JPH01100166A - 抗菌薬として有用な４−オキソキノリンカルボン酸およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｉ粟上例科里分野 本発明は新規な４−オキソ−３−キノリンカルボン酸お
よびその製造方法に関し、前記化合物は抗菌剤として有
用である。

従来夏肢歪 抗菌性４−オキソ−３−キノリンカルボン酸は下記文献
を含む先行技術において既知である。

１９７３年８月２１日に登録されたレッジ＋　−（Ｌｅ
ｓｈｅｒ）およびカラバテアスの米国特許第３，７５３
，９９３号は、７−（２，６−ジメチル−４−ピリジニ
ル）−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸を開示している。

第１７９，２３９号として１９８６年４月３０日に公告
されたスターリング　ドラッグ　インコーホレーテッド
（Ｓｔｅｒｉｎｇ　Ｄｒｕｇ　Ｉｎｃ、）の欧州特許出
願は、７−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１
−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸を開示している。

１９８７年６月２日に登録されたグローエ（Ｇｒｏｈｅ
）らの米国特許第４，６７０，４４４号（１９８３年５
月１１日に公告されたバイエル　アクチェンゲゼルシャ
フト（Ｂａｙｅｒ　ＡＧ）の欧州特許節７８，３６２号
〕は、１−ジクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−
ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸を開示しており、この化合物は総称
シプロフロキサン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｔ口）でも
知られている。

１９８７年１月１３日に登録さたギリガン（Ｇｉｌｌｉ
ｇａｎ）らの米国特許第４，６３６，５０６号は式：（
式中、Ｒ１は水素、薬学的に受容される陽イオンまたは
炭素原子１〜３のアルキルであり；Ｙは炭素数１〜３の
ハロアルキル並びにアルキル、アリル、ビニル、シクロ
プロピル、ヒドロキシエチル、フヱニル、４−ヒドロキ
シフェニル及び４−フルオロフヱニルから成る群から選
ばれる；Ｒ２は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、炭素
原子１〜４のアルコキシ、アミン、炭素原子２〜８のジ
アルキルアミノ、炭素原子１〜６のヒドロキシアルキル
、炭素数１〜６のアミノアルキルから選ばれたｌまたは
２の置換基によって置換されていてもよい４−ピリジル
または３−ピリジル；５−ピリミジルまたは６−キノリ
ルであり、そしてＲ１はフルオロである） の化合物及びＲ１が水素である場合にはその酸付加塩を
開示している。この特許の実施例１は、６，８−ジフル
オロ−１−エチル−７−（４−ピリジニル）−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン酸の製造を開示している。

発朋勿■示 本発明は式Ｉ： （式中、 Ｒは水素または低級アルキルであり、 Ｒ′は水素、フッ素および一３Ｒ”（ここで、「はフェ
ニル、ベンジルまたは低級アルキルである）れる。ただ
し、Ｒ＃が水素のとき、Ｒ′も水素である；）の化合物
及びその薬学的に受容される酸付加塩；及びＲが水素で
ある化合物のアルカリ金属塩またはアミン塩に関する。

特に好ましいのは、Ｒが水素であり、Ｒ′およびり、該
化合物は顕著な抗菌活性を有している。

抗菌組成物は抗菌的に有効量の゛式１　（Ｒは水素Ｐが
水素または低級アルキルであり、Ｒ′が水素またはフッ
素である式Ｉの化合物は次のようにして製造することが
できる： （ａ）弐■の化合物； ッ素であり、Ｒ＃は水素またはフッ素であり、そしてＸ
は塩素、臭素またはヨウ素である）を、下記式の化合物
： （式中、Ａｒｋは炭素数１〜６のアルキルである）と、
パラジウム錯体触媒の存在下で反応させ；そして所望に
より、 （ｂ）得られるχが２，６−ジメチル−４−ピリジニル
で置換されたエステルを加水分解する。

ＲとＲ′が水素である式Ｉの化合物は次のようにして製
造することができる： （ａ）　Ｒが炭素数１〜６のアルキルであり、Ｒ′がフ
ッ素である式Ｉの化合物を、硫化物１’？”ＳＲと、水
素化ナトリウムの存在下で反応させ、Ｒ′が＝Ｓｔ？″
′である弐Ｉの化合物を製造し；そして、 （ｂ）　該化合物をラネーニフケルと共に加熱して一５
ｔ？′＃基を水素で置換する。

む組成物と接触させる（哺乳動物宿主に投与することを
含む）ことによって細菌と戦うことができる。

上記の式１中のＲおよびｒの定義において、用語「低級
アルキル」は好ましくは炭素数１〜６の、直鎖または枝
分かれ鎖でありうるアルキルを表わす。

本発明は、式■の化合物の薬学的に受容される酸付加塩
も企図する。酸付加塩の性質はその陰イオンが動物組織
に本質的に無害である酸から誘導される限り重要ではな
い。適当な酸付加塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、Ｐ−）ルエンスルホン酸塩、シクロヘキ
サンスルファミド酸塩などが含まれる。

Ｒ′が水素である弐Ｉの化合物も製造さ、アルカリ金属
塩またはアミン塩（好適には、ナトリウム、カリウム、
エチレンジアミンまたはＮ−メチルグルカミン塩）の形
で使用される。

式■の化合物は次のフローシートにより製造される： ２」し二之二二りへ 上記のフローシートＡは、ｌ−シクロプロピル−７−（
２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン
酸（１；Ｒ，Ｒ’およびＲ“・１１）の製造を例示して
いる。２．４−ジハロフルオロヘンゼン（■；Ｘ＝Ｃ１
，ＢｒまたはＩ、　Ｘ’　＝Ｆ、　ＣＺｔＢｒまたはｌ
）を塩化アルミニウムの存在下で塩化アセチルとフリー
ゾルタラフッ反応を行うと対応するハロゲン置換アセト
フェノン（ＴＶ）が得られる。■を水素化ナトリウムの
存在下でジアルキル炭酸エステル（Ａ４に＝炭素数１〜
６のアルキル）と反応させると弐Ｖのアルキルベンゾイ
ルアセテートが得られる。弐Ｖの化合物は、上記方法の
代わりに３−フルオロ−４，６−ジハロ安息香酸（Ｖｌ
）をまず塩化チオニルで酸塩化物に転換し、ブチルリチ
ウムの存在下でマロン酸の％エステル化物でその酸塩化
物を処理することによって、３−フルオロ−４，６−ジ
ハロ安息香酸から製造することもできる。ベンゾイルア
セテート（Ｖ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）ジメ
チルアセタール（（ＣＨｉ）ＪＣＨ（ＯＣＨ３）ｔ〕で
処理し、３−ジメチルアミノプロペノエート（■）を形
成する。次いでこれをシクロプロピルアミンで処理し、
対応する３−シクロプロピルアミノプロペノエート（■
）を製造する。■の環化を塩基の存在下で加熱すること
によって行い、式１１（Ｒ’およびＲ″＝１１）の化合
物を得る。１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−ハ
ロー１．４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボキシレート（ｎ）を、パラジウム錯体触媒の存在下で
２．６−ジメチル−４−（トリアルキルスタンニル）ピ
リジンと反応させ、それによってＲ′およびＲ“−１１
である弐Ｉのエステルを製造する。次いで式ｌのエステ
ルは塩基または酸と慣用の加水分解反応によって遊離酸
（Ｉ；Ｒ，Ｒ’およびＲ”＝ｌＩ）に転換しうる。

■からＩへの転換において、反応は約５０〜１００°Ｃ
の間の温度（慣用の溶媒の還流温度）で不活性溶媒の存
在下、はぼ等モルの■と有機スズ化合物を用いて行われ
る０反応は１〜２４時間内に完了する。その代わりに、
反応物質と触媒とを、圧力釜中、不活性雰囲気下（例え
ばアルゴン、窒素）、１２５〜１７５°Ｃの間の温度で
反応が完了するまで（１〜５時間）加熱することもでき
る。パラジウム錯体触媒（約５モル％程度）は、有機ハ
ロゲン化物と有機スズ化合物の交叉カップリングに有効
であることが知られているような触媒、例えばＰｄＣＺ
ｚ（ＰＰｈｚ）ｚｌＰｄ（ＰＰｈｚ）４．ＰｄＣＺｚ　
（Ｐ（ｏ−トリル）ｉ）　２＋ＰｄＣ１ｇ＋２Ｐ　（Ｏ
Ｅｔ）　３およびＰｄＣ１２（ＰｈＣＮ）　Ｚでありう
る（Ｋｏｓｕｇｉら、Ｂｕｌｌ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊ
ａｐａｎ　５９．６７７〜６７９（１９８６）参照〕好
適な触媒は、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（Ｐｄ（Ｊｚ（ＰＰｈｓ）ｚ）である。

