JP7842698B2 - Ｃｄ７３調節のための化合物及び方法並びにそれらの表示 - Google Patents

Ｃｄ７３調節のための化合物及び方法並びにそれらの表示

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年４月２３日に出願された米国仮出願第６３／０１４，５２３号の米国特許法第１１９条（ｅ）の下での利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、哺乳動物における治療、特にＣＤ７３の過剰発現に関連する様々な疾患のためのＣＤ７３の調節に有用な有機化合物に関する。
ＡＭＰのアデノシンへの分解を触媒する酵素ＣＤ７３は、多くの種類の癌で過剰発現されることが分かっている。ＣＤ７３は、Ｔ細胞の腫瘍誘導性免疫抑制機構を調節する細胞外アデノシンの生成に関与し、それによって腫瘍由来ＣＤ７３は、アデノシン受容体（ＡＲ）シグナル伝達を介して抗腫瘍Ｔ細胞免疫を制限することによって腫瘍増殖を促進する細胞外アデノシンを産生する、エクト酵素として機能する。より具体的には、高度に保存されたエクト－ヌクレオチダーゼであるＣＤ７３は、原形質膜の外葉で発現される二量体酵素である。ＣＤ７３は、５’ヌクレオチドのサブセットの脱リン酸化を触媒し、その中で５’－アデノシン一リン酸（ＡＭＰ）が一次基質である。アデノシンは、腫瘍微小環境内で高レベルでＣＤ７３が触媒するＡＭＰ加水分解によって産生される。アデノシンは、免疫細胞上のＡ２ａ及びＡ２ｂ受容体に結合し、腫瘍細胞に対する免疫監視を阻害する。ＣＤ７３のＡＭＰ加水分解の遮断は、抗腫瘍免疫を抑制するための潜在的な治療アプローチである。マウス腫瘍モデルにおけるＣＤ７３を標的化する小分子阻害剤による結果は、標的化ＣＤ７３療法が腫瘍増殖の効果的な制御に対する重要な代替的かつ現実的なアプローチであることを示唆している。特に、腫瘍浸潤Ｔリンパ球の機能を増加させ、続いて癌患者の生存率の改善をもたらし得る適応免疫応答機構を増強することによって、Ｔ細胞ベースの治療に役立つ。
臨床試験データに基づいて、ＣＤ７３の発現は、ヒトＴＮＢＣにおける予後不良及び抗腫瘍免疫の低下に関連し、ＣＤ７３の標的化は、このＢＣサブタイプの腫瘍微小環境を再プログラムするための有望な戦略となり得ることが報告されている。（Ｂｒｕｉｓｓｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ＣＤ７３ ｉｎ ｔｒｉｐｌｅ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ａ ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ（トリプルネガティブ乳癌におけるＣＤ７３の臨床的意義：第ＩＩＩ相臨床試験のマルチプレックス解析），Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１８ Ａｐｒ １；２９（４）：１０５６－１０６２を参照されたい）
ＣＤ７３が免疫療法の標的であることも報告されており、ＣＤ７３阻害剤を用いた臨床試験は、肺癌患者にとって有益であることが判明し得る。（Ｈｕｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤ７３ ｉｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ（肺癌におけるＣＤ７３の評価），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１７３５：１５を参照されたい）
また、ＣＤ７３が癌の発生における重要な調節分子であること、より具体的には、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、胃癌、胆嚢癌などの多くの種類の癌細胞株や患者の生検においてＣＤ７３が過剰発現しており、また、癌患者の臨床的特徴や予後と関連していることを検証する証拠が増えてきていることが報告されている。更に、担癌マウスモデルに対する正の効果は、抗ＣＤ７３療法がそのような癌患者の治療のための有望なアプローチになっていることを実証している。（Ｚｈａｏ－ｗｅｉ Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ＣＤ７３ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ（癌におけるＣＤ７３の役割），ＢｉｏＭｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｖｏｌｕｍｅ ２０１４を参照されたい）。
宿主のＣＤ７３は、神経膠芽腫の増殖、その血管新生、及びその浸潤性の促進を含む、神経膠芽腫の病因の複数の領域において顕著な役割を果たすことが更に実証されている。より具体的には、研究により、偽と比較してＧＢ上のＡ２Ｂアデノシン受容体（ＡＲ）発現が２０倍増加し、及びその阻害がテモゾロミドに対する神経膠芽腫の化学感受性を増加させることが実証された。これらの知見は、ＣＤ７３及びＡ２Ｂ ＡＲの遮断又は阻害が将来の神経膠芽腫治療の主要な標的であることを強く示している。（Ｙａｎ．Ａ ｅｔ ａｌ．，ＣＤ７３ Ｐｒｏｍｏｔｅｓ Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ Ｅｎｈａｎｃｅｓ Ｉｔｓ Ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｖｉａ Ａ２Ｂ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ（ＣＤ７３はＡ２Ｂアデノシン受容体シグナル伝達を介して神経膠芽腫の病態形成を促進させ、化学療法への耐性を促進させる），Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１９ Ｍａｙ ２９；３９（２２）：４３８７－４４０２を参照されたい）。
研究により、ＣＤ７３活性が神経膠腫細胞株における増殖過程の期間中に増大することが見出されており、このことは、脳腫瘍発達期間中におけるこの酵素の重要な役割を示唆している。まとめると、これらの結果は、神経膠腫細胞増殖における外部５０－ＮＴ／ＣＤ７３の重要な役割を示唆している。（Ｌｕｃｉ Ｂａｖａｒｅｓｃｏ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｅｃｔｏ－５’－ｎｕｃｌｅｏｔｉｄａｓｅ／ＣＤ７３ ｉｎ ｇｌｉｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ（神経膠腫細胞株増殖におけるエクト－５’－ヌクレオチダーゼ／ＣＤ７３の役割），Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ（２００８）３１９：６１－６８を参照されたい）。
更に、ＣＤ７３の発現が高い胃癌患者では全生存率が低く、ＣＤ７３の発現は胃癌患者の独立した予測因子であることが判明した。（Ｌｕ ＸＸ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ＣＤ７３ ａｎｄ ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆａｃｔｏｒ－１α ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｒｃｉｎｏｍａ（胃癌におけるＣＤ７３及び低酸素誘導因子－１αの発現と臨床的意義），Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１３ Ｍａｒ ２８；１９（１２）：１９１２－８を参照されたい）。
他の研究では、黒色腫細胞株の高侵襲性表現型、増殖性慢性リンパ性白血病細胞、乳頭癌（甲状腺癌の最も一般的な形態）、膵管腺癌、及び結腸直腸癌の間質などの特定の状態でＣＤ７３発現が増加することが見出された。神経膠腫細胞株、リンパ節転移性前立腺癌、及びヒト腫瘍膀胱細胞株において、ＣＤ７３のｍＲＮＡ及び活性が増加することが見出された。（Ｌｕｃａ Ａｎｔｏｎｉｏｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉ－ＣＤ７３ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ：ａｗａｋｅｎｉｎｇ ｎｅｗ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ（癌免疫療法における抗ＣＤ７３抗体：新たな可能性の発見），Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｎｃｅｒ．２０１６ Ｆｅｂ １；２（２）：９５－，１０９を参照されたい）。
ＣＤ７３を阻害してその免疫抑制効果を防ぐことは、白血病の制御を強化する可能性があるので、有望な治療標的となり得ることも報告された。（Ｐａｏｌｏ Ｂｅｒｎａｓｃｏｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ－Ｎｉｃｈｅ Ｄｙｎａｍｉｃｓ：Ａ Ｎｅｗ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｉｎ ＡＭＬ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（白血病幹細胞ニッチ動態を標的：急性骨髄性白血病治療の新たな挑戦），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ２０１９を参照されたい）。
他の研究では、臨床病理学的因子とは無関係に患者の予後不良に関連する膵臓癌細胞による高いＣＤ７３発現が見出されており、これは、ＣＤ７３が膵管腺癌における関連する免疫療法標的及び有望な免疫予後バイオマーカであり得ることを示唆している。（Ｎ．Ｍｅｓｓａｏｕｄｉ ｅｔ ａｌ．，ＣＤ７３ ａｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｉｍｍｕｎｅ ｔａｒｇｅｔ ａｎｄ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ（膵臓腺癌における新規免疫標的及びバイオマーカとしてのＣＤ７３），ＨＰＢ ２０１８，２０（Ｓ１），Ｓ５ｅＳ３５を参照されたい）。
リンパ節転移性前立腺癌におけるＣＤ７３の発現は、非転移性前立腺癌よりも高いことも報告されており、ＣＤ７３が前立腺癌転移の分子療法のための関連特異的標的であり得ることを示唆している。（Ｙａｎｇ Ｑ ｅｔ ａｌ．，Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＣＤ７３ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ（前立腺癌におけるＣＤ７３の過剰発現はリンパ節転移と関連する），Ｐａｔｈｏｌ Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｓ．２０１３ Ｏｃｔ；１９（４）：８１１－４を参照されたい）。
他の研究では、ＣＤ７３由来アデノシンの制限がミクログリア媒介性神経炎症を実質的に抑制し、パーキンソン病モデルにおけるドーパミン作動性ニューロン及び運動行動の生存率を改善したことが報告されている。著者らは、パーキンソン病におけるアデノシン産生及び神経炎症を制限するために、ＣＤ７３などのヌクレオチド代謝経路を標的化することが有望な治療戦略であり得ると結論付けた。（Ｆａｎ Ｍｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＣＤ７３－ｄｅｒｉｖｅｄ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｂｙ ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ（ＣＤ７３由来アデノシンは、ドーパミンシグナル伝達を調節することにより、炎症及び神経変性を制御する），Ｂｒａｉｎ，Ｖｏｌｕｍｅ １４２，Ｉｓｓｕｅ ３，Ｍａｒｃｈ ２０１９，Ｐａｇｅｓ ７００－７１８を参照されたい）。
肝線維症は、慢性炎症及び進行中の肝損傷に対する応答として発症する。この病理学的プロセスは、筋線維芽細胞の活性化及び蓄積によって駆動される。ＣＤ７３は、肝星状細胞、門脈線維芽細胞、及び筋線維芽細胞分化の結果として線維性中隔において上方制御される。ＣＤ７３欠損マウスは肝線維症の発症に抵抗性であることが報告されており、線維形成におけるその役割及びアデノシン産生が示唆されている。ＣＤ７３は、肝線維症の予防に有用であり得る。
更に他の研究では、ＣＤ７３が初期アルツハイマー病の調節のための新規な標的であることが報告されており、初期アルツハイマー病のβアミロイドモデルにおけるシナプス及び記憶機能障害は、ＣＤ７３によって生成されるＡＴＰ由来細胞外アデノシンの形成の増加に依存する。（Ｇｏｎｃａｌｖｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎａｐｔｉｃ ａｎｄ ｍｅｍｏｒｙ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ａ β－ａｍｙｌｏｉｄ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｅａｒｌｙ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｄｅｐｅｎｄｓ ｏｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ＡＴＰ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ（初期アルツハイマー病のβ－アミロイドモデルにおけるシナプス及び記憶の機能障害は、ＡＴＰ由来の細胞外アデノシンの形成の増加に依存する），Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ．２０１９ Ｄｅｃ；１３２：１０４５７０を参照されたい）。
したがって、ＣＤ７３を阻害することができる化合物は、免疫応答及び腫瘍増殖を調節することができる新しいクラスの潜在的な治療薬を表す。ヒトの疾患の治療又は予防のために現在承認されているＣＤ７３阻害剤はないので、ＣＤ７３を調節することができる新規化合物の満たされていない必要性が存在する。
本開示の一実施形態は、本明細書の実施形態のいずれかに記載される新規化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体若しくは重水素化類似体に関し、これらの新規化合物はＣＤ７３を調節することができる。
本開示の別の実施形態は、式Ｉの化合物

又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体若しくは重水素化類似体に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、Ｅ、Ｌ及びＧは、本開示の実施形態のいずれか（その下位実施形態のいずれかを含む）に記載の通りである。
式Ｉの他の実施形態及び下位実施形態は、本開示において本明細書で更に説明される。
本開示の別の実施形態は、式Ｉ又は本開示において本明細書に記載される式Ｉの任意の実施形態及び下位実施形態による化合物、又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体若しくは重水素化類似体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬組成物に関する。
本開示の別の実施形態は、式Ｉ又は本開示において本明細書に記載される式Ｉの任意の実施形態及び下位実施形態の化合物、又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体若しくは重水素化類似体、及び別の治療薬を含む医薬組成物に関する。
本開示の別の実施形態は、ＣＤ７３によって媒介される疾患又は状態を有する対象を治療するための方法に関し、当該方法は、有効量の式Ｉ又は本開示に記載される式Ｉの任意の実施形態の化合物、又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体若しくは重水素化類似体、又は本開示に記載される化合物のいずれかの医薬組成物を対象に投与することを含み、疾患又は状態は、異常な若しくは違った風にＣＤ７３を発現するか、又は前述のいずれかの活性化変異若しくは転座を発現する。
更なる実施形態は、本開示の詳細な説明に更に記載されている。
Ｉ．定義
本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、以下の定義が適用される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、複数の言及を含むことに留意されたい。
結合点がそうでないことを示さない限り、本開示の式Ｉの変数の定義及びその全て実施形態に列挙された化学物質部分は、左から右に読まれるべきであり、右側は定義された親構造に直接結合している。しかし、結合点（例えば、ダッシュ「－」）が化学物質部分（例えば、－アルキルオキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル）の左側に示されている場合、この化学物質部分の左側は、定義されるように親部分に直接結合している。
化合物を構築する目的で本明細書に記載の化合物の一般的な説明を考慮すると、そのような構築は安定な構造の生成をもたらすと考えられる。すなわち、当業者であれば、理論的には、いくつかの構築物は通常、安定な化合物とは考えられないことを認識するであろう（すなわち、立体的に実用的及び／又は合成的に実現可能である）。
「アルキル」は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、指定された数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素を意味する（すなわち、Ｃ１～Ｃ６は１～６個の炭素を意味する）。代表的なアルキル基としては、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖アルキル基が挙げられる。更に代表的なアルキル基としては、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖アルキル基が挙げられる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどが挙げられる。本明細書における定義（例えば、アルキル、アルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキルなど）のそれぞれについて、アルキル部分の炭素原子の数を示すために接頭語が含まれない場合、アルキル部分又はその一部は、１２個以下の主鎖炭素原子又は８個以下の主鎖炭素原子又は６個以下の主鎖炭素原子を有する。例えば、Ｃ１～Ｃ６アルキルは、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐炭化水素を指し、－ＣＨ３、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ３アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ５アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ４アルキル、Ｃ３～Ｃ５アルキル、Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ４～Ｃ５アルキル、Ｃ４～Ｃ６アルキル、Ｃ５～Ｃ６アルキル及びＣ６アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。置換は、安定な化合物を生成するために任意の利用可能な原子で結合されると理解されるが、任意に置換されたアルキルが－ＯＲ（例えばアルコキシ）、－ＳＲ（例えばチオアルキル）、－ＮＨＲ（例えばアルキルアミノ）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲなどの部分のＲ基である場合、アルキルＲ基の置換は、部分の任意のＯ、Ｓ、又はＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）に結合したアルキル炭素の置換が、部分の任意のＯ、Ｓ、又はＮに結合したアルキル炭素に結合する置換基の任意のＯ、Ｓ、又はＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）をもたらす置換基を排除するようなものである。
「アルキレン」は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、接頭語に示される数の炭素原子を有するアルカンから誘導される直鎖又は分岐の飽和二価炭化水素部分を意味する。例えば、（すなわち、Ｃ１～Ｃ６は、１～６個の炭素を意味し、Ｃ１～Ｃ６アルキレンは、メチレン、エチレン、プロピレン、２－メチルプロピレン、ペンチレン、ヘキシレンなどを含むことを意味する）。Ｃ１～４アルキレンとしては、メチレン－ＣＨ２－、エチレン－ＣＨ２ＣＨ２－、プロピレン－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、及びイソプロピレン－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－（ＣＨ２）２ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－が挙げられる。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１～２４個の炭素原子を有し、それらの基は、１０個以下、８個以下、又は６個以下の炭素原子を有する。アルキレン部分の炭素原子の数を示すために接頭語が含まれない場合、アルキレン部分又はその一部は、１２個以下の主鎖炭素原子又は８個以下の主鎖炭素原子、６個以下の主鎖炭素原子、又は４個以下の主鎖炭素原子、又は３個以下の主鎖炭素原子、又は２個以下の主鎖炭素原子、又は１個の炭素原子を有する。
「アルケニル」は、接頭語に示される数の炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合を含む、直鎖一価炭化水素基又は分岐一価炭化水素基を指す。例えば、Ｃ２～Ｃ６アルケニルは、エテニル、プロペニルなどを含むことを意味する。「Ｃ２～Ｃ６アルケニルＣ１～Ｃ６アルキレン」は、基－Ｃ１～Ｃ６アルキレン－Ｃ２～Ｃ６アルケニルであり、アルケニル及びアルキレンは本明細書で定義される通りである。
「アルケニレン」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含み、接頭語に示される数の炭素原子を有する、直鎖二価炭化水素基又は分岐二価炭化水素基を指す。そのような基の例としては、ビニル、２－プロペニル、クロチル、２－イソペンテニル、２－（ブタジエニル）、２，４－ペンタジエニル、３－（１，４－ペンタジエニル）、並びに高級同族体及び異性体が挙げられる。
「アルキニル」という用語は、いくつかの実施形態では、２～２０個の炭素原子（いくつかの実施形態では、２～１０個の炭素原子、例えば、２～６個の炭素原子）を有し、１～６個の炭素－炭素三重結合、例えば１、２又は３個の炭素－炭素三重結合を有する、不飽和炭化水素のモノラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルキニル基としては、エチニル（－Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（又はプロピニル、例えば－Ｃ≡ＣＣＨ３）などが挙げられる。アルケニル又はアルキニル部分の炭素原子の数を示すために接頭語が含まれない場合、アルケニル又はアルキニル部分又はその一部は、１２個以下の主鎖炭素原子又は８個以下の主鎖炭素原子、６個以下の主鎖炭素原子又は４個以下の主鎖炭素原子を有する。
「アルキニレン」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含み、接頭語に示される数の炭素原子を有する、直鎖二価炭化水素基又は分岐二価炭化水素基を指す。そのような基の例としては、エチニル、１－及び３－プロピニル、３－ブチニル、並びに高級同族体及び異性体が挙げられる。
「アルコキシ」又は「アルコキシル」は－Ｏ－アルキル基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。例として、「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」は－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。アルコキシ上の置換は、安定な化合物を生成するために任意の利用可能な原子で結合されると理解されるが、アルコキシの置換は、Ｏ、Ｓ又はＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）がアルコキシのＯに結合したアルキル炭素に結合しないようなものである。更に、アルコキシが別の部分の置換基として記載されている場合、アルコキシの酸素は、他の部分のＯ、Ｓ又はＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）に結合した炭素原子、又は他の部分のアルケン若しくはアルキン炭素に結合しない。
「アルコキシアルキル」及び「アルコキシアルキレン」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指す。例として、「Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル」は、アルキル及びアルコキシが本明細書で定義される通りであるＣ１～Ｃ６アルコキシで置換されたＣ１～Ｃ６アルキルを指し、「Ｃ１～Ｃ３アルコキシＣ１～Ｃ３アルキレン」は、アルキレン及びアルコキシが本明細書で定義される通りであるＣ１～Ｃ３アルコキシで置換されたＣ１～Ｃ３アルキルを指す。
「アミノ」又は「アミン」は、基－ＮＨ２を示す。
「アリール」は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、６～１４個の環炭素原子を含む単環式、二環式又は多環式の多価不飽和芳香族炭化水素基を指し、これは、単環であるか、又は一緒に縮合しているか若しくは共有結合している多環（３個までの環）であってもよい。しかし、アリールは、以下に定義されるヘテロアリールを包含するものでも、重複するものでもない。１つ又は複数のアリール環がヘテロアリール環と縮合している場合、得られる環系はヘテロアリールである。非置換アリール基の非限定的な例としては、フェニル、１－ナフチル及び２－ナフチルが挙げられる。「アリーレン」という用語は、二価アリールを指し、アリールは本明細書で定義される通りである。
「５～６員芳香環」は、本明細書で定義されるフェニル環又は５～６員ヘテロアリール環を指す。本開示の目的のために、橋頭の原子は、任意の特定の環上の２つの隣接原子であることはできない。
「架橋環」又は「架橋化合物」は、２つの橋頭の原子を接続する１～４個の炭素原子の架橋を含む２つ以上の環を有する炭素環式又は複素環式化合物又は部分である。本開示では、「架橋炭素又は複素環」という語句は、「架橋炭素環又は架橋複素環」という語句と同じ意味を有する。本開示の目的のために、架橋環内の２つの橋頭の原子は、特定の環上の同じ原子とすることはできない。架橋複素環は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する架橋化合物を指す。橋頭の原子は、分子の骨格フレームワークの一部である。架橋環（又は化合物）は、完全に炭素環式（全て炭素骨格原子）であってもよい。以下は、架橋原子及び橋頭の原子のそれぞれを示す架橋環の例である。
本開示の目的のために、架橋環は、その架橋原子及び橋頭の原子のいずれにも結合していない１～２個のＣ１～Ｃ３アルキル基を有してもよい環を含むことを意味し、これらの架橋環は、本開示に記載されるように置換することができる。架橋環の他の非限定的な例としては、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、アダマンチル、（１ｓ，５ｓ）－ビシクロ［３．３．１］ノナン、（１Ｒ，５Ｓ）－６，６－ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）－６，６－ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン、（１ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５ｒ，６Ｒ，８Ｓ）－テトラシクロ［３．３．１．０２，４．０６，８］ノナン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及び１－フルオロビシクロ［２．２．２］オクタンが挙げられる。
「シクロアルキル」又は「炭素環」又は「炭素環式」は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、飽和又は部分的に不飽和の非芳香族単環式環、又は縮合環、例えば二環式若しくは三環式炭素環系、又はキュバンを指し、接頭語に示される数の炭素原子を有するか、又は指定されない場合は環あたり３６個、更に４６個、及び更には５～６個の環員を有し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどであり、ここで、１個又は２個の環炭素原子がカルボニルで置き換えられていてもよい。更に、シクロアルキルという用語は、分子の残りの部分との結合点にかかわらず、芳香環（例えば、アリール）に縮合した環系を包含することが意図されている。シクロアルキルは、示された数の環原子（例えば、Ｃ３～６シクロアルキル及び３～６員シクロアルキルは両方とも３～６個の環炭素原子を意味する）を有する炭化水素環を指す。「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和単位を有するシクロアルキルを指す。シクロアルキル又はシクロアルケニルの置換基は、シクロアルキル又はシクロアルケニル基の結合点にあってもよく、第四級中心を形成する。
「シクロアルキルアルキル」及び「シクロアルキルアルキレン」は、－（アルキレン）－シクロアルキル基を指し、アルキレンは、本明細書で定義されるように、示された数の炭素原子を有するか、又は指定されない場合は６個以下の炭素原子を有し、シクロアルキルは、本明細書で定義されるように、示された数の炭素原子を有するか、又は指定されない場合は環あたり３１０個、また３８個、更には３６個の環員を有する。例として、４～６員シクロアルキル－Ｃ１～Ｃ６アルキルは、１～６個の炭素原子を有するアルキレン鎖に結合した４～６個の炭素原子を有するシクロアルキルを指し、アルキレン鎖は親部分に結合している。他の例示的なシクロアルキルアルキル基としては、例えば、シクロプロピルメチレン、シクロブチルエチレン、シクロブチルメチレンなどが挙げられる。「シクロアルキルアルキニレン」は、－（アルキニレン）－シクロアルキル基を指し、例えば、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ２～Ｃ６アルキニレンは、基－（Ｃ２～Ｃ６アルキニレン）－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルエチニレン」は、基－Ｃ≡Ｃ－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。
「シアノ」という用語は、基－ＣＮを指す。「Ｃ１～Ｃ６シアノアルキル」という用語は、１、２又は３個のシアノ基で置換されている、本明細書で定義されるＣ１～Ｃ６アルキルを指す。「Ｃ１～Ｃ６シアノアルキルエチニレン」は、基－Ｃ≡Ｃ－Ｃ１～Ｃ６シアノアルキルである。
「ハロアルキル」という用語は、１～７個のハロゲン原子によって置換されたアルキルを指す。ハロアルキルとしては、モノハロアルキル又はポリハロアルキルが挙げられる。例えば、「Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピルなどを含むことを意味する。更に、「ハロアルキレン」という用語は、１～７個のハロゲン原子によって置換されたアルキレンを指す。
「ハロアルコキシ」又は「ハロアルコキシル」という用語は－Ｏ－ハロアルキル基を指し、ハロアルキルは本明細書で定義される通りである。ハロアルコキシルとしては、モノハロアルキルオキシル又はポリハロアルコキシルが挙げられる。例えば、「Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシル」という用語は、トリフルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシなどを含むことを意味する。
「ハロゲン」又は「ハロ」は、全てのハロゲン、すなわち、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）又はヨード（Ｉ）を指す。
「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、及び硫黄（Ｓ）を含むことを意味する。
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から独立して選択される１個又は複数、１４、１３又は１２個のヘテロ原子を含む、５～９個の環原子を含む単環式又は二環式の芳香族環基（本開示では５～９員ヘテロアリールとも呼ばれ、５又は６個の環原子を含む単環式芳香族環基（本開示では５～６員ヘテロアリールとも呼ばれる）を含む）を指す。少なくとも１個のヘテロ原子を含む任意の芳香族環又は環系は、結合点にかかわらず（すなわち、縮合環のいずれか１つを介して）ヘテロアリールである。ヘテロアリールはまた、第三級環窒素のスルフィニル、スルホニル及びノキシドなどの酸化されたＳ又はＮを有する部分を含むことが意図されている。炭素原子又は窒素原子は、安定な化合物が生成されるようなヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、ベンゾフリル、トリアジニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、チエノピリジル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、プテリジニル及びチアジアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。「窒素含有ヘテロアリール」は、環ヘテロ原子の少なくとも１つがＮであるヘテロアリールを指す。
「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２を含む）又はＰ（ホスフィンオキシドを含む）から選択される１～５個のヘテロ原子を含む飽和又は部分不飽和非芳香族シクロアルキル基を指し、窒素、硫黄及びリン原子は酸化されていてもよく、窒素原子は四級化されていてもよく、残りの環原子はＣであり、１個又は２個のＣ原子はよりカルボニルとして存在していてもよい。更に、ヘテロシクロアルキルという用語は、分子の残りの部分との結合点にかかわらず、ヘテロアリールではない少なくとも１個のヘテロ原子を含む任意の環又は環系を包含することを意図している。ヘテロシクロアルキル基としては、形式的に電荷分離された芳香族共鳴構造を有する環を有するもの、例えば、Ｎ－メチルピリドニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキルは、１個又は２個のオキソ基で置換されていてもよく、スルホン及びスルホキシド誘導体を挙げることができる。ヘテロシクロアルキルは、３～１２個、４～１０個、５～１０個又は５～６個の環原子の単環式、縮合二環式又は縮合多環式環系であってもよく、１～５個の環原子が－Ｎ＝、－Ｎ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－又は－Ｓ（Ｏ）２－から選択されるヘテロ原子であり、更に、１個又は２個の環原子が－Ｃ（Ｏ）－基によって置き換えられていてもよい。一例として、４～６員ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１個のヘテロ原子を有する４～６個の環員を有するヘテロシクロアルキルである。ヘテロシクロアルキルは、シクロアルキルと縮合した複素環式アルキル環であってもよい。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリドニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素又はヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。「ヘテロシクロアルケニル」は、少なくとも１つの不飽和単位を有するヘテロシクロアルキルを指す。ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニルの置換基は、ヘテロシクロアルキル又はヘテロシクロアルケニル基の結合点にあってもよく、第四級中心を形成する。
「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」は、基ＯＨを指す。「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシアルキレン」という用語は、１～５個のヒドロキシ基で置換された、本明細書でそれぞれ定義されるアルキル基又はアルキレン基を指す。
「オキソ」という用語は、Ｃ（＝Ｏ）又は（Ｏ）を指す。いくつかの実施形態では、炭素上の２つの可能な結合点がオキソ基を形成する。
本開示を通して使用される「任意の置換基」又は「置換されていてもよい」は、化合物に対する置換が起こっても起こらなくてもよいこと、及びその説明が、置換が起こる場合と、置換が起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「１～３個のＴ１基で置換されていてもよい」という語句は、Ｔ１基が存在してもよいが、存在する必要はないことを意味する。本開示では、化合物に対する任意の置換は、安定な化合物をもたらす方法で起こると仮定される。
「スピロ炭素原子」は、２つの環に共通の炭素原子である。「炭素環式スピロ環」は、この例に示すように、１つの共通のスピロ炭素原子で結合した２つのシクロアルキル環を含む。

