JPH01100183A - ホスホネートおよびホスホンアミドエンドペプチダーゼ抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はホスホネートおよびホスホンアミドエンドペプ
チダーゼ抑制剤、更に詳しくは、中性エンドペプチダー
ゼの作用を抑制する結果、哺乳動物に投与することによ
り、利尿、ナトリウム排泄増加、および低血圧並びに痛
み緩和を発現する新規なホスホネート化合物およびホス
ホンアミド化合物に関する。

本発明に係る新規化合物は下記式ＣＩ）で示され、その
塩も包含する。

−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲｓ　、米 ＹｃｉＮＨ″！、タハ０１ Ｒ２およびＲ４はそれぞれ独立して、水素、低級アルキ
ル、ハロ置換低級アルキル、 、　−（ＣＨ２）ｒ−（β−ナフチル）、−（ＣＨ２）
、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）、−５Ｈ１−（ＣＨ２）、−
３−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ−ＮＨ２、 Ｒ１は炭素数１〜１０のアルキル１ 、−（ＣＨ２）、−（β−ナフチル）、−（ＣＨ２）、
−シクロアルキル、−（ＣＨ２）Ｆ［］ＨＨ または−（ＣＨ２）、−ＮＲ２、 Ｒ６は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜
４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチす
、ハロ、ヒドロキシ、ＣＦ３、Ｒ３およびＲ５はそれぞ
れ独立して、水素、低級アルキル、ベンジル、ベンズヒ
ドリル、医薬的に許容しうる塩形成イオン、または −ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ８、 Ｒ７は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフェ
ニル、 Ｒ８は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、またはフ
ェニル、 ｒは１〜４の整数、 ｑは０または１〜７の整数、 ｐは１〜７の整数、および ｎは１〜９の整数である〕 本発明はその最も広い観点において、式ＣＩＩのホスホ
ネートおよびホスホンアミド化合物、該化合物を含む組
成物、該化合物を用いて利尿、ナトリウム排泄増加およ
び低血圧を発現させる方法、および該化合物の鎮痛剤と
しての使用法に関連する。

Ｒ□の定義に用いる「アルキル」とは、炭素数１０以下
の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基を指称し、たとえばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、インペンチル、ヘプチ
ル、オクチル、デシル等が挙げられる。各種記号の定義
に用いる「低級アルキル」とは、炭素数７以下の直鎖も
しくは分枝鎖基を指称する。好ましいアルキルおよび低
級アルキルは、炭素数４以下の直鎖もしくは分枝鎖基で
ある。同様に「低級アルコキシ」および「低級アルキル
チオ」とは、上記低級アルキル基カ酸素または硫黄に結
合したものを指称する。

「シクロアルキル」とは、炭素数４〜７の飽和環基を指
称し、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが最も好ま
しい。

「ハロゲン」とは、クロロ、ブロモおよびフルオロを指
称する。

［ハロ置換低級アルキル］とは、上記低級アルキル基の
１個以上の水素がクロロ、ブロモまたはフルオロで置換
されたものを指称し、たとえばトリフルオロメチル（こ
れが好ましい）、ペンタフルオロエチル、２，２．２−
トリクロロエチル、クロロメチル、ブロモメチル等が挙
げられる。

合していることを示す。Ｒ４ Ｙがｏ、ｘが−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ５
、およびＲｏ　が−（ＣＨ２）　、　−Ｎ　Ｒ２以外で
ある本発明化合物［Ｉ）は、式： ％式％［［ のホスホノクロリデートを、式： ＨＯ−ＣＨ−Ｃ−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ−ＯＲ
５のヒドロキシアシルアミノ酸エステルにカップリング
させることにより、製造することができる。

また別法として、これらの化合物は、式：％式％［］ の亜ホスホン酸をヒドロキシアシルアミノ酸エステル［
ＩＩＩ）にカップリングさせ、式：％式％ の亜ホスホン酸エステルを得ることによっても、製造す
ることができる。

これらの反応は、触媒量の（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）
ピリジンまたは４−ピロリジノピリジンの存在下で行う
のが好ましい。

亜ホスホン酸エステル〔ｖ〕を酸化剤（たとえば過ヨウ
素酸ナトリウム）で処理して、所望のモノエステル生成
物〔■〕（すなわち、Ｒ３は水素）を得る。

勿論、上記操作においてＲ５エステル基とＲ３エステル
基を通常の方法で脱離して、Ｒ３とＲ５が共に水素であ
る所望生成物を得ることができる。

ＹがＮＨ，Ｘが−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ００Ｒ
ｓ、およびＲｏ　が７（ＣＨ２）、−ＮＲ２以外である
本発明化合物〔１〕は、ホスホノクロリデート［ＩＩ）
ヲ式：のジペプチドエステル（特に塩酸塩で）にカップ
リングさせることにより、製造することができる。そし
てＲ３およびＲ５エステル基を脱離して、Ｒｏ　が−（
ＣＨ２）、−ＮＲ２以外である本発明化合物〔■〕は、
ホスホノクロリデート〔■〕を式：のヒドロキシアシル
アミノ安息香酸エステルにカップリングさせることによ
り、製造することができる。そしてＲ３およびＲ５エス
テル基を脱離して、酸形状の最終生成物を得ることがで
きる。

また別法として、これらの化合物は、亜ホスホン酸［Ｉ
Ｖ）をヒドロキシアシルアミノ安息香酸エステル〔■〕
にカップリングさせ、式： の亜ホスホン酸エステルを得ることにより、製造するこ
とができる。亜ホスホン酸エステル〔■〕の溶液を酸化
剤（たとえば過ヨウ素酸ナトリウム）で処理して、所望
のモノエステル生成物〔Ｉ〕（すＲ□が−（ＣＨ２）　
ｐ　−Ｎ　Ｈ２以外である本発明化合物ＣＩ）は、ホス
ホノクロリゾ−１［ＩＩ］を式：のアミ７安息香酸エス
テル（特に塩酸塩で）にカップリングさせることにより
、製造することかできる。モしてＲ３およびＲ５エステ
ル基を脱離しで、酸形状の最終生成物を得ることができ
る。

Ｒ１が−（ＣＨ２）、　−’Ｎ　Ｒ２である本発明化合
物［Ｉ］は、式： のフタリジル保護ホスホノクロリデートを、好ましくは
Ｒ５がベンジルの、ヒドロキシアシルアミノ酸エステル
［ＩＩＩ）、ジペプチドエステルＣ■）　、ヒドロキシ
アシルアミノ安息香酸エステル〔■〕マタはアミ７安息
香酸エステルＣＩＸ）にカップリングさせることにより
、製造することができる。ヒドラジンで処理してフタリ
ジル保護基を脱離し、またＲ３オヨヒＲ５エステル基も
脱離することができる。

ホスホノクロリデート〔■〕は、公知の方法で製造され
る。たとえば、式： ％式％［） のホスホネートを五塩化リンで処理して、所望のホスホ
／りロリデートを得る。フタリジル保護ホスホノクロリ
デート〔Ｘ〕の製法は、カラニュースキ〜らのＵ、　Ｓ
、特許第４４３２９７１および４４３２９７２号に記載
されている。

ヒドロキシアシルアミノ酸エステルＣＩＩＩ）は、式：
％式％［［） のアミノ酸を硫酸および亜硝酸ナトリウムで処理して、
式： ％式％（ のカルボン酸を得、次いでこれを公知の方法で、式：Ｒ
４ Ｈ２Ｎ−ＣＨ−（ＣＨ２）。−ＣＯＯＲ５〔Ｘ■〕のア
ミノ酸エステルとカップリングさせることにより、製造
することができる。反応はたとえば、ジシクロヘキシル
カルボジイミドなどのカップリング剤の存在下で行うこ
とができる。

同様にジペプチドエステル（ＶＩＥは、アミノ酸〔Ｘ■
〕のＮ−保護体とアミノ酸エステル（ＸｒＶ）を公知の
方法でカップリングさせた後、Ｎ−保護基を脱離するこ
とにより、製造することができる。