フローシートＢ ト Ｘ■ Ｉ［（Ｒ’およびＲ＃・Ｆ） フローシートＢ（続き） 上記のフローシートＢは、ｌ−シクロプロピル−７−（
２，６−ジメチル−４−ピリジニル）　−５，６゜８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸（１；Ｒ・ＩＩ、Ｒ’およびＲ＃・Ｆ
）の製造を例示している。１．４−ジブロモ−２，３，
５，６−チトラフルオロベンゼン（ＩＶ）をブチルチウ
ムでメタレート化し、次いで二酸化炭素と反応させ、４
−ブロモ−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸（
Ｘ）を製造する。Ｘをその酸塩化物（ＸＩ）に転換し、
それをブチルリチウムの存在下マロン酸の４エステルと
反応させ、アルキル−４−ブロモ−２，３，５，６−チ
トラフルオロベンゾイルアセテート（ＸＩ）を製造する
。フローシートＡにおける連続するＶ→■→■→■と全
＜頬（以する一連の変換（Ｘｎ→Ｘ１ｆｆ→ＸＩＶ→■
）は、アルキル　７−ブロモー１−シクロプロピル−５
，６，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−３−キノ
リンカルボキシレート（ＩＩ；Ｒ’およびＲ＃・Ｆ）を
産する。パラジウム錯体触媒の存在下での■と２，６−
ジメチル−４−（トリアルキルスタンニル）ピリジンの
反応は、■　（トアルキル、Ｒ′およびＲ″・Ｆ）を与
え、これは遊離酸ｒ　（Ｒ＝Ｉ（、Ｒ’およびＲ“・Ｆ
）に容易に加水分解する。

７ｏ−二乙二１Ｃ Ｉ（Ｒ’およびＲ’、Ｆ） １　　（Ｒ’＝Ｒ”Ｓ、Ｉ？“・Ｆ） １（Ｒ’・Ｉｔ、　　Ｒ”＝Ｆ） 上記のフローシートは、１−シクロプロピル−６，８−
ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（２，６−ジメチ
ル−４−ピリジニル）−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸（Ｔ　；ＲおよびＲ’＝ＩＩ、　ｌｌ’＝Ｆ）の
製造を例示する。工程はフローシートＢによって製造さ
れた５、６．８−　）リフルオロ化合物における５−フ
ルオロ置換基の水素による置換を含む。反応はエステル
（Ｒ・アルキル）またはｉＨｔ［ｔｌｉ　（Ｒ＝Ｈ）の
いずれにおいても行いうる。トリフルオロ化合物（１；
Ｒ’およびＲ＃・Ｆ）は水素化ナトリウムの存在下でチ
オール（Ｒ”’ＳＨ，１７”＝アルキル、ベンジルまた
はフェニシレ）と反応し、５−フルオロ置換基がｒｒ−
ｓによって置換された対応する化合物を与える。

この化合物をエタノールのような溶媒中でラネーニッケ
ルと加熱すると、チオール基が除去されＩ（Ｒ’＝ｌｌ
、Ｒ＃・Ｆ）が得られる。ある′場合には、８−フルオ
ロ基もチオールによって置換され、生成物の混合物にな
る傾向があるが、それらは分別結晶またはクロマトグラ
フィーによって容易に分離される。

Ｉ（Ｒ’・Ｈ，Ｉ？’・Ｆ）の製造の代わりの方法（こ
の方法はフローシートＣによる５−フルオロ置換基の除
去を避けるものである）は、市販の２．３，４．５−テ
トラフルオロ安息香酸で出発し、下記のフローシーＨ）
に概略を記した一連の反応を続けて行う。

１ｊ二≦６−１Ｄ ＸＶＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　ＸＶＩ化合
物ＸＶは、フローシー１−Ａの連続反応■→Ｖ→■→■
→■に対する一連の工程によって２．３゜４．５−テト
ラフルオロ安息香酸から製造される。スズ−カップリン
グ反応に先立ち、臭素によって７−フルオロ基を置換す
るために、化合物ＸＶをアジ化ナトリウムと反応させ、
７−アジ化物ＸＶＩを製造する。ＸＶＩをパラジウム−
炭素の存在下で水素化し、７−アミノ化合物Ｘ■を形成
する。Ｘ■は亜硝酸ｎ−ブチルと臭化筒■銅（ＣｕＢｒ
２）との反応によって７−ブロモ化合物Ｘ■に転換され
る。

２．６−ジメチル−４−（）リアルキルスタンニル）ピ
リジンとのスズ−カップリング反応は、Ｒ’＝Ｈおよび
Ｒ’Ｊである式■の所望の化合物のエステルを製造する
。

１　（Ｒ’＝Ｈ，Ｒ”−Ｆ　）の更なる製造方法は、出
発物質として２．４−ジクロロ−５−フルオロ安息香酸
を用いる。この化合物はフローシートＡの変換により、
エチル、７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３＝キノリンカル
ボキシレートに転換しうる。そしてこれは、２，６−ジ
メチル−４−（トリアルキルスタンニル）ピリジンと直
接カンプリングしうる。

化合物の構造は、合成法、元素分子および赤外、核磁気
共鳴および／または質量スペクトルにより確認された。

以下の実施例は本発明をさらに例示するものである。

（ＩＶ　；　Ｘ＝Ｂｒ、Ｘ’＝Ｐ　） ２．５−シフｌレオロブロモベンゼン２０ｇおよび塩化
アルミニウム３５．２ｇの混合物（６０°Ｃ，窒素雰囲
気下）に撹拌下に、塩化アセチル１１．２ｍを滴加した
。

反応混合物を９５°Ｃで９０分間攪拌し、氷２５０ｇ上
に注ぎ濃塩酸１７−を加えた。水性混合物をエーテルで
抽出し、抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮し
た。残渣（２３，６ｇ）を真空中で蒸留し、４−ブロモ
−２，５−ジフルオロアセトフェノン１８．４　ｇ（７
６％）を得た。沸点６５℃（０，１ｍｍ）ｂ）　エチル
　４−ブロモ−２５−ジ　ルオロベンゾイ）Ｌｔ７　＊
　−（ＶＢＡＩ＝ＣｚＨ５，Ｘ＝Ｂｒ、Ｘ’＝Ｆ）水浴
中で冷却されたジエチルカルボネート２３３ｄおよび４
−ブロモ−２，５−ジフルオロアセトフェノン１８ｇの
混合液に撹拌下で、水素化ナトリウム（油中６０％）　
６．４ｇをゆっくりと添加した０反応混合液を８０°Ｃ
で９０分間加熱し、次いで酢酸２５ｍｆｆ１を含む氷７
００　ｌｄに加えた。水性混合液をエーテルで抽出し、
エーテル抽出物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を蒸留し、物質を
集め（１５，３３ｇ　）　、８５〜１３５℃で沸臆した
（０．０５　ｓｍ）。この物質を溶離剤としてヘキサン
中２０％エーテルを用いシリカゲル（にｉｅｓ−ｅｌｇ
ｅｌ　６０）１８５ｇでクロマトグラフィーを行い、エ
チル　４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゾイルアセ
テ−）６．６９ｇを溶出による最初の生成物として得た
。

Ｃ）　エ　ル　　−　ロモー　−ジフルオロベンゾ４）
Ｌｔヱ皇之二二重Ｖ；Ａｆｋ−Ｃ！Ｈｓ、Ｘ−Ｂｒ、Ｘ
’＝Ｆ）乾燥テトラヒドロフラン７７５−中２．２“−
ビキノリン１８ｍｇとモノエチルマロネート３７ｇの溶
液を窒素雰囲気下−３０″Ｃに冷却した。この溶液にヘ
キサン中２．６Ｍｎ−ブチルリチウム２１５　、６　ｔ
ａｌｌを滴加した。

反応混合物を一５℃に暖め、次いで一３０°Ｃに冷却し
、更にブチルリチウム２０ｒｓｌを添加した。更なるブ
チルリチウム５ｄで操作を繰り返し、モノエチルマロネ
ートのメタレーションを完了した。得られる反応混合物
を一５０’Ｃに冷却し、４−ブロモー２．５−ジフルオ
ロヘンジイルクロリド（塩化チオニルと４−ブロモ−２
，５−ジフルオロ安息香酸２２．２８ｇから製造した）
を滴加した。次いで反応混合物を室温で１時間攪拌し、
冷却し、そしてＩＮ塩酸７５０　ｍｌを加えた。水素混
合物をエーテルで抽出し、抽出物を炭酸水素ナトリウム
と塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥しそして濃縮した。ヘキサンから再結晶した残
留物はエチル４−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゾイ
ルアセテ−）２１．０ｇを与えた。融点　５１〜５３℃
。

