JP7851375B2 - 結晶ｒｅｔ阻害剤 - Google Patents

Description

セルペルカチニブ（ＬＯＸＯ－２９２又はＲＥＴＥＶＭＯ（商標））は、転移性ＲＥＴ
融合陽性ＮＳＣＬＣ、ＲＥＴ変異甲状腺髄様がん、及びＲＥＴ融合陽性甲状腺がんの患者
の治療に使用するために米国で承認されているＲＥＴ阻害剤である。セルペルカチニブ、
又は６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキ
シピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３
－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルは
、次の化学構造を有する。

米国特許第１０，５８４，１２４号は、「形態Ａ」と呼ばれる結晶形態を含む、セルペ
ルカチニブのいくつかの結晶形態を記載しているが、新しい、熱力学的により安定な結晶
形態、及びこの結晶形態を作製する方法が、本明細書に開示されている。この新しい結晶
形態は、錠剤、カプセル、及び懸濁液などの製剤に組み込まれ得、患者に利益をもたらす
。

本開示は、全体を通して「形態Ｂ」と呼ばれる、セルペルカチニブの新しい結晶形態、
及びこの熱力学的に安定な多形を作製する方法に関する。一般的な意味で、本開示は、そ
の調製、単離、及び特徴付けのための方法を提供する。

以下でより詳細に説明するように、式Ｉの化合物（セルペルカチニブ）は、多形形態（
形態Ａ及び形態Ｂ）として提供され得、驚くべきことに、セルペルカチニブをその最も熱
力学的に安定な多形形態Ｂで提供するためには、特定のプロセス及び方法が有効である。
以下に記載され、例示的な実施例によって実証されるように、セルペルカチニブを特定の
多形形態で生成及び調製するためのプロセス及び方法は、形態Ｂを生成する又は他の多形
（すなわち、形態Ａ）を形態Ｂに変換するのに有効である結晶条件下で、１つ以上の多形
形態として提供される式Ｉの化合物を変換する（すなわち、反応させる、接触させる、及
び／又は処理する）ことを含み得る。他の態様では、セルペルカチニブの形態Ｂを生成す
るためのプロセス及び方法は、セルペルカチニブの形態Ｂを生成するのに有効な条件下で
、１つ以上の中間体又は前駆体化合物を反応させることを含む合成経路（すなわち、直接
合成経路）を含み得る。

形態Ｂは、（ａ）１．５４１８Ａのｘ線波長を使用して測定される場合、２１．１°で
のピークと、１７．１°、１７．７°、及び１９．８°±０．２°２θでの１つ以上のピ
ークと、を含む、ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、又は（ｂ）２８．０、４８．０、
８０．４、１０６．８、１３０．２、及び１３４．９ｐｐｍ（それぞれ、±０．２ｐｐｍ
）において、アダマンタンの高磁性共鳴（δ＝２９．５ｐｐｍ）を基準としたピークを含
む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル、のうちの少なくとも１つによって特徴付けられる。

形態Ｂ及びその医薬組成物を使用して、異常なＲＥＴ発現を伴うがん（例えば、甲状腺
髄様がん又はＲＥＴ融合肺がんなどのＲＥＴ関連がん）などのがんを治療する方法も提供
される。この方法は、治療有効量の形態Ｂを必要とする患者に投与することを含む。

療法に使用するための形態Ｂも、本明細書に提供される。更に、がんの治療に使用する
ための、特に、異常なＲＥＴ発現を伴うがん（例えば、甲状腺髄様がん又はＲＥＴ融合肺
がんのようなＲＥＴ関連がん）の治療に使用するための形態Ｂが、本明細書に提供される
。

がんを治療するための、特に、異常なＲＥＴ発現を伴うがん（例えば、甲状腺髄様がん
又はＲＥＴ融合肺がんのようなＲＥＴ関連がん）の治療に使用するための医薬の製造にお
ける形態Ｂの使用も、本明細書に提供される。

セルペルカチニブ形態Ａをセルペルカチニブ形態Ｂに変換する方法も開示される。

セルペルカチニブ形態Ａをセルペルカチニブ形態Ｂに変換する方法であって、セルペル
カチニブ形態ＡをＣ_１～Ｃ_５アルコールと組み合わせてスラリーを生成することと、セル
ペルカチニブ形態Ｂをスラリーから単離することと、を含む、方法も、本明細書に詳述さ
れる。

セルペルカチニブ形態Ａをセルペルカチニブ形態Ｂに変換する方法であって、この方法
が、
ａ．ＤＭＳＯを含む溶媒中にセルペルカチニブ形態Ａを溶解して、溶液を形成することと
、
ｂ．溶液に水を添加し、それによってスラリーを形成することと、
ｃ．セルペルカチニブ形態Ｂを単離することと、を含む、方法も記載される。

更に、セルペルカチニブ形態Ａを形態ｂに変換する方法であって、方法が、セルペルカ
チニブ形態Ａとメタノールとを組み合わせて、スラリーを形成することと、形態Ａの＞９
９重量％が形態Ｂに変換されるまで、前スラリーを攪拌することと、を含む、方法も記載
される。

本明細書に記載の別の方法は、セルペルカチニブ形態Ａを形態Ｂに変換する方法であっ
て、セルペルカチニブ形態Ａを約６０～８０℃でＤＭＳＯ中に溶解して、形態Ａ１グラム
当たり約１０～１５ｍＬ／ｇのＤＭＳＯの濃度を有する溶液を形成し、溶液を約４０～６
０℃に冷却し、水を添加し、任意選択で、得られた混合物に形態Ｂの種結晶を播種し、混
合物を攪拌し、更に水を添加し、混合物を約６０～８０℃に加熱し、混合物を冷却し、か
つ形態Ｂを単離する。

式Ｉの多形形態Ｂとしてのセルペルカチニブ、

又はその薬学的に許容される塩を調整するためのプロセスであって、
このプロセスが、以下の構造の化合物、

又はその塩を、セルペルカチニブ形態Ｂ又はその薬学的に許容される塩を調製する酸及び
還元剤の存在下で６－メトキシニコチンアルデヒドを含む溶媒中で反応させることを含む
、プロセスも記載される。

４－［６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－３－ピリ
ジル］－６－（２－メチル－２－トリメチルシリルオキシ－プロポキシ）ピラゾロ［１，
５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルである化合物であって、構造［３］、

又はその薬学的に許容される塩を有する、化合物が、本明細書に記載される。

最大約２６°２シータ（２θ）の形態Ａ及び形態ＢのＸＲＰＤデータのオーバーレイである。 形態Ａ、形態Ｂについての^１３Ｃ固体ＮＭＲデータ、及び形態Ａを形態Ｂと比較する約２５～６０ｐｐｍのオーバーレイが含まれている。

セルペルカチニブ形態Ｂが、本明細書に記載されている。セルペルカチニブのこの結晶
形態は、異常なＲＥＴ活性に関連する障害、例えば、ＩＢＳ又はがん、特に、過剰なＲＥ
Ｔシグナルに起因するがん（すなわち、ＲＥＴ関連がん）を治療するために使用され得る
。より具体的には、セルペルカチニブのこの結晶形態は、肺がん（例えば、小細胞肺がん
若しくは非小細胞肺がん）、甲状腺がん（例えば、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分
化型甲状腺がん、再発甲状腺がん、又は難治性分化型甲状腺がん）、甲状腺腺腫、内分泌
腺腫瘍、肺腺がん、細気管支肺細胞がん、多発性内分泌腫瘍２Ａ又は２Ｂ型（それぞれ、
ＭＥＮ２Ａ又はＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん（ｂｒｅａｓｔ ｃ
ａｎｃｅｒ）、乳がん（ｍａｍｍａｒｙ ｃａｎｃｅｒ）、乳がん（ｍａｍｍａｒｙ ｃ
ａｒｃｉｎｏｍａ）、乳腺腫瘍、結腸直腸がん（例えば、転移性結腸直腸がん）、乳頭状
腎細胞がん、胃腸粘膜の神経節腫症、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、又は子宮頸がんなどの
ＲＥＴ関連がんを治療するために使用され得る。

形態Ｂは、１．５４１８Ａのｘ線波長を使用して測定される場合、２１．１°でのピー
クと、１７．１°、１７．７°、及び１９．８°±０．２°２θでの１つ以上のピークと
、を含む、ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することによって特徴付けられる。形
態Ｂはまた、２８．０、４８．０、８０．４、１０６．８、１３０．２、及び１３４．９
ｐｐｍ（それぞれ、±０．２ｐｐｍ）において、アダマンタンの高磁気共鳴（δ＝２９．
５ｐｐｍ）を基準としたピークを含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを示す。

形態Ｂは、１．５４１８Ａのｘ線波長を使用して測定される場合、２１．１°でのピー
クと、７．５°、１２．０°、１３．２°、１７．１°、１７．７°、及び１９．８°±
０．２°２θでの１つ以上のピークと、を含む、ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有
することによって更に特徴付けられ得る。

追加的に、形態Ｂは、１．５４１８Ａのｘ線波長を使用して測定される場合、２１．１
°でのピークと、７．５°、１０．９°、１２．０°、１３．２°、１７．１°、１７．
７°、１８．２°、１９．８°、２１．１°、及び２４．５°±０．２°２θで生じる１
つ以上のピークと、を含む、ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することによって特
徴付けられ得る。

形態Ｂは、２６．４、２８．０、４２．０、４３．９、４８．０、５６．３、６９．５
、８０．４、１０２．３、１０６．８、１１５．２、１２０．８、１３０．２、１３４．
９、１４０．６、１４９．５、１５２．５、及び１６３．５ｐｐｍ（それぞれ、±０．２
ｐｐｍ）において、アダマンタンの高磁気共鳴（δ＝２９．５ｐｐｍ）を基準としたピー
クを含む^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルによって更に特徴付けられ得る。

更に、形態Ｂは、２６．４、２７．４、２８．０、４２．０、４３．４、４３．９、４
８．０、５３．９、５６．３、５８．３、６９．５、７７．９、８０．４、１０２．３、
１０６．８、１１３．６、１１５．２、１１８．２、１２０．８、１２５．２、１３０．
２、１３４．９、１３６．９、１４０．６、１４８．４、１４９．５、１５１．２、１５
２．５、１５８．２、及び１６３．５ｐｐｍ（それぞれ、±０．２ｐｐｍ）において、ア
ダマンタンの高磁気共鳴（δ＝２９．５ｐｐｍ）を基準とした１つ以上のピークを含む１
３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルによって更に特徴付けられ得る。

形態Ｂと、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と、を含む、医薬
組成物も、本明細書に記載される。

形態Ｂを含有する医薬組成物は、セルペルカチニブの他の結晶形態と比較して、少なく
とも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％
、９５％、９６％、９７％、９８％、９９重量％又は１００重量％の形態Ｂを含む。好ま
しくは、本明細書に記載の医薬組成物は、少なくとも８０％の形態Ｂと、２０％未満の他
の結晶形態のセルペルカチニブとを含む。より好ましくは、医薬組成物は、少なくとも９
０％の形態Ｂと、１０％未満の他の結晶形態のセルペルカチニブとを含む。更により好ま
しくは、医薬組成物は、少なくとも９５％の形態Ｂと、５％未満の他の結晶形態のセルペ
ルカチニブとを含む。更により好ましくは、医薬組成物は、少なくとも９７％の形態Ｂと
、３％未満の他の結晶形態のセルペルカチニブとを含む。より好ましくは、医薬組成物は
、少なくとも９８％又は９９％の形態Ｂと、それぞれ２％又は１％未満の他の結晶形態の
セルペルカチニブとを含む。

形態Ｂは、それを必要とする患者に有効量の形態Ｂを投与することを含む、がんを治療
するための方法において使用され得る。本明細書に記載の方法を使用して治療され得るが
んの種類には、血液がん又は固形腫瘍がんが含まれる。形態Ｂを使用して治療され得るが
んの種類の例としては、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、
再発性甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、多発性内分泌腫瘍２Ａ型又は２Ｂ型（それ
ぞれ、ＭＥＮ２Ａ又はＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸が
ん、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜の神経節神経腫症、及び子宮頸がんが挙げられる。具体
的には、がんの種類は、肺がん又は甲状腺がんであり得る。より具体的には、がんは、非
小細胞肺がん又は甲状腺髄様がんであり得る。

療法に使用するための形態Ｂも、本明細書に記載される。

形態Ｂは、ＩＢＳ又はがんなどのＲＥＴ関連疾患又は障害の治療のための医薬品の製造
に使用され得る。そのような薬剤を使用して治療され得るがんが、本明細書において上に
記載されている。医薬品の製造における形態Ｂの使用はまた、患者からの生物学的サンプ
ルを使用してインビトロアッセイを実行し、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、又はそれら
のいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全の存在を決定し、ＲＥＴ遺伝子
、ＲＥＴキナーゼ、又はそれらのいずれかの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全
が存在する場合に、治療有効量の形態Ｂを患者に投与するステップを含み得る。これらの
使用において、生物学的試料は腫瘍試料であり得、腫瘍サンプルは、ゲノム／ＤＮＡ配列
決定などの当業者に知られている方法を使用して分析され得る。更に、これらの使用にお
いて、形態Ｂの最初の投与の前に患者から試料を得ることができる。形態Ｂのこれらの使
用において、本明細書に記載されるように、療法は、患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナー
ゼ、又はそれらの発現若しくは活性若しくはレベルの調節不全のうちの少なくとも１つを
有することによって治療のために選択されることに基づき得る。また、これらの使用にお
いて、形態Ｂは、約１ｍｇ／ｋｇ～２００ｍｇ／ｋｇの用量で患者に投与され得る（有効
な用量のサブ範囲は、本明細書において上に記載されている）。

本明細書において、患者は、ＲＥＴ融合又はＲＥＴ突然変異が判定された患者である。
したがって、「ＲＥＴ融合又はＲＥＴ突然変異を決定する」という用語は、ＲＥＴ融合又
はＲＥＴ突然変異が存在するかどうかを判定することを意味する。ＲＥＴ融合又はＲＥＴ
突然変異が存在するかどうかを判定する方法は、当業者に知られており、例えば、Ｗａｎ
ｇ，Ｙｕｃｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ２０１９；９８（３）：ｅ１４１２
０を参照されたい。

上記及び本発明の説明全体を通して使用される場合、以下の用語は、別段示されない限
り、以下の意味を有するものとする。

「薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤」は、哺乳動物、例えばヒトへの生物
学的に活性な薬剤の送達のために当該技術分野において概して許容されている媒体である
。

「治療」、「治療する」、「治療すること」などの用語は、障害の進行を遅延させるこ
と、停止させること、又は反転させることを含むことを意味する。これらの用語はまた、
障害又は状態が実際に排除されない場合でも、かつ障害又は状態の進行自体が遅延又は反
転されない場合でも、障害又は状態のうちの１つ以上の症状を緩和、寛解、減衰、排除、
又は軽減することを含む。

「有効量」は、治療する臨床医によって患者の生物学的若しくは医学的応答又は患者に
対する所望の療法効果を誘発するセルペルカチニブの結晶形態の量を意味する。一例にお
いて、セルペルカチニブの結晶形態は、インビトロ又はエクスビボのＲＥＴ酵素アッセイ
において天然ＲＥＴシグナル伝達を阻害する。別の例において、セルペルカチニブの結晶
形態は、異なる用量の化合物で治療された動物からのマウス全血中の天然ＲＥＴシグナル
伝達を阻害する。

本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、ヒトを示す。

有効量は、当業者のような担当診断医により、既知の技法の使用により、及び同様の状
況下で得られた結果を観察することにより、容易に決定され得る。患者のための有効量を
決定する際には、担当診断医によって多数の要因が考慮され、これらの要因には、患者の
人種；患者のサイズ、年齢、及び全体的な健康状態；関与する特定の疾患又は障害；疾患
又は障害の程度又は関与若しくは重症度；個々の患者の応答；投与される特定の化合物；
投与の様式；投与される調製物の生物学的利用能の特性；選択された投与レジメン；付随
する薬物の使用；並びに他の関連する状況が含まれるが、これらに限定されない。