ヒドロキシア゛シルアミノ安息香酸エステル〔■〕は、
カルボン酸（ｘｍ　）を所望アミノ安息香酸エステルと
反応させることにより製造すること示できる。同様にア
ミノ安息香酸エステル［ＩＸ）は、アミノ酸（ｘｎ）の
Ｎ−保護体と所望アミ７安息香酸エステルを公知の方法
でカップリングさせた後、Ｎ−保護基を脱離することに
より、製造することができる。

これらの反応において、Ｒ２および／またはＲ４である
場合、カップリング反応中、ヒドロキシル、アミノ、イ
ミダゾリル、メルカプタンまたはグアニジニル官能基を
保護すべきである。適当な保護基としては、ベンジルオ
キシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、
ベンズヒドリル、トリチル等、そしてグアニジニルの場
合はニトロが挙げられる。反応の終了に続いて、水素添
加、酸処理または他の公知方法により保護基を脱離する
。

Ｒ３およびＲ５の一方または両方が低級アルキル、ベン
ジルまたはベンズヒドリルである本発明化合物ＣＩ）を
、たとえばパラジウム／炭素触媒の存在下水素で処理、
または水酸化すＩ−１ウム／水性ジオキサンもしくはト
リメチルシリルプロミド／ジクロロメタンで化学処理し
て水素添加に付し、Ｒ３およびＲ５が水素である本発明
化合物（Ｉ）を得ることができる。

Ｒ５が−ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ８であるエステル化合物［Ｉ
）は、Ｒ５が水素である化合物ＣＩ）を塩基の存在下、
等モル量の式： ％式％（） 〔式中、Ｌは塩素、臭素、トルエンスルホニルオキシな
どの脱離可能基である〕 の化合物で処理することにより、得ることができる・　
　　　　　　　　　　　　　Ｏ Ｒ３とＲ５が同一で−ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ８であるシフ エステル化合物［Ｉ）は、Ｒ３とＲ５が共に水素または
アルカリ金属塩イオンである化合物ＣＩＩを２当量以上
の化合物〔Ｘ■〕で処理することにより、得ることがで
きる。

Ｒが−ＣＨ−０−Ｃ−ＲＢ　　であるエステル化合物Ｃ
Ｉ）は、Ｒ３が水素またはアルカリ金属塩イオンおよび
Ｒ５がベンジルまたはベンズヒドリルである化合物［Ｉ
）を塩基の存在下、化合物（ＸＶ）で処理することによ
り得ることができる。Ｒ５エステル基をたとえば水素添
加で脱離して、Ｒ３が−ＣＨ−０−Ｃ−ＲＢ　　および
Ｒ５が水素である化合物ＣＩ）を得る。

本発明化合物〔Ｉ〕にあって、Ｒ工が炭素数１〜４の直
鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはＲ２が炭素数１〜４
の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、トリフルオロメチル、
または Ｒ３およびＲ５が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分
枝鎖アルキル、またはアルカリ金属塩イオン である化合物が好ましい。

Ｒ３とＲ５の少なくとも一方が水素である本発明化合物
ＣＩ）は、各種の無機塩基あるいは有機塩基と共に塩を
形成する。非毒性の医薬的に許容しうる塩が好ましいが
、他の塩も目的化合物の単離または精製に有用である。

かかる医薬的に許容しうる塩としては、アルカリ金属塩
（たとえばナトリ、ラム、カリウムまたはリチウム塩〕
、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウムまたはマグ
ネシウム塩）、およびアルギニン、リシンなどのアミノ
酸から誘導される塩が挙げられる。これらの塩を得るに
は、酸形状の化合物ＣＩＩを、該塩が析出する媒体また
は水性媒体に所望イオンを供給する１当量の塩基と反応
させ、次いで凍結乾燥する。

前記の通り、Ｒ２およびＲ４が水素以外である本発明化
合物〔■〕は、式〔１〕の米で示される不斉中心を含有
する。Ｒ７が水素以外のきき、エステル化合物に別の不
斉中心が存在する。このように本発明化合物ＣＩ　）は
、ジアステレオマ一体またはこれらの混合物で存在しつ
る。上述の反応工程において、出発化合物としてラセミ
体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを用いるこ
とができる。ジアステレオマー生成物を製造する場合、
これらを通常のグロマトグラフイーまたは分別結晶法で
分離することができる。

本発明化合物〔Ｉ〕（中性エンドペプチダーゼ抑制剤）
またはその医薬的に許容しつる塩の１種以上を約１〜１
００■／ｋ（ｊ（体重）７日、好ましくは約１〜５０Ｍ
９７にり（体重）７日の量で投与することにより、哺乳
動物に利尿およびナトリウム排泄増加を発現せしめ、こ
の結果補乳動物の血圧が低下する。本発明化合物［Ｉ）
は経口投与が好ましいが、皮下注射、筋肉内注射、静脈
注射などの非経口投与も採用しうる。１日用量分は１回
投与または２〜４回に分けて投与することができる。

また本発明化合物ＣＩ）は、他の血圧降下剤と組合せて
投与することもできる。たとえば、本発明化合物［Ｉ）
をアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制剤（カプト
プリル、ゾフェノプリル、ホセノプリル、エナロプリル
、リシンプリルなど）と組合せて、二元投与することが
できる。かかる組合せの場合、本発明化合物ＣＩ）とＡ
ＣＥ抑制剤の重量比を約１＝１０〜１０：１の範囲で選
定すればよい。

また本発明化合物ＣＩ）またはその医薬的に許容しつる
塩は、そのエンケファリナーゼ抑制力に基づき、鎮痛剤
として哺乳動物に投与することができる。

本発明の技術的範囲は特別の理論または作用機構に限定
されるものでないが、内生アヘン剤ペンタペプチドであ
る（Ｍｅｔ、　］　−エンケファリン（Ｔｙｒ−Ｇｌｙ
−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ　）および［Ｌｅｕ）−エン
ケファリン（Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ
　）は、中枢痛みの介在に伴う神経伝達物質であること
〔ヒユーズらのｒＮａｔｕｒｅ　Ｊ　（Ｖｏｌ、　２５
８．１９７５年１２月、５７７〜５７９頁）参照］およ
びこれらの内生オピオイドペプチドは、特にエンケファ
リンを放出する脳の神経末端に位置すると推定さ　　　
　゛れる特有のペプチダーゼのエンカフアリナーゼによ
る、そのＧｌｙ３−Ｐｈｅ’ペプチド結合の開裂によっ
て機能的に活性化されること〔マルフロイらのｒ　Ｎａ
ｔｕｒｅ　Ｊ　（Ｖｏｌ、２７６．１９７８年１１月、
５２３〜５２６頁）参照〕が提案されている。このエン
ケファリナーゼの特殊抑制剤は、単離した脳スライスか
ら放出される内生エンケファリンの回収を高め〔パティ
らのｒ　５ｃｉｅｎｃｅ　Ｊ　　（Ｖｏｌ、２１２．１
９８１年６月、１１５３〜１１５５頁）参照〕、かつア
ヘン剤の拮抗ナロキソンにより転換されるマウスの無痛
覚を起す［ロウケスらの「Ｎａｔｕｒｅ　Ｊ　（Ｖｏｌ
、２８８．１９８０年１１月、２８６〜２８８頁）参照
〕。

本発明化合物〔１〕またはその医薬的に許容しうる塩は
、約０．１〜２５ｍｇ／ｋＱｃ体重〕の１日用量の有効
量で、患者に対して鎮痛剤として経口または非経口投与
することができる。投与は１日１回または２〜４回の分
割用量で行うことができる。

本発明化合物［Ｉ）を他の医薬的に許容しうる成分と配
合し、血圧降下剤または鎮痛剤として用いることができ
る。経口投与に好適な剤形は、錠剤、カプセル剤、エリ
キシル剤で、非経口投与に好適な剤形は、殺菌溶液およ
び懸濁液剤である。通常の医薬実務で要求される単位剤
形当り、約１０〜５００　Ｈ９の有効成分を生理学的に
許容しつるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、
安定化剤、芳香剤等と調合される。

