JP7855570B2 - 三環式のヘテロ環 - Google Patents

三環式のヘテロ環

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Description

本発明の分野
本発明は、三環式のヘテロ環に関する。これらヘテロ環式の化合物は、TEADバインダー、および/またはYAP-TEADタンパク質-タンパク質の相互作用もしくは結合のインヒビターとして、ならびに過剰増殖性の障害および疾患、とりわけ、がんを包含する数種の医学的状態の予防および/または処置に有用である。
本発明の背景
近年、Hippo経路は、過剰増殖性の障害および疾患、とりわけがんの処置のための、興味深い標的になりつつある(S.A.Smith et al.,J.Med.Chem.2019,62,1291-1305; K.C.Lin et al.,Annu.Rev.Cancer Biol.2018,2:59-79; C.-L.Kim et al.,Cells(2019),8,468; K.F.Harvey et al.,Nature Reviews Cancer,Vol.13,246-257(2013))。Hippo経路は、細胞成長、増殖、および遊走を調節する。哺乳動物におけるHippo経路は、腫瘍サプレッサーとして作用することが想定されており、Hippoシグナリングの機能障害がヒトがんにおいて頻繁に観察されている。
さらにまた、Hippo経路が、 - 幹細胞および前駆細胞の自己再生ならびに分化、創傷治癒および組織再生、Wntなどの他のシグナリング経路との相互作用といった - 数種の生物学的プロセスにおいて、その役割を果たしているところ、その機能障害もまた、がん以外のヒト疾患において、その役割を果たすことがある(C.-L.Kim et al.,Cells(2019),8,468; Y.Xiao et al.,Genes & Development(2019)33:1491-1505; K.F.Harvey et al.,Nature Reviews Cancer,Vol.13,246-257(2013))。
その経路の活性および調節という幾つかの側面が、依然としてさらなる調査対象とはなっているものの、その「スイッチオン(switched-on)」状態におけるHippo経路が、細胞質においてキナーゼ(Mst 1/2およびLats 1/2を包含する)のカスケードを伴い、その細胞質においてYAP(Yes関連タンパク質)とTAZ(PDZ結合モチーフをもつ転写コアクチベーター)との2つの転写コアクチベーターのリン酸化がもたらされることは既に確立されている。YAP/TAZのリン酸化によって、それらが細胞質において隔離され、結局それらの分解へ至る。対照的に、Hippo経路が「スイッチオフ(switched-off)」または機能障害であると、非リン酸化の活性化YAP/TAZコアクチベーターは、細胞核中へ移行される。それら主要な標的転写因子は、転写増強関連ドメイン(Transcriptional enhanced associate domain)(TEAD)転写因子ファミリー(TEAD1～4)の4つのタンパク質である。YAPまたはTAZのTEAD(もしく他の転写因子)への結合およびTEAD(もしく他の転写因子)の活性化は、数種の遺伝子(それら遺伝子の多くが、細胞の生存および増殖を媒介する)の発現を誘導することが示されている。よって、活性化された非リン酸化YAPおよびTAZは、がん遺伝子として作用し得るのに対し、活性化されたスイッチオンのHippo経路は、YAPおよびTAZを不活性化する(すなわち、リン酸化する)ことによって腫瘍サプレッサーとして作用し得る。
さらにまた、Hippo経路はまた、がん細胞の、腫瘍学的および免疫-腫瘍学的治療(oncology and immune-oncology therapy)に対する耐性機序における役割も果たすことがある(R.Reggiani et al.,BBA - Reviews on Cancer 1873(2020)188341,1-11)。
その結果として、腫瘍サプレッサーとしてのHippo経路の機能障害または異常な調節は、多種多様のがんタイプおよび疾患の発症において重要な事象であると考えられている。
したがって、YAP、TAZ、TEAD、およびYAP-TEADまたはTAZ-TEADのタンパク質-タンパク質相互作用の、薬理学的介入による阻害は、Hippo経路の機能障害に関連するがんならびに他の過剰増殖性の障害および疾患を予防および/または処置するための合理的かつ貴重なストラテジーになるようである。
本発明の記載
本発明は、医学的状態、障害および/または疾患の、とりわけ過剰増殖性の障害または疾患の予防および/または処置に有用な化合物を提供するが、その化合物は、TEADバインダーおよび/またはYAP-TEADもしくはTAZ-TEADタンパク質-タンパク質の相互作用のインヒビターである。
本発明は、一態様において、式I-A

式中
W1は、C-RW1またはNを表す;
W2は、C-RW2またはNを表す;
W3は、C-RW3またはNを表す;
W4は、C-RW4またはNを表す;
ここでW1、W2、W3、およびW4のいずれもNを表さないか、または同時にNを表すのがW1、W2、W3、およびW4の1つのみであるかのいずれかである;および
RW1は、H、C1～6-脂肪族、ハロゲンを表す;
RW2は、H、C1～6-脂肪族;ハロゲンを表す;
RW3は、H、C1～6-脂肪族、-O-C1～6-脂肪族、ハロゲン、-CN、-CH2-ArW、または-CH2-CH2-ArWを表す;
RW4は、H、C1～6-脂肪族、ハロゲンを表す;
Z1は、CHまたはNである;
Z2は、CRZ2またはNである;
Z3は、CRZ3またはNである;
ここでZ1、Z2、およびZ3のうち少なくとも2つは、Nではない;
R1は、Ar1、Hetar1、Cyc1、Hetcyc1、L1-Ar1、L1-Hetar1、L2-Cyc1、L2-Hetcyc1、C1～8-脂肪族(これは、同じであっても異なっていてもよい1個、2個、または3個のハロゲンで置換されている)を表す;
R2は、-C(=O)-OR2a、-C(=O)-NR2bR2c、-(CH2)w-C(=O)-NR2bR2c、-(CH2)x-NR2d-C(=O)-R2e、-S-R2f、-S(=O)-R2f、-S(=O)2-R2g、-S(=O)2-NR2hR2i、-S(=O)2-OH、-S(=O)(=NR2j)-OH、-S(=O)(=NR2j)-R2g、-S(=O)(=NR2k)-NR2lR2m、-P(=O)(OR2o)(OR2p)、-(CH2)y-NR2qR2r、-(CH2)z-NR2d-S(=O)2-R2g、-N=S(=O)-R2sR2t、-C(=O)-N=S(=O)-R2sR2t、-C(=O)-N=S(=N-R2u)-R2sR2t、またはHetcycXを表す;
ArWは、非置換であっても、あるいは互いに独立して、RW11および/もしくはRW12で単-または二-置換されていてもよいフェニルを表す;
RZ2は、Hを表す;またはR2と一緒に、二価ラジカル-S(=O)2-N(H)-C(=O)-を形成している;
RZ3は、Hまたはハロゲンを表す;
R2aは、H、非置換もしくは置換のC1～8-脂肪族、アリール、ヘテロアリール、飽和のもしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、またはCatを表す;
Catは、一価カチオンを表す;
R2b、R2c、R2q、R2rは、互いに独立して、H、非置換または置換のC1～8-脂肪族(C3～7-シクロ脂肪族を包含する)を表す;あるいは
R2bはR2cと一緒に、および/またはR2qはR2rと一緒に、これらが付着した窒素原子と一緒に、非置換もしくは置換の、飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の、3個、4個、5個、6個、7個の環原子をもつヘテロ環を形成しているが、ここで該環原子の1個は該窒素原子であって、さらなる環原子はないか、またはさらなる環原子の1個がN、O、もしくはSから選択されるヘテロ原子であり、かつその残りが炭素原子である;ここで該ヘテロ環は任意に、HetarZと縮合していてもよい;あるいは
R2bおよびR2cのうち一方は、-OH、-O-C1～6-アルキル、-NH2、-CN、または-S(=O)2-R2g、Ar2、Hetar2、Cyc2、Hetcyc2を表しつつ、他方は、H、または非置換もしくは置換のC1～8-脂肪族を表す;
R2d、R2j、R2k、R2o、R2pは、互いに独立して、H、非置換または置換のC1～8-脂肪族、ヘテロアリールを表す;
R2eは、H、ハロゲン、非置換または置換のC1～8-脂肪族、アリール、ヘテロアリール;飽和のまたは部分的に不飽和のヘテロシクリルを表す;
R2f、R2gは、互いに独立して、非置換または置換のC1～8-脂肪族を表す;
R2h、R2iは、互いに独立して、H、非置換または置換のC1～8-脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールを表す;あるいは、これらが付着した窒素原子と一緒に、非置換もしくは置換の、飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の、3個、4個、5個、6個、7個の環原子をもつヘテロ環を形成しているが、ここで該環原子の1個は該窒素原子であって、さらなる環原子はないか、またはさらなる環原子の1個がN、O、もしくはSから選択されるヘテロ原子であり、かつその残りが炭素原子である;
R2l、R2mは、互いに独立して、H、非置換または置換のC1～8-脂肪族を表す;あるいは、これらが付着した窒素原子と一緒に、非置換もしくは置換の、飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の、3個、4個、5個、6個、7個の環原子をもつヘテロ環を形成しているが、ここで該環原子の1個は該窒素原子であって、さらなる環原子はないか、またはさらなる環原子の1個がN、O、もしくはSから選択されるヘテロ原子であり、かつその残りが炭素原子である;
R2s、R2tは、互いに独立して、非置換もしくは置換のC1～8-脂肪族を表す;または一緒に、非置換もしくは置換の二価C3～6-アルキレンラジカルを形成している;
R2uは、水素、または非置換もしくは置換のC1～6-脂肪族を表す;
Ar1は、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個の環炭素原子をもつ、単-、二-、または三環式のアリールであるが、ここでそのアリールは、非置換であっても、または置換基RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RB6、および/もしくはRB7(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;
Hetar1は、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個の環原子をもつ、単-、二-、または三環式のヘテロアリールであるが、ここで該環原子の1個、2個、3個、4個、5個は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロアリールは、非置換であっても、または置換基RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RB6、および/もしくはRB7(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;
Cyc1は、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個の環炭素原子をもつ、飽和のもしくは部分的に不飽和の、単-、二-、または三環式の炭素環であるが、ここでその炭素環は、非置換であっても、またはRB8、RB9、RB10、RB11、RB12、および/もしくはRB13(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;ならびに、ここでその炭素環は任意に、ArXと、該ArXの隣接する2個の環原子を介して縮合していてもよく、およびここで縮合した炭素環は、非置換であっても、またはRC1、RC2、RC3、RC4、RC5、および/もしくはRC6(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;
Hetcyc1は、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個の環原子をもつ、飽和のもしくは部分的に不飽和の、単-、二-、または三環式のヘテロ環であるが、ここで該環原子の1個、2個、3個、4個、5個は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでヘテロ環は、非置換であっても、またはRB8、RB9、RB10、RB11、RB12、および/もしくはRB13(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;
L1は、-S(=O)2-、非置換もしくは置換の直鎖または分枝のC1～6-アルキレンあるいはC1～6-アルケニレン(それら両方において、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖の炭素単位の1つが、-O-によって置き換えられていてもよい)からなる群から選択される二価ラジカルである;
L2は、非置換もしくは置換の直鎖または分枝のC1～6-アルキレンあるいはC2～6-アルケニレン(それら両方において、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖の炭素単位の1つが、-O-によって置き換えられていてもよい)からなる群から選択される二価ラジカルである;
RW11、RW12は、互いに独立して、ハロゲン、または非置換もしくは置換のC1～6-脂肪族を表す;
RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RB6、RB7は、互いに独立して、非置換もしくは置換のC1～6-脂肪族、C1～6-脂肪族オキシ、-S-C1～6-脂肪族;ハロゲン、-CN、-S(=O)-Rb1、S(=O)2-Rb1、-NRb2Rb3、Ar2、-CH2-Ar2、Hetar2、Cyc2、Hetcyc2を表す;
および/または、隣接する2個のRB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RB6、および/またはRB7は一緒に、二価-C2～4-アルキレンラジカル(そのラジカル中アルキレン炭素単位の1つは、カルボニル単位(-C(=O)-)によって置き換えられていてもよい)、または二価-O-C1～3-アルキレンラジカル、または二価-O-C1～3-アルキレン-O-ラジカルを形成している;
Rb1は、非置換または置換のC1～8-脂肪族を表す;
Rb2、Rb3は、互いに独立して、H、非置換または置換のC1～8-脂肪族を表す;あるいは
これらが付着した窒素原子と一緒に、非置換もしくは置換の、飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の、3個、4個、5個、6個、7個の環原子をもつヘテロ環を形成しているが、ここで該環原子の1個は該窒素原子であって、さらなる環原子はないか、またはさらなる環原子の1個がN、O、もしくはSから選択されるヘテロ原子であり、かつその残りが炭素原子である;
RB8、RB9、RB10、RB11、RB12、RB13は、互いに独立して、ハロゲン、非置換もしくは置換のC1～6-脂肪族、C1～6-脂肪族オキシ、ArYを表す;および/または
該炭素環または該ヘテロ環の同じ炭素原子へ付着したRB8、RB9、RB10、RB11、RB12、RB13のうち2個は、二価オキソ(=O)基を形成している;および/または
該ヘテロ環の同じ硫黄原子へ付着したRB8、RB9、RB10、RB11、RB12、RB13のうち2個、もしくはRB8、RB9、RB10、RB11、RB12、RB13のうち4個は、二価オキソ(=O)基を形成し、それによって-S(=O)-部分もしくは-S(=O)2-部分のいずれかが形成されている;
Ar2は、5個、6個、7個、8個、9個、10個の環炭素原子をもつ単環式または二環式のアリールであるが、ここでそのアリールは、非置換であっても、または置換基RD1、RD2、RD3、RD4、および/もしくはRD5(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;
Hetar2は、5個、6個、7個、8個、9個、10個の環原子をもつ単環式または二環式のヘテロアリールであるが、ここで該環原子の1個、2個、3個、4個、5個は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロアリールは、非置換であっても、または置換基RD1、RD2、RD3、RD4、および/もしくはRD5(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;
Cyc2は、3個、4個、5個、6個、もしくは7個の環炭素原子をもつ、飽和のまたは部分的に不飽和の単環式の炭素環であるが、ここでその炭素環は、非置換であっても、またはRD6、RD7、RD8、RD9、および/もしくはRD10(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;ここでその炭素環は任意に、ArZまたはHetarZと、該ArZまたはHetarZの隣接する2個の環原子を介して縮合していてもよく、およびここで縮合した炭素環は、非置換であっても、またはさらにRC1、RC2、RC3、RC4、RC5、および/もしくはRC6(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;
Hetcyc2は、3個、4個、5個、6個、7個の環原子をもつ、飽和のまたは部分的に不飽和の、単環式のヘテロ環であるが、ここで該環原子の1個または2個はN、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロ環は、非置換であっても、またはRD6、RD7、RD8、RD9、および/もしくはRD10(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;ここでそのヘテロ環は任意に、ArZまたはHetarZと、該ArZまたはHetarZの隣接する2個の環原子を介して縮合していてもよく、およびここで縮合されたヘテロ環は、非置換であっても、またはさらにRC1、RC2、RC3、RC4、RC5、および/もしくはRC6(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;
ArX、ArZは、互いに独立して、非置換または置換のベンゾ環である;
ArYは、非置換のまたは単-もしくは二-置換されたフェニルである;
HetarY1は、5員または6員の単環式のヘテロアリールであるが、ここで1個、2個、3個、4個の環原子は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロアリールは、非置換であっても、またはハロゲン、C1～4-アルキル(これは任意にOHで置換されていてもよい)で置換されていてもよい ;
HetarZは、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピランからなる群から選択される、非置換もしくは置換の5員または6員のヘテロアリール環である;
CycY1は、3個、4個、5個、6個、または7個の環炭素原子をもつ飽和の単環式の炭素環であるが、ここでその炭素環は、非置換であっても、またはハロゲン、OH、C1～4-アルキルで置換されていてもよい;
HetcycXは、飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の、3個、4個、5個、6個、7個の環原子をもつ単環式のヘテロ環であるが、ここで該環原子の1個、2個、3個、4個はN、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であり、かつその残りは炭素原子であり、ここで該ヘテロ環は、非置換であっても、またはRX1、RX2、RX3、RX4、RX5、RX6、RX7、および/もしくはRX8(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよく、ならびにここでそのヘテロ環は任意に、カルボン酸の生物学的等価体である;
HetcycYは、飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の、3個、4個、5個、6個、7個の環原子をもつ単環式のヘテロ環であるが、ここで該環原子の1個、2個、3個、4個は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であり、かつその残りは炭素原子である;
HetcycY1は、5個もしくは6個の環原子をもつ、飽和のまたは部分的に不飽和の単環式のヘテロ環であるが、ここで該環原子の1個または2個は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子であり、かつその残りは炭素原子である;
RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6は、互いに独立して、非置換または置換のC1～6-脂肪族を表す;
RD1、RD2、RD3、RD4、RD5は、互いに独立して、非置換または置換のC1～6-脂肪族を表す;
RD6、RD7、RD8、RD9、RD10は、互いに独立して、非置換もしくは置換のC1～6-脂肪族、非置換もしくは置換のC1～6-脂肪族オキシ、ハロゲン、ヒドロキシ;HetarY1、CH2-HetarY1、CycY1、HetcycY1、-CH2-HetcycY1を表す;および/または、該炭素環もしくはヘテロ環の同じ環原子へ付着されたRD6、RD7、RD8、RD9、RD10のうち2個は、二価C2～6-アルキレンラジカルを形成していてもよく、ここで該アルキレンラジカルの1つもしくは2つの非隣接の炭素単位は任意に、互いに独立して、O、N-H、もしくはN-C1～4-アルキルによって置き換えられていてもよく、およびここでそのアルキレンラジカルは任意に、OH、C1～4-アルキル、もしくは-O-C1～4-アルキルで置換されていてもよい;および/または、該炭素環もしくはヘテロ環の異なる環原子へ付着されたRD6、RD7、RD8、RD9、RD10のうち2個は、二価C1～6-アルキレンラジカルを形成していてもよく、ここで該アルキレンラジカルの1つもしくは2つの非隣接の炭素単位は任意に、互いに独立して、O、N-H、もしくはN-C1～4-アルキルによって置き換えられていてもよい;
RX1、RX2、RX3、RX4、RX5、RX6、RX7、RX8は、互いに独立して、非置換もしくは置換のC1～6-脂肪族、C1～6-脂肪族オキシ、-OH、-NR2d-S(=O)2-R2g、HetcycY、O-HetcycYを表す;および/または
該ヘテロ環の同じ炭素原子へ付着されたRX1、RX2、RX3、RX4、RX5、RX6、RX7、RX8のうち2個は、二価オキソ(=O)基を形成している;および/または、該ヘテロ環の同じ硫黄原子へ付着した、RX1、RX2、RX3、RX4、RX5、RX6、RX7、RX8のうち2個、もしくはRX1、RX2、RX3、RX4、RX5、RX6、RX7、RX8のうち4個は、二価オキソ(=O)基を形成し、それによって-S(=O)-部分もしくは-S(=O)2-部分のいずれかが形成されている;
ハロゲンは、F、Cl、Br、Iである;
wは、1または2である;
xは、0、1、または2である;
yは、1または2である;
zは、0、1、または2である;
で表される化合物、またはそのいずれかのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々のいずれかの薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物を指す。
別の側面または態様において、本発明は、式I

