を少しずつ添加した。完全な変換が観察されたら、反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を用いて分液漏斗に移した。有機層を０．１ＭのＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、有機画分を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製した。生成物を含有する分画をプールし、減圧下で濃縮して、表題化合物２２Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）７．４２－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２１（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｔｄ，Ｊ＝５．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，９Ｈ），０．０８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ベンジル）ホスフェート（２２Ｂ）の合成：表題化合物を、１１Ａの代わりに２２Ａを利用し、溶媒をＴＨＦ／ＭｅＣＮからＤＭＦに変更して実施例１１の１１Ｂの合成のために提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４４６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（ヒドロキシメチル）ベンジル）ホスフェート（２２Ｃ）の合成：２２Ｂ（５．９４ｍｍｏｌ）の１５ｍＬのＴＨＦ中溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、５．９４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。完全な変換が観察されたら、反応物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を用いて分液漏斗に移した。有機層をブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物２２Ｃを得、これを精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４６－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．２６（ｍ，３Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，１８Ｈ）ｐｐｍ。
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－ホルミルベンジル）ホスフェート（２２Ｄ）の合成：表題化合物を、２１Ｇの代わりに２２Ｃを利用して実施例２１の２１Ｈの合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３５１．２０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
２－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メチル）安息香酸（２２Ｅ）の合成：表題化合物を、２１Ｈの代わりに２２Ｄを利用して実施例２１の２１Ｉの合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３６７．２０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
２－（（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（メチルスルホニル）カルバモイル）ベンジル二水素ホスフェート（２２）の合成：表題化合物のアトロプ異性体混合物を、１９Ｃの代わりに２２Ｅを利用して実施例１９の１９の合成について提示された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２２－９．１３（ｍ），７．８５－７．６５（ｍ），７．６１－７．５４（ｍ），７．５１－７．４１（ｍ），７．４１－７．１７（ｍ），７．１５－６．８７（ｍ），６．５４－６．２７（ｍ），５．２２－４．９８（ｍ），５．０２－４．８８（ｍ），４．８６（ｓ），４．８３－４．７０（ｍ），４．７０－４．４１（ｍ），４．３５－４．２４（ｍ），４．１０－３．９５（ｍ），３．９７－３．８２（ｍ），３．７８－３．７１（ｍ），３．６３（ｓ），３．２８－３．２２（ｍ），２．９５－２．８３（ｍ），２．６９－２．５２（ｍ），１．７９－１．７０（ｍ），１．４７－１．３４（ｍ），１．２３（ｓ），１．０４－０．９４（ｍ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６０．７４－－６０．９３（ｍ），－６９．７１－－６９．９５（ｍ），－７０．０７－－７０．２２（ｍ），－７５．４２，－７９．６６－－７９．８５（ｍ），－８０．２５－－８０．５３（ｍ），－１０２．８５－－１０２．９５（ｍ），－１０３．２０－－１０３．３０（ｍ），－１０３．５３－－１０３．６２（ｍ），－１０３．８８－－１０３．９７（ｍ），－１１０．４９－－１１０．７０（ｍ），－１１１．１４－－１１１．２５（ｍ）ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ）１１８２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３．
４－ベンジル３－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メチル）（Ｓ）－モルホリン－３，４－ジカルボキシレート（２３Ａ）の合成：表題化合物を、１９Ａの代わりに（Ｓ）－４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）モルホリン－３－カルボン酸を利用して実施例１９の１９Ｂの合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）５１０．２０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メチル（Ｓ）－モルホリン－３－カルボキシレート（２３Ｂ）の合成：表題化合物を、１１Ｂの代わりに２３Ａを利用して実施例１１の１１Ｃの合成について示した方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３５３．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（メチルスルホニル）カルバミン酸クロリド（２３Ｃ）の合成：中間体５（０．１０３ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（０．３０９ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＤＣＭ（２ｍＬ）を添加し、反応物を氷浴で０℃に冷却した。次いで、混合物にＤＩＰＥＡ（０．３０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５分間撹拌した。完了したら、反応物を減圧下で濃縮して、表題化合物２３Ｃのアトロプ異性体混合物を得、これを精製せずに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）１０３０．８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メチル（Ｓ）－４－（（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（メチルスルホニル）カルバモイル）モルホリン－３－カルボキシレート（２３Ｄ）の合成：２３Ｃ（０．７７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、２３Ｂ（１．５５ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＩＰＥＡ（１．５５ｍｍｏｌ、２当量）を順次添加した。完了したら、反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）と０．１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）とに分配した。有機画分を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物２３Ｄのアトロプ異性体混合物を得、これを精製せずに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）１２９１．６８［Ｍ－ｔ－Ｂｕ＋２Ｈ］＋。
（ホスホノオキシ）メチル（Ｓ）－４－（（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（メチルスルホニル）カルバモイル）モルホリン－３－カルボキシレート（２３）の合成：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２３Ｄ（０．７７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。完了したら、反応物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥させて、表題化合物２３をアトロプ異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３０－９．２３（ｍ），７．９４－７．８７（ｍ），７．８６－７．７８（ｍ），７．５２－７．４５（ｍ），７．０２（ｔｔ，Ｊ＝９．４，２．４Ｈｚ），６．９８－６．９１（ｍ），６．３９－６．３２（ｍ），６．１０（ｓ），５．６０－５．５１（ｍ），５．０７－４．９６（ｍ），４．８９－４．６８（ｍ），４．５７－４．５０（ｍ），４．４２（ｓ），４．０６－３．９３（ｍ），３．４０（ｓ），３．１２－３．０４（ｍ），２．９４（ｓ），２．９４－２．８６（ｍ），２．６５－２．５２（ｍ），２．０８（ｓ），１．７５（ｓ），１．４６－１．３６（ｍ），１．０３－０．９５（ｍ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６０．４２－－６１．２１（ｍ），－６９．５０－－７０．３３（ｍ），－７５．３４，－８０．７４，－８１．４２，－１０２．４９，－１０３．１４，－１１０．８４ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ）１１３５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４．
１－（（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（メチルスルホニル）カルバモイル）アゼチジン－３－カルボン酸（２４）の合成：表題化合物のアトロプ異性体混合物を、２３Ｂの代わりに３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－１－イウムアセテートを利用して、実施例２３の２３の合成について提示された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．９５－８．８７（ｍ），７．８７－７．７６（ｍ），７．７６－７．６８（ｍ），７．３３－７．２７（ｍ），６．８２－６．７１（ｍ），６．５３－６．４６（ｍ），６．２９－６．１９（ｍ），４．９３－４．８４（ｍ），４．８４－４．６９（ｍ），４．０１－３．９４（ｍ），３．７９－３．７４（ｍ），３．５３－３．４８（ｍ），３．４３（ｓ），３．２６－３．２１（ｍ），３．１１－２．９７（ｍ），２．９７－２．８７（ｍ），２．６１－２．５０（ｍ），１．８５－１．８０（ｍ），１．４９－１．３８（ｍ），１．１０－１．０１（ｍ）ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０９５．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５．
１－（（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（メチルスルホニル）カルバモイル）ピペリジン－４－カルボン酸（２５）の合成：表題化合物のアトロプ異性体混合物を、２３Ｂの代わりに４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－１－イウムアセテートを利用して、実施例２３の２３の合成について提示された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ９．０１－８．９３（ｍ），７．９２－７．８５（ｍ），７．８５－７．７８（ｍ），７．４３－７．３４（ｍ），６．９２－６．８１（ｍ），６．６３－６．５６（ｍ），６．３９－６．２９（ｍ），５．０３－４．９３（ｍ），４．９３－４．８３（ｍ），４．８３－４．７７（ｍ），４．１１－３．９６（ｍ），３．９６－３．８９（ｍ），３．３６－３．３１（ｍ），３．１８－３．０７（ｍ），３．０７－２．９９（ｍ），２．９９－２．８３（ｍ），２．６９－２．５４（ｍ），２．３３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），１．９５－１．９０（ｍ），１．７８－１．６８（ｍ），１．６５－１．５６（ｍ），１．５６－１．４９（ｍ），１．４５－１．４０（ｍ），１．１９－１．１０（ｍ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１１２３．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６．
（（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（メチルスルホニル）カルバモイル）－Ｌ－プロリン（２６）の合成：表題化合物のアトロプ異性体混合物を、２３Ｂの代わりに（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボン酸を利用して、実施例２３の２３の合成について提示された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１７（ｄ），７．９６（ｄ），７．８７－７．７２（ｍ），７．５０（ｄ），７．１１－６．９４（ｍ），６．３９（ｄｄ），６．２２（ｄ），５．０３（ｄ），４．７３（ｄ），４．４６（ｓ），３．９９－３．８８（ｍ），３．７０（ｓ），３．３６（ｓ），３．２７（ｓ），３．０９（ｓ），２．８１（ｓ），２．６７（ｐ），２．３３（ｐ），２．０７（ｓ），１．９１（ｓ），１．７４（ｓ），１．５７－１．５０（ｍ），１．４１（ｄ），０．９８（ｓ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－６０．７２－－６１．０８（ｍ），－６８．８８－－７０．８４（ｍ），－７４．７９，－８１．０６（ｄ），－１０３．２５（ｄ），－１１０．９２。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１１０９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７．
１－ベンジル２－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メチル）（Ｓ）－ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２７Ａ）の合成：表題化合物を、１９Ａの代わりにＺ－プロリンを利用して実施例１９の１９Ｂの合成について提示した方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４．１２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリルオキシメチル（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボキシレート（２７Ｂ）の合成：フラスコに、２７Ａ（０．８８ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（０．２２ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加した。反応物を密封し、アルゴンで１５分間パージし、Ｈ２でパージし、Ｈ２下で２時間撹拌した。完了したら、反応物をアルゴンで１５分間パージし、Ｃｅｌｉｔｅ ５４５（２４０ｍｇ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、濾過した。溶液を濃縮して、表題化合物２７Ｂを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ホスホノオキシ）メチル（（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（メチルスルホニル）カルバモイル）－Ｌ－プロリネート（２７）の合成：表題化合物のアトロプ異性体混合物を、２３Ｂの代わりに２７Ｂを利用して実施例２３の２３の合成について提示された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１５（ｄ），８．００－７．７７（ｍ），７．５１（ｄ），７．２８（ｄ），７．０９－６．９１（ｍ），６．３５（ｄｄ），６．２３（ｄ），５．６５－５．５１（ｍ），５．４４（ｄｄ），５．０４（ｄ），４．９４（ｑ），４．７０（ｄ），４．５６（ｑ），４．４７（ｑ），４．３１（ｓ），４．０５－３．９０（ｍ），３．４５（ｓ），３．３７（ｓ），３．２７（ｓ），３．１２（ｓ），２．８３（ｄ），２．６５－２．５２（ｍ），１．９８（ｓ），１．７５（ｓ），１．５８（ｓ），１．４２（ｑ），１．０９（ｓ），１．０５－０．９５（ｍ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－６０．９２（ｄ），－７０．０２（ｄ），－７５．６０，－８０．０１－－８２．１７（ｍ），－１０２．３０－－１０４．８２（ｍ），－１１０．９２。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２１９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８．