「複素環式スピロ環」は、この例に示すように、１つの共通のスピロ炭素原子で複素環に結合したシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環を含む。
本開示の化合物に関連して本明細書で使用される場合、「合成する」及び同様の用語は、１つ又は複数の前駆体材料からの化学合成を意味する。
本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は賦形剤を含有する、意図される動物対象への治療目的での投与に適した製剤を指す。
「薬学的に許容される」という用語は、示された材料が、治療される疾患又は状態及びそれぞれの投与経路を考慮して、合理的に判断できる医師が患者への材料の投与を回避する特性を有さないことを示す。例えば、そのような材料は、例えば注射剤の場合、本質的に無菌であることが一般に要求される。
「薬学的に許容される塩」は、哺乳動物などの患者への投与に許容される塩（例えば、所与の投与計画に対して許容される哺乳動物の安全性を有する塩）を指す。企図される薬学的に許容される塩形態としては、モノ、ビス、トリス、テトラキスなどが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、それらが投与される量及び濃度において非毒性である。そのような塩の調製は、化合物がその生理学的効果を発揮するのを妨げることなく、化合物の物理的特性を変化させることによって薬理学的使用を容易にすることができる。物理的特性の有用な変化には、融点を下げて経粘膜投与を容易にすること、及び溶解度を上げてより高濃度の薬物の投与を容易にすることが含まれる。そのような塩は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、薬学的に許容される無機又は有機塩基及び薬学的に許容される無機又は有機酸から誘導することができる。
薬学的に許容される塩は、標準的な技術によって調製することができる。例えば、化合物の遊離塩基形態は、適切な溶媒、例えば適切な酸を含有する水溶液又は水性アルコール溶液に溶解し、次いで溶液を蒸発させることによって単離することができる。別の例では、塩は、有機溶媒中で遊離塩基と酸とを反応させることによって調製することができる。
本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、このような化合物の中性形態を、そのままで又は適切な不活性溶媒中で、十分な量の所望の塩基（すなわち、第一級、第二級、第三級、第四級又は環状アミン、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物など）と接触させることによって得ることができる。所望の酸は、例えば、ピラノシジル酸（グルクロン酸、ガラクツロン酸など）、α－ヒドロキシ酸（クエン酸、酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸、桂皮酸など）、スルホン酸（ｐ－トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸など）などであってもよい。いくつかの実施形態では、塩は、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、スルファミン酸、ヨウ化水素酸、炭酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ケイ皮酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐ－ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、エンボン酸（パモ酸）、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、キナ酸、アルゲン酸、ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸などの薬学的に許容される酸から誘導することができる。
アルギニン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」（薬学的塩），Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６：１－１９を参照されたい。）。本開示の特定の化合物は、化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含有する。
化合物の中性形態は、塩を塩基又は酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度などの特定の物理的特性において様々な塩形態とは異なるが、それ以外は、塩は本開示の目的のために化合物の親形態と等価である。
異なる化合物の薬学的に許容される塩は、複合体として存在してもよい。複合体の例としては、８－クロロテオフィリン複合体（例えば、ジメンヒドリナート：ジフェンヒドラミン８－クロロテオフィリン（１：１）複合体に類似、ドラマミン）及び種々のシクロデキストリン包接複合体が含まれる。
「重水素化」という用語は、本明細書で単独で又は基の一部として使用される場合、置換重水素原子を意味する。「重水素化類似体」という用語は、本明細書で単独で又は基の一部として使用される場合、水素原子の代わりに置換重水素原子を含む化合物を意味する。本開示の重水素化類似体は、完全又は部分的に重水素置換された誘導体であってもよい。いくつかの実施形態では、本開示の重水素置換誘導体は、完全又は部分的に重水素置換されたアルキル、アリール又はヘテロアリール基を有する。
本開示はまた、本明細書に列挙されたものと同一であるが、１つ又は複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという事実のための本開示の同位体標識化合物を包含する。本開示の化合物の全ての同位体変種は、放射性であろうとなかろうと、本開示の範囲内に包含されることが意図されている。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。特に明記しない限り、位置が具体的に「Ｈ」又は「水素」と指定される場合、その位置は、その天然存在比の同位体組成又はその同位体、例えば重水素（Ｄ）又はトリチウム（３Ｈ）で水素を有すると理解される。本開示の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素－１４（すなわち、１４Ｃ）及びフッ素－１８（１８Ｆ）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出可能性のために有用である。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の減少）から生じる特定の治療上の利点を与える可能性があり、したがっていくつかの状況では好ましい場合がある。本開示の同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いることによって、本明細書の以下のスキーム及び例に記載されるものと同様の手順によって調製することができる。
「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが対象に投与された場合に、インビボで式Ｉによる活性親薬物を放出する任意の化合物を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、通常の操作又はインビボのいずれかで、修飾がインビボで切断されて親化合物を放出することができるように、式Ｉの化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、単一の工程でプロドラッグ形態から活性形態に進行し得るか、又はそれ自体が活性を有し得るか若しくは不活性であり得る１つ又は複数の中間形態を有してもよい。いくつかのプロドラッグには、酵素的に活性化されて活性化合物を生じるものや、又は更なる化学反応時に活性化合物を生じる化合物がある。プロドラッグには、式Ｉの化合物が含まれ、式Ｉの化合物中のヒドロキシ、アミノ、カルボキシル又はスルフヒドリル基は、インビボで切断されて遊離ヒドロキシル、アミノ又はスルフヒドリル基をそれぞれ再生することができる任意の基に結合している。プロドラッグの例としては、式Ｉの化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸塩、ギ酸塩及び安息香酸塩誘導体）、アミド、グアニジン、カルバミン酸塩（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）などが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例としては、限定されないが、活性化合物の炭酸塩ト、ウレイド、溶媒和物又は水和物が挙げられる。プロドラッグの調製、選択、及び使用は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５、及びｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７で論じられ、これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの第３１～３２章（Ｅｄ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，２００１）に示すように、プロドラッグは、２つの非排他的なカテゴリー、生体前駆体プロドラッグ及び担体プロドラッグに概念的に分けることができる。一般に、生物前駆体プロドラッグは、１つ又は複数の保護基を含有し、代謝又は加溶媒分解によって活性形態に変換される、対応する活性薬物化合物と比較して不活性であるか又は活性が低い化合物である。活性薬物形態及び任意の放出された代謝産物の両方が、許容できるほど低い毒性を有するべきである。典型的には、活性薬物化合物の形成は、以下のタイプの１つである代謝プロセス又は反応を含む。
（１）酸化反応：酸化反応としては、アルコール、カルボニル及び酸官能基の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化、脂環式炭素原子のヒドロキシル化、芳香族炭素原子の酸化、炭素－炭素二重結合の酸化、窒素含有官能基の酸化、ケイ素、リン、ヒ素及び硫黄の酸化、酸化的Ｎ－脱アルキル化、酸化的Ｏ－及びＳ－脱アルキル化、酸化的脱アミノ化、並びに他の酸化反応などの反応が例示されるが、これらに限定されない。
（２）還元反応：還元反応としては、カルボニル官能基の還元、アルコール官能基及び炭素－炭素二重結合の還元、窒素含有官能基の還元、及び他の還元反応などの反応が例示されるが、これらに限定されない。
（３）酸化状態が変化しない反応：酸化状態が変化しない反応としては、エステル及びエーテルの加水分解、炭素－窒素単結合の加水分解開裂、非芳香族複素環の加水分解開裂、多結合での水和及び脱水、脱水反応に起因する新たな原子結合、加水分解脱ハロゲン化、ハロゲン化水素分子の除去、及び他のこれらの反応などの反応が挙げられるが、これらに限定されない。
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込み及び／又は局所送達を改善する輸送部分を含む薬物化合物である。そのような担体プロドラッグの場合、薬物部分と輸送部分との間の結合は共有結合であり、プロドラッグは不活性であるか、又は薬物化合物よりも活性が低く、プロドラッグ及び任意の放出輸送部分は許容可能な無毒性であることが望ましい。輸送部分が取り込みを増強することを意図するプロドラッグの場合、典型的には、輸送部分の放出は迅速でなければならない。他の場合では、徐放を提供する部分、例えば特定のポリマー又はシクロデキストリンなどの他の部分を利用することが望ましい。（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｃｈｅｎｇらの米国特許出願公開第２００４／００７７５９５号を参照されたい。）そのような担体プロドラッグは、経口投与される薬物にとって有利であることが多い。担体プロドラッグは、例えば、以下の特性である、親油性の増加、薬理学的効果の持続時間の増加、部位特異性の増加、毒性及び有害反応の減少、及び／又は製剤の改善（例えば、安定性、水溶性、望ましくない官能特性又は物理化学的特性の抑制）のうちの１つ又は複数を改善するために使用することができる。例えば、親油性は、親油性カルボン酸によるヒドロキシル基のエステル化、又はアルコール、例えば脂肪族アルコールによるカルボン酸基のエステル化によって増加させることができる。
「担体」という用語はまた、ミクロスフェア、リポソーム、ミセル、ナノ粒子（天然に装備されたナノキャリア、例えばエキソソーム）などを含むことを意味する。エキソソームは非常に有効な薬物担体であり得ることが知られており、内容全体が参照により組み込まれる、Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ．２０１５ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １０；２１９：３９６－４０５に記載されている技術を含む、薬物をエキソソームにロードすることができる様々な方法がある。
代謝産物、例えば活性代謝産物は、上記のプロドラッグ、例えばバイオ前駆体プロドラッグと重複する。したがって、そのような代謝産物は、薬理学的に活性な化合物、又は対象の体内での代謝プロセスから生じる誘導体である薬理学的に活性な化合物に更に代謝される化合物である。これらのうち、活性代謝産物は、そのような薬理学的に活性な誘導体化合物である。プロドラッグの場合、プロドラッグ化合物は、一般に不活性であるか、又は代謝産物よりも活性が低いものである。活性代謝産物の場合、親化合物は、活性化合物又は不活性プロドラッグのいずれかであってもよい。
プロドラッグ及び活性代謝産物は、当技術分野で公知の日常的な技術を使用して同定することができる。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０：２０１１－２０１６、Ｓｈａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ８６（７）：７５６－７５７、Ｂａｇｓｈａｗｅ，１９９５，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，３４：２２０－２３０を参照されたい。
「互変異性体」とは、分子の１つの原子のプロトンが他の原子に移動する現象によって生成される化合物を意味する。Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｐａｇｅｓ ６９－７４（１９９２）を参照されたい。互変異性体はまた、平衡状態で存在し、１つの異性体形態から別の異性体形態に容易に変換される２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。例としては、アセトン／プロペン－２－オールケト－エノール互変異性体、例えば、イミン－エナミン互変異性体など、環鎖互変異性体、例えばグルコース／２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシ－ヘキサナールなど、－Ｎ＝Ｃ（Ｈ）－ＮＨ－環原子配列を含むヘテロアリール基の互変異性形態、例えばピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール及びテトラゾールが挙げられる。化合物が、例えば、ケト若しくはオキシム基又は芳香族部分を含む場合、互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ ｉｓｏｍｅｒｉｓｍ）（「互変異性（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ）」）が起こる可能性がある。本明細書に記載される化合物は、１つ又は複数の互変異性体を有する場合があり、したがって、様々な異性体を含む。当業者は、他の互変異性環原子配置が可能であることを認識するであろう。これらの化合物の全てのそのような異性体は、本開示に明示的に含まれる。
「異性体」は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは順序、又は空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物を意味する。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」及び「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）」は、例えば、それらが１つ又は複数の不斉中心、又は不斉置換を有する二重結合を有する場合、異なる立体異性体形態で存在する化合物を指し、したがって、個々の立体異性体として又は混合物として生成することができる。立体異性体としては、エナンチオマー及びジアステレオマーが挙げられる。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心、例えば４つの異なる基に結合した炭素などの原子を有する場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、カーン及びプレローグのＲ及びＳ配列決定規則によって、又は分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ（＋）又は（－）－異性体として）と呼ばれる。キラル化合物は、個々のエナンチオマー又はそれらの混合物として存在することができる。等しい割合のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。別の例として、立体異性体には、二重結合の隣接する炭素上の置換基のシス又はトランス配向などの幾何異性体が含まれる。別段示されない限り、説明は、個々の立体異性体並びに混合物を含むことが意図される。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は当技術分野で公知であり（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００７の第４章の考察を参照されたい）、１つ又は複数の立体中心のキラリティーが異なる。
「水和物」は、水分子と溶質の分子又はイオンとの組み合せによって形成される複合体を指す。「溶媒和物」は、溶媒分子と溶質の分子又はイオンとの組み合せによって形成される複合体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物、又は両方の混合物であってもよい。溶媒和物は、水和物を含むことを意味する。溶媒のいくつかの例としては、メタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド及び水が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本開示の範囲内に包含される。
モジュレータであるか、モジュレータであってもよい化合物の使用、試験、又はスクリーニングの文脈において、「接触」という用語は、化合物が特定の分子、複合体、細胞、組織、生物、又は他の特定の材料に十分に近接し、化合物と他の特定の材料との間の潜在的な結合相互作用及び／又は化学反応が起こり得ることを意味する。
「アッセイする」とは、実験条件の作成及び特定の実験条件への曝露による特定の結果に関するデータの収集を意味する。例えば、酵素は、検出可能な基質に作用する能力に基づいてアッセイすることができる。化合物は、特定の１つ又は複数の標的分子に結合するその能力に基づいてアッセイすることができる。
本明細書で使用される場合、「リガンド」及び「モジュレータ」という用語は、標的生体分子、例えば本明細書に記載されるものなどの酵素の活性を変化させる（すなわち、増加又は減少）化合物を指すために同等に使用される。一般に、リガンド又はモジュレータは小分子であり、「小分子」は、１５００ダルトン以下、１０００ダルトン以下、８００ダルトン以下、又は６００ダルトン以下の分子量を有する化合物を指す。したがって、「改善されたリガンド」は、参照化合物よりも良好な薬理学的及び／又は薬物動態学的特性を有するものであり、「より良好」は、特定の生物学的系又は治療的使用のために当業者によって定義することができる。
標的と潜在的結合化合物との間の相互作用に関連する「結合する」という用語は、潜在的結合化合物が、一般にタンパク質との会合（すなわち、非特異的結合）と比較して統計的に有意な程度に標的と会合することを示す。したがって、「結合化合物」という用語は、標的分子と統計的に有意な関連を有する化合物を指す。いくつかの態様では、結合化合物は、１０ｍＭ以下、１，０００μＭ以下、１００μＭ以下、１０μＭ以下、１μＭ以下、１，０００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、又は１ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）で特定の標的と相互作用する。標的に結合する化合物の文脈において、「より大きい親和性」及び「選択的」という用語は、化合物が参照化合物よりも強く、又は参照条件で同じ化合物よりも強く、すなわち解離定数がより低いことを示す。いくつかの実施形態では、より大きい親和性は、少なくとも２、３、４、５、８、１０、５０、１００、２００、４００、５００、１０００又は１０，０００倍大きい親和性である。
「調節する」、「調節」などの用語は、ＣＤ７３などの標的の機能及び／又は発現を増加又は減少させる化合物の能力を指し、そのような機能は転写調節活性及び／又は結合を含むことができる。調節は、インビトロ又はインビボで行うことができる。調節は、本明細書中に記載されるように、ＣＤ７３に関連する機能若しくは特徴の阻害、拮抗作用、部分的拮抗作用、活性化、アゴニズム若しくは部分的アゴニズムを直接的若しくは間接的に、及び／又は発現ＣＤ７３の上方制御若しくは下方制御を直接的若しくは間接的に含む。別の実施形態では、調節は直接的である。阻害剤又はアンタゴニストは、例えば、結合し、刺激を部分的又は完全に遮断し、減少させ、予防し、阻害し、活性化を遅延させ、不活性化させ、脱感作し、又はシグナル伝達を下方制御する化合物である。活性化剤又はアゴニストは、例えば、結合し、刺激し、増加させ、開き、活性化し、促進し、活性化を増強し、活性化し、感作し、又はシグナル伝達を上方制御する化合物である。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療（ｔｈｅｒａｐｙ）」、「治療（ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）」などの用語は、材料、例えば、疾患若しくは状態の１つ又は複数の症状、すなわち適応症を予防、緩和、若しくは改善するため、及び／又は治療されている対象の生存を延長するために有効な量の本明細書に記載の任意の１つ又は複数の化合物を投与することを指す。
本明細書で使用される「予防する」、「予防すること」、「予防」という用語及びそれらの文法的変形は、疾患、障害若しくは状態及び／又はその付随する症状の１つ若しくは複数の発症若しくは再発を部分的若しくは完全に遅延若しくは排除するか、又は対象が障害若しくは状態を獲得若しくは再獲得するのを阻止するか、又は対象が障害若しくは状態又はその付随する症状の１つ若しくは複数を獲得若しくは要求するリスクを低減する方法を指す。
本明細書で使用される場合、「対象」、「動物対象」などの用語は、ヒト及び非ヒト脊椎動物、例えば任意の哺乳動物、例えばヒト、他の霊長類、スポーツ動物及び商業的に関心のある動物、例えばウシ、ウマ、ヒツジ又はブタ、げっ歯類又はペット、例えばイヌ及びネコを含むが、これらに限定されない生物を指す。
「単位剤形」は、疾患又は病状に罹患している対象を治療するための単回投与を意図した組成物を指す。各単位剤形は、典型的には、本開示の化合物＋１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含む。単位剤形の例は、個々の錠剤、個々のカプセル、バルク粉末、液剤、軟膏、クリーム、点眼剤、坐剤、乳剤又は懸濁剤である。疾患又は状態の治療は、単位剤形の定期的な投与、例えば、１つの単位剤形を１日に２回以上、各食事と共に１回、４時間又は他の間隔で１回、又は１日に１回のみの投与を必要とし得る。「経口単位剤形」という表現は、経口的に摂取されるように設計された単位剤形を示す。
「投与する」という用語は、対象への経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、鼻腔内又は皮下投与、又は徐放装置、例えばミニ浸透圧ポンプの埋め込みを指す。投与は、非経口及び経粘膜（例えば、頬側、舌下、口蓋、歯肉、鼻、膣、直腸、又は経皮）を含む任意の経路によるものである。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内及び頭蓋内が含まれる。他の送達様式には、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチなどの使用が含まれるが、これらに限定されない。
本文脈において、「治療有効」又は「有効量」という用語は、投与された場合の化合物若しくは材料又は化合物若しくは材料の量が、治療されている疾患、障害又は医学的状態の１つ又は複数の症状を予防、緩和、又は改善する、及び／又は治療されている対象の生存を延長するのに十分又は有効であることを示す。治療有効量は、化合物、疾患、障害又は状態及びその重症度並びに治療される哺乳動物の年齢、体重などに応じて変化する。一般に、対象において満足のいく結果が、約０．１～約１０ｇ／ｋｇ対象体重の１日投与量で得られることが示される。いくつかの実施形態では、１日用量は、約０．１０～１０．０ｍｇ／ｋｇ体重、約１．０～３．０ｍｇ／ｋｇ体重、約３～１０ｍｇ／ｋｇ体重、約３～１５０ｍｇ／ｋｇ体重、約３～１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１０～１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１０～１５０ｍｇ／ｋｇ体重、又は約１５０～１０００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。投与量は、好都合には、例えば１日４回までの分割用量で、又は持続放出形態で投与することができる。
化合物がＣＤ７３の機能を阻害する能力は、生化学的アッセイ、例えば結合アッセイ又は細胞ベースのアッセイで実証することができる。
本明細書で使用される場合、「ＣＤ７３媒介疾患又は状態」という用語は、ＣＤ７３の生物学的機能が疾患又は状態の発症及び／又は経過に影響を及ぼす、及び／又はＣＤ７３の調節が発症、経過及び／又は症状を変化させる疾患又は状態を指す。ＣＤ７３媒介疾患又は状態には、ＣＤ７３阻害が治療上の利益を提供する疾患又は状態が含まれ、例えば、本明細書に記載される化合物を含むＣＤ７３阻害剤による治療は、疾患又は状態に罹患しているか又はそのリスクがある対象に治療上の利益を提供する。ＣＤ７３媒介疾患又は状態は、ＣＤ７３における機能変異の喪失を有する癌、又はＣＤ７３の活性化が存在する癌を含むことが意図される。ＣＤ７３媒介疾患又は状態はまた、結腸、肺、膵臓、及び卵巣のものを含む様々なヒト癌腫、並びに腫瘍血管新生に関連する疾患又は状態、及び浸潤性を含むことが意図される。
また、生体分子標的に結合する化合物の文脈において、「より高い特異性」という用語は、化合物が、関連する結合条件下に存在し得る別の１つ又は複数の生体分子よりも大きな程度で特定の標的に結合し、そのような他の生体分子への結合が、特定の標的への結合とは異なる生物学的活性を生じることを示す。典型的には、特異性は、例えばＣＤ７３の場合、他の生体分子の限定されたセットを基準としている。特定の実施形態では、より高い特異性は、少なくとも２、３、４、５、８、１０、５０、１００、２００、４００、５００、又は１０００倍高い特異性である。
結合化合物又はリガンドに関連して本明細書で使用される場合、「ＣＤ７３に特異的」という用語及び同様の意味の用語は、特定の化合物が、特定の試料中に存在し得る他の標的よりも統計的に大きな程度でＣＤ７３に結合することを意味する。また、結合以外の生物学的活性が示される場合、「ＣＤ７３に特異的」という用語は、特定の化合物が、他の酵素に対するよりもＣＤ７３の結合に関連するより大きな生物学的効果、例えば酵素活性阻害を有することを示す。
「第一選択癌治療」という用語は、癌細胞の数を減少させるための初期レジメンとして対象に施される療法を指す。第一選択療法はまた、誘導療法、一次療法及び一次治療とも呼ばれる。第一選択療法は、１つ又は複数の薬剤と組み合わせて施すことができる。特定の疾患に対する第一選択治療に対する現在受け入れられているアプローチの要約は、そのような疾患に対するＮＣＩガイドラインに見出すことができる。
「第二選択癌治療」という用語は、第一選択治療に反応しない、すなわち、しばしば第一選択治療が施されるか、又は寛解後に癌が再発した対象に施される癌治療を指す。特定の実施形態では、施され得る第二選択治療は、初期の成功した癌治療の繰り返しを含み、これは「第一選択癌治療」に記載される治療のいずれかであってもよい。特定の疾患に対する第二選択治療に対する現在受け入れられているアプローチの要約は、そのような疾患に対するＮＣＩガイドラインに記載されている。
「難治性」という用語は、対象が癌治療又は治療に応答しないか、そうでなければ抵抗性であることを指す。癌治療は、第一選択、第二選択又は任意のその後に施される処置であってもよい。特定の実施形態では、難治性とは、対象が２回の誘導試行後に完全寛解を達成できない状態を指す。対象は、特定の治療に対する癌細胞の固有の耐性のために難治性であってもよいか、又は対象は、特定の治療の経過中に発生する獲得耐性のために難治性であってもよい。
更に、本明細書で使用される略語は、以下のそれぞれの意味を有する。

ＩＩ．化合物
本明細書で企図される化合物は、一般式及び特定の化合物の両方を参照して記載される。更に、本明細書に記載される化合物は、全て本開示の範囲内で、いくつかの異なる形態又は誘導体で存在し得る。これらには、例えば、互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物、位置異性体、塩、プロドラッグ（例えばカルボン酸エステル）、溶媒和形態及び活性代謝産物が含まれる。
いくつかの化合物は互変異性を示し得ることが理解される。そのような場合、本明細書中に提供される式は、可能な互変異性形態の１つのみを明示的に示す。したがって、本明細書で提供される式は、示された化合物の任意の互変異性形態を表すことを意図しており、式の図面によって示される特定の互変異性形態のみに限定されるものではないことを理解されたい。
同様に、本開示による化合物のいくつかは、本明細書で定義される立体異性体として存在し得る。そのような単一の立体異性体、ラセミ体及びそれらの混合物は全て、本開示の範囲内であることが意図されている。そうではないと指定されない限り、そのような立体異性形態は全て、本明細書で提供される式に含まれる。
いくつかの実施形態では、本開示のキラル化合物は、少なくとも８０％の単一の異性体（６０％の鏡像体過剰率（「ｅ．ｅ．」）又はジアステレオマー過剰率（「ｄ．ｅ．」））、又は少なくとも８５％（７０％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）、９０％（８０％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）、９５％（９０％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）、９７．５％（９５％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）、若しくは９９％（９８％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）を含む形態である。当業者に一般的に理解されるように、１つのキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、２つの可能なエナンチオマー（すなわち、鏡像異性的に純粋である）のうちの１つから本質的になる化合物であり、２つ以上のキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマー的に純粋であり、エナンチオマー的に純粋である化合物である。いくつかの実施形態では、化合物は、光学的に純粋な形態で存在する。
合成が二重結合、特に炭素－炭素二重結合での単一基の付加を含む化合物の場合、付加は二重結合連結原子のいずれかで起こり得る。そのような化合物について、本開示は、そのような位置異性体の両方を含む。
本明細書に記載される本式及び化合物に加えて、本開示はまた、プロドラッグ（一般に薬学的に許容されるプロドラッグ）、活性代謝誘導体（活性代謝産物）、及びそれらの薬学的に許容される塩を含む。
そうではないと指定されない限り、本明細書中の化合物の仕様には、そのような化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体又は重水素化類似体が含まれる。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、アンモニウム、ジエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ジエタノールアミン、ｔ－ブチルアミン、ピペラジン、メグルミンなどの塩基付加塩、酢酸塩、アセチルサリチル酸塩、ベシル酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタル酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩などの酸付加塩を含む酸又は塩基、並びにアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン又はバリンなどのアミノ酸と複合体形成する。いくつかの例では、複合体の非晶質形態は、酸又は塩基と混合した親化合物の噴霧乾燥、ローラー圧縮などの機械化学的方法、又はマイクロ波照射などによる追加の処理によって促進される。そのような方法はまた、複合体の非晶質性を更に安定化する、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）及びメタクリル酸コポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５）を含むがこれらに限定されないイオン性及び／又は非イオン性ポリマー系の添加を含むことができる。このような非晶質複合体は、いくつかの利点を提供する。例えば、遊離塩基に対する融解温度の低下は、化合物の生物医薬特性を更に改善するために、ホットメルト押出などの追加の加工を容易にする。また、非晶質複合体は容易に破砕可能であり、これにより、固体をカプセル又は錠剤形態に充填するための圧縮が改善される。
化合物の実施形態
本開示の実施形態１は、式Ｉを有する化合物、

又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体若しくは重水素化類似体に関し、式中、
Ａは、５～６員芳香環又は４～７員窒素含有ヘテロシクロアルキルであり、Ａは、０～３個のＲ４で置換されており、但し、環Ａが４～７員窒素含有ヘテロシクロアルキルである場合、式Ｉのピリダジノン部分は、Ａの窒素原子に結合しており、
Ｅは、フェニル又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、Ｅは、０～３個のＱ及び０～１個のＲ１１で置換されており、但し、Ｅが５員又は６員ヘテロアリールである場合、Ｏは、Ｅのヘテロ原子に結合しておらず、
Ｌは、存在しない、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、Ｃ０～Ｃ３アルキレン、－Ｎ（Ｈ）－又は－Ｏ－であり、
Ｇは、以下の基：
（ａ）０～４個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されたシクロアルキル、
（ｂ）０～４個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されたシクロアルケニル、
（ｃ）０～４個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換された架橋炭素環、
（ｄ）１つの共通のスピロ炭素原子によって結合された２つのシクロアルキル基を含む炭素環式スピロ環であって、炭素環式スピロ環が０～４個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されている、炭素環式スピロ環、
（ｅ）少なくとも１つのヘテロ原子を有する２つの環式基を含む複素環式スピロ環であって、２つの環式基が１つの共通のスピロ炭素原子によって結合されており、複素環式スピロ環が０～３個のＴ５、０～１個のＴ６で置換されている、複素環式スピロ環、
（ｆ）０～４個のＴ１及び０～１個のＴ４で置換されたフェニル、
（ｇ）０～４個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換されたヘテロシクロアルキル、
（ｈ）０～４個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換されたヘテロシクロアルケニル、
（ｉ）０～４個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された架橋複素環、又は
（ｊ）０～３個のＴ５及び０～１個のＴ３で置換されたヘテロアリール、
のうちの１つであり、
各Ｑは独立して、ハロゲン、ＣＮ、又は１～３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキルであり、
各Ｔ１は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいアルキル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいアルケニル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいアルキニル、ＣＮ、シアノアルキル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいアルコキシル、又は１～３個のＲｂで置換されていてもよいアルコキシアルキルであり、
Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～３－ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～３－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－（ＣＨ２）０～３－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～３シクロアルキル、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～３－フェニル、又は１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～３ヘテロアリールであり、
Ｔ３は、－（ＣＨ２）０～３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～３－シクロアルキル、－（ＣＨ２）０～３－シクロアルケニル、－（ＣＨ２）０～３－ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ２）０～３－ヘテロシクロアルケニル、４－クロロピリダジン－３－オン－５－イルで置換されていてもよい－Ｏ－ヘテロシクロアルキル、又は－（ＣＨ２）０～３－架橋炭素環であり、－（ＣＨ２）０～３－シクロアルキル、－（ＣＨ２）０～３－シクロアルケニル、－（ＣＨ２）０～３－ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ２）０～３－ヘテロシクロアルケニル、又は－（ＣＨ２）０～３－架橋炭素環は、それぞれ１～３個のＺ５及び０～１個のＺ１で置換されていてもよく、但し、Ｔ３がＧのヘテロ原子に結合している場合、ＧはＴ３の酸素原子又は窒素原子に結合することができず、
Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～３－ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～３－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、又はＮ（Ｒａ）２であり、
各Ｔ５は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいアルキル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいアルケニル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいアルキニル、ＣＮ、シアノアルキル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいアルコキシル、又は１～３個のＲｂで置換されていてもよいアルコキシアルキルであり、但し、Ｔ５がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｔ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＮ、又は１～３個のＲｂで置換されていてもよいアルコキシルであることはできず、
Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～３－ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～３－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）Ｃ＝Ｏ、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～３シクロアルキル、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２ヘテロシクロアルキル、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～３ヘテロアリール、又は４－クロロピリダジン－３－オン－５－イルであり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、Ｔ６の窒素原子又は酸素原子に結合することができず、
Ｒａは、Ｈ又はアルキルであり、
Ｒｂは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３又はヒドロキシルであり、但し、１個以下のＲｂがＣＦ３であってもよく、
Ｒ１は、Ｈ、アルコキシアルキル、０～４個のＺ２で置換されたアルケニル、又は０～４個のＺ２で置換されたＣ２～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシル、ハロアルキル、ＣＦ３又はＣＮであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ＣＮ又はハロアルキルであり、
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、ＣＮ、又は１～３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ７は、１～４個のＺ４で置換されていてもよいアルキル、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ３アルキル－シクロアルキル、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ３アルキル－フェニル、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ３アルキル－ヘテロアリール、又は１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ３アルキル－ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、１～４個のＺ４で置換されていてもよいアルキル、１～４個のＺ４で置換されていてもよいアルケニル、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ３アルキル－シクロアルキル、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ３アルキル－フェニル、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ３アルキル－ヘテロアリール、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ３アルキル－ヘテロシクロアルキル、又は０～５個のＴ１で置換された架橋炭素環であり、
各Ｒ９は独立して、Ｈ又は１～４個のＺ４で置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ１０は、０～４個のＺ４で置換されたアルキル、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ３アルキル－シクロアルキル、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ３アルキル－フェニル、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ３アルキル－ヘテロアリール、又は１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ３アルキル－ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１１は、ＮＨ２であり、
Ｚ１は、シアノアルキル、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、但し、Ｚ１がヘテロ原子に結合している場合、Ｚ１はＣ（Ｏ）ＯＲ９ではなく、
各Ｚ２は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、ＮＨ２又はＣＮであり、但し、１個以下のＺ２は、ＮＨ２であってもよく、
各Ｚ３は独立して、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、アルコキシアルキル、又はＣＮであり、
各Ｚ４は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシル、又はＣＮであり、
各Ｚ５は独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アルコキシル、アルコキシアルキル、ＣＮ又はシアノアルキルであり、但し、Ｚ５がヘテロ原子に結合している場合、Ｚ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル又はＣＮではない。
実施形態１の下位実施形態
実施形態１（ａ）は、実施形態１に関し、式中、Ａは、５～６員芳香環であり、Ａは、０～３個のＲ４で置換されている。
実施形態１（ｂ）は、実施形態１に関し、式中、Ａは、４～７員窒素含有ヘテロシクロアルキルであり、但し、式Ｉのピリダジノン部分は、Ａの窒素原子に結合している。
実施形態１（ｃ）は、実施形態１、１（ａ）又は１（ｂ）のいずれか一項に関し、式中、Ｅは、０～３個のＱ及び０～１個のＲ１１で置換されたフェニルである。
実施形態１（ｄ）は、実施形態１、１（ａ）又は１（ｂ）のいずれか一項に関し、式中、Ｅは、５若しくは６員ヘテロアリールであり、Ｅは、０～３個のＱ及び０～１個のＲ１１で置換されており、但し、Ｏは、Ｅのヘテロ原子に結合していない。
実施形態１（ｅ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）又は１（ｄ）のいずれか一項に関し、式中、Ｌは、存在しない。
実施形態１（ｆ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）又は１（ｄ）のいずれか一項に関し、式中、Ｌは、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－である。
実施形態１（ｇ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）又は１（ｄ）のいずれか一項に関し、式中、Ｌは、Ｃ０～Ｃ３アルキレンである。
実施形態１（ｈ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）又は１（ｄ）のいずれか一項に関し、式中、Ｌは、－Ｎ（Ｈ）－である。
実施形態１（ｉ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）又は１（ｄ）のいずれか一項に関し、式中、Ｌは、－Ｏ－である。
実施形態１（ｊ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）又は１（ｉ）のいずれか一項に関し、式中、Ｇは、０～４個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されたシクロアルキルである。
実施形態１（ｋ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）又は１（ｉ）のいずれか一項に関し、式中、Ｇは、０～４個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されたシクロアルケニルである。
実施形態１（ｌ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）又は１（ｉ）のいずれか一項に関し、式中、Ｇは、０～４個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換された架橋炭素環である。
実施形態１（ｍ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）又は１（ｉ）のいずれか一項に関し、式中、Ｇは、１つの共通のスピロ炭素原子によって結合された２つのシクロアルキル基を含む炭素環式スピロ環であり、式中、炭素環式スピロ環は、０～４個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されている。
実施形態１（ｎ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）又は１（ｉ）のいずれか一項に関し、式中、Ｇは、少なくとも１つのヘテロ原子を有する２つの環式基を含む複素環式スピロ環であり、式中、２つの環式基は、１つの共通のスピロ炭素原子によって結合されており、式中、複素環式スピロ環は、０～３個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換されている。
実施形態１（ｏ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）又は１（ｉ）のいずれか一項に関し、式中、Ｇは、０～４個のＴ１及び０～１個のＴ４で置換されたフェニルである。
実施形態１（ｐ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）又は１（ｉ）のいずれか一項に関し、式中、Ｇは、０～４個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換されたヘテロシクロアルキルである。
実施形態１（ｑ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）又は１（ｉ）のいずれか一項に関し、式中、Ｇは、０～４個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換されたヘテロシクロアルケニルである。
実施形態１（ｒ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）又は１（ｉ）のいずれか一項に関し、式中、Ｇは、０～４個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された架橋複素環である。
実施形態１（ｓ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）又は１（ｉ）のいずれか一項に関し、式中、Ｇは、０～３個のＴ５及び０～１個のＴ３で置換されたヘテロアリールである。
実施形態１（ｔ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）、１（ｋ）、１（ｌ）又は１（ｍ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７である。
実施形態１（ｕ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）、１（ｋ）、１（ｌ）又は１（ｍ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～３－ＳＯ２－Ｒ７である。
実施形態１（ｖ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）、１（ｋ）、１（ｌ）又は１（ｍ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
実施形態１（ｗ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）、１（ｋ）、１（ｌ）又は１（ｍ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
実施形態１（ｘ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）、１（ｋ）、１（ｌ）又は１（ｍ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である、する。
実施形態１（ｙ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）、１（ｋ）、１（ｌ）又は１（ｍ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
実施形態１（ｚ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）、１（ｋ）、１（ｌ）又は１（ｍ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
実施形態１（ａａ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）、１（ｋ）、１（ｌ）又は１（ｍ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
実施形態１（ａｂ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）、１（ｋ）、１（ｌ）又は１（ｍ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
実施形態１（ａｃ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）、１（ｋ）、１（ｌ）又は１（ｍ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。
実施形態１（ａｄ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）、１（ｋ）、１（ｌ）又は１（ｍ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～３－Ｃ（Ｏ）Ｈである。
実施形態１（ａｅ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）、１（ｋ）、１（ｌ）又は１（ｍ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。
実施形態１（ａｆ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）、１（ｋ）、１（ｌ）又は１（ｍ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ２は、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～３シクロアルキルである。
実施形態１（ａｇ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）、１（ｋ）、１（ｌ）又は１（ｍ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ２は、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～３－フェニルである。
実施形態１（ａｈ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）、１（ｋ）、１（ｌ）又は１（ｍ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ２は、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～３－フェニルである。
実施形態１（ａｉ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）、１（ｋ）、１（ｌ）又は１（ｍ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ２は、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～３ヘテロアリールである。
実施形態１（ａｊ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）又は１（ｓ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ３は、－（ＣＨ２）０～３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
実施形態１（ａｋ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）又は１（ｓ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ３は、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、但し、Ｔ３がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｔ３は－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であることはできない。
実施形態１（ａｌ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）又は１（ｓ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ３は、－（ＣＨ２）０～３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
実施形態１（ａｍ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）又は１（ｓ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ３は、１～３個のＺ５及び０～１個のＺ１で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～３－シクロアルキルである。
実施形態１（ａｎ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）又は１（ｓ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ３は、１～３個のＺ５及び０～１個のＺ１で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～３－ヘテロシクロアルキルであり、但し、Ｔ３がＧのヘテロ原子に結合している場合、ＧはＴ３の窒素原子又は酸素原子に結合することができない。
実施形態１（ａｏ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）又は１（ｓ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ３は、４－クロロピリダジン－３－オン－５－イルで置換されていてもよい－Ｏ－ヘテロシクロアルキルであり、但し、－Ｏ－ヘテロシクロアルキルはＧのヘテロ原子に結合していない。
実施形態１（ａｐ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）又は１（ｓ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ３は、１～３個のＺ５及び０～１個のＺ１で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～３－架橋炭素環である。
実施形態１（ａｑ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）又は１（ｉ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
実施形態１（ａｒ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）又は１（ｏ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７である。
実施形態１（ａｓ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）又は１（ｏ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～３－ＳＯ２－Ｒ７である。
実施形態１（ａｔ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）又は１（ｏ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～３－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
実施形態１（ａｕ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）又は１（ｏ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
実施形態１（ａｖ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）又は１（ｏ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ４は、Ｎ（Ｒａ）２である。
実施形態１（ａｗ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｎ）、１（ｐ）、１（ｑ）又は１（ｒ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｔ６は－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７であることはできない。
実施形態１（ａｘ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｎ）、１（ｐ）、１（ｑ）又は１（ｒ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～３－ＳＯ２－Ｒ７である。
実施形態１（ａｙ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｎ）、１（ｐ）、１（ｑ）又は１（ｒ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～３－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
実施形態１（ａｚ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｎ）、１（ｐ）、１（ｑ）又は１（ｒ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｔ６は－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であることはできない。
実施形態１（ｂａ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｎ）、１（ｐ）、１（ｑ）又は１（ｒ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｔ６は－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であることはできない。
実施形態１（ｂｂ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｎ）、１（ｐ）、１（ｑ）又は１（ｒ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｔ６は－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であることはできない。
実施形態１（ｂｃ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｎ）、１（ｐ）、１（ｑ）又は１（ｒ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｔ６は－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であることはできない。
実施形態１（ｂｄ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｎ）、１（ｐ）、１（ｑ）又は１（ｒ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｔ６は－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であることはできない。
実施形態１（ｂｅ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｎ）、１（ｐ）、１（ｑ）又は１（ｒ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～３－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
実施形態１（ｂｆ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｎ）、１（ｐ）、１（ｑ）又は１（ｒ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
実施形態１（ｂｇ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｎ）、１（ｐ）、１（ｑ）又は１（ｒ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。
実施形態１（ｂｈ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｎ）、１（ｐ）、１（ｑ）又は１（ｒ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｔ６は－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であることはできない。
実施形態１（ｂｉ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｎ）、１（ｐ）、１（ｑ）又は１（ｒ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ６は、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）Ｃ＝Ｏであり、但し、Ｔ６はＧのヘテロ原子に結合していない。
実施形態１（ｂｊ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｎ）、１（ｐ）、１（ｑ）又は１（ｒ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ６は、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～３シクロアルキルである。
実施形態１（ｂｋ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｎ）、１（ｐ）、１（ｑ）又は１（ｒ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ６は、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２ヘテロシクロアルキルであり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、ＧはＴ６の窒素原子又は酸素原子に結合することができない。
実施形態１（ｂｌ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｎ）、１（ｐ）、１（ｑ）又は１（ｒ）のいずれか一項に関し、式中、Ｔ６は、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～３ヘテロアリールであり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、ＧはＴ６の窒素原子又は酸素原子に結合することができない。
実施形態１（ｂｍ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）、１（ｋ）、１（ｌ）、１（ｍ）、１（ｎ）、１（ｏ）、１（ｐ）、１（ｑ）、１（ｒ）、１（ｓ）、１（ｔ）、１（ｕ）、１（ｖ）、１（ｗ）、１（ｘ）、１（ｙ）、１（ｚ）、１（ａａ）、１（ａｂ）、１（ａｃ）、１（ａｄ）、１（ａｅ）、１（ａｆ）、１（ａｇ）、１（ａｈ）、１（ａｉ）、１（ａｊ）、１（ａｋ）、１（ａｌ）、１（ａｍ）、１（ａｎ）、１（ａｏ）、１（ａｐ）、１（ａｑ）、１（ａｒ）、１（ａｓ）、１（ａｔ）、１（ａｕ）、１（ａｖ）、１（ａｗ）、１（ａｘ）、１（ａｙ）、１（ａｚ）、１（ｂａ）、１（ｂｂ）、１（ｂｃ）、１（ｂｄ）、１（ｂｅ）、１（ｂｆ）、１（ｂｇ）、１（ｂｈ）、１（ｂｉ）、１（ｂｊ）、（ｂｋ）又は１（ｂｌ）のいずれか一項に関し、式中、Ｒ１は、水素である。
実施形態１（ｂｎ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）、１（ｋ）、１（ｌ）、１（ｍ）、１（ｎ）、１（ｏ）、１（ｐ）、１（ｑ）、１（ｒ）、１（ｓ）、１（ｔ）、１（ｕ）、１（ｖ）、１（ｗ）、１（ｘ）、１（ｙ）、１（ｚ）、１（ａａ）、１（ａｂ）、１（ａｃ）、１（ａｄ）、１（ａｅ）、１（ａｆ）、１（ａｇ）、１（ａｈ）、１（ａｉ）、１（ａｊ）、１（ａｋ）、１（ａｌ）、１（ａｍ）、１（ａｎ）、１（ａｏ）、１（ａｐ）、１（ａｑ）、１（ａｒ）、１（ａｓ）、１（ａｔ）、１（ａｕ）、１（ａｖ）、１（ａｗ）、１（ａｘ）、１（ａｙ）、１（ａｚ）、１（ｂａ）、１（ｂｂ）、１（ｂｃ）、１（ｂｄ）、１（ｂｅ）、１（ｂｆ）、１（ｂｇ）、１（ｂｈ）、１（ｂｉ）、１（ｂｊ）、（ｂｋ）又は１（ｂｌ）のいずれか一項に関し、式中、Ｒ１は、０～４個のヒドロキシルで置換されたＣ２～Ｃ６アルキルである。
実施形態１（ｂｏ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）、１（ｋ）、１（ｌ）、１（ｍ）、１（ｎ）、１（ｏ）、１（ｐ）、１（ｑ）、１（ｒ）、１（ｓ）、１（ｔ）、１（ｕ）、１（ｖ）、１（ｗ）、１（ｘ）、１（ｙ）、１（ｚ）、１（ａａ）、１（ａｂ）、１（ａｃ）、１（ａｄ）、１（ａｅ）、１（ａｆ）、１（ａｇ）、１（ａｈ）、１（ａｉ）、１（ａｊ）、１（ａｋ）、１（ａｌ）、１（ａｍ）、１（ａｎ）、１（ａｏ）、１（ａｐ）、１（ａｑ）、１（ａｒ）、１（ａｓ）、１（ａｔ）、１（ａｕ）、１（ａｖ）、１（ａｗ）、１（ａｘ）、１（ａｙ）、１（ａｚ）、１（ｂａ）、１（ｂｂ）、１（ｂｃ）、１（ｂｄ）、１（ｂｅ）、１（ｂｆ）、１（ｂｇ）、１（ｂｈ）、１（ｂｉ）、１（ｂｊ）、（ｂｋ）、１（ｂｌ）、１（ｂｍ）又は１（ｂｎ）のいずれか一項に関し、式中、Ｒ２は、ハロゲンである。
実施形態１（ｂｐ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）、１（ｋ）、１（ｌ）、１（ｍ）、１（ｎ）、１（ｏ）、１（ｐ）、１（ｑ）、１（ｒ）、１（ｓ）、１（ｔ）、１（ｕ）、１（ｖ）、１（ｗ）、１（ｘ）、１（ｙ）、１（ｚ）、１（ａａ）、１（ａｂ）、１（ａｃ）、１（ａｄ）、１（ａｅ）、１（ａｆ）、１（ａｇ）、１（ａｈ）、１（ａｉ）、１（ａｊ）、１（ａｋ）、１（ａｌ）、１（ａｍ）、１（ａｎ）、１（ａｏ）、１（ａｐ）、１（ａｑ）、１（ａｒ）、１（ａｓ）、１（ａｔ）、１（ａｕ）、１（ａｖ）、１（ａｗ）、１（ａｘ）、１（ａｙ）、１（ａｚ）、１（ｂａ）、１（ｂｂ）、１（ｂｃ）、１（ｂｄ）、１（ｂｅ）、１（ｂｆ）、１（ｂｇ）、１（ｂｈ）、１（ｂｉ）、１（ｂｊ）、（ｂｋ）、１（ｂｌ）、１（ｂｍ）又は１（ｂｎ）のいずれか一項に関し、式中、Ｒ２は、ＣＮである。
実施形態１（ｂｑ）は、実施形態１、１（ａ）、１（ｂ）、１（ｃ）、１（ｄ）、１（ｅ）、１（ｆ）、１（ｇ）、１（ｈ）、１（ｉ）、１（ｊ）、１（ｋ）、１（ｌ）、１（ｍ）、１（ｎ）、１（ｏ）、１（ｐ）、１（ｑ）、１（ｒ）、１（ｓ）、１（ｔ）、１（ｕ）、１（ｖ）、１（ｗ）、１（ｘ）、１（ｙ）、１（ｚ）、１（ａａ）、１（ａｂ）、１（ａｃ）、１（ａｄ）、１（ａｅ）、１（ａｆ）、１（ａｇ）、１（ａｈ）、１（ａｉ）、１（ａｊ）、１（ａｋ）、１（ａｌ）、１（ａｍ）、１（ａｎ）、１（ａｏ）、１（ａｐ）、１（ａｑ）、１（ａｒ）、１（ａｓ）、１（ａｔ）、１（ａｕ）、１（ａｖ）、１（ａｗ）、１（ａｘ）、１（ａｙ）、１（ａｚ）、１（ｂａ）、１（ｂｂ）、１（ｂｃ）、１（ｂｄ）、１（ｂｅ）、１（ｂｆ）、１（ｂｇ）、１（ｂｈ）、１（ｂｉ）、１（ｂｊ）、（ｂｋ）、１（ｂｌ）、１（ｂｍ）、１（ｂｎ）、１（ｂｏ）又は１（ｂｐ）のいずれか一項に関し、式中、Ｒ３は、Ｈである。
本開示の実施形態２は、実施形態１、１に記載の化合物に関し、式中、環Ａは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾール、チアゾール又はピラゾリルである。
実施形態２の下位実施形態
本開示の実施形態２（ａ）は、実施形態２に記載の化合物に関し、式中、環Ａは、アゼチジンである。
本開示の実施形態２（ｂ）は、実施形態２に記載の化合物に関し、式中、環Ａは、ピロリジンである。
本開示の実施形態２（ｃ）は、実施形態２に記載の化合物に関し、式中、環Ａは、ピペリジンである。
本開示の実施形態２（ｄ）は、実施形態２に記載の化合物に関し、式中、環Ａは、イミダゾールである。
本開示の実施形態２（ｅ）は、実施形態２に記載の化合物に関し、式中、環Ａは、チアゾールである。
本開示の実施形態２（ｆ）は、実施形態２に記載の化合物に関し、式中、環Ａは、アゼチジンである。
本開示の実施形態２（ｇ）は、実施形態２に記載の化合物に関し、式中、環Ａは、ピラゾリルである。
本開示の実施形態３は、式ＩＩを有する実施形態１に記載の化合物、