形態Ｂは、好ましくは、経口経路、静脈内経路、及び経皮経路を含む、化合物を生物学
的に利用可能にする任意の経路によって投与される医薬組成物として製剤化される。より
好ましくは、そのような組成物は、経口投与用である。そのような医薬組成物及びそれら
を調製するためのプロセスは、当該技術分野において周知である。（例えば、Ｒｅｍｉｎ
ｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃ
ｙ（Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｅｄｉｔｏｒ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔ
ｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００６を参照されたい）。

本明細書で使用される場合、「顆粒状組成物」は、顆粒状形態の組成物を指し、これは
、医薬品製造プロセスにおいて、医薬組成物の前身となる組成物である。

本明細書で使用される場合、「製造容器」は、医薬品の製造に用いられるが、医薬品化
学実験室においては使用されない容器を指す。製造容器の例としては、ホッパーコレクタ
、ベッド、乾燥機のベッド、造粒機のベッド、乾燥機のトレイ、造粒機のバケツ、及び混
合用ボウルが挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、形態Ｂの材料は、形態Ａの材料から調製される。一実施形態
では、形態Ａを形態Ｂに変換する方法は、セルペルカチニブ形態ＡをＣ_１～Ｃ_５アルコー
ルと組み合わせてスラリーを生成することと、スラリーからセルペルカチニブ形態Ｂを単
離することとを含む。いくつかの実施形態では、方法は、約１０～８０℃、約１０～３０
℃、約１５～２５℃、又は約２０℃の温度で実行される。

いくつかの実施形態では、Ｃ_１～Ｃ_５アルコールは、メタノールを含む。好ましいＣ_１
～Ｃ_５アルコールはメタノールを含み、いくつかの実施形態では、メタノールは、少なく
とも約９０重量％、又は９２重量％、又は９４重量％、又は９６重量％、又は９８重量％
、又は９９重量％のメタノールである。

他の実施形態では、方法は、セルペルカチニブ形態Ａを水と組み合わせてスラリーを生
成することと、スラリーからセルペルカチニブ形態Ｂを単離することとを含む。いくつか
の実施形態では、この方法は、約１０～８０℃、約１０～３０℃、約１５～２５℃、又は
約２０℃の温度で実行される。

いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも約５分間から一定期間にわたって（例え
ば、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７
、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、又は少なくとも６０
分）、スラリーを攪拌、混合、又は揺動（agitate）することを含む。いくつかの実施形
態では、一定期間は、約８～１２時間であり得る。いくつかの更なる実施形態では、一定
期間は、少なくとも１０分である。

いくつかの実施形態では、方法は、方法によって生成されるセルペルカチニブ形態Ｂを
単離することを更に含み得る。いくつかの実施形態では、単離は、真空濾過を含み得る。
いくつかの実施形態では、単離は、遠心分離を含み得る。

いくつかの更なる実施形態では、方法は、生成されたセルペルカチニブ形態Ｂを乾燥さ
せることを更に含み得る。乾燥は、真空及び／又は熱手段を使用して達成され得る。

他の実施形態では、方法は、ＤＭＳＯを含む溶媒中にセルペルカチニブ形態Ａを溶解し
て溶液を形成することと、スラリーを形成する量の水を溶液に添加することと、スラリー
中で生成されたセルペルカチニブ形態Ｂを単離することとを含む。

いくつかの実施形態では、方法は、約１グラムのセルペルカチニブ形態Ａを約１０～１
５ｍＬ／ｇのＤＭＳＯに添加することを含む。いくつかの更なる実施形態では、方法は、
約１２～１３ｍＬ／ｇのＤＭＳＯ中に約１当量のセルペルカチニブ形態を添加することを
含み、したがって、ＤＭＳＯ中に溶解された形態Ａの濃度は、ＤＭＳＯ約１２～１３ｍＬ
中の形態Ａ約１２～１３ｍＬ／ｇ又は１ｇである。

本方法のいくつかの実施形態では、ＤＭＳＯ及びセルペルカチニブ形態Ａを含む溶液を
形成することは、セルペルカチニブ形態Ａ及びＤＭＳＯを含む溶媒を約５０℃～約７０℃
に加熱することを含む。いくつかの更なる実施形態では、方法は、約７０℃未満かつ約２
０℃超の温度に溶液を冷却することを含む。更なる実施形態では、方法は、溶液を約５０
℃の温度に冷却することを含む。

この方法のいくつかの実施形態では、水を添加することは、形態Ａのグラム当たり約０
．１～約１ｍＬ／ｇの水を溶液に添加することを含む。いくつかの更なる実施形態では、
水を添加することは、形態Ａのグラム当たり約０．３ｍＬ／ｇの水を溶液に添加すること
を含む。

この方法のいくつかの実施形態では、水を添加することは、約１～約１５重量％の形態
Ｂの種結晶をスラリーに添加することを更に含んでもよい。いくつかの更なる実施形態で
は、約１～約１０ｗｔ％の形態Ｂの種結晶をスラリーに添加してもよい。なお更なる実施
形態では、約５ｗｔ％の形態Ｂの種結晶をスラリーに添加してもよい。

方法のいくつかの実施形態では、水を添加した後、スラリーを約６時間～約７２時間攪
拌する。いくつかの実施形態では、スラリーを少なくとも１２時間攪拌する。

いくつかの実施形態では、方法は、第１の水の添加によって形成されたスラリーへの第
２の水の添加を更に含んでもよい。いくつかの実施形態では、第２の水の添加は、スラリ
ーに添加される約０．５～約３ｍＬ／ｇの水の量でスラリーに添加されてもよい。

方法のいくつかの実施形態では、水の添加によって形成されたスラリーを約２０～３０
℃に冷却する。

いくつかの実施形態では、セルペルカチニブ形態Ｂの単離は、濾過を含む。いくつかの
実施形態では、単離されたセルペルカチニブ形態Ｂを、メタノール、ＡＣＮ、ＭＴＢＥ、
又は水を含む溶媒で洗浄してもよい。いくつかの更なる実施形態では、単離されたセルペ
ルカチニブ形態Ｂを、メタノールを含む溶媒で洗浄する。なお更なる実施形態では、単離
されたセルペルカチニブ形態Ｂを、０．５重量％未満のＤＭＳＯを含有するまで、単離さ
れたセルペルカチニブ形態Ｂをメタノールで洗浄する。

上記の態様及び実施形態のいくつかでは、本開示は、セルペルカチニブ形態Ａを形態Ｂ
に変換するための方法であって、セルペルカチニブＡ型とメタノールとを組み合わせてス
ラリーを形成することと、＞９９重量％の形態Ａが形態Ｂに変換されるまでスラリーを攪
拌することと、を含む、方法を提供する。方法のいくつかの実施形態では、スラリーを約
１８～２４時間攪拌する。なお更なる実施形態では、メタノール中のセルペルカチニブ形
態Ａの濃度は、約８ｍＬ／ｇである。

上記の態様及び実施形態のいくつかでは、本開示は、セルペルカチニブ形態Ａを形態Ｂ
に変換するための方法であって、セルペルカチニブ形態Ａを約６０～８０℃でＤＭＳＯ中
に溶解して、形態Ａ１グラム当たり約１０～１５ｍＬ／ｇのＤＭＳＯの濃度の形態Ａを有
する溶液を生成し、溶液を約４０～６０℃に冷却し、かつ第１の量の水を添加し、任意選
択で、得られた混合物に形態Ｂの種結晶を播種し、混合物を攪拌し、第２の量の水を添加
し、混合物を約６０～８０℃に加熱し、混合物を冷却し、かつ形態Ｂを単離する、方法を
提供する。方法のいくつかの実施形態では、５重量％の形態Ｂの種結晶が、混合物に添加
される。なお更なる実施形態では、第１の水の添加は、形態Ａの約０．１ｍＬ／ｇ～形態
Ａの約０．５ｍＬ／ｇである。なお更なる実施形態では、第２の水の添加は、形態Ａの約
１．０～１．５ｍＬ／ｇである。

別の態様では、本開示は、式Ｉの多形形態Ｂとしてのセルペルカチニブ、

又はその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、プロセスが、以下の
構造の化合物、

又はその塩を、溶媒中、酸及び還元剤の存在下で６－メトキシニコチンアルデヒドと反応
させて、セルペルカチニブ形態Ｂ又はその薬学的に許容される塩を調製する、プロセスを
提供する。化学量論量の酸を使用してもよいが、非化学量論量も許容される。構造［３］
では、酸素は、ＴＭＳ基を有する。明確に示されていないが、他のアルコール保護基が使
用される可能性があることが理解される。本明細書に記載されるように、ＴＭＳに加えて
、他のシリル基を使用することができる。

この態様のいくつかの実施形態では、プロセスは、構造［３］の化合物、又はその塩を
調製することを更に含み、以下の構造の化合物、

又はその塩（式中、Ｒ_１はアミン保護基である）を脱保護剤と反応させて、構造［３］の
化合物又はその塩を形成する。

いくつかの実施形態では、脱保護剤は、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、塩化アセチル、三
塩化アルミニウム、及び三フッ化ホウ素からなる群から選択される。いくつかの更なる実
施形態では、脱保護剤は、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及び塩化アセチルからなる群
から選択される。

いくつかの実施形態では、還元剤は、水素化ホウ素アルカリ金属、ヒドラジン化合物、
クエン酸、クエン酸塩、コハク酸、コハク酸塩、アスコルビン酸、及びアスコルビン酸塩
からなる群から選択される。いくつかの更なる実施形態では、還元剤は、トリアセトキシ
水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）、水素化ホウ素ナトリウム、及びシアノ水素化ホウ
素ナトリウムからなる群から選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ_１は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベン
ジル、ベンゾイル、カルバメート、ベンジルオキシカルボニル、ｐ－メトキシベンジルカ
ルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル、２－トリ
メチルシリル－エタンスルホニル、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニ
ル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル、ニトロベラトリルオキシカルボニル、ｐ
－メトキシベンジル、並びにトシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では
、Ｒ_１は、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。

いくつかの実施形態では、酸は、ピバリン酸及び酢酸からなる群から選択される。いく
つかの更なる実施形態では、酸は、ピバリン酸である。なお更なる実施形態では、触媒量
のピバリン酸が使用される。

いくつかの実施形態では、化合物［３］の反応は、非プロトン性溶媒中で実行される。
プロトン性溶媒の例には、アニソールなどのエーテルが含まれる。

別の態様では、本開示は、構造［３］の化合物４－［６－（３，６－ジアザビシクロ［
３．１．１］ヘプタン－３－イル）－３－ピリジル］－６－（２－メチル－２－トリメチ
ルシリルオキシ－プロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル、

又はその薬学的に許容される塩を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の態様及び実施形態に従って、構
造［３］の化合物を調製する方法を提供する。

上記の態様のいずれかのいくつかの実施形態では、方法は、遊離アミンとしてセルペル
カチニブ形態Ｂを調製することを含む。

セルペルカチニブ形態Ａ（形態Ａ）は、熱力学的により安定な多形セルペルカチニブ形
態Ｂ（形態Ｂ）の一部を含有し得る。どちらの多形形態も、結晶、高融点、無水、安定で
あり、通常の保管又は調製条件下では相互変換しない一方、これらの多形形態は、異なる
特性及び特徴を有し、これにより、形態Ａを形態Ｂと区別することができる。形態Ｂは熱
力学的により安定であるため、形態Ａを形態Ｂに変換する方法を理解する必要がある。

定義
特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明
が属する技術分野の当業者が一般に理解している意味を有する。本明細書で使用される場
合、以下の用語は、別段の定めがない限り、以下の用語に帰する意味を有する。

本明細書で使用されるとき、「多形体」という用語は、結晶格子内の分子の秩序の結果
として異なる物理的特性を有する同じ化合物の結晶を指す。単一の化合物（すなわち、式
Ｉの化合物）の異なる多形体は、互いに１つ以上の異なる化学的、物理的、機械的、電気
的、熱力学的、及び／又は生物学的特性を有する。多形体によって示される物理的特性の
違いは、貯蔵安定性、圧縮性、密度（組成物及び生成品の製造において重要）、溶解速度
（バイオアベイラビリティを判定する重要な因子）、溶解性、融点、化学的安定性、物理
的安定性、粉末流動性、水分吸着、圧縮、及び粒子形態などの医薬品のパラメータに影響
し得る。安定性の違いは、化学反応性（例えば、ある多形体で構成される場合よりも別の
多形体で構成されるとき、剤形がより急速に変色するような異なった酸化）又は機械的変
化（例えば、速度論的に好ましい多形体が熱力学的により安定な多形体に変換するときの
保管時の結晶の変化）、あるいはその両方（例えば、１つの多形体は他よりも吸湿性が高
い）の変化に起因する可能性がある。溶解度／分解度の違いの結果として、いくつかの転
移が効力や毒性に影響する。更に、結晶の物理的特性は、処理において重要であり得、例
えば、１つの多形体が溶媒和物を形成する可能性が高いか、又は不純物を濾過及び洗浄し
て含まないようにするのが難しい場合がある（すなわち、粒子の形状とサイズ分布は、他
方の多形体と比較して、一方の多形体の間で異なるかもしれない）。本明細書で使用され
るとき、「多形体」は、化合物の非晶質形態を含まない。いくつかの特定の実施形態では
、式Ｉの化合物の多形体（すなわち、セルペルカチニブ形態Ａ及びセルペルカチニブ形態
Ｂ）は、本明細書に記載の特徴を含む。

本明細書で使用されるとき、「非晶質」とは、化合物の固体状態形態又は化合物の可溶
化形態であり得る化合物の非結晶形態を指す。例えば、「非晶質」とは、分子又は外部平
面の規則的な繰り返し配列がない化合物（例えば、化合物の固体形態）を指す。

「無水」という用語は、本明細書で使用される場合、結晶格子に関連する化学量論量の
水を含有しない式（Ｉ）の化合物の結晶形態を指す。通常は、無水形態Ａ及び無水形態Ｂ
は、１重量％以下の水を有する。例えば、０．５重量％以下、０．２５重量％以下、又は
０．１重量％以下の水である。

「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用される場合、結晶格子が１つ以上の溶媒を
含む式（Ｉ）の化合物の結晶形態を指す。

「水和物」又は「水和多形形態」という用語は、結晶格子が水を含む化合物の多形形態
などの式（Ｉ）の化合物の結晶形態を指す。別段の定めがない限り、「水和物」という用
語は、本明細書で使用される場合、「化学量論的水和物」を指す。化学量論的水和物は、
結晶格子の不可欠な部分として水分子を含有する。対照的に、非化学量論的水和物は水を
含むが、水分含有量の変化は結晶構造に大きな変化を引き起こさない。非化学量論的水和
物の乾燥中、結晶ネットワークを著しく乱すことなくかなりの割合の水を除去でき、その
後、結晶は再水和して最初の非化学量論的水和結晶形をもたらすことができる。化学量論
的水和物とは異なり、非化学量論的水和物の脱水と再水和は相転移を伴わないため、非化
学量論的水和物の全ての水和状態は同じ結晶形を表す。

「純度」は、式（Ｉ）の化合物の多形体を含む組成物に関して使用されるとき、言及さ
れる組成物中の、式（Ｉ）の化合物の別の多形形態又は非晶質形態に対する１つの特定の
多形形態のパーセンテージを指す。例えば、９０％の純度を有する多形形態１を含む組成
物は、形態１の９０重量部と、式（Ｉ）の化合物の他の多形体及び／又は非晶形の１０重
量部と、を含む。

