UA129813C2 - Кристалічна форма інгібітора ret - Google Patents

Abstract

У цьому описі надана кристалічна форма селперкатинібу, яка може використовуватись для лікування та профілактики захворювань, які можна лікувати інгібітором кінази RET, включаючи захворювання та розлади, пов'язані з RET, а також способи одержання цієї кристалічної форми.

Description

Передумови створення винаходу

Селперкатиніб (зеїІрегсаїйіпіб) ((0ОХО-292 або КЕТЕММО "М) є інгібітором КЕТ, схваленим у

Сполучених Штатах для застосування в лікуванні пацієнтів із метастатичним недрібноклітинним раком легенів (М5СІ С) з позитивним злиттям КЕТ, КЕТ-мутантним медулярним раком щитовидної залози та раком щитовидної залози з позитивним злиттям КЕТ. Селперкатиніб, або 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(6-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил, має таку хімічну структуру:

З

МО ее м но ра й у м д / осн,

М що им (Формула І).

Тоді як у патенті США Мо 10,584,124 описані декілька кристалічних форм селперкатинібу, включаючи кристалічну форму, яку називають "Формою А", у цьому описі розкрита нова термодинамічно більш стабільна кристалічна форма та методи одержання цієї кристалічної форми. Цю нову кристалічну форму можна включати в лікарські форми, такі як таблетки, капсули та суспензії, що принесе користь пацієнтам.

Суть винаходу

Цей опис стосується нової кристалічної форми селперкатинібу та методів одержання цього термодинамічно стабільного поліморфу, який у цьому описі згадується як "Форма В". У загальному сенсі, у цьому описі розкриті методи його одержання, виділення та характеристики.

Як докладніше описано нижче, сполука Формули | (селперкатиніб) може бути надана у вигляді поліморфних форм (Форма А та Форма В) і, несподівано, певні процеси та методи є ефективними для одержання селперкатинібу в його найбільш термодинамічно стабільній поліморфній Формі В. Як описано нижче та продемонстровано ілюстративними робочими прикладами, процеси та способи генерування та одержання селперкатинібу в конкретній поліморфній формі можуть включати перетворення (тобто реагування, контактування та/або обробку) сполуки Формули І, наданої як одна або декілька поліморфних форм, в умовах кристалізації, які є ефективними для генерування або перетворення інших поліморфів (тобто

Форми А) на Форму В. В інших аспектах процеси та способи одержання селперкатинібу Форми о В можуть включати синтетичний шлях, який включає реагування однієї або декількох проміжних хімічних сполук або сполук- попередників в умовах, які є ефективними для одержання селперкатинібу Форми В (тобто прямі шляхи синтезу).

Форма В характеризується щонайменше одним з такого: (а) порошкова рентгенограма (ХАР), яка містить пік при 21,1", та один або декілька піків при 17,17, 17,77 та 19,87-0,27 26, як визначено з використанням рентгенівського випромінення з довжиною хвилі 1,5418 А (0,15418 нм), або (Б) твердотільний "С ЯМР-спектр, який містить піки, пов'язані з резонансом адамантану в присутності сильного магнітного поля (5-29,5 млн") при: 28,0 млн", 48,0 млн", 80,4 млн", 106,8 млн", 130,2 млн" та 134,9 млн" (70,2 млн", відповідно).

Також надані способи використання Форми В та фармацевтичних композицій, що містять згадану Форму В, для лікування раку, такого як рак з аномальною експресією КЕТ (наприклад,

ЕЕТ-асоційований рак, такий як медулярний рак щитовидної залози або рак легенів зі злиттям

КЕТ). Згадані способи включають введення терапевтично ефективної кількості Форми В пацієнту, який цього потребує.

У цьому описі також надана Форма В для застосування в терапії. Також в цьому описі надана Форма В для застосування в лікуванні раку, зокрема, для застосування в лікуванні раку з аномальною експресією КЕТ (наприклад, КЕТ-асоційованого раку, такого як медулярний рак щитовидної залози або раку легенів зі злиттям КЕТ).

Також надано застосування Форми В у виготовленні лікарського засобу для лікування раку, зокрема, для застосування в лікуванні раку з аномальною експресією КЕТ (наприклад, КЕТ-

асоційованого раку, такого як медулярний рак щитовидної залози, або раку легенів зі злиттям

КЕТ).

Також розкриті методи перетворення селперкатинібу Форми А на селперкатиніб Форми В.

У цьому описі також докладно розкритий спосіб перетворення селперкатинібу Форми А на селперкатиніб Форми В, при цьому згаданий спосіб включає: поєднання селперкатинібу Форми

А зі спиртом С1-С5 для одержання суспензії, та виділення селперкатинібу Форми В зі згаданої суспензії.

Також описаний спосіб перетворення селперкатинібу Форми А на селперкатиніб Форми В, який включає: а) розчинення селперкатинібу Форми А в розчиннику, що містить ОМ5О, для одержання розчину; р) додавання води до згаданого розчину, й утворення тим самим суспензії; с) виділення селперкатинібу Форми В.

Також описаний спосіб перетворения селперкатинібу Форми А на Форму В, при цьому згаданий спосіб включає: об'єднання селперкатинібу Форми А та метанолу для утворення суспензії, та перемішування згаданої суспензії доти, доки »99 95 (мас.) Форми А не буде перетворено на Форму В.

Іншим способом, розкритим у цьому описі, є спосіб перетворення селперкатинібу Форми А на селперкатиніб Форми В, в якому селперкатиніб Форми А розчиняють у ОМ5О при приблизно 60-80 "С для утворення розчину з концентрацією приблизно 10-15 мл/г ОМ5О на 1 г Форми А; охолодження згаданого розчину до приблизно 40-60 "С, додавання води; факультативно внесення до одержаної суміші затравних кристалів Форми В; перемішування згаданої суміші; додавання додаткової кількості води; нагрівання згаданої суміші до приблизно 60-80 с; охолодження згаданої суміші, та виділення Форми В.

У цьому описі розкритий також спосіб одержання селперкатинібу як ноліморфу Форми В

Формули І:

М- м ше

ДЕ но | у ко | М осн й М й | З

М що им (Формула ІЇ) о або його фармацевтично прийнятної солі, при цьому згаданий спосіб включає реагування сполуки, що має структуру

Формули:

М-

Що шт ще | ЕМ о НЕ ко | М ря

М

МН

ІЗІ або її солі у розчиннику з б-метоксинікотипальдегідом у присутності кислоти та відновника, та одержання селперкатинібу Форми В або його фармацевтично прийнятної солі.

У цьому описі розкрита також сполука, яка являє собою 4-І6-(3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-3- іл)-3-піридил|-6-(2-метил-2-триметилсилілоксипропокси)піразоло!|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил, й яка має структуру ІЗІ

М- и -

І" Ї -І М о ко й | М р

М а

ІЗІ або її фармацевтично прийнятна сіль.

Короткий опис фігур

На Фіг. 1 показано накладення даних порошкової рентгенограми Форми А та Форми В до приблизно 26" два тета (29).

На Фіг. 2 показані дані твердотільного ЗС ЯМР-спектра для Форми А та Форми В, та накладення від приблизно 25 млн" до 60 млн", яке порівнює Форму А з Формою В.

Докладний опис

У цьому описі описаний селперкатиніб Форми В. Цю кристалічну форму селперкатинібу можна застосовувати для лікування розладів, пов'язаних з аномальною активністю КЕТ, наприклад, синдрому подразненої товстої кишки або раку, особливо раку, спричиненого надмірним передаванням сигналів КЕТ (тобто раку, пов'язаного з КЕТ). Конкретніше, цю кристалічну форму селперкатинібу можна застосовувати для лікування раку, пов'язаного з КЕТ, такого як рак легенів (наприклад, дрібноклітинна карцинома легенів або недрібноклітинна карцинома легенів), рак щитовидної залози (наприклад, папілярний рак щитовидної залози, медулярний рак щитовидної залози, диференційований рак щитовидної залози, рецидивуючий рак щитовидної залози або рефрактерний диференційований рак щитовидної залози), аденома щитовидної залози, новоутворення ендокринних залоз, аденокарцинома легенів, карцинома клітин бронхіол легенів, множинна ендокринна неоплазія типу 2А або 28 (МЕМ2А або МЕМ2В, відповідно), феохромоцитома, гіперплазія паращитовидних залоз, рак молочної залози, карцинома молочної залози, новоутворення молочної залози, колоректальний рак (наприклад, метастатичний колоректальний рак), папілярна нирково-клітинна карцинома, гангліоневроматоз слизової оболонки шлунка, запальна міофібробластична пухлина або рак шийки матки.

Форма В характеризується порошковою рентгенограмою (ХКРО), яка містить пік при 21,17, о) та один або декілька піків при 17,17, 17,77 та 19,87-0,27 26, як визначено з використанням рентгенівського випромінеїшя з довжиною хвилі 1,5418 А (0,15418 нм). Форма В також демонструє твердотільпий "С ЯМР-спектр, який містить піки, пов'язані з резонансом, адамантану в присутності сильного магнітного поля (5-29,5 млн") при: 28,0 млн", 48,0 млн", 80,4 млн", 106,8 млн", 130,2 млн" та 134,9 млн" (10,2 млн", відповідно).

Форма В може бути додатково охарактеризована із застосуванням порошкової рентгенограми (ХКРО), яка містить пік при 21,17, та один або декілька піків при 7,57, 12,07, 13,27, 17,17, 17,77 та 19,87-0,27 26, як визначено з використанням рентгенівського випромінення з довжиною хвилі 1,5418 А (0,15418 нм).

Крім того, форму В можна охарактеризувати із застосуванням порошкової рентгенограми (ХАР), яка містить пік при 21,1", та один або декілька піків при 7,5", 10,97, 12,07, 13,27, 17,17, 17,77, 18,27, 19,87, 21,17 та 24,570,27 26, як визначено з використанням рентгенівського випромінення з довжиною хвилі 1,5418 А (0,15418 нм).

Форма В може бути також охарактеризована твердотільним С ЯМР-спектром, який містить піки, пов'язані з резонансом адамантану в присутності сильного магнітного поля (5-29,5 млн") при: 26,4 млн", 28,0 млн", 42,0 млн", 43,9 млн", 48,0 млн", 56,3 млн", 69,5 млн", 80,4 млн", 102,3 млн", 106,8 млн", 115,2 млн", 120,8 млн", 130,2 млн", 134,9 млн", 140,6 млн", 149,5 млн- 1, 152,5 млн" та 163,5 млн" (х50,2 млн", відповідно).

Крім того, форма В може бути охарактеризована твердотільним С ЯМР-спектром, який містить один або декілька піків, пов'язаних з резонансом адамантану в присутності сильного магнітного поля (0-29,5 млн") при: 26,4 млн", 27,4 млн", 28,0 млн", 42,0 млн", 43,4 млн", 43,9 млн", 48,0 млн", 53,9 млн", 56,3 млн", 58,3 млн", 69,5 млн", 77,9 млн", 80,4 млн", 102,3 млн", 106,8 млн", 113,6 млн", 115,2 млн", 118,2 млн", 120,8 млн", 125,2 млн", 130,2 млн", 134,9 млн- 1, 136,9 млн", 140,6 млн", 148,4 млн", 149,5 млн", 151,2 млн", 152,5 млн", 158,2 млн", 163,5 млн" (10,2 млн", відповідно).

У цьому описі також описана фармацевтична композиція, яка містить Форму В та один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або наповнювачів.

Фармацевтична композиція, яка містить Форму В, включає щонайменше 5 95 (мас.), 10 90 (мас.), 20 95 (мас.), 30 95 (мас.), 40 95 (мас.), 50 95 (мас.), 60 95 (мас.), 70 95 (мас.), 80 95 (мас.), 90 95 (мас.), 95 95 (мас.), 96 95 (мас.), 97 95 (мас.) 98 95 (мас.), 99 95 (мас.) або 100 95 (мас.)

Форми В, у порівнянні з іншими кристалічними формами селперкатинібу. За варіантом, якому віддають перевагу, розкриті у цьому описі фармацевтичні композиції містили щонайменше 80 95

Форми В та менше ніж 20 95 інших кристалічних форм селперкатинібу. За варіантом, якому віддають більшу перевагу, фармацевтичні композиції містили щонайменше 90 95 Форми В та менше ніж 10 95 інших кристалічних форм селперкатинібу. За варіантом, якому віддають ще більшу перевагу, фармацевтичні композиції містили щонайменше 95 95 Форми В та менше ніж 595 інших кристалічних форм селперкатинібу. За варіантом, якому віддають ще більшу перевагу, фармацевтичні композиції містили щонайменше 97 95 Форми В та менше ніж З 905 інших кристалічних форм селперкатинібу. За варіантом, якому віддають більшу перевагу, фармацевтичні композиції містили щонайменше 98 95 або 99 95 Форми В та менше ніж 2 95 або 1 95, відповідно, інших кристалічних форм селперкатинібу.

Форму В можна використовувати в способі лікування раку, який включає введення ефективної кількості Форми В пацієнту, що цього потребує. Типи раку, які можна лікувати із застосуванням розкритих у цьому описі способів, включають гематологічний рак або солідний рак. Приклади типів раку, які можна лікувати із застосуванням Форми В, включають рак легенів, папілярний рак щитовидної залози, медулярний рак щитовидної залози, диференційований рак щитовидної залози, рецидивуючий рак щитовидної залози, рефрактерний диференційований рак щитовидної залози, множинну ендокринну неоплазію типу 2А або 28 (МЕМ2А або МЕМ2В, відповідно), феохромоцитому, гіперплазію паращитовидних залоз, рак молочної залози, колоректальний рак, папілярну нирково-клітинну карциному, гангліоневроматоз слизової оболонки шлунка та рак шийки матки. Зокрема, типами раку можуть бути рак легенів або рак щитовидної залози. Більш конкретно, рак може бути недрібноклітинною карциномою легенів або медулярним раком щитовидної залози.

У цьому описі також розкрита Форма В для застосування в терапії.

Форма В може бути застосована у виробництві лікарського засобу для лікування захворювань або розладів, пов'язаних з КЕТ, таких як синдром подразненої товстої кишки або рак. Ракові захворювання, які можна лікувати із застосуванням такого лікарського засобу, описані вище. Застосування Форми В у виробництві лікарського засобу може також включати етап проведення дослідження іп міго з використанням біологічного зразка пацієнта, визначення наявності порушення регуляції гена КЕТ, кінази КЕТ або експресії, активності чи рівня будь- якого з них, та введення терапевтично ефективної кількості Форми В пацієнту, якщо наявна дисрегуляція гена КЕТ, кінази КЕТ або експресії, активності чи рівня будь-якого з них. У цих випадках біологічний зразок може бути зразком пухлини, й зразок пухлини можна досліджувати із застосуванням методів, відомих фахівцям у цій галузі, таких як секвенування геному/ДНК.

Крім того, у цих випадках зразок може бути отриманий від пацієнта перед першим введенням

Форми В. У цих випадках застосування Форми В, як розкрито у цьому описі, терапія може грунтуватись на тому, що пацієнта відбирають для лікування за наявності щонайменше одного порушення регуляції гена КЕТ, кінази КЕТ або експресії, активності чи рівня будь-якого з них.

Крім того, при цих застосуваннях форму В можна вводити пацієнту в дозі від приблизно 1 мг/кг до 200 мг/кг (ефективні піддіапазони дозування зазначені вище).