又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体若しくは重水素化類似体に関し、式中、Ｌは存在しない、－Ｎ（Ｈ）－若しくは－Ｏ－であり、ｍは０～２である。
本開示の実施形態４は、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂを有する実施形態１に記載の化合物、

又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体若しくは重水素化類似体に関し、式中、
Ｅは、フェニル又は６員ヘテロアリールであり、Ｅは０～２個のＱで置換されており、但し、Ｅが６員ヘテロアリールである場合、ＯはＥのヘテロ原子に結合しておらず、
Ｇは、以下の基：
（ａ）０～３個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、
（ｂ）０～３個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルケニル、
（ｃ）０～３個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換された５～９員架橋炭素環、
（ｄ）１つの共通のスピロ炭素原子によって結合された２つのシクロアルキル基を含む５～９員炭素環式スピロ環であって、炭素環式スピロ環が０～３個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されている、５～９員炭素環式スピロ環、
（ｅ）少なくとも１つのヘテロ原子を有する２つの環式基を含む６～９員複素環式スピロ環であって、２つの環式基が１つの共通のスピロ炭素原子によって結合されており、複素環式スピロ環が０～３個のＴ５、０～１個のＴ６で置換されている、６～９員複素環式スピロ環、
（ｆ）０～３個のＴ１及び０～１個のＴ４で置換されたフェニル、
（ｇ）０～３個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された４～６員ヘテロシクロアルキル、
（ｈ）０～３個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された４～６員ヘテロシクロアルケニル、
（ｉ）０～３個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された５～９員架橋複素環、又は
（ｊ）０～３個のＴ５及び０～１個のＴ３で置換された５～６員ヘテロアリール、
のうちの１つであり、
各Ｑは独立して、ハロゲン、ＣＮ、又は１～３個のハロゲンで場合により置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルであり、
各Ｔ１は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ２～Ｃ５アルケニル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ２～Ｃ５アルキニル、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６シアノアルキル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシル、又は１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～２－ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～２－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２－フェニル、又は１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２－５～６員ヘテロアリールであり、
Ｔ３は、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－（ＣＨ２）０～２－５～６員ヘテロシクロアルキル、４－クロロピリダジン－３－オン－５－イルで置換されていてもよい－Ｏ－５～６員ヘテロシクロアルキル、又は－（ＣＨ２）０～２－５～９員架橋炭素環であり、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－（ＣＨ２）０～２－５～６員ヘテロシクロアルキル、又は－（ＣＨ２）０～２－５～９員架橋炭素環は、それぞれ１～３個のＺ５及び０～１個のＺ１で置換されていてもよく、但し、Ｔ３がＧのヘテロ原子に結合している場合、ＧはＴ３の酸素原子又は窒素原子に結合することができず、
Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～２－ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～２－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、又はＮ（Ｒａ）２であり、
各Ｔ５は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ２～Ｃ６アルキニル、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６シアノアルキル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシル、又は１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルであり、但し、Ｔ５がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｔ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＮ、又は１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシルであることはできず、
Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～２－ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～２－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）Ｃ＝Ｏ、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２－５～６員ヘテロシクロアルキル、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～３－５～６員ヘテロアリール、又は４－クロロピリダジン－３－オン－５－イルであり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、ＧはＴ６の酸素原子又は窒素原子に結合することができず、
Ｒａは、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒｂは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３又はヒドロキシルであり、但し、１個以下のＲｂがＣＦ３であってもよく、
各Ｒ１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、１～４個のＺ２で置換されたＣ２～Ｃ６アルケニル、又は１～４個のＺ２で置換されたＣ２～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ＣＦ３又はＣＮであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ＣＮ又はＣ１～Ｃ６ハロアルキルであり、
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、ＣＮ、又は１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルであり、
Ｒ７は、１～４個のＺ４で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ２アルキル－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ２アルキル－フェニル、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ２アルキル－５～６員ヘテロアリール、又は１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ２アルキル－５～６員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、１～４個のＺ４で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、１～４個のＺ４で置換されていてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ２アルキル－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ２アルキル－フェニル、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ２アルキル－５～６員ヘテロアリール、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ２アルキル－５～６員ヘテロシクロアルキル、又は０～４個のＴ１で置換されている５～９員架橋炭素環であり、
各Ｒ９は独立して、Ｈ又は１～４個のＺ４で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、０～４個のＺ４で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ２アルキル－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ２アルキル－フェニル、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ２アルキル－５～６員ヘテロアリール、又は１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ２アルキル－５～６員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１１は、ＮＨ２であり、
Ｚ１は、Ｃ１～Ｃ６シアノアルキル、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、但し、Ｚ１がヘテロ原子に結合している場合、Ｚ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲではなく、
各Ｚ２は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＮであり、
各Ｚ３は独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、又はＣＮであり、
各Ｚ４は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、又はＣＮであり、
各Ｚ５は独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ＣＮ又はＣ１～Ｃ６シアノアルキルであり、但し、Ｚ５がヘテロ原子に結合している場合、Ｚ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル又はＣＮではない。
実施形態４の下位実施形態
本開示の実施形態４（ａ）は、式ＩＩＩａを有する実施形態４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体若しくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態４（ｂ）は、式ＩＩＩｂを有する実施形態４に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体若しくは重水素化類似体に関する。
本開示の実施形態４（ｃ）は、実施形態４、４（ａ）又は４（ｂ）に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、０～３個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。
本開示の実施形態４（ｄ）は、実施形態４、４（ａ）又は４（ｂ）に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、０～３個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルケニルである。
本開示の実施形態４（ｅ）は、実施形態４、４（ａ）又は４（ｂ）に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、０～３個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換された５～９員架橋炭素環である。
本開示の実施形態４（ｆ）は、実施形態４、４（ａ）又は４（ｂ）に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、１つの共通のスピロ炭素原子によって結合された２つのシクロアルキル基を含む５～９員炭素環式スピロ環であり、式中、炭素環式スピロ環は、０～３個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されている。
本開示の実施形態４（ｇ）は、実施形態４、４（ａ）又は４（ｂ）に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、少なくとも１つのヘテロ原子を有する２つの環式基を含む６～９員複素環式スピロ環であり、２つの環式基は、１つの共通のスピロ炭素原子によって結合されており、複素環式スピロ環は、０～３個のＴ５、０～１個のＴ６で置換されている。
本開示の実施形態４（ｈ）は、実施形態４、４（ａ）又は４（ｂ）に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、０～３個のＴ１及び０～１個のＴ４で置換されたフェニルである。
本開示の実施形態４（ｉ）は、実施形態４、４（ａ）又は４（ｂ）に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、０～３個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された４～６員ヘテロシクロアルキルである。
本開示の実施形態４（ｊ）は、実施形態４、４（ａ）又は４（ｂ）に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、０～３個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された４～６員ヘテロシクロアルケニルである。
本開示の実施形態４（ｋ）は、実施形態４、４（ａ）又は４（ｂ）に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、０～３個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された５～９員架橋複素環である。
本開示の実施形態４（ｌ）は、実施形態４、４（ａ）又は４（ｂ）に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、０～３個のＴ５及び０～１個のＴ３で置換された５～６員ヘテロアリールである。
本開示の実施形態４（ｍ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）又は４（ｆ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７である。
本開示の実施形態４（ｎ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）又は４（ｆ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～２－ＳＯ２－Ｒ７である。
本開示の実施形態４（ｏ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）又は４（ｆ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～２－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態４（ｐ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）又は４（ｆ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態４（ｑ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）又は４（ｆ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態４（ｒ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）又は４（ｆ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。
本開示の実施形態４（ｓ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）又は４（ｆ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
本開示の実施形態４（ｔ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）又は４（ｆ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態４（ｕ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）又は４（ｆ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態４（ｖ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）又は４（ｆ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
本開示の実施形態４（ｗ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）又は４（ｆ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。
本開示の実施形態４（ｘ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）又は４（ｆ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）Ｈである。
本開示の実施形態４（ｙ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）又は４（ｆ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。
本開示の実施形態４（ｚ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）又は４（ｆ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。
本開示の実施形態４（ａａ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）又は４（ｆ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２－フェニルである。
本開示の実施形態４（ａｂ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）又は４（ｆ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２－５～６員ヘテロアリールである。
本開示の実施形態４（ａｃ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）又は４（ｌ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態４（ａｄ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）又は４（ｌ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、但し、Ｔ３は、Ｇのヘテロ原子に結合しており、Ｇは、Ｎ（Ｒ８）Ｒ９に結合していない。
本開示の実施形態４（ａｅ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）又は４（ｌ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
本開示の実施形態４（ａｆ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）又は４（ｌ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、１～３個のＺ５及び０～１個のＺ１で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。
本開示の実施形態４（ａｇ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）又は４（ｌ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、１～３個のＺ５及び０～１個のＺ１で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２－５～６員ヘテロシクロアルキルであり、但し、Ｔ３がＧのヘテロ原子に結合していないである。
本開示の実施形態４（ａｈ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）又は４（ｌ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、４－クロロピリダジン－３－オン－５－イルで置換されていてもよい－Ｏ－５～６員ヘテロシクロアルキルである。
本開示の実施形態４（ａｉ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）又は４（ｌ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、１～３個のＺ５及び０～１個のＺ１で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２－５～９員架橋炭素環である。
本開示の実施形態４（ａｊ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）又は４（ｈ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
本開示の実施形態４（ａｋ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）又は４（ｈ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。
本開示の実施形態４（ａｌ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）又は４（ｈ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７である。
本開示の実施形態４（ａｍ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）又は４（ｈ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～２－ＳＯ２－Ｒ７である。
本開示の実施形態４（ａｎ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）又は４（ｈ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～２－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態４（ａｏ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）又は４（ｈ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態４（ａｐ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）又は４（ｈ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、Ｎ（Ｒａ）２である。
本開示の実施形態４（ａｑ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｇ）、４（ｉ）、４（ｊ）又は４（ｋ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７に結合していない。
本開示の実施形態４（ａｒ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｇ）、４（ｉ）、４（ｊ）又は４（ｋ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～２－ＳＯ２－Ｒ７である。
本開示の実施形態４（ａｓ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｇ）、４（ｉ）、４（ｊ）又は４（ｋ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～２－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒである。
本開示の実施形態４（ａｔ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｇ）、４（ｉ）、４（ｊ）又は４（ｋ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９に結合していない。
本開示の実施形態４（ａｕ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｇ）、４（ｉ）、４（ｊ）又は４（ｋ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９に結合していない。
本開示の実施形態４（ａｖ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｇ）、４（ｉ）、４（ｊ）又は４（ｋ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８に結合していない。
本開示の実施形態４（ａｗ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｇ）、４（ｉ）、４（ｊ）又は４（ｋ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９に結合していない。
本開示の実施形態４（ａｘ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｇ）、４（ｉ）、４（ｊ）又は４（ｋ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９に結合していない。
本開示の実施形態４（ａｙ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｇ）、４（ｉ）、４（ｊ）又は４（ｋ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態４（ａｚ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｇ）、４（ｉ）、４（ｊ）又は４（ｋ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
本開示の実施形態４（ｂａ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｇ）、４（ｉ）、４（ｊ）又は４（ｋ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。
本開示の実施形態４（ｂｂ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｇ）、４（ｉ）、４（ｊ）又は４（ｋ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０に結合していない。
本開示の実施形態４（ｂｃ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｇ）、４（ｉ）、４（ｊ）又は４（ｋ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）Ｃ＝Ｏであり、但し、Ｔ６は、Ｇのヘテロ原子に結合していない。
本開示の実施形態４（ｂｄ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｇ）、４（ｉ）、４（ｊ）又は４（ｋ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。
本開示の実施形態４（ｂｅ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｇ）、４（ｉ）、４（ｊ）又は４（ｋ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２－５～６員ヘテロシクロアルキルであり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、５～６員ヘテロシクロアルキルの酸素原子又は窒素原子に結合していない。
本開示の実施形態４（ｂｆ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｇ）、４（ｉ）、４（ｊ）又は４（ｋ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～３－５～６員ヘテロアリールであり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、５～６員ヘテロアリールの酸素原子又は窒素原子に結合していない。
本開示の実施形態４（ｂｇ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｇ）、４（ｉ）、４（ｊ）又は４（ｋ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、４－クロロピリダジン－３－オン－５－イルである。
実施形態４（ｂｈ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）、４（ｆ）、４（ｇ）、４（ｈ）、４（ｉ）、４（ｊ）、４（ｋ）、４（ｌ）、４（ｍ）、４（ｎ）、４（ｏ）、４（ｐ）、４（ｑ）、４（ｒ）、４（ｓ）、４（ｔ）、４（ｕ）、４（ｖ）、４（ｗ）、４（ｘ）、４（ｙ）、４（ｚ）、４（ａａ）、４（ａｂ）、４（ａｃ）、４（ａｄ）、４（ａｅ）、４（ａｆ）、４（ａｇ）、４（ａｈ）、４（ａｉ）、４（ａｊ）、４（ａｋ）、４（ａｌ）、４（ａｍ）、４（ａｎ）、４（ａｏ）、４（ａｐ）、４（ａｑ）、４（ａｒ）、４（ａｓ）、４（ａｔ）、４（ａｕ）、４（ａｖ）、４（ａｗ）、４（ａｘ）、４（ａｙ）、４（ａｚ）、４（ｂａ）、４（ｂｂ）、４（ｂｃ）、４（ｂｄ）、４（ｂｅ）、４（ｂｆ）又は４（ｂｇ）のいずれか一項に関し、式中、Ｒ１は、水素である。
実施形態４（ｂｉ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）、４（ｆ）、４（ｇ）、４（ｈ）、４（ｉ）、４（ｊ）、４（ｋ）、４（ｌ）、４（ｍ）、４（ｎ）、４（ｏ）、４（ｐ）、４（ｑ）、４（ｒ）、４（ｓ）、４（ｔ）、４（ｕ）、４（ｖ）、４（ｗ）、４（ｘ）、４（ｙ）、４（ｚ）、４（ａａ）、４（ａｂ）、４（ａｃ）、４（ａｄ）、４（ａｅ）、４（ａｆ）、４（ａｇ）、４（ａｈ）、４（ａｉ）、４（ａｊ）、４（ａｋ）、４（ａｌ）、４（ａｍ）、４（ａｎ）、４（ａｏ）、４（ａｐ）、４（ａｑ）、４（ａｒ）、４（ａｓ）、４（ａｔ）、４（ａｕ）、４（ａｖ）、４（ａｗ）、４（ａｘ）、４（ａｙ）、４（ａｚ）、４（ｂａ）、４（ｂｂ）、４（ｂｃ）、４（ｂｄ）、４（ｂｅ）、４（ｂｆ）又は４（ｂｇ）のいずれか一項に関し、式中、Ｒ１は、０～４個のヒドロキシルで置換されたＣ２～Ｃ６アルキルである。
実施形態４（ｂｊ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）、４（ｆ）、４（ｇ）、４（ｈ）、４（ｉ）、４（ｊ）、４（ｋ）、４（ｌ）、４（ｍ）、４（ｎ）、４（ｏ）、４（ｐ）、４（ｑ）、４（ｒ）、４（ｓ）、４（ｔ）、４（ｕ）、４（ｖ）、４（ｗ）、４（ｘ）、４（ｙ）、４（ｚ）、４（ａａ）、４（ａｂ）、４（ａｃ）、４（ａｄ）、４（ａｅ）、４（ａｆ）、４（ａｇ）、４（ａｈ）、４（ａｉ）、４（ａｊ）、４（ａｋ）、４（ａｌ）、４（ａｍ）、４（ａｎ）、４（ａｏ）、４（ａｐ）、４（ａｑ）、４（ａｒ）、４（ａｓ）、４（ａｔ）、４（ａｕ）、４（ａｖ）、４（ａｗ）、４（ａｘ）、４（ａｙ）、４（ａｚ）、４（ｂａ）、４（ｂｂ）、４（ｂｃ）、４（ｂｄ）、４（ｂｅ）、４（ｂｆ）又は４（ｂｇ）のいずれか一項に関し、式中、Ｒ２は、ハロゲンである。
実施形態４（ｂｋ）は、実施形態４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）、４（ｆ）、４（ｇ）、４（ｈ）、４（ｉ）、４（ｊ）、４（ｋ）、４（ｌ）、４（ｍ）、４（ｎ）、４（ｏ）、４（ｐ）、４（ｑ）、４（ｒ）、４（ｓ）、４（ｔ）、４（ｕ）、４（ｖ）、４（ｗ）、４（ｘ）、４（ｙ）、４（ｚ）、４（ａａ）、４（ａｂ）、４（ａｃ）、４（ａｄ）、４（ａｅ）、４（ａｆ）、４（ａｇ）、４（ａｈ）、４（ａｉ）、４（ａｊ）、４（ａｋ）、４（ａｌ）、４（ａｍ）、４（ａｎ）、４（ａｏ）、４（ａｐ）、４（ａｑ）、４（ａｒ）、４（ａｓ）、４（ａｔ）、４（ａｕ）、４（ａｖ）、４（ａｗ）、４（ａｘ）、４（ａｙ）、４（ａｚ）、４（ｂａ）、４（ｂｂ）、４（ｂｃ）、４（ｂｄ）、４（ｂｅ）、４（ｂｆ）又は４（ｂｇ）のいずれか一項に関し、式中、Ｒ２は、ＣＮである。
実施形態４（ｂｌ）は、実施形態１４、４（ａ）、４（ｂ）、４（ｃ）、４（ｄ）、４（ｅ）、４（ｆ）、４（ｇ）、４（ｈ）、４（ｉ）、４（ｊ）、４（ｋ）、４（ｌ）、４（ｍ）、４（ｎ）、４（ｏ）、４（ｐ）、４（ｑ）、４（ｒ）、４（ｓ）、４（ｔ）、４（ｕ）、４（ｖ）、４（ｗ）、４（ｘ）、４（ｙ）、４（ｚ）、４（ａａ）、４（ａｂ）、４（ａｃ）、４（ａｄ）、４（ａｅ）、４（ａｆ）、４（ａｇ）、４（ａｈ）、４（ａｉ）、４（ａｊ）、４（ａｋ）、４（ａｌ）、４（ａｍ）、４（ａｎ）、４（ａｏ）、４（ａｐ）、４（ａｑ）、４（ａｒ）、４（ａｓ）、４（ａｔ）、４（ａｕ）、４（ａｖ）、４（ａｗ）、４（ａｘ）、４（ａｙ）、４（ａｚ）、４（ｂａ）、４（ｂｂ）、４（ｂｃ）、４（ｂｄ）、４（ｂｅ）、４（ｂｆ）又は４（ｂｇ）のいずれか一項に関し、式中、Ｒ３は、Ｈである。
本開示の実施形態５は、実施形態１から４のいずれか一項に記載の化合物に関し、
式中、Ｅは、フェニル又は６員ヘテロアリールであり、Ｅは、０～１個のＱで置換され、但し、Ｅが６員ヘテロアリールである場合、Ｏは、Ｅのヘテロ原子に結合しておらず、
Ｇは、以下の基：
（ａ）０～２個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、
（ｂ）０～２個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルケニル、
（ｃ）０～２個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換された５～９員架橋炭素環、
（ｄ）１つの共通のスピロ炭素原子によって結合された２つのシクロアルキル基を含む５～９員炭素環式スピロ環であって、炭素環式スピロ環が０～２個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されている、５～９員炭素環式スピロ環、
（ｅ）少なくとも１つのヘテロ原子を有する２つの環式基を含む６～９員複素環式スピロ環であって、２つの環式基が１つの共通のスピロ炭素原子によって結合されており、複素環式スピロ環が０～２個のＴ５、０～１個のＴ６で置換されている、６～９員複素環式スピロ環、
（ｆ）０～２個のＴ１及び０～１個のＴ４で置換されたフェニル、
（ｇ）０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された４～６員ヘテロシクロアルキル、
（ｈ）０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された４～６員ヘテロシクロアルケニル、
（ｉ）０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された５～９員架橋複素環、又は
（ｊ）０～２個のＴ５及び０～１個のＴ３で置換された５～６員ヘテロアリール、
のうちの１つであり、
各Ｑは独立して、ハロゲン、ＣＮ、又は１～３個のハロゲンで場合により置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルであり、
各Ｔ１は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルケニル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルキニル、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルコキシル、又は１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルコキシＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、１～３個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～１－フェニル、又は１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～１－５～６員ヘテロアリールであり、
Ｔ３は、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－（ＣＨ２）０～２－５～６員ヘテロシクロアルキル、４－クロロピリダジン－３－オン－５－イルで置換されていてもよい－Ｏ－５～６員ヘテロシクロアルキル、又は－（ＣＨ２）０～２－５～９員架橋炭素環であり、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－（ＣＨ２）０～１－５～６員ヘテロシクロアルキル、又は－（ＣＨ２）０～２－５～９員架橋炭素環は、それぞれ１～３個のＺ５及び０～１個のＺ１で置換されていてもよく、但し、Ｔ３がＧのヘテロ原子に結合している場合、ＧはＴ３の酸素原子又は窒素原子に結合することができず、
Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～１Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、又はＮ（Ｒａ）２であり、
各Ｔ５は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルケニル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルキニル、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルコキシル、又は１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルコキシＣ１～Ｃ４アルキルであり、但し、Ｔ５がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｔ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＮ、又は１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルコキシルであることはできず、
Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）Ｃ＝Ｏ、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～１－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～１－５～６員ヘテロシクロアルキル、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～１－５～６員ヘテロアリール、又は４－クロロピリダジン－３－オン－５－イルであり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、ＧはＴ６の酸素原子又は窒素原子に結合することができず、
Ｒａは、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３又はヒドロキシルであり、但し、１個以下のＲｂがＣＦ３であってもよく、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４アルコキシＣ１～Ｃ４アルキル、１～３個のＺ２で置換されたＣ２～Ｃ４アルケニル、又は１～３個のＺ２で置換されたＣ２～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、ＣＦ３又はＣＮであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ＣＮ又はＣ１～Ｃ４ハロアルキルであり、
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、ＣＮ、又は１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ７は、１～３個のＺ４で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、１～３個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ３アルキル－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、１～３個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ３アルキル－フェニル、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ１アルキル－５～６員ヘテロアリール、又は１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ１アルキル－５～６員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ８は、Ｈ、１～３個のＺ４で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、１～３個のＺ４で置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルケニル、１～３個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ１アルキル－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、１～３個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ１アルキル－フェニル、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ１アルキル－５～６員ヘテロアリール、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ１アルキル－５～６員ヘテロシクロアルキル、又は０～３個のＴ１で置換されている５～９員架橋炭素環であり、
各Ｒ９は独立して、Ｈ、又は１～３個のＺ４で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０は、０～３個のＺ４で置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、１～３個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ１アルキル－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、１～３個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ１アルキル－フェニル、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ１アルキル－５～６員ヘテロアリール、又は１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ１アルキル－５～６員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｚ１は、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、但し、Ｚ１がヘテロ原子に結合している場合、Ｚ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ではなく、
各Ｚ２は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、又はＣＮであり、
各Ｚ３は独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、又はＣＮであり、
各Ｚ４は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、又はＣＮであり、
各Ｚ５は独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、ＣＮ又はＣ１～Ｃ４シアノアルキルであり、但し、Ｚ５がヘテロ原子に結合している場合、Ｚ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル又はＣＮではない。
実施形態５の下位実施形態
本開示の実施形態５（ａ）は、実施形態５に関し、式中、Ｅは、０～１個のＱで置換されたフェニルである。
本開示の実施形態５（ｂ）は、実施形態５に関し、式中、Ｅは、０～１個のＱで置換された６員ヘテロアリールであり、但し、Ｏは、Ｅのヘテロ原子に結合していない。
本開示の実施形態５（ｃ）は、実施形態５、５（ａ）又は５（ｂ）に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。
本開示の実施形態５（ｄ）は、実施形態５、５（ａ）又は５（ｂ）に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルケニルである。
本開示の実施形態５（ｅ）は、実施形態５、５（ａ）又は５（ｂ）に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換された５～９員架橋炭素環である。
本開示の実施形態５（ｆ）は、実施形態５、５（ａ）又は５（ｂ）に関し、式中、Ｇは、１つの共通のスピロ炭素原子によって結合された２つのシクロアルキル基を含む５～９員炭素環式スピロ環であり、炭素環式スピロ環は、０～２個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されている。
本開示の実施形態５（ｇ）は、実施形態５、５（ａ）又は５（ｂ）に関し、式中、Ｇは、少なくとも１つのヘテロ原子を有する２つの環式基を含む６～９員複素環式スピロ環であり、２つの環式基は、１つの共通のスピロ炭素原子によって結合されており、複素環式スピロ環は、０～２個のＴ５、０～１個のＴ６で置換されている。
本開示の実施形態５（ｈ）は、実施形態５、５（ａ）又は５（ｂ）に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ１及び０～１個のＴ４で置換されたフェニルである。
本開示の実施形態５（ｉ）は、実施形態５、５（ａ）又は５（ｂ）に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された４～６員ヘテロシクロアルキルである。
本開示の実施形態５（ｊ）は、実施形態５、５（ａ）又は５（ｂ）に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された４～６員ヘテロシクロアルケニルである。
本開示の実施形態５（ｋ）は、実施形態５、５（ａ）又は５（ｂ）に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された５～９員架橋複素環である。
本開示の実施形態５（ｌ）は、実施形態５、５（ａ）又は５（ｂ）に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ３で置換された５～６員ヘテロアリールである。
本開示の実施形態５（ｍ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）又は５（ｆ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７である。
本開示の実施形態５（ｎ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）又は５（ｆ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２－Ｒ７である。
本開示の実施形態５（ｏ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）又は５（ｆ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態５（ｐ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）又は５（ｆ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態５（ｑ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）又は５（ｆ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態５（ｒ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）又は５（ｆ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。
本開示の実施形態５（ｓ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）又は５（ｆ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
本開示の実施形態５（ｔ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）又は５（ｆ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態５（ｕ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）又は５（ｆ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態５（ｖ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）又は５（ｆ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
本開示の実施形態５（ｗ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）又は５（ｆ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。
本開示の実施形態５（ｘ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）又は５（ｆ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）Ｈである。
本開示の実施形態５（ｙ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）又は５（ｆ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。
本開示の実施形態５（ｚ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）又は５（ｆ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、１～３個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。
本開示の実施形態５（ａａ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）又は５（ｆ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～１－フェニルである。
本開示の実施形態５（ａｂ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）又は５（ｆ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～１－５～６員ヘテロアリールである。
本開示の実施形態５（ａｃ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）又は５（ｌ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態５（ａｄ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）又は５（ｌ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、但し、Ｔ３がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９に結合していない。
本開示の実施形態５（ａｅ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）又は５（ｌ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
本開示の実施形態５（ａｆ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）又は５（ｌ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、１～３個のＺ５及び０～１個のＺ１で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。
本開示の実施形態５（ａｇ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）又は５（ｌ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、１～３個のＺ５及び０～１個のＺ１で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２－５～６員ヘテロシクロアルキルであり、但し、Ｔ３がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、５～６員ヘテロシクロアルキルの酸素原子又は窒素原子に結合していない。
本開示の実施形態５（ａｈ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）又は５（ｌ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、４－クロロピリダジン－３－オン－５－イルで置換されていてもよい－Ｏ－５～６員ヘテロシクロアルキルである。
本開示の実施形態５（ａｉ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）又は５（ｌ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、１～３個のＺ５及び０～１個のＺ１で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２－５～９員架橋炭素環である。
本開示の実施形態５（ａｊ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）又は５（ｈ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～１Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
本開示の実施形態５（ａｋ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）又は５（ｈ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。
本開示の実施形態５（ａｌ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）又は５（ｈ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒである。
本開示の実施形態５（ａｍ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）又は５（ｈ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２－Ｒ７である。
本開示の実施形態５（ａｎ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）又は５（ｈ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態５（ａｏ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）又は５（ｈ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態５（ａｐ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）又は５（ｈ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、Ｎ（Ｒａ）２である。
本開示の実施形態５（ａｑ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｇ）、５（ｉ）、５（ｊ）又は５（ｋ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７に結合していない。
本開示の実施形態５（ａｒ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｇ）、５（ｉ）、５（ｊ）又は５（ｋ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２－Ｒ７である。
本開示の実施形態５（ａｓ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｇ）、５（ｉ）、５（ｊ）又は５（ｋ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態５（ａｔ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｇ）、５（ｉ）、５（ｊ）又は５（ｋ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９に結合していない。
本開示の実施形態５（ａｕ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｇ）、５（ｉ）、５（ｊ）又は５（ｋ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９に結合していない。
本開示の実施形態５（ａｖ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｇ）、５（ｉ）、５（ｊ）又は５（ｋ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８に結合していない。
本開示の実施形態５（ａｗ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｇ）、５（ｉ）、５（ｊ）又は５（ｋ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９に結合していない。
本開示の実施形態５（ａｘ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｇ）、５（ｉ）、５（ｊ）又は５（ｋ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９に結合していない。
本開示の実施形態５（ａｙ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｇ）、５（ｉ）、５（ｊ）又は５（ｋ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態５（ａｚ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｇ）、５（ｉ）、５（ｊ）又は５（ｋ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
本開示の実施形態５（ｂａ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｇ）、５（ｉ）、５（ｊ）又は５（ｋ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。
本開示の実施形態５（ｂｂ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｇ）、５（ｉ）、５（ｊ）又は５（ｋ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０に結合していない。
本開示の実施形態５（ｂｃ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｇ）、５（ｉ）、５（ｊ）又は５（ｋ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）Ｃ＝Ｏであり、但し、Ｔ６は、Ｇのヘテロ原子に結合していない。
本開示の実施形態５（ｂｄ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｇ）、５（ｉ）、５（ｊ）又は５（ｋ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～１－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。
本開示の実施形態５（ｂｅ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｇ）、５（ｉ）、５（ｊ）又は５（ｋ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～１－５～６員ヘテロシクロアルキルであり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、５～６員ヘテロアリールのヘテロ原子に結合していない。
本開示の実施形態５（ｂｆ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｇ）、５（ｉ）、５（ｊ）又は５（ｋ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～１－５～６員ヘテロアリールであり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、５～６員ヘテロアリールのヘテロ原子に結合していない。
実施形態５（ｂｇ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｙ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ａｂ）、５（ａｃ）、５（ａｄ）、５（ａｅ）、５（ａｆ）、５（ａｇ）、５（ａｈ）、５（ａｉ）、５（ａｊ）、５（ａｋ）、５（ａｌ）、５（ａｍ）、５（ａｎ）、５（ａｏ）、５（ａｐ）、５（ａｑ）、５（ａｒ）、５（ａｓ）、５（ａｔ）、５（ａｕ）、５（ａｖ）、５（ａｗ）、５（ａｘ）、５（ａｙ）、５（ａｚ）、５（ｂａ）、５（ｂｂ）、５（ｂｃ）、５（ｂｄ）、５（ｂｅ）又は５（ｂｆ）のいずれか一項に関し、式中、Ｒ１は、水素である。
実施形態５（ｂｈ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｙ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ａｂ）、５（ａｃ）、５（ａｄ）、５（ａｅ）、５（ａｆ）、５（ａｇ）、５（ａｈ）、５（ａｉ）、５（ａｊ）、５（ａｋ）、５（ａｌ）、５（ａｍ）、５（ａｎ）、５（ａｏ）、５（ａｐ）、５（ａｑ）、５（ａｒ）、５（ａｓ）、５（ａｔ）、５（ａｕ）、５（ａｖ）、５（ａｗ）、５（ａｘ）、５（ａｙ）、５（ａｚ）、５（ｂａ）、５（ｂｂ）、５（ｂｃ）、５（ｂｄ）、５（ｂｅ）又は５（ｂｆ）のいずれか一項に関し、式中、Ｒ１は、０～４個のヒドロキシルで置換されたＣ２～Ｃ４アルキルである。
実施形態５（ｂｉ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｙ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ａｂ）、５（ａｃ）、５（ａｄ）、５（ａｅ）、５（ａｆ）、５（ａｇ）、５（ａｈ）、５（ａｉ）、５（ａｊ）、５（ａｋ）、５（ａｌ）、５（ａｍ）、５（ａｎ）、５（ａｏ）、５（ａｐ）、５（ａｑ）、５（ａｒ）、５（ａｓ）、５（ａｔ）、５（ａｕ）、５（ａｖ）、５（ａｗ）、５（ａｘ）、５（ａｙ）、５（ａｚ）、５（ｂａ）、５（ｂｂ）、５（ｂｃ）、５（ｂｄ）、５（ｂｅ）又は５（ｂｆ）のいずれか一項に関し、式中、Ｒ２は、ハロゲンである。
実施形態５（ｂｊ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｙ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ａｂ）、５（ａｃ）、５（ａｄ）、５（ａｅ）、５（ａｆ）、５（ａｇ）、５（ａｈ）、５（ａｉ）、５（ａｊ）、５（ａｋ）、５（ａｌ）、５（ａｍ）、５（ａｎ）、５（ａｏ）、５（ａｐ）、５（ａｑ）、５（ａｒ）、５（ａｓ）、５（ａｔ）、５（ａｕ）、５（ａｖ）、５（ａｗ）、５（ａｘ）、５（ａｙ）、５（ａｚ）、５（ｂａ）、５（ｂｂ）、５（ｂｃ）、５（ｂｄ）、５（ｂｅ）又は５（ｂｆ）のいずれか一項に関し、式中、Ｒ２は、ＣＮである。
実施形態５（ｂｋ）は、実施形態５、５（ａ）、５（ｂ）、５（ｃ）、５（ｄ）、５（ｅ）、５（ｆ）、５（ｇ）、５（ｈ）、５（ｉ）、５（ｊ）、５（ｋ）、５（ｌ）、５（ｍ）、５（ｎ）、５（ｏ）、５（ｐ）、５（ｑ）、５（ｒ）、５（ｓ）、５（ｔ）、５（ｕ）、５（ｖ）、５（ｗ）、５（ｘ）、５（ｙ）、５（ｚ）、５（ａａ）、５（ａｂ）、５（ａｃ）、５（ａｄ）、５（ａｅ）、５（ａｆ）、５（ａｇ）、５（ａｈ）、５（ａｉ）、５（ａｊ）、５（ａｋ）、５（ａｌ）、５（ａｍ）、５（ａｎ）、５（ａｏ）、５（ａｐ）、５（ａｑ）、５（ａｒ）、５（ａｓ）、５（ａｔ）、５（ａｕ）、５（ａｖ）、５（ａｗ）、５（ａｘ）、５（ａｙ）、５（ａｚ）、５（ｂａ）、５（ｂｂ）、５（ｂｃ）、５（ｂｄ）、５（ｂｅ）又は５（ｂｆ）のいずれか一項に関し、式中、Ｒ３は、Ｈである。
本実施形態の実施形態６は、前述の実施形態１、２、３、４又は５のいずれか一項に記載の化合物に関し、式中、Ｒ１は、水素である。
本実施形態の実施形態７は、実施形態１、２、３、４又は５のいずれか一項に記載の化合物に関し、式中、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルコキシＣ１～Ｃ４アルキル、１～３個のＺ２で置換されたＣ２～Ｃ４アルケニル、又は１～３個のＺ２で置換されたＣ２～Ｃ４アルキルである。
本開示の実施形態８は、実施形態１、２、３、４又は５のいずれか一項に記載の化合物に関し、式中、
Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、又は－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨであり、
Ｒ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、又はＣＮであり、
Ｅは、ピリジル、フェニル、ピリミジニル又はピリダジニルである。
実施形態８の下位実施形態
本開示の実施形態８（ａ）は、実施形態８に関し、式中、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｅは、ピリジルである。
本開示の実施形態８（ｂ）は、実施形態８に関し、式中、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏであり、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｅは、ピリジルである。
本開示の実施形態８（ｃ）は、実施形態８に関し、式中、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｅは、ピリジルである。
本開示の実施形態８（ｄ）は、実施形態８に関し、式中、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨであり、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｅは、ピリジルである。
本開示の実施形態９は、実施形態８に記載の化合物に関し、式中、Ｒ２は、Ｃｌである。
本開示の実施形態１０は、実施形態１、２、３、４又は５のいずれか一項に記載の化合物に関し、式中、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｒ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、又はＣＮであり、
Ｒ４は、ハロゲンであり、
Ｅは、ピリジル、フェニル、ピリミジニル又はピリダジニルである。
実施形態１０の下位実施形態
本開示の実施形態１０（ａ）は、実施形態１０に関し、式中、Ｅは、ピリジルである。
本開示の実施形態１１は、実施形態１０に記載の化合物に関し、式中、Ｒ２は、Ｃｌである。
本開示の実施形態１２は、以下の式のうちのいずれか１つを有する実施形態１から５のいずれか一項に記載の化合物に関する。
実施形態１２の下位実施形態
本開示の実施形態１２（ａ）は、実施形態１２に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。
本開示の実施形態１２（ｂ）は、実施形態１２に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルケニルである。
本開示の実施形態１２（ｃ）は、実施形態１２に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換された５～９員架橋炭素環である。
本開示の実施形態１２（ｄ）は、実施形態１２に関し、式中、Ｇは、１つの共通のスピロ炭素原子によって結合された２つのシクロアルキル基を含む５～９員炭素環式スピロ環であり、炭素環式スピロ環は、０～２個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されている。
本開示の実施形態１２（ｅ）は、実施形態１２に関し、式中、Ｇは、少なくとも１つのヘテロ原子を有する２つの環式基を含む６～９員複素環式スピロ環であり、２つの環式基は、１つの共通のスピロ炭素原子によって結合されており、複素環式スピロ環は、０～２個のＴ５、０～１個のＴ６で置換されている。
本開示の実施形態１２（ｆ）は、実施形態１２に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ１及び０～１個のＴ４で置換されたフェニルである。
本開示の実施形態１２（ｇ）は、実施形態１２に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された４～６員ヘテロシクロアルキルである。
本開示の実施形態１２（ｈ）は、実施形態１２に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された４～６員ヘテロシクロアルケニルである。
本開示の実施形態１２（ｉ）は、実施形態１２に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された５～９員架橋複素環である。
本開示の実施形態１２（ｊ）は、実施形態１２に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ３で置換された５～６員ヘテロアリールである。
本開示の実施形態１２（ｋ）は、実施形態１２、１２（ａ）、１２（ｂ）、１２（ｃ）又は１２（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７である。
本開示の実施形態１２（ｌ）は、実施形態１２、１２（ａ）、１２（ｂ）、１２（ｃ）又は１２（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２－Ｒ７である。
本開示の実施形態１２（ｍ）は、実施形態１２、１２（ａ）、１２（ｂ）、１２（ｃ）又は１２（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態１２（ｎ）は、実施形態１２、１２（ａ）、１２（ｂ）、１２（ｃ）又は１２（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態１２（ｏ）は、実施形態１２、１２（ａ）、１２（ｂ）、１２（ｃ）又は１２（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態１２（ｐ）は、実施形態１２、１２（ａ）、１２（ｂ）、１２（ｃ）又は１２（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。
本開示の実施形態１２（ｑ）は、実施形態１２、１２（ａ）、１２（ｂ）、１２（ｃ）又は１２（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
本開示の実施形態１２（ｒ）は、実施形態１２、１２（ａ）、１２（ｂ）、１２（ｃ）又は１２（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態１２（ｓ）は、実施形態１２、１２（ａ）、１２（ｂ）、１２（ｃ）又は１２（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態１２（ｔ）は、実施形態１２、１２（ａ）、１２（ｂ）、１２（ｃ）又は１２（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
本開示の実施形態１２（ｕ）は、実施形態１２、１２（ａ）、１２（ｂ）、１２（ｃ）又は１２（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。
本開示の実施形態１２（ｖ）は、実施形態１２、１２（ａ）、１２（ｂ）、１２（ｃ）又は１２（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）Ｈである。
本開示の実施形態１２（ｗ）は、実施形態１２、１２（ａ）、１２（ｂ）、１２（ｃ）又は１２（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。
本開示の実施形態１２（ｘ）は、実施形態５、１２、１２（ａ）、１２（ｂ）、１２（ｃ）又は１２（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、１～３個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。
本開示の実施形態１２（ｙ）は、実施形態１２、１２（ａ）、１２（ｂ）、１２（ｃ）又は１２（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～１－フェニルである。
本開示の実施形態１２（ｚ）は、実施形態１２、１２（ａ）、１２（ｂ）、１２（ｃ）又は１２（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～１－５～６員ヘテロアリールである。
本開示の実施形態１２（ａａ）は、実施形態１２又は１２（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態１２（ａｂ）は、実施形態１２又は１２（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、但し、Ｔ３がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９に結合していない。
本開示の実施形態１２（ａｃ）は、実施形態１２又は１２（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
本開示の実施形態１２（ａｄ）は、実施形態１２又は１２（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、１～３個のＺ５及び０～１個のＺ１で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。
本開示の実施形態１２（ａｅ）は、実施形態１２又は１２（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、１～３個のＺ５及び０～１個のＺ１で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２－５～６員ヘテロシクロアルキルであり、但し、Ｔ３がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、５～６員ヘテロシクロアルキルの酸素原子又は窒素原子に結合していない。
本開示の実施形態１２（ａｆ）は、実施形態１２又は１２（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、４－クロロピリダジン－３－オン－５－イルで置換されていてもよい－Ｏ－５～６員ヘテロシクロアルキルである。
本開示の実施形態１２（ａｇ）は、実施形態１２又は１２（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、１～３個のＺ５及び０～１個のＺ１で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２－５～９員架橋炭素環である。
本開示の実施形態１２（ａｈ）は、実施形態１２又は１２（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～１Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
本開示の実施形態１２（ａｉ）は、実施形態１２又は１２（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。
本開示の実施形態１２（ａｊ）は、実施形態１２又は１２（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒである。
本開示の実施形態１２（ａｋ）は、実施形態１２又は１２（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２－Ｒ７である。
本開示の実施形態１２（ａｌ）は、実施形態１２又は１２（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態１２（ａｍ）は、実施形態１２又は１２（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態１２（ａｎ）は、実施形態１２又は１２（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、Ｎ（Ｒａ）２である。
本開示の実施形態１２（ａｏ）は、実施形態１２、１２（ｅ）、１２（ｇ）、１２（ｈ）又は１２（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７に結合していない。
本開示の実施形態１２（ａｐ）は、実施形態１２、１２（ｅ）、１２（ｇ）、１２（ｈ）又は１２（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２－Ｒ７である。
本開示の実施形態１２（ａｑ）は、実施形態１２、１２（ｅ）、１２（ｇ）、１２（ｈ）又は１２（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態１２（ａｒ）は、実施形態１２、１２（ｅ）、１２（ｇ）、１２（ｈ）又は１２（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９に結合していない。
本開示の実施形態１２（ａｓ）は、実施形態１２、１２（ｅ）、１２（ｇ）、１２（ｈ）又は１２（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９に結合していない。
本開示の実施形態１２（ａｔ）は、実施形態１２、１２（ｅ）、１２（ｇ）、１２（ｈ）又は１２（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８に結合していない。
本開示の実施形態１２（ａｕ）は、実施形態１２、１２（ｅ）、１２（ｇ）、１２（ｈ）又は１２（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９に結合していない。
本開示の実施形態１２（ａｖ）は、実施形態１２、１２（ｅ）、１２（ｇ）、１２（ｈ）又は１２（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９に結合していない。
本開示の実施形態１２（ａｗ）は、実施形態１２、１２（ｅ）、１２（ｇ）、１２（ｈ）又は１２（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態１２（ａｘ）は、実施形態１２、１２（ｅ）、１２（ｇ）、１２（ｈ）又は１２（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
本開示の実施形態１２（ａｙ）は、実施形態１２、１２（ｅ）、１２（ｇ）、１２（ｈ）又は１２（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。
本開示の実施形態１２（ａｚ）は、実施形態１２、１２（ｅ）、１２（ｇ）、１２（ｈ）又は１２（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０に結合していない。
本開示の実施形態１２（ｂａ）は、実施形態１２、１２（ｅ）、１２（ｇ）、１２（ｈ）又は１２（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）Ｃ＝Ｏであり、但し、Ｔ６は、Ｇのヘテロ原子に結合していない。
本開示の実施形態１２（ｂｂ）は、実施形態１２、１２（ｅ）、１２（ｇ）、１２（ｈ）又は１２（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～１－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。
本開示の実施形態１２（ｂｃ）は、実施形態１２、１２（ｅ）、１２（ｇ）、１２（ｈ）又は１２（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～１－５～６員ヘテロシクロアルキルであり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、５～６員ヘテロアリールのヘテロ原子に結合していない。
本開示の実施形態１２（ｂｄ）は、実施形態１２、１２（ｅ）、１２（ｇ）、１２（ｈ）又は１２（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～１－５～６員ヘテロアリールであり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、５～６員ヘテロアリールのヘテロ原子に結合していない。
実施形態１２（ｂｅ）は、実施形態１２、１２（ａ）、１２（ｂ）、１２（ｃ）、１２（ｄ）、１２（ｅ）、１２（ｆ）、１２（ｇ）、１２（ｈ）、１２（ｉ）、１２（ｊ）、１２（ｋ）、１２（ｌ）、１２（ｍ）、１２（ｎ）、１２（ｏ）、１２（ｐ）、１２（ｑ）、１２（ｒ）、１２（ｓ）、１２（ｔ）、１２（ｕ）、１２（ｖ）、１２（ｗ）、１２（ｘ）、１２（ｙ）、１２（ｚ）、１２（ａａ）、１２（ａｂ）、１２（ａｃ）、１２（ａｄ）、１２（ａｅ）、１２（ａｆ）、１２（ａｇ）、１２（ａｈ）、１２（ａｉ）、１２（ａｊ）、１２（ａｋ）、１２（ａｌ）、１２（ａｍ）、１２（ａｎ）、１２（ａｏ）、１２（ａｐ）、１２（ａｑ）、１２（ａｒ）、１２（ａｓ）、１２（ａｔ）、１２（ａｕ）、１２（ａｖ）、１２（ａｗ）、１２（ａｘ）、１２（ａｙ）、１２（ａｚ）、１２（ｂａ）、１２（ｂｂ）、１２（ｂｃ）又は１２（ｂｄ）のいずれか一項に関し、式中、Ｒ１は、水素である。
実施形態１２（ｂｆ）は、実施形態１２、１２（ａ）、１２（ｂ）、１２（ｃ）、１２（ｄ）、１２（ｅ）、１２（ｆ）、１２（ｇ）、１２（ｈ）、１２（ｉ）、１２（ｊ）、１２（ｋ）、１２（ｌ）、１２（ｍ）、１２（ｎ）、１２（ｏ）、１２（ｐ）、１２（ｑ）、１２（ｒ）、１２（ｓ）、１２（ｔ）、１２（ｕ）、１２（ｖ）、１２（ｗ）、１２（ｘ）、１２（ｙ）、１２（ｚ）、１２（ａａ）、１２（ａｂ）、１２（ａｃ）、１２（ａｄ）、１２（ａｅ）、１２（ａｆ）、１２（ａｇ）、１２（ａｈ）、１２（ａｉ）、１２（ａｊ）、１２（ａｋ）、１２（ａｌ）、１２（ａｍ）、１２（ａｎ）、１２（ａｏ）、１２（ａｐ）、１２（ａｑ）、１２（ａｒ）、１２（ａｓ）、１２（ａｔ）、１２（ａｕ）、１２（ａｖ）、１２（ａｗ）、１２（ａｘ）、１２（ａｙ）、１２（ａｚ）、１２（ｂａ）、１２（ｂｂ）、１２（ｂｃ）又は１２（ｂｄ）のいずれか一項に関し、式中、Ｒ１は、０～４個のヒドロキシルで置換されたＣ２～Ｃ４アルキルである。
実施形態１２（ｂｇ）は、実施形態１２、１２（ａ）、１２（ｂ）、１２（ｃ）、１２（ｄ）、１２（ｅ）、１２（ｆ）、１２（ｇ）、１２（ｈ）、１２（ｉ）、１２（ｊ）、１２（ｋ）、１２（ｌ）、１２（ｍ）、１２（ｎ）、１２（ｏ）、１２（ｐ）、１２（ｑ）、１２（ｒ）、１２（ｓ）、１２（ｔ）、１２（ｕ）、１２（ｖ）、１２（ｗ）、１２（ｘ）、１２（ｙ）、１２（ｚ）、１２（ａａ）、１２（ａｂ）、１２（ａｃ）、１２（ａｄ）、１２（ａｅ）、１２（ａｆ）、１２（ａｇ）、１２（ａｈ）、１２（ａｉ）、１２（ａｊ）、１２（ａｋ）、１２（ａｌ）、１２（ａｍ）、１２（ａｎ）、１２（ａｏ）、１２（ａｐ）、１２（ａｑ）、１２（ａｒ）、１２（ａｓ）、１２（ａｔ）、１２（ａｕ）、１２（ａｖ）、１２（ａｗ）、１２（ａｘ）、１２（ａｙ）、１２（ａｚ）、１２（ｂａ）、１２（ｂｂ）、１２（ｂｃ）又は１２（ｂｄ）のいずれか一項に関し、式中、Ｒ２は、Ｃｌである。
実施形態１２（ｂｈ）は、実施形態１２、１２（ａ）、１２（ｂ）、１２（ｃ）、１２（ｄ）、１２（ｅ）、１２（ｆ）、１２（ｇ）、１２（ｈ）、１２（ｉ）、１２（ｊ）、１２（ｋ）、１２（ｌ）、１２（ｍ）、１２（ｎ）、１２（ｏ）、１２（ｐ）、１２（ｑ）、１２（ｒ）、１２（ｓ）、１２（ｔ）、１２（ｕ）、１２（ｖ）、１２（ｗ）、１２（ｘ）、１２（ｙ）、１２（ｚ）、１２（ａａ）、１２（ａｂ）、１２（ａｃ）、１２（ａｄ）、１２（ａｅ）、１２（ａｆ）、１２（ａｇ）、１２（ａｈ）、１２（ａｉ）、１２（ａｊ）、１２（ａｋ）、１２（ａｌ）、１２（ａｍ）、１２（ａｎ）、１２（ａｏ）、１２（ａｐ）、１２（ａｑ）、１２（ａｒ）、１２（ａｓ）、１２（ａｔ）、１２（ａｕ）、１２（ａｖ）、１２（ａｗ）、１２（ａｘ）、１２（ａｙ）、１２（ａｚ）、１２（ｂａ）、１２（ｂｂ）、１２（ｂｃ）又は１２（ｂｄ）のいずれか一項に関し、式中、Ｒ２は、ＣＮである。
実施形態１３は、以下の式のうちのいずれか１つを有する、実施形態１から５のいずれか一項に記載の化合物、








