JP7814933B2 - 核酸化合物の製造方法、及び、核酸化合物 - Google Patents
核酸化合物の製造方法、及び、核酸化合物Info
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Description
本開示は、核酸化合物の製造方法、及び、核酸化合物に関する。
オリゴヌクレオチドの合成方法には、リン酸トリエステル法、Ｈ－ホスホネート法、ホスホロアミダイト法などがあり、現在ではホスホロアミダイト法を用いた固相合成（固相法）が最も汎用されている。
固相法はプロセス最適化がなされ自動化も進んでおり、スピード面で有利であるが、設備制約上スケールアップに制限があり、試薬及び原料を過剰に使用し、途中段階での反応の進行状況の確認、中間体構造解析等も困難という問題があった。
液相法は、反応性も良好で、縮合反応の後に抽出洗浄、単離等により中間体の精製を行えるという利点を有している。しかし、残留試薬及び副生成物を除去するための抽出洗浄工程、又は、結晶化などの単離精製工程が必要であるなど操作が煩雑であり、更に収率も低いため、多重合度のオリゴヌクレオチドを大量かつ迅速に合成することは困難であった。
固相法はプロセス最適化がなされ自動化も進んでおり、スピード面で有利であるが、設備制約上スケールアップに制限があり、試薬及び原料を過剰に使用し、途中段階での反応の進行状況の確認、中間体構造解析等も困難という問題があった。
液相法は、反応性も良好で、縮合反応の後に抽出洗浄、単離等により中間体の精製を行えるという利点を有している。しかし、残留試薬及び副生成物を除去するための抽出洗浄工程、又は、結晶化などの単離精製工程が必要であるなど操作が煩雑であり、更に収率も低いため、多重合度のオリゴヌクレオチドを大量かつ迅速に合成することは困難であった。
また、従来の合成方法としては、特許文献１又は特許文献２に記載されたオリゴヌクレオチドの合成方法が知られている。
特許文献１：特開２０１６－１７９９９３号公報
特許文献２：国際公開第２０１４／０７７２９２号公報
特許文献２：国際公開第２０１４／０７７２９２号公報
本発明の一実施形態によれば、収率に優れる核酸化合物の製造方法を提供することである。
また、本発明の更に他の一実施形態によれば、新規な核酸化合物を提供することである。
また、本発明の更に他の一実施形態によれば、新規な核酸化合物を提供することである。
上記課題を解決するための手段には、以下の態様が含まれる。
＜１＞ リボース構造の３位又は５位のいずれか一方を下記式（１）で表される構造により保護された核酸化合物を用いた、核酸化合物の製造方法。
＜１＞ リボース構造の３位又は５位のいずれか一方を下記式（１）で表される構造により保護された核酸化合物を用いた、核酸化合物の製造方法。
式（１）中、環Ａは縮合多環芳香族炭化水素環又は芳香族複素環を表し、
ＹＡは、＊－ＯＣＲ２－＊＊、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＳＣＲ２－＊＊を表し、Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、
ｋは、１～５の整数を表し、
波線部分及び＊は、他の構造との結合位置を表し、＊＊は、環Ａとの結合位置を表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、ｋ個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、
環Ａは、ＹＡ及びＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
ＹＡは、＊－ＯＣＲ２－＊＊、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＳＣＲ２－＊＊を表し、Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、
ｋは、１～５の整数を表し、
波線部分及び＊は、他の構造との結合位置を表し、＊＊は、環Ａとの結合位置を表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、ｋ個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、
環Ａは、ＹＡ及びＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
＜２＞ 上記式（１）で表される構造により保護された核酸化合物が、下記式（２）で表される化合物である、＜１＞に記載の核酸化合物の製造方法。
式（２）中、ｍは、０以上の任意の整数を表し、
ｎは１～６を表し、
Ｂａｓｅはそれぞれ独立に、核酸塩基又は修飾核酸塩基を表し、
Ｐ１は、水素原子、又は、ヒドロキシ保護基を表し、
Ｒ１は、酸素原子、硫黄原子、又は、ボラノ基を表し、
Ｒ２は、水素原子、置換若しくは無置換のヒドロキシ基、置換若しくは無置換のメルカプト基、置換若しくは無置換のアルキル基、又は、置換若しくは無置換のアミノ基を表し、
Ｘは、それぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、又は、リボース構造の４’位の炭素原子と架橋する有機基を表し、
Ｌはそれぞれ独立に、単結合、又は、２価の連結基を表し、
環Ａは、縮合多環芳香族炭化水素環又は芳香族複素環を表し、
ＹＡはそれぞれ独立に、単結合、＊－ＯＣＲ２－＊＊、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＳＣＲ２－＊＊を表し、
＊は、Ｌとの結合位置を表し、
＊＊は、環Ａとの結合位置を表し、Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、
ｋは、１～５の整数を表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、ｋ個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、
環Ａは、ＹＡ及びＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
ｎは１～６を表し、
Ｂａｓｅはそれぞれ独立に、核酸塩基又は修飾核酸塩基を表し、
Ｐ１は、水素原子、又は、ヒドロキシ保護基を表し、
Ｒ１は、酸素原子、硫黄原子、又は、ボラノ基を表し、
Ｒ２は、水素原子、置換若しくは無置換のヒドロキシ基、置換若しくは無置換のメルカプト基、置換若しくは無置換のアルキル基、又は、置換若しくは無置換のアミノ基を表し、
Ｘは、それぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、又は、リボース構造の４’位の炭素原子と架橋する有機基を表し、
Ｌはそれぞれ独立に、単結合、又は、２価の連結基を表し、
環Ａは、縮合多環芳香族炭化水素環又は芳香族複素環を表し、
ＹＡはそれぞれ独立に、単結合、＊－ＯＣＲ２－＊＊、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＳＣＲ２－＊＊を表し、
＊は、Ｌとの結合位置を表し、
＊＊は、環Ａとの結合位置を表し、Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、
ｋは、１～５の整数を表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、ｋ個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、
環Ａは、ＹＡ及びＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
＜３＞ 上記式（２）におけるＲ１が、酸素原子又は硫黄原子であり、かつ、Ｒ２がヒドロキシ基である、＜２＞に記載の核酸化合物の製造方法。
＜４＞ 上記Ｐ１が、弱酸で脱保護可能なヒドロキシ保護基を表し、かつ、
工程Ａ；リボース構造の３位の末端に上記式（１）で表される構造が結合した核酸化合物におけるリボース構造の５位末端の保護基を脱保護する工程と、
工程Ｂ；上記工程Ａで得られた核酸化合物と、リボース構造の３位がホスホロアミダイト化されかつ５位のヒドロキシ基が弱酸で脱保護可能な保護基で保護された核酸化合物と、を反応させ、ホスファイトトリエステル結合により縮合させる工程と、
工程Ｃ；上記工程Ｂで得られた核酸化合物に、酸化剤又は硫化剤を反応させ、核酸化合物のホスファイトトリエステル結合を、ホスフェートトリエステル結合又はチオホスフェートトリエステル結合に変換する工程と、
工程Ｄ；上記工程Ｃで得られた核酸化合物を沈殿する工程と、
をこの順に含む液相合成法を用いた、＜１＞～＜３＞のいずれか１つに記載の核酸化合物の製造方法。
＜５＞ 上記Ｐ１が、水素原子を表し、かつ、
工程Ｂ；リボース構造の３位末端に上記式（１）で表される構造が結合した核酸化合物と、３位がホスホロアミダイト化され、かつ、５位のヒドロキシ基が、弱酸で脱保護可能な保護基で保護された核酸化合物と、を反応させ、ホスファイトトリエステル結合により縮合させる工程と、
工程Ｃ；上記工程Ｂで得られた核酸化合物に、酸化剤又は硫化剤を反応させ、核酸化合物のホスファイトトリエステル結合を、ホスフェートトリエステル結合又はチオホスフェートトリエステル結合に変換する工程と、
工程Ａ；上記工程Ｃで得られた核酸化合物の５位末端の保護基を脱保護する工程と、
工程Ｄ；上記工程Ａで得られた核酸化合物を沈殿する工程と、
をこの順に含む液相合成法を用いた、＜１＞～＜３＞のいずれか１つに記載の核酸化合物の製造方法。
＜６＞ 上記式（２）におけるＬが下記式（１Ｌ）で表される基である、＜２＞又は＜３＞に記載の核酸化合物の製造方法。
＜４＞ 上記Ｐ１が、弱酸で脱保護可能なヒドロキシ保護基を表し、かつ、
工程Ａ；リボース構造の３位の末端に上記式（１）で表される構造が結合した核酸化合物におけるリボース構造の５位末端の保護基を脱保護する工程と、
工程Ｂ；上記工程Ａで得られた核酸化合物と、リボース構造の３位がホスホロアミダイト化されかつ５位のヒドロキシ基が弱酸で脱保護可能な保護基で保護された核酸化合物と、を反応させ、ホスファイトトリエステル結合により縮合させる工程と、
工程Ｃ；上記工程Ｂで得られた核酸化合物に、酸化剤又は硫化剤を反応させ、核酸化合物のホスファイトトリエステル結合を、ホスフェートトリエステル結合又はチオホスフェートトリエステル結合に変換する工程と、
工程Ｄ；上記工程Ｃで得られた核酸化合物を沈殿する工程と、
をこの順に含む液相合成法を用いた、＜１＞～＜３＞のいずれか１つに記載の核酸化合物の製造方法。
＜５＞ 上記Ｐ１が、水素原子を表し、かつ、
工程Ｂ；リボース構造の３位末端に上記式（１）で表される構造が結合した核酸化合物と、３位がホスホロアミダイト化され、かつ、５位のヒドロキシ基が、弱酸で脱保護可能な保護基で保護された核酸化合物と、を反応させ、ホスファイトトリエステル結合により縮合させる工程と、
工程Ｃ；上記工程Ｂで得られた核酸化合物に、酸化剤又は硫化剤を反応させ、核酸化合物のホスファイトトリエステル結合を、ホスフェートトリエステル結合又はチオホスフェートトリエステル結合に変換する工程と、
工程Ａ；上記工程Ｃで得られた核酸化合物の５位末端の保護基を脱保護する工程と、
工程Ｄ；上記工程Ａで得られた核酸化合物を沈殿する工程と、
をこの順に含む液相合成法を用いた、＜１＞～＜３＞のいずれか１つに記載の核酸化合物の製造方法。
＜６＞ 上記式（２）におけるＬが下記式（１Ｌ）で表される基である、＜２＞又は＜３＞に記載の核酸化合物の製造方法。
式（１Ｌ）中、＊は、ＹＡとの結合位置を表し、＊＊はリボース構造の３位における酸素原子との結合位置を表し、
Ｌ１は、炭素数が１～２２であるアルキレン基を表し、
Ｌ２は、単結合、又は、＃－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｌ）－Ｒ１Ｌ－Ｎ（Ｒ３Ｌ）－＃＃を表し、
＃は、Ｌ１との結合位置を表し、
＃＃は、Ｃ＝Ｏとの結合位置を表し、
Ｒ１Ｌは、炭素数が１～２２であるアルキレン基を表し、
Ｒ２Ｌ及びＲ３Ｌはそれぞれ独立に、水素原子又は炭素数が１～２２であるアルキル基を表し、
Ｒ２Ｌ及びＲ３Ｌは、互いに結合して炭素数が１～２２であるアルキレン基を形成していてもよい。
Ｌ１は、炭素数が１～２２であるアルキレン基を表し、
Ｌ２は、単結合、又は、＃－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｌ）－Ｒ１Ｌ－Ｎ（Ｒ３Ｌ）－＃＃を表し、
＃は、Ｌ１との結合位置を表し、
＃＃は、Ｃ＝Ｏとの結合位置を表し、
Ｒ１Ｌは、炭素数が１～２２であるアルキレン基を表し、
Ｒ２Ｌ及びＲ３Ｌはそれぞれ独立に、水素原子又は炭素数が１～２２であるアルキル基を表し、
Ｒ２Ｌ及びＲ３Ｌは、互いに結合して炭素数が１～２２であるアルキレン基を形成していてもよい。
＜７＞ 上記式（１）で表される構造における環Ａが、ナフタレン環である＜１＞～＜６＞のいずれか１つに記載の核酸化合物の製造方法。
＜８＞ 全てのＲＡが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、３６～８０である、＜１＞～＜７＞のいずれか１つに記載の核酸化合物の製造方法。
＜９＞ 上記式（１）で表される構造が、下記式（１０）～式（３０）のいずれかで表される構造を有する、＜１＞～＜８＞のいずれか１つに記載の核酸化合物の製造方法。
＜８＞ 全てのＲＡが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、３６～８０である、＜１＞～＜７＞のいずれか１つに記載の核酸化合物の製造方法。
＜９＞ 上記式（１）で表される構造が、下記式（１０）～式（３０）のいずれかで表される構造を有する、＜１＞～＜８＞のいずれか１つに記載の核酸化合物の製造方法。
式（１０）、式（２０）、又は、式（３０）中、ＹＡはそれぞれ独立に、＊－ＯＣＲ２－＊＊、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＳＣＲ２－＊＊を表し、＊＊は、縮合多環芳香族炭化水素環との結合位置を表し、＊は、他の構造との結合位置を表し、Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、１個又は２個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、ＲＳはそれぞれ独立に、置換基を表し、ｎ１０は０～６の整数を表し、ｎ２０、ｎ２１及びｎ３０はそれぞれ独立に、０～５の整数を表す。
＜１０＞ 上記式（１０）、式（２０）、又は、式（３０）におけるＲＡがそれぞれ独立に、下記式（１ｆ）又は式（ａ１）で表される基である、＜９＞に記載の核酸化合物の製造方法。
式（ｆ１）中、波線部分は他の構造との結合位置を表し、ｍ９は１～３の整数を表し、Ｘ９はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ９はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ａｒ１は（ｍ１０＋１）価の芳香族基、又は、（ｍ１０＋１）価の複素芳香族基を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
式（ａ１）中、波線部分は他の構造との結合位置を表し、ｍ２０は、１～１０の整数を表し、Ｘ２０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ２０はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ２０の少なくとも１つは、炭素数５以上の二価の脂肪族炭化水素基である。
＜１１＞ 上記式（ｆ１）で表される基が、下記式（ｆ２）で表される基である＜１０＞に記載の核酸化合物の製造方法。
式（ｆ２）中、波線部分は他の構造との結合位置を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、ｍ１１は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
＜１２＞ 上記式（１）で表される構造における環Ａが、インドール環、又は、カルバゾール環、を有する、＜１＞～＜６＞のいずれか１つに記載の核酸化合物の製造方法。
＜１３＞ 上記式（１）で表される構造における環Ａが、下記式（４０）で表される構造である、＜１＞～＜６＞及び＜１２＞のいずれか１つに記載の核酸化合物の製造方法。
＜１３＞ 上記式（１）で表される構造における環Ａが、下記式（４０）で表される構造である、＜１＞～＜６＞及び＜１２＞のいずれか１つに記載の核酸化合物の製造方法。
式（４０）中、Ｒｒ１０は、置換基、又は、ＲＡを表し、Ｒｒ１１～Ｒｒ１４は、それぞれ独立に、水素原子、置換基、ＹＡ、又は、ＲＡを表し、ＹＡはそれぞれ独立に、＊－ＯＣＲ２－＊＊、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＳＣＲ２－＊＊を表し、＊＊は、環Ａとの結合位置を表し、＊は、他の構造との結合位置を表し、Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、ただし、Ｒｒ１１～Ｒｒ１４の少なくとも１つはＹＡであり、ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、１個以上のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、Ｒｒ１１とＲｒ１２、又は、Ｒｒ１３とＲｒ１４はそれぞれ独立に、互いに連結して環を形成してもよい。
＜１４＞ 上記式（１）で表される構造が、下記式（４００）又は式（５０）のいずれかで表される構造である、＜１＞～＜６＞、＜１２＞及び＜１３＞のいずれか１つに記載の核酸化合物の製造方法。
式（４００）及び式（５０）中、ＹＡはそれぞれ独立に、＊－ＯＣＲ２－＊＊、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＳＣＲ２－＊＊を表し、＊＊は、芳香族複素環との結合位置を表し、＊は、他の構造との結合位置を表し、Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、１個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、ＲＳはそれぞれ独立に、置換基を表し、ｎ４０は、０～５の整数を表し、ｎ５０は、０～７の整数を表す。
＜１５＞ 上記１個以上のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１４以上である、＜１＞～＜６＞及び＜１２＞～＜１４＞のいずれか１つに記載の核酸化合物の製造方法。
＜１６＞ 全てのＲＡが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、４０以上である、＜１＞～＜６＞及び＜１２＞～＜１５＞のいずれか１つに記載の核酸化合物の製造方法。
＜１７＞ 上記式（４００）又は式（５０）におけるＲＡがそれぞれ独立に、下記式（ｆ１）又は式（ａ１）で表される基である、＜１４＞に記載の核酸化合物の製造方法。
＜１６＞ 全てのＲＡが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、４０以上である、＜１＞～＜６＞及び＜１２＞～＜１５＞のいずれか１つに記載の核酸化合物の製造方法。
＜１７＞ 上記式（４００）又は式（５０）におけるＲＡがそれぞれ独立に、下記式（ｆ１）又は式（ａ１）で表される基である、＜１４＞に記載の核酸化合物の製造方法。
式（ｆ１）中、波線部分は他の構造との結合位置を表し、ｍ９は１～３の整数を表し、Ｘ９はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ９はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ａｒ１は（ｍ１０＋１）価の芳香族基、又は、（ｍ１０＋１）価の複素芳香族基を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
式（ａ１）中、波線部分は他の構造との結合位置を表し、ｍ２０は、１～１０の整数を表し、Ｘ２０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ２０はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ２０の少なくとも１つは、炭素数５以上の二価の脂肪族炭化水素基である。
＜１８＞ 上記式（ｆ１）で表される基が、下記式（ｆ２）で表される基である＜１７＞に記載の核酸化合物の製造方法。
式（ｆ２）中、波線部分は他の構造との結合位置を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、ｍ１１は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
＜１９＞ リボース構造の３位又は５位のいずれか一方のヒドロキシ基が下記式（１ａ）で表される構造により保護された核酸化合物。
式（１ａ）中、環Ａは縮合多環芳香族炭化水素環又は芳香族複素環を表し、
ＹＡは、＊－ＯＣＲ２－＊＊、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＳＣＲ２－＊＊を表し、
Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、
ｋは、１～５の整数を表し、
波線部分及び＊は、リボース構造の３位又は５位のヒドロキシ基との結合位置又は他の構造との結合位置を表し、
＊＊は、環Ａとの結合位置を表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、ｋ個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、
環Ａは、ＹＡ及びＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
ＹＡは、＊－ＯＣＲ２－＊＊、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＳＣＲ２－＊＊を表し、
Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、
ｋは、１～５の整数を表し、
波線部分及び＊は、リボース構造の３位又は５位のヒドロキシ基との結合位置又は他の構造との結合位置を表し、
＊＊は、環Ａとの結合位置を表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、ｋ個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、
環Ａは、ＹＡ及びＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
＜２０＞ 上記式（１）で表される構造により保護された核酸化合物が、下記式（２）で表される化合物である、＜１９＞に記載の核酸化合物。
式（２）中、ｍは、０以上の任意の整数を表し、
ｎは１～６を表し、
Ｂａｓｅはそれぞれ独立に、核酸塩基又は修飾核酸塩基を表し、
Ｐ１は、水素原子、又は、ヒドロキシ保護基を表し、
Ｒ１は、酸素原子、硫黄原子、又は、ボラノ基を表し、
Ｒ２は、水素原子、置換若しくは無置換のヒドロキシ基、置換若しくは無置換のメルカプト基、置換若しくは無置換のアルキル基、又は、置換若しくは無置換のアミノ基を表し、
Ｘは、それぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、又は、リボース構造の４’位の炭素原子と架橋する有機基を表し、
Ｌはそれぞれ独立に、単結合、又は、２価の連結基を表し、
環Ａは、縮合多環芳香族炭化水素環又は芳香族複素環を表し、
ＹＡはそれぞれ独立に、単結合、＊－ＯＣＲ２－＊＊、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＳＣＲ２－＊＊を表し、
＊は、Ｌとの結合位置を表し、
＊＊は、環Ａとの結合位置を表し、Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、
ｋは、１～５の整数を表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、ｋ個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、
環Ａは、ＹＡ及びＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
ｎは１～６を表し、
Ｂａｓｅはそれぞれ独立に、核酸塩基又は修飾核酸塩基を表し、
Ｐ１は、水素原子、又は、ヒドロキシ保護基を表し、
Ｒ１は、酸素原子、硫黄原子、又は、ボラノ基を表し、
Ｒ２は、水素原子、置換若しくは無置換のヒドロキシ基、置換若しくは無置換のメルカプト基、置換若しくは無置換のアルキル基、又は、置換若しくは無置換のアミノ基を表し、
Ｘは、それぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、又は、リボース構造の４’位の炭素原子と架橋する有機基を表し、
Ｌはそれぞれ独立に、単結合、又は、２価の連結基を表し、
環Ａは、縮合多環芳香族炭化水素環又は芳香族複素環を表し、
ＹＡはそれぞれ独立に、単結合、＊－ＯＣＲ２－＊＊、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＳＣＲ２－＊＊を表し、
＊は、Ｌとの結合位置を表し、
＊＊は、環Ａとの結合位置を表し、Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、
ｋは、１～５の整数を表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、ｋ個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、
環Ａは、ＹＡ及びＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
＜２１＞ 上記式（２）におけるＲ１が、酸素原子又は硫黄原子であり、かつ、Ｒ２がヒドロキシ基である、＜２０＞に記載の核酸化合物。
＜２２＞ 上記式（２）におけるＬが下記式（１Ｌ）で表される基である、＜２０＞又は＜２１＞に記載の核酸化合物。
＜２２＞ 上記式（２）におけるＬが下記式（１Ｌ）で表される基である、＜２０＞又は＜２１＞に記載の核酸化合物。
式（１Ｌ）中、＊は、ＹＡとの結合位置を表し、
＊＊はリボース構造の３位における酸素原子との結合位置を表し、
Ｌ１は、炭素数が１～２２であるアルキレン基を表し、
Ｌ２は、単結合、又は、＃－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｌ）－Ｒ１Ｌ－Ｎ（Ｒ３Ｌ）－＃＃を表し、
＃は、Ｌ１との結合位置を表し、
＃＃は、Ｃ＝Ｏとの結合位置を表し、
Ｒ１Ｌは、炭素数が１～２２であるアルキレン基を表し、
Ｒ２Ｌ及びＲ３Ｌはそれぞれ独立に、水素原子又は炭素数が１～２２であるアルキル基を表し、
Ｒ２Ｌ及びＲ３Ｌは、互いに結合して炭素数が１～２２であるアルキレン基を形成していてもよい。
＊＊はリボース構造の３位における酸素原子との結合位置を表し、
Ｌ１は、炭素数が１～２２であるアルキレン基を表し、
Ｌ２は、単結合、又は、＃－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｌ）－Ｒ１Ｌ－Ｎ（Ｒ３Ｌ）－＃＃を表し、
＃は、Ｌ１との結合位置を表し、
＃＃は、Ｃ＝Ｏとの結合位置を表し、
Ｒ１Ｌは、炭素数が１～２２であるアルキレン基を表し、
Ｒ２Ｌ及びＲ３Ｌはそれぞれ独立に、水素原子又は炭素数が１～２２であるアルキル基を表し、
Ｒ２Ｌ及びＲ３Ｌは、互いに結合して炭素数が１～２２であるアルキレン基を形成していてもよい。
＜２３＞ 上記式（１ａ）で表される構造における環Ａが、ナフタレン環である＜１９＞～＜２２＞のいずれか１つに記載の核酸化合物。
＜２４＞ 全てのＲＡが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、３６～８０である、＜１９＞～＜２３＞のいずれか１つに記載の核酸化合物。
＜２５＞ 上記式（１ａ）で表される構造が、下記式（１０）～式（３０）のいずれかで表される構造を有する、＜１９＞～＜２４＞のいずれか１つに記載の核酸化合物。
＜２４＞ 全てのＲＡが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、３６～８０である、＜１９＞～＜２３＞のいずれか１つに記載の核酸化合物。
＜２５＞ 上記式（１ａ）で表される構造が、下記式（１０）～式（３０）のいずれかで表される構造を有する、＜１９＞～＜２４＞のいずれか１つに記載の核酸化合物。
式（１０）、式（２０）、又は、式（３０）中、ＹＡはそれぞれ独立に、＊－ＯＣＲ２－＊＊、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＳＣＲ２－＊＊を表し、＊＊は、縮合多環芳香族炭化水素環との結合位置を表し、＊は、他の構造との結合位置を表し、Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、１個又は２個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、ＲＳはそれぞれ独立に、置換基を表し、ｎ１０は０～６の整数を表し、ｎ２０、ｎ２１及びｎ３０はそれぞれ独立に、０～５の整数を表す。
＜２６＞ 上記式（１０）、式（２０）、又は、式（３０）におけるＲＡがそれぞれ独立に、下記式（ｆ１）又は式（ａ１）で表される基である、＜２５＞に記載の核酸化合物。
式（ｆ１）中、波線部分は他の構造との結合位置を表し、ｍ９は１～３の整数を表し、Ｘ９はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ９はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ａｒ１は（ｍ１０＋１）価の芳香族基、又は、（ｍ１０＋１）価の複素芳香族基を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
式（ａ１）中、波線部分は他の構造との結合位置を表し、ｍ２０は、１～１０の整数を表し、Ｘ２０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ２０はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ２０の少なくとも１つは、炭素数５以上の二価の脂肪族炭化水素基である。
＜２７＞ 上記式（ｆ１）で表される基が、下記式（ｆ２）で表される基である＜２６＞に記載の核酸化合物。
式（ｆ２）中、波線部分は他の構造との結合位置を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、ｍ１１は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
＜２８＞ 上記式（１ａ）で表される化合物における環Ａが、インドール環、又は、カルバゾール環を有する、＜１９＞～＜２２＞のいずれか１つに記載の核酸化合物。
＜２９＞ 上記式（１ａ）で表される化合物における環Ａの構造が、下記式（４０）で表される構造である、＜１９＞～＜２２＞及び＜２８＞のいずれか１つに記載の核酸化合物。
＜２９＞ 上記式（１ａ）で表される化合物における環Ａの構造が、下記式（４０）で表される構造である、＜１９＞～＜２２＞及び＜２８＞のいずれか１つに記載の核酸化合物。
式（４０）中、Ｒｒ１０は、置換基、又は、ＲＡを表し、Ｒｒ１１～Ｒｒ１４は、それぞれ独立に、水素原子、置換基、ＹＡ、又は、ＲＡを表し、ＹＡはそれぞれ独立に、＊－ＯＣＲ２－＊＊、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＳＣＲ２－＊＊を表し、＊＊は、環Ａとの結合位置を表し、＊は、他の構造との結合位置を表し、Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、ただし、Ｒｒ１１～Ｒｒ１４の少なくとも１つはＹＡであり、ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、１個以上のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、Ｒｒ１１とＲｒ１２、又は、Ｒｒ１３とＲｒ１４はそれぞれ独立に、互いに連結して環を形成してもよい。
＜３０＞ 上記式（１ａ）で表される構造が、下記式（４００）又は式（５０）のいずれかで表される構造を有する、＜１９＞～＜２２＞、＜２８＞又は＜２９＞のいずれか１つに記載の核酸化合物。
式（４００）及び式（５０）中、ＹＡはそれぞれ独立に、＊－ＯＣＲ２－＊＊、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＳＣＲ２－＊＊を表し、＊＊は、芳香族複素環との結合位置を表し、＊は、他の構造との結合位置を表し、Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、１個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、ＲＳはそれぞれ独立に、置換基を表し、ｎ４０は、０～５の整数を表し、ｎ５０は、０～７の整数を表す。
＜３１＞ 上記１個以上のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１４以上である、＜１９＞～＜２２＞及び＜２８＞～＜３０＞のいずれか１つに記載の核酸化合物の製造方法。
＜３２＞ 全てのＲＡが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、４０以上である、＜１９＞～＜２２＞及び＜２８＞～＜３１＞のいずれか１つに記載の核酸化合物の製造方法。
＜３３＞ 上記式（４００）又は式（５０）におけるＲＡがそれぞれ独立に、下記式（ｆ１）又は式（ａ１）で表される基である、＜３０＞に記載の核酸化合物。
