JPH0528207B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は魚の細菌感染症予防治療剤に関す
る。さらに詳しくは、この発明は有効成分として
一般式 （式中、R¹はカルボキシ基を有していてもよ
いメチル基、R²は水素原子、ビニル基、または
チアジアゾリルメチル基をそれぞれ意味する）で
示されるシン型セフエム化合物またはその塩類を
有効成分とする魚のビブリオ（Vibrio）症予防
治療剤に関する。 化合物（Ｉ）は英国特許第1576625号、英国特
許第1600735号およびヨーロツパ特許出願公告第
30630号により公知である。 最近、魚の細菌感染症が魚の養殖施設内で流行
しているが、それらの中でハマチ（Seriola
quinqueradiata）、アユ（Plecoglossus
altivelis）、等のような種々の養殖魚類のビブリ
オ症、ハマチの類結節症、ウナギのエドワードシ
エラ症、コイ、ウナギ、ニジマス等のような養殖
魚類のアエロモナス感染症が、大量の被害を与え
るので深刻な問題となつている。 セフエム化合物中、セフアレキシンすなわち、
７−（Ｄ−アミノフエニルアセトアミド）デスア
セトキシセフアロスポラン酸のみが現在まで、魚
の疾患に対して有効であるとして［参照：特願昭
55−60381号（特開昭56−156216号）］公知となつ
ている。 しかし、セフアレキシンはビブリオ症等の魚の
疾患に対しては有効ではない。一方、この発明の
発明者等は広汎な研究の結果、化合物（Ｉ）が
種々の養殖魚類のビブリオ症に対して有効である
ことを見出した。 この明細書における「魚」とは、魚の養殖施設
内で養殖される種々の魚類を含む広汎な意味を有
し、さらに詳細には、ハマチ、アユ、ウナギ、ニ
ジマス等の魚の疾患の原因となるビブリオ・アン
ギユイラルム（Vibrio anguillarum）等に感受
性を有する魚類を意味する。 化合物（Ｉ）の好適な塩類とは慣用の無毒性塩
類であり、無機塩、その例として、例えばナトリ
ウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩および例
えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ
土金属塩のような金属塩、アンモニウム塩、有機
塩、その例として、例えばトリメチルアミン塩、
トリエチルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエ
タノールアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、Ｎ，N′−ジベンジル
エチレンジアミン塩等の有機アミン塩等、例えば
酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホ
ン酸塩等の有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、または例えば
アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の
アミノ酸との塩等が挙げられる。 この発明の魚のビブリオ症の予防治療剤は、魚
の細菌感染症の予防および治療に通常使用される
ような種々の方式で魚に適用すればよい。好適な
適用方式は魚の種類、生育度等によつて変化す
る。 典型的な方式の一つは、薬剤を飼料と混合する
かまたはカプセルの形で魚に経口投与する方式で
ある。 もう一つの典型的な方式は、魚を薬剤水溶液で
薬浴または洗浄することにより一時的に処理する
方法である。 さらにもう一つの方式は、薬剤を腹腔内注射ま
たは筋肉注射する方式である。経口投与または注
射はあらゆる年齢の魚に実施してよく、薬浴また
は洗浄は通常魚卵または稚魚に実施するとよい。 適用すべき薬剤の量は、魚の種類、大きさおよ
び年齢、魚の環境条件、適用方式等のような種々
の要因によつて変化する。 化合物（Ｉ）は経口投与の場合、好ましくは１
日当り魚の体重に対して0.01〜1000mg／Kg、さら
に好ましくは１日当り魚の体重に対して0.1〜500
mg／Kg、最も好ましくは１日当り魚の体重に対し
て0.5〜100mg／Kg使用される。液浴または洗浄に
よる適用の場合、化合物は好ましくは0.01〜
1000ppm、さらに好ましくは0.1〜100ppm、最も
好ましくは0.1〜50ppmの濃度で使用される。ま
たそのほか、注射の場合には、化合物は好ましく
は１日当り魚の体重に対して0.01〜100mg／Kg、
さらに好ましくは１日当り魚の体重に対して0.1
〜10mg／Kg使用される。これらの量は前記種々の
要因によつて変化させてもよく、任意の増減すれ
ばよい。 この発明の予防治療剤はそのままの状態で使用
してもよいが、通常は適用の便宜上種々の希釈剤
と混合して、例えば、ペレツト、粉末、粒子、顆
粒、錠剤、カプセル、溶液、エマルジヨン、分散
液等の形で使用するとよい。希釈剤は固体でも液
体でもよく、希釈剤の好適な例は水、エタノー
ル、しよ糖、飼料油、でん粉、タルク、ベントナ
イト、魚粉、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等である。栄養剤、飼料、別の抗菌剤、殺虫
剤、代謝調節剤等のようなその他の添加剤を組成
物に添加してもよい。 この発明の組成物の好適な例を以下に説明す
る。組成物は重量部で示す。 組成物 １ ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−
（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体） 50部 しよ糖 50部 組成物 ２ ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−
（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸・塩
酸塩（シン異性体） 25部 乳糖 75部 経口投与にとりわけ好適な組成物の例を以下に示
す。 組成物 ３ ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−
（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体） ２部 しよ糖 98部 組成物 ４ ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−
（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸・塩
酸塩（シン異性体） ２部 乳糖 98部 組成物 ５ ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−
（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体） ２部 しよ糖 98部 組成物 ６ ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−
（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体） １部 しよ糖 99部 試験管内または生体内における種々の細菌に対す
るこの発明の予防治療剤の効果を下記試験により
説明する。 試験化合物 (1) セフアレキシン (2) ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−
（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体） (3) ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−
セフエム−４−カルボン酸（シン異性体） (4) ７−〔２−カルボキシメトキシイミノ−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド〕−３−ビニル−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体） (5) ７−〔２−メトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−
（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸・塩
酸塩（シン異性体） 化合物（Ｉ）およびセフアレキシンの、魚の疾
患に関わる種々の細菌に対する抗菌活性を、下記
寒天平板希釈法により測定した。 試験１ 魚のビブリオ症に関わるビブリオ・アン
ギユイラルム（Vibrio anguillarum）に対す
る試験管内抗菌活性 各試験菌株を一夜培養して、その培養ブロス
（細胞数約10⁶個／ml）を、各濃度段階の試験化合
物を含む2.5％塩化ナトリウム添加ハートインフ
ユージヨン寒天（DIFCO）に植付け、25℃で20
時間インキユべートした後、最小発育阻止濃度
（MIC）をμｇ／mlで表わした。 試験結果を第１表に示す。