又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３又はＣＮである。
実施形態１３の下位実施形態
本開示の実施形態１３（ａ）は、実施形態１３に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。
本開示の実施形態１３（ｂ）は、実施形態１３に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルケニルである。
本開示の実施形態１３（ｃ）は、実施形態１３に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換された５～９員架橋炭素環である。
本開示の実施形態１３（ｄ）は、実施形態１３に関し、式中、Ｇは、１つの共通のスピロ炭素原子によって結合された２つのシクロアルキル基を含む５～９員炭素環式スピロ環であり、炭素環式スピロ環は、０～２個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されている。
本開示の実施形態１３（ｅ）は、実施形態１３に関し、式中、Ｇは、少なくとも１つのヘテロ原子を有する２つの環式基を含む６～９員複素環式スピロ環であり、２つの環式基は、１つの共通のスピロ炭素原子によって結合されており、複素環式スピロ環は、０～２個のＴ５、０～１個のＴ６で置換されている。
本開示の実施形態１３（ｆ）は、実施形態１３に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ１及び０～１個のＴ４で置換されたフェニルである。
本開示の実施形態１３（ｇ）は、実施形態１３に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された４～６員ヘテロシクロアルキルである。
本開示の実施形態１３（ｈ）は、実施形態１３に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された４～６員ヘテロシクロアルケニルである。
本開示の実施形態１３（ｉ）は、実施形態１３に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された５～９員架橋複素環である。
本開示の実施形態１３（ｊ）は、実施形態１３に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ３で置換された５～６員ヘテロアリールである。
本開示の実施形態１３（ｋ）は、実施形態１３、１３（ａ）、１３（ｂ）、１３（ｃ）又は１３（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７である。
本開示の実施形態１３（ｌ）は、実施形態１３、１３（ａ）、１３（ｂ）、１３（ｃ）又は１３（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２－Ｒ７である。
本開示の実施形態１３（ｍ）は、実施形態１３、１３（ａ）、１３（ｂ）、１３（ｃ）又は１３（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態１３（ｎ）は、実施形態１３、１３（ａ）、１３（ｂ）、１３（ｃ）又は１３（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態１３（ｏ）は、実施形態１３、１３（ａ）、１３（ｂ）、１３（ｃ）又は１３（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態１３（ｐ）は、実施形態１３、１３（ａ）、１３（ｂ）、１３（ｃ）又は１３（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。
本開示の実施形態１３（ｑ）は、実施形態１３、１３（ａ）、１３（ｂ）、１３（ｃ）又は１３（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
本開示の実施形態１３（ｒ）は、実施形態１３、１３（ａ）、１３（ｂ）、１３（ｃ）又は１３（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態１３（ｓ）は、実施形態１３、１３（ａ）、１３（ｂ）、１３（ｃ）又は１３（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態１３（ｔ）は、実施形態１３、１３（ａ）、１３（ｂ）、１３（ｃ）又は１３（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
本開示の実施形態１３（ｕ）は、実施形態１３、１３（ａ）、１３（ｂ）、１３（ｃ）又は１３（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。
本開示の実施形態１３（ｖ）は、実施形態１３、１３（ａ）、１３（ｂ）、１３（ｃ）又は１３（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）Ｈである。
本開示の実施形態１３（ｗ）は、実施形態１３、１３（ａ）、１３（ｂ）、１３（ｃ）又は１３（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。
本開示の実施形態１３（ｘ）は、実施形態５、１３、１３（ａ）、１３（ｂ）、１３（ｃ）又は１３（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、１～３個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。
本開示の実施形態１３（ｙ）は、実施形態１３、１３（ａ）、１３（ｂ）、１３（ｃ）又は１３（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～１－フェニルである。
本開示の実施形態１３（ｚ）は、実施形態１３、１３（ａ）、１３（ｂ）、１３（ｃ）又は１３（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～１－５～６員ヘテロアリールである。
本開示の実施形態１３（ａａ）は、実施形態１３又は１３（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態１３（ａｂ）は、実施形態１３又は１３（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、但し、Ｔ３がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９に結合していない。
本開示の実施形態１３（ａｃ）は、実施形態１３又は１３（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
本開示の実施形態１３（ａｄ）は、実施形態１３又は１３（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、１～３個のＺ５及び０～１個のＺ１で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。
本開示の実施形態１３（ａｅ）は、実施形態１３又は１３（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、１～３個のＺ５及び０～１個のＺ１で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２－５～６員ヘテロシクロアルキルであり、但し、Ｔ３がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、５～６員ヘテロシクロアルキルの酸素原子又は窒素原子に結合していない。
本開示の実施形態１３（ａｆ）は、実施形態１３又は１３（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、４－クロロピリダジン－３－オン－５－イルで置換されていてもよい－Ｏ－５～６員ヘテロシクロアルキルである。
本開示の実施形態１３（ａｇ）は、実施形態１３又は１３（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、１～３個のＺ５及び０～１個のＺ１で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２－５～９員架橋炭素環である。
本開示の実施形態１３（ａｈ）は、実施形態１３又は１３（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～１Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
本開示の実施形態１３（ａｉ）は、実施形態１３又は１３（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。
本開示の実施形態１３（ａｊ）は、実施形態１３又は１３（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒである。
本開示の実施形態１３（ａｋ）は、実施形態１３又は１３（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２－Ｒ７である。
本開示の実施形態１３（ａｌ）は、実施形態１３又は１３（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態１３（ａｍ）は、実施形態１３又は１３（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態１３（ａｎ）は、実施形態１３又は１３（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、Ｎ（Ｒａ）２である。
本開示の実施形態１３（ａｏ）は、実施形態１３、１３（ｅ）、１３（ｇ）、１３（ｈ）又は１３（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７に結合していない。
本開示の実施形態１３（ａｐ）は、実施形態１３、１３（ｅ）、１３（ｇ）、１３（ｈ）又は１３（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２－Ｒ７である。
本開示の実施形態１３（ａｑ）は、実施形態１３、１３（ｅ）、１３（ｇ）、１３（ｈ）又は１３（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態１３（ａｒ）は、実施形態１３、１３（ｅ）、１３（ｇ）、１３（ｈ）又は１３（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９に結合していない。
本開示の実施形態１３（ａｓ）は、実施形態１３、１３（ｅ）、１３（ｇ）、１３（ｈ）又は１３（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９に結合していない。
本開示の実施形態１３（ａｔ）は、実施形態１３、１３（ｅ）、１３（ｇ）、１３（ｈ）又は１３（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８に結合していない。
本開示の実施形態１３（ａｕ）は、実施形態１３、１３（ｅ）、１３（ｇ）、１３（ｈ）又は１３（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９に結合していない。
本開示の実施形態１３（ａｖ）は、実施形態１３、１３（ｅ）、１３（ｇ）、１３（ｈ）又は１３（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９に結合していない。
本開示の実施形態１３（ａｗ）は、実施形態１３、１３（ｅ）、１３（ｇ）、１３（ｈ）又は１３（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態１３（ａｘ）は、実施形態１３、１３（ｅ）、１３（ｇ）、１３（ｈ）又は１３（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
本開示の実施形態１３（ａｙ）は、実施形態１３、１３（ｅ）、１３（ｇ）、１３（ｈ）又は１３（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。
本開示の実施形態１３（ａｚ）は、実施形態１３、１３（ｅ）、１３（ｇ）、１３（ｈ）又は１３（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０に結合していない。
本開示の実施形態１３（ｂａ）は、実施形態１３、１３（ｅ）、１３（ｇ）、１３（ｈ）又は１３（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）Ｃ＝Ｏであり、但し、Ｔ６は、Ｇのヘテロ原子に結合していない。
本開示の実施形態１３（ｂｂ）は、実施形態１３、１３（ｅ）、１３（ｇ）、１３（ｈ）又は１３（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～１－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。
本開示の実施形態１３（ｂｃ）は、実施形態１３、１３（ｅ）、１３（ｇ）、１３（ｈ）又は１３（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～１－５～６員ヘテロシクロアルキルであり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、５～６員ヘテロアリールのヘテロ原子に結合していない。
本開示の実施形態１３（ｂｄ）は、実施形態１３、１３（ｅ）、１３（ｇ）、１３（ｈ）又は１３（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～１－５～６員ヘテロアリールであり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、５～６員ヘテロアリールのヘテロ原子に結合していない。
実施形態１３（ｂｅ）は、実施形態１３、１３（ａ）、１３（ｂ）、１３（ｃ）、１３（ｄ）、１３（ｅ）、１３（ｆ）、１３（ｇ）、１３（ｈ）、１３（ｉ）、１３（ｊ）、１３（ｋ）、１３（ｌ）、１３（ｍ）、１３（ｎ）、１３（ｏ）、１３（ｐ）、１３（ｑ）、１３（ｒ）、１３（ｓ）、１３（ｔ）、１３（ｕ）、１３（ｖ）、１３（ｗ）、１３（ｘ）、１３（ｙ）、１３（ｚ）、１３（ａａ）、１３（ａｂ）、１３（ａｃ）、１３（ａｄ）、１３（ａｅ）、１３（ａｆ）、１３（ａｇ）、１３（ａｈ）、１３（ａｉ）、１３（ａｊ）、１３（ａｋ）、１３（ａｌ）、１３（ａｍ）、１３（ａｎ）、１３（ａｏ）、１３（ａｐ）、１３（ａｑ）、１３（ａｒ）、１３（ａｓ）、１３（ａｔ）、１３（ａｕ）、１３（ａｖ）、１３（ａｗ）、１３（ａｘ）、１３（ａｙ）、１３（ａｚ）、１３（ｂａ）、１３（ｂｂ）、１３（ｂｃ）又は１３（ｂｄ）のいずれか一項に関し、式中、Ｒ２は、Ｃｌである。
実施形態１３（ｂｆ）は、実施形態１３、１３（ａ）、１３（ｂ）、１３（ｃ）、１３（ｄ）、１３（ｅ）、１３（ｆ）、１３（ｇ）、１３（ｈ）、１３（ｉ）、１３（ｊ）、１３（ｋ）、１３（ｌ）、１３（ｍ）、１３（ｎ）、１３（ｏ）、１３（ｐ）、１３（ｑ）、１３（ｒ）、１３（ｓ）、１３（ｔ）、１３（ｕ）、１３（ｖ）、１３（ｗ）、１３（ｘ）、１３（ｙ）、１３（ｚ）、１３（ａａ）、１３（ａｂ）、１３（ａｃ）、１３（ａｄ）、１３（ａｅ）、１３（ａｆ）、１３（ａｇ）、１３（ａｈ）、１３（ａｉ）、１３（ａｊ）、１３（ａｋ）、１３（ａｌ）、１３（ａｍ）、１３（ａｎ）、１３（ａｏ）、１３（ａｐ）、１３（ａｑ）、１３（ａｒ）、１３（ａｓ）、１３（ａｔ）、１３（ａｕ）、１３（ａｖ）、１３（ａｗ）、１３（ａｘ）、１３（ａｙ）、１３（ａｚ）、１３（ｂａ）、１３（ｂｂ）、１３（ｂｃ）又は１３（ｂｄ）のいずれか一項に関し、式中、Ｒ２は、ＣＮである。
実施形態１４は、以下の式のうちのいずれか１つを有する、実施形態１から５のいずれか一項に記載の化合物、


又はその薬学的に許容される塩に関し、式中、Ｒ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３又はＣＮである。
実施形態１４の下位実施形態
本開示の実施形態１４（ａ）は、実施形態１４に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキルである。
本開示の実施形態１４（ｂ）は、実施形態１４に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルケニルである。
本開示の実施形態１４（ｃ）は、実施形態１４に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換された５～９員架橋炭素環である。
本開示の実施形態１４（ｄ）は、実施形態１４に関し、式中、Ｇは、１つの共通のスピロ炭素原子によって結合された２つのシクロアルキル基を含む５～９員炭素環式スピロ環であり、炭素環式スピロ環は、０～２個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されている。
本開示の実施形態１４（ｅ）は、実施形態１４に関し、式中、Ｇは、少なくとも１つのヘテロ原子を有する２つの環式基を含む６～９員複素環式スピロ環であり、２つの環式基は、１つの共通のスピロ炭素原子によって結合されており、複素環式スピロ環は、０～２個のＴ５、０～１個のＴ６で置換されている。
本開示の実施形態１４（ｆ）は、実施形態１４に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ１及び０～１個のＴ４で置換されたフェニルである。
本開示の実施形態１４（ｇ）は、実施形態１４に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された４～６員ヘテロシクロアルキルである。
本開示の実施形態１４（ｈ）は、実施形態１４に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された４～６員ヘテロシクロアルケニルである。
本開示の実施形態１４（ｉ）は、実施形態１４に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された５～９員架橋複素環である。
本開示の実施形態１４（ｊ）は、実施形態１４に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ３で置換された５～６員ヘテロアリールである。
本開示の実施形態１４（ｋ）は、実施形態１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）又は１４（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７である。
本開示の実施形態１４（ｌ）は、実施形態１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）又は１４（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２－Ｒ７である。
本開示の実施形態１４（ｍ）は、実施形態１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）又は１４（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態１４（ｎ）は、実施形態１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）又は１４（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態１４（ｏ）は、実施形態１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）又は１４（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態１４（ｐ）は、実施形態１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）又は１４（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。
本開示の実施形態１４（ｑ）は、実施形態１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）又は１４（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
本開示の実施形態１４（ｒ）は、実施形態１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）又は１４（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態１４（ｓ）は、実施形態１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）又は１４（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態１４（ｔ）は、実施形態１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）又は１４（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
本開示の実施形態１４（ｕ）は、実施形態１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）又は１４（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。
本開示の実施形態１４（ｖ）は、実施形態１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）又は１４（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）Ｈである。
本開示の実施形態１４（ｗ）は、実施形態１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）又は１４（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。
本開示の実施形態１４（ｘ）は、実施形態５、１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）又は１４（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、１～３個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。
本開示の実施形態１４（ｙ）は、実施形態１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）又は１４（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～１－フェニルである。
本開示の実施形態１４（ｚ）は、実施形態１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）又は１４（ｄ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ２は、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～１－５～６員ヘテロアリールである。
本開示の実施形態１４（ａａ）は、実施形態１４又は１４（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態１４（ａｂ）は、実施形態１４又は１４（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、但し、Ｔ３がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９に結合していない。
本開示の実施形態１４（ａｃ）は、実施形態１４又は１４（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
本開示の実施形態１４（ａｄ）は、実施形態１４又は１４（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、１～３個のＺ５及び０～１個のＺ１で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。
本開示の実施形態１４（ａｅ）は、実施形態１４又は１４（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、１～３個のＺ５及び０～１個のＺ１で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２－５～６員ヘテロシクロアルキルであり、但し、Ｔ３がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、５～６員ヘテロシクロアルキルの酸素原子又は窒素原子に結合していない。
本開示の実施形態１４（ａｆ）は、実施形態１４又は１４（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、４－クロロピリダジン－３－オン－５－イルで置換されていてもよい－Ｏ－５～６員ヘテロシクロアルキルである。
本開示の実施形態１４（ａｇ）は、実施形態１４又は１４（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、１～３個のＺ５及び０～１個のＺ１で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２－５～９員架橋炭素環である。
本開示の実施形態１４（ａｈ）は、実施形態１４又は１４（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～１Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
本開示の実施形態１４（ａｉ）は、実施形態１４又は１４（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８である。
本開示の実施形態１４（ａｊ）は、実施形態１４又は１４（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒである。
本開示の実施形態１４（ａｋ）は、実施形態１４又は１４（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２－Ｒ７である。
本開示の実施形態１４（ａｌ）は、実施形態１４又は１４（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態１４（ａｍ）は、実施形態１４又は１４（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態１４（ａｎ）は、実施形態１４又は１４（ｊ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ４は、Ｎ（Ｒａ）２である。
本開示の実施形態１４（ａｏ）は、実施形態１４、１４（ｅ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）又は１４（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７に結合していない。
本開示の実施形態１４（ａｐ）は、実施形態１４、１４（ｅ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）又は１４（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２－Ｒ７である。
本開示の実施形態１４（ａｑ）は、実施形態１４、１４（ｅ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）又は１４（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態１４（ａｒ）は、実施形態１４、１４（ｅ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）又は１４（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９に結合していない。
本開示の実施形態１４（ａｓ）は、実施形態１４、１４（ｅ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）又は１４（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９に結合していない。
本開示の実施形態１４（ａｔ）は、実施形態１４、１４（ｅ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）又は１４（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８に結合していない。
本開示の実施形態１４（ａｕ）は、実施形態１４、１４（ｅ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）又は１４（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９に結合していない。
本開示の実施形態１４（ａｖ）は、実施形態１４、１４（ｅ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）又は１４（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９に結合していない。
本開示の実施形態１４（ａｗ）は、実施形態１４、１４（ｅ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）又は１４（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９である。
本開示の実施形態１４（ａｘ）は、実施形態１４、１４（ｅ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）又は１４（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
本開示の実施形態１４（ａｙ）は、実施形態１４、１４（ｅ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）又は１４（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。
本開示の実施形態１４（ａｚ）は、実施形態１４、１４（ｅ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）又は１４（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０であり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０に結合していない。
本開示の実施形態１４（ｂａ）は、実施形態１４、１４（ｅ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）又は１４（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）Ｃ＝Ｏであり、但し、Ｔ６は、Ｇのヘテロ原子に結合していない。
本開示の実施形態１４（ｂｂ）は、実施形態１４、１４（ｅ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）又は１４（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～１－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルである。
本開示の実施形態１４（ｂｃ）は、実施形態１４、１４（ｅ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）又は１４（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～１－５～６員ヘテロシクロアルキルであり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、５～６員ヘテロアリールのヘテロ原子に結合していない。
本開示の実施形態１４（ｂｄ）は、実施形態１４、１４（ｅ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）又は１４（ｉ）に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～１－５～６員ヘテロアリールであり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、５～６員ヘテロアリールのヘテロ原子に結合していない。
実施形態１４（ｂｅ）は、実施形態１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１４（ｉ）、１４（ｊ）、１４（ｋ）、１４（ｌ）、１４（ｍ）、１４（ｎ）、１４（ｏ）、１４（ｐ）、１４（ｑ）、１４（ｒ）、１４（ｓ）、１４（ｔ）、１４（ｕ）、１４（ｖ）、１４（ｗ）、１４（ｘ）、１４（ｙ）、１４（ｚ）、１４（ａａ）、１４（ａｂ）、１４（ａｃ）、１４（ａｄ）、１４（ａｅ）、１４（ａｆ）、１４（ａｇ）、１４（ａｈ）、１４（ａｉ）、１４（ａｊ）、１４（ａｋ）、１４（ａｌ）、１４（ａｍ）、１４（ａｎ）、１４（ａｏ）、１４（ａｐ）、１４（ａｑ）、１４（ａｒ）、１４（ａｓ）、１４（ａｔ）、１４（ａｕ）、１４（ａｖ）、１４（ａｗ）、１４（ａｘ）、１４（ａｙ）、１４（ａｚ）、１４（ｂａ）、１４（ｂｂ）、１４（ｂｃ）又は１４（ｂｄ）のいずれか一項に関し、式中、Ｒ２は、Ｃｌである。
実施形態１４（ｂｆ）は、実施形態１４、１４（ａ）、１４（ｂ）、１４（ｃ）、１４（ｄ）、１４（ｅ）、１４（ｆ）、１４（ｇ）、１４（ｈ）、１４（ｉ）、１４（ｊ）、１４（ｋ）、１４（ｌ）、１４（ｍ）、１４（ｎ）、１４（ｏ）、１４（ｐ）、１４（ｑ）、１４（ｒ）、１４（ｓ）、１４（ｔ）、１４（ｕ）、１４（ｖ）、１４（ｗ）、１４（ｘ）、１４（ｙ）、１４（ｚ）、１４（ａａ）、１４（ａｂ）、１４（ａｃ）、１４（ａｄ）、１４（ａｅ）、１４（ａｆ）、１４（ａｇ）、１４（ａｈ）、１４（ａｉ）、１４（ａｊ）、１４（ａｋ）、１４（ａｌ）、１４（ａｍ）、１４（ａｎ）、１４（ａｏ）、１４（ａｐ）、１４（ａｑ）、１４（ａｒ）、１４（ａｓ）、１４（ａｔ）、１４（ａｕ）、１４（ａｖ）、１４（ａｗ）、１４（ａｘ）、１４（ａｙ）、１４（ａｚ）、１４（ｂａ）、１４（ｂｂ）、１４（ｂｃ）又は１４（ｂｄ）のいずれか一項に関し、式中、Ｒ２は、ＣＮである。
実施形態１５は、式ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、ＩＶ（ｃ）、ＩＶ（ｄ）、ＩＶ（ｅ）、ＩＶ（ｆ）のうちの１つを有する実施形態１２に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は式ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、ＩＶ（ｃ）、ＩＶ（ｄ）、ＩＶ（ｅ）、ＩＶ（ｆ）のいずれかの下位実施形態、若しくはその薬学的に許容される塩に関する。
実施形態１６は、式Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、Ｖ（ｃ）、Ｖ（ｄ）、Ｖ（ｅ）、Ｖ（ｆ）、Ｖ（ｇ）、Ｖ（ｈ）、Ｖ（ｉ）、Ｖ（ｊ）、Ｖ（ｋ）、Ｖ（ｌ）、Ｖ（ｍ）、Ｖ（ｎ）、Ｖ（ｏ）、Ｖ（ｐ）、Ｖ（ｑ）、Ｖ（ｒ）、Ｖ（ｓ）、Ｖ（ｔ）、Ｖ（ｕ）、Ｖ（ｖ）、Ｖ（ｗ）、Ｖ（ａｆ）、Ｖ（ａｇ）、Ｖ（ａｈ）、Ｖ（ａｉ）、Ｖ（ａｊ）、Ｖ（ａｋ）、Ｖ（ａｌ）、Ｖ（ａｍ）、Ｖ（ａｎ）、Ｖ（ａｏ）、Ｖ（ａｐ）、Ｖ（ａｑ）、Ｖ（ａｒ）、Ｖ（ａｓ）、Ｖ（ａｔ）、Ｖ（ａｕ）、Ｖ（ａｖ）、Ｖ（ａｗ）、Ｖ（ａｙ）、Ｖ（ａｚ）、Ｖ（ｂａ）、Ｖ（ｂｂ）のうちの１つを有する実施形態１３に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は式Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、Ｖ（ｃ）、Ｖ（ｄ）、Ｖ（ｅ）、Ｖ（ｆ）、Ｖ（ｇ）、Ｖ（ｈ）、Ｖ（ｉ）、Ｖ（ｊ）、Ｖ（ｋ）、Ｖ（ｌ）、Ｖ（ｍ）、Ｖ（ｎ）、Ｖ（ｏ）、Ｖ（ｐ）、Ｖ（ｑ）、Ｖ（ｒ）、Ｖ（ｓ）、Ｖ（ｔ）、Ｖ（ｕ）、Ｖ（ｖ）、Ｖ（ｗ）、Ｖ（ａｆ）、Ｖ（ａｇ）、Ｖ（ａｈ）、Ｖ（ａｉ）、Ｖ（ａｊ）、Ｖ（ａｋ）、Ｖ（ａｌ）、Ｖ（ａｍ）、Ｖ（ａｎ）、Ｖ（ａｏ）、Ｖ（ａｐ）、Ｖ（ａｑ）、Ｖ（ａｒ）、Ｖ（ａｓ）、Ｖ（ａｔ）、Ｖ（ａｕ）、Ｖ（ａｖ）、Ｖ（ａｗ）、Ｖ（ａｙ）、Ｖ（ａｚ）、Ｖ（ｂａ）、Ｖ（ｂｂ）のいずれかの下位実施形態若しくはその薬学的に許容される塩に関する。
実施形態１７は、式ＶＩ（ａ）、ＶＩ（ｂ）、ＶＩ（ｃ）、ＶＩ（ｄ）、ＶＩ（ｅ）、ＶＩ（ｆ）、ＶＩ（ｇ）、ＶＩ（ｈ）、ＶＩ（ｉ）、ＶＩ（ｊ）、ＶＩ（ｋ）、ＶＩ（ｌ）、ＶＩ（ｍ）、ＶＯ（ｎ）、ＶＩ（ｏ）のうちの１つを有する実施形態１４に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は式ＶＩ（ａ）、ＶＩ（ｂ）、ＶＩ（ｃ）、ＶＩ（ｄ）、ＶＩ（ｅ）、ＶＩ（ｆ）、ＶＩ（ｇ）、ＶＩ（ｈ）、ＶＩ（ｉ）、ＶＩ（ｊ）、ＶＩ（ｋ）、ＶＩ（ｌ）、ＶＩ（ｍ）、ＶＯ（ｎ）、ＶＩ（ｏ）のいずれかの下位実施形態、若しくはその薬学的に許容される塩に関する。
実施形態１８は、実施形態１から１７のいずれか一項に記載の化合物に関し、式中、
Ｇは、以下の基：
（ａ）０～２個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、
（ｂ）０～２個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルケニル、
（ｃ）少なくとも１つのヘテロ原子を有する２つの環式基を含む６～９員複素環式スピロ環であって、２つの環式基が１つの共通のスピロ炭素原子によって結合されており、複素環式スピロ環が０～２個のＴ５、０～１個のＴ６で置換されている、６～９員複素環式スピロ環、
（ｄ）０～２個のＴ１及び０～１個のＴ４で置換されたフェニル、
（ｅ）０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された５～６員ヘテロシクロアルキル、
（ｆ）０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された５～６員ヘテロシクロアルケニル、
（ｇ）０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された５～９員架橋複素環、又は
（ｈ）０～２個のＴ５及び０～１個のＴ３で置換された５～６員ヘテロアリール、
のうちの１つである。
実施形態１９は、実施形態１６に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、それぞれが０～２個のＴ５及び０～１個のＴ３で置換された、ピラゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、１，２，３－トリアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル又はピロリルである。
実施形態１９の下位実施形態
実施形態１９（ａ）は、実施形態１９に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ３で置換されたピラゾリルである。
実施形態１９（ｂ）は、実施形態１９に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ３で置換されたイソオキサゾリルである。
実施形態１９（ｃ）は、実施形態１９に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ３で置換されたインドリルである。
実施形態１９（ｄ）は、実施形態１９に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ３で置換された１，２，３－トリアゾリルである。
実施形態１９（ｅ）は、実施形態１９に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ３で置換されたイミダゾリルである。
実施形態１９（ｆ）は、実施形態１９に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ３で置換されたチアゾリルである。
実施形態１９（ｇ）は、実施形態１９に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ３で置換されたピロリルである。
実施形態２０は、実施形態１６に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、それぞれが０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された、２，５－ジヒドロピロリル、又は３，６－ジヒドロピラニルである。
実施形態２０の下位実施形態
実施形態２０（ａ）は、実施形態２０に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換されたピペラジニルである。
実施形態２０（ｂ）は、実施形態２０に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換されたピペリジンである。
実施形態２０（ｃ）は、実施形態２０に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換されたピロリジンである。
実施形態２０（ｄ）は、実施形態２０に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換されたテトラヒドロピランである。
実施形態２０（ｅ）は、実施形態２０に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換されたモルホリニルである。
実施形態２０（ｆ）は、実施形態２０に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された１，２，３，６－テトラヒドロピリジニルである。
実施形態２０（ｇ）は、実施形態２０に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された２，５－ジヒドロピロリルである。
実施形態２０（ｈ）は、実施形態２０に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された３，６－ジヒドロピラニルである。
実施形態２１は、実施形態１６に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、それぞれが０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された、（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、又は（１Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。
実施形態２１の下位実施形態
実施形態２１（ａ）は、実施形態２１に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。
実施形態２１（ｂ）は、実施形態２１に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。
実施形態２１（ｃ）は、実施形態２１に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された（１Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。
実施形態２２は、実施形態１６に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、それぞれが０～２個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換された、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニルである。
実施形態２２の下位実施形態
実施形態２２（ａ）は、実施形態２２に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されたシクロヘキシルである。
実施形態２２（ｂ）は、実施形態２２に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されたシクロペンチルである。
実施形態２２（ｃ）は、実施形態２２に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されシクロヘキセニルである。
実施形態２２（ｄ）は、実施形態２２に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、０～２個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されシクロペンテニルである。
実施形態２３は、実施形態１から１７のいずれか一項に記載の化合物に関し、式中、Ｔ３は、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、オキセタニル、－（ＣＨ２）０～２シクロプロピル、－（ＣＨ２）０～２シクロブチル、－（ＣＨ２）０～２－テトラヒドロピラン、－（ＣＨ２）０～２－テトラヒドロフラン、－（ＣＨ２）０～２アゼチジニル、－（ＣＨ２）０～２ピロリジニル、又は－（ＣＨ２）０～２モルホリニルである。
実施形態２４は、実施形態１から１７のいずれか一項に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、以下の式のうちのいずれか１つである。