＜３２＞ 全てのＲＡが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、４０以上である、＜１９＞～＜２２＞及び＜２８＞～＜３１＞のいずれか１つに記載の核酸化合物の製造方法。
＜３３＞ 上記式（４００）又は式（５０）におけるＲＡがそれぞれ独立に、下記式（ｆ１）又は式（ａ１）で表される基である、＜３０＞に記載の核酸化合物。
式（ｆ１）中、波線部分は他の構造との結合位置を表し、ｍ９は１～３の整数を表し、Ｘ９はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ９はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ａｒ１は（ｍ１０＋１）価の芳香族基、又は、（ｍ１０＋１）価の複素芳香族基を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
式（ａ１）中、波線部分は他の構造との結合位置を表し、ｍ２０は、１～１０の整数を表し、Ｘ２０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ２０はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ２０の少なくとも１つは、炭素数５以上の二価の脂肪族炭化水素基である。
＜３４＞ 上記式（ｆ１）で表される基が、下記式（ｆ２）で表される基である＜３３＞に記載の核酸化合物。
式（ｆ２）中、波線部分は他の構造との結合位置を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、ｍ１１は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
本発明の一実施形態によれば、収率に優れる核酸化合物の製造方法を提供することができる。
また、本発明の更に他の一実施形態によれば、新規な核酸化合物を提供することができる。
また、本発明の更に他の一実施形態によれば、新規な核酸化合物を提供することができる。
以下において、本開示の内容について詳細に説明する。以下に記載する構成要件の説明は、本開示の代表的な実施態様に基づいてなされることがあるが、本開示はそのような実施態様に限定されるものではない。
また、本明細書において「～」を用いて表される数値範囲は、「～」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。
本明細書中に段階的に記載されている数値範囲において、一つの数値範囲で記載された上限値又は下限値は、他の段階的な記載の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。また、本明細書中に記載されている数値範囲において、その数値範囲の上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えてもよい。
本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけでなく、他の工程と明確に区別できない場合であっても工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
本明細書における基（原子団）の表記において、置換及び無置換を記していない表記は、置換基を有さないもののみを包含するものである。例えば「アルキル基」とは、置換基を有さないアルキル基（無置換アルキル基）のみを包含するものである。
また、本明細書における化学構造式は、水素原子を省略した簡略構造式で記載する場合もある。
本開示において、「質量％」と「重量％」とは同義であり、「質量部」と「重量部」とは同義である。
また、本開示において、２以上の好ましい態様の組み合わせは、より好ましい態様である。
また、本明細書において「～」を用いて表される数値範囲は、「～」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。
本明細書中に段階的に記載されている数値範囲において、一つの数値範囲で記載された上限値又は下限値は、他の段階的な記載の数値範囲の上限値又は下限値に置き換えてもよい。また、本明細書中に記載されている数値範囲において、その数値範囲の上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えてもよい。
本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけでなく、他の工程と明確に区別できない場合であっても工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
本明細書における基（原子団）の表記において、置換及び無置換を記していない表記は、置換基を有さないもののみを包含するものである。例えば「アルキル基」とは、置換基を有さないアルキル基（無置換アルキル基）のみを包含するものである。
また、本明細書における化学構造式は、水素原子を省略した簡略構造式で記載する場合もある。
本開示において、「質量％」と「重量％」とは同義であり、「質量部」と「重量部」とは同義である。
また、本開示において、２以上の好ましい態様の組み合わせは、より好ましい態様である。
本明細書において、特に断りのない限り、各用語は次の意味を示す。
「ヌクレオシド」とは、プリン塩基、ピリミジン塩基又は人工核酸塩基がリボース糖又はデオキシリボース糖に結合された化合物を示し、「ヌクレオチド」とは、ヌクレオシドのリボース構造の５位にリン酸がエステル結合された化合物を示す。
「ヌクレオチド」の語は、「ポリヌクレオチド」及び「オリゴヌクレオチド」と同じ意味で使用され、「ポリヌクレオチド」及び「オリゴヌクレオチド」は、リボース構造の５位炭素原子とリボース構造の３位炭素原子との間のホスホジエステル結合によって結合された、任意の長さの、デオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドの重合体を指す。
「核酸化合物」の語には、「ヌクレオシド」、「ヌクレオチド」、「ポリヌクレオチド」及び「オリゴヌクレオチド」を包含する。
「ヌクレオシド」とは、プリン塩基、ピリミジン塩基又は人工核酸塩基がリボース糖又はデオキシリボース糖に結合された化合物を示し、「ヌクレオチド」とは、ヌクレオシドのリボース構造の５位にリン酸がエステル結合された化合物を示す。
「ヌクレオチド」の語は、「ポリヌクレオチド」及び「オリゴヌクレオチド」と同じ意味で使用され、「ポリヌクレオチド」及び「オリゴヌクレオチド」は、リボース構造の５位炭素原子とリボース構造の３位炭素原子との間のホスホジエステル結合によって結合された、任意の長さの、デオキシリボヌクレオチド又はリボヌクレオチドの重合体を指す。
「核酸化合物」の語には、「ヌクレオシド」、「ヌクレオチド」、「ポリヌクレオチド」及び「オリゴヌクレオチド」を包含する。
「アルキル基」としては、所定の炭素数を有するアルキル基、例えば、炭素数１～３０のアルキル基が挙げられ、炭素数１～１０のアルキル基であることが好ましく、炭素数１～６のアルキル基であることがより好ましい。好適な具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。以下、炭素数は、Ｃ１－３０のようにＣで略記することがある。
「アリール基」としては、例えば、炭素数６～１４のアリール基等が挙げられる。好適な具体例としては、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、ビフェニリル基、２－アンスリル基等が挙げられる。
Ｒにおける「芳香族基」は、炭素数６～２０のアリール基であることが好ましく、フェニル基又はナフチル基であることが特に好ましい。
「芳香族基置換アルキル基」としては、例えば、炭素数７～３０の芳香族基置換アルキル基が挙げられる。中でも、炭素数７～２０の芳香族基置換アルキル基であることが好ましく挙げられ、炭素数７～１６の芳香族基置換アルキル基（例えば、炭素数６～１０の芳香族基に炭素数１～６のアルキレン基が結合した基）がより好ましく挙げられる。好適な具体例としては、ベンジル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基、１－フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、１－ナフチルエチル基、１－ナフチルプロピル基等が挙げられ、ベンジル基がより好ましく挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
「アリール基」としては、例えば、炭素数６～１４のアリール基等が挙げられる。好適な具体例としては、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、ビフェニリル基、２－アンスリル基等が挙げられる。
Ｒにおける「芳香族基」は、炭素数６～２０のアリール基であることが好ましく、フェニル基又はナフチル基であることが特に好ましい。
「芳香族基置換アルキル基」としては、例えば、炭素数７～３０の芳香族基置換アルキル基が挙げられる。中でも、炭素数７～２０の芳香族基置換アルキル基であることが好ましく挙げられ、炭素数７～１６の芳香族基置換アルキル基（例えば、炭素数６～１０の芳香族基に炭素数１～６のアルキレン基が結合した基）がより好ましく挙げられる。好適な具体例としては、ベンジル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基、１－フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、１－ナフチルエチル基、１－ナフチルプロピル基等が挙げられ、ベンジル基がより好ましく挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
「アルコキシ基」としては、所定の炭素数を有するアルコキシ基、例えば、炭素数１～６のアルコキシ基が挙げられる。炭素数１～６のアルコキシ基の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、シクロブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の直鎖状、環状又は分枝鎖状の炭素数１～６のアルキルオキシ基が挙げられる。
「ヒドロキシ保護基」としては、通常のヒドロキシ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16～299頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（JohnWiley & Sons,INC.）に記載されているものを利用できる。具体的には、炭素数２～６のアルケニル基、アリール基を有する炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基を有する炭素数１～６のアルキル基、アリール基を有する炭素数１～６のアルコキシ基、炭素数１～６のアルキル基、アシル基、炭素数１～６のアルコキシカルボニル基、アリール基を有する炭素数１～６のアルコキシカルボニル基、炭素数１～６のアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、カルバモイル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基又はテトラヒドロピラニル基が挙げられる。
より具体的には、メチル基、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、２－テトラヒドロピラニル基、エトキシエチル基、シアノエチル基、シアノエトキシメチル基、ニトロエチル基、フェニルカルバモイル基、１，１－ジオキソチオモルホリン－４－チオカルバモイル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル（Ｔｏｍ）基、１－（４－クロロフェニル）－４－エトキシピペリジン－４－イル（Ｃｐｅｐ）基、モノメトキシトリチル基、ジメトキシトリチル基等が挙げられる。
より具体的には、メチル基、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、２－テトラヒドロピラニル基、エトキシエチル基、シアノエチル基、シアノエトキシメチル基、ニトロエチル基、フェニルカルバモイル基、１，１－ジオキソチオモルホリン－４－チオカルバモイル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル（Ｔｏｍ）基、１－（４－クロロフェニル）－４－エトキシピペリジン－４－イル（Ｃｐｅｐ）基、モノメトキシトリチル基、ジメトキシトリチル基等が挙げられる。
「核酸塩基」としては、核酸の合成に使用されるものであれば特に制限されず、例えば、シトシル基、ウラシル基、チミニル基等のピリミジン塩基、アデニル基、グアニル基等のプリン塩基を挙げられる。
また、「核酸塩基」とは、例えば、アミノ基を有する核酸塩基であるアデニル基、グアニル基、又は、シトシル基において、アミノ基が保護基により保護された核酸塩基も包含される。アミノ基が保護基により保護された核酸塩基としては、核酸塩基のアミノ基がリボース構造の５位の脱保護条件に耐え得る保護基により保護されている核酸塩基が好ましい。
また、「核酸塩基」とは、例えば、アミノ基を有する核酸塩基であるアデニル基、グアニル基、又は、シトシル基において、アミノ基が保護基により保護された核酸塩基も包含される。アミノ基が保護基により保護された核酸塩基としては、核酸塩基のアミノ基がリボース構造の５位の脱保護条件に耐え得る保護基により保護されている核酸塩基が好ましい。
また、上記「核酸塩基」には、上記した基の他に、核酸塩基が任意の置換基（例えば、ハロゲン原子、アルキル基、芳香族基置換アルキル基、アルコキシ基、アシル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、シアノ基、ニトロ基等）により任意の位置に１個～３個置換されている修飾核酸塩基（例えば、８－ブロモアデニル基、８－ブロモグアニル基、５－ブロモシトシル基、５－ヨードシトシル基、５－ブロモウラシル基、５－ヨードウラシル基、５－フルオロウラシル基、５－メチルシトシル基、８－オキソグアニル基、ヒポキサンチニル基等）も包含される。
「アミノ基の保護基」としては、例えば、Ｔ．Ｗ．グリーン（T.W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696～926頁、2007年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）等に記載されている保護基を挙げられる。
「アミノ基の保護基」の具体例としては、ピバロイル基、ピバロイロキシメチル基、トリフルオロアセチル基、フェノキシアセチル基、４－イソプロピルフェノキシアセチル基、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシアセチル基、アセチル基、ベンゾイル基、イソブチリル基、ジメチルホルムアミジニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）等を挙げることができる。
これらの中でも、フェノキシアセチル基、４－イソプロピルフェノキシアセチル基、アセチル基、ベンゾイル基、イソブチリル基、又はジメチルホルムアミジニル基が好ましい。
「アミノ基の保護基」の具体例としては、ピバロイル基、ピバロイロキシメチル基、トリフルオロアセチル基、フェノキシアセチル基、４－イソプロピルフェノキシアセチル基、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシアセチル基、アセチル基、ベンゾイル基、イソブチリル基、ジメチルホルムアミジニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）等を挙げることができる。
これらの中でも、フェノキシアセチル基、４－イソプロピルフェノキシアセチル基、アセチル基、ベンゾイル基、イソブチリル基、又はジメチルホルムアミジニル基が好ましい。
また、上記核酸塩基は、核酸塩基のカルボニル基が保護されていてもよい。核酸塩基のカルボニル基を保護する方法としては、例えば、フェノール、２，５－ジクロロフェノール、３－クロロフェノール、３，５－ジクロロフェノール、２－ホルミルフェノール、２－ナフトール、４－メトキシフェノール、４－クロロフェノール、２－ニトロフェノール、４－ニトロフェノール、４－アセチルアミノフェノール、ペンタフルオロフェノール、４－ピバロイロキシベンジルアルコール、４－ニトロフェネチルアルコール、２－（メチルスルフォニル）エタノール、２－（フェニルスルフォニル）エタノール、２－シアノエタノール、２－（トリメチルシリル）エタノール、ジメチルカルバミン酸クロライド、ジエチルカルバミン酸クロライド、エチルフェニルカルバミン酸クロライド、１－ピロリジンカルボン酸クロライド、４－モルホリンカルボン酸クロライド、ジフェニルカルバミン酸クロライド等を反応させる方法が挙げられる。なお、カルボニル基の保護基については、特に導入しなくてもよい場合がある。
（核酸化合物の製造方法）
本開示に係る核酸化合物の製造方法は、リボース構造の３位（以下、単に「３位」ともいう場合がある。）又は５位（以下、単に「５位」ともいう場合がある。）のいずれか一方のヒドロキシ基を下記式（１）で表される構造により保護された核酸化合物を用いる。
本開示に係る核酸化合物の製造方法は、３位及び５位のヒドロキシ基に式（１）で表される構造で保護された核酸化合物を用いることができるが、反応性の観点から、３位のヒドロキシ基に式（１）で表される構造により保護された核酸化合物を用いることが好ましい。
本開示に係る核酸化合物の製造方法は、リボース構造の３位（以下、単に「３位」ともいう場合がある。）又は５位（以下、単に「５位」ともいう場合がある。）のいずれか一方のヒドロキシ基を下記式（１）で表される構造により保護された核酸化合物を用いる。
本開示に係る核酸化合物の製造方法は、３位及び５位のヒドロキシ基に式（１）で表される構造で保護された核酸化合物を用いることができるが、反応性の観点から、３位のヒドロキシ基に式（１）で表される構造により保護された核酸化合物を用いることが好ましい。
式（１）中、環Ａは縮合多環芳香族炭化水素環又は芳香族複素環を表し、
ＹＡは、＊－ＯＣＲ２－＊＊、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＳＣＲ２－＊＊を表し、上記Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、
ｋは、１～５の整数を表し、波線部分及び＊は、他の構造との結合位置を表し、＊＊は、環Ａとの結合位置を表し、ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、ｋ個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、環Ａは、ＹＡ及びＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
ＹＡは、＊－ＯＣＲ２－＊＊、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＳＣＲ２－＊＊を表し、上記Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、
ｋは、１～５の整数を表し、波線部分及び＊は、他の構造との結合位置を表し、＊＊は、環Ａとの結合位置を表し、ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、ｋ個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、環Ａは、ＹＡ及びＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
本開示に係る核酸化合物の製造方法が上記式（１）で表される構造により保護された核酸化合物を用いることにより、収率に優れる核酸化合物が得られる詳細なメカニズムは明らかではないが、以下のように推測される。
式（１）で表される構造は、ｋ個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であることから、式（１）で表される構造により保護された化合物において、疎水性溶剤に対する溶解性に優れる。更に、親水性溶剤に対しては、各ＲＡ中の脂肪族炭化水素基同士が凝集すること、及び、式（１）で表される構造が多環芳香族炭化水素環又は芳香族複素環を有することにより、芳香族複素環同士によるπ－π相互作用（π－πスタッキング）が生じることにより、晶析性に優れ、精製及び分離性にも優れる。言い換えれば、式（１）で表される構造により保護された化合物は、反応溶剤である疎水性溶剤に対する溶剤溶解性に優れるため、反応が速やかに進行し、かつ、精製時には貧溶媒である極性溶媒を添加することで目的物が効率よく晶析精製されるため、得られる核酸化合物の収率に優れると推定している。
上記の効果は、ｋ個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、好ましくは１４以上でより優れた効果を発揮する。その理由は明らかではないが式（１）におけるＲＡの炭素数が増加することで、式（１）で表される分子全体に占める疎水性の寄与率が大きくなり、疎水性溶剤に溶解しやすくなり、また、親水性溶媒に対しては、炭素数が増加することで凝集力がより増加し、晶析しやすくなるためと考えられる。
更に、本開示に係る式（１）で表される構造は、上記構造であることにより、核酸化合物の合成反応中は安定で、かつ脱保護（除去）が容易である。
更にまた、本開示に係る式（１）で表される構造により保護された核酸化合物を用いることにより、副反応が生じ易い非天然構造を含む人工核酸のような難合成核酸化合物であっても、副反応を抑制し高純度で合成できる。
式（１）で表される構造は、ｋ個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であることから、式（１）で表される構造により保護された化合物において、疎水性溶剤に対する溶解性に優れる。更に、親水性溶剤に対しては、各ＲＡ中の脂肪族炭化水素基同士が凝集すること、及び、式（１）で表される構造が多環芳香族炭化水素環又は芳香族複素環を有することにより、芳香族複素環同士によるπ－π相互作用（π－πスタッキング）が生じることにより、晶析性に優れ、精製及び分離性にも優れる。言い換えれば、式（１）で表される構造により保護された化合物は、反応溶剤である疎水性溶剤に対する溶剤溶解性に優れるため、反応が速やかに進行し、かつ、精製時には貧溶媒である極性溶媒を添加することで目的物が効率よく晶析精製されるため、得られる核酸化合物の収率に優れると推定している。
上記の効果は、ｋ個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、好ましくは１４以上でより優れた効果を発揮する。その理由は明らかではないが式（１）におけるＲＡの炭素数が増加することで、式（１）で表される分子全体に占める疎水性の寄与率が大きくなり、疎水性溶剤に溶解しやすくなり、また、親水性溶媒に対しては、炭素数が増加することで凝集力がより増加し、晶析しやすくなるためと考えられる。
更に、本開示に係る式（１）で表される構造は、上記構造であることにより、核酸化合物の合成反応中は安定で、かつ脱保護（除去）が容易である。
更にまた、本開示に係る式（１）で表される構造により保護された核酸化合物を用いることにより、副反応が生じ易い非天然構造を含む人工核酸のような難合成核酸化合物であっても、副反応を抑制し高純度で合成できる。
以下、本開示に係る核酸化合物の製造方法に用いられる上記式（１）で表される構造について、詳細に説明する。
＜式（１）で表される構造＞
本開示に係る核酸化合物の製造方法に用いられる式（１）で表される構造を、以下に示す。
本開示に係る核酸化合物の製造方法に用いられる式（１）で表される構造を、以下に示す。
式（１）中、環Ａは縮合多環芳香族炭化水素環又は芳香族複素環を表し、
ＹＡは、＊－ＯＣＲ２－＊＊、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＳＣＲ２－＊＊を表し、上記Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、ｋは、１～５の整数を表し、波線部分及び＊は、他の構造との結合位置を表し、＊＊は、環Ａとの結合位置を表し、ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、ｋ個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、環Ａは、ＹＡ及びＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
安定性の観点から、式（１）において、環Ａとしては、縮合多環芳香族炭化水素環であることが好ましい。
ＹＡは、＊－ＯＣＲ２－＊＊、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＳＣＲ２－＊＊を表し、上記Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、ｋは、１～５の整数を表し、波線部分及び＊は、他の構造との結合位置を表し、＊＊は、環Ａとの結合位置を表し、ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、ｋ個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、環Ａは、ＹＡ及びＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
安定性の観点から、式（１）において、環Ａとしては、縮合多環芳香族炭化水素環であることが好ましい。
－縮合多環芳香族炭化水素環－
式（１）における環Ａが縮合多環芳香族炭化水素環である場合、２環以上の芳香族炭化水素環が縮合した縮合多環芳香族炭化水素環を表し、また、環Ａは、ＹＡ及びＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
環Ａが縮合多環芳香族炭化水素環である場合、環Ａは、安定性、晶析性、及び、収率の観点から、２環～４環の縮合多環芳香族炭化水素環であることが好ましく、２環又は３環の縮合多環芳香族炭化水素環であることがより好ましく、２環の縮合多環芳香族炭化水素環であることが特に好ましい。
中でも、環Ａは、安定性、晶析性、及び、収率の観点から、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環、テトラセン環、トリフェニレン環、ピレン環、又は、クリセン環であることが好ましく、ナフタレン環、アントラセン環、又は、フェナントレン環であることがより好ましく、ナフタレン環であることが特に好ましい。
また、環Ａは、収率の観点から、ナフタレン環構造を少なくとも有する環であることが好ましい。
更に、環Ａは、置換基を有していてもよく、後述するように、２以上の置換基が結合して環構造を形成していてもよく、環Ａに脂肪族炭化水素環、脂肪族複素環、複素芳香環等が更に縮環した構造であってもよい。
式（１）における環Ａが縮合多環芳香族炭化水素環である場合、２環以上の芳香族炭化水素環が縮合した縮合多環芳香族炭化水素環を表し、また、環Ａは、ＹＡ及びＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
環Ａが縮合多環芳香族炭化水素環である場合、環Ａは、安定性、晶析性、及び、収率の観点から、２環～４環の縮合多環芳香族炭化水素環であることが好ましく、２環又は３環の縮合多環芳香族炭化水素環であることがより好ましく、２環の縮合多環芳香族炭化水素環であることが特に好ましい。
中でも、環Ａは、安定性、晶析性、及び、収率の観点から、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環、テトラセン環、トリフェニレン環、ピレン環、又は、クリセン環であることが好ましく、ナフタレン環、アントラセン環、又は、フェナントレン環であることがより好ましく、ナフタレン環であることが特に好ましい。
また、環Ａは、収率の観点から、ナフタレン環構造を少なくとも有する環であることが好ましい。
更に、環Ａは、置換基を有していてもよく、後述するように、２以上の置換基が結合して環構造を形成していてもよく、環Ａに脂肪族炭化水素環、脂肪族複素環、複素芳香環等が更に縮環した構造であってもよい。
－芳香族複素環－
式（１）における環Ａが芳香族複素環である場合、芳香族複素環は、単環であってもよく、２環以上の芳香族炭化水素環が縮合した縮合多環芳香族炭化水素環であってもよく、また、環Ａは、ＹＡ及びＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
芳香族複素環は、安定性、晶析性、及び、収率の観点から、ＹＡ以外に、ＳＨ基、アミノ基、ＯＨ基、又は、ＣＯＯＨ基を有さない芳香族複素環であることが好ましい。
環Ａが、芳香族複素環であり、かつ、多環である場合、芳香族複素環が縮合した２以上の環を有する縮合多環芳香族複素環であることが好ましく、２環～４環の縮合多環芳香族複素環であることがより好ましく、２環又は３環の縮合多環芳香族複素環であることが更に好ましい。
式（１）における環Ａが芳香族複素環である場合、芳香族複素環は、単環であってもよく、２環以上の芳香族炭化水素環が縮合した縮合多環芳香族炭化水素環であってもよく、また、環Ａは、ＹＡ及びＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
芳香族複素環は、安定性、晶析性、及び、収率の観点から、ＹＡ以外に、ＳＨ基、アミノ基、ＯＨ基、又は、ＣＯＯＨ基を有さない芳香族複素環であることが好ましい。
環Ａが、芳香族複素環であり、かつ、多環である場合、芳香族複素環が縮合した２以上の環を有する縮合多環芳香族複素環であることが好ましく、２環～４環の縮合多環芳香族複素環であることがより好ましく、２環又は３環の縮合多環芳香族複素環であることが更に好ましい。
また、芳香族複素環は、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子からなる群より選ばれる少なくとも１種の複素原子を、少なくとも１つ有する複素環が好ましく、窒素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる少なくとも１種の複素原子を有することがより好ましく、窒素原子又は硫黄原子を含むことが更に好ましく、窒素原子を含むことが特に好ましい。
芳香族複素環は、安定性、晶析性、及び、収率の観点から、複素原子が置換基を更に有することが好ましい。置換基としては、上述の式（１）におけるＲＡが好適に挙げられ、好ましい態様も同様である。
芳香族複素環は、特に制限はないが、５員環～８員環であることが好ましく、５員環又は６員環であることがより好ましい。
芳香族複素環は、安定性、晶析性、及び、収率の観点から、５員環～８員環の芳香族複素環であることが好ましく、５員環又は６員環の芳香族複素環であることがより好ましく、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１種のヘテロ原子を有する５員環又は６員環を含む、２環又は３環の縮合多環芳香族複素環であることが更に好ましく、窒素原子又は硫黄原子を有する５員環又は６員環を含む、２環又は３環の縮合多環芳香族複素環であることが特に好ましい。
芳香族複素環は、安定性、晶析性、及び、収率の観点から、５員環～８員環の芳香族複素環であることが好ましく、５員環又は６員環の芳香族複素環であることがより好ましく、窒素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも１種のヘテロ原子を有する５員環又は６員環を含む、２環又は３環の縮合多環芳香族複素環であることが更に好ましく、窒素原子又は硫黄原子を有する５員環又は６員環を含む、２環又は３環の縮合多環芳香族複素環であることが特に好ましい。
中でも、環Ａが芳香族複素環である場合、環Ａとしては、例えば、ベンゾチオフェン環、フラン環、ベンゾフラン環、ピロール環、インドール環、カルバゾール環、ピラゾール環、インダゾール環、チオフェン環等が挙げられるが、安定性、晶析性、及び、収率の観点から、インドール環、カルバゾール環、又は、インダゾール環であることが好ましく、インドール環、又は、カルバゾール環であることが特に好ましい。
環Ａが芳香族複素環である場合、安定性、晶析性、及び、収率の観点から、ピロール環、インドール環、カルバゾール環、ピラゾール環、又は、インダゾール環上の１位の窒素原子は、上記窒素原子上に置換基を有することが好ましい。置換基としては、上述の式（１）におけるＲＡが好適に挙げられ、好ましい態様も同様である。
また、環Ａが芳香族複素環である場合、環Ａは、収率の観点から、窒素原子を有する５員環を含む、２環又は３環の縮合多環芳香族複素環であることが好ましく、インドール環、又は、カルバゾール環であることがより好ましい。
更に、環Ａが芳香族複素環である場合、環Ａは、置換基を有していてもよく、後述するように、２以上の置換基が結合して環構造を形成していてもよく、環Ａに脂肪族炭化水素環、多環芳香族炭化水素環、脂肪族複素環等が更に縮環した構造であってもよい。
環Ａが芳香族複素環である場合、安定性、晶析性、及び、収率の観点から、ピロール環、インドール環、カルバゾール環、ピラゾール環、又は、インダゾール環上の１位の窒素原子は、上記窒素原子上に置換基を有することが好ましい。置換基としては、上述の式（１）におけるＲＡが好適に挙げられ、好ましい態様も同様である。
また、環Ａが芳香族複素環である場合、環Ａは、収率の観点から、窒素原子を有する５員環を含む、２環又は３環の縮合多環芳香族複素環であることが好ましく、インドール環、又は、カルバゾール環であることがより好ましい。
更に、環Ａが芳香族複素環である場合、環Ａは、置換基を有していてもよく、後述するように、２以上の置換基が結合して環構造を形成していてもよく、環Ａに脂肪族炭化水素環、多環芳香族炭化水素環、脂肪族複素環等が更に縮環した構造であってもよい。
式（１）における環Ａ上のＹＡの置換数であるｎは、安定性、晶析性、及び、収率の観点から、１であることが好ましい。
