JP7796007B2 - 例えば自己免疫疾患の処置のための、ＬＲＲＫ２、ＮＵＡＫ１および／またはＴＹＫ２キナーゼモジュレータとしての１，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］ピラゾロ［３，４－ｆ］［１，３］ジアゼピン誘導体および関連する化合物 - Google Patents

例えば自己免疫疾患の処置のための、ＬＲＲＫ２、ＮＵＡＫ１および／またはＴＹＫ２キナーゼモジュレータとしての１，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］ピラゾロ［３，４－ｆ］［１，３］ジアゼピン誘導体および関連する化合物

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、その内容が参照により組み込まれる、２０１９年９月１３日出願の米国仮特許出願第６２／８９９，９０８号の利益および優先権を主張する。
発明の分野
本発明は一般に、化合物、ならびに状態の処置のための薬理学的組成物、および診断的使用のための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）における放射性標識トレーサーでのそれらの使用に関する。
背景
数百万人に影響を及ぼす様々な医学的状態は、タンパク質キナーゼの調節されない活性によって引き起こされる、または悪化する。例えば、異常なキナーゼ活性は、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経学的および神経変性疾患、がん、心血管疾患、アレルギー、喘息、アルツハイマー病、パーキンソン病、皮膚障害、眼疾患、感染性疾患ならびにホルモン関連疾患に関連する。しかし、多くのそのような障害では、障害またはその症状を引き起こす特定のキナーゼに対する有効な阻害剤または活性化剤は存在しない。結果として、患者は、それらの状態の好適な薬物の不足のため、多くの障害を患い続ける。
概要
本発明は、状態の処置のための薬理学的組成物、および診断的使用のための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）における放射性標識トレーサーに有用な化合物を提供する。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、ヒトの疾患、障害および状態に関連するタンパク質キナーゼ活性、例えばロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）、（ＡＲＫ５）としても公知のＡＭＰＫ関連タンパク質キナーゼ５としても公知のＳＮＦ１様キナーゼ１（ＮＵＡＫ１）、および非受容体型チロシン－タンパク質キナーゼ２（ＴＹＫ２）の活性をモジュレートする、例えば阻害または活性化し、阻害する。化合物は、向上した薬理学的特性、例えば組織送達、特異性、有効性および安定性を示す。例えば、本発明は、血液脳関門を貫通し、高い親和性でキナーゼ標的に結合できる化合物を含む。さらに、本発明の化合物の放射性標識形態は、異常なキナーゼ活性の解剖学的位置を特定するためのＰＥＴトレーサーとして有用である。したがって、本発明の化合物は、パーキンソン病および自己免疫疾患などの多種多様な状態の治療および診断剤として有用である。
したがって、本発明は、薬理学的組成物および診断的用途のための組成物を含む、本明細書に記載される化合物を含有する組成物を提供する。本発明はさらに、対象における障害を診断するおよび／または処置するためにそのような組成物を使用する方法を提供する。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）：
の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６チオアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ａは、アリールまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり、
Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６チオアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じてハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６チオアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ１～６アルキルアミノ、Ｃ２～６ジアルキルアミノ、Ｃ７～１２アラルキル、Ｃ１～１２ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、－ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、および－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されており、
Ｒ、Ｒ’、およびＲ”のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、またはＲおよびＲ’、もしくはＲ’およびＲ”は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する）
を提供する。
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
（式中、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６チオアルキルまたはＣ３～８シクロアルキルであり、
ＵはＮまたはＣＲ３であり、
ＶはＮまたはＣＲ４であり、
ＷはＮまたはＣＲ５であり、
ＸはＮまたはＣＲ６であり、
Ｒ３～Ｒ６のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、－ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’であり、
Ｒ、Ｒ’およびＲ”のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、または
ＲおよびＲ’、もしくはＲ’およびＲ”は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成し、
最大で１つのＮがＵ、Ｖ、Ｗ、およびＸに割り当てられる）
によって表されてもよい。
Ｕ、Ｖ、Ｗ、およびＸのうちの１つは、Ｎであってもよい。
ＵはＮであってもよい。ＶはＣＲ４であってもよく、ＷはＣＲ５であってもよく、ＸはＣＲ６であってもよく、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれはＨである。ＶはＣＲ４であってもよく、ＷはＣＲ５であってもよく、ＸはＣＲ６であってもよく、Ｒ６はＨであり、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、ＲおよびＲ’のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキルもしくはＣ２～８ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する。ＶはＣＲ４であってもよく、ＷはＣＲ５であってもよく、ＸはＣＲ６であってもよく、Ｒ４およびＲ６のそれぞれはＨであり、Ｒ５はＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、ＲおよびＲ’のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、もしくはＣ２～８ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する。
ＶはＮであってもよい。ＵはＣＲ３であってもよく、ＷはＣＲ５であってもよく、ＸはＣＲ６であってもよく、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれはＨである。ＵはＣＲ３であってもよく、ＷはＣＲ５であってもよく、ＸはＣＲ６であってもよく、Ｒ６はＨであり、Ｒ３およびＲ５のそれぞれは独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、ＲおよびＲ’のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、もしくはＣ２～８ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する。ＵはＣＲ３であってもよく、ＷはＣＲ５であってもよく、ＸはＣＲ６であってもよく、Ｒ３およびＲ６のそれぞれはＨであり、Ｒ５はＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、ＲおよびＲ’のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、もしくはＣ２～８ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する。
ＵはＮであってもよく、ＶはＣＲ４であってもよく、ＷはＣＲ５であってもよく、ＸはＣＲ６であってもよく、Ｒ６はＨであり、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、ＲおよびＲ’のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、もしくはＣ２～８ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する。
ＵはＣＲ３であってもよく、ＶはＮであってもよく、ＷはＣＲ５であってもよく、ＸはＣＲ６であってもよく、Ｒ６はＨであり、Ｒ３およびＲ５のそれぞれは独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、ＲおよびＲ’のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、もしくはＣ２～８ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する。
ＵはＮであってもよく、ＶはＣＲ４であってもよく、ＷはＣＲ５であってもよく、ＸはＣＲ６であってもよく、Ｒ４およびＲ６のそれぞれはＨであり、Ｒ５はＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、ＲおよびＲ’のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、もしくはＣ２～８ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する。
ＵはＣＲ３であってもよく、ＶはＮであってもよく、ＷはＣＲ５であってもよく、ＸはＣＲ６であってもよく、Ｒ３およびＲ６のそれぞれはＨであり、Ｒ５はＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、ＲおよびＲ’のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、もしくはＣ２～８ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する。
Ｒ１はアリールであってもよい。Ｒ１は、
（式中、Ｒａ～Ｒｅのそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、－ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’であり、
Ｒ、Ｒ’、およびＲ”のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、または
ＲおよびＲ’、もしくはＲ’およびＲ”は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する）
であってもよい。
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのうちの少なくとも２つは、それぞれＨであってもよい。Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのそれぞれはＨであってもよい。ＲａおよびＲｅのそれぞれは独立して、ハロまたはＣ１～６アルキルであってもよい。ＲａおよびＲｅのそれぞれは、ハロであってもよい。ＲａおよびＲｅのそれぞれは、ＦまたはＣｌであってもよい。ＲａおよびＲｅのそれぞれはＦであってもよく、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのそれぞれはＨであってもよい。ＲａおよびＲｅのそれぞれはＣｌであってもよく、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのそれぞれはＨであってもよい。
Ｒ１は、５または６員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は５員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、少なくとも１つのＮを含有する５員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリルおよびアザインダゾリルからなる群から選択される５員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、ＯまたはＳを含有する５員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、フラニル、チエニル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルからなる群から選択される５員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、少なくとも１つのＮを含有する６員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、必要に応じて置換されたピリジンであってもよい。
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６チオアルキル、またはＣ３～８シクロアルキルであってもよい。Ｒ２は、Ｈ、ハロ、－ＣＨ３、－ＳＣＨ３、またはシクロプロピルであってもよい。Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、－ＣＨ３、または－ＳＣＨ３であってもよい。
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
（式中、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６チオアルキル、またはＣ３～８シクロアルキルであり、
Ｒ３～Ｒ６のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、－ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、もしくは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’であるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって５～１０員を有する環を形成し、
Ｒ、Ｒ’、およびＲ”のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、またはＲおよびＲ’、もしくはＲ’およびＲ”は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する）
によって表されてもよい。
Ｒ３～Ｒ６のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’、または－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’であってもよい。Ｒ３～Ｒ６のうちの少なくとも３つはＨであってもよい。Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６のそれぞれは、Ｈであってもよい。Ｒ３～Ｒ６のすべてがＨであってもよい。Ｒ３およびＲ６はそれぞれＨであり、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’、または－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’であってもよい。Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６のそれぞれはＨであってもよく、Ｒ５は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’、または－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’であってもよい。Ｒ３～Ｒ６のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であってもよい。Ｒ３およびＲ６のそれぞれはＨであってもよく、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立して、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であってもよい。Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であってもよく、ＲおよびＲ’のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、もしくはＣ２～８ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する。Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６のそれぞれはＨであってもよく、Ｒ５は、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であってもよい。Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であってもよく、ＲおよびＲ’のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、もしくはＣ２～８ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する。
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
［式中、
Ｒ１は、
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅのそれぞれは、Ｈ、Ｂｒ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、－ＣＨ３または－ＳＣＨ３であり、
Ｒ３およびＲ６のそれぞれはＨであり、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’、もしくは－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’であるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって５～１０員を有する環を形成し、Ｒ、Ｒ’、およびＲ”のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、またはＲおよびＲ’、もしくはＲ’およびＲ”は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する）
を表す］
によって表されてもよい。
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
［式中、
Ｒ１は、
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅのそれぞれは、Ｈ、Ｂｒ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、－ＣＨ３または－ＳＣＨ３であり、
ＵはＮであり、ＶはＣＲ４であり、ＷはＣＲ５であり、ＸはＣＲ６であり、Ｒ４およびＲ６のそれぞれはＨであり、Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、Ｒ、Ｒ’、およびＲ”のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、またはＲおよびＲ’、もしくはＲ’およびＲ”は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する）
を表す］
によって表されてもよい。
Ａは、少なくとも１つのＮを含有する５員ヘテロアリールであってもよい。Ａは、ピラゾリル、インダゾリルおよびアザインダゾリルからなる群から選択される５員ヘテロアリールであってもよい。
別の態様では、本発明は、上述のもののいずれかなどの化合物、またはそのような化合物の薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、キナーゼの異常な活性または発現によって特徴付けられる医学的状態を処置するための医薬の製造に使用するための、上述のもののいずれかなどの化合物を提供する。キナーゼは、過剰発現または過少発現されていてもよい。キナーゼは、増加した活性または減少した活性を有してもよい。キナーゼは、ＬＲＲＫ２、ＮＵＡＫ１またはＴＹＫ２であってもよい。
別の態様では、本発明は、キナーゼを含有する細胞を、上述のもののいずれかなどの化合物またはそのような化合物の薬学的に許容される塩と接触させることにより、キナーゼをモジュレートする方法を提供する。方法は、キナーゼを阻害することを含んでもよい。方法は、キナーゼを活性化することを含んでもよい。キナーゼは、ＬＲＲＫ２、ＮＵＡＫ１またはＴＹＫ２であってもよい。
別の態様では、本発明は、キナーゼの過剰発現によって特徴付けられる医学的状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、上述のもののいずれかなどの化合物、またはそのような化合物の薬学的に許容される塩を投与することによる、方法を提供する。キナーゼは、ＬＲＲＫ２、ＮＵＡＫ１またはＴＹＫ２であってもよい。状態は、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経学的もしくは神経変性疾患、がん、心血管疾患、アレルギー、喘息、アルツハイマー病、パーキンソン病、皮膚障害、眼疾患、感染性疾患、またはホルモン関連疾患であってもよい。
別の態様では、本発明は、ビスアミノ化合物とアルデヒドを反応させて化合物を形成することにより、上述のもののいずれかなどの化合物を調製する方法を提供する。
詳細な説明
化学的な定義
シクロアルキルという表現は、１つまたは複数の環を含有し、かつ３個～１０個（例えば、３個、４個、５個、６個または７個）の環炭素原子などの３～１４個の環炭素原子を含有する、飽和または部分的に不飽和の（例えば、シクロアルケニル基）環式基を指す。さらに、シクロアルキルという表現は、１つまたは複数の水素原子が、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ、Ｎ３もしくはＮＯ２基によって置き換えられた基、したがって例えば、例えばシクロヘキサノン、２－シクロヘキセノンまたはシクロペンタノンなどの環式ケトンを指す。シクロアルキル基のさらなる特定の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、スピロ［４，５］デカニル、ノルボルニル（norbomyl）、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、デカリニル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、テトラリン、シクロペンチルシクロヘキシル、フルオロシクロヘキシル、またはシクロヘキサ－２－エニル基である。
ヘテロシクロアルキルという表現は、１個または複数（例えば、１個、２個または３個）の環炭素原子が、酸素、窒素、ケイ素、セレン、リンもしくは硫黄原子、またはＳＯ基もしくはＳＯ２基によって置き換えられた、上記で定義されたシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、３～１０個（例えば、３個、４個、５個、６個または７個）の環原子（例えば、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）を含有する１個または２個の環を有することが好ましい。さらに、ヘテロシクロアルキルという表現は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ、Ｎ３もしくはＮＯ２基によって置換された基を指す。例は、ピペリジル、プロリニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ウロトロピニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、または２－ピラゾリニル基、さらにラクタム、ラクトン、環式イミドおよび環式無水物である。
アルキルシクロアルキルという表現は、上記の定義によるシクロアルキル、さらにアルキル、アルケニルまたはアルキニル基の両方を含有する基、例えばアルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、およびアルキニルシクロアルキル基を指す。アルキルシクロアルキル基は、３個～１０個（例えば、３個、４個、５個、６個または７個）の環炭素原子を有する１個または２個の環、および１個または２個～６個の炭素原子を有する１個または２個のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を含有するシクロアルキル基を含有することが好ましい。
ヘテロアルキルシクロアルキルという表現は、１個または複数（例えば、１個、２個または３個）の炭素原子が、酸素、窒素、ケイ素、セレン、リンもしくは硫黄原子、またはＳＯ基もしくはＳＯ２基によって置き換えられた、上記で定義されたアルキルシクロアルキル基を指す。ヘテロアルキルシクロアルキル基は、３個～１０個（例えば、３個、４個、５個、６個または７個）の環原子を有する１個または２個の環、および１個または２個～６個の炭素原子を有する１個または２個のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキル基を含有することが好ましい。そのような基の例は、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルケニル、アルケニルヘテロシクロアルキル、アルキニルヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルヘテロシクロアルキル、およびヘテロアルキルヘテロシクロアルケニルであり、環式基は、飽和または一、二もしくは三不飽和である。
アリールという表現は、６個～１４個の環炭素原子、例えば６個～１０個の環炭素原子を含有する、１個または複数の環を含有する芳香族基を指す。さらに、アリールという表現は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ３もしくはＮＯ２基によって置換された基を指す。例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、２－フルオロフェニル、アニリニル、３－ニトロフェニルまたは４－ヒドロキシフェニル基である。
ヘテロアリールという表現は、５個～１４個の環原子、例えば５個～１０個の環原子を含有する１個または複数の環を含有し、１個または複数（例えば１個、２個、３個または４個）の酸素、窒素、リンまたは硫黄環原子を含有する芳香族基を指す。さらに、ヘテロアリールという表現は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはＯＨ、ＳＨ、Ｎ３、ＮＨ２もしくはＮＯ２基によって置換された基を指す。例は、ピリジル（例えば、４－ピリジル）、イミダゾリル（例えば２－イミダゾリル）、フェニルピロリル（例えば、３－フェニルピロリル）、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、プリニル、カルバゾリル、アクリジニル、ピリミジル、２，３’－ビフリル、ピラゾリル（例えば、３－ピラゾリル）、およびイソキノリニル基である。
アラルキルという表現は、上記の定義によるアリール、さらにアルキル、アルケニル、アルキニル、および／またはシクロアルキル基の両方を含有する基、例えばアリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、アルキルアリールシクロアルキル、およびアルキルアリールシクロアルケニル基などを指す。アラルキルの具体例は、トルエン、キシレン、メシチレン、スチレン、塩化ベンジル、ｏ－フルオロトルエン、１Ｈ－インデン、テトラリン、ジヒドロナフタレン、インダノン、フェニルシクロペンチル、クメン、シクロヘキシルフェニル、フルオレン、およびインダンである。アラルキル基は、６個～１０個の炭素原子を含有する１個または２個の芳香環系、ならびに１個もしくは２個～６個の炭素原子を含有する１個もしくは２個のアルキル、アルケニル、および／またはアルキニル基、ならびに／あるいは５個もしくは６個の環炭素原子を含有するシクロアルキル基を含有することが好ましい。
ヘテロアラルキルという表現は、１個または複数（例えば、１個、２個、３個または４個）の炭素原子が、酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン、ホウ素または硫黄原子で置き換えられた、上記で定義されたアラルキル基、すなわち、それぞれ上記の定義によるアリールまたはヘテロアリール、さらにアルキル、アルケニル、アルキニルおよび／またはヘテロアルキルおよび／またはシクロアルキルおよび／またはヘテロシクロアルキル基の両方を含有する基を指す。ヘテロアラルキル基は、５個または６個～１０個の環炭素原子を含有する１個または２個の芳香環系、および１個もしくは２個～６個の炭素原子を含有する１個もしくは２個のアルキル、アルケニル、および／またはアルキニル基、および／または５個もしくは６個の環炭素原子を含有するシクロアルキル基を含有することが好ましく、これらの炭素原子の１個、２個、３個もしくは４個が酸素、硫黄、もしくは窒素原子によって置き換えられている。
例は、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルケニル、アリールアルキルヘテロシクロアルキル、アリールアルケニルヘテロシクロアルキル、アリールアルキニルヘテロシクロアルキル、アリールアルキルヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルケニル、およびヘテロアリールヘテロアルキルヘテロシクロアルキル基であり、環式基は、飽和または一、二、もしくは三不飽和である。具体例は、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイル、２－または３－エチルインドリル、４－メチルピリジノ、２－、３－または４－メトキシフェニル、４－エトキシフェニル、２－、３－または４－カルボキシフェニルアルキル基である。
上述の通り、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルという表現は、フッ素、塩素、臭素、もしくはヨウ素原子、またはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ、Ｎ３、もしくはＮＯ２基によって置換された基も指す。
「必要に応じて置換された」という表現は、特にフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ２、＝ＮＨ、Ｎ３もしくはＮＯ２基によって必要に応じて置換された基を指す。この表現はさらに、１、２、３もしくはそれよりも多くの非置換Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ３～Ｃ１６シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ１７ヘテロシクロアルキル、Ｃ４～Ｃ２０アルキルシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ１９ヘテロアルキルシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１８アリール、Ｃ１～１７ヘテロアリール、Ｃ７～Ｃ２０アラルキルまたはＣ２～Ｃ１９ヘテロアラルキル基によって置換されてもよい基を指す。さらに、この表現は、特に１、２、３もしくはそれよりも多くの非置換Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２～Ｃ９ヘテロシクロアルキル、Ｃ７～Ｃ１２アルキルシクロアルキル、Ｃ２～Ｃ１１ヘテロアルキルシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ１～Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ７～Ｃ１２アラルキルまたはＣ２～Ｃ１１ヘテロアラルキル基によって置換されてもよい基を指す。
例示的な置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４ヘテロアルキル シクロプロピル、ＳＦ５、ＮＯおよびＮＯ２である。
他の例示的な置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｃ１～４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ－ブチル）、ＮＭｅ２、ＣＯＮＨ２、ＣＨ２ＮＭｅ２、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、シクロプロピル、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＭｅ、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＭｅ２、ＮＯ、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＮまたはＣＦ３である。
他の例示的な置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＮまたはＣＦ３である。
ハロゲンという用語は、好ましくはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
ある特定の実施形態によると、本明細書に記載されるすべてのアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アラルキルおよびヘテロアラルキル基は、必要に応じて置換されてもよい。
アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、またはヘテロアラルキル基が１つより多くの環を含有する場合、これらの環は、単結合もしくは二重結合によって互いに結合されてもよく、またはこれらの環は環付加されてもよい。
化合物
一態様では、本発明は、式（Ｉ）：
の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６チオアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ａは、アリールまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり、
Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６チオアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じてハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６チオアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルコキシ、Ｃ１～６アルキルアミノ、Ｃ２～６ジアルキルアミノ、Ｃ７～１２アラルキル、Ｃ１～１２ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、－ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、および－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されており、
Ｒ、Ｒ’、およびＲ”のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、またはＲおよびＲ’、もしくはＲ’およびＲ”は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する）
を提供する。
Ｒ１は、式Ｘ１－Ｌ１－Ｙ１の基または式Ｘ１－Ｌ１－Ｙ１－ＬＡ－Ｚ１の基であってもよく、
Ｘ１は、必要に応じて置換されたフェニル基、または５もしくは６個の環原子、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換されたヘテロアリール基であり、Ｌ１は、結合、または式－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨ－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、－ＮＨＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－もしくは－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－の基であり、
Ｙ１は、必要に応じて置換されたフェニル基、５もしくは６個の環原子、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換されたヘテロアリール基、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７シクロアルキル基、または３、４、５、６もしくは７個の環原子、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル基であり、
