RS65045B1

RS65045B1 - Derivati 1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepina i srodna jedinjenja kao modulatori kinaze lrrk2, nuak1 i/ili tyk2 za lečenje npr. autoimunih bolesti

Info

Publication number: RS65045B1
Application number: RS20240045A
Authority: RS
Inventors: Roland Koestler; Michael Thormann; Jean Tassel; Nasser Yehia; Andreas Treml; Michael Almstetter
Original assignee: Origenis Gmbh
Priority date: 2019-09-13
Filing date: 2020-09-11
Publication date: 2024-02-29
Also published as: PT4028017T; PL4028017T3; CA3154123A1; IL291335A; DK4028017T3; SI4028017T1; FI4028017T3; EP4028017B1; EP4327884A3; HUE065093T2; WO2021048620A1; CN114793435A; AU2020344216A1; ES2969088T3; JP2025081660A; JP2022548246A; EP4028017A1; JP7796007B2; CN114793435B; US20220380374A1

Description

Opis

Oblast pronalaska

[0001] Pronalazak se uopšteno odnosi na jedinjenja i njihovu upotrebu u farmakološkoj kompoziciji za lečenje stanja, kao i na radioaktivno-obeležene markere u pozitronskoj emisionoj tomografiji (PET) za dijagnostičku upotrebu.

Osnov

[0002] Razna medicinska stanja koja pogađaju milione ljudi su uzrokovana ili pogoršana neregulisanom aktivnošću protein kinaza. Na primer, aberantna aktivnost kinaze je povezana sa autoimunim bolestima, inflamatornim bolestima, bolestima kostiju, metaboličkim bolestima, neurološkim i neurodegenerativnim bolestima, kancerom, kardiovaskularnim oboljenjima, alergijama, astmom, Alchajmerovom bolešću, Parkinsonovom bolešću, kožnim poremećajima, očnim bolestima, infektivnim bolestima i bolestima povezanim sa hormonima. Za mnoge takve poremećaje, međutim, ne postoji efikasan inhibitor ili aktivator za konkretnu kinazu koja uzrokuje poremećaj ili njegove simptome. Shodno tome, pacijenti i dalje pate od niza poremećaja zbog nedostatka odgovarajućeg leka za njihova stanja.

[0003] WO 2012/143143 A1 otkriva npr. derivate 2H-pirazolo[3,4-c]hinolina kao npr. modulatore LRRK2 kinaze za lečenje npr. autoimunih bolesti, alergijskih poremećaja, astme, bolesti kože i očiju, Parkinsonove bolesti, kardiovaskularnih poremećaja, itd.

Izlaganje suštine

[0004] Pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja su korisna u farmakološkoj kompoziciji za lečenje stanja, kao i radioaktivno-obeležene markere u pozitronskoj emisionoj tomografiji (PET) za dijagnostičku upotrebu. U određenim primerima izvođenja, jedinjenja pronalaska moduliraju, npr. inhibiraju ili aktiviraju, inhibiraju aktivnost protein kinaze, kao što je aktivnost kinaze 2 bogate leucinskim ponovcima (LRRK2), SNF 1-slične kinaze 1 takođe poznate kao AMPK-povezana protein kinaza 5 (NUAK1) takođe poznata kao (ARK5) i nereceptorske tirozin-protein kinaze 2 (TYK2), koje su povezane sa humanim bolestima, poremećajima i stanjima. Jedinjenja pokazuju poboljšana farmakološka svojstva, kao što su isporuka u tkiva, specifičnost, efikasnost i stabilnost.

Na primer, pronalazak uključuje jedinjenja koja su u stanju da prodru kroz krvno-moždanu barijeru i vezuju se za ciljne kinaze sa visokim afinitetom. Pored toga, radioaktivno obeleženi oblici jedinjenja pronalaska su korisni kao PET markeri za identifikaciju anatomskih lokacija aberantne aktivnosti kinaze. Prema tome, jedinjenja pronalaska su korisna kao terapijska i dijagnostička sredstva za širok spektar stanja, kao što su Parkinsonova bolest i autoimune bolesti.

[0005] Shodno tome, pronalazak obezbeđuje kompozicije koje sadrže ovde opisana jedinjenja, uključujući farmakološke kompozicije i kompozicije za dijagnostičke primene. Pronalazak dalje obezbeđuje postupke za korišćenje takvih kompozicija za dijagnozu i/ili lečenje poremećaja kod subjekta.

[0006] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I):

ili njihov tautomer, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so,

gde:

R<1>je aril ili heteroaril;

R<2>je H, halo, OH, CN, CF3, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6tioalkil, C3-8cikloalkil, C2-8heterocikloalkil, aril ili heteroaril; i

A je aril ili 5- ili 6-člani heteroaril;

pri čemu je svaki od C1-6alkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkila, C1-6tioalkila, C3-8cikloalkila, C2-8heterocikloalkila, arila i heteroarila opciono supstituisan jednim ili većim brojem ostataka izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, OH, CN, CF3, NH2, NO2, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6tioalkila, C3-8cikloalkila, C2-8heterocikloalkila, C2-8heterocikloalkenila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C1-6alkilamino, C2-6dialkilamino, C7-12aralkila, C1-12heteroaralkila, arila, heteroarila, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -C(O)NRS(O)2R', -C(O)NRS(O)2NR'R", -OR, -OC(O)NRR', -NRR', -NRC(O)R', -NRC(O)NR'R", -NRS(O)2R', -NRS(O)2NR'R", -S(O)2R i -S(O)2NRR',

gde je svaki od R, R' i R", nezavisno, H, halo, OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C3-8cikloalkil, C2-8heterocikloalkil, aril ili heteroaril, ili R i R', ili R' i R", zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil.

[0007] Jedinjenje formule (I) može da bude predstavljeno formulom (II):

gde

R<1>je aril ili heteroaril;

R<2>je H, halo, OH, CN, CF3, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6tioalkil ili C3-8cikloalkil;

U je N ili CR<3>;

V je N ili CR<4>;

W je N ili CR<5>;

X je N ili CR<6>; i

svaki od R<3>-R<6>, nezavisno, je H, halo, OH, CN, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NO2, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C3-8cikloalkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, aril, heteroaril, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR’, -C(O)NRS(O)2R’, -C(O)NRS(O)2NR’R", -OR, -OC(O)NRR’, -NRR’, -NRC(O)R’, -NRC(O)NR’R", -NRS(O)2R’, -NRS(O)2NR’R", -S(O)2R ili -S(O)2NRR’,

pri čemu

svaki od R, R' i R", nezavisno, je H, halo, OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C3-8cikloalkil, C2-8heterocikloalkil, aril ili heteroaril, ili

R i R', ili R' i R", zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil; i najviše jedan N je dodeljen U, V, W i X.

[0008] Jedno od U, V, W i X može da bude N.

[0009] U može da bude N. V može da bude CR<4>, W može da bude CR<5>, a X može da bude CR<6>, gde je svaki od R<4>, R<5>i R<6>H. V može da bude CR<4>, W može da bude CR<5>, a X može da bude CR<6>, gde je R<6>H i svaki od R<4>i R<5>, nezavisno, je F, Cl, CF3, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR', gde je svaki od R i R', nezavisno, H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-8cikloalkil ili C2-8heterocikloalkil, ili R i R', zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil. V može da bude CR<4>, W može da bude CR<5>, a X može da bude CR<6>, svaki od R<4>i R<6>je H, i R<5>je F, Cl, CF3, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR', gde je svaki od R i R', nezavisno, H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-8cikloalkil ili C2-8heterocikloalkil, ili R i R', zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil.

[0010] V može da bude N. U može da bude CR<3>, W može da bude CR<5>, a X može da bude CR<6>, gde je svaki od R<3>, R<5>i R<6>H. U može da bude CR<3>, W može da bude CR<5>, a X može da bude CR<6>, gde je R<6>H i svaki od R<3>i R<5>, nezavisno, je F, Cl, CF3, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR', gde je svaki od R i R', nezavisno, H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-8cikloalkil ili C2-8heterocikloalkil, ili R i R', zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil. U može da bude CR<3>, W može da bude CR<5>, a X može da bude CR<6>, gde je svaki od R<3>i R<6>H, i R<5>je F, Cl, CF3, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR', gde je svaki od R i R', nezavisno, H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-8cikloalkil ili C2-8heterocikloalkil, ili R i R', zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil.

[0011] U može da bude N, V može da bude CR<4>, W može da bude CR<5>, a X može da bude CR<6>, gde je R<6>H i svaki od R<4>i R<5>, nezavisno, je F, Cl, CF3, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR', pri čemu je svaki od R i R', nezavisno, H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-8cikloalkil, ili C2-8heterocikloalkil, ili R i R', zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil.

[0012] U može da bude CR<3>, V može da bude N, W može da bude CR<5>, a X može da bude CR<6>, gde je R<6>H i svaki od R<3>i R<5>, nezavisno, je F, Cl, CF3, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR', pri čemu je svaki od R i R', nezavisno, H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-8cikloalkil ili C2-8heterocikloalkil, ili R i R', zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil.

[0013] U može da bude N, V može da bude CR<4>, W može da bude CR<5>, a X može da bude CR<6>, gde je svaki od R<4>i R<6>H, i R<5>je F, Cl, CF3, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR'; pri čemu je svaki od R i R', nezavisno, H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-8cikloalkil ili C2-8heterocikloalkil, ili R i R', zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-

8heterocikloalkil.

[0014] U može da bude CR<3>, V može da bude N, W može da bude CR<5>, a X može da bude CR<6>, gde je svaki od R<3>i R<6>H, i R<5>je F, Cl, CF3, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR', pri čemu je svaki od R i R', nezavisno, H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-8cikloalkil, ili C2-8heterocikloalkil, ili R i R', zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil.

[0015] R<1>može da bude aril. R<1>može da bude

gde je svaki od Ra-Re, nezavisno, H, halo, OH, CN, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NO2, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C3-8cikloalkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, aril, heteroaril, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -C(O)NRS(O)2R', -C(O)NRS(O)2NR'R", -OR, -OC(O)NRR', -NRR', -NRC(O)R', -NRC(O)NR'R", -NRS(O)2R', -NRS(O)2NR'R", -S(O)2R ili -S(O)2NRR', gde je

svaki od R, R' i R", nezavisno, H, halo, OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C3-8cikloalkil, C2-8heterocikloalkil, aril ili heteroaril, ili

R i R', ili R' i R", zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil.

[0016] Svaki od najmanje dva od Rb, Rci Rdmože da bude H. Svaki od Rb, Rei Rdmože da bude H. Svaki od Rai Remože nezavisno da bude halo ili C1-6alkil. Svaki od Rai Remože da bude halo. Svaki od Rai Remože da bude F ili Cl. Svaki od Rai Remože da bude F, a svaki od Rb, Rci Rdmože da bude H. Svaki od Rai Remože da bude Cl, a svaki od Rb, Rci Rdmože da bude H.

[0017] R<1>može da bude 5- ili 6-člani heteroaril. R<1>može da bude 5-člani heteroaril. R<1>može da bude 5-člani heteroaril koji sadrži najmanje jedan N. R<1>može da bude 5-člani heteroaril izabran iz grupe koja se sastoji od pirolila, pirazolila, indolila, indazolila i azaindazolila. R<1>može da bude 5-člani heteroaril koji sadrži O ili S. R<1>može da bude 5-člani heteroaril izabran iz grupe koja se sastoji od furanila, tienila, benzofuranila i benzotienila. R<1>može da bude 6-člani heteroaril koji sadrži najmanje jedan N. R<1>može da bude opciono supstituisani piridin.

[0018] R<2>može da bude H, halo, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6tioalkil ili C3-8cikloalkil. R<2>može da bude H, halo, -CH3, -SCH3ili ciklopropil. R<2>može da bude H, Cl, -CH3ili -SCH3.

[0019] Jedinjenje formule (I) može da bude predstavljeno formulom (III):

gde

R<1>je aril ili heteroaril;

R<2>je H, halo, OH, CN, CF3, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6tioalkil ili C3-8cikloalkil; i

svaki od R<3>-R<6>, nezavisno, je H, halo, OH, CN, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NO2, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C3-8cikloalkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, aril, heteroaril, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -C(O)NRS(O)2R', -C(O)NRS(O)2NR'R", -OR, -OC(O)NRR', -NRR', -NRC(O)R', -NRC(O)NR'R", -NRS(O)2R', -NRS(O)2NR'R", -S(O)2R ili -S(O)2NRR', ili R<4>i R<5>, zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju prsten koji ima između 5 i 10 članova,

pri čemu je

svaki od R, R' i R", nezavisno, H, halo, OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C3-8cikloalkil, C2-8heterocikloalkil, aril ili heteroaril, ili R i R', ili R' i R", zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil.

[0020] Svaki od R<3>-R<6>može nezavisno da bude H, halo, OH, CN, CF3, NH2, NO2, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, aril, heteroaril, -C(O)OR, -C(O)NRR', OR, -OC(O)NRR', NRR' ili NRC(O)R'. Najmanje tri od R<3>-R<6>mogu da budu H. Svaki od R<3>, R<4>i R<6>može da bude H. Svi R<3>-R<6>mogu da budu H. Svaki R<3>i R<6>je H, a svaki od R<4>i R<5>može nezavisno da bude halo, OH, CN, CF3, NH2, NO2, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, aril, heteroaril, -C(O)OR, -C(O)NRR', -OR, -OC(O)NRR', -NRR' ili -NRC(O)R'. Svaki od R<3>, R<4>i R<6>može da bude H, a R<5>može da bude halo, OH, CN, CF3, NH2, NO2, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, aril, heteroaril, -C(O)OR, -C(O)NRR', -OR, -OC(O)NRR', -NRR' ili -NRC(O)R'. Svaki od R<3>-R<6>može nezavisno da bude H, halo, CF3, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR'. Svaki od R<3>i R<6>može da bude H, a svaki od R<4>i R<5>može nezavisno da bude halo, CF3, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR'. Svaki od R<4>i R<5>može nezavisno da bude F, Cl, CF3, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR', gde je svaki od R i R', nezavisno, H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-8cikloalkil, ili C2-8heterocikloalkil, ili R i R', zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil. Svaki od R<3>, R<4>i R<6>može da bude H, a R<5>može da bude halo, CF3, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR'. R<5>može da bude F, Cl, CF3, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR', gde je svaki od R i R', nezavisno, H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-8cikloalkil ili C2-8heterocikloalkil, ili R i R', zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil.

[0021] Jedinjenje formule (I) može da bude predstavljeno formulom (III):

gde:

R<1>predstavlja

gde:

svaki od RaRb, Rc, Rdi Reje H, Br, F ili Cl;

R<2>je H, Cl, -CH3ili -SCH3; i

svaki od R<3>i R<6>je H, a svaki od R<4>i R<5>je nezavisno halo, OH, CN, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NO2, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, aril, heteroaril, -C(O)OR, -C(O)NRR', -OR, -OC(O)NRR', -NRR' ili -NRC(O)R', ili R<4>i R<5>, zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju prsten koji ima između 5 i 10 članova, u kojem svaki od R, R' i R", nezavisno, predstavlja H, halo, OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-

6alkoksi, C3-8cikloalkil, C2-8heterocikloalkil, aril ili heteroaril, ili R i R', ili R' i R", zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil.

[0022] Jedinjenje formule (I) može da bude predstavljeno formulom (II):

gde:

R<1>predstavlja

gde:

svaki od RaRb, Re, Rdi Reje H, Br, F ili Cl;

R<2>je H, Cl, -CH3ili -SCH3; i

U je N, V je CR<4>, W je CR<5>, a X je CR<6>, svaki od R<4>i R<6>je H i R<5>je F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR', gde je svaki od R, R' i R", nezavisno, H, halo, OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-

[0023] A može da bude 5-člani heteroaril koji sadrži najmanje jedan N. A može da bude 5-člani heteroaril izabran iz grupe koja se sastoji od pirazolila, indazolila i azaindazolila.

[0024] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje, kao što je bilo koje od onih opisanih gore, ili farmaceutski prihvatljivu so takvog jedinjenja i farmaceutski prihvatljiv nosač.

[0025] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenje, kao što je bilo koje od gore opisanih, za upotrebu u proizvodnji leka za lečenje medicinskog stanja koje karakteriše aberantna aktivnost ili ekspresija kinaze. Kinaza može da bude prekomerno ili nedovoljno eksprimirana. Kinaza može da ima povećanu aktivnost ili smanjenu aktivnost. Kinaza može da bude LRRK2, NUAK1 ili TYK2.

[0026] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupke za modulaciju kinaze dovođenjem u kontakt ćelija koje sadrže kinazu sa jedinjenjem, kao što je bilo koje od onih koja su gore opisana, ili farmaceutski prihvatljivom solju takvog jedinjenja. Postupak može da uključuje inhibiciju kinaze. Postupak može da uključuje aktivaciju kinaze. Kinaza može da bude LRRK2, NUAK1 ili TYK2.

[0027] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupke za lečenje medicinskog stanja koje karakteriše prekomerna ekspresija kinaze davanjem subjektu kome je to potrebno efikasne količine jedinjenja, kao što je bilo koje od onih koja su gore opisana, ili farmaceutski prihvatljive soli takvog jedinjenja. Kinaza može da bude LRRK2, NUAK1 ili TYK2. Stanje može da bude autoimuna bolest, inflamatorna bolest, bolest kostiju, metabolička bolest, neurološka ili neurodegenerativna bolest, kancer, kardiovaskularna bolest, alergije, astma, Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, kožni poremećaj, bolest očiju, infektivna bolest ili hormonska bolest.

[0028] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupke za dobijanje jedinjenja, kao što je bilo koje od onih opisanih iznad, reakcijom bis-amino jedinjenja sa aldehidom da bi se formiralo jedinjenje.