式（１）におけるＹＡはそれぞれ独立に、＊－ＯＣＲ２－＊＊、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＳＣＲ２－＊＊であり、安定性、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、＊－ＯＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊であることが好ましく、＊－ＯＣＨ２－＊＊、又は、＊－ＮＲＣＨ２－＊＊であることがより好ましく、＊－ＮＲＣＨ２－＊＊であることが特に好ましい。
また、式（１）で表される構造を形成する化合物としては、式（１）におけるＹＡ及び＊側の末端までの構造が、以下の構造の化合物であることが好ましい。具体的には、安定性、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、＊＊－ＣＲ２ＯＨ、＊＊－ＣＲ２ＮＨＲ、又は、＊＊－ＣＲ２ＳＨであることが好ましく、＊＊－ＣＨ２ＯＨ、＊＊－ＣＨ２ＮＨＲ、又は、＊＊－ＣＨ２ＳＨであることがより好ましく、＊＊－ＣＨ２ＯＨ、又は、＊＊－ＣＨ２ＮＨＲであることが更に好ましく、＊＊－ＣＨ２ＮＨＲであることが特に好ましい。
また、式（１）において、ＹＡを２つ有する場合、２つのＹＡは同じ基であることが好ましい。
また、式（１）で表される構造を形成する化合物としては、式（１）におけるＹＡ及び＊側の末端までの構造が、以下の構造の化合物であることが好ましい。具体的には、安定性、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、＊＊－ＣＲ２ＯＨ、＊＊－ＣＲ２ＮＨＲ、又は、＊＊－ＣＲ２ＳＨであることが好ましく、＊＊－ＣＨ２ＯＨ、＊＊－ＣＨ２ＮＨＲ、又は、＊＊－ＣＨ２ＳＨであることがより好ましく、＊＊－ＣＨ２ＯＨ、又は、＊＊－ＣＨ２ＮＨＲであることが更に好ましく、＊＊－ＣＨ２ＮＨＲであることが特に好ましい。
また、式（１）において、ＹＡを２つ有する場合、２つのＹＡは同じ基であることが好ましい。
＊－ＮＲＣＲ２－＊＊におけるＲはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、アルキル基としては、炭素数１～１０のアルキル基であることが好ましく、炭素数１～６のアルキル基であることがより好ましい。
中でも、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊におけるＲはそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、又は、炭素数７～１６の芳香族基置換アルキル基であることが好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、又は、ベンジル基であることがより好ましく、水素原子であることが更に好ましい。
また、式（１）で表される化合物は、環Ａ上に有する置換基を有していてもよい。すなわち、式（１）で表される化合物は、２量体等の多量体であってもよい。多量体としては、合成のし易さの観点から２量体～６量体であることが好ましく、２量体～４量体であることがより好ましく、２量体であることが特に好ましい。
中でも、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊におけるＲはそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、又は、炭素数７～１６の芳香族基置換アルキル基であることが好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、又は、ベンジル基であることがより好ましく、水素原子であることが更に好ましい。
また、式（１）で表される化合物は、環Ａ上に有する置換基を有していてもよい。すなわち、式（１）で表される化合物は、２量体等の多量体であってもよい。多量体としては、合成のし易さの観点から２量体～６量体であることが好ましく、２量体～４量体であることがより好ましく、２量体であることが特に好ましい。
式（１）における環Ａ上のＲＡの置換数であるｋは、晶析性、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、１～４の整数であることが好ましく、１～３の整数であることがより好ましく、１又は２であることが特に好ましい。
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基を表す。
「脂肪族炭化水素基を有する有機基」とは、その分子構造中に脂肪族炭化水素基を有する一価（結合手が１つ）の有機基である。
「脂肪族炭化水素基」とは、直鎖、分岐状、若しくは環状の飽和又は不飽和の炭素数５以上の脂肪族炭化水素基であり、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、炭素数５～６０の脂肪族炭化水素基が好ましく、炭素数５～３０の脂肪族炭化水素基がより好ましく、炭素数１０～３０の脂肪族炭化水素基が特に好ましい。
また、「脂肪族炭化水素基」は、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、炭素数１２以上であることが好ましく、炭素数１４以上であることがより好ましく、炭素数１６以上であることが更に好ましく、炭素数１８以上であることが特に好ましい。
脂肪族炭化水素基を有する有機基における脂肪族炭化水素基の部位は、特に限定されず、末端に存在しても（一価基）、それ以外の部位に存在してもよい（例えば二価基）。
「脂肪族炭化水素基」としては、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられ、具体的には、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、イコシル基、ドコシル基、テトラコシル基、ラウリル基、トリデシル基、ミリスチル基、オレイル基、イソステアリル基等の一価の基、及び、それらから誘導される二価の基（上記一価の基から水素原子を１つ除いた二価の基）、各種ステロイド基からヒドロキシ基などを除外した基などが挙げられる。
また、「アルキル基」としては、例えば、炭素数５～３０のアルキル基等が好ましく、例えば、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、２－エチルヘキシル基、デシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、イコシル基、ドコシル基、テトラコシル基、ラウリル基、トリデシル基、ミリスチル基、イソステアリル基等が挙げられ、オクタデシル基、イコシル基、ドコシル基、又は、テトラコシル基が好ましく、イコシル基、ドコシル基、又は、テトラコシル基がより好ましい。
「シクロアルキル基」としては、例えば、炭素数５～３０のシクロアルキル基等が好ましく、例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、イソボルニル基、トリシクロデカニル基等が挙げられる。また、これらが繰り返し連結してもよく、２環以上の縮環構造であってもよい。
「アルケニル基」としては、例えば、炭素数５～３０のアルケニル基等が好ましく、例えば、ペンテニル基、ヘキセニル基、オレイル基等が挙げられる。
「アルキニル基」としては、例えば、炭素数５～３０のアルキニル基等が好ましく、例えば、４－ペンチニル基、５－ヘキセニル基等が挙げられる。
「ステロイド基」としては、例えば、コレストロール構造を有する基、エストラジオール構造を有する基等が好ましい。
上記有機基は更に、シリル基、シリルオキシ構造を有する炭化水素基又はパーフルオロアルキル構造を有する有機基で置換されてもよい。
「脂肪族炭化水素基を有する有機基」とは、その分子構造中に脂肪族炭化水素基を有する一価（結合手が１つ）の有機基である。
「脂肪族炭化水素基」とは、直鎖、分岐状、若しくは環状の飽和又は不飽和の炭素数５以上の脂肪族炭化水素基であり、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、炭素数５～６０の脂肪族炭化水素基が好ましく、炭素数５～３０の脂肪族炭化水素基がより好ましく、炭素数１０～３０の脂肪族炭化水素基が特に好ましい。
また、「脂肪族炭化水素基」は、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、炭素数１２以上であることが好ましく、炭素数１４以上であることがより好ましく、炭素数１６以上であることが更に好ましく、炭素数１８以上であることが特に好ましい。
脂肪族炭化水素基を有する有機基における脂肪族炭化水素基の部位は、特に限定されず、末端に存在しても（一価基）、それ以外の部位に存在してもよい（例えば二価基）。
「脂肪族炭化水素基」としては、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられ、具体的には、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、イコシル基、ドコシル基、テトラコシル基、ラウリル基、トリデシル基、ミリスチル基、オレイル基、イソステアリル基等の一価の基、及び、それらから誘導される二価の基（上記一価の基から水素原子を１つ除いた二価の基）、各種ステロイド基からヒドロキシ基などを除外した基などが挙げられる。
また、「アルキル基」としては、例えば、炭素数５～３０のアルキル基等が好ましく、例えば、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、２－エチルヘキシル基、デシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、イコシル基、ドコシル基、テトラコシル基、ラウリル基、トリデシル基、ミリスチル基、イソステアリル基等が挙げられ、オクタデシル基、イコシル基、ドコシル基、又は、テトラコシル基が好ましく、イコシル基、ドコシル基、又は、テトラコシル基がより好ましい。
「シクロアルキル基」としては、例えば、炭素数５～３０のシクロアルキル基等が好ましく、例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、イソボルニル基、トリシクロデカニル基等が挙げられる。また、これらが繰り返し連結してもよく、２環以上の縮環構造であってもよい。
「アルケニル基」としては、例えば、炭素数５～３０のアルケニル基等が好ましく、例えば、ペンテニル基、ヘキセニル基、オレイル基等が挙げられる。
「アルキニル基」としては、例えば、炭素数５～３０のアルキニル基等が好ましく、例えば、４－ペンチニル基、５－ヘキセニル基等が挙げられる。
「ステロイド基」としては、例えば、コレストロール構造を有する基、エストラジオール構造を有する基等が好ましい。
上記有機基は更に、シリル基、シリルオキシ構造を有する炭化水素基又はパーフルオロアルキル構造を有する有機基で置換されてもよい。
上記シリル基としては、トリアルキルシリル基が好ましく、炭素数１～３のアルキル基を３つ有するシリル基であることがより好ましい。
上記シリルオキシ構造を有する炭化水素基におけるシリルオキシ構造としては、トリアルキルシリルオキシ構造であることが好ましく、炭素数１～３のアルキル基を３つ有するシリルオキシ構造であることがより好ましい。
また、上記シリルオキシ構造を有する炭化水素基は、シリルオキシ構造を１～３個有することが好ましい。
更に、上記シリルオキシ構造を有する炭化水素基の炭素数は、１０以上であることが好ましく、１０～１００であることがより好ましく、１６～５０であることが特に好ましい。
上記シリルオキシ構造を有する炭化水素基におけるシリルオキシ構造としては、トリアルキルシリルオキシ構造であることが好ましく、炭素数１～３のアルキル基を３つ有するシリルオキシ構造であることがより好ましい。
また、上記シリルオキシ構造を有する炭化水素基は、シリルオキシ構造を１～３個有することが好ましい。
更に、上記シリルオキシ構造を有する炭化水素基の炭素数は、１０以上であることが好ましく、１０～１００であることがより好ましく、１６～５０であることが特に好ましい。
上記シリルオキシ構造を有する炭化水素基としては、下記式（Ｓｉ）で表される基が好ましく挙げられる。
式（Ｓｉ）中、Ｒｓｉ１は、単結合、又は、炭素数１～３のアルキレン基を表し、Ｒｓｉ２は、炭素数１～３のアルキレン基を表し、Ｒｓｉ３及びＲｓｉ４はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１～６のアルキル基、又は、－ＯＳｉＲｓｉ５Ｒｓｉ６Ｒｓｉ７を表し、Ｒｓｉ５～Ｒｓｉ７はそれぞれ独立に、炭素数１～６のアルキル基、又は、アリール基を表す。
式（Ｓｉ）におけるＲｓｉ５～Ｒｓｉ７はそれぞれ独立に、炭素数１～６のアルキル基、又はフェニル基であることが好ましく、炭素数１～６のアルキル基であることがより好ましく、炭素数１～４の直鎖又は分岐アルキル基であることが特に好ましい。
上記パーフルオロアルキル構造を有する有機基におけるパーフルオロアルキル構造は、炭素数１～２０のパーフルオロアルキル構造であることが好ましく、炭素数５～２０のパーフルオロアルキル構造であることがより好ましく、炭素数７～１６のパーフルオロアルキル構造であることが特に好ましい。また、上記パーフルオロアルキル構造は、直鎖状であっても、分岐を有していても、環構造を有していてもよい。
上記パーフルオロアルキル構造を有する有機基は、パーフルオロアルキル基、パーフルオロアルキル構造を有するアルキル基、又は、パーフルオロアルキル構造及びアルキル鎖中にアミド結合を有するアルキル基であることが好ましい。
上記パーフルオロアルキル構造を有する有機基の炭素数は、５以上であることが好ましく、１０以上であることがより好ましく、１０～１００であることが更に好ましく、１６～５０であることが特に好ましい。
上記パーフルオロアルキル構造を有する有機基としては、例えば、下記に示す基が好ましく挙げられる。
上記パーフルオロアルキル構造を有する有機基は、パーフルオロアルキル基、パーフルオロアルキル構造を有するアルキル基、又は、パーフルオロアルキル構造及びアルキル鎖中にアミド結合を有するアルキル基であることが好ましい。
上記パーフルオロアルキル構造を有する有機基の炭素数は、５以上であることが好ましく、１０以上であることがより好ましく、１０～１００であることが更に好ましく、１６～５０であることが特に好ましい。
上記パーフルオロアルキル構造を有する有機基としては、例えば、下記に示す基が好ましく挙げられる。
「脂肪族炭化水素基を有する有機基」中の「脂肪族炭化水素基」以外の部位は任意に設定することができる。例えば－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＣＯＮＨ－、「脂肪族炭化水素基」以外の炭化水素基（一価の基又は二価の基）等の部位を有していてもよい。
「脂肪族炭化水素基」以外の「炭化水素基」としては、例えば、芳香族炭化水素基等が挙げられ、具体的には、例えば、アリール基等の一価の基、及び、それらから誘導される二価の基が用いられる。
「アリール基」の中でも、炭素数６～１０のアリール基がより好ましく、フェニル基が特に好ましい。
また、上記脂肪族炭化水素基、上記脂肪族炭化水素基以外の炭化水素基は、ハロゲン原子、オキソ基等から選択される置換基で置換されていてもよい。
「脂肪族炭化水素基」以外の「炭化水素基」としては、例えば、芳香族炭化水素基等が挙げられ、具体的には、例えば、アリール基等の一価の基、及び、それらから誘導される二価の基が用いられる。
「アリール基」の中でも、炭素数６～１０のアリール基がより好ましく、フェニル基が特に好ましい。
また、上記脂肪族炭化水素基、上記脂肪族炭化水素基以外の炭化水素基は、ハロゲン原子、オキソ基等から選択される置換基で置換されていてもよい。
「脂肪族炭化水素基を有する有機基」の環Ａへの結合（置換）は、上記ＲＡ中に存在する「脂肪族炭化水素基」又は上記「炭化水素基」を介するもの、すなわち、直接炭素－炭素結合で結合しているものであっても、直接環Ａ由来の窒素－炭素結合で結合しているものであっても、上記ＲＡ中に存在する－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、―ＯＣＯＮＨ－、－ＣＯＮＨ－等の部位を介するものであってもよい。化合物の合成のし易さの点から、直接炭素－炭素結合で結合しているもの、直接環Ａ由来の窒素－炭素結合で結合しているもの、又は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－又は－ＣＯＮＨ－を介するものであることが好ましく、直接環Ａ由来の窒素－炭素結合で結合しているもの、又は、直接炭素－炭素結合で結合しているものであることが特に好ましい。
ＲＡにおける脂肪族炭化水素基を有する有機基は、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、脂肪族炭化水素基を有する芳香族炭化水素基であることが好ましく、脂肪族炭化水素基を有するフェニル基であることがより好ましく、アルコキシ基を有するフェニル基であることが更に好ましい。
式（１）で表される構造において、全てのＲＡが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、２４以上であることが好ましく、２４～２００であることがより好ましく、３２～１００であることが更に好ましく、３４～８０であることがより更に好ましく、３６～８０であることが特に好ましく、４０～８０であることが最も好ましい。
本開示に係る式（１）で表される化合物は、ｋ個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、好ましくは１４以上、より好ましくは１６以上、更に好ましくは１８以上、特に好ましくは２０以上である。上記範囲であると、より優れた効果を発揮する。その理由は炭素数が増加することで分子全体に占める疎水性の寄与率が大きくなり、疎水性溶剤に溶解しやすくなり、また、親水性溶媒に対しては、炭素数が増加することで凝集力がより増加し、晶析しやすくなるためと考えられる。
更に、上記脂肪族炭化水素基は、晶析性、及び、収率の観点から、アルキル基であることが好ましく、直鎖アルキル基であることがより好ましい。
本開示に係る式（１）で表される化合物は、ｋ個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、好ましくは１４以上、より好ましくは１６以上、更に好ましくは１８以上、特に好ましくは２０以上である。上記範囲であると、より優れた効果を発揮する。その理由は炭素数が増加することで分子全体に占める疎水性の寄与率が大きくなり、疎水性溶剤に溶解しやすくなり、また、親水性溶媒に対しては、炭素数が増加することで凝集力がより増加し、晶析しやすくなるためと考えられる。
更に、上記脂肪族炭化水素基は、晶析性、及び、収率の観点から、アルキル基であることが好ましく、直鎖アルキル基であることがより好ましい。
また、式（１）で表される構造は、ｋ個のＲＡ中の少なくとも１つのＲＡにおいて炭素数１２以上の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有する構造であり、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、ｋ個のＲＡにおいて、炭素数１２～１００の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有することが好ましく、炭素数１８～４０の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有することがより好ましく、炭素数２０～３６の脂肪族炭化水素基を少なくとも１つ有することが更に好ましい。
また、１つのＲＡの炭素数はそれぞれ独立に、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、１２～２００であることが好ましく、１４～１５０であることがより好ましく、１６～１００であることが更に好ましく、２０～８０であることが特に好ましい。
更にまた、式（１）で表される構造が有する炭素数１２以上の脂肪族炭化水素基は、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、ＲＡの少なくとも１つに含まれていることが好ましい。
また、１つのＲＡの炭素数はそれぞれ独立に、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、１２～２００であることが好ましく、１４～１５０であることがより好ましく、１６～１００であることが更に好ましく、２０～８０であることが特に好ましい。
更にまた、式（１）で表される構造が有する炭素数１２以上の脂肪族炭化水素基は、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、ＲＡの少なくとも１つに含まれていることが好ましい。
式（１）において、少なくとも１つのＲＡが、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、下記式（ｆ１）、式（ａ１）、式（ｂ１）又は式（ｅ１）で表される基であることが好ましく、下記式（ｆ１）又は式（ａ１）で表される基であることがより好ましく、下記式（ｆ１）で表される基であることが特に好ましい。
式（ｆ１）中、波線部分は環Ａとの結合位置を表し、ｍ９は０～３の整数を表し、Ｘ９はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ９はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ａｒ１は、（ｍ１０＋１）価の芳香族基、又は、（ｍ１０＋１）価の複素芳香族基を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
式（ａ１）中、波線部分は環Ａとの結合位置を表し、ｍ２０は、１～１０の整数を表し、Ｘ２０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ２０はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表す。
式（ｂ１）中、波線部分は環Ａとの結合位置を表し、ｍｂは、１又は２を表し、ｂ１～ｂ４はそれぞれ独立に、０～２の整数を表し、Ｘｂ１～Ｘｂ４はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒｂ２及びＲｂ４はそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、又は、炭素数５以上の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒｂ３は、炭素数５以上の脂肪族炭化水素基を表す。
式（ｅ１）中、波線部分は環Ａとの結合位置を表し、Ｘｅ１は、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、ｍｅは０～１５の整数を表し、ｅ１は０～１１の整数を表し、ｅ２は０～５の整数を表し、Ｘｅ２はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒｅ２はそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、炭素数５以上の脂肪族炭化水素基を有する有機基を表す。
式（ｆ１）におけるｍ９は、０又は１であることが好ましく、１であることがより好ましい。
式（ｆ１）におけるＸ９及びＸ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、又は、－ＣＯＮＨ－であることが好ましく、単結合であることがより好ましい。
式（ｆ１）におけるＲ９はそれぞれ独立に、炭素数１～１０のアルキレン基であることが好ましく、炭素数１～４のアルキレン基であることがより好ましく、メチレン基であることが特に好ましい。
式（ｆ１）におけるＲ１０はそれぞれ独立に、炭素数５～６０の一価の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数１２～５０の一価の脂肪族炭化水素基がより好ましく、炭素数１８～４０の一価の脂肪族炭化水素基が更に好ましく、炭素数２０～３２の一価の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、Ｒ１０はそれぞれ独立に、直鎖アルキル基、又は、分岐アルキル基であることが好ましく、直鎖アルキル基であることがより好ましい。
式（ｆ１）におけるｍ１０は、２又は３であることが好ましく、２であることがより好ましい。
式（ｆ１）におけるＡｒ１は、（ｍ１０＋１）価の芳香族基であることが好ましく、ベンゼンから（ｍ１０＋１）個の水素原子を除いた基であることがより好ましい。
式（ｆ１）におけるＸ９及びＸ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、又は、－ＣＯＮＨ－であることが好ましく、単結合であることがより好ましい。
式（ｆ１）におけるＲ９はそれぞれ独立に、炭素数１～１０のアルキレン基であることが好ましく、炭素数１～４のアルキレン基であることがより好ましく、メチレン基であることが特に好ましい。
式（ｆ１）におけるＲ１０はそれぞれ独立に、炭素数５～６０の一価の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数１２～５０の一価の脂肪族炭化水素基がより好ましく、炭素数１８～４０の一価の脂肪族炭化水素基が更に好ましく、炭素数２０～３２の一価の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、Ｒ１０はそれぞれ独立に、直鎖アルキル基、又は、分岐アルキル基であることが好ましく、直鎖アルキル基であることがより好ましい。
式（ｆ１）におけるｍ１０は、２又は３であることが好ましく、２であることがより好ましい。
式（ｆ１）におけるＡｒ１は、（ｍ１０＋１）価の芳香族基であることが好ましく、ベンゼンから（ｍ１０＋１）個の水素原子を除いた基であることがより好ましい。
また、上記式（ｆ１）で表される基は、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、下記式（ｆ２）で表される基であることが好ましい。
式（ｆ２）中、波線部分は環Ａとの結合位置を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、ｍ１１は、０～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。
式（ｆ２）におけるｍ１０、Ｘ１０及びＲ１０はそれぞれ、式（ｆ１）におけるｍ１０、Ｘ１０及びＲ１０と同義であり、好ましい態様も同様である。
式（ｆ２）におけるｍ１１は、０又は１であることが好ましく、１であることがより好ましい。
式（ｆ２）におけるｍ１１は、０又は１であることが好ましく、１であることがより好ましい。
式（ａ１）におけるｍ２０は、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
式（ａ１）におけるＸ２０はそれぞれ独立に、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、又は、－ＣＯＮＨ－であることが好ましく、－Ｏ－であることがより好ましい。
式（ａ１）におけるＲ２０は、炭素数５以上の二価の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数５～６０の二価の脂肪族炭化水素基であることがより好ましく、炭素数８～４０の二価の脂肪族炭化水素基であることが更に好ましく、炭素数１２～３２の二価の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、Ｒ２０は、直鎖アルキレン基であることが好ましい。
式（ａ１）におけるＸ２０はそれぞれ独立に、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、又は、－ＣＯＮＨ－であることが好ましく、－Ｏ－であることがより好ましい。
式（ａ１）におけるＲ２０は、炭素数５以上の二価の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数５～６０の二価の脂肪族炭化水素基であることがより好ましく、炭素数８～４０の二価の脂肪族炭化水素基であることが更に好ましく、炭素数１２～３２の二価の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、Ｒ２０は、直鎖アルキレン基であることが好ましい。
式（ｂ１）におけるｍｂは、１であることが好ましい。
式（ｂ１）におけるｂ１～ｂ４はそれぞれ独立に、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
式（ｂ１）におけるＸｂ１～Ｘｂ４はそれぞれ独立に、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、又は、－ＣＯＮＨ－であることが好ましく、－Ｏ－であることがより好ましい。
式（ｂ１）におけるＲｂ２及びＲｂ４はそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、又は、炭素数５～６０の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、水素原子、メチル基、又は、炭素数８～４０のアルキル基であることが好ましく、水素原子、メチル基、又は、炭素数１２～３２のアルキル基であることが特に好ましい。
式（ｂ１）におけるＲｂ３は、炭素数５～６０の、一価の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数５～６０の一価の脂肪族炭化水素基であることがより好ましく、炭素数８～４０の一価の脂肪族炭化水素基であることが更に好ましく、炭素数１２～３２の一価の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、Ｒｂ３は、直鎖アルキル基であることが好ましい。
式（ｂ１）におけるｂ１～ｂ４はそれぞれ独立に、１又は２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
式（ｂ１）におけるＸｂ１～Ｘｂ４はそれぞれ独立に、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、又は、－ＣＯＮＨ－であることが好ましく、－Ｏ－であることがより好ましい。
式（ｂ１）におけるＲｂ２及びＲｂ４はそれぞれ独立に、水素原子、メチル基、又は、炭素数５～６０の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、水素原子、メチル基、又は、炭素数８～４０のアルキル基であることが好ましく、水素原子、メチル基、又は、炭素数１２～３２のアルキル基であることが特に好ましい。
式（ｂ１）におけるＲｂ３は、炭素数５～６０の、一価の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数５～６０の一価の脂肪族炭化水素基であることがより好ましく、炭素数８～４０の一価の脂肪族炭化水素基であることが更に好ましく、炭素数１２～３２の一価の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、Ｒｂ３は、直鎖アルキル基であることが好ましい。
また、式（１）で表される構造は、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、ＲＡにおける脂肪族炭化水素基として、分岐を有する脂肪族炭化水素基が好ましく挙げられ、以下に示す基がより好ましく挙げられる。なお、波線部分は他の構造との結合位置を表し、ｎｔ２は３以上の整数を表し、ｎｔ３は、下記基の総炭素数が１４～３００となるように設定される整数を表す。
式（１）で表される構造が環Ａ上に有していてもよい置換基としては、特に制限はないが、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アリール基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、Ｒｓｔ－ＣＯ－ＮＲｓｔ－、－ＣＯＮ（Ｒｓｔ）２、ジアルキルアミノ基、アルキルアリールアミノ基、ジアリールアミノ基、及び、これらを２以上組み合わせた基等が挙げられる。なお、Ｒｓｔは、水素原子、アルキル基又はアリール基を表す。
式（１）における環Ａが芳香族複素環である場合、式（１）で表される構造は、安定性、晶析性、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、芳香族複素環上に置換基を有さないことが好ましい。
また、式（１）における環Ａが縮合多環芳香族炭化水素環であり、かつ、多量体構造を有する式（１）で表される構造である場合、環Ａ上に有していてもよい置換基としては、下記式（Ｍ）で表される基が好ましく挙げられる。
式（１）における環Ａが芳香族複素環である場合、式（１）で表される構造は、安定性、晶析性、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、芳香族複素環上に置換基を有さないことが好ましい。
また、式（１）における環Ａが縮合多環芳香族炭化水素環であり、かつ、多量体構造を有する式（１）で表される構造である場合、環Ａ上に有していてもよい置換基としては、下記式（Ｍ）で表される基が好ましく挙げられる。
式（Ｍ）中、波線部分は式（１）における環Ａとの結合位置を表し、環Ｂは縮合多環芳香族炭化水素環を表し、ＹＢはそれぞれ独立に、－ＣＲｂ
２ＯＨ、－ＣＲｂ
２ＮＨＲｂ、－ＣＨ２ＳＨ、又は、－ＣＲｂ
２Ｘ０を表し、Ｒｂは水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、Ｘ０はＣｌ、Ｂｒ、又は、Ｉを表し、ｋｂは１～５の整数を表し、ｎｂは１又は２を表し、ＲＢはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＢ中の少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、環Ｂは、ＹＢ及びＲＢに加えて更に置換基を有していてもよい。