（Ｓ）－Ｎ－（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）ピロリジン－１－カルボキサミド（２８）の合成：表題化合物のアトロプ異性体混合物を、２３Ｂの代わりに（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジンを利用して、実施例２３の２３の合成について提示された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１４（ｄ），７．９１（ｄ），７．８１（ｄｄ），７．４３（ｄ），６．９８（ｔ），６．２６（ｄ），５．０２（ｄｄ），４．８６（ｈ），４．７３（ｄ），４．５１（ｓ），３．６９（ｓ），３．２７（ｓ），２．９２－２．７７（ｍ），１．７４（ｓ），１．５８－１．４８（ｍ），１．４１（ｑ），０．９８（ｓ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－６０．７０－－６１．１８（ｍ），－７０．２２，－７５．２６，－８０．５９（ｄ），－１０３．１８（ｄｄ），－１１０．７９。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０９５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９．
ベンジル（Ｓ）－２－（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２９Ａ）の合成：表題化合物を、１１Ａの代わりにベンジル（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレートを利用して実施例１１の１１Ｂの合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０．１０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（ピロリジン－２－イルメチル）ホスフェート（２９Ｂ）の合成：表題化合物を、１１Ｂの代わりに２９Ａを利用して実施例１１の１１Ｃの合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）２９３．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（（Ｓ）－１－（（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（メチルスルホニル）カルバモイル）ピロリジン－２－イル）リン酸二水素メチル（２９）の合成：表題化合物のアトロプ異性体混合物を、２３Ｂの代わりに２９Ｂを利用して実施例２３の２３の合成について提示された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１８－９．１１（ｍ），８．０２－７．９５（ｍ），７．９５－７．９０（ｍ），７．８６－７．７９（ｍ），７．５０－７．４３（ｍ），７．２８－７．２１（ｍ），７．０７－６．８９（ｍ），６．５９－６．５２（ｍ），６．３０－６．２３（ｍ），５．０７－４．９８（ｍ），４．９６－４．８５（ｍ），４．７８－４．６６（ｍ），４．５４－４．４９（ｍ），４．１４－４．０５（ｍ），４．０２－３．８７（ｍ），３．８２－３．７７（ｍ），３．６７－３．６２（ｍ），３．５５－３．５０（ｍ），３．４７－３．４２（ｍ），３．３９－３．３４（ｍ），３．３０－３．２５（ｍ），２．８９－２．８２（ｍ），２．６３－２．５２（ｍ），２．１２－２．０５（ｍ），１．７８－１．７２（ｍ），１．６１－１．５２（ｍ），１．４７－１．３６（ｍ），１．２６－１．２１（ｍ），１．０２－０．９７（ｍ）ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１１７５．４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０．
［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチルスルファニルホスホン酸（３０Ａ）の合成：チオリン酸ナトリウム三塩基性水和物（６．１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液に、（２Ｓ）－２－（ブロモメチル）ピロリジン－１－イウムブロミド（５００ｍｇ）を添加した。反応物を密封し、６０℃に加熱し、１６時間撹拌した。完了したら、反応物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、水で希釈し、凍結乾燥させて、表題化合物３０Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ４．８４（ｓ），３．９１－３．７８（ｍ），３．６７－３．５９（ｍ），３．４０－３．２１（ｍ），３．１９－３．０５（ｍ），２．９７－２．７２（ｍ），２．３５－１．８３（ｍ），１．８３－１．６５（ｍ）。
（Ｓ）－Ｎ－（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－２－（メルカプトメチル）－Ｎ－（メチルスルホニル）ピロリジン－１－カルボキサミド（３０）の合成：表題化合物のアトロプ異性体混合物を、２３Ｂの代わりに３０Ａを利用して実施例２３の２３Ｄの合成について提示した方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．８９（ｄｄ），７．７８（ｔ），７．７１（ｄ），７．３０（ｄｄ），６．８２－６．７２（ｍ），６．５２（ｄ），６．２４（ｄｄ），４．９２－４．６６（ｍ），３．９５（ｈ），３．４８（ｐ），３．２４（ｄ），３．１３（ｐ），３．１１－２．９７（ｍ），２．９０（ｔｄ），２．６３（ｑ），２．５６－２．４９（ｍ），１．８２（ｓ），１．７０－１．６３（ｍ），１．４９－１．４１（ｍ），１．２６－１．１３（ｍ），１．０５（ｑ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ－６３．５２（ｄ），－７２．４８（ｄ），－７７．９９，－８１．７０－－８３．６９（ｍ），－１０５．５９（ｄｄ），－１１２．２２（ｑ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１１１１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１．
（Ｓ）－２－（アミノメチル）－Ｎ－（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）ピロリジン－１－カルボキサミド（３１）の合成：表題化合物のアトロプ異性体混合物を、２３Ｂの代わりにｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イル］メチル］カルバメートを利用して、実施例２３の２３の合成について提示された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１６（ｄ），７．９５（ｓ），７．８２（ｄ），７．４７（ｄ），６．９７（ｔｔ），６．２８（ｄ），５．０１（ｄ），４．８５（ｈ），４．７０（ｄ），４．５６－４．４６（ｍ），３．９４（ｄｔ），３．２７（ｓ），１．７４（ｓ），１．５３（ｄ），１．４１（ｑ），１．０３－０．９６（ｍ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－６０．８６（ｄ），－７０．０１（ｄ），－７５．０３，－８０．８０（ｄ），－１０２．９９（ｄ），－１１０．８３．ＭＳ（ｍ／ｚ）１０９４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２．
ベンジル（Ｓ）－２－（（（（クロロメトキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３２Ａ）の合成：０℃で、ベンジル（２Ｓ）－２－（アミノメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート塩酸塩（１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７３ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（４６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、クロロギ酸クロロメチル（２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で撹拌し、ＴＬＣ及びＬＣＭＳで監視した。完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物３２Ａを得、これを精製せずに次の反応に直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ベンジル（Ｓ）－２－（（（（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メトキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３２Ｂ）の合成：３２Ａ（８ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（１６ｍＬ）に溶解し、次いで、ジ－ｔ－ブチルホスフェートテトラブチルアンモニウム塩（１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間８０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗物質をＥｔＯＡｃに溶解し、水（３×）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗混合物をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中５０％～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物３２Ｂを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ７．４３－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．７１－５．５０（ｍ，２Ｈ），５．２１－５．０８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．５８－３．２４（ｍ，４Ｈ），２．０７－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，１８Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２３．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メチル（Ｓ）－（ピロリジン－２－イルメチル）カルバメート（３２Ｃ）の合成：３２Ｂ（２．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（１．０ｍｍｏｌ）を添加した。水素ガス（１ａｔｍ）下で０．５時間撹拌した後、生成物の形成が観察された。粗生成物を、Ｃｅｌｉｔｅパッドでの濾過後に単離し、減圧下で濃縮して、表題化合物３２Ｃを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ホスホノオキシ）メチル（（（Ｓ）－１－（（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（メチルスルホニル）カルバモイル）ピロリジン－２－イル）メチル）カルバメートの合成：表題化合物のアトロプ異性体混合物を、２３Ｂの代わりに３２Ｃを利用して実施例２３の２３の合成について提示された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１４（ｄ），８．０９－７．７５（ｍ），７．６３－７．３３（ｍ），７．０９－６．９０（ｍ），６．５４－６．１１（ｍ），５．４０（ｄ），５．０２（ｄ），４．９６－４．８１（ｍ），４．８１－４．６３（ｍ），４．５２（ｓ），４．０６－３．８７（ｍ），３．７３－３．１９（ｍ），２．９８－２．７７（ｍ），１．７５（ｓ），１．５９－１．３２（ｍ），０．９８（ｓ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ－５９．３２－－６２．２１（ｍ），－６９．１０－－７１．１４（ｍ），－７９．９３－－８２．０３（ｍ），－１０１．９８－－１０４．１５（ｍ），－１１０．９５。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２４８．２６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３．
ベンジル（Ｓ）－２－（（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３３Ａ）の合成：３Ｌフラスコに、（Ｓ）－１－Ｃｂｚ－２－（アミノメチル）ピロリジン（２０５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１．００Ｌ）を装入した。反応物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（２０５ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコに１Ｌの滴下漏斗を取り付け、ｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（５１．５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５００ｍＬ）を装入した。反応を０℃に維持しながら、溶液を１時間にわたって添加した。滴下漏斗にｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（５１．５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（５００ｍＬ）を補充し、反応混合物を０℃に維持しながら溶液を１時間にわたって添加した。次いで、氷浴を取り外し、反応物を室温で３．５時間撹拌した。有機層を水（２×）、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物３３Ａを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３４８．９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル（Ｓ）－２－（（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）（（クロロメトキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３３Ｂ）の合成：０℃で３３Ａ（３２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中溶液にトリエチルアミン（８０．８ｍｍｏｌ）を添加した。クロロギ酸クロロメチル（４２．０ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴下した。反応物を０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で希釈し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物３３Ｂを得、これを精製せずに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４６２．９９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ベンジル（Ｓ）－２－（（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）（（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メトキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３３Ｃ）の合成：３３Ｂ（３２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３２０ｍＬ）中溶液に、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフェート（３５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で３時間加熱し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物３３Ｃを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６３７．