ｄ）　エチル　２−　−ブロモ−５−ジ　ルオロベンゾ
イル　−３−ジメチルアミノ　°ロベｘ　二重〔■：　
ＡＺｋ＝ＣＪＢ、Ｘ＝Ｂｒ、Ｘ’＝Ｆ）テトラヒドロフ
ラン５Ｉｄ中エチル４−ブロモ−２，５−ジフルオロベ
ンゾイルアセテート２．１７　ｇの溶液に攪拌下に、ジ
メチルホルムアミド　ジメチルアセタール０．９４ｄを
加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで真
空中で濃縮し、橙色油２．６３ｇを得た。この油状物は
次の反応に直接用いられた。

〔■ｉ　ＡＺｋ＝ＣＪｓ＋Ｘ”Ｂｒ＋Ｘ’！Ｆ）上記（
ｄ）の生成物をテトラヒドロフラン１〇−中に溶解し、
水浴中で冷却した。シクロプロピルアミン０．５戚を加
え、反応混合物をＯ′Ｃで１時間攪拌した。混合物を真
空中で濃縮し、橙色油２．５２ｇを得た。この油状物は
次の反応に直接用いられた。

−キノ１ンカルボキシレー （ＩＩ　；　Ｒ＝ＣＪｓ、　Ｒ’およびＲ’＝ｔｌ、Ｘ
＝Ｂｒ　）ジメチルホルムアミド１０　ｍｌ中（ｅ）の
生成物と炭酸カリウム１，８ｇの混合物を１００°Ｃ（
蒸気浴）で１時間加熱した。反応混合物を水に加え、生
成物をろ過によって集め、乾燥し、エタノールから再結
晶し、エチル　７−ブロモー１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリ
ンカルボキシレート１．２ｇを得た。融点２５１〜２５
３°Ｃ ｇ＞　　２．６−ジメチル−４−（トリメチルスタンニ
ル）ピリジン 窒素雰囲気下、水浴中で冷却されたナトリウム（トルエ
ン中３０％分散液＞　１００ｇとジメトキシエタン（Ｄ
ＭＢ）の混合物に、ＤＭＥ　５０ｒｎＱ中塩化トリメチ
ルスズ１２１ｇの溶液を２時間かけて加え、その間中５
°Ｃ以下に保った。混合物を０〜５°Ｃで２．５時間攪
拌し、次いでＤＭＥ　５０ｍ１中４−クロロ−２，６−
シメチルピリジン７０ｇを１．５時間かけて加え、その
間中Ｏ〜１０°Ｃに保った一反応混合物を０〜ｌＯ°Ｃ
で１時間攪拌し、次いで室温に１晩放置した。混合物を
ろ過し濃縮し、残渣をエーテルで処理し、再びろ過しそ
して濃縮した。得られる橙色液体を蒸留し、１３０°Ｃ
（２０ｍ＋１１）で沸騰する物質を集め２１６−７メチ
ルー４−（トリメチルスタンニル）ピリジン８０ｇを得
た。

出発物質４−クロロ−２，６−シメチルビリジンを、２
．６−ルチシンーＮ−オキシル塩酸塩とオキシ塩化燐と
を加熱（８時間還流）して製造した。粗生成物４−クロ
ロ−２，６−シメチルピリジンと２−クロロメチル−６
−メチルピリジンの混合物をエタノール中トリメチルア
ミンと加熱することによって精製した。それによって副
成物を、水性抽出により所望の４−クロロ−２，６−シ
メチルピリジンから容易に分離されるトリエチル第４ア
ンモニウム塩（−水和物、融点１０３〜１０４°Ｃ）に
転換した。このようにして、Ｎ−オキシドから４−クロ
ロ−２，６＝ジメチルピリジン（収率５６．６％；沸点
７１〜７３°Ｃ１１５ｓ）を得た。

ｈ）　エ　ル　　−シ　ロブロビルー７−２６−ジメチ
ル−　−ビ１ジニル　−６−フルオロ−１４−ジヒ゛ロ
ー４−オキ゛−３−キノ１ンカルボ（Ｔ　；　Ｒ＝Ｃ２
Ｈ５，Ｒ’およびＲ＃・Ｈ〕２．６−ジメチル−４−（
トリメチルスタンニル）ピリジン（ｇ）　１０．１ｇお
よびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム１．５２ｇを、窒素下でジオキサン２４０ｍ１中エチ
ル７−ブロモ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシ
レート（ｆ）１２、’１３ｇおよびヘキサメチルホスホ
ラミド（ＨＭＰＡ）１０ａｆｔの攪拌溶液に加えた。反
応混合物を２４時間加熱還流し、次いで冷却し、水と二
塩化メチレンの間で分配した。有機抽出物を塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮し、
エチル　１−シクロプロピル−７−ジメチル−４−ピリ
ジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボキシレート１２．Ｏｇを得た。

融点１９８〜２００℃ ｉ）　　−シ　ロ°ロピルー　−２６−ジメチル−４−
ピ１ジニル　−６−フルオロ−１４−ジヒ゛ロー４−オ
キ゛−３−キノ１ンカルボン（ＩｉＲ，Ｒ’およびＲ’
＝Ｈ） 水酸化ナトリウム３．５ｇを含む水３２０ｒｎｉ中エチ
ル１−シクロプロピル−７−（２，６−ジメチル−４−
ピリジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４＝
オキソ−３−キノリンカルボキシレート１２．４　ｇの
懸濁液を２．５時間加熱還流した。反応混合物を木炭で
脱色し、ろ過し、酢酸でｐ１１５〜５．５にもっていっ
た。沈澱した固体を集め、真空中で乾燥し、そしてジメ
チルホルムアミドから再結晶し、■−シクロプロピル−
７−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカ
ルボン酸８．４ｇを得た。融点３００〜３０２℃（分解
）。

生成物の試料２．５０　ｇをエチレンジアミン１０ｄと
５０〜６０°Ｃに加熱し、次いで室温に冷却し、そして
固体生成物を単離し、乾燥し、エチレンジアミン塩・−
水和物（黄色がかった粉末）１．８０ｇを得た。

融点３０３〜３０５°Ｃ０ 実崖１ ａ）２４−シクロロー５−フルオロアセ　フェノン（ｒ
Ｖ；ＸおよびＸ’＝（Ｊ） 実施例１　（ａ）に記載の方法により、塩化アルミニウ
ム１０２ｇの存在下、２，４−ジクロロフルオロベンゼ
ン４９．５　ｇおよび塩化アセチル３３ｇから液体とし
て標記化合物（収率５５％）を得た。沸点８９〜９０°
Ｃ（２，５ｍｍ） （Ｖ　；　Ａｌｋ＝ＣｚＨｓ、ＸおよびＸ’＝（Ｊ）実
施例１　（ｂ）に記載の方法により、水素化ナトリウム
の存在下、２．４−ジクロロ−５−フルオロアセトフェ
ノン５０ｇとジエチルカルボネートから、液体として標
記化合物（収率４７％）を得た。沸点１２５〜１３５°
Ｃ（０，２５ｍｍ） 二重 〔■；　Ａｚｋ＝ｃ、ｕ、、　ｘおよびＸ’＝Ｃ１実施
例１（ｄ）の方法により、エチル、２．４−ジクロロ−
５−フルオロベンゾイルアセテート１０ｇとジメチルホ
ルムアミドジメチルアセクール５　ｍｌから、標記化合
物を製造した。粗生成物は直接次の反応で使用した。

〔■；＾Ｚｋ＝ＣＪｓ、χおよびχ’＝ｃｌ）実施例１
（ｅ）の方法により、上記（ｃ）の粗生成物およびシク
ロプロピルアミン２．２４ｇから標記化合物を製造した
。粗生成物は直接次の反応に使用した。

（Ｔｌ　；　Ｒ＝ＣｚＨｓ、　Ｒ’およびｌｌ’＝Ｈ，
Ｘ＝ＣＺ）実施例１（ｆ）の方法により、上記（ｃ）の
粗生成物と炭酸カリウム９．８８ｇから、標記化合物を
製造した。固体生成物７．０ｇが得られた〔（ｂ）のエ
チル２．４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルアセテ
ートから全体における収率６３％〕。

