JP7780094B2 - 非ヒト動物用抗菌剤 - Google Patents

非ヒト動物用抗菌剤

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Description

関連出願の参照
本特許出願は、２０２０年６月３日に出願された日本国特許出願２０２０－０９７１７０号に基づく優先権の主張を伴うものであり、かかる先の特許出願における全開示内容は、引用することにより本明細書の一部とされる。
本開示は、非ヒト動物用抗菌剤に関する。
マラセチア属菌は動物の皮膚に常在する担子菌系の酵母であり、脂質を栄養源として増殖することから、皮脂の多い部分に定着し、癜風、脂漏性皮膚炎、毛包炎、アトピー性皮膚炎や尋常性乾癬等の皮膚疾患の原因となることが知られている。
従来のマラセチア属菌由来の皮膚疾患に対する治療剤としては、二硫化セレン、2-メルカプトピリジンN-オキシド亜鉛、ピロクトンオラミン、ミコナゾール硝酸塩やケトコナゾール等のイミダゾール系化合物やイトラコナゾールやフルコナゾール等のトリアゾール系化合物が挙げられる。
通常、皮膚常在菌は皮膚の雑菌の繁殖に伴う頭皮臭を防止する効果や、皮脂の適度な分解により弱酸性状態を保つ効果など、いわゆるバリア効果を持っているが、従来の動物用治療剤は、病原菌だけでなく、皮膚常在菌まで殺菌するため、皮膚のバリア効果が破壊される懸念がある。また、二硫化セレンは経口毒性や脱毛、肌のかぶれ、衰弱、倦怠感、毛髪の変色等の副作用が、２－メルカプトピリジンＮ－オキシド亜鉛は硫黄臭や環境ホルモンの懸念が指摘されている。さらに、ミコナゾール硝酸塩等のイミダゾール系化合物やイトラコナゾール等のトリアゾール系化合物は菌類の脂質合成を阻害する作用を有するが、菌の細胞膜の生合成を阻害することによって抗菌活性が発現するという性質上、十分な効果が発現するまで時間を要し、長期間投与する必要がある。長期にわたって同じ薬剤を連続して投与すれば、耐性菌の発生リスクが格段に上がることが知られている。
上記のように、脂質合成阻害剤は、薬剤を投与しても、即効的に抗菌活性が発現するわけではないため、抗菌活性発現に即効性が求められるような投与方法、例えば、医療用シャンプーによる動物皮膚疾患の予防又は治療には適していない。そこで、安全性が高く、従来の治療剤とは異なる作用機構を有し、かつ抗菌活性が即効的に発揮される動物用治療剤の開発が求められていた。
例えば、非特許文献１には、シアノイミダゾール系化合物である、シアゾファミドの作用機構が呼吸阻害であることが記載されている。
特許文献１には、シアゾファミドを含むイミダゾール系化合物が有害生物防除剤として有用であることが記載され、特許文献２には、シアゾファミドを含むイミダゾール系化合物を有効成分として含有する防除剤が、寄生虫に由来する動物疾患、例えば、コクシジウムのような寄生虫に対して有用であることが記載されている。しかしながら、これら公報に化合物の抗菌活性や、マラセチア属菌に由来する動物の皮膚疾患を抑制する方法は記載されていない。
特開平１－１３１１６３号公報 国際公開公報 WO ０１／１４３４１
Pesticide Biochemistry and Physiology, 2001, vol.71：107-115
本開示者らは、後述する式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表されるシアノイミダゾール系化合物（以下、本開示の化合物ともいう）を新規な非ヒト動物用抗菌剤として使用しうることを見出した。
したがって、本開示は、新規な非ヒト動物用抗菌剤を提供する。
すなわち、本開示は、式（Ｉ）又は（II）で表される化合物又はその塩を含有する、非ヒト動物用抗菌剤を提供する。
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
水酸基、
ニトロ基、
シアノ基、
チオシアナート基、
トリメチルシリル基、
置換されてもよいアルキル基、
置換されてもよいアルケニル基、
置換されてもよいアルキニル基、
置換されてもよいアルキルオキシ基、
置換されてもよいアルケニルオキシ基、
置換されてもよいアルキニルオキシ基、
置換されてもよいアリール基、
置換されてもよいアリールオキシ基、
置換されてもよい５～６員の芳香族複素環基、
－ＳＯｍＲ３
（Ｒ３は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよい５～６員の芳香族複素環基又は－ＮＲ４Ｒ５基（Ｒ４及びＲ５は、置換されてもよいアルキル基である）であり、ｍは０～２の整数である）、又は
（式中、
Ｗ１は、酸素原子又は硫黄原子であり、
Ｗ２は、酸素原子、硫黄原子又は－ＮＨ－であり、
ｎは０～１の整数であり、
Ｒ６は、置換されてもよいアルキル基又は置換されてもよいアリール基である）で表される基
であり；
Ｘは、水素原子、水酸基又は－ＯＹであり；
Ｙは、式：
（式中、
Ｒ７は、置換されてもよいアルキル基、
置換されてもよいアルキルオキシ基、
置換されてもよいアルケニル基、
置換されてもよいアルケニルオキシ基、
置換されてもよいアリール基、
置換されてもよいアリールオキシ基、
置換されてもよい５～６員の芳香族複素環基、
－ＮＲ８Ｒ９基（Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基又は置換されてもよいアルケニル基であるか、又は、互いに隣接している窒素原子とともに５～７員の飽和複素環を形成し、但し、Ｒ８及びＲ９が同時に水素原子である場合を除く）又は
－ＣＲ１０Ｒ１１Ｒ１２基（Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基又は置換されてもよいアリール基である））である。］
本開示によれば、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩を用いて、新規な非ヒト動物用抗菌剤を提供することができる。式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩は、マラセチア属菌をはじめとする真菌に対して優れた抗菌活性を即効的に発揮する上で有利に利用することができる。また、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩は、スタフィロコッカス属菌をはじめとする細菌に対しても優れた抗菌活性を即効的に発揮する上で有利に利用することができる。
発明の具体的説明
本明細書において「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味し、好ましくはフッ素、塩素、臭素である。
また、本明細書において、基又は基の一部としての「アルキル」、「アルケニル」、又は「アルキニル」という語はそれぞれ、特に定義されていない限り、基が直鎖状、分岐鎖状、環状あるいはそれらの組み合わせのアルキル、アルケニル又はアルキニルを意味する。また例えば、基又は基の一部としての「炭素数１～６のアルキル」という場合の「炭素数１～６」とは、該アルキル基の炭素数１～６個であることを意味する。
また、本明細書において、アルキル基が「置換されてもよい」とは、アルキル基上の１又はそれ以上の水素原子が１又はそれ以上の置換基（同一又は異なっていてもよい）により置換されていてもよいことを意味する。置換基の最大数はアルキル上の置換可能な水素原子の数に依存して決定できることは当業者に明らかであろう。これらはアルキル基以外の官能基についても同様である。
Ｒ１～Ｒ１２が表すアルキル基が直鎖状又は分岐鎖状である場合、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基の炭素数は、好ましくは１～１２であり、より好ましくは１～６であり、より一層好ましくは１～３である。直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基又はデシル基などが挙げられるが、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基又はイソプロピル基であり、より好ましくはメチル基又はエチル基である。
Ｒ１～Ｒ１２が表すアルキル基が環状である場合、環状のアルキル基（シクロアルキル基）の炭素数は、好ましくは３～７であり、より好ましくは３～６である。シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基などが挙げられる。
アルキル基は置換されていてもよく、置換基としては、ハロゲン原子；ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルオキシ基；ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルチオ基；ハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基; ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基で置換されたフェニル基；水酸基などが挙げられる。アルキル基が環状（シクロアルキル基）である場合、置換基として、前述のものに加えハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基が挙げられる。これら置換基の個数は、好ましくは０～５個、より好ましくは１又は２個である。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ７が表すアルキルオキシ基が直鎖状又は分岐鎖状である場合、アルキルオキシ基の炭素数は、好ましくは１～１２であり、より好ましくは１～６であり、より一層好ましくは１～３である。直鎖状又は分岐鎖状のアルキルオキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ－ブチルオキシ基、ｓｅｃ－ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基又はデシルオキシ基などが挙げられるが、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基又はイソプロピルオキシ基であり、より好ましくはメトキシ基又はエトキシ基である。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ７が表すアルキルオキシ基が環状である場合、環状のアルキルオキシ基（シクロアルキルオキシ基）の炭素数は、好ましくは３～７であり、より好ましくは３～６である。シクロアルキルオキシ基としては、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基又はシクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。