Ｌ２は、結合、または式－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－、－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨ－、－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ２－、－ＮＨＳＯ２－、－ＳＯ２－ＮＨ－または－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－の基であり、
Ｚ１は、必要に応じて置換されたフェニル基、５もしくは６個の環原子、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換されたヘテロアリール基、必要に応じて置換されたＣ３～Ｃ７シクロアルキル基、または３、４、５、６もしくは７個の環原子、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有する必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル基である。
Ｒ１は、以下の基：
から選択されてもよい。
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
（式中、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６チオアルキルまたはＣ３～８シクロアルキルであり、
ＵはＮまたはＣＲ３であり、
ＶはＮまたはＣＲ４であり、
ＷはＮまたはＣＲ５であり、
ＸはＮまたはＣＲ６であり、
Ｒ３～Ｒ６のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、－ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’であり、
Ｒ、Ｒ’およびＲ”のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、または
ＲおよびＲ’、もしくはＲ’およびＲ”は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成し、
最大で１つのＮがＵ、Ｖ、Ｗ、およびＸに割り当てられる）
によって表されてもよい。
Ｕ、Ｖ、Ｗ、およびＸのうちの１つは、Ｎであってもよい。
ＵはＮであってもよい。ＶはＣＲ４であってもよく、ＷはＣＲ５であってもよく、ＸはＣＲ６であってもよく、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれはＨである。ＶはＣＲ４であってもよく、ＷはＣＲ５であってもよく、ＸはＣＲ６であってもよく、Ｒ６はＨであり、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、ＲおよびＲ’のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキルもしくはＣ２～８ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する。ＶはＣＲ４であってもよく、ＷはＣＲ５であってもよく、ＸはＣＲ６であってもよく、Ｒ４およびＲ６のそれぞれはＨであり、Ｒ５はＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、ＲおよびＲ’のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、もしくはＣ２～８ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する。
ＶはＮであってもよい。ＵはＣＲ３であってもよく、ＷはＣＲ５であってもよく、ＸはＣＲ６であってもよく、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれはＨである。ＵはＣＲ３であってもよく、ＷはＣＲ５であってもよく、ＸはＣＲ６であってもよく、Ｒ６はＨであり、Ｒ３およびＲ５のそれぞれは独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、ＲおよびＲ’のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、もしくはＣ２～８ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する。ＵはＣＲ３であってもよく、ＷはＣＲ５であってもよく、ＸはＣＲ６であってもよく、Ｒ３およびＲ６のそれぞれはＨであり、Ｒ５はＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、ＲおよびＲ’のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、もしくはＣ２～８ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する。
ＵはＮであってもよく、ＶはＣＲ４であってもよく、ＷはＣＲ５であってもよく、ＸはＣＲ６であってもよく、Ｒ６はＨであり、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、ＲおよびＲ’のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、もしくはＣ２～８ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する。
ＵはＣＲ３であってもよく、ＶはＮであってもよく、ＷはＣＲ５であってもよく、ＸはＣＲ６であってもよく、Ｒ６はＨであり、Ｒ３およびＲ５のそれぞれは独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、ＲおよびＲ’のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、もしくはＣ２～８ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する。
ＵはＮであってもよく、ＶはＣＲ４であってもよく、ＷはＣＲ５であってもよく、ＸはＣＲ６であってもよく、Ｒ４およびＲ６のそれぞれはＨであり、Ｒ５はＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、ＲおよびＲ’のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、もしくはＣ２～８ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する。
ＵはＣＲ３であってもよく、ＶはＮであってもよく、ＷはＣＲ５であってもよく、ＸはＣＲ６であってもよく、Ｒ３およびＲ６のそれぞれはＨであり、Ｒ５はＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、ＲおよびＲ’のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、もしくはＣ２～８ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する。
Ｒ１はアリールであってもよい。Ｒ１は、
（式中、Ｒａ～Ｒｅのそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、－ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’であり、
Ｒ、Ｒ’、およびＲ”のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、または
ＲおよびＲ’、もしくはＲ’およびＲ”は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する）
であってもよい。
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのうちの少なくとも２つは、それぞれＨであってもよい。Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのそれぞれはＨであってもよい。ＲａおよびＲｅのそれぞれは独立して、ハロまたはＣ１～６アルキルであってもよい。ＲａおよびＲｅのそれぞれは、ハロであってもよい。ＲａおよびＲｅのそれぞれは、ＦまたはＣｌであってもよい。ＲａおよびＲｅのそれぞれはＦであってもよく、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのそれぞれはＨであってもよい。ＲａおよびＲｅのそれぞれはＣｌであってもよく、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのそれぞれはＨであってもよい。
Ｒ１は、５または６員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は５員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、少なくとも１つのＮを含有する５員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリルおよびアザインダゾリルからなる群から選択される５員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、ＯまたはＳを含有する５員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、フラニル、チエニル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルからなる群から選択される５員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、少なくとも１つのＮを含有する６員ヘテロアリールであってもよい。Ｒ１は、必要に応じて置換されたピリジンであってもよい。
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６チオアルキル、またはＣ３～８シクロアルキルであってもよい。Ｒ２は、Ｈ、ハロ、－ＣＨ３、－ＳＣＨ３、またはシクロプロピルであってもよい。Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、－ＣＨ３、または－ＳＣＨ３であってもよい。
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
（式中、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６チオアルキル、またはＣ３～８シクロアルキルであり、
Ｒ３～Ｒ６のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、－ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、もしくは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’であり、
Ｒ、Ｒ’、およびＲ”のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、またはＲおよびＲ’、もしくはＲ’およびＲ”は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する）
によって表されてもよい。
Ｒ３～Ｒ６のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’、または－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’であってもよい。Ｒ３～Ｒ６のうちの少なくとも３つは、Ｈであってもよい。Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６のそれぞれはＨであってもよい。Ｒ３～Ｒ６のすべてがＨであってもよい。Ｒ３およびＲ６はそれぞれＨであり、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’、または－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’であってもよい。Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６のそれぞれはＨであってもよく、Ｒ５は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’、または－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’であってもよい。Ｒ３～Ｒ６のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であってもよい。Ｒ３およびＲ６のそれぞれはＨであってもよく、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立して、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であってもよい。Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であってもよく、ＲおよびＲ’のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、もしくはＣ２～８ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する。Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６のそれぞれはＨであってもよく、Ｒ５は、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であってもよい。Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であってもよく、ＲおよびＲ’のそれぞれは独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、もしくはＣ２～８ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する。
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
［式中、
Ｒ１は、
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅのそれぞれは、Ｈ、Ｂｒ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、－ＣＨ３または－ＳＣＨ３であり、
Ｒ３およびＲ６のそれぞれはＨであり、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’、もしくは－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’であるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって５～１０員を有する環を形成し、Ｒ、Ｒ’、およびＲ”のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、またはＲおよびＲ’、もしくはＲ’およびＲ”は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する）
を表す］
によって表されてもよい。
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
［式中、
Ｒ１は、
（式中、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅのそれぞれは、Ｈ、Ｂｒ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、－ＣＨ３または－ＳＣＨ３であり、
ＵはＮであり、ＶはＣＲ４であり、ＷはＣＲ５であり、ＸはＣＲ６であり、Ｒ４およびＲ６のそれぞれはＨであり、Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、Ｒ、Ｒ’、およびＲ”のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、またはＲおよびＲ’、もしくはＲ’およびＲ”は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する）
を表す］
によって表されてもよい。
Ａは、少なくとも１つのＮを含有する５員ヘテロアリールであってもよい。Ａは、ピラゾリル、インダゾリルおよびアザインダゾリルからなる群から選択される５員ヘテロアリールであってもよい。
式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
のうちの１つによって表されてもよい。
医薬組成物
本発明は、上述の１種もしくは複数の化合物、またはその薬学的に許容されるエステル、プロドラッグ、水和物、溶媒和物もしくは塩を、薬学的に許容される担体と必要に応じて組み合わせて含む医薬組成物を提供する。本発明はさらに、本明細書で言及される１種または複数種の疾患の処置のための医薬の調製のためのそのような化合物を提供する。
医薬組成物は、本発明の１種または複数種の化合物を治療有効量で含有してもよい。本発明による化合物の治療有効量は、疾患の症状を予防する、緩和するもしくは改善する、または処置される対象の生存を延長するのに有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当分野の技術の範囲内である。
本発明による化合物の治療有効量または投薬量は、広い範囲内で異なってもよく、当技術分野で公知の方法で決定されてもよい。そのような投薬量は、投与される特定の化合物、投与経路、処置される状態、および処置される患者を含む、各特定の場合における個々の要件に合わせて調整されてもよい。
本発明の組成物は、本発明の１種または複数種の化合物の送達のためのビヒクルを含んでもよい。例えば、組成物は、ナノ粒子、微粒子、リポソーム、ミセルおよびウイルス粒子などの粒子を含有してもよい。
本発明の十分に塩基性の化合物の薬理学的に許容される塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような生理学的に許容される無機酸の塩、またはメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸およびサリチル酸のような有機酸の塩である。さらに、本発明の十分に酸性の化合物は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩または有機塩基塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、水酸化コリン、メグルミン、ピペリジン、モルホリン、トリス－（２－ヒドロキシエチル）アミン、リシンまたはアルギニン塩を形成してもよく、それらのすべてもまた、本発明の塩のさらなる例である。本発明の化合物は、溶媒和、特に水和されてもよい。水和（ｈｙｄｒａｔｉｚａｔｉｏｎ）／水和（ｈｙｄｒａｔｉｏｎ）は、生成プロセスの間、または最初は水を含まない本発明の化合物の吸湿性の結果として生じる場合がある。溶媒和物および／または水和物は、例えば固体または液体形態で存在してもよい。
本発明のある特定の化合物は、以下の説明で１種のみが詳細に言及されるまたは示される場合がある互変異性体形態、様々な幾何異性体（通常、シス／トランス異性体として、またはより一般的には（Ｅ）および（Ｚ）異性体として示される）、または１個もしくは複数のキラル炭素原子の結果としての様々な光学異性体（通常カーン－インゴルド－プレローグまたはＲ／Ｓ系によって命名される）を有してもよいことを理解されたい。これらの互変異性体形態、幾何または光学異性体（ならびにラセミ体およびジアステレオマー）、および多形形態はすべて、本発明に含まれる。本発明の化合物は非対称Ｃ原子を含有してもよいため、アキラル化合物、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマーの混合物として、または光学的に純粋な化合物として存在してもよい。本発明は、純粋なエナンチオマーすべて、および純粋なジアステレオマーすべての両方、ならびに任意の混合比のそれらの混合物も含む。
本発明のさらなる実施態によると、本発明の化合物の１個または複数の水素原子は、重水素によって置き換えられてもよい。重水素修飾により、薬物の代謝特性は、その固有の薬理作用がほぼまたは全く変化することなく向上する。特定の分子位置における重水素置換は、代謝安定性を向上させ、有毒な代謝産物の形成を低減させるおよび／または所望の活性代謝産物の形成を増加させる。したがって、本発明は、本発明の部分的におよび完全に重水素化された化合物も包含する。水素という用語は、重水素も包含する。
本発明による化合物、その薬理学的に許容される塩、溶媒和物および水和物それぞれ、ならびに製剤および医薬組成物の治療的使用も、本発明の範囲内にある。本発明による医薬組成物は、活性成分として本発明の少なくとも１種の化合物、ならびに必要に応じて担体物質および／またはアジュバントを含んでもよい。
本発明はまた、本発明の化合物および生理学的条件下で開裂される少なくとも１つの薬理学的に許容される保護基、例えば、本明細書で定義されるアルコキシ、アリールアルキルオキシ、アシル、アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキシメチル）、２－アルキル、２－アリールまたは２－アリールアルキルオキシカルボニル－２－アルキリデンエチル基またはアシルオキシ基、例えば、エトキシ、ベンジルオキシ、アセチルもしくはアセチルオキシ、または特にヒドロキシ基（－ＯＨ）を有する本発明の化合物の場合：スルフェート、ホスフェート（－ＯＰＯ３もしくは－ＯＣＨ２ＯＰＯ３）、またはアミノ酸のエステルから構成されるプロドラッグに関する。例えば、組成物は、本発明の化合物のヒドロキシ基のプロドラッグを含有してもよい。
本明細書で使用される場合、薬学的に許容されるエステルという用語は、特にｉｎ ｖｉｖｏで加水分解し、人体内で容易に崩壊して親化合物またはその塩を残留させるものを含むエステルを指す。好適なエステル基は、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸に由来するものを含み、各アルキルまたはアルケニル部分は、有利には６個以下の炭素原子を有する。具体的なエステルの例は、これらに限定されないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルを含む。
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグ、生体加水分解性エステル、生体加水分解性アミド、多形、互変異性体、立体異性体、代謝産物、Ｎ－オキシド、生体加水分解性カルバメート、生体加水分解性エーテル、生理学的に機能的な誘導体、アトロプ異性体、またはｉｎ ｖｉｖｏで加水分解性の前駆体、ジアステレオマーもしくはジアステレオマーの混合物、化学的に保護された形態、親和性試薬、複合体、キレートおよび立体異性体に関する。
前述の通り、本発明の化合物、それらの溶媒和物、塩または製剤を含有する治療的に有用な薬剤も、本発明の範囲内に含まれる。一般的に、本発明の化合物は、単独でまたは任意の他の治療剤と組み合わせて、公知かつ当技術分野で公知の許容される様式を使用することによって投与される。
経口投与のために、そのような治療的に有用な薬剤は、以下の経路：経口、例えば錠剤、糖衣錠、コーティング錠、丸剤、半固形物、軟もしくは硬カプセル、例えば軟および硬ゼラチンカプセル、水性もしくは油性溶液、エマルジョン、懸濁液もしくはシロップとして、静脈内、筋肉内および皮下注射を含む非経口、例えば、注射可能な溶液もしくは懸濁液として、坐剤として直腸内に、吸入もしくは送気によって、例えば粉末製剤として、微結晶として、もしくはスプレー（例えば、液体エアロゾル）として、経皮、例えば、活性成分を含有する硬膏剤などの経皮送達系（ＴＤＳ）を介して、または鼻腔内のうちの１つによって投与することができる。このような錠剤、丸剤、半固形物、コーティング錠、糖衣錠および硬、例えばゼラチンカプセルの生成のために、治療的に有用な生成物を、例えばラクトース、スクロース、グルコース、ゼラチン、麦芽、シリカゲル、デンプンもしくはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはそれらの塩、乾燥スキムミルクなどの薬学的に不活性な無機もしくは有機賦形剤と混合することができる。軟カプセルの生成のために、例えば、植物油、石油、動物油もしくは合成油、ワックス、脂肪、ポリオールのような賦形剤を使用することができる。液体溶液、エマルジョンまたは懸濁液またはシロップの生成のために、賦形剤として、例えば水、アルコール、生理食塩水、水性デキストロース、ポリオール、グリセリン、脂質、リン脂質、シクロデキストリン、植物油、石油、動物油または合成油を使用することができる。特に有用なものは、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ＝７～８、例えば７．４）中のリン脂質（例えば、天然由来および／または３００～３５０ｎｍの間の粒径を有する）などの脂質である。坐剤の場合、例えば、植物油、石油、動物油もしくは合成油、ワックス、脂肪およびポリオールのような賦形剤を使用することができる。エアロゾル製剤の場合、例えば、酸素、窒素および二酸化炭素のような、この目的に好適な圧縮ガスを使用することができる。薬学的に有用な薬剤はまた、保存、安定化のための添加剤、例えばＵＶ安定化剤、乳化剤、甘味剤、芳香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、コーティング添加剤および抗酸化剤を含有することができる。
一般的に、体重およそ８０ｋｇの成人ヒトへの経口または非経口投与の場合、約１０ｍｇ～約１０，０００ｍｇ、または約２０ｍｇ～約１，０００ｍｇの１日投薬量が適切なはずであるが、指示される場合は上限を超えてもよい。１日投薬量は、単回用量としてもしくは分割用量で投与されてもよく、または非経口投与の場合、連続注入もしくは皮下注射として投与されてもよい。
化合物の作製方法
本発明はまた、上述のものなどの本発明の化合物の作製方法を提供する。式（Ｉ）の特定の化合物を作製するための合成スキームが、以下の実施例に提供される。
疾患、障害および状態を処置する方法
本発明の化合物および組成物は、疾患、障害または状態を診断、処置または予防するために使用されてもよい。本発明はさらに、本発明の化合物または組成物を使用して、疾患、障害もしくは状態を診断または処置する方法を提供する。
本発明の組成物および方法を使用して診断および／または処置することができる疾患、障害および状態は、１種または複数種のキナーゼの異常な活性、例えば、活性の増加または活性の減少に関連するものを含む。キナーゼは、セリン－スレオニンキナーゼまたはチロシンキナーゼ、例えば、受容体型チロシンキナーゼもしくは非受容体型チロシンキナーゼであってもよい。例えば、かつ限定することなく、キナーゼはロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）、ＮＵＡＫファミリーＳＮＦ１様キナーゼ１（ＮＵＡＫ１、ＡＭＰＫ関連タンパク質キナーゼ５もしくはＡＲＫ５としても公知）、または非受容体型チロシン－タンパク質キナーゼＴＹＫ２（ＴＹＫ２）であってもよく、前述のキナーゼのいずれかの変異体を含む。
疾患、障害または状態は、アルツハイマー病、クローン病、炎症性腸疾患、炎症性疾患、ハンセン病、神経変性疾患、非皮膚がん、または家族性パーキンソン病、孤発性パーキンソン病、遅発性パーキンソン病（ＰＤ）、および８型パーキンソン病を含むパーキンソン病など、異常なＬＲＲＫ２活性に関連してもよい。
疾患、障害または状態は、がん、例えば結腸直腸がん、胃がん、子宮内膜がん、もしくは多発性骨髄腫、糖尿病、線維症、神経変性疾患、または臍帯ヘルニアなど、異常なＮＵＡＫ１活性に関連してもよい。
疾患、障害または状態は、自己免疫障害、クローン病、高免疫グロブリンＥ症候群、炎症性腸疾患、多発性硬化症（ＭＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、または潰瘍性大腸炎など、異常なＴＹＫ２活性に関連してもよい。
疾患、障害または状態は、呼吸器／閉塞性気道疾患または障害、例えば鼻漏、気管狭窄、気道収縮、急性アレルギー、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎（例えば、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎）、薬物性鼻炎、膜性鼻炎（クループ性、線維素性、および偽膜性鼻炎を含む）、腺病性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節的鼻炎（神経性鼻炎（枯草熱）および血管運動神経性鼻炎を含む）、花粉症、喘息（例えば、気管支性、アトピー性、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘導性、寒気誘導性、職業性、細菌感染誘導性、および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息（例えば、遅発型喘息および気道過敏症））、気管支炎（慢性、急性、アラキジン酸誘導性、カタル性、クループ性、衰弱性、および好酸性気管支炎を含む）、心臓気管支炎、塵肺症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）などの間質性線維症に至る肺の慢性的な炎症性疾患（例えば、特発性肺線維症、または関節リウマチと関連するＩＬＤ、またはその他の自己免疫状態）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺性、気道または肺疾患（ＣＯＲＤ、ＣＯＡＤ、ＣＯＬＤまたはＣＯＰＤ、例えば不可逆性ＣＯＰＤ）、慢性副鼻腔炎、結膜炎（たとえば、アレルギー性結膜炎）、嚢胞性線維症、外因性アレルギー肺胞炎（農夫肺および関連疾患）、肺線維症、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、特発性間質性肺炎、鼻閉、鼻ポリープ症、中耳炎および咳（炎症に関連するまたは医原性の慢性咳）、胸膜炎、肺の鬱血、肺気腫、気管支拡張症、サルコイドーシス、原因不明の線維化性肺胞炎、抗腫瘍療法と合併する線維症を含む肺線維症、結核およびアスペルギルス症ならびに他の真菌感染症を含む慢性感染症、肺血管系の血管炎および血栓性障害、ならびに肺高血圧、風邪を含む急性ウイルス感染症、呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウィルス（ＳＡＲＳを含む）およびアデノウイルスに起因する感染症、アレルギー性気管支肺真菌症、肺気腫、びまん性汎細気管支炎、全身性アナフィラキシーまたは過敏性応答、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する）、虫刺されアレルギー、および腸から遠隔的に影響を及ぼすことがある食物関連アレルギー（偏頭痛、鼻炎および湿疹など）、アナフィラキシー性ショック、または血管痙攣であってもよい、または含んでもよい。
疾患、障害または状態は、骨および関節に関連する疾患または障害、例えば骨粗鬆症、関節炎（リウマチ性、感染性、自己免疫、慢性、悪性を含む）、血清反応陰性脊椎関節症（硬直性脊椎炎、リウマチ性脊椎炎、乾癬性関節炎、腱付着部炎症、ベーチェット病、マリー・シュトリュンペル関節炎、炎症性腸疾患に伴う関節炎およびライター病など）、全身性硬化症、変形性関節炎、原発性変形性関節症、および例えば先天性股関節異形成に続発する変形性関節症の両方、頸部および腰部の脊椎炎、ならびに腰および首の疼痛、スティル病、反応性関節炎および未分化脊椎炎、敗血症性関節炎、ならびにポット病およびポンセ症候群を含む結核などの他の感染関連関節症および骨の障害、尿酸塩痛風を含む急性および慢性結晶誘導滑膜炎、ピロリン酸カルシウム沈着症、およびカルシウム・アパタイトに関連する腱、滑液包および滑膜の炎症、原発性および続発性シェーグレン症候群、全身性硬化症および限局型全身性強皮症、混合性結合組織病および未分化結合組織病、リウマチ性多発性筋痛を含む炎症性筋疾患、関節の分布を問わない特発性炎症性関節炎およびこれに伴う症候群を含む若年性関節炎、その他の関節疾患（例えば、椎間板変性または側頭下顎骨変性）、リウマチ熱およびその全身的な合併症、巨細胞動脈炎、高安動脈炎、多発性結節動脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎およびウイルス感染に伴う血管炎を含む血管炎、過敏性反応、クリオグロブリン、異常たんぱく血症、腰痛、家族性地中海熱、マックル－ウェルズ症候群および家族性ハイバーニアン熱、菊池病、薬物誘導関節痛、腱炎（tendonititides）、多発性軟骨炎、および筋疾患、骨粗鬆症、骨粗鬆症様骨軟化症、骨減少症、骨形成不全症、骨化石症、骨線維症、骨壊死、骨のパジェット病、低リン酸血症、フェルティ症候群、スティル病、人工関節インプラントのたるみ、筋肉または関節の捻挫または歪み、腱炎（tendinitis）、筋膜炎、上腕肩甲関節周囲炎、頸肩腕症候群、もしくは腱骨膜炎であってもよい、または含んでもよい。
疾患、障害または状態は、皮膚または眼に関連する疾患または障害、例えば緑内障、高眼圧、白内障、網膜剥離、乾癬（尋常性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性関節炎、乾癬性紅皮症を含む）、掌蹠膿疱症、皮膚乾燥症（xerodoma）、湿疹性疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、紫外線照射皮膚炎、接触性皮膚炎および脂漏性皮膚炎）、植物性皮膚炎、光線皮膚炎、皮膚好酸球増加症、慢性皮膚潰瘍、皮膚エリテマトーデス、接触性過敏／アレルギー性接触皮膚炎（ツタウルシ、ウルシ、またはオークに対する過敏性を含む）、ならびに好酸球性嚢胞性毛嚢炎（太藤病）、掻痒症、薬疹、じんましん（急性または慢性、アレルギー性または非アレルギー性）、にきび、紅斑症、疱疹性皮膚炎、硬皮症、白斑、扁平苔せん症、硬化萎縮性苔せん症、壊疽性膿皮症、皮膚肉腫、天疱瘡、眼天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、血管性浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スウィート症候群、スティーブンス－ジョンソン症候群、ウェーバー－クリスチャン症候群、多形性紅斑、感染性および非感染性蜂巣炎、脂肪織炎、皮膚リンパ腫、非メラノーマ皮膚がんおよびその他の形成異常病変、眼瞼炎、虹彩炎、前部および後部ブドウ膜炎、脈絡膜炎、網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性または炎症性障害、交感性眼炎を含む眼炎、サルコイドーシス、ウイルス性、真菌性および細菌性を含む乾燥性感染症、アレルギー性結膜炎、線維症増加、ケロイド、ケロイド形成術傷、手術後の瘢痕、水疱症表皮剥離、ドライアイ、眼炎症、アレルギー性結膜炎、春季カタル、春季角膜カタルおよび巨大乳頭結膜炎、眼の血管形成、角膜損傷および瘢痕、あらゆる形態の黄斑変性、黄斑浮腫、黄斑ジストロフィー、損傷の異常な治癒、強膜炎、上強膜炎、硬皮症、辺縁潰瘍性角膜炎、真菌性角膜炎、ヘルペス性角膜炎、侵襲性アスペルギルス症；円錐角膜、角膜上皮形成異常、もしくは重度の眼球内炎症であってもよい、または含んでもよい。
疾患、障害または状態は、胃腸管および腹部に関連する疾患または障害、例えばセリアック病（例えば、セリアックスプルー）、胆嚢炎、腸炎（感染性、虚血性、放射線、薬物誘導性、および好酸球性胃腸炎を含む）、好酸球性食道炎、好酸球性胃腸炎症、アレルゲン誘導性下痢、血清反応陰性関節症に関連する腸疾患、胃炎、自己免疫性萎縮性胃炎、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎）、大腸炎、Ｍｏｏｒｅｎ潰瘍、過敏性腸症候群、壊死性腸炎、消化管虚血症、舌炎、歯肉炎、歯周炎、逆流（reflex）を含む食道炎、直腸炎、肝臓の線維症および硬変、膵臓炎、急性および慢性、膵臓線維症、膵臓硬化、膵石症、肝硬変、肝炎（鬱血性、自己免疫性、急性、劇症、慢性、薬物誘導性、アルコール誘発性、狼瘡性、脂肪肝型、および慢性ウイルス性）、脂肪肝、原発性胆管硬化、肝性ポルフィリン症、および胃腸に関連するアレルギー障害、痙攣性結腸、憩室炎、胃腸の出血、ベーチェット病、肝臓部分切除、急性肝臓壊死（例えば、毒素、ウイルス性肝炎、ショックまたは酸欠によって起こる壊死）、もしくは溶血性尿毒症候群であってもよい、または含んでもよい。
疾患、障害または状態は、血液学的疾患または障害、例えば貧血、凝固、骨髄増殖性障害、出血性障害、白血球減少、好酸球性障害、白血病（例えば、骨髄性、リンパ腫、形質細胞異常増殖症、膵臓の障害、バンチ病、血友病、紫斑病（特発性血小板減少紫斑病を含む）、もしくはウィスコット－アルドリッチ症候群であってもよい、または含んでもよい。
疾患、障害または状態は、代謝性疾患または障害、例えば肥満、アミロイド症、分枝鎖病のようなアミノおよび酸代謝の異常、アミノ酸過剰血症、アミノ酸過剰尿症、尿素代謝の異常、高アンモニア血、ムコ多糖症、例えばマロトー－ラミー症候群、グリコーゲン蓄積症や脂質蓄積症のような蓄積症、コリ病のようなＩ型糖原病、腸管炭水化物吸収不良病のような吸収不良病、マルターゼ、ラクターゼ、スクラーゼ不足のようなオリゴ糖欠乏、果糖代謝障害、ガラクトース代謝障害、ガラクトース血症、糖尿病のような糖質利用異常、低血糖症、ピルビン酸代謝異常、脂肪欠乏血症、低リポたんぱく血症、脂質異常症、高リポたんぱく血症、カルニチンまたはカルニチンアシル基転移酵素欠損症、ポルフィリン代謝、ポルフィリンの異常、プリン代謝異常、リソソーム病、ガングリオシドーシス、スフィンゴリピドーシス、スルファチド脂質症、大脳白質萎縮症、もしくはレッシュ－ナイハン症候群などの神経および神経系の代謝性疾患であってもよい、または含んでもよい。