０４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－Ｎ－（（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メトキシ）カルボニル）－Ｎ－（ピロリジン－２－イルメチル）グリシネート（３３Ｄ）の合成：３３Ｃ（０．９２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ（１：１、１０．０ｍＬ）中溶液を窒素／真空（３×）でパージした。パラジウム炭素（１０％、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素／真空（３×）でパージした。フラスコに水素バルーンを取り付け、反応物を水素／真空（３×）でパージし、１ａｔｍの水素下、室温で１時間撹拌した。反応物を窒素でパージし、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、濃縮した。トルエンを添加し、反応物を濃縮して、表題化合物３３Ｄを酢酸塩として得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８０．９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（（（Ｓ）－１－（（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（メチルスルホニル）カルバモイル）ピロリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（（ホスホノオキシ）メトキシ）カルボニル）グリシン（３３）の合成：表題化合物のアトロプ異性体混合物を、２３Ｂの代わりに３３Ｄを利用して実施例２３の２３の合成について提示された方法に従って調製した。ＤＣＭ中の３３Ｄ酢酸塩の溶液を、２３Ｃ及びＤＩＰＥＡのＤＣＭ中溶液を含むフラスコに滴下した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２０－９．０７（ｍ），８．８７（ｂｓ），８．００－７．８５（ｍ），７．８１（ｄ），７．５３－７．３７（ｍ），７．３７－７．２８（ｍ），７．２４（ｄ），７．１１－６．８７（ｍ），６．５４（ｂｓ），６．３９－６．１５（ｍ），５．５４－５．３０（ｍ），５．０（ｄ），４．９５－４．８１（ｍ），４．８１－４．６２（ｍ），４．６０－４．４１（ｍ），４．４０－４．０６（ｍ），４．０６－３．８６（ｍ），３．８６－３．６６（ｍ），３．５３－３．０８（ｍ），３．２７（ｓ），３．０６－２．７１（ｍ），２．６４－２．４０（ｍ），１．７４（ｓ），１．６４－１．４５（ｍ），１．４５－１．３４，１．２９－０．８８（ｍ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６０．８２，－６０．９５，－６９．７８（ｔ），－７０．２５，－７９．７２－－８１．６２（ｍ），－１０２．３５－－１０４．１３（ｍ），－１１０．９６。３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－２．５３－－２．９２（ｍ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１３０４．０９［Ｍ－Ｈ］－。
実施例３４．
ベンジル（Ｓ）－２－（（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３４Ａ）の合成：ベンジル（Ｓ）－２－（アミノメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１７．１ｍｍｏｌ、２．５当量）の２０ｍＬのＭｅＯＨ中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルアクリレート（６．８３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応が完了したら、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）及び１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を用いて分液漏斗に移した。有機画分を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィを用いて精製した。生成物を含有する分画をプールし、減圧下で濃縮して、表題化合物３４Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９－７．２４（ｍ，５Ｈ），５．２０－４．９５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．７０－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．６３（ｍ，６Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ）３６３．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル（Ｓ）－２－（（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）（（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メトキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３４Ｂ）の合成：表題化合物を、２０Ｃの代わりに３４Ａを利用して実施例２０の２０Ｄの合成について提示された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．８２－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２１－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｑ，Ｊ＝７．９，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．２３（ｍ，７Ｈ），２．６４－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．４１（ｍ，９Ｈ），１．１８（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ）４７７．２０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ベンジル（Ｓ）－２－（（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）（（クロロメトキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３４Ｃ）の合成：表題化合物を、２０Ｄの代わりに３４Ｂを利用して実施例２０の２０Ｅの合成について示した方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６５１．３０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メトキシ）カルボニル）（ピロリジン－２－イルメチル）アミノ）プロパノエート（３４Ｄ）の合成：表題化合物を、１１Ｂの代わりに３４Ｃを利用して実施例１１の１１Ｃの合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４９５．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（（（（Ｓ）－１－（（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（メチルスルホニル）カルバモイル）ピロリジン－２－イル）メチル）（（（ホスホノオキシ）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（３４）の合成：表題化合物のアトロプ異性体混合物を、２３Ｂの代わりに３４Ｄを利用して実施例２３の２３の合成について提示された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１７－９．１０（ｍ），７．９２（ｓ），７．８６－７．７９（ｍ），７．４８（ｓ），７．０５－６．９６（ｍ），６．２７（ｓ），５．４９－５．４１（ｍ），５．０７－４．９８（ｍ），４．８８（ｓ），４．７９－４．６７（ｍ），４．５１（ｓ），３．９６（ｓ），３．２８（ｓ），２．８５（ｓ），１．７５（ｓ），１．４１（ｓ），０．９７（ｓ）ｐｐｍ。１９Ｆ ＮＭＲ（３７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－６０．７３－－６１．０６（ｍ），－７０．２４，－７４．５９ｐｐｍ。ＭＳ（ｍ／ｚ）１３２０．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５．
１－ベンジル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３５Ａ）の合成：１－ベンジル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３２．３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（４２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５２ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（５３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過した。ケークをＤＣＭ（１５０ｍＬ）で洗浄した。反応物を分液漏斗に移し、０．１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）で１回洗浄した。有機画分を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカクロマトグラフィで精製した。生成物を含有する画分をプールし、濃縮して、表題化合物３５Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９－７．２４（ｍ，５Ｈ），５．２４－５．００（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．３８（ｍ，５Ｈ），２．２７－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，９Ｈ），０．１０－０．０３（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３５Ｂ）の合成：３５Ａ（５４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０８ｍＬ）中溶液に２Ｍの水素化ホウ素リチウム（１３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、６０℃に加熱し、１時間撹拌した。完了したら、反応物を水（５０ｍＬ）で慎重にクエンチし、水（１０００ｍＬ）で希釈した。反応物を１ＭのＨＣｌ（１３７ｍＬ）で酸性化し、１５分間撹拌した。反応物を分液漏斗に移し、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で３回抽出した。有機画分を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物３５Ｂを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ホルミルピロリジン－１－カルボキシレート（３５Ｃ）の合成：－７８℃に冷却したジメチルスルホキシド（５１．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１９ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（２６．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、－７８℃に冷却し、１時間撹拌した。次いで、３５Ｂ（２３．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１９ｍＬ）中溶液を反応物に添加した。反応物を密封し、－７８℃に冷却し、１５分間撹拌した。完了したら、反応物を室温にし、水（８０ｍＬ）で希釈した。反応物を分液漏斗に移し、ＤＣＭ（８０ｍＬ）で３回抽出した。有機画分を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物３５Ｃを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－ホルミル－ピロリジン－１－カルボキシレート（３５Ｄ）の合成：フラスコに、３５Ｃ（８．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノアセテート（２５ｍｍｏｌ）、酢酸（２５ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（２５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（３３ｍＬ）を添加した。反応物を密封し、３時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２．５ｍｍｏｌ）を反応物に一度に添加した。反応物を密封し、室温にし、１時間撹拌した。完了したら、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。反応物を分液漏斗に移し、ＤＣＭ（８０ｍＬ）で３回抽出した。有機画分を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカクロマトグラフィで精製した。生成物を含有する画分をプールし、濃縮して、表題化合物３５Ｄを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９．４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）（（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メトキシ）カルボニル）アミノ）メチル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－カルボキシレート（３５Ｅ）の合成：表題化合物を、２０Ｃの代わりに３５Ｄを利用して実施例２０の２０Ｅの合成について提示した方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７７．３０［Ｍ－３ｔＢｕ＋４Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メトキシ）カルボニル）グリシネート（３５Ｆ）の合成：フラスコに、３５Ｅ（７．４ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（０．７３８ｍｍｏｌ）、酢酸（７３．８ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加した。反応物を密封し、アルゴンで１５分間パージし、Ｈ２でパージし、Ｈ２下で２時間撹拌した。完了したら、反応物をアルゴンで１５分間パージし、Ｃｅｌｉｔｅ ５４５（７８６ｍｇ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、濾過した。反応物を濃縮して、表題化合物３５Ｆを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５５５．３０［Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ］＋。
Ｎ－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（メチルスルホニル）カルバモイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（（ホスホノオキシ）メトキシ）カルボニル）グリシン（３５）の合成：表題化合物のアトロプ異性体混合物を、２３Ｂの代わりに３５Ｆを利用して実施例２３の２３の合成について提示された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ７．７７（ｄｄ），７．６７（ｄ），７．２９－７．２０（ｍ），６．７７（ｔ），６．４４（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｄ），５．６５－５．４２（ｍ），４．８９－４．６１（ｍ），４．０５（ｄｄ），３．５０－３．２４（ｍ），３．１７（ｄ），３．０１－２．８１（ｍ），２．６４（ｓ），１．７８（ｄ），１．４２（ｑ），１．０７（ｓ）。１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ－６２．５８，－７１．７６，－７７．３７，－８１．８０（ｄ），－１０４．６４（ｔ），－１１２．０１。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１３２２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６．