（ＩｉＲ，Ｒ’およびＲ’＝Ｈ） エチル　７−フロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボキシレート３．（Ｉｇを実施例１　（ｈ）の方法によ
り、ジオキサン媒体中ジクロロビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム４３５ｎ＋ｇの存在下、２，６−ジ
メチル−４−（トリメチルスタンニル）ピリジン３．０
ｇと反応させた。メタノール溶液中粗生成物をシリカゲ
ルｔｏｏ　ｇでクロマトグラフし、エタノール中５〜２
０％メタノールで溶出した。所望のエチルエステルを含
む分画を合わせ、蒸気浴で３．５時間３Ｎ塩酸５０ｍ１
で水素化した。反応混合物を冷却し、クロロホルムで抽
出し、水性層を濃縮し乾燥した。残渣を１０％水性炭酸
カリウムで塩基性にし、ろ過しそして酢酸で酸性にした
。固体生成物を集め、乾燥し、！−シクロプロピル−７
−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリンカルボン酸
１．６ｇを得た。融点３０２〜３０３℃　実施例１の最
終生成物と一致した。

５１フラスコに塩化メチレン２．１５　Ｉ！、を入れた
。

容器を窒素雰囲気下に置き、臭化アルミニウム１００ｇ
（０，３７ｍ）を攪拌しながら加え、溶液にした。

１．４−ジフルオロベンゼン９０１ｄ（８，７６ｍ）お
よび臭素８９８ｍ　（１７，４３ｍ）を４．５時間かけ
て少しずつ加えた。

反応液を一晩攪拌し、次いで３０分間４０℃に加熱し、
大部分の気体の臭化水素を追いだした。冷却された溶液
を、激しく攪拌しながら水１２Ｎに注入し反応を停止し
た。下層を除去し、蒸気浴で大気圧で濃縮した。大部分
の塩化メチレンが除去されたら、ヘキサン５００ｍを加
え、６５℃になるまで蒸留を続けた。残渣をヘキサン２
Ｉ！、で希釈し、ドライアイス／イソプロパツール浴を
用いて一５°Ｃまで冷却した。得られる白色固体を集め
、冷ヘキサン（−３０”Ｃ）５００ｍｊｔで洗浄した。

−２０°Ｃと一４０℃に母液を冷却することによってそ
れぞれ更に２個の生成物を得た。低融点固体を真空中室
温で１６時間乾燥した。最初の２個の生成物総１１４２
４ｇ　（収率５９．８％）は先に進むのに十分な純度（
〉９８％）であった。

ｂ）　　４−フ゛ロモー２５−ジフルオロ６自（Ｖｌ　
；　Ｘ＝Ｂｒ、　Ｘ’　−Ｆ　）窒素雰囲気下、無水エ
タノール中１．４−ジブロモ−２，５−ジフルオロヘン
ゼン７００ｇ　（２，５６モル）の冷溶液（Ｔ６０°Ｃ
）に、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの冷希釈溶液〔ヘ
キサン中１．６Ｍ　　ｎ−ブチルリチウム１．７０１！
、（２，７モル）をヘキサン４．８１で希釈）　　（−
６０℃）を２時間かけて加えた。ドライアイス０．５ｋ
ｇを加え、白色沈澱物を生成させ、−５０℃にもどる前
に温度を一３５℃に急速に上昇させた。

スラリーを周囲温度で一晩放置した０反応混合物を１．
２Ｍ　ＭＣＩ　４１に入れ、固体に濃縮する前に有機層
を水で洗浄した。ヘキサン１．５ｆｉを加え、得られる
スラリーを５°Ｃに冷却し、ろ過した。ろ過ケーキ冷へ
キサンで洗浄し、風乾し、粗生成物４４０ｇを得た（収
率７３％）。生成物は次の工程に直接用いられた。

（ｂ）工程で製造した粗４−プロモー２，５−ジフルオ
ロ安息香酸２０７５ｇ　（８，７９モル）を塩化チオニ
ル２．０で処理し、得られるスラリーをゆっくり加熱還
流（内部温度９０℃）し、溶液を得た。過剰の塩化チオ
ニルを除去した後、生成物を８５〜９５℃で集め（油ポ
ンプ、真空度は測定せず）、固体残渣を残した。留出物
は、次の工程に直接使用される液体２０４５ｇ　（９１
％）を与えた。

（Ｖ　；　ＡＩ−Ｅｔ、　Ｘ＝Ｂｒ、　Ｘ’　−Ｆ）テ
トラヒドロフラン１１．Ｈ中モノエチルマロネート８０
０ｇ　（６，０６モル）と２，２゛−ビピリジル（指示
薬）の溶液を赤みがかった色が一１５℃で数分間持続す
るまでヘキサン７．５０　ｆｆｉ　（１，６Ｍ）中ｎ−
ブチルリチウムを加える間、ドライアイス／アセトン浴
で冷却した６次いで反応混合物を一６０℃に冷却し、４
−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゾイル　クロリド７
８５ｇ　（３，０７モル）を１χ時間かけて加えた０反
応液をＩＮ塩酸１６１に入れる前に２時間攪拌を続けた
。有機層を水Ｌｏｊｌ！Ｘ２．１０％水性炭酸水素ナト
リウム６２×２、そして次いで水１０Ｉｌ×２で洗浄し
た。乾燥のために有機層を濃縮し、冷却すると結晶化す
る油状物を得た。３回の操作による濃縮物（総量８．０
モル）を合わせ、ヘキサン６１から再結晶化し、第１生
成物１５０５ｇ　（６１，５％）と第２生成物２２０ｇ
　（９，０χ）を得た。

〔■；　ＡＺｋ４ｔ、Ｘ＝Ｂｒ、　Ｘ’　＝Ｆ）テトラ
ヒドロフラン２．５１中エチル　４−ブロモ−２，５−
ジフルオロベンゾイルアセテート１２２４　ｇ（４，０
モル）とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド　ジメチルアセ
タール６３０ａ＋１（４，８モル）のｔｇ液を２ｙ２時
間加熱還流し、次いで周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を
減圧下で除去し、残留物をヘキサンで粉砕し、過剰のＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した。溶媒を傾潟し
た。残留物をテトラヒドロフラン２．５１に溶解し、５
℃に冷却した。シクロプロピルアミン３０５ｍ　（４，
４モル）を２時間かけて加えた。溶媒を減圧蒸留によっ
て除去し、残留物を次の工程に直接用いた。

（ＩＩ　；　Ａ／に＝Ｅｔ、Ｘ−Ｂｒ　）上で製造した
エチル　３−（シクロプロピルアミノ）　−２−（４−
ブロモ−２，５−ジフルオロベンゾイル）アクリレ−）
　（４，０モルと仮定）に、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルム
アミド２．５１と炭酸カリウム７３６ｇ（５，３モル）
を加えた。混合物を蒸気浴で９０°Ｃに加熱した。その
時発熱反応が始まると５分以上１１５°Ｃに上昇した。

次いで反応液を周囲温度で攪拌し、固体を５０°Ｃで集
めた。ろ過ケーキをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗
浄し、次いで水ｌＯｌ中でスラリー化し、再ろ過した。

オフホワイトの固体を水で洗浄し、乾燥した。粗生成物
を塩化メチレン２０容量から再結晶することによって精
製し、第２および第３生成物について繰り返した。粗生
成物１５８５ｇから総量１２７０　ｇの精製物質を、回
収率８０％で得た。

２２Ｎのフラスコに４−ブロモー２．６−ルチジン７４
０ｇとジエ・チルエーテル１０．ＯＮを入れ、窒素雰囲
気下ドライアイス／アセトン中で一６０’Ｃに冷却した
。４．０モルのｎ−ブチルリチウムの溶液を一５８°Ｃ
の温度を維持しながら１時間かけて滴加し、橙黄色沈澱
を形成した。冷却下１５分間攪拌を続けた後、塩化トリ
ブチルスズ１２８０　ｇを−６０〜−５７°Ｃの温度で
２時間かけて加え、溶液を形成した。反応液を２０°Ｃ
に徐々に（２時間）暖める前に４５分間冷たいまま撹拌
した。５ｕｐｅｒ−Ｇｅｌ　（１００ｇ）の一部を加え
、反応混合物をろ過し、沈澱させられた塩化リチウムを
除去した。ケーキをジエチルエーテルで洗浄した（２　
Ｘ５００ｕｆｆｉ）　、乾燥のための濃縮後、総ｆｉ１
１５７５ｇ　（収率９９．７％）の生成物を得た。それ
は更に精製されることなく使用された。