上記アルキルオキシ基は置換されていてもよく、置換基としては、ハロゲン原子；ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルオキシ基；ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルチオ基；ハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基; ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基で置換されたフェニル基；水酸基などが挙げられる。アルキルオキシ基が環状（シクロアルキルオキシ基）である場合、置換基として、前述のものに加えハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基が挙げられる。これら置換基の個数は、好ましくは０～５個、より好ましくは１又は２個である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が表すアルケニル基が直鎖状又は分岐鎖状である場合、直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基の炭素数は、好ましくは２～１２であり、より好ましくは２～６であり、より一層好ましくは２～４である。直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基としては、例えば、アリル基又はゲラニル基などが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が表すアルケニル基が環状である場合、環状のアルケニル基（シクロアルケニル基）の炭素数は、好ましくは５～８であり、より好ましくは５～６である。シクロアルケニル基としては、例えば、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基又はシクロオクテニル基などが挙げられる。
上記アルケニル基は置換されていてもよく、置換基としては、ハロゲン原子；ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルオキシ基；ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルチオ基；ハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基; ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基で置換されたフェニル基；水酸基などが挙げられる。アルケニル基が環状（シクロアルケニル基）である場合、置換基として、前述のものに加えハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基が挙げられる。これら置換基の個数は、好ましくは０～５個、より好ましくは１又は２個である。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ７が表すアルケニルオキシ基が直鎖状又は分岐鎖状である場合、直鎖状又は分岐鎖状のアルケニルオキシ基の炭素数は、好ましくは２～１２であり、より好ましくは２～６であり、より一層好ましくは２～４である。直鎖状又は分岐鎖状のアルケニルオキシ基としては、例えば、２－プロペニルオキシ基などが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ７が表すアルケニルオキシ基が環状である場合、環状のアルケニルオキシ基（シクロアルケニルオキシ基）の炭素数は、好ましくは５～８であり、より好ましくは５～６である。シクロアルケニルオキシ基としては、例えば、シクロペンテニルオキシ基、シクロヘキセニルオキシ基又はシクロオクテニルオキシ基などが挙げられる。
上記アルケニルオキシ基は置換されていてもよく、置換基としては、ハロゲン原子；ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルオキシ基；ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルチオ基；ハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基; ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基で置換されたフェニル基；水酸基などが挙げられる。アルケニルオキシ基が環状（シクロアルケニルオキシ基）である場合、置換基として、前述のものに加えハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基が挙げられる。これら置換基の個数は、好ましくは０～５個、より好ましくは１又は２個である。これら置換基の個数は、好ましくは０～５個、より好ましくは１又は２個である。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が表すアルキニル基が直鎖状又は分岐鎖状である場合、直鎖状又は分岐鎖状のアルキニル基の炭素数は、好ましくは２～１２であり、より好ましくは２～６であり、より一層好ましくは２～４である。直鎖状又は分岐鎖状のアルキニル基としては、例えば、２－プロピニル基などが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が表すアルキニル基が環状である場合、環状のアルキニル基（シクロアルキニル基）の炭素数は、好ましくは６～１０である。シクロアルキニル基としては、例えば、シクロオクチニル基などが挙げられる。
上記アルキニル基は置換されていてもよく、置換基としては、ハロゲン原子；ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルオキシ基；ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルチオ基；ハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基; ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基で置換されたフェニル基；水酸基などが挙げられる。アルキニル基が環状（シクロアルキニル基）である場合、置換基として、前述のものに加えハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基が挙げられる。これら置換基の個数は、好ましくは０～５個、より好ましくは１又は２個である。
Ｒ１及びＲ２が表すアルキニルオキシ基が直鎖状又は分岐鎖状である場合、直鎖状又は分岐鎖状のアルキニルオキシ基の炭素数は、好ましくは２～１２であり、より好ましくは２～６であり、より一層好ましくは２～４である。直鎖状又は分岐鎖状のアルキニルオキシ基としては、例えば、２－プロピニルオキシ基などが挙げられる。
Ｒ１及びＲ２が表すアルキニルオキシ基が環状である場合、環状のアルキニルオキシ基（シクロアルキニルオキシ基）の炭素数は、好ましくは６～１０である。シクロアルキニルオキシ基としては、例えば、シクロオクチニルオキシ基などが挙げられる。
上記アルキニルオキシ基は置換されていてもよく、置換基としては、ハロゲン原子；ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルオキシ基；ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルチオ基；ハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基;ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基で置換されたフェニル基；水酸基などが挙げられる。アルキニルオキシ基が環状（シクロアルキニルオキシ基）である場合、置換基として、前述のものに加えハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基が挙げられる。これら置換基の個数は、好ましくは０～５個、より好ましくは１又は２個である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が表すアリール基の炭素数は、好ましくは６～１４であり、より好ましくは６～１０である。アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基などが挙げられるが、好ましくはフェニル基である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が表すアリールオキシ基のアリール部分の炭素数は、好ましくは６～１４であり、より好ましくは６～１０である。アリールオキシ基としては、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基などが挙げられるが、好ましくはフェニルオキシ基である。
上記アリール基又はアリールオキシ基は置換されてもよく、置換基としては、ハロゲン原子；ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基；ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルオキシ基；ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルチオ基；ハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基; ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基で置換されたフェニル基；水酸基などが挙げられる。これら置換基の個数は、好ましくは０～５個、より好ましくは１又は２個である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ７が表す５～６員の芳香族複素環基は、好ましくは同一又は異なって、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１又は複数個有する芳香族複素環である。上記５～６員の芳香族複素環基におけるヘテロ原子の数は、好ましくは１～４個であり、より好ましくは１～３個であり、より一層好ましくは１又は２個である。上記５～６員の芳香族複素環基としては、例えば、チエニル基、フリル基、チアゾリル基又はピリジル基などが挙げられる。
上記５～６員の芳香族複素環基は置換されてもよく、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基、アルキルオキシアルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルオキシ基、ハロゲン原子で置換されてもよいメチレンジオキシ基、－ＮＲ１３Ｒ１４基（Ｒ１３及びＲ１４は、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基又はアルカノイル基である）、－ＳＯｐＲ１５基（Ｒ１５は、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基であり、ｐは０～２の整数である）などが挙げられる。これら置換基の個数は、好ましくは０～５個、より好ましくは１又は２個である。なお、Ｒ１３～Ｒ１５に含まれるアルキル部分は、上述のＲ１～Ｒ１２におけるアルキル部分と同様のものであってもよい。