Detaljan opis

Hemijske definicije

[0029] Izraz cikloalkil se odnosi na zasićenu ili delimično nezasićenu (na primer, cikloalkenil grupu) cikličnu grupu koja sadrži jedan ili više prstenova i sadrži od 3 do 14 atoma ugljenika u prstenu, kao što je od 3 do 10 (npr.3, 4, 5, 6 ili 7) atoma ugljenika u prstenu. Izraz cikloalkil se dalje odnosi na grupe u kojima je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno atomima fluora, hlora, broma ili joda ili sa OH, =O, SH, =S, NH2, =NH, N3ili NO2grupama, prema tome, na primer, na ciklične ketone kao što su, na primer, cikloheksanon, 2-cikloheksenon ili ciklopentanon. Dalji specifični primeri cikloalkil grupa su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, spiro[4,5]dekanil, norbomil, cikloheksil, ciklopentenil, cikloheksadienil, dekalinil, biciklo[4.3.0]nonil, tetralin, ciklopentilcikloheksil, fluorocikloheksil ili cikloheks-2-enil grupa.

[0030] Izraz heterocikloalkil se odnosi na cikloalkil grupu kako je gore definisano u kojoj je jedan ili više (npr.1, 2 ili 3) atoma ugljenika u prstenu zamenjeno atomom kiseonika, azota, silicijuma, selena, fosfora ili sumpora ili SO grupom ili SO2grupom. Heterocikloalkil grupa poželjno ima 1 ili 2 prstena koji sadrže od 3 do 10 (npr.3, 4, 5, 6 ili 7) atoma u prstenu (npr. C, O, N ili S). Izraz heterocikloalkil se dalje odnosi na grupe koje su supstituisane atomima fluora, hlora, broma ili joda ili OH, =O, SH, =S, NH2, =NH, N3ili NO2grupama. Primeri su piperidil, prolinil, imidazolidinil, piperazinil, morfolinil, urotro pinil, pirolidinil, tetrahidrotiofenil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuril ili 2-pirazolinil grupa i takođe laktami, laktoni, ciklični imidi i ciklični anhidridi.

[0031] Izraz alkilcikloalkil se odnosi na grupe koje sadrže i cikloalkil i takođe alkil, alkenil ili alkinil grupe u skladu sa gornjim definicijama, na primer alkilcikloalkil, cikloalkilalkil, alkilcikloalkenil, alkenilcikloalkil i alkinilcikloalkil grupe. Alkilcikloalkil grupa poželjno sadrži cikloalkil grupu koja sadrži jedan ili dva prstena koji imaju od 3 do 10 (npr.3, 4, 5, 6 ili 7) atoma ugljenika u prstenu i jednu ili dve alkil, alkenil ili alkinil grupe sa 1 ili 2 do 6 atoma ugljenika.

[0032] Izraz heteroalkilcikloalkil se odnosi na alkilcikloalkil grupe kao što je gore definisano u kojima je jedan ili više (npr. 1, 2 ili 3) atoma ugljenika zamenjeno atomom kiseonika, azota, silicijuma, selena, fosfora ili sumpora ili SO grupom ili SO2grupom. Heteroalkilcikloalkil grupa poželjno sadrži 1 ili 2 prstena koji imaju od 3 do 10 (npr.3, 4, 5, 6 ili 7) atoma u prstenu i jednu ili dve alkil, alkenil, alkinil ili heteroalkil grupe sa 1 ili 2 do 6 atoma ugljenika. Primeri takvih grupa su alkilheterocikloalkil, alkilheterocikloalkenil, alkenilheterocikloalkil, alkinilheterocikloalkil, heteroalkilcikloalkil, heteroalkilheterocikloalkil i heteroalkilheterocikloalkenil, pri čemu su ciklične grupe zasićene ili mono-, di- ili tri-nezasićene.

[0033] Izraz aril se odnosi na aromatičnu grupu koja sadrži jedan ili više prstenova koji sadrže od 6 do 14 atoma ugljenika u prstenu, kao što je od 6 do 10 atoma ugljenika u prstenu. Izraz aril se dalje odnosi na grupe koje su supstituisane atomima fluora, hlora, broma ili joda ili OH, SH, NH2, N3ili NO2grupama. Primeri su fenil, naftil, bifenil, 2-fluorofenil, anilinil, 3-nitrofenil ili 4-hidroksifenil grupa.

[0034] Izraz heteroaril se odnosi na aromatičnu grupu koja sadrži jedan ili više prstenova koji sadrže od 5 do 14 atoma u prstenu, kao što je od 5 do 10 atoma u prstenu, i sadrži jedan ili više (npr. 1, 2, 3 ili 4) atoma kiseonika, azota, fosfora ili sumpora u prstenu. Izraz heteroaril se dalje odnosi na grupe koje su supstituisane atomima fluora, hlora, broma ili joda ili OH, SH, N3, NH2ili NO2grupama. Primeri su piridil (npr.4-piridil), imidazolil (npr.2-imidazolil), fenilpirolil (npr.

3-fenilpirolil), tiazolil, izotiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, indolil, indazolil, tetrazolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, indazolil, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benztiazolil, piridazinil, hinolinil, izohinolinil, pirolil, purinil, karbazolil, akridinil, pirimidil, 2,3’-bifuril, pirazolil (npr.3-pirazolil) i izohinolinil grupe.

[0035] Izraz aralkil se odnosi na grupe koje sadrže i aril i takođe alkil, alkenil, alkinil i/ili cikloalkil grupe u skladu sa gornjim definicijama, kao što su, na primer, aril-alkil, arilalkenil, arilalkinil, arilcikloalkil, arilcikloalkenil, alkilarilcikloalkil i alkilarilcikloalkenil grupe. Specifični primeri aralkila su toluen, ksilen, mezitilen, stiren, benzil hlorid, o-fluorotoluen, 1H-inden, tetralin, dihidronaftalen, indanon, fenilciklopentil, kumen, cikloheksilfenil, fluoren i indan. Aralkil grupa poželjno sadrži jedan ili dva sistema aromatičnih prstenova koji sadrže od 6 do 10 atoma ugljenika i jednu ili dve alkil, alkenil i/ili alkinil grupe koje sadrže od 1 ili 2 do 6 atoma ugljenika i/ili cikloalkil grupu koja sadrži 5 ili 6 atoma ugljenika u prstenu.

[0036] Izraz heteroaralkil se odnosi na aralkil grupu kao što je gore definisano u kojoj je jedan ili više (npr. 1, 2, 3 ili 4) atoma ugljenika zamenjeno atomom kiseonika, azota, silicijuma, selena, fosfora, bora ili sumpora, odnosno na grupe koje sadrže i aril ili heteroaril, respektivno, i takođe alkil, alkenil, alkinil i/ili heteroalkil i/ili cikloalkil i/ili heterocikloalkil grupe u skladu sa gornjim definicijama. Heteroaralkil grupa poželjno sadrži jedan ili dva sistema aromatičnih prstenova koji sadrže od 5 ili 6 do 10 atoma ugljenika u prstenu i jednu ili dve alkil, alkenil i/ili alkinil grupe koje sadrže 1 ili 2 do 6 atoma ugljenika i/ili cikloalkil grupu koja sadrži 5 ili 6 atoma ugljenika u prstenu, pri čemu je 1, 2, 3 ili 4 od ovih atoma ugljenika zamenjeno atomima kiseonika, sumpora ili azota.

[0037] Primeri su arilheteroalkil, arilheterocikloalkil, arilheterocikloalkenil, arilalkil heterocikloalkil, arilalkenilheterocikloalkil, arilalkinilheterocikloalkil, arilalkilheterocikloalkenil, heteroarilalkil, heteroarilalkenil, heteroarilalkinil, heteroarilheteroalkil, heteroarilcikloalkil, heteroarilcikloalkenil, heteroarilheterocikloalkil, hetero arilheterocikloalkenil, heteroarilalkilcikloalkil, heteroarilalkilheterocikloalkenil, hetero arilheteroalkilcikloalkil, heteroarilheteroalkilcikloalkenil i heteroarilheteroalkilhetero cikloalkil grupe, pri čemu su ciklične grupe zasićene ili mono-, di- ili tri-nezasićene. Specifični primeri su tetrahidroizohinolinil, benzoil, 2- ili 3-etilindolil, 4-metilpiridino, 2-, 3- ili 4-metoksifenil, 4-etoksifenil, 2-, 3- ili 4-karboksifenilalkil grupa.

[0038] Kao što je gore navedeno, izrazi cikloalkil, heterocikloalkil, alkilcikloalkil, heteroalkilcikloalkil, aril, heteroaril, aralkil i heteroaralkil takođe se odnose na grupe koje su supstituisane atomima fluora, hlora, broma ili joda ili OH, =O, SH, =S, NH2, =NH, N3ili NO2grupama.

[0039] Izraz „opciono supstituisan“ posebno se odnosi na grupe koje su opciono supstituisane atomima fluora, hlora, broma ili joda ili OH, =O, SH, =S, NH2, =NH, N3ili NO2grupama. Ovaj izraz se dalje odnosi na grupe koje mogu biti supstituisane sa jednom, dve, tri ili više nesupstituisanih C1-C10alkil, C2-C10alkenil, C2-C10alkinil, C1-C10heteroalkil, C3-C16cikloalkil, C2-C17heterocikloalkil, C4-C20alkilcikloalkil, C2-C19heteroalkilcikloalkil, C6-C18aril, C1-17heteroaril, C7-C20aralkil ili C2-C19heteroaralkil grupa. Ovaj izraz se dalje odnosi posebno na grupe koje mogu biti supstituisane sa jednom, dve, tri ili više nesupstituisanih C1-C6alkil, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, C1-C6heteroalkil, C3-C10cikloalkil, C2-C9heterocikloalkil, C7-C12alkilcikloalkil, C2-C11heteroalkilcikloalkil, C6-C10aril, C1-C9heteroaril, C7-C12aralkil ili C2-C11heteroaralkil grupa.

[0040] Primeri supstituenata su F, Cl, Br, OH, SH, =O, NH2, C1-4alkil, C1-4heteroalkil ciklopropil, SF5, NO i NO2.

[0041] Drugi ilustrativni supstituenti su F, Cl, Br, OH, SH, =O, NH2, C1-4alkil (npr. metil, etil, tbutil), NMe2, CONH2, CH2NMe2, NHSO2Me, C(CH3)2CN, COMe, OMe, SMe, COOMe, COOEt, CH2COOH, OCH2COOH, COOH, SOMe, SO2Me, ciklopropil, SO2NH2, SO2NHMe, SO2CH2CH2OH, NHCH2CH2OH, CH2CH2OCH3, SF5, SO2NMe2, NO, NO2, OCF3, SO2CF3, CN ili CF3.

[0042] Drugi ilustrativni supstituenti su F, Cl, Br, Me, OMe, CN ili CF3.

[0043] Termin halogen se poželjno odnosi na F, Cl, Br ili I.

[0044] Prema određenim primerima izvođenja, sve alkil, alkenil, alkinil, heteroalkil, aril, heteroaril, cikloalkil, heterocikloalkil, alkilcikloalkil, heteroalkilcikloalkil, aralkil i heteroaralkil grupe opisane ovde mogu opciono da budu supstituisane.

[0045] Kada aril, heteroaril, cikloalkil, alkilcikloalkil, heteroalkilcikloalkil, heterocikloalkil, aralkil ili heteroaralkil grupa sadrži više od jednog prstena, ovi prstenovi mogu da budu vezani jedan za drugi preko jednostruke ili dvostruke veze ili ovi prstenovi mogu da budu anelirani.

Jedinjenja

[0046] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje jedinjenja formule (I):

ili njihov tautomer, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so,

gde:

R<1>je aril ili heteroaril;

A je aril ili 5- ili 6-člani heteroaril;

R<1>može da bude grupa formule X<1>-L<1>-Y<1>ili grupa formule X<1>-L<1>-Y<1>-LA-Z<1>gde

X<1>je opciono supstituisana fenil grupa ili opciono supstituisana heteroaril grupa koja sadrži 5 ili 6 atoma u prstenu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabrana između O, S i N; L<1>je veza ili grupa formule -CH2-, -C(=O)-, -SO-, -SO2-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-; -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -NH-C(=O)-O-, -O-C(=O)-NH-, -NH-SO2-NH-, -CH2-NH-CH2-, -NH SO2-, -SO2-NH- ili -NH-C(=O)-NH-;

Y<1>je opciono supstituisana fenil grupa, opciono supstituisana heteroaril grupa koja sadrži 5 ili 6 atoma u prstenu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabrana između O, S i N, opciono supstituisana C3-C7cikloalkil grupa ili opciono supstituisana heterocikloalkil grupa koja sadrži 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma u prstenu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabrana između O, S i N;

L<2>je veza ili grupa formule -CH2-, -C(= O)-, -SO-, -SO2-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-; -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -NH-C(=O)-O-, -O-C(=O)-NH-, -NH-SO2-NH-, -CH2-NH-CH2-, -NH SO2-, -SO2-NH- ili -NH-C(=O)-NH-; i

Z<1>je opciono supstituisana fenil grupa, opciono supstituisana heteroaril grupa koja sadrži 5 ili 6 atoma u prstenu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabrana između O, S i N, opciono supstituisana C3-C7cikloalkil grupa ili opciono supstituisana heterocikloalkil grupa koja sadrži 3, 4, 5, 6 ili 7 atoma u prstenu i 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma izabrana od O, S i N.

R<1>može da bude izabran od sledećih grupa:

[0047] Jedinjenje formule (I) može da bude predstavljeno formulom (II):

gde

R<1>je aril ili heteroaril;

U je N ili CR<3>;

V je N ili CR<4>;

W je N ili CR<5>;

X je N ili CR<6>; i

svaki od R<3>-R<6>je nezavisno H, halo, OH, CN, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NO2, C1-6alkil, C1-

6haloalkil, C2-6alkenil, C3-8cikloalkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, aril, heteroaril, -C(O)R, C(O)OR, -C(O)NRR', C(O)NRS(O)2R', C(O)NRS(O)2NR'R", OR, -OC(O)NRR', -NRR', -NRC(O)R', -NRC(O)NR'R", -NRS(O)2R', -NRS(O)2NR'R", -S(O)2R ili -S(O)2NRR',

gde je

svaki od R, R' i R" nezavisno H, halo, OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C3-8cikloalkil, C2-8heterocikloalkil, aril ili heteroaril, ili

[0048] Jedno od U, V, W i X može da bude N.

[0049] U može da bude N. V može da bude CR4, W može da bude CR<5>, a X može da bude CR<6>, gde je svaki od R<4>, R<5>i R<6>H. V može da bude CR<4>, W može da bude CR<5>, a X može da bude CR<6>, R<6>je H i svaki od R<4>i R<5>, nezavisno, je F, Cl, CF3, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR', gde je svaki od R i R', nezavisno, H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-8cikloalkil ili C2-8heterocikloalkil, ili R i R', zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil. V može da bude CR<4>, W može da bude CR<5>, a X može da bude CR<6>, gde je svaki od R<4>i R<6>H, i R<5>je F, Cl, CF3, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR', gde je svaki od R i R', nezavisno, H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-8cikloalkil ili C2-8heterocikloalkil, ili R i R', zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil.

[0050] V može da bude N. U može da bude CR<3>, W može da bude CR<5>, a X može da bude CR<6>, gde je svaki od R<3>, R<5>i R<6>H. U može da bude CR<3>, W može da bude CR<5>, a X može da bude CR<6>, gde je R<6>H i svaki od R<3>i R<5>, nezavisno, je F, Cl, CF3, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR', gde je svaki od R i R', nezavisno, H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-8cikloalkil, ili C2-8heterocikloalkil, ili R i R', zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil. U može da bude CR<3>, W može da bude CR<5>, a X može da bude CR<6>, gde je svaki od R<3>i R<6>H, i R<5>je F, Cl, CF3, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR', gde je svaki od R i R', nezavisno, H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-8cikloalkil ili C2-8heterocikloalkil, ili R i R', zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil.

[0051] U može da bude N, V može da bude CR<4>, W može da bude CR<5>, a X može da bude CR<6>, gde je R<6>H i svaki od R<4>i R<5>, nezavisno, je F, Cl, CF3, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR', pri čemu je svaki od R i R', nezavisno, H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-8cikloalkil ili C2-8heterocikloalkil, ili R i R', zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil.

[0052] U može da bude CR<3>, V može da bude N, W može da bude CR<5>, a X može da bude CR<6>, gde je R<6>H i svaki od R<3>i R<5>, nezavisno, je F, Cl, CF3, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR', pri čemu je svaki od R i R', nezavisno, H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-8cikloalkil, ili C2-8heterocikloalkil, ili R i R', zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil.

[0053] U može da bude N, V može da bude CR<4>, W može da bude CR<5>, a X može da bude CR<6>, gde je svaki od R<4>i R<6>H, i R<5>je F, Cl, CF3, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR'; pri čemu je svaki od R i R', nezavisno, H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-8cikloalkil ili C2-8heterocikloalkil, ili R i R', zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-

8heterocikloalkil.

[0054] U može da bude CR<3>, V može da bude N, W može da bude CR<5>, a X može da bude CR<6>, gde je svaki od R<3>i R<6>H, i R<5>je F, Cl, CF3, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR', pri čemu je svaki od R i R', nezavisno, H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-8cikloalkil ili C2-8heterocikloalkil, ili R i R', zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-

8heterocikloalkil.

[0055] R<1>može da bude aril. R<1>može da bude

gde je svaki od Ra-Re, nezavisno, H, halo, OH, CN, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NO2, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C3-8cikloalkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, aril, heteroaril, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -C(O)NRS(O)2R', -C(O)NRS(O)2NR'R", -OR, -OC(O)NRR', -NRR', -NRC(O)R', -NRC(O)NR'R", -NRS(O)2R', -NRS(O)2NR'R", -S(O)2R ili-S(O)2NRR', gde je

[0056] Svaki od najmanje dva od Rb, Rci Rdmože da bude H. Svaki od Rb, Rci Rdmože da bude H. Svaki od Rai Re, može nezavisno da bude halo ili C1-6alkil. Svaki od Rai Remože da bude halo. Svaki od Rai Remože da bude F ili Cl. Svaki od Rai Remože da bude F, a svaki od Rb, Rci Rdmože da bude H. Svaki od Rai Remože da bude Cl, a svaki od Rb, Rci Rdmože da bude H.