式（Ｍ）における環Ｂ、ＹＢ、Ｒｂ、ｋｂ、ｎｂ、及び、ＲＢはそれぞれ、式（１）における環Ａ、ＹＡ、Ｒ、ｋ、ｎ、及び、ＲＡと同義であり、好ましい態様も同様である。
また、式（１）における環Ａが縮合多環芳香族炭化水素環であり、かつ、置換基として式（Ｍ）で表される基を有する場合、式（１）で表される構造は、後述する式（２０）で表される構造であることが好ましい。
また、式（１）における環Ａが縮合多環芳香族炭化水素環であり、かつ、置換基として式（Ｍ）で表される基を有する場合、式（１）で表される構造は、後述する式（２０）で表される構造であることが好ましい。
上記式（１）で表される構造は、安定性、晶析性、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、下記式（１０）、式（２０）又は、式（３０）で表される構造であることが好ましく、下記式（１０）で表される構造であることがより好ましい。
式（１０）、式（２０）、又は、式（３０）中、ＹＡはそれぞれ独立に、＊－ＯＣＲ２－＊＊、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＳＣＲ２－＊＊を表し、＊＊は、環Ａとの結合位置を表し、＊は、他の構造との結合位置を表し、Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、少なくとも１つのＲＡが有する少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、ＲＳはそれぞれ独立に、置換基を表し、ｎ１０は０～６の整数を表し、ｎ２０、ｎ２１及びｎ３０はそれぞれ独立に、０～５の整数を表す。
式（１０）、式（２０）又は式（３０）におけるＹＡ、ＲＡ及びＲはそれぞれ、式（１）におけるＹＡ、ＲＡ及びＲと同義であり、好ましい態様も同様である。
式（１０）におけるｎ１０は、０～２の整数であることが好ましく、０又は１であることがより好ましく、０であることが特に好ましい。
式（２０）におけるｎ２０及びｎ２１はそれぞれ独立に、０～２の整数であることが好ましく、０又は１であることがより好ましく、０であることが特に好ましい。
式（２０）における２つのＹＡは、同じ基であることが好ましい。
また、式（２０）における２つのＲＡは、同じ基であることが好ましい。
式（３０）におけるｎ３０は、０～２の整数であることが好ましく、０又は１であることがより好ましく、０であることが特に好ましい。
式（３０）における２つのＲＡは、同じ基であることが好ましい。
式（１０）、式（２０）又は式（３０）におけるＲＳはそれぞれ独立に、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アリール基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、Ｒｓｔ－ＣＯ－ＮＲｓｔ－、－ＣＯＮ（Ｒｓｔ）２、ジアルキルアミノ基、アルキルアリールアミノ基、ジアリールアミノ基、又は、これらを２以上組み合わせた基であることが好ましく、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、又は、アリール基であることがより好ましく、アルコキシ基、又は、アルキル基であることが更に好ましい。
式（１０）におけるｎ１０は、０～２の整数であることが好ましく、０又は１であることがより好ましく、０であることが特に好ましい。
式（２０）におけるｎ２０及びｎ２１はそれぞれ独立に、０～２の整数であることが好ましく、０又は１であることがより好ましく、０であることが特に好ましい。
式（２０）における２つのＹＡは、同じ基であることが好ましい。
また、式（２０）における２つのＲＡは、同じ基であることが好ましい。
式（３０）におけるｎ３０は、０～２の整数であることが好ましく、０又は１であることがより好ましく、０であることが特に好ましい。
式（３０）における２つのＲＡは、同じ基であることが好ましい。
式（１０）、式（２０）又は式（３０）におけるＲＳはそれぞれ独立に、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アリール基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、Ｒｓｔ－ＣＯ－ＮＲｓｔ－、－ＣＯＮ（Ｒｓｔ）２、ジアルキルアミノ基、アルキルアリールアミノ基、ジアリールアミノ基、又は、これらを２以上組み合わせた基であることが好ましく、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、又は、アリール基であることがより好ましく、アルコキシ基、又は、アルキル基であることが更に好ましい。
式（１０）におけるＲＡは、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、上記式（ｆ１）、式（ａ１）、式（ｂ１）又は式（ｅ１）で表される基であることが好ましく、上記式（ｆ１）又は式（ａ１）で表される基であることがより好ましく、上記式（ｆ１）で表される基であることが更に好ましく、上記式（ｆ２）で表される基であることが特に好ましい。
式（２０）におけるＲＡはそれぞれ独立に、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、上記式（ｆ１）、式（ａ１）、式（ｂ１）又は式（ｅ１）で表される基であることが好ましく、上記式（ｆ１）又は式（ａ１）で表される基であることがより好ましい。
式（３０）におけるＲＡはそれぞれ独立に、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、上記式（ｆ１）、式（ａ１）、式（ｂ１）又は式（ｅ１）で表される基であることが好ましく、上記式（ｆ１）又は式（ａ１）で表される基であることがより好ましい。
安定性、晶析性、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、上記式（１）で表される化合物が芳香族複素環である場合、式（１）で表される構造における環Ａが、下記式（４０）で表される構造であることが好ましい。
式（４０）中、Ｒｒ１０は、置換基、又は、ＲＡを表し、Ｒｒ１１～Ｒｒ１４は、それぞれ独立に、水素原子、置換基、ＹＡ、又は、ＲＡを表し、ＹＡはそれぞれ独立に、＊－ＯＣＲ２－＊＊、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＳＣＲ２－＊＊を表し、＊＊は、環Ａとの結合位置を表し、＊は、他の構造との結合位置を表し、Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、ただし、Ｒ ｒ１１～Ｒ ｒ１４の少なくとも１つはＹＡであり、ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、１個以上のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、Ｒｒ１１とＲｒ１２、又は、Ｒｒ１３とＲｒ１４はそれぞれ独立に、互いに連結して環を形成してもよい。
晶析性、及び、収率の観点から、式（４０）中、Ｒｒ１１とＲｒ１２、又は、Ｒｒ１３とＲｒ１４は、それぞれに独立に、互いに連結して環を形成することが好ましい。なお、Ｒｒ１１とＲｒ１２、又は、Ｒｒ１３とＲｒ１４が互いに連結して環を形成している場合、式（４０）で表される構造は、インドール環を有する化合物であり、Ｒｒ１１とＲｒ１２、及び、Ｒｒ１３とＲｒ１４が互いに連結して環を形成している場合、式（４０）で表される構造は、カルバゾール環を有する化合物である。
安定性、晶析性、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、上記式（１）で表される構造が芳香族複素環である場合、上記式（１）で表される構造が、下記式（４００）又は式（５０）のいずれかで表される構造であることが好ましい。
式（４００）及び式（５０）中、ＹＡはそれぞれ独立に、＊－ＯＣＲ２－＊＊、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＳＣＲ２－＊＊を表し、＊＊は、芳香族複素環との結合位置を表し、＊は、他の構造との結合位置を表し、Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、１個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、ＲＳはそれぞれ独立に、置換基を表し、ｎ４０は、０～５の整数を表し、ｎ５０は、０～７の整数を表す。
式（４０）、式（４００）、又は、式（５０）におけるＹＡ、ＲＡ及びＲはそれぞれ、式（１）におけるＹＡ、ＲＡ及びＲと同義であり、好ましい態様も同様である。
式（４０）、式（４００）、又は、式（５０）における置換基は、それぞれ独立に、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アリール基、アシル基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルチオ基、アリールチオ基、Ｒｓｔ－ＣＯ－ＮＲｓｔ－、－ＣＯＮ（Ｒｓｔ）２、ジアルキルアミノ基、アルキルアリールアミノ基、ジアリールアミノ基、又は、これらを２以上組み合わせた基であることが好ましく、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン原子、アルキル基、ハロゲン化アルキル基、又は、アリール基であることがより好ましく、アルコキシ基、又は、アルキル基であることが更に好ましい。
ｎ４０は、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、０又は１の整数であることが好ましく、０であることがより好ましい。
ｎ５０は、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、０～２の整数であることが好ましく、０又は１であることがより好ましく、０であることが更に好ましい。
ｎ５０は、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、０～２の整数であることが好ましく、０又は１であることがより好ましく、０であることが更に好ましい。
式（４０）、式（４００）、又は、式（５０）においてＲＡは、溶剤溶解性、晶析性、及び、収率の観点から、上記式（ｆ１）、式（ａ１）、式（ｂ１）又は式（ｅ１）で表される基であることが好ましく、上記式（ｆ１）又は式（ａ１）で表される基であることがより好ましく、上記式（ｆ１）で表される基であることが更に好ましく、上記式（ｆ２）で表される基であることが特に好ましい。
式（１）で表される構造を有する化合物の分子量は、特に制限はないが、晶析性、溶剤溶解性、及び、収率の観点から、３４０～３，０００であることが好ましく、４００～２，０００であることがより好ましく、５００～１，５００であることが更に好ましく、８００～１，３００であることが特に好ましい。また、分子量が３，０００以下であると、目的物に占める式（１）の割合が適度であり、式（１）を脱保護して得られる化合物の割合が少なくならないため、生産性に優れる。
式（１）で表される構造の具体例としては、下記に示す構造が好ましく挙げられるが、これらに限定されない。
なお、Ｒｇは、炭素数１２以上の脂肪族炭化水素基を表し、炭素数１２～１００の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数１８～４０の脂肪族炭化水素基であることがより好ましく、炭素数２０～３２の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、上記脂肪族炭化水素基は、直鎖アルキル基、分岐アルキル基、又は環状アルキル基であることが好ましく、直鎖アルキル基であることがより好ましい。
また、下記に示す化合物中、＊は他の構造との連結位置、好ましくは式（２）におけるＬとの連結位置を表す。
なお、Ｒｇは、炭素数１２以上の脂肪族炭化水素基を表し、炭素数１２～１００の脂肪族炭化水素基であることが好ましく、炭素数１８～４０の脂肪族炭化水素基であることがより好ましく、炭素数２０～３２の脂肪族炭化水素基であることが特に好ましい。また、上記脂肪族炭化水素基は、直鎖アルキル基、分岐アルキル基、又は環状アルキル基であることが好ましく、直鎖アルキル基であることがより好ましい。
また、下記に示す化合物中、＊は他の構造との連結位置、好ましくは式（２）におけるＬとの連結位置を表す。
また、ＰＣＴ／ＪＰ２０２０／００７４７７、ＰＣＴ／ＪＰ２０２０／００７４７８、ＰＣＴ／ＪＰ２０２０／０２４２３１、又は、ＰＣＴ／ＪＰ２０２０／０２４２３２に記載の保護基形成用試薬も、式（１）で表される構造を形成する化合物（式（１）で表される構造により保護された化合物を形成する保護基形成用試薬）として好適に挙げられる。
＜＜式（１）で表される構造を形成する化合物の製造方法＞＞
本開示に係る式（１）で表される構造を形成する化合物の製造方法としては、特に限定されないが、公知の方法を参照して製造することができる。
製造に用いる原料化合物は、特に述べない限り、市販されているものを用いてもよいし、自体公知の方法、又は、これらに準ずる方法に従って製造することもできる。
また、必要に応じ、製造した式（１）で表される構造を形成する化合物を公知の精製方法により、精製してもよい。例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等によって単離及び精製する方法、及び、溶液温度を変化させる手段や溶液組成を変化させる手段等によって再沈殿により精製する方法等を行うことができる。
本開示に係る式（１）で表される構造を形成する化合物の製造方法としては、特に限定されないが、公知の方法を参照して製造することができる。
製造に用いる原料化合物は、特に述べない限り、市販されているものを用いてもよいし、自体公知の方法、又は、これらに準ずる方法に従って製造することもできる。
また、必要に応じ、製造した式（１）で表される構造を形成する化合物を公知の精製方法により、精製してもよい。例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等によって単離及び精製する方法、及び、溶液温度を変化させる手段や溶液組成を変化させる手段等によって再沈殿により精製する方法等を行うことができる。
式（１）で表される構造を形成する化合物は、例えば、以下のスキームに従って合成できる。また、国際公開第２０１０／１１３９３９号に記載の合成方法を参考に合成できる。
Ｒ１００は水素原子又はＯＲ１０１を表し、Ｒ１０１はアルキル基を表し、Ｘ１００はＣｌ、Ｂｒ、Ｉを表し、Ｒ１０２は水素原子又はアルキル基を表し、環Ａは、縮合多環芳香族炭化水素環又は芳香族複素環を表す。
＜＜式（１）で表される構造により保護された化合物＞＞
本開示に係る核酸化合物の製造方法において、式（１）で表される構造により保護された化合物は、下記式（２）で表される化合物であることが好ましい。
本開示に係る核酸化合物の製造方法において、式（１）で表される構造により保護された化合物は、下記式（２）で表される化合物であることが好ましい。
式（２）中、ｍは、０以上の任意の整数を表し、
ｎは１～６を表し、
Ｂａｓｅはそれぞれ独立に、核酸塩基又は修飾核酸塩基を表し、
Ｐ１は、水素原子、又は、ヒドロキシ保護基を表し、
Ｒ１は、酸素原子、硫黄原子、又は、ボラノ基を表し、
Ｒ２は、水素原子、置換若しくは無置換のヒドロキシ基、置換若しくは無置換のメルカプト基、置換若しくは無置換のアルキル基、又は、置換若しくは無置換のアミノ基を表し、
Ｘは、それぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、又は、リボース構造の４’位の炭素原子と架橋する有機基を表し、
Ｌはそれぞれ独立に、単結合、又は、２価の連結基を表し、
環Ａは、縮合多環芳香族炭化水素環又は芳香族複素環を表し、
ＹＡはそれぞれ独立に、単結合、＊－ＯＣＲ２－＊＊、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＳＣＲ２－＊＊を表し、＊は、Ｌとの結合位置を表し、＊＊は、環Ａとの結合位置を表し、Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、
ｋは、１～５の整数を表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、ｋ個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、
環Ａは、ＹＡ及びＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
ｎは１～６を表し、
Ｂａｓｅはそれぞれ独立に、核酸塩基又は修飾核酸塩基を表し、
Ｐ１は、水素原子、又は、ヒドロキシ保護基を表し、
Ｒ１は、酸素原子、硫黄原子、又は、ボラノ基を表し、
Ｒ２は、水素原子、置換若しくは無置換のヒドロキシ基、置換若しくは無置換のメルカプト基、置換若しくは無置換のアルキル基、又は、置換若しくは無置換のアミノ基を表し、
Ｘは、それぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、又は、リボース構造の４’位の炭素原子と架橋する有機基を表し、
Ｌはそれぞれ独立に、単結合、又は、２価の連結基を表し、
環Ａは、縮合多環芳香族炭化水素環又は芳香族複素環を表し、
ＹＡはそれぞれ独立に、単結合、＊－ＯＣＲ２－＊＊、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＳＣＲ２－＊＊を表し、＊は、Ｌとの結合位置を表し、＊＊は、環Ａとの結合位置を表し、Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、
ｋは、１～５の整数を表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、ｋ個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、
環Ａは、ＹＡ及びＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
式（２）中、環Ａ、ＲＡ、ＹＡ及びｋは、それぞれ、式（１）中の環Ａ、Ｒ
Ａ、ＹＡ及びｋと同義であり、好ましい態様も同様である。
ｍは、０以上の任意の整数を表す。ｍの上限は、特に限定されるものではないが、４９以下が好ましく、２９以下がより好ましく、１９以下が更に好ましい。
反応性及び収率の観点から、ｍは、好ましくは０である。
ｍが０のとき、本開示に係る核酸化合物の製造方法に用いられる式（２）で表される化合物は、「ヌクレオシド」を表し、核酸化合物の合成における３位末端の出発化合物を表す。
反応性及び収率の観点から、ｍは、好ましくは０である。
ｍが０のとき、本開示に係る核酸化合物の製造方法に用いられる式（２）で表される化合物は、「ヌクレオシド」を表し、核酸化合物の合成における３位末端の出発化合物を表す。
ｎは１又は２を表す。反応性及び収率の観点から、ｎは、好ましくは１である。
Ｐ１は、水素原子、又は、ヒドロキシ保護基（以下、「保護されてもよい」ともいう場合がある。）を表す。
Ｐ１におけるヒドロキシ保護基としては、酸性条件下で脱保護可能であるヒドロキシ保護基であることが好ましい。具体的には、トリチル基、９－（９－フェニル）キサンテニル基、９－フェニルチオキサンテニル基、１，１－ビス（４－メトキシフェニル）－１－フェニルメチル基（ジメトキシトリチル基）等のジ（炭素数１～６のアルコキシ）トリチル基、１－（４－メトキシフェニル）－１，１－ジフェニルメチル基（モノメトキシトリチル基）等のモノ（炭素数１～１８のアルコキシ）トリチル基等を挙げることができる。
これらの中でも、脱保護のしやすさ、入手の容易さの観点から、モノメトキシトリチル基、又は、ジメトキシトリチル基であることが好ましく、ジメトキシトリチル基であることがより好ましい。
Ｐ１は、水素原子、又は、ヒドロキシ保護基（以下、「保護されてもよい」ともいう場合がある。）を表す。
Ｐ１におけるヒドロキシ保護基としては、酸性条件下で脱保護可能であるヒドロキシ保護基であることが好ましい。具体的には、トリチル基、９－（９－フェニル）キサンテニル基、９－フェニルチオキサンテニル基、１，１－ビス（４－メトキシフェニル）－１－フェニルメチル基（ジメトキシトリチル基）等のジ（炭素数１～６のアルコキシ）トリチル基、１－（４－メトキシフェニル）－１，１－ジフェニルメチル基（モノメトキシトリチル基）等のモノ（炭素数１～１８のアルコキシ）トリチル基等を挙げることができる。
これらの中でも、脱保護のしやすさ、入手の容易さの観点から、モノメトキシトリチル基、又は、ジメトキシトリチル基であることが好ましく、ジメトキシトリチル基であることがより好ましい。
Ｘは、それぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、又は、リボース構造の４’位の炭素原子と架橋する有機基を表す。
Ｘにおけるヒドロキシ基は、保護されていてもよい。
保護基としては、好ましくは、アルキル基、芳香族基置換アルキル基、電子吸引基置換アルキル基、アルコキシ基、アシル基、アルコキシアルキル基、カルバモイル基、シリル基等が挙げられる。
Ｘで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、又は、塩素原子が好ましく、フッ素原子がより好ましい。
Ｘにおけるヒドロキシ基は、保護されていてもよい。
保護基としては、好ましくは、アルキル基、芳香族基置換アルキル基、電子吸引基置換アルキル基、アルコキシ基、アシル基、アルコキシアルキル基、カルバモイル基、シリル基等が挙げられる。
Ｘで表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、又は、塩素原子が好ましく、フッ素原子がより好ましい。
リボース構造の４’位の炭素原子と架橋する有機基としては、リボース構造の２’位と４’位とを架橋する限り特に限定はないが、例えば、炭素数２～７のアルキレン基が挙げられる。
上記アルキレン基は、炭素－炭素結合中に、例えば、－Ｏ－、－ＮＲＬＮ－、－Ｓ－、－ＣＯ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＲＬＮ－、－ＣＯＮＲＬＮ－（ＲＬＮは水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を表す）等から選ばれる連結基を１つ以上（好ましくは、１又は２）有していてもよい。
より具体的には、－ＯＲｉ、－Ｏ－ＮＲＬＮ－Ｒｊ、－Ｏ－Ｒｋ－Ｏ－Ｒｌ等が挙げられる。Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ及びＲｌは４’位に架橋する炭素数１～６のアルキレン基を表し、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、メチレン基又はエチレン基であることが好ましい。
リボース構造の４’位の炭素原子と架橋する有機基としては、＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊、＊－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－＊＊、＊－Ｏ－ＮＲＬＮ－ＣＨ２－＊＊、又は、＊－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－＊＊、＊－Ｓ－Ｓ－ＣＨ２－＊＊、＊－ＮＲＬＮ－ＣＯ－＊＊、＊－ＮＲＬＮ－ＣＯ－ＮＲＬＮ－ＣＨ２－＊＊が好ましく、＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊、＊－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－＊＊、＊－Ｏ－ＮＨ－ＣＨ２－＊＊、＊－Ｏ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ２－＊＊、又は、＊－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－＊＊、＊－Ｓ－Ｓ－ＣＨ２－＊＊、＊－Ｎ（Ｍｅ）－ＣＯ－＊＊、＊－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨ２－＊＊がより好ましい。
ＲＬＮは水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を表し、＊は、リボース構造の２’位との結合部分を表し、＊＊は、リボース構造の４’位との結合部位を表す。
上記アルキレン基は、炭素－炭素結合中に、例えば、－Ｏ－、－ＮＲＬＮ－、－Ｓ－、－ＣＯ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯＮＲＬＮ－、－ＣＯＮＲＬＮ－（ＲＬＮは水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を表す）等から選ばれる連結基を１つ以上（好ましくは、１又は２）有していてもよい。
より具体的には、－ＯＲｉ、－Ｏ－ＮＲＬＮ－Ｒｊ、－Ｏ－Ｒｋ－Ｏ－Ｒｌ等が挙げられる。Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ及びＲｌは４’位に架橋する炭素数１～６のアルキレン基を表し、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、メチレン基又はエチレン基であることが好ましい。
リボース構造の４’位の炭素原子と架橋する有機基としては、＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊、＊－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－＊＊、＊－Ｏ－ＮＲＬＮ－ＣＨ２－＊＊、又は、＊－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－＊＊、＊－Ｓ－Ｓ－ＣＨ２－＊＊、＊－ＮＲＬＮ－ＣＯ－＊＊、＊－ＮＲＬＮ－ＣＯ－ＮＲＬＮ－ＣＨ２－＊＊が好ましく、＊－Ｏ－ＣＨ２－＊＊、＊－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－＊＊、＊－Ｏ－ＮＨ－ＣＨ２－＊＊、＊－Ｏ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ２－＊＊、又は、＊－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－＊＊、＊－Ｓ－Ｓ－ＣＨ２－＊＊、＊－Ｎ（Ｍｅ）－ＣＯ－＊＊、＊－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨ２－＊＊がより好ましい。
ＲＬＮは水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を表し、＊は、リボース構造の２’位との結合部分を表し、＊＊は、リボース構造の４’位との結合部位を表す。
２’位と４’位とが架橋したヌクレオシドとしては、例えば、以下に示す化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
Ｍｅは、メチル基を表し、Ｂａｓｅは、核酸塩基又は修飾核酸塩基を表し、波線は、他の部分との結合部位を表す。
Ｍｅは、メチル基を表し、Ｂａｓｅは、核酸塩基又は修飾核酸塩基を表し、波線は、他の部分との結合部位を表す。
Ｒ１は、酸素原子、硫黄原子、又は、ボラノ基（－ＢＨ３）を表す。反応性及び収率の観点から、酸素原子であることが好ましい。
Ｒ２は、水素原子、置換若しくは無置換のヒドロキシ基、置換若しくは無置換のメルカプト基、置換若しくは無置換のアルキル基、又は、置換若しくは無置換のアミノ基を表す。
置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、芳香族基置換アルキル基、アルコキシ基、アシル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基等が挙げられる。
置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、芳香族基置換アルキル基、アルコキシ基、アシル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルボキシ基、シアノ基、ニトロ基等が挙げられる。
Ｒ２としては、置換若しくは無置換のヒドロキシ基であることが好ましく、置換基を有するヒドロキシ基であることが好ましい。ヒドロキシ基の置換基としては、Ｐ１の保護基と同様の基が好ましく挙げられ、これらの中でも、１－ニトロエチル基、又は、１－シアノエチル基が好ましく、１－シアノエチル基であることがより好ましい。
反応性及び収率の観点から、Ｒ２は、下記式（２ａ）で表される基であることがより好ましい。
反応性及び収率の観点から、Ｒ２は、下記式（２ａ）で表される基であることがより好ましい。
式（２ａ）中、ｎ２Ｄは１～５の整数を表し、ＷＧは、電子求引性基を表し、波線は、上記式（２）中のリン原子との結合部分を表す。
電子求引性基としては、シアノ基、ニトロ基等が挙げられる。ｎ２Ｄは、１～４であることが好ましく、１～３であることがより好ましく、１又は２であることが更に好ましく、２であることが特に好ましい。
収率に優れる観点から、式（２）におけるＲ１が、酸素原子又は硫黄原子であり、かつ、Ｒ２が置換若しくは無置換のヒドロキシ基であることが好ましく、式（２）におけるＲ１が、酸素原子であり、かつ、Ｒ２が上記式（２ａ）で表される基であることがより好ましい。
電子求引性基としては、シアノ基、ニトロ基等が挙げられる。ｎ２Ｄは、１～４であることが好ましく、１～３であることがより好ましく、１又は２であることが更に好ましく、２であることが特に好ましい。
収率に優れる観点から、式（２）におけるＲ１が、酸素原子又は硫黄原子であり、かつ、Ｒ２が置換若しくは無置換のヒドロキシ基であることが好ましく、式（２）におけるＲ１が、酸素原子であり、かつ、Ｒ２が上記式（２ａ）で表される基であることがより好ましい。
式（２）におけるＬは、下記式（１Ｌ）で表される基であることが好ましい。
式（１Ｌ）中、＊は、ＹＡとの結合位置を表し、＊＊はリボース構造の３位における酸素原子との結合位置を表し、
Ｌ１は、炭素数１～２２のアルキレン基を表し、
Ｌ２は、単結合、又は、＃－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｌ）－Ｒ１Ｌ－Ｎ（Ｒ３Ｌ）－＃＃を表し、＃は、Ｌ１との結合位置を表し、＃＃は、Ｃ＝Ｏとの結合位置を表し、Ｒ１Ｌは、炭素数１～２２のアルキレン基を表し、Ｒ２Ｌ及びＲ３Ｌはそれぞれ独立に、水素原子又は炭素数１～２２のアルキル基を表し、Ｒ２Ｌ及びＲ３Ｌは、互いに結合して炭素数１～２２のアルキレン基を形成していてもよい。
Ｌ１は、炭素数１～２２のアルキレン基を表し、
Ｌ２は、単結合、又は、＃－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｌ）－Ｒ１Ｌ－Ｎ（Ｒ３Ｌ）－＃＃を表し、＃は、Ｌ１との結合位置を表し、＃＃は、Ｃ＝Ｏとの結合位置を表し、Ｒ１Ｌは、炭素数１～２２のアルキレン基を表し、Ｒ２Ｌ及びＲ３Ｌはそれぞれ独立に、水素原子又は炭素数１～２２のアルキル基を表し、Ｒ２Ｌ及びＲ３Ｌは、互いに結合して炭素数１～２２のアルキレン基を形成していてもよい。
上記式（１Ｌ）で表されるＬの好ましい態様としては、式（１Ｌ）中、Ｌ１が、エチレン基、又は、ＣＨ２－Ｏ－１，４－フェニレン－Ｏ－ＣＨ２を表し、かつＬ２が、単結合を表すか、又は、＃－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｌ）－Ｒ１－Ｎ（Ｒ３Ｌ）－＃＃を表し、
上記＃は、Ｌ１との結合位置を表し、＃＃は、Ｃ＝Ｏとの結合位置を表し、Ｒ１Ｌは、炭素数１～炭素数６のアルキレン基を表し、Ｒ２Ｌ及びＲ３Ｌは、それぞれ独立して水素原子、若しくは炭素数１～炭素数６のアルキル基を表し、Ｒ２Ｌ及びＲ３Ｌは、互いに結合して、炭素数１～炭素数６のアルキレン基を形成してもよい。
上記＃は、Ｌ１との結合位置を表し、＃＃は、Ｃ＝Ｏとの結合位置を表し、Ｒ１Ｌは、炭素数１～炭素数６のアルキレン基を表し、Ｒ２Ｌ及びＲ３Ｌは、それぞれ独立して水素原子、若しくは炭素数１～炭素数６のアルキル基を表し、Ｒ２Ｌ及びＲ３Ｌは、互いに結合して、炭素数１～炭素数６のアルキレン基を形成してもよい。
上記式（１Ｌ）で表されるＬの別の好ましい態様としては、式（１Ｌ）中、Ｌ１が、エチレン基を表し、かつ、Ｌ２Ｌが、単結合を表す基である。
上記式（１Ｌ）で表されるＬの別の好ましい態様としては、式（１Ｌ）中、Ｌ１が、エチレン基を表し、かつ、Ｌ２中のＮ（Ｒ２Ｌ）－Ｒ１－Ｎ（Ｒ３）部分が、ピペラジニレン基を表す基である。
上記式（１Ｌ）で表されるＬの更に別の好ましい態様としては、式（１Ｌ）中、Ｌ１が、エチレン基を表し、かつ、Ｌ２が、＃－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｌ）－Ｒ１Ｌ－Ｎ（Ｒ３Ｌ）－＃＃で表される基である。上記＃は、Ｌ１との結合位置を表し、＃＃は、Ｃ＝Ｏとの結合位置を表し、Ｒ１Ｌは、ペンチレン基、又は、ヘキシレン基を表し、Ｒ２Ｌ及びＲ３Ｌは、それぞれ独立して、水素原子若しくはメチル基を表す。
上記Ｌは、入手が容易で安価な観点から、スクシニル基（＊＊－ＣＯ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯ－＊）であることが特に好ましい。
式（２）で表される化合物の好ましい態様としては、式（２）中、ｍが０であり、ｎが１又は２であり、環Ａは、縮合多環芳香族炭化水素環又は芳香族複素環を表し、
Ｂａｓｅが、それぞれ保護されていてもよい、シトシル基、ウラシル基、チミニル基、アデニル基、又はグアニル基であり、Ｐ１が、ジ（炭素数１～６のアルコキシ）トリチル基、又は、モノ（炭素数１～６アルコキシ）トリチル基であり、Ｘが、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、又は、リボース構造の４’位の炭素原子と架橋する有機基であり、Ｌが、式（１Ｌ）で表される構造式を有し、ＹＡ、及び、ＲＡは式（１）において好ましい態様として示された各基の組合せと同様である化合物である。