Ｒ８及びＲ９基が互いに隣接している窒素原子と共に形成する５～７員の飽和複素環としては、好ましくは同一又は異なって、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１又は複数個有する飽和複素環である。上記５～７員の飽和複素環におけるヘテロ原子の数は、好ましくは１～４個であり、より好ましくは１～３個であり、より一層好ましくは１又は２個である。上記５～７員の飽和複素環としては、例えば、ピペリジン基、ピロリジン基、モルフォリン基又はチオモルフォリン基などが挙げられる。
本開示の好ましい態様によれば、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、チオシアナート基、トリメチルシリル基、置換されてもよい直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよい直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよい直鎖状又は分岐鎖状のアルキニル基、置換されてもよい直鎖状又は分岐鎖状のアルキルオキシ基、置換されてもよいフェニルオキシ基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいナフチル基、置換されてもよい５～６員の芳香族複素環基、－ＳＯｍＲ３（Ｒ３は、置換されてもよい直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよい直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル基、置換されてもよいシクロアルケニル基、置換されてもよい直鎖状又は分岐鎖状のアルキニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいピリジル基、－ＮＲ４Ｒ５基（Ｒ４及びＲ５は直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基である）であり、ｍは０～２の整数である）、又は
基（Ｗ１は酸素原子又は硫黄原子であり、Ｗ２は酸素原子、硫黄原子又は－ＮＨ－であり、ｎは０～１の整数であり、Ｒ６は置換されてもよい直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基又は置換されてもよいフェニル基である）である。
また、本開示の別の好ましい態様によれば、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、
ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基、
ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルオキシ基で置換されたアルキル基、
フェニル基で置換されたアルキル基、
アルキル基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたフェニル基で置換されたアルキル基、
ハロゲン原子で置換されてもよいアルケニル基、
ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルオキシ基、
ハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基、
ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基で置換されたフェニル基、
ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルオキシ基で置換されたフェニル基、
ハロゲン原子で置換されてもよいチエニル基、
ピリジル基、
フリル基、
－Ｓ(Ｏ)ｍＲ３基（Ｒ３は、フェニル基で置換されてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基、ハロゲン原子で置換されたアルキル基で置換されてもよいピリジル基、アルケニル基又は－ＮＲ４Ｒ５基（Ｒ４及びＲ５は、アルキル基である）であり、ｍは０～２の整数である）、又は
－Ｃ(＝Ｏ)－(ＮＨ)ｎＲ６（Ｒ６はハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基、又はハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基であり、ｎは０～１の整数である）である。
また、本開示の別の好ましい態様によれば、Ｒ１は、無置換のアルキル基、ハロゲン原子で置換されたアルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよいフェニル基で置換されたアルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよいアルケニル基、アルキルチオ基、無置換のフェニル基、ハロゲン原子で置換されたフェニル基、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基で置換されたフェニル基、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキルオキシ基で置換されたフェニル基であり、Ｒ２がハロゲン原子である。
また、本開示の別の好ましい態様によれば、Ｒ１は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｎ－ペンチル基、３－クロロ－ｎ－プロピル基、４－クロロ－ｎ－ブチル基、アリル基、エチルチオ基、フェニル基、２－クロロフェニル基、２－フルオロフェニル基、２－メチルフェニル基、３－メチルフェニル基、４－メチルフェニル基、２－クロロ－４－メチルフェニル基、３－クロロ－４－メチルフェニル基、４－クロロ－３－メチルフェニル基、ベンジル基又は２－フルオロベンジル基であり、Ｒ２は塩素原子又は臭素原子である。
また、本開示のより好ましい態様によれば、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又は置換されてもよいフェニル基である。
また、本開示のより好ましい態様によれば、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子であるか、あるいは、アルキル基及びハロゲン原子のうち少なくとも1つの基で置換されてもよいフェニル基である。
また、本開示のより好ましい態様によれば、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子であるか、あるいは、炭素数１～６のアルキル基及びハロゲン原子のうち少なくとも１つの基で置換されてもよいフェニル基である。
また、本開示のより一層好ましい態様によれば、Ｒ１及びＲ２は、互いに異なる基である。
また、本開示のより好ましい態様によれば、Ｘは、水素原子、水酸基又は－ＯＹであり、好ましくは水素原子又は水酸基であり、より好ましくは水素原子である。
本開示のより好ましい態様によれば、Ｙは、式：
（式中、Ｒ７は、置換されてもよい直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいチエニル基、置換されてもよいフリル基、又は－ＮＲ８Ｒ９基（Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基又は置換されてもよいアルケニル基であるか、又は、互いに隣接している窒素原子とともに５～７員の飽和複素環を形成し、但し、Ｒ８及びＲ９が同時に水素原子である場合を除く）で表される基である。
また、本開示の別の好ましい態様によれば、Ｒ７は、置換されてもよい直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、置換されてもよい直鎖状又は分岐鎖状のアルキルオキシ基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいフェニルオキシ基、－ＮＲ８Ｒ９基（Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基又は置換されてもよいアルケニル基であるか、又は、互いに隣接している窒素原子とともに５～７員の飽和複素環を形成し、但し、Ｒ８及びＲ９が同時に水素原子である場合を除く）、又は、－ＣＲ１０Ｒ１１Ｒ１２基である（Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基又は置換されてもよいフェニル基である）である。
また、本開示の別の好ましい態様によれば、Ｒ７は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいアルキルオキシ基、置換されてもよいフェニルオキシ基又は－ＣＲ１０Ｒ１１Ｒ１２基（Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基又は置換されてもよいフェニル基である）である。
また、本開示の特に好ましい態様によれば、式（Ｉ）又は（II）で表される化合物は、
５－クロロ－４－（４－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル、
４－（４－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル、
５－クロロ－４－（３－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル、５－クロロ－４－（２－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル、
５－クロロ－４－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル、
５－クロロ－４－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル、
５－クロロ－４－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル、
４－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル、
５－クロロ－１－ヒドロキシ－４－（４－メチルフェニル）－イミダゾール－２－カルボニトリル、及び
４－クロロ－１－ヒドロキシ－５－（４－メチルフェニル）－イミダゾール－２－カルボニトリル
から選択されるものである。
なお、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩は、特開平８－２８３２４３号公報及び特開平８－２２５５３９号公報などに記載された方法によって製造することができる。
本開示の化合物は、単独で使用しても良いが、２種以上組み合わせて使用しても良い。