[0057] R<1>može da bude 5- ili 6-člani heteroaril. R<1>može da bude 5-člani heteroaril. R<1>može da bude 5-člani heteroaril koji sadrži najmanje jedan N. R<1>može da bude 5-člani heteroaril izabran iz grupe koja se sastoji od pirolila, pirazolila, indolila, indazolila i azaindazolila. R<1>može da bude 5-člani heteroaril koji sadrži O ili S. R<1>može da bude 5-člani heteroaril izabran iz grupe koja se sastoji od furanila, tienila, benzofuranila i benzotienila. R<1>može da bude 6-člani heteroaril koji sadrži najmanje jedan N. R<1>može da bude opciono supstituisani piridin.

[0058] R<2>može da bude H, halo, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6tioalkil ili C3-8cikloalkil. R<2>može da bude H, halo, -CH3, -SCH3ili ciklopropil. R<2>može da bude H, Cl, -CH3ili -SCH3.

[0059] Jedinjenje formule (I) može da bude predstavljeno formulom (III):

gde

R<1>je aril ili heteroaril;

svaki od R<3>-R<6>, nezavisno, je H, halo, OH, CN, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NO2, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C3-8cikloalkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, aril, heteroaril, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -C(O)NRS(O)2R', -C(O)NRS(O)2NR'R", -OR, -OC(O)NRR', -NRR', -NRC(O)R', -NRC(O)NR'R", -NRS(O)2R', -NRS(O)2NR'R", -S(O)2R ili-S(O)2NRR',

gde je

svaki od R, R' i R" nezavisno H, halo, OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C3-8cikloalkil, C2-8heterocikloalkil, aril ili heteroaril, ili R i R', ili R' i R", zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil.

[0060] Svaki od R<3>-R<6>može nezavisno da bude H, halo, OH, CN, CF3, NH2, NO2, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, aril, heteroaril, -C(O)OR, -C(O)NRR', -OR, -OC(O)NRR', -NRR' ili -NRC(O)R'. Najmanje tri od R<3>-R<6>mogu da budu H. Svaki od R<3>, R<4>i R<6>može da bude H. Svi R<3>-R<6>mogu da budu H. Svaki R<3>i R<6>je H, a svaki od R<4>i R<5>može nezavisno da bude halo, OH, CN, CF3, NH2, NO2, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, aril, heteroaril, -C(O)OR, -C(O)NRR', -OR, -OC(O)NRR', -NRR' ili NRC(O)R'. Svaki od R<3>, R<4>i R<6>može da bude H, i R<5>može da bude halo, OH, CN, CF3, NH2, NO2, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, aril, heteroaril, -C(O)OR, -C(O)NRR', -OR, -OC(O)NRR', -NRR' ili -NRC(O)R'. Svaki od R<3>-R<6>može nezavisno da bude H, halo, CF3, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR, ili -C(O)NRR'. Svaki od R<3>i R<6>može da bude H, a svaki od R<4>i R<5>može nezavisno da bude halo, CF3, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR'. Svaki od R<4>i R<5>može nezavisno da bude F, Cl, CF3, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR', gde je svaki od R i R', nezavisno, H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-8cikloalkil ili C2-8heterocikloalkil, ili R i R', zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil. Svaki od R<3>, R<4>i R<6>može da bude H, i R<5>može da bude halo, CF3, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR'. R<5>može da bude F, Cl, CF3, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR', gde je svaki od R i R', nezavisno, H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-8cikloalkil ili C2-8heterocikloalkil, ili R i R', zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil.

[0061] Jedinjenje formule (I) može da bude predstavljeno formulom (III):

gde:

R<1>predstavlja

gde:

svaki od RaRb, Rc, Rdi Reje H, Br, F ili Cl;

R<2>je H, Cl, -CH3ili -SCH3; i

svaki od R<3>i R<6>je H, a svaki od R<4>i R<5>je nezavisno halo, OH, CN, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NO2, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, aril, heteroaril, -C(O)OR, -C(O)NRR', -OR, -OC(O)NRR', -NRR' ili -NRC(O)R', ili R<4>i R<5>, zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju prsten koji ima između 5 i 10 članova, u kome je svaki od R, R' i R", nezavisno, H, halo, OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C3-8cikloalkil, C2-8heterocikloalkil, aril ili heteroaril, ili R i R', ili R' i R", zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil.

[0062] Jedinjenje formule (I) može da bude predstavljeno formulom (II):

gde:

R<1>predstavlja

gde:

svaki od RaRb, Rc, Rdi Reje H, Br, F ili Cl;

R<2>je H, Cl, -CH3ili -SCH3; i

U je N, V je CR<4>, W je CR<5>, a X je CR<6>, gde je svaki od R<4>i R<6>H, i R<5>je F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR', gde je svaki od R, R' i R", nezavisno, H, halo, OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-

[0063] A može da bude 5-člani heteroaril koji sadrži najmanje jedan N. A može da bude 5-člani heteroaril izabran iz grupe koja se sastoji od pirazolila, indazolila i azaindazolila.

[0064] Jedinjenje formule (I) može da bude predstavljeno jednom od sledećih struktura:

Farmaceutske kompozicije

[0065] Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja opisanih iznad ili njihov farmaceutski prihvatljiv estar, hidrat, solvat ili so, opciono u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem. Pronalazak dalje obezbeđuje takva jedinjenja za pripremu leka za lečenje jedne ili više ovde pomenutih bolesti.

[0066] Farmaceutska kompozicija može da sadrži jedno ili više jedinjenja pronalaska u terapijski efikasnoj količini. Terapijski efikasna količina jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom označava količinu jedinjenja koja je efikasna da spreči, ublaži ili poboljša simptome bolesti ili produži preživljavanje subjekta koji se leči. Određivanje terapijski efikasne količine je u okviru znanja u ovoj oblasti.

[0067] Terapijski efikasna količina ili doza jedinjenja prema ovom pronalasku može da varira u širokim granicama i može da se odredi na način poznat u tehnici. Takva doza može da se prilagodi individualnim zahtevima u svakom konkretnom slučaju, uključujući specifično jedinjenje koje se primenjuje, način primene, stanje koje se leči, kao i pacijenta koji se leči.

[0068] Kompozicije pronalaska mogu da uključuju vehikulum za isporuku jednog ili više jedinjenja pronalaska. Na primer, kompozicija može da sadrži čestice, kao što su nanočestice, mikročestice, lipozomi, micele i virusne čestice.

[0069] Primeri farmakološki prihvatljivih soli dovoljno baznih jedinjenja pronalaska su soli fiziološki prihvatljivih mineralnih kiselina kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna i fosforna kiselina; ili soli organskih kiselina kao što su metansulfonska, p-toluensulfonska, mlečna, sirćetna, trifluorosirćetna, limunska, sukcinska, fumarna, maleinska i salicilna kiselina. Dalje, dovoljno kiselo jedinjenje pronalaska može da formira soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala, na primer soli natrijuma, kalijuma, litijuma, kalcijuma ili magnezijuma; amonijumove soli; ili soli organske baze, na primer soli metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilendiamina, etanolamina, holin hidroksida, meglumina, piperidina, morfolina, tris-(2-hidroksietil)amina, lizina ili arginina; od kojih su sve takođe dalji primeri soli pronalaska. Jedinjenja pronalaska mogu da budu solvatisana, posebno hidratisana. Do hidratizacije /hidratacije može da dođe tokom postupka proizvodnje ili kao posledica higroskopne prirode prvobitno bezvodnih jedinjenja pronalaska. Solvati i/ili hidrati mogu npr. da budu prisutni u čvrstom ili tečnom obliku.

[0070] Treba imati na umu da određena jedinjenja pronalaska mogu da imaju tautomerne oblike od kojih samo jedan može da bude posebno pomenut ili prikazan u sledećem opisu, različite geometrijske izomere (koji se obično označavaju kao cis/trans izomeri ili uopštenije kao (E) i (Z) izomeri) ili različite optičke izomere kao rezultat jednog ili više hiralnih atoma ugljenika (čija je nomenklatura obično data prema sistemu Cahn-Ingold-Prelog ili R/S). Svi ovi tautomerni oblici, geometrijski ili optički izomeri (kao i racemati i dijastereomeri) i polimorfni oblici su uključeni u pronalazak. Pošto jedinjenja pronalaska mogu da sadrže asimetrične C-atome, mogu da budu prisutna ili kao ahiralna jedinjenja, smeše dijastereomera, smeše enantiomera ili kao optički čista jedinjenja. Ovaj pronalazak obuhvata i sve čiste enantiomere i sve čiste dijastereomere, kao i njihove smeše u bilo kom odnosu mešanja.

[0071] Prema sledećem primeru izvođenja ovog pronalaska, jedan ili više atoma vodonika jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da budu zamenjeni deuterijumom. Modifikacija deuterijumom poboljšava metabolička svojstva leka sa malo ili bez promene u njegovoj intrinzičnoj farmakologiji. Supstitucija deuterijumom na specifičnim pozicijama u molekulu poboljšava metaboličku stabilnost, smanjuje formiranje toksičnih metabolita i/ili povećava formiranje željenih aktivnih metabolita. Shodno tome, ovaj pronalazak takođe obuhvata delimično i potpuno deuterisana jedinjenja pronalaska. Termin vodonik takođe obuhvata deuterijum.

[0072] Terapijska upotreba jedinjenja prema pronalasku, njihovih farmakološki prihvatljivih soli, solvata, odnosno hidrata, kao i formulacija i farmaceutskih kompozicija takođe su u okviru ovog pronalaska. Farmaceutske kompozicije prema ovom pronalasku mogu da sadrže najmanje jedno jedinjenje pronalaska kao aktivni sastojak i, opciono, supstance nosača i/ili adjuvanse.

[0073] Otkriveni su prolekovi koji su sačinjeni od jedinjenja pronalaska i najmanje jedne farmakološki prihvatljive zaštitne grupe koja će biti otcepljena pod fiziološkim uslovima, kao što je alkoksi-, arilalkiloksi-, acil-, aciloksimetil grupa (npr. pivaloiloksimetil), 2-alkil-, 2-aril- ili 2-arilalkil oksikarbonil-2-alkiliden etil grupa ili aciloksi grupa, kao što je ovde definisano, npr. etoksi, benziloksi, acetil ili acetiloksi ili, posebno za jedinjenje pronalaska, koje nosi hidroksi grupu (-OH): sulfat, fosfat (-OPO3ili -OCH2OPO3) ili estar aminokiseline. Na primer, kompozicije mogu da sadrže prolekove hidroksi grupe jedinjenja pronalaska.

[0074] Kako se ovde koristi, termin farmaceutski prihvatljiv estar se posebno odnosi na estre koji hidrolizuju in vivo i uključuju one koji se lako razlažu u ljudskom telu, čime nastaje matično jedinjenje ili njegova so. Pogodne estarske grupe obuhvataju, na primer, one izvedene iz farmaceutski prihvatljivih alifatičnih karboksilnih kiselina, posebno alkanoične, alkenoične, cikloalkanoične i alkandioične kiseline, u kojima svaki alkil ili alkenil deo poželjno nema više od 6 atoma ugljenika. Primeri konkretnih estara uključuju, ali nisu ograničeni na formate, acetate, propionate, butirate, akrilate i etilsukcinate.

[0075] Otkriven je takođe prolek, biohidrolizabilni estar, biohidrolizabilni amid, polimorf, tautomer, stereoizomer, metabolit, N-oksid, biohidrolizabilni karbamat, biohidrolizabilni etar, fiziološki funkcionalni derivat, atropizomer, ili in vivo-hidrolizabilni prekursor, dijastereomer ili smeša dijastereomera, hemijski zaštićeni oblik, afinitetni reagens, kompleks, helat i stereoizomer jedinjenja pronalaska.

[0076] Kao što je gore pomenuto, terapijski korisni agensi koji sadrže jedinjenja pronalaska, njihove solvate, soli ili formulacije takođe su obuhvaćeni obimom ovog pronalaska. Uopšteno, jedinjenja pronalaska će se primenjivati korišćenjem poznatih i prihvatljivih načina poznatih u tehnici, bilo sama ili u kombinaciji sa bilo kojim drugim terapijskim agensom.

[0077] Kod oralne primene, takvi terapijski korisni agensi mogu da se primene jednim od sledećih puteva: oralno, npr. kao tablete, dražeje, obložene tablete, pilule, polučvrste materije, meke ili tvrde kapsule, na primer meke i tvrde želatinske kapsule, vodeni ili uljani rastvori, emulzije, suspenzije ili sirupi, parenteralno, uključujući intravenske, intramuskularne i subkutane injekcije, npr. kao rastvor ili suspenzija za injekcije, rektalno kao supozitorije, inhalacijom ili insuflacijom, npr. kao formulacija praha, kao mikrokristali ili kao sprej (npr. tečni aerosol), transdermalno, na primer preko transdermalnog sistema za isporuku (TDS) kao što je flaster koji sadrži aktivni sastojak ili intranazalno. Za proizvodnju takvih tableta, pilula, polučvrstih materija, obloženih tableta, dražeja i tvrdih, npr. želatinskih, kapsula, terapijski koristan proizvod može da se meša sa farmaceutski inertnim, neorganskim ili organskim ekscipijensima, kao što su npr. laktoza, saharoza, glukoza, želatin, slad, silika gel, skrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli, obrano mleko u prahu i slično. Za proizvodnju mekih kapsula mogu da se koriste ekscipijensi kao što su npr. biljna, naftna, životinjska ili sintetička ulja, vosak, mast, polioli. Za proizvodnju tečnih rastvora, emulzija ili suspenzija ili sirupa mogu da se koriste kao ekscipijensi npr. voda, alkoholi, vodeni rastvor soli, vodeni rastvor dekstroze, polioli, glicerin, lipidi, fosfolipidi, ciklodekstrini, biljna, naftna, životinjska ili sintetička ulja. Posebno su korisni lipidi, kao što su fosfolipidi (npr. prirodnog porekla i/ili sa veličinom čestica između 300 i 350 nm) u fosfatno-puferisanom fiziološkom rastvoru (pH = 7 do 8, npr. 7.4). Za supozitorije se mogu koristiti ekscipijensi kao što su npr. biljna, naftna, životinjska ili sintetička ulja, vosak, mast i polioli. Za formulacije aerosola mogu da se koriste komprimovani gasovi pogodni za ovu svrhu, kao što su npr. kiseonik, azot i ugljen-dioksid. Farmaceutski korisni agensi mogu takođe da sadrže aditive za konzervaciju, stabilizaciju, npr. UV stabilizatore, emulgatore, zaslađivače, arome, soli za promenu osmotskog pritiska, pufere, aditive za oblaganje i antioksidanse.

[0078] Uopšteno, u slučaju oralne ili parenteralne primene kod odraslih ljudi težine oko 80 kg, dnevna doza od oko 10 mg do oko 10000 mg, ili od oko 20 mg do oko 1000 mg, treba da bude odgovarajuća, iako gornja granica može da bude prekoračena kada je to indikovano. Dnevna doza se može primeniti kao pojedinačna doza ili u podeljenim dozama, ili kod parenteralne primene, može da se primeni kao kontinuirana infuzija ili subkutana injekcija.

Postupci za pripremu jedinjenja

[0079] Pronalazak takođe obezbeđuje postupke za pripremu jedinjenja pronalaska, kao što su ona opisana gore. Šeme sinteze za pripremu specifičnih jedinjenja formule (I) su date u primerima ispod.

Postupci za lečenje bolesti, poremećaja i stanja

[0080] Jedinjenja i kompozicije pronalaska mogu da se koriste za dijagnozu, lečenje ili prevenciju bolesti, poremećaja ili stanja. Pronalazak dalje obezbeđuje postupke za upotrebu jedinjenja ili kompozicija pronalaska za dijagnostikovanje ili lečenje bolesti, poremećaja ili stanja.

[0081] Bolesti, poremećaji i stanja koja se mogu dijagnostikovati i/ili lečiti korišćenjem kompozicija i postupaka pronalaska uključuju ona povezana sa aberantnom aktivnošću, npr. povećanom aktivnošću ili smanjenom aktivnošću jedne ili više kinaza. Kinaza može da bude serintreonin kinaza ili tirozin kinaza, npr. receptorska tirozin kinaza ili nereceptorska tirozin kinaza. Na primer i bez ograničenja, kinaza može da bude kinaza 2 bogata leucinskim ponovcima (LRRK2), SNF1-slična kinaza 1 NUAK familije (NUAK1, takođe poznata kao AMPK-srodna protein kinaza 5 ili ARK5), ili nereceptorska tirozin-protein kinaza TYK2 (TYK2), uključujući mutante bilo koje od gore navedenih kinaza.

[0082] Bolest, poremećaj ili stanje mogu da budu povezani sa aberantnom aktivnošću LRRK2, kao što je Alchajmerova bolest, Kronova bolest, inflamatorna bolest creva, inflamatorna bolest, lepra, neurodegenerativne bolesti, kancer koji nije kancer kože, ili Parkinsonova bolest, uključujući porodičnu Parkinsonovu bolest, sporadičnu Parkinsonovu bolest, Parkinsonovu bolest sa kasnim početkom (PD) i Parkinsonovu bolest tip 8.

[0083] Bolest, poremećaj ili stanje mogu da budu povezani sa aberantnom aktivnošću NUAK1, kao što je kancer, npr. kolorektalni kancer, kancer želuca, kancer endometrijuma ili multipli mijelom, dijabetes, fibroza, neurodegenerativna bolest ili omfalocel.

[0084] Bolest, poremećaj ili stanje mogu da budu povezani sa aberantnom aktivnošću TYK2, kao što su autoimuni poremećaji, Kronova bolest, sindrom hiperimunoglobulina E, inflamatorna bolest creva, multipla skleroza (MS), multipla skleroza (MS), psorijaza, reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus (SLE), dijabetes tipa 1 (T1D) ili ulcerozni kolitis.