У даному разі пацієнтом є той, у кого було визначено злиття КЕТ або мутацію КЕТ. Таким чином, термін "визначення злиття КЕТ або мутації КЕТ" означає визначення наявності злиття

КЕТ або мутації КЕТ. Методи визначення наявності злиття КЕТ або мутації КЕТ відомі фахівцям у цій галузі, наприклад, дивись Умапод, Уисопоа, еї аї., Медісіпе 2019; 98(3): е14120.

Як використано вище та у всьому описі винаходу, наведені нижче терміни, якщо не зазначено інше, мають наведені нижче значення. "Фармацевтично прийнятний посій, розчинник або наповнювач" являє собою середовище", загальноприйняте в цій галузі для доставляння біологічно активних агентів ссавцям, наприклад, людям.

А

Терміни "лікування", "лікувати", "курс лікування" тощо охоплюють уповільнення, зупинення або зворотне прогресування розладу. Ці терміни також охоплюють полегшення, зменшення інтенсивності, ослаблення, усунення або зменшення одного або декількох симптомів розладу або стану, навіть якщо розлад або стан фактично не усунені, і навіть якщо прогресування розладу або стану саме по собі не сповільнено, не зупинено або напрямок прогресування не змінений на зворотний.

Термін "ефективна кількість" означає кількість кристалічної форми селперкатинібу, яка викличе біологічну або медичну реакцію або спричинить бажаний терапевтичний лікарем- клініцистом ефект на пацієнта. В одному з прикладів кристалічна форма селперкатинібу інгібує нативне передавання сигналів КЕТ у ферментному дослідженні КЕТ іп мйго або ех мімо. У іншому прикладі кристалічна форма селперкатинібу інгібує нативне передавання сигналів КЕТ у цільній крові мишей від тварин, які отримували різні дози сполуки.

Термін "пацієнт" у цьому описі стосується людини.

Ефективну кількість може легко визначити лікар-діагност як фахівець у цій галузі із застосуванням відомих методів та шляхом спостереження за результатами, отриманими за аналогічних обставин. При визначенні ефективної кількості для пацієнта лікар-діагност враховує ряд факторів, включаючи, але без обмеження ними: вид пацієнта; його розмір, вік та загальний стан здоров'я; конкретне захворювання або розлад; ступінь або залученість чи тяжкість захворювання або розладу; реакцію окремого пацієнта; конкретну сполуку, що вводиться; режим приймання; характеристики біодоступності препарату, що вводиться; обраний режим дозування; застосування супутнього лікарського засобу; та інші відповідні обставини.

Форму В, за варіантом, якому віддають перевагу, надають у вигляді фармацевтичних композицій, які вводять будь-яким способом, який робить сполуку біодоступною, включаючи пероральний, внутрішньовенний та трансдермальний шляхи. За варіантом, якому віддають найбільшу перевагу, такі композиції призначені для перорального введення. Такі фармацевтичні композиції та способи їх одержання добре відомі в цій галузі. (Дивись, наприклад, Кептіпдіоп: Те 5сіепсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу (О.В. Тгоу, Еайог, 2151 Еайоп,

Прріпсой, УМіШатв»е 5 МЛІКіп5, 2006).

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "гранульована композиція" стосується о композиції у гранульованій формі, яка в процесі фармацевтичного виробництва являє собою композицію-попередник фармацевтичної композиції.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "виробничий контейнер" стосується контейнера, який використовується у виробництві фармацевтичних препаратів, але не в медичній хімічній лабораторії. До прикладів виробничих контейнерів належать, але без обмеження ними, бункер- 35 збірник, піддон, піддон для сушіння, піддон для гранулятора, лоток для сушіння, ківш для гранулятора та чаша для змішування.

У деяких варіантах здійснення цього винаходу матеріал Форми В отримують з матеріалу

Форми А. В одному з варіантів здійснення цього винаходу спосіб перетворення Форми А на

Форму В включає: об'єднання селперкатинібу Форми А зі спиртом Сі-С5 для одержання 40 суспензії, та виділення селперкатинібу Форми В із суспензії. У деяких варіантах здійснення цього винаходу згаданий спосіб здійснюють при температурі приблизно 10-80 "С, приблизно 10- "С, приблизно 15-25 "С або приблизно 20 "С.

У деяких варіантах здійснення цього винаходу спирт С1-С5 містить метанол. Спирти С1-С5, яким віддається перевага, включають метанол, та у деяких варіантах здійснення нього винаходу метанол становить щонайменше приблизно 90 95 (мас.), або 92 95 (мас.), або 94 95 (мас.), або 96 95 (мас.), або 98 95 (мас.), або 99 95 (мас.) метанолу.

В інших варіантах здійснення цього винаходу згаданий спосіб включає: об'єднання селперкатинібу Форми А з водою для одержання суспензії, та виділення селперкатинібу Форми

В із суспензії. У деяких варіантах здійснення цього винаходу згаданий спосіб здійснюють при температурі приблизно 10-80 "С, приблизно 10-30 "С, приблизно 15-25 "С або приблизно 20 "б.

У деяких варіантах здійснення цього винаходу спосіб включає змішування або перемішування суспензії протягом проміжку часу, тривалість якого становить щонайменше приблизно 5 хв. (наприклад, щонайменше 5 хв., 6 хв., 7 хв., 8 хв., 9 хв., 10 хв., 11 хв., 12 хв., 13 хв., 14 хв., 15 хв., 16 хв., 17 хв., 18 хв., 19 хв., 20 хв., 25 хв., 30 хв., 35 хв., 40 хв., 45 хв., 50 хв., 55 хв. або щонайменше 60 хв.). У деяких варіантах здійснення цього винаходу проміжок часу може становити приблизно 8-12 год. В інших варіантах здійснення цього винаходу згаданий проміжок часу становить щонайменше 10 хв.

У деяких варіантах здійснення цього винаходу згаданий спосіб може також включати виділення селперкатинібу Форми В, який одержують цим способом. У деяких варіантах 60 здійснення цього винаходу виділення може включати вакуумне фільтрування. У деяких варіантах здійснення цього винаходу виділення може включати відокремлення шляхом центрифугування.

У деяких інших варіантах здійснення цього винаходу згаданий спосіб може також включати висушування одержаного селперкатинібу Форми В. Сушіння можна здійснити із застосуванням вакуумних та/або термічних засобів.

В інших варіантах здійснення цього винаходу згаданий спосіб включає розчинення селперкатинібу Форми А в розчиннику, який містить ОМ5О, для одержання розчину; додавання води до згаданого розчину в кількості для утворення суспензії; та виділення селперкатинібу форми В, утвореної в суспензії.

У деяких варіантах здійснення цього винаходу згаданий спосіб включає додавання приблизно 1 г селперкатинібу Форми А до приблизно 10-15 мл/л ЮОМ5О. У деяких інших варіантах здійснення цього винаходу згаданий спосіб включає додавання приблизно 1 екв. селперкатинібу Форми А в приблизно 12-13 мл/г ОМ5О, й, таким чином, концентрація Форми А, розчиненої в ОМ5О, становить приблизно 12-13 мл/г або 1 г Форми А в приблизно 12-13 мл рмзо.

У деяких варіантах здійснення згаданого способу одержання розчину, який містить ОМ5О та селперкатиніб Форми А, включає нагрівання селперкатинібу Форми А та розчинника, який містить ЮОМ5О, до температури від приблизно 50 С до приблизно 70 С. У деяких інших варіантах здійснення цього винаходу згаданий спосіб включає охолодження згаданого розчину до температури менше ніж приблизно 70 "С та більше ніж приблизно 20 "С. В інших варіантах здійснення цього винаходу згаданий спосіб включає охолодження згаданого розчину до температури приблизно 50 "С.

У деяких варіантах здійснення згаданого способу додавання води включає додавання від приблизно 0,1 мл/г до приблизно 1 мл/г води до розчину на 1 г Форми А. У деяких інших варіантах здійснення цього винаходу додавання води включає додавання до згаданого розчину приблизно 0,3 мл/г води на 1 г Форми А.

У деяких варіантах здійснення згаданого способу додавання води може додатково включати додавання до суспензії від приблизно 1 95 (мас.) до приблизно 15 95 (мас.) загравних кристалів

Форми В. У деяких інших варіантах здійснення цього винаходу до згаданої суспензії можна о додавати від приблизно 1 95 (мас.) до приблизно 10 95 (мас.) затравних кристалів Форми В. В інших варіантах здійснення цього винаходу до згаданої суспензії можна додавати приблизно 5 95 (мас.) затравних кристалів Форми В.

У деяких варіантах здійснення згаданого способу згадану суспензію перемішують протягом від приблизно 6 год. до приблизно 72 год. після додавання води. У деяких варіантах здійснення цього винаходу згадану суспензію перемішують протягом щонайменше 12 год.

У деяких варіантах здійснення цього винаходу згаданий спосіб може додатково включати друге додавання води до суспензії, одержаної в результаті першого додавання води. У деяких варіантах здійснення цього винаходу при другому додаванні води до згаданої суспензії вода може бути додана в кількості від приблизно 0,5 мг/г до приблизно З мл/г.

У деяких варіантах здійснення згаданого способу суспензію, одержану шляхом додавання води, охолоджують до приблизно 20-30 "С.

У деяких варіантах здійснення цього винаходу виділення селперкатинібу Форми В включає фільтрування. У деяких варіантах здійснення цього винаходу виділений селперкатиніб Форми В можна промити розчинником, що містить метанол, АСМ, МТВЕ або воду. У деяких інших варіантах здійснення цього винаходу виділений селперкатиніб Форми В промивають розчинником, що містить метанол. В інших варіантах здійснення цього винаходу виділений селперкатиніб Форми В промивають метанолом доти, доки виділений селперкатиніб Форми В міститиме менше ніж 0,5 95 (мас.) ОМ5О.

У деяких із зазначених вище аспектів та варіантів здійснення цим винаходом наданий спосіб перетворення селперкатинібу Форми А на Форму В, який включає: об'єднання селперкатинібу

Форми А та метанолу для одержання суспензії, та перемішування згаданої суспензії доти, доки »99 95 (мас.) Форми А перетвориться на Форму В. У деяких варіантах здійснення згаданого способу згадану суспензію перемішують протягом приблизно 18-24 год. В інших варіантах здійснення цього винаходу концентрація селперкатинібу Форми А в метанолі становить приблизно 8 мл/г.

У деяких із зазначених вище аспектів та варіантів здійснення цього винаходу наданий спосіб перетворення селперкатинібу Форми А на Форму В, де селперкатиніб Форми А розчиняють у

РМ5О при приблизно 60-80 "С для одержання розчину з концентрацією приблизно 10-15 мл/г рМ5О на 1 г Форми А; охолодження згаданого розчину до приблизно 40-60 "С, додавання 60 першої кількості води факультативно внесення до одержаної суміші затравних кристалів Форми

В; перемішування згаданої суміші; додавання другої кількості води; нагрівання згаданої суміші до приблизно 60-80 "С; охолодження згаданої суміші, та виділення Форми В. У деяких варіантах здійснення згаданого способу до суміші додають 5 95 (мас.) затравних кристалів Форми В. В інших варіантах здійснення цього винаходу перше додавання води становить від приблизно 0,1 мл/г Форми А до приблизно 0,5 мл/г Форми А. В інших варіантах здійснення цього винаходу друге додавання води становить приблизно 1,0-1,5 мл/г Форми А.

У іншому аспекті цього винаходу наданий спосіб одержання селперкатинібу у вигляді поліморфу Форми В, що має Формулу І:

М-- / ше

М й сом но НЕ ко | М у осн

М й | "

М що ИМ (Формула ІЇ) або його фармацевтично прийнятної солі, при цьому згаданий спосіб включає реагування сполуки, що має структуру:

М--

М я шт

І" М о НЕ ко | хм ря

М

МН

ІЗІ або її солі, у розчиннику з б-метоксинікотинальдегідом у присутності кислоти та відновника для одержання селперкатинібу Форми В або його фармацевтично прийнятної солі. Незважаючи на можливість використання стехіометричної кількості кислоти, прийнятними є також нестехіометричні кількості. У структурі ІЗ| кисень має триметилсилільну (ТМ5) групу.

Незважаючи на те, що це чітко не показано, зрозуміло, що можуть бути використані інші групи захисту спирту. Окрім ТМ5, можна використовувати інші силільні групи, як розкрито у цьому описі.

У деяких варіантах здійснення згаданого аспекту спосіб додатково включає одержання сполуки, що має структуру ЗІ, або її солі, який включає реагування сполуки, що має структуру

М-- у ше ан но | НЕ ко | У

МЕ

М

Кв " ПІ або її солі, де Кі являє собою групу захисту аміну, із засобом зняття захисту для одержання сполуки, що має структуру ІЗІ або її солі.

У деяких варіантах здійснення цього винаходу згаданий засіб зняття захисту вибирають із групи, яка складається з трифтороцтової кислоти, хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, йодистоводневої кислоти, фосфорної кислоти, сірчаної кислоти, метансульфонової кислоти, п-толуолсульфонової кислоти, ацетилхлориду, трихлориду алюмінію та трифториду бору. У деяких інших варіантах здійснення цього винаходу згаданий засіб зняття захисту вибирають із групи, яка складається з сірчаної кислоти, п-толуолсульфонової кислоти та ацетилхлориду.

У деяких варіантах здійснення цього винаходу відновник вибирають із групи, яка складається з борогідриду лужного металу, гідразинової сполуки, лимонної кислоти, солі лимонної кислоти, бурштинової кислоти, солі бурштинової кислоти, аскорбінової кислоти та солі аскорбінової кислоти. У деяких інших варіантах здійснення цього винаходу відновник вибирають із групи, яка складається з триацетоксиборгідриду натрію (ЗТАВ), борогідриду натрію та ціаноборгідриду натрію.

У деяких варіантах здійснення цього винаходу Кі вибирають з групи, яку складають форміл, ацетил, трифторацетил, бензил, бензоїл, карбамат, бензилоксикарбоніл, п- метоксибензилкарбоніл, трет-бутилоксикарбоніл (Вос), триметилсиліл, 2- триметилсилілетансульфоніл, тритил та заміщені тритильні групи, алілоксикарбоніл, 9- флуоренілметилоксикарбоніл, нітровератрилоксикарбойіл, п-метоксибензил та тозил. У деяких інших варіантах здійснення цього винаходу Кі являє собою трет-бутилоксикарбоніл (Вос).

У деяких варіантах здійснення цього винаходу кислоту вибирають із групи, яка складається з півалінової кислоти та оцтової кислоти. У деяких інших варіантах здійснення цього винаходу згадана кислота являє собою півалінову кислоту. У ще одному варіанті здійснення цього винаходу використовується каталітична кількість півалінової кислоти.

У деяких варіантах здійснення цього винаходу взаємодію сполуки |З| здійснюють в апротонному розчиннику. До прикладів протонних розчинників належать прості ефіри, такі як анізол.

У іншому аспекті цього опису надана сполука 4-І6-(3,6-діазабіцикло|3.1.1|гептан-3-іл)-3- зо піридил|-6-(2-метил-2-триметилсилілоксигіропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил, що має структуру ІЗІ: їх

І" " Ї М о ко 4 | М

Ж

М щи

ІЗІ або її фармацевтично прийнятна сіль.

У деяких варіантах здійснення цього винаходу наданий спосіб одержання сполуки, що має структуру ІЗ), відповідно до аспектів та варіантів здійснення цього винаходу, розкритих у цьому описі.