（１；　ＡＺｋ−Ｅｔ、　Ｒ’およびＲ＃・■〕Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド４００ｍ１中、エチル１−シク
ロプロピル−７−ブロモ−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート５０
０ｇ　（１，４２モル）、２．６−ジメチル−４−（ト
リブチルスタンニル）ピリジン６１７ｇ　（１，５６モ
ル）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パ
ラジウム２８ｇ（３モル％）の混合物を窒素雰囲気中で
ゆっくりと１５０°Ｃに加熱し、その温度を１時間維持
した。冷却し、クロロホルム３１に熔解し、水２Ｎと１
５分間攪拌した。２Ｍ溶液を５ｕｐｅｒ−Ｇｅｌ床を通
してろ過し、そして有機層を分離し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をエ
ーテル３！と２５〜３０分間攪拌した。ろ過し、エーテ
ル２１で洗浄した。固体をフード内で風乾し、生成物４
３０ｇ　（８０％）を得、そして次の反応に直接用いた
。

（１ｉＲ，Ｒ’およびＲ＃・Ｈ］ 水５ｊ！中エチル　ｌ−シクロプロピル−７−（２，６
−ジメチル−４−ピリジニル）−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレー
ト４３０ｇ　（１，１３モル）および水酸化ナトリウム
１１５ｇ　（２，８７モル）の懸濁液を蒸気浴で４時間
撹拌し、澄明な溶液を得た。熱溶液を木炭２０ｇで処理
し、ろ過した。黄色ろ液を室温まで冷却し、酢酸エチル
３１で１回洗浄し、非酸性不純物を除去した０次いで水
性層を過剰の酸２４０ｍ１と６０〜７０°Ｃで１時間攪
拌した。白色固体を熱ろ過し、水２！で洗浄し、真空下
６０〜７０°Ｃで２４時間乾燥し、粗生成物３６３ｇ　
（９１％）を得た。物質をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド８１から再結晶し、かすかに黄色の生成物３４０ｇ　
（９３，６％）を得た。融点３００〜３０１’Ｃ１実施
例１（ｊ）および２（ｆ）の生成物と一致した。

醒（Ｘ） ｎ−ブチルリチウム４２ｍ１Ｃエキサン中２．４Ｍ）を
テトラヒドロフラン２００＃１１１中１．４−ジブロモ
−２，３゜５．６−チトラフルオロベンゼン３０．７８
ｇの溶液をゆっくりと加え、窒素雰囲気下−７０°Ｃに
冷却した。固体二酸化炭素的１２ｇを混合液に攪拌下に
加え、次いでそれを徐々に０℃に暖め、その時点で６Ｍ
塩酸１６ｒｄと水１６Ｎ１を加えた０反応混合物を濃縮
し、残留物を二塩化メチレンで抽出した。抽出物を製塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濃縮し、４−ブロモ−２，３，５，６−テトラフルオ
ロ安息香酸２２．２３ｇ　（８１，５％）を得た。融点
１２８〜１３５°Ｃ６ ｂ）　　４−プロモー２３５６−−　−フルオロベンシ
ネ土久旦工上〔Ｘ■〕 ４−ブロモー２．３，５．６−テトラフルオロ安息香酸
２１．８３ｇと五塩化燐１６．７　ｇの混合物を室温で
約３日間攪拌した。反応混合液をアスピレータ−減圧下
で蒸留し、酸クロリド２０．４４ｇ　（８８％）を得た
。

（ＸＩＩ；＾Ｚｋ＝ＣＪｓ） ｎ−ブチルリチウム１９２ｍ１（ヘキサン２．４Ｍ）を
、テトラヒドロフラン５００ｄ中モノメチルマロネート
３０．２４ｇおよび２，２°−ビピリジン１５ｍｇの溶
液に撹拌下に徐々に加え、窒素雰囲気下−６０〜−７０
°Ｃに冷却した。約半量のブチルリチウムを加えた後、
混合物の温度を−２０〜−２５°Ｃに上昇させ、その温
度で残りのブチルリチウムを加えた０反応混合物を再び
−６０〜−７０°Ｃに冷却し、そしてテトラヒドロフ中
ソ−ロー中４−プロモー２．３，５．６−チトラフルオ
ロベンゾイルクロリド３３．４１ｇを加えた６反応混合
物を室温にまで暖め、−晩攪拌し、次いで１Ｍ塩酸４６
０　ｍｌ中に注いだ。有ｍ層を分離し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し濃縮した。残留物をエーテルで溶解し、水性
炭酸水素カリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濃縮し蒸留し、エチル４−　フｔｅｌ　モー２．３，
５．６−チトラフルオロベンゾイルアセテート３４．１
８ｇを得た。沸点１１２〜１１７℃（０，８ｍｍ）〔Ｘ
　■　；　八Ｚｋ＝ＣＪｓ） ジメチルホルムアミド　ジメチルアセクール１１．８５
ｇをテトラヒドロフ５冫１００フ１：ｌ　−Ｅ−−２．
３，５．６−チトラフルオロベンゾイルアセテート３３
．６３ｇの溶液を加え、水浴中で冷却した。

反応混合物を反応を完結させるために温水中に浸漬した
。得られる溶液を次の反応に直接使用した。

（　Ｘ　ＩＶ　；　Ａｌ　ｋ＝ｃｘＨｓ　）上記（ｄ）
で得た溶液を水浴中で冷却し、シクロプロピルアミン７
　ｍｌを加えた０反応混合液を濃縮し、残留物を熱無水
エタノール５５０ｍｅ中に溶解し、冷却して生成物を結
晶化し、エチル　２−（４−ブロモ−２．３，５．６−
チトラフルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミ
ノプロペノエート３１．６６ｇを得た。融点１６７〜１
６Ｂ．５°Ｃ（エチル　４−ブロモ−２．３，５．６−
チトラフルオロベンゾイルアセテートから収率７９％） （ＩＩ；Ｒ’およびＲ＃・Ｆ，　Ａｌに＝Ｃ１Ｈｓ）炭
酸カリウム３０ｇをジメチルホルムアミド３００ｍ２中
エチル　２−（４−ブロモー２．３，５．６−チトラフ
ルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノプロペ
ノエート３１．６５　ｇの溶液／懸濁液に攪拌下に添加
した。混合物を１５０°Ｃで１．５時間加熱し、次いで
冷却し、水中に注ぎ、二塩化メチレンで抽出した。抽出
物を水と塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し濃縮した．残留物をア七ト二トリルから再結
晶し、エチル　７−ブロモ−１−シクロプロピル−５．
６．８−トリフルオロ−１．４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルホキシレー日９．３ｇ　（６４％）
を得た。融点１８７〜１８９°Ｃ （　Ｉ　ｉ　Ｒ＝ｌｌ，Ｒ’およびＲ＃・Ｆ〕エチル　
７−ブロモ−１−シクロプロピル−５。

６、８−　トリフルオロ−１．４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボキシレート２．８ｇ，　２．６
−ジメチル−４−（トリメチルスタンニル）ピリジン（
実施例１，ｇ）２．２ｇ、ヘキサメチルホスホラミド２
ｄ、ジシクロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム３２０ｍｇおよびジオキサン５０−の混合物を攪拌し
、アルゴン雰囲気下２４時間加熱還流した。

反応混合物を濃縮乾固し、残留物をＩＮ塩酸１００−で
処理し、２時間加熱還流した．この混合物をろ過し、ろ
液を濃縮乾固した。残留物を５％水性炭酸カリウムに溶
解し、木炭で脱色しろ過した。

ろ液を濃塩酸で酸性化し、酢酸ナトリウムを加え、得ら
れる沈澱を集め、乾燥し、エタノールから再結晶し、ｌ
−シクロプロピル−７−（２，６−シメチルビリジニル
）　−５，６，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸１．６ｇをクリー
ム色の固体として得た。融点２６４〜２６６℃ （ｒ　；　Ｒ＝ＣｚＨｓ＋　Ｒ’＝ＣＪＳＣＨ！Ｓ、Ｉ
？”＝Ｆ）水素化ナトリウムＩｇ（油中６０％）を、テ
トラヒドロフラン２５０ｍ中エチル　１−シクロプロピ
ル−７−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）　−５
，６゜８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボキシレート（実施例４１ｇ）と
ベンジルチオール２．１ｍｆｌの混合物に少しずつ加え
、水浴中で冷却した。水素化ナトリウムの添加が完了し
た後、薄層クロマトグラフィーは出発物質がまだ残って
いることを示して１だので、更にベンジルチオール０．
２ｔｎｌと水素化ナトリウム０．１ｇを加えた。反応混
合物を水と塩化ナトリウム溶液で洗浄し、水性層を酢酸
エチルで抽出した。合わされた有機層を乾燥（硫酸ナト
リウム）し、濃縮した。残留物をヘキサン中に懸濁し、
固体生成物を回収した（７．０ｇ）。この生成物を酢酸
イソプロピル−二塩化メチレン（１：　１）に溶解し、
酢酸イソプロピルを用いるシリカでクロマトグラフした
。溶離された第１生成物（２，２７ｇ、黄色固体、融点
１８４〜１８６°Ｃ）を、エチル５−１８−ビス（ベン
ジルチオ）−１−シクロプロピル−７−（２，６−ジメ
チル−４−ピリジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレートとし
て同定した。溶離された第２生成物（２，１２ｇ　、淡
黄色固体、融点１９０〜１９５°Ｃ）を、所望のエチル
　１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（２
，６−ジメチル−４−ピリジニル）＝５−（ベンジルチ
オ）　−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボキシレートとして同定した。