[0085] Bolest, poremećaj ili stanje može da bude, ili da uključuje, bolest ili poremećaj respiratornog trakta/opstruktivnu bolest ili poremećaj disajnih puteva, kao što je rinoreja, suženje traheje, kontrakcija disajnih puteva, akutni-, alergijski, atrofični rinitis ili hronični rinitis (kao što je kazeozni rinitis, hipertrofični rinitis, gnojni rinitis, suvi rinitis), medikamentozni rinitis, membranozni rinitis (uključujući krupozni, fibrinozni i pseudomembranozni rinitis), skrofulozni rinitis, višegodišnji alergijski rinitis, sezonski rinitis (uključujući nervni rinitis (polensku groznicu) i vazomotorni rinitis), polinoza, astma (kao bronhijalna, atopijska, alergijska, intrinzična, ekstrinzična, izazvana vežbanjem, izazvana hladnim vazduhom, astma vezana za profesiju, astma izazvana bakterijskom infekcijom i astma izazvana prašinom, posebno hronična ili uporna astma (npr. astma sa kasnim početkom i preosetljivost disajnih puteva)), bronhitis (uključujući hronični, akutni, arahidični, kataralni, krupozni, tuberkulozni i eozinofilni bronhitis), kardiobronhitis, pneumokonioza, hronična inflamatorna bolest pluća koja rezultira intersticijalnom fibrozom, kao što je intersticijalna bolest pluća (ILD) (npr. idiopatska plućna fibroza, ili ILD udružena sa reumatoidnim artritisom ili drugim autoimunim stanjima), akutna povreda pluća (ALI), respiratorni distres sindrom kod odraslih (ARDS), hronična pulmonalna opstruktivna bolest, bolest disajnih puteva ili pluća (CORD, COAD, COLD ili COPD, kao što je ireverzibilna COPD), hronični sinuzitis, konjunktivitis (npr. alergijski konjunktivitis), cistična fibroza, ekstrinzični alergijski alveolitis (kao što su pluća farmera i srodne bolesti), fibroidna pluća, bolesti preosetljivosti pluća, hipersenzitivni pneumonitis, idiopatska intersticijalna pneumonija, začepljenost nosa, nazalna polipoza, zapaljenje srednjeg uva i kašalj (hronični kašalj udružen sa zapaljenjem ili jatrogeno indukovani kašalj), zapaljenje plućne maramice, plućna kongestija, emfizem, bronhiektazija, sarkoidoza, fibroza pluća, uključujući kriptogeni fibrozirajući alveolitis, fibroza koja komplikuje antineoplastičnu terapiju i hroničnu infekciju, uključujući tuberkulozu i aspergilozu, i druge gljivične infekcije, vaskulitični i trombotični poremećaji plućne vaskulature i plućna hipertenzija, akutna virusna infekcija uključujući običnu prehladu i infekciju izazvanu respiratornim sincicijalnim virusom, virusom gripa, koronavirusom (uključujući SARS) i adenovirusom, alergijska bronhopulmonalna mikoza, emfizem, difuzni panbronhiolitis, sistemska anafilaktička reakcija ili reakcija preosetljivosti, alergije na lekove (npr. na penicilin, cefalosporine), alergije na ubode insekata i alergije na hranu koje mogu imati efekte udaljene od creva (kao što su migrena, rinitis i ekcem), anafilaktički šok ili vaskularni grčevi.

[0086] Bolest, poremećaj ili stanje može da bude, ili da uključuje, bolest ili poremećaj u vezi sa kostima i zglobovima, kao što je osteoporoza, artritis (uključujući reumatski, infektivni, autoimuni, hronični, maligni), seronegativne spondiloartropatije (kao što je ankilozni spondilitis, reumatoidni spondilitis, psorijazni artritis, entezopatija, Bechet-ova bolest, Marie-Strumpell artritis, artritis inflamatorne bolesti creva i Reiter-ova bolest), sistemska skleroza, osteoartritis, osteoartroza, primarna i sekundarna u odnosu na npr. kongenitalnu displaziju kuka, cervikalni i lumbalni spondilitis, i bol u donjem delu leđa i vratu, Still-ova bolest, reaktivni artritis i nediferencirana spondartropatija, septički artritis i druge artropatije povezane sa infekcijom i poremećaji kostiju kao što su tuberkuloza, uključujući Pott-ovu bolest i hronični Poncet-ov sindrom, akutni i hronični sinovitis izazvan kristalima uključujući uratni giht, bolest taloženja kalcijum pirofosfata i upalu tetive, burze i sinovijuma povezanu sa kalcijum-apatitom, primarni i sekundarni Sjogren-ov sindrom, sistemsku sklerozu i ograničenu sklerodermu, bolest mešovitog vezivnog tkiva i bolest nediferenciranog vezivnog tkiva, inflamatorne miopatije uključujući reumatsku polimalgiju, juvenilni artritis uključujući idiopatski inflamatorni artritis koji pogađa bilo koji zglob i povezane sindrome, druge bolesti zglobova (kao što je degeneracija intervertebralnog diska ili degeneracija temporomandibularnog zgloba), reumatska groznica i njene sistemske komplikacije, vaskulitisi, uključujući arteritis gigantskih ćelija, Takayasu-ov arteritis, nodozni poliarteritis, mikroskopski poliarteritis i vaskulitisi povezani sa virusnom infekcijom, reakcije preosetljivosti, krioglobulini, paraproteini, bol u donjem delu leđa, porodična mediteranska groznica, Muckle-Wells sindrom i porodična hibernijska groznica, Kikuchi bolest, artalgije izazvane lekovima, tendonitisi, polihondritis i miopatije, osteoporoza, osteomalacija kao što je osteoporoza, osteopenija, nesavršena osteogeneza, osteopetroza, osteofibroza, osteonekroza, Paget-ova bolest kostiju, hipofosfatemija, Felty-ev sindrom, Still-ova bolest, slabljenje implantata veštačkog zgloba, uganuće ili istegnuće mišića ili zgloba, tendinitis, fascitis, humeroskapularni periartritis, cervikoomo-brahijalni sindrom ili tenosinovitis.

[0087] Bolest, poremećaj ili stanje može da bude, ili da uključuje, bolest ili poremećaj u vezi sa kožom ili očima, kao što je glaukom, očna hipertenzija, katarakta, odvajanje mrežnjače, psorijaza (uključujući običnu psorijazu, pustularnu psorijazu, artritisnu psorijazu, psorijatičnu eritrodermu), palmoplantarna pustuloza, kserodoma, ekcematozne bolesti (kao što su atopijski dermatitis, dermatitis izazvan ultraljubičastim zračenjem, kontaktni dermatitis i seboroični dermatitis), fitodermatitis, fotodermatitis, kožne eozinofilije, hronični čirevi na koži, kožni eritematozni lupus, kontaktna preosetljivost/alergijski kontaktni dermatitis (uključujući osetljivost na otrovni bršljan, sumak ili hrast), i eozinofilni folikulitis (Ofuji-eva bolest), pruritus, osip od lekova, urtikarija (akutna ili hronična, alergijska ili nealergijska), akne, eritem, herpetiformni dermatitis, skleroderma, vitiligo, ravni lišaj, sklerozni i atrofični lišaj, gangrenozna pioderma, kožni sarkoid, pemfigus, očni pemfigus, pemfigoid, bulozna epidermoliza, angioedem, vaskulitisi, toksični eritemi, kožne eozinofilije, alopecija areata, ćelavost muškog tipa, Sweet-ov sindrom, Stevens-Johnson sindrom, Weber-Christian sindrom, multiformni eritem, celulitis, infektivni i neinfektivni, panikulitis, kožni limfomi, nemelanomski kancer kože i druge displastične lezije, blefaritis, iritis, anteriorni i posteriorni uveitis, horoiditis, autoimuni, degenerativni ili inflamatorni poremećaji koji pogađaju retinu, oftalmitis uključujući simpatički oftalmitis, sarkoidoza, kseroza, infekcije, uključujući virusne, gljivične i bakterijske, alergijski konjunktivitis, povećana fibroza, keloidi, keloplastika, ožiljci nakon operacije, bulozna epidermoliza, suvo oko, inflamacija oka, alergijski konjuktivitis, vernalni konjuktivitis, vernalni keratokonjuktivitis i džinovski papilarni konjunktivitis, angiogeneza oka, oštećenje i ožiljak rožnjače, svi oblici makularne degeneracije, makularni edem, makularna distrofija, abnormalno zarastanje rana, skleritis, episkleritis, pahidermija, periferni ulcerozni keratitis, gljivični keratitis, herpetični keratitis; invazivna aspergiloza, konusna rožnjača, epitelijalna distrofija rožnjače ili teška intraokularna inflamacija.

[0088] Bolest, poremećaj ili stanje može da bude, ili da obuhvata, bolest ili poremećaj povezan sa gastrointestinalnim traktom i abdominalnom šupljinom, kao što je celijakija/celijačna bolest (npr. celijačni spru), holecistitis, enteritis (uključujući infektivni, ishemijski, radijacioni, izazvan lekovima i eozinofilni gastroenteritis), eozinofilni ezofagitis, eozinofilna gastrointestinalna inflamacija, dijareja izazvana alergenom, enteropatija povezana sa seronegativnim artropatijama, gastritis, autoimuni atrofični gastritis, ishemijska bolest creva, inflamatorna bolest creva (Kronova bolest i ulcerozni kolitis), kolitis, Mooren-ov ulkus, sindrom iritabilnog creva, nekrotizirajući enterokolitis, ishemija creva, glositis, gingivitis, parodontitis, ezofagitis, uključujući refluks, proktitis, fibroza i ciroza jetre, pankreatitis, akutni i hronični, fibroza pankreasa, skleroza pankreasa, pankreatolitijaza, ciroza jetre, hepatitis (kongestivni, autoimuni, akutni, fulminantni, hronični, izazvan lekovima, alkoholni, lupoidni, steatohepatitis i hronični virusni), masna jetra, primarna bilijarna ciroza, hepatična porfirija i gastrointestinalni alergijski poremećaji, spastično debelo crevo, divertikulitis, gastroenteralno krvarenje, Behcet-ova bolest; delimična resekcija jetre, akutna nekroza jetre (npr. nekroza izazvana toksinima, virusnim hepatitisom, šokom ili anoksijom) ili hemolitičko-uremijski sindrom.

[0089] Bolest, poremećaj ili stanje može da bude, ili da uključuje, hematološku bolest ili poremećaj, kao što su anemije, koagulacija, mijeloproliferativni poremećaji, hemoragični poremećaji, leukopenija, eozinofilni poremećaji, leukemije (npr. mijelogena, limfomi, diskrazija plazma ćelija, poremećaji slezine, Band-ova bolest, hemofilija, purpura (uključujući idiopatsku trombocitopenijsku purpuru) ili Wiskott-Aldrich sindrom.

[0090] Bolest, poremećaj ili stanje može da bude, ili da uključuje, metaboličku bolest ili poremećaj, kao što je gojaznost, amiloidoza, poremećaji metabolizma amina i kiselina kao što je bolest razgranatog lanca, hiperaminoacidemija, hiperaminoacidurija, poremećaji metabolizma uree, hiperamonemija, mukopolisaharidoze, npr. Maroteaux-Lamy sindrom, bolesti skladištenja kao što su bolesti skladištenja glikogena i bolesti skladištenja lipida, bolesti glikogenoze I kao što je Cori-eva bolest, bolesti malapsorpcije kao što je malapsorpcija ugljenih hidrata u crevima, nedostatak oligosaharidaze kao što je nedostatak maltaze, laktaze, saharaze, poremećaji metabolizma fruktoze, poremećaji metabolizma galaktoze, galaktozemija, poremećaji iskorišćavanja ugljenih hidrata kao što su dijabetes, hipoglikemija, poremećaji metabolizma piruvata, hipolipidemija, hipolipoproteinemija, hiperlipidemija, hiperlipoproteinemija, nedostatak karnitina ili karnitin aciltransferaze, poremećaji metabolizma porfirina, porfirini, poremećaji metabolizma purina, lizozomske bolesti, metaboličke bolesti nerava i nervnog sistema kao što su gangliozidoze, sfingolipidoze, sulfatidoze, leukodistrofije ili Lesch Nyhan sindrom.

[0091] Bolest, poremećaj ili stanje može da bude, ili da uključuje cerebelarnu disfunkciju ili poremećaj metabolizma mozga, kao što su demencija, Alchajmerova bolest, Hantingtonova bolest, Parkinsonova bolest, Pikova bolest, toksična encefalopatija, demijelinizirajuće neuropatije kao što je inflamatorna neuropatija, Guillain-Barre sindrom; Meniere-ova bolest i radikulopatija, primarni i sekundarni metabolički poremećaji povezani sa hormonskim defektima, kao što je bilo koji poremećaj koji potiče od hiperfunkcije ili hipofunkcije neke endokrine žlezde koja luči hormon i bilo koje njihove kombinacije. Sipple-ov sindrom, disfunkcija hipofize i njeni efekti na druge endokrine žlezde, kao što su štitna žlezda, nadbubrežne žlezde, jajnici i testisi, akromegalija, hiperi hipotireoza, eutireoidna struma, sindrom eutireoidne bolesti, tiroiditis i kancer štitne žlezde, prekomerna ili nedovoljna proizvodnja steroidnih hormona nadbubrežne žlezde, adrenogenitalni sindrom, Cushing-ov sindrom, Addison-ova bolest kore nadbubrežne žlezde, Addison-ova perniciozna anemija, primarni i sekundarni aldosteronizam, dijabetes insipidus, dijabetes mellitus, karcinoidni sindrom, poremećaji uzrokovani disfunkcijom paratiroidnih žlezda, disfunkcija ćelija pankreasnih ostrvaca, dijabetes, poremećaji endokrinog sistema žene kao nedostatak estrogena, sindrom rezistentnog jajnika; slabost mišića, miotonija. Duchenne-ove i druge mišićne distrofije, Steinert-ova miotonična distrofija, mitohondrijalne miopatije poput poremećaja kataboličkog metabolizma u mišićima, miopatije skladištenja ugljenih hidrata i lipida, glikogenoze, mioglobinurija, maligna hipertermija, reumatična polimijalgija, dermatomiozitis, multipli miozitis, primarna miokardijačna bolest, kardiomiopatija; poremećaji ektoderma, neurofibromatoza, skleroderma i poliarteritis, Louis-Bar sindrom, von Hippel-Lindau bolest, Sturge-Weberov sindrom, tuberozna skleroza, amiloidoza, porfirija; seksualna disfunkcija muškaraca i žena; konfuzna stanja i napadi usled neodgovarajućeg lučenja antidiuretičkog hormona iz hipofize, Liddle-ov sindrom, Bartter-ov sindrom, sindrom Fanconi I ili gubitak elektrolita putem bubrega.

[0092] Bolest, poremećaj ili stanje može da bude, ili da uključuje, stanje povezano sa odbacivanjem transplantata, kao što je akutno i hronično odbacivanje alografta nakon transplantacije čvrstog organa, na primer, transplantacije bubrega, srca, jetre, pluća i rožnjače, hronična bolest transplantata protiv domaćina, odbacivanje transplantata kože i odbacivanje transplantata koštane srži ili imunosupresija.

[0093] Bolest, poremećaj ili stanje može da bude, ili da uključuje, stanje povezano sa genitourinarnim sistemom, kao što je nefritis (intersticijski, akutni intersticijski (alergijski) i glomerulonefritis), nefrotski sindrom, cistitis uključujući akutni i hronični (intersticijski) cistitis i Hunnerov ulkus, akutni i hronični uretritis, prostatitis, epididimitis, ooforitis, salpingitis, vulvo vaginitis, vulvovaginalna kandidijaza, Peyronie-va bolest i erektilna disfunkcija, bubrežna bolest, renalna fibroza, nefropijelitis, sekundarno kontrahovani bubreg, steroidno-zavisna i steroidnorezistentna nefroza, ili Goodpasture-ov sindrom.

[0094] Bolest, poremećaj ili stanje može da bude, ili da uključuje, bolest ili poremećaj u vezi sa CNS, kao što su neurodegenerativne bolesti, Alchajmerova bolest i drugi poremećaji demencije uključujući CJD i nvCJD, amiloidoza i drugi demijelinizacioni sindromi, cerebralna ateroskleroza i vaskulitis, temporalni arteritis, mijastenija gravis, akutni i hronični bol (akutni, povremeni ili uporni, bilo centralnog ili perifernog porekla) uključujući postoperativni, visceralni bol, glavobolju, migrenu, neuralgiju (uključujući trigeminalnu), atipični bol u licu, bol u zglobovima i kostima, bol koji nastaje od kancera i invazije tumora, sindromi neuropatskog bola uključujući dijabetičke, post-herpetične neuropatije i neuropatije povezane sa HIV-om, neurosarkoidoze, povrede mozga, cerebrovaskularne bolesti i njihove posledice, Parkinsonova bolest, kortikobazalna degeneracija, bolest motornih neurona, demencija, uključujući ALS (amiotrofnolateralna skleroza), multipla skleroza, traumatska povreda mozga, moždani udar, stanje posle moždanog udara, stanje posle traumatske povrede mozga i cerebrovaskularna bolest malih krvnih sudova, demencije, vaskularna demencija, demencija sa Levijevim telima, frontotemporalna demencija i parkinsonizam 1 povezan sa hromozomom 17, frontotemporalne demencije, uključujući Pick-ovu bolest, progresivna supranuklearna paraliza, kortikobazalna degeneracija, Hantingtonova bolest, degeneracija talamusa, demencija povezana sa HIV-om, šizofrenija sa demencijom i Korsakoffs psihoza, u smislu definicije, takođe se smatraju poremećajima CNS, komplikacije centralnog i perifernog nervnog sistema u vezi sa malignim, infektivnim ili autoimunim procesima, algezija, cerebralni infarkt, napad, cerebralna ishemija, povreda glave, povreda kičmene moždine, mijelopatska mišićna atrofija, Shy-Drager sindrom, Reye-ov sindrom, progresivna multifokalna leukoencefalopatija, hidrocefalus normalnog pritiska, sklerozirajući panencefalitis, demencija tipa frontalnog režnja, akutni anteriorni poliomijelitis (poliomijelitis), poliomijelitis neuroza, virusni encefalitis, alergijski encefalomijelitis, epileptičke encefalopatije, Creutzfeldt-Jakob bolest, Kuru bolest, goveđa spongioformna encefalopatija (bolest ludih krava), skrapi, epilepsija, cerebralna amiloidna angiopatija, depresija, manija, manično-depresivna psihoza, nasledna cerebelarna ataksija, periferna neuropatija, Nasu-Hakola sindrom ili bolest Machado-Joseph.