式中
W1は、C-RW1またはNを表す;
W2は、C-RW2またはNを表す;
W3は、C-RW3またはNを表す;
W4は、C-RW4またはNを表す;
ここでW1、W2、W3、およびW4のいずれもNを表さないか、または同時にNを表すのがW1、W2、W3、およびW4の1つのみであるかのいずれかである;および
RW1は、H、C1～6-脂肪族、ハロゲンを表す;
RW2は、H、C1～6-脂肪族;ハロゲンを表す;
RW3は、H、C1～6-脂肪族、-O-C1～6-脂肪族、ハロゲン、-CN、-CH2-ArW、または-CH2-CH2-ArWを表す;
RW4は、H、C1～6-脂肪族、ハロゲンを表す;
ここで
Z1は、CHまたはNである;
Z2は、CRZ2またはNである;
ここでZ1およびZ2の少なくとも1つは、Nでない;
R1は、Ar1、Hetar1、Cyc1、Hetcyc1、L1-Ar1、L1-Hetar1、L2-Cyc1、L2-Hetcyc1、C1～8-脂肪族(これは、同じであっても異なっていてもよい1個、2個、または3個のハロゲンで置換されている)を表す;
R2は、-C(=O)-OR2a、-C(=O)-NR2bR2c、-(CH2)x-NR2d-C(=O)-R2e、-S-R2f、-S(=O)-R2f、-S(=O)2-R2g、-S(=O)2-NR2hR2i、-S(=O)2-OH、-S(=O)(=NR2j)-OH、-S(=O)(=NR2j)-R2g、-S(=O)(=NR2k)-NR2lR2m、-P(=O)(OR2o)(OR2p)、-(CH2)y-NR2qR2r、-(CH2)z-NR2d-S(=O)2-R2g、-N=S(=O)-R2sR2t、-C(=O)-N=S(=O)-R2sR2t、-C(=O)-N=S(=N-R2u)-R2sR2t、またはHetcycX;を表す
ArWは、非置換であっても、あるいは互いに独立して、RW11および/もしくはRW12で単-または二-置換されていてもよいフェニルを表す;
RZ2は、Hを表す;またはR2と一緒に、二価ラジカル-S(=O)2-N(H)-C(=O)-を形成している;
R2aは、H、非置換もしくは置換のC1～8-脂肪族、アリール、ヘテロアリール、飽和のもしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、またはCatを表す;
Catは、一価カチオンを表す;
R2b、R2c、R2q、R2rは、互いに独立して、H、非置換または置換のC1～8-脂肪族を表す;あるいは
R2bはR2cと一緒に、および/またはR2qはR2rと一緒に、これらが付着した窒素原子と一緒に、非置換もしくは置換の、飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の、3個、4個、5個、6個、7個の環原子をもつヘテロ環を形成しているが、ここで該環原子の1個は該窒素原子であって、さらなる環原子はないか、またはさらなる環原子の1個がN、O、もしくはSから選択されるヘテロ原子であり、かつその残りが炭素原子である;ここで該ヘテロ環は任意に、HetarZと縮合していてもよい;あるいは
R2bおよびR2cのうち一方は、-CNまたは-S(=O)2-R2gを表しつつ、他方は、H、または非置換もしくは置換のC1～8-脂肪族を表す;
R2d、R2j、R2k、R2o、R2pは、互いに独立して、H、非置換または置換のC1～8-脂肪族、ヘテロアリールを表す;
R2eは、H、ハロゲン、非置換または置換のC1～8-脂肪族、アリール、ヘテロアリール;飽和のまたは部分的に不飽和のヘテロシクリルを表す;
R2f、R2gは、互いに独立して、非置換または置換のC1～8-脂肪族を表す;
R2h、R2iは、互いに独立して、H、非置換または置換のC1～8-脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールを表す;あるいは、これらが付着した窒素原子と一緒に、非置換もしくは置換の、飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の、3個、4個、5個、6個、7個の環原子をもつヘテロ環を形成しているが、ここで該環原子の1個は該窒素原子であって、さらなる環原子はないか、またはさらなる環原子の1個がN、O、もしくはSから選択されるヘテロ原子であり、かつその残りが炭素原子である;
R2l、R2mは、互いに独立して、H、非置換または置換のC1～8-脂肪族を表す;あるいは、これらが付着した窒素原子と一緒に、非置換もしくは置換の、飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の、3個、4個、5個、6個、7個の環原子をもつヘテロ環を形成しているが、ここで該環原子の1個は該窒素原子であって、さらなる環原子はないか、またはさらなる環原子の1個がN、O、もしくはSから選択されるヘテロ原子であり、かつその残りが炭素原子である;
R2s、R2tは、互いに独立して、非置換もしくは置換のC1～8-脂肪族を表す;または一緒に、非置換もしくは置換の二価C3～6-アルキレンラジカルを形成している;
R2uは、水素、または非置換もしくは置換のC1～6-脂肪族を表す;
Ar1は、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個の環炭素原子をもつ、単-、二-、または三環式のアリールであるが、ここでそのアリールは、非置換であっても、または置換基RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RB6、および/もしくはRB7(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;
Hetar1は、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個の環原子をもつ、単-、二-、または三環式のヘテロアリールであるが、ここで該環原子の1個、2個、3個、4個、5個は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロアリールは、非置換であっても、または置換基RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RB6、および/もしくはRB7(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;
Cyc1は、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個の環炭素原子をもつ、飽和のもしくは部分的に不飽和の、単-、二-、または三環式の炭素環であるが、ここでその炭素環は、非置換であっても、またはRB8、RB9、RB10、RB11、RB12、および/もしくはRB13(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;ならびに、ここでその炭素環は任意に、ArXと、該ArXの隣接する2個の環原子を介して縮合していてもよく、およびここで縮合した炭素環は、非置換であっても、またはRC1、RC2、RC3、RC4、RC5、および/もしくはRC6(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;
Hetcyc1は、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個の環原子をもつ、飽和のもしくは部分的に不飽和の、単-、二-、または三環式のヘテロ環であるが、ここで該環原子の1個、2個、3個、4個、5個は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでヘテロ環は、非置換であっても、またはRB8、RB9、RB10、RB11、RB12、および/もしくはRB13(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;
L1は、-S(=O)2-、非置換もしくは置換の直鎖または分枝のC1～6-アルキレンあるいはC1～6-アルケニレン(それら両方において、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖の炭素単位の1つが、-O-によって置き換えられていてもよい)からなる群から選択される二価ラジカルである;
L2は、非置換もしくは置換の直鎖または分枝のC1～6-アルキレンあるいはC2～6-アルケニレン(それら両方において、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖の炭素単位の1つが、-O-によって置き換えられていてもよい)からなる群から選択される二価ラジカルである;
RW11、RW12は、互いに独立して、ハロゲン、または非置換もしくは置換のC1～6-脂肪族を表す;
RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RB6、RB7は、互いに独立して、非置換もしくは置換のC1～6-脂肪族、C1～6-脂肪族オキシ、-S-C1～6-脂肪族;ハロゲン、-CN、-S(=O)-Rb1、S(=O)2-Rb1、-NRb2Rb3、Ar2、-CH2-Ar2、Hetar2、Cyc2、Hetcyc2を表す;
および/または、隣接する2個のRB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RB6、および/またはRB7は一緒に、二価-C2～4-アルキレンラジカル(そのラジカル中アルキレン炭素単位の1つは、カルボニル単位(-C(=O)-)によって置き換えられていてもよい)、または二価-O-C1～3-アルキレンラジカル、または二価-O-C1～3-アルキレン-O-ラジカルを形成している;
Rb1は、非置換または置換のC1～8-脂肪族を表す;
Rb2、Rb3は、互いに独立して、H、非置換または置換のC1～8-脂肪族を表す;あるいは
これらが付着した窒素原子と一緒に、非置換もしくは置換の、飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の、3個、4個、5個、6個、7個の環原子をもつヘテロ環を形成しているが、ここで該環原子の1個は該窒素原子であって、さらなる環原子はないか、またはさらなる環原子の1個がN、O、もしくはSから選択されるヘテロ原子であり、かつその残りが炭素原子である;
RB8、RB9、RB10、RB11、RB12、RB13は、互いに独立して、ハロゲン、非置換もしくは置換のC1～6-脂肪族、C1～6-脂肪族オキシ、ArYを表す;および/または
該炭素環または該ヘテロ環の同じ炭素原子へ付着したRB8、RB9、RB10、RB11、RB12、RB13のうち2個は、二価オキソ(=O)基を形成している;および/または
該ヘテロ環の同じ硫黄原子へ付着したRB8、RB9、RB10、RB11、RB12、RB13のうち2個、もしくはRB8、RB9、RB10、RB11、RB12、RB13のうち4個は、二価オキソ(=O)基を形成し、それによって-S(=O)-部分もしくは-S(=O)2-部分のいずれかが形成されている;
Ar2は、5個、6個、7個、8個、9個、10個の環炭素原子をもつ単環式または二環式のアリールであるが、ここでそのアリールは、非置換であっても、または置換基RD1、RD2、RD3、RD4、および/もしくはRD5(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;
Hetar2は、5個、6個、7個、8個、9個、10個の環原子をもつ単環式または二環式のヘテロアリールであるが、ここで該環原子の1個、2個、3個、4個、5個は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロアリールは、非置換であっても、または置換基RD1、RD2、RD3、RD4、および/もしくはRD5(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;
Cyc2は、3個、4個、5個、6個、もしくは7個の環炭素原子をもつ、飽和のまたは部分的に不飽和の単環式の炭素環であるが、ここでその炭素環は、非置換であっても、またはRD6、RD7、RD8、RD9、および/もしくはRD10(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;ここでその炭素環は任意に、ArZまたはHetarZと、該ArZまたはHetarZの隣接する2個の環原子を介して縮合していてもよく、およびここで縮合した炭素環は、非置換であっても、またはさらにRC1、RC2、RC3、RC4、RC5、および/もしくはRC6(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;
Hetcyc2は、3個、4個、5個、6個、7個の環原子をもつ、飽和のまたは部分的に不飽和の、単環式のヘテロ環であるが、ここで該環原子の1個または2個はN、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロ環は、非置換であっても、またはRD6、RD7、RD8、RD9、および/もしくはRD10(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;ここでそのヘテロ環は任意に、ArZまたはHetarZと、該ArZまたはHetarZの隣接する2個の環原子を介して縮合していてもよく、およびここで縮合されたヘテロ環は、非置換であっても、またはさらにRC1、RC2、RC3、RC4、RC5、および/もしくはRC6(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;
ArX、ArZは、互いに独立して、非置換または置換のベンゾ環である;
ArYは、非置換のまたは単-もしくは二-置換されたフェニルである;
HetarY1は、5員または6員の単環式のヘテロアリールであるが、ここで1個、2個、3個、4個の環原子は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロアリールは、非置換であっても、またはハロゲン、C1～4-アルキル(これは任意にOHで置換されていてもよい)で置換されていてもよい ;
HetarZは、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピランからなる群から選択される、非置換もしくは置換の5員または6員のヘテロアリール環である;
CycY1は、3個、4個、5個、6個、または7個の環炭素原子をもつ飽和の単環式の炭素環であるが、ここでその炭素環は、非置換であっても、またはハロゲン、OH、C1～4-アルキルで置換されていてもよい;
HetcycXは、飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の、3個、4個、5個、6個、7個の環原子をもつ単環式のヘテロ環であるが、ここで該環原子の1個、2個、3個、4個はN、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であり、かつその残りは炭素原子であり、ここで該ヘテロ環は、非置換であっても、またはRX1、RX2、RX3、RX4、RX5、RX6、RX7、および/もしくはRX8(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよく、ならびにここでそのヘテロ環は任意に、カルボン酸の生物学的等価体である;
HetcycYは、飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の、3個、4個、5個、6個、7個の環原子をもつ単環式のヘテロ環であるが、ここで該環原子の1個、2個、3個、4個は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であり、かつその残りは炭素原子である;
HetcycY1は、5個もしくは6個の環原子をもつ、飽和のまたは部分的に不飽和の単環式のヘテロ環であるが、ここで該環原子の1個または2個は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子であり、かつその残りは炭素原子である;
RC1、RC2、RC3、RC4、RC5、RC6は、互いに独立して、非置換または置換のC1～6-脂肪族を表す;
RD1、RD2、RD3、RD4、RD5は、互いに独立して、非置換または置換のC1～6-脂肪族を表す;
RD6、RD7、RD8、RD9、RD10は、互いに独立して、非置換もしくは置換のC1～6-脂肪族、非置換もしくは置換のC1～6-脂肪族オキシ、ハロゲン、ヒドロキシ;HetarY1、CH2-HetarY1、CycY1、HetcycY1、-CH2-HetcycY1を表す;および/または、該炭素環もしくはヘテロ環の同じ環原子へ付着されたRD6、RD7、RD8、RD9、RD10のうち2個は、二価C2～6-アルキレンラジカルを形成していてもよく、ここで該アルキレンラジカルの1つもしくは2つの非隣接の炭素単位は任意に、互いに独立して、O、N-H、もしくはN-C1～4-アルキルによって置き換えられていてもよく、およびここでそのアルキレンラジカルは任意に、OH、C1～4-アルキル、もしくは-O-C1～4-アルキルで置換されていてもよい;および/または、該炭素環もしくはヘテロ環の異なる環原子へ付着されたRD6、RD7、RD8、RD9、RD10のうち2個は、二価C1～6-アルキレンラジカルを形成していてもよく、ここで該アルキレンラジカルの1つもしくは2つの非隣接の炭素単位は任意に、互いに独立して、O、N-H、もしくはN-C1～4-アルキルによって置き換えられていてもよい;
RX1、RX2、RX3、RX4、RX5、RX6、RX7、RX8は、互いに独立して、非置換もしくは置換のC1～6-脂肪族、C1～6-脂肪族オキシ、-OH、-NR2d-S(=O)2-R2g、HetcycY、O-HetcycYを表す;および/または
該ヘテロ環の同じ炭素原子へ付着されたRX1、RX2、RX3、RX4、RX5、RX6、RX7、RX8のうち2個は、二価オキソ(=O)基を形成している;および/または、該ヘテロ環の同じ硫黄原子へ付着した、RX1、RX2、RX3、RX4、RX5、RX6、RX7、RX8のうち2個、もしくはRX1、RX2、RX3、RX4、RX5、RX6、RX7、RX8のうち4個は、二価オキソ(=O)基を形成し、それによって-S(=O)-部分もしくは-S(=O)2-部分のいずれかが形成されている;
ハロゲンは、F、Cl、Br、Iである;
wは、1または2である;
xは、0、1、または2である;
yは、1または2である;
zは、0、1、または2である;
で表される化合物、またはそのいずれかのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物を指す。
一般に、すべての残基、ラジカル、置換基、基、部分等々は、1度より多く現れるが、同一であってもまたは異なっていてもよく、すなわち、相互に独立している。以上および以下、残基およびパラメータは、別様にはっきりと指示されていない限り、式I-AおよびIについて指し示された意味を有する。結果的に、本発明は、とりわけ、式I-AおよびIで表される化合物に関し、その式中、該残基、ラジカル、置換基のうち少なくとも1つは、下に指し示されている好ましい意味の1つを有する。
下におよびクレームに特定されるとおりの本発明のそれら具体的な態様またはなお好ましい態様のいずれも、特定された式I-AおよびIで表される化合物のみならず、そのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、または立体異性体、ならびに上記各々の薬学的に許容し得る塩もまた指し、別様に明記されない限り、あらゆる比率におけるそれらの混合物も包含される。
具体的な態様PE0において、本発明の化合物は、式I-Aで表される三環式のヘテロ環、あるいはそのいずれかのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々のいずれかの薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物であるが、式中
Z1は、CHである;
Z2は、CRZ2である;
Z3は、CHまたはNである;
RZ2は、Hである;またはR2と一緒に、二価ラジカル-S(=O)2-N(H)-C(=O)-を形成している;RZ2は、とりわけHである。
PE0の、別の具体的な態様PE0aにおいて、Z3は、Nである。
PE0の、なおも別の具体的な態様PE0bにおいて、Z3は、CRZ3である;RZ3は、Hである。
この具体的な態様PE0bが、下に記載のとおりの具体的な態様PE1と同一であることは理解されるであろう。換言すれば、式I-A中Z3がCRZ3を示し、RZ3がHである場合、式I-Aで表される化合物はまた、式Iで表される化合物としても記載され得る。
具体的な態様PE1において、本発明の化合物は、式Iで表される三環式のヘテロ環、あるいはそのいずれかのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々のいずれかの薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物であるが、式中
Z1は、CHである;
Z2は、CRZ2である;
RZ2は、Hである;またはR2と一緒に、二価ラジカル-S(=O)2-N(H)-C(=O)-を形成しており、
ならびに残りのラジカルおよび残基は、上の式Iについて、または本明細書の下に記載のさらなる具体的な態様のいずれかについて定義されるとおりである。
PE1の別の具体的な態様PE1aにおいて、両方のZ1およびZ2とも、CHである。
さらなる具体的な態様PE2-0において、本発明の化合物は、式I-AもしくはIで表される三環式のヘテロ環、またはそのいずれかのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物であるが、式中
RW1、RW2、RW3、およびRW4は、少なくとも1つが同時にHではない(すなわち、W1、W2、W3、およびW4のうち1つがNを表すとしても、W1、W2、W3、およびW4を含有する環に存在する置換基の少なくとも1つは、水素以外のものである)。
さらなる具体的な態様PE2において、本発明の化合物は、式I-AもしくはIで表される三環式のヘテロ環、またはそのいずれかのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々のいずれかの薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物であるが、式中
（ａ）
W1は、C-RW1を表す;
W2は、C-RW2を表す;
W3は、C-RW3を表す;
W4は、C-RW4を表す;
RW1は、Hを表す;
RW2は、Hを表す;
RW3は、C1～6-脂肪族、-O-C1～6-脂肪族、ハロゲン、-CN、-CH2-ArW、もしくは-CH2-CH2-ArWを表す;
RW4は、Hを表す;
ArWは、非置換であってももしくはRW11で単置換されていてもよいフェニルを表す;
RW11は、ハロゲン;好ましくはFを表す;
または
（ｂ）
W1は、C-RW1を表す;
W2は、C-RW2を表す;
W3は、C-RW3を表す;
W4は、C-RW4を表す;
RW1は、Hを表す;
RW2は、C1～6-脂肪族を表す;
RW3は、Hを表す;
RW4は、Hを表す;
または
（ｃ）
W1は、C-RW1を表す;
W2は、C-RW2を表す;
W3は、C-RW3を表す;
W4は、C-RW4を表す;
RW1は、Hを表す;
RW2は、Hを表す;
RW3は、Hを表す;
RW4は、C1～6-脂肪族を表す;
または
（ｄ）
W1は、C-RW1を表す;
W2は、Nを表す;
W3は、C-RW3を表す;
W4は、C-RW4を表す;
RW1は、Hを表す;
RW3は、C1～6-脂肪族、-O-C1～6-脂肪族、ハロゲン、-CN、-CH2-ArW、もしくは-CH2-CH2-ArWを表す;
RW4は、Hを表す;
ArWは、非置換であってももしくはRW11で単置換されていてもよいフェニルを表す;
RW11は、ハロゲン;好ましくはFを表す;
または
（ｅ）
W1は、C-RW1を表す;
W2は、Nを表す;
W3は、C-RW3を表す;
W4は、C-RW4を表す;
RW1は、Hを表す;
RW3は、Hを表す;
RW4は、C1～6-脂肪族を表す;
または
（ｆ）
W1は、C-RW1を表す;
W2は、C-RW2を表す;
W3は、Nを表す;
W4は、C-RW4を表す;
RW1は、Hを表す;
RW2は、C1～6-脂肪族を表す;
RW4は、Hを表す;
または
（ｇ）
W1は、C-RW1を表す;
W2は、C-RW2を表す;
W3は、Nを表す;
W4は、C-RW4を表す;
RW1は、Hを表す;
RW2は、Hを表す;
RW4は、C1～6-脂肪族を表す;
または
（ｈ）
W1は、C-RW1を表す;
W2は、C-RW2を表す;
W3は、C-RW3を表す;
W4は、Nを表す;
RW1は、Hを表す;
RW2は、Hを表す;
RW3は、C1～6-脂肪族、-O-C1～6-脂肪族、ハロゲン、-CN、-CH2-ArW、もしくは-CH2-CH2-ArWを表す;
ArWは、非置換であってももしくはRW11で単置換されていてもよいフェニルを表す;
RW11は、ハロゲン;好ましくはFを表す;
ならびに残りのラジカルおよび残基は、上の式I-AもしくはIについて、または本明細書の上もしくは下に記載のさらなる具体的な態様のいずれかについて定義されるとおりである。
別の具体的な態様PE3において、本発明の化合物は、式I-AもしくはIで表される三環式のヘテロ環、またはそのいずれかのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々のいずれかの薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物であるが、式中
（ａ）
W1は、C-RW1を表す;
W2は、C-RW2を表す;
W3は、C-RW3を表す;
W4は、C-RW4を表す;
RW1は、Hを表す;
RW2は、Hを表す;
RW3は、C1～6-脂肪族、-O-C1～6-脂肪族、ハロゲン、-CN、-CH2-ArW、もしくは-CH2-CH2-ArW;好ましくは、メチル、2-プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、F、-CN、-CH2-フェニル、-CH2-(2-フルオロフェニル)、-CH2-(3-フルオロフェニル)、-CH2-(4-フルオロフェニル)を表す;
RW4は、Hを表す;
ArWは、非置換であってももしくはRW11で単置換されていてもよいフェニルを表す;
RW11は、ハロゲン;好ましくはFを表す;
または
（ｄ）
W1は、C-RW1を表す;
W2は、Nを表す;
W3は、C-RW3を表す;
W4は、C-RW4を表す;
RW1は、Hを表す;
RW3は、C1～6-脂肪族、-O-C1～6-脂肪族、ハロゲン、-CN、-CH2-ArW、もしくは-CH2-CH2-ArW;メチル、2-プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、F、-CN、-CH2-フェニル、-CH2-(2-フルオロフェニル)、-CH2-(3-フルオロフェニル)、-CH2-(4-フルオロフェニル)を表す;
RW4は、Hを表す;
ArWは、非置換であってももしくはRW11で単置換されていてもよいフェニルを表す;
RW11は、ハロゲン;好ましくはFを表す;
または
（ｈ）
W1は、C-RW1を表す;
W2は、C-RW2を表す;
W3は、C-RW3を表す;
W4は、Nを表す;
RW1は、Hを表す;
RW2は、Hを表す;
RW3は、C1～6-脂肪族、-O-C1～6-脂肪族、ハロゲン、-CN、-CH2-ArW、もしくは-CH2-CH2-ArW;メチル、2-プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、F、-CN、-CH2-フェニル、-CH2-(2-フルオロフェニル)、-CH2-(3-フルオロフェニル)、-CH2-(4-フルオロフェニル)を表す;
ArWは、非置換であってももしくはRW11で単置換されていてもよいフェニルを表す;
RW11は、ハロゲン;好ましくはFを表す;
ならびに残りのラジカルおよび残基は、上の式I-AもしくはIについて、または本明細書の上もしくは下に記載のさらなる具体的な態様のいずれかについて定義されるとおりである。
さらなる具体的な態様PE4において、本発明の化合物は、式I-AまたはIで表される三環式のヘテロ環、またはそのいずれかのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物であるが、式中
R1は、Ar1、Hetar1、Cyc1、Hetcyc1、L1-Ar1、L1-Hetar1、L2-Cyc1、L2-Hetcyc1、直鎖のまたは分枝のC1～6-アルキル(これは、1個、2個、または3個のFで置換されている)を表す;
Ar1が、6個または10個の環炭素原子をもつ単環式もしくは二環式のアリール（ここでそのアリールは、非置換であっても、または置換基RB1、RB2、および/もしくはRB3(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい）;好ましくはフェニルまたはナフタレニル、とりわけフェニルであるが、これらは、非置換であっても、または置換基RB1および/もしくはRB2(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;
Hetar1は、5個もしくは6個の環原子をもつ単環式のヘテロアリール、または9個もしくは10個の環原子をもつ二環式のヘテロアリールであるが、ここで該環原子の1個、2個、または3個はN、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロアリールは、非置換であっても、または置換基RB1、RB2、および/もしくはRB3(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;好ましくはヘテロアリールは、非置換であるか、または置換基RB1および/もしくはRB2(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されている;
Cyc1は、3個、4個、5個、6個、7個、もしくは8個の環炭素原子をもつ、飽和のまたは部分的に不飽和の、単環式あるいは二環式の炭素環であるが、ここでその炭素環は、非置換であっても、またはRB8および/もしくはRB9(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;ならびに、ここでその炭素環は任意に、ArXと、該ArXの隣接する2個の環原子を介して縮合していてもよく、およびここでその縮合した炭素環は、非置換であっても、またはRC1および/もしくはRC2(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;
Hetcyc1は、5個もしくは6個の環原子をもつ、飽和のまたは部分的に不飽和の、単環式のヘテロ環（ここで該環原子の1個または2個はN、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロ環は、非置換であっても、またはRB8および/もしくはRB9(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよく、ここでヘテロ原子の1個がSであるなら、そのときそのヘテロ環はまたRB8、RB9、RB10、およびRB11で置換されていてもよい）;好ましくは、5個または6個の環原子をもつ飽和の単環式のヘテロ環（ここで該環原子の1個はOおよびSから選択されるヘテロ原子であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロ環は、非置換であっても、またはRB8および/もしくはRB9(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよく、ここでヘテロ原子の1個がSであるなら、そのときそのヘテロ環はまたRB8、RB9、RB10、およびRB11で置換されていてもよい）である;
L1は、-S(=O)2-、非置換もしくは置換の、直鎖または分枝のC1～6-アルキレンあるいはC2～6-アルケニレン(それら両方において、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖の炭素単位の1つが、-O-によって置き換えられていてもよい)からなる群から選択される;好ましくは、-S(=O)2-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(CH3)H-、-CH2-CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH=CH-からなる群から選択される二価ラジカルである;
L2は、非置換もしくは置換の、直鎖または分枝のC1～6-アルキレンあるいはC2～6-アルケニレン(それら両方において、アルキレン鎖またはアルケニレン鎖の炭素単位の1つが、-O-によって置き換えられていてもよい)からなる群から選択される;好ましくは、-CH2-、-CH2-CH2-からなる群から選択される二価ラジカルである;
RB1、RB2、RB3が、互いに独立して、直鎖のまたは分枝のC1～6-アルキル(そのC1～6-アルキルは、非置換であっても、または-CNで単置換されていても、または1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されていてもよい)、直鎖のまたは分枝のC1～4-アルコキシ(そのC1～4-アルコキシは、非置換であっても、または1個、2個、もしくは3個のハロゲン、-O-CH2-C≡CHで置換されていてもよい)、直鎖のまたは分枝の-S-C1～4-アルキル(その-S-C1～4-アルキルは、非置換であっても、または1個、2個、もしくは3個のハロゲン、F、Cl、Br、-CN、-S(=O)-C1～3-アルキル、S(=O)2-C1～3-アルキル、-N(C1～3-アルキル)2、Ar2、-CH2-Ar2、Hetar2、Cyc2、Hetcyc2で置換されていてもよい)を表す;
あるいは、隣接する2個のRB1、RB2、および/またはRB3は一緒に、二価-C3～4-アルキレンラジカル(そのラジカル中アルキレン炭素単位の1つは、カルボニル単位(-C(=O)-)によって置き換えられていてもよい)、または二価-O-C2～3-アルキレンラジカルを形成している;
Ar2は、フェニルである;
Hetar2は、5個または6個の環原子をもつ単環式のヘテロアリール（ここで該環原子の1個、2個、3個、4個、または5個はN、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であり、かつその残りは炭素原子である）;好ましくは、5個の環原子をもつ単環式のヘテロアリール（ここで該環原子の1個はNでありかつその残りは炭素原子であるか、または該環原子の1個はNでありかつ該環原子の1個はSでありかつその残りは炭素原子である）である;
Cyc2は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルであるが、これらの各々は、非置換であっても、またはRD6で単置換されていても、または互いに独立してRD6およびRD7で二置換されていてもよい;
Hetcyc2は、ピロリジニル、ピペリジニルであるが、これらの各々は、非置換であっても、またはRD6で単置換されていても、または互いに独立してRD6およびRD7で二置換されていてもよい;
RB8、RB9は、互いに独立して、F、C1～2-アルキル(そのC1～2-アルキルは、非置換であっても、または1個、2個、もしくは3個のFで置換されていてもよい)、C1～2-アルコキシ、ArYを表す;あるいは
RB8およびRB9は、該炭素環Cyc1または該ヘテロ環Hetcyc1の同じ炭素原子へ付着されており、かつ二価オキソ(=O)基を形成している;あるいは
RB8およびRB9とRB10およびRB11とは、該ヘテロ環の同じ硫黄原子へ付着されており、かつ2個の二価オキソ(=O)基を形成し、それによって-S(=O)2-部分が形成されている;
ArXは、非置換のベンゾ環である;
ArYは、フェニルである;
RC1、RC2は、互いに独立して、直鎖のまたは分枝のC1～4-アルキルを表すが、これは互いに独立して、1個、2個、または3個のF原子で置換されていてもよい;
RD6、RD7は、互いに独立して、1個、2個、もしくは3個のF原子または1個のヒドロキシ基で置換されていてもよいC1～6-アルキル;あるいはヒドロキシを表す;
ハロゲンは、F、Cl、Brである、
ならびに残りのラジカルおよび残基は、上の式I-AもしくはIについて、または本明細書の上もしくは下に記載のさらなる具体的な態様のいずれかについて定義されるとおりである。
PE4の別の具体的な態様PE4aにおいて、
R1は、Ar1、Hetar1、Cyc1、Hetcyc1、L1-Ar1、L1-Hetar1、L2-Cyc1、L2-Hetcyc1、同じ炭素原子にて3個のFで置換された(それによってCF3基が形成された)直鎖のまたは分枝のC1～6-アルキルを表す;
Ar1は、フェニルまたはナフタレニル、とりわけフェニルであるが、これらは、非置換であっても、または置換基RB1および/またはRB2(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;
Hetar1は、5個もしくは6個の環原子をもつ単環式のヘテロアリール、または9個もしくは10個の環原子をもつ二環式のヘテロアリールであるが、ここで該環原子の1個、2個、または3個はN、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロアリールは、非置換であっても、または置換基RB1および/もしくはRB2(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;
Cyc1は、3個、4個、5個、6個、7個、もしくは8個の環炭素原子をもつ、飽和のまたは部分的に不飽和の、単環式あるいは二環式の炭素環であるが、ここでその炭素環は、非置換であっても、またはRB8および/もしくはRB9(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;ならびに、ここでその炭素環は任意に、ArXと、該ArXの隣接する2個の環原子を介して縮合していてもよく、およびここでその縮合した炭素環は、非置換であっても、またはRC1および/もしくはRC2(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;
Hetcyc1は、5個または6個の環原子をもつ飽和の単環式のヘテロ環であるが、ここで該環原子の1個はOおよびSから選択されるヘテロ原子であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロ環は、非置換であっても、またはRB8および/もしくはRB9(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよく、ここでヘテロ原子の1個がSであるなら、そのときそのヘテロ環はまた、RB8、RB9、RB10、およびRB11で置換されていてもよい;
L1は、-S(=O)2-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(CH3)H-、-CH2-CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH=CH-からなる群から選択される二価ラジカルである;
L2は、-CH2-、-CH2-CH2-からなる群から選択される二価ラジカルである;
RB1、RB2は、互いに独立して、直鎖のまたは分枝のC1～6-アルキル(そのC1～6-アルキルは、非置換であっても、または-CNで単置換されていても、または1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されていてもよく、例として、-CH2F、-CHF2、-CF3、または-CF2Clである)、直鎖のまたは分枝のC1～4-アルコキシ(そのC1～4-アルコキシは、非置換であっても、または1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されていてもよく、例として、-OCF3、-O-CH-C≡CHである)、直鎖のまたは分枝の-S-C1～4-アルキル(その-S-C1～4-アルキルは、非置換であっても、または1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されていてもよい)、F、Cl、Br、-CN、-S(=O)-C1～3-アルキル、S(=O)2-C1～3-アルキル、-N(C1～3-アルキル)2、Ar2、-CH2-Ar2、Hetar2、Cyc2、Hetcyc2を表す;
あるいは、隣接する2個のRB1、RB2は一緒に、二価-C3～4-アルキレンラジカル(そのラジカル中アルキレン炭素単位の1つは、カルボニル単位(-C(=O)-)によって置き換えられていてもよい)、または二価-O-C2～3-アルキレンラジカルを形成している;
Ar2は、フェニルである;
Hetar2は、5個の環原子をもつ単環式のヘテロアリールであるが、ここで該環原子の1個はNであり、かつその残りが炭素原子であるか、または該環原子の1個がNであり、かつ該環原子の1個がSであり、かつその残りが炭素原子である;
Cyc2は、シクロプロピル、シクロペンチルである;
Hetcyc2は、ピロリジニルである;
RB8、RB9は、互いに独立して、F、C1～2-アルキル(そのC1～2-アルキルは、非置換であっても、または1個、2個、もしくは3個のFで置換されていてもよい)、C1～2-アルコキシ、ArYを表す;あるいは
RB8およびRB9は、該炭素環Cyc1または該ヘテロ環Hetcyc1の同じ炭素原子へ付着しており、二価オキソ(=O)基を形成している;あるいは
RB8およびRB9とRB10およびRB11とは、該ヘテロ環の同じ硫黄原子へ付着しており、2個の二価オキソ(=O)基を形成し、それによって-S(=O)2-部分が形成されている;
ArXは、非置換のベンゾ環である;
ArYは、フェニルである;
ハロゲンは、F、Cl、Brである;
ならびに残りのラジカルおよび残基は、上の式I-AもしくはIについて、または本明細書の上もしくは下に記載のさらなる具体的な態様のいずれかについて定義されるとおりである。
PE4またはPE4aのなおも別の具体的な態様PE4bにおいて、
R1は、Ar1、Hetar1、Cyc1、Hetcyc1、L1-Ar1、L1-Hetar1、L2-Cyc1、L2-Hetcyc1、3,3-ジメチル-4,4,4-トリフルオロブチルを表す;
Ar1は、非置換であってもまたは置換基RB1および/もしくはRB2(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい、フェニルである;
Hetar1は、フラニル、とりわけフラン-2-イル;チオフェニル、とりわけチオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル;チアゾリル、とりわけ1,3-チアゾール-2-イルまたは1,3-チアゾール-4-イル;ピラゾリル、とりわけピラゾール-5-イル(1H-ピラゾール-5-イル);イミダゾリル、とりわけイミダゾール-2-イル(1H-イミダゾール-2-イル)、イミダゾール-5-イル(1H-イミダゾール-5-イル);オキサゾリル、とりわけ1,3-オキサゾール-2-イル;ピリジニル、とりわけピリジン-2-イル、ピリジン-4-イル;ピリミジニル、とりわけピリミジン-2-イル;インドリル、とりわけ1H-インドール-6-イル;キノリニル、とりわけキノリン-2-イルおよびキノリン-4-イル;ベンゾフラニル、とりわけ1-ベンゾフラン-3-イル;ベンゾチオフェニル、とりわけ1-ベンゾチオフェン-3-イル;イソキノリニル、とりわけイソキノリン-3-イル;フロ[3,2-b]ピリジニル、とりわけキナゾリン-2-イル;ピロロ[1,2-b]ピラゾリル、とりわけ4H,5H,6H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-イル;ピラゾロ[1,5-a]ピリジニル、とりわけピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル;イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、とりわけ イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル;イミダゾ[1,5-a]ピリジニル、とりわけイミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イル、イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イル、イミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イル;ピラゾロ[1,5-c]ピリミジニル、とりわけピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イル;キナゾリニル、とりわけキナゾリン-2-イル;ナフチリジニル、とりわけ1,5-ナフチリジン-2-イルからなる群から選択されるヘテロアリールである;ここで該ヘテロアリールは、非置換であっても、または置換基RB1および/もしくはRB2(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;
Cyc1は、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロペンテニル、スピロ[3.3]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル、メチルビシクロ[3.1.1]ヘプテニルからなる群から選択されるが、ここでその炭素環は、非置換であっても、またはRB8および/もしくはRB9(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;ならびに、ここでその炭素環は任意に、ArXと、該ArXの隣接する2個の環原子を介して縮合していてもよく、およびここでその縮合した炭素環は、非置換であっても、またはRC1および/もしくはRC2(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;
Hetcyc1は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、およびチアニルからなる群から選択されるが、ここでそのヘテロ環は、非置換であっても、またはRB8および/もしくはRB9(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよく、ここでヘテロ原子の1個がSであるなら、そのときそのヘテロ環はまた、RB8、RB9、RB10、およびRB11で置換されていてもよい;
L1は、-S(=O)2-、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-C(CH3)H-、-CH2-CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH2-O-CH2-、-CH2-CH=CH-からなる群から選択される二価ラジカルである;
L2は、-CH2-、-CH2-CH2-からなる群から選択される二価ラジカルである;
RB1、RB2は、互いに独立して、メチル、エチル、n-プロピル、2-プロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、-O-CH2-C≡CH、直鎖のもしくは分枝の-S-メチル、-S-CF3、F、Cl、Br、-CN、-S(=O)-メチル、S(=O)2-メチル、-N(CH3)2、フェニル、-CH2-フェニル(ベンジル)、ピロリル、シクロプロピル、シクロペンチル、ピロリジニルを表す;
または、隣接する2個のRB1、RB2は一緒に、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-、-C(=O)-CH2-CH2-、-C(=O)-CH2-CH2-CH2-からなる群から選択される二価ラジカルを形成している;
RB8、RB9は、互いに独立して、F、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、フェニルを表す;または
RB8およびRB9は、該炭素環Cyc1もしくは該ヘテロ環Hetcyc1の同じ炭素原子へ付着されていることで、二価オキソ(=O)基を形成している;または
RB8およびRB9とRB10およびRB11とは、該ヘテロ環の同じ硫黄原子へ付着されており、2個の二価オキソ(=O)基を形成し、それによって-S(=O)2-部分が形成されている;
ArXは、非置換のベンゾ環である;
ArYは、フェニルである;
ならびに残りのラジカルおよび残基は、上の式I-AもしくはIについて、または本明細書の上もしくは下に記載のさらなる具体的な態様のいずれかについて定義されるとおりである。
さらなる具体的な態様PE5において、本発明の化合物は、式I-AもしくはIで表される三環式のヘテロ環、またはそのいずれかのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物であるが、式中
R2は、-C(=O)-OR2aまたはHetcycXを表す;
R2aは、H、直鎖のもしくは分枝の、非置換または置換のC1～4-アルキルあるいはCatを表す;
Catは、リチウム(Li)、ナトリウム(Na)、およびカリウム(K)からなる群から選択される一価カチオンを表す;
HetcycXは、1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル、2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル、2-メチル-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル、5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル(2H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル(4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)、3-ブロモ-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-イル、3-クロロ-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-イル、3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-イル、3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-イル、3-(ピリミジン-5-イルオキシ)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-イル、3-ヒドロキシ-オキセタン-3-イル、5-ヒドロキシ-4H-ピラン-4-オン-2-イル、3,3-ジフルオロピロリジン-2-オン-4-イル、3,3-ジフルオロピロリジン-2-オン-5-イル、3,3-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-2-オン-4-イル、3,3-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-2-オン-5-イルを表す;
ならびに残りのラジカルおよび残基は、上の式I-AもしくはIについて、または本明細書の上もしくは下に記載のさらなる具体的な態様のいずれかについて定義されるとおりである。
PE5の別の具体的な態様PE5aにおいて、
R2は、-C(=O)-OR2aを表す;
R2aは、H、メチル、エチル、またはCatを表す;
Catは、一価ナトリウムカチオンを表す;
ならびに残りのラジカルおよび残基は、上の式I-AもしくはIについて、または本明細書の上もしくは下に記載のさらなる具体的な態様のいずれかについて定義されるとおりである。
そのうえさらに具体的な態様PE6において、本発明の化合物は、式I-AもしくはIで表される三環式のヘテロ環、またはそのいずれかのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物であるが、式中
R2は、-C(=O)-NR2bR2cを表す。
PE6の具体的な一態様PE6aにおいて、
R2は、-C(=O)-NR2bR2cを表す;および
R2bは、水素を表し、
R2cは、水素;直鎖のまたは分枝のC1～8-アルキル(これは、非置換であっても、またはRE1、RE2、RE3、RE4、および/もしくはRE5(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい);Cyc2またはHetcyc2を表すが、ここで
RE1、RE2、RE3、RE4、および/またはRE5は、互いに独立して、ハロゲン、とりわけF;-NREaREb、-OH、OREc、ArE、HetarE、CycE、HetcycEを表す;
ArEは、6個もしくは10個の環炭素原子をもつ、単環式または二環式のアリール（ここでそのアリールは、非置換であっても、または置換基RF1、RF2、および/もしくはRF3(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい）;好ましくはフェニルまたはナフタレニル、とりわけフェニルである;
HetarEは、5個もしくは6個の環原子をもつ単環式のヘテロアリール、または9個もしくは10個の環原子をもつ二環式のヘテロアリール（ここで該環原子の1個、2個、3個、または4個はN、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロアリールは、非置換であっても、または置換基RF1、RF2、および/もしくはRF3(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;とりわけヘテロアリールは、非置換であってもまたは置換基RF1および/もしくはRF2(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい、5個あるいは6個の環原子をもつ単環式のヘテロアリールである;好ましくはヘテロアリールは、イミダゾリル、1H-イミダゾール-1-イル、1H-イミダゾール-2-イルからなる群から選択されるが、これらの各々は、非置換であるか、またはC1～4-アルキルで単置換されている）;ピリジル、ピリド-2-イル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル(これらの各々は、非置換であっても、または-Fで単置換されていてもよい);ピリミジニル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-3-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル;ピラジニル、ピラジン-2-イル;ピリダジニル、ピリダジン-3-イル;フラニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル;オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルである;
CycEは、3個、4個、5個、6個、7個、もしくは8個の環炭素原子をもつ、飽和のまたは部分的に不飽和の、単環式あるいは二環式の炭素環(ここでその炭素環は、非置換であっても、またはRG1および/もしくはRG2(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい);とりわけ、3個、4個、5個、または6個の環炭素原子をもつ飽和の単環式の炭素環(ここでその炭素環は、非置換であっても、またはRG1および/もしくはRG2(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい);好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキセニルである;
HetcycEは、4個、5個、もしくは6個の環原子をもつ、飽和のまたは部分的に不飽和の、単環式のヘテロ環（ここで該環原子の1個または2個はN、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロ環は、非置換であっても、またはRG1および/もしくはRG2(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい）;とりわけ、5個または6個の環原子をもつ飽和の単環式のヘテロ環（ここで該環原子の1個または2個はNおよび/またはOから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロ環は、非置換であっても、またはRG1で単置換されていてもよい）;好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル(これらの各々は、非置換であっても、または-OHで単置換されていてもよい);ピロリジニル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル(これらの各々は、非置換であっても、または-OHで単置換されていてもよい);ピペリジニル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル(これらの各々は、非置換であっても、または-OHで単置換されていてもよい);モルホリニル、モルホリン-1-イル、モルホリン-2-イル(これらの各々は、非置換であっても、またはメチルで単置換されていてもよい);1,4-ジオキサニル;ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラン-3-イルである;
REa、REbは、互いに独立して、H、C1～4-アルキル、-C(=O)-OC1～4-アルキルを表す;とりわけ、両方ともHを表すか、または一方がHを表しかつ他方がC(=O)-O-tert.-ブチルを表す;
REcは、HまたはC1～4-アルキル、とりわけHまたはメチルを表す;
RF1、RF2、および/またはRF3は、互いに独立して、直鎖のまたは分枝のC1～6-アルキル(そのC1～6-アルキルは、非置換であっても、または-CN、OH、-O-C1～4-アルキルで単置換されていても、または1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されていてもよい)、直鎖のまたは分枝のC1～4-アルコキシ(そのC1～4-アルコキシは、非置換であっても、または1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されていてもよい)、直鎖のまたは分枝の-S-C1～4-アルキル(その-S-C1～4-アルキルは、非置換であっても、または1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されていてもよい)、F、Cl、Br、-CN、-S(=O)-C1～3-アルキル、S(=O)2-C1～3-アルキル、-NH2、-NH(C1～3-アルキル)、-N(C1～3-アルキル)2、-OH;とりわけ、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、F、シクロプロピル、シクロブチルを表す;好ましくは、RF1、RF2、およびRF3のうち1個のみが存在し、かつメチルまたはFを表す;
および/または、アリールもしくはヘテロアリールの異なる2個の環原子へ付着されたRF1、RF2、RF3のうち2個は、二価C1～6-アルキレンラジカル(ここで任意に、そのアルキレンラジカルの非隣接の1個もしくは2個の炭素単位は、互いに独立して、O、NH、N-C1～4-アルキルによって置き換えられていてもよい)、とりわけ-(CH2)4-、-CH2-O-(CH2)2-を形成している;
RG1および/またはRG2は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、非置換もしくは置換のC1～6-脂肪族、とりわけ、任意にOHで置換されたC1～4-アルキル、C1～6-脂肪族オキシ、とりわけ、-O-C1～4-アルキル、-C(=O)-O-C1～4-アルキル、HetarY2、-CH2-HetarY2、HetcycY2、とりわけ、ヒドロキシを表す;好ましくは、RG1およびRG2の1個のみが存在し、かつヒドロキシを表す;
および/または、その炭素環もしくはヘテロ環の同じ環原子へ付着されたRG1およびRG2は、二価C2～6-アルキレンラジカル(ここで任意に、そのアルキレンラジカルの非隣接の1個もしくは2個の炭素単位は、互いに独立して、O、NH、N-C1～4-アルキルによって置き換えられていてもよい、およびここでそのアルキレンラジカルは任意に、OH、C1～4-アルキルもしくは-O-C1～4-アルキルで置換されていてもよい)、とりわけ-(CH2)2-O-CH2-、-(CH2)2-O-(CH2)2-を形成している;
および/または、その炭素環もしくはヘテロ環の異なる2個の環原子へ付着されたRG1およびRG2は、二価C1～6-アルキレンラジカル(ここで任意に、そのアルキレンラジカルの非隣接の1個もしくは2個の炭素単位は、互いに独立して、O、NH、N-C1～4-アルキルによって置き換えられていてもよい)、とりわけ-CH2-を形成している;
Cyc2は、3個、4個、5個、6個、または7個の環炭素原子をもつ飽和の単環式の炭素環であるが、ここでその炭素環は、非置換であっても、または互いに独立して、RD6、RD7、RD8、RD9、および/もしくはRD10で置換されていてもよく、ここでその炭素環は任意に、ArZまたはHetarZと、隣接する2個の環原子を介して縮合していてもよく、およびここでその縮合した炭素環は任意に、互いに独立して、RC1、RC2、および/またはRC3でさらに置換されていてもよい;
Hetcyc2は、4個、5個、または6個の環原子をもつ飽和の単環式のヘテロ環であるが、ここで該環原子の1個または2個はN、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロ環は、非置換であっても、または互いに独立して、RD6、RD7、RD8、RD9、および/またはRD10で置換されていてもよく、ここでそのヘテロ環は任意に、ArZまたはHetarZと縮合していてもよく、およびここでその縮合されたヘテロ環は任意に、互いに独立して、RC1、RC2、および/またはRC3でさらに置換されていてもよい;
RC1、RC2、RC3は、互いに独立して、C1～4-アルキルを表す;
RD6、RD7、RD8、RD9、RD10は、互いに独立して、ハロゲン、とりわけF;ヒドロキシ;任意に-OHおよび/またはハロゲンで置換されたC1～4-アルキル、とりわけ、メチル、ヒドロキシメチル、2-フルオロエチル;-O-C1～4-アルキル、とりわけ、メトキシ、エトキシ;HetarY1、-CH2-HetarY1、CycY1、HetcycY1、-CH2-HetcycY1を表す;
および/または、炭素環もしくはヘテロ環の同じ環原子へ付着されたRD6、RD7、RD8、RD9、RD10のうち2個は、二価C2～6-アルキレンラジカル(ここで任意に、そのアルキレンラジカルの非隣接の1個もしくは2個の炭素単位は、互いに独立して、O、NH、N-C1～4-アルキルによって置き換えられていてもよく、およびここでそのアルキレンラジカルは任意に、OH、C1～4-アルキル、もしくは-O-C1～4-アルキルで置換されていてもよい)、とりわけ、-(CH2)3-、-CH2-CH(OC2H5)-CH2-、-(CH2)2-O-(CH2)2-を形成している;
および/または、炭素環もしくはヘテロ環の異なる2個の環原子へ付着されたRD6、RD7、RD8、RD9、RD10のうち2個は、二価C1～6-アルキレンラジカル(ここで任意に、そのアルキレンラジカルの非隣接の1個もしくは2個の炭素単位は、互いに独立して、O、NH、N-C1～4-アルキルによって置き換えられていてもよい)、とりわけ、-CH2-、-(CH2)3-、-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-を形成している;
ArZは、ベンゾである;
HetarY1は、5員または6員の単環式のヘテロアリール（ここで1個、2個、3個、4個の環原子は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロアリールは、非置換であっても、またはF、C1～4-アルキル(これは任意にOHで置換されていてもよい)で置換されていてもよい）;とりわけ、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、イミダゾリル、メチルイミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、メチルオキサジアゾリル、ピリジニル、フルオロピリジニル、メチルピリジニル、ピリミジニル、メチルピリミジニルである;
HetarY2は、5員または6員の単環式のヘテロアリール（ここで1個、2個、3個、4個の環原子は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロアリールは、非置換であっても、またはハロゲン、C1～4-アルキル(これは任意にOHで置換されていてもよい)で置換されていてもよい）;とりわけ、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ヒドロキシメチルオキサゾリルである;
HetarZは、ピロール、N-メチル-ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールである;
CycY1は、3個、4個、5個、6個、または7個の環炭素原子をもつ飽和の単環式の炭素環(ここでその炭素環は、非置換であっても、またはハロゲン、OH、C1～4-アルキルで置換されていてもよい)、とりわけシクロプロピルである;
HetcycY1は、5個もしくは6個の環原子をもつ、飽和のまたは部分的に不飽和の単環式のヘテロ環(ここで該環原子の1個または2個は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子であり、かつその残りは炭素原子である);とりわけテトラヒドロフラニルである;
HetcycY2は、5個もしくは6個の環原子をもつ、飽和のまたは部分的に不飽和の単環式のヘテロ環(ここで該環原子の1個または2個は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子であり、かつその残りは炭素原子である);とりわけ、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルである;
ならびに残りのラジカルおよび残基は、上の式I-AもしくはIについて、または本明細書の上もしくは下に記載のさらなる具体的な態様のいずれかについて定義されるとおりである。
PE6aのもう1つの具体的な態様PE6aaにおいて、
R2bは、水素を表し、
R2cは、水素;直鎖のまたは分枝のC1～8-アルキル(これは、非置換であっても、またはRE1、RE2、RE3、RE4、および/もしくはRE5(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい);Cyc2またはHetcyc2を表すが、ここで
RE1、RE2、RE3、RE4、および/またはRE5は、互いに独立して、ハロゲン、とりわけF;-NREaREb、-OH、OREc、ArE、HetarE、CycE、HetcycEを表す;
ArEは、6個もしくは10個の環炭素原子をもつ、単環式または二環式のアリール（ここでそのアリールは、非置換であっても、または置換基RF1、RF2、および/またはRF3(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい）;好ましくはフェニルまたはナフタレニル、とりわけフェニルである;
HetarEは、5個もしくは6個の環原子をもつ単環式のヘテロアリール、または9個もしくは10個の環原子をもつ二環式のヘテロアリールであるが、ここで該環原子の1個、2個、3個、または4個はN、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロアリールは、非置換であっても、または置換基RF1、RF2、および/もしくはRF3(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;とりわけヘテロアリールは、5個または6個の環原子をもつ単環式のヘテロアリールであるが、これは、非置換であっても、または置換基RF1および/もしくはRF2(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;好ましくはヘテロアリールは、イミダゾリル、1H-イミダゾール-1-イル、1H-イミダゾール-2-イル(これらの各々は、非置換であるか、またはC1～4-アルキルで単置換されている);ピリジル、ピリド-2-イル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル(これらの各々は、非置換であっても、または-Fで単置換されていてもよい);ピリミジニル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-3-イル、ピリミジン-4-イルからなる群から選択される;