（１’　；　Ｒ＝ＣＪ２．　Ｒ’・Ｈ，Ｒ“＝Ｆ）ラネ
ーニッケル（１０ｇ、湿潤）を無水エタノールですすぎ
、無水エタノール１００ａ＋ｆ中エチル　１−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロ−７−（２，６−ジメチル
−４−ピリジニル）−５−（ベンジルチオ”）　−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルホキシレ
ー）　２．１２　ｇの懸濁液に加えた。混合物を１５分
間加熱還流し、次いでろ過濃縮した。残留物を酢酸エチ
ルを用いるシリカゲルでクロマトグラフィーを行い、エ
チル　ｌ−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−
（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート１．
０ｇを得た。融点１８６．５〜１８７°Ｃ 醍　　（１；ＲおよびＩ＋’＝Ｈ，Ｒ’、Ｆ）１Ｍ塩酸
２０ｍＡ！中エチル１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−７−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキ
シレート１．Ｏｇの懸濁液を２時間加熱還流した。反応
混合物を冷却し、飽和酢酸ナトリウムに注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、濃
縮し、残留物（０，８４ｇ）を無水エタノールから再結
晶し、１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−
（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）　−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の無色針
状結晶０．７０　ｇを得た。融点２４６〜２４８．５°
Ｃ０ 前記酸の試料をそのナトリウム塩に転換すると、黄色粉
末の形態で得られた。融点３００°Ｃ以上実ＪｆｄＬ灸 （Ｔ　　；　Ｒ−ＣｚＨｓｌＲ’・Ｃ６１１ＳＳ、　Ｒ
“・Ｆ〕標題化合物を、実施例５　、　（ａ）の方法に
より、テトラヒドロフラン１９〇−中エチル　１−シク
ロプロピル−７−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル
）−５，６，８−）リフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボキシレート７．５０ｇ、
チオフェノール１．９５＃ｊ！および水素化ナトリウム
０．９２ｇから製造し、淡黄色固体として８０％の収率
で得た。

融点２３０〜２３１°Ｃ（アセトニトリルから）（１；
　Ｒ＝Ｃ１Ｈ５，Ｒ’、Ｈ１Ｒ’Ｊ）標題化合物を、実
施例５　、　（ｂ）の方法により、エタノール中エチル
　１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（２
，６−ジメチル−４−ピリジニル）−５−（フェニルチ
オ）　−１，４−ジヒドロ−４＝オキソ−３−キノリン
カルボキシレート２．５ｇとラネーニッケル２５ｇから
製造し、収率８６％で得た。

融点１８５〜１８７’Ｃ，実施例５（ｂ）の生成物と一
致した。

（１；　Ｒ＝１（、Ｒ’＝ＣｈＨｓＳ、　Ｒ”Ｊ）標題
化合物を、実施例５　、　（ｃ）の方法に従ってエチル
　ｌ−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（２
，６−ジメチル−４−ピリジニル）−５−（フェニルチ
オ）　−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボキシレートの塩酸による加水分解によって製造し
、淡黄色固体として得た。融点２４６．５〜２４７．５
°Ｃ（アセトニトリルから）実施Ｍ１ １−シ　ロプロビル−７−６−ジメ　ルー（Ｉ　ｉｔ？
およびＲ′・Ｈ，Ｒ’＝ＣＪｓＣＨｚＳ　）標題化合物
を、実施例５　、　（ｂ）の方法によりエチル５．８−
ビス（ベンジルチオ）−１−シクロプロピル−７−（２
，６−ジメチル−４−ピリジニル）−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシ
レート（実施例５　、　（ａ）で得られた副成物）をラ
ネーニッケルで処理、次いで得られるエステルを実施例
５　、　（ｃ）の製法により塩酸で加水分解することに
よって得た。無色固体として得られた。融点２０７〜２
０８°Ｃ（エタノールから再結晶） 塩化チオニル２．９２．２．３，４．５−テトラフルオ
ロ安息香酸２．５ｋｇおよびジメチルホルムアミド１４
．５−を１２ｆｆｉの反応容器に装填し、９０〜９５℃
で約９０分間暖めた。過剰の塩化チオニルを最初に大気
圧で、次に真空中で除去した。残留物を蒸気浴上、水ポ
ンプ圧で蒸留し、沸点６５〜７０°Ｃ（約１５ＩＩＩ１
１）の分画を集め、淡黄色留出物２６３５ｇ　（９６，
２％）を得た。

窒素雰囲気において、５０ガロンびんにテトラヒドロフ
ラン５０．９ｋｇ、モノエチルマロネー）　５．２ｋｇ
と２，２゛−ジピリジル５ｇを装填した。混合物を一３
６°Ｃに冷却後、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１５
％）４１．６ｋｇを温度を−２５〜−３５°Ｃに保ちな
がら３時間にわたって添加した。得られたスラリーをさ
らに一６０°Ｃに冷却し、次いで約５０分間にわたって
（ａ）の酸クロリドにより一６２＠〜−５４゛Ｃで処理
した。黄緑色の混合物を周囲温度で２時間攪拌し、さら
に−夜昇温させた。混合物（−２４°Ｃ）を周囲の希塩
酸（塩酸１５Ｉ！、および脱イオン水６１２）に注入し
て反応停止した。この混合物を分離し、有機相を脱イオ
ン２Ｘ４０ｆで洗浄した。水相を合わせてヘキサン−エ
ーテル（１１）４ｏＩｌで逆抽出した。有機層をすべて
合わせて飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００１で洗浄し
；再び水相をヘキサン−エーテル（１：１）４０４２で
逆抽出した。有機層を合わせて真空中で濃縮して油を得
た。次いでこれをヘキサン２０１に溶解し、再び濃縮乾
固した。

最後に高温の油をヘキサン１９ｎに溶解した。この溶液
を一５°Ｃに冷却し、結晶化した固体を冷（−６”Ｃ）
ヘキサン４．８１を洗浄液として用いて濾過した。この
物質を真空中で室温において乾燥させると、次の工程に
用いるのに適した生成物４２３４　ｇが得られた。濾液
および洗液を合わせて濃縮し、低温にまで冷却すること
により、第２回分が採取された。第１回分および第２回
分を合わせた収量は４８４１ｇ　（７４，９％）であっ
た。　。

（Ｘ　Ｖ　ｉ　ＡＺｋ＝Ｅｔ） １２ｆｆｉのフラスコに攪拌下にテトラヒドロフラン４
．８Ｃエチル２．３，４．５−テトラヒドロフルオロベ
ンゾイルアセテート１５８４　ｇとジメチルホルムアミ
ドジメチルアセクール８３４ｍ１を装填した。窒素雰囲
気にした後、この混合物を１時間加熱還流し、次いで周
囲温度で４時間攪拌した。混合物を冷却し、４〜５°Ｃ
に維持しながらシクロプロピルアミン４３８滅を３５分
間にわたって添加した。次いでその溶液を３〜５℃で１
時間攪拌し、真空中で濃縮した。黄色結晶固体をジメチ
ルホルムアミド３．６Ｐ中に溶解し、炭酸カルシウム粉
末９１２ｇを強く攪拌しながら添加した。スラリーを蒸
気浴で１時間加熱した（最高内部温度は５分間１０８°
Ｃであった）。熱い混合物を冷水３ＯＮに注いだ。ろ過
し、まず冷水６Ｉ！で、次いで冷エタノール６Ｉ！で洗
浄し、真空中で５０°Ｃで乾燥し、生成物１６１５ｇ　
（収率８６．５％）を得た。