[0095] Bolest, poremećaj ili stanje može da bude, ili da uključuje, inflamatornu ili imunološku bolest ili poremećaj, kao što je opšta inflamacija (očnih, nazalnih, plućnih i gastrointestinalnih prolaza), mastocitoza/poremećaji mastocita (kožnih, sistemskih, sindrom aktivacije mastocita i pedijatrijske bolesti mastocita), mastitis (mlečne žlezde), vaginitis, vaskulitis (npr. nekrotizirajući, kožni i vaskulitis usled preosetljivosti), Wegener granulamatoza, miozitis (uključujući polimiozitis, dermatomiozitis), bolesti povezane sa bazofilima uključujući bazofilnu leukemiju i bazofilnu leukocitozu i bolesti povezane sa eozinofilima kao što su Churg-Strauss sindrom, eozinofilni granulom, eritematozni lupus (kao što su sistemski eritematozni lupus, subakutni kožni eritematozni lupus i diskoidni eritematozni lupus), hronični tiroiditis, Hašimotov tiroiditis, Graveova bolest, dijabetes tipa I, komplikacije koje proizilaze iz dijabetes melitusa, drugi imunološki poremećaji, eozinofilni fascitis, sindrom hiperprodukcije IgE, Addison-ova bolest, antifosfolipidni sindrom, bolest imunodeficijencije, sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS), lepra, Sezary sindrom, paraneoplastični sindromi, i drugi autoimuni poremećaji, groznica, miozitis, nervne bolesti izabrane od multiplog miozitisa, burzitis, Evans sindrom, bolesti posredovane leukotrijenom B4, idiopatski hipoparatiroidizam, nefrotički sindrom kod lupusa ili imunosupresija.

[0096] Bolest, poremećaj ili stanje može da bude, ili da uključuje, kardiovaskularnu bolest ili poremećaj, kao što je kongestivna srčana insuficijencija, infarkt miokarda, ishemijske bolesti srca, sve vrste atrijalnih i ventrikularnih aritmija, hipertenzija, cerebralna trauma, okluzivna vaskularna bolest, moždani udar, cerebrovaskularni poremećaj, ateroskleroza, restenoza, koja utiče na koronarnu i perifernu cirkulaciju, perikarditis, miokarditis, inflamatorne i autoimune kardiomiopatije uključujući miokardni sarkoid, endokarditis, valvulitis i aortitis uključujući infektivni oblik (npr. sifilitični), hipertenzivne vaskularne bolesti, periferne vaskularne bolesti, i aterosklerozu, vaskulitise, poremećaji proksimalnih i perifernih vena uključujući flebitis i trombozu, uključujući duboku vensku trombozu i komplikacije proširenih vena, aneurizma aorte, nodozni periarteritis, srčana fibroza, stanje posle infarkta miokarda, idiopatska kardiomiopatija ili angioplastika.

[0097] Bolest, poremećaj ili stanje može da bude, ili da uključuje, onkološku bolest ili poremećaj, kao što su obični kanceri (prostate, dojke, pluća, jajnika, pankreasa, creva i debelog creva, abdomena, želuca (i bilo koji drugi kanceri digestivnog sistema), jetre, pankreasa, peritoneuma, endokrinih žlezda (nadbubrežne, paratiroidne, hipofize, testisa, jajnika, timusa, štitne žlezde), tumori oka, glave, vrata, nervnog sistema (centralnog i perifernog), limfnog sistema, krvi, karlice, kože, kostiju, mekog tkiva, slezine, toraksa, urogenitalnog trakta i mozga), kancer dojke, kancer genitourinarnog sistema, kancer pluća, gastrointestinalni kancer, epidermoidni kancer, melanom, kancer jajnika, kancer pankreasa, neuroblastom, maligni tumori koji pogađaju koštanu srž (uključujući leukemije) i limfoproliferativne sisteme kao što je Hočkinov i ne-Hočkinov limfom, limfom B-ćelija, folikularni limfom, metastatska bolest i recidivi tumora, i paraneoplastični sindromi, kao i hipergamaglobulinemija, limfoproliferativne bolesti, poremećaji i/ili stanja, paraproteinemije, purpura (uključujući idiopatsku trombocitopeničnu purpuru), Waldenstron-ova makroglobulinemija, Gaucher-ova bolest, histiocitoza, retinoblastom i bilo koja druga hiperproliferativna bolest, sarkomi, kaheksija, rast tumora, invazija tumora, metastaze, limfomi povezani sa AIDS-om, maligne imunoproliferativne bolesti, multipli mijelom i maligne neoplazme plazma ćelija, limfoidna leukemija, akutna ili hronična mijeloidna leukemija, akutna ili hronična limfocitna leukemija, monocitna leukemija, druge leukemije određenog ćelijskog tipa, leukemija nespecificiranog ćelijskog tipa, druge i nespecificirane maligne neoplazme limfoidnih, hematopoetskih i srodnih tkiva, na primer limfom difuznih velikih ćelija, T-ćelijski limfom ili kožni T-ćelijski limfom). Mijeloidni kancer uključuje npr. akutnu ili hroničnu mijeloidnu leukemiju, ili keratoleukom.

[0098] Bolest, poremećaj ili stanje može da bude, ili da uključuje, drugu bolest ili poremećaj, kao što su bol, migrena, poremećaji spavanja, groznica, sepsa, idiopatska trombocitopenijska pupura, postoperativne adhezije, crvenilo, ishemijska/reperfuziona povreda srca, mozga, perifernih udova, bakterijska infekcija, virusna infekcija, gljivična infekcija, tromboza, endotoksinski šok, septički šok, termalna regulacija koja uključuje groznicu, Rejnoova bolest, gangrena, bolesti koje zahtevaju antikoagulacionu terapiju, kongestivna srčana insuficijencija, poremećaji lučenja sluzi, plućna hipotenzija, prostanoidno-indukovano kontrahovanje glatkih mišića povezano sa dismenorejom i preranim trudovima, prevremeni porođaj, reperfuziona povreda, opekotina, termička povreda, krvarenje ili traumatski šok, menstrualni bol, menstrualni grčevi, dismenoreja, parodontoza, rikecijska infektivna bolest, protozoalna bolest, reproduktivna bolest, zubobolja, bol nakon vađenja zuba, herpes zoster, herpes simpleks, retroperitonealna fibroza ili razne povrede uzrokovane zračenjem.

[0099] U određenim primerima izvođenja, bolest je izabrana iz grupe koja se sastoji od inflamatorne bolesti, autoimune bolesti, alergijskog poremećaja i očnog poremećaja. U određenim primerima izvođenja, bolest je izabrana iz grupe koja se sastoji od pruritusa, ekcema, astme, rinitisa, suvog oka, upale oka, alergijskog konjuktivitisa, prolećnog konjunktivitisa, prolećnog keratokonjunktivitisa, džinovskog papilarnog konjunktivitisa, gljivičnog keratitisa i uveitisa.

[0100] Postupak može da uključuje modulaciju aktivnosti jedne ili više kinaza kod subjekta, kao što je bilo koja od kinaza opisanih gore. Postupak može da uključuje inhibiciju kinaze. Postupak može da uključuje aktivaciju, npr., stimulisanje ili povećanje aktivnosti kinaze. Postupak može da uključuje modulaciju jedne kinaze ili preferencijalnu modulaciju specifične kinaze u odnosu na druge. Postupak može da uključuje modulaciju više kinaza ili preferencijalnu modulaciju još dve specifične kinaze u odnosu na druge.

[0101] Postupak može da uključuje obezbeđivanje jedinjenja pronalaska. Postupak može da uključuje obezbeđivanje više jedinjenja pronalaska.

[0102] Postupak može da uključuje dovođenje u kontakt ćelija koje sadrže kinazu sa jednim ili više jedinjenja pronalaska. Na primer i bez ograničenja, dovođenje u kontakt ćelije sa jedinjenjem može da uključuje izlaganje ćelije jedinjenju, npr. u formulaciji, kao što je bilo koja od onih opisanih gore; isporuku jedinjenja unutar ćelije; obezbeđivanje jedinjenja subjektu i omogućavanje ćeliji u subjektu da postane izložena jedinjenju. Dovođenje u kontakt može da se obavi in vivo ili in vitro. In vitro kontakt može da uključuje izlaganje ćelija ili tkiva izolovanih iz subjekta. Postupak može da uključuje dovođenje u kontakt ćelija sa jednim jedinjenjem pronalaska. Postupak može da uključuje kontakt ćelija sa većim brojem jedinjenja pronalaska.

[0103] Postupak može da uključuje davanje kompozicije subjektu. Kompozicije se mogu obezbediti bilo kojim pogodnim putem davanja. Na primer i bez ograničenja, kompozicije mogu se primene bukalno, injekcijom, dermalno, enteralno, intraarterijski, intravenski, intranazalno, npr. inhalacijom, intraokularno, oralno, parenteralno, plućno, rektalno, subkutano, sistemski, topikalno, npr. na kožu ili oko, transdermalno, ili sa ili na implantabilnom medicinskom uređaju (npr. stent ili stent koji eluira lek ili ekvivalenti balona).

[0104] Postupak može da uključuje upotrebu kompozicije prema pronalasku za dijagnozu bolesti, poremećaja ili stanja kod subjekta. Na primer, radioaktivno obeleženi oblik jedinjenja može da se koristi kao marker u pozitronskoj emisionoj tomografiji (PET) da bi se identifikovale anatomske lokacije aberantne aktivnosti kinaze. PET metoda je poznata u tehnici i opisana u na primer Wadsak Wolfgang, Mitterhauser Markus (2010), „Basics and principles of radiopharmaceuticals for PET/CT“, European Journal of Radiology, 73 (3): 461-469. doi:10.1016/j.ejrad.2009.12.022; Bailey, D.L; D.W. Townsend; P.E. Valk; M.N. Maisey (2005), Positron Emission Tomography: Basic Sciences. Secaucus, NJ: Springer-Verlag, ISBN 1-85233-798-2; i Carlson, Neil (January 22, 2012). Physiology of Behavior. Methods and Strategies of Research, 11th edition, Pearson, p.151, ISBN 0205239390. Pronalazak može da uključuje primenu jedne ili više kompozicija pronalaska i u dijagnostičke i u terapijske svrhe.

Primeri

Primer 1

[0105] U sintezi ovde opisanih jedinjenja korišćeni su sledeći postupci.

[0106] Fleš hromatografija: Fleš hromatografija se izvodi na sistemu Biotage Isolera(R) korišćenjem SNAP silicijumskih kertridža i gradijenta etilacetat/cikloheksan/metanol ili dihlorometan/metanol kao eluenta.

[0107] Primena mikrotalasa: Reakcije pod mikrotalasima se izvode u mikrotalasnom sistemu Biotage initiator(R).

[0108] SEMIprep hromatografija reverzne faze: Sledeći instrumenti su korišćeni za SEMIprep hromatografiju sa reverznom fazom: 2x Varian PrepStar SD-1, 1x Dionex P580 Pump 1 Channel(MakeUP I), 1x Dionex AXP-MS (MakeUP II), 1x Dionex MSQ, 1x Dionex UVD 340V - Prep Flow Cell, i Gilson 215 Liquid Handler. Korišćena je kolona SunFire Prep C18 OBD 5 µm, 19x50 mm.

[0109] U tipičnom eksperimentu, protok u koloni je bio 30 mL/min, rastvarač A je bio metanol koji sadrži 0.3% sirćetne kiseline, a rastvarač B je bila voda koja sadrži 0.3% sirćetne kiseline. Tipična vremena i relativne zapremine rastvarača i rastvarača B bile su sledeće:

Vrem Rastv. A Rastv.

0.0 30.00 70.00

10.0 100.00 0.00

14.0 100.00 0.00

14.4 30.00 70.00

16.4 30.00 70.00

[0110] Za detekciju je korišćen detektor masenog spektrometra (API-ES, pozitivan) na UV 254 nm.

Primer 2

[0111] Termini i skraćenice koji se koriste u primerima dati su u tabeli 1.

Tabela 1.

celit - Dijatomejska zemlja, celit (R) CAS 61790-53-2

diborolan - 4,4,5,5,4',4',5',5'-Oktametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioksaborolanil] CAS 73183-34-3 pinakolboran - 4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan CAS 25015-63-8

Primer 3

[0112] Postupci sinteze određenih molekula koji su korišćeni kao reagensi u ovde opisanim šemama sinteze su poznati u tehnici i opisani u referencama kao što je dato u tabeli 2.

Tabela 2.

Primer 4

[0113]

[0114] Intermedijer 1. 1 Ekv. 3,5-dibromo-4-nitropirazola je suspendovan u dihlorometanu, dodavan je THF do potpunog rastvora. Zatim su dodati 1.3 ekv dihidropirana i katalitička količina monohidrata toluolsulfonske kiseline. Smeša je mešana preko noći, zatim razblažena sa DCM, isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i vodom. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i upareni pod sniženim pritiskom da bi se dobio željeni proizvod kao bela čvrsta supstanca. Proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja. Videti J. P. H. Juffermans and Clarisse L. Habraken, The Journal of Organic Chemistry 1986, 51, 24, 4656-4660, Nov.1, 1986

Primer 5

[0115]

[0116] Intermedijer 2, 3-hloro-4-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol. 5-Hloro-4-nitro-1H-pirazol je rastvoren u DCM i ohlađen na 0 °C. Polako su dodati 1.2 ekv.3,4-dihidro-2H-pirana i 0.1 ekv. toluolsulfonske kiseline. Smeša je mešana preko noći na r.t. Smeša je ekstrahovana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i vodom. Vodeni slojevi su ekstrahovani sa DCM, organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom.

Primer 6

[0117]

[0118] Intermedijer 3, 3-bromo-5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)piridin-2-amin. 3-Bromo-5-jodopiridin-2-amin je rastvoren u dioksanu i vodi. Dodat je 1 ekv. 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana i 3 ekv. Na2CO3. Smeša je degazirana sa N2pre dodavanja 0.05 ekv. Pd(PPh3)4. Smeša je ponovo degazirana i mešana na 80 °C preko noći. Dodato je još 0.02 ekv. Pd(PPh3)4i smeša je mešana 4 h na 80 °C. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana preko celita. Čvrste materije su isprane sa MeOH i vodom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, razblažen vodom i ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i uparen. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom.

Primer 7

[0119]

[0120] Intermedijer 4, 2-bromo-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)anilin. Sintetizovan je kao što je opisano u intermedijeru 3 korišćenjem 2-bromo-4-jodoanilina kao polaznog materijala.

Primer 8

[0121]

[0122] Intermedijer 5, terc-butil 6-amino-5-bromo-5',6'-dihidro-[3,4'-bipiridin]-1'(2'H)-karboksilat. Sintetizovan je kao što je opisano u intermedijeru 3 korišćenjem terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilata kao polaznog materijala.

Primer 9

[0123]

[0124] Intermedijer 6, (tetrahidro-piran-4-il)-amid 6-amino-piridin-2-karboksilne kiseline.1 Ekv.

6-amino-piridin-2-karboksilne kiseline i tetrahidro-piran-4-ilamin su rastvoreni u suvom DMF. Dodati su 1.05 ekv. PYBOP i 2.1 ekv. DIPEA. Smeša je mešana 3h na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena etil acetatom, isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i vodom. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom.

Primer 10

[0125]

[0126] Intermedijer 7. (Tetrahidro-piran-4-il)-amid 6-amino-piridin-2-karboksilne kiseline je rastvoren u hloroformu/DCM 3/1. Smeša je ohlađena na 0 °C. Ukapano je 1.3 ekv. broma i smeša je mešana 3 dana na sobnoj temperaturi. Smeša je ugašena 5% tež./zapr. vodenim rastvorom Na2S2O3, alkalizovana vodenim rastvorom NaOH, ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirova smeša je prečišćena fleš hromatografijom.

Primer 11

[0127]

[0128] Intermedijer 8, 2-(3-amino-4-bromofenil)propan-2-ol. Etil 3-amino-4-bromobenzoat je rastvoren u suvom THF i ohlađen na 0 °C. Dodato je 6 ekv.1.4 M metil magnezijum bromida u THF/toluenu (1/3) i smeša je mešana 30 min na 0 °C. Reakciona smeša je ugašena dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NH4Cl i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom.

Primer 12

[0129]

[0130] Intermedijer 9, 4-(3-bromo-4-nitrofenoksi)tetrahidro-2H-piran. Tetrahidro-2H-piran-4-ol je rastvoren u suvom DMF i ohlađen na 0 °C. Dodato je 1.8 ekv. 60% disperzije u ulju NaH, a zatim je ukapan 2-bromo-4-fluoro-1-nitrobenzen. Smeša je zagrevana do refluksa 45 min, a zatim ohlađena na sobnu temperaturu i ugašena dodavanjem vode. Precipitat je sakupljen filtracijom. Filtrat je ekstrahovan etil acetatom, organski sloj ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Kombinovani sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom.

Primer 13

[0131] Opšti postupak za redukcije gvožđa: Aril nitro jedinjenje je rastvoreno u etanolu/vodi 4/1, dodati su 10 ekv. gvožđa i 10 ekv. NH4Cl i ukapana je određena količina 2M HCl. Smeša je zagrevana na 50 °C tokom 1 h. Smeša je filtrirana preko celita, čvrste materije su isprane sa MeOH i vodom. Filtrat je koncentrovan i zatim alkalizovan dodatkom 15% tež./zapr. NaOH. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom, kombinovani organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Proizvod se koristi bez daljeg prečišćavanja.