本明細書で使用されるとき、化合物又は組成物が顕著な量の他の成分を含まない場合、
化合物又は組成物は１つ又は複数のそのような他の成分を「実質的に含まない」。例えば
、組成物は、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、又は１重量％未満の他の成分を
含むことができる。そのような成分には、出発物質、残留溶媒、又は本明細書で提供され
る化合物及び組成物の調製及び／又は単離から生じる可能性がある他の不純物が含まれ得
る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される多形形態は、他の多形形態を実質的
に含まない。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の特定の多形体は、特定の多形
体が存在する式（Ｉ）の化合物の少なくとも約９５重量％を構成する場合、他の多形体を
「実質的に含まない」。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の特定の多形体は、
特定の多形体が存在する式（Ｉ）の化合物の少なくとも約９７重量％、約９８重量％、約
９９重量％、又は約９９．５重量％を構成する場合、他の多形体を「実質的に含まない」
。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の特定の多形体は、水の量が多形体の約２重量
％、約１重量％、又は約０．５重量％以下を構成する場合、水を「実質的に含まない」。

本明細書で使用されるとき、「実質的に純粋」とは、式（Ｉ）の化合物の多形形態に関
して使用されるとき、化合物の重量に基づいて、化合物の９１％、９２％、９３％、９４
％、９５％、９６％、９７％、９８％、及び９９％並びに約１００％に等しいものをも含
む、９０％超を含む、９０％を超える純度を有する化合物の多形形態の試料を意味する。
残りの材料は、化合物の他の形態、及び／又は反応不純物及び／又はその調製から生じる
処理不純物を含む。例えば、式（Ｉ）の化合物の多形形態は、当該技術分野で現時点で既
知であり、かつ一般に受け入れられている手段によって測定されるとき、式（Ｉ）の化合
物の多形形態の純度が９０％を超え、残りの１０％未満の材料が式（Ｉ）の化合物の他の
形態及び／又は反応不純物及び／又は処理不純物を含む、という点で、実質的に純粋であ
るとみなされ得る。反応不純物及び／又は処理不純物の存在は、例えば、クロマトグラフ
ィー、核磁気共鳴分光法、質量分析、又は赤外分光法などの当該技術分野で既知の分析技
術によって判定され得る。

より簡潔な記載を提供するために、本明細書の定量的表現のいくつかは、約量Ｘ～約量
Ｙの範囲として列挙されている。範囲が列挙されるとき、範囲は、その列挙された上限及
び加減に限定されず、むしろ、約量Ｘ～約量Ｙまでの全範囲、又はその中の任意の範囲を
含む。

「室温」又は「ＲＴ」とは、一般的な実験室の周囲温度を指し、通常は約２５℃である
。

本明細書で使用される「賦形剤」という用語は、組成物を所望の形態に製剤化するのに
必要な任意の材料を指す。例えば、好適な賦形剤には、希釈剤又は充填剤、結合剤又は造
粒剤又は接着剤、崩壊剤、潤滑剤、粘着防止剤、流動促進剤、分散剤又は湿潤剤、溶解遅
延剤又は促進剤、吸着剤、緩衝剤、キレート剤、保存剤、着色剤、香味料、及び甘味料が
含まれるが、これらに限定されない。

「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される賦形剤」という用語には、生物
学的でもその他の望ましくないものでもないありとあらゆる溶媒、共溶媒、錯化剤、分散
媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などが含まれる。薬学的
に活性な材料のためのそのような媒体及び剤の使用は、当該技術分野において周知である
。任意の従来の媒体又は剤が活性成分と不適合である場合を除き、治療用の製剤における
その使用が意図されている。補助的な活性剤もまた、製剤中に組み入れることができる。
加えて、当該技術分野で通例使用されているような、様々な賦形剤が含まれ得る。これら
の及び他のそのような化合物は、文献、例えば、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，Ｍｅｒｃｋ＆
Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｒａｈｗａｙ，Ｎ．Ｊ．に記載されている。医薬組成物中に様々な成分
を含めるための考察は、例えば、Ｇｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．（Ｅｄｓ．）（２０１０）
；Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ
ｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１２ｔｈ Ｅｄ．，Ｔｈｅ ＭｃＧ
ｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｃｏｍｐａｎｉｅｓに記載されている。

本明細書で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、その文脈も
のを明確に指示しない限り、複数の指示対象を包む。

本明細書で使用されるとき、範囲及び量は、「約」特定の値又は範囲として表現され得
る。約には正確な量も含まれる。したがって、「約５グラム」は「約５グラム」と「５グ
ラム」をも意味する。また、本明細書で表現される範囲は、その範囲内の整数及びその分
数を含むことが理解される。例えば、５～２０グラムの範囲には、５、６、７、８、９、
１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、及び２０グラムなどの
整数値、並びに５．２５、６．５、８．７５、及び１１．９５グラムを含むがこれらに限
定されない範囲内の分数が含まれる。ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＴＧ、又はＤＴＡについての値に
先行する「約」という用語は、摂氏温度として報告され、＋／－５℃の許容変動を有する
。

本明細書で使用されるとき、「必要に応じた」又は「必要に応じて」は、引き続いて記
載された事象又は状況が起きるか又は起きないこと、並びに記載が、当該事象又は状況が
起こる場合の例及びそれが起こらない場合の例を含むことを意味する。例えば、「必要に
応じて触媒を含む」反応混合物は、反応混合物が触媒を含むか、又は触媒を含まないこと
を意味する。

本明細書で使用されるとき、「強塩基」とは、酸－塩基反応において弱酸を脱プロトン
化することができる塩基性化合物を指す。強塩基の例には、水酸化物、アルコキシド、及
びアンモニアが含まれるが、これらに限定されない。強塩基の一般的な例は、アルカリ金
属及びアルカリ土類金属の水酸化物、例えば、ＮａＯＨである。特定の強塩基は、水の不
在下で非常に弱い酸性のＣ－Ｈ基を脱プロトン化することさえできる。強塩基には、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、
水酸化ストロンチウム、水酸化リチウム、及び水酸化ルビジウムが含まれるが、これらに
限定されない。いくつかの実施形態では、ＮａＯＨが強塩基として使用される。いくつか
の実施形態では、水酸化カリウムが強塩基として使用される。

本明細書で使用されるとき、「弱塩基」という用語は、水溶液中で部分的にのみイオン
化される無機及び有機塩基を指す。弱塩基は、典型的には、約６～約１１のｐＫａを有す
る。多数のそのような弱塩基が知られており、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，３ｒｄ ｅｄ
．，Ｇ．Ｄ．Ｆａｓｓｍａｎ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，１９７６，ｐｐ．３０５－３４７に
列挙されるものによって例示される。弱塩基は、水溶性又は水不溶性であり得る。好適な
弱塩基には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、及び重炭酸
ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩及び重炭酸塩；アンモニア；メチルアミンなどの第
一級アミン；第二級アミン；並びにトリアルキルアミンなどの第三級アミン、例えば、ト
リメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びトリブチルアミン、ベン
ジルジエチルアミン、ピリジン、キノリン、Ｎ－メチルモルホリン、アニリンなどが含ま
れるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「非求核性塩基」は、求核剤として作用しない塩基、すなわち、
電子対を求電子剤に供与して反応に関連した化学結合を形成しない塩基を指す。典型的に
は、非求核性塩基は、プロトンが、塩基性中心に結合することができるが、アルキル化及
び錯化は防止されるように、かさばり、立体障害がある。非求核性塩基の例には、アミン
及び窒素複素環、例えば、トリエチルアミン及びピリジン、アミジン、リチウム化合物、
並びにホスファゼンが含まれるが、これらに限定されない。非求核性塩基の他の例には、
水素化ナトリウム及び水素化カリウムが含まれる。

本明細書で使用されるとき、「アミン保護基」という用語は、アミン基の保護のための
有機合成の技術分野で知られている任意の基を意味する。そのようなアミン保護基には、
Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ，”Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）ａｎ
ｄ “Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｂｉｏｌｏ
ｇｙ，Ｖｏｌ．３，”Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）に
列挙されるものが含まれる。当該技術分野で知られている任意のアミン保護基を使用する
ことができる。アミン保護基の例には、以下：（１）ホルミル、トリフルオロアセチル、
フタリル、及びｐ－トルエンスルホニルなどのアシルタイプ、（２）ベンジルオキシカル
ボニル（Ｃｂｚ）及び置換ベンジルオキシカルボニル、１－（ｐ－ビフェニル）－１－メ
チルエトキシカルボニル、並びに９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）
などの芳香族カルバメートタイプ、（３）ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）
、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、及びアリルオキシカルボニ
ルなどの脂肪族カルバメートタイプ、（４）シクロペンチルオキシカルボニル及びアダマ
ンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバメートタイプ、（５）トリフェニルメ
チル及びベンジルなどのアルキルタイプ、（６）トリメチルシランなどのトリアルキルシ
ラン、（７）フェニルチオカルボニル及びジチアスクシノイルなどのチオール含有タイプ
、並びに（８）トリフェニルメチル、メチル、及びベンジルなどのアルキルタイプ、並び
に２，２，２－トリクロロエチル、２－フェニルエチル、及びｔ－ブチルなどの置換アル
キルタイプ、並びにトリメチルシランなどのトリアルキルシランタイプが含まれるが、こ
れらに限定されない。

本明細書で使用される「脱保護剤」という用語は、保護基を除去するために有用な試薬
又は試薬系（試薬（複数可）、及び溶媒）を指す。脱保護剤は、酸、塩基、又は還元剤で
あり得る。例えば、ベンジル（Ｂｎ）基の除去は、還元（水素化分解）によって達成され
得、カルバメート（例えば、Ｂｏｃ基）の除去は、任意に穏やかに加熱しながら、酸（例
えば、ＨＣｌ、ＴＦＡ、Ｈ_２ＳＯ_４など）の使用によって達成され得、シリル基の除去は
、弱酸又はハロゲン化物（例えば、フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）
によって提供されるなどのフッ化物）の使用により、任意選択で、穏やかな加熱により、
達成され得る。

本明細書で使用されるとき、「還元剤」という語句は、一般に、それ自体が酸化されて
いる間に別の種を還元することができる任意の種を指す。本明細書で使用されるとき、「
酸化剤（ｏｘｉｄｉｚｉｎｇ ａｇｅｎｔ）」又は「酸化剤（ｏｘｉｄａｎｔ）」という
語句は、一般に、それ自体が還元されている間に別の種を酸化することができる任意の種
を指す。

本明細書で使用されるとき、「トリフレート化試薬」という用語は、トリフレート基が
ヒドロキシ基に結合してトリフレートエステルを形成する反応において有用な化合物を指
す。トリフレート化剤は、トリフルオロアセチル基の源である。トリフレート化試薬には
、トリアルキルシリルトリフレート、トリアルキルスタニルトリフレート、トリフリック
無水物（トリフルオロメタンスルホン酸無水物）、Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメ
タンスルホンイミド）（ＰｈＮＴｆ_２）、Ｎ－（５－クロロ－２－ピリジル）トリフルイ
ミド、及びＮ－（２－ピリジル）トリフルイミドが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「アクリロニトリル誘導体」は、水素原子の１つ以上が別の原子
又は基によって置換されている、式ＣＨ_２ＣＨＣＮを有するアクリロニトリルから誘導さ
れる化合物である。アクリロニトリル誘導体の例は、２－クロロアクリロニトリルであり
、アクリロニトリルの水素原子の１つは、塩素原子によって置換されている。

本明細書で使用されるとき、「希釈」という用語は、酸性溶液に関して使用される場合
、約０．１Ｎ未満の酸濃度を有する溶液を指す。

「水素」及び「Ｈ」という用語は、本明細書では互換的に使用される。

「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）
、又はヨウ素（Ｉ）を指す。

本明細書で使用されるとき、「アルキル」という用語は、示された数の炭素原子を含有
する、直鎖又は分岐鎖であり得る炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ_１～６は、基がその中に
１～６つ（両端を含む）炭素原子を有することができることを示す。例には、メチル、エ
チル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、及びｎ－ヘキシルが含まれる。

本明細書で使用されるとき、「アルキルアミン」という用語は、１つ以上のアルキル基
を含有するアミンを指す。アルキルアミンは、第一級アミン、第二級アミン、又は第三級
アミンであり得る。例えば、第二級アルキルアミンは、２つのアルキル基を含有するアミ
ンである。例には、ジイソプロピルエチルアミンが含まれる。

塩は、当業者によく知られている任意の様式で化合物から形成することができる。した
がって、「化合物又はその塩を形成する」という記述には、化合物が形成され、その塩が
当業者によく知られている様式で化合物からその後に形成される実施形態が含まれる。

明確さのために別個の実施形態と関連して記載される本発明のある特定の特徴はまた、
単一の実施形態において組み合わせて提供され得る。逆に、簡潔さのために単一の実施形
態と関連して記載される本発明の様々な特徴はまた、別個に、又は任意の好適な部分的な
組み合わせとして提供され得る。

本明細書に記載の態様に関する実施形態の全ての組み合わせは、あたかもあらゆる組み
合わせが可能な態様を包含する限り、あたかもそれぞれの組み合わせが個別に明示的に列
挙されたかのように、本発明によって具体的に包含される。更に、本明細書に記載の態様
に含まれる実施形態の全ての部分的組み合わせ、及び本明細書に記載の他の全ての態様に
含まれる実施形態の全ての部分的組み合わせも、あたかも全ての実施形態のありとあらゆ
る部分的組み合わせが、本明細書に明示的に列挙されているかのように、本発明によって
具体的に包含される。

結晶化法。
セルペルカチニブ形態Ａをセルペルカチニブ形態Ｂに変換する方法が、本明細書に開示
されている。セルペルカチニブ形態Ａは様々な異なる方法を使用して形態Ｂに変換され得
るが、セルペルカチニブ形態Ａをセルペルカチニブ形態Ｂに変換する結晶化に基づく方法
が、本明細書に開示されている。

形態Ａを形態Ｂに変換するための適切な方法には、冷却晶析、蒸発晶析、蒸気拡散、１
つ以上の貧溶媒を使用する晶析（逆貧溶媒添加を含む）、及びスラリー晶析が含まれる。
これらの方法は、本明細書で論じられる。

一態様では、セルペルカチニブ形態Ａをセルペルカチニブ形態Ｂに変換する方法が、本
明細書に開示される。

別の態様では、セルペルカチニブ形態Ａをセルペルカチニブ形態Ｂに変換する方法であ
って、セルペルカチニブ形態ＡをＣ_１～Ｃ_５アルコールと組み合わせて、スラリーを生成
することと、スラリーからセルペルカチニブ形態Ｂを単離することとを含む、方法が、本
明細書に開示される。

更に別の態様では、セルペルカチニブ形態Ａをセルペルカチニブ形態Ｂに変換する方法
であって、方法が、
ａ．ＤＭＳＯを含む溶媒中にセルペルカチニブ形態Ａを溶解して、溶液を形成すること
と、
ｂ．溶液に水を添加し、それによってスラリーを形成することと、
ｃ．セルペルカチニブ形態Ｂを単離することと、を含む、方法が、本明細書に開示され
る。

別の態様では、セルペルカチニブ形態Ａを形態Ｂに変換する方法であって、方法が、セ
ルペルカチニブ形態Ａとメタノールとを組み合わせてスラリーを形成することと、＞９９
重量％の形態Ａが形態Ｂに変換されるまでスラリーを攪拌することとを含む、方法が、本
明細書に開示される。

形態Ａは、４．９、９．７、及び１５．５°２θに固有のＸＲＰＤピークを有し、形態
Ｂは、７．５、１０．９及び１２．０°２θに固有のＸＲＰＤピークを有する。他のピー
クの２θ値及び／又はピーク強度はまた、以下の表１に見られ得るように、２つの形態間
で異なる。明確にするために、本明細書に開示される全てのＸＲＰＤピークは、別段明示
的に特定されない限り、±０．２°２θである。