次に挙げる実施例は、本発明の具体例である。

実施例１ ３−（（（Ｓ）−２−（（ヒドロキシメチルホスフィニ
ル）オキシ〕−１−オキソー３−フェニルプロピル〕ア
ミノ〕プロピオン酸ジリチウム塩の製造ニー ａ）（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン
酸 １０ｆｏ硫酸（５００ｍ（り中のし一フェニルアラニン
（３３，０４，ｐ、２００ミリモル〕の撹拌溶液に５０
℃で、水（１２００ｍＱ）中の亜硝酸ナトリウム（５１
，８Ｉｉ、７２０ミリモル）の溶液を６時間にわたって
滴下する。滴下終了後、反応混合物を５０℃で３時間、
次いで室温で一夜撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（
２００ｍＱＸ３．１００ｎ！！×２）で抽出する。コン
バインした有機抽出物を水および塩水で洗い、乾燥（Ｎ
ａ２Ｓ０４）シ、蒸発して２８．９８ｇの黄色固体を得
る。ベンゼンより再結晶して、２２．１５．ｐの（Ｓ）
　−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸を白色
針状晶で得る。ｍ、ｐ、　１２０〜１２４℃、〔α）Ｄ
＝−２９，０°（ｃ＝１．０５、アセトン）。ＴＬＣ（
シリカゲル、ベンゼン／酢酸＝７：３）、Ｒｆ＝０．３
２゜ｂ）　　３−　［［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−
オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕プロピオン酸
フェニルメチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン（１２０ｍＱ）中のβ−アラニ
ン・フェニルメチルエステル・ｐ−トルエンスルホネー
ト塩（１４，０５ｇ、４０ミリモル）の懸濁液にアルゴ
ン下０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（７，Ｏｍ１
１４０ミリモル）を加えた後、（Ｓ）−２−ヒドロキシ
−３−フェニルプロピオン酸（６，６５ｇ、４０ミリモ
ル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物
（５，４ｇ、４０ミリモル〕を加える。テトラヒドロフ
ラン（５０、ｍＱ）中のジシクロへキシルカルボジイミ
ド（８゜２５ｇ、４０ミリモル）の懸濁液を加え、反応
混合物を一夜撹拌し、その間室温まで徐々に加温する。

ジシクロヘキシル尿素を戸去し、酢酸エチルで洗う。Ｐ
液を蒸発し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＱ　）に溶か
し、１０％重硫酸カリウム、水、５％重炭酸ナトリウム
、水および塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌ、蒸
発して１２．１８ｇの油状物を得る。メルク（Ｍｅｒｃ
ｋ）９３８５シリカゲ／ｌ／（６００ｙ）にてヘキサン
／酢酸エチル（１：１）で溶離するフラッシュクロマト
グラフィーに付し、８゜９３．７の３−〔Ｃ（Ｓ）−２
−ヒドロキシ−１−オキソ−３−フェニルプロピル〕ア
ミン〕プロピオン酸フェニルメチルエステルを無色固体
で得る。

ｍ−ｐ、３４〜３８℃。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチ
ル／ヘキサン−２：　１　）、Ｒｆ＝０．２３゜元素分
析（Ｃ工９Ｈ２□Ｎｏ４として）計算値：Ｃ６９，７１
、Ｈ６，４６、〜４．２８実測値：Ｃ６９，７３、Ｈ６
，４６、〜４．０４Ｃ）ジベンジルメチルホスホネート ジメチルホルムアミド（３０ｍＲ）中の水素化ナトリウ
ム６０％鉱油分散体（８３２Ｈ９，２０，８ミリモル）
の懸濁液にアルゴン下、ジベンジルホスファイト（５，
２４ｇ、２０ミリモル）を少量づつ加える。得られる混
合物を室温で１時間、次いで４０℃で３０分撹拌する。

透明コハク色溶液を室温まで冷却し、ジメチルホルムア
ミド（３ｍＱ）中のヨードメタン（３，３６、ｐ、　２
３．７ミリモル）の溶液を５分にわたって加える。室温
で１時間の撹拌後、反応混合物をｓ％重硫酸カリウム（
２００ｍＱ）に注ぎ、酢酸エチル（Ｌｏｏｍ（！ＸＩ、
５０ｍＱ×４）で抽出する。コンバインした酢酸エチル
抽出物を５％重炭酸ナトリウム（５０ｍＱＸ２）および
塩水で洗い、次いで乾燥し、蒸発して４．３９，７の暗
黄色液体を得る。ウオットマンＬＰＳ−１シリカゲル（
３２５ｇ）にて酢酸エチル／ヘキサン（３：２）で溶離
するフラッシュクロマトグラフィーに付し、２．２７１
１のジベンジルメチルホスホネートをやや黄色液体で得
る。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン−３：
　２　）、Ｒｆ＝０．１７゜ ｄ）　　３−［［（Ｓ）　−２−［［（フェニルメトキ
シ）メチルホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソ−３−
フェニル゛プロピル〕アミノ〕プロピオン酸フェニルメ
チルエステル 乾燥ベンゼン（１５ｎｄり中のジベンジルメチルホスホ
ネート（１，６６／、６ミリモル）の溶液に窒素下、五
塩化リン（１，３１ｇ、６．３ミリモル）を加える。混
合物を室温で３０分、次いで６０℃で４５分撹拌する。

溶媒を蒸発する。残渣をベンゼンに溶かし、得られる溶
液を蒸発する。この操作をもう一度繰返して、残った痕
跡量の塩化ホスホリルを除去する。

乾燥塩化メチレン（６ｍｆり中の上記粗ホスホノクロリ
デートの溶液にアルゴン下、塩化メチレン（６ｍＱ）中
の３−（Ｃ（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−オキソ−３−
フェニルプロピル〕アミノ〕フロピオン酸フェニルメチ
ルエステル（１，９６，Ｆ、６ミリモル）および４−ピ
ロリジノピリジン（８９ｍｇ、０．６ミリモル）の溶液
を加える。混合物を０〜５℃に冷却し、塩化メチレン（
６ｍＱ）中のジイソプロピルエチルアミン（１，１０ｍ
Ｌ　６．３ミリモル）の溶液を２０分にわたって滴下す
る。反応混合物を０〜５℃で１時間、次いで室温で一夜
撹拌する。溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチル（１７５ｎ
＋ｃ）に溶かす。この溶液を１０％重硫酸カリウム、水
、５％重炭酸す）　ｌラム、水および塩水で洗い、乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌ／、蒸発して３．２ｇの黄色油状
物を得る。ウオットマンＬＰＳ−１シリカゲル（３００
ｇ）にて酢酸エチル／ヘキサン（６：１）で溶離するフ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、２７０＃のリンエ
ステル異性体Ａ（ファースト移動不純物含有）、３１１
■の異性体ＡおよびＢの混合物（これもファースト移動
不純物混入〕、および７８８〜の異性体Ｂを得る。最初
の２画分をコンバインし、Ｍｅｒｃｋ　９３８５シリカ
ゲルにてエーテル／アセトン（８２：１８）で溶離する
フラッシュクロマトグラフィーに付し、１８０■の３−
（Ｃ（ｓ）−２−〔Ｃ（フェニルメトキシ）メチルホス
フィニル〕オキシ〕−１−オキソ−３−フエニルプロピ
ル〕アミノ〕フロピオン酸フェニルメチルエステル（異
性体Ａ　）　Ｃｍ、ｐ、５９〜６２℃、ＴＬＣ（シリカ
ゲル、エーテル／アセトン＝４　：　１　）、Ｒ＝０．
２１３．８６屑９の異性体Ｂ［ｍ、ｐ、７４〜７７℃、
ＴＬＣ（シリカゲル、エーテル／アセトン＝４　：　１
　）、Ｒｆ＝０．１５３、および２３６　Ｍ’Ｊの異性
体混合物を得る。これらの異性体の混合物を次工程に用
いる。