Primer 14

[0132]

[0133] Intermedijer 10, 4-(3-bromo-4-aminofenoksi)tetrahidro-2H-piran (reprezentativni primer reakcije redukcije gvožđa). 4-(3-Bromo-4-nitrofenoksi)tetrahidro-2H-piran je rastvoren u etanolu/vodi 4/1, dodato je 10 ekv. gvožđa i 10 ekv. NH4Cl i nekoliko kapi 2M HCl. Smeša je isprana zagrevana na 50 °C tokom 1 h. Smeša je filtrirana preko celita, čvrsta materija je isprana sa MeOH i vodom. Filtrat je koncentrovan, a zatim alkalizovan sa 15% tež./zapr. NaOH. Vodeni sloj je ekstrahovan etil acetatom, kombinovani organski slojevi osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

Primer 15

[0134]

[0135] Intermedijer 11, 3-bromo-N-(2-fluoroetil)-4-nitroanilin. 2-Bromo-4-fluoro-1-nitrobenzen i 1.5 ekv.2-fluoroetan-1-amin hidrohlorida su rastvoreni u suvom DMF, a zatim su dodata 2 ekv. K2CO3. Smeša je mešana na 120 °C tokom 2 h. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom.

Primer 16

[0136]

[0137] Intermedijer 12, 4-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-amin. Naslovno jedinjenje je sintetizovano u skladu sa opštim protokolom za redukcije gvožđa korišćenjem 4-bromo-5-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazola kao polaznog materijala.

Primer 17

[0138]

[0139] Intermedijer 13, 3-bromo-N1-(2-fluoroetil)benzen-1,4-diamin. Naslovno jedinjenje je sintetizovano u skladu sa opštim protokolom za redukcije gvožđa korišćenjem 3-bromo-N-(2-fluoroetil)-4-nitroanilina kao polaznog materijala.

Primer 18

[0140]

[0141] Intermedijer 14, 4-bromo-1-(difluorometil)-3-nitro-1H-pirazol i 4-bromo-1-(difluorometil)-5-nitro-1H-pirazol. 4-Bromo-3-nitro-1H-pirazol je rastvoren u DMF i vodi (4/1 zapr./zapr.). Dodato je 6 ekv. K2CO3i 1.2 ekv. 2-hloro-2,2-difluorosirćetne kiseline. Smeša je mešana na 120 °C preko noći. Dodato je još 1.2 ekv.2-hloro-2,2-difluorosirćetne kiseline i smeša je mešana 3 dana na 120 °C. Smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski slojevi su isprani sa 1M vodenim rastvorom NaOH, vodom i slanim rastvorom, upareni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom. Izomeri su korišćeni u vidu smeše za sledeći korak.

Primer 19

[0142]

[0143] Intermedijer 15, 4-bromo-1-(difluorometil)-1H-pirazol-3-amin i 4-bromo-1-(difluorometil)-1H-pirazol-5-amin. Jedinjenja iz naslova su sintetizovana u skladu sa opštim protokolom za redukcije gvožđa korišćenjem mešavine 4-bromo-1-(difluorometil)-3-nitro-1H-pirazola i 4-bromo-1-(difluorometil)-5-nitro-1H-pirazola kao polaznih materijala. Materijal je korišćen kao smeša izomera.

Primer 20

[0144]

[0145] Intermedijer 16, 4-(4-bromo-3-nitrofenoksi)tetrahidro-2H-piran. 1 Ekv. tetrahidro-2H-piran-4-ola, 4-bromo-3-nitrofenol i 2.6 ekv. PPh3rastvoreni u suvom THF. Smeša je ohlađena na 0 °C i polako je dodato 2.3 ekv. DBAD rastvorenog u suvom THF. Smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana preko noći. Dodato je još 0.3 ekv. tetrahidro-2H-piran-4-ola, 0.3 ekv. PPh3i DBAD i smeša je mešana 4 h na sobnoj temperaturi. Dodata je TFA (20% zapr./zapr.) i smeša je podeljena između vode i etil acetata. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom.

Primer 21

[0146]

[0147] Intermedijer 17, 2-bromo-5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)anilin. Naslovno jedinjenje je sintetizovano u skladu sa opštim protokolom za redukcije gvožđa korišćenjem 4-(4-bromo-3-nitrofenoksi)tetrahidro-2H-pirana kao polaznog materijala.

Primer 22

[0148] Opšti protokol za redukcije korišćenjem H2/Pd/C: Aromatično nitro jedinjenje je rastvoreno u etanolu. Dodato je 0.05 ekv. Pd, 10% tež./tež./ na uglju i smeša je mešana u atmosferi vodonika preko noći. Smeša je filtrirana preko celita i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Proizvod se koristi bez daljeg prečišćavanja.

Primer 23

[0149]

[0150] Intermedijer 18, 3-(dimetoksimetil)-2,4-difluoroanilin (reprezentativni primer reakcije redukcije sa H2/Pd/C). 2-(Dimetoksimetil)-1,3-difluoro-4-nitrobenzen je rastvoren u etanolu, dodato je 0.05 ekv. Pd/C (10% tež./tež.) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je filtrirana preko celita i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Smeša je korišćena bez daljeg prečišćavanja.

Primer 24

[0151]

[0152] Intermedijer 19, 3-(dimetoksimetil)-2,4-difluoro-N-(2-fluoroetil)anilin. 3-(Dimetoksimetil)-2,4-difluoroanilin, 1.2 ekv. 1-bromo-2-fluoroetana, 2 ekv. Cs2CO3i 1.5 ekv. DIPEA su rastvoreni u suvom DMF. Smeša je zagrevana pod mikrotalasima 30 min na 140 °C, zatim 30 min na 160 °C, zatim, nakon dodavanja 1 ekv. 1-bromo-2-fluoroetana, ponovo 30 min na 160 °C. Smeša je razblažena etil acetatom, isprana vodom i slanim rastvorom, zatim osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom.

Primer 25

[0153]

[0154] Intermedijer 20, 2,6-difluoro-3-((2-fluoroetil)amino)benzaldehid. 3-(Dimetoksimetil)-2,4-difluoro-N-(2-fluoroetil)anilin je rastvoren u THF, dodato je 10% zapr./zapr.6M HCl i smeša je mešana preko noći. Smeša je alkalizovana pomoću 6M vodenog NaOH i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom.

Primer 26

[0155]

[0156] Intermedijer 21, 3-bromo-4-nitro-N-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)anilin. 1.5 Ekv.2-bromo-4-fluoro-1-nitrobenzena, 2,4,4-trimetilpentan-2-amin i 2 ekv. K2CO3rastvoreni su u DMF. Smeša je zagrevana na 120 °C preko noći. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirova reakciona smeša je prečišćena fleš hromatografijom.

Primer 27

[0157]

[0158] Intermedijer 22, 3-bromo-N1-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)benzen-1,4-diamin. Naslovno jedinjenje je sintetizovano u skladu sa opštim protokolom za redukcije gvožđa korišćenjem 3-bromo-4-nitro-N-(2,4,4-trimetilpentan-2-il)anilina kao polaznog materijala.

Primer 28

[0159]

[0160] Intermedijer 23, 4-bromo-6-hloropiridin-3-amin. Naslovno jedinjenje je sintetizovano u skladu sa opštim protokolom za redukcije gvožđa korišćenjem 4-bromo-2-hloro-5-nitropiridina kao polaznog materijala.

Primer 29

[0161]

[0162] Intermedijer 24, 2-bromo-4-etil-6-fluoroanilin 1-bromo-5-etil-3-fluoro-2-nitrobenzen. Naslovno jedinjenje je sintetizovano u skladu sa opštim protokolom za redukcije gvožđa korišćenjem 1-bromo-5-etil-3-fluoro-2-nitrobenzena kao polaznog materijala.

Primer 30

[0163]

[0164] Intermedijer 25, 3-bromo-4-nitrofenil dimetilkarbamat. 3-Bromo-4-nitrofenol je rastvoren u suvom acetonitrilu. Dodat je 1.5 ekv. čvrstog K2CO3i 1.2 ekv. dimetilkarbamil hlorida. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, zatim 2h na 100 °C. Smeša je razblažena sa DCM, isprana slanim rastvorom, osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom.

Primer 31

[0165]

[0166] Intermedijer 26, 4-amino-3-bromofenil dimetilkarbamat. Naslovno jedinjenje je sintetizovano u skladu sa opštim protokolom za redukcije gvožđa korišćenjem 3-bromo-4-nitrofenil dimetilkarbamata kao polaznog materijala.

Primer 32

[0167]

[0168] Intermedijer 27, 2,6-difluoro-4-(2-fluoroetoksi)benzaldehid. 2,6-Difluoro-4-hidroksibenzaldehid, 1.1 ekv. 1-bromo-2-fluoroetana i 1.5 ekv. K2CO3rastvoreni su u suvom DMF. Reakcija je zagrevana pod mikrotalasima 5 min na 140 °C. Zagrevanje je ponovljeno nakon dodavanja još 0.5 ekv. 1-bromo-2-fluoroetana. Smeša je razblažena vodom, ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran sa 2M HCl i vodom, osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom.

Primer 33

[0169]

[0170] Intermedijer 28, 4-bromo-2-hloro-6-trifluorometil-piridin-3-ilamin. 2-Hloro-6-trifluorometil-piridin-3-ilamin je rastvoren u MeCN i dodat je 1 ekv. NBS. Smeša je zagrevana na 80 °C dva sata. Smeša je ohlađena do sobne temperature, zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i triturisana dietil etrom. Sirova reakciona smeša je prečišćena fleš hromatografijom sa gradijentom.

Primer 34

[0171]

[0172] Intermedijer 29, 4-(3-bromo-4-nitro-fenil)-morfolin. 2-Bromo-4-fluoro-1-nitrobenzen je rastvoren u DMF i dodato je 1.3 ekv. morfolina i 2 ekv. K2CO3. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena vodom, ekstrahovana etil acetatom i DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

Primer 35

[0173]

[0174] Intermedijer 30, 4-(3-bromo-4-nitro-fenil)-morfolin. Naslovno jedinjenje je sintetizovano u skladu sa opštim protokolom za redukcije gvožđa korišćenjem 4-(3-bromo-4-nitrofenil)-morfolina kao polaznog materijala.

Primer 36

[0175]

[0176] Intermedijer 31, N-(3'-amino-4'-hloro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamid. 2-Hloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin i 1 ekv. N-(3-bromofenil)acetamida su rastvoreni u dioksanu, dodat je 0.1 ekv. Pd dppf i 4 ekv. 2M Na2CO3u vodi. Smeša je zagrevana pod mikrotalasima 10 min na 135 °C. Smeša je filtrirana preko celita, isprana sa MeOH i vodom i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Smeša je ponovo rastvorena u DCM, isprana vodom i osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom sa gradijentom.

Primer 37

[0177]

[0178] Intermedijer 32, 2-hloro-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)anilin. 1-(Tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol i 1 ekv. 5bromo-2-hloroanilina su rastvoreni u dioksanu, dodati su 0.1 ekv. Pd dppf i 4 ekv.2M Na2CO3u vodi. Smeša je zagrevana pod mikrotalasima 10 min na 135 °C. Smeša je filtrirana kroz celit, isprana sa MeOH i vodom i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Smeša je ponovo rastvorena u DCM, isprana vodom i osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je prečišćen fleš hromatografijom sa gradijentom.

Primer 38

[0179]

[0180] Intermedijer 33, 4-(4-bromo-3-nitrofenoksi)tetrahidro-2H-piran. Tetrahidro-2H-piran-4-il metansulfonat i 1 ekv. 4-bromo-3-nitrofenola su rastvoreni u suvom DMF. Dodat je 1.5 ekv. K2CO3. Smeša je zagrevana pod mikrotalasima 30 min na 150 °C. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je ispran sa 2M HCl, zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i slanim rastvorom. Kombinovana organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirova smeša je prečišćena fleš hromatografijom sa gradijentom.

Primer 39

[0181]

[0182] Intermedijer 34, 2-bromo-5-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oksi)anilin. Naslovno jedinjenje je sintetizovano u skladu sa opštim protokolom za redukcije gvožđa korišćenjem 4-(4-bromo-3-nitrofenoksi)tetrahidro-2H-pirana kao polaznog materijala.

Primer 40

[0183]

opciono supstituisani 5- ili 6-člani aril ili heteroaril

R: H, Hal, Ar, Alk

PG: PMB, 2-THP

„B“: B(OH)2, Bpin

X+: C2Cl6, C2Cl2Br2, I2, ICl

[0184] Opšti putevi za klasu jedinjenja 1H-[1,2]diazepina.

Primer 41

Put A: formiranje aril-aril veze.

[0185]

[0186] 2-[4-Nitro-2-(tetrahidro-piran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-fenilamin (reprezentativni primer puta A: Suzuki kuplovanje iz komercijalnih boronskih estara ili kiselina iz komercijalnih pinakolestara borona). 1 Ekv. 5-hloro-4-nitro-1-(tetrahidro-piran-2-il)-1H-pirazola je rastvoren u dioksanu, što je praćeno sa 1.2 ekv.2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolan-2-il)-fenilamina, 0.1 ekv. Pd dppf i 3 ekv.2M Na2CO3. Smeša je degazirana sa N2i zagrevana na 80 °C preko noći. Smeša je filtrirana preko celita, isprana sa MeOH. Filtrat je ekstrahovan sa DCM (3x). Kombinovane organske faze su osušene preko Na2SO4, filtrirane i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom.

Primer 42

Put B: formiranje aril-aril veze.

[0187]

[0188] 2-Metoksi-6-[4-nitro-2-(tetrahidro-piran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-fenilamin (reprezentativni primer puta B: sekvencijalna borilacija/Suzuki kuplovanje korišćenjem 4,4,5,5,4',4',5',5'-oktametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioksaborolanila]. Dva koraka su izvedena u reakciji „dva koraka u jednom sudu“). 1 Ekv. 2-bromo-6-metoksi-fenilamina i 4 ekv. kalijum acetata su rastvoreni u suvom dioksanu, smeša je degazirana sa N2, zatim su dodati 0.1 ekv. Pd dppf, nakon dodatnog degaziranja sa N2, 2 ekv. diborolana. Ova smeša je zagrevana preko noći na 80 °C. U smešu je dodato 0.8 ekv.5-hloro-4-nitro-1-(tetrahidro-piran-2-il)-1H-pirazola i 3 ekv.2M Na2CO3. Smeša je ponovo isprana sa N2, pre dodavanja još 0.05 ekv. Pd dppf. Smeša je mešana na 80 °C preko noći. Reakciona smeša je filtrirana preko celita, čvrste materije su isprane sa MeOH. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, razblažen vodom i ekstrahovan etil acetatom 3x.

Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom.

Primer 43

Put C: formiranje aril-aril veze.

[0189]

[0190] 3-Metoksi-2-[4-nitro-2-(tetrahidro-piran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-fenilamin (reprezentativni primer puta C: Stilovo kuplovanje korišćenjem 4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioksaborolana). 1 Ekv.

2-bromo-3-metoksi-fenilamina i 3 ekv. trietilamina su rastvoreni u suvom dioksanu. Smeša je isprana sa N2, zatim je dodat 0.1 ekv. Pd dppf i posle dodatnog degaziranja sa N2, 3 ekv. pinakolborana. Ova smeša je zagrevana 2 h pod mikrotalasima na 140 °C. U ovu smešu je dodato 0.8 ekv.5-hloro-4-nitro-1-(tetrahidro-piran-2-il)-1H-pirazola i 3 ekv.2M rastvora Na2CO3. Smeša je ponovo isprana sa N2, pre dodavanja još 0.1 ekv. Pd dppf. Smeša je mešana na 80 °C preko noći. Reakciona smeša je filtrirana preko celita, čvrste materije su isprane sa MeOH. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom, razblažen vodom i ekstrahovan sa DCM 3x. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom.

Primer 44

Put D: formiranje aril-aril veze.

[0191]

[0192] 6-Metoksi-2-[2-(4-metoksi-benzil)-4-nitro-2H-pirazol-3-il]-piridin-3-ilamin (reprezentativni primer puta D: Direktna arilacija). 4-Nitro-1-(4-metoksi-benzil)-1H-pirazol, 1 ekv. 2-vromo-6-metoksi-piridin-3-ilamina, 0.3 ekv. pivalinske kiseline i 3 ekv. K2CO3rastvoreni u suvom DMF. Smeša je degazirana sa N2, nakon čega je dodato 0.15 ekv. catacxiumA i Pd(OAc)2. Smeša je degazirana i mešana preko noći na 115 °C. Smeša je filtrirana preko celita i čvrsta supstanca je isprana metanolom. Posle koncentracije pod sniženim pritiskom, smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen fleš hromatografijom.

Primer 45

Put E: hidrogenacija.

[0193]

[0194] 5-(2-Amino-5-metil-fenil)-1-(tetrahidro-piran-2-il)-1H-pirazol-4-ilamin (reprezentativni primer puta E: hidrogenacija). 4-Metil-2-[4-nitro-2-(tetrahidro-piran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-fenilamin je rastvoren u metanolu, dodato je 0.07 ekv. 10% tež./tež. Pd/C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi. U atmosferi vodonika (balon) 5h. Smeša je filtrirana kroz celit, čvrsta materija je isprana sa MeOH. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio naslovni proizvod. Korišćen je bez daljeg prečišćavanja.

Primer 46

Put F: bazna hidrogenacija.

[0195] 4-(4-Amino-1-(4-metoksibenzil)-1H-pirazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-amin (reprezentativni primer puta F: bazna hidrogenacija).2-Hloro-4-(1-(4-metoksibenzil)-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-6-(trifluorometil)piridin-3-amin je rastvoren u 32 mL suvog iPrOH. Sistem je evakuisan i ponovo napunjen sa N23 puta. Zatim je brzo dodato 1.2 ekv. trietilamina i 1 ekv. Pd na uglju (10% tež.). Smeša je mešana u atmosferi vodonika (balon) na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je filtrirana preko celita i dobro isprana sa MeOH. Filtrat je zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Materijal je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

Primer 47

Put G: redukcija gvožđem.

[0196] 5-(2-Amino-6-metoksi-fenil)-1-(tetrahidro-piran-2-il)-1H-pirazol-4-ilamin (reprezentativni primer postupka G: redukcija gvožđem). 3-Metoksi-2-[4-nitro-2-(tetrahidropiran-2-il)-2H-pirazol-3-il]-fenilamin je rastvoren u smeši etanol/voda 10/4 zapr./zapr., dodato je 10 ekv. gvožđa i NH4Cl i nekoliko kapi 2M HCl. Smeša je zagrevana na 50 °C tokom 1 h.