好ましい態様によれば、本開示の化合物は、塩の形態であってもよい。上記塩は、好ましくは薬学的又は化粧的に許容される塩である。上記薬学的又は化粧的に許容される塩とは、医薬として使用することができる塩を示す。式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物では、酸性基又は塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、塩基性塩又は酸性塩にすることができる。
酸性塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、塩基性塩の例として、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、並びにカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。
本開示の化合物又はその塩は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本開示の化合物又はその塩は、そのような各種の水和物、溶媒和物及び結晶多形の化合物も包含する。
本開示の化合物又はその塩は、そのまま薬剤として使用してもよいが、必要に応じて上記担体、有効成分、薬理成分、化粧成分等の他の追加成分を組み合わせて、常法により製剤化することができる。
本開示の好ましい態様によれば、上記製剤において、本開示の化合物の含有量は、通常０．００００１～３０質量％であり、好ましくは０．０００１～１０質量％であり、より好ましくは０．００１～０．０５質量％である。
本開示の好ましい態様によれば、上記製剤に使用される担体としては、好ましくは薬学的又は化粧的に許容される担体であり、例えば、賦形剤、皮膜剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、分散剤、乳化剤、防腐剤、安定化剤、酸化防止剤、着色剤、紫外線吸収剤、保湿剤、増粘剤、活性増強剤、香料、矯味剤、矯臭剤等の通常使用できる担体が挙げられる。
また、他の追加成分としては、例えば、保湿剤、抗炎症剤、殺菌剤、抗菌剤、紫外線保護剤、細胞賦活剤、メークアップ成分等を使用してもよい。
本開示の化合物又はその塩を含有する製剤は、医薬品、医薬部外品、動物薬又は化粧料として提供することができる。
好ましい態様によれば、本開示の化合物又はその塩を含有する製剤の形態としては、例えば、クリーム、乳液、ローション、懸濁液、ジェル、パウダー、パック、シート、パッチ、スティック、ケーキ等、化粧料に使用できる任意の形態とすることができるが、特にこれらに限定されるものではない。
また、上記製剤のより具体的な形態としては、皮膚炎等の治療の観点から、ローション、シャンプー、クリーム、乳液、軟膏、パッチ等の外用薬のほか、シャンプー、ボディシャンプー等の頭部又は身体用の洗浄剤、リンス、コンディショナー、トリートメント、ヘアパック、ヘアトニック、ヘアクリーム、及び頭部又は身体用のローション、クリーム、乳液等の頭部又は身体用の化粧料等が挙げられるが、特にこれらに限定されない。
本開示の製剤は、経口投与されても非経口投与されてもよい。経口投与のための剤型としては、例えば、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤のような固形投与形態、ならびにエリキシル、シロップや懸濁剤のような液投与形態が挙げられる。非経口投与の剤型としては、注射、輸液、局所、外用剤、経皮、経粘膜、経鼻、経腸、吸入、坐剤、ボーラス、貼付剤等が挙げられる。当該製剤の好ましい形態は、外用散剤、リニメント剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、エアゾールスプレー剤、ポンプスプレー剤、テープ剤、パップ剤のような皮膚外用剤である。
本開示の化合物又はその塩は、マラセチア属菌をはじめとする真菌に対する優れた抗菌活性を即時に発揮することができる。したがって、1つの態様によれば、本開示の製剤はマラセチア属菌に起因する症状又は疾患の改善のために用いられる。ここで、「改善」とは、確立された病態の治療だけでなく、将来確立される可能性のある病態を防止又は遅延させる予防をも含む。また、本開示における改善は、皮膚疾患の症状又は状態の好転、皮膚疾患の症状又は状態の悪化防止又は遅延、皮膚疾患の症状又は状態の進行の逆転、防止又は遅延させることも好ましくは含むものとする。
本開示において、マラセチア属菌（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）とは、マラセチア科（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａｃｅａｅ）に属する真菌であり、例えば、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｆｕｒｆｕｒ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｇｌｏｂｏｓａ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｏｂｔｕｓａ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｒｅｓｔｒｉｃｔａ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｓｙｍｐｏｄｉａｌｉｓ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｓｌｏｏｆｆｉａｅ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｄｅｒｍａｔｉｓ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｙａｍａｔｏｅｎｓｉｓ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｊａｐｏｎｉｃａ、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｎａｎａ等が挙げられる。
本開示において、ミクロスポルム属菌（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ）とは、アルスロデルマ科（Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａｔａｃｅａｅ）に属する真菌であり、例えば、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓ等が挙げられる。
本開示において、アルスロデルマ属菌（Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａ）としては、アルスロデルマ科（Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａｔａｃｅａｅ）に属する真菌であり、例えば、Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａ ｖａｎｂｒｅｕｓｅｇｈｅｍｉｉ等が挙げられる。
好ましい態様によれば、マラセチア属菌に起因する症状又は疾患は、皮膚疾患である。かかるマラセチア属菌に由来する皮膚疾患としては、例えば、癜風、毛包炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、アレルギー性皮膚炎等が挙げられ、好ましくは、癜風、毛包炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、アレルギー性皮膚炎、イヌのマラセチア皮膚炎、アトピー性皮膚炎、マラセチア性外耳炎、ネコのマラセチア皮膚炎、マラセチア性外耳炎、ウマのマラセチア皮膚炎等が挙げられる。
本開示の化合物又はその塩は、スタフィロコッカス属菌をはじめとする細菌に対しても優れた抗菌活性を即時に発揮することができる。したがって、1つの態様によれば、本開示の製剤はスタフィロコッカス属菌に起因する症状又は疾患の改善のために用いられる。ここでも、「改善」とは、確立された病態の治療だけでなく、将来確立される可能性のある病態を防止又は遅延させる予防をも含む。また、本開示における改善は、皮膚疾患の症状又は状態の好転、皮膚疾患の症状又は状態の悪化防止又は遅延、皮膚疾患の症状又は状態の進行の逆転、防止又は遅延させることも好ましくは含むものとする。
本開示において、細菌としては、例えば、スタフィロコッカス属菌、ストレプトコッカス属菌、パスツレラ属菌、エスケリキア属菌、シュードモナス属菌、プロテウス属菌、クレブシエラ属菌等が挙げられる。
本開示において、スタフィロコッカス属菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）とは、ブドウ球菌科（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）に属する細菌であり、例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｐｓｅｕｄｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｃｈｌｅｉｆｅｒｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｄｅｌｆｉｎｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｘｙｌｏｓｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ等が挙げられる。
本開示において、ストレプトコッカス属菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）とは、レンサ球菌科（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｃｅａｅ）に属する細菌であり、例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｃａｎｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｒｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｕｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｄｉｓｇａｌａｃｔｉａｅ等が挙げられる。
本開示において、パスツレラ属菌（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）とは、パスツレラ科（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｃｅａｅ）に属する細菌であり、例えば、Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ ｍｕｌｔｏｃｉｄａ等が挙げられる。