ベンジル（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３６Ａ）の合成：ジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（アゼチジン－２－イルメチル）カルバメート塩酸塩（８．９８ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン（３．７ｍＬ、３当量）、引き続いてクロロギ酸ベンジル（２．５ｍＬ、２当量）を滴下して処理した。反応混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに再溶解し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物３６Ａを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル（Ｒ）－２－（アミノメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３６Ｂ）の合成：ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した３６Ａ（７．８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（９．９ｍＬ、１７当量）で処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、濃縮して粗３６Ｂを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル（Ｒ）－２－（（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３６Ｃ）の合成：ジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解した３６Ｂ（８．１７ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（３．６ｍＬ、３．１当量）の滴下で処理した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、ｔ－ブチルブロモアセテート（１．５ｍＬ、１．２当量）を滴下した。反応物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、室温に加温し、２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物３６Ｃを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル（Ｒ）－２－（（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）（（クロロメトキシ）カルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３６Ｄ）の合成：ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した３６Ｃ（１．７ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、トリエチルアミン（５００μＬ、２．１当量）、引き続いてクロロギ酸クロロメチル（２２０μＬ、１．４当量）を滴下して処理した。反応物を室温に加温し、９０分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を濃縮して、表題化合物３６Ｄを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル（Ｒ）－２－（（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）（（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メトキシ）カルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３６Ｅ）の合成：ジメトキシエタン（３ｍＬ）に溶解した３６Ｄ（１．１ｍｍｏｌ）を、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフェート（１．７当量）で処理した。反応混合物を７０℃で９０分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物３６Ｅを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６００．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－Ｎ－（アゼチジン－２－イルメチル）－Ｎ－（（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メトキシ）カルボニル）グリシネート（３６Ｆ）の合成：エタノール（５ｍＬ）に溶解した３６Ｅ（０．４５ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（４９ｍｇ、０．１当量）で処理した。反応容器を排気し、水素を３回充填した後、水素下で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、表題化合物３６Ｆを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（（（Ｒ）－１－（（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（メチルスルホニル）カルバモイル）アゼチジン－２－イル）メチル）－Ｎ－（（（ホスホノオキシ）メトキシ）カルボニル）グリシン（３６）の合成：表題化合物のアトロプ異性体混合物を、２３Ｂの代わりに３６Ｆを利用して実施例２３の２３の合成について提示された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２０（ｄ），８．０２－７．７２（ｍ），７．５３（ｄ），７．１７－６．９１（ｍ），６．５２（ｓ），６．３１（ｓ），５．５４－５．３４（ｍ），５．０２－４．６３（ｍ），４．４７（ｄ），３．４７（ｓ），２．８９（ｓ），２．５７（ｄ），２．０３（ｄ），１．５４－１．２８（ｍ），１．０１（ｓ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１２９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７．
ベンジル（Ｓ）－３－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（３７Ａ）の合成：表題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（アゼチジン－２－イルメチル）カルバメート塩酸塩の代わりにｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（モルホリン－３－イルメチル）カルバメートを利用して実施例３６の３６Ａの合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル（Ｓ）－３－（アミノメチル）モルホリン－４－カルボキシレート（３７Ｂ）の合成：表題化合物を、３６Ａの代わりに３７Ａを利用して実施例３６の３６Ｂの合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル（Ｓ）－３－（（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（３７Ｃ）の合成：表題化合物を、３６Ｂの代わりに３７Ｂを利用して実施例３６の３６Ｃの合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル（Ｓ）－３－（（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）（（クロロメトキシ）カルボニル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（３７Ｄ）の合成：表題化合物を、３６Ｃの代わりに３７Ｃを利用して実施例３６の３６Ｄの合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル（Ｓ）－３－（（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）（（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メトキシ）カルボニル）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボキシレート（３７Ｅ）の合成：表題化合物を、３６Ｄの代わりに３７Ｄを利用して実施例３６の３６Ｅの合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－Ｎ－（（（（ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスホリル）オキシ）メトキシ）カルボニル）－Ｎ－（モルホリン－３－イルメチル）グリシネート（３７Ｆ）の合成：表題化合物を、３６Ｅの代わりに３７Ｅを利用して、実施例３６の３６Ｆの合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（（（Ｓ）－４－（（４－クロロ－７－（２－（（Ｓ）－１－（２－（（３ｂＳ，４ａＲ）－５，５－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチル）－３ｂ，４，４ａ，５－テトラヒドロ－１Ｈ－シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｃ］ピラゾール－１－イル）アセトアミド）－２－（３，５－ジフルオロフェニル）エチル）－６－（３－メチル－３－（メチルスルホニル）ブタ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）（メチルスルホニル）カルバモイル）モルホリン－３－イル）メチル）－Ｎ－（（（ホスホノオキシ）メトキシ）カルボニル）グリシン（３７）の合成：表題化合物のアトロプ異性体混合物を、２３Ｂの代わりに３７Ｆを利用して実施例２３の２３の合成について提示された方法に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２３（ｄ），７．９５－７．７６（ｍ），７．４４（ｓ），７．０７－６．９７（ｍ），６．９０（ｄ），６．４５－６．３２（ｍ），５．５４－５．３１（ｍ），４．９６（ｄ），４．７３（ｄ），４．５４（ｄ），４．１８－３．７９（ｍ），３．４２（ｄ），２．９２（ｍ），２．６８－２．５８（ｍ），１．７５（ｓ），１．４１（ｍ），０．９９（ｓ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）１３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
生物学的アッセイ
１．模擬腸液中の溶解度
溶解度アッセイのために、およそ１～１０ｍｇの試験する化合物を１．７ｍＬポリプロピレン遠心チューブに添加した。次いで、十分な体積の絶食状態模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）又は摂食状態模擬腸液（ＦｅＳＳＩＦ）を各チューブに添加して、約１～２０ｍｇ／ｍＬの最終濃度を達成した。ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦは、製造者の説明書（カタログ番号ＦＦＦ０２，Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ）に従って調製した。試料を最初に約１０秒間ボルテックスして固体を溶液中に懸濁させ、直ちに２５℃及び１４００ｒｐｍに設定したベンチトップ型バイアルミキサに入れた。所定のインキュベーション時間後、試料をバイアルミキサから取り出し、１５，０００ｇで遠心分離した。次いで、上清の試料をＵＰＬＣバイアルで希釈し、分析まで－２０℃で保存した。サンプリング後、チューブを約１０秒間ボルテックスして固体を再懸濁し、次の所定の時点まで２５℃及び１４００ｒｐｍでバイアルミキサに戻した。研究の完了時に、試料を冷凍庫から取り出し、周囲温度に平衡化し、逆相ＵＰＬＣによって分析して、各時点での上清中の化合物の濃度を決定した。結果を以下の表１の第２列に示す。
２．速度論的溶解度分析（ＣＬＮＤ：全化学発光窒素測定）
試験される各化合物のＤＭＳＯストックからの速度論的溶解度：Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｓｔａｒｌｅｔ液体取り扱いを使用して、０．４５μＭポリカーボネートフィルターメンブレンを備えたＭｉｌｌｉｐｏｒｅ溶解性フィルタープレート中で、３μＬのＤＭＳＯストックを２９７μＬの適切な培地（０．１ＮのＨＣＬ（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ部品番号３５６４４－Ｋ２）及び１ＸＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４））と組み合わせることによって、試験される各化合物の１０μＭのＤＭＳＯストック溶液の１００倍希釈物をシングルトンで調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は１．０％であり、最大理論化合物濃度は１００μＭ（１０ｍＭのストック濃度を仮定する）である。フィルタープレートを密閉した。周囲温度（２１．７～２３．８℃）で２４時間インキュベートした後、試料を真空濾過し、分析のために濾液を９６ウェルポリプロピレンプレートに回収した。分析のために収集プレートを密封した。
ＡｎａｌｉｚａのＡｕｔｏｍａｔｅｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎで定量するために、濾液を窒素検出器に注入した。結果は、μＭ単位で報告される。
検出器の等モル窒素応答は、装置のダイナミック範囲が０．０８μｇ／ｍｌ～４５００μｇ／ｍｌの窒素に及ぶ標準を使用して較正した。濾液をこの較正曲線に関して定量化した。溶解度の計算値は、ＤＭＳＯと試料調製に使用した培地中に存在するバックグラウンド窒素を補正した。以下の表１の３列目に示される溶解度結果は、試料が窒素含有不純物を含まず、アッセイ条件下で安定であると仮定した。
１ＸＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）は、５０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水溶液１０Ｘ、ＰＢＳ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｂｉｏｒｅａｇｅｎｔ部品番号ＢＰ３９９－５００）を約４５０ｍＬのＨＰＬＣグレードＨ２Ｏに添加することによって調製した。その後、溶液の体積を５００ｍＬに調整し、総希釈倍率１：１０、最終ＰＢＳ濃度を１Ｘとした。最終溶液のｐＨを測定し、７．４であることがわかった。
３．経口バイオアベイラビリティＰＫ試料
試験する化合物の経口用量（懸濁液及び溶液ビヒクル）を、ラット（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）及びイヌ（Ｂｅａｇｌｅ）に経管栄養によって投与した。連続血液試料を頸静脈を介して、２ｍＭジクロルボス（最終濃度）を含む予め冷却したＫ２ＥＤＴＡに１６８時間まで収集した。全血を、収集の３０分以内に遠心分離（５℃で１０分間、３０００ｒｐｍ）によって血漿に処理した。
血漿試料をアセトニトリルによる直接タンパク質沈殿及び水による更なる希釈によって分析した後、分析のためにＳｃｉｅｘ ＡＰＩ ５５００ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。未知の血漿試料濃度は、試験される化合物については５～１０，０００ｎＭ、中間体５については１～１０，０００ｎＭの標準範囲を使用して較正した。
ＡＵＣは、０時間から無限大までの血漿濃度対時間曲線下面積として計算した。
生物学的利用能（％Ｆ）を、経口用量による血漿濃度対ＩＶ用量（静脈内）による血漿濃度を比較することによって計算した。％Ｆ＝［（ＰＯ ＡＵＣｉｎｆ・ＩＶ用量）／（ＩＶ ＡＵＣｉｎｆ・ＰＯ用量）］・１００であり、以下の表１の４列目及び５列目に報告されている。試験されている化合物の血漿試料濃度は定量限界未満であり、したがって表１には報告されていない。表１の４列目及び５列目に報告された値は、血漿中の中間体５の観察された曝露に基づく。
懸濁ビヒクルは、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、高粘度及び９９．５％水であり、最終ｐＨは２．０であった。使用した溶液ビヒクルは、１）５％エタノール、２０％プロピレングリコール、及び７５％水、並びに２）３０％の１０ｍＭのＨＣｌ、５％エタノール、４５％ポリエチレングリコール３００、及び２０％プロピレングリコールであった。
ａ．ＦｅＳＳＩＦ＝摂食状態模擬腸液；ＦａＳＳＩＦ＝絶食状態の模擬腸液。
ｂ．ビヒクルは、３０％の１０ｍＭのＨＣｌ、５％のエタノール、４５％のポリエチレングリコール３００、及び２０％のプロピレングリコールである。
ｃ．ビヒクルは、５％のエタノール、２０％のプロピレングリコール及び７５％の水である。