У деяких варіантах здійснення будь-якого з наведених вище аспектів згаданий спосіб включає одержання селперкатинібу Форми В у вигляді вільного аміну.

Селперкатиніб Форми А (Форма А) може містити деяку частину свого термодинамічно більш стабільного поліморфу селперкатинібу Форми В (Форма В). Незважаючи па те, що обидві поліморфні форми є кристалічними, легкоплавкими, безводними, стабільними та такими, що не піддаються взаємоперетворенню за типових умов зберігання або препаративних умов, згадані поліморфи мають різні властивості та характеристики, що дозволяє відрізнити Форму А від

Форми В. Оскільки Форма В є термодинамічно більш стабільною, необхідно зрозуміти, як перетворити Форму А на Форму В.

Визначення

Якщо не визначено інше, усі технічні та наукові терміни, що вживаються в цьому описі, мають значення, яке зазвичай розуміє фахівець у галузі, до якої належить цей винахід. У значеннях, які вживаються у цьому описі, наведені нижче терміни мають значення, надані їм нижче, якщо не зазначено інше.

Термін "поліморф" у значенні, вживаному у цьому описі, стосується кристалів однієї й тієї самої сполуки, які мають різні фізичні властивості внаслідок порядку розташування молекул у кристалічній решітці. Різні поліморфи однієї сполуки (тобто сполуки Формули І) мають одну або декілька відмінних одна від іншої хімічних, фізичних, механічних, електричних, термодинамічних та/або біологічних властивостей. Відмінності у фізичних властивостях, які виявляють поліморфи, можуть впливати на фармацевтичні параметри, такі як стабільність при зберіганні, стисність, густина (важлива для складу та виробництва продукту), швидкість розчинення (важливий фактор для визначення біодоступності), розчинність, температура плавлення, хімічна стабільність, фізична стабільність, сипкість порошку, сорбція води, ущільнення та морфологія частинок. Відмінності в стабільності можуть бути наслідком змін хімічної реакційної здатності (наприклад, диференціального окиснення, так що лікарська форма знебарвлюється швидше, якщо складається з одного поліморфу, ніж коли складається з іншого поліморфу) або механічних змій (наприклад, зміни кристалів під час зберігання, у міру того як кінетично сприятливий поліморф перетворюється на термодинамічно більш стабільний поліморф) або обох (наприклад, один поліморф більш гігроскопічний, ніж інший). Через відмінності розчинності деякі переходи впливають на ефективність та/або токсичність. Крім того, фізичні властивості кристала можуть бути важливими при обробці; наприклад, один поліморф може з більшою ймовірністю утворювати сольвати або його може бути важко відфільтрувати та звільнити від домішок (тобто форма частинок та розподіл розмірів можуть відрізнятись між одним поліморфом відносно іншого). Термін "поліморф" у значенні, яке вживається у цьому описі, не включає аморфні форми сполуки. У деяких конкретних варіантах здійснення цього винаходу згаданий поліморф сполуки Формули І (тобто селперкатинібу Форми А та селперкатинібу Форми

В) має характеристики, розкриті в цьому описі.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "аморфний" стосується некристалічної форми сполуки, яка може бути твердою формою сполуки або солюбілізованою формою сполуки.

Наприклад, "аморфний" стосується сполуки (наприклад, твердої форми сполуки) без регулярно повторюваного розташування молекул або зовнішніх поверхневих площин. о Термін "безводний" у значенні, вживаному у цьому описі, стосується кристалічної форми сполуки Формули (І), яка не містить стехіометричних кількостей води, зв'язаної з кристалічною решіткою. Як правило, безводна Форма А та безводна Форма В містили воду у кількості 1 У(мас.) або менше. Наприклад, 0,5 95 (мас.) або менше, 0,25 95 (мас.) або менше, або 0,1 95 (мас.) або менше.

Термін "сольват" у значенні, вживаному у цьому описі, стосується кристалічної форми сполуки формули (І), при цьому кристалічна решітка містить один або декілька розчинників.

Терміни "гідрат" або "гідратована поліморфна форма" стосуються кристалічної форми сполуки Формули (І), такої як поліморфна форма сполуки, де кристалічна решітка містить воду.

Якщо не зазначено інше, термін "гідрат" у значенні, вживаному у цьому описі, стосується "стехіометричного гідрату". Стехіометричний гідрат містить молекули води як невід'ємну частину кристалічної решітки. Для порівняння, нестехіометричний гідрат містить воду, але зміни у вмісті води не викликають значних змін кристалічної структури. Під час сушіння нестехіометричних гідратів значну частину води можна видалити без суттєвого порушення кристалічної сітки, й кристали можуть згодом повторно гідратуватися, утворюючи початкову нестехіометричну гідратовану кристалічну форму. На відміну від стехіометричних гідратів, дегідратація та регідратація нестехіометричних гідратів не супроводжується фазовим переходом, і, таким чином, усі стани гідратації нестехіометричного гідрату являють собою однакову кристалічну форму.

Термін "чистота" у разі вживання стосовно композиції, яка містить поліморф сполуки

Формули (І), означає відсоток однієї конкретної поліморфної форми відносно іншої поліморфної форми або аморфної форми сполуки формули (І), у зазначеній композиції. Наприклад, композиція, яка містить поліморф Форми 1 із чистотою 90 95, міститиме 90 масових частин

Форми 1 та 10 масових частин інших поліморфних та/або аморфних форм сполуки Формули (І).

У значенні, вживаному у цьому описі, сполука або композиція є "по суті вільною" від одного або декількох інших компонентів, якщо згадана сполука чи композиція не містить значної кількості таких інших компонентів. Наприклад, композиція може містити менше ніж 5 95 (мас.), 4 У5 (мас.), З 95 (мас.), 2 95 (мас.) або 1 95 (мас.) інших компонентів. Такі компоненти можуть включати початкові матеріали, залишкові розчинники або будь-які інші домішки, які можуть виникнути в результаті одержання та/або виділення сполук та композицій, наданих у цьому 60 описі. У деяких варіантах здійснення цього винаходу наведена тут поліморфна форма є по суті вільною від інших поліморфних форм. У деяких варіантах здійснення цього винаходу конкретний поліморф сполуки Формули (І), є "по суті вільним" від інших поліморфів, якщо конкретний поліморф становить щонайменше приблизно 9595 (мас.) присутньої сполуки

Формули (І). У деяких варіантах здійснення цього винаходу конкретний поліморф сполуки

Формули (І) є "по суті, вільним" від інших поліморфів, якщо конкретний поліморф становить щонайменше приблизно 9795 (мас.), приблизно 9895 (мас.), приблизно 9995 (мас.) або приблизно 99,5 95 (мас.) присутньої сполуки Формули (І). У деяких варіантах здійснення цього винаходу конкретний поліморф сполуки Формули (І) є "по суті вільним" від води, якщо кількість води становить не більше ніж приблизно 2 95 (мас), приблизно 1 95 (мас.) або приблизно 0,5 95 (мас.) поліморфу.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "суттєво чистий", коли вживається стосовно поліморфної форми сполуки Формули (І), означає зразок поліморфної форми сполуки, що має чистоту понад 90 95, включаючи більше ніж 90 95, 91 95, 92 95, 93 95, 94 95, 95 95, 96 У, а також включаючи рівну приблизно 100 95 сполуки, виходячи з маси сполуки. Решта матеріалу містить іншу форму або форми сполуки та/або реакційні домішки, та/або технологічні /домішки, що виникають під час її приготування. Наприклад, поліморфну форму сполуки Формули (І) можна вважати по суті чистою, оскільки вона має чистоту понад 90 95 від поліморфної форми сполуки

Формули (І), як визначено засобами, відомими та загальновизнаними у цій галузі на цей час, де решта менше ніж 10 95 матеріалу містить іншу форму або форми сполуки Формули (І), та/або реакційні домішки, та/або технологічні домішки. Наявність реакційних домішок та/або технологічних домішок можна визначити аналітичними методами, відомими в цій галузі, такими як, наприклад, хроматографія, спектроскопія ядерного магнітного резонансу, мас-спектрометрія або інфрачервона спектроскопія.

З метою забезпечення більш стислого опису, деякі з наведених тут кількісних висловів перелічені як діапазон від приблизно кількості Х до приблизно кількості У. Зрозуміло, що коли вказується діапазон, згаданий діапазон не обмежується вказаними верхньою та нижньою межами, а скоріше включає повний діапазон від приблизно кількості Х до приблизно кількості У або будь-який діапазон у цьому діапазоні.

Термін "кімнатна температура" або "к.т." означає температуру навколишнього середовища о типової лабораторії, яка зазвичай становить близько 25 "С.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "наповнювач" стосується будь-якої речовини, необхідної для надання композиції бажаної форми. Наприклад, відповідні наповнювачі включають, але без обмеження ними, розріджувачі або заповнювачі, зв'язувальні речовини або гранулювальні засоби чи адгезиви, розпушувачі, ковзні речовини, антиадгезивні засоби, гліданти, диспергувальні або зволожувальні засоби, сповільнювачі або підсилювачі розчинення, адсорбенти, буфери, хелатоутворювачі, консерванти, барвники, ароматизатори та підсолоджувачці.

Термін "фФармацевтично прийнятний носій" або "фармацевтично прийнятний наповнювач" включає будь-які та всі розчинники, співрозчинники, комплексоутворювачі, дисперсійні середовища, покриття, антибактеріальні та протигрибкові засоби, ізотонічні засоби та засоби, які сповільнюють всмоктування, тощо, які не є біологічно чи іншим чином небажаними.

Застосування таких середовищ та засобів для фармацевтично активних речовин добре відомо в цій галузі. За винятком тих випадків, коли будь-яке звичайне середовище або засіб є несумісним з активним інгредієнтом, передбачається його використання в терапевтичних композиціях. До складу також можуть бути включені додаткові активні інгредієнти. Крім того, можуть бути включені різні наповнювачі, такі як ті, що зазвичай використовуються в цій галузі. Ці та інші такі сполуки описані в літературі, наприклад, в МегскКк Іпаех, МетгсК « Сотрапу, Капмау,

М.У. Міркування щодо включення різних компонентів у фармацевтичні композиції описане, наприклад, у Сіїтап, еї аї. (Едв.) (2010); боодтап апа Сітап'є: Те РПагтасоїодіса! Вавів ої

Тпегареціїсв, 121п Ед., Тне МсОгам/-НІЇЇ Сотрапіев.

У значенні, вживаному у цьому описі, елемент в однині охоплює елементи у множині, якщо контекст чітко не передбачає інше.

У значенні, вживаному у цьому описі, діапазони та кількості можуть бути виражені як "приблизно" стосовно конкретного значення або діапазону. Приблизно також включає точну кількість. Отже, "приблизно 5 г" означає "приблизно 5 г", а також "5 г". Також мається на увазі, що діапазони, виражені в цьому описі, включають цілі числа в межах діапазонів і їх частки.

Наприклад, діапазон від 5 г до 20 г включає цілі числа, наприклад 5 г, бг, 7 г, 8 г, 9 г, 10 г, 11 г, 12г,13 г,14г,15г,16 г, 17 г, 18 г, 19 г та 20 г, та частки в межах діапазону, включаючи, але без обмеження ними, 5,25 г, 6,5 г, 8,75 г та 11,95 г. Термін "приблизно", що передує значенню для 60 О5С (диференційна сканувальна калориметрія), ТОА (термогравіметричний аналіз), ТО

(термогравіметрія) або ЮОТА (диференційний термічний аналіз), які подаються як градуси

Цельсія, має допустиму мінливість ж/-5 70.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "факультативний" або "факультативно" означає, що описана далі подія чи обставина відбувається або не відбувається, і що опис включає випадки, коли зазначена подія чи обставина відбувається, та випадки, коли вони не відбуваються. Наприклад, реакційна суміш, яка "факультативно містить каталізатор", означає, що реакційна суміш містить каталізатор або не містить каталізатор.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "сильна основа" стосується основної хімічної сполуки, яка здатна депротонувати слабкі кислоти в кислотно-основній реакції. До прикладів сильних основ належать, але без обмеження ними, гідроксиди, алкоксиди та аміак.

Поширеними прикладами сильних основ є гідроксиди лужних та лужноземельних металів, наприклад, Маон. Деякі сильні основи здатні навіть депротонувати дуже слабокислі групи С-Н за відсутності води. До сильних основ належать, але без обмеження ними, гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид барію, гідроксид цезію, гідроксид кальцію, гідроксид стронцію, гідроксид літію та гідроксид рубідію. У деяких варіантах здійснення цього винаходу як сильну основу використовують Маон. У деяких варіантах здійснення цього винаходу як сильну основу використовують гідроксид калію.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "слабка основа" стосується неорганічних та органічних основ, які лише частково іонізовані у водному розчині. Слабкі основи зазвичай мають рКа у межах від приблизно 6 до приблизно 11. Відома велика кількість таких слабких основ, прикладами яких є ті, що перелічені в НапабосокК ої Віоспетівігу апа МоїІесціаг Віоіоду, Мої. 1, Зга ед., 05.0. Раззтап, СКС Ргезз, 1976, рр. 305-347. Слабка основа може бути розчинною або нерозчинною у воді. До прийнятних слабких основ належать, але без обмеження ними, карбонати та бікарбонати лужних металів, такі як карбонат літію, карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію та бікарбонат натрію; аміак; первинні аміни, такі як метиламін; вторинні аміни; та третинні аміни, такі як триалкіламіни, наприклад, триметиламін, триетиламін, трипропіламін та трибутиламін, бензилдіетиламін, піридин, хінолін, М-метилморфолін, анілін тощо.

Термін "ненуклеофільна основа" у значенні, вживаному у цьому описі, стосується основи, о яка не діятиме як нуклеофіл, тобто основа, яка не віддаватиме електронну пару електрофілу для утворення хімічного зв'язку у зв'язку з реакцією. Як правило, ненуклеофільні основи є об'ємними та стерично утрудненими, так що протони можуть приєднуватися до основного центра, але алкілуванню та комплексоутворенню запобігають. До прикладів ненуклеофільних основ належать, але без обмеження ними, аміни та азотисті гетероцикли, такі як триетиламін та піридин, амідини, сполуки літію та фосфазени. До інших прикладів ненуклеофільних основ належать гідрид натрію та гідрид калію.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "група захисту аміну" означає будь-яку групу, відому в галузі органічного синтезу для захисту амінних груп. До таких груп захисту аміну належать групи, перелічені в Сгеепе, "Ргоїесіїме Сгопре5 іп Огдапіс Зупіпевів, " допп УмМіеу 4 оп5, Мем ТогК (1981) та "Пе Реріідевх: Апаїувзіз, 5упіпевзів, Віоіоду, Мої. 3," Асадетіс Ргезв, Мем/

Уогк (1981). Може бути використана будь-яка група захисту аміну, відома в даній галузі. До прикладів груп захисту аміну належать, але без обмеження цим, такі групи: (1) групи ацильного типу, такі як форміл, трифторацетил, фталіл та п-толуолсульфоніл; (2) групи типу ароматичних карбаматів, такі як бензилоксикарбоніл (Сб2) та заміщені бензилоксикарбоніли, 1-(п-біфеніл)-1- метилетоксикарбоніл та 9-флуоренілметилоксикарбоніл (Етос); (3) групи типу аліфатичних карбаматів, такі як трет-бутилоксикарбоніл (Вос), етоксикарбоніл, дізопропілметоксикарбоніл та алілоксикарбоніл; (4) групи типу циклічних алкілкарбаматів, такі як циклопентилоксикарбоніл та адамантилоксикарбоніл; (5) групи алкільного типу, такі як трифенілметил та бензил; (б) триалкілсилан, такий як триметилсилан; (7) групи типу, що містили тіол, такі як фенілтіокарбоніл та дитіасукциноїл; та (8) алкільні типи, такі як трифенілметил, метил та бензил; та заміщені групи алкільного типу, такі як 2,2,2-трихлоретил, 2-фенілетил та трет-бутил; та групи триалкілсиланового типу, такі як триметилсилан.