表１では、１．００未満の相対強度を有する全てのピークが、リストに含まれていない
。

形態Ａ及び形態ＢのＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫα源（λ＝１．５４１８０Ａ）及びＶ
ａｎｔｅｃ検出器を備え、３５ｋＶ及び５０ｍＡで動作するＢｒｕｋｅｒ Ｄ４ Ｅｎｄ
ｅａｖｏｒ ｘ線粉末回折計で得られた。試料は、０．００８の２θ°のステップサイズ
及び０．５秒／ステップの走査速度で、１．０ｍｍの発散スリット、６．６ｍｍの固定散
乱防止スリット、及び１１．３ｍｍ検出スリットを用いて、４～４０の２θ°で走査され
る。乾燥粉末を石英試料ホルダーに充填し、ガラススライドを使用して滑らかな表面を得
る。結晶形態回折パターンは、周囲温度及び相対湿度で収集される。８．８５３及び２６
．７７４ ２θ°でピークを有する内部ＮＩＳＴ６７５標準に基づいて、パターン全体を
シフトした後、ＭＤＩ－Ｊａｄｅにおいて結晶ピーク位置を決定する。結晶学の分野にお
いて、任意の所与の結晶形態に関して、結晶形態及び晶癖などの要因から生じる好ましい
配向に起因して、回折ピークの相対強度が変化し得ることは周知である。好ましい配向の
効果が存在する場合、ピーク強度は変化するが、多形体の特徴的なピーク位置は変化しな
い。例えば、Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ＃２３，
Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ＃１８，ｐａｇｅｓ１８４３－１８４４，１９９
５を参照されたい。更に、任意の所与の結晶形態について、角度ピーク位置がわずかに変
動し得ることも結晶学技術分野において周知である。例えば、ピーク位置は、試料が分析
される温度の変動、試料変位、又は内部標準の存在若しくは不在によってシフトすること
ができる。この場合、±０．２ ２θ°のピーク位置変動性は、示された結晶形態の明確
な同定を妨げることなく、これらの潜在的な変動を考慮に入れると推定される。結晶形態
の確認は、顕著なピークの任意の固有の組み合わせに基づいて行うことができる。

無水の結晶形態ＡのＤＳＣ－ＴＧＡ分析は、２０７．６℃の融解開始を示し、２つの吸
熱を示し、最初の吸熱は、形態Ａの融解、その後の形態Ｂの発熱再結晶化、次いでの形態
Ｂの融解に対応している。無水結晶形態ＢのＤＳＣ－ＴＧＡ分析は、２１３．３℃の融解
開始を伴う単一の吸熱を示した。

形態Ａ及びＢは無水の多形体であるが、形態Ａは形態Ｂよりもわずかに吸湿性が高い。

形態Ａ及びＢは、類似する溶解度を有する。両方とも、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）
、アセトン、及び多くのアルコールベースの溶媒を含む多くの有機溶媒中２５℃での溶解
度が低く、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びＴＨＦ中
で適度な溶解度（３～３０ｍｇ／ｍｌ）を有する。形態Ｂは、アニソールにほとんど溶解
しない。

形態Ａ及び形態Ｂの^１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを図２に示す。図２はまた、スペクト
ルの一部のオーバーレイを含み、形態Ａは形態Ｂでは観察できない３０．９ｐｐｍのピー
クを有し、形態Ｂは形態Ａでは観察できない４８．０ｐｐｍのピークを有することを示す
。両方のスペクトルは、アダマンタンの高磁気共鳴（δ＝２９．５ｐｐｍ）を基準とした
。

１００．６２ＭＨｚの炭素周波数及び４００．１３ＭＨｚのプロトン周波数で動作し、
Ｂｒｕｋｅｒ ４ｍｍ二重共鳴プローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ
ＨＤ４００ＭＨｚワイドボアＮＭＲ分光計を使用して、^１３Ｃ交差分極／マジック角回転
ＮＭＲ（固体ＮＭＲ又はｓｓＮＭＲ）スペクトルを得る。ＴＯＳＳサイドバンド抑制を、
ＳＰＩＮＡＬ６４デカップリング及びＲＡＭＰ１００型Ｈ－核ＣＰパルスを用いる交差分
極とともに使用する。取得パラメータは次のとおりである：４．０μｓの陽子パルス、１
．５ｍｓの接触時間、５ｋＨｚのＭＡＳ周波数、３０．２ｋＨｚのスペクトル幅、及び３
４ｍｓの取得時間。３秒のリサイクル遅延が使用され、スキャン数は２６５５である。化
学シフトは、別個の実験におけるアダマンタン（δ＝２９．５ｐｐｍ）を基準とする。形
態Ｂについての代表的な^１３ＣｓｓＮＭＲ共鳴は、２６．４４、２７．３７、２８．００
、４１．９８、４３．４３、４３．９１、４８．０４、５３．９２、５６．３１、５８．
３２、６９．４８、７７．９０、８０．３８、１０２．３２、１０６．７７、１１３．５
８、１１５．２４、１１８．２３、１２０．７６、１２５．２３、１３０．２３、１３４
．８６、１３６．９３、１４０．５９、１４８．４２、１４９．５０、１５１．２０、１
５２．４５、１５８．２２、及び１６３．５２ｐｐｍを含む。

上記のデータは、形態Ａ及び形態Ｂを確立し、１）いくつかの異なる特性を有し、２）
容易に識別され得、３）形態Ａは形態Ｂに変換できる。

様々な異なる溶媒が、形態Ａを形態Ｂに変換するために使用され得る。形態Ａを形態Ｂ
に変換するために使用され得る溶媒には、Ｃ_１～Ｃ_５アルコール（メタノール又はエタノ
ールなど）、水、アセトニトリル（ＡＣＮ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ
）、ヘプタン、酢酸ｎ－ブチル（ｎ－ＢｕＯＡＣ）、８１％のＡＣＮ－ＭｅＯＨ（１９ｍ
ＬのＭｅＯＨと組み合わされた８１ｍＬのＡＣＮ）、ウェット酢酸エチル、シクロペンチ
ルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、１，２－ジメトキシエタン、酢酸エチル、ギ酸エチル、
メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、ニトロメタン、酢酸ｎ－プロピル（ＮＰＡ）、１
－ペンタノール、トルエン、１：１のＭｅＯＨ：水、１：１のＥｔＯＨ：水、ＡＣＮ：水
、ＤＭＳＯ／ヘプタン混合物、又はＤＭＳＯ／水混合物が含まれるが、それらに限定され
ない。いくつかの実施形態では、溶媒には、Ｃ_１～Ｃ_５アルコール、水、ＤＭＳＯ、ＭＴ
ＢＥ、ＡＣＮ、及びそれらの２つ以上の混合物が含まれる。更に他の実施形態では、溶媒
は、メタノール、エタノール、水、ＤＭＳＯ、ＭＴＢＥ、ＡＣＮ、又はそれらの２つ以上
の混合物を含む。

上記のように、セルペルカチニブは溶媒和物を形成し得、かつ、準安定固体形態を形成
し得、それらの両方とも、一般に、乾燥時に安定していない。観測された溶媒和物には、
アセトン溶媒和物、クロロホルム溶媒和物、１，４－ジオキサン溶媒和物、メチルエチル
ケトン（ＭＥＫ）溶媒和物、ジクロロメタン（ＤＣＭ）溶媒和物、２－ブタノール溶媒和
物、１－ブタノール溶媒和物、エタノール溶媒和物、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
－水溶媒和物、ＤＭＳＯ溶媒和物、及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒和物が含まれ
る。溶媒和物及び準安定形態は通常、単離及び／又は乾燥中に形態Ａに戻るが、フィルム
又は非晶質材料が形成されることがある。クロロホルム及び１，４－ジオキサン溶媒和物
は、分離／乾燥時に安定していた。

本明細書に記載の方法で使用される形態Ａは、いくらかの形態Ｂを含有していてもよい
。形態Ｂの量は、存在する場合、少なくとも約０．１重量％～約２５重量％以下、又は約
０．５重量％～約１７重量％、又は約１重量％～約１６重量％の範囲である。

形態Ａを形態Ｂに変換するいくつかの非限定的な方法を以下に記載する。

変換方法１
好ましい実施形態では、方法は、セルペルカチニブ形態Ａを、Ｃ_１～Ｃ_５アルコールな
どの溶媒と組み合わせてスラリーを生成することと、スラリーからセルペルカチニブ形態
Ｂを単離することとを含む。スラリーが攪拌されるか、そうでなければ揺動されるとき、
セルペルカチニブ形態Ｂが形成される。いくつかの実施形態では、アルコールは周囲温度
に維持される。他の実施形態では、スラリーは加熱され、これにより、フォームＢ形成速
度が増加する。温度の違いを除いて、これらの２つの実施形態は類似しており、以下に記
載される。

溶媒
Ｃ_１～Ｃ_５アルコールの例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プ
ロパノール、ブタノール、２－ブタノール、３－ブタノール、及び１－ペンタノールが挙
げられる。いくつかの実施形態では、メタノールが、好ましいＣ_１～Ｃ_５アルコールであ
る。

Ｃ_１～Ｃ_５アルコールの例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プ
ロパノール、ブタノール、２－ブタノール、及び３－ブタノールが挙げられる。特定の実
施形態では、アルコールは、メタノール及び／又はエタノールを含む。一実施形態では、
アルコールは、メタノールを含む。

水性アルコールも使用され得、存在する水の量は、約０．１重量％～約７０重量％、又
は約１重量％～約５０重量％まで、又は約２重量％～約３０重量％である。別の実施形態
では、存在する水の量は、約０．５重量％～約２０重量％、又は約１重量％～約１５重量
％、又は約２重量％～約１２重量％、又は約１０重量％、又は約１０重量％未満である。
一実施形態では、アルコールは、少なくとも９０重量％のメタノールを含む。別の実施形
態では、アルコールは、約９０重量％のメタノール及び約１０重量％の水を含む。別の実
施形態では、アルコールは、少なくとも９５重量％のメタノール及び約５重量％の水を含
む。他の溶媒が、アルコール混合物に存在してもよい。いくつかの実施形態では、最大約
３重量％の１つ以上の他の溶媒が存在してもよい。

温度
温度は、形態Ａが形態Ｂに変換される速度に影響し、より低い温度ではより高い温度よ
りも長い時間を要する。形態Ａ及び溶媒スラリーを周囲温度より低い温度で攪拌すること
は可能であるが、これは形態Ａから形態Ｂへの変換を長引かせるため、通常は避けられる
。

Ｃ_１～Ｃ_５アルコールなどのアルコールの温度は、約１０～８０℃、又は約２０～６０
℃、又は約５５℃である。Ｃ_１～Ｃ_５アルコールは、形態Ａ物質が添加される前に所望の
温度であってもよく、又は、形態Ａ物質が添加された後に温度が調節されてもよい。

他の実施形態では、Ｃ_１～Ｃ_５アルコールなどのアルコールの温度は、１０～３０℃、
又は約１５～２５℃、又は約２０℃である。他の実施形態では、温度は外気温度である周
囲温度である。形態Ａは、メタノールなどの室温溶媒中での攪拌時に形態Ｂに変換される
が、形態Ａ及び溶媒の混合物を加熱する場合、変換がより速くなる。

全ての形態Ａが溶解する程度までスラリーが加熱される場合、得られた溶液を濾過して
、いずれの不溶性物質も除去することができる。攪拌後、溶液を、以下に詳述するように
攪拌及び冷却する。

時間
スラリーは、少なくとも約５分間又は少なくとも約１０分間、攪拌又は他の方法で攪拌
される。いくつかの実施形態では、スラリーは、通常、７２時間より長く攪拌されないか
、又はそうでなければ攪拌されないが、必要に応じて、スラリーは、７２時間より長く攪
拌されるか、又はそうでなければ攪拌され得る。いくつかの実施形態では、スラリーは、
約１～１２時間攪拌される。

冷却
形態Ａ及びアルコールの混合物を上記の時間加熱する場合、加熱を停止し、スラリーを
、約４～２４時間、又は約６～１８時間、又は約１２時間冷却する。

形態Ｂの分離
形態Ｂ材料は、当該技術分野で知られている任意の方法を使用して単離されてもよい。
一実施形態では、分離は、重力濾過を含む。別の実施形態では、分離は、真空濾過を含む
。更に別の実施形態では、分離は、遠心分離機の使用を含む。

エタノール、メタノール、ＡＣＮ、ＭＴＢＥ、水、又はそれらの２つ以上の組み合わせ
などの新しい溶媒を使用して、形態Ｂ材料を洗浄し得る。より好ましくは、メタノール、
ＡＣＮ、ＭＴＢＥ、水、又はそれらの２つ以上の組み合わせを使用して、形態Ｂ材料を洗
浄する。更により好ましくは、メタノールを含む溶媒が使用される。新しい溶媒は、それ
を形態Ｂ材料を洗浄するために使用する前に、約０℃～約２０℃未満の温度に冷却されて
もよい。

単離されたセルペルカチニブ形態Ｂは、当該技術分野で知られている方法を使用して乾
燥されてもよい。典型的な方法には、加熱、固体上への不活性ガスの通過、及び／又は大
気圧未満の圧力の使用が含まれる。

この実施例の更なる実施形態では、Ｃ_１～Ｃ_５アルコールとセルペルカチニブ形態Ａと
を組み合わせ、得られたスラリーを、形態Ａを形態Ｂに変換するのに十分な長さの時間攪
拌するか、そうでなければ揺動する。典型的な攪拌時間は、少なくとも約１０分～最大約
３６時間、又は約２４時間、しかし典型的には少なくとも約３０分、又は少なくとも約１
時間、又は少なくとも約４時間、又は少なくとも約６時間、又は少なくとも約８時間、又
は少なくとも約１２時間である。必要に応じて、混合物の攪拌及び／又は揺動を、２４時
間以上行ってもよい。混合物を加熱することにより、形態Ａから形態Ｂへの変換速度が増
加する。

この方法の別の実施形態では、方法は、セルペルカチニブ形態Ａとメタノールとを組み
合わせて、スラリーを形成することと、＞９５重量％、＞９６重量％、＞９７重量％、＞
９８重量％、又は＞９９重量％の形態Ａが形態Ｂに変換されるまで、スラリーを攪拌する
こととを含む。スラリーを約１２～４８時間又は約１８～２４時間攪拌する。メタノール
中のセルペルカチニブ形態Ａの濃度は、約６～１４ｍＬ／ｇ又は約８～１２ｍＬ／ｇであ
る。一部の方法では、それは約８ｍＬ／ｇである。

変換方法２
別の実施形態では、方法は、セルペルカチニブ形態Ａを溶媒と混合することを含み、形
態Ａが溶媒中に溶解するまで、得られた混合物を加熱及び攪拌する。溶液が形成されたら
、いずれかの不溶性不純物を除去する場合は、混合物を濾過してもよい。次いで、混合物
を冷却し、水を添加する。種結晶が使用されている場合は、種結晶をこの時点で追加して
もよい。攪拌後、追加の水をゆっくりと添加する。次いで、混合物を室温まで冷却する。
室温まで冷却した後、混合物を攪拌し、次いで、形態Ｂ材料を単離する。

溶媒
様々な異なる溶媒を使用してもよい。重要なことに、溶媒は、セルペルカチニブ溶媒和
物を形成してはならず、むしろ、所望の形態Ｂを与えなければならない。適切な溶媒の例
としては、ＤＭＳＯ、Ｃ_１～Ｃ_５アルコール、ＡＣＮ、ＭＴＢＥ、水、又はそれらの２つ
以上の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいＣ_１～Ｃ_５アルコー
ルには、エタノール及び／又はメタノールが含まれる。いくつかの実施形態では、ＤＭＳ
Ｏが好ましい溶媒である。いくつかの実施形態では、溶媒は、少なくとも２重量％の水を
含有する。