ｅ）　　３−［（（Ｓ）−２−［（ヒドロキシメチルホ
スフィニル）オキシ〕−１−オキソー３−フェニルプロ
ピル〕アミン〕プロピオン酸ジリチウムｇ肴 酢酸エチル（２５ｍＱ）および酢酸（２，５ｍＱ）中の
上記（ｄ）エステル生成物の溶液を水素流下、１０％パ
ラジウム／活性炭触媒と共に３．５時間撹拌する。触媒
を戸去し、溶媒を蒸発する。残渣をトルエンに溶解し、
溶液を蒸発し、この操作をもう一度繰返す。次いで残渣
を水に懸局し、２Ｎ水酸化リチウム（２ｍＱ）で処理す
る。得られる溶液を濃縮し、ＨＰ−２０（多孔性架橋ポ
リスチレン−ジビニルベンゼン重合体樹脂）のカラム（
２１×３０）に供し、水で溶離する。生成物含有画分を
プールし、濾過し、濃縮し、次いで凍結乾燥して０．６
３．ｐの３−〔［（Ｓ）−２−［：（ヒドロキシメチル
ホスフィニル）オキシ〕−１−オキソー３−フェニルプ
ロピル〕アミノ〕プロピオン酸ジリチウム塩を白色固体
で得る。ｍ、ｐ、　）　２６０℃（２４９℃以上で分解
〕。〔α〕ｏ＝−３９，９（ｃ＝０．９８、メタノール
）。ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／
酢酸＝６　：　１　：　１　）、Ｒｆ＝０．２３゜ 元素分析（ＣＩ３　Ｈ１６Ｎ　Ｏ６Ｐ・２Ｌｉ・　１．
７５Ｈ２０として） 計算値：Ｃ４３，５４、Ｎ５．４８、Ｎ３．９０、？８
．６４ 実測値：Ｃ４３，５４、Ｎ５．４７、Ｎ３．９１、Ｐ８
．４０ 実施例２ ３−　ＣＣ（Ｓ）−２−ＣＣヒドロキシ（２−フェニル
エチル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル〕アミノ〕プロピオン酸ジリチウム塩の
製造ニー ａ）ジベンジルフェネチルホスホネート乾燥ジメチルホ
ルムアミド（４０＋ｎｆｆ１）中の予め洗った水素化ナ
トリウム（１，４５Ｉｉ、５９．４ミリモル）の撹拌懸
濁液にアルゴン下室温にて、ジベンジルホスファイト（
１１，９３ｄ、　５４ミリモル）を滴下する。室温で１
．５時間後、褐色均質混合物を臭化フェネチル（７，３
８ｍＱ、　５４　ミリモル）で処理し、２０分撹拌する
。次いで混合物を５％重硫酸カリウムと酢酸エチル間に
分配し、有機層を塩水で洗い、乾燥（Ｎａ２　ｓｏ４　
）　シ、蒸発して粘稠黄色油状物（２０，６！りとする
。この粗油状物をウオットマンＬＰＳ−１シリカゲルに
て、ヘキサン／酢酸エチル（７：３）で溶離するフラッ
シュクロマトグラフィーに付す。生成物画分を蒸発して
１２．６．５７のジベンジルフェネチルホスホネートを
無色透明油状物で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、石油エー
テル／エーテル−１：　１　）、Ｒｆ＝０．１１゜ ｂ）３−４Ｃ（Ｓ）−２−４（フェニルメトキシ（２−
フェニルエチル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソ
−３−フェニルプロピル〕アミノ〕プロピオン酸フェニ
ルメチルエステル 乾燥ヘンゼン（１５ｍＱ）中のジベンジルフェネチルホ
スホネート（２，２０ｇ、６ミリモル）の溶液を五塩化
リン（１，３，９，６，３ミ１モル）で処理し、反応混
合物を窒素下周囲温度で３０分、次いで６０℃で１５分
撹拌する。溶媒を減圧蒸発し、残渣を乾燥ベンゼンに溶
解し、再度減圧蒸発する（２回）。

上記粗ホスホノクロリデートを新たに蒸留した塩化メチ
レン（６ｍＩｌ）に溶解し、新蒸留塩化メチレン（６ｄ
）中の３−（［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−オキソ−
３−フェニルプロピル〕アミノ〕プロピオン酸フェニル
メチルエステル（１，９６，９，６ミリモル）および４
−ピロリドンピリジン（８９〜、０．６　ミ１モル）の
溶液で処理する。反応混合物を窒素上水浴で冷却し、新
蒸留塩化メチレン（６ｒｎＱ）中のジインプロピルエチ
ルアミン（８１４〜、６．３　ミＩＪモル）の溶液で２
０分にわたって滴下処理する。反応混合物を冷却して１
時間、次いで周囲温度で一夜撹拌する。溶媒を減圧蒸発
する。残渣を酢酸エチル（１７５ｎｄりに溶かし、４０
ｍＱの１０％重硫酸カリウム水溶液、水、５％重炭酸ナ
トリウム水溶液、水、および塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳ
０４）　　腰減圧濃縮して３．７ｇの粗生成物を得る。

Ｍｅｒｃｋ　９３８５シリカゲル（３００，９１２３０
〜４００メツシユ）にてヘキサン／酢酸エチル（１：２
）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付し、８
４０ｑの３−　［［（Ｓ）−２−（（フェニルメトキシ
（２−フェニルエチル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−
オキソ−３−フェニルプロピル〕アミノ〕プロピオン酸
フェニルメチルエステルを油状物で得る。ＴＬＣ（シリ
カゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１　：　２　）、Ｒｆ
＝０．３５（少量不純物０．４２）。

ｃ）　　３−〔〔（Ｓ）−２−（［：ヒドロキシ（２−
フェニルエチル）ホスフィニル〕オキシ］−１−オキソ
−３−フェニルプロピル〕アミン〕フロピオン酸ジリチ
ウム塩 酢酸エチル（２５ｍ（りおよび酢酸（２，５ｍＱ）中の
上記（ｂ）エステル生成物の溶液を、１０％パラジウム
／炭素触媒（２２５Ｊｌで処理し、１気圧の遅い水素流
に付す。３時間後、反応液を微結晶セルロースパッドで
濾過し、減圧濃縮し、トルエンおよび塩化メチレンと共
沸し、減圧濃縮して５２０ηの粗遊離酸化合物を得る。

この遊離酸化合物を水性メタノールに溶解し、２Ｎ水酸
化リチウム（１，２ｍ（）で処理する。溶液をミリボア
で濾過し、減圧濃縮する。残渣を最小量の水に溶解し、
ＨＰ−２０カラム（１５０＋＋ｄりにて５００ｍＱの水
から５００ｍ１！のアセトニトリルまでの勾配で溶離す
るクロマトグラフィーに付す。生成物含有画分をプール
し、濃縮し、水から凍結乾燥して４６０１Ｑの粗ジリチ
ウム塩を得る。全量を再度そっくり同じカラムに適用し
、同条件で溶離を行い、４１３Ｉ１９の部分純粋生成物
を得る。

これを別の工程で製造した同純度の５１０１１Ｉｇのジ
リチウム塩とコンバインし、これ（９２３１１ｇ）を再
度、ＨＰ−２０カラム（１５０ｍＱ）にてツーバッチで
クロマトグラフィーに付し、５００ｍｅの水から５００
ｍＱのアセトニトリルまでの勾配で溶離する。生成物含
有画分をプールし、減圧濃縮し、水から凍結乾燥して７
５０ｑの３−［（（Ｓ）−２−［ヒドロキシ（２−フェ
ニルエチル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソ−３
−フェニルプロピル〕アミノ〕プロピオン酸ジリチウム
塩を白色固体で得る。ｍ、ｐ、１９５〜２５０℃以上。