CycEは、3個、4個、5個、6個、7個、もしくは8個の環炭素原子をもつ、飽和のまたは部分的に不飽和の、単環式あるいは二環式の炭素環（ここでその炭素環は、非置換であっても、またはRG1および/もしくはRG2(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい）;とりわけ、3個、4個、5個、または6個の環炭素原子をもつ飽和の単環式の炭素環（ここでその炭素環は、非置換であっても、またはRG1および/もしくはRG2(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい）;好ましくはシクロブチルである;
HetcycEは、5個もしくは6個の環原子をもつ、飽和のまたは部分的に不飽和の、単環式のヘテロ環（ここで該環原子の1個または2個はN、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロ環は、非置換であっても、またはRG1および/もしくはRG2(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい）;とりわけ、5個または6個の環原子をもつ飽和の単環式のヘテロ環（ここで該環原子の1個または2個はNおよび/またはOから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)でありかつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロ環は、非置換であっても、またはRG1で単置換されていてもよい）;好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル(これらの各々は、非置換であっても、または-OHで単置換されていてもよい);ピロリジニル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル(これらの各々は、非置換であっても、または-OHで単置換されていてもよい);ピペリジニル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル(これらの各々は、非置換であっても、または-OHで単置換されていてもよい);モルホリニル、モルホリン-1-イル、モルホリン-2-イルである;
REa、REbは、互いに独立して、H、C1～4-アルキル、-C(=O)-OC1～4-アルキルを表す;とりわけ、両方ともHを表すか、または一方がHを表しかつ他方がC(=O)-O-tert.-ブチルを表す;
REcは、HまたはC1～4-アルキル、とりわけHまたはメチルを表す;
RF1、RF2、および/またはRF3は、互いに独立して、直鎖のまたは分枝のC1～6-アルキル(そのC1～6-アルキルは、非置換であっても、または-CNで単置換されていても、または1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されていてもよい)、直鎖のまたは分枝のC1～4-アルコキシ(そのC1～4-アルコキシは、非置換であっても、または1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されていてもよい)、直鎖のまたは分枝の-S-C1～4-アルキル(その-S-C1～4-アルキルは、非置換であっても、または1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されていてもよい)、F、Cl、Br、-CN、-S(=O)-C1～3-アルキル、-NH2、-NH(C1～3-アルキル)、-N(C1～3-アルキル)2、-OH;とりわけメチル、Fを表す;好ましくは、RF1、RF2、およびRF3のうち1個のみが存在し、かつメチルまたはFを表す;
RG1および/またはRG2は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、非置換もしくは置換のC1～6-脂肪族、とりわけヒドロキシを表す;好ましくは、RG1およびRG2のうち1個のみが存在し、かつヒドロキシを表す;
Cyc2は、3個、4個、5個、6個、または7個の環炭素原子をもつ、飽和の単環式の炭素環であるが、ここでその炭素環は、非置換であっても、またはRD6で単置換されていてもよく、ここでRD6は、非置換であるかまたは-OHで単置換されているC1～4-アルキル、とりわけ-CH2OHである;
とりわけCyc2は、シクロプロピル、シクロブチル、または1-ヒドロキシメチル-シクロブチルである;
Hetcyc2は、5個または6個の環原子をもつ飽和の単環式のヘテロ環（ここで該環原子の1個または2個はN、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロ環は、非置換であっても、またはヒドロキシで単置換されていてもよい）;とりわけテトラヒドロフラニルまたはヒドロキシテトラヒドロフラニル;好ましくは4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イルである;
ならびに残りのラジカルおよび残基は、上の式I-AもしくはIについて、または本明細書の上もしくは下に記載のさらなる具体的な態様のいずれかについて定義されるとおりである。
PE6のなおも別の具体的な態様PE6bにおいて、
R2bおよびR2cは、これらが付着した窒素原子と一緒に、3個、4個、5個、6個、7個の環原子をもつ、飽和のまたは部分的に不飽和のヘテロ環を形成しているが、ここで該環原子の1個は該窒素原子であって、さらなる環原子はないか、またはさらなる環原子の1個がN、O、もしくはSから選択されるヘテロ原子であり、かつその残りが炭素原子であり、そのヘテロ環は任意に、互いに独立して、RY1、RY2、RY3、RY4、および/またはRY5で置換されている;ここでそのヘテロ環は任意に、HetarZと縮合していてもよい;ならびに、ここでそのヘテロ環は、好ましくは以下:アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンからなる群から選択される;
RY1、RY2、RY3、RY4、RY5は、互いに独立して、ハロゲン、とりわけF;-NH2、-N(H)-C1～4-アルキル、-N(H)-C(=O)-O-C1～4-アルキル、-N(C1～4-アルキル)2;-OH;任意に-OHで置換されたC1～4-アルキル、-O-C1～4-アルキル、-O-C3～7-シクロアルキル、-O-CH2-C3～7-シクロアルキル、とりわけメチル、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、シクロプロピルメトキシ;-O-C1～4-アルキル、とりわけメトキシ;HetarY2;-CH2-HetarY2;HetcycY2を表す;
および/または、そのヘテロ環の同じ環原子へ付着されたRY1、RY2、RY3、RY4、RY5のうち2個は、二価C2～6-アルキレンラジカル(ここで任意に、アルキレンラジカルの非隣接の1個もしくは2個の炭素単位は、互いに独立して、O、NH、N-C1～4-アルキルによって置き換えられていてもよい)、とりわけ-(CH2)4-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-(CH2)3-を形成している;
および/または、そのヘテロ環の異なる2個の環原子へ付着されたRY1、RY2、RY3、RY4、RY5のうち2個は、二価C1～6-アルキレンラジカル(ここで任意に、アルキレンラジカルの非隣接の1個もしくは2個の炭素単位は、互いに独立して、O、NH、N-C1～4-アルキルによって置き換えられていてもよい)、とりわけ-(CH2)4-を形成している;
HetarY2は、5員または6員の単環式のヘテロアリール（ここで1個、2個、3個、4個の環原子は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロアリールは、非置換であっても、またはハロゲン、C1～4-アルキル(これは任意にOHで置換されていてもよい)で置換されていてもよい）;とりわけ、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ヒドロキシメチルオキサゾリル、ピリミジニルである;
HetarZは、ピロール、N-メチル-ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールである;
HetcycY2は、5個もしくは6個の環原子をもつ、飽和のまたは部分的に不飽和の単環式のヘテロ環(ここで該環原子の1個または2個は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子であり、かつその残りは炭素原子である);とりわけ、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルである;
ならびに残りのラジカルおよび残基は、上の式I-AもしくはIについて、または本明細書の上もしくは下に記載のさらなる具体的な態様のいずれかについて定義されるとおりである。
PE6bのもう1つの具体的な態様PE6bbにおいて、
R2bおよびR2cは、これらが付着した窒素原子と一緒に、ピロリジニル環またはピペリジニル環を形成しているが、これらの各々は、非置換であるか、または-OHで単置換されているか、または互いに独立して、C1～4-アルキルおよび/もしくは-OHで二置換されている;好ましくは、これらが付着した窒素原子と一緒に、3-ヒドロキシピロリジニル、2-メチル-3-ヒドロキシピロリジニル、または3-ヒドロキシピペリジニル環を形成している。
PE6のなおも別の具体的な態様PE6cにおいて、
R2bは、任意にOHで置換された、直鎖のまたは分枝のC1～4-アルキル;とりわけメチル、2-ヒドロキシエチルを表す;ならびに
R2cは、Cyc2、Hetcyc2、または直鎖のもしくは分枝のC1～8-アルキル(これは、非置換であっても、または互いに独立して、RE1、RE2、RE3、RE4、および/もしくはRE5(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい)を表す;ならびに、ここでCyc2、Hetcyc2、RE1、RE2、RE3、RE4、およびRE5は、PE6aまたはPE6aaについて本明細書の上に定義されるとおりである、
ならびに残りのラジカルおよび残基は、上の式I-AもしくはIについて、または本明細書の上もしくは下に記載のさらなる具体的な態様のいずれかについて定義されるとおりである。
さらなる具体的な態様PE7において、本発明の化合物は、式I-AもしくはIで表される三環式のヘテロ環、またはそのいずれかのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物であるが、式中
R2は、-(CH2)x-NR2d-C(=O)-R2e、-S-R2f、-S(=O)-R2f、-S(=O)2-R2g、-S(=O)2-NR2hR2i、-S(=O)2-OH、-S(=O)(=NR2j)-OH、-S(=O)(=NR2j)-R2g、-S(=O)(=NR2k)-NR2lR2m、-(CH2)z-NR2d-S(=O)2-R2g、-N=S(=O)-R2sR2t、-C(=O)-N=S(=O)-R2sR2t、-C(=O)-N=S(=N-R2u)-R2sR2t;とりわけ、-S(=O)-R2f、-S(=O)2-R2g、-S(=O)2-NR2hR2i、-S(=O)(=NR2j)-R2g、-S(=O)(=NR2k)-NR2lR2m、-(CH2)z-NR2d-S(=O)2-R2g、-C(=O)-N=S(=O)-R2sR2t、-C(=O)-N=S(=N-R2u)-R2sR2t;好ましくは、-S-CH3、-S(=O)-CH3、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-NH2、-S(=O)2-NHCH3、-S(=O)(=NH)-CH3、S(=O)(=NH)-N(CH3)2、-NH-S(=O)2-CH3、-N(CH3)-S(=O)2-CH3、-NH-S(=O)2-CH=CH2、-CH2-NH-S(=O)2-CH=CH2を表す;
R2eが、H、任意に-OHで置換されたC1～6-アルキル、または単環式の5員もしくは6員のヘテロアリール;C3～7-シクロアルキル、単環式の5員または6員のヘテロアリール;とりわけ、H、メチル、ヒドロキシメチル、メチルピリジン-2-イル、メチルピリジン-3-イル、メチルピリジン-4-イル、シクロプロピル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イルを表す;
R2f、R2gが、互いに独立して、非置換もしくは置換のC1～8-脂肪族;とりわけ、互いに独立して、C1～4-アルキルまたはC2～4-アルケニル;好ましくは、互いに独立して、メチルまたは-CH=CH2を表す:
R2h、R2iが、互いに独立して、H、非置換または置換のC1～8-脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールを表す;あるいは、これらが付着した窒素原子と一緒に、非置換もしくは置換の、飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の、3個、4個、5個、6個、7個の環原子をもつヘテロ環を形成しているが、ここで該環原子の1個は該窒素原子であって、さらなる環原子はないか、またはさらなる環原子の1個がN、O、もしくはSから選択されるヘテロ原子であり、かつその残りが炭素原子である;とりわけ、互いに独立して、H、もしくは任意に-OHで置換されたC1～4-アルキル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、もしくはピリダジニル、またはこれらが付着した窒素原子と一緒に、ピロリジニル環(この環は任意に、-OHおよび/もしくはフェニルで置換されている)、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、ピリミジン-5-イルを形成している;
R2d、R2j、R2kが、互いに独立して、H、非置換または置換のC1～8-脂肪族;とりわけH、メチルを表す;
R2l、R2mが、互いに独立して、H、非置換または置換のC1～8-脂肪族を表す;あるいは、これらが付着した窒素原子と一緒に、非置換もしくは置換の、飽和の、部分的に不飽和の、または芳香族の、3個、4個、5個、6個、7個の環原子をもつヘテロ環を形成しているが、ここで該環原子の1個は該窒素原子であって、さらなる環原子はないか、またはさらなる環原子の1個がN、O、もしくはSから選択されるヘテロ原子であり、かつその残りが炭素原子である;とりわけC1～4-アルキル;好ましくはメチルを表す;
R2s、R2tが、互いに独立して、任意に-OHで置換されていてもよいC1～6-アルキル、O-C1～4-アルキル、NH2、NHC1～4-アルキル、N(C1～4-アルキル)2、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル;とりわけ、メチル、エチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-アミノエチル、3-(N,N-ジメチルアミノ)プロピルを表す;または一緒に、二価C3～4-アルキレンラジカル(これは任意に、-NH2、-CNで置換されていてもよい)、もしくは二価C2～5-アルキレンラジカル(ここで任意に該C2～5-アルキレンラジカルの炭素単位の1個は、O、NH、もしくはN-C1～4-アルキルによって置き換えられていてもよい);とりわけ、-(CH2)3-、-CH2-C(NH2)H-CH2-、-CH2-C(CN)H-CH2-、-CH2-C(CH2-NH-CH2)-CH2-、-(CH2)4-を形成している;
R2uが、水素またはC1～4-アルキルを表す;
xが、0または1を表す;
zが、0または1を表す、
ならびに残りのラジカルおよび残基は、上の式I-AもしくはIについて、または本明細書の上もしくは下に記載のさらなる具体的な態様のいずれかについて定義されるとおりである。
そのうえさらに具体的な態様PE8において、本発明の化合物は、式I-AまたはIで表される三環式のヘテロ環、あるいはそのいずれかのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々のいずれかの薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物であるが、式中
（ａ）
W1は、CHを表す;
W2は、CHを表す;
W3は、C-RW3を表す;
W4は、CHを表す;
RW3は、メチル、2-プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、F、-CN、-CH2-フェニル、-CH2-(2-フルオロフェニル)、-CH2-(3-フルオロフェニル)、-CH2-(4-フルオロフェニル)を表す;
あるいは
（ｄ）
W1は、CHを表す;
W2は、Nを表す;
W3は、C-RW3を表す;
W4は、CHを表す;
RW3は、メチル、2-プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、F、-CN、-CH2-フェニル、-CH2-(2-フルオロフェニル)、-CH2-(3-フルオロフェニル)、-CH2-(4-フルオロフェニル)を表す;
あるいは
（ｈ）
W1は、CHを表す;
W2は、CHを表す;
W3は、C-RW3を表す;
W4は、Nを表す;
RW3は、メチル、2-プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、F、-CN、-CH2-フェニル、-CH2-(2-フルオロフェニル)、-CH2-(3-フルオロフェニル)、-CH2-(4-フルオロフェニル)を表す;
ならびに、ここでさらに
Z1は、CHである;
Z2は、CHである
Z3は、CHである(式I-Aの場合);
R1は、フェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-メチルフェニル、4-エチルフェニル、4-ジフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-(1,1-ジフルオロエチル)フェニル、4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル、4-(1-トリフルオロメチルシクロプロピル)-フェン-1-イル、4-シクロペンチルフェニル、4-エトキシフェニル、4-ジフルオロメトキシフェニル、4-トリフルオロメトキシフェニル、3-(トリフルオロメチル)スルファニルフェニル、4-(トリフルオロメチル)スルファニルフェニル、3-トリフルオロメチル-4-メチルフェニル、2-フルオロ-4-トリフルオロメチルフェニル、3-フルオロ-4-(n-プロピル)フェニル、2,3-ジメチル-4-メトキシフェニル、6-フルオロナフタ-2-イル;5-トリフルオロメチルフラン-2-イル;5-トリフルオロメチルチオフェン-2-イル、2-トリフルオロメチル-1,3-チアゾール-4-イル、3-フルオロピリジン-2-イル、6-メチルピリジン-3-イル、6-メトキシピリジン-3-イル、3-エチルピリジン-2-イル、6-エチルピリジン-3-イル、4-ジフルオロメチルピリジン-2-イル、4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル、4-トリフルオロメトキシピリジン-2-イル、4-シアノピリジン-2-イル、5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル、6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル、6-トリフルオロメチルピリジン-3-イル(2-トリフルオロメチルピリジン-5-イル)、6-トリフルオロメトキシピリジン-3-イル(2-トリフルオロメトキシピリジン-5-イル)、5-シアノピリジン-2-イル、5-シアノメチルピリジン-2-イル、5-メタンスルホニルピリジン-2-イル、6-メトキシピリジン-2-イル、4-メチルピリミジン-2-イル、4-エチルピリミジン-2-イル、4-メチルスルファニルピリミジン-2-イル、5-シクロプロピルピリミジン-2-イル、5-エチルピリミジン-2-イル、5-ジフルオロメチルピリミジン-2-イル、5-トリフルオロメチルピリミジン-2-イル、5-シアノピリミジン-2-イル、5-シアノ-3-フルオロピリジン-2-イル、5-シアノ-6-メチルピリジン-2-イル、3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、5-オキソ-5H,6H,7H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル、5-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-2-イル、5H,6H,7H-シクロペンタ[b]ピリジン-2-イル、キノリン-2-イル、イソキノリン-3-イル、6-メチルキノリン-2-イル、8-メトキシキノリン-4-イル、フロ[3,2-b]ピリジン-5-イル、キナゾリン-2-イル、6-フルオロキナゾリン-2-イル、1,5-ナフチリジン-2-イル;3-メチルシクロブチル、シクロペンチル、3-メチルシクロペンチル、3,3-ジメチルシクロペンチル、3-トリフルオロメチル-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル、シクロヘキシル、4-メチルシクロヘキシル、4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル、4,4-ジフルオロシクロヘキシル、シクロヘキサ-1-エニル、2-オキソシクロへプチル、6,6-ジフルオロスピロ[3.3]へプタン-2-イル、1H-インデン-2-イル;4-ベンゼンスルホニル (フェニルスルホニル)、3-メチルフェニルスルホニル、ベンジル、2-エトキシフェニルメチル、3-クロロフェニルメチル、3-フルオロフェニルメチル、4-クロロフェニルメチル、3-(ピロリジン-1-イル)フェニルメチル、3-メチルフェニルメチル、4-メチルフェニルメチル、3-エチルフェニルメチル、3-(プロパン-2-イル)フェニルメチル、3-tert-ブチルフェニルメチル、3-(ジフルオロメトキシ)フェニルメチル、2-(ジフルオロメチル)フェニルメチル、3-(ジフルオロメチル)フェニルメチル、3-(トリフルオロメチル)フェニルメチル、4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル、2-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)フェニルメチル、3-(1,3-チアゾール-2-イル)フェニルメチル、3-(トリフルオロメチル)スルファニルフェニルメチル、3-メタンスルホニルフェニルメチル、3-(ジメチルアミノ)フェニルメチル、3-(ピロール-1-イル)フェニルメチル、2-メチル-3-メトキシフェニルメチル、3-トリフルオロメチル-5-メチルフェニルメチル、2-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニルメチル、3-トリフルオロメチル-4-フルオロフェニルメチル、2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニルメチル、2-メトキシ-3-トリフルオロメトキシフェニルメチル、2-フルオロ-3-メトキシフェニルメチル、2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル、2-フルオロ-3-フルオロメトキシフェニルメチル、2-トリフルオロメトキシ-5-フルオロフェニルメチル、2-フルオロ-5-クロロ-フェニルメチル、3-フルオロ-5-メチルフェニル)メチル、3,5-ジフルオロフェニルメチル、5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニルメチル、3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニルメチル、2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニルメチル、ナフタリン-1-イルメチル、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イルメチル、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イルメチル、3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-8-イルメチル、2-フェニルエチル、2-(2-メチルフェニル)エチル、2-(2-メトキシフェニル)エチル、2-(3-メトキシフェニル)エチル、2-(4-メトキシフェニル)エチル、2-(2-フルオロフェニル)-エチル、2-(3-フルオロフェニル)-エチル、2-(4-フルオロフェニル)-エチル、2-(2-クロロフェニル)-エチル、2-(4-クロロフェニル)-エチル、2-(4-ブロモフェニル)-エチル、2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル、2-(2,4-ジフルオロフェニル)エチル、2-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロフェニルメチル、2-フェニルプロピル、3-フェニルプロピル、3-メチル-3-フェニルブチル、2-(ベンジルオキシ)エチル;5-エチルフラン-2-イルメチル、5-(トリフルオロメチル)フラン-2-イルメチル、4-(プロパン-2-イル)-1,3-チアゾール-2-イルメチル、2-メチル-1,3-チアゾール-4-イルメチル、2-トリフルオロメチル-1,3-チアゾール-4-イルメチル、1-エチルピラゾール-5-イルメチル、1-(2-プロピル)ピラゾール-5-イルメチル、1-エチルイミダゾール-5-イルメチル、1-エチルイミダゾール-2-イルメチル、1-プロピルイミダゾl-2-イルメチル、1-ベンジルイミダゾl-2-イル)メチル、1-(2-メチルプロピル)-1H-イミダゾl-5-イルメチル、5-tert-ブチル-1,3-オキサゾール-2-イルメチル、3-フルオロピリジン-2-イルメチル、2-メチルピリジン-4-イルメチル、4-トリフルオロメチルピリジン-2-イル、4-トリフルオロメチルピリジン-2-イルメチル、6-(フルオロメチル)ピリジン-2-イルメチル、6-トリフルオロメチルピリジン-2-イル、2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イルメチル、4-メチルピリミジン-2-イルメチル、4-トリフルオロメチルピリジン-2-イルメチル、6-(フルオロメチル)ピリジン-2-イルメチル、6-トリフルオロメチルピリジン-2-イルメチル、2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イルメチル、4-メチルピリミジン-2-イルメチル、2-(チオフェン-3-イル)エチル、5-トリフルオロメチルチオフェン-2-イルメチル、1-メチル-1H-インドール-6-イル)メチル、1-ベンゾフラン-3-イルメチル、1-ベンゾチオフェン-3-イルメチル、4H,5H,6H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-3-イルメチル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イルメチル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-イルメチル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル、6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イルメチル、イミダゾ[1,5-a]ピリジン-1-イルメチル、イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-イルメチル、イミダゾ[1,5-a]ピリジン-5-イルメチル、ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-3-イルメチル、3-(フラン-2-イル)プロパ-2-エン-1-イル;3-トリフルオロメチルシクロブチルメチル、3-フルオロ-3-フェニルシクロブチルメチル、シクロヘキシルメチル、4-メチルシクロヘキシルメチル、4-トリフルオロメチルシクロヘキシルメチル、4-メトキシシクロヘキシルメチル、4,4-ジメチルシクロヘキシルメチル、4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル、3-トリフルオロメチル-ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルメチル、ビシクロ[2.2.1]へプタン-2-イルメチル、ビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イルメチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イルメチル、6,6-ジメチルビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イル]メチル;3,3-ジメチルテトラヒドロフラン-2-イルメチル、1,1-ジオキソチアン-4-イルメチル、2-(チアン-4-イル)エチル;2,2-ジメチル-4,4,4-トリフルオロペンチル、4,4,4-トリフルオロブチル、4,4,4-トリフルオロ-3-メチルブチル、3,3-ジメチル-4,4,4-トリフルオロブチル、3,3,3-トリフルオロプロパ-1-イン-1-イルを表す;および
R2は、-C(=O)-OH、-C(=O)-ONa、-C(=O)-OCH3、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-CH3、-C(=O)-NHCH2CH3、-C(=O)-NH(CH2)2CH3、-C(=O)-N(H)-シクロプロピル、-C(=O)-N(H)-(1-ヒドロキシメチル)シクロブタン-1-イル、-C(=O)-N(H)-CH2CH2-OH、-C(=O)-N(H)-CH2CH2-OCH3、-C(=O)-N(H)-CH2CH(CF3)-OH、-C(=O)-N(H)-CH(CH3)CH2-OH、-C(=O)-N(H)-CH2CH(CH3)-OH、-C(=O)-N(H)-CH2C(CH3)2OH、-C(=O)-N(H)-C(H)(CH3)-CH2OH、-C(=O)-N(H)-CH(CH2CH3)CH2-OH、-C(=O)-N(H)-CH(CH(CH3)2)CH2-OH、-C(=O)-N(H)-CH2C(CH3)2OH、-C(=O)-N(H)-CH(OH)CH2-OH、-C(=O)-N(H)-C(H)(CH2OH)-CH2CH2-O-CH3、-C(=O)-N(H)-C(CH3)(CH2OH)-フェニル、-C(=O)-N(H)-CH(CH(CH3)-OH)-フェニル、-C(=O)-N(H)-CH2-1H-1-メチルイミダゾール-2-イル、-C(=O)-N(H)-(CH2)2-1H-イミダゾール-1-イル、-C(=O)-N(H)-CH2-ピリジン-2-イル、-C(=O)-N(H)-CH2-ピリジン-3-イル、-C(=O)-N(H)-CH2-ピリジン-4-イル、-C(=O)-N(H)-CH2-1,3-ピリミジン-4-イル、-C(=O)-N(H)-シクロプロピル、-C(=O)-N(H)-(1-ヒドロキシメチル)シクロブタン-1-イル、-C(=O)-N(H)-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-3-イル)、-C(=O)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、-C(=O)-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル、-NH-C(=O)-CH=CH2、-NH-C(=O)-CH2Cl、-CH2-NH-C(=O)-CH=CH2、-CH2-NH-C(=O)-CH2Cl、-S(=O)-CH3、-S(=O)2-CH3、-S(=O)2-OH、-S(=O)2-NH2、-S(=O)(=NH)-N(CH3)2、-S(=O)(=N-CH3)-N(CH3)2、-S(=O)(=N-CH3)-OH、-S(=O)(=NH)-CH3、-P(=O)(OH)2、F、-CN;とりわけ、-C(=O)-OH、-C(=O)-ONa、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-CH3、-C(=O)-N(H)-CH2CH2-OH、-C(=O)-N(H)-CH2CH(CF3)-OH、-C(=O)-N(H)-CH(CH3)CH2-OH、-C(=O)-N(H)-CH2CH(CH3)-OH、-C(=O)-N(H)-CH(CH2CH3)CH2-OH、-C(=O)-N(H)-CH(CH(CH3)2)CH2-OH、-C(=O)-N(H)-CH2C(CH3)2OH、-C(=O)-N(H)-CH(OH)CH2-OH、-C(=O)-N(H)-C(H)(CH2OH)-CH2CH2-O-CH3、-C(=O)-N(H)-C(CH3)(CH2OH)-フェニル、-C(=O)-N(H)-CH(CH(CH3)-OH)-フェニル、-C(=O)-N(H)-CH2-1H-1-メチルイミダゾール-2-イル、-C(=O)-N(H)-(CH2)2-1H-イミダゾール-1-イル、-C(=O)-N(H)-CH2-ピリジン-2-イル、-C(=O)-N(H)-CH2-ピリジン-3-イル、-C(=O)-N(H)-CH2-ピリジン-4-イル、-C(=O)-N(H)-CH2-1,3-ピリミジン-4-イル、-C(=O)-N(H)-シクロプロピル、-C(=O)-N(H)-(1-ヒドロキシメチル)シクロブタン-1-イル、-C(=O)-N(H)-(4-ヒドロキシ-テトラヒドロフラン-3-イル)、-C(=O)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル、-C(=O)-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル;好ましくは-C(=O)-OH、-C(=O)-ONa、-C(=O)-NH-CH3、-C(=O)-N(H)-シクロプロピルを表す。
PE8のなおも別の具体的な態様PE8aにおいて、本発明の化合物は、式IまたはI-Aで表される三環式のヘテロ環であるが、式中
R1は、4-トリフルオロメチルフェニルである;
R2は、-C(=O)-OH、-C(=O)-ONa、-C(=O)-NH-CH3、または-C(=O)-N(H)-シクロプロピルである;
Z1、Z2、およびZ3(式I-A中)は、3つすべてCHである;
W1、W2、およびW4は、3つすべてCHである;
W3は、CRW3である;
RW3は、メチル、エチル、2-プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、F、-CN、-CH2-フェニル、-CH2-(2-フルオロフェニル)、-CH2-(3-フルオロフェニル)、-CH2-(4-フルオロフェニル)を表す。
PE8のもう1つの具体的な態様PE8bにおいて、本発明の化合物は、式IまたはI-Aで表される三環式のヘテロ環であるが、式中
R1は、4-トリフルオロメチルフェニルである;
R2は、-C(=O)-OH、-C(=O)-ONa,-C(=O)-NH-CH3、または-C(=O)-N(H)-シクロプロピルである;
Z1、Z2、およびZ3(式I-A中)は、3つすべてCHである;
W1およびW2は、両方ともCHである;
W3は、CRW3である;
RW3は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、Fを表す;
W4は、Nである。
そのうえさらに具体的な態様PE9において、本発明の化合物は、式I-AまたはIで表される三環式のヘテロ環、あるいはそのいずれかのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々のいずれかの薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物であるが、式中
W1は、CHまたはNを表す;
W2は、CHまたはNを表す;
W3は、CHまたはNを表す;
W4は、CHまたはNを表す;
ここでW1、W2、W3、およびW4のいずれもNを表さないか、または同時にNを表すのがW1、W2、W3、およびW4の1つのみであるかのいずれかである;
R1は、Ar1、Hetar1、またはL1-Ar1;好ましくはAr1を表す;
Ar1は、6個もしくは10個の環炭素原子をもつ単環式または二環式のアリール(ここでそのアリールは、少なくとも1個の置換基RB1と、任意にさらなる置換基RB2および/またはRB3を担持している);好ましくは、RB1で単置換されたフェニルである;
Hetar1は、5個もしくは6個の環原子をもつ単環式のヘテロアリール、または9個もしくは10個の環原子をもつ二環式のヘテロアリールであるが、ここで該環原子の1個、2個、または3個はN、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロアリールは、少なくとも1個の置換基RB1と、任意にさらなる置換基RB2および/またはRB3を担持している;好ましくは、ヘテロアリールは、ピリジルであって、かつRB1で単置換されている;
L1は、-CH2-(メチレン)である;
RB1は、直鎖のまたは分枝のC1～6-アルキル(これは、互いに独立して、1個、2個、または3個のハロゲンで置換されている);好ましくはトリフルオロメチルを表す;
RB2、RB3は、互いに独立して、直鎖のまたは分枝のC1～6-アルキル(そのC1～6-アルキルは、非置換であっても、または-CNで単置換されていても、または1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されていてもよい)、直鎖のまたは分枝のC1～4-アルコキシ(そのC1～4-アルコキシは、非置換であっても、または1個、2個、もしくは3個のハロゲン、-O-CH2-C≡CHで置換されていてもよい)、直鎖のまたは分枝の-S-C1～4-アルキル(その-S-C1～4-アルキルは、非置換であっても、または1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されていてもよい)、F、Cl、Br、-CN、-N(C1～3-アルキル)2を表す;
ならびにここで残りのラジカルおよび残基は、上の式I-AもしくはIについて、または本明細書の上もしくは下に記載のさらなる具体的な態様のいずれかについて定義されるとおりである。
PE9の別の具体的な態様PE9aにおいて、
R2は、-C(=O)-OR2aまたはHetcycX;好ましくは-C(=O)-OR2aを表す;
R2aは、H、直鎖のもしくは分枝の、非置換または置換のC1～4-アルキルあるいはCat;好ましくは、H、メチル、エチル、またはCatを表す;
Catは、リチウム(Li)、ナトリウム(Na)、およびカリウム(K)からなる群から選択される一価カチオン;好ましくはナトリウムを表す;
HetcycXは、1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル、2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル、2-メチル-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル、5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル(2H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル(4H-1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)、3-ブロモ-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-イル、3-クロロ-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-イル、3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-イル、3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-イル、3-(ピリミジン-5-イルオキシ)-4,5-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-5-イル、3-ヒドロキシ-オキセタン-3-イル、5-ヒドロキシ-4H-ピラン-4-オン-2-イル、3,3-ジフルオロピロリジン-2-オン-4-イル、3,3-ジフルオロピロリジン-2-オン-5-イル、3,3-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-2-オン-4-イル、3,3-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-ピロール-2-オン-5-イルを表す。
PE9のもう1つの具体的な態様PE9bにおいて、
R2は、-C(=O)-NR2bR2cを表す。
PE9bのなおも別の具体的な態様PE9baにおいて、
R2bは、水素を表し、
R2cは、水素;非置換であっても、またはRE1、RE2、RE3、RE4、および/もしくはRE5(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい、直鎖のあるいは分枝のC1～8-アルキル;Cyc2またはHetcyc2を表すが、ここで
RE1、RE2、RE3、RE4、および/またはRE5は、互いに独立して、ハロゲン、とりわけF;-NREaREb、-OH、OREc、ArE、HetarE、CycE、HetcycEを表す;
ArEは、6個もしくは10個の環炭素原子をもつ、単環式または二環式のアリール（ここでそのアリールは、非置換であっても、または置換基RF1、RF2、および/もしくはRF3(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい）;好ましくはフェニルまたはナフタレニル、とりわけフェニルである;
HetarEは、5個もしくは6個の環原子をもつ単環式のヘテロアリール、または9個もしくは10個の環原子をもつ二環式のヘテロアリールであるが、ここで該環原子の1個、2個、3個、または4個はN、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロアリールは、非置換であっても、または置換基RF1、RF2、および/もしくはRF3(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;とりわけそのヘテロアリールは、5個または6個の環原子をもつ単環式のヘテロアリールであるが、これは、非置換であっても、または置換基RF1および/もしくはRF2(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;好ましくはそのヘテロアリールは、イミダゾリル、1H-イミダゾール-1-イル、1H-イミダゾール-2-イル(これらの各々は、非置換であるか、またはC1～4-アルキルで単置換されている);ピリジル、ピリド-2-イル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル(これらの各々は、非置換であっても、または-Fで単置換されていてもよい);ピリミジニル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-3-イル、ピリミジン-4-イル;ピラジニル、ピラジン-2-イル、ピリミジン-5-イル;ピラジニル、ピラジン-2-イル ピリダジニル、ピリダジン-3-イル;フラニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル;オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルからなる群から選択される;
CycEは、3個、4個、5個、6個、7個、もしくは8個の環炭素原子をもつ、飽和のまたは部分的に不飽和の、単環式あるいは二環式の炭素環（ここでその炭素環は、非置換であっても、またはRG1および/もしくはRG2(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい）;とりわけ、3個、4個、5個、または6個の環炭素原子をもつ飽和の単環式の炭素環（ここでその炭素環は、非置換であっても、またはRG1および/もしくはRG2(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい）;好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキセニルである;
HetcycEは、4個、5個、もしくは6個の環原子をもつ、飽和のまたは部分的に不飽和の、単環式のヘテロ環（ここで該環原子の1個または2個はN、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロ環は、非置換であっても、またはRG1および/もしくはRG2(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい）;とりわけ、5個または6個の環原子をもつ飽和の単環式のヘテロ環（ここで該環原子の1個または2個はNおよび/またはOから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)でありかつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロ環は、非置換であっても、またはRG1で単置換されていてもよい）;好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル(これらの各々は、非置換であっても、または-OHで単置換されていてもよい);ピロリジニル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル(これらの各々は、非置換であっても、または-OHで単置換されていてもよい);ピペリジニル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル(これらの各々は、非置換であっても、または-OHで単置換されていてもよい);モルホリニル、モルホリン-1-イル、モルホリン-2-イル(これらの各々は、非置換であっても、またはメチルで単置換されていてもよい);1,4-ジオキサニル;ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラン-3-イルである;
REa、REbは、互いに独立して、H、C1～4-アルキル、-C(=O)-OC1～4-アルキルを表す;とりわけ、両方ともHを表すか、または一方がHを表しかつ他方がC(=O)-O-tert.-ブチルを表す;
REcは、HまたはC1～4-アルキル、とりわけHまたはメチルを表す;
RF1、RF2、および/またはRF3は、互いに独立して、直鎖のまたは分枝のC1～6-アルキル(そのC1～6-アルキルは、非置換であっても、または-CN、OH、-O-C1～4-アルキルで単置換されていても、または1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されていてもよい)、直鎖のまたは分枝のC1～4-アルコキシ(そのC1～4-アルコキシは、非置換であっても、または1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されていてもよい)、直鎖のまたは分枝の-S-C1～4-アルキル(その-S-C1～4-アルキルは、非置換であっても、または1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されていてもよい)、F、Cl、Br、-CN、-S(=O)-C1～3-アルキル、S(=O)2-C1～3-アルキル、-NH2、-NH(C1～3-アルキル)、-N(C1～3-アルキル)2、-OH;とりわけ、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、F、シクロプロピル、シクロブチルを表す;好ましくは、RF1、RF2、およびRF3のうち1個のみが存在し、かつメチルまたはFを表す;
および/または、アリールもしくはヘテロアリールの異なる2個の環原子へ付着されたRF1、RF2、RF3のうち2個は、二価C1～6-アルキレンラジカル(ここで任意に、そのアルキレンラジカルの非隣接の1個もしくは2個の炭素単位は、互いに独立して、O、NH、N-C1～4-アルキルによって置き換えられていてもよい)、とりわけ-(CH2)4-、-CH2-O-(CH2)2-を形成している;
RG1および/またはRG2は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、非置換または置換のC1～6-脂肪族、とりわけ任意にOHで置換されたC1～4-アルキル、C1～6-脂肪族オキシ、とりわけ-O-C1～4-アルキル、-C(=O)-O-C1～4-アルキル、HetarY2、-CH2-HetarY2、HetcycY2、とりわけヒドロキシを表す;好ましくは、RG1およびRG2のうち1個のみが存在し、かつヒドロキシを表す;
および/または、炭素環またはヘテロ環の同じ環原子へ付着されたRG1およびRG2は、二価C2～6-アルキレンラジカル(ここで任意に、そのアルキレンラジカルの非隣接の1個もしくは2個の炭素単位は、互いに独立して、O、NH、N-C1～4-アルキルによって置き換えられていてもよく、およびここでそのアルキレンラジカルは任意に、OH、C1～4-アルキル、もしくは-O-C1～4-アルキルで置換されていてもよい)、とりわけ-(CH2)2-O-CH2-、-(CH2)2-O-(CH2)2-を形成している;
および/または、炭素環またはヘテロ環の異なる2個の環原子へ付着されたRG1およびRG2は、二価C1～6-アルキレンラジカル(ここで任意に、そのアルキレンラジカルの非隣接の1個もしくは2個の炭素単位は、互いに独立して、O、NH、N-C1～4-アルキルによって置き換えられていてもよい)、とりわけ-CH2-を形成している;
Cyc2は、3個、4個、5個、6個、または7個の環炭素原子をもつ、飽和の単環式の炭素環であるが、ここでその炭素環は、非置換であっても、または互いに独立して、RD6、RD7、RD8、RD9、および/もしくはRD10で置換されていてもよく、ここでその炭素環は任意に、ArZまたはHetarZと、隣接する2個の環原子を介して縮合していてもよく、およびここでその縮合した炭素環は任意に、互いに独立して、RC1、RC2、および/またはRC3でさらに置換されていてもよい;
Hetcyc2は、4個、5個、または6個の環原子をもつ飽和の単環式のヘテロ環であるが、ここで該環原子の1個または2個はN、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロ環は、非置換であっても、または互いに独立して、RD6、RD7、RD8、RD9、および/もしくはRD10で置換されていてもよく、ここでそのヘテロ環は任意に、ArZまたはHetarZと縮合していてもよく、およびここでその縮合されたヘテロ環は任意に、互いに独立して、RC1、RC2、および/またはRC3でさらに置換されていてもよい;
RC1、RC2、RC3は、互いに独立して、C1～4-アルキルを表す;
RD6、RD7、RD8、RD9、RD10は、互いに独立して、ハロゲン、とりわけF;ヒドロキシ;任意に-OHおよび/またはハロゲンで置換されたC1～4-アルキル、とりわけ、メチル、ヒドロキシメチル、2-フルオロエチル;-O-C1～4-アルキル、とりわけ、メトキシ、エトキシ;HetarY1、-CH2-HetarY1、CycY1、HetcycY1、-CH2-HetcycY1を表す;
および/または、炭素環もしくはヘテロ環の同じ環原子へ付着されたRD6、RD7、RD8、RD9、RD10のうち2個は、二価C2～6-アルキレンラジカル(ここで任意に、そのアルキレンラジカルの非隣接の1個もしくは2個の炭素単位は、互いに独立して、O、NH、N-C1～4-アルキルによって置き換えられていてもよく、およびここでそのアルキレンラジカルは任意に、OH、C1～4-アルキル、もしくは-O-C1～4-アルキルで置換されていてもよい)、とりわけ-(CH2)3-、-CH2-CH(OC2H5)-CH2-、-(CH2)2-O-(CH2)2-を形成している;
および/または、炭素環もしくはヘテロ環の異なる2個の環原子へ付着されたRD6、RD7、RD8、RD9、RD10のうち2個は、二価C1～6-アルキレンラジカル(ここで任意に、そのアルキレンラジカルの非隣接の1個もしくは2個の炭素単位は、互いに独立して、O、NH、N-C1～4-アルキルによって置き換えられていてもよい)、とりわけ-CH2-、-(CH2)3-、-O-(CH2)2-、-O-(CH2)3-を形成している;
ArZは、ベンゾである;
HetarY1は、5員または6員の単環式のヘテロアリール（ここで1個、2個、3個、4個の環原子は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロアリールは、非置換であっても、またはF、C1～4-アルキル(これは任意にOHで置換されていてもよい)で置換されていてもよい）;とりわけ、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、イミダゾリル、メチルイミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、メチルオキサジアゾリル、ピリジニル、フルオロピリジニル、メチルピリジニル、ピリミジニル、メチルピリミジニルである;
HetarY2は、5員または6員の単環式のヘテロアリール（ここで1個、2個、3個、4個の環原子は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロアリールは、非置換であっても、またはハロゲン、C1～4-アルキル(これは任意にOHで置換されていてもよい)で置換されていてもよい）;とりわけ、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ヒドロキシメチルオキサゾリルである;
HetarZは、ピロール、N-メチル-ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールである;
CycY1は、3個、4個、5個、6個、または7個の環炭素原子をもつ、飽和の単環式の炭素環(ここでその炭素環は、非置換であっても、またはハロゲン、OH、C1～4-アルキルで置換されていてもよい)、とりわけシクロプロピルである;
HetcycY1は、5個もしくは6個の環原子をもつ、飽和のまたは部分的に不飽和の単環式のヘテロ環(ここで該環原子の1個または2個は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子であり、かつその残りは炭素原子である);とりわけテトラヒドロフラニルである;
HetcycY2は、5個もしくは6個の環原子をもつ、飽和のまたは部分的に不飽和の単環式のヘテロ環(ここで該環原子の1個または2個は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子であり、かつその残りは炭素原子である);とりわけ、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルである;
ならびにここで残りのラジカルおよび残基は、上の式I-AもしくはIについて、または本明細書の上もしくは下に記載のさらなる具体的な態様のいずれかについて定義されるとおりである。
PE9baのなおもさらなる具体的な態様PE9baaにおいて、
R2bは、水素を表し、
R2cは、水素;非置換であっても、またはRE1、RE2、RE3、RE4、および/もしくはRE5(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい、直鎖のあるいは分枝のC1～8-アルキル;Cyc2またはHetcyc2を表すが、ここで
RE1、RE2、RE3、RE4、および/またはRE5は、互いに独立して、ハロゲン、とりわけF;-NREaREb、-OH、OREc、ArE、HetarE、CycE、HetcycEを表す;
ArEは、6個もしくは10個の環炭素原子をもつ、単環式または二環式のアリール（ここでそのアリールは、非置換であっても、または置換基RF1、RF2、および/もしくはRF3(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい）;好ましくはフェニルまたはナフタレニル、とりわけフェニルである;
HetarEは、5個もしくは6個の環原子をもつ単環式のヘテロアリール、または9個もしくは10個の環原子をもつ二環式のヘテロアリールであるが、ここで該環原子の1個、2個、3個、または4個はN、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロアリールは、非置換であっても、または置換基RF1、RF2、および/もしくはRF3(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;とりわけそのヘテロアリールは、5個または6個の環原子をもつ単環式のヘテロアリールであるが、これは、非置換であっても、または置換基RF1および/もしくはRF2(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい;好ましくはそのヘテロアリールは、イミダゾリル、1H-イミダゾール-1-イル、1H-イミダゾール-2-イル(これらの各々は、非置換であるか、またはC1～4-アルキルで単置換されている);ピリジル、ピリド-2-イル、ピリド-3-イル、ピリド-4-イル(これらの各々は、非置換であっても、または-Fで単置換されていてもよい);ピリミジニル、ピリミジン-2-イル、ピリミジン-3-イル、ピリミジン-4-イル;ピラジニル、ピラジン-2-イルからなる群から選択される;
CycEは、3個、4個、5個、6個、7個、もしくは8個の環炭素原子をもつ、飽和のまたは部分的に不飽和の、単環式あるいは二環式の炭素環（ここでその炭素環は、非置換であっても、またはRG1および/もしくはRG2(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい）;とりわけ、3個、4個、5個、または6個の環炭素原子をもつ飽和の単環式の炭素環（ここでその炭素環は、非置換であっても、またはRG1および/もしくはRG2(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい）;好ましくはシクロブチルである;
HetcycEは、5個もしくは6個の環原子をもつ、飽和のまたは部分的に不飽和の、単環式のヘテロ環（ここで該環原子の1個または2個はN、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロ環は、非置換であっても、またはRG1および/もしくはRG2(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい）;とりわけ、5個または6個の環原子をもつ飽和の単環式のヘテロ環（ここで該環原子の1個または2個はNおよび/またはOから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)でありかつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロ環は、非置換であっても、またはRG1で単置換されていてもよい）;好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル(これらの各々は、非置換であっても、または-OHで単置換されていてもよい);ピロリジニル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル(これらの各々は、非置換であっても、または-OHで単置換されていてもよい);ピペリジニル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル(これらの各々は、非置換であっても、または-OHで単置換されていてもよい);モルホリニル、モルホリン-1-イル、モルホリン-2-イルである;
REa、REbは、互いに独立して、H、C1～4-アルキル、-C(=O)-OC1～4-アルキルを表す;とりわけ、両方ともHを表すか、または一方がHを表しかつ他方がC(=O)-O-tert.-ブチルを表す;
REcは、HまたはC1～4-アルキル、とりわけHまたはメチルを表す;
RF1、RF2、および/またはRF3は、互いに独立して、直鎖のまたは分枝のC1～6-アルキル(そのC1～6-アルキルは、非置換であっても、または-CNで単置換されていても、または1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されていてもよい)、直鎖のまたは分枝のC1～4-アルコキシ(そのC1～4-アルコキシは、非置換であっても、または1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されていてもよい)、直鎖のまたは分枝の-S-C1～4-アルキル(その-S-C1～4-アルキルは、非置換であっても、または1個、2個、もしくは3個のハロゲンで置換されていてもよい)、F、Cl、Br、-CN、-S(=O)-C1～3-アルキル、S(=O)2-C1～3-アルキル、-NH2、-NH(C1～3-アルキル)、-N(C1～3-アルキル)2、-OH;とりわけメチル、Fを表す;好ましくは、RF1、RF2、およびRF3のうち1個のみが存在し、かつメチルまたはFを表す;
RG1および/またはRG2は、互いに独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、非置換または置換のC1～6-脂肪族、C1～6-脂肪族オキシ、とりわけヒドロキシを表す;好ましくは、RG1およびRG2のうち1個のみが存在し、かつヒドロキシを表す;
Cyc2は、3個、4個、5個、6個、または7個の環炭素原子をもつ、飽和の単環式の炭素環であるが、ここでその炭素環は、非置換であっても、またはRD6で置換されていてもよく、ここでRD6は、非置換であるかまたは-OHで単置換されているC1～4-アルキル、とりわけ-CH2OHである;
とりわけCyc2は、シクロプロピル、シクロブチル、または1-ヒドロキシメチル-シクロブチルである;
Hetcyc2は、5個または6個の環原子をもつ飽和の単環式のヘテロ環（ここで該環原子の1個または2個はN、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子(単数もしくは複数)であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロ環は、非置換であっても、またはヒドロキシで単置換されていてもよい）;とりわけテトラヒドロフラニルまたはヒドロキシテトラヒドロフラニル;好ましくは4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-イルである;
ならびにここで残りのラジカルおよび残基は、上の式I-AもしくはIについて、または本明細書の上もしくは下に記載のさらなる具体的な態様のいずれかについて定義されるとおりである。
PE9bのなおも別の具体的な態様PE9bbにおいて
R2bおよびR2cは、これらが付着した窒素原子と一緒に、3個、4個、5個、6個、7個の環原子をもつ、飽和のまたは部分的に不飽和のヘテロ環を形成しているが、ここで該環原子の1個は該窒素原子であって、さらなる環原子はないか、またはさらなる環原子の1個がN、O、もしくはSから選択されるヘテロ原子であり、かつその残りが炭素原子であり、そのヘテロ環は任意に、互いに独立して、RY1、RY2、RY3、RY4、および/またはRY5で置換されている;ここでそのヘテロ環は任意に、HetarZと縮合していてもよい;およびここでそのヘテロ環は、好ましくは以下:アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンからなる群から選択される;
RY1、RY2、RY3、RY4、RY5は、互いに独立して、ハロゲン、とりわけF;-NH2、-N(H)-C1～4-アルキル、-N(H)-C(=O)-O-C1～4-アルキル、-N(C1～4-アルキル)2;任意に-OHで置換された-OH;C1～4-アルキル、-O-C1～4-アルキル、-O-C3～7-シクロアルキル、-O-CH2-C3～7-シクロアルキル、とりわけメチル、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、シクロプロピルメトキシ;-O-C1～4-アルキル、とりわけメトキシ;HetarY2;-CH2-HetarY2;HetcycY2を表す;
および/または、そのヘテロ環の同じ環原子へ付着されたRY1、RY2、RY3、RY4、RY5のうち2個は、二価C2～6-アルキレンラジカル(ここで任意に、アルキレンラジカルの非隣接の1個もしくは2個の炭素単位は、互いに独立して、O、NH、N-C1～4-アルキルによって置き換えられていてもよい)、とりわけ-(CH2)4-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-O-(CH2)3-を形成している;
および/または、そのヘテロ環の異なる2個の環原子へ付着されたRY1、RY2、RY3、RY4、RY5のうち2個は、二価C1～6-アルキレンラジカル(ここで任意に、アルキレンラジカルの非隣接の1個または2個の炭素単位は、互いに独立して、O、NH、N-C1～4-アルキルによって置き換えられていてもよい)、とりわけ-(CH2)4-を形成している;
HetarY2は、5員または6員の単環式のヘテロアリール（ここで1個、2個、3個、4個の環原子は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子であり、かつその残りは炭素原子であり、ここでそのヘテロアリールは、非置換であっても、またはハロゲン、C1～4-アルキル(これは任意にOHで置換されていてもよい)で置換されていてもよい）;とりわけ、ピロリル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ヒドロキシメチルオキサゾリル、ピリミジニルである;
HetarZは、ピロール、N-メチル-ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾールである;
HetcycY2は、5個もしくは6個の環原子をもつ、飽和のまたは部分的に不飽和の単環式のヘテロ環(ここで該環原子の1個または2個は、N、O、および/またはSから選択されるヘテロ原子であり、かつその残りは炭素原子である);とりわけ、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルである;
ならびにここで残りのラジカルおよび残基は、上の式I-AもしくはIについて、または本明細書の上もしくは下に記載のさらなる具体的な態様のいずれかについて定義されるとおりである。
PE9bbのなおもさらなる具体的な態様PE9bbaにおいて、
R2bおよびR2cは、これらが付着した窒素原子と一緒に、3-ヒドロキシピロリジニル、2-メチル-3-ヒドロキシピロリジニル、または3-ヒドロキシピペリジニル環を形成している。
PE9bのなおも別の具体的な態様PE9bcにおいて、
R2bは、任意にOHで置換された、直鎖のまたは分枝のC1～4-アルキル;とりわけメチル、2-ヒドロキシエチルを表す;ならびに
R2cは、Cyc2、Hetcyc2、または直鎖のもしくは分枝のC1～8-アルキル（これは、非置換であっても、または互いに独立して、RE1、RE2、RE3、RE4、および/もしくはRE5(これらは同じであっても異なっていてもよい)で置換されていてもよい）を表す;ならびに、ここでCyc2、Hetcyc2、RE1、RE2、RE3、RE4、およびRE5は、PE9baまたはPE9baaについて本明細書の上に定義されるとおりである。
PE9bのもう1つの具体的な態様PE9bdにおいて、
R2は、-C(=O)-NH-CH3または-C(=O)-NH-シクロプロピルを表す。
本発明のなおも別の具体的な態様PE10において、本発明の化合物は、式I-AもしくはIで表される三環式のヘテロ環、またはそのいずれかのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物であるが、式中
R1は、