疾患、障害または状態は、小脳機能障害または脳代謝の異常、例えば認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、ピック病、中毒性脳症、炎症性神経障害、ギランバレー症候群のような脱随性ニューロパシー；メニエール病および神経根障害、ある種のホルモンを分泌する内分泌腺の機能亢進もしくは機能低下に由来する任意の障害およびそれらの任意の組合せなどの、ホルモン欠乏と関連する原発性および続発性代謝障害、シップル症候群、脳下垂体の機能障害および他の内分泌腺、例えば、甲状腺、副腎、卵巣および睾丸に及ぼすその影響、末端肥大症、甲状腺機能の亢進および低下症、甲状腺腫、甲状腺機能正常症候群、甲状腺炎、および甲状腺がん、副腎ステロイドホルモンの生成過剰または生成不足、副腎性器症候群、クッシング症候群、副腎皮質のアジソン病、アジソン悪性貧血症、原発性および続発性アルドステロン病、尿崩症、真性糖尿病、カルチノイド症候群、副甲状腺の機能障害、膵島細胞機能障害、糖尿病によって生じる異常、エストロゲン欠乏、抵抗性卵巣症候群のような女性の内分泌系異常；筋力低下、筋緊張症、デュシェンヌ型およびその他の筋ジストロフィー、シュタイナート型筋緊張性ジストロフィー、筋肉の異化代謝の異常のようなミトコンドリア筋疾患、炭水化物および脂質蓄積性筋疾患、糖原病、ミオグロビン尿症、悪性高熱、リウマチ性多発筋痛、皮膚筋炎、多発性筋炎、原発性心筋疾患、心筋症；外胚葉の障害、神経線維腫瘍、硬皮症および多発性動脈炎、ルイス－バール症候群、フォンヒッペル－リンドウ病、スタージ－ウェーバー症候群、結筋硬化症、アミロイド症、ポルフィリン症；男女の性機能障害；脳下垂体からの抗利尿ホルモンの異常分泌に起因する混乱状態および発作、リドル症候群、バーター症候群、ファンコニＩ型症候群、もしくは腎臓電解質消耗であってもよい、または含んでもよい。
疾患、障害または状態は、移植拒絶反応に関連する状態、例えば固形臓器移植、例えば腎臓、心臓、肝臓、肺および角膜の移植後の急性および慢性同種移植拒絶反応、慢性移植片対宿主病、皮膚移植片拒絶反応、ならびに骨髄移植拒絶反応、もしくは免疫抑制であってもよい、または含んでもよい。
疾患、障害または状態は、泌尿生殖器に関する状態、例えば腎炎（間質性、急性間質性（アレルギー性）、および糸球体腎炎）、ネフローゼ症候群、急性および慢性（間質性）膀胱炎を含む膀胱炎、ならびにハンナー潰瘍、急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎、卵管炎、外陰部膣炎、陰門膣カンジダ症、ペロニー病および勃起機能障害、腎臓病、腎臓線維症、腎孟腎炎、続発性萎縮腎、ステロイド依存性および抗ステロイド性ネフローゼ、もしくはグッドパスチャー症候群であってもよい、または含んでもよい。
疾患、障害または状態は、ＣＮＳに関連する疾患または障害、例えば神経変性疾患、アルツハイマー病、ならびにＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知障害、アミロイド症、ならびに他の脱髄症候群、脳アテローム性動脈硬化および血管炎、側頭動脈炎、重症筋無力症、術後内臓痛、頭痛、片頭痛、神経痛（三叉神経痛を含む）、非定形顔面痛、関節および骨の疼痛を含む急性および慢性疼痛（中枢性であるか末梢性であるかに関わらず、急性、間欠性または持続性）、がんおよび腫瘍浸潤に起因する疼痛、糖尿病性、ヘルペス後遺性およびＨＩＶ関連神経障害を含む神経障害痛症候群、神経サルコイドーシス、脳損傷、脳血管疾患に対する、およびそれらの帰結、パーキンソン病、大脳皮質基底変性症、運動ニューロン疾患、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、多発性硬化症、外傷性脳損傷、脳卒中、脳卒中後、外傷性脳損傷後、および脳小血管疾患、認知症、血管性認知症、レヴィー小体認知症、１～１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症、ピック病を含む前頭側頭型認知症、進行性核上痙攣、大脳皮質基底変性症、ハンチントン病、視床変性、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症を含む認知症、およびコルサコフ精神病も、定義の意味の範囲内でＣＮＳ障害と考えられる、悪性、感染性または自己免疫プロセスの中枢および末梢神経系合併症、痛覚、脳梗塞、発作、脳虚血、頭部損傷、脊髄損傷、骨髄障害性筋萎縮、シャイ－ドレーガー症候群、ライ症候群、進行性多病巣性白質脳症、正常圧脳水腫、硬化性汎脳炎、前頭葉性認知症、急性灰白髄炎（灰白髄炎）、灰白髄炎性神経症、ウイルス性脳炎、アレルギー性脳脊髄炎、てんかん性脳症、クロイツフェルト－ヤコブ病、クールー病、牛海綿状脳症（狂牛病）、スクレイピー、てんかん、脳アミロイド血管症、鬱病、躁病、躁鬱病、遺伝性小脳性運動失調症、末梢神経障害、那須－ハコラ症候群、もしくはマシャド－ジョゼフ病であってもよい、または含んでもよい。
疾患、障害または状態は、炎症性もしくは免疫学的疾患または障害、例えば一般的炎症（眼、鼻、肺および胃腸管の）、肥満細胞症／肥満細胞障害（皮膚、全身性、肥満細胞活性化症候群および小児肥満細胞疾患）、乳腺炎（乳腺）、膣炎、血管炎（例えば、壊死性、皮膚性、および過敏性血管炎）、ウェゲナー肉芽腫、筋炎（多発性筋炎、皮膚筋炎を含む）、好塩基球性白血病および好塩基性白血球増加症を含む好塩基球関連疾患、ならびにチャーグ－ストラウス症候群、好酸球性肉芽腫などの好酸球関連疾患、エリテマトーデス（例えば、全身性エリテマトーデス、亜急性皮膚エリテマトーデス、および円板状エリテマトーデス）、慢性甲状腺炎、橋本甲状腺炎、グレーブス病，Ｉ型糖尿病、真性糖尿病に起因する合併症、他の免疫障害、好酸球増加筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、アジソン病、抗リン脂質症候群、免疫不全病、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、ハンセン病、セザリー症候群、腫瘍随伴性症候群、および多発性筋炎、滑液包炎、エバンス症候群、ロイコトリエンＢ４媒介性疾患、特発性上皮小体機能低下症、ネフローゼ症候群、ループス、もしくは免疫抑制から選択される他の自己免疫障害、発熱、筋炎、神経疾患であってもよい、または含んでもよい。
疾患、障害または状態は、心血管疾患または障害、例えば鬱血性心不全、心筋梗塞、虚血性心疾患、あらゆる種類の心房性および心室性不整脈、高血圧、脳外傷、血管閉塞症、脳卒中、脳血管障害、アテローム性動脈硬化、冠状血管および末梢血管循環に影響を及ぼす再狭窄、心膜炎、心筋症、心筋サルコイド、心内膜炎、弁膜炎を含む炎症性および自己免疫性心筋症、ならびに感染性（例えば、梅毒性）を含む大動脈炎、高血圧性血管疾患、末梢血管疾患、ならびにアテローム性動脈硬化、血管炎、静脈炎を含む近位および末梢静脈の障害、ならびに深部静脈血栓を含む血栓症、ならびに静脈瘤、大動脈瘤の合併症、結節性動脈周囲炎、心臓線維症、心筋梗塞後の特発性心筋症、もしくは血管形成であってもよい、または含んでもよい。
疾患、障害または状態は、腫瘍学的疾患または障害、例えば一般的ながん（前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、腹部、胃（および任意の他の消化器系がん）、肝臓、膵臓、腹膜、内分泌腺（副腎、副甲状腺、下垂体、睾丸、卵巣、胸腺、甲状腺）、眼、頭部、首、神経系（中枢および末梢）、リンパ系、血液、骨盤、皮膚、骨、軟組織、脾臓、胸部、尿生殖器および脳腫瘍）、乳がん、泌尿生殖器がん、肺がん、胃腸がん、類表皮がん、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、神経芽細胞腫、骨髄に影響を及ぼす悪性腫瘍（白血病を含む）、ならびにホジキンおよび非ホジキンリンパ腫などのリンパ球増殖系、Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、転移性疾患および腫瘍再発、ならびに腫瘍随伴性症候群および高ガンマグロブリン血症、リンパ球増殖疾患、障害および／または状態、パラプロテイン血症、紫斑病（特発性血小板減少性紫斑病を含む）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ゴーシェ病、組織球増殖病、網膜芽腫および任意の他の増殖過剰疾患、肉腫、悪液質、腫瘍成長、腫瘍浸潤、転移、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、悪性免疫増殖疾患、多発性骨髄腫および悪性形質細胞腫、リンパ性白血病、急性または慢性骨髄性白血病、急性または慢性リンパ球性白血病、単球性白血病、特定の細胞腫の他の白血病、不特定の細胞腫の白血病、リンパ系、造血細胞および関連組織の他の不特定の悪性腫瘍、例えば、びまん性大細胞型リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫もしくは皮膚Ｔ細胞リンパ腫）であってもよい、または含んでもよい。骨髄がんは、例えば急性または慢性骨髄性白血病または角膜白血病を含む。
疾患、障害または状態は、他の疾患または障害、例えば疼痛、片頭痛、睡眠障害、発熱、敗血症、特発性血小板減少性紫斑病、術後癒着、顔面紅潮、心臓、脳、手足末梢における虚血性／再灌流損傷、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、血栓症、内毒素ショック、敗血性ショック、発熱を含む温度調節、レイノー病、壊疽、抗凝血治療を要する疾患、鬱血性心不全、粘液分泌障害、肺低血圧症、月経困難症および早期分娩を伴うプロスタノイド誘導性平滑筋収縮、早産、再灌流損傷、火傷、熱傷、出血または外傷性ショック、月経痛、月経痙攣、月経困難症、歯周病、リケッチア感染疾患、原虫症、生殖疾患、歯痛、抜歯後の疼痛、帯状疱疹、単純ヘルペス、後腹膜線維症、もしくは種々の放射線損傷であってもよい、または含んでもよい。
ある特定の実施形態では、疾患は、炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性障害、および眼の障害からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、疾患は、掻痒、湿疹、喘息、鼻炎、ドライアイ、眼の炎症、アレルギー性結膜炎、春季カタル、春季角膜カタル、巨大乳頭結膜炎、真菌性角膜炎およびブドウ膜炎からなる群から選択される。
方法は、上述のキナーゼのいずれかなど、対象における１種または複数種のキナーゼの活性をモジュレートすることを含んでもよい。方法は、キナーゼを阻害することを含んでもよい。方法は、キナーゼを活性化する、例えば、キナーゼの活性を刺激するまたは増強することを含んでもよい。方法は、単一のキナーゼをモジュレートすること、または特定のキナーゼを他のキナーゼより優先的にモジュレートすることを含んでもよい。方法は、複数のキナーゼをモジュレートすること、または２つのさらに特定のキナーゼを他のキナーゼより優先的にモジュレートすることを含んでもよい。
方法は、本発明の化合物を提供することを含んでもよい。方法は、複数の本発明の化合物を提供することを含んでもよい。
方法は、キナーゼを含有する細胞を、本発明の１種または複数種の化合物と接触させることを含んでもよい。例えば、かつ限定することなく、細胞と化合物を接触させるステップは、例えば上述のもののいずれかなどの製剤中の化合物に細胞を曝露すること；化合物を細胞中に送達すること；化合物を対象に提供し、対象の細胞を化合物に曝露させることを含んでもよい。接触させるステップは、ｉｎ ｖｉｖｏで実施されてもｉｎ ｖｉｔｒｏで実施されてもよい。ｉｎ ｖｉｔｒｏでの接触は、対象から単離された細胞または組織の曝露を含んでもよい。方法は、細胞を本発明の単一の化合物と接触させることを含んでもよい。方法は、細胞を本発明の複数の化合物と接触させることを含んでもよい。
方法は、対象への組成物の投与を含んでもよい。組成物は、任意の好適な投与経路によって提供されてもよい。例えば、かつ限定することなく、組成物は、頬側、注射、皮膚、経腸、動脈内、静脈内、鼻腔内、例えば吸入、眼内、経口、非経口、肺、直腸、皮下、全身、局所、例えば皮膚もしくは眼に対して、経皮、または埋込型医療デバイス（例えば、ステントもしくは薬物溶出性ステント、またはバルーンと同等のもの）とともに、もしくはそれらの上に投与されてもよい。
方法は、本発明の組成物を使用して、対象における疾患、障害または状態を診断することを含んでもよい。例えば、放射性標識形態の化合物を陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）におけるトレーサーとして使用して、異常なキナーゼ活性の解剖学的位置を特定することができる。ＰＥＴは本技術分野で公知であり、例えばWadsak Wolfgang, Mitterhauser Markus (2010), 「Basics and principlesof radiopharmaceuticals for PET/CT」, European Journal of Radiology, 73 (3):461-469. doi:10.1016/j.ejrad.2009.12.022; Bailey, D.L; D.W. Townsend; P.E.Valk; M.N. Maisey (2005), Positron Emission Tomography: Basic Sciences.Secaucus, NJ: Springer-Verlag, ISBN 1-85233-798-2;およびCarlson, Neil (January 22,2012). Physiology of Behavior. Methods and Strategies of Research, 11thedition, Pearson, p. 151, ISBN 0205239390に記載され、これらのそれぞれの内容は参照によって本明細書に組み込まれる。本発明は、本発明の１種または複数種の組成物を、診断目的と治療目的の両方で投与することを含んでもよい。
（実施例１）
以下の方法を、本明細書に記載される化合物の合成に使用した。
フラッシュクロマトグラフィー：ＳＮＡＰシリカカートリッジ、および溶出液として酢酸エチル／シクロヘキサン／メタノールまたはジクロロメタン／メタノール勾配を使用し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（登録商標）システムでフラッシュクロマトグラフィーを実施する。
マイクロ波条件：マイクロ波条件下での反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波システムで実施する。
ＳＥＭＩｐｒｅｐ逆相クロマトグラフィー：以下の器具をＳＥＭＩｐｒｅｐ逆相クロマトグラフィーに使用した：２ｘ Ｖａｒｉａｎ ＰｒｅｐＳｔａｒ ＳＤ－１、１ｘ Ｄｉｏｎｅｘ Ｐ５８０ Ｐｕｍｐ １ Ｃｈａｎｎｅｌ（ＭａｋｅＵＰ Ｉ）、１ｘ Ｄｉｏｎｅｘ ＡＸＰ－ＭＳ （ＭａｋｅＵＰ ＩＩ）、１ｘ Ｄｉｏｎｅｘ ＭＳＱ、１ｘ Ｄｉｏｎｅｘ ＵＶＤ ３４０Ｖ－Ｐｒｅｐ Ｆｌｏｗ Ｃｅｌｌ、およびＧｉｌｓｏｎ ２１５ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ。ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ、１９×５０ｍｍカラムを使用した。
典型的な実験では、カラム流量は３０ｍＬ／分、溶媒Ａは０．３％酢酸を含有するメタノール、溶媒Ｂは０．３％酢酸を含有する水であった。典型的な時間、ならびに溶媒および溶媒Ｂの相対的な体積は、以下の通りであった：
ＵＶ２５４ｎｍにおける質量分析検出器（ＡＰＩ－ＥＳ、ポジティブ）を検出に使用した。
（実施例２）
実施例で使用される用語および略語を表１に示す。
（実施例３）
本明細書に記載される合成スキームで試薬として使用された特定の分子の合成方法は、当技術分野で公知であり、表２に示される参考文献に記載される。
（実施例４）
中間体１．１当量の３，５－ジブロモ－４－ニトロピラゾールをジクロロメタンに懸濁し、完全に溶解するまでＴＨＦを添加した。次に、１．３当量のジヒドロピランおよび触媒量のトルオールスルホン酸一水和物を添加した。混合物を一晩撹拌し、ＤＣＭで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で蒸発させ、所望の生成物を白色固形物として得た。生成物をさらに精製することなく使用した。J. P. H. Juffermans and Clarisse L. Habraken, The Journal of OrganicChemistry 1986, 51, 24, 4656-4660, Nov. 1, 1986を参照されたい。
（実施例５）
中間体２、３－クロロ－４－ニトロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール。５－クロロ－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾールをＤＣＭに溶解し、０℃に冷却した。１．２当量の３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピランおよび０．１当量のトルオールスルホン酸をゆっくり添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で抽出した。水層をＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
（実施例６）
中間体３、３－ブロモ－５－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリジン－２－アミン。３－ブロモ－５－ヨードピリジン－２－アミンをジオキサンおよび水に溶解する。１当量の２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランおよび３当量のＮａ２ＣＯ３を添加した。混合物をＮ２で脱気した後、０．０５当量のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加した。混合物を再び脱気し、８０℃で一晩撹拌した。さらに０．０２当量のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加し、混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。固形物をＭｅＯＨおよび水で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、水で希釈してＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
（実施例７）
中間体４、２－ブロモ－４－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アニリン。２－ブロモ－４－ヨードアニリンを出発材料として使用し、中間体３に記載のように合成した。
（実施例８）
中間体５、ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－５－ブロモ－５’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ジピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレート。ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートを出発材料として使用し、中間体３に記載のように合成した。
（実施例９）
中間体６、６－アミノ－ピリジン－２－カルボン酸（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－アミド。１当量の６－アミノ－ピリジン－２－カルボン酸およびテトラヒドロ－ピラン－４－イルアミンを乾燥ＤＭＦに溶解した。１．０５当量のＰＹＢＯＰおよび２．１当量のＤＩＰＥＡを添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
（実施例１０）
中間体７．６－アミノ－ピリジン－２－カルボン酸（テトラヒドロ－ピラン－４－イル）－アミドを３／１のクロロホルム／ＤＣＭに溶解した。混合物を０℃に冷却した。１．３当量の臭素を滴下添加し、混合物を室温で３日間撹拌した。混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３の５％ｗ／ｖ水溶液でクエンチし、ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
（実施例１１）
中間体８、２－（３－アミノ－４－ブロモフェニル）プロパン－２－オール。エチル３－アミノ－４－ブロモベンゾエートを乾燥ＴＨＦに溶解し、０℃に冷却した。ＴＨＦ／トルエン（１／３）中１．４Ｍ臭化メチルマグネシウム６当量を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加することによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
（実施例１２）
中間体９、４－（３－ブロモ－４－ニトロフェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン。テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オールを乾燥ＤＭＦに溶解し、０℃に冷却した。油中６０％ＮａＨ分散液１．８当量を添加し、次いで２－ブロモ－４－フルオロ－１－ニトロベンゼンを滴下添加した。混合物を４５分間加熱還流し、室温に冷却し、水を添加することによってクエンチした。濾過によって沈殿物を収集した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。合わせた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
（実施例１３）
鉄還元の一般的手順：アリールニトロ化合物を４／１のエタノール／水に溶解し、１０当量の鉄および１０当量のＮＨ４Ｃｌ、および数滴の２Ｍ ＨＣｌを添加する。混合物を５０℃で１時間加熱する。混合物をセライトで濾過し、固形物をＭｅＯＨおよび水で洗浄する。濾液を濃縮し、１５％ｗ／ｖのＮａＯＨで塩基性化する。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮する。生成物をさらに精製することなく使用する。
（実施例１４）
中間体１０、４－（３－ブロモ－４－アミノフェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（鉄還元反応の代表例）。４－（３－ブロモ－４－ニトロフェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピランを４／１のエタノール／水に溶解し、１０当量の鉄および１０当量のＮＨ４Ｃｌ、および数滴の２Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物を５０℃で１時間加熱した。混合物をセライトで濾過し、固形物をＭｅＯＨおよび水で洗浄した。濾液を濃縮し、１５％ｗ／ｖのＮａＯＨで塩基性化した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。生成物をさらに精製することなく使用した。
（実施例１５）
中間体１１、３－ブロモ－Ｎ－（２－フルオロエチル）－４－ニトロアニリン。２－ブロモ－４－フルオロ－１－ニトロベンゼンおよび１．５当量の２－フルオロエタン－１－アミン塩酸塩を乾燥ＤＭＦに溶解し、次いで２当量のＫ２ＣＯ３を添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
（実施例１６）
中間体１２、４－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン。４－ブロモ－５－ニトロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを出発材料として使用し、鉄還元の一般的プロトコールに従って表題化合物を合成した。
（実施例１７）
中間体１３、３－ブロモ－Ｎ１－（２－フルオロエチル）ベンゼン－１，４－ジアミン。３－ブロモ－Ｎ－（２－フルオロエチル）－４－ニトロアニリンを出発材料として使用し、鉄還元の一般的プロトコールに従って表題化合物を合成した。
（実施例１８）
中間体１４、４－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾールおよび４－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－５－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール。４－ブロモ－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾールをＤＭＦおよび水（４／１ ｖ／ｖ）に溶解した。６当量のＫ２ＣＯ３および１．２当量の２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸を添加した。混合物を１２０℃で一晩撹拌した。さらに１．２当量の２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸を添加し、混合物を１２０℃で３日間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。有機層を、１ＭのＮａＯＨ水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。異性体を混合物として次のステップに使用した。
（実施例１９）
中間体１５、４－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンおよび４－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン。４－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾールおよび４－ブロモ－１－（ジフルオロメチル）－５－ニトロ－１Ｈ－ピラゾールの混合物を出発材料として使用し、鉄還元の一般的プロトコールに従って表題化合物を合成した。材料を異性体混合物として使用した。
（実施例２０）
中間体１６、４－（４－ブロモ－３－ニトロフェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン。１当量のテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール（retrahydro-2H-pyran-4-ol）、４－ブロモ－３－ニトロフェノールおよび２．６当量のＰＰｈ３を乾燥ＴＨＦに溶解した。混合物を０℃に冷却し、乾燥ＴＨＦに溶解したＤＢＡＤ２．３当量をゆっくり添加した。混合物を室温に加温して一晩撹拌した。さらに０．３当量のテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オール、０．３当量のＰＰｈ３、およびＤＢＡＤを添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＦＡ（２０％ｖ／ｖ）を添加し、混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
（実施例２１）
中間体１７、２－ブロモ－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）アニリン。４－（４－ブロモ－３－ニトロフェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピランを出発材料として使用し、鉄還元の一般的プロトコールに従って表題化合物を合成した。
（実施例２２）
Ｈ２／Ｐｄ／Ｃを使用した還元の一般的プロトコール：芳香族ニトロ化合物をエタノールに溶解する。０．０５当量の１０％ｗ／ｗ／Ｐｄ炭を添加し、混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌する。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮する。生成物をさらに精製することなく使用する。
（実施例２３）
中間体１８、３－（ジメトキシメチル）－２，４－ジフルオロアニリン（Ｈ２／Ｐｄ／Ｃ還元反応の代表例）。２－（ジメトキシメチル）－１，３－ジフルオロ－４－ニトロベンゼンをエタノールに溶解し、０．０５当量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。混合物をさらに精製することなく使用した。
（実施例２４）
中間体１９、３－（ジメトキシメチル）－２，４－ジフルオロ－Ｎ－（２－フルオロエチル）アニリン。３－（ジメトキシメチル）－２，４－ジフルオロアニリン、１．２当量の１－ブロモ－２－フルオロエタン、２当量のＣｓ２ＣＯ３、および１．５当量のＤＩＰＥＡを乾燥ＤＭＦに溶解した。混合物を、マイクロ波条件下で１４０℃で３０分間、次いで１６０℃で３０分間加熱し、次に１当量の１－ブロモ－２－フルオロエタンを添加した後、再び１６０℃で３０分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
（実施例２５）
中間体２０、２，６－ジフルオロ－３－（（２－フルオロエチル）アミノ）ベンズアルデヒド。３－（ジメトキシメチル）－２，４－ジフルオロ－Ｎ－（２－フルオロエチル）アニリンをＴＨＦに溶解し、１０％ｖ／ｖの６Ｍ ＨＣｌを添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を６ＭのＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
（実施例２６）
中間体２１、３－ブロモ－４－ニトロ－Ｎ－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）アニリン。１．５当量の２－ブロモ－４－フルオロ－１－ニトロベンゼン、２，４，４－トリメチルペンタン－２－アミン、および２当量のＫ２ＣＯ３をＤＭＦに溶解する。混合物を１２０℃で一晩加熱する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮する。粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
（実施例２７）
中間体２２、３－ブロモ－Ｎ１－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）ベンゼン－１，４－ジアミン。３－ブロモ－４－ニトロ－Ｎ－（２，４，４－トリメチルペンタン－２－イル）アニリンを出発材料として使用し、鉄還元の一般的プロトコールに従って表題化合物を合成した。
（実施例２８）
中間体２３、４－ブロモ－６－クロロピリジン－３－アミン。４－ブロモ－２－クロロ－５－ニトロピリジンを出発材料として使用し、鉄還元の一般的プロトコールに従って表題化合物を合成した。
（実施例２９）
中間体２４、２－ブロモ－４－エチル－６－フルオロアニリン１－ブロモ－５－エチル－３－フルオロ－２－ニトロベンゼン。１－ブロモ－５－エチル－３－フルオロ－２－ニトロベンゼンを出発材料として使用し、鉄還元の一般的プロトコールに従って表題化合物を合成した。
（実施例３０）
中間体２５、３－ブロモ－４－ニトロフェニルジメチルカルバメート。３－ブロモ－４－ニトロフェノールを乾燥アセトニトリルに溶解した。１．５当量の固形Ｋ２ＣＯ３および１．２当量のジメチルカルバミン酸クロリドを添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後１００℃で２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
（実施例３１）
中間体２６、４－アミノ－３－ブロモフェニルジメチルカルバメート。３－ブロモ－４－ニトロフェニルジメチルカルバメートを出発材料として使用し、鉄還元の一般的プロトコールに従って表題化合物を合成した。
（実施例３２）
中間体２７、２，６－ジフルオロ－４－（２－フルオロエトキシ）ベンズアルデヒド。２，６－ジフルオロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド、１．１当量の１－ブロモ－２－フルオロエタンおよび１．５当量のＫ２ＣＯ３を乾燥ＤＭＦに溶解した。反応物を、マイクロ波条件下で１４０℃で５分間加熱した。さらに０．５当量の１－ブロモ－２－フルオロエタンを添加した後、加熱を繰り返した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を２Ｍ ＨＣｌおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
（実施例３３）
中間体２８、４－ブロモ－２－クロロ－６－トリフルオロメチル－ピリジン－３－イルアミン。２－クロロ－６－トリフルオロメチル－ピリジン－３－イルアミンをＭｅＣＮに溶解し、１当量のＮＢＳを添加した。混合物を８０℃まで２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートした。粗反応混合物を勾配フラッシュクロマトグラフィーで精製した。
（実施例３４）
中間体２９、４－（３－ブロモ－４－ニトロ－フェニル）－モルホリン。２－ブロモ－４－フルオロ－１－ニトロ－ベンゼンをＤＭＦに溶解し、１．３当量のモルホリンおよび２当量のＫ２ＣＯ３を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルおよびＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を乾燥して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
（実施例３５）
中間体３０、４－（３－ブロモ－４－ニトロ－フェニル）－モルホリン。４－（３－ブロモ－４－ニトロ－フェニル）－モルホリンを出発材料として使用し、鉄還元の一般的プロトコールに従って表題化合物を合成した。
（実施例３６）
中間体３１、Ｎ－（３’－アミノ－４’－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）アセトアミド。２－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンおよび１当量のＮ－（３－ブロモフェニル）アセトアミドをジオキサンに溶解し、０．１当量のＰｄ ｄｐｐｆおよび水中２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３ ４当量を添加した。混合物を、マイクロ波条件下で１３５℃で１０分間加熱した。混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨおよび水で洗浄し、減圧下で濃縮した。混合物をＤＣＭに再溶解し、水で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗材料を勾配フラッシュクロマトグラフィーで精製した。
（実施例３７）
中間体３２、２－クロロ－５－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アニリン。１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールおよび１当量の５－ブロモ－２－クロロアニリンをジオキサンに溶解し、０．１当量のＰｄ ｄｐｐｆおよび水中２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３ ４当量を添加した。混合物を、マイクロ波条件下で１３５℃で１０分間加熱した。混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨおよび水で洗浄し、減圧下で濃縮した。混合物をＤＣＭに再溶解し、水で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗材料を勾配フラッシュクロマトグラフィーで精製した。
（実施例３８）
中間体３３、４－（４－ブロモ－３－ニトロフェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン。テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメタンスルホネートおよび１当量の４－ブロモ－３－ニトロフェノールを乾燥ＤＭＦに溶解した。１．５当量のＫ２ＣＯ３を添加した。混合物を、マイクロ波で刺激しながら１５０℃で３０分間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、２Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗混合物を勾配フラッシュクロマトグラフィーで精製した。
（実施例３９）
中間体３４、２－ブロモ－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）アニリン。４－（４－ブロモ－３－ニトロフェノキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピランを出発材料として使用し、鉄還元の一般的プロトコールに従って表題化合物を合成した。
（実施例４０）
：必要に応じて置換された５または６員アリールまたはヘテロアリール
Ｒ：Ｈ、Ｈａｌ、Ａｒ、Ａｌｋ
ＰＧ：ＰＭＢ、２－ＴＨＰ
「Ｂ」：Ｂ（ＯＨ）２、Ｂｐｉｎ
Ｘ＋：Ｃ２Ｃｌ６、Ｃ２Ｃｌ２Ｂｒ２、Ｉ２、ＩＣｌ
１Ｈ－［１，２］ジアゼピン化合物クラスへの一般的経路。
（実施例４１）
経路Ａ：アリール－アリール結合の形成。
２－［４－ニトロ－２－（テトラヒドロ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－イル］－フェニルアミン（経路Ａ：市販のホウ素エステル、または市販のホウ素ピナコールエステルからの酸からの鈴木カップリングの代表例）。１当量の５－クロロ－４－ニトロ－１－（テトラヒドロ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールをジオキサンに溶解し、次いで１．２当量の２－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロラン－２－イル）－フェニルアミン、０．１当量のＰｄ ｄｐｐｆおよび３当量の２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３を溶解した。混合物をＮ２で脱気し、８０℃で一晩加熱した。混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
（実施例４２）
経路Ｂ：アリール－アリール結合の形成。