〔α〕０＝−３５，３°（ｃ＝１、メタノール）。ＴＬ
Ｃ（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／酢酸＝４
：　１　：　１　）、Ｒ（〜０．５６゜元素分析（Ｃ２
０Ｈ２２ＮＯ６Ｐ　・２Ｌｉ　・１．７Ｈ２０として） 計算値：Ｃ５３，５２、Ｎ５．７２、Ｎ３．１２、Ｐ６
．９ 実測値：Ｃ５３，４９、Ｎ５゜４４、Ｎ３．１１、Ｐ６
．８ 実施例３ ３−［［（Ｓ）−２−（［ヒドロキシ（フェニルメチル
）ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソ−３−フェニル
プロピル〕アミノ〕プロピオン酸ジリチウム塩の製造ニ
ー ａ）ジメトキシフェニルメチルホスホネートトリメチル
ホスファイト（４３，４３，ｐ、３５０ミリモル）を窒
素流下９０℃に加熱し、臭化ベンジル（１７，１０ｇ、
１００ミリモル）で滴下処理する。滴下が終了すると、
反応液を窒素流下−夜加熱還流する。減圧蒸留（ポット
温度１２０℃、１０＃ＩＨｇ）により未反応のトリメチ
ルホスファイトおよびジメチルメチルホスホネートを除
去し、残渣として２９．８ｇの粗反応生成物を得る。

Ｍｅｒｃｋｇ　３８５シリカゲル（３００ＪＦ）にて、
石油エーテル／アセトン（３：１）で溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーに付し、５．５ｐのジメトキシフ
ェニルメチルホスホネートを無色油状物で得る。ＴＬＣ
（シリカゲル、石油エーテル／アセトン＝１　：　１　
）、Ｒｆ＝０．４８゜ｂ）　　３−［（（Ｓ）−２−（
［メトキシ〔フェニルメチル〕ホスフィニル〕オキシ〕
−１−オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕プロピ
オン酸フェニルメチルエステル 乾燥ベンゼン（１５＋ｎｊり中のジメトキシフェニルメ
チルホスホネート（１，２０，ｐ、６ミリモル〕の溶液
を窒素下、五塩化リン（１，３，ｐ、６．３ミｌＪモル
）で処理する。混合物を室温で３０分、次いで６０℃で
４５分撹拌する。溶媒を減圧除去する。残渣を乾燥ベン
ゼンに溶解し、この溶液を減圧濃縮してホスホ／りロリ
デートを得る。

上記ホスホノクロリデートの乾燥塩化メチレン（６ｍ（
り溶液を、塩化メチレン（６＋ｎｅ）中の３−［［（Ｓ
）　−２−ヒドロキシ−１−オキソ−３−フエニルプロ
ピル〕アミノ〕プロピオン酸フェニルメチルエステル（
１，９６ｇ、６ミリモル）および４−ピロリドンピリジ
ン（８９ＷＩｇ、０．６ミリモル）の溶液で処理する。

反応混合物を窒素下水浴で冷却し、乾燥塩化メチレン（
６ｍＱ）中のジイソプロピルエチルアミン（８１４１１
ｇ、６．３ミリモル）の溶液で滴下処理する。反応混合
物を冷却して１時間撹拌し、次いで室温で一夜撹拌する
。混合物を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル（１７５ｍ
ｌＬ）に溶解し、４０ｍＱの１０％重硫酸カリウム、水
、５％重炭酸ナトリウム、水および塩水で連続して洗い
、乾燥（、Ｍｇ５Ｏ４）Ｌ、減圧濃縮して３．９ｇの粗
生成物を得る。Ｍｅｒｃｋ　９３８５シリカゲル（３９
０ｇ）にて酢酸エチル／ヘキサン（２：１）、次いで１
％メタノール／酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマ
トグラフィーに付して精製を行い、１．７３ｇの３−（
（（Ｓ）−２−［メトキシ（フェニルメチル）ホスフィ
ニル］オキシ〕−１−オキンー３−フェニルプロピル〕
アミノ〕フロピオン酸フェニルメチルエステルヲ得る。

ＴＬＣ（シリカゲル、１％メタノール／酢酸エチル）。

Ｒｆ　＝０．４６（不純物少量：０．６２および０．７
４）。

Ｃ）　　３−［（ｓ）−１［［メトキシ（フェニルメチ
ル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル〕アミノ〕プロピオン酸酢酸エチル（５０ｍ
（Ｌ）および酢酸（５ｄ）中の上記（ｂ）プロピオン酸
フェニルメチルエステル生成物Ｃ１，７ｇ、３．４３ミ
リモル）の溶液を、１０％パラジウム／炭素触媒（５０
０■）で処理し、得られる混合物を室温で撹拌し、１気
圧の水素の定常流下に付す。２時間後、触媒をセルロー
スミクロフィルターで戸去し、ｐ液を減圧濃縮して１゜
４５ｇの粗生成物を得る。Ｍｅｒｃｋ　９３８５シリカ
ゲル（１４０ｇ）にて塩化メチレン／メタノール／酢酸
（３０：１：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィーに付し、１．２８ｇの３−Ｃ［（ｓ）−２−４（メ
トキシ（フェニルメチル）ホスフィニル〕オキシ〕−１
−オキン−３−フェニルプロピル〕アミノ〕プロピオン
酸を油状物で得ル。ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム
／メタノール／酢酸＝３０　＋　１　：　１　）、Ｒｆ
＝０．２３　（不純物少量のＲ，＝０．３２）。

元素分析（Ｃ２０Ｈ２４ＮＯ６Ｐ　”　０．４Ｈ２０と
して）計算値：Ｃ５８，１４、Ｈ６，０７、Ｎ３．３９
、Ｐ７．５０ 実測値：Ｃ５８，１４、Ｈ６，０７、Ｎ　３．１０、Ｐ
７．１ ａ）　　３−（［（Ｓ）−２−［［ヒドロキシ（フェニ
ルメチル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキンー３−
フェニルプロピル〕アミノ〕プロピオン酸ジリチウム塩 アセトン（１０ｄ）中の上記（ｃ）生成物（１，Ｏ９，
２，４７ミリモル）の溶液をトリメチルアミンガスで飽
和にし、８０℃にて密封チューブ内で一夜加熱する。水
アスピレータを接続して過剰のトリメチルアミンを除去
する。反応液を減圧濃縮し、残渣をそれぞれ１００ｍＮ
の酢酸エチルと０．ＩＮ塩酸間に分配する。有機層を分
離し、塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳ０４〕　Ｌ、濃縮しテ
４６０１Ｎ４（７）粗生成物を得る。別途、水性層を塩
析し、酢酸エチル（２５ｍρ×３）で抽出して、生成物
を回収する。

コンバインした有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、濃
縮してさらに２００１９の粗生成物を得る。同一操作で
製造した別途１７０■の粗生成物を上記生成物とコンバ
インし、ＨＰ−２０樹脂のカラム（２，５ｘ２０ｚ）に
て５００　ｍＱの水から５００ｍＮのアセトニトリルま
での勾配で溶離するクロマトグラフィーに付し、７２０
１１Ｉｇの部分精製生成物を得る。この物質をツーバッ
チに分ける。各バッチをメタノールに溶解し、化合物が
溶解状態となるまで水を加え、得られる溶液を２Ｎ水酸
化リチウム（１，８４ｍＱ、　３．８６ミリモル）で処
理する。これらのリチウム塩を別々に、同じＨＰ−２０
カラムにて再び５００ｍ（！の水から５００　ｒｎＱの
アセトニトリルまでの勾配で溶離するクロマトグラフィ
ーに付す。各クロマトグラフィーから得られる生成物を
コンバインし、水に溶解し、ミクロフィルターで濾過し
、凍結乾燥して６２３ｑの３−［（Ｓ）−２−（（ヒド
ロキシ（フェニルメチル）ホスフィニル］オキシ〕−１
−オキソ−３−フェニルプロピル〕アミノ〕プロピオン
酸ジリチウム塩を白色固体で得る。ｍ、ｐ、　１９８〜
２５０℃以上、　　　　′［α］Ｄ　＝３１−０’　（
ｃ　＝Ｏ−５、メタノール）。ＴＬＣ（シリカゲル、ク
ロロホルム／メタノール／酢酸＝６　：　１　：　１　
）、Ｒ，＝０．３５　（不純物少量のＲｆ　＝０．２０
）。