[0197] Smeša je filtrirana kroz celit, čvrste materije su isprane sa MeOH i vodom. Smeša je koncentrovana, alkalizovana sa 15% tež./zapr. vodenog rastvora NaOH do pH 10 i ekstrahovana etil acetatom 3x. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

Primer 48

[0198] Procedura za ciklizaciju/deprotekciju korišćenjem opisanih aril-aril diamina i odgovarajućih aldehida.

Primer 49

[0199]

[0200] 5-(2,6-Difluorofenil)-8-metoksi-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin iz 5-(2,6-difluorofenil)-8-metoksi-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepina. 5-(2-Amino-4-metoksifenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-amin i 1 ekv. 2,6-difluoro-benzaldehida je rastvoreno u terc-butanolu. Dodato je 3 ekv. joda i 3 ekv. K2CO3. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodat je 5% tež./zapr. vodeni rastvor Na2S2O3. Posle mešanja od 30 min, rastvor je razblažen vodom i ekstrahovan sa DCM. Organski sloj je uparen. Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. Proizvod iz prethodnog koraka je rastvoren u TFA. Smeša je mešana 3h na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena SEMIprep hromatografijom reverzne faze

Primer 50

[0201] Korišćene su sledeće HPLC metode:

Metoda: HPLC-MS A

kol.: 'Waters ACQUITY UPLC HSS T350x2.1 1.8µm PN:186003538' grad.: '2%-4.0min->95%-1.0min->95%-0.1min->2%-2.9min->2%; ACN/H2O 0.1% HCOOH'

protok: '0.6mL/min'

ms: 'ESI pozitivan i negativan'

Metoda: HPLC-MS B

kol.: 'Waters ACQUITY UPLC CSH C1850x2.1 1.7µm PN:186005296' grad.: '5%-4.0min->95%-1.0min->95%-0.1min->5%-2.9min->5%; ACN/H2O 0.1% HCOOH'

protok: '0.6mL/min'

ms: 'ESI pozitivan i negativan'

Metoda: HPLC-MS C

kol.: ''Waters ACQUITY UPLC CSH C1850x2.1 1.7µm PN:186005296' grad.: '4%-4.0min->96%-1.0min->96%-0.1min->4%-2.9min->4%; ACN/H2O 1 mM NH4Ac-pufer pH 9.2'

Metoda: HPLC-MS D

kol.: 'Waters CORTECS UPLC C18 50x2.11.6µm PN:186007114' grad.: '5%-4.0min->95%-1.0min->95%-0.1min->5%-2.9min->5%; ACN/H2O 0.1% HCOOH'

protok: '0.6mL/min'

ms: 'ESI pozitivan i negativan'

Metoda: HPLC-MS E

kol.: 'Waters ACQUITY UPLC CSH C1850x2.1 1.7µm PN:186005296' grad.: '5%-0.75min->95%-0.5min->95%-0.05min->5%-1.2min->5%; ACN/H2O 0.1% HCOOH'

protok: '1.2mL/min'

ms: 'ESI pozitivan'

[0202] Proizvodi navedeni u tabeli 3 su sintetizovani prema postupku ciklizacije/deprotekcije.

Tabela 3.

[0203] Sledeća jedinjenja iz tabele 3 su sintetizovana uz dodatne korake.

Primer 52

[0204]

[0205] Intermedijer 35, 5-(2,6-difluorofenil)-3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin. 3-Bromo-5-(2,6-difluorofenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin, prečišćen fleš hromatografijom, rastvoren je u dioksanu. Dodat je 1 ekv. 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioksatriborinana, 2 ekv. CS2CO3i 0.2 ekv. Pd(PPh3)4. Smeša je degazirana i zagrevana pod mikrotalasima na 140 °C tokom 20 min. Smeša je filtrirana, a čvrste materije isprane sa MeOH. Posle koncentracije pod sniženim pritiskom smeša je korišćena bez daljeg prečišćavanja. Sledeći korak, deprotekcija, izveden je prema odgovarajućoj proceduri datoj iznad u tekstu.

Primer 53

[0206]

[0207] Jedinjenje 81, 5-(2,6-difluorofenil)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin-8-karboksamid. 5-(2,6-Difluorofenil)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin-8-karboksilna kiselina, sirova nakon deprotekcije, rastvorena je u suvom DMF. Dodat je 1.5 ekv. EDCI, 1.8 ekv. HOBT, 2 ekv. NH4Cl i 6 ekv. trietilamina i smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena vodom, ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen SEMIprep hromatografijom.

Primer 54

[0208]

[0209] Jedinjenje 93, 5-(2,6-difluorofenil)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin-9-karboksamid. 5-(2,6-Difluorofenil)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin-9-karboksamid je sintetizovan prema ovoj proceduri korišćenjem 5-(2,6-difluorofenil)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin-9-karboksilne kiseline kao polaznog materijala.

Primer 55

[0210]

[0211] Jedinjenje 95, 5-(2,6-difluorofenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin-8-karboksamid. 5-(2,6-Difluorofenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin-8-karboksamid je sintetizovan prema ovoj proceduri korišćenjem tetrahidro-2H-piran-4-amina i 5-(2,6-difluorofenil)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin-8-karboksilne kiseline kao polaznog materijala.

Primer 56

[0212]

[0213] Jedinjenje 97, 5-(2-hloro-6-fluorofenil)-N-(2-fluoroetil)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin-9-karboksamid. 5-(2-Hloro-6-fluorofenil)-N-(2-fluoroetil)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin-9-karboksamid je sintetizovan prema ovoj proceduri korišćenjem 2-fluoroetan-1-amin hidrohlorida i 5-(2-hloro-6-fluorofenil)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin-9-karboksilne kiseline kao polaznog materijala.

Primer 57

[0214]

[0215] Jedinjenje 110, (5-(2,6-difluorofenil)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin-9-il)(3-fluoroazetidin-1-il)metanon. (5-(2,6-Difluorofenil)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin-9-il)(3-fluoroazetidin-1-il)metanon je sintetizovan prema ovoj proceduri korišćenjem 3-fluoroazetidin hidrohlorida i 5-(2,6-difluorofenil)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin-9-karboksilne kiseline kao polaznih materijala.

Primer 58

[0216]

Jedinjenje 112

[0217] Korak 1: 5-(2,6-difluorofenil)-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]pirido[4,3-f][1,3]diazepin-9-karboksilna kiselina. Metil 5-(2,6-difluorofenil)-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]pirido[4,3-f][1,3]diazepin-9-karboksilat je rastvoren u THF, dodat je zas. vodeni rastvor LiOH i smeša je mešana na 60 °C tokom 3 h. Smeša je acidifikovana i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja.

[0218] Korak 2: 5-(2,6-difluorofenil)-N-(2-fluoroetil)-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]pirido[4,3-f][1,3]diazepin-9-karboksamid. 5-(2,6-Difluorofenil)-N-(2-fluoroetil)-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]pirido[4,3-f][1,3]diazepin-9-karboksamid je sintetizovan prema ovom postupku korišćenjem 5-(2,6-difluorofenil)-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]pirido[4,3-f][1,3]diazepin-9-karboksilne kiseline i 2-fluoroetan-1-amina kao polaznog materijala.

Primer 59

[0219]

[0220] Jedinjenje 113, 5-(2,6-difluorofenil)-N-(2-fluoroetil)-N-metil-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin-9-karboksamid. 5-(2,6-Difluorofenil)-N-(2-fluoroetil)-N-metil-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin-9-karboksamid je sintetizovan prema ovoj proceduri korišćenjem (2-fluoro-etil)-metil-amin hidrohlorida 5-(2,6-difluorofenil)-1,4-dihidrobenzo[d]pirazolo[3,4-f][1,3]diazepin-9-karboksilne kiseline kao polaznog materijala.

Primer 60

[0221]

Jedinjenje 128

[0222] Korak 1: 5-(2,6-difluorofenil)-1-(4-metoksibenzil)-9-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]pirido[3,2-f][1,3]diazepin. Terc-butil 4-(5-(2,6-difluorofenil)-1-(4-metoksibenzil)-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]pirido[3,2-f][1,3]diazepin-9-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat je rastvoren u 4M HCl u dioksanu. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrste materije su sakupljene filtracijom i korišćene bez daljeg prečišćavanja.

[0223] Korak 2: 5-(2,6-difluorofenil)-9-(1-(2-fluoroetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1-(4-metoksibenzil)-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]pirido[3,2-f][1,3]diazepin. 1-Bromo-2-fluoroetan i hlorovodonik i hlorovodonik i 5-(2,6-difluorofenil)-1-(4-metoksibenzil)-9-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]pirido[3,2-f][1,3]diazepin je rastvoren u suvom DMF, dodato je 2 ekv. 1-bromo-2-fluoroetana i 4 ekv. DIPEA. Smeša je mešana pod mikrotalasima 15 min na 120 °C. Zagrevanje je ponovljeno nakon dodavanja 2 ekv. 1-bromo-2-fluoroetana. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja za uklanjanje zaštite kao što je gore opisano.

Primer 61

[0224]

[0225] Jedinjenje 132, 2-(4-(5-(2,6-difluorofenil)-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]pirido[3,2-f][1,3]diazepin-9-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etan-1-ol. 5-(2,6-Difluorofenil)-9-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]pirido[3,2-f][1,3]diazepin je rastvoren u suvom DMF. Dodato je 4 ekv. DIPEA i 1 ekv.2-bromoetan-1-ola. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Dodato je još 3 ekv. DIPEA i 2 ekv. 2-bromoetan-1-ola i smeša je ponovo mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena fleš hromatografijom.

Primer 62

[0226]

[0227] Intermedijer 36, terc-butil 2-(5-(2,6-difluorofenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]pirido[3,2-f][1,3]diazepin-9-il)-1H-pirol-1-karboksilat. 9-Hloro-5-(2,6-difluorofenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]pirido[3,2-f][1,3]diazepin je rastvoren u dioksanu. Dodat je 1.5 ekv. (1-(terc-butoksikarbonil)-1H-pirol-2-il)boronske kiseline, 12 ekv. rastvora 2M Na2CO3. Smeša je degazirana sa N2pre dodavanja 0.2 ekv. Pd dppf. Smeša je zagrevana na 140 °C tokom 30 min pod mikrotalasima. Dodato je još 1.5 ekv. (1-(tercbutoksikarbonil)-1H-pirol-2-il)boronske kiseline i 0.2 ekv. Pd dppf 0.2 ekv. i smeša je ponovo zagrevana 30 min na 140 °C pod mikrotalasima. Ovo dodavanje i zagrevanje je ponovljeno dva puta. Smeša je filtrirana kroz celit i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sledeći korak, deprotekcija, sproveden je pod gore navedenim uslovima.

Primer 63

[0228]

[0229] Jedinjenje 90, N-(5-(2,6-difluorofenil)-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]pirido[3,2-f][1,3]diazepin-9-il)acetamid i N-(1-acetil-5-(2,6-difluorofenil)-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]pirido[3,2-f][1,3]diazepin-9-il)acetamid. 5-(2,6-Difluorofenil)-1,6-dihidropirazolo[4,3-d]pirido[3,2-f][1,3]diazepin-9-amin je rastvoren u DCM, dodato je 4 ekv. acetil hlorida i 2 ekv. trietilamina. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena metanolom i zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, zatim alkalizovana čvrstim NaOH i mešana na 40 °C tokom 12h. Smeša je neutralizovana dodavanjem 2M HCl i zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom i prečišćena SEMIprep hromatografijom.

Primer 64

[0230] Inhibitorni efekat jedinjenja datih u tabeli 3 na skup kinaza ispitan je prema sledećim procedurama.

Biohemijski testovi:

[0231] Osnovni protokol za ispitivanja inhibitora testom vezivanja kinaze TR-FRET LanthaScreen Eu Kinase Binding Assay je izveden na sledeći način. Testovi LanthaScreen Kinase Binding Assays (ThermoFisher/USA) za procenu inhibitora su izvedeni dodavanjem 5 µl ispitivanog jedinjenja u odgovarajućim DMSO razblaženjima/5 µl kinaze/mešavine antitela, 5 µl markera u ploče male zapremine sa 384 bunarčića. Posle inkubacije od 1 sata na sobnoj temperaturi, ploče su očitane. Analiza podataka o emisionim odnosima urađena je prema protokolu LanthaScreen Eu Kinase Binding Assay.

[0232] Kinaza i komponente testa su podešene na finalne koncentracije prema protokolu kompleta. Za LRRK2: 5 nM humane LRRK2 divljeg tipa, katalitičko mesto, ili G2019S humane LRRK2, katalitičko mesto (ThermoFisher/USA), 2 nM Eu-Anti-GST antitela, 10 nM markera Kinase Tracer 236 u 1X kinaznom puferu A. Za NUAK1: 8 nM humane NUAK1 divljeg tipa, puna dužina (ThermoFisher/USA), 2 nM Eu-Anti-His antitela, 5 nM markera Kinase Tracer 236 u 1X kinaznom puferu A.

[0233] Osnovni protokol za studije inhibitora testom HTRF KinEASE (Cisbio/FRA) uključivao je dva koraka:

Enzimski korak: Dodavanje 4 µl ispitivanog jedinjenja u odgovarajućim DMSO razblaženjima, 4 µl mešavine kinaza/supstrat, 2 µl ATP u ploče male zapremine sa 384 bunarčića. Inkubacija najmanje 30 minuta na sobnoj temperaturi.

[0234] Korak detekcije: Dodavanje 5 µl antitela i 5 µl streptavidina-XL665, očitavanje ploče nakon 60 minuta. Analiza podataka o emisionim odnosima urađena je prema protokolu testa KinEASE.

[0235] Kinaza i komponente testa su podešene na finalne koncentracije prema protokolu kompleta. Za TYK2: 2 nM humane TYK2 divljeg tipa, katalitičko mesto (SignalChem/CAN), 1 µM HTRF KinEASE-TK supstrat-biotin, 1 µM ATP u 1x kinaznom puferu.

[0236] Rezultati biohemijskih testova bili su sledeći:

Inhibitorna aktivnost prema LRRK2 (divlji tip) i LRRK2 (G2019)

[0237] Sledeća jedinjenja su imala IC50nižu od 10 nM: jedinjenje 93; jedinjenje 200; jedinjenje 248; jedinjenje 143; jedinjenje 247; jedinjenje 35; jedinjenje 183; jedinjenje 135; jedinjenje 97; jedinjenje 101; jedinjenje 67; jedinjenje 187; jedinjenje 36; jedinjenje 117; jedinjenje 94; jedinjenje 202; jedinjenje 103; jedinjenje 138; jedinjenje 171; jedinjenje 147; jedinjenje 211; jedinjenje 95; jedinjenje 162; jedinjenje 71; jedinjenje 207; jedinjenje 81; jedinjenje 201; jedinjenje 197; jedinjenje 225; jedinjenje 141; jedinjenje 69; jedinjenje 73; jedinjenje 166; jedinjenje 64; jedinjenje 61; jedinjenje 226; jedinjenje 88; jedinjenje 167; jedinjenje 152; jedinjenje 50; jedinjenje 76; jedinjenje 190; jedinjenje 25; jedinjenje 102; jedinjenje 165; jedinjenje 72; jedinjenje 220; jedinjenje 182; jedinjenje 128; jedinjenje 168; jedinjenje 161; jedinjenje 184; jedinjenje 53; jedinjenje 120; jedinjenje 209; jedinjenje 231; jedinjenje 49; jedinjenje 188; jedinjenje 127; jedinjenje 196; jedinjenje 178; jedinjenje 169; jedinjenje 79; jedinjenje 149; jedinjenje 151; jedinjenje 45; jedinjenje 133; jedinjenje 115; jedinjenje 44; jedinjenje 157; jedinjenje 210; jedinjenje 126; jedinjenje 156; jedinjenje 125; jedinjenje 33; jedinjenje 51; jedinjenje 164; jedinjenje 40; jedinjenje 140; jedinjenje 78; jedinjenje 195; jedinjenje 242; jedinjenje 27; jedinjenje 132; jedinjenje 47; jedinjenje 237; jedinjenje 173; jedinjenje 218; jedinjenje 145; jedinjenje 180; jedinjenje 46; jedinjenje 42; jedinjenje 38; jedinjenje 158; jedinjenje 86; jedinjenje 77; jedinjenje 216; jedinjenje 206; jedinjenje 236; jedinjenje 68; jedinjenje 217; jedinjenje 43; jedinjenje 139; jedinjenje 90; jedinjenje 41; jedinjenje 239; jedinjenje 194; jedinjenje 238; jedinjenje 34; jedinjenje 112; jedinjenje 175; jedinjenje 63; jedinjenje 18; jedinjenje 98; jedinjenje 136; jedinjenje 146; jedinjenje 8; jedinjenje 172; jedinjenje 176; jedinjenje 179; jedinjenje 205; jedinjenje 241; jedinjenje 240; jedinjenje 222; jedinjenje 87; jedinjenje 204; jedinjenje 123; jedinjenje 191; jedinjenje 52; jedinjenje 192; jedinjenje 163; jedinjenje 159; jedinjenje 212; jedinjenje 39; jedinjenje 215; jedinjenje 223; jedinjenje 228; jedinjenje 37; jedinjenje 186; i jedinjenje 198.

[0238] Sledeća jedinjenja su imala IC50između 10 nM i 100 nM: jedinjenje 234; jedinjenje 150; jedinjenje 124; jedinjenje 32; jedinjenje 99; jedinjenje 160; jedinjenje 219; jedinjenje 177; jedinjenje 185; jedinjenje 221; jedinjenje 131; jedinjenje 189; jedinjenje 105; jedinjenje 110; jedinjenje 100; jedinjenje 130; jedinjenje 137; jedinjenje 230; jedinjenje 232; jedinjenje 233; jedinjenje 208; jedinjenje 235; jedinjenje 203; jedinjenje 243; jedinjenje 245; jedinjenje 11; jedinjenje 199; jedinjenje 30; jedinjenje 214; jedinjenje 148; jedinjenje 13; jedinjenje 244; jedinjenje 193; jedinjenje 229; jedinjenje 224; jedinjenje 113; jedinjenje 107; jedinjenje 170; jedinjenje 142; jedinjenje 213; jedinjenje 181; jedinjenje 111; jedinjenje 122; jedinjenje 31; jedinjenje 129; jedinjenje 82; jedinjenje 155; jedinjenje 14; jedinjenje 84; jedinjenje 29; jedinjenje 104; jedinjenje 83; jedinjenje 227; i jedinjenje 66.