実施形態２５は、実施形態１から１７のいずれか一項に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、以下の式のうちのいずれか１つであり、


各Ｔ１ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ又はＣＨ３であり、
各Ｔ５ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ又はＣＨ３である。
実施形態２６は、実施形態２５に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）又は（ｈ）のうちの１つである。
実施形態２７は、実施形態２５に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、式（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）、（ｘ）、（ｙ）、（ｚ）、（ａａ）、（ａｂ）、（ａｃ）又は（ａｄ）のうちの１つである。
実施形態２８は、実施形態２５に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、式（ａｅ）、（ａｆ）、（ａｇ）、（ａｈ）、（ａｉ）、（ａｊ）、（ａｋ）、（ａｌ）、（ａｍ）、（ａｎ）、（ａｏ）、（ａｐ）又は（ａｑ）のうちの１つである。
実施形態２９は、実施形態２５に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、（ａｒ）又は（ａｓ）のうちのいずれか１つである。
実施形態３０は、実施形態２５に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、（ａｔ）又は（ａｕ）のうちのいずれか１つである。
実施形態３１は、実施形態２５に記載の化合物に関し、式中、Ｇは、式（ａｖ）、（ａｗ）、（ａｘ）、（ａｙ）又は（ａｚ）のうちの１つである。
実施形態３２は、実施形態１から２５又は２７のいずれか一項に記載の化合物に関し、式中、Ｔ６は、オキセタニルメチレン、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＳＯ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｎ（Ｈ）ＳＯ２－シクロプロピル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、－ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＮＨシクロプロピル又は－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。
実施形態３３は、実施形態１から２５、２７又は２９のいずれか一項に記載の化合物に関し、式中、Ｔ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２Ｉ又は－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２Ｃｌである。
実施形態３４は、実施形態１から２５のいずれか一項に記載の化合物に関し、式中、Ｚ５は、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ３、又はＯＨである。
実施形態３５は、表１から選択される実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
更に、式は、同定された構造の水和又は溶媒和並びに非水和又は非溶媒和形態を網羅することを意図している。例えば、示された化合物は、水和形態と非水和形態の両方を含む。溶媒和物の他の例としては、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸又はエタノールアミンなどの適切な溶媒と組み合わせた構造が挙げられる。
ＩＩＩ．製剤及び投与
本開示の実施形態３６は、本開示の実施形態の１つにおける化合物、例えば、その任意の下位実施形態を含む実施形態１～３５のいずれか１つによる化合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
本開示の実施形態３７は、第２の医薬品を更に含む、実施形態３６の医薬組成物に関する。
適切な剤形は、一部には、使用又は投与経路、例えば、経口、経皮、経粘膜、吸入剤、又は注射（非経口）に依存する。そのような剤形は、化合物が標的細胞に到達することを可能にすべきである。他の因子は当技術分野で公知であり、毒性、及び化合物又は組成物がその効果を発揮するのを遅延させる剤形などの考慮事項を含む。技法及び製剤は、一般に、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５（参照により本明細書に組み込まれる）に見出すことができる。
本開示の化合物（すなわち、その下位実施形態のいずれかを含む、実施形態１から３６に記載される化合物のいずれか）は、薬学的に許容される塩として製剤化することができる。
担体又は賦形剤を使用して組成物を製造することができる。担体又は賦形剤は、化合物の投与を容易にするように選択することができる。担体の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ラクトース、グルコース、又はスクロースなどの様々な糖、又はデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコール及び生理学的に適合性の溶媒の種類が挙げられる。生理学的に適合する溶媒の例としては、注射用水（ＷＦＩ）、生理食塩水、及びデキストロースの滅菌溶液が挙げられる。
化合物は、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経口、経粘膜、直腸、経皮、又は吸入剤を含む様々な経路によって投与することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、経口投与によって投与することができる。経口投与の場合、例えば、化合物は、カプセル剤、錠剤、並びにシロップ剤、エリキシル剤、及び濃縮液滴剤などの液体製剤などの従来の経口剤形に製剤化することができる。
吸入剤の場合、本開示の化合物は、乾燥粉末又は適切な溶液、懸濁液若しくはエアロゾルとして製剤化することができる。粉末及び溶液は、当技術分野で公知の適切な添加剤を用いて製剤化することができる。例えば、粉末は、ラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤を含むことができ、溶液は、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、塩化ナトリウム、並びに酸、アルカリ及び緩衝塩などの他の添加剤を含むことができる。そのような溶液又は懸濁液は、スプレー、ポンプ、アトマイザー、又はネブライザーなどを介して吸入することによって投与することができる。本開示の化合物はまた、他の吸入療法、例えば、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド及びフロ酸モメタゾンなどのコルチコステロイド、アルブテロール、サルメテロール、及びホルモテロールなどのベータアゴニスト、イプラトロピウムブロミド又はチオトロピウムなどの抗コリン剤、トレプロスチナール及びイロプロストなどの血管拡張剤、ＤＮＡａｓｅなどの酵素、治療用タンパク質、免疫グロブリン抗体、一本鎖又は二本鎖のＤＮＡ又はＲＮＡ、ｓｉＲＮＡなどのオリゴヌクレオチド、トブラマイシンなどの抗生物質、ムスカリン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト、サイトカインアンタゴニスト、プロテアーゼ阻害剤、ネドクリルナトリウム、及びクロモグリク酸ナトリウムと組み合わせて使用することができる。
経口使用のための医薬製剤は、例えば、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせ、場合により得られた混合物を粉砕し、所望であれば適切な補助剤を添加した後に顆粒の混合物を加工して錠剤又は糖衣錠コアを得ることによって得ることができる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖などの充填剤、セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）である。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、若しくはアルギン酸、又はアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加することができる。
糖衣錠コアには適切なコーティングが施されている。この目的のために、例えば、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含んでもよい濃縮糖溶液を使用することができる。識別のために、又は活性化合物用量の異なる組み合せを特徴付けるために、染料又は顔料を錠剤又は糖衣錠コーティングに添加することができる。
経口的に使用することができる医薬製剤としては、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル（「ゲルキャップ」）、並びにゼラチン製の密封ソフトカプセル、及びグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤が含まれる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び場合により安定剤と混合して活性成分を含むことができる。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの適切な液体に溶解又は懸濁することができる。更に、安定剤を添加することができる。
或いは、注射（非経口投与）、例えば、筋肉内、静脈内、腹腔内及び／又は皮下を使用することができる。注射のために、本開示の化合物は、生理的に適合性の緩衝液又は溶液、例えば生理食塩水、ハンクス液又はリンゲル液などの滅菌液体溶液中に製剤化される。更に、化合物は、固体形態で製剤化され、使用直前に再溶解又は懸濁することができる。凍結乾燥形態も製造することができる。
投与はまた、経粘膜、局所、経皮、又は吸入手段によるものであってもよい。経粘膜、局所又は経皮投与の場合、浸透されるバリアに適切な浸透剤が製剤に使用される。そのような浸透剤は当技術分野で一般的に公知であり、例えば、経粘膜投与のための胆汁酸塩及びフシジン酸誘導体が挙げられる。更に、透過を促進するために界面活性剤を使用することができる。経粘膜投与は、例えば、鼻腔スプレー又は坐剤（直腸又は膣）によるものであってもよい。
本開示の局所組成物は、当技術分野で公知の適切な担体の選択によって、油、クリーム、ローション、軟膏などとして製剤化される。適切な担体としては、植物油又は鉱油、白色ワセリン（白色軟質パラフィン）、分岐鎖脂肪又は油、動物性脂肪及び高分子量アルコール（Ｃ１２超）が挙げられる。別の実施形態では、担体は、活性成分が可溶性であるものである。乳化剤、安定剤、保湿剤及び酸化防止剤、並びに必要に応じて色又は芳香を付与する薬剤も含むことができる。局所適用のためのクリームは、鉱油、自己乳化蜜蝋及び水の混合物から製剤化され、この混合物中で、少量の溶媒（例えば、油）に溶解された活性成分が混合される。更に、経皮的手段による投与は、活性成分及び場合により当技術分野で公知の１つ又は複数の担体又は希釈剤を含浸させた包帯などの経皮パッチ又は包帯を含むことができる。経皮送達系の形態で投与されるために、投与量投与は、当然、投与レジメン全体にわたって断続的ではなく連続的である。
投与される種々の化合物の量は、化合物のＩＣ５０、化合物の生物学的半減期、対象の年齢、サイズ及び体重、並びに処置される適応症などの因子を考慮した標準的な手順によって決定することができる。これら及び他の要因の重要性は、当業者に公知である。一般に、用量は、治療される対象の約０．０１～５０ｍｇ／ｋｇ又は０．１～２０ｍｇ／ｋｇである。複数回の用量を使用することができる。
本開示の化合物は、同じ疾患を治療するための他の療法と組み合わせて使用することもできる。そのような組み合せには、異なる時点での化合物及び１つ若しくは複数の他の治療薬の投与、又は化合物及び１つ若しくは複数の他の治療薬の同時投与が含まれる。いくつかの実施形態では、投与量は、当業者に公知の方法によって、組み合わせて使用される本開示の化合物又は他の治療薬の１つ又は複数について、例えば、単独で使用される化合物又は治療と比較して投与量を減少させるように変更することができる。
組み合せでの使用は、他の治療、薬物、医療処置などとの使用を含み、他の治療又は処置は、本開示の化合物とは異なる時間（例えば、数時間以内（例えば、１、２、３、４～２４時間）などの短時間内、又はより長い時間以内（例えば、１～２日、２～４日、４～７日、１～４週間））に、又は本開示の化合物と同時に施すことができることが理解される。組み合せでの使用はまた、他の治療又は処置の前又は後に短時間又はそれより長い時間以内に投与される本開示の化合物と共に、１回又はまれに施される治療又は医療処置、例えば手術での使用を含む。いくつかの実施形態では、本開示は、異なる投与経路又は同じ投与経路によって送達される本開示の化合物及び１つ又は複数の他の薬物治療薬の送達を提供する。任意の投与経路のための組み合せでの使用には、本開示の化合物と、２つの化合物が投与されたときにそれらの治療活性を維持するように化学的に結合している製剤を含む任意の製剤中で同じ投与経路によって一緒に送達される１つ又は複数の他の薬物治療薬との送達が含まれる。一態様では、他の薬物療法は、本開示の１つ又は複数の化合物と同時投与することができる。同時投与による組み合せでの使用には、同じ又は異なる経路によって投与される、共製剤若しくは化学的に結合した化合物の製剤の投与、又は２つ以上の化合物を互いに短時間（例えば、１時間以内、２時間以内、３時間以内、最大２４時間以内）内に別々の製剤で投与することが含まれる。別個の製剤の同時投与には、１つの装置、例えば同じ吸入装置、同じシリンジなどを介した送達による同時投与、又は互いに短時間以内の別個の装置からの投与が含まれる。本開示の化合物と、同じ経路によって送達される１つ又は複数の追加の薬物療法との共製剤は、１つの製剤に組み合わされた別個の化合物、又はそれらが化学的に結合されるが依然としてそれらの生物学的活性を維持するように修飾された化合物を含む、１つの装置によって投与することができるように材料を一緒に調製することを含む。そのような化学的に結合した化合物は、インビボで実質的に維持される結合を有することができるか、又は結合がインビボで分解して２つの活性成分を分離することができる。
ＩＶ．使用方法
本方法及び化合物は、典型的には、ヒト対象の治療に使用される。しかし、それらはまた、他の動物対象における類似又は同一の適応症を処置するために使用することができる。
特定の実施形態では、患者は６０歳以上であり、第一選択癌治療後に再発した。特定の実施形態では、患者は１８歳以上であり、第二選択癌治療後に再発性又は難治性である。特定の実施形態では、患者は６０歳以上であり、第一選択癌治療に対して原発性難治性（ｐｒｉｍａｒｙ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ）である。特定の実施形態では、患者は７０歳以上であり、以前に治療されていない。特定の実施形態では、患者は７０歳以上であり、癌治療から利益を得ることができない及び／又は可能性が低い。
特定の実施形態では、本明細書中に提供される方法において使用される治療有効量は、少なくとも１日当たり１０ｍｇである。特定の実施形態では、治療有効量は、１日当たり１０、５０、９０、１００、１３５、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２２００、２５００ｍｇである。他の実施形態では、治療有効量は、１日当たり１０、５０、９０、１００、１３５、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２２００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００ｍｇ以上である。特定の実施形態では、化合物は連続的に投与される。
一定の実施形態では、本明細書では、ＣＤ７３によって媒介される疾患又は状態を治療するための方法であって、疾患又は状態を有する哺乳動物に、少なくとも１日当たり１０、５０、９０、１００、１３５、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２２００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００ｍｇの実施形態１から３６のいずれか１つの化合物に記載される化合物のいずれか、又はその薬学的に許容される塩、重水素化類似体、互変異性体若しくは立体異性体を投与する方法が提供され、化合物は、空の胃に投与される。
本開示の実施形態３８は、ＣＤ７３によって媒介される疾患又は状態を有する対象を治療するための方法に関し、当該方法は、実施形態１から３５のいずれか１つ（又は適用可能な場合はその任意の下位実施形態）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、重水素化類似体、互変異性体若しくは立体異性体、又は実施形態３６から３７のいずれか１つの医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む。
本開示の実施形態３９は、実施形態３８に記載の疾患又は状態を治療するための方法に関し、疾患又は状態は、腫瘍性障害、癌、加齢性疾患、炎症性障害、認知障害及び／又は神経変性疾患である。
本開示の実施形態４０は、実施形態３８に記載の疾患又は状態を治療するための方法に関し、疾患又は状態は、膀胱癌、結腸直腸癌、胃癌、胆嚢癌、多形性膠芽腫、神経膠腫、白血病、リンパ腫、肺癌、乳癌、黒色腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、甲状腺癌、肝線維症、アルツハイマー病、多発性硬化症、又はパーキンソン病である。
本開示の実施形態４０（ａ）は、実施形態３８に記載の疾患又は状態を治療するための方法に関し、疾患又は状態は、膀胱癌、結腸直腸癌、胃癌、胆嚢癌、多形性膠芽腫、神経膠腫、白血病、リンパ腫、肺癌、乳癌、黒色腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、甲状腺癌、肺線維症、肝線維症、アルツハイマー病、多発性硬化症、又はパーキンソン病である。
本開示の実施形態４１は、実施形態４０に記載の疾患又は状態を治療するための方法に関し、リンパ腫は、成人Ｔ細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、又はＴ細胞リンパ腫である。
本開示の実施形態４２は、実施形態４０に記載の疾患又は状態を治療するための方法に関し、白血病は、成人Ｔ細胞白血病、急速進行型ＮＫ細胞白血病、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、又は肥満細胞白血病である。
本開示の実施形態４３は、実施形態３８に記載の疾患又は状態を治療するための方法に関し、疾患又は状態は、腎臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、乳癌又は前立腺癌である。
実施形態４３の下位実施形態
本開示の実施形態４３（ａ）は、実施形態４３に記載の疾患又は状態を治療するための方法に関し、疾患又は状態は、腎臓癌である。
本開示の実施形態４３（ｂ）は、実施形態４３に記載の疾患又は状態を治療するための方法に関し、疾患又は状態は、小細胞肺癌である。
本開示の実施形態４３（ｃ）は、実施形態４３に記載の疾患又は状態を治療するための方法に関し、疾患又は状態は、非小細胞肺癌である。
本開示の実施形態４３（ｄ）は、実施形態４３に記載の疾患又は状態を治療するための方法に関し、疾患又は状態は、急性骨髄性白血病である。
本開示の実施形態４３（ｅ）は、実施形態４３に記載の疾患又は状態を治療するための方法に関し、疾患又は状態は、多発性骨髄腫である。
本開示の実施形態４３（ｆ）は、実施形態４３に記載の疾患又は状態を治療するための方法に関し、疾患又は状態は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。
本開示の実施形態４３（ｇ）は、実施形態４３に記載の疾患又は状態を治療するための方法に関し、疾患又は状態は、乳癌である。
本開示の実施形態４３（ｈ）は、実施形態４３に記載の疾患又は状態を治療するための方法に関し、疾患又は状態は、前立腺癌である。
Ｖ．併用療法
ＣＤ７３モジュレータは、特に癌の治療において、別の薬理学的に活性な化合物と、又は２つ以上の他の薬理学的に活性な化合物と有用に組み合わせることができる。一実施形態では、組成物は、本明細書に記載の任意の１つ又は複数の化合物を、同じ疾患適応症に対して治療上有効な１つ又は複数の化合物と共に含み、化合物は疾患適応症に対して相乗効果を有する。一実施形態では、組成物は、癌の治療に有効な本明細書に記載の任意の１つ又は複数の化合物と、同じ癌の治療に有効な１つ又は複数の他の化合物とを含み、更に、化合物は癌の治療に相乗的に有効である。
ＣＤ３９、ＣＤ３８、Ａ２ＡＲ又はＡ２ＢＲに対する薬剤などの他のアデノシン軸遮断薬との組み合せ
生理学的条件下では、生体液及び細胞外空間中のＡＴＰ及びＮＡＤ＋は低く（３０～１００ｎＭ）、その細胞内濃度はｍＭ範囲である。細胞活性化、ストレス、低酸素及び組織損傷の際に、それらは細胞から放出される。過剰の細胞外ＡＴＰは、ＣＤ３９又はエクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（すなわち、ＥＮＰＰ１）などのエクトヌクレオチダーゼによって急速に加水分解され、ＡＤＰ及び最終的にＡＭＰを生成する。或いは、ＡＭＰは、エクト－ＮＡＤ－グルコヒドロラーゼＣＤ３８とＥＮＰＰ１の協調作用によって細胞外ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）から生成することができる。ＡＭＰは、主にＣＤ７３によって、及びあまり効率的ではないがアルカリホスファターゼによってアデノシンに更に加水分解される。アデノシンは、Ｇタンパク質共役受容体Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ及びＡ３を介してシグナル伝達経路を活性化する。免疫細胞活性化に応答して上方制御されるＡ２ａ又はＡ２ｂ受容体に結合すると、アデノシンは細胞内ｃＡＭＰの増加を誘発し、免疫機能の著しい抑制をもたらす。前臨床研究は、アデノシン作動性経路の複数のポイントを標的化することが、癌処置のための有意な治療上の利益を提供することができることを支持している。Ｐｅｒｒｏｔ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＣＤ３９／ＣＤ７３ Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｐａｔｈｗａｙ Ｕｎｌｅａｓｈ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．（ＣＤ３９／ＣＤ７３免疫抑制経路を標的としたブロッキング抗体により、癌併用療法における免疫反応を引き出す）Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．２７，２４１１－２４２５．ｅ９（２０１９）、Ｙｏｕｎｇ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｃｏ－ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤ７３ ａｎｄ Ａ２ＡＲ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｉｍｐｒｏｖｅｓ Ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．（ＣＤ７３とＡ２ＡＲアデノシンシグナル伝達の共阻害は抗腫瘍免疫反応を改善する）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ３０，３９１－４０３（２０１６）。
免疫チェックポイント遮断との組み合せ
抗ＰＤ－１及び抗ＣＴＬＡ４チェックポイント遮断の両方は、抗ＣＤ７３又は抗Ａ２ａ療法と相乗作用することができる。Ａｌｌａｒｄ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＣＤ７３ Ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ａｎｔｉ－ＰＤ－１ ａｎｄ Ａｎｔｉ－ＣＴＬＡ－４ ｍＡｂｓ．（ＣＤ７３を標的とすることで、抗ＰＤ－１及び抗ＣＴＬＡ－４ ｍＡｂｓの抗腫瘍活性が強化される）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９，５６２６－５６３６（２０１３）、Ｈａｙ，Ｃ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＣＤ７３ ｉｎ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ＭＥＤＩ９４４７．（ＭＥＤＩ９４４７による腫瘍微小環境におけるＣＤ７３の標的化）Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ５，１－１０（２０１６）、Ｗｉｌｌｉｎｇｈａｍ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．Ａ２ＡＲ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｗｉｔｈ ＣＰＩ－４４４ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｎｄ Ａｕｇｍｅｎｔｓ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｔｏ Ａｎｔｉ－ＰＤ－（Ｌ）１ ａｎｄ Ａｎｔｉ－ＣＴＬＡ－４ ｉｎ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｏｄｅｌｓ．（ＣＰＩ－４４４によるＡ２ＡＲ拮抗作用は、前臨床モデルにおいて、抗腫瘍反応を誘発し、抗ＰＤ－（Ｌ）１及び抗ＣＴＬＡ－４の抗腫瘍効果を増強する）６，２２－２５（２０１８）、Ｗａｉｃｋｍａｎ，Ａ．Ｔ．＆Ｐｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｄ．ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃ Ａｃｃｅｓｓ．６１，９１７－９２６（２０１３）、Ｂｅａｖｉｓ，Ｐ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２Ａ Ｂｌｏｃｋａｄｅ Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ａｎｔｉ－ＰＤ－１ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｔ－ｃｅｌｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．（アデノシン受容体２Ａ遮断は、増強された抗腫瘍性Ｔ細胞反応を介して抗ＰＤ－１の効果を高める）３，（２０１５）、Ｍｉｔｔａｌ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｍｅｔａｓｔａｔｉｃ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｂｌｏｃｋｉｎｇ ＰＤ－１ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ２Ａ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ．（ＰＤ－１とアデノシンＡ２Ａ受容体の遮断による抗転移効果）３，３６５２－３６５９（２０１４）。相乗効果は、ＣＤ８＋Ｔ細胞及びＩＦＮ－γ依存的に、いくつかの腫瘍モデルにおいて増殖遅延及び完全な拒絶さえも促進することが示された。Ａｌｌａｒｄ，Ｂ．ｅｔ ａｌ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＣＤ７３ Ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ａｎｔｉ－ＰＤ－１ ａｎｄ Ａｎｔｉ－ＣＴＬＡ－４ ｍＡｂｓ．（ＣＤ７３を標的とすることで、抗ＰＤ－１及び抗ＣＴＬＡ－４ ｍＡｂｓの抗腫瘍活性が強化される）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９，５６２６－５６３６（２０１３）、Ｈａｙ，Ｃ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＣＤ７３ ｉｎ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ＭＥＤＩ９４４７．（ＭＥＤＩ９４４７による腫瘍微小環境におけるＣＤ７３の標的化）Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ５，１－１０（２０１６）、Ｗｉｌｌｉｎｇｈａｍ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．Ａ２ＡＲ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｗｉｔｈ ＣＰＩ－４４４ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｎｄ Ａｕｇｍｅｎｔｓ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｔｏ Ａｎｔｉ－ＰＤ－（Ｌ）１ ａｎｄ Ａｎｔｉ－ＣＴＬＡ－４ ｉｎ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｏｄｅｌｓ．（ＣＰＩ－４４４によるＡ２ＡＲ拮抗作用は、前臨床モデルにおいて、抗腫瘍反応を誘発し、抗ＰＤ－（Ｌ）１及び抗ＣＴＬＡ－４の抗腫瘍効果を増強する）６，２２－２５（２０１８）、Ｂｅａｖｉｓ，Ｐ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２Ａ Ｂｌｏｃｋａｄｅ Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ａｎｔｉ－ＰＤ－１ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ Ｔ－ｃｅｌｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．（アデノシン受容体２Ａ遮断は、増強された抗腫瘍性Ｔ細胞反応を介して抗ＰＤ－１の効果を高める）３，（２０１５）。潜在的なＣＤ７３阻害剤は、ＰＤＬ１、ＬＡＧ－３、ＴＩＧＩＴ、ＴＩＭ－３、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７－Ｈ３などのＴ細胞関連阻害分子を標的とする他の試薬と相乗作用することができる。
ＴＮＦＡスーパーファミリーメンバーのアゴニストとの組み合せ
抗原刺激Ｔ細胞の表面上の４－１ＢＢ、ＧＩＴＲ及びＯＸ４０などの腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）スーパーファミリーメンバーに対するアゴニスト抗体は、前臨床及び臨床試験の様々な段階にある。しかし、それらは単剤として限られた治療上の利益しか示さなかった。腫瘍微小環境におけるＴＧＦ－βによって維持されたＴ細胞上のＣＤ７３発現は、これらのアゴニスト抗体の治療活性を妨げた。ＣＤ７３阻害剤は、ＴＮＦＲアゴニストに対する耐性を克服し、ＴＮＦＲアゴニストの有効性を増強することができる。
標的療法との組み合せ
乳癌におけるＣＤ７３の高発現は、抗ＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２ ｍＡｂであるトラスツズマブに対する耐性に関連する。Ｔｕｒｃｏｔｔｅ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．ＣＤ７３ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｔｈｅｒａｐｙ．（ＣＤ７３はＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２抗体療法への耐性を増強する）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７７，５６５２－５６６３（２０１７）。ＣＤ７３の遮断は、乳房腫瘍並びに肺転移を治療するための抗ＥｒｂＢ２ ｍＡｂの活性を増強することが示された。同上。
ＢＲＡＦ変異型腫瘍を有する黒色腫患者では、ＣＤ７３の発現上昇が観察された。Ａ２ＡＲアンタゴニストは、ＢＲＡＦ変異型腫瘍を有するマウスにおいてＢＲＡＦ及びＭＥＫ阻害の有効性を増強することが示された。Ｙｏｕｎｇ，Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｉｎ ＢＲＡＦ－ｍｕｔａｎｔ ｍｅｌａｎｏｍａ ｒｅｄｕｃｅｓ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．（ＢＲＡＦ変異型黒色腫におけるアデノシンの標的化は、腫瘍増殖及び転移を抑制する）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７７，４６８４－４６９６（２０１７）。同様に、ＣＤ７３阻害剤は、ＢＲＡＦ及びＭＥＫ阻害剤の治療上の利益を改善することができた。
ＣＤ７３は、ＥＧＦＲ変異を有するＮＳＣＬＣにおいて過剰発現される。Ｉｎｏｕｅ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ＣＤ７３ ａｎｄ Ａ２Ａ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．（非小細胞肺癌におけるＣＤ７３及びＡ２Ａアデノシン受容体発現の予後への影響）Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ８，８７３８－８７５１（２０１７）。同様に、ＣＤ７３阻害剤は、ＢＲＡＦ及びＭＥＫ阻害剤の治療上の利益を改善することができた。ＣＤ７３は、ＥＧＦＲ変異を有する非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）で過剰発現し（Ｉｎｏｕｅ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ＣＤ７３ ａｎｄ Ａ２Ａ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．（非小細胞肺癌におけるＣＤ７３及びＡ２Ａアデノシン受容体発現の予後への影響）Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ８，８７３８－８７５１（２０１７））、その発現は、ＮＳＣＬＣ、肝臓、乳癌及び神経膠芽腫におけるＥＧＦＲ発現と正の相関がある。Ｚｈｕ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．ＣＤ７３／ＮＴ５Ｅ ｉｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｍｉＲ－３０ａ－５ｐ ａｎｄ ｐｌａｙｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．（ＣＤ７３／ＮＴ５ＥはｍｉＲ－３０ａ－５ｐの標的であり、非小細胞肺癌の病態形成に重要な役割を担っている）Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ １６，１－１５（２０１７）、Ｓｈａｌｉ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｅｃｔｏ－５’－ｎｕｃｌｅｏｔｉｄａｓｅ（ＣＤ７３）ｉｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｆｈＩ（エクト－５’－ヌクレオチダーゼ（ＣＤ７３）は肝細胞癌の潜在的な標的である）Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２３４，１０２４８－１０２５９（２０１９）、Ｚｈｉ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ＣＤ７３ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ．（潜在的予後バイオマーカＣＤ７３は、ヒト乳癌における上皮成長因子受容体の発現を制御する）ＩＵＢＭＢ Ｌｉｆｅ．６４，９１１－９２０（２０１２）、Ｌｕｄｗｉｇ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＣＤ７３（ｅｃｔｏ－５’－ｎｕｃｌｅｏｔｉｄａｓｅ）ｉｎ １６５ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｓ ｂｙ ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｅｌｅｃｔｒｏｎｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（免疫組織化学及び電子顕微鏡組織化学による１６５個の神経膠芽腫におけるＣＤ７３（エクト－５’－ヌクレオチダーゼ）の発現の検討）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９，１７４７－５２（１９９９）。ＣＤ７３は、ＮＳＣＬＣ、肝臓及び乳癌細胞を含むいくつかの種類の癌細胞においてＥＧＦＲ発現を促進することが見出された。Ｚｈｕ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．ＣＤ７３／ＮＴ５Ｅ ｉｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｍｉＲ－３０ａ－５ｐ ａｎｄ ｐｌａｙｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．（ＣＤ７３／ＮＴ５ＥはｍｉＲ－３０ａ－５ｐの標的であり、非小細胞肺癌の病態形成に重要な役割を担っている）Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ １６，１－１５（２０１７）、Ｓｈａｌｉ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｅｃｔｏ－５’－ｎｕｃｌｅｏｔｉｄａｓｅ（ＣＤ７３）ｉｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．（エクト－５’－ヌクレオチダーゼ（ＣＤ７３）は肝細胞癌の潜在的な標的である）Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２３４，１０２４８－１０２５９（２０１９）、Ｚｈｉ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ＣＤ７３ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ．（潜在的予後バイオマーカＣＤ７３は、ヒト乳癌における上皮成長因子受容体の発現を制御する）ＩＵＢＭＢ Ｌｉｆｅ．６４，９１１－９２０（２０１２）。以前の研究では、ＣＤ７３の阻害が、ＮＳＣＬＣ及び肝臓癌細胞の増殖（Ｚｈｕ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．ＣＤ７３／ＮＴ５Ｅ ｉｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｍｉＲ－３０ａ－５ｐ ａｎｄ ｐｌａｙｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．（ＣＤ７３／ＮＴ５ＥはｍｉＲ－３０ａ－５ｐの標的であり、非小細胞肺癌の病態形成に重要な役割を担っている）Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ １６，１－１５（２０１７）、Ｓｈａｌｉ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｅｃｔｏ－５’－ｎｕｃｌｅｏｔｉｄａｓｅ（ＣＤ７３）ｉｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．（エクト－５’－ヌクレオチダーゼ（ＣＤ７３）は肝細胞癌の潜在的な標的である）Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２３４，１０２４８－１０２５９（２０１９））並びに乳癌細胞の遊走及び浸潤を減少させることが示されている。Ｚｈｉ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ＣＤ７３ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ．（潜在的予後バイオマーカＣＤ７３は、ヒト乳癌における上皮成長因子受容体の発現を制御する）ＩＵＢＭＢ Ｌｉｆｅ．６４，９１１－９２０（２０１２）。ＣＤ７３阻害は、これらの癌におけるＥＧＦＲ阻害剤の治療転帰を潜在的に改善することができる。ＣＤ７３阻害剤とＥＧＦＲ阻害剤との組み合せは、単剤よりも良好な治療上の利益をもたらすことができる。
照射及び化学療法との組み合せ
放射線療法及び化学療法は、癌細胞からのＡＴＰ放出を誘導することができる。それらはまた、アデノシン軸におけるＣＤ７３及び他のメンバーの発現を増強する。腫瘍微小環境におけるＣＤ７３／アデノシン系の活性は、腫瘍増殖の増加及び腫瘍免疫回避に関連するだけでなく、肺線維症などの放射線誘発性の有害な後期効果にも関与する。Ｗｉｒｓｄｏｒｆｅｒ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｅｃｔｏ－５０－ｎｕｃｌｅｏｔｉｄａｓｅ（ＣＤ７３）ｅｎｈａｎｃｅｓ ｒａｄｉａｔｉｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．（エクト－５０－ヌクレオチダーゼ（ＣＤ７３）による細胞外アデノシン産生は放射線誘発性肺線維症を促進する）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７６，３０４５－３０５６（２０１６）。ＣＤ７３活性を遮断することにより、放射線療法（Ｗｅｎｎｅｒｂｅｒｇ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｉｔｙ．（アデノシンは放射線療法による抗腫瘍免疫を制御する）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ ３，Ｐ３７８（２０１５）、Ｗｅｎｎｅｒｂｅｒｇ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｌｉｍｉｔｓ ｒａｄｉａｔｉｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｔｕｍｏｒ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ｂｙ ａｂｒｏｇａｔｉｎｇ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤ１０３＋ＤＣｓ．（アデノシン産生は、ＣＤ１０３＋ＤＣの動員及び活性化を阻害することにより、放射線誘発性腫瘍の免疫原性を制限する）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９８，１５４．６（２０１７））、並びにドキソルビシン、パクリタキセル（Ｌｏｉ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．ＣＤ７３ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ ｔｒｉｐｌｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．（ＣＤ７３はトリプルネガティブ乳癌におけるアントラサイクリン耐性及び予後不良を促進する）ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１２２２２５１１１０．）及びミトキサントロンなどの化学療法試薬の抗腫瘍効果を高めることができ、また、放射線療法によって誘発される正常組織に対する後期毒性を減少させることができ（Ｗｉｒｓｄｏｒｆｅｒ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｅｃｔｏ－５０－ｎｕｃｌｅｏｔｉｄａｓｅ（ＣＤ７３）ｅｎｈａｎｃｅｓ ｒａｄｉａｔｉｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．（エクト－５０－ヌクレオチダーゼ（ＣＤ７３）による細胞外アデノシン産生は放射線誘発性肺線維化を促進する）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７６，３０４５－３０５６（２０１６）、ｄｅ Ｌｅｖｅ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ＣＤ７３／Ａｄｏ Ｓｙｓｔｅｍ－Ａ Ｎｅｗ Ｐｌａｙｅｒ ｉｎ ＲＴ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｌａｔｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ．（ＣＤ７３／Ａｄｏシステム－ＲＴによる有害な後期効果の新しい担い手）Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）１１，１５７８（２０１９））、したがって、放射線療法及び化学療法の治療的利益を改善することができる。
養子Ｔ細胞移入又はＤＣワクチンとの組み合せ
養子Ｔ細胞移入（腫瘍浸潤リンパ球療法及びＣＡＲ－Ｔ療法）は、特定の種類の悪性腫瘍に対して前例のない臨床応答をもたらした。マウスにおけるＣＤ７３遮断と養子Ｔ細胞移入との間の相乗効果が実証されている。Ｗａｎｇ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．ＣＤ７３ ｈａｓ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｎｏｎｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ａｎｄ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ｐｒｏｍｏｔｅ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ｍｉｃｅ．（ＣＤ７３は非造血細胞と造血細胞で異なる役割を有し、マウスの腫瘍増殖を促進させる）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２１，２３７１－２３８２（２０１１）、Ｊｉｎ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．ＣＤ７３ ｏｎ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ｉｍｐａｉｒｓ ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ：ａ ｎｏｖｅｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｍｍｕｎｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ．（腫瘍細胞上のＣＤ７３は抗腫瘍Ｔ細胞応答を阻害する：腫瘍による免疫抑制の新規の機構）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７０，２２４５－２２５５（２０１１）。これは、養子移入された腫瘍特異的Ｔ細胞のホーミングをＣＤ７３遮断によって腫瘍部位で増強することによって説明された。Ｗａｎｇ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．ＣＤ７３ ｈａｓ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｎｏｎｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ａｎｄ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｔｏ ｐｒｏｍｏｔｅ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ｍｉｃｅ．（ＣＤ７３は非造血細胞と造血細胞で異なる役割を有し、マウスの腫瘍増殖を促進させる）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２１，２３７１－２３８２（２０１１）。
免疫学的記憶を有する腫瘍特異的エフェクターＴ細胞を誘導することを目的とする樹状細胞（ＤＣ）ワクチン接種は、癌免疫療法の有望なアプローチである。その免疫抑制機構を標的とする他の療法との組み合せは、転帰を改善するために必要である。ＣＤ７３の標的化は、腫瘍特異的Ｔ細胞活性の誘導を介してＤＣワクチンの有効性を改善することが示された。Ａｒａｂ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａ ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ－ｂａｓｅｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ ｖａｃｃｉｎｅ ｗｉｔｈ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ａｎｄ ＣＤ７３ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．（アデノシン受容体アンタゴニストとＣＤ７３阻害剤を用いた樹状細胞ベースの治療用癌ワクチンの有効性の向上）Ｔｕｍｏｒ Ｂｉｏｌ．１－８（２０１７）ｄｏｉ：１０．１１７７／１０１０４２８３１７６９５０２１。
別の実施形態では、本開示は、疾患を治療するための１つ又は複数の他の適切な治療と組み合わせて、本明細書に記載の任意の１つ又は複数の化合物を含む有効量の組成物を対象に投与することによって、ＣＤ７３によって媒介される疾患又は状態を治療する方法を提供する。
肝線維症
肝線維症は、アルコール又はウイルス感染による慢性炎症及び進行中の肝損傷に対する応答として発症する。この病理学的プロセスは、筋線維芽細胞の活性化及び蓄積によって駆動される。ＣＤ７３は、肝星状細胞、門脈線維芽細胞、及び筋線維芽細胞分化の結果として線維性中隔において上方制御される。Ｆａｕｓｔｈｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｏｆ ｅｃｔｏ－５’－ｎｕｃｌｅｏｔｉｄａｓｅ／ＣＤ７３ ｖｉａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＳＰ１ ａｎｄ ＳＭＡＤ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｅｌｅｍｅｎｔｓ．（活性化した肝星細胞はＳＰ１及びＳＭＡＤプロモータエレメントを介してエクト－５’－ヌクレオチダーゼ／ＣＤ７３の転写を上方制御している。）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．－Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．３０３，（２０１２）。ＣＤ７３欠損マウスは肝線維症の発症から保護されており、線維形成におけるその役割及びアデノシン産生が示唆されている。Ｐｅｎｇ，Ｚ．ｅｔ ａｌ．Ｅｃｔｏ－５’－ｎｕｃｌｅｏｔｉｄａｓｅ（ＣＤ７３）－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｐｌａｙｓ ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｏｌｅ ｉｎ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．（エクト－５’－ヌクレオチダーゼ（ＣＤ７３）による細胞外アデノシン産生は肝線維症に重要な役割を果たす）ＦＡＳＥＢ Ｊ．２２，２２６３－２２７２（２００８）。ＣＤ７３は、肝線維症の予防に有用であり得る。
多発性硬化症（ＭＳ）
ＭＳは、ＣＮＳに影響を及ぼす自己免疫疾患である。ＭＳ動物モデルにおいて、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、ミエリン抗原特異的ＣＤ４＋Ｔ細胞は、ＣＮＳ炎症、脱髄及び神経変性を誘導する役割を果たすことが示された。ＣＤ７３は免疫抑制におけるその中心的な役割について公知であるにもかかわらず、ＣＤ７３－／－マウスはＥＡＥ誘導に対して高度に耐性であった。Ｍｉｌｌｓ，Ｊ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．ＣＤ７３ ｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｅｎｔｒｙ ｏｆ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ ｄｕｒｉｎｇ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ．（ＣＤ７３は、実験的自己免疫性脳脊髄炎中のリンパ球の中枢神経系への効率的な進入に必要である）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１０５，９３２５－９３３０（２００８）。これは、神経炎症の調節における役割よりもＥＡＥ誘導中のＣＮＳリンパ球浸潤におけるＣＤ７３及びアデノシンのより深い役割によって説明された。同上。ＣＤ７３阻害は、ＭＳ及び他の神経炎症性疾患の処置に有用であり得る。
本開示の実施形態４４は、実施形態３８から４３のいずれか一項に記載の方法、又はその任意の下位実施形態に関し、１つ又は複数の更なる治療薬を投与することを更に含む。
本開示の実施形態４５は、実施形態４４に記載の方法に関し、ｉ）アドゼレシン、アルトレタミン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、ヘプスルファム、イホスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、ピポスルファン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ及びトレスルファンから選択されるアルキル化剤、ｉｉ）ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネオカルジノスタチン、ペントスタチン及びプリカマイシンから選択される抗生物質、ｉｉｉ）アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５－フルオロウラシル、フトラフル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、チオグアニン及びトリメトレキサートからなる群から選択される代謝拮抗物質、ｉｖ）ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤から選択される免疫療法剤、ｖ）エンザルタミド、アビラテロン、アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、ロイプロリド、マゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン及びトレミフェンからなる群から選択されるホルモン又はホルモンアンタゴニスト、ｖｉ）ＤＪ－９２７、ドセタキセル、ＴＰＩ２８７、パクリタキセル及びＤＨＡ－パクリタキセルから選択されるタキサン、ｖｉｉ）アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン、及びトレチノインから選択されるレチノイド、ｖｉｉｉ）エトポシド、ホモハリントニン、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン及びビノレルビンから選択されるアルカロイド、ｉｘ）ＡＥ－９４１（ＧＷ７８６０３４、ネオバスタット）、ＡＢＴ－５１０、２－メトキシエストラジオール、レナリドミド、及びサリドマイドから選択される抗血管新生剤、ｘ）アムサクリン、エドテカリン、エキサテカン、イリノテカン、ＳＮ－３８（７－エチル－１０－ヒドロキシ－カンプトテシン）、ルビテカン、トポテカン及び９－アミノカンプトテシンから選択されるトポイソメラーゼ阻害剤、ｘｉ）エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、メシル酸イマチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、ＡＥＥ－７８８、ＡＧ－０１３７３６、ＡＭＧ７０６、ＡＭＮ１０７、ＢＭＳ－３５４８２５、ＢＭＳ－５９９６２６、ＵＣＮ－０１（７－ヒドロキシスタウロスポリン）、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ及びバタラニブから選択されるキナーゼ阻害剤、ｘｉｉ）ボルテゾミブ、ゲルダナマイシン及びラパマイシンから選択される標的化シグナル伝達阻害剤、ｘｉｉｉ）イミキモド、インターフェロン－α及びインターロイキン－２から選択される生物学的応答調節剤、ｘｉｖ）ＩＤＯ阻害剤、並びにｘｖ）３－ＡＰ（３－アミノ－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、アルトラセンタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン－１、シレンギチド、エレスクロモール、メシル酸エリブリン（Ｅ７３８９）、イキサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアナゾン、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｃｄｋ４阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤又はアロマターゼ阻害剤（アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン）から選択される化学療法剤、ｘｖｉ）Ｍｅｋ阻害剤、ｘｖｉｉ）チロシンキナーゼ阻害剤ｘｖｉｉｉ）ｃ－Ｋｉｔ変異阻害剤、ｘｉｘ）ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、又はｘｘ）エピジェネティックモジュレータ、のうちの１つ又は複数である。
本開示の実施形態４６は、実施形態４５に記載の方法に関し、１つ又は複数の更なる治療薬は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤である。
本開示の実施形態４７は、実施形態４６に記載の方法に関し、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、セミプリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ又はデュルバルマブである。
本開示の実施形態４７（ａ）は、実施形態４６に記載の方法に関し、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、セミプリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、又はジンベリマブである。
本開示の実施形態４８は、実施形態４４に記載の方法に関し、１つ又は複数の更なる治療薬は、ＰＤ－１阻害剤であり、疾患又は状態は、結腸直腸癌である。
本開示の実施形態４９は、実施形態４４に記載の方法に関し、第１及び第２の更なる治療薬を投与することを含む
本開示の実施形態５０は、実施形態４９に記載の方法に関し、第１の更なる治療薬は、ＰＤ－１阻害剤であり、第２の更なる治療薬は、化学療法剤であり、疾患又は状態は、腺癌である。
本開示の実施形態５０（ａ）は、実施形態５０に記載の方法に関し、腺癌は、転移性膵管腺癌である。
別の実施形態では、本開示は、本明細書に記載の任意の１つ又は複数の化合物を含む有効量の組成物を、癌の治療に有効な１つ又は複数の他の療法又は医療処置と組み合わせて対象に投与することによって、癌の治療を必要とする対象において癌を治療する方法を提供する。他の療法又は医療処置としては、適切な抗癌療法（例えば、薬物療法、ワクチン療法、遺伝子療法、光線力学療法）又は医療処置（例えば、手術、放射線治療、温熱療法加温、骨髄又は幹細胞移植）が挙げられる。一実施形態では、１つ又は複数の適切な抗癌療法又は医療処置は、化学療法剤（例えば、化学療法薬）による処置、放射線処置（例えば、Ｘ線、ガンマ線、又は電子、プロトン、中性子、又はα粒子ビーム）、温熱療法加温（例えば、マイクロ波、超音波、高周波アブレーション）、ワクチン療法（例えば、ＡＦＰ遺伝子肝細胞癌ワクチン、ＡＦＰアデノウイルスベクターワクチン、ＡＧ－８５８、同種ＧＭ－ＣＳＦ分泌乳癌ワクチン、樹状細胞ペプチドワクチン）、遺伝子療法（例えば、Ａｄ５ＣＭＶ－ｐ５３ベクター、ＭＤＡ７をコードするアデノベクター、アデノウイルス５－腫瘍壊死因子アルファ）、光線力学的療法（例えば、アミノレブリン酸、モテキサチンルテチウム）、外科手術又は骨髄及び幹細胞移植から選択される。
ＶＩ．キット
別の態様では、本開示は、実施形態１から３５のいずれか１つの化合物のいずれか１つに記載される１つ又は複数の化合物、又はその薬学的に許容される塩、重水素化類似体、互変異性体若しくは立体異性体、又は実施形態３６から３７のいずれか１つの医薬組成物を含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、化合物又は組成物は、例えば、バイアル、ボトル、フラスコに包装され、これは、例えば、箱、封筒、又はバッグ内に更に包装することができる。化合物又は組成物は、哺乳動物、例えばヒトへの投与のために、米国食品医薬品局又は同様の規制機関によって承認され得る。化合物又は組成物は、ＣＤ７３媒介疾患又は状態のための哺乳動物、例えばヒトへの投与について承認され得る。本明細書中に記載されるキットは、ＣＤ７３媒介疾患又は状態のための哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に化合物又は組成物が適しているか又は承認されているという書面の使用説明書及び／又は他の表示を含んでもよい。化合物又は組成物は、単位用量又は単回用量形態、例えば単回用量ピル、カプセルなどで包装されてもよい。
ＶＩＩ．結合アッセイ
本開示の方法は、標的分子への化合物の結合を検出することができるアッセイを含むことができる。そのような結合は統計学的に有意なレベルであり、アッセイシグナルが標的分子への結合を表す、すなわちバックグラウンドと区別される信頼水準は、少なくとも９０％、又は少なくとも９５、９７、９８、９９％又はそれを超える信頼水準である。いくつかの実施形態では、対照は、標的結合を非特異的結合と区別するために使用される。結合を示す多種多様なアッセイが種々の標的タイプについて知られており、本開示に使用することができる。
結合化合物は、標的分子の活性に対するそれらの効果によって特徴付けることができる。したがって、「低活性」化合物は、標準条件下で１μＭを超える阻害濃度（ＩＣ５０）又は有効濃度（ＥＣ５０）を有する。「非常に低い活性」とは、標準条件下で１００μＭを超えるＩＣ５０又はＥＣ５０を意味する。「極めて低い活性」とは、標準条件下で１ｍＭを超えるＩＣ５０又はＥＣ５０を意味する。「中程度の活性」とは、標準条件下で２００ｎＭ～１μＭのＩＣ５０又はＥＣ５０を意味する。「中程度に高い活性」とは、１ｎＭ～２００ｎＭのＩＣ５０又はＥＣ５０を意味する。「高活性」とは、標準条件下で１ｎＭ未満のＩＣ５０又はＥＣ５０を意味する。ＩＣ５０又はＥＣ５０は、測定されている標的分子（例えば、酵素又は他のタンパク質）活性の５０％が、化合物が存在しない場合に観察される活性の範囲に対して失われるか又は増加する化合物の濃度として定義される。活性は、当業者に公知の方法を使用して、例えば、酵素反応の発生によって生成される任意の検出可能な生成物若しくはシグナル、又は測定されるタンパク質による他の活性を測定することによって測定することができる。
結合アッセイに関して「バックグラウンドシグナル」とは、標的分子に結合する試験化合物、分子骨格又はリガンドの非存在下で、特定のアッセイの標準条件下で記録されるシグナルを意味する。当業者は、受け入れられた方法が存在し、バックグラウンドシグナルを決定するために広く利用可能であることを理解するであろう。
「標準偏差」とは、分散の平方根を意味する。分散は、分布がどの程度広がっているかの尺度である。これは、その平均からの各数の平均二乗偏差として計算される。例えば、番号１、２、及び３について、平均は２であり、分散は以下の通りである。
表面プラズモン共鳴
結合パラメータは、例えば、固定化された結合成分でコーティングされたＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）チップ（Ｂｉａｃｏｒｅ、日本）を用いて、表面プラズモン共鳴を使用して測定することができる。表面プラズモン共鳴は、標的分子に対するｓＦｖ又は他のリガンド間の反応の微視的な会合定数及び解離定数を特徴付けるために使用される。そのような方法は、一般に、参照により本明細書に組み込まれる以下の参考文献に記載されている。Ｖｅｌｙ Ｆ．ｅｔ ａｌ．，（２０００）ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標） ａｎａｌｙｓｉｓ ｔｏ ｔｅｓｔ ｐｈｏｓｐｈｏｐｅｐｔｉｄｅ－ＳＨ２ ｄｏｍａｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ（ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）解析によるリン酸化ペプチド－ＳＨ２ドメイン相互作用の検証），Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ．１２１：３１３－２１、Ｌｉｐａｒｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，（１９９９）Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃｏｍｐｌｅｘ（インターロイキン２受容体複合体のバイオセンサー解析），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ．１２：３１６－２１、Ｌｉｐｓｃｈｕｌｔｚ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄｅｓｉｇｎ ｆｏｒ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｏｍｐｌｅｘ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｕｓｉｎｇ ｓｕｒｆａｃｅ ｐｌａｓｍｏｎ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ（表面プラズモン共鳴を用いた複雑なキネティクス解析のための実験デザイン），Ｍｅｔｈｏｄｓ．２０（３）：３１０－８、Ｍａｌｍｑｖｉｓｔ．，（１９９９）ＢＩＡＣＯＲＥ：ａｎ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ（ＢＩＡＣＯＲＥ：生体分子間相互作用を特徴付けるためのアフィニティバイオセンサーシステム），Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２７：３３５－４０、Ａｌｆｔｈａｎ，（１９９８）Ｓｕｒｆａｃｅ ｐｌａｓｍｏｎ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ ａｓ ａ ｔｏｏｌ ｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（抗体工学のツールとしての表面プラズモン共鳴型バイオセンサー），Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ＆Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ．１３：６５３－６３、Ｆｉｖａｓｈ ｅｔ ａｌ．，（１９９８）ＢＩＡｃｏｒｅ ｆｏｒ ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ（高分子間相互作用のためのＢＩＡｃｏｒｅ），Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．９：９７－１０１、Ｐｒｉｃｅ ｅｔ ａｌ．；（１９９８）Ｓｕｍｍａｒｙ ｒｅｐｏｒｔ ｏｎ ｔｈｅ ＩＳＯＢＭ ＴＤ－４ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ：ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ５６ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ｔｈｅ ＭＵＣ１ ｍｕｃｉｎ．（ＩＳＯＢＭ ＴＤ－４ワークショップの概要報告：ＭＵＣ１ムチンに対する５６個のモノクローナル抗体の解析）Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９ Ｓｕｐｐｌ １：１－２０、Ｍａｌｍｑｖｉｓｔ ｅｔ ａｌ，（１９９７）Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ：ａｆｆｉｎｉｔｙ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ｆｏｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ（生体分子間相互作用解析：タンパク質の機能解析のためのアフィニティバイオセンサー技術），Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ．１：３７８－８３、Ｏ’Ｓｈａｎｎｅｓｓｙ ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｖｉａｔｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ｐｓｅｕｄｏ－ｆｉｒｓｔ－ｏｒｄｅｒ ｋｉｎｅｔｉｃ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｇａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ｂｙ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（バイオセンサー技術によるリガンド結合の特徴付けにおける擬一次速度論的挙動からの乖離の解釈），Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２３６：２７５－８３、Ｍａｌｍｂｏｒｇ ｅｔ ａｌ．，（１９９５）ＢＩＡｃｏｒｅ ａｓ ａ ｔｏｏｌ ｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（抗体工学のツールとしてのＢＩＡｃｏｒｅ），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．１８３：７－１３、Ｖａｎ Ｒｅｇｅｎｍｏｒｔｅｌ，（１９９４）Ｕｓｅ ｏｆ ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ ｔｏ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎｓ（バイオセンサーを用いた組換えタンパク質の特徴付け），Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ．８３：１４３－５１、及びＯ’Ｓｈａｎｎｅｓｓｙ，（１９９４）Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｋｉｎｅｔｉｃ ｒａｔｅ ａｎｄ ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ｂｉｎｄｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔｓ ｆｏｒ ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：ａ ｃｒｉｔｉｑｕｅ ｏｆ ｔｈｅ ｓｕｒｆａｃｅ ｐｌａｓｍｏｎ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ（高分子相互作用の動力学的速度定数と平衡結合定数の決定：表面プラズモン共鳴に関する文献の批評），Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．５：６５－７１．
ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）は、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）の光学特性を使用して、金／ガラスセンサーチップ界面の表面にあるデキストランマトリックス、デキストランバイオセンサーマトリックスに結合したタンパク質濃度の変化を検出する。簡単に説明すると、タンパク質を既知の濃度でデキストランマトリックスに共有結合させ、タンパク質のリガンドをデキストランマトリックスを通して注入する。センサーチップ表面の反対側に向けられた近赤外光は反射され、金膜にエバネッセント波も誘起され、これにより、共振角として知られる特定の角度で反射光に強度ディップが生じる。センサーチップ表面の屈折率が変化すると（例えば、リガンドが結合タンパク質に結合することによって）、共鳴角にシフトが生じる。この角度シフトは測定することができ、１０００ＲＵが１ｎｇ／ｍｍ２の表面タンパク質濃度の変化に相当するように、共鳴単位（ＲＵ）として表される。これらの変化は、任意の生物学的反応の会合及び解離を示すセンサーグラムのｙ軸に沿って時間に関して表示される。
ハイスループットスクリーニング（ＨＴＳ）アッセイ
ＨＴＳは、典型的には、所望の活性について多数の化合物を探索するために自動化されたアッセイを使用する。典型的には、ＨＴＳアッセイは、特定の酵素又は分子に作用する化学物質をスクリーニングすることによって新しい薬物を見出すために使用される。例えば、化学物質が酵素を不活性化する場合、疾患を引き起こす細胞内のプロセスを予防するのに有効であることが判明する可能性がある。ハイスループット法により、研究者は、ロボットハンドリングシステム及び結果の自動分析を使用して、各標的分子に対して数千の異なる化学物質を非常に迅速に分析することが可能になる。
本明細書で使用される場合、「ハイスループットスクリーニング」又は「ＨＴＳ」は、多数の化合物（ライブラリー）、一般に、ロボットスクリーニングアッセイを使用して、数万から数十万の化合物の迅速なインビトロスクリーニングを指す。超ハイスループットスクリーニング（ｕＨＴＳ）は、一般に、１日当たり１００，０００試験を超える、加速されたハイスループットスクリーニングを指す。
ハイスループットスクリーニングを達成するためには、試料をマルチコンテナキャリア又はプラットフォーム上に収容することが有利である。マルチコンテナキャリアは、複数の候補化合物の反応を同時に測定することを容易にする。キャリアとしてマルチウェルマイクロプレートを使用することができる。そのようなマルチウェルマイクロプレート、及び多数のアッセイでそれらを使用する方法は、当技術分野で公知であり、市販されている。
スクリーニングアッセイは、較正及びアッセイの成分の適切な操作の確認の目的のための制御を含むことができる。反応物の全てを含むが化学ライブラリーのメンバーを含まないブランクのウェルが通常含まれる。別の例として、モジュレータが求められる酵素の既知の阻害剤（又は活性化剤）をアッセイの１つの試料とインキュベートし、得られた酵素活性の減少（又は増加）を比較又は対照として使用することができる。モジュレータを酵素活性化剤又は阻害剤と組み合わせて、そうでなければ公知の酵素モジュレータの存在によって引き起こされる酵素活性化又は抑制を阻害するモジュレータを見出すこともできることが理解される。
スクリーニングアッセイ中の酵素反応及び結合反応の測定
例えば、複数容器担体中の酵素反応及び結合反応の進行を測定するための技術は、当技術分野で公知であり、限定されないが、以下を含む。
分光光度及び分光蛍光分析アッセイは、当技術分野で公知である。そのようなアッセイの例としては、Ｇｏｒｄｏｎ，Ａ．Ｊ．ａｎｄ Ｆｏｒｄ，Ｒ．Ａ．，（１９７２）Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔ’ｓ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ：Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ Ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｄａｔａ，Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ａｎｄ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．，Ｐａｇｅ４３７に記載されているような、過酸化物の検出のための比色アッセイの使用が挙げられる。
蛍光分光法を使用して、反応生成物の生成を監視することができる。蛍光法は、一般に、吸収法よりも高感度である。蛍光プローブの使用は当業者に公知である。総説については、Ｂａｓｈｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８７）Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｙ ａｎｄ Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｙ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，ｐｐ．９１－１１４，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ Ｌｔｄ．、及びＢｅｌｌ，（１９８１）Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ Ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．Ｉ，ｐｐ．１５５－１９４，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓを参照されたい。
分光蛍光法では、酵素は、標的酵素によって処理されると固有の蛍光を変化させる基質に曝露される。典型的には、基質は非蛍光性であり、１つ又は複数の反応によってフルオロフォアに変換される。非限定的な例として、ＳＭａｓｅ活性を、Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄ試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、オレゴン州ユージーン）を使用して検出することができる。Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄを用いてスフィンゴミエリナーゼ活性を測定するために、以下の反応を行う。第１に、ＳＭａｓｅはスフィンゴミエリンを加水分解し、セラミドとホスホリルコリンを生成する。第２に、アルカリホスファターゼはホスホリルコリンを加水分解してコリンを生じる。第３に、コリンは、コリンオキシダーゼによってベタインに酸化される。最後に、Ｈ２Ｏ２は、西洋ワサビペルオキシダーゼの存在下で、Ａｍｐｌｅｘ（登録商標）Ｒｅｄと反応して蛍光生成物レゾルフィンを生成し、そこからのシグナルを分光蛍光光度法を用いて検出する。
蛍光偏光（ＦＰ）は、受容体タンパク質などのより大きな分子に結合すると生じるフルオロフォアの分子回転速度の低下に基づいており、結合したリガンドによる偏光された蛍光発光を可能にする。ＦＰは、平面偏光による励起後のフルオロフォア発光の垂直成分及び水平成分を測定することによって実験的に決定される。フルオロフォアの分子回転が低下すると、偏光放射が増加する。フルオロフォアは、より大きな分子（すなわち、受容体）に結合すると、より大きな分極シグナルを生成し、フルオロフォアの分子回転を遅くする。分極シグナルの大きさは、蛍光リガンド結合の程度に定量的に関連する。したがって、「結合した」シグナルの分極は、高親和性結合の維持に依存する。
ＦＰは均一な技術であり、反応は非常に迅速であり、平衡に達するのに数秒から数分かかる。試薬は安定であり、大きなバッチを調製することができ、高い再現性が得られる。これらの特性のために、ＦＰは高度に自動化可能であることが証明されており、多くの場合、単一の予め混合されたトレーサ受容体試薬との単一のインキュベーションで実施される。総説については、Ｏｗｉｃｋｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９７），Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙｓ ｉｎ Ｈｉｇｈ－Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ（ハイスループットスクリーニングにおける蛍光偏光アッセイの応用），Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗｓ，１７：２７を参照されたい。
ＦＰは、その読み出しが発光強度とは無関係であり（Ｃｈｅｃｏｖｉｃｈ，Ｗ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，（１９９５）Ｎａｔｕｒｅ ３７５：２５４－２５６、Ｄａｎｄｌｉｋｅｒ，Ｗ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，（１９８１）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ７４：３－２８）、したがって蛍光発光を消光する着色化合物の存在に反応しないため、特に望ましい。ＦＰ及びＦＲＥＴ（下記参照）は、スフィンゴ脂質受容体とそれらのリガンドとの間の相互作用を遮断する化合物を同定するのによく適している。例えば、Ｐａｒｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｈｉｇｈ ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ａｓｓａｙｓ ｕｓｉｎｇ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ：ｎｕｃｌｅａｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｌｉｇａｎｄ－ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｋｉｎａｓｅ／ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ａｓｓａｙｓ（蛍光偏光法を用いたハイスループットスクリーニングアッセイの開発：核内受容体リガンド結合アッセイ及びキナーゼ／ホスファターゼアッセイ），Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ Ｓｃｒｅｅｎ ５：７７－８８を参照されたい。
ＦＰアッセイで使用することができるスフィンゴ脂質由来のフルオロフォアは市販されている。例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ（オレゴン州ユージーン）は現在、スフィンゴミエリン及び１つのセラミドフルオロフォアを販売している。これらはそれぞれ、Ｎ－（４，４－ジフルオロ－５，７－ジメチル－４－ボラ－３ａ，４ａ－ジアザ－ｓ－インダセン－３－ペンタノイル）スフィンゴシルホスホコリン（ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ Ｃ５－スフィンゴミエリン）、Ｎ－（４，４－ジフルオロ－５，７－ジメチル－４－ボラ－３ａ，４ａ－ジアザ－ｓ－インダセン－３－ドデカノイル）スフィンゴシルホスホコリン（ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ Ｃ１２－スフィンゴミエリン）、及びＮ－（４，４－ジフルオロ－５，７－ジメチル－４－ボラ－３ａ，４ａ－ジアザ－ｓ－インダセン－３－ペンタノイル）スフィンゴシン（ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ Ｃ５－セラミド）である。米国特許第４，１５０，９４９号（ゲンタマイシンの免疫アッセイ）は、フルオレセインチオカルバニルゲンタマイシンを含むフルオレセイン標識ゲンタマイシンを開示している。更なるフルオロフォアは、当業者に公知の方法を使用して調製することができる。
例示的な正常偏光蛍光リーダとしては、ＰＯＬＡＲＩＯＮ（登録商標）蛍光偏光システム（Ｔｅｃａｎ ＡＧ、スイスのホンブレヒティコン）が挙げられる。ＶＥＲＳＡＭＡＸ（登録商標）リーダ及びＳＰＥＣＴＲＡＭＡＸ（登録商標）マルチウェルプレート分光光度計（いずれもＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ製）など、他のアッセイ用の一般的なマルチウェルプレートリーダが利用可能である。
蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）は、相互作用を検出するための別の有用なアッセイであり、記載されている。例えば、Ｈｅｉｍ ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．６：１７８－１８２、Ｍｉｔｒａ ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ｇｅｎｅ １７３：１３－１７、及びＳｅｌｖｉｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９５）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２４６：３００－３４５を参照されたい。ＦＲＥＴは、既知の励起波長及び発光波長を有する近接した２つの蛍光物質間のエネルギー移動を検出する。一例として、タンパク質は、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）との融合タンパク質として発現することができる。タンパク質が標的分子と特異的に相互作用する場合など、２つの蛍光タンパク質が近接している場合、共鳴エネルギーを一方の励起分子から他方の励起分子に伝達することができる。その結果、試料の発光スペクトルがシフトし、これは、ｆＭＡＸマルチウェル蛍光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、カリフォルニア州サニーベール）などの蛍光光度計によって測定することができる。
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）は、標的分子との相互作用を検出するための特に有用なアッセイである。ＳＰＡは製薬業界で広く使用されており、記載されている（Ｈａｎｓｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．３８：２３６５－２３７３、Ｋａｈｌ ｅｔ ａｌ．，（１９９６）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２４３：２８２－２８３、Ｕｎｄｅｎｆｒｉｅｎｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８７）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１６１：４９４－５００）。米国特許第４，６２６，５１３号及び第４，５６８，６４９号、並びに欧州特許第０１５４７３４号も参照されたい。１つの市販のシステムは、ＦＬＡＳＨＰＬＡＴＥ（登録商標）シンチラントコーティングプレート（ＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、マサチューセッツ州ボストン）を使用する。
標的分子は、様々な公知の手段によってシンチレータプレートに結合することができる。ＧＳＴ、Ｈｉｓ６又はＦｌａｇ融合タンパク質などの融合タンパク質に結合するように誘導体化されたシンチラントプレートが利用可能である。標的分子がタンパク質複合体又は多量体である場合、１つのタンパク質又はサブユニットを最初にプレートに付着させ、次いで複合体の他の成分を結合条件下で後に添加して、結合複合体を得ることができる。
典型的なＳＰＡアッセイでは、発現プール中の遺伝子産物を放射性標識し、ウェルに添加し、ウェル中の固定化標的分子及びシンチラントコーティングである固相と相互作用させる。アッセイは直ちに測定することができ、又は平衡に達することができる。いずれの方法でも、放射性標識がシンチラントコーティングに十分に近づくと、ＴＯＰＣＯＵＮＴ ＮＸＴ（登録商標）マイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．、コネチカット州メリデン）などの装置によって検出可能な信号が生成される。放射性標識された発現産物が標的分子に結合する場合、放射性標識は、検出可能なシグナルを生成するのに十分な長さでシンチレータに近接したままである。
対照的に、標的分子に結合しないか、又は短時間だけ結合する標識タンパク質は、バックグラウンドを超えるシグナルを生成するのに十分な長さでシンチラントの近くに残らない。ランダムなブラウン運動によって引き起こされるシンチラントの近くで費やされた時間も、有意な量の信号をもたらさない。同様に、発現工程中に使用される、残存する組み込まれていない放射性標識が存在してもよいが、それは標的分子と相互作用するのではなく溶液中にあるので、有意なシグナルを生成しない。したがって、これらの非結合相互作用は、数学的に除去することができる一定レベルのバックグラウンドシグナルを引き起こす。あまりにも多くのシグナルが得られる場合、所望の特異性が得られるまで、塩又は他の修飾剤をアッセイプレートに直接添加することができる（Ｎｉｃｈｏｌｓ ｅｔ ａｌ．，（１９９８）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２５７：１１２－１１９）。
一般的な合成
化合物は、本明細書に開示される方法及びその通常の変更を用いて調製することができ、これは本明細書の開示及び当技術分野で公知の方法を考慮すれば明らかであろう。本明細書の教示に加えて、従来の公知の合成方法を使用することができる。本明細書に記載される典型的な化合物の合成は、以下の例に記載されるように達成することができる。入手可能な場合、試薬は、例えばＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ又は他の化学供給業者から商業的に購入することができる。
本開示の化合物は、例えば、以下の一般的な方法及び手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的又は好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、特に明記しない限り、他のプロセス条件も使用できることが理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、通常の最適化手順によって当業者によって決定することができる。
更に、当業者に明らかなように、従来の保護基は、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために必要であり得る。様々な官能基のための適切な保護基、並びに特定の官能基を保護及び脱保護するための適切な条件は、当技術分野で公知である。例えば、多数の保護基がＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，＆Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．（２００６）．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．（有機合成におけるグリーンの保護基）Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ．，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、及びそこに引用されている参考文献に記載されている。
本開示の化合物は、１つ又は複数の不斉中心又はキラル中心を含むことができる。したがって、所望であれば、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマーとして、又は立体異性体濃縮混合物として調製若しくは単離することができる。そのような立体異性体（及び濃縮混合物）は全て、別段示されない限り、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（又は濃縮混合物）は、例えば、当該分野で公知の光学活性出発物質又は立体選択的試薬を用いて調製することができる。或いは、そのような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィー、キラル種結晶、キラル分割剤などを用いて分離することができる。
以下の反応のための出発材料は、一般に公知の化合物であるか、又は公知の手順若しくはその明白な改変によって調製することができる。例えば、出発材料の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（米国ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Ｂａｃｈｅｍ（米国カリフォルニア州トーランス）、Ｅｍｋａ－Ｃｈｅｍｃｅ又はＳｉｇｍａ（米国ミズーリ州セントルイス）などの商業的供給業者から入手可能である。他のものは、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１～１５巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１～５巻、及びＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９）ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１～４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１）、及びＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）などの標準的な参照テキストに記載されている手順又はその明白な改変によって調製することができる。
また、各スキームにおいて、任意の置換基の付加は、いくつかの異性体生成物（エナンチオマー又は１つ又は複数のジアステレオマーを含むが、これらに限定されない）の生成をもたらすことができ、そのいずれか又は全てが従来の技術を用いて単離及び精製することができることも理解される。エナンチオマー的に純粋な又は濃縮された化合物が望まれる場合、当技術分野で従来使用されているように、又は例に記載されているように、キラルクロマトグラフィー及び／又はエナンチオマー的に純粋な又は濃縮された出発物質を使用することができる。
本開示の化合物は、以下に記載される一般的な反応スキーム及び／又は例に従って合成することができる。一般的なスキームは、出発材料を同様の構造を有する他の材料で置換して対応する生成物を得ることによって変更することができる。所望の生成物の構造は、一般に、必要な出発材料を当業者に明らかにする。
スキーム１は、本明細書で提供される化合物（例えば、式Ｉの化合物）を合成するための例示的な合成経路を提供する。式Ｉの化合物、又は本明細書に開示される他の式若しくは化合物は、典型的には、最初にコア式Ｘ（ａ）を提供し、次いで適切な条件（例えば、コンジュゲート付加、カルボナート、カルバマート、又は尿素形成、又はクロスカップリング）を使用して所望の置換基を結合することによって調製される。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の合成は、スキーム１に従って進行する。
スキーム１
スキーム１では、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は式Ｉで定義される通りである。スキーム１では、式Ｘ（ａ）の化合物を式Ｘ（ｂ）の化合物に変換する。次いで、式Ｘ（ｂ）の化合物を、場合により式Ｘ（ｃ）を介して式Ｘ（ｄ）の化合物に変換することができ、これを式Ｉの化合物に変換することができる。Ａ１、Ｅ１．Ｅ１１．Ｇ１、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ１１、Ｐ１、Ｒ１５、Ｒ２１、Ｒ３１、Ｚ１及びＺ２は以下に記載の通りである。
スキーム１では、Ｚ１及びＺ２の各々は独立して脱離基、例えばハロゲン化物又は適切なカップリングパートナーであるか、又はＺ２はＲ２１である。例えば、Ｚ１及び／又はＺ２は、塩化物又は臭化物であってもよい。カップリングパートナーとして、Ｚ１又はＺ２は、例えば亜鉛金属などの還元亜鉛試薬によってその場で活性化することができる。式Ｘ（ａ）の化合物は、コンジュゲート付加条件下で化合物１０１と反応させることができる。