刊行物、特許、及び特許文献を含む全ての参考文献は、参照により個別に組み込まれるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。本開示は様々な実施形態及び技術を参照する。しかしながら、本開示の趣旨及び範囲内に留まりながら、多くの変形及び修正を行うことができることを理解されたい。説明は、特許請求される主題の例示とみなされる
べきであり、添付の特許請求の範囲を、例示される特定の実施形態に限定することを意図するものではないことを理解して行われる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物、
又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｘは、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～７員単環式ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレニル、５～６員単環式ヘテロアリール、又は８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～７員単環式ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレニル、５～６員単環式ヘテロアリール、及び８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１～３個のＲ１基で任意選択的に置換され、
各Ｒ１は、独立して、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、又は４～７員単環式ヘテロシクリルであり、
ここで、前記Ｃ１～６アルキルは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、－ＳＲ２及び＝ＮＲ２ａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
ここで、前記４～７員単環式ヘテロシクリルは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
各Ｒａは独立して、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
各Ｒｂは、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３、又は－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３であり、
各Ｒｃは、独立して、－ＯＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ＋Ｒ３Ｒ３Ｒ３ａ、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又は－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ２であり、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１～６アルキルは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｄ及びＲｅから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ２ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
各Ｒ３は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１～６アルキルは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｄ、Ｒｅ及び＝ＮＲ３ａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ３ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
各Ｒｄは、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ４、又は－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４であり、
各Ｒｅは、独立して、－ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、－Ｎ＋Ｒ４Ｒ４Ｒ４ａ、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又は－ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、－ＣＯＯＨ及びＲａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
各４員単環式ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個の環ヘテロ原子を有し、
各５～７員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～２個の環ヘテロ原子を有し、
各５～６員単環式ヘテロアリール及び８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目２）
Ｘは、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～７員単環式ヘテロシクリル、フェニル、又は５～６員単環式ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～７員単環式ヘテロシクリル、フェニル、及び５～６員単環式ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１～３個のＲ１基で任意選択的に置換され、
各Ｒ１は、独立して、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、又は４～７員単環式ヘテロシクリルであり、
ここで、前記Ｃ１～６アルキルは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、－ＳＲ２及び＝ＮＲ２ａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
ここで、前記４～７員単環式ヘテロシクリルは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
各Ｒａは独立して、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
各Ｒｂは、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３、又は－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３であり、
各Ｒｃは、独立して、－ＯＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ＋Ｒ３Ｒ３Ｒ３ａ、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又は－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ２であり、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＲａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ２ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＣ１～６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、Ｒａ、及び＝ＮＲ３ａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ３ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、－ＣＯＯＨ及びＲａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
各４員単環式ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個の環ヘテロ原子を有し、
各５～７員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～２個の環ヘテロ原子を有し、
式中、各５～６員単環式ヘテロアリール及び８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、項目１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目３）
Ｘは、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～７員単環式ヘテロシクリル、フェニル、又は５～６員単環式ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～７員単環式ヘテロシクリル、フェニル、及び５～６員単環式ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１～３個のＲ１基で任意選択的に置換され、
各Ｒ１は、独立して、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＮＲ３Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｒａ、Ｃ１～６アルキル、又は４～７員単環式ヘテロシクリルであり、
ここで、前記Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＲ３Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｒａ、－ＳＲ２及び＝ＮＲ２ａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
ここで、前記４～７員単環式ヘテロシクリルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＲａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
各Ｒａは独立して、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、ここで、前記Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＲａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ２ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＣ１～４アルキルであり、ここで、前記Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、Ｒａ、及び＝ＮＲ３ａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
各Ｒ３ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１～３アルキルは、－ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、－ＣＯＯＨ及びＲａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
各４員単環式ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個の環ヘテロ原子を有し、
各５～７員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～２個の環ヘテロ原子を有し、
式中、各５～６員単環式ヘテロアリール及び８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、項目１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目４）
ＸがＣ３～７単環式シクロアルキルであり、前記Ｃ３～７単環式シクロアルキルが１～２個のＲ１基で任意選択的に置換されている、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目５）
Ｘが４～７員単環式ヘテロシクリルであり、前記４～７員単環式ヘテロシクリルが１～２個のＲ１基で任意選択的に置換されている、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目６）
Ｘが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルであり、それぞれが１～２個のＲ１基で任意選択的に置換されている、項目１～３及び５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目７）
Ｘがフェニルであり、前記フェニルが１～２個のＲ１基で任意選択的に置換されている、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目８）
Ｘが５～６員単環式ヘテロアリールであり、前記５～６員単環式ヘテロアリールが１～２個のＲ１基で任意選択的に置換されている、項目１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目９）
Ｘがピリジニルであり、前記ピリジニルが１～２個のＲ１基で任意選択的に置換されている、項目１～３及び８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。（項目１０）
Ｘが１個のＲ１基で任意選択的に置換されている、項目１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目１１）
１つのＲ１が、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＮＲ３Ｒ３又は－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２である、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目１２）
１つのＲ１が、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は
である、項目１～１０及び１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１３）
１個のＲ１がＣ１～６アルキルであり、前記Ｃ１～６アルキルが、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＲ３Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｒａ、－ＳＲ２、及び＝ＮＨから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されている、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目１４）
１個のＲ１が、メチル、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＳＨ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
である、項目１～１０及び１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目１５）
１個のＲ１が５～６員単環式ヘテロシクリルであり、前記５～６員単環式ヘテロシクリルが、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＲａから独立して選択される１～２個の基で任意選択的に置換されている、項目１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目１６）
１つのＲ１がピペリジニルである、項目１～１０及び１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目１７）
各Ｒ２が独立してＨ又はＣ１～３アルキルであり、前記Ｃ１～３アルキルが－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＲａから独立して選択される１～２個の基で任意選択的に置換されている、項目１から１１及び１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目１８）
各Ｒ３が、独立して、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４又はＣ１～３アルキルであり、前記Ｃ１～３アルキルが、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＲ４Ｒ４、Ｒａ及び＝ＮＲ３ａから選択される１つの基で任意選択的に置換されている、項目１～１１及び１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目１９）
Ｒ３ａが、Ｈである、項目１～１１及び１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２０）