２－メトキシ－６－［４－ニトロ－２－（テトラヒドロ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－イル］－フェニルアミン（経路Ｂ：４，４，５，５，４’，４’，５’，５’－オクタメチル－［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］を使用した連続ホウ素化／鈴木カップリングの代表例。２つのステップを「２ステップ－１ポット」反応で実施した）。１当量の２－ブロモ－６－メトキシ－フェニルアミンおよび４当量の酢酸カリウムを乾燥ジオキサンに溶解し、混合物をＮ２で脱気した後、０．１当量のＰｄ ｄｐｐｆ、Ｎ２でのさらなる脱気後に２当量のジボロランを添加した。この混合物を８０℃で一晩加熱した。０．８当量の５－クロロ－４－ニトロ－１－（テトラヒドロ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールおよび３当量の２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３をこの混合物に添加した。混合物をＮ２で再びフラッシュした後、さらに０．０５当量のＰｄ ｄｐｐｆを添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、固形物をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、水で希釈して酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
（実施例４３）
経路Ｃ：アリール－アリール結合の形成。
３－メトキシ－２－［４－ニトロ－２－（テトラヒドロ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－イル］－フェニルアミン（経路Ｃ：４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］ジオキサボロランを使用したスティルカップリングの代表例）。１当量の２－ブロモ－３－メトキシ－フェニルアミンおよび３当量のトリエチルアミンを乾燥ジオキサンに溶解した。混合物をＮ２でフラッシュした後、０．１当量のＰｄ ｄｐｐｆ、およびＮ２でのさらなる脱気後に３当量のピナコールボランを添加した。この混合物を、マイクロ波条件下で１４０℃で２時間加熱した。０．８当量の５－クロロ－４－ニトロ－１－（テトラヒドロ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールおよび３当量の２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液をこの混合物に添加した。混合物をＮ２で再びフラッシュした後、さらに０．１当量のＰｄ ｄｐｐｆを添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、固形物をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、水で希釈してＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
（実施例４４）
経路Ｄ：アリール－アリール結合の形成。
６－メトキシ－２－［２－（４－メトキシ－ベンジル）－４－ニトロ－２Ｈ－ピラゾール－３－イル］－ピリジン－３－イルアミン（経路Ｄ：直接アリール化の代表例）。４－ニトロ－１－（４－メトキシ－ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール、１当量の２－ブロモ－６－メトキシ－ピリジン－３－イルアミン（2-vromo-6-methoxy-pyridin-3-ylamine）、０．３当量のピバル酸、および３当量のＫ２ＣＯ３を乾燥ＤＭＦに溶解した。混合物をＮ２で脱気した後、０．１５当量のｃａｔａｃｘｉｕｍＡおよびＰｄ（ＯＡｃ）２を添加した。混合物を脱気し、１１５℃で一晩撹拌した。混合物をセライトで濾過し、固形物をメタノールで洗浄した。減圧下で濃縮した後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
（実施例４５）
経路Ｅ．水素化。
５－（２－アミノ－５－メチル－フェニル）－１－（テトラヒドロ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルアミン（経路Ｅ：水素化の代表例）。４－メチル－２－［４－ニトロ－２－（テトラヒドロ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－イル］－フェニルアミンをメタノールに溶解し、０．０７当量のＰｄ／Ｃ、１０％ｗ／ｗを添加した。混合物を、室温で水素雰囲気（バルーン）下で５時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、固形物をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、表題生成物を得た。これをさらに精製することなく使用した。
（実施例４６）
経路Ｆ：塩基性水素化。
４－（４－アミノ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミン（経路Ｆ：塩基性水素化の代表例）。２－クロロ－４－（１－（４－メトキシベンジル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－アミンを３２ｍＬの乾燥ｉＰｒＯＨに溶解した。系を排気し、Ｎ２で再充填することを３回行った。次に、１．２当量のトリエチルアミンおよび１当量のＰｄ炭（１０％ｗ）を素早く添加した。混合物を、水素雰囲気（バルーン）下で室温で一晩撹拌した。混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで十分に洗浄した。次に、濾液を減圧下で濃縮した。材料をさらに精製することなく使用した。
（実施例４７）
経路Ｇ：鉄による還元。
５－（２－アミノ－６－メトキシ－フェニル）－１－（テトラヒドロ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルアミン（方法Ｇ：鉄による還元の代表例）。３－メトキシ－２－［４－ニトロ－２－（テトラヒドロ－ピラン－２－イル）－２Ｈ－ピラゾール－３－イル］－フェニルアミンを１０／４ ｖ／ｖのエタノール／水に溶解し、１０当量の鉄およびＮＨ４Ｃｌおよび数滴の２Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物を５０℃で１時間加熱した。混合物をセライトで濾過し、固形物をＭｅＯＨおよび水で洗浄した。混合物を濃縮し、１５％ｗ／ｖのＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０まで塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく使用した。
（実施例４８）
記載されたアリール－アリールジアミンおよび対応するアルデヒドを使用した環化／脱保護の手順。
（実施例４９）
５－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－メトキシ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］ピラゾロ［３，４－ｆ］［１，３］ジアゼピンからの５－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－メトキシ－１，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］ピラゾロ［３，４－ｆ］［１，３］ジアゼピン。５－（２－アミノ－４－メトキシフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンおよび１当量の２，６－ジフルオロ－ベンズアルデヒドをｔｅｒｔ．－ブタノールに溶解した。３当量のヨウ素および３当量のＫ２ＣＯ３を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。５％ｗ／ｖのＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を添加した。３０分撹拌した後、溶液を水で希釈してＤＣＭで抽出した。有機層を蒸発させた。生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。上記のステップの生成物をＴＦＡに溶解した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＳＥＭＩｐｒｅｐ逆相クロマトグラフィーによって精製した。
（実施例５０）
以下のＨＰＬＣ方法を使用した：
方法：ＨＰＬＣ－ＭＳ Ａ
カラム：「Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３ ５０×２．１ １．８μｍ ＰＮ：１８６００３５３８」
勾配：「２％－４．０分→９５％－１．０分→９５％－０．１分→２％－２．９分→２％；ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ」
流量：「０．６ｍＬ／分」
ｍｓ：「ＥＳＩポジティブ＆ネガティブ」
方法：ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｂ
カラム：「Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８ ５０×２．１ １．７μｍ ＰＮ：１８６００５２９６」
勾配：「５％－４．０分→９５％－１．０分→９５％－０．１分→５％－２．９分→５％； ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ」
流量：「０．６ｍＬ／分」
ｍｓ：「ＥＳＩポジティブおよびネガティブ」
方法：ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｃ
カラム：「Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８ ５０×２．１ １．７μｍ ＰＮ：１８６００５２９６」
勾配：「４％－４．０分→９６％－１．０分→９６％－０．１分→４％－２．９分→４％；ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋１ｍＭ ＮＨ４Ａｃ－緩衝液ｐＨ９．２」
方法：ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｄ
カラム：「Ｗａｔｅｒｓ ＣＯＲＴＥＣＳ ＵＰＬＣ Ｃ１８＋５０×２．１ １．６μｍ ＰＮ：１８６００７１１４」
勾配：「５％－４．０分→９５％－１．０分→９５％－０．１分→５％－２．９分→５％；ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ」
流量：「０．６ｍＬ／分」
ｍｓ：「ＥＳＩポジティブ＆ネガティブ」
方法：ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｅ
カラム：「Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８ ５０×２．１ １．７μｍ ＰＮ：１８６００５２９６」
勾配：「５％－０．７５分→９５％－０．５分→９５％－０．０５分→５％－１．２分→５％；ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ」
流量：「１．２ｍＬ／分」
ｍｓ：「ＥＳＩポジティブ」
表３に列挙される生成物を、環化／脱保護方法によって合成した。
表３からの以下の化合物を、さらなるステップを用いて合成した。
（実施例５２）
中間体３５、５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］ピラゾロ［３，４－ｆ］［１，３］ジアゼピン。フラッシュクロマトグラフィーで精製した３－ブロモ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］ピラゾロ［３，４－ｆ］［１，３］ジアゼピンをジオキサンに溶解した。１当量の２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン、２当量のＣｓ２ＣＯ３、および０．２当量のＰｄ（ＰＰｈ３）４を添加した。混合物を脱気し、マイクロ波条件下で１４０℃で２０分間加熱した。混合物を濾過し、固形物をＭｅＯＨで洗浄した。減圧下で濃縮後、混合物をさらに精製することなく使用した。さらなるステップ、脱保護は、上記の対応する手順に従った。
（実施例５３）
化合物８１、５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］ピラゾロ［３，４－ｆ］［１，３］ジアゼピン－８－カルボキサミド。脱保護後の粗製の５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］ピラゾロ［３，４－ｆ］［１，３］ジアゼピン－８－カルボン酸を乾燥ＤＭＦに溶解した。１．５当量のＥＤＣＩ、１．８当量のＨＯＢＴ、２当量のＮＨ４Ｃｌおよび６当量のトリエチルアミンを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物をＳＥＭＩｐｒｅｐクロマトグラフィーによって精製した。
（実施例５４）
化合物９３、５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］ピラゾロ［３，４－ｆ］［１，３］ジアゼピン－９－カルボキサミド。５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］ピラゾロ［３，４－ｆ］［１，３］ジアゼピン－９－カルボキサミドを、５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］ピラゾロ［３，４－ｆ］［１，３］ジアゼピン－９－カルボン酸を出発材料として使用して、この手順に従って合成した。
（実施例５５）
化合物９５、５－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］ピラゾロ［３，４－ｆ］［１，３］ジアゼピン－８－カルボキサミド。５－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］ピラゾロ［３，４－ｆ］［１，３］ジアゼピン－８－カルボキサミドを、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミンおよび５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］ピラゾロ［３，４－ｆ］［１，３］ジアゼピン－８－カルボン酸を出発材料として使用して、この手順に従って合成した。
（実施例５６）
化合物９７、５－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－フルオロエチル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］ピラゾロ［３，４－ｆ］［１，３］ジアゼピン－９－カルボキサミド。５－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－Ｎ－（２－フルオロエチル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］ピラゾロ［３，４－ｆ］［１，３］ジアゼピン－９－カルボキサミドを、２－フルオロエタン－１－アミン塩酸塩および５－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］ピラゾロ［３，４－ｆ］［１，３］ジアゼピン－９－カルボン酸を出発材料として使用して、この手順に従って合成した。
（実施例５７）
化合物１１０、（５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］ピラゾロ［３，４－ｆ］［１，３］ジアゼピン－９－イル）（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メタノン。（５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］ピラゾロ［３，４－ｆ］［１，３］ジアゼピン－９－イル）（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メタノンを、３－フルオロアゼチジン塩酸塩および５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］ピラゾロ［３，４－ｆ］［１，３］ジアゼピン－９－カルボン酸を出発材料として使用して、この手順に従って合成した。
（実施例５８）
化合物１１２
ステップ１：５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，６－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｄ］ピリド［４，３－ｆ］［１，３］ジアゼピン－９－カルボン酸。メチル５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，６－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｄ］ピリド［４，３－ｆ］［１，３］ジアゼピン－９－カルボキシレートをＴＨＦ飽和水溶液に溶解した。ＬｉＯＨを添加し、混合物を６０℃で３時間撹拌した。混合物を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。生成物をさらに精製することなく使用した。
ステップ２：５－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２－フルオロエチル）－１，６－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｄ］ピリド［４，３－ｆ］［１，３］ジアゼピン－９－カルボキサミド。５－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２－フルオロエチル）－１，６－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｄ］ピリド［４，３－ｆ］［１，３］ジアゼピン－９－カルボキサミドを、５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，６－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｄ］ピリド［４，３－ｆ］［１，３］ジアゼピン－９－カルボン酸および２－フルオロエタン－１－アミンを出発材料として使用して、この手順に従って合成した。
（実施例５９）
化合物１１３、５－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２－フルオロエチル）－Ｎ－メチル－１，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］ピラゾロ［３，４－ｆ］［１，３］ジアゼピン－９－カルボキサミド。５－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（２－フルオロエチル）－Ｎ－メチル－１，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］ピラゾロ［３，４－ｆ］［１，３］ジアゼピン－９－カルボキサミドを、５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］ピラゾロ［３，４－ｆ］［１，３］ジアゼピン－９－カルボン酸（２－フルオロ－エチル）－メチル－アミン塩酸塩を出発材料として使用して、この手順に従って合成した。
（実施例６０）
化合物１２８
ステップ１：５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－９－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１，６－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，３］ジアゼピン。ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－１，６－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，３］ジアゼピン－９－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートを、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌに溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。固形物を濾過によって収集し、さらに精製することなく使用した。
ステップ２：５－（２，６－ジフルオロフェニル）－９－（１－（２－フルオロエチル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１－（４－メトキシベンジル）－１，６－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，３］ジアゼピン。１－ブロモ－２－フルオロエタンおよび塩化水素、ならびに塩化水素および５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－９－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１，６－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，３］ジアゼピンを乾燥ＤＭＦに溶解し、２当量の１－ブロモ－２－フルオロエタンおよび４当量のＤＩＰＥＡを添加した。混合物を、マイクロ波条件下で１２０℃で１５分間撹拌した。２当量の１－ブロモ－２－フルオロエタンを添加した後、加熱を繰り返した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。粗生成物を、上述の脱保護のためにさらに精製することなく使用した。
（実施例６１）
化合物１３２、２－（４－（５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，６－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，３］ジアゼピン－９－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オール。５－（２，６－ジフルオロフェニル）－９－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－１，６－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，３］ジアゼピンを乾燥ＤＭＦに溶解した。４当量のＤＩＰＥＡおよび１当量の２－ブロモエタン－１－オールを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。さらに３当量のＤＩＰＥＡおよび２当量の２－ブロモエタン－１－オールを添加し、混合物を室温で再び一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。
（実施例６２）
中間体３６、ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，６－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，３］ジアゼピン－９－イル）－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート。９－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，６－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，３］ジアゼピンをジオキサンに溶解した。１．５当量の（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）ボロン酸、１２当量の２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液を添加した。混合物をＮ２で脱気した後、０．２当量のＰｄ ｄｐｐｆを添加した。混合物を、マイクロ波条件下で１４０℃で３０分間加熱した。さらに１．５当量の（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）ボロン酸および０．２当量のＰｄ ｄｐｐｆ ０．２当量を添加し、混合物をマイクロ波条件下で１４０℃で３０分間再び加熱した。この添加および加熱を２回繰り返した。混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。次のステップ、脱保護を、上記の条件下で行った。
（実施例６３）
化合物９０、Ｎ－（５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，６－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，３］ジアゼピン－９－イル）アセトアミドおよびＮ－（１－アセチル－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，６－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，３］ジアゼピン－９－イル）アセトアミド。５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，６－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｄ］ピリド［３，２－ｆ］［１，３］ジアゼピン－９－アミンをＤＣＭに溶解し、４当量の塩化アセチルおよび２当量のトリエチルアミンを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をメタノールおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した後、固形ＮａＯＨで塩基性化し、４０℃で１２時間撹拌した。混合物を２Ｍ ＨＣｌで中和し、減圧下で濃縮して、ＳＥＭＩｐｒｅｐクロマトグラフィーによって精製した。
（実施例６４）
表３の化合物を、以下の手順に従って一連のキナーゼに対するそれらの阻害作用について試験した。
生化学アッセイ：
ＴＲ－ＦＲＥＴ ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ Ｅｕ Ｋｉｎａｓｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓｓａｙ阻害剤試験の基本的プロトコールを以下の通り実施した。阻害剤を評価するためのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ Ｋｉｎａｓｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓｓａｙ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ／米国）を、対応するＤＭＳＯ希釈液／５μｌのキナーゼ／抗体混合物中５μｌの試験化合物、５μｌのトレーサーを３８４ウェル小容量プレートに添加することによって実施した。室温で１時間インキュベーションした後、プレートを読み取った。発光比のデータ分析は、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ Ｅｕ Ｋｉｎａｓｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓｓａｙプロトコールに従った。
キナーゼおよびアッセイ構成要素を、キットのプロトコールによる最終濃度に調整した。ＬＲＲＫ２の場合：５ｎＭ ｗｔ ヒトＬＲＲＫ２、触媒部位、またはＧ２０１９ＳヒトＬＲＲＫ２、触媒部位（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ／米国）、２ｎＭ Ｅｕ－Ａｎｔｉ－ＧＳＴ Ａｎｔｉｂｏｄｙ、１Ｘ Ｋｉｎａｓｅ Ｂｕｆｆｅｒ Ａ中１０ｎＭ Ｋｉｎａｓｅ Ｔｒａｃｅｒ ２３６。ＮＵＡＫ１の場合：８ｎＭ ｗｔ ヒトＮＵＡＫ１、全長（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ／米国）、２ｎＭ Ｅｕ－Ａｎｔｉ－Ｈｉｓ Ａｎｔｉｂｏｄｙ、１Ｘ Ｋｉｎａｓｅ Ｂｕｆｆｅｒ Ａ中５ｎＭ Ｋｉｎａｓｅ Ｔｒａｃｅｒ ２３６。
ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥアッセイ（Ｃｉｓｂｉｏ／フランス）阻害剤試験の基本的プロトコールは、２つのステップを含んだ：
酵素ステップ：対応するＤＭＳＯ希釈液、４μｌのキナーゼ／基質混合物中４μｌの試験化合物、２μｌのＡＴＰを３８４ウェル小容量プレートに添加する。室温で少なくとも３０分間インキュベーションする。
検出ステップ：５μｌの抗体および５μｌのストレプトアビジン－ＸＬ６６５を添加し、６０分後にプレートを読み取る。発光比のデータ分析は、ＫｉｎＥＡＳＥアッセイのプロトコールに従う。
キナーゼおよびアッセイ構成要素を、キットのプロトコールによる最終濃度に調整した。ＴＹＫ２の場合：２ｎＭ ｗｔヒトＴＹＫ２、触媒部位（ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ／カナダ）、１μＭ ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ－ＴＫ基質－ビオチン、１×Ｋｉｎａｓｅ Ｂｕｆｆｅｒ中１μＭ ＡＴＰ
生化学試験の結果は以下の通りであった：
ＬＲＲＫ２（ｗｔ）およびＬＲＲＫ２（Ｇ２０１９）に対する阻害活性
以下の化合物は、１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有した：化合物９３；化合物２００；化合物２４８；化合物１４３；化合物２４７；化合物３５；化合物１８３；化合物１３５；化合物９７；化合物１０１；化合物６７；化合物１８７；化合物３６；化合物１１７；化合物９４；化合物２０２；化合物１０３；化合物１３８；化合物１７１；化合物１４７；化合物２１１；化合物９５；化合物１６２；化合物７１；化合物２０７；化合物８１；化合物２０１；化合物１９７；化合物２２５；化合物１４１；化合物６９；化合物７３；化合物１６６；化合物６４；化合物６１；化合物２２６；化合物８８；化合物１６７；化合物１５２；化合物５０；化合物７６；化合物１９０；化合物２５；化合物１０２；化合物１６５；化合物７２；化合物２２０；化合物１８２；化合物１２８；化合物１６８；化合物１６１；化合物１８４；化合物５３；化合物１２０；化合物２０９；化合物２３１；化合物４９；化合物１８８；化合物１２７；化合物１９６；化合物１７８；化合物１６９；化合物７９；化合物１４９；化合物１５１；化合物４５；化合物１３３；化合物１１５；化合物４４；化合物１５７；化合物２１０；化合物１２６；化合物１５６；化合物１２５；化合物３３；化合物５１；化合物１６４；化合物４０；化合物１４０；化合物７８；化合物１９５；化合物２４２；化合物２７；化合物１３２；化合物４７；化合物２３７；化合物１７３；化合物２１８；化合物１４５；化合物１８０；化合物４６；化合物４２；化合物３８；化合物１５８；化合物８６；化合物７７；化合物２１６；化合物２０６；化合物２３６；化合物６８；化合物２１７；化合物４３；化合物１３９；化合物９０；化合物４１；化合物２３９；化合物１９４；化合物２３８；化合物３４；化合物１１２；化合物１７５；化合物６３；化合物１８；化合物９８；化合物１３６；化合物１４６；化合物８；化合物１７２；化合物１７６；化合物１７９；化合物２０５；化合物２４１；化合物２４０；化合物２２２；化合物８７；化合物２０４；化合物１２３；化合物１９１；化合物５２；化合物１９２；化合物１６３；化合物１５９；化合物２１２；化合物３９；化合物２１５；化合物２２３；化合物２２８；化合物３７；化合物１８６；および化合物１９８。
以下の化合物は、１０ｎＭ～１００ｎＭの間のＩＣ５０を有した：化合物２３４；化合物１５０；化合物１２４；化合物３２；化合物９９；化合物１６０；化合物２１９；化合物１７７；化合物１８５；化合物２２１；化合物１３１；化合物１８９；化合物１０５；化合物１１０；化合物１００；化合物１３０；化合物１３７；化合物２３０；化合物２３２；化合物２３３；化合物２０８；化合物２３５；化合物２０３；化合物２４３；化合物２４５；化合物１１；化合物１９９；化合物３０；化合物２１４；化合物１４８；化合物１３；化合物２４４；化合物１９３；化合物２２９；化合物２２４；化合物１１３；化合物１０７；化合物１７０；化合物１４２；化合物２１３；化合物１８１；化合物１１１；化合物１２２；化合物３１；化合物１２９；化合物８２；化合物１５５；化合物１４；化合物８４；化合物２９；化合物１０４；化合物８３；化合物２２７；および化合物６６。
以下の化合物は、１００ｎＭ～１０００ｎＭの間のＩＣ５０を有した：化合物５６；化合物１０８；化合物１１４；化合物７５；化合物１４４；化合物１１９；化合物５９；化合物５７；化合物１１８；化合物４８；化合物６０；化合物６２；化合物１；化合物１３４；化合物１７４；化合物１０６；化合物３；化合物２１；化合物８９；化合物２４；化合物１７；化合物９１；化合物９２；化合物８０；化合物１１６；化合物１２；および化合物９。
ＴＹＫ２に対する阻害活性
以下の化合物は、１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有した：化合物７３；化合物２４２；化合物２２６；化合物２２９；化合物９５；化合物２３０；化合物１６２；化合物２２２；化合物２４１；化合物１５７；化合物２３６；化合物８１；化合物２２８；および化合物２２１。
以下の化合物は、１０ｎＭ～１００ｎＭの間のＩＣ５０を有した：化合物２２５；化合物１５６；化合物２４７；化合物２３１；化合物２１６；化合物７２；化合物２３７；化合物１６０；化合物８８；化合物２３９；化合物１５５；化合物１０５；化合物２２０；化合物２２７；化合物２４３；化合物１５９；化合物１９８；化合物２１１；化合物２３５；化合物７１；化合物２２４；化合物４９；化合物５２；化合物１９７；化合物２４８；化合物２３２；化合物２３８；化合物２４５；化合物２２３；化合物２４０；化合物９８；化合物６９；化合物２１８；化合物１２７；化合物３４；化合物１６４；化合物１３５；化合物１５８；化合物９９；化合物２００；化合物７６；化合物１９０；化合物２７；化合物１７１；化合物２１９；化合物６８；化合物８；化合物６６；化合物３０；化合物１４７；化合物１６９；化合物３３；化合物２０１；化合物２１０；化合物５３；化合物２３４；化合物２３３；化合物２０２；および化合物８９。
以下の化合物は、１００ｎＭ～１０００ｎＭの間のＩＣ５０を有した：化合物４２；化合物１１；化合物９０；化合物６４；化合物４３；化合物１４３；化合物１５２；化合物１１１；化合物３５；化合物２５；化合物３９；化合物３２；化合物７９；化合物６１；化合物１６５；化合物７８；化合物３７；化合物２０３；化合物１１９；化合物１８；化合物１６１；化合物２１５；化合物３６；化合物９４；化合物１１４；化合物５０；化合物１２５；化合物１０３；化合物１０７；化合物１５０；化合物１０８；化合物１４６；化合物１９４；化合物９３；化合物１９９；化合物１８３；化合物１７２；化合物１６３；化合物１８４；化合物１６６；化合物２４４；化合物２１７；化合物１８６；化合物３８；化合物５６；化合物１８２；化合物４５；化合物１１５；化合物１７０；化合物１３８；化合物１２６；化合物２１４；化合物１０６；化合物６０；および化合物１６８。
ＮＵＡＫ１に対する阻害活性
以下の化合物は、１０ｎＭ未満のＩＣ５０を有した：化合物７１；化合物１６５；化合物２３４；化合物２３７；および化合物２２６
以下の化合物は、１０ｎＭ～１００ｎＭの間のＩＣ５０を有した：化合物７２；化合物３６；化合物１４３；化合物５３；化合物２２５；化合物１７１；化合物１５５；化合物１６４；化合物２３３；化合物１２７；化合物３５；化合物１３５；化合物１６８；化合物１２６；化合物１７５；化合物２３１；化合物２４１；化合物２１１；化合物１６０；化合物２２８；化合物６８；化合物２１８；化合物１６６；化合物６９；化合物７３；化合物１２５；化合物２０２；化合物１１５；化合物４４；化合物７６；化合物２１６；化合物２３５；化合物９９；化合物４２；化合物１８３；化合物２７；化合物９３；化合物１５８；化合物２１５；化合物１６２；化合物２３０；化合物１９４；化合物２００；化合物１４７；化合物８８；化合物２０７；化合物１０３；化合物２３８；化合物６１；化合物１５９；化合物１８０；化合物１８６；化合物１８２；化合物３４；化合物３３；化合物１８４；化合物２５；化合物６４；化合物１７３；化合物１３８；化合物２０３；化合物１９７；化合物９５；化合物９８；化合物１７９；化合物２４０；化合物１６９；化合物２１０；化合物２４７；化合物９４；化合物１６１；化合物２０９；化合物４３；化合物１７８；化合物４６；化合物１９０；化合物５０；化合物１１；および化合物２４２
以下の化合物は、１００ｎＭ～１０００ｎＭの間のＩＣ５０を有した：化合物１５０；化合物３２；化合物１８８；化合物２０１；化合物１６７；化合物８；化合物１０５；化合物７８；化合物２０４；化合物１５７；化合物３７；化合物２１９；化合物１４６；化合物２２１；化合物１７７；化合物２１７；化合物１８；化合物１７２；化合物２２０；化合物２０８；化合物１６３；化合物２１４；化合物２０６；化合物１７６；化合物４５；化合物１５２；化合物１５６；化合物１００；化合物８７；化合物５１；化合物１５１；化合物２４３；化合物３９；化合物４０；化合物２１２；化合物４７；化合物５９；化合物２２２；化合物２２９；化合物１９８；化合物２３９；化合物４９；化合物３８；化合物１４５；化合物１０２；化合物２３６；化合物９０；化合物２４５；化合物１８５；化合物４１；化合物２２３；化合物１３６；化合物２２７；化合物１３７；化合物１１４；化合物１４０；および化合物２０５。
参照による組込み
特許、特許出願、特許出願公開、ジャーナル、書籍、論文、ウェブコンテンツなどの他の文献への参照および引用が、本開示を通してなされた。すべてのそのような文献は、あらゆる目的でその全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる。
均等物
本明細書に示し、記載したものに加え、本発明およびその多くのさらなる実施形態の様々な改変が、本明細書で引用した科学文献および特許文献への参照を含め、本文献の全内容から当業者に明らかとなる。本明細書の主題は、本発明の様々な実施形態およびその均等物における本発明の実施に適応可能な重要な情報、例示、および指針を含む。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
以下の式（Ｉ）：