スキーム１では、Ｐ１は、Ｈ、Ｒ１５又はＮ－保護基である。例えば、Ｐ１は、親構造（例えば、Ｐ１は、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル（「ＴＨＰ」）などのテトラヒドロピランであってもよい）とアミノ又はアミドを形成するＮ－保護基であってもよい。Ｐ１がＨである場合、Ｒ１５は、従来の手段によって、例えば、第一級ハロゲン化物（例えば、Ｒ１５がＲ１の保護された前駆体である場合、２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピランなどのハロゲン化物）などのハロゲン化物への親構造の求核付加によって付加することができる。Ｐ１がピランを含む場合、ピランは、例えば、本明細書に記載されるように、又は当技術分野で公知のように、従来のピラン脱保護条件によって除去することができる。Ｐ１がＨではない場合、Ｐ１は、従来の手段によって、例えば、本明細書に記載の方法による保護基化学によって、又は当技術分野で公知のように添加することができる。例えば、Ｐ１は、ジヒドロ－２Ｈ－ピランへの親構造の酸触媒付加によって付加することができる。
スキーム１では、Ｒ１５は、Ｒ１又はＲ１の誘導体、例えばＲ１の保護誘導体である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、Ｒ１のヒドロキシル保護誘導体である。例えば、Ｒ１のヒドロキシル保護誘導体としては、シリルエーテル、アセタート、ベンジル、ベンゾイル、アセトニド、又はテトラヒドロピラニル誘導体（例えば、Ｒ１がエタン－２－オールである場合、Ｒ１５は２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチルであってもよい）を挙げることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、Ｒ１のジオールに対応する保護ジオール（例えば、Ｒ１がビシナルジオールを含む場合、Ｒ１５はジオキソランを含むことができる）を含む。
スキーム１では、Ａ１は、Ａ又はその誘導体である。Ａ１でのＡの誘導体は、Ａが酸化、還元及び／又は保護によって誘導され得る置換基を更に含むことができる（例えば、Ａ１はシアノ置換基を含むことができ、Ａはアミドを含む）。例えば、Ａ１は、ピロリジン－１－イル、例えば（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル又は（３Ｓ，４Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－フルオロピロリジン－１－イルであってもよい。
スキーム１では、Ｅ１は、Ｅ若しくはその誘導体であるか、又はＥ１はＨであってもよい。Ｅ１でのＥの誘導体は、脱離基又は適切なカップリングパートナー（例えば、Ｅ１は、ハロ、例えばブロモ又はヨードを含むことができる）を含むことができる。Ｅ１でのＥの誘導体は、Ｅが酸化、還元及び／又は保護によって誘導され得る置換基を更に含むことができる（例えば、Ｅ１はシアノ置換基を含むことができ、Ｅはアミドを含む）。式Ｘ（ｂ）の化合物は、本明細書に記載の又は当技術分野で公知の求核芳香族置換条件下又は銅カップリング条件下で化合物１０２又は化合物１０４と反応させることができる。いくつかの実施形態では、Ｅ１は、フェニル、ピリダジン－４－イル、ピリミジン－４－イル、ピリミジン－６－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、又はピリジン－４－イルを含むことができる。いくつかの実施形態では、Ｌ１－Ｅ１１は、４－ブロモピリジン－２－イル、４－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロ－ピリジン、３－ブロモ－５－ヨード－ピリジン、１－ブロモ－３－ヨードベンゼン、５－ブロモ－３－クロロ－ピリダジン、又は４，６－ジクロロピリミジンである。化合物Ｘ（ｂ）を式Ｘ（ｄ）に直接変換する場合、式Ｘ（ｂ）を化合物１０４と反応させることができる。このような実施形態では、Ｇ１－Ｌ２－Ｅ１１は、４－（２－フルオロ－４－ピリジル）－３，５－ジメチル－イソオキサゾール又は４－（６－クロロピリダジン－４－イル）－３，５－ジメチル－イソオキサゾールであってもよい。
スキーム１では、Ｅ１１は、化合物１０２又は化合物１０４との反応によって式Ｘ（ｂ）の親構造にＥ１を付加するのに適したＥ１の誘導体である。例えば、式Ｘ（ｂ）の化合物を、求核置換条件下、例えば、求核芳香族置換条件下で化合物１０２又は化合物１０４と反応させることができる。
スキーム１では、Ｌ１及びＬ２の各々は独立して、Ｌの部分又は誘導体であるか、又はＬ１はＨであってもよく、又はＬ２はＬであってもよい。Ｌ１でのＬの部分又は誘導体は、Ｌの残りの部分又はＧ１の結合点に水素原子を含むことができる（例えば、Ｌが親構造に結合した酸素又は窒素原子を含む場合、Ａ１－Ｌ１は、対応するヒドロキシル、アミン、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であってもよい）。Ｌ１でのＬの部分又は誘導体は、Ｇ１の結合点に保護基を含むことができる（例えば、ｐ－ニトロフェノキシカルボニル若しくはテトラヒドロピランなどのヒドロキシル保護基、又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルなどのアミン保護基）。いくつかの実施形態では、Ｌ１又はＬ２は存在しなくてもよい。
スキーム１では、Ｌ１１は、化合物１０３との反応によって式Ｘ（ｃ）の親構造にＬ２を付加するのに適したＬ２の誘導体である。Ｌ１１は、適切なカップリングパートナー又は脱離基（例えば、ボロン酸、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イルなどのボロン酸エステル、擬ハロゲン化物、又はクロロ、ブロモ若しくはヨードなどのハロゲン化物）であってもよい。例えば、式Ｘ（ｃ）の化合物を、求核置換条件下、例えば、求核芳香族置換条件下、又はパラジウムカップリング条件下若しくは銅カップリング条件下などのカップリング条件下で化合物１０３と反応させることができる。いくつかの実施形態では、Ｌ１１は、水素である。
スキーム１では、Ｇ１は、Ｇ又はＧの誘導体である。Ｇの誘導体は、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４、Ｔ５、及び／又はＴ６（「Ｔ１～Ｔ６」）を付加するのに適した１つ又は複数の部分を含むことができ、及び／又はＧの誘導体は、窒素又は酸素保護基（例えば、ＴＨＰ）を含むことができる。したがって、Ｇの誘導体は、アミン（例えば、Ｇがピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニルを含む環状アミン）又は保護アミン（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル保護基を含む）を含むことができる。Ｇ１からＧへの変換は、Ｔ１～Ｔ６のカルボニル又はスルホニル部分での置換反応を含み、カルボナート、カルバマート、尿素又はスルホンアミド（例えば、Ｇ１がアミンを含む場合、Ｇ１のアミンは、Ｔ１～Ｔ６に対応するスルファモイルクロリド又は塩化アシルに添加することができる）を形成することができる。Ｇ１からＧへの変換は、代替的に、Ｔ１～Ｔ６の一部に求核置換反応（例えば、Ｓｎ１又はＳｎ２型反応）を含むことができる。例えば、Ｔ１～Ｔ６がα－カルボニルを含む場合、反応は、擬ハロゲン化物（例えば、（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホナートなどのスルホナート）又はハロゲン化物（例えば、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセタートなどのブロモ）のＳｎ２置換によって進行し得る。
スキーム１では、Ｒ２１は、Ｈ、又はＲ２の保護誘導体、又は適切なカップリングパートナー（例えば、擬ハロゲン化物、又はクロロ、ブロモ若しくはヨードなどのハロゲン化物）であるか、又はＲ２１はＲ２である。
スキーム１では、Ｒ３１はＲ３である。
コンジュゲート付加条件
適切な場合、例えば、化合物１０１（ＯＨ－Ａ１－Ｈ）を式Ｘ（ａ）の化合物に添加する場合、コンジュゲート付加反応を行うことができる。コンジュゲート付加反応は、求核付加条件下（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－Ｎ－エチルアミンなどの塩基又は炭酸塩、例えば炭酸カリウムの存在下で）、適切な溶媒（例えば、極性非プロトン性溶媒、テトラヒドロフラン、ＤＭＦなど）中、場合により不活性雰囲気下で行う。反応は、典型的には、約２０～１００℃の温度で、約１０分～約７日間行われる。反応が実質的に完了したら、生成物を従来の手段によって単離する。いくつかの実施形態では、化合物１０１は、（Ｒ）－ピロリジン－３－オール若しくは（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－オール、又はその塩である。
求核芳香族置換条件
適切な場合には、例えば、化合物１０２（Ｌ１－Ｅ１１）を式Ｘ（ｂ）の化合物に添加する場合、求核芳香族置換反応を行うことができる。求核芳香族置換反応は、求核付加条件下（例えば、水素化ナトリウム又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下で）、適切な溶媒（例えば、極性非プロトン性溶媒、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ＤＭＦなど）中、場合により不活性雰囲気下で行われる。反応は、典型的には、約２０～１２０℃の温度で、約１０分～約７日間行われる。条件は、離散的な脱プロトン化工程（例えば、塩基が水素化ナトリウムである場合）を含むことができる。反応が実質的に完了したら、生成物を従来の手段によって単離する。いくつかの実施形態では、化合物１０２は、２－フルオロピリジン、３－フルオロピリジン又は４－フルオロピリジン（例えば、４－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロ－ピリジン）である。
パラジウムカップリング条件
適切な場合、例えば式Ｘ（ａ）、式Ｘ（ｂ）、式Ｘ（ｃ）又は式Ｘ（ｄ）の化合物、Ｚ１、Ｚ２、Ｅ１１、Ｌ１、Ｌ１１又はＧ１のいずれかが適切なカップリングパートナー、例えば擬ハロゲン化物又はハロゲン化物（例えば、クロロ）を含む化合物１０２、化合物１０３又は化合物１０４、又は亜鉛試薬（例えば、シアン化亜鉛）を、標準的な金属触媒クロスカップリング条件下（例えば、パラジウム触媒を使用する）、適切な溶媒（例えば、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジオキサン、アセトニトリル、水など）中、場合により不活性雰囲気下で反応させる。カップリング反応は、不活性溶媒、例えば１，４－ジオキサン水溶液又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド水溶液中、弱塩基、例えばピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又はナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの存在下で行われる。反応は、典型的には、金属触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、又はジクロロ１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）、ｒｕｐｈｏｓ ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ ＧＥＮ４の存在下、場合により適切な配位子（例えば、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）と共に、場合によりマイクロ波照射下、約６０～１６０℃の温度で約１０分～約２４時間行われる。反応物を密封してもよい。反応が実質的に完了したら、生成物を従来の手段によって単離する。
銅カップリング条件
適切な場合、例えば、Ｅ１又はＺ２が適切なカップリングパートナー、例えばハロゲン化物（例えば、クロロ、ブロモ又はヨード）を含む式Ｘ（ｂ）の化合物を、場合により不活性雰囲気下の適切な溶媒中、銅触媒クロスカップリング条件下で反応させて式Ｘ（ｃ）又はＸ（ｄ）を形成する。カップリング反応は、不活性溶媒、例えばトルエン又はＤＭＦ中、弱塩基、例えば炭酸セシウムの存在下、場合により密閉容器中で行う。反応は、典型的には、銅触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ）（ヨウ化第一銅））の存在下、場合により適切な配位子（例えば、３，４，７，８－テトラメチル－１，１０フェナントロリン）を用いて、約６０～１５０℃の温度で約１０分～約２４時間行われる。反応が実質的に完了したら、生成物を従来の手段によって単離する。
求核芳香族置換条件
適切な場合、例えば、式Ｘ（ｄ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換する場合、求核置換反応を行うことができる。求核置換反応は、求核付加条件下（例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下で）、適切な溶媒（例えば、極性非プロトン性溶媒、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、ＤＭＦなど）中、場合により不活性雰囲気下で行われる。反応は、典型的には、約２０～１６０℃の温度で、約１０分～約７日間行われる。条件は、離散的な脱プロトン化工程（例えば、塩基が水素化ナトリウムである場合）を含むことができ、７８℃～０℃で進行することができる。反応が実質的に完了したら、生成物を従来の手段によって単離する。いくつかの実施形態では、Ｔ１～Ｔ６に対応する求電子剤は、第一級擬ハロゲン化物（例えば、フェニルスルホニル）又はハロゲン化物（例えば、ブロモ）である。
ピラン脱保護条件
適切な場合、例えば、式Ｘ（ｃ）又はＸ（ｄ）の化合物が、例えば、Ｐ１又はＲ１５にピラン保護基を含む場合、化合物は、適切な溶媒（例えば、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、酢酸エチル、アセトニトリル、水、メタノール、エタノールなど）中、場合により不活性雰囲気下、標準的な酸触媒脱保護条件下（例えば、ルイス酸又はプロトン酸を使用する）で反応して、Ｒ１５又はＲ１を形成することができる。反応は、典型的には、酸触媒、例えばＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸の存在下、約０～１００℃の温度で、約１０分～約２４時間行われる。反応が実質的に完了したら、生成物を従来の手段によって単離する。いくつかの実施形態では、ピラン脱保護のための出発材料は、精製せずに前の工程から持ち越すことができる。
当業者は、式Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）又はＸ（ｃ）の化合物のいずれも、特定の実施形態について商業的供給業者から入手可能であり得ることを理解する。式Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）又はＸ（ｃ）の化合物の代替的な合成は、本明細書に記載の通りであっても、当業者に公知の通りであってもよい。
中間体１
工程１：４，５－ジクロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン２の調製：４，５－ジクロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１、３０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）及びトシン酸（１．６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬフラスコ中で合わせ、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を添加した。次いで、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１８．４ｇ、２１８ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加し、反応物を１５時間加熱還流した。ＬＣＭＳ分析は、生成物への変換及び残留出発物質を示した。反応物を５０ｇのシリカゲル上で濃縮し、順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、ヘキサン中０～１００％酢酸エチル）によって精製して、４，５－ジクロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋－ＴＨＰ］＋＝２４８．９．
工程２：４－クロロ－５－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン３の調製：２５０ｍＬ丸底フラスコに、４，５－ジクロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２、９．３５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－ピロリジン－３－オール塩酸塩（５．６ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、炭酸カリウム（１５．６ｇ、１１３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、所望の生成物への変換が示された。反応物を４０ｇのシリカゲル上で濃縮し、順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ヘキサン中０～１００％酢酸エチル）によって精製して、４－クロロ－５－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３００．２．
中間体２
工程１：５－（（Ｒ）－３－（（４－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－４－クロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン４の調製：２５０ｍＬ丸底フラスコに、４－クロロ－５－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３、４．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（２．８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を添加した。反応物を油浴中８０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、所望の生成物への変換が示された。反応物を２０ｇのシリカゲル上で濃縮し、順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０～１００％酢酸エチル）によって精製して、５－（（Ｒ）－３－（（４－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－４－クロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（４）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５５．１．
例１
工程１：４－クロロ－５－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン５の調製：２５０ｍＬ丸底フラスコに、４，５－ジクロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２、７．２ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－オール塩酸塩（４．５ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、炭酸カリウム（１６．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、所望の生成物への変換が示された。反応物を４０ｇのシリカゲル上で濃縮し、順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇカラム、ヘキサン中０～１００％酢酸エチル）によって精製して、４－クロロ－５－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋－ＴＨＰ］＋＝２３４．１．
工程２：５－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（４－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－４－クロロ－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリダジン－３－オン６の調製：２５０ｍＬ丸底フラスコに、４－クロロ－５－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－イル－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリダジン－３－オン（５、４．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（２．７ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）を添加した。反応物を油浴中８０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、所望の生成物への変換が示された。反応物を２０ｇのシリカゲル上で濃縮し、順相クロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０～１００％酢酸エチル）によって精製して、５－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（４－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］－４－フルオロ－ピロリジン－１－イル］－４－クロロ－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリダジン－３－オン（６）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７３．０．
工程３：４－クロロ－５－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－４－フルオロピロリジン－１－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン７の調製：２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、１，４－ジオキサン（９０ｍｌ）中の５－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（４－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）－４－フルオロピロリジン－１－イル）－４－クロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（６、４．６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール（３．３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）及びジクロロ（１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）アセトン付加物（７７２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）に、水中１Ｍ炭酸カリウム（２９ｍｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に予熱した油浴中で直ちに１００℃に加熱した。反応物を温度で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、２０ｇのシリカゲル上で濃縮した。反応物を順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカカラム、ヘキサン中０～１００％酢酸エチル）によって精製して、中間生成物を得た。次いで、この物質をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、塩酸（１，４－ジオキサン中４Ｍ、２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を濃縮して、４－クロロ－５－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－４－フルオロピロリジン－１－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（７）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４０６．２．
工程４：４－クロロ－５－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－４－フルオロピロリジン－１－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｐ－０１７９）の調製：４－クロロ－５－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－４－フルオロピロリジン－１－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（７、４．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（２．７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、４－クロロ－５－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－４－フルオロピロリジン－１－イル）－２－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンへの変換を示した。固体炭酸カリウムを濾別し、粗反応物を塩酸（１，４－ジオキサン中４Ｍ、２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）と混合した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を２０ｍＬのメタノールでクエンチし、６０ｇのシリカゲル上で濃縮した。次いで、この物質を逆相フラッシュクロマトグラフィー（４１５ｇのＣ１８カラム、０～４５％Ｂ、Ａ：９９．９％Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ、Ｂ：９９．９％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製した。この精製により、依然として不純な生成物が得られた。次いで、物質を順相クロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０～１００％酢酸エチル）によって精製した。この精製により、４－クロロ－５－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）－４－フルオロピロリジン－１－イル）－２－（２－ヒドロキシエチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｐ－０１７９）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５０．１．
例２
工程１：４，５－ジブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン９の調製：スクリューキャップ反応容器に、４，５－ジブロモ－１Ｈ－ピリダジン－６－オン（８、１．００ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．００ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ（２５ｍｌ）及びＰＴＳＡ一水和物（０．１９５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を装填した。反応容器を密封し、７０℃の油浴中で１６時間撹拌した。次いで、反応物を冷却し、酢酸エチル及び水で抽出し、２回濾過して微粒子を除去した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。揮発性物質を回転蒸発によって除去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０～６０％酢酸エチル）によって精製した。この精製により、４，５－ジブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（９）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３３８．８．
工程２：４－ブロモ－５－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１０の調製：４，５－ジブロモ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（９、０．４３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、（３Ｒ）－ピロリジン－３－オール塩酸塩（０．１８９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）を添加した。この溶液にトリエチルアミン（０．２７ｍｌ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４日間撹拌した。全ての揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣を酢酸エチル及び水で抽出した。ＴＬＣで水層が生成物を含まなくなるまで、水層を更に４回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。揮発性物質を回転蒸発によって除去し、得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲルカラム、ジクロロメタン中０～６％メタノール）によって精製した。この精製により、４－ブロモ－５－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１０）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３４４．０．
工程３：４－ブロモ－５－［（３Ｒ）－３－［［４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－ピリジル］オキシ］ピロリジン－１－イル］－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリダジン－３－オン１１の調製：１，４－ジオキサン（１０ｍｌ）中の４－ブロモ－５－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１０、１９５ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。ガス発生が停止した後、４－（２－フルオロ－４－ピリジル）－３，５－ジメチル－イソオキサゾール（１２２ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴン雰囲気下、油浴中、６０℃で６時間撹拌し、続いて８０℃で更に１７時間撹拌した。反応揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨからシリカに乾式装填し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇカラム、ヘキサン中５０～１００％酢酸エチル）によって精製した。この精製により、４－ブロモ－５－［（３Ｒ）－３－［［４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－ピリジル］オキシ］ピロリジン－１－イル］－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリダジン－３－オン（１１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１５．５．
工程４：５－［（３Ｒ）－３－［［４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－ピリジル］オキシ］ピロリジン－１－イル］－２－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－オン１２の調製：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のメチル２，２－ジフルオロ－２－フルオロスルホニル－アセタート（７９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－５－［（３Ｒ）－３－［［４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－ピリジル］オキシ］ピロリジン－１－イル］－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリダジン－３－オン（１１、１０１ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）にヨウ化銅（Ｉ）（１２２ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１５時間加熱した。反応物を冷却し、ＴＨＦで希釈した。ＴＨＦ不溶性物質を沈降させ、可溶性画分をシリカゲルに乾式装填し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０～１００％酢酸エチル）によって精製した。この精製により、５－［（３Ｒ）－３－［［４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－ピリジル］オキシ］ピロリジン－１－イル］－２－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－オン（１２）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０６．１．
工程５：（Ｒ）－５－（３－（（４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｐ－００５３）の調製：５－［（３Ｒ）－３－［［４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）－２－ピリジル］オキシ］ピロリジン－１－イル］－２－テトラヒドロピラン－２－イル－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－オン（１２、６．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコに、ジクロロメタン（５ｍｌ）を添加し、続いてトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ、６．５３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、（Ｒ）－５－（３－（（４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｐ－００５３）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４２２．０．
例３
工程１：５－（（Ｒ）－３－（（４－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－４－クロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１３の調製：バイアル内で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の４－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリダジン－３－オン（３、０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．２７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）に、４－ブロモ－５－クロロ－２－フルオロ－ピリジン（０．２７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応物を濾過して炭酸セシウムを除去した。揮発性物質を真空下で除去した。この物質をシリカゲルに直接装填し、順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０～１００％酢酸エチル）によって精製した。この精製により、５－（（Ｒ）－３－（（４－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－４－クロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１３）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８８．８．
工程２：４－クロロ－５－（（Ｒ）－３－（（５－クロロ－４－（４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１４の調製：１０ｍＬマイクロウェーブバイアル中で、１，４－ジオキサン（２ｍｌ）中の５－［（３Ｒ）－３－［（４－ブロモ－５－クロロ－２－ピリジル）オキシ］ピロリジン－１－イル］－４－クロロ－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリダジン－３－オン（１３、５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（４－ピロリジン－１－イルスルホニルフェニル）ボロン酸（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びジクロロ（１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）アセトン付加物（１５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）に、水中１Ｍ炭酸カリウム（１ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に予熱した油浴中で直ちに１００℃に加熱した。反応物を温度で５分間撹拌した。冷却した反応混合物に、水及び酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性物質を５ｇのシリカゲル上で真空下で除去した。次いで、粗製物質を順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラム、ジクロロメタン中０～１００％酢酸エチル）によって精製した。この精製により、４－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－［［５－クロロ－４－（４－ピロリジン－１－イルスルホニルフェニル）－２－ピリジル］オキシ］ピロリジン－１－イル］－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリダジン－３－オン（１４）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝６２０．０．
工程３：（Ｒ）－４－クロロ－５－（３－（（５－クロロ－４－（４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｐ－０２５０）の調製：４０ｍＬバイアル中で、１，４－ジオキサン（２ｍｌ）中の４－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－［［５－クロロ－４－（４－ピロリジン－１－イルスルホニルフェニル）－２－ピリジル］オキシ］ピロリジン－１－イル］－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリダジン－３－オン（１４、４０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）に塩酸（１，４－ジオキサン中４Ｍ、９ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、０～６０％Ｂ、Ａ：９９．９％Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ、Ｂ：９９．９％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって直接精製した。この精製により、（Ｒ）－４－クロロ－５－（３－（（５－クロロ－４－（４－（ピロリジン－１－イルスルホニル）フェニル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｐ－０２５０）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５３５．９．
例４
工程１：５－［（３Ｒ）－３－（３－ブロモフェノキシ）ピロリジン－１－イル］－４－クロロ－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリダジン－３－オン１５の調製：２０ｍＬのマイクロウェーブバイアルに、４－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリダジン－３－オン（３、０．３０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－３－ヨードベンゼン（０．１９ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、３，４，７，８－テトラメチル－１，１０－フェナントロリン（２４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びトルエン（５ｍｌ）を添加した。バイアルを密封し、脱気し、窒素雰囲気下で１２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をブライン上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上で蒸発させた。反応物を順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０～１００％酢酸エチル）によって精製して、５－［（３Ｒ）－３－（３－ブロモフェノキシ）ピロリジン－１－イル］－４－クロロ－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリダジン－３－オン（１５）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５３．９．
工程２：（Ｒ）－４－クロロ－５－（３－（３－（１，３，５トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｐ－０２００）の調製：５ｍＬのマイクロウェーブバイアルに、５－［（３Ｒ）－３－（３－ブロモフェノキシ）ピロリジン－１－イル］－４－クロロ－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリダジン－３－オン（１５、０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１，３，５－トリメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（０．１２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ジクロロ（１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）アセトン付加物（０．０２６ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム水溶液（１Ｍ、０．６６ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（２ｍｌ）を添加した。バイアルを密封し、１００℃で３０分間照射した。反応物を濾過し、シリカゲル上で蒸発させ、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇのＣ１８カラム、０～７０％Ｂ、Ａ：９９．９％Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ、Ｂ：９９．９％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製した。この精製により、ＴＨＰ保護された中間体を得た。保護された中間体をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、塩酸（１，４－ジオキサン中４Ｍ、０．８０ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で２時間撹拌し、蒸発乾固させ、（Ｒ）－４－クロロ－５－（３－（３－（１，３，５トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｐ－０２００）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４００．０．
例５
工程１：４－（６－クロロピリダジン－４－イル）－３，５－ジメチルイソオキサゾール１７の調製：５ｍＬのマイクロウェーブバイアルに、５－ブロモ－３－クロロ－ピリダジン（１６、０．１ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール（０．１４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ジクロロ（１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）アセトン付加物（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１．０３ｍｌ）及び１，４－ジオキサン（２ｍｌ）を添加した。バイアルを密封し、脱気し、１００℃で３０分間照射した。反応物をシリカゲル上で蒸発させ、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇのＣ１８カラム、０～７０％Ｂ、Ａ：９９．９％Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ、Ｂ：９９．９％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製して、４－（６－クロロピリダジン－４－イル）－３，５－ジメチルイソオキサゾール（１７）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝２１０．０．
工程２：（Ｒ）－４－クロロ－５－（３－（（５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｐ－０１６０）の調製：２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、４－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリダジン－３－オン（３、０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４－（６－クロロピリダジン－４－イル）－３，５－ジメチル－イソオキサゾール（１７、０．０７０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を添加した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をシリカゲル上で蒸発させ、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇのＣ１８カラム、０～７０％Ｂ、Ａ：９９．９％Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ、Ｂ：９９．９％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製して、ＴＨＰ保護された中間体を得た。ＴＨＰ保護された中間体をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、塩酸（１，４－ジオキサン中４Ｍ、０．８３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応物をシリカゲル上で蒸発させ、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇのＣ１８カラム、０～５０％Ｂ、Ａ：９９．９％Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ、Ｂ：９９．９％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製して、（Ｒ）－４－クロロ－５－（３－（（５－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｐ－０１６０）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３８９．０．
例６
工程１：４－クロロ－５－（（Ｒ）－３－（（６－クロロピリミジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１８の調製：２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、４－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリダジン－３－オン（３、３．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、４，６－ジクロロピリミジン（２．９８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を合わせた。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．４８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応物を、２時間にわたって室温にゆっくり加温しながら撹拌した。反応物を冷飽和塩化アンモニウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濾過し、シリカゲル上で蒸発させた。生成物を順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０～１００％酢酸エチル）によって単離して、４－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－（６－クロロピリミジン－４－イル）オキシピロリジン－１－イル］－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリダジン－３－オン（１８）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４１２．０．
工程２：（Ｒ）－４－クロロ－５－（３－（（６－（３－（メトキシメチル）－５－メチルイソオキサゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン１９の調製：５ｍＬのマイクロウェーブバイアル中で、４－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－（６－クロロピリミジン－４－イル）オキシピロリジン－１－イル］－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリダジン－３－オン（１８、０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、［３－（メトキシメチル）－５－メチル－イソオキサゾール－４－イル］ボロン酸（０．０５０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ジクロロ（１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）アセトン付加物（０．０２０ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、１Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．４９ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（３ｍＬ）を合わせた。バイアルを窒素雰囲気下に置き、１００℃で４０分間照射した。反応物をシリカゲル上で蒸発させ、ＴＨＰ保護された中間体を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇのＣ１８カラム、０～７０％Ｂ、Ａ：９９．９％Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ、Ｂ：９９．９％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって単離した。中間体をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、塩酸（１，４－ジオキサン中４Ｍ、０．６１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、逆相カラムクロマトグラフィー（３０ｇのＣ１８カラム、０～５０％Ｂ、Ａ：９９．９％Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ、Ｂ：９９．９％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製して、（Ｒ）－４－クロロ－５－（３－（（６－（３－（メトキシメチル）－５－メチルイソオキサゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１９）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４１９．０．
工程３：（Ｒ）－４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエチル）－５－（３－（（６－（３－（メトキシメチル）－５－メチルイソオキサゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｐ－０１２６）の調製：２０ｍＬのシンチレーションバイアル中で、（Ｒ）－４－クロロ－５－（３－（（６－（３－（メトキシメチル）－５－メチルイソオキサゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１９、０．０４０ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）、炭酸カリウム（０．０２０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．０３０ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）を合わせた。反応物を７０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、塩酸（１，４－ジオキサン中４Ｍ、０．４２ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上で蒸発させ、生成物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇのＣ１８カラム、０～５０％Ｂ、Ａ：９９．９％Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ、Ｂ：９９．９％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって単離して、（Ｒ）－４－クロロ－２－（２－ヒドロキシエチル）－５－（３－（（６－（３－（メトキシメチル）－５－メチルイソオキサゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｐ－０１２６）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４６３．０．
例７
工程１：（Ｒ）－４－クロロ－５－（３－（（４－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン２０の調製：５ｍＬの乾燥マイクロウェーブバイアルに、５－［（３Ｒ）－３－［（４－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］ピロリジン－１－イル］－４－クロロ－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリダジン－３－オン（４、０．３０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシラート（０．２５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２－アミノエチル）フェニル）］塩化パラジウム（ＩＩ）（０．０５０ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（５ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、油浴中で１２時間８０℃に加熱した。反応物をシリカゲル上で蒸発させ、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇのＣ１８カラム、０～７０％Ｂ、Ａ：９９．９％Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ、Ｂ：９９．９％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製して、ビス保護された中間体を得た。この物質をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、塩酸（１，４－ジオキサン中４Ｍ、０．８２ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間撹拌した後、反応物を蒸発乾固させ、（Ｒ）－４－クロロ－５－（３－（（４－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２０）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３７７．０．
工程２：（Ｒ）－４－（２－（（１－（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－４－イル）－Ｎ－シクロプロピルピペラジン－１－スルホンアミド（Ｐ－０２３１）の調製：２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、（Ｒ）－４－クロロ－５－（３－（（４－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２０、０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．８８ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）及びＮ－シクロプロピルスルファモイルクロリド（０．０２０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をシリカゲル上で蒸発させ、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇのＣ１８カラム、０～５０％Ｂ、Ａ：９９．９％Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ、Ｂ：９９．９％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製して、（Ｒ）－４－（２－（（１－（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－４－イル）－Ｎ－シクロプロピルピペラジン－１－スルホンアミド（Ｐ－０２３１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９６．０．
例８
工程１：５－（（Ｒ）－３－（（４－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－４－クロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン２１の調製：２０ｍＬのマイクロウェーブバイアル中で、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－［（３Ｒ）－３－［（４－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］ピロリジン－１－イル］－４－クロロ－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリダジン－３－オン（４、０．５０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（０．４６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びジクロロ（１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）アセトン付加物（０．１５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に１Ｍ炭酸カリウム水溶液（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃に予熱した油浴中で直ちに１００℃に加熱した。反応は５分未満で完了した。反応物を１０ｇのシリカゲル上で濃縮し、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇのＣ１８カラム、０～６０％Ｂ、Ａ：９９．９％Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ、Ｂ：９９．９％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製して、５－（（Ｒ）－３－（（４－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－４－クロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２１）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８６．０．
工程２：（Ｒ）－Ｎ－（４－（２－（（１－（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－４－イル）－３－フルオロフェニル）ベンズアミド（Ｐ－０２１６）の調製：５－（（Ｒ）－３－（（４－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－４－クロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２１、４０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で激しく撹拌しながら、塩化ベンゾイル（１４ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。粗反応物に塩酸（１，４－ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応物を１０ｇのシリカゲル上で濃縮し、逆相クロマトグラフィー（５０ｇのＣ１８カラム、０～６０％Ｂ、Ａ：９９．９％Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ、Ｂ：９９．９％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製した。この精製により、（Ｒ）－Ｎ－（４－（２－（（１－（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－４－イル）－３－フルオロフェニル）ベンズアミド（Ｐ－０２１６）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０６．０．
例９
工程１：５，５’－（（３Ｒ，３’Ｒ）－（ピリジン－３，５－ジイルビス（オキシ））ビス（ピロリジン－３，１－ジイル））ビス（４－クロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン）２２の調製：バイアル中で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリダジン－３－オン（３、５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び３，４，７，８－テトラメチル－１，１０－フェナントロリン（０．０４ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）に、３－ブロモ－５－ヨード－ピリジン（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８５０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。少量の目的生成物を含む３つの生成物が検出された。粗反応物を濾過し、シリカゲル上で濃縮した。次いで、この物質を順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲルカラム、ジクロロメタン中０～１００％酢酸エチル勾配）によって精製した。この精製により、５，５’－（（３Ｒ，３’Ｒ）－（ピリジン－３，５－ジイルビス（オキシ））ビス（ピロリジン－３，１－ジイル））ビス（４－クロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン）（２２）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝６７４．１．
工程２：５，５’－（（３Ｒ，３’Ｒ）－（ピリジン－３，５－ジイルビス（オキシ））ビス（ピロリジン－３，１－ジイル））ビス（４－クロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン）（Ｐ－０１６５）の調製：４０ｍＬバイアル中で、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の５，５’－（（３Ｒ，３’Ｒ）－（ピリジン－３，５－ジイルビス（オキシ））ビス（ピロリジン－３，１－ジイル））ビス（４－クロロ－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン）（２２、４０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）に塩酸（１，４－ジオキサン中４Ｍ、６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、物質を２ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解した。次いで、この物質を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇのＣ１８カラム、０～５０％Ｂ、Ａ：９９．９％Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ、Ｂ：９９．９％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製した。この精製により、５，５’－（（３Ｒ，３’Ｒ）－（ピリジン－３，５－ジイルビス（オキシ））ビス（ピロリジン－３，１－ジイル））ビス（４－クロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン）（Ｐ－０１６５）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０５．９．
例１０
工程１：４－クロロ－５－（（Ｒ）－３－（（４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン２３の調製：１０ｍＬのマイクロウェーブバイアル中で、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の５－［（３Ｒ）－３－［（４－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］ピロリジン－１－イル］－４－クロロ－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリダジン－３－オン（４、０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール（０．２０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）及びジクロロ（１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）アセトン付加物（０．０５０ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）に１Ｍ炭酸カリウム水溶液（２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に予熱した油浴中で直ちに１００℃に加熱した。反応は５分未満で完了した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をシリカゲル上で濃縮し、順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラム、ジクロロメタン中０～１００％酢酸エチル勾配）によって精製した。この精製により、４－クロロ－５－（（Ｒ）－３－（（４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２３）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７２．３．
工程２：（Ｒ）－５－（３－（（４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボニトリル（Ｐ－００６５）の調製：バイアル中で、４－クロロ－５－（（Ｒ）－３－（（４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２３、１５６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）を添加した。溶液をアルゴンでバブリングすることによって脱気した。この溶液に、アルゴン下、室温で亜鉛末（１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で２０時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。この溶液をシリカゲル上で濃縮し、順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラム、ジクロロメタン中０～８０％酢酸エチル勾配、続いてジクロロメタン中０～１０％メタノール勾配）によって精製した。粗ＴＨＰ保護された生成物を回収し、残渣を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、塩酸（１，４－ジオキサン中４Ｍ、８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いで、２ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解した。この溶液を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇのＣ１８カラム、０～５０％Ｂ、Ａ：９９．９％Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ、Ｂ：９９．９％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製して、（Ｒ）－５－（３－（（４－（３，５－ジメチルイソオキサゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－３－オキソ－２，３－ジヒドロピリダジン－４－カルボニトリル（Ｐ－００６５）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３７９．３．
例１１
工程１：４－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－［［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］オキシ］ピロリジン－１－イル］－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリダジン－３－オン２４の調製：２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、１，４－ジオキサン（５０ｍｌ）中の５－［（３Ｒ）－３－［（４－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］ピロリジン－１－イル］－４－クロロ－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリダジン－３－オン（４、２．０ｇ，４．３９ｍｍｏｌ）、３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．４６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及びジクロロ（１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）アセトン付加物（０．３５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に予熱した油浴中で直ちに１００℃に加熱した。反応物を１００℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を５０ｇのシリカゲル上で濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィー（１５０ｇのＣ１８カラム、０～５０％Ｂ、Ａ：９９．９％Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ、Ｂ：９９．９％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製した。この精製により、４－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－［［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］オキシ］ピロリジン－１－イル］－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリダジン－３－オン（２４）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７１．３．
工程２：２－［４－［２－［（３Ｒ）－１－（５－クロロ－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－イル］オキシ－４－ピリジル］－３，５－ジメチル－ピラゾール－１－イル］酢酸２５の調製：４－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－［［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］オキシ］ピロリジン－１－イル］－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリダジン－３－オン（２４、２５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセタート（２０７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１５時間一晩撹拌した。反応物を１０ｇのシリカゲル上で濃縮し、順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０～１００％酢酸エチル）によって精製した。この精製により、中間体ビス保護された生成物を得た。この物質をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、塩酸（１，４－ジオキサン中４Ｍ、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を濃縮して、２－［４－［２－［（３Ｒ）－１－（５－クロロ－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－イル］オキシ－４－ピリジル］－３，５－ジメチル－ピラゾール－１－イル］酢酸（２５）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４４５．２．
工程３：（Ｒ）－２－（４－（２－（（１－（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピルアセトアミドＰ－００４２の調製：２－［４－［２－［（３Ｒ）－１－（５－クロロ－６－オキソ－１Ｈ－ピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－イル］オキシ－４－ピリジル］－３，５－ジメチル－ピラゾール－１－イル］酢酸（２５、５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、ＨＢＴＵ（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（２６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で激しく撹拌しながら、トリエチルアミン（４５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を１５時間一晩撹拌した。次いで、反応物を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇのＣ１８カラム、０～５０％Ｂ、Ａ：９９．９％Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ、Ｂ：９９．９％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって直接精製した。この精製により、（Ｒ）－２－（４－（２－（（１－（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－シクロプロピルアセトアミド（Ｐ－００４２）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８４．３．
例１２
工程１：４－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－［［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］オキシ］ピロリジン－１－イル］－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリダジン－３－オン２４の調製：２５０ｍＬ丸底フラスコ中で、１，４－ジオキサン（５０ｍｌ）中の５－［（３Ｒ）－３－［（４－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］ピロリジン－１－イル］－４－クロロ－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリダジン－３－オン（４、２．０ｇ，４．３９ｍｍｏｌ）、３，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．４６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及びジクロロ（１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）アセトン付加物（０．３５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に予熱した油浴中で直ちに１００℃に加熱した。反応物を１００℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を５０ｇのシリカゲル上で濃縮し、逆相フラッシュクロマトグラフィー（１５０ｇのＣ１８カラム、０～５０％Ｂ、Ａ：９９．９％Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ、Ｂ：９９．９％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製した。この精製により、４－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－［［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］オキシ］ピロリジン－１－イル］－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリダジン－３－オン（２４）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７１．３．
工程２：３－（（４－（２－（（（３Ｒ）－１－（５－クロロ－６－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル２６の調製：バイアル中で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の４－クロロ－５－［（３Ｒ）－３－［［４－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ピリジル］オキシ］ピロリジン－１－イル］－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリダジン－３－オン（２４、０．０６０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．０１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１５分間撹拌した。このとき、（３－シアノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホナート（０．０６０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応物を濾過して不溶性物質を除去し、シリカゲル上で濃縮した。次いで、この物質を順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラム、ジクロロメタン中０～１００％酢酸エチル勾配）によって精製した。この精製により、３－（（４－（２－（（（３Ｒ）－１－（５－クロロ－６－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（２６）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５７６．３．
工程３：（Ｒ）－３－（（４－（２－（（１－（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル２７の調製：４０ｍＬのバイアル中で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３－（（４－（２－（（（３Ｒ）－１－（５－クロロ－６－オキソ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（２６、４８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、２ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解した。次いで、この溶液を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇのＣ１８カラム、０～５０％Ｂ、Ａ：９９．９％Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ、Ｂ：９９．９％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製した。この精製により、（Ｒ）－３－（（４－（２－（（１－（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（２７）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９２．３．
工程４：（Ｒ）－３－（（４－（２－（（１－（５－クロロ－１－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（Ｐ－００３６）の調製：バイアル中で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（（４－（２－（（１－（５－クロロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（２７、１８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（０．１５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に１６時間加熱した。反応物を濾過して不溶性物質を除去し、減圧下で濃縮した。この物質にジクロロメタン（８ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、２ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解した。この溶液を逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇのＣ１８カラム、０～５０％Ｂ、Ａ：９９．９％Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ、Ｂ：９９．９％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製した。この精製により、（Ｒ）－３－（（４－（２－（（１－（５－クロロ－１－（２－ヒドロキシエチル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）オキシ）ピリジン－４－イル）－３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニトリル（Ｐ－００３６）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５３６．３．
例１３
工程１：５－（（３Ｒ）－３－（（４－（４－アセチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－４－クロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｐ－００７０）の調製：小さなガラスバイアル中の５－［（３Ｒ）－３－［（４－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］ピロリジン－１－イル］－４－クロロ－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリダジン－３－オン（４、０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］１－エタノン（０．０８０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びジクロロ（１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）アセトン付加物（０．０２０ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。バイアルに蓋をし、窒素で５分間パージし、次いで油浴中１００℃で加熱した。炭酸カリウム水溶液（１Ｍ、０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１５０分間加熱した。粗反応物をセライト上で濃縮し、順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０～８０％酢酸エチル勾配）によって精製した。この精製により、中間体ＴＨＰ保護された生成物を得た。この物質をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、塩酸（酢酸エチル中１Ｍ、２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、アセトニトリル／水（１：１、４ｍＬ）に再溶解し、次いで、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇのＣ１８カラム、５～１００％Ｂ、Ａ：９９．９％Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ、Ｂ：９９．９％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製した。この精製により、５－（（３Ｒ）－３－（（４－（４－アセチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－４－クロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｐ－００７０）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４１５．３．
例１４
工程１：（Ｒ）－４－クロロ－５－（３－（（４－（２，２－ジフルオロ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｐ－００２４）の調製：５－［（３Ｒ）－３－［（４－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］ピロリジン－１－イル］－４－クロロ－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリダジン－３－オン（４、０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロ－７－アザスピロ［３．５］ノナン塩酸塩（０．０７０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ｒｕｐｈｏｓ ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ ＧＥＮ４（０．０４０ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０６０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びトルエン（２ｍＬ）をマイクロウェーブバイアルに添加した。次いで、バイアルに蓋をし、窒素でパージし、マイクロウェーブ反応器中で１５０℃まで４５分間加熱した。粗反応物をセライト上で濃縮し、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇのＣ１８カラム、５～８０％Ｂ、Ａ：９９．９％Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ、Ｂ：９９．９％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製した。この精製により、中間体ＴＨＰ保護された生成物を得た。この物質をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、塩酸（酢酸エチル中１Ｍ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応物を室温で９０分間撹拌した。反応物を濃縮し、アセトニトリル／水（１：１、２ｍＬ）に再溶解し、次いで、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇのＣ１８カラム、５～８０％Ｂ、Ａ：９９．９％Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ、Ｂ：９９．９％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製した。この精製により、（Ｒ）－４－クロロ－５－（３－（（４－（２，２－ジフルオロ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｐ－００２４）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４５２．２．
例１５
工程１：４－クロロ－５－（（３Ｒ）－３－（（４－（８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｐ－０００４）の調製：５－［（３Ｒ）－３－［（４－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］ピロリジン－１－イル］－４－クロロ－２－テトラヒドロピラン－２－イル－ピリダジン－３－オン（４、０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（０．０５４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０８４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ｒｕｐｈｏｓ ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ ＧＥＮ４（０．０３７ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及びトルエン（２ｍＬ）をマイクロウェーブバイアルに添加した。次いで、バイアルに蓋をし、窒素でパージし、マイクロウェーブ反応器中で１５０℃まで３０分間加熱した。粗反応物をセライト上で濃縮し、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇのＣ１８カラム、５～８０％Ｂ、Ａ：９９．９％Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ、Ｂ：９９．９％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製した。この精製により、中間体ＴＨＰ保護された生成物を得た。この物質をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、塩酸（酢酸エチル中１Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応物を室温で６０分間撹拌した。反応物を濃縮し、アセトニトリル／水（１：１、２ｍＬ）に再溶解し、次いで、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（１５ｇのＣ１８カラム、５～８０％Ｂ、Ａ：９９．９％Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ、Ｂ：９９．９％ＣＨ３ＣＮ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）によって精製した。この精製により、４－クロロ－５－（（３Ｒ）－３－（（４－（８－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（Ｐ－０００４）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４１７．３．
以下に列挙される表１の全ての化合物は、本開示に記載される合成例に従って、及び当業者が商業的に又は他の方法で得ることができる出発物質の任意の必要な置換を行うことによって生成することができる。