Термін "засіб зняття захисту" у значенні, вживаному у цьому описі, стосується реагенту або системи реагентів (реагенту або реагентів та розчинника), які можуть використовуватись для видалення захисної групи. Засоби зняття захисту можуть бути кислотами, основами або відновниками. Наприклад, видалення бензильної (Вп) групи можна здійснити шляхом відновлення (гідрогеноліз), тоді як видалення карбаматів (наприклад, групи Вос) можна здійснити із застосуванням кислот (наприклад, НСІЇ, ТЕА, Н25О4 тощо), тоді як видалення силільних груп можна здійснити шляхом використання слабких кислот або галогенідів

(наприклад, фториду, такого як тетра-н-бутиламонійфторид (ТВАЕ)), факультативно з легким нагріванням.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "відновник" стосується, у межах сполук цього самого роду, сполук будь-якого виду, здатних відновлювати сполуку іншого виду, окиснюючись при цьому. У значенні, вживаному у цьому описі, термін "окиснювач" стосується, і у межах сполук цього самого роду, сполук будь-якого виду, здатних окиснювати сполуку іншого виду, водночас відновлюючись.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "трифлатувальний реагент" стосується сполуки, яка може використовуватись в реакції, в якій трифлатну групу приєднують до гідроксигрупи для одержання трифлатного складного ефіру. Трифлатувальний реагент є джерелом трифторацетильної групи. Трифлатувальні реагенти включають, але без обмеження ними, триалкілсилілтрифлати, триалкілстанілтрифлати, ангідрид трифторметансульфоийиової кислоти (трифторметансульфоновий ангідрид), М-феніл-біс(трифторметансульфонімід) (РАИМТЄ), М-(5- хлор-2-піридил)трифлімід та М-(2-піридил)трифлімід.

Термін "похідна акрилонітрилу, у значенні, вживаному у цьому описі, є сполукою, одержаною з акрилонітрилу, яка має формулу СН:СНСМ, де один або декілька атомів водню замінені іншим атомом або групою. Прикладом похідної акрилонітрилу є 2-хлоракрилонітрил, де один з атомів водню акрилонітрилу замінений на атом хлору.

У значенні, вживаному у ньому описі, термін "розбавлений", коли він вживається стосовно розчину кислоти, стосується розчину, що має концентрацію кислоти менше ніж приблизно 0,1 н.

Терміни "водень" та "Н" вживаються у цьому описі як взаємозамінні.

Терміни "галоген" або "гало" стосуються фтору (РЕ), хлору (СІ), брому (Вг) або йоду (1).

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "алкіл" стосується вуглеводневого ланцюга, який може бути прямим або розгалуженим ланцюгом, який містить вказану кількість атомів вуглецю. Наприклад, Сч-є вказує на те, що група може містити від 1 атома до 6 (включно) атомів вуглецю. До прикладів належать метил, етил, ізопропіл, трет-бутил та н-гексил.

Термін "алкіламін" у значенні, вживаному у цьому описі, стосується аміну, який містить одну або декілька алкільних груп. Алкіламін може бути первинним аміном, вторинним аміном або третинним аміном. Наприклад, вторинний алкіламін являє собою амін, який містить дві алкільні о групи. Прикладом є діізопропілетиламін.

Сіль може утворюватися зі сполуки будь-яким способом, відомим фахівцю. Відповідно, вислів "для одержання сполуки або її солі" охоплює приклади здійснення цього винаходу, де утворювалася сполука, а сіль потім утворювалася зі сполуки способом, відомим фахівцю.

Зрозуміло, що певні відмітні ознаки винаходу, які для ясності описані в контексті окремих варіантів здійснення цього винаходу, також можуть бути надані в комбінації в єдиному варіанті здійснення. | навпаки, різні відмітні ознаки винаходу, які для стислості описані в контексті єдиного варіанта здійснення цього винаходу, також можуть бути надані окремо або в будь-якій прийнятній підкомбінації.

Усі комбінації варіантів здійснення цього винаходу, що стосуються аспектів, розкритих у цьому описі, конкретно охоплюються цим винаходом так само, як якщо б кожна комбінація була окремо викладена явно, тією мірою, якою такі комбінації охоплюють можливі аспекти. Крім того, усі підкомбінації варіантів здійснення цього винаходу, які містяться в аспектах, розкритих у цьому описі, а також усі підкомбінації варіантів здійснення цього винаходу, що містяться в усіх інших аспектах, розкритих у цьому описі, також конкретно охоплюються цим винаходом так само, як якщо б кожна підкомбінація всіх варіантів здійснення була б чітко наведена в цьому описі.

Методи кристалізації

У цьому описі розкриті методи перетворення селперкатинібу Форми А на селперкатиніб

Форми В. Незважаючи на те, що селперкатиніб Форми А можна перетворити на Форму В із застосуванням різних методів, у цьому описі розкриті методи на основі кристалізації, із застосуванням яких селперкатиніб Форми А перетворюють на селперкатиніб Форми В.

Прийнятні методи перетворення Форми А на Форму В включають кристалізацію охолодженням, кристалізацію випарюванням, методом дифузії парів, кристалізацію з використанням одного або декількох антирозчинників (включаючи зворотне додавання антирозчинників) та кристалізацію суспензії. Ці методи обговорюються у цьому описі.

В одному з аспектів у цьому описі розкритий спосіб перетворення селперкатинібу Форми А на селперкатиніб Форми В.

У іншому аспекті цього винаходу розкритий спосіб перетворення селперкатинібу Форми А на селперкатиніб Форми В, який включає: об'єднання селперкатинібу Форми А зі спиртом С1-С5 для 60 одержання суспензії, та виділення селперкатинібу Форми В зі згаданої суспензії.

У ще одному аспекті у цьому описі розкритий спосіб перетворення селперкатинібу Форми А на селперкатиніб Форми В, який включає: а) розчинення селперкатинібу Форми А в розчиннику, який містить ОМ5О, для одержання розчину;

Б) додавання води до згаданого розчину для одержання тим самим суспензії; с) виділення селперкатинібу Форми В.

У іншому аспекті цього винаходу розкритий спосіб перетворення селперкатинібу Форми А на

Форму В, який включає: об'єднання селперкатинібу Форми А та метанолу для одержання суспензії, та перемішування згаданої суспензії доти, доки 299 95 (мас.) Форми А перетвориться на Форму В.

Форма А має унікальні піки порошкової рентгенограми при 4,9", 9,77 та 15,57 26, тоді як

Форма В має унікальні піки порошкової рентгенограми при 7,5", 10,97 та 12,07 26. Значення 20 та/або пікові інтенсивності інших піків також відрізняються між двома формами, як можна побачити в наведеній нижче Таблиці 1. Для кращого розуміння, усі описані, тут піки порошкової рентгенограми становлять 50,27 28, якщо прямо не зазначено інше.

Таблиця 1

Аналіз піків порошкової рентгенограми. Форма А та Форма В 111111 ФОРМАА ГГ | | ФОРМАВГ///З

Положення піку |Відноснаінтенсивність| |Положення піку| Відносна інтенсивність 77717498 | лобо 77777777 17111775 18211 841 17111116баж 1 17111111111711111192 11111138 111797 | 46» 4-71 109 | 465 Ж 7127 |771111122 77711111 120 |7711111120036 1 117138 | 7777145 17777771 1111132 | 7777 21956 17148 | 77771605 17711111 1111143 11111111 1101155... |... 155956.4.ЙЇЇ.ЙЮЙБЛШЯШЩЯЄЮЄЙЦЦ4. | 150. | юЮщ 735 Ж Пі 117116,65.77. | Юр. 18095 | щ(-Б | 162 | (535 Ж умер 117116,8.77 | 77 16595611 17 1111111444 1 11718077 |... 2399 2 щЩ( | Б | 177 | 1945 Ж 1171185... |... 1725 77777771 1718 17711111 655 1.188243 | 7777771 1186 | -( 185 щКм( 171202... | ...юЮюрю.405 | Ющ( | 196 | 1355 6 юК 1171210 | 77771711755795 Й |...ЮюЮюЮюЮюЮДЇ;Ї 198 | 7 18895 щ ( 171219 | р 645 7 |1777777711171201 17111716 1 ,у 1171226... |... 815 77177771 11121 11111 лобові 1171236 | 77785195 77 177771717171711711111225 | -: 76 щ 11111177 17111111 243 | зи 1. 112555... | (ЛЯ 77777717 11246 | -:| 585 щЮЖщ Р 17126,0.7...Ю. | .ЮюЮюЮЙюживею 11111250... | Юр бл у 71264 | 635 | 2 щ(-: | 265 2 Щ | 205 Ж 11212 | 465 | щЩщ(-: | 267. | -( зЗлж 1171282 | 565 2 щЩщ| (БК | 277 | (205 г КмФШ 7171288... | 77773711 1111280 | 7721, 777.2953 | юю. 165 77777777 1111284 | 7 32 73175 | 715956 юЮюЮЇ ЮюЮщ (БФ | 289 | 415 7322 | 145 | 7777777771171111292 | --:(: 755 ЗК 17332 | 77017111 111300 | 77717111 11. 17337 | 7711145 71777771 1711303 17771711 33 1 11111111326 11111111 1111111332 |в

Г11111ми | 31 1111113 11111131 11111353 11111111ложв11

У Таблиці 1 не перелічені всі піки, що мають відносну інтенсивність менше ніж 1,00.

Порошкові рентгенограми Форми А та Форми В (вище) були одержані із застосуванням порошкового рентгенівського дифрактометра ВгиКег 04 Епаеамог, спорядженого джерелом

СикКа (Х-1,54180 А (0,154180 нм)) та детектором Мапіес, який працює при 35 кВ і 50 мА. Зразок сканували у межах 4-40" 269 з величиною кроку, що дорівнював 0,008" 26, при швидкості сканування 0,5 с/крок, з 0,6 мм розходженням, фіксованим рівнем антирозсіювання 6,6 мм та 11,3 мм діафрагмами детектора. Сухим порошком наповнювали кварцовий тримач зразка; поверхню розгладжували предметним склом. Дифрактограми кристалічної форми одержували при температурі та відносній вологості навколишнього середовища. Позиції кристалічних піків визначали із застосуванням програмного забезпечення МОїІ-)аде після повного зсуву порошкової рентгенограми на основі внутрішнього стандарту МІЗТ 675 з піками при 8,853" та 26,7747 296. З кристалографії добре відомо, що, для будь-якої заданої кристалічної форми, і відносна інтенсивність дифракційних піків може змінюватись унаслідок переважної орієнтації, що є наслідком факторів, таких як морфологія та форма кристала. У разі присутності ефектів переважної орієнтації, інтенсивність піків змінюється, однак характеристичні позиції піків поліморфних модифікацій залишалися незмінними. Дивись, наприклад, Те Опйей іасе5

РПпаптасореїа 223, Майопа! ЕоптиїЇагу 218, радез 1843-1844, 1995. Окрім того, з кристалографії також добре відомо, що для будь-якої заданої кристалічної форми кутові положення піків можуть дещо змінюватись. Наприклад, положення піків можуть зсуватись унаслідок змін температури або вологості, при яких аналізують зразок, зміщення зразка або присутності чи відсутності внутрішнього стандарту. У даному разі змінність положення піків 50,2 20 буде враховувати потенційні зміни без перешкоджання ооднозначній ідентифікації згаданої кристалічної форми. Підтвердження кристалічної форми може бути здійснене на основі будь- якої унікальної комбінації відмінних піків.

Аналіз О5С-ТОА безводної кристалічної Форми А продемонстрував початок плавлення при температурі 207,6 7С, та показав дві ендотерми, де перша ендотерма відповідає розплаву

Форми А, за яким йде екзотермічна перекристалізація Форми В, а потім розплаву Форми В.

Аналіз Ю5С-ТОА безводної кристалічної Форми В продемонстрував єдину ендотерму з початком плавлення при температурі 213,3 76.

Незважаючи на те, що Форма А та Форма В є безводними поліморфами, Форма А трохи о більш гігроскопічна, аніж Форма В.

Форма А та Форма В мають однакову розчинність. Обидві демонструють погану розчинність при 25 С у багатьох органічних розчинниках, включаючи метилетилкетон (МЕК), ацетон та багато розчинників на основі спирту, але мають помірну розчинність (3-30 мг/мл) у дихлорметані (ОСМ), диметилсульфоксиді (0ОМ50О) та ТНЕ (тетрагідрофуран). Форма В майже не розчиняється в анізолі.

Твердотільні С ЯМР-спектри Форми А та Форми В зображені на Фіг. 2. На Фіг. 2 також показано накладання частини спектрів, яке показує, що Форма А має пік при 30,9 млн", який не спостерігався у Форми В, тоді як Форма В має пік при 48,0 млн", який не спостерігався у Форми

А. Обидва спектри були віднесені до резонансу адамантану в присутності сильного магнітного поля (5-29,5 млн"). зб ЯМР-спектри перехресної поляризації/обертання під магічним кутом (твердотільний

ЯМР, або 55МР), згадані вище, були одержані із застосуванням широкоформатного ЯМР- спектрометра ВгиКег Амапсе І НО 400 МГц, який працює на частоті вуглецю 100,62 МГц та частоті протонів 400,13 МГц, та який споряджений 4 мм подвійним резонансним зондом ВгикКег.

Повне пригнічення бічних смуг (ТО55) використовували разом із перехресною поляризацією з використанням розв'язки ЗРІМАЇ 64 та СР-імпульсу ядра Н у формі КАМР 100. Параметри збору були такими: протонний імпульс 4,0 мкс, час контакту 1,5 мс, частота МА5 5 кГц, спектральна ширина 30,2 кГц та час збирання 34 мс. Використовується 3-секундна затримка повторного циклу, а кількість сканувань становить 2655. Хімічні зсуви відносять до адамантану (6-29,5 млн") в окремому експерименті. Репрезентативні С 55 ЯМР-резонанси для Форми В включають: 26,44 млн", 27,37 млн", 28,00 млн", 41,98 млн", 43,43 млн", 43,91 млн", 48,04 млн" 1, 53,92 млин", 56,31 млн", 58,32 млн", 69,48 млн", 77,90 млн", 80,38 млн", 102,32 млн", 106,77 млн", 113,58 млн", 115,24 млн", 118,23 млн", 120,76 млн", 125,23 млн", 130,23 млн", 134,86 млн, 136,93 млн", 140,59 млн", 148,42 млн", 149,50 млн", 151,20 млн", 152,45 млн", 158,22 млн" та 163,52 млн".

Наведені вище дані встановлюють, що Форма А та Форма В: 1) мають дещо різні властивості, 2) їх можна легко ідентифікувати, та 3) Форму А можна перетворити на Форму В.