[0239] Sledeća jedinjenja su imala IC50između 100 nM i 1000 nM: jedinjenje 56; jedinjenje 108; jedinjenje 114; jedinjenje 75; jedinjenje 144; jedinjenje 119; jedinjenje 59; jedinjenje 57; jedinjenje 118; jedinjenje 48; jedinjenje 60; jedinjenje 62; jedinjenje 1; jedinjenje 134; jedinjenje 174; jedinjenje 106; jedinjenje 3; jedinjenje 21; jedinjenje 89; jedinjenje 24; jedinjenje 17; jedinjenje 91; jedinjenje 92; jedinjenje 80; jedinjenje 116; jedinjenje 12; i jedinjenje 9.

Inhibitorna aktivnost prema TYK2

[0240] Sledeća jedinjenja su imala IC50nižu od 10 nM: jedinjenje 73; jedinjenje 242; jedinjenje 226; jedinjenje 229; jedinjenje 95; jedinjenje 230; jedinjenje 162; jedinjenje 222; jedinjenje 241; jedinjenje 157; jedinjenje 236; jedinjenje 81; jedinjenje 228; i jedinjenje 221.

[0241] Sledeća jedinjenja su imala IC50između 10 nM i 100 nM: jedinjenje 225; jedinjenje 156; jedinjenje 247; jedinjenje 231; jedinjenje 216; jedinjenje 72; jedinjenje 237; jedinjenje 160; jedinjenje 88; jedinjenje 239; jedinjenje 155; jedinjenje 105; jedinjenje 220; jedinjenje 227; jedinjenje 243; jedinjenje 159; jedinjenje 198; jedinjenje 211; jedinjenje 235; jedinjenje 71; jedinjenje 224; jedinjenje 49; jedinjenje 52; jedinjenje 197; jedinjenje 248; jedinjenje 232; jedinjenje 238; jedinjenje 245; jedinjenje 223; jedinjenje 240; jedinjenje 98; jedinjenje 69; jedinjenje 218; jedinjenje 127; jedinjenje 34; jedinjenje 164; jedinjenje 135; jedinjenje 158; jedinjenje 99; jedinjenje 200; jedinjenje 76; jedinjenje 190; jedinjenje 27; jedinjenje 171; jedinjenje 219; jedinjenje 68; jedinjenje 8; jedinjenje 66; jedinjenje 30; jedinjenje 147; jedinjenje 169; jedinjenje 33; jedinjenje 201; jedinjenje 210; jedinjenje 53; jedinjenje 234; jedinjenje 233; jedinjenje 202; i jedinjenje 89.

[0242] Sledeća jedinjenja su imala IC50između 100 nM i 1000 nM: jedinjenje 42; jedinjenje 11; jedinjenje 90; jedinjenje 64; jedinjenje 43; jedinjenje 143; jedinjenje 152; jedinjenje 111; jedinjenje 35; jedinjenje 25; jedinjenje 39; jedinjenje 32; jedinjenje 79; jedinjenje 61; jedinjenje 165; jedinjenje 78; jedinjenje 37; jedinjenje 203; jedinjenje 119; jedinjenje 18; jedinjenje 161; jedinjenje 215; jedinjenje 36; jedinjenje 94; jedinjenje 114; jedinjenje 50; jedinjenje 125; jedinjenje 103; jedinjenje 107; jedinjenje 150; jedinjenje 108; jedinjenje 146; jedinjenje 194; jedinjenje 93; jedinjenje 199; jedinjenje 183; jedinjenje 172; jedinjenje 163; jedinjenje 184; jedinjenje 166; jedinjenje 244; jedinjenje 217; jedinjenje 186; jedinjenje 38; jedinjenje 56; jedinjenje 182; jedinjenje 45; jedinjenje 115; jedinjenje 170; jedinjenje 138; jedinjenje 126; jedinjenje 214; jedinjenje 106; jedinjenje 60; i jedinjenje 168.

Inhibitorna aktivnost prema NUAK1

[0243] Sledeća jedinjenja su imala IC50nižu od 10 nM: jedinjenje 71; jedinjenje 165; jedinjenje 234; jedinjenje 237; i jedinjenje 226.

[0244] Sledeća jedinjenja su imala IC50između 10 nM i 100 nM: jedinjenje 72; jedinjenje 36; jedinjenje 143; jedinjenje 53; jedinjenje 225; jedinjenje 171; jedinjenje 155; jedinjenje 164; jedinjenje 233; jedinjenje 127; jedinjenje 35; jedinjenje 135; jedinjenje 168; jedinjenje 126; jedinjenje 175; jedinjenje 231; jedinjenje 241; jedinjenje 211; jedinjenje 160; jedinjenje 228; jedinjenje 68; jedinjenje 218; jedinjenje 166; jedinjenje 69; jedinjenje 73; jedinjenje 125; jedinjenje 202; jedinjenje 115; jedinjenje 44; jedinjenje 76; jedinjenje 216; jedinjenje 235; jedinjenje 99; jedinjenje 42; jedinjenje 183; jedinjenje 27; jedinjenje 93; jedinjenje 158; jedinjenje 215; jedinjenje 162; jedinjenje 230; jedinjenje 194; jedinjenje 200; jedinjenje 147; jedinjenje 88; jedinjenje 207; jedinjenje 103; jedinjenje 238; jedinjenje 61; jedinjenje 159; jedinjenje 180; jedinjenje 186; jedinjenje 182; jedinjenje 34; jedinjenje 33; jedinjenje 184; jedinjenje 25; jedinjenje 64; jedinjenje 173; jedinjenje 138; jedinjenje 203; jedinjenje 197; jedinjenje 95; jedinjenje 98; jedinjenje 179; jedinjenje 240; jedinjenje 169; jedinjenje 210; jedinjenje 247; jedinjenje 94; jedinjenje 161; jedinjenje 209; jedinjenje 43; jedinjenje 178; jedinjenje 46; jedinjenje 190; jedinjenje 50; jedinjenje 11; i jedinjenje 242.

Sledeća jedinjenja su imala IC50između 100 nM i 1000 nM: jedinjenje 150; jedinjenje 32; jedinjenje 188; jedinjenje 201; jedinjenje 167; jedinjenje 8; jedinjenje 105; jedinjenje 78; jedinjenje 204; jedinjenje 157; jedinjenje 37; jedinjenje 219; jedinjenje 146; jedinjenje 221; jedinjenje 177; jedinjenje 217; jedinjenje 18; jedinjenje 172; jedinjenje 220; jedinjenje 208; jedinjenje 163; jedinjenje 214; jedinjenje 206; jedinjenje 176; jedinjenje 45; jedinjenje 152; jedinjenje 156; jedinjenje 100; jedinjenje 87; jedinjenje 51; jedinjenje 151; jedinjenje 243; jedinjenje 39; jedinjenje 40; jedinjenje 212; jedinjenje 47; jedinjenje 59; jedinjenje 222; jedinjenje 229; jedinjenje 198; jedinjenje 239; jedinjenje 49; jedinjenje 38; jedinjenje 145; jedinjenje 102; jedinjenje 236; jedinjenje 90; jedinjenje 245; jedinjenje 185; jedinjenje 41; jedinjenje 223; jedinjenje 136; jedinjenje 227; jedinjenje 137; jedinjenje 114; jedinjenje 140; i jedinjenje 205.

Claims

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I) prikazane ispod:

ili njegov tautomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time, što: R<1>je aril ili heteroaril, od kojih je svaki opciono supstituisan; R<2>je H, halo, OH, CN, CF3, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6tioalkil, C3-8cikloalkil, C2-8heterocikloalkil, aril ili heteroaril; i A je aril ili 5- ili 6-člani heteroaril; pri čemu je svaki od C1-6alkila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkila, C1-6tioalkila, C3-8cikloalkila, C2-8heterocikloalkila, arila i heteroarila opciono supstituisan jednim ili većim brojem ostataka izabranih iz grupe koja se sastoji od halo, OH, CN, CF3, NH2, NO2, C1-6alkila, C1-6haloalkila, C1-6tioalkila, C3-8cikloalkila, C2-8heterocikloalkila, C2-8heterocikloalkenila, C2-6alkenila, C2-6alkinila, C1-6alkoksi, C1-6haloalkoksi, C1-6alkilamino, C2-6dialkilamino, C7-12aralkila, C1-12heteroaralkila, arila, heteroarila, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -C(O)NRS(O)2R', -C(O)NRS(O)2NR'R", -OR, -OC(O)NRR', -NRR', -NRC(O)R', -NRC(O)NR'R", -NRS(O)2R', -NRS(O)2NR'R", -S(O)2R i -S(O)2NRR', gde je svaki od R, R' i R", nezavisno, H, halo, OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C3-8cikloalkil, C2-8heterocikloalkil, aril ili heteroaril, ili R i R', ili R' i R", zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil, poželjno pri čemu jedinjenje ima formulu formule (II) prikazane ispod:

gde R<1>je aril ili heteroaril, od kojih je svaki opciono supstituisan; R<2>je H, halo, OH, CN, CF3, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1-6tioalkil ili C3- 8cikloalkil; U je N ili CR<3>; V je N ili CR<4>; W je N ili CR<5>; X je N ili CR<6>; i svaki od R<3>-R<6>je nezavisno H, halo, OH, CN, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NO2, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C3-8cikloalkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, aril, heteroaril, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -C(O)NRS(O)2R', -C(O)NRS(O)2NR'R", -OR, -OC(O)NRR', -NRR', -NRC(O)R', -NRC(O)NR'R", -NRS(O)2R', -NRS(O)2NR'R", -S(O)2R ili -S(O)2NRR', gde svaki od R, R' i R" je nezavisno H, halo, OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C3-8cikloalkil, C2-8heterocikloalkil, aril ili heteroaril, ili R i R', ili R' i R", zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil; i najviše jedan N je dodeljen U, V, W i X, dalje poželjno pri čemu jedinjenje ima formulu formule (III) prikazane ispod:

gde R<1>je aril ili heteroaril, od kojih je svaki opciono supstituisan; R<2>je H, halo, OH, CN, CF3, CHF2, CH2F, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6haloalkil, C1- 6tioalkil ili C3-8cikloalkil; i svaki od R<3>-R<6>je nezavisno H, halo, OH, CN, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NO2, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C3-8cikloalkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, aril, heteroaril, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -C(O)NRS(O)2R', -C(O)NRS(O)2NR'R", -OR, -OC(O)NRR', -NRR', -NRC(O)R', -NRC(O)NR'R", -NRS(O)2R', -NRS(O)2NR'R", -S(O)2R ili -S(O)2NRR', ili R<4>i R<5>, zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju prsten koji ima između 5 i 10 članova, gde je svaki od R, R' i R", nezavisno, H, halo, OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C3-8cikloalkil, C2-8heterocikloalkil, aril ili heteroaril, ili R i R', ili R' i R", zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil.
2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je jedan od U, V, W i X N, opciono gde je R<1>aril, poželjno R<1>je 5- ili 6-člani heteroaril, pri čemu je dalje opciono R<2>H, halo, C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6tioalkil ili C3-8cikloalkil.
3. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je svaki od R<3>-R<6>, nezavisno, H, halo, OH, CN, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NO2, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, aril, heteroaril, -C(O)OR, -C(O)NRR', -OR, -OC(O)NRR', -NRR' ili -NRC(O)R', poželjno, pri čemu je svaki od R<3>-R<6>, nezavisno, H, halo, CF3, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR', dalje poželjno, gde je svaki od najmanje tri od R<3>-R<6>H, najpoželjnije, gde je svaki od R<3>, R<4>i R<6>H ili je svaki od R<3>-R<6>H.
4. Jedinjenje prema zahtevu 3, naznačeno time, što je svaki od R<3>i R<6>H, a svaki od R<4>i R<5>je nezavisno halo, OH, CN, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NO2, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, aril, heteroaril, -C(O)OR, -C(O)NRR', -OR, -OC(O)NRR', -NRR' ili -NRC(O)R', poželjno, svaki od R<4>i R<5>je nezavisno halo, CF3, CHF2, CH2F, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR', dalje poželjno svaki od R<4>i R<5>je nezavisno F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2- 8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR', gde je svaki od R i R', nezavisno, H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-8cikloalkil ili C2-8heterocikloalkil, ili R i R', zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil,
5. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što je svaki od R<3>, R<4>i R<6>H, i R<5>je halo, OH, CN, CF3, NH2, NO2, C1-6alkil, C3-8cikloalkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, aril, heteroaril, -C(O)OR, -C(O)NRR', -OR, -OC(O)NRR', -NRR' ili -NRC(O)R', poželjno R<5>je halo, CF3, CHF2, CH2F, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR, ili -C(O)NRR', pri čemu je dalje poželjno R<5>F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR', gde je svaki od R i R', nezavisno, H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-8cikloalkil ili C2-8heterocikloalkil, ili R i R', zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil.
6. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time, što je U N, pri čemu je poželjno V CR<4>, W je CR<5>, a X je CR<6>, gde je svaki od R<4>, R<5>i R<6>H, dalje poželjno, gde je V CR<4>, W je CR<5>, a X je CR<6>, gde je R<6>H i svaki od R<4>i R<5>je nezavisno F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2- 8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR', gde je svaki od R i R', nezavisno, H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-8cikloalkil ili C2-8heterocikloalkil, ili R i R', zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil, najpoželjnije, gde je V CR<4>, W je CR<5>, a X je CR<6>, gde je svaki od R<4>i R<6>H, i R<5>je F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR', gde je svaki od R i R', nezavisno, H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-8cikloalkil ili C2-8heterocikloalkil, ili R i R', zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil.
7. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time, što je V N, pri čemu je poželjno U CR<3>, W je CR<5>, a X je CR<6>, gde je svaki od R<3>, R<5>i R<6>H, pri čemu je dalje poželjno U CR<3>, W je CR<5>, a X je CR<6>, gde je R<6>H i svaki od R<3>i R<5>je nezavisno F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR', gde je svaki od R i R', nezavisno, H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-8cikloalkil ili C2-8heterocikloalkil, ili R i R', zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil, najpoželjnije, gde je U CR<3>, W je CR<5>, a X je CR<6>, svaki od R<3>i R<6>je H, i R<5>je F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR', gde je svaki od R i R', nezavisno, H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-8cikloalkil ili C2-8heterocikloalkil, ili R i R', zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil.
8. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time što: U je N, V je CR<4>, W je CR<5>, a X je CR<6>, gde je R<6>H i svaki od R<4>i R<5>je nezavisno F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR'; ili U je CR<3>, V je N, W je CR<5>, a X je CR<6>, gde je R<6>H i svaki od R<3>i R<5>je nezavisno F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR', pri čemu je svaki od R i R', nezavisno, H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-8cikloalkil ili C2-8heterocikloalkil, ili R i R', zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil.
9. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time što: U je N, V je CR<4>, W je CR<5>, a X je CR<6>, gde je svaki od R<4>i R<6>H, i R<5>je F, Cl, CF3, CHF2, CH2F, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR'; ili U je CR<3>, V je N, W je CR<5>, a X je CR<6>, svaki od R<3>i R<6>je H, i R<5>je F, Cl, CF3, C1-6alkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, -OR, -C(O)OR ili -C(O)NRR', pri čemu je svaki od R i R', nezavisno, H, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C3-8cikloalkil ili C2-8heterocikloalkil, ili R i R', zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil.
10. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time, što R<1>predstavlja

gde je svaki od Ra-Re, nezavisno H, halo, OH, CN, CF3, CHF2, CH2F, NH2, NO2, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C2-6alkenil, C3-8cikloalkil, C2-8heterocikloalkil, C2-8heterocikloalkenil, aril, heteroaril, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', -C(O)NRS(O)2R', -C(O)NRS(O)2NR'R", -OR, -OC(O)NRR', -NRR', -NRC(O)R', -NRC(O)NR'R", -NRS(O)2R', -NRS(O)2NR'R", -S(O)2R ili -S(O)2NRR', gde je svaki od R, R' i R", nezavisno, H, halo, OH, C1-6alkil, C1-6haloalkil, C1-6alkoksi, C3-8cikloalkil, C2-8heterocikloalkil, aril ili heteroaril, ili R i R', ili R' i R", zajedno sa azotom za koji su vezani, formiraju C2-8heterocikloalkil, pri čemu je poželjno svaki od najmanje dva od Rb, Rci RdH, dalje poželjno, gde je svaki od Rb, Rci RdH.
11. Jedinjenje prema zahtevu 10, naznačeno time, što je svaki od Rai Re, nezavisno, halo ili C1-6alkil, gde je poželjno svaki od Rai Rehalo, Rai Reje F ili Cl, dalje poželjno, gde je svaki od Rai ReF i svaki od Rb, Rci Rdje H ili je svaki od Rai ReCl i svaki od Rb, Rci Rdje H.
12. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time, što je R<1>5-člani heteroaril, opciono R<1>je 5-člani heteroaril koji sadrži najmanje jedan N, poželjno izabran iz grupe koja se sastoji od pirolila, pirazolila, indolila, indazolila i azaindazolila, ili je opciono R<1>5-člani heteroaril koji sadrži O ili S, poželjno izabran iz grupe koja se sastoji od furanila, tienila, benzofuranila i benzotienila.
13. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time, što je R<1>6-člani heteroaril koji sadrži najmanje jedan N, poželjno R<1>je opciono supstituisani piridin.
14. Jedinjenje prema zahtevu 2, naznačeno time, što je R<2>H, halo, -CH3, -SCH3ili ciklopropil, poželjno R<2>je H, Cl, -CH3ili -SCH3.
15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5