各Ｒ４が独立してＨ又はＣ１～３アルキルであり、前記Ｃ１～３アルキルが－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＲａから独立して選択される１～２個の基で任意選択的に置換されている、項目１～１１及び１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（項目２１）
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２２）
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２３）
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（項目２４）
次式である化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
（項目２５）
次式である化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
（項目２６）
次式である化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
（項目２７）
次式である化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
（項目２８）
次式である化合物、
又はその薬学的に許容される塩。
（項目２９）
治療有効量の項目１～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される添加剤と、を含む、医薬組成物。
（項目３０）
１つ、２つ、３つ、又は４つの追加の治療剤を更に含む、項目２９に記載の医薬組成物。
（項目３１）
前記追加の治療剤が、ＨＩＶのための併用薬、ＨＩＶを治療するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ヌクレオカプシドタンパク質７（ＮＣｐ７）阻害剤、ＨＩＶ Ｔａｔ又はＲｅｖ阻害剤、Ｔａｔ－ＴＡＲ－Ｐ－ＴＥＦｂの阻害剤、免疫モジュレータ、免疫療法剤、抗体－薬物コンジュゲート、遺伝子修飾剤、遺伝子エディタ（ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮなど）、細胞療法（キメラ抗原受容体Ｔ細胞、Ｔ細胞、ＣＡＲ－Ｔ、及び操作されたＴ細胞受容体、ＴＣＲ－Ｔ、自家Ｔ細胞療法、操作されたＢ細胞、ＮＫ細胞など）、潜伏感染再活性化剤、免疫系治療剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体及び「抗体様」治療タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼＡモジュレータ、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、相補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、脂肪酸合成酵素阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレータ、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ－１ウイルス感染性因子阻害剤、ＨＩＶ－１ Ｎｅｆモジュレータ、ＴＮＦ αリガンド阻害剤、ＨＩＶ Ｎｅｆ阻害剤、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレータ、混合系統キナーゼ－３（ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶ－１スプライシング阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、ヌクレオタンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレータ、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレータ、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、ＩＦＮアンタゴニスト、レトロサイクリンモジュレータ、ＣＤ３アンタゴニスト、ＣＤＫ－４阻害剤、ＣＤＫ－６阻害剤、ＣＤＫ－９阻害剤、シトクロムＰ４５０ ３阻害剤、ＣＸＣＲ４モジュレータ、樹状ＩＣＡＭ－３グラビング非インテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレータ、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ＨＰＫ１（ＭＡＰ４Ｋ１）阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤ及びＮＡＤＨ－オキシダーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ複合体１阻害剤、ｍＴＯＲ複合体２阻害剤、Ｐ－糖タンパク質モジュレータ、ＲＮＡポリメラーゼモジュレータ
、ＴＡＴタンパク質阻害剤、プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、薬物動態増強剤、ＨＩＶ遺伝子療法、ＨＩＶワクチン、及び抗ＨＩＶペプチド、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、項目３０に記載の医薬組成物。（項目３２）
前記追加の治療剤が、ＨＩＶの併用薬、他のＨＩＶ治療剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（若しくはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性化剤、カプシド阻害剤、免疫系治療剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体、「抗体様」治療タンパク質、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、項目３０～３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３３）
前記追加の治療剤が、ドルテグラビル、カボテグラビル、ダルナビル、ビクテグラビル、エルスルファビリン、リルピビリン、硫酸アバカビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルジソプロキシルヘミフマレート、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルアラフェナミドヘミフマレート、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、項目３０～３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３４）
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の治療又は予防を必要とする患者におけるその治療又は予防する方法であって、治療有効量の項目１～２８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は項目２９～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物を、前記患者に投与することを含む、方法。
（項目３５）
重度の治療経験を有する患者のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を治療する方法であって、治療有効量の項目１～２８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は項目２９～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
（項目３６）
前記方法が治療有効量の１つ、２つ、３つ、又は４つの追加の治療剤、又はその薬学的に許容される塩を投与することを更に含む、項目３４～３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記１つ、２つ、３つ又は４つの追加の治療剤が、ＨＩＶのための併用薬、ＨＩＶを治療するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ヌクレオカプシドタンパク質７（ＮＣｐ７）阻害剤、ＨＩＶ Ｔａｔ又はＲｅｖ阻害剤、Ｔａｔ－ＴＡＲ－Ｐ－ＴＥＦｂの阻害剤、免疫モジュレータ、免疫療法剤、抗体－薬物コンジュゲート、遺伝子修飾剤、遺伝子エディタ（ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮなど）、細胞療法（キメラ抗原受容体Ｔ細胞、Ｔ細胞、ＣＡＲ－Ｔ、及び操作されたＴ細胞受容体、ＴＣＲ－Ｔ、自家Ｔ細胞療法、操作されたＢ細胞、ＮＫ細胞など）、潜伏感染再活性化剤、免疫系治療剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体及び「抗体様」治療タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼＡモジュレータ、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、相補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、脂肪酸合成酵素阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレータ、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ－１ウイルス感染性因子阻害剤、ＨＩＶ－１ Ｎｅｆモジュレータ、ＴＮＦ αリガンド阻害剤、ＨＩＶ Ｎｅｆ阻害剤、
Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレータ、混合系統キナーゼ－３（ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶ－１スプライシング阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、ヌクレオタンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレータ、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレータ、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、ＩＦＮアンタゴニスト、レトロサイクリンモジュレータ、ＣＤ３アンタゴニスト、ＣＤＫ－４阻害剤、ＣＤＫ－６阻害剤、ＣＤＫ－９阻害剤、シトクロムＰ４５０ ３阻害剤、ＣＸＣＲ４モジュレータ、樹状ＩＣＡＭ－３グラビング非インテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレータ、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ＨＰＫ１（ＭＡＰ４Ｋ１）阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤ及びＮＡＤＨ－オキシダーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ複合体１阻害剤、ｍＴＯＲ複合体２阻害剤、Ｐ－糖タンパク質モジュレータ、ＲＮＡポリメラーゼモジュレータ、ＴＡＴタンパク質阻害剤、プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、薬物動態増強剤、ＨＩＶ遺伝子療法、ＨＩＶワクチン、及び抗ＨＩＶペプチド、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記１つ、２つ、３つ又は４つの追加の治療剤が、ＨＩＶの併用薬、他のＨＩＶ治療剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（若しくはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性化剤、カプシド阻害剤、免疫系治療剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体、及び「抗体様」治療タンパク質、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、項目３６～３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
前記１つ、２つ、３つ又は４つの追加の治療剤が、ドルテグラビル、カボテグラビル、ダルナビル、ビクテグラビル、エルスルファビリン、リルピビリン、硫酸アバカビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルジソプロキシルヘミフマレート、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルアラフェナミドヘミフマレート、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、項目３６～３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記患者がヒトである、項目３４～３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
治療に使用するための、治療有効量の項目１～２８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は項目２９～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４２）
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の治療又は予防を必要とする患者におけるその治療又は予防する方法に使用するための、項目１～２８のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は項目２９～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記方法が、治療有効量の前記化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は前記医薬組成物を前記患者に投与することを含む、化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。
（項目４３）
重度の治療経験を有する患者のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を治療する方法に使用するための、項目１～２８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は項目２９～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記方法が、治療有効量の前記化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は前記医薬組成物を前記患者に投与することを含む、化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。
（項目４４）
前記方法が治療有効量の１つ、２つ、３つ、又は４つの追加の治療剤、又はその薬学的に許容される塩を投与することを更に含む、項目４２～４３のいずれか一項に記載の使用。
（項目４５）
前記１つ、２つ、３つ又は４つの追加の治療剤が、ＨＩＶのための併用薬、ＨＩＶを治療するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ヌクレオカプシドタンパク質７（ＮＣｐ７）阻害剤、ＨＩＶ Ｔａｔ又はＲｅｖ阻害剤、Ｔａｔ－ＴＡＲ－Ｐ－ＴＥＦｂの阻害剤、免疫モジュレータ、免疫療法剤、抗体－薬物コンジュゲート、遺伝子修飾剤、遺伝子エディタ（ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮなど）、細胞療法（キメラ抗原受容体Ｔ細胞、Ｔ細胞、ＣＡＲ－Ｔ、及び操作されたＴ細胞受容体、ＴＣＲ－Ｔ、自家Ｔ細胞療法、操作されたＢ細胞、ＮＫ細胞など）、潜伏感染再活性化剤、免疫系治療剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体及び「抗体様」治療タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼＡモジュレータ、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、相補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、脂肪酸合成酵素阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレータ、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ－１ウイルス感染性因子阻害剤、ＨＩＶ－１ Ｎｅｆモジュレータ、ＴＮＦ αリガンド阻害剤、ＨＩＶ Ｎｅｆ阻害剤、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレータ、混合系統キナーゼ－３（ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶ－１スプライシング阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、ヌクレオタンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレータ、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレータ、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、ＩＦＮアンタゴニスト、レトロサイクリンモジュレータ、ＣＤ３アンタゴニスト、ＣＤＫ－４阻害剤、ＣＤＫ－６阻害剤、ＣＤＫ－９阻害剤、シトクロムＰ４５０ ３阻害剤、ＣＸＣＲ４モジュレータ、樹状ＩＣＡＭ－３グラビング非インテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレータ、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ＨＰＫ１（ＭＡＰ４Ｋ１）阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤ及びＮＡＤＨ－オキシダーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ複合体１阻害剤、ｍＴＯＲ複合体２阻害剤、Ｐ－糖タンパク質モジュレータ、ＲＮＡポリメラーゼモジュレータ、ＴＡＴタンパク質阻害剤、プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、薬物動態増強剤、ＨＩＶ遺伝子療法、ＨＩＶワクチン、及び抗ＨＩＶペプチド、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、項目４４に記載の使用。