からなる群から選択される、
ならびに残りのラジカルおよび残基は、上の式I-AもしくはIについて、または本明細書の上もしくは下に記載のさらなる具体的な態様のいずれかについて定義されるとおりである。
PE10の具体的な態様PE10aにおいて、
R1は、

からなる群から選択される;
ならびに残りのラジカルおよび残基は、上の式I-AもしくはIについて、または本明細書の上もしくは下に記載のさらなる具体的な態様のいずれかについて定義されるとおりである。とくに、R1は、

である(具体的な態様PE10aa)。
本発明のもう1つの具体的な態様PE11において、本発明の化合物は、式I-AもしくはIで表される三環式のヘテロ環、またはそのいずれかのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物であるが、式中
R2は、

(RZ2と一緒に)からなる群から選択される;
ならびに残りのラジカルおよび残基は、上の式I-AもしくはIについて、または本明細書の上もしくは下に記載のさらなる具体的な態様のいずれかについて定義されるとおりである。
PE11の具体的な態様PE11aにおいて、
本発明の化合物は、式I-AもしくはIで表される三環式のヘテロ環、またはそのいずれかのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物であるが、式中
R2は、

(RZ2と一緒に)からなる群から選択される;
ならびに残りのラジカルおよび残基は、上の式I-AもしくはIについて、または本明細書の上もしくは下に記載のさらなる具体的な態様のいずれかについて定義されるとおりである。
PE11aの具体的な態様PE11aaにおいて、
R2は、-COOHからなる群から選択される。
PE11の具体的な態様PE11bにおいて、
本発明の化合物は、式I-AもしくはIで表される三環式のヘテロ環、またはそのいずれかのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物であるが、式中
R2は、

からなる群から選択される;
ならびに残りのラジカルおよび残基は、上の式I-AもしくはIについて、または本明細書の上もしくは下に記載のさらなる具体的な態様のいずれかについて定義されるとおりである。
PE11bの具体的な態様PE11bbにおいて、
R2は、

からなる群から選択される。
PE11の別の具体的な態様PE11cにおいて、
本発明の化合物は、式I-AもしくはIで表される三環式のヘテロ環、またはそのいずれかのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物であるが、式中
R2は、

からなる群から選択され、
ならびに残りのラジカルおよび残基は、上の式I-AもしくはIについて、または本明細書の上もしくは下に記載のさらなる具体的な態様のいずれかについて定義されるとおりである。
上に示される態様PE10、PE10a、PE10aa、PE11、PE11a、PE11aa、PE11b、PE11bb、およびPE11cにおいて、点線