Ｂａｓｅが、それぞれ保護されていてもよい、シトシル基、ウラシル基、チミニル基、アデニル基、又はグアニル基であり、Ｐ１が、ジ（炭素数１～６のアルコキシ）トリチル基、又は、モノ（炭素数１～６アルコキシ）トリチル基であり、Ｘが、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、又は、リボース構造の４’位の炭素原子と架橋する有機基であり、Ｌが、式（１Ｌ）で表される構造式を有し、ＹＡ、及び、ＲＡは式（１）において好ましい態様として示された各基の組合せと同様である化合物である。
上記式（２）で表される化合物の別の好ましい態様としては、式（２）中、ｍが０であり、ｎが１又は２であり、環Ａは、縮合多環芳香族炭化水素環又は芳香族複素環を表し、Ｂａｓｅが、それぞれ保護されていてもよい、シトシル基、ウラシル基、チミニル基、アデニル基、又はグアニル基であり、Ｐ１が、ジメトキシトリチル基、又はモノメトキシトリチル基であり、Ｘが、水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、又は、リボース構造の４’位の炭素原子と架橋する有機基であり、Ｌが、式（１Ｌ）で表される構造式を有し、ＹＡ、及び、ＲＡは式（１）において好ましい態様として示された各基の組合せと同様である化合物である。
上記式（２）で表される化合物の更に別の好ましい態様としては、式（２）中、ｍが０であり、ｎが１又は２であり、環Ａは、縮合多環芳香族炭化水素環又は芳香族複素環を表し、
Ｂａｓｅが、それぞれ保護されていてもよい、シトシル基、ウラシル基、チミニル基、アデニル基、又はグアニル基であり、Ｐ１が、ジメトキシトリチル基であり、Ｘが、水素原子、又は、フッ素原子であり、Ｌが、式（１Ｌ）で表される構造式を有し、ＹＡ、及び、ＲＡは式（１）において好ましい態様として示された各基の組合せと同様である化合物である。
Ｂａｓｅが、それぞれ保護されていてもよい、シトシル基、ウラシル基、チミニル基、アデニル基、又はグアニル基であり、Ｐ１が、ジメトキシトリチル基であり、Ｘが、水素原子、又は、フッ素原子であり、Ｌが、式（１Ｌ）で表される構造式を有し、ＹＡ、及び、ＲＡは式（１）において好ましい態様として示された各基の組合せと同様である化合物である。
以下、式（２）で表される化合物の具体例を挙げるが、これらに限定されないことは言うまでもない。なお、ＤＭＴｒはジメトキシトリチル基を表す。
本開示に係る核酸化合物の製造方法は、上記Ｐ１が、弱酸で脱保護可能なヒドロキシ保護基を表し、かつ、
工程Ａ；リボース構造の３位の末端に上記式（１）で表される構造が結合した核酸化合物におけるリボース構造の５位末端を脱保護する工程（以下「脱保護工程」ともいう。）と、
工程Ｂ；上記工程Ａで得られた核酸化合物と、リボース構造の３位がホスホロアミダイト化され、かつ、５位のヒドロキシ基が、弱酸で脱保護可能な保護基で保護された核酸化合物と、を反応させ、ホスファイトトリエステル結合により縮合させる工程（以下、「核酸延長工程」ともいう。）と、
工程Ｃ；上記工程Ｂで得られた核酸化合物に、酸化剤又は硫化剤を反応させ、核酸化合物のホスファイトトリエステル結合を、ホスフェートトリエステル結合又はチオホスフェートトリエステル結合に変換する工程（以下、「酸化又は硫化工程」ともいう。）と、
工程Ｄ；上記工程Ｃで得られた核酸化合物を沈殿する工程（以下、「沈殿工程」ともいう。）と、をこの順に含む液相合成法（以下、「液相合成方法Ａ」ともいう。）を用いることが好ましい。
工程Ａ；リボース構造の３位の末端に上記式（１）で表される構造が結合した核酸化合物におけるリボース構造の５位末端を脱保護する工程（以下「脱保護工程」ともいう。）と、
工程Ｂ；上記工程Ａで得られた核酸化合物と、リボース構造の３位がホスホロアミダイト化され、かつ、５位のヒドロキシ基が、弱酸で脱保護可能な保護基で保護された核酸化合物と、を反応させ、ホスファイトトリエステル結合により縮合させる工程（以下、「核酸延長工程」ともいう。）と、
工程Ｃ；上記工程Ｂで得られた核酸化合物に、酸化剤又は硫化剤を反応させ、核酸化合物のホスファイトトリエステル結合を、ホスフェートトリエステル結合又はチオホスフェートトリエステル結合に変換する工程（以下、「酸化又は硫化工程」ともいう。）と、
工程Ｄ；上記工程Ｃで得られた核酸化合物を沈殿する工程（以下、「沈殿工程」ともいう。）と、をこの順に含む液相合成法（以下、「液相合成方法Ａ」ともいう。）を用いることが好ましい。
また、本開示に係る核酸化合物の製造方法の別の態様としては、上記Ｐ１が、水素原子を表し、かつ、
工程Ｂ；リボース構造の３位末端に上記式（１）で表される構造が結合した核酸化合物と、リボース構造の３位がホスホロアミダイト化され、かつ、５位のヒドロキシ基が、弱酸で脱保護可能なヒドロキシ保護基で保護された核酸化合物と、を反応させ、ホスファイトトリエステル結合により縮合させる工程と、
工程Ｃ；上記工程Ｂで得られた核酸化合物に、酸化剤又は硫化剤を反応させ、核酸化合物のホスファイトトリエステル結合を、ホスフェートトリエステル結合又はチオホスフェートトリエステル結合に変換する工程と、
工程Ａ；上記工程Ｃで得られた核酸化合物の５位末端の保護基を脱保護する工程と、
工程Ｄ；上記工程Ａで得られた核酸化合物を沈殿する工程と、
をこの順に含む液相合成法（以下、「液相合成方法Ｂ」ともいう。）を用いることが好ましい。
本開示に係る核酸化合物の製造方法は、脱保護工程、核酸延長工程、及び、沈殿工程を特定の順に含む液相合成法を用いることにより、収率に優れる。
以下、液相合成方法Ａ及びＢの各工程について詳細に説明する。
なお、各工程についての説明は、液相合成方法Ａ及びＢで共通するものとする
工程Ｂ；リボース構造の３位末端に上記式（１）で表される構造が結合した核酸化合物と、リボース構造の３位がホスホロアミダイト化され、かつ、５位のヒドロキシ基が、弱酸で脱保護可能なヒドロキシ保護基で保護された核酸化合物と、を反応させ、ホスファイトトリエステル結合により縮合させる工程と、
工程Ｃ；上記工程Ｂで得られた核酸化合物に、酸化剤又は硫化剤を反応させ、核酸化合物のホスファイトトリエステル結合を、ホスフェートトリエステル結合又はチオホスフェートトリエステル結合に変換する工程と、
工程Ａ；上記工程Ｃで得られた核酸化合物の５位末端の保護基を脱保護する工程と、
工程Ｄ；上記工程Ａで得られた核酸化合物を沈殿する工程と、
をこの順に含む液相合成法（以下、「液相合成方法Ｂ」ともいう。）を用いることが好ましい。
本開示に係る核酸化合物の製造方法は、脱保護工程、核酸延長工程、及び、沈殿工程を特定の順に含む液相合成法を用いることにより、収率に優れる。
以下、液相合成方法Ａ及びＢの各工程について詳細に説明する。
なお、各工程についての説明は、液相合成方法Ａ及びＢで共通するものとする
＜＜工程Ａ；脱保護工程＞＞
本開示に係る核酸化合物の製造方法における脱保護工程は、核酸化合物の５位末端の保護基を脱保護する工程である。
５位末端の保護基を脱保護する核酸化合物は、リボース構造の３位の末端に上記式（１）で表される構造が結合した核酸化合物であってもよいし、核酸延長工程及び酸化又は硫化工程より得られた核酸化合物であってもよい。
本開示に係る核酸化合物の製造方法における脱保護工程は、酸の添加により５位末端の保護基を脱保護する工程であることが好ましい。
脱保護工程の後に、核酸延長する工程を有する場合、本開示に係る核酸化合物の製造方法における脱保護工程は、５位末端のヒドロキシ保護基を酸の添加により除去した後に、有機塩基の添加により中和する工程を含むことがより好ましい。
本開示に係る核酸化合物の製造方法における脱保護工程は、核酸化合物の５位末端の保護基を脱保護する工程である。
５位末端の保護基を脱保護する核酸化合物は、リボース構造の３位の末端に上記式（１）で表される構造が結合した核酸化合物であってもよいし、核酸延長工程及び酸化又は硫化工程より得られた核酸化合物であってもよい。
本開示に係る核酸化合物の製造方法における脱保護工程は、酸の添加により５位末端の保護基を脱保護する工程であることが好ましい。
脱保護工程の後に、核酸延長する工程を有する場合、本開示に係る核酸化合物の製造方法における脱保護工程は、５位末端のヒドロキシ保護基を酸の添加により除去した後に、有機塩基の添加により中和する工程を含むことがより好ましい。
リボース構造の５位末端のヒドロキシ保護基の除去に使用する酸としては、ヒドロキシ保護基の除去が達成できさえすれば特に限定されないが、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリクロロ酢酸、メタンスルホン酸、塩酸、酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸等が挙げられる。
脱保護反応性の観点から、酸としては、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、又は、トリクロロ酢酸であることが好ましく、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、又は、トリフルオロメタンスルホン酸であることがより好ましく、トリフルオロ酢酸、又は、トリフルオロメタンスルホン酸であることが更に好ましく、トリフルオロ酢酸であることが特に好ましい。
これら酸は、後述の非極性溶媒で希釈して用いてもよい。また、上記酸と特定の塩基とを組み合わせて、酸性度を適宜調整して使用してもよい。
酸の使用量としては、脱保護を目的とする核酸化合物１モルに対し、１モル～１００モルであることが好ましく、１モル～４０モルであることがより好ましい。
脱保護反応性の観点から、酸としては、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、又は、トリクロロ酢酸であることが好ましく、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、又は、トリフルオロメタンスルホン酸であることがより好ましく、トリフルオロ酢酸、又は、トリフルオロメタンスルホン酸であることが更に好ましく、トリフルオロ酢酸であることが特に好ましい。
これら酸は、後述の非極性溶媒で希釈して用いてもよい。また、上記酸と特定の塩基とを組み合わせて、酸性度を適宜調整して使用してもよい。
酸の使用量としては、脱保護を目的とする核酸化合物１モルに対し、１モル～１００モルであることが好ましく、１モル～４０モルであることがより好ましい。
脱保護工程は、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われることが好ましい。
脱保護工程に用いられる溶媒としては、脱保護反応性の観点から、核酸化合物に対する溶解度が高い非極性溶媒であることが好ましい。
上記非極性溶媒としては、具体的には、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、オクタン、ノナン、シクロヘキサン等の脂肪族系溶媒；ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル等の非極性エーテル系溶媒が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
また、上記非極性溶媒に、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピペリドン等のアミド系溶媒等の極性溶媒を、核酸化合物が溶解し得る限り、適宜の割合で混合して用いてもよい。
非極性溶媒としては、中でも、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、ノナン、シクロヘキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、又は、これらの組合せ等が好ましく、クロロホルム、ジクロロメタン、又は、トルエンが特に好ましい。
脱保護工程に用いられる溶媒としては、脱保護反応性の観点から、核酸化合物に対する溶解度が高い非極性溶媒であることが好ましい。
上記非極性溶媒としては、具体的には、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、オクタン、ノナン、シクロヘキサン等の脂肪族系溶媒；ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル等の非極性エーテル系溶媒が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
また、上記非極性溶媒に、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピペリドン等のアミド系溶媒等の極性溶媒を、核酸化合物が溶解し得る限り、適宜の割合で混合して用いてもよい。
非極性溶媒としては、中でも、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、ノナン、シクロヘキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、又は、これらの組合せ等が好ましく、クロロホルム、ジクロロメタン、又は、トルエンが特に好ましい。
脱保護工程において、溶媒中の核酸化合物の含有量としては、溶解していれば特に限定されないが、溶媒の全質量に対して、１質量％～３０質量％であることが好ましい。
脱保護工程において、脱保護工程以外の工程を液相中で連続して行う観点から、リボース構造の５位末端のヒドロキシ保護基の除去反応中、又は、除去反応後に、カチオン捕捉剤を使用することが好ましい。
脱保護工程において、脱保護工程以外の工程を液相中で連続して行う観点から、リボース構造の５位末端のヒドロキシ保護基の除去反応中、又は、除去反応後に、カチオン捕捉剤を使用することが好ましい。
カチオン捕捉剤としては、除去された保護基による再保護（原料戻り）が進行しなければ、特に限定されない。
脱保護工程において、カチオン捕捉剤の使用量としては、核酸化合物１モルに対し、１モル～５０モル使用することが好ましく、より好ましくは５モル～２０モルである。
カチオン捕捉剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
カチオン捕捉剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
脱保護工程における反応温度は、反応が進行しさえすれば特に限定されないが、－１０℃～５０℃が好ましく、０℃～４０℃がより好ましい。
反応時間は、核酸化合物の種類、酸の種類、溶媒の種類、反応温度等により異なるが、５分～５時間であることが好ましい。
反応時間は、核酸化合物の種類、酸の種類、溶媒の種類、反応温度等により異なるが、５分～５時間であることが好ましい。
本開示に係る核酸化合物の製造方法において、脱保護工程後に縮合工程を有する場合、リボース構造の３位がホスホロアミダイト化され、かつ、５位のヒドロキシ基が、弱酸で脱保護可能な保護基で保護された核酸化合物の脱保護を抑制する観点から、ヒドロキシ保護基の除去に用いた酸を除去、又は、中和することが好ましく、ヒドロキシ保護基の除去に用いた酸を有機塩基により中和することがより好ましい。
中和に使用する有機塩基化合物としては、上記酸を中和することができ、得られた塩が縮合剤として機能しうるものが好適に挙げられる。
反応が良好に進行するという観点から、有機塩基としては、ピリジン、２，４，６－トリメチルピリジン、ベンズイミダゾール、１，２，４－トリアゾール、Ｎ－フェニルイミダゾール、２－アミノ－４，６－ジメチルピリミジン、１，１０－フェナントロリン、イミダゾール、Ｎ－メチルイミダゾール、２－クロロベンズイミダゾール、２－ブロモベンズイミダゾール、２－メチルイミダゾール、２－フェニルベンズイミダゾール、Ｎ－フェニルベンズイミダゾール、又は、５－ニトロベンズイミダゾールが好ましく、ピリジン、２，４，６－トリメチルピリジン、ベンズイミダゾール、１，２，４－トリアゾール、Ｎ－フェニルイミダゾール、Ｎ－メチルイミダゾール、２－アミノ－４，６－ジメチルピリミジン、又は、１，１０－フェナントロリンがより好ましく、ピリジン、２，４，６－トリメチルピリジン、ベンズイミダゾール、１，２，４－トリアゾール、又は、Ｎ－フェニルイミダゾールが更に好ましく、ピリジン、２，４，６－トリメチルピリジン、ベンズイミダゾール、又は、１，２，４－トリアゾールが特に好ましく、ピリジン、２，４，６－トリメチルピリジン、又は、ベンズイミダゾールが最も好ましい。
中和に使用する有機塩基化合物としては、上記酸を中和することができ、得られた塩が縮合剤として機能しうるものが好適に挙げられる。
反応が良好に進行するという観点から、有機塩基としては、ピリジン、２，４，６－トリメチルピリジン、ベンズイミダゾール、１，２，４－トリアゾール、Ｎ－フェニルイミダゾール、２－アミノ－４，６－ジメチルピリミジン、１，１０－フェナントロリン、イミダゾール、Ｎ－メチルイミダゾール、２－クロロベンズイミダゾール、２－ブロモベンズイミダゾール、２－メチルイミダゾール、２－フェニルベンズイミダゾール、Ｎ－フェニルベンズイミダゾール、又は、５－ニトロベンズイミダゾールが好ましく、ピリジン、２，４，６－トリメチルピリジン、ベンズイミダゾール、１，２，４－トリアゾール、Ｎ－フェニルイミダゾール、Ｎ－メチルイミダゾール、２－アミノ－４，６－ジメチルピリミジン、又は、１，１０－フェナントロリンがより好ましく、ピリジン、２，４，６－トリメチルピリジン、ベンズイミダゾール、１，２，４－トリアゾール、又は、Ｎ－フェニルイミダゾールが更に好ましく、ピリジン、２，４，６－トリメチルピリジン、ベンズイミダゾール、又は、１，２，４－トリアゾールが特に好ましく、ピリジン、２，４，６－トリメチルピリジン、又は、ベンズイミダゾールが最も好ましい。
脱保護工程において、有機塩基の使用量は、酸１モルに対し、１モル～１０モル使用することが好ましく、１モル～３モルであることがより好ましい。
脱保護工程において、酸と有機塩基との組合せとしては、トリフルオロ酢酸とピリジン、トリフルオロ酢酸と２，４，６－トリメチルピリジン、又は、トリフルオロメタンスルホン酸とベンズイミダゾールが好ましい。
脱保護工程において、酸と有機塩基との組合せとしては、トリフルオロ酢酸とピリジン、トリフルオロ酢酸と２，４，６－トリメチルピリジン、又は、トリフルオロメタンスルホン酸とベンズイミダゾールが好ましい。
＜＜工程Ｂ；核酸延長工程＞＞
本開示に係る核酸化合物の製造方法における核酸延長工程は、３位末端に上記式（１）で表される構造が結合した核酸化合物と、リボース構造の３位がホスホロアミダイト化され、かつ、５位のヒドロキシ基が、弱酸で脱保護可能な保護基で保護された核酸化合物と、を反応させ、ホスファイトトリエステル結合により縮合させる工程である。
本開示に係る核酸化合物の製造方法における核酸延長工程は、３位末端に上記式（１）で表される構造が結合した核酸化合物と、リボース構造の３位がホスホロアミダイト化され、かつ、５位のヒドロキシ基が、弱酸で脱保護可能な保護基で保護された核酸化合物と、を反応させ、ホスファイトトリエステル結合により縮合させる工程である。
核酸延長工程に使用される、リボース構造の３位がホスホロアミダイト化され、かつ、５位のヒドロキシ基が、弱酸で脱保護可能な保護基で保護された核酸化合物としては、下記式Ｍ－１で表される化合物であることが好ましい。
式Ｍ－１中、Ｐ１は、ヒドロキシ保護基を表し、ＷＧは、電子求引性基を表し、Ｘは、それぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、又は、リボース構造の４位の炭素原子と架橋する有機基を表し、Ｒ８は、酸素原子若しくは硫黄原子を表し、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、アルキル基、又は、隣接する窒素原子と一緒になって形成する５員又は６員の飽和環状アミノ基を表し、ｍ１は、０以上の整数を表す。
Ｐ１、Ｘ及びｍ１は、式（２）中のＰ１、Ｘ及びｍ１と同義であり、好ましい態様も同様である。電子求引性基としては、シアノ基、ニトロ基等が挙げられる。
Ｒ９及びＲ１０における飽和環状アミノ基は、窒素原子の他に環構成原子として酸素原子又は硫黄原子を１個有していてもよい。
式Ｍ－１で表される化合物において、ｍ１が１である場合、すなわち、５位がＰ１により保護され、かつ、３位がホスホロアミダイト化されたヌクレオシドである。
Ｐ１、Ｘ及びｍ１は、式（２）中のＰ１、Ｘ及びｍ１と同義であり、好ましい態様も同様である。電子求引性基としては、シアノ基、ニトロ基等が挙げられる。
Ｒ９及びＲ１０における飽和環状アミノ基は、窒素原子の他に環構成原子として酸素原子又は硫黄原子を１個有していてもよい。
式Ｍ－１で表される化合物において、ｍ１が１である場合、すなわち、５位がＰ１により保護され、かつ、３位がホスホロアミダイト化されたヌクレオシドである。
核酸延長工程に使用される、リボース構造の３位がホスホロアミダイト化され、かつ、５位のヒドロキシ基が、弱酸で脱保護可能な保護基で保護された核酸化合物は、リボース構造の５位がＰ１により保護され、かつ、リボース構造の３位のヒドロキシ基が保護されていないｍ１個のヌクレオシドが重合したポリヌクレオシドに下記一般式（ｃ）又は（ｄ）で表されるホスホロアミダイト化試薬を反応させる公知の方法（Ｍ．Ｈ．Ｃａｒｕｔｈｅｒｓｅｔａｌ．，ＭｅｔｈｏｄｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ１９８７，１５４，２８７－３１３；Ｓ．Ｌ．ＢｅａｕｃａｇｅａｎｄＭ．Ｈ．Ｃａｒｕｔｈｅｒｓ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ１９８１，２２，１８５９－１８６２．）に従い、製造することができる。
式（ｃ）及び（ｄ）中、Ｒ１１は、ハロゲン原子を表し、ＷＧ、Ｒ９及びＲ１０は、式Ｍ－１中のＷＧ、Ｒ９及びＲ１０と同義である。
核酸延長工程は、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われることが好ましい。具体的には、上記脱保護工程（１）と同様の非極性溶媒が挙げられる。
また、上記非極性溶媒に、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；アセトン、２－ブタノン等のケトン系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド系溶媒；１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等の極性エーテル系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒を、リボース構造５位のヒドロキシ保護基Ｐ１が除去された核酸化合物が溶解し得る限り、適宜の割合で混合して用いてもよい。
この場合、極性溶媒としては、アミド系溶媒、ニトリル系溶媒、及びこれらの組合せが好ましく、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピペリドン、及びこれらの組合せがより好ましく、アセトニトリルが特に好ましい。
極性溶媒は、リボース構造３位がホスホロアミダイト化され、かつ、リボース構造５位が保護された核酸か化合物、縮合剤等の溶液として添加してもよい。
また、上記非極性溶媒に、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；アセトン、２－ブタノン等のケトン系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド系溶媒；１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等の極性エーテル系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒を、リボース構造５位のヒドロキシ保護基Ｐ１が除去された核酸化合物が溶解し得る限り、適宜の割合で混合して用いてもよい。
この場合、極性溶媒としては、アミド系溶媒、ニトリル系溶媒、及びこれらの組合せが好ましく、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピペリドン、及びこれらの組合せがより好ましく、アセトニトリルが特に好ましい。
極性溶媒は、リボース構造３位がホスホロアミダイト化され、かつ、リボース構造５位が保護された核酸か化合物、縮合剤等の溶液として添加してもよい。
リボース構造３位がホスホロアミダイト化され、かつ、５位がＰ１により保護された核酸化合物の使用量としては、上記脱保護工程で得られたリボース構造５位のＰ１が除去された核酸化合物１モルに対し、１モル～１０モルであることが好ましく、より好ましくは１モル～５モルである。
核酸延長工程における反応温度は、反応が進行しさえすれば特に限定されないが、０℃～１００℃が好ましく、２０℃～５０℃がより好ましい。
核酸延長工程における反応時間は、縮合させる核酸化合物の種類、反応温度等によって適宜設定することができ、５分～２４時間であることが好ましい。
核酸延長工程における反応時間は、縮合させる核酸化合物の種類、反応温度等によって適宜設定することができ、５分～２４時間であることが好ましい。
＜＜工程Ｃ；酸化又は硫化工程＞＞
本開示に係る核酸化合物の製造方法における酸化又は硫化工程は、酸化又は硫化工程の前の工程で得られた核酸化合物に、酸化剤又は硫化剤を反応させ、核酸化合物のホスファイトトリエステル結合を、ホスフェートトリエステル結合又はチオホスフェートトリエステル結合に変換する工程である。
本開示に係る核酸化合物の製造方法における酸化又は硫化工程は、酸化又は硫化工程の前の工程で得られた核酸化合物に、酸化剤又は硫化剤を反応させ、核酸化合物のホスファイトトリエステル結合を、ホスフェートトリエステル結合又はチオホスフェートトリエステル結合に変換する工程である。
酸化又は硫化工程に使用する「酸化剤」としては、他の部位を酸化することなく、ホスファイトトリエステル結合を、ホスフェートトリエステル結合に酸化できれば、特に限定されないが、ヨウ素、（１Ｓ）－（＋）－（１０－カンファニルスルフォニル）オキサジリジン、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）、２－ブタノンペルオキシド、１，１－ジヒドロペルオキシシクロドデカン、ビス（トリメチルシリル）ペルオキシド、ｍ－クロロ過安息香酸を使用することが好ましい。
良好な酸化反応が達成できるという観点で、ヨウ素、（１Ｓ）－（＋）－（１０－カンファニルスルフォニル）オキサジリジン、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド、２－ブタノンペルオキシド、１，１－ジヒドロペルオキシシクロドデカンがより好ましく、ヨウ素、（１Ｓ）－（＋）－（１０－カンファニルスルフォニル）オキサジリジン、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド、２－ブタノンペルオキシドが更に好ましく、ヨウ素、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドが更に一層好ましく、ヨウ素が特に好ましい。
上記酸化剤は、０．０５（モル／Ｌ）（以下、「Ｍ」ともいう場合がある。）～２Ｍの濃度になるように適当な溶媒で希釈して使用することができる。
上記希釈溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、ピリジン、ＴＨＦ、ジクロロメタン、水、又はこれら任意の混合溶媒を挙げることができる。
中でも、例えば、ヨウ素／水／ピリジン－ＴＨＦ又は、ヨウ素／ピリジン－酢酸、過酸化剤（ＴＢＨＰ）／ジクロロメタン又はｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド／ノナンを用いることが好ましい。
良好な酸化反応が達成できるという観点で、ヨウ素、（１Ｓ）－（＋）－（１０－カンファニルスルフォニル）オキサジリジン、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド、２－ブタノンペルオキシド、１，１－ジヒドロペルオキシシクロドデカンがより好ましく、ヨウ素、（１Ｓ）－（＋）－（１０－カンファニルスルフォニル）オキサジリジン、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド、２－ブタノンペルオキシドが更に好ましく、ヨウ素、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドが更に一層好ましく、ヨウ素が特に好ましい。
上記酸化剤は、０．０５（モル／Ｌ）（以下、「Ｍ」ともいう場合がある。）～２Ｍの濃度になるように適当な溶媒で希釈して使用することができる。
上記希釈溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、ピリジン、ＴＨＦ、ジクロロメタン、水、又はこれら任意の混合溶媒を挙げることができる。
中でも、例えば、ヨウ素／水／ピリジン－ＴＨＦ又は、ヨウ素／ピリジン－酢酸、過酸化剤（ＴＢＨＰ）／ジクロロメタン又はｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド／ノナンを用いることが好ましい。
酸化又は硫化工程に使用する「硫化剤」としては、ホスファイトトリエステル結合を、チオホスフェートトリエステル結合に変換できれば、特に限定されないが、３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチリデン）アミノ）－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾール－５－チオン（ＤＤＴＴ）、３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン－１，１－ジオキシド（Ｂｅａｕｃａｇｅ試薬）、３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン、フェニルアセチルジスルフィド（ＰＡＤＳ）、テトラエチルチウラムジスルフィド（ＴＥＴＤ）、３－アミノ－１，２，４－ジチアゾール－５－チオン（ＡＤＴＴ）、硫黄を使用することが好ましい。
良好な反応が進行しうるという観点で、３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチリデン）アミノ）－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾール－５－チオン（ＤＤＴＴ）、３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン－１，１－ジオキシド（Ｂｅａｕｃａｇｅ試薬）、３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン、フェニルアセチルジスルフィド（ＰＡＤＳ）がより好ましく、３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチリデン）アミノ）－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾール－５－チオン、３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン－１，１－ジオキシドが更に好ましく、３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチリデン）アミノ）－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾール－５－チオンが特に好ましい。
硫化剤は、０．０５Ｍ～２Ｍの濃度になるように適当な溶媒で希釈して使用することができる。
希釈溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、ピリジン又はこれら任意の混合溶媒が挙げられる。
良好な反応が進行しうるという観点で、３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチリデン）アミノ）－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾール－５－チオン（ＤＤＴＴ）、３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン－１，１－ジオキシド（Ｂｅａｕｃａｇｅ試薬）、３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン、フェニルアセチルジスルフィド（ＰＡＤＳ）がより好ましく、３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチリデン）アミノ）－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾール－５－チオン、３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン－１，１－ジオキシドが更に好ましく、３－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチリデン）アミノ）－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾール－５－チオンが特に好ましい。
硫化剤は、０．０５Ｍ～２Ｍの濃度になるように適当な溶媒で希釈して使用することができる。
希釈溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、ピリジン又はこれら任意の混合溶媒が挙げられる。
酸化剤又は硫化剤の使用量は、核酸延長工程で得られた核酸化合物１モルに対し、１モル～５０モル使用することが好ましく、より好ましくは１モル～５モルである。
酸化又は硫化工程における反応温度は、反応が進行しさえすれば特に限定されないが、０℃～１００℃が好ましく、２０℃～５０℃がより好ましい。
反応時間は、核酸延長工程で得られた核酸化合物の種類、使用する酸化剤又は硫化剤の種類、反応温度等によって適宜設定することができ、１分～３時間であることが好ましい。