の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒ １ はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは必要に応じて置換されており、
Ｒ ２ はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ ３ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ １～６ チオアルキル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ａは、アリールまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり、
前記Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ １～６ チオアルキル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールのそれぞれは、必要に応じてハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ ３ 、ＮＨ ２ 、ＮＯ ２ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ １～６ チオアルキル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルケニル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ２～６ アルキニル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ １～６ ハロアルコキシ、Ｃ １～６ アルキルアミノ、Ｃ ２～６ ジアルキルアミノ、Ｃ ７～１２ アラルキル、Ｃ １～１２ ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ） ２ Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ） ２ ＮＲ’Ｒ”、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲＳ（Ｏ） ２ Ｒ’、－ＮＲＳ（Ｏ） ２ ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、および－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲＲ’からなる群から選択される１つまたは複数の部分で置換されており、
Ｒ、Ｒ’、およびＲ”のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ ３～８ シクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、またはＲおよびＲ’、もしくはＲ’およびＲ”は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ ２～８ ヘテロシクロアルキルを形成する］。
（項目２）
以下に示される式（ＩＩ）：

［式中、
Ｒ １ はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは必要に応じて置換されており、
Ｒ ２ はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ ３ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ １～６ チオアルキルまたはＣ ３～８ シクロアルキルであり、
ＵはＮまたはＣＲ ３ であり、
ＶはＮまたはＣＲ ４ であり、
ＷはＮまたはＣＲ ５ であり、
ＸはＮまたはＣＲ ６ であり、
Ｒ ３ ～Ｒ ６ のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＣＨ ２ Ｆ、ＮＨ ２ 、ＮＯ ２ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ） ２ Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ） ２ ＮＲ’Ｒ”、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲＳ（Ｏ） ２ Ｒ’、－ＮＲＳ（Ｏ） ２ ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、または－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲＲ’であり、
Ｒ、Ｒ’およびＲ”のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ ３～８ シクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、または
ＲおよびＲ’、もしくはＲ’およびＲ”は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ ２～８ ヘテロシクロアルキルを形成し、
最大で１つのＮがＵ、Ｖ、Ｗ、およびＸに割り当てられる］
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３）
以下に示される式（ＩＩＩ）：