（項目４６）
前記１つ、２つ、３つ又は４つの追加の治療剤が、ＨＩＶの併用薬、他のＨＩＶ治療剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（若しくはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性化剤、カプシド阻害剤、免疫系治療剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体、及び「抗体様」治療タンパク質、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、項目４４～４５のいずれか一項に記載の使用。
（項目４７）
前記１つ、２つ、３つ又は４つの追加の治療剤が、ドルテグラビル、カボテグラビル、ダルナビル、ビクテグラビル、エルスルファビリン、リルピビリン、硫酸アバカビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルジソプロキシルヘミフマレート、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルアラフェナミドヘミフマレート、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、項目４４～４６のいずれか一項に記載の使用。
（項目４８）
前記患者がヒトである、項目４２～４７のいずれか一項に記載の使用。

Claims (41)

  1. 式Ｉの化合物、
    又はその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｘは、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～７員単環式ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレニル、５～６員単環式ヘテロアリール、又は８～１０員縮合二環式ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～７員単環式ヘテロシクリル、フェニル、ナフタレニル、５～６員単環式ヘテロアリール、及び８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１～３個のＲ１基で任意選択的に置換され、
    各Ｒ１は、独立して、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、又は４～７員単環式ヘテロシクリルであり、
    ここで、前記Ｃ１～６アルキルは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、－ＳＲ２及び＝ＮＲ２ａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
    ここで、前記４～７員単環式ヘテロシクリルは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
    各Ｒａは独立して、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
    各Ｒｂは、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３、又は－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３であり、
    各Ｒｃは、独立して、－ＯＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ＋Ｒ３Ｒ３Ｒ３ａ、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又は－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ２であり、
    各Ｒ２は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１～６アルキルは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｄ及びＲｅから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
    各Ｒ２ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
    各Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ４ 、又はＣ１～６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１～６アルキルは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｄ、Ｒｅ及び＝ＮＲ３ａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
    各Ｒ３ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
    各Ｒｄは、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ４、又は－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ４であり、
    各Ｒｅは、独立して、－ＯＲ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ４Ｒ４ 、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又は－ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり、
    各Ｒ４は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、－ＣＯＯＨ及びＲａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
    各４員単環式ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個の環ヘテロ原子を有し、
    各５～７員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～２個の環ヘテロ原子を有し、
    各５～６員単環式ヘテロアリール及び８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｘは、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～７員単環式ヘテロシクリル、フェニル、又は５～６員単環式ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～７員単環式ヘテロシクリル、フェニル、及び５～６員単環式ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１～３個のＲ１基で任意選択的に置換され、
    各Ｒ１は、独立して、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｃ１～６アルキル、又は４～７員単環式ヘテロシクリルであり、
    ここで、前記Ｃ１～６アルキルは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、－ＳＲ２及び＝ＮＲ２ａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
    ここで、前記４～７員単環式ヘテロシクリルは、－ＣＮ、ハロゲン、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
    各Ｒａは独立して、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
    各Ｒｂは、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ３、又は－Ｓ（Ｏ）２ＯＲ３であり、
    各Ｒｃは、独立して、－ＯＲ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＮＲ３Ｒ３、－Ｎ＋Ｒ３Ｒ３Ｒ３ａ、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、又は－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２Ｒ２であり、
    各Ｒ２は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＲａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
    各Ｒ２ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
    各Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＣ１～６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、Ｒａ、及び＝ＮＲ３ａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
    各Ｒ３ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
    各Ｒ４は、独立して、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、ここで、前記Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、－ＣＯＯＨ及びＲａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
    各４員単環式ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個の環ヘテロ原子を有し、
    各５～７員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～２個の環ヘテロ原子を有し、
    式中、各５～６員単環式ヘテロアリール及び８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、請求項１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｘは、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～７員単環式ヘテロシクリル、フェニル、又は５～６員単環式ヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ３～７単環式シクロアルキル、４～７員単環式ヘテロシクリル、フェニル、及び５～６員単環式ヘテロアリールは、それぞれ独立して、１～３個のＲ１基で任意選択的に置換され、
    各Ｒ１は、独立して、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＮＲ３Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｒａ、Ｃ１～６アルキル、又は４～７員単環式ヘテロシクリルであり、
    ここで、前記Ｃ１～６アルキルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＲ３Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｒａ、－ＳＲ２及び＝ＮＲ２ａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
    ここで、前記４～７員単環式ヘテロシクリルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＲａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
    各Ｒａは独立して、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２であり、
    各Ｒ２は、独立して、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり、ここで、前記Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＲａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
    各Ｒ２ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
    各Ｒ３は、独立して、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、又はＣ１～４アルキルであり、ここで、前記Ｃ１～４アルキルは、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、－ＮＲ４Ｒ４、Ｒａ、及び＝ＮＲ３ａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
    各Ｒ３ａは、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、
    各Ｒ４は、独立して、Ｈ又はＣ１～３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１～３アルキルは、－ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、－ＣＯＯＨ及びＲａから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されており、
    各４員単環式ヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される、１個の環ヘテロ原子を有し、
    各５～７員単環式ヘテロシクリルは、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択される、１～２個の環ヘテロ原子を有し、
    式中、各５～６員単環式ヘテロアリール及び８～１０員縮合二環式ヘテロアリールは、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. ＸがＣ３～７単環式シクロアルキルであり、前記Ｃ３～７単環式シクロアルキルが１～２個のＲ１基で任意選択的に置換されている、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｘが４～７員単環式ヘテロシクリルであり、前記４～７員単環式ヘテロシクリルが１～２個のＲ１基で任意選択的に置換されている、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｘが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルであり、それぞれが１～２個のＲ１基で任意選択的に置換されている、請求項１～３及び５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｘがフェニルであり、前記フェニルが１～２個のＲ１基で任意選択的に置換されている、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｘが５～６員単環式ヘテロアリールであり、前記５～６員単環式ヘテロアリールが１～２個のＲ１基で任意選択的に置換されている、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｘがピリジニルであり、前記ピリジニルが１～２個のＲ１基で任意選択的に置換されている、請求項１～３及び８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｘが１個のＲ１基で任意選択的に置換されている、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. １つのＲ１が、－ＯＨ、－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、－ＮＲ３Ｒ３又は－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. １つのＲ１が、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は