生物学的例
生物学的試験方法
本開示の化合物を、以下のアッセイを使用して試験した。
ＣＤ７３酵素アッセイ
ＣＤ７３酵素活性を、Ｐｒｏｍｅｇａ製のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）システムを使用したルシフェラーゼに基づく間接アッセイで測定した。ＡＴＰの存在下でのルシフェラーゼ反応は、ＣＤ７３の一次基質であるＡＭＰによって阻害される。ＣＤ７３酵素を反応に添加すると、ＡＭＰがアデノシンに変換され、阻害が解除され、発光シグナルが生成される。ＣＤ７３の阻害は、この発光シグナルの減少をもたらす。
Ｎ末端Ｈｉｓタグを有するヒトＣＤ７３（アミノ酸残基２７～５４９）を大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）で精製した。全てのアッセイ成分を、０．０１％Ｔｗｅｅｎ－２０を含む５０ｍＭ ＨＥＰＥｓ緩衝液（ｐＨ７．４）中で調製した。ＣＤ７３酵素アッセイは、０．４ｎＭ ＣＤ７３及び１５０μＭ ＡＭＰを使用して行った。１μＬの様々な濃度の試験化合物又はＤＭＳＯビヒクルを含む３８４ウェルプレートのウェルに、９．５μＬのＣＤ７３タンパク質及び９．５μＬのＡＭＰを添加し、室温で１時間インキュベートした。ＣＤ７３、ＡＭＰ及び５％ＤＭＳＯを含む１６ウェルを高対照として使用した。ＡＭＰ及び５％ＤＭＳＯを含む１６ウェルを低対照として使用した。酵素反応を停止させ、５μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬及び５μＬのＡＴＰを最終濃度１μＭで添加することによってＡＭＰレベルを間接的に測定した。プレートを室温で３０分間インキュベートした後、Ｔｅｃａｎプレートリーダで発光シグナルを読み取った。高対照及び低対照に対する個々の濃度での阻害率を計算した。ＩＣ５０値を生成するために非線形回帰を使用することによって、データを分析した。
細胞ベースのアッセイでＣＤ７３に対する阻害剤活性を決定する
ＣＭＶプロモータの制御下でヒトＣＤ７３を発現するプラスミドの安定なトランスフェクションにより、ＣＤ７３発現ＣＨＯ－Ｋ１細胞クローンを作製した。５％ＣＯ２を供給した加湿インキュベータ中、３７℃で１０％ウシ胎児血清及び１ｍｇ／ｍｌ Ｇ４１８を補充したＨａｍ’ｓ Ｆ－１２Ｋ（Ｋａｉｇｈｎ’ｓ）培地で細胞を選択した。アッセイは以下のように行った。５０μＬの培養培地中の９６ウェルプレートに、１×１０４／ウェルの密度で細胞を播種した。５ｍＭの最大濃度の化合物を、合計８点の滴定のためにＤＭＳＯ中で１：３に段階希釈した。各希釈点の２μＬアリコートを２４８μＬの培養培地に添加し、２５μＬを各ウェルに添加して、最大濃度点で１０μＭの化合物を得た。ＡＭＰを培地で希釈し、２５μＬを最終濃度１５０μＭで各ウェルに添加した。０．２％ＤＭＳＯ処理細胞及びＡＭＰを含む４つのウェルを高対照として使用し、０．２％ＤＭＳＯ及びＡＭＰのみを含む培地を含む４つのウェルを低対照として使用した。４時間のインキュベーション後、２０μＬの上清を３８４ウェルプレートに移した。５μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬及び５μＬのＡＴＰを最終濃度１μＭで添加することによって、上清中のＡＭＰレベルを間接的に測定した。プレートを室温で３０分間インキュベートした後、Ｔｅｃａｎプレートリーダで発光シグナルを読み取った。高対照及び低対照に対する個々の濃度での阻害率を計算した。ＩＣ５０値を生成するために非線形回帰を使用することによって、データを分析した。
以下の表２は、表１の本明細書に記載の例示的化合物の生化学的及び／又は細胞阻害活性を示すデータを提供する。以下の表２では、活性は以下のように提供される。＋＋＋＝０．００１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ、＋＋＝１０μＭ＜ＩＣ５０＜１００μＭ、＋＝１００μＭ＜ＩＣ５０＜１０００μＭ。