（ＸＶＩ　ｉ＾Ｚｋ、［！ｔ） ジメチルホルムアミド２６３８ｒｍ、（ｃ）で得たエチ
ルシクロプロピルエステル８０７ｇおよびアジ化ナトリ
ウム１７７．３ｇを合わせ、１２ρフラスコ中で２時間
９０〜９５°Ｃで加熱した。得られる暗色溶液をわずか
に放冷した。溶液を脱イオン水９Ｉ！、で希釈（真空）
し、さらに８．７１の脱イオン水を用い、洗浄し粘稠な
スラリーにした。結晶性固体を集め、室温で脱イオン水
６．０２で洗浄した。それを真空中５０〜５５°Ｃで乾
燥し、淡褐色物質８０９ｇ　（９３，４％）を得た。

〔Ｘ■；　ＡＺｋ＝Ｅｔ） ジメチルホルムアミド１２１巾エチル　７−アジド−１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボキシレート１．
２０ｋｇのスラリーを５ガロンのオートクレーブに装填
した。容器を窒素下に置いたのち、活性炭担持パラジウ
ム（１０％）７６ｇのジメチルホルムアミド１００ｄ中
のスラリーを添加した。混合物を４８〜５０ｐ、ｓ、　
ｔ、および６００ｒ、ｐ、ｍ、で４時間加水分解した０
反応混合物をろ過し、アスピレータ圧下で濃縮し、粘稠
であるが攪拌可能な暗色残留物を得た。エタノール３１
を添加し、冷却する前に短時間還流した。５℃に冷却後
、生成物を集め、冷エタノール２×５００＃Ｉｌ！で洗
浄し、真空中６５〜７０℃で一晩乾燥し、生成物９６２
ｇ　（８６，７％）を得た。

〔Ｘ■；　Ａｆｋ＝Ｅｔ） ２２Ｎフラスコに、エチル　７−アミノ−１−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボキシレート９６０ｇ。

アセトニトリル８．７１および臭化第１１洞８３５ｇを
装填し、７０°Ｃに加熱した。Ｎ−ブチルニトリル５４
５　ｄを３０分間にわたって添加し、反応混合物を２時
間加熱還流した。それを真空中で留出物が約６１になる
まで濃縮し、集めた。濃縮物を２モルの塩酸１９ｆｆｉ
に注ぎ、沈澱を形成した。３０分間攪拌した後、生成物
を集め、脱イオン水４．０！、３．７５モルの水酸化ア
ンモニウムおよび最後にさらに１２１の脱イオン水で洗
浄した。真空中６０°Ｃで乾燥し、総’Ｉｔ　９８４ｇ
　（８５，１％）の粗ブルム化物を得た。粗生成物を還
流メタノール中に溶解し、徐々に２°Ｃに冷却した。固
体を集め、冷メタノール２Ｘ３５０ん２で洗浄し、真空
中５０〜５５°Ｃで乾燥し、第１生成物５９８．５ｇ　
（６０，８％）を得た。

ヱ先之乞二重 （１；　Ａｌｋ＝Ｅｔ、　Ｉ？’＝Ｉｌ、　Ｒ“＝Ｆ）
５Ｎのフラスコに、エチル　７−ブロモ−１−シクロプ
ロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−３−キノリンカルボキシレート５９０ｇ、２．
６−ジメチル−４〜（トリブチルスタンニル）ピリジン
６８９　ｇ　、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム触媒３３．６ｇおよびジメチルホルムアミ
ド３７５−を窒素雰囲気下で装填し、反応物が１３０℃
で発熱しはしめるまで徐々に加熱した。　１４０°Ｃで
ヒーターを取りはずして、温度を１５５°Ｃに上昇させ
た。発熱がおさまったのち、溶液を１時間加熱還流した
。冷却された反応混合物をクロロホルム（３，２１）−
水（２，６４２）混合物に溶解し、５ｕｐｅｒ−Ｇｅｌ
　を通して使用済み触媒をろ去した。ろ過ケーキをクロ
ロホルム２×５００ｍ１および水１．ＯＮで洗浄した。

下層の有機層を分翻し、硫酸マグネシウムで乾燥させた
。乾燥剤をろ過し、クロロホルム５００ｍｆｆ１で洗浄
した。ろ液を真空中でｆｉ縮し、結晶性固体を形成した
。これをヘキサン３．５１中にスラリー化した。固体を
集め、ヘキサン７００ａｌｌで洗浄し、エーテル２．６
１中に再スラリー化した。生成物を最終的にろ取し、エ
ーテル２、ＯＮで洗浄したのち、フード内で風乾し、生
成物５１２ｇ（収率８０．７％）を得た。

ＣＩ：ＲおよびＲ’＝Ｈ，Ｉ？’＝Ｆ）１モルの塩酸７
．Ｏ４０中（、ｇ）で得たエステル５５０ｇの懸濁液を
蒸気浴で２．５時間攪拌し、澄明な溶液を得た。高温の
溶液を木炭３０ｇで処理したのち、ろ過した。黄色ろ液
を室温に冷却し、クロロホルム３．ＯＩ！、で１回洗浄
し、非塩基性不純物を除いた。

水性層を水５Ｎで希釈し、３５％水酸化ナトリウムで強
アルカリ性（ｐＨ１１〜１２）にし、蒸気浴で２時間４
０℃に暖めた。この期間の終わりに過剰の酢酸２８０　
ｄを加え、反応混合物を蒸気浴で４〜６時間６０〜７０
°Ｃに暖めた。これを４０℃に冷却し、ろ過し、水４１
で洗浄し、白色固体を真空下で２４時間６５〜７０°Ｃ
で乾燥し、粗生成物３９７ｇ　（７８％）を得た。

４ハツチからの粗生成物を合わせ、総３１１０３８ｇの
固体をクロロホルム２．５１とエタノール５．５℃の混
合物から結晶化した。生成物を集め、精製生成物９８０
ｇ　（９４％）を得た。実施例５（ｃ）の生成物と一致
した。

本発明の化合物のインビトロ抗微生物活性はミクロプレ
ート希釈法により測定された。細菌培養物をミュラー・
ヒントン■（陽イオン補充）ブロス〔黄色ブドウ球菌旦
」肛ユ蛙、大便連鎖球菌クス １５、　ｆａｅｃａｌｉｓ）　％　ミクロコツカス・ル
テ＃中嘔］、Ｄ１捜」−１大腸菌Ｊ、および緑Ｍ苗狂、
並匹紅匹並）〕、プレイン・ハート・インフュージョン
（ＢＩＩＩ）ブロス、熱不活性化したウマ血清１０％を
補充〔肺炎双球菌（Ｓ、ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）　）、
または８＋＋１プロス、ヘミン５ＩＩｌｃｇ／ｒ１１お
よびビタミンＫ　Ｏ，５ｍｃｇノｍｌを補充【バクテロ
イデス・フラギリス（Ｂ、　ｆｒａｇｉｌｉｓ）　）中
で３７°Ｃにおいて１８〜２４時間増殖させた。これら
の培養物は好気性条件下で増殖され、ただしバクテロイ
デス・フラギリスは嫌気的条件で（５％ｃｏｔ　、１０
％■２および８５％Ｎ２雰囲気）。得られた懸濁液を適
宜なブロスに１八〇に希釈するか、または希釈せずに接
種に用いた。本発明の化合物の水溶液を目的の濃度でジ
メチルスルホキシド　（ＤＭＳＯ）に溶解し、２００Ｉ
Ｉｌｃｌを無菌ミクロプレートの第１列の各ウェルに分
注した。次いでこれらの化合物をＤＭＳＯに２倍に系列
希釈して、操作用ストック濃度範囲プレートを得た。最
後の列の各ウェルは化合物を含まない状態にし、増殖対
照として用いるためにＤＭＳＯのみを入れた。５ｍｃｌ
を操作用ストックプレートの各ウェルから、適宜なプロ
ス９５ｍｃ”ｊ２　／ウェルを含む別個のプレートの対
応するウェルに移した。希釈はすべて自動希釈装置によ
るか、または手動で行った。次いでブロスに目的とする
化合物濃度および化合物不含の増殖対照を含むミクロプ
レートに、１．５＋ｗｃｆ／ウヱルを付与する？ｌｒＣ
２０００イノキ異レータ−を用いて接種して、微生物１
０４個／ウェルまたは１０５個／滅の最終接種水準を得
た。プレートを前記と同様にインキュベートし、目で見
える増殖を読取った。各微生・物に対して試験した各化
合物の最小阻止濃度＜ＭＴＣ：ｍｃｇ／ｍｌで表わす）
は、目に見える微生物の増殖を阻止する最小の化合物濃
度と定められた。

下記の化合物を上記方法に従って試験した。

Ａ、　　１−シクロプロピル−７−（２，６−ジメチル
−４−ピリジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（実施例１１お
よび２ｆ）。