本開示において、エスケリキア属菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）とは、エンテロバクター科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）に属する細菌であり、例えば、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ等が挙げられる。
本開示において、シュードモナス属菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｃｅａｅ）とは、シュードモナス科（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）に属する細菌であり、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ等が挙げられる。
本開示において、プロテウス属菌（Ｐｒｏｔｅｕｓ）とは、エンテロバクター科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）に属する細菌であり、例えば、Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ等が挙げられる。
本開示において、クレブシエラ属菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）とは、エンテロバクター科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）に属する細菌であり、例えば、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ等が挙げられる。
好ましい態様によれば、細菌に起因する症状又は疾患は、皮膚疾患である。かかる細菌に由来する皮膚疾患としては、例えば、膿皮症および外耳炎が挙げられる。
本開示の化合物又はその塩の投与対象は、マラセチア属菌等の真菌やスタフィロコッカス属菌等の細菌の殺菌の必要性等を勘案すれば、非ヒト動物であることが好ましい。より具体的な投与対象としては、マラセチア属菌等の真菌やスタフィロコッカス属菌等の細菌の増殖抑制や、マラセチア属菌等の真菌やスタフィロコッカス属菌等の細菌に由来する皮膚疾患の改善を必要とする動物が挙げられる。より具体的には、イヌ、ネコやウマ等の非ヒト動物に対して本開示の化合物又はその塩を投与することが好ましい。本開示の化合物又はその塩の投与部位は、特に限定されず、対象真菌の存在する皮膚等の組織や、器官、細胞であってもよい。
本開示の化合物又はその塩は、抗真菌活性を生じるための有効量にて、それを必要とする対象に投与することにより、真菌の増殖抑制又は殺菌を実施することができる。したがって、本開示の別の態様によれば、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、対象における真菌の増殖抑制又は殺菌方法が提供される。好ましい別の態様によれば、上記真菌はマラセチア属菌である。好ましい別の態様によれば、上記真菌はＭａｌａｓｓｅｚｉａ ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓである。また、本開示の別の好ましい態様によれば、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、マラセチア属菌に起因する症状又は疾患の改善方法が提供される。また、本開示の別の好ましい態様によれば、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物の有効量を、それを必要とするイヌ、ネコやウマ等の非ヒト動物に投与することを含んでなる、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓに起因する症状又は疾患の改善方法が提供される。
本開示の化合物又はその塩は、抗細菌活性を生じるための有効量にて、それを必要とする対象に投与することにより、細菌の増殖抑制又は殺菌を実施することができる。したがって、本開示の別の態様によれば、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、対象における細菌の増殖抑制又は殺菌方法が提供される。好ましい別の態様によれば、上記細菌はスタフィロコッカス属菌である。好ましい別の態様によれば、上記細菌はＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｐｓｅｕｄｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓである。また、本開示の別の好ましい態様によれば、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる、スタフィロコッカス属菌に起因する症状又は疾患の改善方法が提供される。また、本開示の別の好ましい態様によれば、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物の有効量を、それを必要とするイヌ、ネコやウマ等の非ヒト動物に投与することを含んでなる、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｐｓｅｕｄｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓに起因する症状又は疾患の改善方法が提供される。
本開示の方法は、治療的な方法であってもよく、非治療的方法であってもよい。具体的には、美容目的での使用や、健康増進目的での非治療的使用であってよい。したがって、本開示の好ましい態様によれば上記方法は、医療行為、すなわち治療による個体への処置行為は含まない。
本開示の化合物又はその塩の有効量は、投与対象の動物種、性別、年齢、体重、状態やその他の要因によって変動するが、対象となる菌の増殖を、対照の５０％以下、好ましくは４０％以下、より好ましくは３０％以下、さらに好ましくは２０％以下、さらにより好ましくは１０％以下にさせる量である。
上記投与における、本開示の化合物の用量、投与経路、投与間隔は、投与対象の動物種、性別、年齢、体重、状態やその他の要因によって変動するので、一概に規定できない。例えば、イヌの患部に局所投与する場合、本開示の化合物の投与量は、体重１０ｋｇの成犬１頭あたり、１日あたりの用量としては通常０．００５～３５０ｍｇ／日であり、１週あたりの好ましい用量としては０．０１～１７５ｍｇ／週である。また、ネコの患部に局所投与する場合、本開示の化合物の投与量は、体重４ｋｇの成猫１頭あたり、１日あたりの用量としては通常０．００２～１４０ｍｇ／日であり、１週あたりの好ましい用量としては０．００４～７０ｍｇ／週である。
また、本開示の別の態様によれば、抗真菌剤の製造における、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩の使用が提供される。また、本開示の別の好ましい態様によれば、マラセチア属菌に起因する症状又は疾患の改善のための製剤の製造における、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩の使用が提供される。また、本開示の別の好ましい態様によれば、上記症状又は疾患は、皮膚疾患である。また、本開示の別の好ましい態様によれば、上記症状又は疾患は、癜風、毛包炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、アトピー性皮膚炎又は外耳炎である。また、本開示の別の好ましい態様によれば、上記使用は、化粧的又は非治療的使用である。
また、本開示の別の態様によれば、抗細菌剤の製造における、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩の使用が提供される。また、本開示の別の好ましい態様によれば、スタフィロコッカス属菌に起因する症状又は疾患の改善のための製剤の製造における、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩の使用が提供される。また、本開示の別の好ましい態様によれば、上記症状又は疾患は、皮膚疾患である。また、本開示の別の好ましい態様によれば、上記症状又は疾患は、膿皮症又は外耳炎である。また、本開示の別の好ましい態様によれば、上記使用は、化粧的又は非治療的使用である。
また、本開示の別の態様によれば、抗真菌剤として使用するための、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩が提供される。また、本開示の別の好ましい態様によれば、マラセチア属菌に起因する症状又は疾患の改善のための、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩が提供される。また、本開示の別の好ましい態様によれば、上記症状又は疾患は、皮膚疾患である。また、本開示の別の好ましい態様によれば、上記症状又は疾患は、癜風、毛包炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、アトピー性皮膚炎又は外耳炎である。また、本開示の別の好ましい態様によれば、上記抗真菌剤は、動物薬である。
また、本開示の別の態様によれば、抗細菌剤として使用するための、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩が提供される。また、本開示の別の好ましい態様によれば、スタフィロコッカス属菌に起因する症状又は疾患の改善のための、式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその塩が提供される。また、本開示の別の好ましい態様によれば、上記症状又は疾患は、皮膚疾患である。また、本開示の別の好ましい態様によれば、上記症状又は疾患は、膿皮症又は外耳炎である。また、本開示の別の好ましい態様によれば、上記抗細菌剤は、動物薬である。
また、本開示の一つの態様によれば、以下が提供される。
［１］式（Ｉ）又は（II）で表される化合物又はその塩を含有する、非ヒト動物用抗菌剤。
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
水酸基、
ニトロ基、
シアノ基、
チオシアナート基、
トリメチルシリル基、
置換されてもよいアルキル基、
置換されてもよいアルケニル基、
置換されてもよいアルキニル基、
置換されてもよいアルキルオキシ基、
置換されてもよいアルケニルオキシ基、
置換されてもよいアルキニルオキシ基、
置換されてもよいアリール基、
置換されてもよいアリールオキシ基、
置換されてもよい５～６員の芳香族複素環基、
－ＳＯｍＲ３
（式中、Ｒ３は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよい５～６員の芳香族複素環基又は－ＮＲ４Ｒ５基（式中、Ｒ４及びＲ５は、置換されてもよいアルキル基である）であり、ｍは０～２の整数である）、又は
（式中、
Ｗ１は、酸素原子又は硫黄原子であり、
Ｗ２は、酸素原子、硫黄原子又は－ＮＨ－であり、