元素分析（Ｃ１９Ｈ２ＯＮＯ６Ｐ　”２Ｌｉ　”　１．
８Ｈ２０として） 計算値：Ｃ５２，４３、Ｈ５，４６、Ｎ３．２２、Ｐ７
．１２ 実測値：Ｃ５２，４３、Ｈ５，３２、Ｎ３．２６、Ｐ７
．１ 実施例４ ａ−［（（Ｓ）−１−（（ヒドロキシ（４−フェニルブ
チル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソ−３−フェ
ニルプロピル〕アミノ〕プロピオン酸の製造ニー ａ）（４−フェニルブチル）ホスフィン酸無水エタノー
ル（６００＋ｎｆ）中の次亜リン酸ナトリウム・水和物
（６０，９’、０．５６６モル）の懸濁液に、濃硫酸（
１５ｍＭ）、４−フェニル−１−ブテン（２５，０，９
，０，１８９モル）および２．２’　−アゾビスインブ
チロニトリル（３，０，Ｆ）を加える。得られる混合物
を６時間還流し、２回目の２，２′−アゾビスイソブチ
ロニトリル（２，０，ｐ）で処理し、さらに１６時間還
流する。冷却した混合物を濾過し、減圧濃縮する。残渣
を水（２００ｍｆｆ）にｍｆＲｒシ、５０％水酸化ナト
リウム溶液で塩基性とし、エチルエーテル（２００ｄＸ
２）で洗う。水性相を濃硫酸で酸性化し、酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル抽出物を飽和塩化ナトリウムで洗
い、無水硫酸ナト、リウム上で乾燥し、蒸発して３４゜
５ｇの粗（４−フェニルブチル）ホスフィン、酸ヲ得る
。

この粗酸（３４，５ｇ）をエチルエーテル（２００ｍＱ
　）に溶かし、エチルエーテルＣ２０Ｃ２０Ｏ中の１−
アダマンタンアミン（２６，３，９，０，１７４モル）
の溶液で処理する。白色沈殿物を集め、エチルエーテル
で洗い、減圧乾燥して５４．２．ｐの（４−フェニルブ
チル）ホスフィン酸・１−アダマンタンアミン塩を白色
固体で得る。ｍ、ｐ、　１９２〜２００℃。

この１−アダマンタンアミン塩（２，７２，９，７゜８
ミリモル）を酢酸エチル（７５ｍｅ）とＩＮ塩酸（５０
ｍＭ）間に分配する。酢酸エチル層をＩＮ塩酸および飽
和塩化ナトリウムで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発して１．４６．ｐの（４−フェニルブチル）ホ
スフィン酸をやや黄色油状物で得る。

ｂ）　　３−１：［：（Ｓ）−２−（（（４−フェニル
ブチル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル〕アミノ〕フロピオン酸フェニルメチル
エステル 乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍ（り中の（４−フェニ
ルブチル）ホスフィン酸（１，４６ｇ、　７．３７ミリ
モル）および３−［［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−オ
キソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕プロピオン酸フ
ェニルメチルエステル（１，９６，９，６ミリモル）の
溶液を、ジシクロへキシルカルボジイミド（１，６１、
Ｆ、　７．８ミリモル〕およびジメチルアミノピリジン
（７３１１ｇ、０．６ミリモル）で処理する。混合物を
アルゴン下室温で８０分撹拌し、次いで濾過する。ｐ液
を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍｆｆｉ）に
溶かす。この溶液を５％重硫酸カリウム、５′Ｎ３重炭
酸ナトリウム、水および飽和塩化す）　ＩＪウム溶液で
連続して洗い、乾燥（Ｎａ２５Ｏ４）Ｌ、蒸発して３．
３０ｇの３−［［（Ｓ）　−２シ〔〔（４−フェニルブ
チル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキンー３−フェ
ニルプロピル〕アミノ〕プロピオン酸フェニルメチルエ
ステルを白色固体で得る。ｍ、ｐ、　５９〜６８℃。

ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル）　、Ｒ，＝　０．２
３（痕跡物０．３８．０．４３および０．４８）。

元素分析（Ｃ２ｇＨ３４ＮＯ５Ｐ・０．３８Ｈ２０とし
て）計算値：Ｃ６７，７１、Ｈ６，８１、Ｎ２．７２、
Ｐ６．０２ 実測値：Ｃ６７，７０、Ｈ６，８２、Ｎ２．９８、Ｐ５
．８ ｃ）　　３−（（（Ｓ）−２−［［ヒドロキシ（４−フ
ェニルブチル）ホスフィニル〕オキシ）−１−オキソ−
３−フェニルプロピル〕アミノ〕プロピオン酸フェニル
メチルエステル ジオキサン（３０ｍＱ）中の上記（ｂ）フェニルメチル
エステル生成物（３，１０ｇ、　６．０３ミリモル）の
溶液を、水（１０ｄ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１，
３９ｇ、６．４９ミリモル）の溶液で処理　。

し、アルゴン下室温で１５時間撹拌する。混合物を酢酸
エチルで希釈し、水、希メタ重亜硫酸ナトリウム／１％
重硫酸カリウム（ヨウ素の色が消えるまで）、水および
飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗う。有機相を乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４）　シ、蒸発する。残渣を温トルエンに
溶かし、この溶液を濾過し、蒸発して３．２１．ｐの祖
３−［（（Ｓ）−２−〔〔ヒドロキシ（４−フェニルブ
チル）ホスフィニル〕オキシ）−１−オキソ−３−フェ
ニルプロピル〕アミノ〕プロピオン酸フェニルメチルエ
ステルを白色固体で得る。ｍ、ｐ、　６４〜７０℃。Ｔ
ＬＣ（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／酢酸＝
２３　：　１　：　１　）、Ｒｆ＝０．１８　（小スポ
ット０゜４０）。この粗生成物を次工程に用いる。

ｄ）　　３−　［［（Ｓ）　−２−［［ヒドロキシ〔４
−フェニルブチル〕ホスフィニル〕オキシ）−１−ｔｔ
−ソー３−フェニルプロピル〕アミノ〕プロピオン酸 酢酸エチル（５０ｍ（りおよび酢酸（５ｍＱ）中の上記
（ｃ）フェニルメチルエステル生成物（２−５Ｆ、４．
７７ｇ１モル）の溶液を、遅い水素流下室温にて１０％
パラジウム／炭素触媒（４００Ｔｓ９）と共に１６時間
撹拌する。触媒を戸去し、戸液を蒸発して１．８１ｇの
白色固体を得る。この物質を温水より再結晶し、さらに
母液から回収した物質を再結晶して１．１．０７１ｉの
純粋なジ酸化合物を得る。母液から回収した粗物質の一
部（ｏ、ｓＢ）を２Ｎ水酸化リチウム（約１．２　ｍＱ
　）で処理する。溶液を濾過し、濃縮し、水にパックし
たＨＰ−２０カラム（２，５Ｘ２０ｚ）に適用する。カ
ラムを４００ｍＱの水から４００ｍＱのアセトニトリル
までの直線勾配で溶離する。生成物含有画分をプールし
、濃縮して０．５５．ｐのジリチウム塩を得る。この塩
の水溶液（水２５ｍｆｆ１）を濃塩酸でｐＨ２に酸性化
し、分離する生成物を酢酸エチルに抽出する。酢酸エチ
ル抽出物を水および飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（
Ｎａ２ＳＯ４）　シ、蒸発してさらに０．４５ｇの純粋
なジ酸化合物を得る。ジ酸化合物１．０７ｇおよび０．
４５ｇをコンバインして１．５２．９の３−［［（Ｓ）
−２−［：（ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフ
ィニル〕オキシ〕−１−オキンー３−フェニルプロピル
〕アミノ〕プロピオン酸を白色固体で得る。ｍ、ｐ、　
７８．５〜８０℃、〔α〕。

＝−２０，０（ｃ　＝　１、メタノール）。ＴＬＣ（シ
リカゲル、インプロパツール／水／アンモニア＝８　：
２　：　１　）、Ｒｆ＝０．５９（頭部）（痕跡：原点
〕。ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／
酢酸＝６：１：１）、Ｒｆ＝３９（痕跡ｏ、。