Для перетворення Форми А на Форму В можна використовувати різноманітні розчинники.

Розчинники, які можна використовувати для перетворення Форми А на Форму В, включають, 60 але без обмеження ними, спирти С.-С5 (такі як метанол або етанол), воду, ацетонітрил (АСМ,

метил-трет-бутиловий ефір (МТВЕ), гептан, н-бутилацетат (п-ВИОАС), 81 У95 АСМ-МеОнН (81 мл

АСМ у поєднанні з 19 мл Меон), вологий етилацетат, циклопентилметиловий ефір (СРМЕ), 1,2- диметоксіетан, етилацетат, етилформіат, метилізобутилкюетон (МІВК), нітрометан, н- пропілацетат (МРА), 1-пентанол, толуол, 1:11 МеОН':вода, 1:11 ЕЮН:вода, АСМ:вода, суміші рюмзо/гептан або суміші ОМ5О/вода. У деяких варіантах здійснення цього винаходу розчинники включали спирти С.-С5, воду, ОМ5О, МТВЕ, АСМ та суміші двох або декількох з них. У ще інших варіантах здійснення цього винаходу розчинник містив метанол, етанол, воду, ОМ5О, МТВЕ,

АСМ або суміші двох або декількох із них.

Як зазначено вище, селперкатиніб може утворювати сольвати; й він також може утворювати метастабільні тверді форми, обидві з яких зазвичай не є стабільними при висиханні.

Спостережувані сольвати включають сольват ацетону, сольват хлороформу, сольват 1,4- діоксану, сольват метилетилкетону (МЕК), сольват дихлорметану (ОСМ), сольват 2-бутанолу, сольват 1-бутанолу, сольват етанолу, сольват диметилсульфоксиду (ОМ50)-води, сольват

РМ5О та сольват тетрагідрофурану (ТНЕ). Сольвати та метастабільні форми зазвичай повертаються до Форми А під час виділення та/або сушіння, хоча іноді утворюються плівки або аморфний матеріал. Сольвати хлороформу та 1,4-діоксану були стабільними після виділення/сушіння.

Форма А, яка використовується в способах, розкритих у цьому описі, може містити певну кількість Форми В. Кількість Форми В, якщо вона присутня, коливається у межах від щонайменше приблизно 0,1 95 (мас.) до не більше ніж приблизно 25 95 (мас.), або від приблизно 0,5 95 (мас.) до приблизно 17 95 (мас.), або від приблизно 1 95 (мас.) до приблизно 16 95 (мас.)

Нижче описані деякі необмежувальні способи перетворення Форми А на Форму В.

Спосіб перетворення 1

У варіанті здійснення цього винаходу, якому віддають перевагу, згаданий спосіб включає об'єднання селперкатинібу Форми А з розчинником, таким як спирт С-і-С5, для одержання суспензії та виділення селперкатинібу Форми В зі згаданої суспензії. Коли суспензію перемішують або збовтують іншим чином, утворюється Форма В селперкатинібу. У деяких варіантах здійснення цього винаходу спирт зберігають при температурі навколишнього середовища. В інших варіантах здійснення цього винаходу суспензію нагрівають, що збільшує о швидкість утворення Форми В. Окрім різниці температур, ці два варіанти здійснення схожі між собою та описані нижче.

Розчинники

До прикладів спиртів Сі-С5 належать метанол, етанол, ізопропанол, пропанол, бутанол, 2- бутанол, З-бутанол та 1-пентанол. У деяких варіантах здійснення цього винаходу метанол є спиртом С.-С5, якому віддають перевагу.

До прикладів спиртів С4і-С5 належать метанол, етанол, ізопропанол, пропанол, бутанол, 2- бутанол та 3З-бутанол. У деяких варіантах здійснення цього винаходу згаданий спирт містить метанол та/або етанол. В одному з варіантів здійснення цього винаходу спирт містить метанол.

Також можна використовувати водні спирти, де кількість присутньої води становить від приблизно 0,1 95 (мас.) до приблизно 70 95 (мас.), або від приблизно 1 95 (мас.) до приблизно 50 95 (мас.), або від приблизно 2 95 (мас.) до приблизно 30 95 (мас.). У альтернативному варіанті здійснення цього винаходу кількість присутньої води становить від приблизно 0,5 95 (мас.) до приблизно 20 95 (мас.), або від приблизно 1 95 (мас.) до приблизно 15 95 (мас.), або від приблизно 2 95 (мас.) до приблизно 12 95 (мас.), або приблизно 10 95 (мас.), або менше ніж 10 95 (мас.). В одному з варіантів здійснення цього винаходу спирт містить щонайменше 90 95 (мас.) метанолу. У іншому варіанті здійснення цього винаходу спирт містить приблизно 90 95 (мас. метанолу та приблизно 10 95 (мас.) води. У іншому варіанті здійснення цього винаходу спирт містить щонайменше 95 95 (мас.) метанолу та приблизно 5 95 (мас.) води. У спиртовій суміші можуть бути присутні інші розчинники. У деяких варіантах здійснення цього винаходу може бути присутнім приблизно до З 95 (мас.) одного або декількох інших розчинників.

Температура

Температура впливає на швидкість, з якою форма А перетворюється на форму В, причому при нижчій температурі тривалість згаданого процесу є довшою, аніж при вищій температурі.

Незважаючи на те, що Форму А та суспензію розчинника можна перемішувати при температурі, нижчій за температуру навколишнього середовища, це призведе до подовження перетворення

Форми А на Форму В, і, таким чином, цього зазвичай уникають.

Температура спирту, такого як спирт С1-С5, становить приблизно 10-80 "С, або приблизно 20-60 "С, або приблизно 55 "С. Спирт Сі-С5 може мати бажану температуру до додавання матеріалу Форми А, або температуру можна відрегулювати після додавання матеріалу Форми бо А.

В інших варіантах здійснення цього винаходу температура спирту, такого як спирт С.-Св, становить 10-30 "С, або приблизно 15-25 "С, або приблизно 20 "С. У іншому варіанті здійснення цього винаходу згадана температура є температурою навколишнього середовища, яка є зовнішньою температурою. Тоді як Форма А перетворюється на Форму В при перемішуванні в розчиннику кімнатної температури, такому як метанол, перетворення відбувається швидше, якщо суміш Форми А та розчинника нагрівається.

У разі, якщо суспензію нагрівали до такої міри, що вся Форма А розчинилася, одержаний розчин можна профільтрувати для видалення будь-яких нерозчинних матеріалів. Після перемішування розчин перемішували, та охолоджували, як описано нижче.

Час

Суспензію перемішували або іншим чином збовтували протягом щонайменше приблизно 5 хв. або щонайменше приблизно 10 хв. У деяких варіантах здійснення цього винаходу суспензію зазвичай не перемішували або іншим чином не збовтували протягом більше ніж 72 год., але за потребою суспензію можна перемішувати або іншим чином збовтувати протягом більше ніж 72 год. У деяких варіантах здійснення цього винаходу суспензію перемішували протягом приблизно 1-12 год.

Охолодження

У разі, якщо суміш Форми А та спирту нагрівали протягом зазначеного вище часу, нагрівання припиняли, та суспензію витримували з охолодженням протягом приблизно 4-24 год., або протягом приблизно 6-18 год., або протягом приблизно 12 год.

Виділення форми В

Матеріал форми В може бути виділений із застосуванням будь-якого способу, відомого в цій галузі. В одному з варіантів здійснення цього винаходу виділення включає гравітаційне фільтрування. У іншому варіанті здійснення цього винаходу виділення включає вакуумне фільтрування. У ще одному варіанті здійснення цього винаходу виділення включає використання центрифуги.

Свіжі розчинники, такі як етанол, метанол, АСМ, МТВЕ, вода або комбінації двох або декількох із них, можна використовувати для промивання матеріалу Форми В. За варіантом, якому віддають більшу перевагу, метанол, АСМ, МТВЕ, воду або комбінації двох або декількох з о них використовують для промивання матеріалу Форми В. За варіантом, якому віддають ще більшу перевагу, використовується розчинник, що містить метанол. Свіжий розчинник може бути охолоджений до температури від приблизно 0 "С до менше ніж приблизно 20 "С, перш ніж його використовуватимуть для промивання матеріалу Форми В.

Виділену Форму В селперкатинібу можна висушити із застосуванням методів, відомих у цій галузі. Типові методи включають нагрівання, пропускання інертного газу над твердою речовиною та/або використання тиску, нижчого за атмосферний.

У ще одному варіанті здійснення цього прикладу спирт Сиі-С5 та Форму А селперкатинібу об'єднували, та одержану суспензію перемішували або збовтували іншим чином протягом часу, достатнього для перетворення Форми А на Форму В. Типовий час перемішування становить щонайменше від приблизно 10 хв. до приблизно 36 год., або приблизно 24 год., але зазвичай становить щонайменше приблизно 30 хв., або щонайменше приблизно 1 год., або щонайменше приблизно 4 год., або щонайменше приблизно 6 год., або щонайменше приблизно 8 год., або щонайменше приблизно 12 год. У разі необхідності, перемішування та/або збовтування суміші може тривати довше 24 год. Нагрівання суміші підвищить швидкість перетворення Форми А на

Форму В.

У іншому варіанті здійснення цього способу згаданий спосіб включає: об'єднання Форми А селперкатинібу та метанолу для одержання суспензії, та перемішування суспензії доти, доки »95 95 (мас.), »96 95 (мас.), »97 95 (мас.), »98 95 (мас. або »99595 (мас.) Форми А не перетвориться на Форму В. Суспензію перемішували протягом від приблизно 12 год. до 48 год. або протягом приблизно 18-24 год. Концентрація селперкатинібу Форми А в метанолі становить приблизно 6-14 мл/г, або приблизно 8-12 мл/гМ. У деяких способах концентрація становить приблизно 8 мл/г.

Спосіб перетворення 2

У іншому варіанті здійснення цього винаходу згаданий спосіб включає об'єднання селперкатинібу Форми А з розчинником, й одержану суміш нагрівали, та перемішували доти, доки Форма А не розчиниться в розчиннику. Після утворення розчину суміш можна профільтрувати, якщо потрібно видалити будь-які нерозчинні домішки. Потім суміш охолоджували, та додавали воду. В цей час можуть бути додані загравні кристали, якщо вони використовуються. Після перемішування повільно додавали додаткову кількість води. Потім суміш охолоджували до кімнатної температури. Після охолодження до кімнатної температури суміш перемішували, а потім виділяли матеріал Форми В.

Розчинники

Можна використовувати різні розчинники. Важливо, що розчинник не має утворювати сольват селперкатинібу; скоріше, він має давати бажану Форму В. До прикладів прийнятних розчинників належать, але без обмеження ними, ОМ5О, спирти Сі-С5, АСМ, МТВЕ, вода або комбінації двох або декількох з них. Спирти С1-С5, яким віддають перевагу, включають етанол та/або метанол. У деяких варіантах здійснення цього винаходу ОМ5О є розчинником, якому віддають перевагу. У деяких варіантах здійснення цього винаходу розчинник містить щонайменше 2 95 (мас.) води.

Кількість використовуваного розчинника залежить від розчинника, який використовується.

Як правило, 1 г Форми А розчиняли у приблизно 8-20 мл, або у приблизно 10-15 мл, або у приблизно 11-14 мл, або у приблизно 12-13 мл використовуваного розчинника. У деяких варіантах здійснення цього винаходу 1 г Форми А розчиняли у 10-15 мл/г ОМ50О, або 1 г Форми

А розчиняли у приблизно 12-13 мл/г ОМ5О.

Температура

Температура впливає на швидкість, з якою Форма А перетворюється на форму В, причому перетворення при нижчих температурах відбувається довше, ніж при вищих температурах.

Суміш, що містить Форму А та розчинник, нагрівали до температури, яка коливається у межах від приблизно 30 "С до температури кипіння розчинника. Зазвичай суміш нагрівали до температури приблизно 50-110 "С, або від приблизно 50 С до приблизно 70 С. У деяких варіантах здійснення цього винаходу суміш можна нагріти до приблизно 50 "С, приблизно 60 "С, приблизно 70 "С, приблизно 80 "С, приблизно 90 "С, приблизно 100 "С або приблизно 110 "с.

Після нагрівання суміші до бажаної температури та розчинення матеріалу Форми А температуру розчину знижували на приблизно 15-35 С. Температуру можна знизити на приблизно 15 С, на приблизно 20 С, на приблизно 25"С, па приблизно 30 "С або на приблизно 35 "С. В одному з варіантів здійснення цього винаходу розчин охолоджували до температури менше ніж приблизно 70 "С та вище ніж приблизно 20 "С.

У деяких варіантах здійснення цього винаходу розчинник містив ОМ5О, та його нагрівали до о приблизно 50-70С. У ще одному варіанті здійснення цього винаходу ОМ5О потім охолоджували до приблизно 50 "С.

В альтернативних варіантах здійснення цього винаходу розчинник не нагрівали, тобто його перемішували при температурі навколишнього середовища. За цими варіантами здійснення цього винаходу перетворення Форми А на Форму В займало більше часу.

Перша порція води

У разі, коли до розчину додавали першу порцію води, додавали приблизно 0,1-1,0 мл/г, або приблизно 0,2-0,6 мл/г, або приблизно 0,3 мл/г Форми А (1 мл води на 1 г Форми А). У деяких варіантах здійснення цього винаходу перша порція води становить приблизно 0,1 мл/г, або приблизно 0,2 мл/г, або приблизно 0,3 мл/г, або приблизно 0,4 мл/г, або приблизно 0,5 мл/г, або приблизно 0,6 мл/г.

Першу порцію води додавали протягом від приблизно 30 с до приблизно 15 хв., або протягом приблизно 1-10 хв., або протягом приблизно 4-6 хв., або протягом приблизно 5 хв. У разі необхідності можна використовувати більш тривалі проміжки часу.

Загравні кристали У разі, якщо до суміші додавали затравні кристали Форми В, тоді використовували приблизно 0,1-15 95 (мас.), або від приблизно 1 95 (мас.) до приблизно 10 95 (мас.), або приблизно 5 95 (мас.) затравних кристалів Форми В.

У деяких варіантах здійснення цього винаходу додавали приблизно 1 95 (мас.), 2 95 (мас.), приблизно З 95 (мас.), приблизно 4 95 (мас.), приблизно 5 95 (мас.), приблизно 6 95 (мас.),, приблизно 7 95 (мас.), приблизно 8 95 (мас.), приблизно 9 95 (мас.), приблизно 10 95 (мас.), 5О0 приблизно 11 95 (мас.), приблизно 12 95 (мас.), приблизно 13 95 (мас.), приблизно 14 95 (мас.) або приблизно 15 95 (мас.) загравного кристала.

Затравні кристали можна одержати із застосуванням методів, описаних у цьому описі.

Час

Після нагрівання суміші, розчинення матеріалу Форми А, зниження температури суміші до 50-110 "С та додання затравних кристалів - у разі використання затравних кристалів -, суміш перемішували протягом приблизно 1-96 год., або протягом приблизно 6-72 год., або протягом приблизно 8-24 год. У деяких варіантах здійснення цього винаходу суміш перемішували протягом щонайменше 8 год., щонайменше 9 год., щонайменше 10 год., щонайменше 11 год., щонайменше 12 год., щонайменше 13 год., щонайменше 14 год., щонайменше 15 год., бо щонайменше 16 год., щонайменше 17 год., щонайменше 18 год., щонайменше 19 год.,

щонайменше 20 год., щонайменше 21 год., щонайменше 22 год., щонайменше 23 год. або щонайменше 24 год.