ｎは０～１の整数であり、
Ｒ６は、置換されてもよいアルキル基又は置換されてもよいアリール基である）で表される基
であり；
Ｘは、水素原子、水酸基又は－ＯＹであり；
Ｙは、式：
（式中、
Ｒ７は、置換されてもよいアルキル基、
置換されてもよいアルキルオキシ基、
置換されてもよいアルケニル基、
置換されてもよいアルケニルオキシ基、
置換されてもよいアリール基、
置換されてもよいアリールオキシ基、
置換されてもよい５～６員の芳香族複素環基、
－ＮＲ８Ｒ９基（Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基又は置換されてもよいアルケニル基であるか、又は、互いに隣接している窒素原子と共に５～７員の飽和複素環を形成し、但し、Ｒ８及びＲ９が同時に水素原子である場合を除く）又は
－ＣＲ１０Ｒ１１Ｒ１２基（式中、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基又は置換されてもよいアリール基である））である。］
［２］Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又は置換されてもよいフェニル基である、［１］に記載の抗菌剤。
［３］Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子であるか、あるいは、アルキル基及びハロゲン原子のうち少なくとも1つの基で置換されてもよいフェニル基である、［１］又は［２］に記載の抗菌剤。
［４］Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子又はハロゲン原子であるか、あるいは、炭素数１～６のアルキル基及びハロゲン原子のうち少なくとも1つの基で置換されてもよいフェニル基である、［１］～［３］のいずれかに記載の抗菌剤。
［５］Ｒ１及びＲ２は、互いに異なる基である、［１］～［４］のいずれかに記載の抗菌剤。
［６］Ｘは、水素原子、水酸基又は－ＯＹであり；
Ｙは、式：
（式中、Ｒ７は、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいアルキルオキシ基、置換されてもよいフェニルオキシ基又は－ＣＲ１０Ｒ１１Ｒ１２基（式中、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、置換されてもよいアルキル基又は置換されてもよいフェニル基である）で表される基である、［１］～［５］のいずれかに記載の抗菌剤。
［７］Ｘは、水素原子又は水酸基である、［１］～［６］のいずれかに記載の抗菌剤。
［８］前記式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物は、
５－クロロ－４－（４－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル、
４－（４－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル、
５－クロロ－４－（３－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル、
５－クロロ－４－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル、
５－クロロ－４－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル、
５－クロロ－４－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル、
５－クロロ－４－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル、
４－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル、
５－クロロ－１－ヒドロキシ－４－（４－メチルフェニル）－イミダゾール－２－カルボニトリル、及び
４－クロロ－１－ヒドロキシ－５－（４－メチルフェニル）－イミダゾール－２－カルボニトリル
から選択されるものである、［１］～［７］のいずれかに記載の抗菌剤。
［９］前記菌が真菌である、［１］～［８］のいずれかに記載の抗菌剤。
［１０］前記真菌がマラセチア属菌、ミクロスポルム属菌およびアルスロデルマ属菌から選ばれる少なくとも一つである、［９］に記載の抗菌剤。
［１１］マラセチア属菌、ミクロスポルム属菌およびアルスロデルマ属菌から選ばれる少なくとも一つに起因する症状又は疾患の改善のための、［９］又は［１０］に記載の抗菌剤。
［１２］前記症状又は疾患が、皮膚疾患である、［１１］に記載の抗菌剤。
［１３］前記症状又は疾患が、癜風、毛包炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、アトピー性皮膚炎、皮膚糸状菌症又は外耳炎である、［１１］又は［１２］に記載の抗菌剤。
［１４］前記菌が細菌である、［１］～［８］のいずれかに記載の抗菌剤。
［１５］前記細菌がスタフィロコッカス属菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、ストレプトコッカス属菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、パスツレラ属菌（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、エスケリキア属菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、シュードモナス属菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｃｅａｅ）、プロテウス属菌（Ｐｒｏｔｅｕｓ）およびクレブシエラ属菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）から選ばれる少なくとも一つである、［１４］に記載の抗菌剤。
［１６］スタフィロコッカス属菌、ストレプトコッカス属菌、パスツレラ属菌、エスケリキア属菌、シュードモナス属菌、プロテウス属菌およびクレブシエラ属菌から選ばれる少なくとも一つに起因する症状又は疾患の改善のための、［１４］又は［１５］に記載の抗菌剤。
［１７］前記症状又は疾患が、皮膚疾患である、［１６］に記載の抗菌剤。
［１８］前記症状又は疾患が、膿皮症又は外耳炎である、［１６］又は［１７］に記載の抗菌剤。
［１９］前記非ヒト動物が、イヌ、ネコ又はウマである、［１］～［１８］のいずれかに記載の抗菌剤。
次に本開示に係わる試験例を記載するが、これらは本開示を限定するものではない。
製造例１：５－クロロ－４－（４－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．１）
特開平８－２２５５３９号の実施例１～５に記載の方法に準じて５－クロロ－４－（４－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．１）を製造した（ＣＡＳ番号：１２０１１８－１４－１）。
製造例２：４－（４－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．２）
製造目的物に対応する原料化合物を用いること以外、特開平８－２２５５３９号の記載と同様の手法に準じて化合物Ｎｏ．２を製造した（ＣＡＳ番号：１２０１１８－１０－７）。
ＭＳ：１８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３：５－クロロ－４－（３－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．３）
製造目的物に対応する原料化合物を用いること以外、特開平８－２２５５３９号の記載と同様の手法に準じて化合物Ｎｏ．３を製造した（ＣＡＳ番号：１２０１１８－１８－５）。
ＭＳ：２１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例４：５－クロロ－４－（２－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．４）
製造目的物に対応する原料化合物を用いること以外、特開平８－２２５５３９号の記載と同様の手法に準じて化合物Ｎｏ．４を製造した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．４５－７．３１（ｍ，４Ｈ），３．４５－３．２８（ｂｒ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ：２１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例５：５－クロロ－４－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．５）
製造目的物に対応する原料化合物を用いること以外、特開平８－２２５５３９号の記載と同様の手法に準じて化合物Ｎｏ．５を製造した（ＣＡＳ番号：２１６７０６４－６９－７）。
ＭＳ：２５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例６：５－クロロ－４－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．６）
製造目的物に対応する原料化合物を用いること以外、特開平８－２２５５３９号の記載と同様の手法に準じて化合物Ｎｏ．６を製造した（ＣＡＳ番号：１２０１１８－８２－３）。
ＭＳ：２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例７：５－クロロ－４－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．７）
製造目的物に対応する原料化合物を用いること以外、特開平８－２２５５３９号の記載と同様の手法に準じて化合物Ｎｏ．７を製造した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５８（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．００（ｂｒ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ：２５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例８：４－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．８）