が、個々のラジカルR1およびR2夫々が、その残りの分子、すなわち式IまたはI-Aで表される化合物へ付着された位置を指し示すために使用されることは理解される。
本発明のなおも別の具体的な態様PE12において、本発明の化合物は、式I-AまたはIで表される三環式のヘテロ環、あるいはそのいずれかのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々のいずれかの薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物であるが、式中
R1は、上のPE10について記載された基から選択される;および
R2は、上のPE11について記載された基から選択される;
ならびに残りのラジカルおよび残基は、上の式I-AもしくはIについて、または本明細書の上もしくは下に記載のさらなる具体的な態様のいずれかについて定義されるとおりである。
PE12の具体的な態様PE12aであって、式中
R1は、上のPE10a、とくにPE10aaについて記載された基から選択される;および
R2は、上のPE11について記載された基から選択される。
PE12のなおも別の具体的な態様PE12bであって、式中
R1は、上のPE10a、とくにPE10aaについて記載された基から選択される;および
R2は、上のPE11a、とくにPE11aaについて記載された基から選択される。
PE12のなおも別の具体的な態様PE12cであって、式中
R1は、上のPE10a、とくにPE10aaについて記載された基から選択される;および
R2は、上のPE11b、とくにPE11bbについて記載された基から選択される。
PE12のなおも別の具体的な態様PE12dであって、式中
R1は、上のPE10a、とくにPE10aaについて記載された基から選択される;および
R2は、上のPE11cについて記載された基から選択される。
本発明のなおも別の具体的な態様PE13であって、式中
W1、W2、W3、およびW4を含有する6員環は、具体的な態様PE2-0、PE2、PE2(a)、PE2(b)、PE2(c)、PE2(d)、PE2(e)、PE2(f)、PE2(g)、PE2(h)、PE3、PE3(a)、PE3(d)、PE3(h)、PE9のうち1つにおいて定義されるとおりである;ならびに
R1およびR2は、PE12について記載のとおりに選択される。
PE13の具体的な態様PE13aにおいて、R1およびR2は、PE12aについて記載のとおりに選択される。PE13の別の具体的な態様PE13bにおいて、R1およびR2は、PE12bについて記載のとおりに選択される。PE13のもう1つの具体的な態様PE13cにおいて、R1およびR2は、PE12cについて記載のとおりに選択される。PE13のなおもさらなる具体的な態様PE13dについて、R1およびR2は、PE12dについて記載のとおりに選択される。
なおも別の具体的な態様PE14において、本発明の化合物は、下の表1に示される化合物から選択される三環式のヘテロ環、またはそのいずれかのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物である。PE14のもう1つの具体的な態様PE14aにおいて、化合物は表1から選択され、かつ本明細書の上におよびクレームに記載のとおりの式IまたはI-Aで表される化合物である。表1に描かれる各単一化合物、ならびにそのいずれかのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/またはかかる化合物のいずれかの薬学的に許容し得る塩は、本発明の具体的な態様を表すことが理解される。
本明細書に使用されるとき、特定の置換基、ラジカル、残基、基、または部分について記載および/またはクレームのどこかにおいて別様に具体的に指し示されていないかまたは定義されていない限り、以下の定義が適用されるものとする。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書に使用されるとき、完全に飽和であるか、または1以上の不飽和単位を含有する、直鎖の(すなわち、非分枝の)もしくは分枝の、置換または非置換の炭化水素鎖、あるいは、単環式の炭化水素または二環式の炭化水素または三環式の炭化水素であって、これらは完全に飽和であるか、または1以上の不飽和単位(1以上のC=C二重結合(単数もしくは複数)および/またはC≡C三重結合(単数もしくは複数)など)を含有するが、芳香族ではないもの(また本明細書中、「炭素環」、「シクロ脂肪族」、または「シクロアルキル」とも言及される)を意味するが、これらは - 一般に、および本明細書または添付のクレームにおいて別様に定義されていない場合 - 分子の残部に対して単一の付着点を有する。別様に特定されない限り、脂肪族基は、1～8個または1～6個の脂肪族炭素原子を含有する(夫々、「C1～8-脂肪族」および「C1～6-脂肪族」)。いくつかの態様において、脂肪族基は、1～5個の脂肪族炭素原子を含有する(「C1～5-脂肪族」)。他の態様において、脂肪族基は、1～4個の脂肪族炭素原子を含有する(「C1～4-脂肪族」)。さらに他の態様において、脂肪族基は、1～3個の脂肪族炭素原子を含有する(「C1～3-脂肪族」)。もう1つの他の態様において、脂肪族基は、1～2個の脂肪族炭素原子を含有する(「C1～2-脂肪族」)。いくつかの態様において、「シクロ脂肪族」(「シクロアルキル」)は、単環式C3～C7炭化水素(すなわち、環炭素原子を3個、4個、5個、6個、もしくは7個もつ、単環式の炭化水素)または二環式C5～8炭化水素(すなわち、環炭素原子を5個、6個、7個、もしくは8個もつ、二環式の炭化水素)であって、完全に飽和であるか、あるいは1つ以上の不飽和単位を含有するが、これは芳香族ではなく、分子の残部に対し単一の付着点を有するものを指す。別の態様において、用語「シクロ脂肪族」または「炭素環」は、単環式または二環式のシクロ脂肪族の環系であって、これは、芳香族の、ヘテロ芳香族の、もしくはヘテロ環式の環または環系と、その芳香族の、ヘテロ芳香族の、もしくはヘテロ環式の環または環系の隣接する2個の環原子を介して縮合されたものを指す;換言すれば、かかる炭素環は、それが縮合した環または環系と2個の環原子を共有し、それによって、分子の残部に対して2つの付着点を有する。別の態様において、用語「炭素環」は、2つの単環式の炭素環が、同じ単一の炭素原子を介して互いに縮合した二環式のスピロ環を指す。一般に、用語「脂肪族」は、具体的な実例において異なるように定義されていない場合、化学的に実行可能な程度まで、直鎖の、すなわち非分枝の、ならびに分枝の炭化水素鎖を網羅する。また一般に、この用語は、具体的な実例において異なるように定義されていない場合、化学的に実行可能な程度まで、非置換および置換の炭化水素部分も網羅する。脂肪族基の典型的な置換基は、これらに限定されないが、ハロゲン、とりわけF、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、非置換のまたは単-もしくは二-置換されたアミノ、アリール、とりわけ、非置換または置換のフェニル、ヘテロアリール、とりわけ、非置換または置換のピリジルあるいはピリミジニル、ヘテロシクリル、とりわけ、非置換または置換のピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、あるいはモルホリニルを包含する。好適な脂肪族基は、これらに限定されないが、線状もしくは分枝状の、置換または非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、およびそれらのハイブリッド、たとえば、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、または(シクロアルキル)アルケニルを包含する。
用語「アルキル」は大抵、飽和の脂肪族かつ非環式の部分を指す一方、用語「アルケニル」は大抵、1以上のC=C二重結合をもつ不飽和の脂肪族かつ非環式の部分を指し、用語「アルキニル」は大抵、1以上のC≡C三重結合をもつ脂肪族かつ非環式の部分を指す。用語「アルケニル」が、すべての形態の異性体、すなわち、E-異性体、Z-異性体、ならびにそれらの混合物(E/Z-異性体)を含むことは理解される。例示の脂肪族基は、線状もしくは分枝状の、置換または非置換のC1～8-アルキル基、C1～6-アルキル基、C1～4-アルキル基、C1～3-アルキル基、C1～2-アルキル基、C2～8-アルケニル基、C2～6-アルケニル基、C2～8-アルキニル基、C2～6-アルキニル基、およびそれらのハイブリッド、たとえば、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、または(シクロアルキル)アルケニルである。
とりわけ、用語「C1～3-アルキル」は、アルキル基、すなわち、1個、2個、または3個の炭素原子を有する、飽和の非環式の脂肪族基を指す。例示のC1～3-アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルである。用語「C1～4-アルキル」は、1個、2個、3個、または4個の炭素原子を有するアルキル基を指す。例示のC1～4-アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびtert-ブチルである。用語「C1～6-アルキル」は、1個、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子を有するアルキル基を指す。例示のC1～6-アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチル、n-ヘキシル、および2-ヘキシルである。用語「C1～8-アルキル」は、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、または8個の炭素原子を有するアルキル基を指す。例示のC1～8-アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-ペンチル、n-ヘキシル、2-ヘキシル、n-へプチル、2-へプチル、n-オクチル、2-オクチル、および2,2,4-トリメチルペンチルである。これらアルキル基の各々は、直鎖であっても、または - C1-アルキルおよびC2-アルキルを除き - 分枝であっても、かつ非置換であっても、または1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されていてもよいが、前記置換基は、同じであってもまたは異なっていてもよく、本明細書および/または添付のクレームのどこかに異なるものとして特定されていない場合、ハロゲン、とりわけF、ヒドロキシ、アルコキシ、非置換のまたは単-もしくは二-置換されたアミノ、とりわけ、非置換または置換のフェニル、ヘテロアリール、とりわけ、非置換または置換のピリジルあるいはピリミジニル、ヘテロシクリル、とりわけ、非置換または置換のピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、あるいはモルホリニルを含む群から選択されてもよい。例示の置換アルキル基は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチルである。
いくつかの場合において、C1～3-アルキル基、C1～4-アルキル基、C1～6-アルキル基、C1～8-アルキル基はまた、1個もしくは2個の非末端かつ非隣接の-CH2-(メチレン)基が、-O-、-S-によって置き換えられているか、および/または1個もしくは2個の非末端かつ非隣接の-CH2-基または-CH-基が、-NH-または-N-によって置き換えられている、それらの残基も含んでいてもよい。これらの置き換えは、実例として、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-CH2-S-CH3、CH2-CH2-NH-CH2-CH3、CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH3等といった(修飾された)アルキル基を生産する。-CH-基および-CH2-基の、さらなる置き換えおよび/または異なる置き換えは、記載および/またはクレームのどこかにおいて、特定のアルキル置換基またはラジカルについて定義されることもある。
用語「C3～7-シクロアルキル」は、環炭素原子を3個、4個、5個、6個、または7個もつ、上に定義されるとおりのシクロ脂肪族炭化水素を指す。同じく、用語「C3～6-シクロアルキル」は、環炭素原子を3個、4個、5個、または6個もつ、シクロ脂肪族炭化水素を指す。C3～7-シクロアルキル基は、非置換であってもよく、あるいは - 本明細書のどこかにおいて異なるように特定されていない限り - 同じであっても、もしくは異なっていてもよい1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ前記基は、 - 本明細書のどこかにおいて異なるように特定されていない限り - C1～6-アルキル、O-C1～6-アルキル(アルコキシ)、ハロゲン、ヒドロキシ、非置換のまたは単-もしくは二-置換されたアミノ、アリール、とりわけ、非置換または置換のフェニルを含む群から選択される。置換されている場合、C3～7-シクロアルキルは、あり得るすべての立体異性体を含む。例示のC3～7-シクロアルキル基は、シクロプロピル、2-メチル-シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロへプチル、シクロヘプテニルである。用語「二環式のC5～8-シクロアルキル」は、環炭素原子を5個、6個、7個、または8個もつ、上に定義されるとおりの二環式のシクロ脂肪族炭化水素を指す;これは、スピロ環状の環系、すなわち、二環式のC5～8-シクロアルキルの2つの炭素環が同じ炭素原子を介して互いに付着した環系を包含する。二環式のC5～8-シクロアルキル基は、非置換であっても、または - 本明細書のどこかにおいて異なるように特定されていない限り - 1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されていてもよいが、前記置換基は同じであっても、または異なっていてもよく、かつ - 本明細書のどこかにおいて異なるように特定されていない限り - C1～6-アルキル、O-C1～6-アルキル(アルコキシ)、ハロゲン、ヒドロキシ、非置換のまたは単-もしくは二-置換されたアミノを含む群から選択される。置換されている場合、二環式のC5～8-シクロアルキルは、あり得るすべての立体異性体を含む。例示の二環式のC5～8-シクロアルキルは、スピロ[3.3]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.1]へプタン-2-イル、ビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イルメチル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン-2-イルである。
用語「脂肪族オキシ(aliphatoxy)」は、酸素原子(-O-)を介して別の構造的部分へ接続されている、上に定義されるとおりの飽和もしくは不飽和の脂肪族の基または置換基を指す。用語「C1～6-脂肪族オキシ」は、1個、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子を脂肪族基内にもつ、脂肪族オキシラジカルを指す。用語「アルコキシ」は、飽和アリファトキシの具体的な下位群を、すなわち、酸素原子(-O-)を介して別の構造的部分へ接続されているアルキル置換基および残基を指す。ときに、これはまた、「O-アルキル」、より具体的に言うと「O-C1～2-アルキル」、「O-C1～3-アルキル」、「O-C1～4-アルキル」、「O-C1～6-アルキル」、「O-C1～8-アルキル」とも称される。同様のアルキル基のように、それは、直鎖であってもよく、または- -O-C1～アルキルおよび-O-C2～アルキルを除き - 分枝であってもよく、かつ非置換であっても、あるいは同じであってももしくは異なっていてもよい1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよく、かつ本明細書のどこかに異なるように特定されていない場合、ハロゲン、非置換のまたは単-もしくは二-置換されたアミノを含む群から選択される。例示のアルコキシ基は、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシである。
用語「アルキレン」は、二価の脂肪族基、とりわけ、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、-(CH2)x-であって、ここでxは、正の整数、好ましくは、1、2、3、4、5、または6である。本発明という文脈において、「C1～3-アルキレン」は夫々、1個、2個、および3個の-CH2-基をもつアルキレン部分を指す;しかしながら、用語「アルキレン」は、線状のアルキレン基、すなわち「アルキレン鎖」のみならず、分枝状のアルキレン基もまた含む。用語「C1～6-アルキレン」は、線状のもの、すなわちアルキレン鎖、または分枝状のもののいずれかであって、かつ1個、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子を有するアルキレン部分を指す。用語「C2～6-アルキレン」は、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子をもつアルキレン部分を指す一方、「C3～4-アルキレン」は、3個または4個の炭素原子をもつアルキレン部分を指し、「C2～3-アルキレン」は、2個または3個の炭素原子をもつアルキレン部分を指す。置換アルキレン鎖は、1個以上のメチレン水素原子が置換基によって(または置換基で)置き換えられているポリメチレン基である。好適な置換基は、置換アルキル基について本明細書に記載されたものを包含する。いくつかの場合において、アルキレン鎖の1個または2個のメチレン基は、実例として、O、S、および/またはNH、またはN-C1～4-アルキルによって置き換えられていてもよい。例示のアルキレン基は、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-、-O-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-NH-CH2-CH2-、-CH2-N(CH3)-CH2-CH2-である。
用語「アルケニレン」は、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、1個以上の水素原子が置換基に置き換えられている、少なくとも1つの二重結合を含有するポリメチレン基である。好適な置換基は、置換された脂肪族基について本明細書に記載されたものを包含する。用語「アルケニレン」は、直鎖の二価アルケニレンラジカル、すなわちアルケニレン鎖のみならず、分枝アルケニレン基もまた指す。用語「C2～6-アルケニレン」は、2個、3個、4個、5個、または6個の炭素原子を有するアルケニレンラジカルを指す。
用語「アルキニレン」は、二価のアルキニル基を指す。置換アルキニレン鎖は、1個以上の水素原子が置換基に置き換えられている、少なくとも1つの三重結合を含有するポリメチレン基である。好適な置換基は、置換された脂肪族基について本明細書に記載されたものを包含する。
用語「ハロゲン」は、F、Cl、Br、またはIを意味する。
用語「ヘテロ原子」は、酸素(O)、硫黄(S)、または窒素(N)の1個以上を意味し、窒素または硫黄のいずれの酸化型、例として、N-オキシド、スルホキシド、およびスルホン;ヘテロ環式の環もしくはヘテロ芳香環のいずれの塩基性窒素または置換可能な窒素の四級化形態、例えば、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルに見られるような)、NH(ピロリジニルに見られるような)、またはSUBが好適な置換基であるN-SUB(N-置換ピロリジニルに見られるような)も包含する。
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」に見られるようなより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計5～14個の環員(その環員は炭素原子である)を有する単環式の、二環式の、および三環式の環系を指すが、ここで系中の少なくとも1個の環は、芳香族である、すなわち、それは(4n+2)個のπ(パイ)電子(ここでnは、0、1、2、3から選択される整数)を有し、それらの電子は系にわたって非局在化されており、およびここで系中の各環は、3～7個の環員を含有する。好ましくは、アリール系中のすべての環または環系全体が、芳香族である。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用される。本発明のある態様において、「アリール」は、「芳香環系」を指す。より具体的に言うと、それらの芳香環系は、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個の環炭素原子をもつ、単-、二-、または三環式であってもよい。さらにいっそう具体的に言うと、それらの芳香環系は、6個、7個、8個、9個、10個の環炭素原子をもつ、単環式または二環式であってもよい。例示のアリール基は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル等であって、これらは、非置換であっても、または1以上の同一のもしくは異なる置換基で置換されていてもよい。また、用語「アリール」または「芳香環系」の範囲内に包含されるものには、これらが本明細書に使用されるとき、1以上の非芳香環、たとえば、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル(naphthimidyl)、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチル等と縮合した芳香環の基もある。後者のケースにおいて、「アリール」基または置換基は、そのペンダント(pendant)基へ、環系の芳香族部分を介して付着されている。
用語「ベンゾ」は、隣接する2個の炭素原子を介して別の環へ縮合した6員芳香環(炭素環原子をもつ)を指し、その別の環は、シクロ脂肪族の、芳香族の、ヘテロ芳香族の、またはヘテロ環式の(ヘテロ脂肪族)環である;結果として、少なくとも2つの環をもつ環系が形成され、前記環系中ベンゾ環は、共通する2個の炭素原子を、ベンゾ環が縮合した他の環と共有する。例えば、ベンゾ環がフェニル環と縮合した場合、ナフタリン環系が形成される一方、ベンゾ環がピリジンと縮合すると、キノリンまたはイソキノリンのいずれかが提供される;ベンゾ環がシクロペンテン環と縮合すると、インデン環が提供される。
単独で、またはより大きな部分、例として、「ヘテロアラルキル」、もしくは「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用される用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ-(heteroar-)」は、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個の環原子(その原子は、炭素原子およびヘテロ原子である)、好ましくは、5個、6個、9個、または10個の環原子を有する;環状アレイ(cyclic array)中に共有された6個、10個、または14個のπ(パイ)電子を有する;ならびに、炭素原子に加えて、1個、2個、3個、4個、または5個のヘテロ原子を有する、基を指す。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄のいずれの酸化型、および塩基性窒素のいずれの四級化形態も包含する。換言すれば、「ヘテロアリール」環または環系はまた、芳香族ヘテロ環とも記載されてもよい。ヘテロアリール基は、限定せずに、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ピリジル(ピリジニル)、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、およびピロロピリジニル、とりわけ、ピロロ[2,3-b]ピリジニルを包含する。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ-」はまた、本明細書に使用されるとき、ヘテロ芳香環が1以上のアリール環、シクロ脂肪族環、またはヘテロシクリル環と縮合した基も包含するが、ここでラジカルまたは付着点は、好ましくは、ヘテロ芳香族上に、または存在するなら、アリール環上にある。非限定例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H-キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、9H-カルバゾリル、ジベンゾフラニル、およびピリド[2,3-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オンを包含する。例えば、インドリル環が、6員アリール環の環原子の1個を介して、または5員ヘテロアリール環の環原子の1個を介して、付着されていてもよい。ヘテロアリール基は、任意に、単-、二-、または三環式である。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」と交換可能に使用され、これら用語のいずれも、非置換の環か、または1以上の同一のもしくは異なる置換基で置換されている環を包含する。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基を指すが、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は、独立して、任意に置換されていてもよい。
ヘテロアリール環は、そのペンダント基へ、そのヘテロ環原子または炭素環原子のいずれかにて付着され得、その付着によって、安定した構造または分子がもたらされる:環原子のいずれも、非置換であっても、または置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」置換基の典型例の構造は、本発明において使用されるとき、下に描かれる:



それらヘテロアリール置換基は、いずれのペンダント基へも付着され得るが、かかる付着に好適なその環原子のいずれかを介する。
本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式のラジカル」、および「ヘテロ環式の環」は、互換的に使用され、環原子を5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個もつ、安定した単-、二-、または三環式のヘテロ環式の部分を指し、ここで該環原子の1個、2個、3個、4個、5個は、ヘテロ原子であり、およびここでそのヘテロ環式の部分は、飽和または部分的に不飽和のいずれかである;芳香環または環系であるヘテロ環式の部分は大抵、本明細書の上に記載のとおり「ヘテロアリール」部分と称される。好ましくは、ヘテロ環は、安定した飽和のもしくは部分的に不飽和の3-、4-、5-、6-、または7-員の単環式、あるいは7-、8-、9-、10-、または11-員の二環式、あるいは11-、12-、13-、または14-員の三環式の、ヘテロ環式の部分である。
ヘテロ環の環原子に関して使用されるとき、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される1～3個のヘテロ原子を有する飽和の環または部分的に不飽和の環において、窒素は、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルに見られるような)、NH(ピロリジニルに見られるような)、またはSUBが好適な置換基であるN-SUB(N-置換ピロリジニルに見られるような)である。
用語「ヘテロ環」の文脈において、用語「飽和(の)」は、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペリジノニル、テトラヒドロフラニル、チアニル、およびジオキソチアニルといった、完全に飽和のヘテロ環式の系を指す。用語「ヘテロ環」に関し、用語「部分的に不飽和の」は、(i)不飽和の1以上の単位(例として、C=CもしくはC=ヘテロ原子の結合)を含有するが、芳香族ではないヘテロ環式の系(実例として、テトラヒドロピリジニル);または、(ii)(飽和もしくは不飽和であるが芳香族ではない)ヘテロ環式の環が、芳香環系もしくはヘテロ芳香環系と縮合したヘテロ環式の系を指すが、ここで、しかしながら「部分的に不飽和のヘテロ環」は、前記系の「複素環式」部の環原子の1個を介するが、芳香族部もヘテロ芳香族部も介さずに、残りの分子(そのペンダント基)へ付着されている。この第1のクラス(i)の「部分的に不飽和の」ヘテロ環はまた、「非芳香族の部分的に不飽和の」ヘテロ環とも称されることがある。この第2のクラス(ii)の「部分的に不飽和の」ヘテロ環はまた、(二環式のまたは三環式の)「部分的に芳香族の」ヘテロ環とも称されることがあり、このことは、そのヘテロ環の環のうち少なくとも1つが、少なくとも1つの芳香環系またはヘテロ芳香環系と縮合した、飽和または不飽和であるが芳香族ではないヘテロ環であることを指し示す。これら「部分的に芳香族の」ヘテロ環の典型例は、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニルおよび1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニルである。
ヘテロ環式の環は、そのペンダント基へ、安定した構造をもたらすいずれのヘテロ原子または炭素原子にて付着され得、環原子のいずれも、非置換であっても、または置換されていてもよい。飽和または部分的に不飽和の、かかるヘテロ環式のラジカルの例は、限定せずに、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ジオキソチアニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、モルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルを包含する。用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「ヘテロ環式の基」、「ヘテロ環式の部分」、および「ヘテロ環式のラジカル」は、本明細書において互換的に使用され、またこれらは、ヘテロシクリル環が1以上のアリール、ヘテロアリール、またはシクロ脂肪族環(インドリニル、3H-インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなど、ここでラジカルまたは付着点は、ヘテロシクリル環上にある)と縮合した基も包含する。ヘテロシクリル基は任意に、単-、二-、または三環式である。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指すが、ここでアルキル部分およびヘテロシクリル部分は、独立して、非置換であるか、または置換されている。
用語「生物学的等価体」は、単独で使用される場合、または他の用語と組み合わせて使用される場合(例として、「生物学的等価体ラジカル」)、化合物または基、ラジカル、部分、置換基等が、別の化合物、基、ラジカル、部分または置換基と同様の生物学的効果を惹起するが、これらは互いに構造的に異なるところの、前記化合物または基、ラジカル、部分、置換基等を指す。より広義には、「生物学的等価体」は、ほぼ等しい分子形状および分子体積とおよそ同じ電子分布とを保有し、かつ同様の物理的特性を呈する化合物または基として理解され得る。生物学的等価体の典型例は、カルボン酸基と同様の物理化学的特性を呈するカルボン酸の生物学的等価体である(「カルボン酸の生物学的等価体」)。かかるカルボン酸の生物学的等価体の基またはラジカルは、カルボン酸の基またはラジカルの代わりに利用されると、それによってカルボキシル基と同様の特性を提供するが、カルボン酸基と比較すると潜在的にいくつかの異なる特性(実例として、低減された極性、増大した親油性、または増強された薬物動態特性)を呈することもある。カルボン酸の生物学的等価体の典型例は、これらに限定されずに、-CN、フルオロ、アミド、スルホンアミド、スルホンイミド、および数種の芳香族および非芳香族のヘテロ環、たとえば、ヒドロキシで置換されたイソオキサゾール、スルホンアミドで置換されたオキサジアゾールおよびオキソ-オキサジアゾール、例として、5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール、とりわけ、テトラゾール、例として、1H-1,2,3,4-テトラゾール、2-メチル-2H-1,2,3,4-テトラゾールを包含する。
用語「不飽和(の)」は、本明細書に使用されるとき、部分または基または置換基が1以上の不飽和単位を有することを意味する。
いずれの環、環系、環部分等を参照して本明細書に使用されるとき、用語「部分的に不飽和の」は、少なくとも1つの二重結合または三重結合を包含する環部分を指す。用語「部分的に不飽和の」は、複数の不飽和部位を有する環を網羅することが意図される。とりわけ、それは、(i)いずれの芳香族のもしくはヘテロ芳香族の部分または部もない、非飽和の(単-、二-、または三環式の)環系;および、(ii)二-または三環式の環系であって、その系の環の1つが、芳香環でもヘテロ芳香環でもない別の環と縮合した芳香環またはヘテロ芳香環である、前記二-または三環式の環系(例として、テトラヒドロナフチルまたはテトラヒドロキノリニル)を網羅する。その第1のクラス(i)の「部分的に不飽和の」環、環系、環部分は、「非芳香族の部分的に不飽和の」環、環系、環部分とも称されることがあるのに対し、第2のクラス(ii)は、「部分的に芳香族の」環、環系、環部分と称されることもある。
本明細書に使用されるとき、用語「二環式(の)」、「二環式の環」、または「二環式の環系」は、いずれの二環式の環系も指す、すなわち、炭素環式またはヘテロ環式のもの、飽和のまたは1以上の不飽和単位を有するもの(すなわち、部分的に不飽和もしくは芳香族のもの)であって、環系の2つの環同士間に共通する1個以上の原子を有するものを指す。よって、用語は、オルト縮合またはスピロ環状などの、容認できるいずれの環縮合も包含する。本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロ二環式(の)」は、1個以上のヘテロ原子が二環の一方または両方の環に存在することを要する「二環式(の)」の部分集合である。かかるヘテロ原子は、環の接合部(ring junctions)に存在していてもよく、任意に置換されていてもよく、窒素(N-オキシドを包含する)、酸素、硫黄(スルホンおよびスルホナートなどの酸化型を包含する)、リン(ホスファートなどの酸化型を包含する)、ホウ素等々から選択されてもよい。いくつかの態様において、二環式の基は、7～12個の環員と、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される0～4個のヘテロ原子とを有する。同じく、用語「三環式(の)」、「三環式の環」、または「三環式の環系」は、いずれの三環式の環系も指す、すなわち、炭素環式または複素環式のもの、飽和のまたは1以上の不飽和単位を有するもの(すなわち、部分的に不飽和もしくは芳香族のもの)を指し、二環式の環系(上に定義されるとおり)が、別の、第3の環と縮合したものである。よって、用語は、容認できるいずれの環縮合も包含する。本明細書に使用されるとき、用語「ヘテロ三環式(の)」は、1個以上のヘテロ原子が三環の一方または両方の環に存在することを要する「三環式(の)」の部分集合である。かかるヘテロ原子は、環の接合部(ring junctions)に存在していてもよく、任意に置換されていてもよく、窒素(N-オキシドを包含する)、酸素、硫黄(スルホンおよびスルホナートなどの酸化型を包含する)、リン(ホスファートなどの酸化型を包含する)、ホウ素等々から選択されてもよい。いくつかの態様において、三環式の基は、10～14個の環員と、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される0～5個のヘテロ原子とを有する。
本明細書に記載のとおり、本発明のある化合物は、「置換された」部分または「任意に置換された」部分を含有する。一般に、用語「置換(された/されている)」は、用語「任意に」が先行しているか否かにかかわらず、指定された部分の1個以上の水素が好適な置換基に置き換えられていることを意味する。「置換(された/されている)」は、明示的または暗示的のいずれかの、構造体からの1個以上の水素に適用される。別様に指し示されていない限り、「置換(された/されている)」基または「任意に置換された/されていてもよい」基は、好適な置換基を、当該基の置換可能な各位置にて有し、いずれか所定の構造中1より多くの位置が、特定の基から選択される1より多くの置換基で置換されているとき、置換基は、その位置ごとにて、同じかまたは異なるかのいずれかである。ある基、ある置換基、ある部分、またはあるラジカルが「単置換された/されている」場合、これは1つの(1)置換基を持つ。これが「二置換された/されている」場合は、同じかまたは異なるかのいずれかである2つの(2)置換基を持つ;これが「三置換された/されている」場合は、3つの(3)置換基を持ち、ここで3つすべてが同じであるか、または2つが同じであって3つ目が異なるか、または3つすべてが互いに異なる。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定した化合物または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす置換基の組み合わせである。用語「安定した」は、本明細書に使用されるとき、それらの産生、検出、ならびに、ある態様において、それらの回収、精製、および本明細書に開示の目的の1以上のための使用を可能にする条件に供されたとき、実質的に変更されない化合物を指す。
本明細書または添付のクレームのどこかに別様に特定されていない限り、置換可能な炭素上の任意の各置換基は、独立して、ハロゲン;-(CH2)0～4Ro;-(CH2)0～4ORo;-O(CH2)0～4Ro、-O-(CH2)0～4C(O)ORo;-(CH2)0～4CH(ORo)2;-(CH2)0～4SRo;1以上のRoで置換されていてもよい、-(CH2)0～4Ph;1以上のRoで置換されていてもよい、-(CH2)0～4O(CH2)0～1Ph;1以上のRoで置換されていてもよい、-CH=CHPh;1以上のRoで置換されていてもよい、-(CH2)0～4O(CH2)0～1-ピリジル;-NO2;-CN;-N3;-(CH2)0～4N(Ro)2;-(CH2)0～4N(Ro)C(O)Ro;-N(Ro)C(S)Ro;-(CH2)0～4N(Ro)C(O)NRo 2;-N(Ro)C(S)NRo 2;-(CH2)0～4N(Ro)C(O)ORo;-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro;-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2;-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo;-(CH2)0～4C(O)Ro;-C(S)Ro;-(CH2)0～4C(O)ORo;-(CH2)0～4C(O)SRo;-(CH2)0～4C(O)OSiRo 3;-(CH2)0～4OC(O)Ro;-OC(O)(CH2)0～4SR-、SC(S)SRo;-(CH2)0～4SC(O)Ro;-(CH2)0～4C(O)NRo 2;-C(S)NRo 2;-C(S)SRo;-SC(S)SRo、-(CH2)0～4OC(O)NRo 2;-C(O)N(ORo)Ro;-C(O)C(O)Ro;-C(O)CH2C(O)Ro;-C(NORo)Ro;-(CH2)0～4SSRo;-(CH2)0～4S(O)2Ro;-(CH2)0～4S(O)2ORo;-(CH2)0～4OS(O)2Ro;-S(O)2NRo 2;-S(O)(NRo)Ro;-S(O)2N=C(NRo 2)2;-(CH2)0～4S(O)Ro;-N(Ro)S(O)2NRo 2;-N(Ro)S(O)2Ro;-N(ORo)Ro;-C(NH)NRo 2;-P(O)2Ro;-P(O)Ro 2;-OP(O)Ro 2;-OP(O)(ORo)2;SiRo 3;-(C1～4直鎖状もしくは分枝状のアルキレン)O-N(Ro)2;または-(C1～4直鎖状または分枝状のアルキレン)C(O)O-N(Ro)2から選択される一価の置換基であることが理解される。「Ph」は、フェニルを意味すること;および「-(CH2)0～4」は、下付き文字が「0」(ゼロ)である場合いずれのアルキレン基もなく、または1、2、3、もしくは4つのCH2単位をもつアルキレン基であることを意味することが理解される。
各Roは、独立して、水素、ハロゲン、C1～6脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0～1Ph、-CH2-(5～6員のヘテロアリール環)、または5～6員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの環(独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される、0～4個のヘテロ原子を有する)、あるいは、上の定義にもかかわらず、独立して2つ存在するRoは、それらの介在原子(単数もしくは複数)と一緒になって、3～12員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの、単環式または二環式の環を形成するが、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される、0～4個のヘテロ原子を有し、これらは、=Oおよび=Sから選択されるRoの飽和炭素原子上の二価の置換基によって置換されていてもよい;あるいは各Roは、独立して、ハロゲン、-(CH2)0～2R●、-(ハロR●)、-(CH2)0～2OH、-(CH2)0～2OR●、-(CH2)0～2CH(OR●)2;-O(ハロR●)、-CN、-N3、-(CH2)0～2C(O)R●、-(CH2)0～2C(O)OH、-(CH2)0～2C(O)OR●、-(CH2)0～2SR●、-(CH2)0～2SH、-(CH2)0～2NH2、-(CH2)0～2NHR●、-(CH2)0～2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1～4直鎖状もしくは分枝状のアルキレン)C(O)OR●、または-SSR●から選択される一価の置換基で任意に置換されていてもよい。「Ph」は、フェニルを意味すること;「ハロ」は、ハロゲンを意味すること;および「-(CH2)0～2」は、下付き文字が「0」(ゼロ)である場合いずれのアルキレン基もなく、または1つもしくは2つのCH2単位をもつアルキレン基であることを意味することが理解される。
各R●は、独立して、C1～4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0～1Ph、または5～6員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの環(独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される、0～4個のヘテロ原子を有する)から選択され、ここで各Rlは、非置換であるか、またはハロが先行する場合1個以上のハロゲンでのみ置換されている;あるいは、ここで飽和炭素上の任意の置換基は、独立して、=O、=S、=NNR* 2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、-O(C(R* 2))2～3O-、もしくは-S(C(R* 2))2～3S-から選択される二価の置換基であるか、または「任意に置換されていてもよい」基の近接する置換可能な炭素へ結合した二価の置換基は、-O(CR* 2)2～3O-であり、ここで独立して存在する各R*は、水素、C1～6脂肪族、または非置換の5～6員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの環(独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される、0～4個のヘテロ原子を有する)から選択される。
R*がC1～6脂肪族である場合、R*は、ハロゲン、-R●、-(ハロR●)、-OH、-OR●、-O(ハロR●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHRl、-NR● 2、または-NO2で任意に置換されていてもよく、ここで各Rlは、独立して、C1～4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0～1Ph、または5～6員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの環(独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される、0～4個のヘテロ原子を有する)から選択され、およびここで各Rlは、非置換であるか、またはハロが先行する場合1個以上のハロゲンでのみ置換されている。
置換可能な窒素上の任意の置換基は、独立して、-R†、-NR† 2、-C(O)R†、-C(O)OR†、-C(O)C(O)R†、-C(O)CH2C(O)R†、-S(O)2R†、-S(O)2NR† 2、-C(S)NR† 2、-C(NH)NR† 2、または-N(R†)S(O)2R†である;ここで各R†は、独立して、水素、C1～6脂肪族、非置換の-OPh、または非置換の5～6員の飽和の、部分的に不飽和の、またはアリールの環(独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される、0～4個のヘテロ原子を有する)であるか、あるいは、独立して存在する2つのR†は、それらの介在原子(単数もしくは複数)と一緒になって、非置換の3～12員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの単環式または二環式の環(独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される、0～4個のヘテロ原子を有する)を形成する;ここでR†がC1～6脂肪族であるとき、R†は、ハロゲン、-R●、-(ハロR●)、-OH、-OR●、-O(ハロR●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2、または-NO2で任意に置換されていてもよく、ここで各R●は、独立して、C1～4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0～1Ph、または5～6員の飽和の、部分的に不飽和の、もしくはアリールの環(独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される、0～4個のヘテロ原子を有する)から選択され、およびここで各R●は、非置換であるか、またはハロが先行する場合1以上のハロゲンでのみ置換されている。「Ph」は、フェニルを意味する;および「ハロ」は、ハロゲンを意味することが理解される。
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の、溶媒、好ましくは、化学量論量の溶媒または非化学量論量の溶媒のいずれかを含有する薬学的に許容し得る溶媒との付加形態を意味する。いくつかの化合物は、固定されたモル比の溶媒分子を結晶固体状態に閉じ込め、よって溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は、水和物、例として、半-、一-、または二水和物である。溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物は、アルコラート、例として、メタノラートまたはエタノラートである。溶媒がエーテルである場合、形成される溶媒和物は、エーテラート、例として、ジエチルエーテラートである。
用語「N-オキシド」は、アミンオキシド部分、すなわち、三級アミン基のオキシドを含有する、本発明のかかる化合物を意味する。
式I-AおよびIで表される化合物は、- またこれらが担持していてもよい置換基の性質にも依存するが - 1以上のキラリティーの中心を有していてもよい。それらは結果的に、様々な鏡像異性のおよびジアステレオマーの形態を生じさせてもよく、場合によっては(as the case may be, and be)ラセミ形態または光学活性形態を生じさせてもよい。したがって、本発明はまた、光学活性形態、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、あらゆる比率におけるそれらの混合物にも関し、集合的に:本発明の目的上、これらの化合物の「立体異性体」ともいう。本発明に従う化合物のラセミ化合物または立体異性体の医薬活性が相違することもあるところ、特定の立体異性体、例として、1つの特定の鏡像異性体またはジアステレオマーを使用することが所望されることもある。これらのケースにおいて、ラセミ化合物として得られた本発明に従う化合物-またはその中間体でさえも - 当業者に知られている化学的または物理的な手段によって立体異性の(鏡像異性の、ジアステレオ異性の)化合物に分離されてもよい。本発明の化合物の濃縮された形態または純粋な形態での1以上の特定の立体異性体を得るために適用されてもよい別のアプローチは、立体選択的合成手順を使用する、例として、立体異性体的に濃縮された形態または純粋な形態での出発材料を適用する(実例として、キラル中心を持つ具体的な出発材料の、純粋なもしくは濃縮された(R)-または(S)-鏡像異性体を使用する)か、あるいはキラルの試薬または触媒、とりわけ酵素を利用する。本発明の文脈において、用語「純粋な鏡像異性体」は大抵、95％、好ましくは≧98％、より好ましくは≧98.5％、さらにより好ましくは≧99％と等しいかまたはこれより大きい、一方の鏡像異性体の、他方の鏡像異性体(その対掌体)に対する相対的な純度を指す。
よって、例えば、1以上のキラリティーの中心を有し、かつラセミ化合物としてか、または鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体の混合物として存在する本発明の化合物は、それ自体知られている方法によって、それらの光学的に純粋なもしくは濃縮された異性体、すなわち、鏡像異性体またはジアステレオマーに分画あるいは分割され得る。本発明の化合物の分離は、クロマトグラフ法、例として、キラル相もしくは非キラル相上のカラム分離によってか、または任意の光学活性溶媒からの再結晶によってか、または光学活性のある酸もしくは塩基の使用によってか、または光学活性のある試薬(例えば、光学活性アルコールなど)での誘導体化、およびこれに続くラジカルの脱離によって、行われ得る。
本発明の文脈において、用語「互変異性体」は、互変異性体の形態で存在していてもよく、かつ互変異性を示してもよい本発明の化合物を指す;実例として、カルボニル化合物は、それらのケト形態および/またはそれらのエノール形態で存在していてもよく、かつケト-エノール互変異性を示してもよい。それらの互変異性体は、それらの個々の形態、例として、ケト形態もしくはエノール形態で、またはそれらの混合物として存在していてもよく、個別に、およびあらゆる比率の混合物として一緒にクレームされる。同じことが、cis/trans異性体、E/Z異性体、立体構造異性体(conformer)等にも適用される。
一態様において、本発明の化合物は、遊離の塩基または酸の形態にある - 場合によっては - すなわち、それらの非塩(または塩のない(salt-free))形態にある。別の態様において、本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩、薬学的に許容し得る溶媒和物、または薬学的に許容し得る塩の薬学的に許容し得る溶媒和物の形態にある。
用語「薬学的に許容し得る塩」は、無機の塩基または酸および有機の塩基または酸を包含する、薬学的に許容し得る塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が、1以上の酸性基または塩基性基を含有するケースにおいて、本発明はまた、それらの対応する薬学的に許容し得る塩も含む。よって、カルボキシル基などの酸性基を含有する本発明の化合物は、塩の形態で存在し得、本発明に従い、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アルミニウム塩として、またはアンモニウム塩として使用され得る。かかる塩のより正確な例は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、あるいはアンモニアとの塩、または、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ピペリジン、N-メチルグルタミン、もしくはアミノ酸などの有機アミンとの塩を包含する。これらの塩は、実例として、酸性基を有する化合物を、好適な塩基、例として、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムプロポキシド、水酸化カリウム、カリウムエトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、または水酸化バリウムと反応させることによって、容易に入手可能である。本発明の化合物の他の塩基性塩は、これらに限定されないが、銅(I)、銅(II)、鉄(II)、鉄(III)、マンガン(II)、および亜鉛の塩を包含する。1以上の塩基性基、例として、プロトン化され得る基を含有する本発明の化合物は、塩の形態で存在し得、本発明に従い、それら付加塩の無機酸または有機酸との形態で使用され得る。好適な酸の例は、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、スルホ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、炭酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マロン酸、マレイン酸、リンゴ酸、エンボン酸、マンデル酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、タウロコール酸、グルタル酸、ステアリン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸、および当業者に知られている他の酸を包含する。形成される塩は、なかでも、塩酸塩、塩化物、臭化水素酸塩、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩(メシル酸塩)、トシル酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、スルホ酢酸塩、トリフル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、エンボン酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、グルタル酸、ステアリン酸塩、アスパラギン酸塩、およびグルタミン酸塩である。その上、本発明の化合物から形成される塩の化学量論は、1の整数倍であっても、または非整数倍であってもよい。
塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物は、(C1～C4)アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、およびtert-ブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物;ジ(C1～C4)アルキル硫酸塩、例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジアミル;(C10～C18)アルキルハロゲン化物、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物;ならびに、アリール(C1～C4)アルキルハロゲン化物、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの剤を使用して四級化され得る。水および油に可溶性の本発明に従う化合物の両方とも、かかる塩を使用して調製され得る。
本発明の化合物が、分子中に酸性基および塩基性基を同時に(simultaneously)含有している場合、本発明はまた、言及された塩の形態に加えて、分子内塩またはベタイン(両性イオン)も包含する。夫々の塩は、当業者に知られている慣習的方法によって、例えば、溶媒または分散剤中でこれらを有機もしくは無機の酸または塩基と接触させることによって、あるいは他の塩とのアニオン交換またはカチオン交換によって得られることができる。本発明はまた、生理学的相溶性が低いせいで、医薬における使用には直接的に好適ではないが、例えば、化学反応のためのまたは薬学的に許容し得る塩の調製のための中間体として使用され得る本発明の化合物のすべての塩を包含する。
したがって、以下の項目もまた、本発明に従う:
(a) 化合物のすべての立体異性体または互変異性体(あらゆる比率におけるそれらの混合物も包含される);
(b) 化合物の薬学的に許容し得る塩、ならびに(a)の下で言及された項目の薬学的に許容し得る塩;
(c) 化合物の薬学的に許容し得る溶媒和物、ならびに(a)および(b)の下で言及された項目の薬学的に許容し得る溶媒和物;
(d) 化合物のN-オキシド、ならびに(a)、(b)、および(c)の下で言及された項目のN-オキシド。
以上以下、化合物に対して言及したすべてのものは、これらの項目、とりわけ、化合物の薬学的に許容し得る溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩の薬学的に許容し得る溶媒和物を包含することが意図されることは理解されるはずである。
さらにまた、本発明の化合物は、同位体標識されたその形態を包含することを意図する。式IまたはI-Aで表される化合物の同位体標識された形態は、この化合物と、以下の事実とは別にして同一である:化合物の1個以上の原子が、天然に存在する大抵の原子の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子(単数)または原子(複数)によって置き換えられているという事実。商業的に容易に入手可能であって、周知の方法によって本発明の化合物中へ組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体、例えば、2H(D)、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、33S、34S、35S、36S、18F、および36CIを夫々包含する。上述の同位体および/または他の原子の他の同位体の1以上を含有する、式IまたはI-Aで表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩は、本発明の一部であることを意図する。同位体標識された式IまたはI-Aで表される化合物は、数多の有益な手段(ways)において使用され得る。例えば、3Hまたは14Cなどの放射性同位体が組み込まれている同位体標識された本発明の化合物は、医薬および/または基質組織分布アッセイに好適である。これらの放射性同位体、すなわちトリチウム(3H)および炭素14(14C)は、単純な調製および優れた可検出性のため、特に好ましい。より重い同位体(例えば、重水素(2H))の式I-AまたはIで表される化合物中への組み込みは、同位体標識されたこの化合物のより高い代謝安定性のため、治療的利点を有する。より高い代謝安定性は直接、増大したin vivo半減期またはより低い投薬量に言い換えられるが、このことはほとんどの状況下で本発明の好ましい態様を表すであろう。同位体標識された式IまたはI-Aで表される化合物は大抵、本文中の合成スキームおよびその関連記載に、例の部に、ならびに調製の部に開示された手順を実行して、同位体標識されていない反応物を、容易に入手可能な同位体標識された反応体によって置き換えることによって調製され得る。
重水素(2H;D)はまた、一次反応速度論的同位体効果(primary kinetic isotope effect)によって化合物の酸化的代謝を操るという目的のため、式IまたはI-Aで表される化合物中へも組み込まれ得る。一次反応速度論的同位体効果は、同位体核の交換に起因する化学反応の速度変化であって、これは、この同位体交換後に共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化の次に引き起こされる。より重い同位体の交換は大抵、化学結合のための基底状態エネルギーの低下をもたらし、ひいては律速的な結合破壊における速度の低減を引き起こす。結合破壊が、複数生成物(multi-product)反応の座標に沿った鞍点領域においてまたはその付近において生じる場合、生成物分布比は実質的に変更され得る。説明のため:重水素が、炭素原子へ交換不能な位置にて結合されている場合、kM/kD＝2～7の速度差が典型的である。この速度差が、酸化を起こしやすい式IまたはI-Aで表される化合物へ首尾よく適用された場合、この化合物のin vivoプロフィールは劇的に改変され、改善された薬物動態特性をもたらし得る。
治療剤を発見、開発するとき、当業者は、所望のin vitro特性を保持しつつ、薬物動態パラメータを最適化することを試みる。薬物動態プロフィールの乏しい多くの化合物が、酸化的代謝を起こしやすいものと推測することは、合理的である。目下入手可能なin vitro肝臓ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過についての貴重な情報を提供するが、これによって次に、かかる酸化的代謝への耐性を通して改善された安定性をもつ式IまたはI-Aで表される重水素化化合物の合理的な設計が可能になる。式IまたはI-Aで表される化合物の薬物動態プロフィールにおける有意な改善が、それによって得られ、in vivo半減期(t1/2)、最大治療効果での濃度(Cmax)、用量反応曲線下面積(AUC)、およびFの増大の観点から;ならびに低下したクリアランス、用量、および材料費の観点から、定量的に表現され得る。
以下は、上に記載されたものを説明することを意図する:酸化的代謝に対する複数の潜在的攻撃部位(例えば、ベンジル型水素原子および窒素原子へ結合した水素原子)を有する式IまたはI-Aで表される化合物は、様々な組み合わせの水素原子が重水素原子によって(これらの水素原子のいくつか、ほとんど、またはすべてが、重水素原子によって置き換えられ得るように)置き換えられている一連の類似体として調製される。半減期の決定は、酸化的代謝への耐性の改善についてどの程度まで改善されたかの、好ましくかつ正確な決定をできるようにする。このように、親化合物の半減期は、このタイプの重水素-水素交換の結果として、最大100％まで延長され得ることが決定される。
本発明の化合物における重水素-水素交換はまた、望ましくない有毒な代謝体を減少または消失させるために、出発化合物の代謝体範囲の好ましい改変を達成するためにも使用され得る。例えば、有毒な代謝体が、酸化的炭素-水素(C-H)結合切断を通して生じる場合、重水素化類似体が、具体的な酸化が律速ステップにない場合であっても、不要な代謝体の生成を大幅に減少または消失させるであろうことは、合理的に推測され得る。重水素-水素交換に関する技術水準のさらなる情報は、例えば、Hanzlik et al.,J.Org.Chem.55,3992-3997,1990、Reider et al.,J.Org.Chem.52,3326-3334,1987、Foster,Adv.Drug Res.14,1-40,1985、Gillette et al,Biochemistry 33(10)2927-2937,1994、およびJarman et al.Carcinogenesis 16(4),683-688,1995に見出されることもある。
さらにまた、本発明は、式IもしくはI-Aで表される少なくとも1つの化合物、またはそのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、ならびに上記各々の薬学的に許容し得る塩(あらゆる比率におけるそれらの混合物も包含される)を活性成分として、薬学的に許容し得る担体と一緒に含む医薬組成物に関する。
本発明の目的上、用語「医薬組成物」(または「医薬製剤」)は、1以上の活性成分、および担体を構成する1以上の不活性成分、ならびに成分のいずれか2以上の組み合わせ、錯体形成、もしくは凝集の結果から、または成分の1以上の解離の結果から、または成分の1以上の他のタイプの反応もしくは相互作用の結果から、直接的または間接的に生じるいずれの産物を含む組成物あるいは産物を指す。結果的に、本発明の医薬組成物は、少なくとも1つの本発明の化合物と薬学的に許容し得る担体とを混和することによって作製されたいずれの組成物も網羅する。これはさらに、薬学的に許容し得る賦形剤、助剤(auxiliaries)、アジュバント、希釈剤、および/または本発明の化合物以外の追加の薬学的活性物質を含んでいてもよい。
医薬組成物は、経口投与、経直腸投与、局所投与、非経口投与(皮下投与、筋肉内投与、および静脈内投与を包含する)、経眼投与(点眼)、経肺投与(経鼻吸入もしくは口腔内吸入)、または経鼻投与に好適な組成物および医薬製剤を包含するが、所定のいずれのケースにおいても、最も好適なルートは、処置される疾病の性質および重症度と、活性成分の性質とに依存するであろう。これらは便宜上、単位剤形で提示されていてもよく、薬学技術分野において周知である方法のいずれによっても調製されてもよい。
本発明の医薬組成物は加えて、1以上の追加の本発明の化合物などの、1以上の他の化合物を、活性成分(薬物)として含んでいてもよい。具体的な態様において、医薬組成物はさらに、第2の活性成分、またはその誘導体、そのプロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、ならびに上記各々の薬学的に許容し得る塩(あらゆる比率におけるそれらの混合物も包含される)を含むが、ここで第2の活性成分は、式IまたはI-Aで表される化合物以外である;好ましくは、第2の活性成分は、本発明の化合物も有用であってかつ上文もしくは下文のどこかに列挙される病状または病的状態の処置、予防、抑制、および/または回復に有用である化合物である。2以上の活性成分または薬物のかかる組み合わせは、薬物もしくは活性成分のいずれか単独より安全または有効であってもよく、あるいは組み合わせは、個々の薬物の加成性に基づき予測されるであろうものより安全または有効である。他のかかる薬物(単数もしくは複数)は、本発明の化合物と同時に(contemporaneously)または連続して一般的に使用されるルートによって、かつその量で、投与されてもよい。本発明の化合物が、1以上の他の薬物または活性成分と同時に(contemporaneously)使用されるとき、かかる他の薬物(単数もしくは複数)および本発明の化合物を含有する組み合わせ産物 - また「固定された用量の組み合わせ」とも称される - は、好ましい。しかしながら、組み合わせ治療はまた、本発明の化合物および1以上の他の薬物が、異なって重複したスケジュールで投与される治療も包含する。他の活性成分と組み合わせて使用されるとき、本発明の化合物もしくは他の活性成分またはその両方は、各々が単独で使用されたときより低い用量で有効に使用されてもよいことが企図される。結果的に、本発明の医薬組成物は、1以上の他の活性成分を本発明の化合物に加えて含有するものも包含する。
本発明の化合物 - またはそのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物 - は、医薬として使用され得る。これらは、TEADへ結合するか、および/またはYAP-TEADおよび/またはTAZ-TEADタンパク質-タンパク質相互作用を妨害および/または阻害することによって薬理学的な活性を呈することが見出されている。この活性によって、本発明の化合物は、Hippo経路の機能障害を防止または回復し得ることが想定される。その機能障害を防止することによって、Hippo経路は、腫瘍サプレッサーとしてのその役割を果たすことが可能なこともある。Hippo経路の機能障害の防止または回復は別として、かつ上流のHippo調節とは無関係に、本発明の化合物の薬理学的活性はまた、TEAD結合および/または異常なYAP-TEADおよび/または異常なTAZ-TEADシグナリングの阻害または断絶が有益であろう他の病態生理学的シナリオにおいても、有用なこともある。
よって、TEADバインダー、および/またはYAP-TEADおよび/またはTAZ-TEADの相互作用のインヒビターである本発明の化合物は、過剰増殖性障害およびがん、とりわけ、乳がん、肺がん、中皮腫、類上皮型血管内皮腫、ぶどう膜黒色腫、肝臓がん、卵巣がん、扁平上皮がん、腎がん、胃がん、髄芽腫、結腸がん、膵臓がん、神経鞘腫、髄膜腫、神経膠腫、基底細胞癌の、固形腫瘍を包含する腫瘍の、処置、予防、抑制、および/または回復にとりわけ有用である。いずれの特定の理論または説明にも同意することは望んでいないが、化合物は、がん細胞に対する直接的な効果によって、および/または腫瘍に対する免疫系の応答をモジュレートすることによって間接的に、それを達成することができるものと想定され得る。さらにまた、本発明の化合物はまた、非がん性の障害および疾患、例として、心血管疾患および線維症(肝線維症といった)の処置、予防、抑制、および/または回復にも有用なことがある。
具体的な態様において、本発明の化合物は、予防および/または処置における、とくに、上に列挙された障害もしくは疾患のいずれかの、好ましくは、がんの、とりわけ固形腫瘍を包含する腫瘍の、先の段落に開示された特定のタイプのがんの;または先の段落に開示された非がん性の障害もしくは疾患のいずれかの処置における、使用のためのものである。
本発明の別の具体的な態様は、過剰増殖性障害およびがん、とりわけ、固形腫瘍を包含する腫瘍からなる群から選択されるか、先の段落に開示された特定のタイプのがんの;または先の段落に開示された非がん性の障害もしくは疾患のうちいずれかの障害もしくは疾患を予防および/または処置する、好ましくは処置するための方法である。
本発明のなおも別の具体的な態様は、本発明の化合物 - またはその誘導体、N-オキシド、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物 - の、医薬の、とりわけ、過剰増殖性障害およびがん、とりわけ固形腫瘍を包含する腫瘍からなる群から選択されるか、先の段落に開示された特定のタイプのがんの;または先の段落に開示された非がん性の障害もしくは疾患のうちいずれかの障害もしくは疾患を予防および/または処置する、好ましくは処置するための医薬の製造のための使用である。
好ましくは、本発明は、疾患の予防および/または処置における使用のための本発明の化合物 - あるいは、代替的に、有効量の本発明の化合物を投与することによって疾患を予防および/または処置するための方法;あるいは、別の代替手段において、疾患の予防および/または処置のための医薬の製造のための本発明の化合物の使用 - に関し、ここでその疾患は、がん、とりわけ、先の段落に開示された特定のタイプのがんの固形腫瘍を包含する腫瘍;より好ましくは、ここで化合物の投与は、少なくとも1つの他の活性薬剤の投与と同時、逐次的、または交互である。
開示された本発明の化合物、とりわけ式IまたはI-Aで表される化合物は、抗がん剤を包含する他の知られている治療剤と組み合わせて投与され得る。ここで使用されるとき、用語「抗がん剤」は、がんを処置する目的でがんペイシェント(patient)へ投与されるいずれの剤にも関する。上に定義される抗がん処置は、単剤治療として適用されてもよく、または本明細書に開示される本発明の化合物に加えて、従来の外科手術または放射線治療または薬物治療(medicinal therapy)を伴ってもよい。かかる薬物治療(例として、化学治療または標的治療)は、以下の抗腫瘍剤のうち1種以上を包含していてもよいが、好ましくはそのうち1種を包含していてもよい:
アルキル化剤
アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、インプロスルファン、トシラート(tosilate)、ロムスチン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、メクロレタミン、カルボコン;アパジコン、ホテムスチン、グルホスファミド、パリホスファミド、ピポブロマン、トロホスファミド、ウラムスチン、エボホスアミド、VAL-083[4]など;
白金化合物
カルボプラチン、シスプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ミリプラチン水和物、オキサリプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンなど;
DNA改変剤
アムルビシン、ビサントレン、デシタビン、ミトキサントロン、プロカルバジン、トラベクテジン、クロファラビン;
アムサクリン、ブロスタリシン、ピクサントロン、ラロムスチン[1],[3]など;
トポイソメラーゼインヒビター
エトポシド、イリノテカン、ラゾキサン、ソブゾキサン、テニポシド、トポテカン;アモナファイド、ベロテカン、エリプチニウムアセタート、ボレロキシンなど;
微小管修飾因子
カバジタキセル、ドセタキセル、エリブリン、イクサベピロン、パクリタキセル、ビンプラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ビンフルニン;
フォスブレタブリン、テセタキセル(tesetaxel)など;
抗代謝生成物
アスパラギナーゼ[3]、アザシチジン、レボホリナート カルシウム、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、プララトレキサート、アザチオプリン、チオグアニン、カルモフール;
ドキシフルリジン、エラシタビン、ラルチトレキセド、セパシタビン、テガフール[2],[3]、トリメトトレキサートなど;
抗がん抗生物質
ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、レバミソール、ミルテホシン、マイトマイシンC、ロミデプシン、ステレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン、ゾルビシン、ダウノルビシン、プリカマイシン;
アクラルビシン、ペプロマイシン、ピラルビシンなど;
ホルモン/アンタゴニスト
アバレリックス、アビラテロン、ビカルタミド、ブセレリン、カルステロン、クロロトニアニセン、デガレリクス、デキサメタゾン、エストラジオール、フルトコルトロン、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、メゲステロール、ミトタン、ナファレリン、ナンドロロン、ニルタミド、オクトレオチド、プレドニゾロン、ラロキシフェン、タモキシフェン、サイロトロピン アルファ、トレミフェン、トリロスタン、トリプトレリン、ジエチルスチルベストロール;アコルビフェン、ダナゾール、デスロレリン、エピチオスタノール、オルテロネル、エンザルタミド[1],[3]など;
アロマターゼインヒビター
アミノグルテチミド、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、レトロゾール、テストラクトン;ホルメスタンなど;
小分子キナーゼインヒビター
クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ボスチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ;
アファチニブ、アリセルチブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ディナシクリブ、ドビチニブ、エンザスタウリン、ニンテダニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、ミドスタウリン、モテサニブ、ネラチニブ、オランチニブ、ペリフォシン、ポナチニブ、ラドチニブ、リゴサチブ、テポチニブ、ティピファニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トラメチニブ、ピマセルチブ、ブリバニブアラニナート、セジラニブ、アパチニブ[4]、カボザンチニブS-マラート[1],[3]、イブルチニブ[1],[3]、イコチニブ[4]、ブパルリシブ[2]、シパチニブ(cipatinib)[4]、コビメチニブ[1],[3]、イデラリシブ[1],[3]、フェドラチニブ[1]、テセバチニブなど;
光増感剤
メトキサレン[3];ポリフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィンなど;
抗体
アレムツズマブ、ベシレソマブ、ブレンツキシマブ ベドチン、セツキシマブ、デノスマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベバシズマブ、ペルツズマブ[2],[3];カツマキソマブ、エロツズマブ、エプラツズマブ、ファーレツズマブ、モガムリズマブ、ネシツムマブ、ニモツズマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オレゴボマブ、ラムシルマブ、リロツムマブ、シルツキシマブ、トシリズマブ、ザルツムマブ、ザノリムマブ、マツズマブ、ダロツズマブ[1],[2],[3]、オナルツズマブ[1],[3]、ラコツモマブ(racotumomab)[1]、タバルマブ[1],[3]、EMD-525797[4]、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ペンブロリズマブ、ニボルマブ[1],[3]など;
サイトカイン
アルデスロイキン、インターフェロン アルファ2、インターフェロン アルファ2a[3]、インターフェロン アルファ2b[2],[3];セルモロイキン、タソネルミン、テセロイキン、オペレルベキン[1],[3]、組み換えインターフェロン ベータ-1a[4]など;
薬物コンジュゲート
デニロイキンジフチトクス、イブリツモマブ チウキセタン、ヨーベングアン(iobenguane)I123、プレドニムスチン、トラスツズマブ エムタンシン、エストラムスチン、ゲムツズマブ、オゾガマイシン、アフリバーセプト;シントレデキン ベスドトクス、エドトレオチド、イノツズマブ オゾガマイシン、ナプツモマブ エスタフェナトクス、オポルツズマブ モナトクス、テクニチウム(99mTc)アルシツモマブ[1],[3]、ビンタフォリド[1],[3]など;
ワクチン
シプロイセル[3];ビテスペン[3]、エメペピムト-S[3]、オンコバックス(oncoVAX)[4]、リンドペピムト[3]、トロバックス(troVax)[4]、MGN-1601[4]、MGN-1703[4]など;
その他
アリトレチノイン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、エベロリムス、イバンドロン酸、イミキモド、レナリドミド、レンチナン、メチロシン、ミファムルチド、パミドロン酸、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、シプロイセル[4]、シゾフィラン、タミバロテン、テムシロリムス、サリドマイド、トレチノイン、ビスモデギブ、ゾレドロン酸、ボリノスタット;セレコキシブ、シレンジタイド、エンチノスタット、エタニダゾール、ガネテスピブ、イドロノキシル、イニパリブ、イキサゾミブ、ロニダミン、ニモラゾール、パラビノスタット、ペレチノイン、プリチデプシン、ポマリドミド、プロコダゾール(procodazol)、リダフォロリムス、タスキニモド、テロトリスタット、サイマルファシン、チラパザミン、トセドスタット、トラベデルセン、ウベニメクス、バルスポダール、ゲンディシン[4]、ピシバニール[4]、レオライシン[4]、レタスピマイシン塩酸塩[1],[3]、トレバナニブ[2],[3]、ビリルジン[4]、カルフィルゾミブ[1],[3]、エンドスタチン[4]、イムノコテル(immucothel)[4]、ベリノスタット[3];
PARPインヒビター
オラパリブ、ベリパリブ。
MCT1インヒビター
AZD3965[4]、BAY-8002[4]。
[1] Prop.INN(提案された国際一般名)
[2] Rec.INN(推奨された国際一般名)
[3] USAN(米国一般名)
[4] INNなし。
本発明の別の側面において、治療的に有効な量の、少なくとも1つの本発明の化合物、および/または本明細書に記載のとおりの少なくとも1つの医薬組成物と、治療的に有効な量の、本発明の化合物以外の少なくとも1つのさらなる薬理学的活性物質とを含む、セットあるいはキットが提供される。このセットまたはキットは、
a) 有効量の、式IまたはI-Aで表される化合物、またはそのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体のいずれか、ならびに上記各々の生理学的に許容し得る塩(あらゆる比率におけるそれらの混合物も包含される)、ならびに
b) 有効量の、さらなる活性成分であって、式Iで表される化合物でも式I-Aで表される化合物でもないさらなる活性成分
の別々のパックを含むことが好ましい。
本発明のさらなる態様は、本発明に従う1以上の化合物と、固体、液体、または半液体の賦形剤、助剤、アジュバント、希釈剤、担体、および本発明に従う化合物以外の薬学的活性剤からなる群から選択される1以上の化合物とが、好適な剤形に変換されることを特徴とする、本発明の医薬組成物の製造のためのプロセスである。
本発明の医薬組成物(製剤)は、それら本来の目的を達成するいずれの手段によっても投与されてもよい。例えば、投与は、経口の、非経口の、局所の、腸内の、静脈内の、筋肉内の、吸入の、経鼻の、関節内の、髄腔内の、経気管の、経眼の、皮下の、腹腔内の、経皮の、または口腔内のルートを介してもよい。代替的に、または並行して、投与は、経口ルートを介してもよい。投与される投薬量は、レシピエントの齢(age)、健康状態、および重量、現行処置の種類(もしあれば)、処置の頻度、ならびに所望される効果の性質に依存するであろう。非経口投与は、好ましい。経口投与は、とくに好ましい。
好適な剤形は、これらに限定されないが、カプセル、錠剤、ペレット、糖衣錠、半固体、粉末、顆粒、坐薬、軟膏、クリーム、ローション、吸入薬、注射、パップ、ゲル、テープ、点眼薬、溶液、シロップ、エアロゾル、懸濁液、エマルションを包含するが、これらは当該技術分野において知られている方法に従って産生され得るものであって、例えば、下に記載されるとおりである:
錠剤:活性成分(単数または複数)と助剤とを混合し、該混合物を錠剤に圧縮(直接圧縮)し、任意に圧縮前一部の混合物を造粒する。
カプセル:活性成分(単数または複数)と助剤とを混合し、流動性粉末を得、任意に粉末を造粒し、粉末/粒子を開放カプセル中へ充填し、カプセルに蓋をする。
半固体(軟膏、ゲル、クリーム):活性成分(単数もしくは複数)を水性または脂肪性の担体に溶解/分散させる;これに続き水相/脂肪相を、補い合える(complementary)脂肪相/水相と混合し、均質化(homogenization)(クリームのみ)。
坐薬(経直腸および膣内):活性成分(単数または複数)を、加熱によって液化された担体材料(経直腸:担体材料は通常、ワックス;膣内:担体は通常、ゲル化剤の加熱された溶液)に溶解/分散させ、該混合物を坐薬形態に成型し、焼きなまして(annealing)型から坐薬を引き抜く。
エアロゾル:活性成分(単数または複数)を噴霧剤に溶解/分散させ、該混合物を噴霧器中へ詰める。
一般に、医薬組成物および/または医薬調製物の産生のための非化学的なルートは、1以上の本発明の化合物をかかる処置を必要とするペイシェントへの投与に好適な剤形へ変える、当該技術分野において知られている好適な機械的手段による処理ステップを含む。大抵、1以上の本発明の化合物をかかる剤形へ変えることは、担体、賦形剤、助剤、および本発明の化合物以外の医薬活性成分からなる群から選択される1以上の化合物の添加を含む。好適な処理ステップは、これらに限定されないが、活性成分および非活性成分を夫々、組み合わせ、製粉、混合、造粒、溶解、分散、均質化、成型、および/または圧縮することを包含する。該処理ステップを実施するための機械的手段は、当該技術分野において、例えば、Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry,5th Editionから、知られている。この点において、活性成分は、好ましくは、少なくとも1つの本発明の化合物、および任意に本発明の化合物以外の、貴重な医薬特性を示す1以上の追加の化合物、好ましくは、本発明の化合物以外の、本明細書に開示のそれら医薬活性剤である。
経口使用に具体的に好適なものは、錠剤、丸薬、コーティングされた錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、果汁、または点滴薬であり、直腸使用に好適なものは、坐薬であり、非経口使用に好適なものは、溶液、好ましくは、油ベースのもしくは水性の溶液、さらにまた懸濁液、エマルション、または植込剤(implants)であり、局所使用に好適なものは、軟膏、クリーム、または粉末である。本発明の化合物はまた、凍結乾燥され(lyophilised)ていてもよく、結果として生じる凍結乾燥物は、例えば、注射用調製物の調製に使用される。指し示された調製物は、滅菌されてもよく、および/または、潤滑剤、保存料、安定剤および/または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変更する(modifying)ための塩、緩衝物質、染料、フレーバー、および/または複数のさらなる活性成分、例えば1以上のビタミンなどの補助物(assistants)を含んでいてもよい。
好適な賦形剤は、腸内投与(例えば、経口投与)、非経口投与、もしくは局所投与に好適な有機または無機の物質であり、本発明の化合物とは反応せず、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセタート、ゼラチン、炭水化物、たとえば、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、もしくはデンプン(トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン)、セルロース調製物、および/またはリン酸カルシウム、例えば、トリリン酸カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、および/またはワセリン(vaseline)である。
所望の場合、崩壊剤は、上述のデンプンなど、またカルボキシメチル-デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩(アルギン酸ナトリウムなど)へも加えられてもよい。助剤は、限定せずに、流量調整剤(flow-regulating agents)および潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはそれらの塩(ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなど)、および/またはポリエチレングリコールを包含する。糖衣錠のコアは、好適なコーティングとともに提供され、前記コーティングは、所望の場合、胃液に耐性がある。このために、濃縮された糖類溶液が使用されることもあるが、前記糖類溶液は、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有していてもよい。胃液に耐性があるコーティングを産生するため、または持続性作用の利点を供する剤形を提供するため、錠剤、糖衣錠、または丸薬は、内部投薬量および外部投薬量の構成要素を含み得、後者は前者を覆うエンベロープの形態である。2つの構成要素は、胃中での崩壊に抵抗するように働き、かつ内部の構成要素が無傷のまま十二指腸へ通過できるかまたは放出が遅延させられる腸溶性の層によって分離され得る。様々な材料が、かかる腸溶性の層またはコーティングへ使用され得、かかる材料は、数多のポリマー酸を包含し、ポリマー酸の、シェラック、アセチルアルコール、好適なセルロース調製物(フタル酸アセチル-セルロース、酢酸セルロース、またはフタル酸ヒドロキシプロピルメチル-セルロースなど)の溶液などの材料との混合物が使用される。染薬または色素は、例えば、同定のためまたは活性化合物用量の組み合わせを特徴付けるため、錠剤または糖衣錠コーティングへ加えられていてもよい。
好適な担体物質は、腸内投与(例として、経口投与)もしくは非経口投与または局所適用に好適であって、かつ新規化合物とは反応しない有機あるいは無機の物質、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水化物(ラクトースまたはデンプンなど)、ステアリン酸マグネシウム、タルク、および黄色ワセリン(petroleum jelly)である。とりわけ、錠剤、コーティングされた錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液、点滴薬、または坐薬は、腸内投与のために使用され、溶液、好ましくは、油性または水性の溶液、さらにまた懸濁液、エマルション、または植込剤は、非経口投与のために使用され、軟膏、クリーム、または粉末は、局所適用のために使用される。本発明の化合物はまた、凍結乾燥もされ得、得られた凍結乾燥物は、例えば、注射用調製物の産生のために使用され得る。
経口的に使用され得る他の医薬調製物は、ゼラチンで作られている押し込み型のカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤(グリセロールまたはソルビトールなど)で作られている軟質の密封カプセルを包含する。押し込み型のカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに任意に、安定剤と混合されることもある活性化合物を顆粒の形態で含有し得る。軟質カプセル中、活性化合物は、好ましくは、脂肪油などの好適な液体、もしくは液体パラフィンに溶解または懸濁されている。加えて、安定剤も、加えられていてもよい。
経口投与のために本発明の新規組成物が組み込まれていてもよい液体形態は、水性溶液、好適にフレーバー付けされたシロップ、水性のまたは油の懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油、または落花生油などの食用油とのフレーバー付けされたエマルション、ならびにエリキシル剤、および同様の医薬用ビヒクルを包含する。水性の懸濁液に好適な分散剤または懸濁化剤は、合成および天然のゴム、たとえば、トラガカント、アカシア、アルギン酸、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル-ピロリドン、またはゼラチンを包含する。
非経口投与に好適な製剤は、水可溶性形態の活性化合物の水性溶液、例えば、水可溶性塩およびアルカリ性の溶液を包含する。加えて、適切な油性の注射用懸濁液としての、活性化合物の懸濁液も、投与されてもよい。好適な親油性の溶媒またはビヒクルは、脂肪油(例えば、ゴマ油)、または合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドもしくはポリエチレングリコール-400(この化合物は、PEG-400に可溶性である)を包含する。
水性の注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質を含有していてもよく、前記物質は、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、および/またはデキストランを包含し、任意に懸濁液はまた、安定剤を含有していてもよい。
吸入スプレーとしての投与のため、活性成分が、噴霧ガスまたは噴霧剤ガス混合物(例えば、CO2もしくはクロロフッ化炭素)中に溶解あるいは懸濁のいずれかがなされているスプレーを使用することができる。活性成分は、ここでは有利に微粉化された形態で使用され、そのケースにおいて、1以上の追加の生理学的に許容し得る溶媒、例えば、エタノールが存在していてもよい。吸入溶液は、従来の吸入器を活用して投与され得る。
経直腸的に使用され得る実行可能な医薬調製物は、例えば、1以上の活性化合物の坐薬基材との組み合わせからなる坐薬を包含する。好適な坐薬基材は、例えば、天然もしくは合成のトリグリセリド、またはパラフィン炭化水素である。加えて、活性化合物の基材との組み合わせからなるゼラチン経直腸カプセルを使用することもまた、実行可能である。実行可能な基材は、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素を包含する。
医薬調製物は、ヒトにおける医薬および獣医学用薬として採用され得る。本明細書に使用されるとき、用語「有効量」は、組織、系、動物、もしくはヒト(これらは、実例として、研究者または臨床医によって、求められている)の生物学的応答または医学的応答を惹起するであろう薬物あるいは医薬品の量を意味する。さらにまた、用語はまた、その範囲内に、かかる量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の改善された処置、治癒、予防、または回復、あるいは疾患もしくは障害またはかかる疾患もしくは障害に関連する症状の進展速度の減少をもたらすいずれの量も意味する「治療的に有効な量」も包含する;これはまた、本明細書に開示の疾患を有するかもしくは前記疾患を発症するリスクのある対象における疾患または障害を予防することあるいはそのための予防法を提供することも指すことがある。用語はまた、その範囲内で、正常な生理学的機能を増強するのに有効な量も包含する。該治療的有効量の本発明の化合物の1以上は、当業者に知られているか、または当該技術分野において知られている標準的な方法によって容易に決定され得る。
「処置すること」または「処置」は、本明細書に使用されるとき、障害もしくは疾患に関連する症状の全部または一部の緩和、あるいはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の遅延もしくは停止、あるいは疾患もしくは障害を発症するリスクのある対象における疾患もしくは障害の予防または予防法を意味する。
本発明の化合物および任意の追加の活性物質は一般に、商用の調製物と類似して投与される。大抵、治療的に有効である好適な用量は、用量単位につき0.0005mgと1000mgとの間、好ましくは0.005mgと500mgとの間、とくに0.5mgと100mgとの間の範囲にある。毎日の用量は、好ましくは、約0.001mg/kg体重と約10mg/kg体重との間である。
当業者は、用量レベルが、特定の化合物、症状の重症度、および副作用に対する対象の感受性に応じて変動し得ることを、容易に解するであろう。特定の化合物のなかには、他より強力なものもある。所定の化合物のための好ましい投薬量は、様々な手段により、当業者によって容易に決定される。好ましい手段は、所定の化合物の生理学的な効能を測定することである。
しかしながら、個々のペイシェントのための、とりわけ個々のヒトペイシェントのための特定の用量は、数多くの因子に、例えば、採用された特定の化合物の効き目に、齢、体重、一般健康状態(general state of health)、性別、食餌の種類に、投与の時間およびルートに、排出速度、投与の種類および投与される剤形、医薬の組み合わせ、ならびに治療が関する具体的な障害の重症度に依存する。個々のペイシェントのための特定の治療的有効用量は、定型的な実験法によって、例えば、助言するかもしくは治療的処置に参加する医師または医者によって、容易に決定され得る。
本発明の化合物は、以下のスキームおよび例の手順に従い適切な材料を使用し、以下の特定例によってさらに例示されるとおりに調製され得る。これらはまた、文献において(例えば、Houben-Weyl,Methoden der Organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry],Georg Thieme Verlag,Stuttgart;Organic Reactions,John Wiley & Sons,Inc.,New Yorkなどの標準的な著作物において)記載されるとおり、それ自体知られている方法によって、正確に言うと、知られていてかつ該反応に好適な反応条件下で調製されてもよい。それ自体知られているが、ここではより詳細には言及されていない変形もまた、使用され得る。
同じく、本発明の化合物の調製のための出発材料は、例に記載されるとおりの方法によってもしくはそれ自体知られている方法によって、合成有機化学の文献に記載されかつ当業者に知られているとおり調製され得るか、または商業的に得られることができる。クレームされるプロセスおよび/または利用されるプロセスのための出発材料はまた、所望の場合、それらを反応混合物から単離することによってではなく、代わりにそれらを即時に変換してさらに本発明の化合物または中間体化合物にすることによって、in situで形成されてもよい。他方、一般に、反応を段階的に実行することもできる。
好ましくは、化合物の反応は、好適な溶媒(これは、好ましくは、夫々の反応条件下で不活性である)の存在下で実行される。好適な溶媒の例は、これらに限定されないが、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、またはキシレンなどの、炭化水素;トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルム、またはジクロロメタンなどの、塩素化炭化水素;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール、またはtert-ブタノールなどの、アルコール;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、またはジオキサンなどの、エーテル;エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、またはエチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)などの、グリコールエーテル;アセトンまたはブタノンなどの、ケトン;アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド(DMF)、またはN-メチルピロリジノン(NMP)などの、アミド;アセトニトリルなどの、ニトリル;ジメチルスルホキシド(DMSO)などの、スルホキシド;ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどの、ニトロ化合物;酢酸エチルなどの、エステル、あるいは該溶媒の混合物または水との混合物を含む。
反応温度は、使用される反応のステップおよび条件に依存して、約-100℃と300℃との間にある。
反応時間は一般に、夫々の化合物の反応性および夫々の反応条件に依存して、ほんの数分と数日との間の範囲にある。好適な反応時間は、当該技術分野において知られている方法、例えば、反応モニタリングによって容易に決定可能である。上に与えられた反応温度に基づき、好適な反応時間は一般に、10分間と48時間との間の範囲にある。
その上、本明細書に記載の手順を、当該技術文献における通常の技能と併せて利用することによって、本明細書にクレームされる追加の本発明の化合物は、容易に調製され得る。しかしながら、例に説明される化合物は、本発明と見なされる属のみを形成するとして解釈されるべきではない。例はさらに、本発明の化合物の調製について詳細を説明する。当業者は、以下の調製手順の条件およびプロセスの知られているバリエーションも、これらの化合物を調製するのに使用され得ることを容易に理解するであろう。
本発明はまた、式IまたはI-Aで表される化合物をその最も一般的な形態で製造するためのプロセス、ならびに本明細書に記載の具体的な態様PE0、PE0a、PE0b、PE1、PE1a、PE2-0、PE2 (PE2(a)、PE2(b)、PE2(c)、PE2(d)、PE2(e)、PE2(f)、PE2(h)を包含する)、PE3 (PE3(a)、PE3(d)、PE3(h)を包含する)、PE4、PE4a、PE4b、PE5、PE5a、PE6、PE6a、PE6aa、PE6b、PE6bb、PE6c、PE7、PE8、PE8a,PE9、PE9a、PE9b、PE9ba、PE9baa、PE9bb、PE9bba、PE9bc、PE9bd、PE10、PE10a、PE10aa、PE11、PE11a、PE11aa。PE11b、PE11bb、PE11c、PE12、PE12a、PE12b、PE12c、PE12d、PE13、PE13a、PE13b、PE13c、PE13d、PE14、およびPE14a、またはそのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、ならびに上記各々の薬学的に許容し得る塩のいずれも製造するためのプロセスも指し、プロセスは、
(ａ) 式II-a、II-A-a