Друга порція води

Після перемішування протягом 1-96 год. повільно додавали другу порцію води. Кількість води у другій порції становила приблизно 0,3-6 мл/г, 0,50-3,0 мл/г (1 мл води на 1 г Форми А), приблизно 0,75-1,5 мл/г або приблизно 0,9-1,20 мл/г. У деяких варіантах здійснення цього винаходу друга порція води становить приблизно 0,90 мл/г, приблизно 0,91 мл/г, приблизно 0,92 мл/г, приблизно 0,93 мл/г, приблизно 0,94 мл/г, приблизно 0,95 мл/г, приблизно 0,96 мл/г, приблизно 0,97 мл/г, приблизно 0,98 мл/г, приблизно 0,99 мл/г, приблизно 1,00 мл/г, приблизно 1,01 мл/г, приблизно 1,02 мл/г, приблизно 1,03 мл/г, приблизно 1,04 мл/г, приблизно 1,05 мл/г, приблизно 1,06 мл/г, приблизно 1,07 мл/г, приблизно 1,08 мл/г, приблизно 1,09 мл/г, приблизно 1,10 мл/г, приблизно 1,11 мл/г, приблизно 1,12 мл/г, приблизно 1,13 мл/г, приблизно 1,14 мл/г, приблизно 1,15 мл/г, приблизно 1,16 мл/г, приблизно 1,17 мл/г, приблизно 1,18 мл/г, приблизно 1,19 мл/г, приблизно 1,20 мл/г Форми А.

Другу порцію води додавали повільно, тобто для додання всієї другої порції води необхідно приблизно 0,5-24 год., або приблизно 1-12 год. У деяких варіантах здійснення цього винаходу додання всієї другої порції води займає приблизно 1 год., приблизно 2 год., приблизно З год., приблизно 4 год., приблизно 5 год., приблизно б год., приблизно 7 год., приблизно 8 год., приблизно 9 год., приблизно 10 год., приблизно 11 год. або приблизно 12 год.

Охолодження

Після додання другої порції води суміш охолоджували на приблизно 15-30 "С до приблизно 20-30 "С. У деяких варіантах здійснення цього винаходу суміш охолоджували до приблизно 15 "С, приблизно 16 "С, приблизно 17 "С, приблизно 18 "С, приблизно 19 "С, приблизно 20 С, приблизно 21 "С, приблизно 22 С, приблизно 23 С, приблизно 24 С, приблизно 25, приблизно 26 "С, приблизно 27 "С, приблизно 28 "С, приблизно 29 "С або приблизно 30 "С. В одному з варіантів здійснення цього винаходу кінцева температура після охолодження є кімнатною температурою. В інших варіантах здійснення цього винаходу суміш охолоджували до приблизно 30-55 "С. У цих варіантах здійснення цього винаходу вихід має тенденцію бути трохи нижчим, ніж при використанні нижчих температур. о) Після додання другої порції води суміш охолоджували зі швидкістю приблизно 1-20 "С/год., або приблизно 3-17 "С/год., або приблизно 5-15 "С/год. до досягнення бажаної температури. В одному з варіантів здійснення цього винаходу швидкість охолодження становила приблизно 1"С/год., приблизно 2 "С/год., приблизно З "С/год., приблизно 4 "С/год., приблизно 5 "С/год., приблизно 6 "С/год., приблизно 7 "С/год., приблизно 8 "С/год., приблизно 9 "С/год., приблизно 10 "С/год., приблизно 11 "С/год., приблизно 12 "С/год., приблизно 13 "С/год., приблизно 14 "С/год., приблизно 15 "С/год., приблизно 16 С/год., приблизно 17 "С/год., приблизно 18 "С/год., приблизно 19 "С/год. або приблизно 20 "С/год.

Після досягнення бажаної температури суміш перемішували протягом від приблизно 1 год. до приблизно 72 год., або протягом від приблизно 2 год. до 48 год. У деяких варіантах здійснення цього винаходу суміш перемішували протягом щонайменше 2 год. За іншими прикладами здійснення цього винаходу суміш перемішували протягом менше ніж 72 год.

Виділення форми В

Форму В виділяли, як описано вище.

Для промивання матеріалу Форми В можна використовувати свіжі розчинники, такі як етанол, метанол, АСМ, МТВЕ, вода або комбінації двох чи декількох з них. За варіантом, якому віддають більшу перевагу, для промивання матеріалу Форми В використовують метанол, АСМ,

МТВЕ, воду або комбінації двох чи декількох з них. За варіантом, якому віддають ще більшу перевагу, використовували розчинник, що містить метанол. Свіжий розчинник, перед використанням для промивання матеріалу Форми В, може бути охолоджений до температури від приблизно 0 "С до менше ніж приблизно 20 "С.

У варіантах здійснення цього винаходу, де розчинник містив ЮОМ5О, виділену Форму В селперкатинібу промивали метанолом доти, доки виділена Форма В селперкатинібу не міститиме менше ніж 0,5 95 (мас.) ОМ5О.

У ще одному варіанті здійснення цього способу Форму А селперкатинібу розчиняли у розчиннику кімнатної температури, що містив ОМ5О, для одержання розчину з концентрацією приблизно 10-15 мл/г ОМ5О на 1 г Форми А. Потім додавали воду. Після цього суміш відстоювали для утворення Форми В. Потім може бути виділена Форма В або додана додаткова кількість води, та після подальшого перемішування (як описано вище) може бути виділена

Форма В.

У іншому варіанті здійснення цього способу Форму А селперкатинібу розчиняли у ОМ5О при приблизно 60-80 "С, або приблизно 70 "С, для одержання розчину з концентрацією приблизно 10-15 мл/г ОМ5О на 1 г Форми А; суміш охолоджували до приблизно 40-60 "С, або приблизно 50 "С; додавали воду; до одержаної суміші вносили затравні кристали Форми В, суміш перемішували, додавали додаткову кількість води, суміш нагрівали; суміш охолоджували, та виділяли Форму В. Початкова кількість доданої води становила від приблизно 0,1 мл/г Форми А до приблизно 0,5 мл/г Форми А, або приблизно 0,3 мл/г Форми А. Кількість затравних кристалів, яка може використовуватись, становила від приблизно 1-10 95 (мас.), або становила приблизно 5 У (мас.) на основі кількості Форми А. Суміш, що містила затравний кристал, перемішували протягом приблизно 8-24 год., або протягом приблизно 12 год. Друге додавання/порція води становила приблизно 1,0-1,5 мл/г Форми А, або приблизно 1,10-1,15 мл/г, або приблизно 1,14 мл/г. Друге додавання/додавання порції води здійснювали протягом приблизно 3-8 год., або протягом приблизно 5 год. Після додавання другої порції води суспензію охолоджували до приблизно 20-30 "С, або приблизно 25 "С. Швидкість охолодження суспензії від приблизно 70 С до приблизно 25 "С становила приблизно 10 "С/год. до досягнення температури приблизно 25"Сб. Суспензію з температурою приблизно 25 С перемішували протягом щонайменше приблизно 2 год., а потім її нагрівали до приблизно 60-80 "С, або 70-75 "С, або приблизно 73 "С, та перемішували протягом приблизно 1 год. Потім суспензію знову охолоджували до приблизно 20-30 "С, або приблизно 25 "С. Суспензію охолоджували від приблизно 73 "С до приблизно 2570 зі швидкістю приблизно 10 "С/год. Після перемішування протягом щонайменше від приблизно 30 хв. до приблизно 8 год., або протягом приблизно 1-8 год., або протягом приблизно 2 год. Форму В селперкатинібу виділяли, наприклад, шляхом фільтрування.

Методи кристалізації, ефективні для перетворення Форми А на Форму В, додатково проілюстровані в наведених як приклад варіантах здійснення цього винаходу, розкритих в розділі "Приклади".

Прямий синтез Форми В сполуки Формули І

У іншому аспекті цей винахід стосується процесу одержання сполуки Формули І (тобто селперкатинібу)

М- /

МОМ Еву но аа й уд М дй ! Осн,

М хо им о (Формула ІЇ) у вигляді Форми В або її фармацевтично прийнятної солі.

У варіантах здійснення цього винаходу процес одержання Форми В селперкатинібу включає синтез однієї або декількох сполук-попередників із застосуванням методів синтезу, таких як ті, що розкриті та описані в інших місцях (наприклад, патент США Мо 10,112,942, повністю включений до цього опису шляхом посилання). Ілюстративні Схема 1 та Схема 2, наведені нижче, демонструють загальні методи одержання Форми В селперкатинібу, а також ключової проміжної хімічної сполуки |ЗІ| зі сполуки-попередника |21:

М- /

МО тЕеу но ра 4 | М ря (о

М

Вос (І

Детальний опис методів синтезу, які можуть надати сполуку-попередник |21 (трет-бутил-3-(5- (З-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-4-іл)піридин-2-іл)-3,6- діазабіцикло/Ї3.1.1|Їгептан-б6-карбоксилат), наданий, наприклад, у патентах США Мо 10,745,419 й

Мо 10,112,942, та у публікації міжнародної патентної заявки МО 2018/071447, кожен з яких повністю включений до цього опису шляхом посилання. У короткому, огляді одного необмежувального варіанта здійснення цього винаходу сполука |2| може бути одержана в результаті реакції 4-(б-фторпіридин-3-іл)-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|піридин-

З-карбонітрилу; трет-бутилового складного ефіру 3,6б-діаза-біциклоїЇ3.1.1|)гептан-б6-карбонової кислоти та К»СОз(в) (при 1:1:6,67 молярних екв.) у ОМ5О при перемішуванні з нагріванням (наприклад, 12 год. при 90 С). Одержану густу суспензію розбавляли додатковою кількістю

ОМ50О, та перемішували з нагріванням (наприклад, протягом додаткових 12 год. при 90 С).

Після реакції суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли водою, та одержану водну суміш промивали дихлорметаном. Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним Мо95О4(з5), фільтрували, та концентрували іп масо. Одержаний залишок очищали хроматографією на силікагелі (ЕЮАс/гексани як градієнтна система елюентів), та одержували сполуку (21) з високим виходом. Фахівцям в цій галузі буде зрозуміло, що інші шляхи синтезу можуть бути використані для синтезу сполуки |2). Фахівцям у цій галузі також буде зрозуміло, що сполуки |2| можуть містити групи захисту аміну, відмінні від Вос, включаючи необмежувальні приклади формілу, ацетилу, трифторацетилу, бензилу, бензоїлу, карбамату, бензилоксикарбонілу, п-метоксибензилкарбонілу, триметилсилілу, 2- триметилсилілетансульфонілу, тритилу та заміщених тритильних груп, алілоксикарбонілу, 9- флуоренілметилоксикарбонілу, нітровератрилоксикарбонілу, п-метоксибензилу та тозилу. У деяких варіантах здійснення цього винаходу захисна група являє собою трет-бутилоксикарбоніл (Вос).

Як правило, методи прямого синтезу Форми В селперкатинібу за цим описом включають реакцію сполуки (2) (трет-бутил-3-(5-(3-ціано-6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5- а|Іпіридин-4-іл)піридин-2-іл)-3,6-діазабіциклоЇ3.1.1|Їгептан-б-карбоксилат) в умовах, які є о ефективними (1) для видалення захисних груп (наприклад, Вос, як показано в (21) та (2) для силілування гідроксильної групи на замісній групі 2-гідрокси-2-метилпропокси (наприклад, ТМ5, як показано в ІЗІ). Після цього силіловану та сполуку зі знятим захистом |З| вводили в реакцію в органічному розчиннику (наприклад, анізолі) з б-метокси-3-піридинкарбоксальдегідом у присутності відновника та кислоти.

Силільну складову (наприклад, ТМ5 в деяких ілюстративних варіантах здійснення) видаляли в умовах, ефективних для зняття захисту, таких як, наприклад, додавання джерела фториду (наприклад, фториду тетрабутиламонію (ТВАРЕ)). Після реагування та видалення силільної захисної групи рН реакційної суміші регулювали із застосуванням основи, й суміш охолоджували для забезпечення утворення та виділення кристалічної Форми В селперкатинібу.

У деяких варіантах здійснення цього винаходу умови, ефективні для видалення захисної групи та для силілування, можуть включати розчинник, вибраний з-посеред полярних органічних розчинників, таких як спирти (наприклад, МеоОН, ЕН), органічні кислоти (наприклад, арилсульфонові кислоти, такі як п-толуолсульфонова кислота), апротонні розчинники (наприклад, ацетонітрил), ацилгалогеніди в спиртах (наприклад, ацетилхлорид у метанолі для одержання розчину НС), складні ефіри (наприклад, етилацетат), прості ефіри (наприклад, анізол) та їх комбінації. У деяких варіантах здійснення цього винаходу згадана реакційна суміш містить засіб зняття захисту, який може містити трифтороцтову кислоту, хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, йодистоводневу кислоту, фосфорну кислоту, сірчану кислоту, метансульфонову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, ацетилхлорид, трихлорид алюмінію та трифторид бору. У деяких варіантах здійснення цього винаходу згаданим засобом зняття захисту є сірчана кислота, ацетилхлорид або п- толуолсульфонова кислота. У деяких варіантах здійснення цього винаходу умови можуть включати нагрівання реакційної суміші, факультативно до кипіння зі зворотним холодильником, протягом проміжку часу в межах від приблизно 1 год. до приблизно 8 год. або довше (наприклад, протягом ночі або протягом приблизно 12 год.).

У деяких варіантах здійснення цього винаходу силільна група, яка використовується в реакції може містити триметилсиліл (ТМ), триетилсиліл (ТЕ5), трет-бутилдифенілсиліл (ТВОРБ), ізопропілдиметилсиліл (ІРОМ5), діетилізопропілсиліл (ОБІРБ), трет- бутилдиметилсиліл (ТВ5/ТВОМ5), тетраїіїзопропілдисилоксаніліден (ТІРО5), ди-трет- бутилсилілен (ОТВ5) або триізопропілсиліл (ТІР5). Присутність силільної групи (наприклад, групи ТМ5 у сполуці |ЗІ), окрім дії як захисної групи, забезпечує додаткову розчинність сполуки в розчиннику анізолі, який можна вважати антирозчинником для селперкатинібу Форми В, сполуки

ІІ та несилілованої похідної сполуки |ЗІ.

Силільну групу можна додавати із застосуванням методів, відомих у цій галузі.

У деяких варіантах здійснення цього винаходу реакцію сполуки (ІЗ| з б-метокси-3- піридинкарбоксальдегідом проводили з анізолом як розчинником, враховуючи, що сполука |З) демонструє більшу розчинність в анізолі, аніж 2-гідрокси-2-метил-пропокси форма |З). У деяких варіантах здійснення цього винаходу відновником у реакції може виступати боргідрид лужного металу, гідразинова сполука, лимонна кислота, сіль лимонної кислоти, бурштинова кислота, сіль бурштинової кислоти, аскорбінова кислота та сіль аскорбінової кислоти. У деяких варіантах здійснення цього винаходу відновник вибирають з-посеред боргідриду натрію, боргідриду літію, боргідриду нікелю та боргідриду калію. У деяких варіантах здійснення цього винаходу боргідрид літію вибирають з-посеред боргідриду літію та триєтилборгідриду літію. У деяких варіантах здійснення цього винаходу боргідрид натрію вибирають з-посеред триацетоксиборгідриду натрію (ЗТАВ), боргідриду натрію та ціаноборгідриду натрію. У деяких варіантах здійснення цього винаходу відновник являє собою З5ТАВ. У деяких варіантах здійснення цього винаходу кислота в реакції діє як каталізатор реакції та може містити неорганічну кислоту (наприклад,

НС, Но5ОХ тощо) або органічну кислоту, яка розчиняється у воді (наприклад, оцтова кислота, півалінова кислота тощо). У деяких варіантах здійснення цього винаходу згадана кислота являє о собою півалінову кислоту.