製造目的物に対応する原料化合物を用いること以外、特開平８－２２５５３９号の記載と同様の手法に準じて化合物Ｎｏ．８を製造した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１０－７．９３（ｂｒ，１Ｈ），７．９３－７．７７（ｂｒ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．３２（ｓ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ：２１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例９：５－クロロ－１－ヒドロキシ－４－（４－メチルフェニル）－イミダゾール－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．９）
製造目的物に対応する原料化合物を用いること以外、特開平８－２２５５３９号の記載と同様の手法に準じて化合物Ｎｏ．９を製造した。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．４５－３．１５（ｂｒ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）
ＭＳ：２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１０：４－クロロ－１－ヒドロキシ－５－（４－メチルフェニル）－イミダゾール－２－カルボニトリル（化合物Ｎｏ．１０）
製造目的物に対応する原料化合物を用いること以外、特開平８－２２５５３９号の記載と同様の手法に準じて化合物Ｎｏ．１０を製造した（ＣＡＳ番号：１７７７６２－７０－８）。
ＭＳ：２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
試験例１
抗菌活性試験
供試菌株：Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ（ＩＦＭ５６５２８株千葉大学分譲株）
Ｔｗｅｅｎ４０（ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミタート：関東化学株式会社製）を０．５％添加したサブロー培地（ペプトン１％、デキストリン４％、寒天１．５％）で５～７日間培養したマラセチア菌（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ）を生理食塩水に懸濁させ、吸光度５５０ｎｍで０．２５になるように調製した。そこへＤＭＳＯに溶解した試験化合物を最終濃度５００ｐｐｍとなるように加え、１分後、シリンジに懸濁液１０μＬと生理食塩水１０ｍＬとを入れて撹拌し、３７ｍｍクオリティモニター（Ｐａｌｌ社製）につないで、ろ過洗浄した。そのまま、メンブレンフィルターにＴｗｅｅｎ８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート：関東化学株式会社製）を１％添加したサブロー培地を浸透させ、３２℃で７２時間培養し、そこに形成されたコロニー数（本発明区のコロニー数）と試験化合物を添加していない溶媒中のコロニー数（薬剤無処理区のコロニー数）を計測し、下記式に従いコロニー形成阻害率（％）を求めた。
コロニー形成阻害率（％）＝［（薬剤無処理区のコロニー数－本発明区のコロニー数）／薬剤無処理区のコロニー数］×１００
その結果、化合物Ｎｏ．１～１０はいずれもコロニー形成を１００％阻害した。化合物Ｎｏ．１～１０は、マラセチア菌に対して即効的に抗菌活性を発揮したことが確認された。
試験例２
各種マラセチア属菌に対する抗菌活性試験
供試化合物：化合物Ｎｏ．１（最終濃度５００ｐｐｍ）
供試菌株：Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ（ＩＦＭ５６５２８株）、Ｍ．ｆｕｒｆｕｒ（ＩＭＦ５５９５１株）、Ｍ．ｓｙｍｐｏｄｉａｌｉｓ（ＩＭＦ４８５８８株）、Ｍ．ｇｌｏｂｏｓａ（ＩＭＦ５１９４６株）、Ｍ．ｒｅｓｔｒｉｃｔａ（ＩＭＦ５５９９２株）
試験例１と同様の手法により供試菌株に対するコロニー形成阻害率を求めた。試験結果は第１表に示した。
試験例３：マラセチア性外耳炎効果試験（イヌ）
供試品種：ビーグル（１９～２０ヶ月齢）
供試菌株：Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ（ATCC14522株）
サブロー寒天培地で前培養した（７日間、３０℃）マラセチア菌のコロニーを滅菌済み生理食塩水に懸濁させ（菌濃度１．０×１０６個／ｍＬ）、供試動物の両耳に０．１ｍＬ接種した。接種７日後、試験化合物の濃度を５００ｐｐｍに調製した薬液（滅菌済み生理食塩水、５％ＤＭＳＯ添加）５ｍＬを両耳に充填し、１分後、滅菌済み生理食塩水で十分に洗浄した。薬液処理７日後に、検体の耳の状態を、発赤、耳垢、掻痒感、皮疹の４項目について観察し、それぞれ症状が認められた場合を１、認められなかった場合を０としてスコア化し、症状の改善率を求めた。結果を第２表に示す。
併せて、検体の耳内部に存在するマラセチア菌数についても以下の方法で調査した。
耳道表面を綿棒で３回掻き取って菌を採取し、採取した菌は、綿棒ごとＴｗｅｅｎ８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート：関東化学株式会社製）を１％v/v添加したＰＢＳ（１０００ｍＬ中に塩化ナトリウム８ｇ、リン酸水素二ナトリウム２．９ｇ、塩化カリウム０．２ｇ、リン酸二水素カリウム０．２ｇ各相当含有）１ｍＬに懸濁させた。その懸濁液を、前記ＰＢＳで１０倍に階段希釈し、その０．１ｍＬをクロモアガーマラセチア／カンジダ培地（商品名；ペプトン、特殊酵素基質混合物、クロラムフェニコール、オリーブ油、寒天）に塗布し、３０℃で４日間培養した。その後、ピンク～紫色を呈したコロニーを計数し、菌数スコアを算出し、改善率を求めた。結果を第３表に示す。
試験例４：抗菌活性試験
供試化合物：化合物Ｎｏ．１
供試菌株：Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓ（ＴＩＭＭ２００８０株）
菌株を、シクロヘキシミド５００μｇ／ｍＬ及びクロラムフェニコール５０μｇ／ｍＬ含有サブロー培地で２８℃、８日間培養後、Ｔｗｅｅｎ８０含有（０．０５％（ｖ／ｖ））生理食塩水で胞子を採取、セルストレーナー（φ４０μｍ）でろ過し、ろ液から胞子を遠心分離（３５００ｒｐｍ、５分）にて回収し、生理食塩水で２回洗浄後、胞子懸濁液を調製した（１×１０７個／ｍＬ）。ＤＭＳＯに溶解した化合物Ｎｏ．１を種々の濃度となるように加えたサブロー培地に胞子懸濁液を１０μＬ接種した。２８℃で７２時間培養後、菌の発育量を調査し、最小発育阻止濃度を求めた。
その結果、化合物Ｎｏ．１の最小発育阻止濃度は１０ｐｐｍであった。
試験例５：抗菌活性試験
供試化合物：化合物Ｎｏ．６
供試菌株：Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓ（ＮＢＲＣ７８６３）
菌株をサブロー培地で培養後、Ｔｗｅｅｎ８０含有（１％（Ｖ／Ｖ））ＰＢＳで懸濁し、セルストレーナー（φ４０μｍ）でろ過し、ろ液から胞子を遠心分離（３５００ｒｐｍ、５分）にて回収し、生理食塩水で２回洗浄後、胞子懸濁液を調製した（１×１０６個／ｍＬ）。ＤＭＳＯに溶解した化合物Ｎｏ．６を種々の濃度となるように加えたサブロー培地に胞子懸濁液を５０μＬ接種した。２５℃で１２０時間培養後、菌の発育の有無を調査し、最小発育阻止濃度を求めた。
その結果、化合物Ｎｏ．６の最小発育阻止濃度は１２５ｐｐｍであった。
試験例６：抗菌活性試験
供試化合物：化合物Ｎｏ．６
供試菌株：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｐｓｅｕｄｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ（ＪＣＭ １７５７１）
Ｌｕｒｉａ Ｂｒｏｔｈ （ＬＢ）寒天培地プレート（ペプトン、酵母抽出物、塩化ナトリウム、寒天、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で２４時間培養したブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｐｓｅｕｄｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）を生理食塩水に懸濁させ、吸光度６００ｎｍで０．０２５になるように調製した。そこへＤＭＳＯに溶解した試験化合物を最終濃度２００、１００、５０、２５ｐｐｍとなるように加え、１分後、シリンジに懸濁液１０μＬと生理食塩水１０ｍＬとを入れて撹拌し、３７ｍｍクオリティモニター（Ｐａｌｌ社製）につないで、ろ過し、生理食塩水１０ｍＬで２回洗浄した。そのまま、メンブレンフィルターにＬＢ培地を浸透させ、３０℃で７２時間培養し、コロニーの発育の有無を調査し、最小殺菌濃度（ＭＢＣ１００）を求めた。その結果を第４表に示した。
試験例７：抗真菌活性試験
供試化合物：化合物Ｎｏ．６
供試菌株：Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓ（ＩＦＭ６３６２７）
試験例５の方法を一部変更して抗真菌活性を検討した。１／１０サブロー培地でＭｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓを３２℃で１６８時間培養し、胞子を形成させた後、生理食塩液（大塚生食注；１０００ｍＬ中に塩化ナトリウム９ｇ相当含有）１０ｍＬを直接培地上に加え、ディスポループ（１型（１μＬ））を用いて表面を擦り、菌糸を含む胞子懸濁液を回収した。菌糸を含む胞子懸濁液をセルストレーナー（φ４０μｍ）でろ過した。ろ液から胞子を遠心分離（３５００ｒｐｍ、５分）にて回収し、生理食塩水で２回洗浄後、胞子懸濁液を調製した（１×１０７個／ｍＬ）。ＤＭＳＯに溶解した試験化合物を所定の濃度となるように加えたサブロー培地に、前記胞子懸濁液を１０μＬ接種した。Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓは３２℃で７２時間培養後、コロニーの発育の有無を調査し、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ１００）を求めた。その結果を第５表に示した。
試験例８：抗真菌活性試験
供試化合物：化合物Ｎｏ．６
供試菌株：Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓ（ＩＦＭ６３６２７）
１／１０サブロー培地でＭｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｃａｎｉｓを３２℃で１６８時間培養し、胞子を形成させた後、生理食塩液（大塚生食注；１０００ｍＬ中に塩化ナトリウム９ｇ相当含有）１０ｍＬを直接培地上に加え、ディスポループ（１型（１μＬ））を用いて表面を擦り、菌糸を含む胞子懸濁液を回収した。菌糸を含む胞子懸濁液をセルストレーナー（φ４０μｍ）でろ過した。ろ液から胞子を遠心分離（３５００ｒｐｍ、５分）にて回収し、生理食塩水で２回洗浄後、胞子懸濁液を調製した（１×１０７個／ｍＬ）。ＤＭＳＯに溶解した化合物Ｎｏ．６を所定の濃度となるように加えた９０μＬ生理食塩液に、前記胞子懸濁液を１０μＬ接種した。所定の時間が経過する毎に胞子を含む被検液を１０μＬ採取し、遠心分離（３５００ｒｐｍ、５分）にて胞子を回収し、生理食塩水で２回洗浄後、１０μＬ胞子懸濁液を調製した。１０μＬ胞子懸濁液をサブロー培地にスポットし、３２℃で７２時間培養後、コロニーの発育の有無を調査し、最小殺真菌濃度（ＭＦＣ１００）を求めた。その結果を第６表に示した。