８、　１−シクロプロピル−７−（２，６−ジメチル−
４−ピリジニル）　−５，６，８−）リフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（
実施例４ｃ）。

Ｃ，１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（
２，６−ジメチル−４−ピリジニル）　＝１．４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（実施例５
ｃ）。

先行技術による化合物： Ｉ’、　　７−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）
−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸。

０．１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−ピ
ペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸。

Ｒ，７−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−１−
エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸。

下記の第１表に上記化合物の試験結果をまとめる。

男−」ニー表 インビ　ロ　ｍＣｍり Ａ　　　Ｏ，５０，０３０，００８０，０６０，０３２
０，５Ｂ　　　Ｏ，５０，１２５０，００８０，０６０
，０３Ｂ　　　０．５ＣＯ，２５０，０６０，００８０
，０６０，０１６４０，１２５Ｐ　　　８　　０．２５
　０．２５　１　　２　　３２　　１６Ｑ　　　２　　
０．００４　０．２５　０．５　０．２５　０．１２５
　２ＲＯ，５０，０６０，０３０，２５０，２５４２Ｅ
Ｃ＝大腸菌 ＳＡ＝黄色ブドウ球菌 ＳＦ−大便連鎖球菌 ｓｐ−肺炎双球菌 ＰＡ＝緑膿菌 ＢＦ＝バクテロイデス・フラギリス 上記の表から認められるように、本発明の化合物（Ａ、
Ｂ、Ｃ）は先行技術による化合物（Ｐ、Ｑ、Ｒ）より、
大腸菌および緑膿菌以外の全ての微生物に対して、そし
て化合物Ｒの場合にはミクロコツカス・ルテウス以外の
全ての微生物に対して実質的に活性が高い。活性の改良
は重要な病原体である黄色ブドウ球菌の場合に特に著し
く、化合物Ａ、ＢおよびＣは化合物ＰおよびＱの３０倍
、そして化合物Ｒの４倍の活性を示す。

本発明の化合物のインビボ抗菌活性は雌マウス（各１８
１８−２Ｏにおいて測定された。被験化合物の水溶液は
遊離酸型のものを希水酸化ナトリウムに溶解し、この溶
液を蒸留水で目的濃度にまで希釈することにより調製さ
れた。

大腸菌の培養物をプレイン・ハード・インフユージゴン
ブロス中で増殖させ、食塩水に懸濁した細菌被験接種液
０　、５　ｍｌをマウスに腹腔内接種した。

黄色ブドウ球菌の培養物を凍結保存した原液から解凍し
、５％ムチンと混合した。調製物０　、５　ｍｌを腹腔
内接種によるマウスの感染に用いた。

マウスに感染の半時間後に被験化合物溶液０．５ｄを皮
下（ｓｃ）または経口（ｐｏ）投与した。死亡を７日間
、毎日記録した。プロビット（ｐｒｏｂｉ　ｔ）分析法
により５０％保護値（ＰＤ、。）を計算した。結果を下
記の第■表に示す。

インビボ　マウス　ｍ　ｋ） Ａ　　　　　Ｏ，０８０，２０３，１３，８Ｂ　　　　
　０．０Ｂ　　０．１４　　　８．９　　１０．８ＣＯ
，０６０，０９６，１５，７ Ｐ　　　　　２．３７　３．８　　　１３．５　　１７
．９Ｑ　　　　　１．１６　５．９　　　　０．０９　
　０．５７Ｒ，０，７１１，３８５，３９８，２４上記
の第■表から認められるように、本発明の化合物（Ａ、
Ｂ、Ｃ）は大腸菌に対しては化合物ＰおよびＲとほぼ等
しい活性を示し、化合物Ｑより活性が低いが、新規化合
物は黄色ブドウ球菌に対しては先行技術による化合物よ
り著しく活性が高い（９〜３０倍）。

サルの場合、化合物ＡとＣは、２５■／ｋｇの経口投与
後高い持続的な血清水準を与えた。化合物Ａは７時間目
に最高濃度１３μｇ　／　ｍｌ、半減期１３時間であり
、化合物Ｃは５．５時間目に最高濃度３Ａｐｇ／ｍｌ、
半減期２０時間であった。

実施例６（ｃ）の化合物、１−シクロプロピル−７−（
２，６−ジメチル−４−ピリジニル）　−６，８−ジフ
ルオロ−５−（フェニルチオ）　−１１４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸もインビトロでか
なりの抗菌活性を示すことが認められた。

ＭＩＣ（ｇ／ｍｆｆ１）値は以下のとおりである。ミク
ロコツカス・ルテウス（１６，０）、黄色ブドウ球菌（
１，０）、大便連鎖球菌（１６，０）、肺炎双球菌（２
，０）およびバクテロイデス・フラギリス（１６，０）
。

実施例７の化合物、１−シクロプロピル−７−（２，６
−ジメチル−４−ピリジニル）−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−８−（ベンジルチオ）−３−
キノリンカルボン酸もインビトロでかなりの抗菌活性を
示すことが認められた。ＭＩＣＣｎ／ｍｌ）値は以下の
通りである。ミクロコツカス・ルテウス（６４，０）、
大腸菌（４，０）　、黄色ブドウ球菌（＜　０．１２５
）、大便連鎖球菌（２，０）　、肺炎双球ＶＪ（２，０
）およびバクテロイデス・フラギリス（６４，０）。

本発明の化合物を使用するためには、通常の薬剤学的方
法により調製できる。すなわちこれらを薬剤学的に受容
できるビヒクル、たとえば水、水性アルコール、グリコ
ール、油溶液または油−水エマルジヨン中に溶解または
懸濁することにより、非経口もしくは経口投与または局
所投与のために；あるいはこれらを経口投与のために、
単位用壁剤形にカプセル剤または錠剤として単独で、ま
たは通常のアジュバン士もしくは賦形剤、たとえば炭酸
カルシウム、デンプン、乳糖、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム、アラビアゴムなどと組合わせて含有させる
ことにより調製できる。

（外４名）

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒは水素または低級アルキルであり； Ｒ′は水素、フッ素または−ＳＲ′″であり、ここでＲ
   ′″はフェニル、ベンジルまたは低級アルキルデアり； Ｒ″は水素、フッ素および−ＳＲ′″から選ばれる、但
   し、Ｒ″が水素である場合にはＲ′も水素である）を有
   する化合物、若しくはそれらの薬学的に受容される酸付
   加塩；またはＲが水素である化合物のアルカリ金属塩若
   しくはアミン塩。
2. （２）Ｒが水素であり、Ｒ′およびＲ″が水素またはフ
   ッ素である請求項１記載の化合物。
3. （３）１−シクロプロピル−７−（２，６−ジメチル−
   ４−ピリジニル）−５，６，８−トリフルオロ−１，４
   −ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸であ
   る、請求項２記載の化合物。
4. （４）１−シクロプロピル−７−（２，６−ジメチル−
   ４−ピリジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
   ４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である、請求項２
   記載の化合物。
5. （５）１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，
   ４−ジヒドロ−７−（２，６−ジメチル−４−ピリジニ
   ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸である、請
   求項２記載の化合物。
6. （６）１−シクロプロピル−７−（２，６−ジメチル−
   ４−ピリジニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
   ドロ−５−（フェニルチオ）−３−キノリンカルボン酸
   である、請求項１記載の化合物。
7. （７）１−シクロプロピル−７−（２，６−ジメチル−
   ４−ピリジニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
   ８−（ベンジルチオ）−３−キノリンカルボン酸である
   、請求項１記載の化合物。
8. （８）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ′およびＲ″はそ
   れぞれ水素またはフッ素であり、Ｘは塩素、臭素または
   ヨウ素である）の化合物を、式； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｌｋは炭素数１〜６のアルキルである）の化
   合物と反応させて、式 I の化合物を製造し；所望によ
   り、得られた式 I の化合物を加水分解してＲが水素で
   ある対応する化合物とし、 所望により、Ｒ′がフッ素である式 I の化合物をスル
   フィドＲ′″ＳＨと反応させてＲ′が−ＳＲ′″である
   式 I の化合物とし、所望により、この化合物をラネー
   ニッケルと共に加熱して−ＳＲ′″基を水素と置換し、
   所望により、得られた遊離塩基を変換してその酸付加塩
   とし、そして 所望により、Ｒが水素である得られた化合物を塩基と反
   応させてそのアルカリ金属塩またはアミン塩とする、こ
   とから成る、請求項１または２記載の化合物の製造法。
9. （９）抗菌作用を示す量の請求項１に記載の化合物、お
   よび１種以上の薬学的に受容される賦形剤、希釈剤、キ
   ャリアーまたは溶剤から成る抗菌用組成物。