６）。

元素分析（Ｃ２゜Ｈ２８ＮＯ６Ｐとして）計算値：Ｃ６
０，９６、Ｈ６，５１、Ｎ３．２３、Ｐ７．１５ 実測値：Ｃ６０，７５、Ｈ６，５６、Ｎ３．２２、Ｐ７
．０ 実施例５ ３−（［（ｓ）−２−（［ヒドロキシ（３−フェニルプ
ロピル）ホスフィニル〕オキシ］−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル〕アミノ〕プロピオン酸の製造ニー ａ）（３−フェニルプロピル）ホスフィン酸・１−アダ
マンタンアミン塩 ３−フェニル−１−プロペン（２２，３ｐ、１８８．７
ミリモル）、無水エタノール（６００ｄ）中の次亜リン
酸ナトリウム・水和物（６０ｙ、５６６ミリモル、３当
量）、および濃硫酸（１５ｍｉりの攪拌混合物に２，２
′−アゾビスイソブチロニトリル（３ｙ）を加える。白
色懸濁液を３時間還流し、更に２，２′−アゾビスイソ
ブチロニトリル（２ｙ）を加え、混合物を１６時間還流
する。冷却した混合物を濾過し、固体をエタノールでリ
ンスし、ｐ液を蒸発して油状物とする。この油状物を水
（１００−）に溶かし、５０％水酸化ナトリウム（約２
５ｍｅ）を加えて塩基性（ｐＨ約１３）とし、冷却し、
次いでエチルエーテル（１００ｍｔ’Ｘ２）で洗う。水
性層を濃硫酸（１２＋＋＋ｅ）で酸性化し、酢酸エチル
で抽出する。酢酸エチル抽出物を塩水で洗い、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発して３１．５５ｙの徂（３
−フェニルプロピル）ホスフィン酸を透明油状物で得る
。

この徂酸（１８，４ｙ、９９．４ミリモル）をエチルエ
ーテル（３０ｄ）に溶かし、アダマンタンアミン（１５
，１ｙ、１００ミリモル）／エチルエーテル（６０ｍｅ
）を加える。沈殿物を戸取し、エチルエーテルでリンス
し、減圧乾燥して２９．７ｙの（３−フェニルプロピル
）ホスフィン酸・１−アダマンタンアミン塩を白色結晶
固体で得る。ｍ、ｐ。

２０４〜２０７℃。ＴＬＣ（シリカゲル、インプロパツ
ール／アンモニア／水＝７：２：ｔ）、Ｒｆ＝０．６２
゜ ｂ）３−［［（ｓ）−２−［（（３−フェニルプロピル
）ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソ−３−フェニル
プロピル〕アミノ〕プロピオン酸フェニルメチルエステ
ル 上記アダマンタンアミン塩（２，１８ｙ、６．５ミリモ
ル）から酢酸エチル（７５＋＋＋ｅ）とＩＮ塩酸（５ｐ
ｍｔ’）間に分配して、（３−フェニルプロピル）ホス
フィン酸を再生する。酢酸エチル層をＩＮ塩酸および飽
和塩化ナトＩＪウムで洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌ
、蒸発して１．０５ｙの（３−フェニルプロピル）ホス
フィン酸をやや黄色油状物で得る。

乾燥テトラヒドロフラン（２１ｍｅ　）中の（３−フェ
ニルプロピル）ホスフィン酸（１，０５ｐ、５゜７ミリ
モル）および３−（［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−オ
キソ−３−フェニルプロピル〕アミン〕プロピオン酸フ
ェニルメチルエステル（１，６４ｙ。

５ミリモル）の溶′液を、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド（１，１８ｙ、５．７０ミリモル）およびジメチル
アミノピリジン（６１η、０．５ミリモル）で処理する
。混合物をアルゴン下室温で４５分攪拌し、次いでテト
ラヒドロフラン（５ｍｊ’）に溶解した追加の（３−フ
ェニルプロピル）ホスフィン酸（０，１５ｙ、０．８２
ミリモル）で処理した後、追加のジシクロへキシルカル
ボジイミド（１６９η、０．８２ミＩＪモル）で処理す
る。３０分後混合物をエーテルで希釈し、濾過する。ｐ
液を蒸発し、残渣を酢酸エチル（５０ｍｔ’）に溶かす
。この溶液、　を濾過し、５％市硫酸カリウム、５％屯
炭酸ナトリウム、水および飽和糎化ナトリウムで連続し
て洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）シ、蒸発して２．６４ｙ
の３−〔１：（ｓ）−２−ＣＣＣ３−フェニルプロピル
）ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソ−３−フェニル
プロピル〕アミノ〕プロピオン酸フェニルメチルエステ
ルをほぼ無色油状物で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、クロ
ロホルム／メタノール／酢酸＝２０：１：１）、Ｒｆ＝
０．５３゜ ｃ）　　３−　Ｃ（（ｓ）−２−ＣＣヒドロキシ（３−
フェニルプロピル）ホスフィニル１オキシ〕−１−オキ
ソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕プロピオン酸フェ
ニルメチルエステル ジオキサン（２５ｍｅ）中の上記（ｂｌフェニルメチル
エステル生成物（２，４Ｂ９．４．７０ミリモル）の溶
液を、水（Ｌｏｗ／）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１，
１６ｙ、５．４ミリモル）の溶液で処理し、アルゴン下
室温で１５時間攪拌する。暗オレンジ色懸濁液を酢酸エ
チル（１００ｍ／）で希釈し、メタ重亜硫酸ナトリウム
１５％重硫酸カリウムの２％溶液（オレンジ色が消える
まで）、水および飽和塩亘すｌ−ＩＪウム溶液で連続し
て洗う。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して
２．６ｙのやや黄色粘稠油状物を得る。この粗生成物を
、エーテル中１−アダマンタンアミン（７２１９，４，
７８ミリモル）との塩形成により精製する。

ヘキサンを加え、トリチュレートした後に分離する白色
固体（２，７６ｙ）を集め、次いで酢酸エチル／ヘキサ
ンより再結晶して２．５７９のアダマンタンアミン塩を
得る。この塩を酢酸エチル（７５ｍｌ’）とＩＮ塩酸（
５０ｄ）間に分配して、遊離酸化合物を再生する。有機
相をＩＮ塩酸、水および飽和塩化すｌ−ＩＪウムで洗い
、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して２．０６
ｙの３−（（（ｓ）、−２−（［ヒドロキシ（３−フェ
ニルプロピル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソ−
３−フェニルプロピル〕アミ／］１０ピオン酸フェニル
メチルエステルを無色油状物で得る。ＴＬＣ（シリカゲ
ル、クロロホルム／メタノール／酢酸＝２０：１　：１
）、Ｒｆ＝０．２５（痕跡：原点）。

元素分析（Ｃ２８Ｈ３゜Ｎ０６Ｐとして）計算値：　Ｃ
６６、ＯＯ，Ｈ６，３３、Ｎ２．７５、Ｐ　６．０８実
測値：Ｃ６５，６７、Ｈ６，３４、Ｎ２．６０、Ｐ６，
０ｄ）３−Ｃ［（ｓ）−２−［（ヒドロキシ（３−フエ
ニルブロピル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソ−
３−フェニルプロピル〕アミン〕フロピオン酸 酢酸エチル（４０ｍｔ’）および酢酸（４ｍｅ）中の上
記（ｃ）フェニルメチルエステル生成物（１，９ｓり、
３．８２ミリモル）の溶液を、遅い水素流下室温にて１
０％パラジウム／炭素触媒（３２０■）と共に１８時間
攪拌する。触媒を戸去し、ｐ液を蒸発する。残渣を酢酸
エチルに溶かし、得ゆれる溶液を濃縮する。この操作を
２回繰返し、１．５ｙの無色ゴム状物を得る。水と共に
トリチュレートを行い、１．３２ｙの粉末結晶固体の３
−　（Ｃ（ｓ）−２−（［ヒドロキシ（３−フェニルプ
ロピル）ホスフィニル〕オキシ］−１−オ牛ソー３−フ
工ニルプロピル〕アミノ〕プロピオン酸ヲ得る。ｍ。