(式中Z1、Z2、Z3、W1、W2、W3、W4、およびR2は、上の式I-AまたはIで表される化合物についておよびクレームにおいて定義されるとおりであって、式中R2は、-C(=O)-OHでも-C(=O)-OCatでもない)
で表される化合物;
(a)(1)が、式III
R1-Hal III
(式中R1は、上の式IまたはI-Aで表される化合物について、およびクレームのいずれかにおいて定義されるとおりであり、Halは、Cl、Br、またはIを表す)
で表される化合物と、C-Nクロスカップリング反応において好適な反応条件下で反応させられること;あるいは
(a)(2)が、最初に、C-Nクロスカップリング反応において好適な反応条件下で式IVまたはIV-A

で表される三環式化合物へ変換される;および
次いで、式III
R1-Hal III
で表される化合物と、別のC-Nクロスカップリング反応において好適な反応条件下で反応させられること;
のいずれかがなされることで、
(a)(3)上にもしくはクレームのいずれかにおいて定義されるとおりの式IまたはI-Aで表される化合物が提供される;および、任意に
(a)(4)式IまたはI-Aで表される化合物において、R2が、-C(=O)-OR2aであるなら(R2aは、非置換または置換のC1～8-脂肪族である)、そのとき式IまたはI-Aで表されるこの化合物が、鹸化反応へ好適な条件下で供されることで、式IまたはI-A(R2は、-C(=O)-OHもしくは-C(=O)-OCatである)で表される化合物が夫々提供される;
あるいは、
(ｂ) 式II-b、II-A-b

(式中Z1、Z2、Z3、W1、W2、W3、W4、およびR2は、請求項のいずれかにおいて、上の式IまたはI-Aで表される化合物についておよびクレームのいずれかにおいて定義されるとおりであって、式中R2は、-C(=O)-OHでも-C(=O)-OCatでもない)
で表される化合物;
(b)(1)が、式V
R1-NH2 V
(式中R1は、上の式IまたはI-Aで表される化合物についておよびクレームのいずれかにおいて定義されるとおりである)
で表される化合物と、C-Nクロスカップリング反応において好適な反応条件下で反応させられることで、上にもしくはクレームのいずれかにおいて定義されるとおりの式IまたはI-Aで表される化合物が提供される;および、任意に
(b)(2)式IまたはI-Aで表される化合物において、R2が、-C(=O)-OR2aであるなら(R2aは、非置換または置換のC1～8-脂肪族である)、そのとき式IまたはI-Aで表されるこの化合物が、鹸化反応へ好適な条件下で供されることで、式IまたはI-A(R2は、-C(=O)-OHもしくは-C(=O)-OCatである)で表される化合物が夫々提供される
ことのいずれかを特徴とする。
有機合成の当業者によって理解されるであろうが、本発明の化合物、とりわけ、式IまたはI-Aで表される化合物は、様々な合成ルートによって容易にアクセスしやすいものであって、これらのいくつかは、添付の実験パートにおいて例示されている。当業者は、どの種類の試薬および反応条件を使用すべきか、本発明の化合物を得るため - 必要または有用であればどのような場合でも(wherever necessary or useful) - いずれの具体的な場合においても、これらをどのように適用かつ適応すべきか、容易に認識するであろう。さらにまた、本発明のある化合物は、本発明の他の化合物を好適な条件下で反応させることによって、実例として、本発明の化合物に存在するある具体的な官能基、または好適なその前駆体分子を、還元反応、酸化反応、付加反応、もしくは置換反応といった標準的な合成方法(これらの方法は、当業者に周知である)を適用することにより別のものに変換することによって、容易に合成され得る。同じく、当業者は、 - 必要または有用であればどのような場合でも - 合成保護(protecting)(または保護(protective))基;好適な保護基を適用し、ならびにこれらを導入して除去する方法は、化学合成の当業者に周知であって、例として、P.G.M.Wuts,T.W.Greene,“Greene's Protective Groups in Organic Synthesis”,4th edition(2006)(John Wiley & Sons)においてより詳細に記載されている。
本発明の化合物を調製するのに利用されてもよい以下の一般合成ルートを、下のスキームA、A-A、B、およびB-Aにおいてより詳細に記載する:

スキームA
(Z1、Z2、R1、R2、W1、W2、W3、およびW4は、上の式Iについておよびクレームにおいて定義されるとおりである。)

スキームA-A
(Z1、Z2、Z3、R1、R2、W1、W2、W3、およびW4は、上の式I-Aについておよびクレームにおいて定義されるとおりである。)
またスキームAの以下の説明が、スキームA-Aへも類似して適用されること;スキームA-Aおよびその説明が、化合物B、D、E、およびIの代わりに、化合物B-A、D-A、E-A、およびI-Aを指すことは、理解されるであろう。利用される合成の手順および方法は、スキームAおよびA-Aにおいて同じである。
上のスキームAは、式Iで表されるテトラゾール化合物を調製するための一般の合成ルートを描く。反応ステップにおいて、ボロン酸B - これは容易に入手可能であり、実例として、最初にブロモ置換されたアリールまたはヘテロアリールの夫々を、n-ブチルリチウムといった好適な有機金属の塩基と反応させ、これに続きB(OCH3)3といった好適なホウ素酸エステルと反応させることによる - を、1-アミノ-2-ブロモ-置換されたフェニルまたはヘテロ環Cと、典型的なC-Cクロスカップリング条件下で、例として、鈴木(Suzuki)クロスカップリング反応に典型的な条件下で反応させること(実例として、1,4-ジオキサンといった好適な溶媒中のBおよびCの溶液を、炭酸セシウムと、Pd(dppf)2Cl2(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)二塩化物)といったパラジウム触媒の存在下で反応させること)で、化合物Dが生産される。次いで化合物Dは、分子内C-Nクロスカップリング反応(ステップb)へ、実例として、ハートウィグ-バックワルド反応(例として、1,4-ジオキサンといった好適な溶媒中、ジ-tert-ブチル[2',4',6'-トリス(プロパン-2-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-イル]ホスファン{2'-アミノ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル}パラジウミリウム(palladiumylium)メタンスルホナートといった好適なパラジウム触媒の存在下での、炭酸セシウムとの反応)に典型的な条件下で、供されることで、三環式のヘテロ環Eが生産されてもよい。次いで、このヘテロ環Eは、別のC-Nカップリング反応(ステップc)において、同様の条件下で、実例として、炭酸セシウムと、好適なパラジウム触媒(例として、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)、X-Phosアミノビフェニルパラジウム塩化物、XPhosPd G2)の存在下で、臭化物R1-Brと次に反応させられることで、本発明の式Iで表される化合物が提供されてもよい。様々な置換基R1、R2の性質とW1、W2、W3、およびW4の性質とに依存して、この式Iで表される化合物は、任意に変換させられて、さらなる式Iで表される化合物になってもよい。実例として、R2がカルボキシルエステル(-C(=O)-OR2a)であるなら、そのときこのエステルは、好適な酸または塩基を使用する鹸化反応へ供されることで、それによって夫々のカルボン酸(R2＝-C(=O)-OH)またはその塩(例として、R2＝-C(=O)-OCat、ここでCatは、Li、Na、K、もしくはNH4である)のいずれかが提供されてもよい。
いくつかの場合において、上のスキームAに示されるとおりの化合物D(およびスキームA-AにおけるD-A)は、 - これに続く反応ステップbおよびc、すなわち2つの連続的なC-Nカップリング反応へ供される代わりに - 好適な化合物R1-Brと、C-Nカップリング反応下で(炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムといった好適な塩基と、好適なパラジウム触媒の存在下で)反応させられることで、夫々の式I(またはスキームA-AにおけるI-A)で表される化合物が直接提供されてもよい。
いくつかのさらなる場合において、化合物D(またはスキームA-A中の化合物D-A)は、 - 化合物E(もしくはE-A)または化合物I(もしくはI-A)のいずれかへ変換される前に - W1、W2、W3、またはW4にて好適な置換基を導入することによって修飾されていてもよい。実例として、化合物DにおいてW3がC-RW1(RW1がBrである)を表すなら、そのときこのブロモ-置換された化合物は、別の置換基RW1(例として-CH2-ArW)を導入する好適なC-Cカップリング反応へ供されることで、夫々の化合物D(またはスキームA-A中化合物D-A)が提供されてもよい。
さらにまた、化合物Eから出発して、式Iで表される化合物(または化合物E-Aから出発して、式I-Aで表される化合物)は、ブロモ置換化合物R1-Br以外の好適な反応パートナーを好適な反応条件下で利用することによって、合成されてもよいことが十分に理解される。実例として、R1が選択されてL1-ArまたはL1-Hetar1(ここでL1は、-S(=O)2-である)であるなら、このとき化合物Eは、夫々の塩化チオニルと好適な反応条件下で反応させられることで、式I(またはI-A)で表される夫々のスルホニル誘導体が生産されてもよい。

スキームB
(Z1、Z2、R1、R2、W1、W2、W3、およびW4は、上の式Iについておよびクレームにおいて定義されるとおりである。)

スキームB-A
(Z1、Z2、Z3、R1、R2、W1、W2、W3、およびW4は、上の式I-Aについておよびクレームにおいて定義されるとおりである。)
またスキームBの以下の説明が、スキームB-Aへも類似して適用されること;スキームB-Aおよびその説明が、化合物B、G、およびIの代わりに、化合物B-A、G-A、およびI-Aを指すことは、理解されるであろう。利用される合成の手順および方法は、スキームBおよびB-Aにおいて同じである。
上のスキームBは、本発明の化合物を作製するための別の合成ルートを描く。ここで、ボロン酸B(または好適なボロン酸エステル)は、C-Cクロスカップリング反応において、スキームAにおけるステップaについて記載されたのと同様の条件下で、1-クロロ-2-ヨード-置換ヘテロ環Fと反応させられるが(ステップd)、この反応はジクロロ-置換化合物Gを生産する。次いで化合物Gは、一級アミンR1-NH2とのC-Nカップリング反応(ステップe)において、炭酸セシウムといった好適な塩基および好適なパラジウム触媒(スキームAについて記載のとおりの)の存在下で変換されることで、所望される式I(またはスキームB-AについてはI-A)で表される化合物になってもよい。
- 具体的に規定された場合または文脈が異なる意味を提供する場合を除き - 一般に、用語の数、すなわち、その単数形および複数形は、互換的に使用され、互換的に読まれ得ることに留意すべきである。例えば、その単数形の用語「化合物」はまた、複数の化合物も含むかまたは指してもよい一方で、その複数形の用語「化合物」はまた、単数形の化合物も含むかまたは指してもよい。
例および実験パート
本発明の化合物は、適切な材料を使用し以下のスキームの手順および例に従って調製され得、以下の特定の例によってさらに例示される。化合物は、表1に表示される。以下の例に従って作製された化合物の分析データも、表1に表示される。
本発明は、以下の例に記載される特定の態様を参照することによって解説されるが、これらに限定されない。スキームにおいて別様に指し示されていない限り、可変部は、上におよびクレームに記載されるのと同じ意味を有する。
別様に特定されない限り、すべての出発材料は、商業的供給者から得られ、さらなる精製はせずに使用される。別様に特定されない限り、すべての温度は、℃単位で表現され、すべての反応は、室温(RT)にて行われる。化合物は、シリカクロマトグラフィーまたは分取HPLCのいずれかによって精製される。
1 H NMR:
1H-NMRデータは、下の表1に提供される。1H NMRスペクトルは大抵、別様に報告されないかぎり、TMS(テトラメチルシラン)を内部標準として、およびDMSO-d6を標準的な溶媒として使用する標準的な条件下で、Bruker Avance DRX 500、Bruker Avance 400、またはBruker DPX 300というNMR分光計上で取得した。NS(スキャン数):32、SF(分光計の周波数)は指し示さるとおりである。TE(温度):297K。化学シフト(δ)は、残存溶媒シグナルに対してppm単位で報告する。1H NMRデータは、以下のとおりに報告する:化学シフト(多重度、カップリング定数、および水素数)。多重度は、以下のとおりに略される:s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項)、dd(二重項の二重項)、tt(三重項の三重項)、td(二重項の三重項)、br(ブロード)、およびカップリング定数(J)はHz単位で報告する。
LC-MS:
表1に提供されるLC-MSデータは、m/z単位の質量で与える。結果は、下に記載の方法の1つによって得られることができる。
合成
例1: 6-[(3-フルオロフェニル)メチル]-9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-9H-カルバゾール-3-カルボン酸
例1-1: 2'-アミノ-5'-ブロモ-6-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸エチルの合成

ジオキサン(40ml)およびH2O(4ml)中の[2-クロロ-5-(エトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸(4.40g;19.26mmol)、4-ブロモ-2-ヨードアニリン(6.60g;22.15mmol)、およびK2CO3(5.32g;38.49mmol)の混合物へ、Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(2.36g;2.89mmol)を25℃にて加えた。黒茶色混合物を、1barの窒素バルーン下90℃にて16時間撹拌した。反応物を水(100mL)中へ注ぎ、酢酸エチル(EA)(30mL)で3回抽出した。合わせた有機相を濃縮することで残渣が与えられた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EA=10:1)によって精製することで、所望の産物が与えられた。
(4.70g;12.19mmol;63.3 ％;黄茶色固体)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.02 - 7.99 (m, 2H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.38 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H)
例1-2: 2'-アミノ-6-クロロ-5'-[(3-フルオロフェニル)メチル]-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸エチルの合成

THF(10ml)中の亜鉛(415mg;6.35mmol)へ、クロロトリメチルシラン(46mg;0.42mmol)を25℃にて加え、25℃にて30分間撹拌した。その後1-(ブロモメチル)-3-フルオロベンゼン(805mg;4.26mmol)を加え、25℃にて3時間撹拌した。次いで2'-アミノ-5'-ブロモ-6-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸エチル(500mg;1.30mmol)、Pd(amphos)2Cl2(150mg;0.21mmol)、および1-メチル-1H-イミダゾール(24mg;0.29mmol)を25℃にて加えた。黄茶色混合物を、1barの窒素バルーン下25℃にて16時間撹拌した。反応溶液を濃縮することで残渣が与えられた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EA=10:1)によって精製することで、所望の産物が与えられた。
(526.00mg;1.12mmol;87 ％;黄茶色油)。
例1-3: 6-[(3-フルオロフェニル)メチル]-9H-カルバゾール-3-カルボン酸エチルの合成

DMSO(40ml)中の2'-アミノ-6-クロロ-5'-[(3-フルオロフェニル)メチル]-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸エチル(526mg;1.12mmol)、ヨウ化銅(45mg;0.24mmol)、および(2S)-ピロリジン-2-カルボン酸(40mg;0.35mmol)の混合物へ、K2CO3(320mg;2.32mmol)を25℃にて加えた。青茶色混合物を、1barの窒素バルーン下120℃にて撹拌した。反応溶液を水(150mL)中へ注ぎ、EA(40mL)で3回抽出した。合わせた有機層を濃縮することで残渣が与えられた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EA=10:1)によって精製することで、所望の産物が与えられた。
(140mg;0.37mmol;33％;灰白色固体)。
例1-4: 6-[(3-フルオロフェニル)メチル]-9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-9H-カルバゾール-3-カルボン酸エチルの合成

DMSO(5ml)中の6-[(3-フルオロフェニル)メチル]-9H-カルバゾール-3-カルボン酸エチル(140mg;0.37mmol)、1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(110mg;0.49mmol)、およびヨウ化銅(23mg;0.12mmol)の混合物へ、(2S)-ピロリジン-2-カルボン酸(14mg;0.12mmol)およびK2CO3(140mg;1.01mmol)を25℃にて加えた。青茶色混合物を、1barの窒素バルーン下120℃にて16時間撹拌した。反応物を水(20mL)中へ注ぎ、EA(20mL)で3回抽出した。合わせた有機層を濃縮することで残渣が与えられた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EA=10:1)によって精製することで、所望の産物が与えられた。
(118mg;0.24mmol;66％;灰白色固体)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.83 - 8.82 (m, 1H), 8.12 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.02 - 8.01 (m, 1H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 4.45 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 1.46 (t, J=7.6 Hz, 3H)
例1-5: 6-[(3-フルオロフェニル)メチル]-9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-9H-カルバゾール-3-カルボン酸の合成

EtOH(4ml)およびH2O(1ml)中の6-[(3-フルオロフェニル)メチル]-9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-9H-カルバゾール-3-カルボン酸エチル(80mg;0.16mmol)の溶液へ、NaOH(20mg;0.50mmol)を25℃にて加えた。黄茶色混合物を、70℃にて1hr撹拌した。反応物をH2O(10mL)中へ注ぎ、1N塩酸水性溶液(5滴)でpH ～5まで調整した。混合物をEA(10mL)で3回抽出し、合わせた有機層を濃縮することで残渣が与えられた。残渣をC18カラム(ACN/H2O=10％～90％)によって精製することで、所望の産物が与えられた。
(55.00mg;0.12mmol;71％;灰白色固体)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 8.86 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 - 8.03 (m, 3H), 7.93 - 7.91 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 4.16 (s, 2H)
例2: 9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-9H-カルバゾール-3-カルボン酸
例2-1: 2'-アミノ-6-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸エチルの合成

ジオキサン(10ml)およびH2O(1ml)中の[2-クロロ-5-(エトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸(500mg;2.19mmol)、2-ヨードアニリン(530mg;2.42mmol)、およびK2CO3(600mg;4.34mmol)の混合物へ、Pd(dppf)Cl2(240mg;0.33mmol)を25℃にて加えた。黒茶色混合物を、1barの窒素バルーン下60℃にて5時間撹拌した。反応物を水(20ml)中へ注ぎ、EA(10ml)で3回抽出した。合わせた有機層を濃縮することで残渣が与えられた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EA=10:1)によって精製することで、所望の産物が与えられた。
(470mg;1.7mmol;77％;黄茶色油)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 7.06 - 7.04 (m, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 2H), 4.37 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H)
例2-2: 9H-カルバゾール-3-カルボン酸エチルの合成

DMSO(56ml)中の2'-アミノ-6-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸エチル(470mg;1.7mmol)、ヨウ化銅(100mg;0.53mmol)、および(2S)-ピロリジン-2-カルボン酸(60mg;0.52mmol)の溶液へ、K2CO3(710mg;5.14mmol)を25℃にて加えた。青茶色混合物を、1barの窒素バルーン下130℃にて16時間撹拌した。反応物を水(150mL)中へ注ぎ、EA(30mL)で3回抽出した。合わせた有機層を濃縮することで残渣が与えられた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EA=10:1)によって精製することで、所望の産物が与えられた。
(192mg;0.73mmol;43％;灰白色固体)。
例2-3: 9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-9H-カルバゾール-3-カルボン酸エチルの合成

DMSO(5ml)中の9H-カルバゾール-3-カルボン酸エチル(180mg;0.68mmol)、1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(270mg;1.20mmol)、およびヨウ化銅(45mg;0.24mmol)の混合物へ、(2S)-ピロリジン-2-カルボン酸(30mg;0.26mmol)およびK2CO3(330mg;2.39mmol)を25℃にて加えた。青茶色混合物を、1barの窒素バルーン下120℃にて16時間撹拌した。反応物を水(20mL)中へ注ぎ、EA(10mL)で3回抽出した。有機層を濃縮することで残渣が与えられた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EA=10:1)によって精製することで、所望の産物が与えられた(220mg;0.57mmol;83％;灰白色固体)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.90 (m, 2H), 7.74 - 7.72 (m, 2H), 7.49 - 7.36 (m, 4H), 4.46 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.47 (t, J=7.2 Hz, 3H
例2-4: 9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-9H-カルバゾール-3-カルボン酸の合成

EtOH(4ml)および水(1ml)中の9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-9H-カルバゾール-3-カルボン酸エチル(93mg;0.24mmol)の混合物へ、NaOH(29mg;0.73mmol)を25℃にて加えた。黄茶色混合物を70℃にて1時間撹拌した。反応物を水(10mL)中へ注ぎ、1N塩酸水性溶液(5滴)でpH ～5まで調整した。混合物をEA(10mL)で3回抽出し、合わせた有機層を濃縮することで残渣が与えられた。残渣をC18カラム(ACN/H2O=10％～90％)によって精製することで、所望の産物が与えられた。
(76mg;0.21mmol;88％;灰白色固体)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 8.90 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.08 - 8.05 (m, 3H), 7.95 - 7.93 (m, 2H), 7.53 - 7.48 (m, 3H), 7.41 - 7.37 (m, 1H)
例3: 9-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-9H-b-カルボリン-6-カルボン酸
例3-1: 4-クロロ-3-(3-クロロピリジン-4-イル)安息香酸エチルの合成