酸化又は硫化工程における反応温度は、反応が進行しさえすれば特に限定されないが、０℃～１００℃が好ましく、２０℃～５０℃がより好ましい。
反応時間は、核酸延長工程で得られた核酸化合物の種類、使用する酸化剤又は硫化剤の種類、反応温度等によって適宜設定することができ、１分～３時間であることが好ましい。
＜＜工程Ｄ；沈殿工程＞＞
本開示に係る核酸化合物の製造方法は、沈殿工程の前の工程で得られた核酸化合物を沈殿する工程を含む。
沈殿工程における工程Ｃで得られた核酸化合物を沈殿させる方法としては、極性溶媒を用いて沈殿させる方法が好ましい。
上記極性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；アセトン、２－ブタノン等のケトン系溶媒；１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等の極性エーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピペリドン等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；水等、並びに、これら２種以上の混合溶媒が挙げられる。
上記極性溶媒の中でも、アルコール系溶媒、又は、ニトリル系溶媒が好ましく、メタノール又はアセトニトリルがより好ましい。
沈殿工程における極性溶媒としては、特に実用的観点からメタノールが好ましい。極性溶媒は、目的物の極性溶媒中へのロスを最小限とするために水を含んでいてもよい。特に、極性溶媒としてアセトニトリルを用いた場合には、目的物が極性溶媒へ溶解してロスが増加する傾向にあり、僅かに水を含むアセトニトリルを用いることでそのロスを最小限にすることができる。
この場合、極性溶媒中の水の含有量は、１体積％（ｖ／ｖ）～１０体積％（ｖ／ｖ）が好ましく、３体積％（ｖ／ｖ）～８体積％（ｖ／ｖ）がより好ましい。極性溶媒中の水の含有量が１体積％以上であると、目的物の極性溶媒中へのロスを抑制することができ、極性溶媒中の水の含有量が１０体積％以下であると極性溶媒中の不要物の除去が容易となる傾向がある。
本開示に係る核酸化合物の製造方法は、沈殿工程の前の工程で得られた核酸化合物を沈殿する工程を含む。
沈殿工程における工程Ｃで得られた核酸化合物を沈殿させる方法としては、極性溶媒を用いて沈殿させる方法が好ましい。
上記極性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；アセトン、２－ブタノン等のケトン系溶媒；１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン等の極性エーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピペリドン等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；水等、並びに、これら２種以上の混合溶媒が挙げられる。
上記極性溶媒の中でも、アルコール系溶媒、又は、ニトリル系溶媒が好ましく、メタノール又はアセトニトリルがより好ましい。
沈殿工程における極性溶媒としては、特に実用的観点からメタノールが好ましい。極性溶媒は、目的物の極性溶媒中へのロスを最小限とするために水を含んでいてもよい。特に、極性溶媒としてアセトニトリルを用いた場合には、目的物が極性溶媒へ溶解してロスが増加する傾向にあり、僅かに水を含むアセトニトリルを用いることでそのロスを最小限にすることができる。
この場合、極性溶媒中の水の含有量は、１体積％（ｖ／ｖ）～１０体積％（ｖ／ｖ）が好ましく、３体積％（ｖ／ｖ）～８体積％（ｖ／ｖ）がより好ましい。極性溶媒中の水の含有量が１体積％以上であると、目的物の極性溶媒中へのロスを抑制することができ、極性溶媒中の水の含有量が１０体積％以下であると極性溶媒中の不要物の除去が容易となる傾向がある。
酸化剤としてヨウ素を使用した場合、沈殿化溶媒であるメタノールにチオ硫酸ナトリウム（ハイポ）を飽和させた溶液を使用してもよい。これにより、ヨウ素による着色を除去することができ、リボース構造の５位が保護された核酸化合物を純度良く単離することが可能である。
硫化剤を使用した場合、沈殿化溶媒であるメタノールに３価のリン試薬（例えば、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン等）、ハイポ等の還元剤を飽和させた溶液を使用してもよい。これにより、リボース構造の５位が保護された核酸化合物を純度良く単離することが可能である。
硫化剤を使用した場合、沈殿化溶媒であるメタノールに３価のリン試薬（例えば、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン等）、ハイポ等の還元剤を飽和させた溶液を使用してもよい。これにより、リボース構造の５位が保護された核酸化合物を純度良く単離することが可能である。
上記工程Ａ～Ｄを含む核酸化合物の製造方法としては、例えば、下記スキームが挙げられるが、特に限定されるものではない。
なお、下記スキーム中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｍ１、Ｌ、ＹＡ、ｎ、環Ａ及びＲＡは式（２）中のＲ１、Ｒ２、Ｘ、ｍ１、Ｌ、ＹＡ、ｎ、環Ａ及びＲＡと同義である。
なお、下記スキーム中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｍ１、Ｌ、ＹＡ、ｎ、環Ａ及びＲＡは式（２）中のＲ１、Ｒ２、Ｘ、ｍ１、Ｌ、ＹＡ、ｎ、環Ａ及びＲＡと同義である。
本開示に係る核酸化合物の製造方法は、上記工程Ａ～Ｄを所望の回数繰返すことで、高純度かつ高収率で目的の核酸化合物を得ることができる。
＜＜工程Ｅ；核酸化合物単離工程＞＞
本開示に係る核酸化合物の製造方法は、上記工程Ａ～工程Ｄの後に、工程Ｄで得られた核酸化合物における各保護基の脱保護を行い、核酸化合物を単離する工程を含むことが好ましい。
核酸塩基の保護基の脱保護の方法としては、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥＧＲＯＵＰＳＩＮＯＲＧＡＮＩＣＳＹＮＴＨＥＳＩＳ）、第３版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（ＪＯＨＮＷＩＬＬＹ＆ＳＯＮＳ）出版（１９９９年）等に記載されている脱保護方法に従い、保護基を除去する工程であってもよい。
具体的には、核酸塩基の保護基であるフェノキシアセチル基、アセチル基等、リン酸骨格を保護しているシアノエチル基等は、アンモニア水、アンモニア水／エタノール溶液、又はアンモニア水とメチルアミン水溶液の混合液で処理することにより、除去することができる。
また、ヌクレオチドの５位のヒドロキシ保護基は、Ａ工程で使用される酸又はそれらを適宜希釈した溶液で処理することにより除去することができる。
保護基を有しない、即ち、リボース構造５位のＰ１が水素原子であるヌクレオチド等は酵素により容易に分解されやすいため、空気清浄度管理下で核酸化合物を単離することが好ましい。
本開示に係る核酸化合物の製造方法は、上記工程Ａ～工程Ｄの後に、工程Ｄで得られた核酸化合物における各保護基の脱保護を行い、核酸化合物を単離する工程を含むことが好ましい。
核酸塩基の保護基の脱保護の方法としては、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥＧＲＯＵＰＳＩＮＯＲＧＡＮＩＣＳＹＮＴＨＥＳＩＳ）、第３版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（ＪＯＨＮＷＩＬＬＹ＆ＳＯＮＳ）出版（１９９９年）等に記載されている脱保護方法に従い、保護基を除去する工程であってもよい。
具体的には、核酸塩基の保護基であるフェノキシアセチル基、アセチル基等、リン酸骨格を保護しているシアノエチル基等は、アンモニア水、アンモニア水／エタノール溶液、又はアンモニア水とメチルアミン水溶液の混合液で処理することにより、除去することができる。
また、ヌクレオチドの５位のヒドロキシ保護基は、Ａ工程で使用される酸又はそれらを適宜希釈した溶液で処理することにより除去することができる。
保護基を有しない、即ち、リボース構造５位のＰ１が水素原子であるヌクレオチド等は酵素により容易に分解されやすいため、空気清浄度管理下で核酸化合物を単離することが好ましい。
また、式（１）で表される構造の脱保護の条件は、式（２）中のＬに応じて適宜設定することができる。
式（１）で表される化合物の構造の条件としては、例えば、式（１）中、Ｌが式（１Ｌ）である場合、塩基性化合物を用いた脱保護方法が好ましく、アンモニア水、アンモニア水／エタノール溶液、又は、アンモニア水とメチルアミン水溶液の混合液で処理することにより、除去することができる。
式（１）で表される化合物の構造の条件としては、例えば、式（１）中、Ｌが式（１Ｌ）である場合、塩基性化合物を用いた脱保護方法が好ましく、アンモニア水、アンモニア水／エタノール溶液、又は、アンモニア水とメチルアミン水溶液の混合液で処理することにより、除去することができる。
本開示に係る核酸化合物の製造方法により得られた最終目的物である核酸化合物は、核酸化合物の合成方法で常用される方法に従って、単離精製することができる。例えば、反応混合物を抽出洗浄、晶析、クロマトグラフィーなどによって、最終目的物である核酸化合物を単離精製することができる。
上記各工程における反応の進行の確認は、いずれも一般的な液相有機合成反応と同様の方法を適用できる。すなわち、薄層シリカゲルクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等を用いて反応を追跡することができる。
工程（Ｄ）又は、工程（Ｅ）より得られた核酸化合物は、更に合成反応を施すことにより、所望の核酸化合物誘導体へと導くこともできる。
本開示に係る核酸化合物の製造方法によって製造された核酸化合物は、各種人体用又は動物用の医薬品（ＲＮＡ、ＤＮＡ、オリゴ核酸医薬、等）、機能性食品、特定保健食品、食品、化成品、生体用や工業用の高分子材料、等の各種用途に使用することができる。
本開示に係る核酸化合物の製造方法によって製造された核酸化合物は、各種人体用又は動物用の医薬品（ＲＮＡ、ＤＮＡ、オリゴ核酸医薬、等）、機能性食品、特定保健食品、食品、化成品、生体用や工業用の高分子材料、等の各種用途に使用することができる。
（核酸化合物）
本開示に係る核酸化合物は、リボース構造の３位又は５位のいずれか一方のヒドロキシ基が下記式（１ａ）で表される構造により保護された核酸化合物である。
本開示に係る核酸化合物は、リボース構造の３位又は５位のいずれか一方のヒドロキシ基が下記式（１ａ）で表される構造により保護された核酸化合物である。
式（１）中、環Ａは縮合多環芳香族炭化水素環又は芳香族複素環を表し、
ＹＡは、＊－ＯＣＲ２－＊＊、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＳＣＲ２－＊＊を表し、上記Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、
ｋは、１～５の整数を表し、
波線部分及び＊は、リボース構造の３位又は５位のヒドロキシ基との結合位置又は他の構造との結合位置を表し、
＊＊は、環Ａとの結合位置を表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、ｋ個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、
環Ａは、ＹＡ及びＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
ＹＡは、＊－ＯＣＲ２－＊＊、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＳＣＲ２－＊＊を表し、上記Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、
ｋは、１～５の整数を表し、
波線部分及び＊は、リボース構造の３位又は５位のヒドロキシ基との結合位置又は他の構造との結合位置を表し、
＊＊は、環Ａとの結合位置を表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、ｋ個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、
環Ａは、ＹＡ及びＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
本開示に係るリボース構造の３位又は５位のいずれか一方が上記式（１ａ）で表される構造により保護された核酸化合物は、新規な化合物であり、核酸化合物の製造に好適に用いることができる。
本開示に係る化合物における式（１ａ）で表される構造は、上述した本開示に係る核酸化合物の製造方法において上述した式（１）で表される構造と同様であり、後述する好ましい態様以外の好ましい態様も同様である。
本開示に係る化合物における式（１ａ）で表される構造は、上述した本開示に係る核酸化合物の製造方法において上述した式（１）で表される構造と同様であり、後述する好ましい態様以外の好ましい態様も同様である。
また、上記式（１ａ）で表される構造は、上記式（１）で表される構造と同様にして、合成することができる。
上記式（１ａ）で表される構造により保護された核酸化合物が、下記式（２ａ）で表される化合物であることが好ましい。
式（２ａ）中、ｍは、０以上の任意の整数を表し、
ｎは１～６を表し、
Ｂａｓｅはそれぞれ独立に、核酸塩基又は修飾核酸塩基を表し、
Ｐ１は、水素原子、又は、保護基を表し、
Ｒ１は、酸素原子、硫黄原子、又は、ボラノ基を表し、
Ｒ２は、水素原子、置換若しくは無置換のヒドロキシ基、置換若しくは無置換のメルカプト基、置換若しくは無置換のアルキル基、又は、置換若しくは無置換のアミノ基を表し、
Ｘは、それぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、又は、リボース構造の４’位の炭素原子と架橋する有機基を表し、
Ｌはそれぞれ独立に、単結合、又は、２価の連結基を表し、
環Ａは、縮合多環芳香族炭化水素環又は芳香族複素環を表し、
ＹＡはそれぞれ独立に、単結合、＊－ＯＣＲ２－＊＊、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＳＣＲ２－＊＊を表し、
＊は、Ｌとの結合位置を表し、
＊＊は、環Ａとの結合位置を表し、
Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、
ｋは、１～５の整数を表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、ｋ個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、
環Ａは、ＹＡ及びＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
ｎは１～６を表し、
Ｂａｓｅはそれぞれ独立に、核酸塩基又は修飾核酸塩基を表し、
Ｐ１は、水素原子、又は、保護基を表し、
Ｒ１は、酸素原子、硫黄原子、又は、ボラノ基を表し、
Ｒ２は、水素原子、置換若しくは無置換のヒドロキシ基、置換若しくは無置換のメルカプト基、置換若しくは無置換のアルキル基、又は、置換若しくは無置換のアミノ基を表し、
Ｘは、それぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、又は、リボース構造の４’位の炭素原子と架橋する有機基を表し、
Ｌはそれぞれ独立に、単結合、又は、２価の連結基を表し、
環Ａは、縮合多環芳香族炭化水素環又は芳香族複素環を表し、
ＹＡはそれぞれ独立に、単結合、＊－ＯＣＲ２－＊＊、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＳＣＲ２－＊＊を表し、
＊は、Ｌとの結合位置を表し、
＊＊は、環Ａとの結合位置を表し、
Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、
ｋは、１～５の整数を表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、ｋ個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上であり、
環Ａは、ＹＡ及びＲＡに加えて更に置換基を有していてもよい。
式（２ａ）中、ｍ、ｎ、Ｂａｓｅ、Ｐ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ１、Ｌ、環Ａ、ＹＡ、及び、ＲＡは、上述の式（２）中のｍ、ｎ、Ｂａｓｅ、Ｐ１、Ｒ２、Ｘ、Ｒ１、Ｌ、環Ａ、ＹＡ、及び、ＲＡと同義であり、好ましい態様も同様である。
また、上記式（２ａ）で表される化合物は、上記式（２）で表される化合物と同様にして、合成することができる。
以下に実施例を挙げて本発明の実施形態を更に具体的に説明する。以下の実施例に示す材料、使用量、割合、処理内容、及び、処理手順等は、本発明の実施形態の趣旨を逸脱しない限り、適宜、変更することができる。したがって、本発明の実施形態の範囲は以下に示す具体例に限定されない。なお、特に断りのない限り、「部」、「％」は質量基準である。
特に記載のない場合、カラムクロマトグラフィーによる精製は、自動精製装置ＩＳＯＬＥＲＡ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）又は中圧液体クロマトグラフＹＦＬＣ－Ｗｐｒｅｐ２ＸＹ．Ｎ（山善株式会社製）を使用した。
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、ＳＮＡＰＫＰ－Ｓｉｌ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）、ハイフラッシュカラムＷ００１、Ｗ００２、Ｗ００３、Ｗ００４、又は、Ｗ００５（山善（株）製）を使用した。
カラムクロマトグラフィーに用いる溶離液における混合比は、体積比である。例えば、「ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝５０：５０～０：１００」は、５０％ヘキサン／５０％酢酸エチルの溶離液を最終的に０％ヘキサン／１００％酢酸エチルの溶離液へ変化させたことを意味する。
また、例えば、「ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝５０：５０～０：１００、メタノール：酢酸エチルの勾配溶離＝０：１００～２０：８０」は、５０％ヘキサン／５０％酢酸エチルの溶離液を０％ヘキサン／１００％酢酸エチルの溶離液へ変化させた後、溶離液を０％メタノール／１００％酢酸エチルの溶離液へ切り替え、最終的に２０％メタノール／８０％酢酸エチルの溶離液へ変化させたことを意味する。
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、ＳＮＡＰＫＰ－Ｓｉｌ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（Ｂｉｏｔａｇｅ社製）、ハイフラッシュカラムＷ００１、Ｗ００２、Ｗ００３、Ｗ００４、又は、Ｗ００５（山善（株）製）を使用した。
カラムクロマトグラフィーに用いる溶離液における混合比は、体積比である。例えば、「ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝５０：５０～０：１００」は、５０％ヘキサン／５０％酢酸エチルの溶離液を最終的に０％ヘキサン／１００％酢酸エチルの溶離液へ変化させたことを意味する。
また、例えば、「ヘキサン：酢酸エチルの勾配溶離＝５０：５０～０：１００、メタノール：酢酸エチルの勾配溶離＝０：１００～２０：８０」は、５０％ヘキサン／５０％酢酸エチルの溶離液を０％ヘキサン／１００％酢酸エチルの溶離液へ変化させた後、溶離液を０％メタノール／１００％酢酸エチルの溶離液へ切り替え、最終的に２０％メタノール／８０％酢酸エチルの溶離液へ変化させたことを意味する。
ＭＳスペクトルは、ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ ＬＣ／ＭＳ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製、イオン化法：ＥＳＩ（ＥｌｅｃｔｒｏＳｐｒａｙ Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ、エレクトロスプレーイオン化）法）を用いて測定した。
ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ３００（Ｂｒｕｋｅｒ社製、３００ＭＨｚ）、又は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ４００（Ｂｒｕｋｅｒ社製、４００ＭＨｚ）を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
また、実施例で用いられる略語は以下のとおりである。
・ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
・ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン
・ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
・ＨＢＴＵ：Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
・ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン
・ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
・ＥＤＣ：１，２－ジクロロエタン
・ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ３００（Ｂｒｕｋｅｒ社製、３００ＭＨｚ）、又は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ４００（Ｂｒｕｋｅｒ社製、４００ＭＨｚ）を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
また、実施例で用いられる略語は以下のとおりである。
・ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
・ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン
・ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
・ＨＢＴＵ：Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
・ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン
・ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
・ＥＤＣ：１，２－ジクロロエタン
・ＤＣＭ：ジクロロメタン
（化合物（１）；ヌクレオシドの合成）
下記のスキームに従い、化合物（１）を合成した。
下記のスキームに従い、化合物（１）を合成した。
中間体（１－１）は、欧州特許出願公開第２５１８０４１号公報の段落０２１６に記載の方法で合成した。
中間体（１－１）（１２．００ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）と、６－ヒドロキシ－２－ナフト酸メチル（６．２６ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（８．５５ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）と、溶媒としてＮ－メチルピロリドン（１５５ｍＬ）とを混合して反応溶液を得た。得られた反応溶液を１００℃で窒素下４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を室温（２５℃）まで冷まし、シクロペンチルメチルエーテルで希釈し、分液漏斗を用いて水洗した。得られた有機層にメタノールを添加することで析出した固体を濾過及び乾燥させて中間体（１－２）（１３．８ｇ、収率９５％）を得た。
中間体（１－２）（４．００ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）と、溶媒としてテトラヒドロフラン（６６ｍＬ）とを混合し、３０℃で撹拌させたところへ、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムトルエン溶液（３．６Ｍ）（３．５ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を用いて滴下した。滴下後、反応溶液を３０℃で窒素下２時間撹拌した。反応終了後、３０℃で撹拌しながら酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）をゆっくり滴下した。滴下後、水相を除去し、得られた有機層にメタノールを添加することで析出した固体を濾過及び乾燥させて中間体（１－３）（３．８７ｇ、収率９９％）を得た。
中間体（１－３）（１９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と、５’－Ｏ－（４，４’－ジメトキシトリチル）チミジン－３’－Ｏ－スクシネートのトリエチルアミン塩（１８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、溶媒としてジクロロメタン（２５ｍＬ）とを混合し、室温（２５℃）で撹拌させたところへ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（５７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）と、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－ベンゾトリアゾリウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（１２３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と、を添加した。添加後、反応溶液を窒素下終夜撹拌した。反応終了後、メタノールを添加することで析出した固体を濾過及び乾燥させて化合物（１）（３７９ｍｇ、収率９８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝１５３８
中間体（１－１）（１２．００ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）と、６－ヒドロキシ－２－ナフト酸メチル（６．２６ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（８．５５ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）と、溶媒としてＮ－メチルピロリドン（１５５ｍＬ）とを混合して反応溶液を得た。得られた反応溶液を１００℃で窒素下４時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を室温（２５℃）まで冷まし、シクロペンチルメチルエーテルで希釈し、分液漏斗を用いて水洗した。得られた有機層にメタノールを添加することで析出した固体を濾過及び乾燥させて中間体（１－２）（１３．８ｇ、収率９５％）を得た。
中間体（１－２）（４．００ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）と、溶媒としてテトラヒドロフラン（６６ｍＬ）とを混合し、３０℃で撹拌させたところへ、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムトルエン溶液（３．６Ｍ）（３．５ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を用いて滴下した。滴下後、反応溶液を３０℃で窒素下２時間撹拌した。反応終了後、３０℃で撹拌しながら酒石酸カリウムナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）をゆっくり滴下した。滴下後、水相を除去し、得られた有機層にメタノールを添加することで析出した固体を濾過及び乾燥させて中間体（１－３）（３．８７ｇ、収率９９％）を得た。
中間体（１－３）（１９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と、５’－Ｏ－（４，４’－ジメトキシトリチル）チミジン－３’－Ｏ－スクシネートのトリエチルアミン塩（１８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、溶媒としてジクロロメタン（２５ｍＬ）とを混合し、室温（２５℃）で撹拌させたところへ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と、ジイソプロピルエチルアミン（５７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）と、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－ベンゾトリアゾリウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（１２３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と、を添加した。添加後、反応溶液を窒素下終夜撹拌した。反応終了後、メタノールを添加することで析出した固体を濾過及び乾燥させて化合物（１）（３７９ｍｇ、収率９８％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝１５３８
（化合物（２）；ヌクレオシドの合成）
下記のスキームに従い、化合物（２）を合成した。
下記のスキームに従い、化合物（２）を合成した。
中間体（１－１）（８．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）と、インドール－５－カルボキシアルデヒド（５．９８ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）と、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ｔ－ＢｕＯＫ）（４．６２ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）と、溶媒としてテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）とを混合して反応溶液を得た。得られた反応溶液を４０℃で窒素下３時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を室温（２５℃）まで冷まし、シクロペンチルメチルエーテルで希釈し、分液漏斗を用いて水洗し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、メタノールを添加することで析出した固体を濾過及び乾燥させて中間体（２－１）（９．１１ｇ、収率９５％）を得た。
中間体（２－１）（５．０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）と、溶媒として塩化メチレン（７５ｍＬ）とを混合し、３０℃で溶解した後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．３６ｇ、３４ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（７．８８ｍＬ、５６．５ｍｍｏｌ）とを添加し、２時間３０℃で撹拌した。反応溶液を室温まで降温し、メタノールを加え、生じた沈殿物を濾過及び乾燥させて中間体（２－２）（４．９ｇ、収率：９７％）を得た。
中間体（２－２）（２．００ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）と、溶媒としてテトラヒドロフラン（３７ｍＬ）と、酢酸（１０ｍＬ）とを室温で混合した後、亜鉛ダスト（１．７５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間還流した後、セライトで亜鉛ダストを除去し、得られたろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物にメタノール（７５０ｍＬ）を加え、生じた沈殿物を濾過及び乾燥させた。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１～１：９）により精製し、中間体（２－３）（１．０１ｇ、収率５１．３％）を得た。
中間体（２－３）（８８．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と、５’－Ｏ－（４，４’－ジメトキシトリチル）チミジン－３’－Ｏ－スクシネートのトリエチルアミン塩（１１１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、溶媒としてジクロロメタン（１ｍＬ）とを混合し、室温（２５℃）で撹拌させたところへ、４－ジメチルアミノピリジン（１８．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２８．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とを添加した。添加後、反応溶液を室温で窒素下１時間撹拌した。反応終了後、メタノールを添加することで析出した固体を濾過及び乾燥させて化合物（２）（１３８ｍｇ、９１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝１５１２