使用する溶剤の量は、使用する溶剤に依存する。典型的には、１ｇの形態Ａを、約８～
２０ｍＬ、又は約１０～１５ｍＬ、又は約１１～１４ｍＬ、又は約１２～１３ｍＬの使用
される溶媒中に溶解する。いくつかの実施形態では、１グラムの形態Ａが１０～１５ｍＬ
／ｇのＤＭＳＯに溶解されるか、又は１グラムの形態Ａが約１２～１３ｍＬ／ｇのＤＭＳ
Ｏに溶解される。

温度
温度は、形態Ａが形態Ｂに変換される速度に影響し、より低い温度ではより高い温度よ
りも長い時間を要する。

形態Ａ及び溶媒を含む混合物を、約３０℃～溶媒の沸点の程度の温度に加熱する。通常
、混合物は、約５０～１１０℃又は約５０℃～約７０℃の温度に加熱される。いくつかの
実施形態では、混合物は、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、約１０
０℃、又は約１１０℃に加熱されてもよい。混合物を所望の温度に加熱し、かつ形態Ａ材
料を溶解させた後、溶液の温度を約１５～３５℃低減させる。温度は、約１５℃、約２０
℃、約２５℃、約３０℃、又は約３５℃低減されてもよい。一実施形態では、溶液は、約
７０℃未満かつ約２０℃超の温度に冷却される。

いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＭＳＯを含み、約５０℃～約７０℃に加熱される
。更なる実施形態では、ＤＭＳＯは、次いで、約５０℃に冷却される。

別の実施形態では、溶媒は、加熱されない、すなわち、周囲温度で攪拌される。これら
の実施形態では、形態Ａから形態への変換は、より長い時間を要する。

第１の分割量の水（First Tranche of Water）
第１の分割量の水（第１段階の水）が溶液に添加されるとき、約０．１～１．０ｍＬ／
ｇ、又は約０．２～０．６ｍＬ／ｇ、又は約０．３ｍＬ／ｇの形態Ａが添加される（形態
Ａのｇに対して水のｍＬ）。いくつかの実施形態では、第１の分割量の水は、約０．１ｍ
Ｌ／ｇ又は約０．２ｍＬ／ｇ、約０．３ｍＬ／ｇ、約０．４ｍＬ／ｇ、約０．５ｍＬ／ｇ
、又は約０．６ｍＬ／ｇである。

第１の分割量の水は、約３０秒～約１５分、又は約１～１０分、又は約４～６分、又は
約５分にわたって添加される。必要に応じて、より長い時間を利用してもよい。

種結晶
形態Ｂの種結晶が混合物に添加される場合、約０．１～１５重量％、又は約１～約１０
重量％、又は約５重量％の形態Ｂの種結晶が使用される。

いくつかの実施形態では、約１重量％、２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量
％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、
約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、又は約１５重量％の種結晶が添加される。

種結晶は、本明細書に記載の方法を使用して調製され得る。

時間
混合物を加熱し、形態Ａ物質を溶解させ、混合物の温度を５０～１１０℃低減し、かつ
種結晶を添加した後、種結晶を使用する場合、混合物を約１～９６時間、又は約６～７２
時間、又は約８～２４時間攪拌する。いくつかの実施形態では、混合物を、少なくとも８
時間、少なくとも９時間、少なくとも１０時間、少なくとも１１時間、少なくとも１２時
間、少なくとも１３時間、少なくとも１４時間、少なくとも１５時間、少なくとも１６時
間、少なくとも１７時間、少なくとも１８時間、少なくとも１９時間、少なくとも２０時
間、少なくとも２１時間、少なくとも２２時間、少なくとも２３時間、又は少なくとも２
４時間攪拌する。

第２の分割量の水（Second Tranche of Water）
１～９６時間攪拌した後、第２の分割量の水（第２段階の水）をゆっくりと添加する。
第２の分割量中の水の量は、約０．３～６ｍＬ／ｇ、０．５０～３．０ｍＬ／ｇ（形態Ａ
のグラム当たりの水のｍＬ）、約０．７５～１．５ｍＬ／ｇ、又は約０．９～１．２０ｍ
Ｌ／ｇである。いくつかの実施形態では、第２の分割量の水は、形態Ａの約０．９０ｍＬ
／ｇ、約０．９１ｍＬ／ｇ、約０．９２ｍＬ／ｇ、約０．９３ｍＬ／ｇ、約０．９４ｍＬ
／ｇ、約０．９５ｍＬ／ｇ、約０．９６ｍＬ／ｇ、約０．９７ｍＬ／ｇ、約０．９８ｍＬ
／ｇ、約０．９９ｍＬ／ｇ、約１．００ｍＬ／ｇ、約１．０１ｍＬ／ｇ、約１．０２ｍＬ
／ｇ、約１．０３ｍＬ／ｇ、約１．０４ｍＬ／ｇ、約１．０５ｍＬ／ｇ、約１．０６ｍＬ
／ｇ、約１．０７ｍＬ／ｇ、約１．０８ｍＬ／ｇ、約１．０９ｍＬ／ｇ、約１．１０ｍＬ
／ｇ、約１．１１ｍＬ／ｇ、約１．１２ｍＬ／ｇ、約１．１３ｍＬ／ｇ、約１．１４ｍＬ
／ｇ、約１．１５ｍＬ／ｇ、約１．１６ｍＬ／ｇ、約１．１７ｍＬ／ｇ、約１．１８ｍＬ
／ｇ、約１．１９ｍＬ／ｇ、約１．２０ｍＬ／ｇである。

第２の分割量の水はゆっくりと添加され、すなわち、第２の分割量の水全体を添加する
のに約０．５～２４時間又は約１～１２時間かかる。いくつかの実施形態では、第２の分
割量の水全体を添加するのに、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約
６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、又は約１２時間かか
る。

冷却
第２の分割量の水を添加した後、混合物を、約１５～３０℃冷却して、約２０～３０℃
の温度にする。いくつかの実施形態では、混合物は、約１５℃、約１６℃、約１７℃、約
１８℃、約１９℃、約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、約２５℃、約
２６℃、約２７℃、約２８℃、約２９℃、又は約３０℃に冷却される。一実施形態では、
冷却後の最終温度は室温である。他の実施形態では、混合物は、約３０～５５℃の温度に
冷却される。これらの実施形態では、収率は、より低い温度が使用される場合よりもわず
かに低い傾向にある。

第２の分割量の水を添加した後、所望の温度に達するまで、混合物を、約１～２０℃／
時間、又は約３～１７℃／時間、又は約５～１５℃／時間の速度で冷却する。一実施形態
では、冷却速度は、約１℃／時間、約２℃／時間、約３℃／時間、約４℃／時間、約５℃
／時間、約６℃／時間、約７℃／時間、約８℃／時間、約９℃／時間、約１０℃／時間、
約１１℃／時間、約１２℃／時間、約１３℃／時間、約１４℃／時間、約１５℃／時間、
約１６℃／時間、約１７℃／時間、約１８℃／時間、約１９℃／時間、約２０℃／時間で
ある。

所望の温度に達した後、混合物を、約１～約７２時間又は約２～４８時間攪拌する。い
くつかの実施形態では、混合物を、少なくとも２時間攪拌する。他の実施形態では、混合
物を、７２時間未満攪拌する。

形態Ｂの単離
形態Ｂを、上記のように単離する。

エタノール、メタノール、ＡＣＮ、ＭＴＢＥ、水、又はそれらの２つ以上の組み合わせ
などの新しい溶媒を使用して、形態Ｂ材料を洗浄し得る。より好ましくは、メタノール、
ＡＣＮ、ＭＴＢＥ、水、又はそれらの２つ以上の組み合わせを使用して、形態Ｂ材料を洗
浄する。更により好ましくは、メタノールを含む溶媒が使用される。新しい溶媒は、それ
を形態Ｂ材料を洗浄するために使用する前に、約０℃～約２０℃未満の温度に冷却されて
もよい。

溶媒がＤＭＳＯを含む実施形態では、単離されたセルペルカチニブ形態Ｂは、単離され
たセルペルカチニブ形態Ｂが０．５重量％未満のＤＭＳＯを含有するまで、メタノールで
洗浄される。

この方法の更なる例では、セルペルカチニブ形態Ａは、ＤＭＳＯを含む室温の溶媒中に
溶解されて、形態Ａのグラム当たり約１０～１５ｍＬ／ｇのＤＭＳＯの濃度を有する溶液
を形成する。次いで、水を添加する。次いで、混合物を静置すると、その間に、形態Ｂが
形成される。次いで、形態Ｂを単離することができるか、又は追加の水を添加することが
でき、（上記のように）更に攪拌した後に、形態Ｂを単離することができる。

この方法の別の例では、セルペルカチニブ形態Ａを約６０～８０℃又は約７０℃でＤＭ
ＳＯ中に溶解して、形態Ａのグラム当たり約１０～１５ｍＬ／ｇのＤＭＳＯの濃度を有す
る溶液を形成し、混合物を約４０～６０℃又は約５０℃に冷却し、水を添加し、得られた
混合物に形態Ｂの種結晶を播種し、混合物を攪拌し、更に水を添加し、混合物を加熱し、
混合物を冷却し、かつ形態Ｂを単離する。添加する水の初期の量は、形態Ａの約０．１ｍ
Ｌ／ｇ～形態Ａの約０．５ｍＬ／ｇ、又は形態Ａの約０．３ｍＬ／ｇである。使用され得
る種結晶の量は、形態Ａの量に基づいて、約１～１０重量％、又は約５重量％の範囲であ
る。種結晶含有混合物を、約８～２４時間又は約１２時間攪拌する。第２の添加量／分割
量の水は、形態Ａの約１．０～１．５ｍＬ／ｇ、又は約１．１０～１．１５ｍＬ／ｇ、又
は約１．１４ｍＬ／ｇである。第２の添加量／分割量の水を、約３～８時間又は約５時間
にわたって添加する。第２の添加量／分割量の水を添加した後、スラリーを約２０～３０
℃又は約２５℃に冷却する。スラリーを約７０℃から約２５℃に冷却する速度は、約２５
℃に達するまで、約１０℃／時間である。約２５℃のスラリーを少なくとも約２時間攪拌
し、次いで、約６０～８０℃又は７０～７５℃又は約７３℃に加熱し、かつ約１時間攪拌
する。次いで、スラリーを再び、約２０～３０℃又は約２５℃に冷却する。スラリーを、
約１０℃／時間の速度で約７３℃から約２５℃まで冷却する。少なくとも約３０分～約８
時間、又は約１～８時間、又は約２時間攪拌した後、セルペルカチニブ形態Ｂを、例えば
、濾過によって単離する。

形態Ａから形態Ｂへの変換に有効な結晶化方法は、実施例に記載の例示的実施形態にお
いて更に例示される。

式Ｉの化合物の形態Ｂの直接合成。
別の態様では、本開示は、形態Ｂとしての式Ｉの化合物（すなわち、セルペルカチニブ
）、

又はその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスに関する。

実施形態では、セルペルカチニブ形態Ｂを調製するためのプロセスは、他の場所で開示
及び記載されている方法（例えば、米国特許第１０，１１２，９４２号、その全体が参照
により本明細書に組み込まれる）などの合成方法による１つ以上の前駆体化合物の合成を
含む。以下の例示的なスキーム１及び２は、前駆体化合物［２］からセルペルカチニブ形
態Ｂ及び重要な中間体化合物［３］を調製するための一般的な方法を示している。

前駆体化合物［２］（ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ－６－（２－ヒドロキ
シ－２－メチル－プロポキシ））ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン
－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート
）を提供し得る合成方法の詳細な記載が、例えば、米国特許第１０，７４５，４１９号及
び同第１０，１１２，９４２号、並びに国際特許公開第２０１８／０７１４４７号に開示
されており、これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。非限定的な
一実施形態の簡単な概要では、化合物［２］は、ＤＭＳＯ中で、４－（６－フルオロピリ
ジン－３－イル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－
ａ］ピリジン－３カルボニトリル、３，６－ジアザ－ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－
６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル及びＫ_２ＣＯ_３（ｓ）（１：１：６．６７モル
当量で）の反応によって、加熱下（例えば、９０℃で１２時間）で攪拌しながら調整され
得る。得られた粘稠なスラリーを追加のＤＭＳＯで希釈し、かつ加熱（例えば、９０℃で
更に１２時間）下で攪拌する。反応後、混合物を周囲温度に冷却し、かつ水で希釈し、得
られた水性混合物をジクロロメタンで洗浄する。組み合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ
_４（ｓ）上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。得られた残渣をシリカクロマトグラフィ
ー（グラジエント溶離液系としてのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物［２］を
高収率で提供する。当業者は、他の合成経路を使用して化合物［２］を合成できることを
理解するであろう。当業者は更に、化合物［２］は、ホルミル、アセチル、トリフルオロ
アセチル、ベンジル、ベンゾイル、カルバメート、ベンジルオキシカルボニル、ｐ－メト
キシベンジルカルボニル、トリメチルシリル、２－トリメチルシリル－エタンスルホニル
、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキ
シカルボニル、ニトロベラトリルオキシカルボニル、ｐ－メトキシベンジル及びトシルの
非限定的な例を含む、Ｂｏｃ以外のアミン保護基を含んでもよい。いくつかの実施形態で
は、保護基、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。

一般に、本開示に従って形態Ｂセルペルカチニブの直接合成のための方法は、（１）保
護基（例えば、［２］に示すＢｏｃ）を除去するのに、及び（２）２－ヒドロキシ－２－
メチル－プロポキシ置換基上のヒドロキシル基のシリル化（例えば、［３］に示すＴＭＳ
）のために、有効な条件下で、化合物［２］（ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（３－シアノ
－６－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロポキシ））ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン
－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］へプタン－
６－カルボキシレート）を含む。次いで、シリル化及び脱保護された化合物［３］を、な
どの有機溶媒（例えば、アニソール）中、還元剤及び酸の存在下で、６－メトキシ－３－
ピリジンカルボキサルデヒドと反応させる。

シリル部分（例えば、いくつかの例示的な実施形態におけるＴＭＳ）は、例えば、フッ
化物源（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ））の添加などの脱保
護に有効な条件下で除去される。シリル保護基の反応及び除去後、反応混合物のｐＨを塩
基で調整し、かつ冷却して、結晶形態Ｂセルペルカチニブの形成及び単離を可能にする。

いくつかの実施形態では、保護基を除去するのに及びシリル化のために有効な条件は、
アルコール（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）、有機酸（例えば、ｐ－トルエンスルホン酸
などのアリールスルホン酸）、非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリルなど）、アル
コール中のハロゲン化アシル（例えば、ＨＣｌ溶液を生成するメタノール中の塩化アセチ
ルなど）、エステル（例えば、酢酸エチル）、エーテル（例えば、アニソール）、及びこ
れらの組み合わせなどの極性有機溶媒から選択される溶媒を含み得る。いくつかの実施形
態では、反応は、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、
メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、塩化アセチル、三塩化アルミニウム、及び
三フッ化ホウ素を含み得る脱保護剤を含む。いくつかの実施形態では、脱保護剤は、硫酸
、塩化アセチル、又はｐ－トルエンスルホン酸である。いくつかの実施形態では、条件は
、約１時間～約８時間以上の範囲の時間の期間（例えば、一晩、又は約１２時間）、任意
選択で、還流させるために、反応混合物を加熱することを含み得る。

いくつかの実施形態では、反応に使用されるシリル基は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）
、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、イ
ソプロピルジメチルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）
、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、テトライソプロピルジシロ
キサンイリデン（ＴＩＰＤＳ）、ジ－ｔ－ブチルシリレン（ＤＴＢＳ）、又はトリイソプ
ロピルシリル（ＴＩＰＳ）を含み得る。シリル基（例えば、化合物［３］上のＴＭＳ基）
の存在は、保護基として作用することに加えて、セルペルカチニブ形態Ｂ、化合物［２］
、及び化合物［３］の非シリル化誘導体のための貧溶媒とみなされ得る、溶媒アニソール
中の化合物の追加の溶解度を提供する。