ジオキサン中(5ml)および水(0.5ml)中の[2-クロロ-5-(エトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸(500mg;2.19mmol)の溶液へ、3-クロロ-4-ヨードピリジン(576mg;2.41mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.22mmol)、およびK2CO3(605mg;4.38mmol)を加え、反応を通してN2を通気させた。次いで反応混合物を、N2雰囲気下60℃にて6hrs撹拌した。混合物を水(10ml)中へ注ぎ、次いでEA(8ml*3)で抽出した。合わせた有機相を収集し、真空下で蒸発させた。残渣をC18カラムクロマトグラフィー(ACN/H20=5％～95％)によって精製し、精製産物が得られた。
(570mg;1.83mmol;84％;白色固体)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.07 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.39 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3H).
例3-2: 9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-9H-ピリド[3,4-b]インドール-6-カルボン酸エチルの合成

ジオキサン(360mL)中の4-クロロ-3-(3-クロロピリジン-4-イル)安息香酸エチル(1.30g;4.35mmol)、4-(トリフルオロメチル)アニリン(0.70g;4.35mmol)、トリ-tert-ブチルホスファニウムテトラフルオロボラヌイド(1.30g;4.48mmol)、およびCs2CO3(4.25g;13.04mmol)の溶液へ、Pd2(dba)3(0.65g;0.71mmol)を25℃にて加えた。混合物を、1barの窒素バルーン下140℃にて16時間撹拌した。混合物を濾過した。混合物を水(100mL)中へ注ぎ、EA(300ml)で3回抽出した。合わせた有機層を濃縮することで残渣が与えられた。残渣をC18カラム(H2O中ACN/0.1％TFA=5％～95％)によって精製して濃縮した。MeOH(5mL)を加えて懸濁液を濾過した。濾過ケークをMeOH(2mL)で洗浄することで、所望の産物(0.11g;0.29mmol;6.6％;黄色固体)が与えられた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (d, J=1.2 Hz, 1H), 9.20-9.08 (m, 1H), 8.88 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.79-8.62 (m, 1H), 8.30 (dd, J=8.8, 1.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.9 Hz, 1H), 4.42 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3H).
例3-3: 9-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-9H-b-カルボリン-6-カルボン酸の合成

EtOH(6ml)中の9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-9H-ピリド[3,4-b]インドール-6-カルボン酸エチル(110mg;0.29mmol)の溶液へ、1M水酸化ナトリウム水性溶液(1ml)を加えた。混合物を、60℃にて1.5h撹拌した。混合物を濃縮し、1N塩酸によってpH=1～2まで調整した。混合物をHPLC(1％～95％ 0.1％TFA/H2O)によって精製することで産物が入手された。9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-9H-ピリド[3,4-b]インドール-6-カルボン酸(70mg;0.19mmol;白色固体)。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 13.12 (s, 1H), 9.24 (d, J=1.1 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.87 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.72 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=8.8, 1.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.06 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H).
例4: 6-(2-フルオロ-ベンジル)-9-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-9H-カルバゾール-3-カルボン酸
例4-1～4-4: 6-[(2-フルオロフェニル)メチル]-9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-9H-カルバゾール-3-カルボン酸エチルの合成
6-[(2-フルオロフェニル)メチル]-9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-9H-カルバゾール-3-カルボン酸エチルを、例1-1～1-4に提供される手順と同様に、第2反応ステップ(例4-2)において1-(ブロモメチル)-3-フルオロベンゼン(例1-2)の代わりに1-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼンを利用して調製した。
例4-5: 6-(2-フルオロ-ベンジル)-9-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-9H-カルバゾール-3-カルボン酸の合成

EtOH(4ml)および水(1ml)中の6-[(2-フルオロフェニル)メチル]-9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-9H-カルバゾール-3-カルボン酸エチル(100mg;0.19mmol)の溶液へ、NaOH(25mg;0.63mmol)を25℃にて加えた。黄茶色混合物を70℃にて1時間撹拌した。反応物を1N塩酸水性溶液(5滴)でpH ～5まで調整し、濃縮することで残渣が与えられた。残渣をC18カラム(ACN/H2O=10％～95％)によって精製することで、標題化合物6-[(2-フルオロフェニル)メチル]-9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-9H-カルバゾール-3-カルボン酸(50mg;0.11mmol;55％;灰白色固体)が与えられた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 8.83 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.06 - 8.03 (m, 3H), 7.93 - 7.91 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 4.17 (s, 2H).
例5: 6-(4-フルオロ-ベンジル)-9-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-9H-カルバゾール-3-カルボン酸
例5-1～5-4: 6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-9H-カルバゾール-3-カルボン酸エチルの合成
6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-9H-カルバゾール-3-カルボン酸エチルを、例1-1～1-4に提供される手順と同様に、第2反応ステップ(例5-2)において1-(ブロモメチル)-3-フルオロベンゼン(例1-2)の代わりに1-(ブロモメチル)-4-フルオロベンゼンを利用して調製した。
例5-5: 6-(4-フルオロ-ベンジル)-9-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-9H-カルバゾール-3-カルボン酸の合成

EtOH(4ml)および水(1ml)中の6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-9H-カルバゾール-3-カルボン酸エチル(95mg;0.17mmol)の溶液へ、NaOH(25mg;0.63mmol)を25℃にて加えた。黄茶色混合物を70℃にて1時間撹拌した。反応物を1N塩酸水性溶液(5滴)でpH ～5まで調整し、濃縮することで残渣が与えられた。残渣をC18カラム(ACN/H2O=10％～95％)によって精製することで、標題化合物6-[(4-フルオロフェニル)メチル]-9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-9H-カルバゾール-3-カルボン酸(55mg;0.12mmol;69％;灰白色固体)が与えられた。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 8.85 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 3H), 7.93 - 7.91 (m, 2H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 4H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 4.13 (s, 2H).
例6: 5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボン酸
例6-1: 4-クロロ-3-(4-クロロピリジン-3-イル)安息香酸エチルの合成

ジオキサン(5ml)および水(0.5ml)中の[2-クロロ-5-(エトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸(500mg;2.19mmol)の混合物へ、4-クロロ-3-ヨードピリジン(524mg;2.19mmol)、Pd(dppf)Cl2(161mg)、およびK2CO3(605mg;4.38mmol)を加え、反応を通してN2を通気させた。次いで反応混合物を、N2雰囲気下60℃にて6hrs撹拌した。混合物を水(10ml)中へ注ぎ、次いでEA(8ml*3)で抽出した。合わせた有機相を収集し、真空下で蒸発させた。残渣をC18カラムクロマトグラフィー(ACN/H20=5％～95％)によって精製し、精製された産物が得られた。
(240mg;0.79mmol;36％;白色固体)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.07 (dd, J=8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.39 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3H).
例6-2: 5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボン酸エチルの合成

シールド管に、ジオキサン(14ml)中の4-クロロ-3-(4-クロロピリジン-3-イル)安息香酸エチル(200mg;0.68mmol)、4-(トリフルオロメチル)アニリン(109mg;0.68mmol)、XPhosPd G2(27mg;0.03mmol)、およびCs2CO3(660mg;2mmol)を入れた。混合物をN2下120℃にて16h撹拌した。混合物を濾過して濃縮することで、粗産物が黒色油として入手された。粗製物をC18(ACN/0.1％TFA=5％～95％)によって精製することで産物が入手された。
(62mg;0.13mmol;19％;薄黄色粉末)。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 9.28 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.79 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.64 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.29 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 5H), 8.18 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3H).
例6-3: 5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-5H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボン酸の合成

MeOH(3ml)中の5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5H-ピリド[4,3-b]インドール-8-カルボン酸エチル(60mg;0.12mmol)の溶液へ、1M水酸化ナトリウム水性溶液(0.5ml)を加えた。混合物を60℃にて1h撹拌した。混合物を濃縮し、1N塩酸によってpH=1～2まで調整した。混合物をC18(0.1％TFA/H2O=5％～95％)によって精製することで産物が入手された。
(36mg;0.1mmol;78％;白色粉末)。
1H NMR (400MHz, DMSO) δ 13.17 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.24 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.26 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 1H).
例7: 5-メチル-9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-9H-カルバゾール-3-カルボン酸
例7-1: 2’-アミノ-6-クロロ-6’-メチル-[1,1’-ビフェニル)-3-カルボン酸エチルの合成

THF(10.00ml)および水(2.00ml)中の[2-クロロ-5-(エトキシカルボニル)フェニル]ボロン酸(1.00g;4.16mmol)、2-ブロモ-3-メチルアニリン(0.82g;4.19mmol)、およびK2CO3(1.20g;8.25mmol)の溶液へ、Pd(PPh3)4(0.50g;0.41mmol;0.10 eq.)を25℃にて加えた。混合物を、1barの窒素バルーン下80℃にて16時間撹拌した。混合物を水(50mL)中へ注ぎ、DCM(4x30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾過物を濃縮することで残渣が与えられた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EA=1:1)によって精製することで、所望の産物(0.15g;0.42mmol;10％;薄茶色固体)が与えられた。
例7-2: 5-メチル-9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-9H-カルバゾール-3-カルボン酸エチルの合成

ジオキサン-1,4(3ml)中の2'-アミノ-6-クロロ-6'-メチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸エチル(100mg;0.28mmol)、1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(80mg;0.34mmol)、および炭酸セシウム(150mg;0.44mmol)の混合物へ、第二世代XPhos Pre触媒(20mg;0.02mmol)を窒素雰囲気下室温にて加えた。その結果得られた混合物を窒素雰囲気下80℃にて16h撹拌した。
例7-3: 5-メチル-9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-9H-カルバゾール-3-カルボン酸の合成

MeOH(2ml)および水(0.2ml)中の5-メチル-9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-9H-カルバゾール-3-カルボン酸エチル(80mg;0.19mmol)の溶液へ、NaOH(20mg;0.48mmol)を窒素雰囲気下室温にて加えた。その結果得られた混合物を窒素雰囲気下60℃にて16h撹拌した。混合物を1N HClでpH 4まで酸性化した。その結果得られた混合物をDCM(10mL)で3回抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させた。濾過後、濾過物を減圧下で濃縮した。粗産物を、以下の条件((2#SHIMADZU(HPLC-01)):カラム、XBridge Prep OBD C18カラム、30*150mm 5um;移動相、水(10MMOL/L NH4HCO3+0.1％NH3.H2O)およびACN(8minまでに28％相B～最大58％);検出器、UV)で分取HPLCによって精製した。精製された産物が得られた(13mg;18％収率;白色固体)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 3H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H).
2-メトキシ-N-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5H-ピリド[3,2-b]インドール-8-カルボキサミドの合成

DMF(10ml)中の2-メトキシ-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5H-ピリド[3,2-b]インドール-8-カルボン酸(180mg;0.46mmol)、CH3NH2-HCl(36mg;0.51mmol)、およびHATU(370mg;0.92mmol)の撹拌混合物へ、DIEA(126mg;0.93mmol)を室温にて加えた。1h後、反応を水でクエンチし、その結果得られた混合物をでEtOAc(3 x 50mL)抽出した。合わせた有機層をブライン(1 x 10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過後に減圧下で濃縮した。粗産物(80mg)を分取HPLCによって精製し、産物が白色固体(36mg;19％;収率)として与えられた。
N-シクロプロピル-6,7-ジメチル-9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-9H-カルバゾール-3-カルボキサミドの合成

DMF(3ml)中の6,7-ジメチル-9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-9H-カルバゾール-3-カルボン酸(50mg;0.13mmol)へ、シクロプロピルアミン(14μl;0.19mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(50mg;0.26mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(20mg;0.13mmol)、および4-メチルモルホリン(72μl;0.65mmol)を加えた。反応物を室温にて16hrs撹拌し、次いで分取HPLCによって直接精製し - 白色固体(23mg;37％)として産物が与えられた。
N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-6-メチル-9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-9H-カルバゾール-3-カルボキサミドの分離

30mgのN-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-6-メチル-9-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-9H-カルバゾール-3-カルボキサミドをSFCによって分離した。デバイス: THAR SFC;カラム YMC Amylose-C;溶離液 CO2/2-プロパノール=80:20;波長 270nm;流速: 5ml/min。11mg(RT: analytic:16.52min; prep:18.92min)および13mg(RT: analytic:19.7min; prep:23.09min)の鏡像異性体が得られた。
表1
下の表1は、本発明の例示化合物を示す。これらは、上の例に記載のとおりかまたは上の例と同様に合成した。
LC-MS条件:
方法A:
XBridge C18、3.5μm、3.0*30mm; 溶媒A:水+0.1％TFA; 溶媒B:ACN+0.1％TFA; 流速:2ml/min; 勾配:0min:5％B、8min:100％B、8.1min:100％B、8.5min:5％B、10min 5％B.
方法B:
カラム:Waters XBridge C18 3.5μm、50*4.6mm;40～70％: 流速:1.5mL/min; 分析時間:6.5min; MS走査範囲:100～1000; 移動相A:水中0.02％NH4OAc; 移動相B:アセトニトリル; 勾配:0.15min:40％B、4.5min:70％B、4.6min:95％B、6.0min:95％B、6.1min:5％B、6.5min:5％B.
方法C:
カラム:Titank C18 1.8um、30*2.1 mm; カラムオーブン(Column Oven):40℃; 移動相A:水/5mM NH4HCO3; 移動相B:アセトニトリル
方法D:
カラム:HALO、3.0*30mm、2um; カラムオーブン:40℃; 移動相A:水/0.05％TFA、移動相B:ACN/0.05％TFA; 流速:1.5mL/min; 勾配:1.2minまでに5％B～100％B、0.5min保持;254nm。
方法E:
カラム:Kinetex EVO 2.6um、3.0*50mm; カラムオーブン:40℃; 移動相A:水/5mM NH4HCO3、移動相B:アセトニトリル; 流速:1.2mL/min; 勾配:2.1minまでに10％B～95％B、0.6min保持;254nm
方法F:
Agilent 1200シリーズ; Chromolith RP-18e 50-4,6mm; 3.3ml/min; 溶媒A:水+0.05％HCOOH; 溶媒B:アセトニトリル+0.04％HCOOH; 220nm; 0～2.0 min:0％B～100％B; 2.0～2.5 min:100％B
方法G:
カラム:Poroshell HPH C18、3.0*50mm、2.7um; カラムオーブン:40C; 移動相A:6.5mM NH4HCO3+NH4OH(pH=10)、移動相B:アセトニトリル; 流速:1.2mL/min; 勾配:1.0minまでに10％B～95％B、0.7min保持;254nm
表1の選択された化合物の融点を、Tianjin Analytical Instrument RY-1融点検出器を使用することによって決定した。前記融点を下の表1aに描く:
表1a
生物活性
SK-HEP-1レポーターアッセイ
YAP-TEAD相互作用のインヒビターを同定するため、NanoLuc(登録商標)ルシフェラーゼ遺伝子を推進する8xTEAD応答要素を、SK-HEP-1細胞(ECACC#:91091816)中へ安定的に組み込んだ。
アッセイにつき、細胞を、濃度が30μM(アッセイの最終濃度)にて始まる10点の用量の試験化合物で二通りに処置した。37℃での24時間インキュベーション後、95％rH、および5％CO2、ルシフェラーゼ基質/溶解試薬ミックス(NanoGlo(商標),Promega)を細胞へ加え、細胞のルシフェラーゼ活性の定量化を可能にした。
細胞培地:
細胞を、以下の培地:MEM、+10％FBS、+1x GlutaMAX、+1mMピルビン酸ナトリウム、+100μM必須アミノ酸、+0.1mg/mlハイグロマイシン中で培養した。アッセイに使用された培地は、以下:MEM(w/oフェノールレッド)、+10％FBS、+1x GlutaMAX、+1mMピルビン酸ナトリウム、+100μM必須アミノ酸、+0.5％Pen/Strepであった。
試薬:
使用された試薬を下に挙げる:
細胞培養:
細胞を、健康状態および細胞密度についてチェックするために倒立顕微鏡を使用して調べた。接着した細胞を解離させるため、単層の細胞を、予め加温されたPBSで1度洗浄した。PBSを除去後、予め加温された3ml Accutase(登録商標)をF75フラスコへ加え、均等に分散させ、フラスコをインキュベーター中～4～5分間静置した。
単細胞懸濁液を得られたら、7mlの予め加温された成長培地を加え、細胞とともに再懸濁した。細胞懸濁液を、滅菌された15ml円錐形遠心分離管へ移し、300xg、RTにて5minスピンした。上清を捨て、ペレットを、10mlの予め加温された成長培地に再懸濁した。
細胞の総数を決定し、20μlの所望される細胞数を、Multidrop Combiを使用して384ウェルプレートの各ウェルへ加えた。次いでプレートを、37℃、95％rH、および5％CO2にて24時間インキュベートした。
化合物処置:
播種してから24時間後に、細胞を化合物で処置した。DMSOに希釈された1:333希釈の化合物を作製して、1ウェル当たり0.3％という最終濃度のDMSOを調達した。化合物をアッセイプレートへ移すため、120nlをECHO 555液体操作システムで、Labcyte低死容積プレートから、20μl培地/ウェルを含有する細胞プレートへ放った(shot)。
処置後、細胞に、Multidrop combiを使用し、予め加温された新たな20μlアッセイ培地を注入した(fed)。
次いでアッセイプレートを、37℃、95％rH、および5％CO2にてもう24hインキュベートした。
ルシフェラーゼ読取:
処置から24h後、プレートをインキュベーターから取り出し、RTになるまで放置した。30μlのNanoGlo(登録商標)試薬を暗中プレートへ加えた。プレートを暗中Teleshake(～1500rpm)上20min振盪した。次いで発光を、EnVisionマイクロプレートリーダーを使用して測定した。IC50値を、Genedata Screener(登録商標)を使用して生成した。
表1に示される化合物のSK-HEP-1レポーターアッセイにおける実験データを下の表2に示すが、以下の群に分類する:
群A IC50は、1nM～10nMの範囲にある
群B IC50は、＞10nM～100nMの範囲にある
群C IC50は、＞100nM～1000nMの範囲にある
群D IC50は、＞1000nMの範囲にある
表2
NCI-H226(Yap依存)細胞およびSW620 Yap KO(Yap非依存)細胞における生存アッセイ
YAP-TEADインヒビターの、腫瘍細胞成長を阻害する能力を、2つの異なる細胞株:NCI-H226細胞(これはYAP依存細胞株である)と、SW620細胞(ここでCRISPRを使用しYAPおよびTAZをノックアウトして、YAP非依存細胞株が生成された)とを使用して評価した。
アッセイにつき、細胞を、濃度が30μM(アッセイの最終濃度)にて始まる1:3希釈ステップの10点用量の試験化合物で二通りに処置した。37℃での96時間インキュベーション後、95％rH、および5％CO2、健常な細胞(CyQUANT(登録商標),Promega)しか染色しない細胞透過性DNA結合染料を細胞へ加え、細胞生存率の定量化を可能にした。
細胞培地:
NCI-H226細胞を、以下の培地:RPMI 1640、+10％FBS、+1x GlutaMAX、+10mM HEPES、+0.5％Pen/Strep中で培養した。SW620-KO細胞を、以下の培地:DMEM/F-12、+10％FBS、+1x GlutaMAX、+10mM HEPES、+0.5％Pen/Strepにおいて培養した。
試薬:
使用された試薬を下に挙げる:
細胞培養:
細胞を、健康状態、細胞密度等々についてチェックするために倒立顕微鏡を使用して調べた。接着した細胞を解離させるため、単層の細胞を、予め加温されたPBSで1度洗浄した。PBSを除去後、予め加温された3ml AccutaseをF75フラスコへ加え、均等に分散させ、フラスコをインキュベーター中～4～5分間静置した。
単細胞懸濁液を得られたら、7mlの予め加温された成長培地を加え、細胞とともに再懸濁した。細胞懸濁液を滅菌された15ml円錐形遠心分離管へ移し、300xg、RTにて5minスピンした。上清を捨て、ペレットを10mlの予め加温された成長培地に再懸濁した。
細胞の総数を決定し、20μlの所望される細胞数を、Multidrop Combiを使用して384ウェルプレートの各ウェルへ加えた。次いでプレートを、37℃、95％rH、および5％CO2にて24時間インキュベートした。
化合物処置:
播種してから24時間後に、細胞を化合物で処置した。
DMSOに希釈された1:333希釈の化合物を作製して、1ウェル当たり0.3％という最終濃度のDMSOを調達した。化合物をアッセイプレートへ移すため、120nlをECHO 555液体操作システムで、Labcyte低死容積プレートから、20μl培地/ウェルを含有する細胞プレートへ放った。
処置後、細胞に、Multidrop combiを使用し、予め加温された新たな20μlアッセイ培地を注入した。
次いでアッセイプレートを、37℃、95％rH、および5％CO2にて96hインキュベートした。
CyQuant(登録商標)測定
処置から96h後、30μlのCyQuant(登録商標)試薬を暗中、Multidrop combiを使用してアッセイプレートへ加えた。次いでプレートを37℃、95％rH、および5％CO2にて1時間インキュベートした。その後、アッセイプレートをインキュベーターから除去し、暗中蓋なしで30min、RTになるまで放置した。最終的にこれらを、EnVisionマイクロプレートリーダーを使用しFITC底面読取プログラムで測定した。
表1に示される化合物のSK-HEP-1レポーターアッセイにおける実験データを下の表3に示すが、以下の群に分類する:
群A IC50は、1nM～10nMの範囲にある
群B IC50は、＞10nM～100nMの範囲にある
群C IC50は、＞100nM～10000nMの範囲にある
群D IC50は、＞10000nMの範囲にある
表3
以下の例は医薬に関する:
例A:注射バイアル
3lの2回蒸留水中の、100gの式IまたはI-Aで表される活性成分および5gのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、2N塩酸を使用してpH 6.5に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは5mgの活性成分を含有する。
例B:座薬
20gの式IまたはI-Aで表される活性成分の、100gの大豆レシチンと1400gのココアバターとの混合物を、溶融して型中へ注ぎ、放冷する。各座薬は20mgの活性成分を含有する。
例C:溶液
940mLの2回蒸留水中、1gの式IまたはI-Aで表される活性成分、9.38gのNaH2PO4・2H2O、28.48gのNa2HPO4・12H2O、および0.1gの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。pHを6.8に調整し、溶液を1lまでとして、照射によって滅菌する。この溶液は点眼薬の形態で使用され得る。
例D:軟膏
500mgの式IまたはI-Aで表される活性成分を無菌条件下99.5gのワセリンと混合する。
例E:錠剤
1kgの式IまたはI-Aで表される活性成分、4kgのラクトース、1.2kgのジャガイモデンプン、0.2kgのタルク、および0.1kgのステアリン酸マグネシウムの混合物を従来のやり方で圧縮することで錠剤が与えられるが、各錠剤は10mgの活性成分を含有するようにする。
例F:糖衣錠
例Eと類似して錠剤を圧縮し、続いて、従来のやり方で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント、および染料のコーティングで被覆する。
例G:カプセル
2kgの式IまたはI-Aで表される活性成分を、従来のやり方で硬質ゼラチンカプセル中へ導入するが、各カプセルが20mgの活性成分を含有するようにする。
例H:アンプル
60lの2回蒸留水中の1kgの式IまたはI-Aで表される活性成分の溶液を、滅菌濾過してアンプル中へ移し、滅菌条件下で凍結乾燥させ、滅菌条件下で密封する。各アンプルは10mgの活性成分を含有する。

Claims (14)

  1. 式I
    式中
    W1は、C-RW1を表す;
    W2は、C-RW2を表す;
    W3は、C-RW3を表す;
    W4は、C-RW4を表す;
    RW1は、H、C1～6-脂肪族、ハロゲンを表す;
    RW2は、H、C1～6-脂肪族;ハロゲンを表す;
    RW3は、H、C1～6-脂肪族、-O-C1～6-脂肪族、ハロゲン、-CN、-CH2-ArWまたは-CH2-CH2-ArWを表す;
    RW4は、H、C1～6-脂肪族、ハロゲンを表す;
    Z1は、CHである;
    Z2は、CRZ2である;
    R1は、
    または
    を表す;
    R2は、-C(=O)-OR2aを表す;
    ArWは、非置換であっても、または互いに独立して、RW11および/もしくはRW12で単-もしくは二-置換されていてもよいフェニルを表す;
    RZ2は、Hを表す;
    R2aは、H、非置換もしくは置換のC1～8-脂肪族、アリール、ヘテロアリール、飽和のもしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、またはCatを表す;
    Catは、一価カチオンを表す;
    RW11、RW12は、互いに独立して、ハロゲン、または非置換もしくは置換のC1～6-脂肪族を表す;
    ハロゲンは、F、Cl、Br、Iである;
    で表される化合物、あるいはそのいずれかのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
  2. 式中RW1、RW2、RW3、およびRW4のうち少なくとも1つは、同時にHではない、
    請求項1に記載の化合物、あるいはそのいずれかのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
  3. 式中
    （ａ）
    W1が、C-RW1を表す;
    W2が、C-RW2を表す;
    W3が、C-RW3を表す;
    W4が、C-RW4を表す;
    RW1が、Hを表す;
    RW2が、Hを表す;
    RW3が、C1～6-脂肪族、-O-C1～6-脂肪族、ハロゲン、-CN、-CH2-ArW、もしくは-CH2-CH2-ArWを表す;
    RW4が、Hを表す;
    ArWが、非置換であってももしくはRW11で単置換されていてもよいフェニルを表す;
    RW11が、ハロゲンを表す;または
    （ｂ）
    W1が、C-RW1を表す;
    W2が、C-RW2を表す;
    W3が、C-RW3を表す;
    W4が、C-RW4を表す;
    RW1が、Hを表す;
    RW2が、C1～6-脂肪族を表す;
    RW3が、Hを表す;
    RW4が、Hを表す;または
    （ｃ）
    W1が、C-RW1を表す;
    W2が、C-RW2を表す;
    W3が、C-RW3を表す;
    W4が、C-RW4を表す;
    RW1が、Hを表す;
    RW2が、Hを表す;
    RW3が、Hを表す;
    RW4が、C1～6-脂肪族を表す;または
    （ｉ）
    W1が、C-RW1を表す;
    W2が、C-RW2を表す;
    W3が、C-RW3を表す;
    W4が、C-RW4を表す;
    RW1が、Hを表す;
    RW2が、C1～6-脂肪族を表す;
    RW3が、C1～6-脂肪族を表す;
    RW4が、Hを表す、
    請求項1～2のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそのいずれかのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
  4. 式中
    （ａ）
    W1が、CHを表す;
    W2が、CHを表す;
    W3が、C-RW3を表す;
    W4が、CHを表す;
    RW3が、メチル、エチル、2-プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、F、-CN、-CH2-フェニル、-CH2-(2-フルオロフェニル)、-CH2-(3-フルオロフェニル)、-CH2-(4-フルオロフェニル)を表す
    請求項1～3のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそのいずれかのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
  5. 式中
    R2が、-C(=O)-OR2aを表す;
    R2aが、H、直鎖のもしくは分枝の、非置換または置換のC1～4-アルキル、あるいはCatを表す;
    Catが、リチウム(Li)、ナトリウム(Na)、およびカリウム(K)からなる群から選択される一価カチオンを表す;
    請求項1～４のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそのいずれかのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
  6. 式中
    R2aが、H、メチル、エチル、またはCatを表す;
    Catが、ナトリウムである一価カチオンを表す;
    請求項５に記載の化合物、あるいはそのいずれかのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
  7. 式中
    （ａ）
    W1が、CHを表す;
    W2が、CHを表す;
    W3が、C-RW3を表す;
    W4が、CHを表す;
    RW3が、メチル、2-プロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、F、-CN、-CH2-フェニル、-CH2-(2-フルオロフェニル)、-CH2-(3-フルオロフェニル)、-CH2-(4-フルオロフェニル)を表す;
    ならびに、ここでさらに
    Z1が、CHである;
    Z2が、CHである
    R1が、4-トリフルオロメチルフェニル、または4-トリフルオロメトキシフェニルを表す;および
    R2が、-C(=O)-OH、-C(=O)-ONa、または-C(=O)-OCH3を表す、
    請求項1～６のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそのいずれかのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
  8. 表1
    の化合物からなる群から選択される化合物、あるいはそのいずれかのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物。
  9. 請求項1～8のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそのいずれかのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々の薬学的に許容し得る塩、あらゆる比率におけるそれらの混合物を含む医薬組成物。
  10. 以下:がん、心血管疾患および線維症からなる群から選択される医学的状態または疾患の予防および/または処置における使用のための、請求項1～8のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそのいずれかのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々の薬学的に許容し得る塩、あらゆる比率におけるそれらの混合物を含む医薬組成物。
  11. 医学的状態または疾患が、腫瘍（固形腫瘍を包含する）、乳がん、肺がん、肝臓がん、卵巣がん、扁平上皮がん、腎がん、胃がん、髄芽腫、結腸がん、膵臓がん、腫瘍、心血管疾患、線維症、および肝線維症からなる群から選択される請求項1０に記載の医薬組成物。
  12. 請求項1～8のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物、またはそのいずれかのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々の薬学的に許容し得る塩、あらゆる比率におけるそれらの混合物を活性成分として、薬学的に許容し得る担体と一緒に含む、医薬組成物。
  13. 第2活性成分、あるいはそのいずれかのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々の薬学的に許容し得る塩、あらゆる比率におけるそれらの混合物をさらに含み、
    ここでその第2活性成分が、請求項1～8のいずれか一項において定義されるとおりの式Iで表される化合物を除く、請求項12に記載の医薬組成物。
  14. 請求項1～8のいずれか一項に記載の化合物、あるいはそのいずれかのN-オキシド、溶媒和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および/または上記各々の薬学的に許容し得る塩、ならびにあらゆる比率におけるそれらの混合物を製造するためのプロセスであって、プロセスが、
    (ａ) 式II-a
    (式中Z1、Z2、Z3、W1、W2、W3、W4、およびR2は、請求項1～8のいずれか一項において、式I(式中R2が、-C(=O)-OHでも-C(=O)-OCatでもない)で表される化合物について定義されたとおりである)
    で表される化合物;
    (a)(1)が、式III
    R1-Hal III
    (式中R1は、請求項1～8のいずれか一項において、式Iで表される化合物について定義されたとおりであり、およびHalは、Cl、Br、またはIを表す)
    で表される化合物と、C-Nクロスカップリング反応において好適な反応条件下で反応させられること;あるいは
    (a)(2)が、最初に、C-Nクロスカップリング反応において好適な反応条件下で式IV
    で表される三環式化合物へ変換される;および
    次いで、式III
    R1-Hal III
    で表される化合物と、別のC-Nクロスカップリング反応において好適な反応条件下で反応させられること;
    のいずれかがなされることで、
    (a)(3)請求項1～8のいずれか一項において定義されるとおりの式Iで表される化合物が提供される;および、任意に
    (a)(4)式Iで表される化合物において、R2が、-C(=O)-OR2aであるなら(R2aは、非置換または置換のC1～8-脂肪族である)、そのとき式Iで表されるこの化合物が、鹸化反応へ好適な条件下で供されることで、式I(R2は、-C(=O)-OHもしくは-C(=O)-OCatである)で表される化合物が夫々提供される;
    あるいは、
    (ｂ) 式II-b
    (式中Z1、Z2、Z3、W1、W2、W3、W4、およびR2は、請求項1～8のいずれか一項において、式I(式中R2が、-C(=O)-OHでも-C(=O)-OCatでもない)で表される化合物について定義されたとおりである)
    で表される化合物;
    (b)(1)が、式V
    R1-NH2 V
    (式中R1は、請求項1～8のいずれか一項において、式Iで表される化合物について定義されたとおりである)
    で表される化合物と、C-Nクロスカップリング反応において好適な反応条件下で反応させられることで、請求項1～8のいずれか一項において定義されるとおりの式Iで表される化合物が提供される;および、任意に
    (b)(2)式Iで表される化合物において、R2が、-C(=O)-OR2aであるなら(R2aは、非置換または置換のC1～8-脂肪族である)、そのとき式Iで表されるこの化合物が、鹸化反応へ好適な条件下で供されることで、式I(R2は、-C(=O)-OHもしくは-C(=O)-OCatである)で表される化合物が夫々提供される
    ことのいずれかを特徴とする、前記プロセス。
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