中間体（２－１）（５．０ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）と、溶媒として塩化メチレン（７５ｍＬ）とを混合し、３０℃で溶解した後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．３６ｇ、３４ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（７．８８ｍＬ、５６．５ｍｍｏｌ）とを添加し、２時間３０℃で撹拌した。反応溶液を室温まで降温し、メタノールを加え、生じた沈殿物を濾過及び乾燥させて中間体（２－２）（４．９ｇ、収率：９７％）を得た。
中間体（２－２）（２．００ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）と、溶媒としてテトラヒドロフラン（３７ｍＬ）と、酢酸（１０ｍＬ）とを室温で混合した後、亜鉛ダスト（１．７５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間還流した後、セライトで亜鉛ダストを除去し、得られたろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物にメタノール（７５０ｍＬ）を加え、生じた沈殿物を濾過及び乾燥させた。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１～１：９）により精製し、中間体（２－３）（１．０１ｇ、収率５１．３％）を得た。
中間体（２－３）（８８．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）と、５’－Ｏ－（４，４’－ジメトキシトリチル）チミジン－３’－Ｏ－スクシネートのトリエチルアミン塩（１１１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、溶媒としてジクロロメタン（１ｍＬ）とを混合し、室温（２５℃）で撹拌させたところへ、４－ジメチルアミノピリジン（１８．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２８．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とを添加した。添加後、反応溶液を室温で窒素下１時間撹拌した。反応終了後、メタノールを添加することで析出した固体を濾過及び乾燥させて化合物（２）（１３８ｍｇ、９１％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝１５１２
（化合物（３）；ヌクレオチドの合成）
下記のスキームに従い化合物（３）を合成した。
下記のスキームに従い化合物（３）を合成した。
化合物（１）（１００ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）と、ピロール（４５μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）と、溶媒としてジクロロメタン（１．４ｍＬ）とを混合し、室温（２５℃）で撹拌させたところへ、トリフルオロ酢酸（４９μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温窒素下１５分間撹拌して５’位脱保護を行った。脱保護後、ピリジン（５２μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を室温窒素下１５分間撹拌して中和し、続いて４，５－ジシアノイミダゾール（ＤＣＩ）のアセトニトリル溶液（０．２５Ｍ）（４４μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）と、５’－Ｏ－（４，４’－ジメトキシトリチル）チミジン－３’－［Ｏ－（２－シアノエチル）－（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル）］－ホスホロアミダイト（１９３．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とを添加し、反応溶液を室温窒素下１５分間撹拌して縮合によりホスファイトトリエステルを形成させた。縮合後、ヨウ素／ピリジン／テトラヒドロフラン／水溶液（１．８ｍＬ）を添加し、反応溶液を室温窒素下１時間撹拌して酸化によりホスフェートトリエステルを形成させた。得られた反応溶液に、チオ硫酸ナトリウム飽和メタノール溶液（１４ｍＬ）を添加することで析出した固体を濾過及び乾燥させて化合物（３）（１２２ｍｇ、収率９９％）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝１８９５
（化合物（４）；ヌクレオチドの合成）
下記のスキームに従い化合物（４）を合成した。
化合物（４）は、化合物（３）と同様の方法で合成した。
収率９６％、ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝１８６７であった。
下記のスキームに従い化合物（４）を合成した。
化合物（４）は、化合物（３）と同様の方法で合成した。
収率９６％、ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝１８６７であった。
（比較化合物の合成）
比較化合物（１）は、特許６２８１５９９号公報の段落０２０５に記載の方法により比較化合物（１－１）を合成し、化合物（３）と同様の方法で合成した。
収率８３％、ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝１７３９であった。
比較化合物（１）は、特許６２８１５９９号公報の段落０２０５に記載の方法により比較化合物（１－１）を合成し、化合物（３）と同様の方法で合成した。
収率８３％、ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝１７３９であった。
〔評価〕
実施例１及び２の本開示に係る核酸化合物の製造方法は、比較例１の製造方法に比べて、得られる核酸化合物の収率に優れることが分かる。
〔実施例３〕
（化合物（５）；ヌクレオチドの合成）
下記のスキームに従い化合物（５）を合成した。
化合物（５）は、化合物（３）の合成で用いた、５’－Ｏ－（４，４’－ジメトキシトリチル）チミジン－３’－［Ｏ－（２－シアノエチル）－（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル）］－ホスホロアミダイトを２’－Ｏ－メチル－５’－Ｏ－（４，４’－ジメトキシトリチル）ウリジン－３’－［Ｏ－（２－シアノエチル）－（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル）］－ホスホロアミダイトに変更した以外は、化合物（３）と同様の方法で合成した。
収率９８％、ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝１９１１であった。
（化合物（５）；ヌクレオチドの合成）
下記のスキームに従い化合物（５）を合成した。
化合物（５）は、化合物（３）の合成で用いた、５’－Ｏ－（４，４’－ジメトキシトリチル）チミジン－３’－［Ｏ－（２－シアノエチル）－（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル）］－ホスホロアミダイトを２’－Ｏ－メチル－５’－Ｏ－（４，４’－ジメトキシトリチル）ウリジン－３’－［Ｏ－（２－シアノエチル）－（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル）］－ホスホロアミダイトに変更した以外は、化合物（３）と同様の方法で合成した。
収率９８％、ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝１９１１であった。
〔実施例４〕
（化合物（６）；ヌクレオチドの合成）
下記のスキームに従い化合物（６）を合成した。
化合物（６）は、化合物（３）の合成で用いた、５’－Ｏ－（４，４’－ジメトキシトリチル）チミジン－３’－［Ｏ－（２－シアノエチル）－（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル）］－ホスホロアミダイトをＬＮＡ－Ｔ－ＣＥ－ホスホロアミダイトに変更した以外は、化合物（３）と同様の方法で合成した。
収率９４％、ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝１９２３であった。
（化合物（６）；ヌクレオチドの合成）
下記のスキームに従い化合物（６）を合成した。
化合物（６）は、化合物（３）の合成で用いた、５’－Ｏ－（４，４’－ジメトキシトリチル）チミジン－３’－［Ｏ－（２－シアノエチル）－（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル）］－ホスホロアミダイトをＬＮＡ－Ｔ－ＣＥ－ホスホロアミダイトに変更した以外は、化合物（３）と同様の方法で合成した。
収率９４％、ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝１９２３であった。
〔実施例５〕
（化合物（７）；ヌクレオチドの合成）
下記のスキームに従い化合物（７）を合成した。
化合物（７）は、化合物（４）の合成で用いた、５’－Ｏ－（４，４’－ジメトキシトリチル）チミジン－３’－［Ｏ－（２－シアノエチル）－（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル）］－ホスホロアミダイトを２’－Ｏ－メチル－５’－Ｏ－（４，４’－ジメトキシトリチル）ウリジン－３’－［Ｏ－（２－シアノエチル）－（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル）］－ホスホロアミダイトに変更した以外は、化合物（４）と同様の方法で合成した。
収率９４％、ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝１８８３であった。
（化合物（７）；ヌクレオチドの合成）
下記のスキームに従い化合物（７）を合成した。
化合物（７）は、化合物（４）の合成で用いた、５’－Ｏ－（４，４’－ジメトキシトリチル）チミジン－３’－［Ｏ－（２－シアノエチル）－（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル）］－ホスホロアミダイトを２’－Ｏ－メチル－５’－Ｏ－（４，４’－ジメトキシトリチル）ウリジン－３’－［Ｏ－（２－シアノエチル）－（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル）］－ホスホロアミダイトに変更した以外は、化合物（４）と同様の方法で合成した。
収率９４％、ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝１８８３であった。
〔実施例６〕
（化合物（８）；ヌクレオチドの合成）
下記のスキームに従い化合物（８）を合成した。
化合物（８）は、化合物（４）の合成で用いた、５’－Ｏ－（４，４’－ジメトキシトリチル）チミジン－３’－［Ｏ－（２－シアノエチル）－（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル）］－ホスホロアミダイトをＬＮＡ－Ｔ－ＣＥ－ホスホロアミダイトに変更した以外は、化合物（４）と同様の方法で合成した。
収率９４％、ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝１８９５であった。
（化合物（８）；ヌクレオチドの合成）
下記のスキームに従い化合物（８）を合成した。
化合物（８）は、化合物（４）の合成で用いた、５’－Ｏ－（４，４’－ジメトキシトリチル）チミジン－３’－［Ｏ－（２－シアノエチル）－（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル）］－ホスホロアミダイトをＬＮＡ－Ｔ－ＣＥ－ホスホロアミダイトに変更した以外は、化合物（４）と同様の方法で合成した。
収率９４％、ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝１８９５であった。
〔実施例７及び８〕
（化合物（９）、及び、化合物（１０）；ヌクレオチドの合成）
下記のスキームに従い化合物（９）及び化合物（１０）を合成した。
化合物（９）は、化合物（３）の合成で用いた原料を化合物（３）（１００ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）に変更し、５’－Ｏ－（４，４’－ジメトキシトリチル）チミジン－３’－［Ｏ－（２－シアノエチル）－（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル）］－ホスホロアミダイトをＮ６－ベンゾイル－５’－Ｏ－（４，４’－ジメトキシトリチル）アデノシン－３’－［Ｏ－（２－シアノエチル）－（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル）］－ホスホロアミダイトに変更した以外は、化合物（３）と同様の方法で合成した。化合物（９）の収率は９６％であった。
続いて化合物（９）と２８％アンモニア水溶液／エタノール（ｖ／ｖ＝３／１）溶液とを混合し、６０℃で５時間撹拌した。反応終了後、遠心エバポレーターで溶媒を留去した。得られた粗生成物に０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液を加え、不溶物を除去したのち、Ｃ１８カートリッジカラム（ジーエルサイエンス（株）製）に吸着させた。０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液と水で洗浄したのち、２％トリフルオロ酢酸水溶液で５位のＤＭＴｒ基を除去し、再び水で洗浄した。２０％アセトニトリル水溶液でＣ１８カートリッジカラムから溶出させ、化合物（１０）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］ － ＝８５８．２、収率８４％であった。
（化合物（９）、及び、化合物（１０）；ヌクレオチドの合成）
下記のスキームに従い化合物（９）及び化合物（１０）を合成した。
化合物（９）は、化合物（３）の合成で用いた原料を化合物（３）（１００ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）に変更し、５’－Ｏ－（４，４’－ジメトキシトリチル）チミジン－３’－［Ｏ－（２－シアノエチル）－（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル）］－ホスホロアミダイトをＮ６－ベンゾイル－５’－Ｏ－（４，４’－ジメトキシトリチル）アデノシン－３’－［Ｏ－（２－シアノエチル）－（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル）］－ホスホロアミダイトに変更した以外は、化合物（３）と同様の方法で合成した。化合物（９）の収率は９６％であった。
続いて化合物（９）と２８％アンモニア水溶液／エタノール（ｖ／ｖ＝３／１）溶液とを混合し、６０℃で５時間撹拌した。反応終了後、遠心エバポレーターで溶媒を留去した。得られた粗生成物に０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液を加え、不溶物を除去したのち、Ｃ１８カートリッジカラム（ジーエルサイエンス（株）製）に吸着させた。０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液と水で洗浄したのち、２％トリフルオロ酢酸水溶液で５位のＤＭＴｒ基を除去し、再び水で洗浄した。２０％アセトニトリル水溶液でＣ１８カートリッジカラムから溶出させ、化合物（１０）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］ － ＝８５８．２、収率８４％であった。
実施例３～８の化合物を用いた本開示に係る核酸化合物の製造方法は、比較例１の比較化合物を用いた製造方法に比べて、得られる核酸化合物の収率に優れることが分かる。
＜保護基形成用試薬（化合物（Ａ－２）～化合物（Ａ－６））の合成＞
上記中間体（１－１）と同様に合成することで下記化合物（Ａ－２）～化合物（Ａ－６）を得た。
上記中間体（１－１）と同様に合成することで下記化合物（Ａ－２）～化合物（Ａ－６）を得た。
化合物（Ａ－２）の１Ｈ ＮＭＲ結果を以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：４００ＭＨｚ） δ：０．８８（６Ｈ，ｔ），１．２０－１．７４（８０Ｈ，ｍ），３．８１（４Ｈ，ｔ），４．７４（２Ｈ，ｄ），５．３９（２Ｈ，ｓ），６．１４（２Ｈ，ｄ），６．３０（１Ｈ，ｔ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｔ），７．１６（１Ｈ，ｔ），７．２５－７．３０（１Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｄ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：４００ＭＨｚ） δ：０．８８（６Ｈ，ｔ），１．２０－１．７４（８０Ｈ，ｍ），３．８１（４Ｈ，ｔ），４．７４（２Ｈ，ｄ），５．３９（２Ｈ，ｓ），６．１４（２Ｈ，ｄ），６．３０（１Ｈ，ｔ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｔ），７．１６（１Ｈ，ｔ），７．２５－７．３０（１Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｄ）
化合物（Ａ－３）の１Ｈ ＮＭＲ結果を以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：４００ＭＨｚ） δ：０．８８（６Ｈ，ｔ），１．２０－１．７４（８０Ｈ，ｍ），３．８４（４Ｈ，ｔ），４．８８（２Ｈ，ｄ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．２８（２Ｈ，ｄ），６．３５（１Ｈ，ｔ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．１３－７．２８（３Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：４００ＭＨｚ） δ：０．８８（６Ｈ，ｔ），１．２０－１．７４（８０Ｈ，ｍ），３．８４（４Ｈ，ｔ），４．８８（２Ｈ，ｄ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．２８（２Ｈ，ｄ），６．３５（１Ｈ，ｔ），６．５３（１Ｈ，ｓ），７．１３－７．２８（３Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ）
化合物（Ａ－４）の１Ｈ ＮＭＲ結果を以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：４００ＭＨｚ） δ：０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１９－１．４７（７６Ｈ，ｍ），１．６６－１．７６（４Ｈ，ｍ），３．８４（４Ｈ，ｔ），４．８３（２Ｈ，ｄ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．２３（２Ｈ，ｄ），６．３５（１Ｈ，ｔ），７．１２－７．１６（２Ｈ，ｍ），７．１７－７．２１（１Ｈ，ｍ），７．６９－７．７２（１Ｈ，ｍ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：４００ＭＨｚ） δ：０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１９－１．４７（７６Ｈ，ｍ），１．６６－１．７６（４Ｈ，ｍ），３．８４（４Ｈ，ｔ），４．８３（２Ｈ，ｄ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．２３（２Ｈ，ｄ），６．３５（１Ｈ，ｔ），７．１２－７．１６（２Ｈ，ｍ），７．１７－７．２１（１Ｈ，ｍ），７．６９－７．７２（１Ｈ，ｍ）
化合物（Ａ－５）の１Ｈ ＮＭＲ結果を以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１８－１．４７（７６Ｈ，ｍ），１．６６－１．７７（４Ｈ，ｍ），３．８６（４Ｈ，ｔ），４．８４（２Ｈ，ｄ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．２４（２Ｈ，ｄ），６．３６（１Ｈ，ｔ），７．０８－７．１３（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１８－１．４７（７６Ｈ，ｍ），１．６６－１．７７（４Ｈ，ｍ），３．８６（４Ｈ，ｔ），４．８４（２Ｈ，ｄ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．２４（２Ｈ，ｄ），６．３６（１Ｈ，ｔ），７．０８－７．１３（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ）
化合物（Ａ－６）の１Ｈ ＮＭＲ結果を以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１８－１．４５（７６Ｈ，ｍ），１．４８（１Ｈ, t），１．６７－１．７７（４Ｈ，ｍ），３．８６（４Ｈ，ｔ），４．８２（２Ｈ，ｄ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．２１（２Ｈ，ｄ），６．３６（１Ｈ，ｔ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１８－１．４５（７６Ｈ，ｍ），１．４８（１Ｈ, t），１．６７－１．７７（４Ｈ，ｍ），３．８６（４Ｈ，ｔ），４．８２（２Ｈ，ｄ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．２１（２Ｈ，ｄ），６．３６（１Ｈ，ｔ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ）
＜保護基形成用試薬（化合物（Ａ－Ｎ－１）の合成＞
下記スキームに従い、化合物（Ａ－Ｎ－１）を合成した。
下記スキームに従い、化合物（Ａ－Ｎ－１）を合成した。
上記で合成した化合物（Ａ－２）（２．００ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．９６ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、エチルアミンテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ）（３．３９ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．３４ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を混合し、窒素雰囲気下、９０℃７時間撹拌した。反応溶液を０℃まで降温し、水（１０ｍＬ）をゆっくり滴下し、クエンチした。ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、メタノールを添加することで析出した固体をろ過、乾燥させることで化合物（Ａ－Ｎ－１）（１．９０ｇ、収率：９４％）を得た。
なお、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３はナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ＥｔＮＨ２はエチルアミンを表す。
なお、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３はナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ＥｔＮＨ２はエチルアミンを表す。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１５（３Ｈ，ｔ），１．２０－１．７６（８０Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｑ），３．８３（４Ｈ，ｔ），３．８９（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．２４（２Ｈ，ｄ），６．３２（１Ｈ，ｔ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ），７．１１（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ），７．２５（２Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ）
＜保護基形成用試薬（化合物（Ａ－Ｎ－２）～化合物（Ａ－Ｎ－４））の合成＞
上記化合物（Ａ－Ｎ－１）と同様に合成することで下記化合物（Ａ－Ｎ－２）～化合物（１－Ｎ－４）を得た。
上記化合物（Ａ－Ｎ－１）と同様に合成することで下記化合物（Ａ－Ｎ－２）～化合物（１－Ｎ－４）を得た。
化合物（Ａ－Ｎ－２）の１Ｈ ＮＭＲ結果を以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：４００ＭＨｚ） δ：０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１４（３Ｈ，ｔ），１．１８－１．４４（７６Ｈ，ｍ），１．６６－１．７４（４Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｑ），３．８３（４Ｈ，ｔ），３．９９（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．２６（２Ｈ，ｄ），６．３３（１Ｈ，ｔ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｔ），７．１７（１Ｈ，ｔ），７．２５－７．２９（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：４００ＭＨｚ） δ：０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１４（３Ｈ，ｔ），１．１８－１．４４（７６Ｈ，ｍ），１．６６－１．７４（４Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｑ），３．８３（４Ｈ，ｔ），３．９９（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．２６（２Ｈ，ｄ），６．３３（１Ｈ，ｔ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｔ），７．１７（１Ｈ，ｔ），７．２５－７．２９（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ）
化合物（Ａ－Ｎ－３）の１Ｈ ＮＭＲ結果を以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：４００ＭＨｚ） δ：０．８８（６Ｈ，ｔ），１．２２－１．４３（７６Ｈ，ｍ），１．６４－１．７２（４Ｈ，ｍ），３．７４（６Ｈ，ｓ），３．８２（４Ｈ，ｄ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９５（４Ｈ，ｄ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．１３（２Ｈ，ｓ），６．２６（２Ｈ，ｄ），６．３１（１Ｈ，ｔ），７．０７（１Ｈ，ｔｄ），７．１５（１Ｈ，ｔｄ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．２４－７．２８（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：４００ＭＨｚ） δ：０．８８（６Ｈ，ｔ），１．２２－１．４３（７６Ｈ，ｍ），１．６４－１．７２（４Ｈ，ｍ），３．７４（６Ｈ，ｓ），３．８２（４Ｈ，ｄ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９５（４Ｈ，ｄ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．１３（２Ｈ，ｓ），６．２６（２Ｈ，ｄ），６．３１（１Ｈ，ｔ），７．０７（１Ｈ，ｔｄ），７．１５（１Ｈ，ｔｄ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．２４－７．２８（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ）
化合物（Ａ－Ｎ－４）の１Ｈ ＮＭＲ結果を以下に示す。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：４００ＭＨｚ） δ：０．８８（６Ｈ，ｔ），１．２１－１．４４（７６Ｈ，ｍ），１．６５－１．７４（４Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．８３（４Ｈ，ｔ），３．９９（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．８７－５．９０（１Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｄ），６．２６（２Ｈ，ｄ），６．３３（１Ｈ，ｔ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｔｄ），７．１８（１Ｈ，ｔｄ），７．２４－７．２９（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：４００ＭＨｚ） δ：０．８８（６Ｈ，ｔ），１．２１－１．４４（７６Ｈ，ｍ），１．６５－１．７４（４Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．８３（４Ｈ，ｔ），３．９９（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．８７－５．９０（１Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｄ），６．２６（２Ｈ，ｄ），６．３３（１Ｈ，ｔ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｔｄ），７．１８（１Ｈ，ｔｄ），７．２４－７．２９（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ）
＜保護基形成用試薬（化合物（Ａ－Ｎ－５）の合成＞
下記スキームに従い、化合物（Ａ－Ｎ－５）を合成した。
下記スキームに従い、化合物（Ａ－Ｎ－５）を合成した。
中間体（Ａ－１－１）（１０．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、インドール－３－カルボアルデヒド（７．４８ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１２９ｍＬ）の混合物にターシャーリーブトキシカリウム（５．７９ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２．５時間攪拌した。反応溶液にシクロペンチルメチルエーテル（２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）を加え、分液後、有機層にメタノール（１Ｌ）を加え、生じた沈殿物をろ取、乾燥し、中間体（Ａ－１－３）（１１．１ｇ、収率：９６．９％）を得た。
中間体（Ａ－１－３）（２０．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（３０２ｍＬ）の混合物を３０℃で溶解した後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９．４３ｇ、１３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３１．５ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）を加え、２時間３０℃で撹拌した。反応溶液を室温まで降温し、メタノール（２Ｌ）を加え、生じた沈殿物をろ取、乾燥し、中間体（Ａ－１－４）（１９．６ｇ、収率：９６．６％）を得た。
中間体（Ａ－１－４）（２．００ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３７ｍＬ）、酢酸（１０ｍＬ）を室温で混合した後、亜鉛ダスト（１．７５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間還流した後、セライトで亜鉛ダストを除去し、得られたろ液を濃縮した。得られた粗生成物にメタノール（７５０ｍＬ）を加え、生じた沈殿物をろ取、乾燥させた。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１～１：９）により精製し、化合物（Ａ－Ｎ－５）（１．０１ｇ、収率５１．３％）を得た。
中間体（Ａ－１－３）（２０．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（３０２ｍＬ）の混合物を３０℃で溶解した後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９．４３ｇ、１３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３１．５ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）を加え、２時間３０℃で撹拌した。反応溶液を室温まで降温し、メタノール（２Ｌ）を加え、生じた沈殿物をろ取、乾燥し、中間体（Ａ－１－４）（１９．６ｇ、収率：９６．６％）を得た。