本明細書で引用される全ての特許及び他の参考文献は、本開示が関連する当業者の技術レベルを示し、各参考文献がその全体において個別に参照により組み込まれているのと同じ程度に、任意の表及び図を含むそれらの全体が参照により組み込まれる。
当業者は、本開示が、言及された目的及び利点、並びにそれらに固有のものを得るようによく適合されていることを容易に理解するであろう。本明細書に記載の方法、分散、組成物及び実施形態は例示であり、本開示の範囲に対する限定として意図されていない。その中の変更及び他の使用が当業者には思い浮かぶであろうが、それらは本開示の精神の範囲内に含まれる。
本開示の範囲及び趣旨から逸脱することなく、本明細書に記載の本開示に対して様々な置換及び修正を行うことができることは、当業者には容易に明らかであろう。例えば、本開示の更なる化合物を提供するために変形を行うことができ、及び／又は様々な投与方法を使用することができる。したがって、そのような追加の実施形態は、本開示及び以下の特許請求の範囲の範囲内である。
本明細書に例示的に記載された本開示は、本明細書に具体的に記載されていない要素（ｅｌｅｍｅｎｔ）、要素（ｅｌｅｍｅｎｔｓ）、制限（ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ）、又は制限（ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ）がない状態で適切に実施することができる。使用された用語及び表現は、限定ではなく説明の用語として使用され、そのような用語及び表現の使用において、示され説明された特徴又はその一部の均等物を除外する意図はないが、特許請求される開示の範囲内で様々な修正が可能であることが認識される。したがって、本開示は実施形態及び任意の特徴によって具体的に説明されているが、本明細書に記載の概念の修正及び変形は当業者によって使用されてもよく、そのような修正及び変形は、添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の範囲内にあると見なされることを理解されたい。
更に、本開示の特徴又は態様が代案のグループ化に関して記載されている場合、当業者は、本開示がそれによって本明細書に記載のグループの任意の個々のメンバー又はメンバーのサブグループに関しても記載されていることを認識するであろう。
また、そうではないと示されない限り、様々な数値が実施形態について提供される場合、追加の実施形態は、任意の２つの異なる値を範囲の終点として採用することによって説明される。そのような範囲も本開示の範囲内である。
したがって、追加の実施形態は、本開示の範囲内及び以下の特許請求の範囲内にある。

Claims (49)

  1. 式ＩＩを有する化合物、

    又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体若しくは重水素化物であって、式中、
    Ｅは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、又はピリダジニルであり、Ｅは、０～３個のＱ及び０～１個のＲ１１で置換されており、但し、Ｅがピリジル、ピリミジニル、又はピリダジニルである場合、Ｏは、Ｅのヘテロ原子に結合しておらず、
    Ｌは存在しない、－Ｎ（Ｈ）－若しくは－Ｏ－であり、
    ｍは０～２であり、
    Ｇは、以下の基：
    （ａ）０～４個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されたシクロアルキル、
    （ｂ）０～４個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されたシクロアルケニル、
    （ｃ）０～４個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換された架橋炭素環、
    （ｄ）１つの共通のスピロ炭素原子によって結合された２つのシクロアルキル基を含む炭素環式スピロ環であって、前記炭素環式スピロ環が０～４個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されている、炭素環式スピロ環、
    （ｅ）少なくとも１つのヘテロ原子を有する２つの環式基を含む複素環式スピロ環であって、前記２つの環式基が１つの共通のスピロ炭素原子によって結合されており、前記複素環式スピロ環が０～３個のＴ５、０～１個のＴ６で置換されている、複素環式スピロ環、
    （ｆ）０～４個のＴ１及び０～１個のＴ４で置換されたフェニル、
    （ｇ）０～４個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換されたヘテロシクロアルキル、
    （ｈ）０～４個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換されたヘテロシクロアルケニル、
    （ｉ）０～４個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された架橋複素環、又は
    （ｊ）０～３個のＴ５及び０～１個のＴ３で置換されたヘテロアリール、
    のうちの１つであり、
    各Ｑは独立して、ハロゲン、ＣＮ、又は１～３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキルであり、
    各Ｔ１は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいアルキル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいアルケニル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいアルキニル、ＣＮ、シアノアルキル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいアルコキシル、又は１～３個のＲｂで置換されていてもよいアルコキシアルキルであり、
    Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～３－ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～３－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－（ＣＨ２）０～３－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～３シクロアルキル、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～３－フェニル、又は１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～３ヘテロアリールであり、
    Ｔ３は、－（ＣＨ２）０～３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～３－シクロアルキル、－（ＣＨ２）０～３－シクロアルケニル、－（ＣＨ２）０～３－ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ２）０～３－ヘテロシクロアルケニル、４－クロロピリダジン－３－オン－５－イルで置換されていてもよい－Ｏ－ヘテロシクロアルキル、又は－（ＣＨ２）０～３－架橋炭素環であり、前記－（ＣＨ２）０～３－シクロアルキル、－（ＣＨ２）０～３－シクロアルケニル、－（ＣＨ２）０～３－ヘテロシクロアルキル、－（ＣＨ２）０～３－ヘテロシクロアルケニル、又は－（ＣＨ２）０～３－架橋炭素環は、それぞれ１～３個のＺ５及び０～１個のＺ１で置換されていてもよく、但し、Ｔ３がＧのヘテロ原子に結合している場合、ＧはＴ３の酸素原子又は窒素原子に結合することができず、
    Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～３－ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～３－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、又はＮ（Ｒａ）２であり、
    各Ｔ５は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいアルキル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいアルケニル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいアルキニル、ＣＮ、シアノアルキル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいアルコキシル、又は１～３個のＲｂで置換されていてもよいアルコキシアルキルであり、但し、Ｔ５がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｔ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＮ、又は１～３個のＲｂで置換されていてもよいアルコキシルであることはできず、
    Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～３－ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～３－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～３－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－（ＣＨ２）０～３－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）Ｃ＝Ｏ、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～３シクロアルキル、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２ヘテロシクロアルキル、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～３ヘテロアリール、又は４－クロロピリダジン－３－オン－５－イルであり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｇは、Ｔ６の酸素原子又は窒素原子に結合することができず、
    Ｒａは、Ｈ又はアルキルであり、
    Ｒｂは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３又はヒドロキシルであり、但し、１個以下のＲｂがＣＦ３であってもよく、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ １ ～Ｃ ４ アルコキシＣ １ ～Ｃ ４ アルキル、１～３個のＺ ２ で置換されたＣ ２ ～Ｃ ４ アルケニル、又は１～３個のＺ ２ で置換されたＣ ２ ～Ｃ ４ アルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、又はＣＮであり、
    Ｒ３は、Ｈであり、
    各Ｒ４は独立して、ハロゲン、ＣＮ、又は１～３個のハロゲンで置換されていてもよいアルキルであり、
    Ｒ７は、１～４個のＺ４で置換されていてもよいアルキル、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ３アルキル－シクロアルキル、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ３アルキル－フェニル、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ３アルキル－ヘテロアリール、又は１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ３アルキル－ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ８は、Ｈ、１～４個のＺ４で置換されていてもよいアルキル、１～４個のＺ４で置換されていてもよいアルケニル、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ３アルキル－シクロアルキル、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ３アルキル－フェニル、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ３アルキル－ヘテロアリール、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ３アルキル－ヘテロシクロアルキル、又は０～５個のＴ１で置換された架橋炭素環であり、
    各Ｒ９は独立して、Ｈ又は１～４個のＺ４で置換されていてもよいアルキルであり、
    Ｒ１０は、０～４個のＺ４で置換されたアルキル、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ３アルキル－シクロアルキル、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ３アルキル－フェニル、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ３アルキル－ヘテロアリール、又は１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ３アルキル－ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ１１は、ＮＨ２であり、
    Ｚ１は、シアノアルキル、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、但し、Ｚ１がヘテロ原子に結合している場合、Ｚ１はＣ（Ｏ）ＯＲ９ではなく、
    各Ｚ２は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、ＮＨ２又はＣＮであり、但し、１個以下のＺ２は、ＮＨ２であってもよく、
    各Ｚ３は独立して、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、アルコキシアルキル、又はＣＮであり、
    各Ｚ４は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシル、又はＣＮであり、
    各Ｚ５は独立して、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アルコキシル、アルコキシアルキル、ＣＮ又はシアノアルキルであり、但し、Ｚ５がヘテロ原子に結合している場合、Ｚ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシル又はＣＮではない、
    化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体若しくは重水素化物。
  2. 式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂを有する請求項１に記載の化合物、

    又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体若しくは重水素化物であって、式中、
    Ｅは、０～２個のＱで置換されており、
    Ｇは、以下の基：
    （ａ）０～３個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、
    （ｂ）０～３個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルケニル、
    （ｃ）０～３個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換された５～９員架橋炭素環、
    （ｄ）１つの共通のスピロ炭素原子によって結合された２つのシクロアルキル基を含む５～９員炭素環式スピロ環であって、前記炭素環式スピロ環が０～３個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されている、５～９員炭素環式スピロ環、
    （ｅ）少なくとも１つのヘテロ原子を有する２つの環式基を含む６～９員複素環式スピロ環であって、前記２つの環式基が１つの共通のスピロ炭素原子によって結合されており、前記複素環式スピロ環が０～３個のＴ５、０～１個のＴ６で置換されている、６～９員複素環式スピロ環、
    （ｆ）０～３個のＴ１及び０～１個のＴ４で置換されたフェニル、
    （ｇ）０～３個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された４～６員ヘテロシクロアルキル、
    （ｈ）０～３個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された４～６員ヘテロシクロアルケニル、
    （ｉ）０～３個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された５～９員架橋複素環、又は
    （ｊ）０～３個のＴ５及び０～１個のＴ３で置換された５～６員ヘテロアリール、
    のうちの１つであり、
    各Ｑは独立して、ハロゲン、ＣＮ、又は１～３個のハロゲンで場合により置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルであり、
    各Ｔ１は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ２～Ｃ５アルケニル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ２～Ｃ５アルキニル、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６シアノアルキル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシル、又は１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｔ２は、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～２－ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～２－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２－フェニル、又は１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２－５～６員ヘテロアリールであり、
    Ｔ３は、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－（ＣＨ２）０～２－５～６員ヘテロシクロアルキル、４－クロロピリダジン－３－オン－５－イルで置換されていてもよい－Ｏ－５～６員ヘテロシクロアルキル、又は－（ＣＨ２）０～２－５～９員架橋炭素環であり、前記－（ＣＨ２）０～２－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－（ＣＨ２）０～２－５～６員ヘテロシクロアルキル、又は－（ＣＨ２）０～２－５～９員架橋炭素環は、それぞれ１～３個のＺ５及び０～１個のＺ１で置換されていてもよく、但し、Ｔ３がＧのヘテロ原子に結合している場合、ＧはＴ３の酸素原子又は窒素原子に結合することができず、
    Ｔ４は、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～２－ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～２－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、又はＮ（Ｒａ）２であり、
    各Ｔ５は独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ２～Ｃ６アルキニル、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ６シアノアルキル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシル、又は１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルであり、但し、Ｔ５がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｔ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＮ、又は１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシルであることはできず、
    Ｔ６は、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～２－ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～２－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）Ｃ＝Ｏ、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２－５～６員ヘテロシクロアルキル、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～３－５～６員ヘテロアリール、又は４－クロロピリダジン－３－オン－５－イルであり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、ＧはＴ６の酸素原子又は窒素原子に結合することができず、
    Ｒａは、Ｈ又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒｂは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３又はヒドロキシルであり、但し、１個以下のＲｂがＣＦ３であってもよく、
    各Ｒ４は独立して、ハロゲン、ＣＮ、又は１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ３アルキルであり、
    Ｒ７は、１～４個のＺ４で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ２アルキル－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ２アルキル－フェニル、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ２アルキル－５～６員ヘテロアリール、又は１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ２アルキル－５～６員ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ８は、Ｈ、１～４個のＺ４で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキル、１～４個のＺ４で置換されていてもよいＣ２～Ｃ６アルケニル、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ２アルキル－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ２アルキル－フェニル、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ２アルキル－５～６員ヘテロアリール、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ２アルキル－５～６員ヘテロシクロアルキル、又は０～４個のＴ１で置換されている５～９員架橋炭素環であり、
    各Ｒ９は独立して、Ｈ又は１～４個のＺ４で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１０は、０～４個のＺ４で置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ２アルキル－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ２アルキル－フェニル、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ２アルキル－５～６員ヘテロアリール、又は１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ２アルキル－５～６員ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｚ １は、Ｃ１～Ｃ６シアノアルキル、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、但し、Ｚ１がヘテロ原子に結合している場合、Ｚ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ではなく、
    各Ｚ２は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、ＣＮであり、
    各Ｚ３は独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、又はＣＮであり、
    各Ｚ４は独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、又はＣＮであり、
    各Ｚ５は独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル、ＣＮ又はＣ１～Ｃ６シアノアルキルであり、但し、Ｚ５がヘテロ原子に結合している場合、Ｚ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシル又はＣＮではない、
    化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体若しくは重水素化物。
  3. Ｅが０～１個のＱで置換されており、
    Ｇが、以下の基：
    （ａ）０～２個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、
    （ｂ）０～２個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルケニル、
    （ｃ）０～２個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換された５～９員架橋炭素環、
    （ｄ）１つの共通のスピロ炭素原子によって結合された２つのシクロアルキル基を含む５～９員炭素環式スピロ環であって、前記炭素環式スピロ環が０～２個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されている、５～９員炭素環式スピロ環、
    （ｅ）少なくとも１つのヘテロ原子を有する２つの環式基を含む６～９員複素環式スピロ環であって、前記２つの環式基が１つの共通のスピロ炭素原子によって結合されており、前記複素環式スピロ環が０～２個のＴ５、０～１個のＴ６で置換されている、６～９員複素環式スピロ環、
    （ｆ）０～２個のＴ１及び０～１個のＴ４で置換されたフェニル、
    （ｇ）０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された４～６員ヘテロシクロアルキル、
    （ｈ）０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された４～６員ヘテロシクロアルケニル、
    （ｉ）０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された５～９員架橋複素環、又は
    （ｊ）０～２個のＴ５及び０～１個のＴ３で置換された５～６員ヘテロアリール、
    のうちの１つであり、
    Ｑが、独立して、ハロゲン、ＣＮ、又は１～３個のハロゲンで場合により置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルであり、
    各Ｔ１が、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルケニル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルキニル、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルコキシル、又は１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルコキシＣ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｔ２が、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、１～３個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～２Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～１－フェニル、又は１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～１－５～６員ヘテロアリールであり、
    Ｔ３が、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～２－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－（ＣＨ２）０～２－５～６員ヘテロシクロアルキル、４－クロロピリダジン－３－オン－５－イルで置換されていてもよい－Ｏ－５～６員ヘテロシクロアルキル、又は－（ＣＨ２）０～２－５～９員架橋炭素環であり、前記－（ＣＨ２）０～２－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、－（ＣＨ２）０～１－５～６員ヘテロシクロアルキル、又は－（ＣＨ２）０～２－５～９員架橋炭素環は、それぞれ１～３個のＺ５及び０～１個のＺ１で置換されていてもよく、但し、Ｔ３がＧのヘテロ原子に結合している場合、ＧはＴ３の酸素原子又は窒素原子に結合することができず、
    Ｔ４が、－（ＣＨ２）０～１Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～1－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、又はＮ（Ｒａ）２であり、
    各Ｔ５が独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルケニル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルキニル、ＣＮ、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルコキシル、又は１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルコキシＣ１～Ｃ４アルキルであり、但し、Ｔ５がＧのヘテロ原子に結合している場合、Ｔ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、ＣＮ、又は１～３個のＲｂで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルコキシルであることはできず、
    Ｔ６が、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２－Ｒ７、－（ＣＨ２）０～１－ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－（ＣＨ２）０～１－Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｈ）Ｃ＝Ｏ、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～１－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、１～４個のＺ３で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～1－５～６員ヘテロシクロアルキル、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－（ＣＨ２）０～１－５～６員ヘテロアリール、又は４－クロロピリダジン－３－オン－５－イルであり、但し、Ｔ６がＧのヘテロ原子に結合している場合、ＧはＴ６の酸素原子又は窒素原子に結合することができず、
    Ｒａが、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒｂが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３又はヒドロキシルであり、但し、１個以下のＲｂがＣＦ３であってもよく、
    各Ｒ４が独立して、ハロゲン、ＣＮ、又は１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ７が、１～３個のＺ４で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、１～３個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ３アルキル－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、１～３個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ３アルキル－フェニル、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ１アルキル－５～６員ヘテロアリール、又は１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ１アルキル－５～６員ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ８が、Ｈ、１～３個のＺ４で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキル、１～３個のＺ４で置換されていてもよいＣ２～Ｃ４アルケニル、１～３個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ１アルキル－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、１～３個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ１アルキル－フェニル、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ１アルキル－５～６員ヘテロアリール、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ１アルキル－５～６員ヘテロシクロアルキル、又は０～３個のＴ１で置換されている５～９員架橋炭素環であり、
    各Ｒ９が独立して、Ｈ、又は１～３個のＺ４で置換されていてもよいＣ１～Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ１０が、０～３個のＺ４で置換されたＣ１～Ｃ４アルキル、１～３個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ１アルキル－Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、１～３個のＺ３で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ１アルキル－フェニル、１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ１アルキル－５～６員ヘテロアリール、又は１～３個のＺ５で置換されていてもよい－Ｃ０～Ｃ１アルキル－５～６員ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｚ１が、Ｃ１～Ｃ４シアノアルキル、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－（ＣＨ２）０～１－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ８）Ｒ９であり、但し、Ｚ１がヘテロ原子に結合している場合、Ｚ１は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ではなく、
    各Ｚ２が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、又はＣＮであり、
    各Ｚ３が独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、又はＣＮであり、
    各Ｚ４が独立して、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、又はＣＮであり、
    各Ｚ５が独立して、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル、ＣＮ又はＣ１～Ｃ４シアノアルキルであり、但し、Ｚ５がヘテロ原子に結合している場合、Ｚ５は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシル又はＣＮではない、請求項１又は２のいずれか一項に記載の化合物。
  4. Ｒ１が水素である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、Ｃ１～Ｃ４アルコキシＣ１～Ｃ４アルキル、１～３個のＺ２で置換されたＣ２～Ｃ４アルケニル、又は１～３個のＺ２で置換されたＣ２～Ｃ４アルキルである、請求項１、２、３、又は４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、又は－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨであり、
    Ｒ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、又はＣＮである、
    請求項１、２又は３のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ２がＣｌである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、Ｈであり、
    Ｒ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、又はＣＮであり、
    Ｒ４が、ハロゲンである、
    請求項１、２又は３のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ２がＣｌである、請求項８に記載の化合物。
  10. 以下の式のうちのいずれか１つを有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、

    又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣＮであり、ｍが０～１である、化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. 以下の式のうちのいずれか１つを有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、








    又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣＮである、化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. 以下の式のうちのいずれか１つを有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、


    又はその薬学的に許容される塩であって、式中、Ｒ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣＮである、化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. 式ＩＶ（ａ）、ＩＶ（ｂ）、ＩＶ（ｃ）、ＩＶ（ｄ）、ＩＶ（ｅ）、ＩＶ（ｆ）のうちの１つを有する、請求項１０に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. 式Ｖ（ａ）、Ｖ（ｂ）、Ｖ（ｃ）、Ｖ（ｄ）、Ｖ（ｅ）、Ｖ（ｆ）、Ｖ（ｇ）、Ｖ（ｈ）、Ｖ（ｉ）、Ｖ（ｊ）、Ｖ（ｋ）、Ｖ（ｌ）、Ｖ（ｍ）、Ｖ（ｎ）、Ｖ（ｏ）、Ｖ（ｐ）、Ｖ（ｑ）、Ｖ（ｒ）、Ｖ（ｓ）、Ｖ（ｔ）、Ｖ（ｕ）、Ｖ（ｖ）、Ｖ（ｗ）、Ｖ（ａｆ）、Ｖ（ａｇ）、Ｖ（ａｈ）、Ｖ（ａｉ）、Ｖ（ａｊ）、Ｖ（ａｋ）、Ｖ（ａｌ）、Ｖ（ａｍ）、Ｖ（ａｎ）、Ｖ（ａｏ）、Ｖ（ａｐ）、Ｖ（ａｑ）、Ｖ（ａｒ）、Ｖ（ａｓ）、Ｖ（ａｔ）、Ｖ（ａｕ）、Ｖ（ａｖ）、Ｖ（ａｗ）、Ｖ（ａｙ）、Ｖ（ａｚ）、Ｖ（ｂａ）、Ｖ（ｂｂ）のうちの１つを有する、請求項１１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. 式ＶＩ（ａ）、ＶＩ（ｂ）、ＶＩ（ｃ）、ＶＩ（ｄ）、ＶＩ（ｅ）、ＶＩ（ｆ）、ＶＩ（ｇ）、ＶＩ（ｈ）、ＶＩ（ｉ）、ＶＩ（ｊ）、ＶＩ（ｋ）、ＶＩ（ｌ）、ＶＩ（ｍ）、ＶＩ（ｏ）の１つを有する、請求項１２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｇが、以下の基：
    （ａ）０～２個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルキル、
    （ｂ）０～２個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換されたＣ３～Ｃ６シクロアルケニル、
    （ｃ）少なくとも１つのヘテロ原子を有する２つの環式基を含む６～９員複素環式スピロ環であって、前記２つの環式基が１つの共通のスピロ炭素原子によって結合されており、前記複素環式スピロ環が０～２個のＴ５、０～１個のＴ６で置換されている、６～９員複素環式スピロ環、
    （ｄ）０～２個のＴ１及び０～１個のＴ４で置換されたフェニル、
    （ｅ）０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された５～６員ヘテロシクロアルキル、
    （ｆ）０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された５～６員ヘテロシクロアルケニル、
    （ｇ）０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された５～９員架橋複素環、又は
    （ｈ）０～２個のＴ５及び０～１個のＴ３で置換された５～６員ヘテロアリール、
    のうちの１つである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｇが、それぞれが０～２個のＴ５及び０～１個のＴ３で置換された、ピラゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、１，２，３－トリアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル又はピロリルである、請求項１４に記載の化合物。
  18. Ｇが、それぞれが０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された、ピペラジニル、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、モルホリニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、２，５－ジヒドロピロリル、又は３，６－ジヒドロピラニルである、請求項１４に記載の化合物。
  19. Ｇが、それぞれが０～２個のＴ５及び０～１個のＴ６で置換された、（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、又は（１Ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニルである、請求項１４に記載の化合物。
  20. Ｇが、それぞれが０～２個のＴ１及び０～１個のＴ２で置換された、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニルである、請求項１４に記載の化合物。
  21. Ｔ３が、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、オキセタニル、－（ＣＨ２）０～２シクロプロピル、－（ＣＨ２）０～２シクロブチル、－（ＣＨ２）０～２－テトラヒドロピラン、－（ＣＨ２）０～２－テトラヒドロフラン、－（ＣＨ２）０～２アゼチジニル、－（ＣＨ２）０～２ピロリジニル、又は－（ＣＨ２）０～２モルホリニルである、請求項１又は４から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｇが以下の式、


    のうちの１つである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｇが以下の式のうちの１つであり、



    各Ｔ１ａが独立して、Ｆ、Ｃｌ又はＣＨ３であり、
    各Ｔ５ａが独立して、Ｆ、Ｃｌ又はＣＨ３である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｇが、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）又は（ｈ）のうちの１つである、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｇが、式（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）、（ｘ）、（ｙ）、（ｚ）、（ａａ）、（ａｂ）、（ａｃ）又は（ａｄ）のうちの１つである、請求項２３に記載の化合物。
  26. Ｇが、式（ａｅ）、（ａｆ）、（ａｇ）、（ａｈ）、（ａｉ）、（ａｊ）、（ａｋ）、（ａｌ）、（ａｍ）、（ａｎ）、（ａｏ）、（ａｐ）又は（ａｑ）のうちの１つである、請求項２３に記載の化合物。
  27. Ｇが、式（ａｒ）又は（ａｓ）のうちの１つである、請求項２３に記載の化合物。
  28. Ｇが、式（ａｔ）又は（ａｕ）のうちの１つである、請求項２３に記載の化合物。
  29. Ｇが、式（ａｖ）、（ａｗ）、（ａｘ）、（ａｙ）又は（ａｚ）のうちの１つである、請求項２３に記載の化合物。
  30. Ｔ６が、オキセタニルメチレン、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＳＯ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｎ（Ｈ）ＳＯ２－シクロプロピル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）シクロプロピル、－ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＯ２ＮＨシクロプロピル又は－ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１、４から２３、又は２５のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｔ５が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２Ｉ又は－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２Ｃｌである、請求項１、４から２３、２５又は２７のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｚ５が、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＣＨ２ＣＨ３、又はＯＨである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｒ１が、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２が、Ｃｌであり、Ｅが、ピリジルである、請求項６に記載の化合物。
  34. Ｇが、０～２個のＴ５及び０～１個のＴ３で置換されたピラゾリルである、請求項３３に記載の化合物。
  35. Ｔ５が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＮ、－ＣＨ２ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２Ｉ又は－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＯＨ）ＣＨ２Ｃｌである、請求項３４に記載の化合物。
  36. Ｔ３が、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、オキセタニル、－（ＣＨ２）０～２シクロプロピル、－（ＣＨ２）０～２シクロブチル、－（ＣＨ２）０～２－テトラヒドロピラン、－（ＣＨ２）０～２－テトラヒドロフラン、－（ＣＨ２）０～２アゼチジニル、－（ＣＨ２）０～２ピロリジニル、又は－（ＣＨ２）０～２モルホリニルである、請求項３５に記載の化合物。
  37. 以下に示す表１から選択される請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。































  38. 請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  39. 第２の医薬品を更に含む、請求項３８に記載の医薬組成物。
  40. ＣＤ７３によって媒介される疾患又は状態を治療するための、有効量の請求項１から３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、若しくは重水素化物を含む医薬組成物、又は請求項３８から３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  41. 前記疾患又は状態が、腫瘍性障害、癌、加齢性疾患、炎症性障害、認知障害及び／又は神経変性疾患である、請求項４０に記載の医薬組成物。
  42. 前記疾患又は状態が、膀胱癌、結腸直腸癌、胃癌、胆嚢癌、多形性膠芽腫、神経膠腫、白血病、リンパ腫、肺癌、乳癌、黒色腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、甲状腺癌、肺線維症、肝線維症、アルツハイマー病、多発性硬化症、又はパーキンソン病である、請求項４０に記載の医薬組成物。
  43. 前記リンパ腫が、成人Ｔ細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、腸症関連Ｔ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、又はＴ細胞リンパ腫である、請求項４２に記載の医薬組成物。
  44. 前記白血病が、成人Ｔ細胞白血病、急速進行型ＮＫ細胞白血病、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、又は肥満細胞白血病である、請求項４２に記載の医薬組成物。
  45. 前記疾患又は状態が、腎臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、乳癌又は前立腺癌である、請求項４０に記載の医薬組成物。
  46. １つ又は複数の更なる治療薬を更に含む、請求項４０から４５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  47. 前記１つ又は複数の更なる治療薬が、ｉ）アドゼレシン、アルトレタミン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、ヘプスルファム、イフォスファミド、インプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、オキサリプラチン、ピポスルファン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ及びトレスルファンから選択されるアルキル化剤、ｉｉ）ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネオカルジノスタチン、ペントスタチン及びプリカマイシンから選択される抗生物質、ｉｉｉ）アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５－フルオロウラシル、フトラフル、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、チオグアニン及びトリメトレキサートからなる群から選択される代謝拮抗物質、ｉｖ）ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤から選択される免疫療法剤、ｖ）エンザルタミド、アビラテロン、アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、ロイプロリド、マゲストロール、ラロキシフェン、タモキシフェン及びトレミフェンからなる群から選択されるホルモン又はホルモンアンタゴニスト、ｖｉ）ＤＪ－９２７（テセタキセル）、ドセタキセル、ＴＰＩ２８７、パクリタキセル及びＤＨＡ－パクリタキセルから選択されるタキサン、ｖｉｉ）アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン、及びトレチノインから選択されるレチノイド、ｖｉｉｉ）エトポシド、ホモハリントニン、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン及びビノレルビンから選択されるアルカロイド、ｉｘ）ＡＥ－９４１（ネオバスタット（登録商標））、ＡＢＴ－５１０、２－メトキシエストラジオール、レナリドミド、及びサリドマイドから選択される抗血管新生剤、ｘ）アムサクリン、エドテカリン、エキサテカン、イリノテカン、ＳＮ－３８（７－エチル－１０－ヒドロキシ－カンプトテシン）、ルビテカン、トポテカン及び９－アミノカンプトテシンから選択されるトポイソメラーゼ阻害剤、ｘｉ）エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、メシル酸イマチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、ＡＥＥ－７８８、ＡＧ－０１３７３６（アキシチニブ）、ＡＭＧ７０６（モテサニブ）、ＡＭＮ１０７（ニロチニブ）、ＢＭＳ－３５４８２５（ダサチニブ）、ＢＭＳ－５９９６２６、ＵＣＮ－０１（７－ヒドロキシスタウロスポリン）、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ及びバタラニブから選択されるキナーゼ阻害剤、ｘｉｉ）ボルテゾミブ、ゲルダナマイシン及びラパマイシンから選択される標的化シグナル伝達阻害剤、ｘｉｉｉ）イミキモド、インターフェロン－α及びインターロイキン－２から選択される生物学的応答調節剤、ｘｉｖ）ＩＤＯ阻害剤、並びにｘｖ）３－ＡＰ（３－アミノ－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、アルトラセンタン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン－１、シレンギチド、エレスクロモール、メシル酸エリブリン（Ｅ７３８９）、イキサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアナゾン、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｃｄｋ４阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤又はアロマターゼ阻害剤（アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン）から選択される化学療法剤、ｘｖｉ）Ｍｅｋ阻害剤、ｘｖｉｉ）チロシンキナーゼ阻害剤ｘｖｉｉｉ）ｃ－Ｋｉｔ変異阻害剤、ｘｉｘ）ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、又はｘｘ）エピジェネティックモジュレータ、のうちの１つ又は複数である、請求項４６に記載の医薬組成物。
  48. 前記１つ又は複数の更なる治療薬が、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤である、請求項４７に記載の医薬組成物。
  49. 前記ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、セミプリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ又はデュルバルマブである、請求項４８に記載の医薬組成物。
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