Одержану сполуку піддавали зняттю захисту в умовах, які є достатніми для видалення силільної групи (наприклад, ТМ5), але не настільки суворими, щоб реагувати з продуктом реакції та розкладати його (наприклад, селперкатиніб). У деяких варіантах здійснення цього винаходу зняття захисту з силільної групи включає додавання джерела фториду (наприклад, фториду тетрабутиламонію (ТВАР), піридину- (НЕ)х, триметиламіну тригідрофториду (ЕВМ:-ЗНЕ), фтористоводневої кислоти, трис(ідиметиламіно)їусульфонію дифтортриметилсилікату (ТАББЕ), фториду амонію (НАМЕ)) або слабких кислот до реакційної суміші в кількостях, ефективних для взаємодії з силільною групою. Умови для етапу зняття захисту можуть включати забуферене джерело фториду та можуть бути визначені емпіричним шляхом, при цьому умови підтримували достатньо м'якими для уникнення реакцій розкладання.

Після завершення реакції рН реакційної суміші регулювали із застосуванням основи (наприклад, суспензії К»СбОз), та охолоджували, щоб забезпечити утворення та виділення кристалічної Форми В селперкатинібу. У деяких варіантах здійснення цього винаходу кристалізація може також включати додавання невеликої кількості затравних кристалів Форми В селперкатинібу. У деяких інших варіантах здійснення цього винаходу кристалізація може включати будь-який з описаних у цьому описі методів кристалізації, який може бути ефективним у перетворенні будь-якої залишкової кількості Форми А селперкатинібу на Форму В.

Незважаючи на те, що на наведених нижче Схемах та у відповідному описі описані конкретні початкові матеріали та реагенти, для одержання цільової сполуки (тобто Форми В селперкатинібу) відповідно до опису вони можуть бути замінені на інші початкові матеріали, умови реакції та реагенти.

У деяких варіантах здійснення згаданого аспекту метод синтезу включає загальну схему реакції, зображену на Схемі 1.

Схема 1

Мі- я її по, к її - й м 2. Видалення розчинника, додавання САМ тур М. ж о: - хх м видалення - 1 І р - з. видалення розчинника, 5 96 КСО» (водний ке | тем 21 і 5. ільтр вання, промивання (Н.О), сушіння з шо М

М. ІЗІ

Вос МН 1. Півалінова кислота, анізол, перемішування з нагріванням 2. ЗТАВ, 2 год. о

З. ТВАР, вода «з затравний кристал гу 4. Нагрівання, коригування рН (5 95 КСО») 5. Фільтрування, факультативне промивання (анізол), сушіння ва

М- / де но їх о м

Ж | й осн

М с Ї з

М с и

ІФорма ВІ

У деяких варіантах здійснення цього аспекту, згаданий процес включає загальну схему реакції, зображену на Схемі 2.

Схема 2

М-- / М- р нн ни а но ж їх -6868686868686366ННЦІхкНШОЗОЗЦНЧ ко м о х-Ж 3. Видалення розчинника, 5 95 К,СО» (водний ко М й розчин)

І2І й 4. Фільтрація, промивання (Н.О), сушіння ІВ - М

М

7Вос х 1. Півалінова кислота, перемішування з нагріванням 2. ЗТАВ, 2 год. о 3. ТВАР, вода «з затравний кристал гу 4. Нагрівання, коригування рН (5 95 КСО.) 5. Фільтрування, факультативне промивання (анізол), сушіння бом

М--

І

/ Мои

ОК т - М дй осн,

М хо им (Форма ВІ

Незалежно від того, одержано селперкатиніб Форми В методом прямого синтезу чи перетворенням із селперкатинібу (тобто аморфного селперкатинібу або селперкатинібу в іншій поліморфній формі) за аспектами та варіантами здійснення за цим винаходом, він може також наданий як його фармацевтично прийнятна сіль або його фармацевтична композиція, та може демонструвати більшу термодинамічну стабільність у порівнянні з селперкатинібом в його інших поліморфних талабо аморфних формах. Селперкатиніб Форми В зберігає свою активність як інгібітор КЕТ, та його активність можна оцінити будь-якими дослідженнями, відомими в цій галузі, включаючи дослідження, описані, наприклад, у М/О2018/071447 та публікації заявки на патент США 05 20180134702, кожну з яких повністю включено шляхом посилання.

Приклади, які наведені нижче, надані лише з метою ілюстрування та описування певних варіантів здійснення цього винаходу, що входять до обсягу способів, розкритих у цьому описі, таохоплюються формулою винаходу.

ПРИКЛАДИ

Селперкатиніб (6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(6-((б-метоксипіридин-3-іл)метил)-5,3,6- діазабіцикло/Ї3.1.1)гептан-3-іл)піридин-3-іл)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил), який використовується в процедурах кристалізації, розкритих у цьому описі, був одержаний із застосуванням методів та способів, описаних у патенті США Мо 10,112,942.

Приклад 1: Кристалізація при охолодженні 264 мг Форми А розчиняли у 20 мл ОСМ, та розподіляли рівними порціями в (15) 8 мл флакони. Потім ці флакони поміщали у вакуумну піч при 70 "С для видалення розчинника. В усіх флаконах спостерігалася двозаломлювальна біла тверда речовина. При 50 "С зі струшуванням додавали відповідні розчинники (дивись Таблицю 2). Джерело тепла вимикали, та зразки охолоджували до кімнатної температури (КТ) природним шляхом. Зразки перемішували протягом ночі, а одержані тверді речовини виділяли шляхом вакуумного фільтрування з подальшим висушуванням на повітрі. Флакони без твердих речовин поміщали в холодильник на

З дні, і, якщо осад не утворювався, залишали для випарювання у витяжній шафі на 1 день. Дані

ХКРО збирали на вологому твердому тілі (де це можливо). Приблизно 2/3 (-66 95) експериментів давали сольвати, які залишалися метастабільними при виділенні та висушуванні.

Ці метастабільні сольвати (за винятком сольвату хлороформу) перетворювалися на Форму А, як тільки вилучаються з маточного розчину. 81 95 суміші АСМ-Меон давала Форму В, тоді як анізол давав Форму А.

Таблиця 2

Підсумок експериментів з кристалізацією при охолодженні (незначна кількість)

Приклад 2: Кристалізація при випарюванні та кристалізація дифузією пари

Випарний планшет готували шляхом розчинення 5 мг Форми А в 0,9-12 мл розчинника в (33) флаконах. Розчини, які випарювали, вручну фільтрували шприцом у чисті флакони, покривали парафільмом з точковими отворами, та витримували з випарюванням досуха у витяжній шафі при кімнатній температурі (КТ) та вологості навколишнього середовища. Розчини для дифузії пари поміщали в 20 мл камери, які містили 5 мл антирозчинника, та щільно закривали.

Приблизно у половині експериментів із кристалізації одержали сольвати або суміш сольватів із Формою А. Переважна кількість сольватів перетворювалась на Форму А при десольватації. Є підозра, що шаблонний ефект через структурну подібність може спрямовувати зародження метастабільної форми. Форма В була одержана лише в двох експериментах із кристалізації з використанням АСМ та суміші (5:1) Меон-ТНЕ. Аморфну форму/плівку з дифракцією рентгенівських променів одержали з 5 системами розчинників (ТНЕ, (11:1)

ІРАгоцтова кислота, бензиловий спирт, оцтова кислота та (10:11) ЕЮН:ОМЕ). Сольвати хлороформу та 1,4-діоксану були стабільними при виділенні, та були зібрані дані з характеристики твердого стану. ІРА - ізопропіловий спирт, ТНЕ - тетрагідрофуран, й ОМЕ - диметилформамід. о Експерименти з дифузією пари дозволили одержати різноманітні сольвати або аморфні матеріали. П'ять сольватів, тобто ОСМ, 1-ВиОН, ЕН, ТНЕ та ОМ5О, були метастабільними та давали Форму А при виділенні. Суміш ОМ5О/гептан давала суміш Форми А та Форми В.

Приклад 3: Кристалізація антирозчинником

Експерименти з додаванням антирозчинника проводили шляхом розчинення різних кількостей (9-36 мг) Форми А в 1-15 мл розчинника в (29) 4 мл флаконах. Для перших 17 флаконів антирозчинник капали в розчини, відфільтровані шприцом, доки не випав осад або об'єм антирозчинника не дорівнював або не перевищував об'єму розчинника. Для других 12 флаконів розчин фільтрували шприцом у чистий флакон, який містив 5 мл антирозчинника.

Тверді речовини виділяли шляхом вакуумного фільтрування та сушіння на повітрі. Флакони, де не спостерігалось осаду, випарювали протягом проміжку часу тривалістю до 2 тижнів. 71 90 додавання антирозчинника дало Форму А або лабільний сольват, що призводить до Форми А.

Форма В з'явилась в 24 95 експериментів (один результат був аморфним). Для зворотного додавання антирозчинника 8395 експериментів дали Форму А або сольват, а 17 95 експериментів дали Форму В.

Приклад 4: Кристалізація суспензії

Суспензії флаконів з Формою А готували з 10 мг Форми А у 4 мл флаконах.

Розчинник додавали відповідно до розчинності Форми А в цих розчинниках для створення густини суспензії. Суспензії струшували протягом приблизно З днів на шейкері зі швидкістю 500 об/хв. при 22 С. Тверді речовини аналізували як вологий осад із застосуванням ХКРО.

Більшість відфільтровувань суспензії призвела до одержання твердих речовин, що відповідали

Формі А, або сольватів, які трансформувались у Форму А під час виділення/сушіння.

Інший суспензійний планшет, який містив 10 мг Форми А у 4 мл флаконах, готували подібним чином, як зазначено в попередньому абзаці. Суспензії струшували протягом 24 год. на шейкері зі швидкістю 500 об/хв. при 22 "С. Через 24 год. маточний розчин у кожному флаконі замінювали на свіжий прийнятний розчинник. Потім суспензії перемішували протягом 15 днів.

Тверді речовини аналізували як вологими, так і сухими із застосуванням ХКРО. У приблизно 2/3 (766 95) експериментів спостерігалась Форма В. У решті 1/3 (-33 95) експериментів була одержана суміш Форми А та Форми В або Форми А та сольвату (1 випадок). Ці результати свідчили про те, що рівноваги досягнуто не було, що могло бути пов'язано з: 1) обмеженням розчинності Форми А у досліджуваних розчинниках, або 2) мінімальною термодинамічною рушійною силою для фазових перетворень поблизу точок переходу. В експериментах із кристалізацією суспензії анізол знову утворив Форму А.

Таблиця З

Підсумок умов та результатів суспендування (незначна кількість)

(ами-0,8) день) днів) (незначна кількість) (незначна кількість) днів) (незначна кількість) (незначна кількість)

У наведеній вище Таблиці З суспензії перемішували протягом 15 днів, якщо не зазначений інший час.

Приклад 5: Подрібнення із застосуванням розчинника

Були проведені два експерименти з використанням механічного подрібнення із застосуванням розчинника". В одному експерименті спостерігали Форму В, коли ЮОМ5О використовували як розчинник. У разі використання води як розчинник не спостерігалось жодної зміни форми, тобто спостерігалась Форма А.

Приклад 6: Перетворення Форми А на Форму В

Селперкатиніб (2,0 г) суспендували у метанолі (200 мл), та перемішували при 55 С зі швидкістю 750 об/хв. Суспензію перемішували протягом 60 хв. при 5570. Нагрівання припиняли, та суспензію витримували для охолодження до кімнатної температури природним шляхом. Тверду речовину відфільтровували, сушили під вакуумом протягом 4 год., та одержували кристали вказаної в заголовку сполуки (1,72 г, 86 95).

Приклад 7: Перетворення Форми А на Форму В

Форму А селперкатинібу (152,0 г) суспендували у метанолі (1,5 л), та перемішували при кімнатній температурі зі швидкістю 750 об/хв. Суспензію перемішували протягом ночі при кімнатній температурі (приблизно 20 "С). Тверду речовину збирали фільтрацією під вакуумом.

Тверду речовину сушили під повним вакуумом з продуванням азотом при 45 "С, та одержували кристали вказаної в заголовку сполуки (148,28 г, 97,6 905).

Приклад 8: Перетворення Форми А на Форму В

Форму А селперкатинібу в метанолі (8 мл/г) перемішували при кімнатній температурі протягом 18-24 год. Фільтрували для виділення твердих речовин. Тверді речовини висушували під вакуумом при 45 "С з невеликою продувкою М».

Приклад 9: Перетворення Форми А на Форму В

Форму А при перемішуванні розчиняли у ОМ5БО (13 мл/г) при 70"С для одержання прозорого розчину. Розчин охолоджували до 50 "С. Додавали воду (0,3 мл/г), після чого у розчин вносили затравні кристали Форми В (5 95 (мас.), виходячи з кількості використаної о Форми А). Перемішували протягом 12 год., потім додавали воду (1,14 мл/г) протягом 5 год.

Суспензію охолоджували до 25 "С зі швидкістю 10 "С/год. Перемішували протягом щонайменше 2 год. Суспензію нагрівали до 73 "С, та перемішували протягом 1 год. Суспензію охолоджували до 25 "7С зі швидкістю 10 "С/год. Перемішували протягом щонайменше 2 год. Тверді речовини відфільтровували. Вологий осад тричі промивали Меон (8 мл/г). Тверді речовини висушували під вакуумом при 45 "С з невеликою продувкою М».

Приклад 10: Синтез Форми В

М- и - що Ї М о ко ХХ | М р

М ще 4-І6-(3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-3-іл)-3-піридилІ|-6-(2-метил-2-триметилсилілокси- пропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил |З)

Цей шлях синтезу до форми В сполуки Формули І (тобто селперкатинібу) може включати будь-який шлях синтезу, який надає можливість одержання сполуки трет-бутил-3-(5-(З-ціано-б- (2-гідрокси-2-метилпропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-4-іл|-2-піридил/|-3,6- діазабіцикло/3.1.1|)гептан-б6-карбоксилату (21.

У круглодонну колбу (3-горлу), споряджену верхньою мішалкою, конденсатором та термопарою, додавали метанол (200 мл, 100 95) та ацетилхлорид (3,1 мл, 44 ммоль, 100 965).

Суміші надавали можливість прореагувати перед додаванням трет-бутил-3-(5-ІЗ-ціано-6-(2- гідрокси-2-метилпропокси)піразоло!/1,5-а|Іпіридин-4-іл|-2-піридил/|-3,6-діазабіциклої3.1.1|)гептан- б-карбоксилату (21, (9,9965 г, 19,81 ммоль, 100 95). Після додавання реакційну суміш нагрівали до приблизно 60"С (63"С). Температуру регулювали для зменшення кількості спостережуваного виділення газів та уникнення потенційного перевантаження підключеного конденсатора. Після аналізу реакційної суміші для визначення повного перетворення (приблизно 2 год.) розчинник видаляли. До цієї суміші додавали ацетонітрил (АСМ) (приблизно 100 мл), промиваючи стінки реакційної посудини. Суміш розчинників знову видаляли, та витримували в атмосфері азоту.