【表】 第１表に示したように、化合物（Ｉ）は魚のビ
ブリオ症からのビブリオ・アンギユイラルムに対
して極めて有効である。一方これに反してセフア
レキシンは魚のビブリオ症を発生させるビブリオ
に対して有効でない。 試験２ 試験化合物(2)のアユの人工感染ビブリオ
症に対する効果 試験魚として平均体重5.5ｇのアユ稚魚を使用
した。 60匹の魚をそれぞれ15匹の魚を含む４群に分割
して、流水中で飼育した。 各群を、塩化ナトリウム100ｇ、および塩化ナ
トリウム2.5％を加えたハートインフユージヨン
ブロス（DIFCO）中でのビブリオ・アンギユイ
ラルムPT−82026の20時間培養ブロス50mlを含む
水50を容れた浴中に移して４時間さらした。 試験化合物(2)5.1mg、20.5mg、82mgそれぞれに
炭酸水素ナトリウム10％水溶液最少量を加えて溶
解し、各溶液を水で希釈して容積3.2mlとした。 アユのぺレツト状飼料8.2ｇに上記で得られた
溶液をそれぞれ加えて乾燥した。 感染２時間後、１日当りペレツト0.82ｇを各魚
群に連続５日間与え、２日間中断後、１日間与え
た。 ８日間の観察後、累積死亡率（％）を計算し
た。 その結果を次の第２表に示す。

【表】 試験３ 試験化合物のアユの人工感染ビブリオ症
に対する効果 試験魚として平均体重4.9ｇのアユ稚魚を使用
した。 60匹の魚をそれぞれ20匹の魚を含む群に分割し
て、流水中で飼育した。 各群を、塩化ナトリウム100ｇ、および塩化ナ
トリウム2.5％を加えたハートインフユージヨン
ブロス（DIFCO）中でのビブリオ・アンギユイ
ラルムPT−82026の20時間培養ブロス50mlを含む
水50を容れた浴中に移してさらした。 試験化合物(2)および試験化合物(4)それぞれ9.75
mgに炭酸水素ナトリウム10％水溶液最少量を加え
て溶解し、各溶液を水で希釈して容積４mlとし
た。 アユの飼料ペレツト9.75ｇにそれぞれ上記で得
られた溶液２mlを加えて乾燥した。 感染２時間後、１日当りペレツト0.975ｇを各
魚群に連続５日間与え、２日間中断後、２日間与
えた。 10日間観察後、累積死亡率（％）を計算した。
その結果を次の第３表に示した。

【表】 試験４ 試験化合物(5)の養殖施設内のハマチの類
結節症に対する効果 試験魚として（パスツーレラ・ピスシシーダ
Pasteurella piscicida）および一部ビブリオ種に
感染した平均体重10ｇのハマチの稚魚を使用し
た。 600匹の魚をそれぞれ150匹の魚を含む４群に分
割して、それぞれの群を海中、ナイロン魚網内で
養殖した。 各群に試験化合物(5)を５mg／Kg／１日、20mg／
Kg／１日および80mg／Kg／１日の割合で、それぞ
れいかなご900ｇと混合して１日１回、連続５日
間与えた。なお、試験化合物(5)を投与しない群を
対照群とした。 試験期間中の累積死亡率を計算した。その結果
を第４表に示す。

【表】 ＊ 試験化合物(5)を投与したことを示す。
試験５ 試験化合物(5)の急性毒性 試験化合物（５）をJCL：ICR系マウスに経口
投与してその急性毒性を検討した。結果は下に示
す通りで、薬物投与後７日間観察し、その間の死
亡動物数からLD₅₀値を算出した。 LD₅₀値（mg／Kg） （95％信頼限界） 死亡状況 雄、雌共 ＞10000 10000mg／Kgで死亡例なし

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R¹はカルボキシ基を有していてもよ
   いメチル基、R²は水素原子、ビニル基、または
   チアジアゾリルチオメチル基をそれぞれ意味す
   る）で示されるシン型セフエム化合物またはその
   塩類を有効成分とする魚のビブリオ症予防治療
   剤。