シリル基は、当該技術分野で知られている方法を使用して付加され得る。

いくつかの実施形態では、化合物［３］と６－メトキシ－３－ピリジンカルボキシアル
デヒドとの反応は、化合物［３］が［３］の２－ヒドロキシ－２－メチル－プロポキシ形
態よりもアニソール中で高い溶解性を示すことを前提として、溶媒としてアニソールを用
いて実行される。いくつかの実施形態では、還元剤は、アルカリ金属ホウ素水素化物、ヒ
ドラジン化合物、クエン酸、クエン酸塩、コハク酸、コハク酸塩、アスコルビン酸、及び
アスコルビン酸塩を含み得る。いくつかの実施形態では、還元剤は、水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ニッケル、及び水素化ホウ素カリウムから選
択される。いくつかの実施形態では、水素化ホウ素リチウムは、水素化ホウ素リチウム及
びトリエチル水素化ホウ素リチウムから選択される。いくつかの実施形態では、水素化ホ
ウ素ナトリウムは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）、水素化ホウ素
ナトリウム、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムから選択される。いくつかの実施形態で
は、還元剤は、ＳＴＡＢである。いくつかの実施形態では、反応中の酸は、反応の触媒と
して作用し、無機酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４など）、又は水溶性を有する有機酸（
例えば、酢酸、ピバリン酸など）を含み得る。いくつかの実施形態では、酸は、ピバリン
酸を含む。

得られた化合物は、シリル基（例えば、ＴＭＳ）を除去するのに十分な、かつ反応生成
物（すなわち、セルペルカチニブ）と反応して分解するほど過酷ではない条件下で脱保護
される。いくつかの実施形態では、シリル基の脱保護は、シリル基と反応するのに有効な
量で反応に対して、フッ化物源（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡ
Ｆ）、ピリジン（ＨＦ）_ｘ、トリメチルアミン三フッ化水素酸塩（Ｅｔ_３Ｎ・３ＨＦ）、
フッ化水素酸、ジフルオロトリメチルケイ酸トリス（ジメチルアミノ）スルホニウム（Ｔ
ＡＳＦ）、フッ化アンモニウム（Ｈ_４ＮＦ））又は弱酸を添加することを含む。脱保護ス
テップの条件は、緩衝フッ化物源を含み得、分解反応を避けるために条件を十分に穏やか
に維持しながら、経験的に決定され得る。

反応後、反応混合物のｐＨを塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３スラリー）で調整し、かつ冷却
して、結晶形態Ｂセルペルカチニブの形成及び単離を可能にする。いくつかの実施形態で
は、結晶化は更に、セルペルカチニブ形態Ｂの少量の種結晶の添加を含むことができる。
いくつかの更なる実施形態では、結晶化は、セルペルカチニブ形態Ｂの残りの量を形態Ａ
に変換するのに有効であり得る、本明細書に記載の結晶化技術のいずれかを含むことがで
きる。

特定の出発材料及び試薬が、以下のスキーム及び関連する記載に示されているが、他の
出発材料、反応条件、及び試薬を代用して、本開示に従って標的化合物（すなわち、セル
ペルカチニブ形態Ｂを得ることができる。

この態様のいくつかの実施形態では、合成方法は、スキーム１に示される一般的な反応
スキームを含む。

この態様のいくつかの実施形態では、プロセスは、スキーム２に示される一般的な反応
スキームを含む。

セルペルカチニブ形態Ｂが、本開示による態様及び実施形態による直接合成法又はセル
ペルカチニブ（すなわち、非晶質のセルペルカチニブ又は別の多形形態のセルペルカチニ
ブ）からの変換によって得られるかどうかにかかわらず、それは更に、その薬学的に許容
される塩、又はその医薬組成物として提供され得、それの他の多形及び／又は非晶質のセ
ルペルカチニブと比較して、より高い熱力学的安定性を示すことができる。セルペルカチ
ニブ形態Ｂは、ＲＥＴ阻害剤としてのその活性を保持しており、例えば、ＰＣＴ公開第２
０１８／０７１４４７号及び米国特許出願公開第２０１８／０１３４７０２号に記載され
ているアッセイを含む、当該技術分野で知られている任意のアッセイによって活性を評価
及び査定することができ、それらの各々は、その全体が参照により組み込まれる。

以下の実施例は、本明細書に記載の方法の範囲内にあり、特許請求の範囲に包含される
特定の実施形態を例示及び記載する目的でのみ提供される。

本明細書に記載の結晶化手順で使用されるセルペルカチニブ（６－（２－ヒドロキシ－
２－メチルプロポキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチ
ル）－５ ３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３）－イル）ピリジン－３
－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル）は、米国特許第１０，
１１２，９４２号に記載の技術及び方法を使用して作製された。

実施例１：冷却結晶化
２６４ｍｇの形態Ａを、２０ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、（１５）８ｍＬのバイアル中等
しい部分に分配した。次いで、これらのバイアルを７０℃の真空オーブンに入れて、溶媒
を除去した。全てのバイアルで複屈折性の白色固体が観察された。それぞれの溶媒（表２
参照）を、振盪させながら、５０℃で添加した。熱源をオフに切り替えて、試料を自然に
室温（ＲＴ）まで冷却した。試料を一晩攪拌し、得られた固形物を真空濾過によって単離
し、続いて風乾させた。固形物を含まないバイアルを、冷蔵庫内に３日間置き、かつ沈殿
が生じなければ、取り出されて、ドラフト内で１日間蒸発させた。ＸＲＰＤデータは、湿
った固体で回収された（可能であれば）。実験の約^２／３（約６６％）で、単離及び乾燥
時に準安定な溶媒和物が産出された。これらの準安定溶媒和物（クロロホルム溶媒和物を
除く）は、母液から取り出すとすぐに形態Ａに変換された。８１％のＡＣＮ－ＭｅＯＨで
は形態Ｂが得られ、アニソールでは形態Ａが得られた。

実施例２：蒸発及び蒸気拡散結晶化
蒸発プレートは、５ｍｇの形態Ａを０．９～１２ｍＬの溶媒中に溶解することにより（
３３）バイアルに調製した。蒸発溶液を手動でシリンジ濾過して、清浄なバイアルに濾過
して入れ、ピンホールを開けたパラフィルムで覆い、ドラフト内室温（ＲＴ）及び周囲湿
度で蒸発乾固させた。蒸気拡散用の溶液を、５ｍＬの貧溶媒を含む２０ｍＬのチャンバー
に入れ、しっかりと蓋をした。

結晶化実験の約半分により、溶媒和物又は溶媒和物と形態Ａとの混合物が産生された。
非常に多くの溶媒和物が、脱溶媒時に形態Ａに変換された。構造的類似性による鋳型効果
が準安定形態の核生成を方向づける可能性があることが考えられる。形態Ｂは、ＡＣＮ及
び５：１のＭｅＯＨ－ＴＨＦを使用した２つの結晶化実験のみから得られた。ｘ線回折ア
モルファス形態／フィルムは、５つの溶媒系（ＴＨＦ、１１：１のＩＰＡ：酢酸、ベンジ
ルアルコール、酢酸及び１０：１のＥｔＯＨ：ＤＭＦ）から得られた。クロロホルム及び
１，４－ジオキサン溶媒和物は単離時に安定しており、固体特性データが収集された。Ｉ
ＰＡはイソプロピルアルコールであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＤＭＦはジ
メチルホルムアミドである。

蒸気拡散実験により、様々な溶媒和物又は非晶質材料が得られた。５つの溶媒和物、す
なわち、ＤＣＭ、１－ＢｕＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、及びＤＭＳＯは準安定であり、単離
時に形態Ａが得られた。ＤＭＳＯ／ヘプタン混合物により、形態Ａと形態Ｂとの混合物が
得られた。

実施例３：貧溶媒結晶化
（２９）４ｍＬのバイアル中の１～１５ｍＬの溶媒中に様々な量（９～３６ｍｇ）の形
態Ａを溶解することにより、貧溶媒添加実験を調製した。最初の１７個のバイアルについ
ては、沈殿が生じるか、又は反溶媒の体積が溶媒の体積と同じかそれ以上になるまで、反
溶媒をシリンジで濾過した溶液中に滴下させた。第２の１２個のバイアルについては、溶
液を、シリンジで濾過して、５ｍＬの反溶媒を含む清浄なバイアルに入れた。固形物を、
真空濾過及び風乾により単離した。沈殿物が観察されなかったバイアルは、最大２週間の
期間蒸発させた。貧溶媒添加の７１％は、形態Ａ又は形態Ａに導く不安定な溶媒和物を産
生した。形態Ｂは、実験の２４％で現れた（１つの結果は非晶質であった）。逆貧溶媒添
加では、実験の８３％で形態Ａ又は溶媒和物が得られ、実験の１７％で形態Ｂが得られた
。

実施例４：スラリー結晶化
形態Ａバイアルのスラリーを、４ｍＬのバイアル中の１０ｍｇの形態Ａで調製した。こ
れらの溶媒中の形態Ａの溶解度に従って溶媒を添加して、あるスラリー密度を生み出した
。スラリーを、５００ｒｐｍのシェーカーブロックで２２℃で約３日間振盪させた。固形
物は、ＸＲＰＤによってウェットケーキとして分析された。スラリースクリーンの大部分
は、形態Ａと一致する固形物、又は単離／乾燥中に形態Ａに変換された溶媒和物をもたら
した。

４ｍＬのバイアル中に１０ｍｇの形態Ａを含む別のスラリープレートを、前の段落で述
べたのと同様の方法で調製した。スラリーを、５００ｒｐｍのシェーカーブロックで２２
℃で２４時間振振盪させた。２４時間後、各バイアル中の母液を新しいそれぞれの溶媒と
交換した。次いで、スラリーを１５日間攪拌した。固形物を、ＸＲＰＤによってウェット
及びドライについて分析した。実験の約^２／３（約６６％）で、形態Ｂが観察された。実
験の残りの^１／３（約３３％）では、形態Ａ及びＢ又は形態Ａ及び溶媒和物（１ケース）
の混合物が得られた。これらの結果は、平衡に達しなかったことを示唆しており、これは
、１）試験した溶媒中の形態Ａの溶解限界、又は２）転移点付近での相変態についての熱
力学的駆動力が最小であることが原因である可能性がある。スラリー結晶化実験では、ア
ニソールでは再び、形態Ａが得られた。

上記の表３では、別の時間が記載されていない限り、スラリーは１５日間攪拌された。

実施例５：溶媒支援粉砕
溶媒支援機械的粉砕を使用した２つの実験を実施した^１。一実験では、ＤＭＳＯを溶媒
として使用した場合に、形態Ｂが観察された。水を溶媒として使用した場合には、形態変
化はなかった、すなわち、形態Ａは観察されなかった。

実施例６：形態Ａから形態Ｂへの変換
セルペルカチニブ（２．０ｇ）をメタノール（２００ｍＬ）中に懸濁し、５５℃、７５
０ｒｐｍで攪拌する。懸濁液を、５５℃で６０分間攪拌する。加熱を停止し、懸濁液を室
温まで自然に冷却させる。固体を濾過により回収し、真空下で４時間乾燥させて、表題化
合物の結晶（１．７２ｇ、８６％）を得る。

実施例７：形態Ａから形態Ｂへの変換
セルペルカチニブ形態Ａ（１５２．０ｇ）をメタノール（１．５Ｌ）中に懸濁し、室温
、７５０ｒｐｍで攪拌する。懸濁液を、室温（約２０℃）で一晩攪拌する。固体を、真空
下で濾過により回収する。固体を４５℃で窒素パージを用いたフルハウス真空下で乾燥さ
せて、表題化合物の結晶（１４８．２８ｇ、９７．６％）を得る。

実施例８：形態Ａから形態Ｂへの変換
室温で、セルペルカチニブ形態Ａをメタノール（８ｍＬ／ｇ）中で１８～２４時間攪拌
する。固形物を濾過して、単離する。わずかなＮ_２パージを用いて、４５℃での真空下で
固形物を乾燥させる。

実施例９：形態Ａから形態Ｂへの変換
攪拌しながら、形態ＡをＤＭＳＯ（１３ｍＬ／ｇ）中に７０℃で溶解し、透明な溶液を
得る。溶液を、５０℃まで冷却する。水を加え（０．３ｍＬ／ｇ）、次いで、溶液に形態
Ｂの種結晶（５重量％，使用した形態Ａの量に基づく）を播種する。１２時間攪拌し、次
いで、５時間にわたって水（１．１４ｍＬ／ｇ）を加える。スラリーを、１０℃／ｈで２
５℃まで冷却する。少なくとも２時間攪拌する。スラリーを、７３℃に加熱し、１時間攪
拌する。スラリーを、１０℃／ｈで２５℃まで冷却する。少なくとも２時間攪拌する。固
形物を、濾過により単離する。ウェットケーキを、ＭｅＯＨ（８ｍＬ／ｇ）で３回洗浄す
る。わずかなＮ_２パージを用いて、４５℃での真空下で固形物を乾燥させる。

実施例１０：形態Ｂの合成

式Ｉの化合物（すなわち、セルペルカチニブ）の形態Ｂへのこの合成経路は、化合物ｔ
ｅｒｔ－ブチル－３－［５－［３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキ
シ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］－３，６－ジアザビ
シクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート［２］を生成する任意の合成経路
を含むことができる。

オーバーヘッド攪拌機、凝縮器、及び熱電対を備えた丸底フラスコ（三口）に、メタノ
ール（２００ｍＬ、１００％）及び塩化アセチル（３．１ｍＬ、４４ｍｍｏｌ、１００％
）を添加する。混合物を、ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－［３－シアノ－６－（２－ヒドロ
キシ－２－メチル－プロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル］－２－ピ
リジル］－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート［２
］、（９．９９６５ｇ、１９．８１ｍｍｏｌ、１００％）を添加する前に、反応させる。
添加時に、反応は、約６０℃（６３℃）に加熱される。温度を、観測可能なオフガスの量
を低減し、取り付けられた凝縮器のオーバードライブの可能性を回避するために調整した
。完全な変換を決定する反応をアッセイした（約２時間）後、溶媒を除去した。その混合
物に、アセトニトリル（ＡＣＮ）（約１００ｍＬ）を添加し、反応容器の側面をすすいだ
。溶媒混合物を、再び除去し、窒素雰囲気下に維持した。

反応容器に追加のＡＣＮ（３００ｍＬ、１００％）及びヘキサメチルジシラザン（「Ｈ
ＭＤＳ」２５ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ、１００％）を添加する。反応を、反応混合物の最初
のサンプリングの前に、周囲温度で約１時間攪拌し、［２］の量に基づいて約１．６％の
表題化合物を生成する。反応を、周囲温度で一晩進行させた。一晩の反応のサンプリング
に続いて、混合物を、４０℃に加熱し、その温度で１時間後にサンプリングする。反応の
加熱は、５６℃に上昇する。温度が上昇している間、混合物は還流し、泡立ち、これはア
ンモニアの発生を示していると推定される。その温度で約１～１．２５時間後に、反応の
サンプリングを行い、継続して観測可能な還流を行う。反応をその温度で更に３時間維持
し、再びサンプリングを行う。反応溶媒を除去し、炭酸カリウム水溶液（１００ｍＬ、５
０．４５ｍｍｏｌ、５質量％）を反応容器中にスラリー化する。得られた混合物を水（２
５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、７．８９ｇの表題化合物［３］（収率７８％）を得る。
（質量分析法、ｍ／ｚ＝４７７．２０、４７７．３０（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、（ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ：８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．８
２（ｄｄ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，１Ｈ）。