［式中、
Ｒ １ はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは必要に応じて置換されており、
Ｒ ２ はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＣＨ ２ Ｆ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ １～６ チオアルキル、またはＣ ３～８ シクロアルキルであり、
Ｒ ３ ～Ｒ ６ のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＣＨ ２ Ｆ、ＮＨ ２ 、ＮＯ ２ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ） ２ Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ） ２ ＮＲ’Ｒ”、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲＳ（Ｏ） ２ Ｒ’、－ＮＲＳ（Ｏ） ２ ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、もしくは－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲＲ’であるか、またはＲ ４ およびＲ ５ は、それらが結合する原子と一緒になって５～１０員を有する環を形成し、
Ｒ、Ｒ’、およびＲ”のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ ３～８ シクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、またはＲおよびＲ’、もしくはＲ’およびＲ”は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ ２～８ ヘテロシクロアルキルを形成する］
を有する、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｕ、Ｖ、Ｗ、およびＸのうちの１つがＮである、項目２に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ １ がアリールである、項目２に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ １ が５または６員ヘテロアリールである、項目２に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ２ がＨ、ハロ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ １～６ チオアルキル、またはＣ ３～８ シクロアルキルである、項目２に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ３ ～Ｒ ６ のそれぞれが独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＣＨ ２ Ｆ、ＮＨ ２ 、ＮＯ ２ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’、または－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’である、項目３に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ３ ～Ｒ ６ のうちの少なくとも３つがそれぞれＨである、項目３に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、およびＲ ６ のそれぞれがＨである、項目３に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ ３ ～Ｒ ６ のそれぞれがＨである、項目３に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ３ およびＲ ６ のそれぞれがＨである、項目３に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ３ およびＲ ６ のそれぞれがＨであり、Ｒ ４ およびＲ ５ のそれぞれが独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＣＨ ２ Ｆ、ＮＨ ２ 、ＮＯ ２ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’、または－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’である、項目３に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、およびＲ ６ のそれぞれがＨであり、Ｒ ５ がハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ ３ 、ＮＨ ２ 、ＮＯ ２ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’、または－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’である、項目３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ ３ ～Ｒ ６ のそれぞれが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＦ ３ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’である、項目８に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ３ およびＲ ６ のそれぞれがＨであり、Ｒ ４ およびＲ ５ のそれぞれが独立してハロ、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＣＨ ２ Ｆ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’である、項目８に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ４ およびＲ ５ のそれぞれが独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＣＨ ２ Ｆ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、ＲおよびＲ’のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、もしくはＣ ２～８ ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’が、それらが結合する窒素と一緒になってＣ ２～８ ヘテロシクロアルキルを形成する、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、およびＲ ６ のそれぞれがＨであり、Ｒ ５ がハロ、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＣＨ ２ Ｆ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’である、項目８に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ ５ がＦ、Ｃｌ、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＣＨ ２ Ｆ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、ＲおよびＲ’のそれぞれが独立してＨ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、もしくはＣ ２～８ ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’が、それらが結合する窒素と一緒になってＣ ２～８ ヘテロシクロアルキルを形成する、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
ＵがＮである、項目４に記載の化合物。
（項目２１）
ＶがＣＲ ４ であり、ＷがＣＲ ５ であり、ＸがＣＲ ６ であり、Ｒ ４ 、Ｒ ５ およびＲ ６ のそれぞれがＨである、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
ＶがＣＲ ４ であり、ＷがＣＲ ５ であり、ＸがＣＲ ６ であり、Ｒ ６ がＨであり、Ｒ ４ およびＲ ５ のそれぞれが独立してＦ、Ｃｌ、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＣＨ ２ Ｆ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、ＲおよびＲ’のそれぞれが独立してＨ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ ３～８ シクロアルキルもしくはＣ ２～８ ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’が、それらが結合する窒素と一緒になってＣ ２～８ ヘテロシクロアルキルを形成する、項目２０に記載の化合物。
（項目２３）
ＶがＣＲ ４ であり、ＷがＣＲ ５ であり、ＸがＣＲ ６ であり、Ｒ ４ およびＲ ６ のそれぞれがＨであり、Ｒ ５ がＦ、Ｃｌ、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＣＨ ２ Ｆ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、ＲおよびＲ’のそれぞれが独立してＨ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、もしくはＣ ２～８ ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’が、それらが結合する窒素と一緒になってＣ ２～８ ヘテロシクロアルキルを形成する、項目２０に記載の化合物。
（項目２４）
ＶがＮである、項目４に記載の化合物。
（項目２５）
ＵがＣＲ ３ であり、ＷがＣＲ ５ であり、ＸがＣＲ ６ であり、Ｒ ３ 、Ｒ ５ 、およびＲ ６ のそれぞれがＨである、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
ＵがＣＲ ３ であり、ＷがＣＲ ５ であり、ＸがＣＲ ６ であり、Ｒ ６ がＨであり、Ｒ ３ およびＲ ５ のそれぞれが独立してＦ、Ｃｌ、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＣＨ ２ Ｆ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、ＲおよびＲ’のそれぞれが独立してＨ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、もしくはＣ ２～８ ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’が、それらが結合する窒素と一緒になってＣ ２～８ ヘテロシクロアルキルを形成する、項目２４に記載の化合物。
（項目２７）
ＵがＣＲ ３ であり、ＷがＣＲ ５ であり、ＸがＣＲ ６ であり、Ｒ ３ およびＲ ６ のそれぞれがＨであり、Ｒ ５ がＦ、Ｃｌ、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＣＨ ２ Ｆ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、ＲおよびＲ’のそれぞれが独立してＨ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、もしくはＣ ２～８ ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’が、それらが結合する窒素と一緒になってＣ ２～８ ヘテロシクロアルキルを形成する、項目２４に記載の化合物。
（項目２８）
ＵがＮであり、ＶがＣＲ ４ であり、ＷがＣＲ ５ であり、ＸがＣＲ ６ であり、Ｒ ６ がＨであり、Ｒ ４ およびＲ ５ のそれぞれが独立してＦ、Ｃｌ、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＣＨ ２ Ｆ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、もしくは－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であるか、または
ＵがＣＲ ３ であり、ＶがＮであり、ＷがＣＲ ５ であり、ＸがＣＲ ６ であり、Ｒ ６ がＨであり、Ｒ ３ およびＲ ５ のそれぞれが独立してＦ、Ｃｌ、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＣＨ ２ Ｆ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、
ＲおよびＲ’のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、もしくはＣ ２～８ ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’が、それらが結合する窒素と一緒になってＣ ２～８ ヘテロシクロアルキルを形成する、項目４に記載の化合物。
（項目２９）
ＵがＮであり、ＶがＣＲ ４ であり、ＷがＣＲ ５ であり、ＸがＣＲ ６ であり、Ｒ ４ およびＲ ６ のそれぞれがＨであり、Ｒ ５ がＦ、Ｃｌ、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＣＨ ２ Ｆ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、もしくは－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であるか、または
ＵがＣＲ ３ であり、ＶがＮであり、ＷがＣＲ ５ であり、ＸがＣＲ ６ であり、Ｒ ３ およびＲ ６ のそれぞれがＨであり、Ｒ ５ がＦ、Ｃｌ、ＣＦ ３ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、もしくは－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、
ＲおよびＲ’のそれぞれが独立してＨ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、もしくはＣ ２～８ ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’が、それらが結合する窒素と一緒になってＣ ２～８ ヘテロシクロアルキルを形成する、項目４に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ １ が、