До реакційної посудини додавали додаткову кількість АСМ (300 мл, 10095) та гексаметилдисилазану ("НМО5" 25 мл, 119 ммоль, 100 95). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 1 год. до початкового відбору зразка реакційної суміші, та одержували вказану в заголовку сполуки у кількості приблизно 1,695 від кількості (2). Реакційну суміш залишали на ніч для проходження реакції при температурі навколишнього середовища. Пробу реакційної суміші відбирають після витримування згаданої суміші протягом ночі, суміш нагрівають до температури 40сС і відбирають пробу через 1 год. при згаданій температурі. Температуру нагрівання реакційної суміші підвищували до 56 "С. Під час підвищення температури суміш кипіла зі зворотним холодильником та спінювалася, що, як припускають, свідчило про виділення аміаку. Приблизно о через 1-1,25 год. при згаданій температурі відбирали зразок реакційної суміші при спостереженні продовжуваного кипіння. Реакційну суміш додатково витримували при згаданій температурі протягом З год., та знову відбирали пробу. Реакційний розчинник відганяли, та в реакційній посудині суспендували водний розчин карбонату калію (100 мл, 50,45 ммоль, 5 95 (мас.)). Одержану суміш промивали водою (25 мл), та сушили для одержання 7,89 г вказаної в заголовку сполуки ІЗІ| (78 95 вихід), (мас-спектр, т/2-477,20, 477,30 (МАН). "Н ЯМР (400 МГЦ,

ОМ5О-йв) 6: 8.55 (5, 1Н), 8.06 (а, 1Н), 7.82 (аа, 1Н), 7.66 (аа, 1н).

Альтернативний процес. У реакційну посудину, споряджену верхньою мішалкою, конденсатором та термопарою, додавали трет-бутил-3-І5-(3З-ціано-6-(2-гідрокси-2- метилпропокси)піразоло!|1,5-а|піридин-4-іл|-2-піридилІ-3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-б- карбоксилат (21 (9,9965 г, 19,81 ммоль, 100 95) та п-толуолсульфонову кислоту (2,1 екв.) в 10 об'ємах органічного розчинника. Суміш реагувала протягом 1 год., після чого додавали піридин (2,1 екв.) та гексаметилдисилазан (НМО5", б екв.) Цю реакційну суміш додатково перемішували протягом приблизно 1 год., та одержували вказану в заголовку сполуку |ЗІ.

М-.- /

МО ву но ра й; у м й / Осн,

М «І 6-(2-гідрокси-2-метилпропокси)-4-(6-(6-(б-метоксипіридин-3-іл)метил)-3,6- діазабіцикло/!3.1.1)гептан-3-іл)піридин-3-іл)ушразоло|1,5-а|піридин-3-карбонітрил (Форма В)

В реакційну посудину, споряджену магнітною мішалкою, додавали 4-І6-(3,6- діазабіцикло/3.1.1)гептай-3-іл)-3-піридил|-6-(2-метил-2-триметилсилілокси- пропокси)піразоло|!1,5-а|Іпіридин-3-карбонітрил І|ІЗ| (0,9981 г, 2,094 ммоль, 100 95 (мас.)), 6- метокси-3-піридинкарбоксальдегід (тобто б-метоксинікотинальдегід, 0,4909 мг, 0,003401 ммоль, 95 95 (мас.)), півалінову кислоту (0,5328 мг, 0,005217 ммоль, 100 95 (мас.)) та анізол (10 мл, 91,8 ммоль, 100 95 (мас.)), та перемішували до утворення суспензії. Нагрівали при перемішуванні до отримання однорідної розчинної суміші. Розчин охолоджували до температури навколишнього середовища, Й він залишається однорідним. Після охолодження додавали триацетоксиборгідрид натрію (1,0840 г, 5,1147 ммоль, 100 95 (мас.)), та надавали можливість прореагувати. Аналіз реакційної суміші через 2 год. показав утворення ТМ5-захищеної похідної вказаної в заголовку сполуки.

Після завершення реакції згаданого способу можна продовжити для видалення ТМ5 захисту та кристалізування Форми В. До суміші додавали воду (1 мл, 55,5099 ммоль, 100 95 (мас.)) та тригідрат фториду тетрабутиламонію (0,6070 г, 2,322 ммоль, 100 95 (мас.)) та факультативно певну кількість (710 мг) затравних кристалів вказаної в заголовку сполуки у вигляді Форми В.

Якщо через деякий час кристали не спостерігалися, суміш можна нагріти до 50 "С. Після підтримування підвищеної температури протягом ночі відбирали пробу реакційної суміші, що підтверджувало завершення реакції, але без спостережуваної кристалізації. Рівень рН суміші (злегка кислий) регулювали шляхом додавання карбонату калію (5 95 (мас.) у воді) у вигляді суспензії аліквотами по 1 мл, доки не припинялося будь-яке спостережуване виділення бульбашок, та рН не ставало основним. Суміш перемішували протягом ночі, відбирали пробу, та одержували вказану в заголовку сполуку без виявлених домішок; із загальним ізольованим виходом 54 95. (Мас-спектр, т/2-526,30 (М.Н). "Н ЯМР (400 МГЦ, ОМ50-4бв) 5: 8,55 (5, 1Н), 8,06 (а, 1Н), 7,682 (аа, тн), 7,66 (аа, 1Н).

Альтернативний процес. У реакційну посудину, споряджену магнітною мішалкою, додавали о 4-І6-(3,6-діазабіциклоїЇ3.1.1|гептан-3-іл)-3-піридилІ|-6-(2-метил-2-триметилсилілокси- пропокси)піразоло|1,5-а|Іпіридин-З-карбонітрил |З (1,00 г, 2,10 ммоль), 6-метокси-3- піридинкарбоксальдегід (1,6 екв.), півалінову кислоту (55 00. екв.)), натрію триацетоксиборогідрид (2,5 екв.) та анізол (10 мл, 91,8 ммоль, 100 95 (мас.)), та витримували для проходження реакції протягом приблизно 1 год. До реакційної суміші додавали воду (10 мл). Суміш фільтрували через целіт (діатомова земля, допоміжний фільтр). Шари розділяли, до органічного шару додавали насичений розчин хлориду натрію (10 мл). Шари розділяли. До органічного шару додавали 5 н. НСІ (1 мл). Суміш нагрівали до 95 "С протягом З год. Після завершення реакції рН суміші (кислий) доводили шляхом додавання карбонату калію до рнН 9.

Суміш охолоджували з метою забезпечення можливості кристалізації. Одержані кристали

Форми В селперкатинібу відфільтровували, промивали метил-трет-бутиловим ефіром (МТВЕ), сушили, та одержували чисту сполуку, вказаної в заголовку.

Приклад 11

Фізична та хімічна стабільність Форми В є важливою характеристикою не лише щодо забезпечення розчинювання та розчинності, але також для операцій розробки та виробництва лікарських засобів АРІ та дозованих лікарських форм (сушіння, зберігання, транспортування тощо). Не всі кристалічні форми мають необхідну для створення лікарських засобів стабільність. Бажаною є кристалічна форма, яка є стабільною щодо температури та вологості. З метою оцінювання стабільності кристалічної форми селперкатинібу проводили прискорене дослідження стабільності. Зразки Форми В відважували у сцинтиляційні флакони об'ємом 20 мл, та поміщали (відкриту чашку) у скляні банки з насиченими сольовими розчинами в печі при зазначених температурах та протягом часу, зазначеного в Таблиці 4. Форму В піддавали аналізу до та після прискореного дослідження стабільності, та збирали для одержання порошкової рентгенограми із застосуванням порошкового рентгенівського дифрактометра

Вгикег 08 Адуапсе, спорядженого джерелом СиКа (Х-1,54056 А-0,154056 нм) та детектором

Мпхеує, який працює при 40 кВ та 40 мА з 0,2 мм розходженням. Кожен зразок сканували у межах 47-30" 29 з величиною кроку, що дорівнює 0,027, при швидкості сканування 0,2 с/крок.

Результат дослідження речовини та домішки відносно вихідного матеріалу оцінювали із застосуванням системи Адііепі 1260 НРІ С з діодним детектором. Зразки готували у відповідних концентраціях у 50/50 0,195 ТЕА у воді/0,1 95 ТЕА в АСМ, та оцінювали за такими умовами

НРІС: колонка 7ограх Вопи5-КР, 75х4,бхмм (внутрішній діаметр), З3,5хмкм, рухома фаза А становить 0,1 95 ТЕА у воді, рухома фаза В становила 0,1 95 ТЕА в АСМ, градієнт становив 95 95

А у часовій точці 0, 23 95 А через 9,5-12,1 хв., 5 95 А через 13-16 хв., 95 95 А через 16,1-20 хв. зі швидкістю потоку 1,5 мл/хв. при температурі колонки 30 "С, довжиною хвилі УФ-детектування 210 нм та об'ємом ін'єкції З мкл. Стабільність Форми В охарактеризована та визнана як хімічно та фізично стабільна в умовах випробування (Таблиця 4).

Таблиця 4

Стабільність кристалічної форми селперкатинібу

Часова точка, Температура Відносна Кристалічна Результат . (дні) (с) вологість (95) форма! дослідження |Домішки (95) речовини (95)2 07771117 -1111171171111111- 111111 | Форма | - - | 009 714.11 407717771717111111 1711 ме | 77119969 ..юЮюЮюЮю..7 009 714.40 1771111175. | мс | 9859 6 щ З оо 271 Ї1111150..1717171717130 | мс | 9954 2 щ 009 714.50 25Южюк ЮЛщїЙБЗСсгссо30 | мс | 1005 | 009 27111701 111 ме | лоб 1717009 "Слід мати на увазі, що форму порівнювали із ХЕРО зразка без стресу (час 0); МС - без змін. 2Слід мати на увазі, що значення аналізу визначається в порівнянні зі зразком без стресу (час 0).

Приклад 12: Розчинність

Дослідження розчинності були завершені для розкритої у цьому описі кристалічної форми селперкатинібу. У цих дослідженнях використовували водні середовища, які охоплювали фізіологічний діапазон рн, та три імітаційні рідини. У посудину з приблизно 1 мл зазначеного розчинника відважували кількість твердої сполуки, достатню для насичення об'єму розчинника.

Зразки змішували при 37 "С у шейкері інкубатора, встановленому на 100 об/хв. Після врівноваження зразки переносили у центрифужні фільтри (ЮОигароге РМОЕ, розмір пор 0,22 мкм), та центрифугували протягом З хв. при 10000 об/хв., з підтриманням температуру на рівні 37 "б. Потім з кожного зразка відбирали 100 мкл аліквоту, та розбавляли 900 мкл суміші (50:50) ацетонітрилу:води. Рівень рН фільтрату реєстрували із застосуванням каліброваного наукового обладнання для визначення рН. Концентрацію сполуки в розчині визначали із застосуванням

НРІС з використанням колонки Адіїепі ограх Вопи5-КР 4,6х75 мм, 3,5 мкм, за таких умов: о температура 30 "С; об'єм ін'єкції 4 мкл; ультрафіолетове детектування при 238 нм; швидкість потоку 1,5 мл/хв.; температура автосамплера 25 "С; рухома фаза А - 0,1 95 трифтороцтової кислоти у воді; та рухома фаза В - 0,1 95 трифтороцтової кислоти в ацетонітрилі. Градієнт НРІ С такий: 0 хв. -9595 А, 595 В; 9,5 хв. - 2395 А, 77 95 В; 12,1 хв. - 2395 А, 77 95 В; 13 хв. - 5 95 А, 95 95 В; 16 хв. - 5 95 А, 95 95 В; 16,1 хв. - 9595 А, 5 95 В; 20 хв. - 95 95 А, 5 95 В. У наведеній нижче таблиці (Таблиця 5) надані докладні дані щодо рівноважної розчинності та рівноважного рн, наведені як середнє значення для подвійних препаративних зразків. Тверду форму залишкової твердої речовини із центрифужного зразка перевіряли із застосуванням порошкової рентгенограми, як зазначено в Таблиці 5.

Таблиця 5

Розчинність при 37 "С після 24-годинного врівноваження кристалічної форми селперкатинібу "Описи відповідають Фармакопеї США, Європейській фармакопеї та Японській фармакопеї. 2Розчинність у 0,1 н. НСІ визначали при 21,5 "С (температура навколишнього середовища).

ЗОРЕ: імітований шлунковий сік (0,01 н. НСІ/Ма лаурилсульфат 0,05 У5/Масі 0,2 90).

Порошкова рентгенограма залишкових твердих речовин демонструє некристалічний матеріал. » газвіЕ: симульована інтерстиціальна рідина натщесерце (МанНгРоОх 28,66 мм, Ма таурохолат З

ММ, лецитин 0,75 НМ, Масі 105,8 мМ, рн 6,5). бре55ІЕ: симульована інтерстиціальна рідина в стані ситості (оцтова кислота 144,04 мМ, Ма таурохолат 15 мМ, лецитин 3,75 мМ, Масі 203,17 мМ, рН 5,0).

Низька розчинність при вищому рН та розчинність від помірної до високої в кислому середовищі узгоджувалася зі слабкою вільною основою з низькою властивою розчинністю.

Результати показали, що властива розчинність цієї кристалічної форми селперкатинібу низька (приблизно 0,001 мг/мл).

Claims (8)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Кристалічна форма селперкатинібу, яка характеризується порошковою рентгенограмою (ХРО), що містить пік при 21,17 та один або декілька піків при 17,1", 17,77 та 19,8750,27 28, як визначено із використанням рентгенівського випромінення з довжиною хвилі 1,5418 А (0,15418 нм).

2. Кристалічна форма селперкатинібу за п. 1, яка характеризується порошковою рентгенограмою (ХКРО), що містить пік при 21,17 та один або декілька піків при 7,57, 12,0", 13,27, 17,17, 17,77 та 19,870,27 28, як визначено із використанням рентгенівського випромінення з довжиною хвилі 1,5418 А (0,15418 нм).

3. Кристалічна форма селперкатинібу за п. 1, яка характеризується порошковою рентгенограмою (ХКРО), яка має характерні піки при 7,57, 10,97, 12,07, 13,27, 17,17, 17,77, 18,27, 19,87, 21,17 та 24,570,27 29.

4. Фармацевтична композиція, яка містить кристалічну форму селперкатинібу за будь-яким із пп. 1-3 та фармацевтично прийнятний носій, розчинник або наповнювач.

5. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що містить менше ніж приблизно 20 95 (мас.) інших кристалічних форм селперкатинібу.

6. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що містить менше ніж приблизно 10 95 (мас.) інших кристалічних форм селперкатинібу.

7. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що містить менше ніж приблизно о 5 95 (мас.) інших кристалічних форм селперкатинібу.

8. Спосіб одержання кристалічної форми селперкатинібу за п. 1, який включає такі етапи: (а) суспендування селперкатинібу в розчиннику, який містить метанол; (Б) нагрівання суспензії до 50-60"С при перемішуванні протягом 30-90 хв, припинення нагрівання та охолодження суспензії до кімнатної температури для утворення твердих кристалів; і