代替プロセス。オーバーヘッド攪拌機、凝縮器、及び熱電対を備えた反応容器に、ｔｅ
ｒｔ－ブチル３－［５－［３－シアノ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロポキシ
）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル］－２－ピリジル］－３，６－ジアザビシ
クロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボキシレート［２］、（９．９９６５ｇ、１９．
８１ｍｍｏｌ、１００％）、及びｐ－トルエンスルホン酸（２．１当量）を１０体積の有
機溶媒で添加する。混合物を１時間反応させ、その後、ピリジン（２．１当量）及びヘキ
サメチルジシラザン（「ＨＭＤＳ」６当量）を添加する。この反応混合物を更に約１時間
攪拌し、表題の化合物［３］を得る。

マグネチックスターラーを備えた反応容器に、４－［６－（３，６－ジアザビシクロ［
３．１．１］ヘプタン－３－イル）－３－ピリジル］－６－（２－メチル－２－トリメチ
ルシリルオキシ－プロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル［
３］（０．９９８１ｇ、２．０９４ｍｍｏｌ、１００質量％）、６－メトキシ－３－ピリ
ジンカルボキシアルデヒド（すなわち、６－メトキシニコチンアルデヒド、０．４９０９
ｍｇ、０．００３４０１ｍｍｏｌ、９５質量％）、ピバリン酸（０．５３２８ｍｇ、０．
００５２１７ｍｍｏｌ、１００質量％）、アニソール（１０ｍＬ、９１．８ｍｍｏｌ、１
００質量％）を添加し、攪拌してスラリーを形成する。均一な溶液混合物が得られるまで
、攪拌しながら加熱する。溶液を周囲温度まで冷却しても、均一な溶液のままになってい
る。冷却されたら、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０８４０ｇ、５．１１
４７ｍｍｏｌ、１００質量％）を添加し、反応させる。２時間後の反応の分析は、表題化
合物のＴＭＳ保護誘導体の形成を示した。

反応の完了後、この方法を続けて、ＴＭＳ保護を除去し、形態Ｂを結晶化することがで
きる。混合物に、水（１ｍＬ、５５．５０９９ｍｍｏｌ、１００質量％）及びフッ化テト
ラブチルアンモニウム三水和物（０．６０７０ｇ、２．３２２ｍｍｏｌ、１００質量％）
を、及び、任意選択で、ある量（約１０ｍｇ）の形態Ｂとしての表題の化合物種結晶を、
混合物に添加する。しばらくして結晶が観察されない場合には、混合物を５０℃に温める
ことができる。昇温を一晩維持した後、反応物をサンプリングし、完了として確認するが
、なんら結晶化は観察されない。混合物のｐＨ（わずかに酸性）を、スラリーとしての炭
酸カリウム（水中での５質量％）の添加により調整し、観察された泡立ちが止み、ｐＨ試
験が塩基性になるまで、１ｍＬのアリコート中に添加した。混合物を一晩攪拌し、サンプ
リングして、検出可能な不純物を含まない表題化合物を得、５４％の総単離収率で得られ
た。（質量分析法、ｍ／ｚ＝５２６．３０（Ｍ＋Ｈ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ
ＭＳＯ－ｄ_６ｄ：８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，１Ｈ
）、７．６６（ｄｄ，１Ｈ）

代替プロセス。マグネチックスターラーを備えた反応容器に、４－［６－（３，６－ジ
アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－３－ピリジル］－６－（２－メチル
－２－トリメチルシリルオキシ－プロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カ
ルボニトリル［３］（１．００ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、６－メトキシ－３－ピリジンカ
ルボキシアルデヒド（１．６当量）、ピバリン酸（約５体積当量））、トリアセトキシ水
素化ホウ素ナトリウム（２．５当量）、アニソール（１０ｍＬ、９１．８ｍｍｏｌ、１０
０質量％）を添加し、約１時間反応させる。反応混合物に水（１０ｍＬ）を添加する。混
合物をセライト（けいそう土、濾過助剤）を通して濾過する。有機層に飽和塩化ナトリウ
ム溶液（１０ｍＬ）を添加して、層を分離する。層を分離する。有機層に５ＮのＨＣｌ（
１ｍＬ）を添加する。混合物を、９５℃で３時間加熱する。反応後、混合物のｐＨ（酸性
）を、炭酸カリウムの添加によりｐＨ９に調整する。混合物を、冷却して、結晶化させる
。得られたセルペルカチニブ形態Ｂの結晶を濾過し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（
ＭＴＢＥ）で洗浄し、乾燥させて、純粋な表題化合物を得る。

実施例１１
形態Ｂの物理的及び化学的安定性は、溶解性と溶解度性を確保することに対してだけで
なく、ＡＰＩ及び剤形医薬品開発及び製造作業（乾燥、保管、配送転送など）にとっても
重要な属性である。全ての結晶形態が、薬物開発を可能にするのに必要な安定性を有する
ものではない。温度及び湿度の両方に対して安定な結晶形態が望まれる。セルペルカチニ
ブの結晶形態の安定性を評価するために、加速安定性試験を実施する。形態Ｂの試料を２
０ｍＬのシンチレーションバイアルに量り入れ、表４で指定された温度で及び指定された
時間、オーブン内で飽和塩溶液を有するベルジャーに入れる（オープンディッシュ）。形
態Ｂを、加速安定性試験の前後に分析し、ＣｕＫα線源（波長＝１．５４０５６Ａ）及び
Ｌｉｎｘｅｙｅ検出器を備え、４０ｋＶ及び４０ｍＡで動作し、０．２ｍｍ発散スリット
を備えた、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ ＸＲＰＤで回収する。各サンプルは、
ステップ当たり０．２秒の速度、０．０２°ステップで４°～３０°２θをスキャンされ
る。出発物質に対するアッセイ及び不純物を、ダイオードアレイ検出器を備えたＡｇｉｌ
ｅｎｔ１２６０ ＨＰＬＣシステムを使用して評価する。試料は、水中５０／５０ ０．
１％のＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％のＴＦＡにおいて適切な濃度で調製され、以下のＨＰＬ
Ｃ条件：Ｃｏｌｕｍｎ Ｚｏｒｂａｘ Ｂｏｎｕｓ－ＲＰ、７５ｘ４．６ｍｍ ｉ．ｄ．
、３．５ミクロン、移動相Ａは水中の０．１％のＴＦＡ、移動相ＢはＡＣＮ中の０．１％
のＴＦＡ、グラジエントは時間０での９５％のＡ、時間９．５～１２．１分での２３％の
Ａ、時間１３～１６分での５％のＡ、１．５ｍＬ／ｍｉｎの流量、時間１６．１～２０分
での９５％のＡ、３０℃のカラム温度、２１０ｎｍのＵＶ検出波長、３μＬの注入量を使
用して評価される。形態Ｂの安定性が特徴付けられており、試験条件下で化学的及び物理
的に安定していることがわかりる（表４）。

実施例１２：溶解度
本明細書に記載のセルペルカチニブの結晶形態に関して、溶解度試験を完了した。これらの試験では、生理的ｐＨ範囲をカバーする水性媒体及び３つのシミュレートされた流体を使用した。溶媒の体積を飽和させるのに十分な量の固体化合物を、指定された約１ｍＬの溶媒の入った容器に秤量する。試料は、１００ｒｐｍに設定されたインキュベーターシェーカー中３７℃で混合される。平衡化後、試料を、遠心フィルター（Ｄｕｒａｐｏｒｅ ＰＶＤＦ、孔径０．２２μｍ）に移し、３７℃を維持しながら、１０，０００ｒｐｍで３分間遠心分離する。次いで、各試料から１００μＬのアリコートを採取し、９００μＬの５０：５０のアセトニトリル：水で希釈する。濾液のｐＨは、較正済みの科学的ｐＨ装置を使用して記録される。化合物の溶液濃度は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｂｏｎｕｓ－ＲＰ４．６ｘ７５ｍｍ、３．５μｍカラムを使用して、以下の条件：温度は３０℃であり、注入量は４μＬであり、２３８ｎｍでの紫外検出であり、流量は１．５ｍＬ／分であり、オートサンプラーの温度は２５℃であり、移動相Ａは水中の０．１％のトリフルオロ酢酸であり、移動相Ｂはアセトニトリル中の０．１％のトリフルオロ酢酸である、の下で、ＨＰＬＣによって決定される。ＨＰＬＣグラジエントは次のとおりである：０分－Ａの９５％、５％のＢ；９．５分－２３％のＡ、７７％のＢ；１２．１分－２３％のＡ、７７％のＢ；１３分－５％のＡ、９５％のＢ；１６分－５％のＡ、９５％のＢ；１６．１分－９５％のＡ、５％のＢ；２０分－９５％のＡ、５％のＢ。下の表（表３）は、２回のサンプル調製の平均として報告された平衡溶解度データ及び平衡ｐＨの詳細である。表５に示すように、遠心分離試料からの残留固体の固体形態は、ＸＲＰＤによって検証される。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ セルペルカチニブの結晶形態であって、
（ａ）１．５４１８Ａのｘ線波長を使用して測定される場合、２１．１°でのピークと、１７．１°、１７．７°、及び１９．８°±０．２°２θでの１つ以上のピークと、を含む、ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、又は
（ｂ）２８．０、４８．０、８０．４、１０６．８、１３０．２、及び１３４．９ｐｐｍ（それぞれ、±０．２ｐｐｍ）において、アダマンタンの高磁気共鳴（δ＝２９．５ｐｐｍ）を基準としたピークを含む ^１３ Ｃ固体ＮＭＲスペクトル、
のうちの少なくとも１つを特徴とする、セルペルカチニブの結晶形態。
［２］ 前記結晶形態が、１．５４１８Ａのｘ線波長を使用して測定される場合、２１．１°でのピークと、７．５°、１２．０°、１３．２°、１７．１°、１７．７°及び１９．８°±０．２°２θでの１つ以上のピークとを含むｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、［１］に記載のセルペルカチニブの結晶形態。
［３］ 前記結晶形態が、７．５°、１０．９°、１２．０°、１３．２°、１７．１°、１７．７°、１８．２°、１９．８°、２１．１°及び２４．５°±０．２°２θで生じる特徴的なピークを有するｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、［１］に記載のセルペルカチニブの結晶形態。
［４］ 前記結晶形態が、２６．４、２８．０、４２．０、４３．９、４８．０、５６．３、６９．５、８０．４、１０２．３、１０６．８、１１５．２、１２０．８、１３０．２、１３４．９、１４０．６、１４９．５、１５２．５及び１６３．５ｐｐｍ（それぞれ、±０．２ｐｐｍ）において、アダマンタンの高磁気共鳴（δ＝２９．５ｐｐｍ）を基準としたピークを含む ^１３ Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを特徴とする、［１］に記載のセルペルカチニブの結晶形態。
［５］ 前記結晶形態が、２６．４、２７．４、２８．０、４２．０、４３．４、４３．９、４８．０、５３．９、５６．３、５８．３、６９．５、７７．９、８０．４、１０２．３、１０６．８、１１３．６、１１５．２、１１８．２、１２０．８、１２５．２、１３０．２、１３４．９、１３６．９、１４０．６、１４８．４、１４９．５、１５１．２、１５２．５、１５８．２及び１６３．５ｐｐｍ（それぞれ、±０．２ｐｐｍ）において、アダマンタンの高磁性共鳴（δ＝２９．５ｐｐｍ）を基準としたピークを含む ^１３ Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを特徴とする、［１］に記載のセルペルカチニブの結晶形態。
［６］ ［１］～［５］のいずれかに記載のセルペルカチニブの結晶形態と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
［７］ 前記組成物が、約２０重量％未満のセルペルカチニブの他の結晶形態を含有する、［６］に記載の医薬組成物。
［８］ 前記組成物が、約１０重量％未満のセルペルカチニブの他の結晶形態を含有する、［６］に記載の医薬組成物。
［９］ 前記組成物が、約５重量％未満のセルペルカチニブの他の結晶形態を含有する、［６］に記載の医薬組成物。
［１０］ 患者におけるがんを治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に有効量の［１］～［９］のいずれかに記載のセルペルカチニブを投与することを含む、方法。
［１１］ 療法に使用するための、［６］～［９］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１２］ がんの治療に使用するための、［６］～［９］のいずれかに記載の医薬組成物。
［１３］ 前記がんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、多発性内分泌腫瘍２Ａ型又は２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２Ａ又はＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜の神経節神経腫症、及び子宮頸がんからなる群より選択される、［１２］に記載の使用のための医薬組成物。
［１４］ 前記がんが、甲状腺髄様がんである、［１３］に記載の使用のための医薬組成物。
［１５］ 前記がんが、肺がんであり、前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、ＲＥＴ融合肺がん、又は肺腺がんである、［１３］に記載の使用のための医薬組成物。
［１６］ 前記がんが、ＲＥＴ融合肺がんである、［１５］に記載の使用のための医薬組成物。
［１７］ ［１］に記載のセルペルカチニブの結晶形態を作製するためのプロセスであって、
（ａ）セルペルカチニブを溶媒中に懸濁させることと、
（ｂ）３０～９０分間攪拌しながら、前記懸濁液を５０℃～６０℃に加熱することと、
（ｃ）熱を除去し、前記懸濁液を室温まで冷却し、固体結晶を形成することと、
（ｄ）前記固体結晶を回収することと
を含むプロセス。
［１８］ 前記溶媒が、メタノールを含む、［１７］に記載のプロセス。
［１９］ 前記懸濁液が、５５℃に加熱される、［１７］又は［１８］に記載のプロセス。
［２０］ 前記懸濁液が、６０分間攪拌される、［１７］～［１９］のいずれかに記載のプロセス。
［２１］ 前記固体結晶が、真空濾過によって回収される、［１７］～［２０］のいずれかに記載のプロセス。
［２２］ セルペルカチニブ形態Ａをセルペルカチニブ形態Ｂに変換する方法。
［２３］ 前記方法が、セルペルカチニブ形態ＡをＣ _１ ～Ｃ _５ アルコールと組み合わせて、スラリーを生成することと、前記スラリーからセルペルカチニブ形態Ｂを単離することと、を含む、［２２］に記載の方法。
［２４］ 前記Ｃ _１ ～Ｃ _５ アルコールが、約１０℃～約３０℃である、［２２］又は［２３］に記載の方法。
［２５］ 前記Ｃ _１ ～Ｃ _５ アルコールが、約１５～２５℃である、［２２］～［２４］のいずれかに記載の方法。
［２６］ 前記Ｃ _１ ～Ｃ _５ アルコールが、約２０℃である、［２２］～［２５］のいずれかに記載の方法。
［２７］ 前記Ｃ _１ ～Ｃ _５ アルコールが、約１０℃～約８０℃である、［２２］又は［２３］に記載の方法。
［２８］ 前記Ｃ _１ ～Ｃ _５ アルコールが、メタノールを含む、［２２］～［２７］のいずれかに記載の方法。
［２９］ Ｃ _１ ～Ｃ _５ アルコールが、少なくとも９０重量％のメタノールを含む、［２２］～［２８］のいずれかに記載の方法。
［３０］ 前記スラリーが、少なくとも約１０分間攪拌されるか、そうでなければ揺動される、［２２］～［２９］のいずれかに記載の方法。
［３１］ 形態Ｂを単離することが、真空濾過を含む、［２２］～［３０］のいずれかに記載の方法。
［３２］ 形態Ｂを単離することが、遠心分離を含む、［２２］～［３１］のいずれかに記載の方法。
［３３］ 前記セルペルカチニブ形態Ｂの乾燥を更に含む、［２２］～［３２］のいずれかに記載の方法。
［３４］ 前記方法が、
ａ．ＤＭＳＯを含む溶媒中に前記セルペルカチニブ形態Ａを溶解して、溶液を形成することと、
ｂ．前記溶液に水を添加し、それによってスラリーを形成することと、
ｃ．前記セルペルカチニブ形態Ｂを単離することと、を含む、［２２］に記載の方法。
［３５］ ＤＭＳＯ中に溶解された形態Ａの濃度が、約１０～１５ｍＬ／ｇである、［３４］に記載の方法。
［３６］ ＤＭＳＯ中に溶解された形態Ａの濃度が、約１２～１３ｍＬ／ｇである、［３４］又は［３５］に記載の方法。
［３７］ ステップａの前記溶液を形成することが、前記セルペルカチニブ形態Ａ及び前記ＤＭＳＯを含む溶媒を約５０℃～約７０℃に加熱することを含む、［３４］～［３６］のいずれかに記載の方法。
［３８］ 前記溶液が、約７０℃未満かつ約２０℃超の温度に冷却される、［３４］～［３７］のいずれかに記載の方法。
［３９］ 前記溶液が、約５０℃の温度に冷却される、［３７］に記載の方法。
［４０］ ステップｂが、形態Ａのグラム当たり約０．１～約１ｍＬの水を前記溶液に添加することを含む、［３４］～［３９］のいずれかに記載の方法。
［４１］ ステップｂが、形態Ａのグラム当たり約０．３ｍＬの水を前記溶液に添加することを含む、［３４］～［４０］のいずれかに記載の方法。
［４２］ ステップｂが、約１～約１５重量％の形態Ｂの種結晶を添加することを更に含む、［３４］～［４１］のいずれかに記載の方法。
［４３］ ステップｂが、約１～約１０重量％の形態Ｂの種結晶を添加することを更に含む、［３４］～［４２］のいずれかに記載の方法。
［４４］ 約５重量％の形態Ｂの種結晶が添加される、［４２］又は［４３］に記載の方法。
［４５］ 前記水がステップｂで添加された後に、前記スラリーが、約６時間～約７２時間攪拌される、［３４］～［４４］のいずれかに記載の方法。
［４６］ 前記スラリーが、少なくとも１２時間攪拌される、［３４］～［４５］のいずれかに記載の方法。
［４７］ ステップｂが、第２の分割量の水を前記スラリーに添加することを更に含む、［３４］～［４６］のいずれかに記載の方法。
［４８］ 形態Ａのグラム当たり約０．５～約３ｍＬの水が、前記スラリーに添加される、［４７］に記載の方法。
［４９］ ステップｂの前記スラリーが、約２０～３０℃に冷却される、［３４］～［４８］のいずれかに記載の方法。
［５０］ ステップｃが、濾過を含む、［３４］～［４９］のいずれかに記載の方法。
［５１］ ステップｃからの前記単離されたセルペルカチニブ形態Ｂが、メタノール、ＡＣＮ、ＭＴＢＥ、又は水を含む溶媒で洗浄される、［３４］～［５０］のいずれかに記載の方法。
［５２］ 前記単離されたセルペルカチニブ形態Ｂが、メタノールを含む溶媒で洗浄される、［５１］に記載の方法。
［５３］ 前記単離されたセルペルカチニブ形態Ｂが０．５重量％未満のＤＭＳＯを含有するまで、前記単離セルペルカチニブ形態Ｂがメタノールで洗浄される、［５２］に記載の方法。
［５４］ 前記方法が、セルペルカチニブ形態Ａとメタノールとを組み合わせて、スラリーを形成することと、前記形態Ａの＞９９重量％が形態Ｂに変換されるまで、前記スラリーを攪拌することと、を含む、［２２］に記載の方法。
［５５］ 前記スラリーが、約１８～２４時間攪拌される、［５４］に記載の方法。
［５６］ 前記メタノール中の前記セルペルカチニブ形態Ａの濃度が、約８ｍＬ／ｇである、［５４］又は［５５］に記載の方法。
［５７］ 前記方法が、セルペルカチニブ形態Ａを約６０～８０℃でＤＭＳＯ中に溶解して、形態Ａのグラム当たり約１０～１５ｍＬ／ｇのＤＭＳＯの濃度を有する溶液を形成することと、前記溶液を約４０～６０℃に冷却し、水を添加することと、任意に、得られた混合物に形態Ｂの種結晶を播種することと、前記混合物を攪拌することと、更に水を添加することと、前記混合物を約６０～８０℃に加熱することと、前記混合物を冷却することと、前記形態Ｂを単離することと、を含む、［２２］に記載の方法。
［５８］ ５重量％の形態Ｂの種結晶が、前記混合物に添加される、［５７］に記載の方法。
［５９］ 第１の水の添加が、形態Ａの約０．１ｍＬ／ｇ～形態Ａの約０．５ｍＬ／ｇである、［５７］又は［５８］に記載の方法。
［６０］ 第２の水の添加が、形態Ａの約１．０～１．５ｍＬ／ｇである、［５７］～［５９］のいずれかに記載の方法。
［６１］ 式Ｉの多形形態Ｂとしてのセルペルカチニブ、