    である、請求項１～１０及び１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. １個のＲ１がＣ１～６アルキルであり、前記Ｃ１～６アルキルが、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＲ３Ｒ３、－ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、Ｒａ、－ＳＲ２、及び＝ＮＨから独立して選択される１～３個の基で任意選択的に置換されている、請求項１
    ～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. １個のＲ１が、メチル、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＳＨ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
    である、請求項１～１０及び１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. １個のＲ１が５～６員単環式ヘテロシクリルであり、前記５～６員単環式ヘテロシクリルが、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＲａから独立して選択される１～２個の基で任意選択的に置換されている、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. １つのＲ１がピペリジニルである、請求項１～１０及び１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. 各Ｒ２が独立してＨ又はＣ１～３アルキルであり、前記Ｃ１～３アルキルが－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＲａから独立して選択される１～２個の基で任意選択的に置換されている、請求項１から１１及び１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. 各Ｒ３が、独立して、Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４又はＣ１～３アルキルであり、前記Ｃ１～３アルキルが、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＮＲ４Ｒ４、Ｒａ及び＝ＮＲ３ａから選択される１つの基で任意選択的に置換されている、請求項１～１１及び１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｒ３ａが、Ｈである、請求項１～１１及び１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  20. 各Ｒ４が独立してＨ又はＣ１～３アルキルであり、前記Ｃ１～３アルキルが－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及びＲａから独立して選択される１～２個の基で任意選択的に置換されている、請求項１～１１及び１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  22. からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  23. からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  24. 次式である化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  25. 次式である化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  26. 次式である化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  27. 次式である化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  28. 次式である化合物、
    又はその薬学的に許容される塩。
  29. 治療有効量の請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される添加剤と、を含む、医薬組成物。
  30. １つ、２つ、３つ、又は４つの追加の治療剤を更に含む、請求項２９に記載の医薬組成物。
  31. 前記追加の治療剤が、ＨＩＶのための併用薬、ＨＩＶを治療するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ヌクレオカプシドタンパク質７（ＮＣｐ７）阻害剤、ＨＩＶ Ｔａｔ又はＲｅｖ阻害剤、Ｔａｔ－ＴＡＲ－Ｐ－ＴＥＦｂの阻害剤、免疫モジュレータ、免疫療法剤、抗体－薬物コンジュゲート、遺伝子修飾剤、遺伝子エディタ（ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮなど）、細胞療法（キメラ抗原受容体Ｔ細胞、Ｔ細胞、ＣＡＲ－Ｔ、及び操作されたＴ細胞受容体、ＴＣＲ－Ｔ、自家Ｔ細胞療法、操作されたＢ細胞、ＮＫ細胞など）、潜伏感染再活性化剤、免疫系治療剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体及び「抗体様」治療タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼＡモジュレータ、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、相補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、脂肪酸合成酵素阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレータ、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ－１ウイルス感染性因子阻害剤、ＨＩＶ－１ Ｎｅｆモジュレータ、ＴＮＦ αリガンド阻害剤、ＨＩＶ Ｎｅｆ阻害剤、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレータ、混合系統キナーゼ－３（ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶ－１スプライシング阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、ヌクレオタンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレータ、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレータ、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、ＩＦＮアンタゴニスト、レトロサイクリンモジュレータ、ＣＤ３アンタゴニスト、ＣＤＫ－４阻害剤、ＣＤＫ－６阻害剤、ＣＤＫ－９阻害剤、シトクロムＰ４５０ ３阻害剤、ＣＸＣＲ４モジュレータ、樹状ＩＣＡＭ－３グラビング非インテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレータ、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ＨＰＫ１（ＭＡＰ４Ｋ１）阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤ及びＮＡＤＨ－オキシダーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ複合体１阻害剤、ｍＴＯＲ複合体２阻害剤、Ｐ－糖タンパク質モジュレータ、ＲＮＡポリメラーゼモジュレータ、ＴＡＴタンパク質阻害剤、プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、薬物動態増強剤、ＨＩＶ遺伝子療法、ＨＩＶワクチン、及び抗ＨＩＶペプチド、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項３０に記載の医薬組成物。
  32. 前記追加の治療剤が、ＨＩＶの併用薬、他のＨＩＶ治療剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（若しくはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性化剤、カプシド阻害剤、免疫系治療剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体、「抗体様」治療タンパク質、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項３０～３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  33. 前記追加の治療剤が、ドルテグラビル、カボテグラビル、ダルナビル、ビクテグラビル、エルスルファビリン、リルピビリン、硫酸アバカビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルジソプロキシルヘミフマレート、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルアラフェナミドヘミフマレート、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項３０～３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  34. ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症の治療又は予防を必要とする患者においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を治療又は予防するための、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、又は請求項２９～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  35. 重度の治療経験を有する患者のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を治療するための、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、又は請求項２９～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  36. 前記組成物又は前記医薬組成物が１つ、２つ、３つ、又は４つの追加の治療剤、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与されるものであることを特徴とする、請求項３４～３５のいずれか一項に記載の組成物又は医薬組成物。
  37. 前記１つ、２つ、３つ又は４つの追加の治療剤が、ＨＩＶのための併用薬、ＨＩＶを治療するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、ＨＩＶカプシド阻害剤、ヌクレオカプシドタンパク質７（ＮＣｐ７）阻害剤、ＨＩＶ Ｔａｔ又はＲｅｖ阻害剤、Ｔａｔ－ＴＡＲ－Ｐ－ＴＥＦｂの阻害剤、免疫モジュレータ、免疫療法剤、抗体－薬物コンジュゲート、遺伝子修飾剤、遺伝子エディタ（ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮなど）、細胞療法（キメラ抗原受容体Ｔ細胞、Ｔ細胞、ＣＡＲ－Ｔ、及び操作されたＴ細胞受容体、ＴＣＲ－Ｔ、自家Ｔ細胞療法、操作されたＢ細胞、ＮＫ細胞など）、潜伏感染再活性化剤、免疫系治療剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体及び「抗体様」治療タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼＡモジュレータ、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、相補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、脂肪酸合成酵素阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレータ、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ－１ウイルス感染性因子阻害剤、ＨＩＶ－１ Ｎｅｆモジュレータ、ＴＮＦ αリガンド阻害剤、ＨＩＶ Ｎｅｆ阻害剤、
    Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレータ、混合系統キナーゼ－３（ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶ－１スプライシング阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、ヌクレオタンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレータ、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレータ、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、ＩＦＮアンタゴニスト、レトロサイクリンモジュレータ、ＣＤ３アンタゴニスト、ＣＤＫ－４阻害剤、ＣＤＫ－６阻害剤、ＣＤＫ－９阻害剤、シトクロムＰ４５０ ３阻害剤、ＣＸＣＲ４モジュレータ、樹状ＩＣＡＭ－３グラビング非インテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレータ、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ＨＰＫ１（ＭＡＰ４Ｋ１）阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤ及びＮＡＤＨ－オキシダーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ複合体１阻害剤、ｍＴＯＲ複合体２阻害剤、Ｐ－糖タンパク質モジュレータ、ＲＮＡポリメラーゼモジュレータ、ＴＡＴタンパク質阻害剤、プロリルエンドペプチダーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、薬物動態増強剤、ＨＩＶ遺伝子療法、ＨＩＶワクチン、及び抗ＨＩＶペプチド、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項３６に記載の組成物又は医薬組成物。
  38. 前記１つ、２つ、３つ又は４つの追加の治療剤が、ＨＩＶの併用薬、他のＨＩＶ治療剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（若しくはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性化剤、カプシド阻害剤、免疫系治療剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体、及び「抗体様」治療タンパク質、又はこれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項３６～３７のいずれか一項に記載の組成物又は医薬組成物。
  39. 前記１つ、２つ、３つ又は４つの追加の治療剤が、ドルテグラビル、カボテグラビル、ダルナビル、ビクテグラビル、エルスルファビリン、リルピビリン、硫酸アバカビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマレート、テノホビルジソプロキシルヘミフマレート、テノホビルアラフェナミド、及びテノホビルアラフェナミドヘミフマレート、又はその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の組成物又は医薬組成物。
  40. 前記患者がヒトである、請求項３４～３９のいずれか一項に記載の組成物又は医薬組成物。
  41. 治療に使用するための、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物、又は請求項２９～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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