試験例９：抗真菌活性試験
供試化合物：化合物Ｎｏ．１
供試菌株：Ａｒｔｈｒｏｄｅｒｍａ ｖａｎｂｒｅｕｓｅｇｈｅｍｉｉ（ＴＩＭＭ２７８９）
菌株を、シクロヘキシミド５００μｇ／ｍＬ及びクロラムフェニコール５０μｇ／ｍＬ含有サブロー培地で２８℃、８日間培養後、Ｔｗｅｅｎ８０含有（０．０５％（ｖ／ｖ））生理食塩水で胞子を採取、セルストレーナー（φ４０μｍ）でろ過し、ろ液から胞子を遠心分離（３５００ｒｐｍ、５分）にて回収し、生理食塩水で２回洗浄後、胞子懸濁液を調製した（１×１０７個／ｍＬ）。ＤＭＳＯに溶解した化合物Ｎｏ．１を種々の濃度となるように加えたサブロー培地に胞子懸濁液を１０μＬ接種した。２８℃で７２時間培養後、菌の発育量を調査し、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ１００）を求めた。その結果を第７表に示した。
試験例１０－１：抗真菌活性試験
供試化合物：化合物Ｎｏ．６
供試菌株：Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ（ＩＦＭ５６５２８）
サブロー培地（ペプトン１％、デキストリン４％、寒天１．５％）で５～７日間培養したマラセチア菌（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ）を生理食塩水に懸濁させ、吸光度６００ｎｍで０．０２５になるように調製した。そこへＤＭＳＯに溶解した試験化合物を最終濃度７０、６５、６４、６０、５５、４５、４０、３５、３２、２０、１８、８ｐｐｍとなるように加え、１分後、シリンジに懸濁液１０μＬと生理食塩水１０ｍＬとを入れて撹拌し、３７ｍｍクオリティモニター（Ｐａｌｌ社製）につないで、ろ過洗浄した。そのまま、メンブレンフィルターにサブロー培地を浸透させ、３２℃で７２時間培養し、コロニーの発育の有無を調査し、コロニーの発育が無い濃度を最小殺真菌濃度（ＭＦＣ１００）として求めた。コロニーの発育が有った場合、そこに形成されたコロニー数（本発明区のコロニー数）と試験化合物を添加していない溶媒中のコロニー数（薬剤無処理区のコロニー数）を計測し、下記式に従いコロニー形成阻害率（％）を求め、コロニー形成阻害率９０％を示す濃度を９０％殺真菌濃度（ＭＦＣ９０）、コロニー形成阻害率５０％を示す濃度を半数殺真菌濃度（ＭＦＣ５０）として求めた。その結果を第８表に示した。
コロニー形成阻害率（％）＝［（薬剤無処理区のコロニー数－本発明区のコロニー数）／薬剤無処理区のコロニー数］×１００
試験例１０－２抗真菌活性試験
供試化合物：化合物Ｎｏ．１
供試菌株：Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ（ＩＦＭ５６５２８）
サブロー培地（ペプトン１％、デキストリン４％、寒天１．５％）で５～７日間培養したマラセチア菌（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ）を生理食塩水に懸濁させ、吸光度６００ｎｍで０．０２５になるように調製した。そこへＤＭＳＯに溶解した試験化合物を最終濃度５００、２５０、２００、１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２５、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６４ｐｐｍとなるように加え、１分後、シリンジに懸濁液１０μＬと生理食塩水１０ｍＬとを入れて撹拌し、３７ｍｍクオリティモニター（Ｐａｌｌ社製）につないで、ろ過洗浄した。そのまま、メンブレンフィルターにサブロー培地を浸透させ、３２℃で７２時間培養し、コロニーの発育の有無を調査し、コロニーの発育が無い濃度を最小殺真菌濃度（ＭＦＣ１００）として求めた。コロニーの発育が有った場合、そこに形成されたコロニー数（本発明区のコロニー数）と試験化合物を添加していない溶媒中のコロニー数（薬剤無処理区のコロニー数）を計測し、下記式に従いコロニー形成阻害率（％）を求め、コロニー形成阻害率９０％を示す濃度を９０％殺真菌濃度（ＭＦＣ９０）、コロニー形成阻害率５０％を示す濃度を半数殺真菌濃度（ＭＦＣ５０）として求めた。その結果を第９表に示した。
コロニー形成阻害率（％）＝［（薬剤無処理区のコロニー数－本発明区のコロニー数）／薬剤無処理区のコロニー数］×１００
試験例１１：抗真菌活性試験
供試化合物：化合物Ｎｏ．１、化合物Ｎｏ．６
供試菌株：Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ（ＩＦＭ５６５２８）
サブローデキストロース培地（ペプトン１％、デキストロース４％）で５～７日間培養したマラセチア菌（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ ｐａｃｈｙｄｅｒｍａｔｉｓ）を生理食塩水に懸濁させ、吸光度６００ｎｍで０．００２５になるようにマラセチア菌懸濁液を調製した。９６穴プレートにマラセチア菌懸濁液１９０μＬずつ入れて、そこへＤＭＳＯに溶解した試験化合物１０μＬを最終濃度５００、２５０、１２５、６２．５、３１．２５、１６、８、４、２、１、０．５ｐｐｍとなるように加え、３２℃で７２時間培養した。培養後に、ＷＳＴ－８（生細胞数測定試薬、ナカライテスク社製）を２０μＬずつ添加して、３２℃で５時間保温し、発色させた。マイクロプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ２、モレキュラーデバイス社製）を用いて４５０ｎmの吸光度を測定した。そこに、試験化合物が添加されたウェルの吸光度（本発明区の吸光度）と試験化合物を添加していない溶媒中のウェルの吸光度（薬剤無処理区の吸光度）を計測し、下記式に従い、マラセチア菌の生存率（％）を求め、生存率が０％になる薬剤濃度を最小発育阻止濃度（ＭＩＣ１００）とした。また生存率が５０％になる薬剤濃度を半数発育阻止濃度（ＭＩＣ５０）とした。その結果を第１０表に示した。
マラセチア菌の生存率（％）＝［（薬剤無処理区の吸光度－本発明区の吸光度）／薬剤無処理区の吸光度］×１００

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）又は（II）で表される化合物又はその塩を含有する、非ヒト動物用抗菌剤。
    ［式中、
    Ｒ１及びＲ２ の一方は、水素原子又はハロゲン原子であり、他方は、炭素数１～６のアルキル基又はハロゲン原子のうち少なくとも１つの基で置換されてもよいフェニル基であり、
    Ｘは、水素原子又は水酸基である。］
  2. Ｒ１及びＲ２ の一方は、水素原子又は塩素原子であり、他方は、メチル基又は塩素原子のうち少なくとも１つの基で置換されてもよいフェニル基である、請求項１に記載の抗菌剤。
  3. 前記式（Ｉ）又は（II）で表される化合物は、
    ５－クロロ－４－（４－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル、
    ４－（４－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル、
    ５－クロロ－４－（３－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル、
    ５－クロロ－４－（２－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル、
    ５－クロロ－４－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル、
    ５－クロロ－４－（３－クロロ－４－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル、
    ５－クロロ－４－（４－クロロ－３－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル、
    ４－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－１H－イミダゾール－２－カルボニトリル、
    ５－クロロ－１－ヒドロキシ－４－（４－メチルフェニル）－イミダゾール－２－カルボニトリル、及び
    ４－クロロ－１－ヒドロキシ－５－（４－メチルフェニル）－イミダゾール－２－カルボニトリル
    から選択されるものである、請求項１又は２に記載の抗菌剤。
  4. 前記菌が真菌である、請求項１～３のいずれか一項に記載の抗菌剤。
  5. 前記真菌がマラセチア属菌、ミクロスポルム属菌およびアルスロデルマ属菌から選ばれる少なくとも一つである、請求項４に記載の抗菌剤。
  6. マラセチア属菌、ミクロスポルム属菌およびアルスロデルマ属菌から選ばれる少なくとも一つに起因する症状又は疾患の改善のための、請求項４または５に記載の抗菌剤。
  7. 前記症状又は疾患が、皮膚疾患である、請求項６に記載の抗菌剤。
  8. 前記症状又は疾患が、癜風、毛包炎、脂漏性皮膚炎、尋常性乾癬、アトピー性皮膚炎、皮膚糸状菌症又は外耳炎である、請求項６又は７に記載の抗菌剤。
  9. 前記菌が細菌である、請求項１～３のいずれか一項に記載の抗菌剤。
  10. 前記細菌がスタフィロコッカス属菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、ストレプトコッカス属菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、パスツレラ属菌（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、エスケリキア属菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、シュードモナス属菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｃｅａｅ）、プロテウス属菌（Ｐｒｏｔｅｕｓ）およびクレブシエラ属菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）から選ばれる少なくとも一つである、請求項９に記載の抗菌剤。
  11. スタフィロコッカス属菌、ストレプトコッカス属菌、パスツレラ属菌、エスケリキア属菌、シュードモナス属菌、プロテウス属菌およびクレブシエラ属菌から選ばれる少なくとも一つに起因する症状又は疾患の改善のための、請求項９又は１０に記載の抗菌剤。
  12. 前記症状又は疾患が、皮膚疾患である、請求項１１に記載の抗菌剤。
  13. 前記症状又は疾患が、膿皮症又は外耳炎である、請求項１１又は１２に記載の抗菌剤。
  14. 前記非ヒト動物が、イヌ、ネコ又はウマである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の抗菌剤。
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