［式中、Ｒ ａ ～Ｒ ｅ のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ ３ 、ＣＨＦ ２ 、ＣＨ ２ Ｆ、ＮＨ ２ 、ＮＯ ２ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ ２～６ アルケニル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ） ２ Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ） ２ ＮＲ’Ｒ”、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲＳ（Ｏ） ２ Ｒ’、－ＮＲＳ（Ｏ） ２ ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ、または－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲＲ’であり、
Ｒ、Ｒ’、およびＲ”のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ ３～８ シクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、または
ＲおよびＲ’、もしくはＲ’およびＲ”は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ ２～８ ヘテロシクロアルキルを形成する］
を表す、項目５に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ ｂ 、Ｒ ｃ およびＲ ｄ のうちの少なくとも２つがそれぞれＨである、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ ｂ 、Ｒ ｃ およびＲ ｄ のそれぞれがＨである、項目３０に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ ａ およびＲ ｅ のそれぞれが独立してハロまたはＣ １～６ アルキルである、項目３０に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ ａ およびＲ ｅ のそれぞれがハロである、項目３０に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ ａ およびＲ ｅ のそれぞれがＦまたはＣｌである、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ ａ およびＲ ｅ のそれぞれがＦであり、Ｒ ｂ 、Ｒ ｃ 、およびＲ ｄ のそれぞれがＨである、項目３４に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ ａ およびＲ ｅ のそれぞれがＣｌであり、Ｒ ｂ 、Ｒ ｃ 、およびＲ ｄ のそれぞれがＨである、項目３４に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ １ が５員ヘテロアリールである、項目６に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ １ が、少なくとも１つのＮを含有する５員ヘテロアリールである、項目３８に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ １ が、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリルおよびアザインダゾリルからなる群から選択される５員ヘテロアリールである、項目３９に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ １ が、ＯまたはＳを含有する５員ヘテロアリールである、項目３８に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ １ が、フラニル、チエニル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルからなる群から選択される５員ヘテロアリールである、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ １ が、少なくとも１つのＮを含有する６員ヘテロアリールである、項目６に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ １ が、必要に応じて置換されたピリジンである、項目４３に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ ２ が、Ｈ、ハロ、－ＣＨ ３ 、－ＳＣＨ ３ 、またはシクロプロピルである、項目７に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ ２ が、Ｈ、Ｃｌ、－ＣＨ ３ 、または－ＳＣＨ ３ である、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
以下に示される式（ＩＩＩ）：