又はその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
前記プロセスが、以下の構造の化合物、

又はその塩を、溶媒中で酸及び還元剤の存在下で６－メトキシニコチンアルデヒドと反応させて、セルペルカチニブ形態Ｂ又はその薬学的に許容される塩を調製することを含む、プロセス。
［６２］ 構造［３］の化合物、又はその塩を調製することを更に含み、前記プロセスが、以下の構造の化合物、

又はその塩（式中、Ｒ _１ はアミン保護基である）を脱保護剤と反応させて、構造［３］の化合物又はその塩を形成することを含む、［６１］に記載のプロセス。
［６３］ 前記脱保護剤が、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、塩化アセチル、三塩化アルミニウム、及び三フッ化ホウ素からなる群から選択される、［６１］又は［６２］に記載のプロセス。
［６４］ 前記脱保護剤が、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、及び塩化アセチルからなる群から選択される、［６２］又は［６３］に記載のプロセス。
［６５］ 前記還元剤が、アルカリ金属ホウ素水素化物、ヒドラジン化合物、クエン酸、クエン酸塩、コハク酸、コハク酸塩、アスコルビン酸、及びアスコルビン酸塩からなる群から選択される、［６１］～［６４］のいずれかに記載のプロセス。
［６６］ 前記還元剤が、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）、水素化ホウ素ナトリウム、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選択される、［６１］～［６５］のいずれかに記載のプロセス。
［６７］ Ｒ _１ が、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンゾイル、カルバメート、ベンジルオキシカルボニル、ｐ－メトキシベンジルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル、２－トリメチルシリル－エタンスルホニル、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル、ニトロベラトリルオキシカルボニル、ｐ－メトキシベンジル、及びトシルからなる群から選択される、［６１］～［６６］のいずれかに記載のプロセス。
［６８］ Ｒ _１ が、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である、［６１］～［６７］のいずれかに記載のプロセス。
［６９］ 前記酸が、ピバル酸及び酢酸からなる群から選択される、［６１］～［６８］のいずれかに記載のプロセス。
［７０］ 前記反応が溶媒中で行われ、前記溶媒がアニソールを含む、［６１］～［６９］のいずれかに記載のプロセス。
［７１］ 構造［３］を有する、４－［６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－３－ピリジル］－６－（２－メチル－２－トリメチルシリルオキシ－プロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルである化合物、

又はその薬学的に許容される塩。

Claims (33)

1. １．５４１８Ａのｘ線波長を使用して測定した場合、７．５°、１０．９°、１２．０°、１３．２°、１７．１°、１７．７°、１８．２°、１９．８°、２１．１°及び２４．５°±０．２°２θで生じる特徴的なピークを有するｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする、セルペルカチニブ形態Ｂの結晶。
2. 請求項１に記載のセルペルカチニブ形態Ｂの結晶と、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
3. 前記組成物が、２０重量％未満のセルペルカチニブの他の形態の結晶を含有する、請求項２に記載の医薬組成物。
4. 前記組成物が、１０重量％未満のセルペルカチニブの他の形態の結晶を含有する、請求項２に記載の医薬組成物。
5. 前記組成物が、５重量％未満のセルペルカチニブの他の形態の結晶を含有する、請求項２に記載の医薬組成物。
6. がんの治療に使用するための、請求項２～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
7. 前記がんが、肺がん、甲状腺乳頭がん、甲状腺髄様がん、分化型甲状腺がん、再発性甲状腺がん、難治性分化型甲状腺がん、多発性内分泌腫瘍２Ａ型又は２Ｂ型（それぞれ、ＭＥＮ２Ａ又はＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳がん、結腸直腸がん、乳頭状腎細胞がん、胃腸粘膜の神経節神経腫症、及び子宮頸がんからなる群より選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
8. 前記がんが、甲状腺髄様がんである、請求項７に記載の医薬組成物。
9. 前記がんが、肺がんであり、前記肺がんが、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、細気管支肺細胞がん、ＲＥＴ融合肺がん、又は肺腺がんである、請求項７に記載の医薬組成物。
10. 前記がんが、ＲＥＴ融合肺がんである、請求項９に記載の医薬組成物。
11. 請求項１に記載のセルペルカチニブ形態Ｂの結晶を作製するためのプロセスであって、
    （ａ）セルペルカチニブを、メタノールを含む溶媒中に懸濁させることと、
    （ｂ）３０～９０分間攪拌しながら、前記懸濁液を５０℃～６０℃に加熱することと、
    （ｃ）熱を除去し、前記懸濁液を室温まで冷却し、固体結晶を形成することと、
    （ｄ）前記固体結晶を回収することと
    を含むプロセス。
12. セルペルカチニブ形態Ａの結晶を請求項１に記載のセルペルカチニブ形態Ｂの結晶に変換する方法であって、セルペルカチニブ形態Ａの結晶をＣ_１～Ｃ_５アルコールと組み合わせて、スラリーを生成することと、前記スラリーからセルペルカチニブ形態Ｂの結晶を単離することと、を含み、
    前記セルペルカチニブ形態Ａの結晶は、１．５４１８Ａのｘ線波長を使用して測定した場合、４．９、９．７、及び１５．５°±０．２°２θに特徴的なピークを有するｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する
    方法。
13. 前記Ｃ_１～Ｃ_５アルコールが、１０℃～３０℃であり、前記Ｃ_１～Ｃ_５アルコールが、メタノールを含む、請求項１２に記載の方法。
14. 前記Ｃ_１～Ｃ_５アルコールが、少なくとも９０重量％のメタノールを含む、請求項１２又は１３に記載の方法。
15. セルペルカチニブ形態Ａの結晶をセルペルカチニブ形態Ｂの結晶に変換する方法であって、
    ａ．ＤＭＳＯを含む溶媒中に前記セルペルカチニブ形態Ａの結晶を溶解して、溶液を形成することと、
    ｂ．前記溶液に水を添加し、それによってスラリーを形成することと、
    ｃ．前記セルペルカチニブ形態Ｂの結晶を単離することと
    を含み、
    前記セルペルカチニブ形態Ａの結晶は、１．５４１８Ａのｘ線波長を使用して測定した場合、４．９、９．７、及び１５．５°±０．２°２θに特徴的なピークを有するｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有し、
    前記セルペルカチニブ形態Ｂの結晶は、１．５４１８Ａのｘ線波長を使用して測定した場合、７．５°、１０．９°、１２．０°、１３．２°、１７．１°、１７．７°、１８．２°、１９．８°、２１．１°及び２４．５°±０．２°２θに特徴的なピークを有するｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する
    方法。
16. ＤＭＳＯ中に溶解された形態Ａの結晶の濃度が、１０～１５ｍＬ／ｇである、請求項１５に記載の方法。
17. ＤＭＳＯ中に溶解された形態Ａの結晶の濃度が、１２～１３ｍＬ／ｇである、請求項１５に記載の方法。
18. ステップａの前記溶液を形成することが、前記セルペルカチニブ形態Ａの結晶及び前記ＤＭＳＯを含む溶媒を５０℃～７０℃に加熱することを含む、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記溶液が、７０℃未満かつ２０℃超の温度に冷却される、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の方法。
20. ステップｂが、形態Ａの結晶のグラム当たり０．１～１ｍＬの水を前記溶液に添加することを含む、請求項１５～１９のいずれか一項に記載の方法。
21. ステップｂが、形態Ａの結晶のグラム当たり０．３ｍＬの水を前記溶液に添加することを含む、請求項１５～２０のいずれか一項に記載の方法。
22. ステップｂが、１～１５重量％の形態Ｂの種結晶を添加することを更に含む、請求項１５～２１のいずれか一項に記載の方法。
23. 前記水がステップｂで添加された後に、前記スラリーが、６時間～７２時間攪拌される、請求項１５～２２のいずれか一項に記載の方法。
24. ステップｂが、第２の分割量の水を前記スラリーに添加することを更に含む、請求項１５～２３のいずれか一項に記載の方法。
25. 形態Ａの結晶のグラム当たり０．５～３ｍＬの水が、前記スラリーに添加される、請求項２４に記載の方法。
26. ステップｂの前記スラリーが、２０～３０℃に冷却される、請求項１５～２５のいずれか一項に記載の方法。
27. ステップｃからの前記単離されたセルペルカチニブ形態Ｂの結晶が、メタノール、ＡＣＮ、ＭＴＢＥ、又は水を含む溶媒で洗浄される、請求項１５～２６のいずれか一項に記載の方法。
28. 前記単離されたセルペルカチニブ形態Ｂの結晶が０．５重量％未満のＤＭＳＯを含有するまで、前記単離セルペルカチニブ形態Ｂの結晶がメタノールで洗浄される、請求項２７に記載の方法。
29. セルペルカチニブ形態Ａの結晶をセルペルカチニブ形態Ｂの結晶に変換する方法であって、
    セルペルカチニブ形態Ａの結晶とメタノールとを組み合わせて、スラリーを形成することと、
    前記形態Ａの結晶の＞９９重量％が形態Ｂの結晶に変換されるまで、前記スラリーを攪拌することと
    を含み、
    前記メタノール中の前記セルペルカチニブ形態Ａの結晶の濃度が、８ｍＬ／ｇであり、
    前記セルペルカチニブ形態Ａの結晶は、１．５４１８Ａのｘ線波長を使用して測定した場合、４．９、９．７、及び１５．５°±０．２°２θに特徴的なピークを有するｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有し、
    前記セルペルカチニブ形態Ｂの結晶は、１．５４１８Ａのｘ線波長を使用して測定した場合、７．５°、１０．９°、１２．０°、１３．２°、１７．１°、１７．７°、１８．２°、１９．８°、２１．１°及び２４．５°±０．２°２θに特徴的なピークを有するｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する
    方法。
30. セルペルカチニブ形態Ａの結晶をセルペルカチニブ形態Ｂの結晶に変換する方法であって、
    前記方法が、セルペルカチニブ形態Ａの結晶を６０～８０℃でＤＭＳＯ中に溶解して、形態Ａの結晶のグラム当たり１０～１５ｍＬ／ｇのＤＭＳＯの濃度を有する溶液を形成することと、前記溶液を４０～６０℃に冷却し、水を添加することと、任意に、得られた混合物に形態Ｂの種結晶を播種することと、前記混合物を攪拌することと、更に水を添加することと、前記混合物を６０～８０℃に加熱することと、前記混合物を冷却することと、前記形態Ｂの結晶を単離することと、を含み、
    前記セルペルカチニブ形態Ａの結晶は、１．５４１８Ａのｘ線波長を使用して測定した場合、４．９、９．７、及び１５．５°±０．２°２θに特徴的なピークを有するｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有し、
    前記セルペルカチニブ形態Ｂの結晶は、１．５４１８Ａのｘ線波長を使用して測定した場合、７．５°、１０．９°、１２．０°、１３．２°、１７．１°、１７．７°、１８．２°、１９．８°、２１．１°及び２４．５°±０．２°２θに特徴的なピークを有するｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する
    方法。
31. ５重量％の形態Ｂの種結晶が、前記混合物に添加される、請求項３０に記載の方法。
32. 第１の水の添加が、形態Ａの結晶の０．１ｍＬ／ｇ～形態Ａの結晶の０．５ｍＬ／ｇである、請求項３０又は３１に記載の方法。
33. 第２の水の添加が、形態Ａの結晶の１．０～１．５ｍＬ／ｇである、請求項３０～３２のいずれか一項に記載の方法。