中間体（Ａ－１－４）（２．００ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３７ｍＬ）、酢酸（１０ｍＬ）を室温で混合した後、亜鉛ダスト（１．７５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間還流した後、セライトで亜鉛ダストを除去し、得られたろ液を濃縮した。得られた粗生成物にメタノール（７５０ｍＬ）を加え、生じた沈殿物をろ取、乾燥させた。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１～１：９）により精製し、化合物（Ａ－Ｎ－５）（１．０１ｇ、収率５１．３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δ：０．８８（６Ｈ，ｔ），１．２０－１．４４（７６Ｈ，ｍ），１．６６－１．７５（４Ｈ，ｍ），３．８４（４Ｈ，ｔ），４．０６（２Ｈ，ｄ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．２７（２Ｈ，ｄ），６．３３（１Ｈ，ｔ），７．０４（１Ｈ，s），７．１２（１Ｈ，ｄｔ），７．１9（１Ｈ，ｄｔ），７．２９（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｄ）
＜保護基形成用試薬（化合物（Ｂ－１））の合成＞
下記スキームに従い、化合物（Ｂ－１）を合成した。
下記スキームに従い、化合物（Ｂ－１）を合成した。
中間体（Ｂ－１）はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２０１８，５９，２１４５－２１４９記載の方法で合成した。
中間体（１－１）（４７３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、中間体（Ｂ－１）（１４９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８６．５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、及び、テトラヒドロフラン／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２／３（ｖｏｌ％／ｖｏｌ％）、２５ｍＬ）を混合し、４時間加熱還流させた。反応溶液を室温まで降温し、シクロペンチルメチルエーテル及び水で抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、メタノールを添加することで析出した固体をろ過、乾燥させることで中間体（Ｂ－２）（５０３ｍｇ）を得た（収率：８８％）。
窒素雰囲気下、中間体（Ｂ－２）（１４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（１２．１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及び、テトラヒドロフラン／メタノール（２０／１（ｖｏｌ％／ｖｏｌ％）、２ｍＬ）を混合し、室温で２時間撹拌した。反応溶液を０℃まで降温し、水（１０ｍＬ）をゆっくり滴下し、クエンチした。ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、メタノールを添加することで析出した固体をろ過・乾燥させることで化合物（Ｂ－１）（１１５ｍｇ）を得た（収率：７７％）。
なお、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを示す。
中間体（１－１）（４７３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、中間体（Ｂ－１）（１４９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８６．５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、及び、テトラヒドロフラン／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２／３（ｖｏｌ％／ｖｏｌ％）、２５ｍＬ）を混合し、４時間加熱還流させた。反応溶液を室温まで降温し、シクロペンチルメチルエーテル及び水で抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、メタノールを添加することで析出した固体をろ過、乾燥させることで中間体（Ｂ－２）（５０３ｍｇ）を得た（収率：８８％）。
窒素雰囲気下、中間体（Ｂ－２）（１４９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（１２．１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及び、テトラヒドロフラン／メタノール（２０／１（ｖｏｌ％／ｖｏｌ％）、２ｍＬ）を混合し、室温で２時間撹拌した。反応溶液を０℃まで降温し、水（１０ｍＬ）をゆっくり滴下し、クエンチした。ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタンに溶解させ、メタノールを添加することで析出した固体をろ過・乾燥させることで化合物（Ｂ－１）（１１５ｍｇ）を得た（収率：７７％）。
なお、ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを示す。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：４００ＭＨｚ） δ：０．８４－１．７２（８６Ｈ，ｍ），３．８０（４Ｈ，ｔ），４．８６（２Ｈ，ｄ），５．４２（２Ｈ，ｓ），６．２７（２Ｈ，ｄ），６．３１（１Ｈ，ｔ），７．２２－７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３３－７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４１－７．４７（２Ｈ，ｍ），８．１０－８．１４（２Ｈ，ｍ）
＜保護基形成用試薬（化合物（Ｂ－２））の合成＞
化合物（Ｂ－１）と同様に合成することで化合物（Ｂ－２）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝０．８８（９Ｈ，ｔ），１．１９－１．８５（９６Ｈ，ｍ），３．９３－４．０１（６Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｄ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｔ），６．６７（２Ｈ，ｄ），７．２２－７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），７．７２－７．７７（３Ｈ，ｍ）．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ＝０．８８（９Ｈ，ｔ），１．１９－１．８５（９６Ｈ，ｍ），３．９３－４．０１（６Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｄ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｔ），６．６７（２Ｈ，ｄ），７．２２－７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ），７．７２－７．７７（３Ｈ，ｍ）．
＜保護基形成用試薬（化合物（Ｂ－３））の合成＞
化合物（Ｂ－１）と同様に合成することで化合物（Ｂ－３）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．２４－１．５８（６４Ｈ，ｍ），２．０４（４Ｈ，ｍ），３．４１（４Ｈ，ｔ），３．５８（４Ｈ，ｔ），４．０５（４Ｈ，ｔ），４．８３（２Ｈ，ｄ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｔ），６．６３（２Ｈ，ｄ），７．２０－７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ），７．７２－７．７６（３Ｈ，ｍ）．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．２４－１．５８（６４Ｈ，ｍ），２．０４（４Ｈ，ｍ），３．４１（４Ｈ，ｔ），３．５８（４Ｈ，ｔ），４．０５（４Ｈ，ｔ），４．８３（２Ｈ，ｄ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｔ），６．６３（２Ｈ，ｄ），７．２０－７．２６（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ），７．７２－７．７６（３Ｈ，ｍ）．
＜保護基形成用試薬（化合物（Ｂ－４））の合成＞
中間体（１－１）（３．００ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシ－１－ナフトアルデヒド（１．００ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０７ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ、３０ｍＬ）を混合し、窒素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。反応溶液を室温まで降温し、メタノールを添加することで析出した固体をろ過、減圧乾燥させることにより、中間体（Ｂ－３）（４．４６ｇ）を得た。
窒素雰囲気下、中間体（Ｂ－３）（３．５２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５４ｍＬ）、メタノール（７．７ｍＬ）を混合し、室温下で撹拌させたところへ、水素化ホウ素ナトリウム（０．２９２ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を４０℃で３０分間撹拌し、原料の消失を確認後、反応液にシリカゲル（５０ｇ）を少量ずつ加え反応を停止した。シリカゲルのろ過、ろ液の減圧下濃縮後、得られた残渣をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、メタノール（１００ｍＬ）を添加することで析出した固体をろ過・乾燥させることにより化合物（Ｂ－４）（３．４４ｇ、収率９８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１９－１．８０（８０Ｈ，ｍ），３．９２（４Ｈ，ｔ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｄ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．５８（２Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｔ），７．３７（１Ｈ，ｔ），７．５３（１Ｈ，ｔ），７．８０（２Ｈ，ｄｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ）．
窒素雰囲気下、中間体（Ｂ－３）（３．５２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５４ｍＬ）、メタノール（７．７ｍＬ）を混合し、室温下で撹拌させたところへ、水素化ホウ素ナトリウム（０．２９２ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を４０℃で３０分間撹拌し、原料の消失を確認後、反応液にシリカゲル（５０ｇ）を少量ずつ加え反応を停止した。シリカゲルのろ過、ろ液の減圧下濃縮後、得られた残渣をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、メタノール（１００ｍＬ）を添加することで析出した固体をろ過・乾燥させることにより化合物（Ｂ－４）（３．４４ｇ、収率９８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１９－１．８０（８０Ｈ，ｍ），３．９２（４Ｈ，ｔ），５．１７（２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｄ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．５８（２Ｈ，ｄ），７．２９（１Ｈ，ｔ），７．３７（１Ｈ，ｔ），７．５３（１Ｈ，ｔ），７．８０（２Ｈ，ｄｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ）．
＜保護基形成用試薬（化合物（Ｂ－５））の合成＞
化合物（１－４）と同様に合成することで化合物（１－５）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１９－１．８５（８０Ｈ，ｍ），３．９５（４Ｈ，ｔ），５．０６（２Ｈ，ｄ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｔ），６．６３（２Ｈ，ｄ），６．８２（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．４８－７．６５（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．４１（１Ｈ，ｄ）．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．１９－１．８５（８０Ｈ，ｍ），３．９５（４Ｈ，ｔ），５．０６（２Ｈ，ｄ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｔ），６．６３（２Ｈ，ｄ），６．８２（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．４８－７．６５（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．４１（１Ｈ，ｄ）．
＜保護基形成用試薬（化合物（Ｃ－１））の合成＞
中間体（Ｃ－１）は文献Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０１０，１３２，１４６２５－１４６３７に記載の方法で合成した。
中間体（Ｃ－１）（３４６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、１－ブロモドコサン（１１６６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８９７ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）を混合し、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで降温し、ジクロロメタン、水で抽出し、有機相を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／９～３／７（体積比））に供することで精製し、更に、アセトニトリルで再結晶し、ろ過、乾燥させることで化合物（Ｃ－１）（２００ｍｇ、収率２１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝０．８３－１．６３（８６Ｈ，ｍ），３．８６－３．９２（４Ｈ，ｍ），４．７９（４Ｈ，ｄ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．２０（２Ｈ，ｄｄ），７．４０（２Ｈ，ｄ），７．８２（２Ｈ，ｄ），７．９１（２Ｈ，ｄ）．
中間体（Ｃ－１）（３４６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、１－ブロモドコサン（１１６６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８９７ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ）を混合し、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで降温し、ジクロロメタン、水で抽出し、有機相を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／９～３／７（体積比））に供することで精製し、更に、アセトニトリルで再結晶し、ろ過、乾燥させることで化合物（Ｃ－１）（２００ｍｇ、収率２１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝０．８３－１．６３（８６Ｈ，ｍ），３．８６－３．９２（４Ｈ，ｍ），４．７９（４Ｈ，ｄ），７．１２（２Ｈ，ｄ），７．２０（２Ｈ，ｄｄ），７．４０（２Ｈ，ｄ），７．８２（２Ｈ，ｄ），７．９１（２Ｈ，ｄ）．
＜保護基形成用試薬（化合物（Ｃ－２））の合成＞
使用する臭化物におけるアルキル基の長さを変更した以外は、化合物（Ｃ－１）と同様に合成することで、化合物（Ｃ－２）を得た。
＜保護基形成用試薬（化合物（Ｄ－１））の合成＞
中間体（Ｄ－１）はＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，７４，２，５２０－５２９に記載の方法で合成した。
中間体（Ｄ－１）（１３２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、１－ブロモドコサン（６０１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ、３．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）を混合し、窒素雰囲気下、９０℃で５時間撹拌した。反応溶液を室温まで降温し、メタノールを添加することで析出した固体をろ取し、水、メタノールでそれぞれ洗った後、減圧乾燥させることにより、中間体（Ｄ－２）（４８０ｍｇ、８５％）を得た。
窒素雰囲気下、中間体（Ｄ－２）（４８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）、メタノール（４．５ｍＬ）を混合したところへ、水素化ホウ素ナトリウム（６８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を４０℃に昇温し、２時間撹拌した後、シリカゲルを加えることで反応をクエンチした。反応溶液をろ過し、有機相を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／ジクロロメタン＝７／３～１／１（体積比））に供することで精製することで化合物（Ｄ－１）（４２７ｍｇ、収率８９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．２５－１．５３（７６Ｈ，ｍ），１．８０－１．８７（４Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｔ），４．１１（２Ｈ，ｔ），５．１６（２Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．１９－７．２５（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｄ）．
中間体（Ｄ－１）（１３２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、１－ブロモドコサン（６０１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ、３．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）を混合し、窒素雰囲気下、９０℃で５時間撹拌した。反応溶液を室温まで降温し、メタノールを添加することで析出した固体をろ取し、水、メタノールでそれぞれ洗った後、減圧乾燥させることにより、中間体（Ｄ－２）（４８０ｍｇ、８５％）を得た。
窒素雰囲気下、中間体（Ｄ－２）（４８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）、メタノール（４．５ｍＬ）を混合したところへ、水素化ホウ素ナトリウム（６８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を４０℃に昇温し、２時間撹拌した後、シリカゲルを加えることで反応をクエンチした。反応溶液をろ過し、有機相を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／ジクロロメタン＝７／３～１／１（体積比））に供することで精製することで化合物（Ｄ－１）（４２７ｍｇ、収率８９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ＝０．８８（６Ｈ，ｔ），１．２５－１．５３（７６Ｈ，ｍ），１．８０－１．８７（４Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｔ），４．１１（２Ｈ，ｔ），５．１６（２Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．１９－７．２５（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ），８．０１（１Ｈ，ｄ）．
〔実施例１０１〕
実施例１における中間体（２－３）の代わりに、化合物（Ａ－２）～（Ａ－６）、（Ａ－Ｎ－１）～（Ａ－Ｎ－５）、（Ｂ－１）～（Ｂ－５）、（Ｃ－１）、（Ｃ－２）又は（Ｄ－１）のいずれかを用いて、実施例１と同様にして、上記化合物（１）に対応する化合物、及び、上記化合物（３）に対応する化合物を作製し、収率の評価を行う。
いずれの化合物を用いた場合でも、得られる核酸化合物の収率に優れる。
実施例１における中間体（２－３）の代わりに、化合物（Ａ－２）～（Ａ－６）、（Ａ－Ｎ－１）～（Ａ－Ｎ－５）、（Ｂ－１）～（Ｂ－５）、（Ｃ－１）、（Ｃ－２）又は（Ｄ－１）のいずれかを用いて、実施例１と同様にして、上記化合物（１）に対応する化合物、及び、上記化合物（３）に対応する化合物を作製し、収率の評価を行う。
いずれの化合物を用いた場合でも、得られる核酸化合物の収率に優れる。
２０１９年８月２９日に出願された日本国特許出願第２０１９－１５７４０２号の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び、技術規格は、個々の文献、特許出願、及び、技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。
本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び、技術規格は、個々の文献、特許出願、及び、技術規格が参照により取り込まれることが具体的かつ個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。
Claims (7)
- リボース構造の３位又は５位のいずれか一方が下記式（１）で表される基を含む構造により保護された核酸化合物を用いた、核酸化合物の製造方法であって、
［式（１）中、環Ａはナフタレン環を表し、
ＹＡは、＊－ＯＣＲ２－＊＊、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＳＣＲ２－＊＊を表し、Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、
ｋは、１又は２の整数を表し、
波線部分及び＊は、下記式（２）におけるＬとの結合位置を表し、＊＊は、環Ａとの結合位置を表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、ｋ個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上である。］
前記式（１）で表される基を含む構造により保護された核酸化合物が、下記式（２）で表される化合物であり、
［式（２）中、ｍは、０以上の任意の整数を表し、
ｎは１を表し、
Ｂａｓｅはそれぞれ独立に、核酸塩基又は修飾核酸塩基を表し、
Ｐ１は、水素原子、又は、ヒドロキシ保護基を表し、
Ｒ１は、酸素原子、硫黄原子、又は、ボラノ基を表し、
Ｒ２は、水素原子、置換若しくは無置換のヒドロキシ基、置換若しくは無置換のメルカプト基、置換若しくは無置換のアルキル基、又は、置換若しくは無置換のアミノ基を表し、
Ｘは、それぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、又は、リボース構造の４’位の炭素原子と架橋する炭素数２～７のアルキレン基を表し、
Ｌはそれぞれ独立に、２価の連結基を表し、
環Ａは、ナフタレン環を表し、
ＹＡはそれぞれ独立に、＊－ＯＣＲ２－＊＊、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＳＣＲ２－＊＊を表し、
＊は、Ｌとの結合位置を表し、
＊＊は、環Ａとの結合位置を表し、Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、
ｋは、１又は２の整数を表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、ｋ個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上である。］
前記式（２）におけるＬが下記式（１Ｌ）で表される基であり、
［式（１Ｌ）中、＊は、ＹＡとの結合位置を表し、＊＊はリボース構造の３位における酸素原子との結合位置を表し、
Ｌ１は、炭素数が１～２２であるアルキレン基を表し、
Ｌ２は、単結合、又は、＃－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｌ）－Ｒ１Ｌ－Ｎ（Ｒ３Ｌ）－＃＃を表し、
＃は、Ｌ１との結合位置を表し、
＃＃は、Ｃ＝Ｏとの結合位置を表し、
Ｒ１Ｌは、炭素数が１～２２であるアルキレン基を表し、
Ｒ２Ｌ及びＲ３Ｌはそれぞれ独立に、水素原子又は炭素数が１～２２であるアルキル基を表し、
Ｒ２Ｌ及びＲ３Ｌは、互いに結合して炭素数が１～２２であるアルキレン基を形成していてもよい。］
前記式（１）で表される基が、下記式（１０）又は式（３０）で表される基であり、
［式（１０）又は式（３０）中、ＹＡはそれぞれ独立に、＊－ＯＣＲ２－＊＊、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＳＣＲ２－＊＊を表し、＊＊は、ナフタレン環との結合位置を表し、＊は、前記式（２）におけるＬとの結合位置を表し、Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、１個又は２個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上である。］
前記式（１０）又は式（３０）におけるＲＡがそれぞれ独立に、下記式（ｆ２）又は式（ａ１）で表される基であり、
［式（ｆ２）中、波線部分はナフタレン環との結合位置を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、ｍ１１は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。］
［式（ａ１）中、波線部分はナフタレン環との結合位置を表し、ｍ２０は、１～１０の整数を表し、Ｘ２０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ２０はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ２０の少なくとも１つは、炭素数５以上の二価の脂肪族炭化水素基である。］
前記Ｐ１が、弱酸で脱保護可能なヒドロキシ保護基を表し、かつ、
工程Ａ；前記式（２）で表される化合物におけるＰ１によって表される弱酸で脱保護可能なヒドロキシ保護基を脱保護する工程と、
工程Ｂ；前記工程Ａで得られた核酸化合物と、リボース構造の３位がホスホロアミダイト化され、かつ、５位のヒドロキシ基が、弱酸で脱保護可能な保護基で保護されたヌクレオシドと、を反応させ、ホスファイトトリエステル結合により縮合させる工程と、
工程Ｃ；前記工程Ｂで得られた核酸化合物に、酸化剤又は硫化剤を反応させ、核酸化合物のホスファイトトリエステル結合を、ホスフェートトリエステル結合又はチオホスフェートトリエステル結合に変換する工程と、
工程Ｄ；前記工程Ｃで得られた核酸化合物を沈殿する工程と、
をこの順に含む液相合成法を用いた、核酸化合物の製造方法。 - 前記式（２）におけるＲ１が、酸素原子又は硫黄原子であり、かつ、Ｒ２がヒドロキシ基である、請求項１に記載の核酸化合物の製造方法。
- 全てのＲＡが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、３６～８０である、請求項１又は請求項２に記載の核酸化合物の製造方法。
- ｋ個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１４以上である、請求項１～請求項３のいずれか１項に記載の核酸化合物の製造方法。
- 全てのＲＡが有する全ての脂肪族炭化水素基の合計炭素数が、４０以上である、請求項１～請求項４に記載の核酸化合物の製造方法。
- リボース構造の３位又は５位のいずれか一方のヒドロキシ基が下記式（１ａ）で表される基を含む構造により保護された核酸化合物であって、
［式（１ａ）中、環Ａはナフタレン環を表し、
ＹＡは、＊－ＯＣＲ２－＊＊、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＳＣＲ２－＊＊を表し、
Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、
ｋは、１又は２の整数を表し、
波線部分及び＊は、下記式（２）におけるＬとの結合位置を表し、
＊＊は、環Ａとの結合位置を表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、ｋ個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上である。］
前記式（１ａ）で表される基を含む構造により保護された核酸化合物が、下記式（２）で表される化合物であり、
［式（２）中、ｍは、０以上の任意の整数を表し、
ｎは１を表し、
Ｂａｓｅはそれぞれ独立に、核酸塩基又は修飾核酸塩基を表し、
Ｐ１は、水素原子、又は、ヒドロキシ保護基を表し、
Ｒ１は、酸素原子、硫黄原子、又は、ボラノ基を表し、
Ｒ２は、水素原子、置換若しくは無置換のヒドロキシ基、置換若しくは無置換のメルカプト基、置換若しくは無置換のアルキル基、又は、置換若しくは無置換のアミノ基を表し、
Ｘは、それぞれ独立に水素原子、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、又は、リボース構造の４’位の炭素原子と架橋する炭素数２～７のアルキレン基を表し、
Ｌはそれぞれ独立に、２価の連結基を表し、
環Ａは、ナフタレン環を表し、
ＹＡはそれぞれ独立に、＊－ＯＣＲ２－＊＊、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＳＣＲ２－＊＊を表し、
＊は、Ｌとの結合位置を表し、
＊＊は、環Ａとの結合位置を表し、Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、
ｋは、１又は２の整数を表し、
ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、ｋ個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上である。］
前記式（２）におけるＬが下記式（１Ｌ）で表される基であり、
［式（１Ｌ）中、＊は、ＹＡとの結合位置を表し、＊＊はリボース構造の３位における酸素原子との結合位置を表し、
Ｌ１は、炭素数が１～２２であるアルキレン基を表し、
Ｌ２は、単結合、又は、＃－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｌ）－Ｒ１Ｌ－Ｎ（Ｒ３Ｌ）－＃＃を表し、
＃は、Ｌ１との結合位置を表し、
＃＃は、Ｃ＝Ｏとの結合位置を表し、
Ｒ１Ｌは、炭素数が１～２２であるアルキレン基を表し、
Ｒ２Ｌ及びＲ３Ｌはそれぞれ独立に、水素原子又は炭素数が１～２２であるアルキル基を表し、
Ｒ２Ｌ及びＲ３Ｌは、互いに結合して炭素数が１～２２であるアルキレン基を形成していてもよい。］
前記式（１ａ）で表される基が、下記式（１０）又は式（３０）で表される基であり、
［式（１０）又は式（３０）中、ＹＡはそれぞれ独立に、＊－ＯＣＲ２－＊＊、＊－ＮＲＣＲ２－＊＊、又は、＊－ＳＣＲ２－＊＊を表し、＊＊は、ナフタレン環との結合位置を表し、＊は、前記式（２）におけるＬとの結合位置を表し、Ｒはそれぞれ独立に、水素原子、アルキル基、芳香族基又は芳香族基置換アルキル基を表し、ＲＡはそれぞれ独立に、脂肪族炭化水素基、又は、脂肪族炭化水素基を有する有機基であり、１個又は２個のＲＡにおける少なくとも１つの脂肪族炭化水素基の炭素数が、１２以上である。］
前記式（１０）又は式（３０）におけるＲＡがそれぞれ独立に、下記式（ｆ２）又は式（ａ１）で表される基である、核酸化合物。
［式（ｆ２）中、波線部分はナフタレン環との結合位置を表し、ｍ１０は、１～３の整数を表し、ｍ１１は、１～３の整数を表し、Ｘ１０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ１０はそれぞれ独立に、炭素数５以上の一価の脂肪族炭化水素基を表す。］
［式（ａ１）中、波線部分はナフタレン環との結合位置を表し、ｍ２０は、１～１０の整数を表し、Ｘ２０はそれぞれ独立に、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＯＯ－、－ＯＣＯ－、－ＯＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－、又は、－ＣＯＮＨ－を表し、Ｒ２０はそれぞれ独立に、二価の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ２０の少なくとも１つは、炭素数５以上の二価の脂肪族炭化水素基である。］ - 前記式（２）におけるＲ１が、酸素原子又は硫黄原子であり、かつ、Ｒ２がヒドロキシ基である、請求項６に記載の核酸化合物。
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