［式中、
Ｒ １ は、

［式中、
Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、Ｒ ｃ 、Ｒ ｄ 、およびＲ ｅ のそれぞれは、Ｈ、Ｂｒ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ ２ は、Ｈ、Ｃｌ、－ＣＨ ３ または－ＳＣＨ ３ であり、
Ｒ ３ およびＲ ６ のそれぞれはＨであり、Ｒ ４ およびＲ ５ のそれぞれは独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ ３ 、ＮＨ ２ 、ＮＯ ２ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ３～８ シクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’、または－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’であり、Ｒ、Ｒ’、およびＲ”のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ ３～８ シクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、またはＲおよびＲ’、もしくはＲ’およびＲ”は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ ２～８ ヘテロシクロアルキルを形成する］
を表す］
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目４８）
以下に示される式（ＩＩ）：

［式中、
Ｒ １ は、

［式中、
Ｒ ａ 、Ｒ ｂ 、Ｒ ｃ 、Ｒ ｄ 、およびＲ ｅ のそれぞれは、Ｈ、Ｂｒ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ ２ は、Ｈ、Ｃｌ、－ＣＨ ３ または－ＳＣＨ ３ であり、
ＵはＮであり、ＶはＣＲ ４ であり、ＷはＣＲ ５ であり、ＸはＣＲ ６ であり、Ｒ ４ およびＲ ６ のそれぞれはＨであり、Ｒ ５ はＦ、Ｃｌ、ＣＦ ３ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、Ｒ、Ｒ’、およびＲ”のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ １～６ アルコキシ、Ｃ ３～８ シクロアルキル、Ｃ ２～８ ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、またはＲおよびＲ’、もしくはＲ’およびＲ”は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ ２～８ ヘテロシクロアルキルを形成する］
を表す］
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目４９）
Ａが、少なくとも１つのＮを含有する５員ヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目５０）
Ａが、ピラゾリル、インダゾリルおよびアザインダゾリルからなる群から選択される５員ヘテロアリールである、項目４９に記載の化合物。
（項目５１）
項目１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
（項目５２）
キナーゼの過剰発現または過剰活性によって特徴付けられる医学的状態を処置するための医薬の製造に使用するための、項目１に記載の化合物。
（項目５３）
前記キナーゼが、ＬＲＲＫ２、ＮＵＡＫ１またはＴＹＫ２である、項目５２に記載の化合物。
（項目５４）
キナーゼを含有する細胞を、項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、キナーゼの活性をモジュレートする方法。
（項目５５）
前記化合物が前記キナーゼの活性を阻害する、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記キナーゼがＬＲＲＫ２、ＮＵＡＫ１またはＴＹＫ２である、項目５４に記載の方法。
（項目５７）
キナーゼの過剰発現によって特徴付けられる医学的状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の項目１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
（項目５８）
前記キナーゼがＬＲＲＫ２、ＮＵＡＫ１またはＴＹＫ２である、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記医学的状態が、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経学的もしくは神経変性疾患、がん、心血管疾患、アレルギー、喘息、アルツハイマー病、パーキンソン病、皮膚障害、眼疾患、感染性疾患、またはホルモン関連疾患である、項目５７に記載の方法。
（項目６０）
ビスアミノ化合物とアルデヒドを反応させて式（Ｉ）の化合物を形成するステップを含む、項目１に記載の化合物を調製する方法。

Claims (56)

  1. 以下の式（ＩＩ）：

    の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩
    ［式中、
    Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは必要に応じて置換されており、
    Ｒ２はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６チオアルキルまたはＣ３～８シクロアルキルであり、
    ＵはＮまたはＣＲ３であり、
    ＶはＮまたはＣＲ４であり、
    ＷはＮまたはＣＲ５であり、
    ＸはＮまたはＣＲ６であり、
    Ｒ３～Ｒ６のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、－ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’であり、
    Ｒ、Ｒ’およびＲ”のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであるか、または
    ＲおよびＲ’、もしくはＲ’およびＲ”は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成し、
    最大で１つのＮがＵ、Ｖ、Ｗ、およびＸに割り当てられる］。
  2. 式（ＩＩＩ）：

    ［式中、
    Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは必要に応じて置換されており、
    Ｒ２はＨ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６チオアルキル、またはＣ３～８シクロアルキルであり、
    Ｒ３～Ｒ６のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、－ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、もしくは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’であるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって５～１０員を有する環を形成し、
    Ｒ、Ｒ’、およびＲ”のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、またはＲおよびＲ’、もしくはＲ’およびＲ”は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する］
    を有する、請求項１に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｕ、Ｖ、Ｗ、およびＸのうちの１つがＮである、請求項１に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１がアリールである、請求項１に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１が５または６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ２がＨ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６チオアルキル、またはＣ３～８シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ３～Ｒ６のそれぞれが独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’、または－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’である、請求項２に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ３～Ｒ６のうちの少なくとも３つがそれぞれＨである、請求項２に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６のそれぞれがＨである、請求項２に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ３～Ｒ６のそれぞれがＨである、請求項２に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ３およびＲ６のそれぞれがＨである、請求項２に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ３およびＲ６のそれぞれがＨであり、Ｒ４およびＲ５のそれぞれが独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’、または－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’である、請求項２に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６のそれぞれがＨであり、Ｒ５がハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’、または－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’である、請求項２に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ３～Ｒ６のそれぞれが独立して、Ｈ、ハロ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’である、請求項７に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ３およびＲ６のそれぞれがＨであり、Ｒ４およびＲ５のそれぞれが独立してハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’である、請求項７に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ４およびＲ５のそれぞれが独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、ＲおよびＲ’のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、もしくはＣ２～８ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’が、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１５に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６のそれぞれがＨであり、Ｒ５がハロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’である、請求項７に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ５がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、ＲおよびＲ’のそれぞれが独立してＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、もしくはＣ２～８ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’が、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１７に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  19. ＵがＮである、請求項３に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  20. ＶがＣＲ４であり、ＷがＣＲ５であり、ＸがＣＲ６であり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれがＨである、請求項１９に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  21. ＶがＣＲ４であり、ＷがＣＲ５であり、ＸがＣＲ６であり、Ｒ６がＨであり、Ｒ４およびＲ５のそれぞれが独立してＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、ＲおよびＲ’のそれぞれが独立してＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキルもしくはＣ２～８ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’が、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１９に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  22. ＶがＣＲ４であり、ＷがＣＲ５であり、ＸがＣＲ６であり、Ｒ４およびＲ６のそれぞれがＨであり、Ｒ５がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、ＲおよびＲ’のそれぞれが独立してＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、もしくはＣ２～８ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’が、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１９に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  23. ＶがＮである、請求項３に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  24. ＵがＣＲ３であり、ＷがＣＲ５であり、ＸがＣＲ６であり、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６のそれぞれがＨである、請求項２３に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  25. ＵがＣＲ３であり、ＷがＣＲ５であり、ＸがＣＲ６であり、Ｒ６がＨであり、Ｒ３およびＲ５のそれぞれが独立してＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、ＲおよびＲ’のそれぞれが独立してＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、もしくはＣ２～８ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’が、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項２３に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  26. ＵがＣＲ３であり、ＷがＣＲ５であり、ＸがＣＲ６であり、Ｒ３およびＲ６のそれぞれがＨであり、Ｒ５がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、ＲおよびＲ’のそれぞれが独立してＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、もしくはＣ２～８ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’が、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項２３に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  27. ＵがＮであり、ＶがＣＲ４であり、ＷがＣＲ５であり、ＸがＣＲ６であり、Ｒ６がＨであり、Ｒ４およびＲ５のそれぞれが独立してＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、もしくは－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であるか、または
    ＵがＣＲ３であり、ＶがＮであり、ＷがＣＲ５であり、ＸがＣＲ６であり、Ｒ６がＨであり、Ｒ３およびＲ５のそれぞれが独立してＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、
    ＲおよびＲ’のそれぞれが独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、もしくはＣ２～８ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’が、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項３に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  28. ＵがＮであり、ＶがＣＲ４であり、ＷがＣＲ５であり、ＸがＣＲ６であり、Ｒ４およびＲ６のそれぞれがＨであり、Ｒ５がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、もしくは－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であるか、または
    ＵがＣＲ３であり、ＶがＮであり、ＷがＣＲ５であり、ＸがＣＲ６であり、Ｒ３およびＲ６のそれぞれがＨであり、Ｒ５がＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、もしくは－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、
    ＲおよびＲ’のそれぞれが独立してＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、もしくはＣ２～８ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲおよびＲ’が、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項３に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ１が、

    ［式中、Ｒａ～Ｒｅのそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、－ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ’、－ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または－Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’であり、
    Ｒ、Ｒ’、およびＲ”のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、または
    ＲおよびＲ’、もしくはＲ’およびＲ”は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する］
    を表す、請求項４に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  30. Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのうちの少なくとも２つがそれぞれＨである、請求項２９に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  31. Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄのそれぞれがＨである、請求項２９に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  32. ＲａおよびＲｅのそれぞれが独立してハロまたはＣ１～６アルキルである、請求項２９に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  33. ＲａおよびＲｅのそれぞれがハロである、請求項２９に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  34. ＲａおよびＲｅのそれぞれがＦまたはＣｌである、請求項３３に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  35. ＲａおよびＲｅのそれぞれがＦであり、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのそれぞれがＨである、請求項３３に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  36. ＲａおよびＲｅのそれぞれがＣｌであり、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのそれぞれがＨである、請求項３３に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  37. Ｒ１が５員ヘテロアリールである、請求項５に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  38. Ｒ１が、少なくとも１つのＮを含有する５員ヘテロアリールである、請求項３７に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  39. Ｒ１が、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリルおよびアザインダゾリルからなる群から選択される５員ヘテロアリールである、請求項３８に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  40. Ｒ１が、ＯまたはＳを含有する５員ヘテロアリールである、請求項３７に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  41. Ｒ１が、フラニル、チエニル、ベンゾフラニルおよびベンゾチエニルからなる群から選択される５員ヘテロアリールである、請求項４０に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  42. Ｒ１が、少なくとも１つのＮを含有する６員ヘテロアリールである、請求項５に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  43. Ｒ１が、必要に応じて置換されたピリジンである、請求項４２に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  44. Ｒ２が、Ｈ、ハロ、－ＣＨ３、－ＳＣＨ３、またはシクロプロピルである、請求項６に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  45. Ｒ２が、Ｈ、Ｃｌ、－ＣＨ３、または－ＳＣＨ３である、請求項４４に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  46. 式（ＩＩＩ）：

    ［式中、
    Ｒ１は、

    ［式中、
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅのそれぞれは、Ｈ、Ｂｒ、ＦまたはＣｌである］を表し、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、－ＣＨ３または－ＳＣＨ３であり、
    Ｒ３およびＲ６のそれぞれはＨであり、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立して、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、－ＮＲＲ’、または－ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’であり、Ｒ、Ｒ’、およびＲ”のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、またはＲおよびＲ’、もしくはＲ’およびＲ”は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する］
    を有する、請求項１に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  47. 式（ＩＩ）：

    ［式中、
    Ｒ１は、

    ［式中、
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅのそれぞれは、Ｈ、Ｂｒ、ＦまたはＣｌである］を表し、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、－ＣＨ３または－ＳＣＨ３であり、
    ＵはＮであり、ＶはＣＲ４であり、ＷはＣＲ５であり、ＸはＣＲ６であり、Ｒ４およびＲ６のそれぞれはＨであり、Ｒ５はＦ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルケニル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’であり、Ｒ、Ｒ’、およびＲ”のそれぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ２～８ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか、またはＲおよびＲ’、もしくはＲ’およびＲ”は、それらが結合する窒素と一緒になってＣ２～８ヘテロシクロアルキルを形成する］
    を有する、請求項１に記載の化合物、もしくはその互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
  48. 請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  49. キナーゼの過剰発現または過剰活性によって特徴付けられる医学的状態を処置するための医薬の製造に使用するための、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
  50. 前記キナーゼが、ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）、ＡＭＰＫ関連タンパク質キナーゼ５（ＮＵＡＫ１）または非受容体型チロシン－タンパク質キナーゼ２（ＴＹＫ２）である、請求項４９に記載の組成物。
  51. キナーゼの活性をモジュレートする方法における使用のための、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、前記方法が、前記キナーゼを含有する細胞を、前記化合物または前記その薬学的に許容される塩と接触させることを含む、組成物。
  52. 前記化合物が前記キナーゼの活性を阻害する、請求項５１に記載の組成物。
  53. 前記キナーゼがロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）、ＡＭＰＫ関連タンパク質キナーゼ５（ＮＵＡＫ１）または非受容体型チロシン－タンパク質キナーゼ２（ＴＹＫ２）である、請求項５１に記載の組成物。
  54. キナーゼの過剰発現によって特徴付けられる医学的状態の処置を必要とする対象において、キナーゼの過剰発現によって特徴付けられる医学的状態を処置するための、請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
  55. 前記キナーゼがロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）、ＡＭＰＫ関連タンパク質キナーゼ５（ＮＵＡＫ１）または非受容体型チロシン－タンパク質キナーゼ２（ＴＹＫ２）である、請求項５４に記載の組成物。
  56. 前記医学的状態が、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経学的もしくは神経変性疾患、がん、心血管疾患、アレルギー、喘息、アルツハイマー病、パーキンソン病、皮膚障害、眼疾患、感染性疾患、またはホルモン関連疾患である、請求項５４に記載の組成物。
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