ｐ６７４〜７９．５℃（溶媒損失＝６０〜６５℃）、［
α〕ｐ　＝　−１７，７°（ｃ＝１、メタノール）。Ｔ
ＬＣ（シリカゲル、インプロパツール／水／アンモニア
＝８：２：１）、Ｒｆ＝０．５４（頭部）（痕跡：原点
）。ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／
酢酸＝６　：　１　：　１　）　、　Ｒ（＝０゜３７（
痕跡：０．０６）。

元素分析（Ｃ２１Ｈ２６ＮＯ６Ｐ−０，６６Ｈ２０とし
て） 計算値：Ｃ５８，４８、Ｈ６，３８、Ｎ３．２５、Ｐ７
．１８実測値：Ｃ５８，４８、Ｈ６，４８、Ｎ　３．２
３、Ｐ６．９実施例６ ３−［：［：（Ｓ）−２−（（ヒドロキシ（２−フェニ
ルエチル）ホスフィニル〕アミノ］−１−オキソ−３−
フェニルプロピル〕アミノ〕プロピオン酸ジリチウム塩
の製造ニー ａ）　　３−　Ｃ（（ｓ）−２−（〔（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−オキソ−３−
フェニルプロピル〕アミノ〕プロピオン酸フユニルメチ
ルエステル 乾燥テトラヒドロフラン（１２０ｍｅ）中のβ−アラニ
ン・フェニルメチルエステル・ｐ−１ルエンスルホネー
ト（１４，０５ｙ、４０ミｌモル）の懸濁液を、ジイソ
プロピルエチルアミン（５，２ｙ、４０ミｌモル）で処
理した後、Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル）−Ｌ−フェニルアラニン（１０，６１ｙ、４０ミ
ｌモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水
和物（５，４９，４０ミｌモル）で処理する。得られる
溶液を水浴で冷却し、ジシクロへキシルカルボジイミド
（８゜２５ｙ、４０ミｌモル）で処理する。反応混合物
をエーテル（３５ｍｌ’）で希釈し、ジシクロヘキシル
尿素を戸去し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル（３０
０ｍｅ　）に溶かす。得られる溶液を濾過し、それぞれ
５０ｍｅＸａ回の１０％市流酸カリウム、５％重炭酸ナ
トリウムおよび塩水で連続して洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ
４）し、減圧濃縮して１６．８ｙの白色固体で得る。酢
酸エチル／ヘキサンより再結晶して、１３．８４ｙの３
−（（（Ｓ）−２−（（（１゜１−ジメチルエトキシ）
カルボニル〕アミノ〕−１−オキソ−３−フェニルプロ
ピル〕アミノ〕プロピオン酸フェニルメチルエステルヲ
白色針状晶で得る。ｍ、ｐ、９３〜９６℃。ＴＬＣ（シ
リカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝１　：　１　）　、
　Ｒ（＝０゜３２゜ 元素分析（Ｃ２４Ｈ３ＯＮ２０５として）計算値：Ｃ６
７，５９、Ｈ７，０９、Ｈ６，５７実測値：Ｃ６７，５
１、Ｈ７，１４、Ｈ６，６６ｂ）　　３−　（［（Ｓ）
−２−アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロピル〕ア
ミノ〕プロピオン酸フェニルメチルエステル・塩酸塩 塩化水素ガスの１．５Ｎ酢酸溶液（９０ｍｅ　）中の上
記（ａ）フェニルメチルエステル生成物（１３，６５？
、３２ミｌ）モル）の溶液を、室温で９０分攪拌し、次
いで溶媒を減圧蒸発する。残渣をエーテル中トリチュレ
ートし、得られる白色沈殿物を集めて、１１．４５ｙの
粗生成物を粉末白色固体で得る。ｍ、ｐ、　１６９〜１
７５℃。ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム／メタノー
ル／酢酸＝６　：　１　：１）、Ｒｆ＝０．５２゜アセ
トニトリルより１回再結晶して、３−［［（ｓ）−２−
アミノ−１−オキソ−３−フエニルプロピル〕アミン〕
プロピオン酸フェニルメチルエステル・塩酸塩の分析試
料を白色針状晶で得る。ｍ、ｐ、　　１７０．５〜１７
５℃。

元素分析（Ｃ０９Ｈ２３Ｎ２０３Ｃｌとして）計算値：
Ｃ６２，８９、Ｈ６，３９、Ｈ７，７２、Ｃｌ　９．７
７実測値：Ｃ６２，７８、Ｈ６，４６、Ｈ７，７１、Ｃ
Ｉ！９．６０Ｃ）　　ジメチルフェネチルホスホネート
臭化フェネチル（１８，５ｙ、１００ミリモル）および
新蒸留トリメチルホスファイト（４３，４ｙ、３５０ミ
リモル）の混合物を、窒素下で一夜加熱還流する。未反
応のトリメチルホスファイトを減圧留去し、残った混合
物を５ｍｍＨｙ圧および浴温１０５℃で蒸留し、残渣と
して２３．７ｆｌの粗生成物を得る。Ｍｅｒｃｋ　　９
３８５シリカゲル（２３７ｙ）にて石油エーテル／アセ
トン（５：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィ
ーに付し、９．９ｙのジメチルフェネチルホスホネート
を無色液体で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル
、石油エーテル／アセトン＝１　：　１　）　、　Ｒ［
＝０．４５゜元素分＋Ｆｒ（Ｃ１０Ｈ１５０３Ｐ−０，
５Ｈ２０として）計算値：Ｃ５３，８８、Ｈ７，２２、
Ｐ　１３．８９実測値：Ｃ５３，８８、Ｈ６，８４、Ｐ
　１３．９ｄ）　　３−ＣＣ（ｓ）−２−［Ｃメトキシ
（２−フェニルエチル）ホスフィニル］アミノ〕−１−
オキソ−３−フェニルプロピル〕アミン〕プロピオン酸
フェニルメチルエステル 上記（ｂ）塩酸塩生成物（１，８１，ｐ、５ミリモル）
をそれぞれ２００　ｍｅの酢酸エチルと５％重炭酸すｌ
−ＩＪウム間に分配する。有機層を塩水で洗い、乾燥（
ＭｙＳＯ４）　　Ｌ／、減圧濃縮して３−　Ｃ（（ｓ）
−２−アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロピル〕ア
ミノ］プロピオン酸フェニルメチルエステル 乾燥ベンゼン（１５ｍｔ’）中のジメチルフエネチルホ
スホネ−１−（１，０７ｙ、５ミリモル）の溶液を窒素
下、五塩化リン（１，０９ｙ、５．２５ミリモル）で処
理する。混合物を室温で３０分、次いで６０℃（浴温）
で４５分攪拌する。溶媒を減圧除去する。残渣を乾燥ベ
ンゼンに溶解し、この溶液を減圧濃縮（２回）して、ホ
スホノクロリデートを得る。

乾燥塩化メチレン（８ｍｔ’）中の上記ホスホノクロリ
デート（約５ミリモル）の溶液を窒素上水浴で冷却し、
塩化メチレン（８ｍｌ？）中の上記３−〔（（Ｓ）　−
２−アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロピル〕アミ
ノ〕プロピオン酸フェニルメチルエステル（約５ミリモ
ル）および４−ピロリジノピリジン（７４Ｔ１９．０．
５ミリモル）の溶液で処理する。混合物に塩化メチレン
（８ｍｌり中のジイソプロプルエチルアミン（６４６■
、５ミリモル）の溶液を滴下して処理する。反応混合物
を冷却して１時間１次いで室温で一夜攪拌する。混合物
を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチル（２５０ｍｆ’）に
溶解し、この溶液を１０％咀硫酸カリウム、５％市炭酸
ナトリウム、水および嘔水（それぞれ５０ｍｅ　）で連
続して洗い、乾燥（ＭｙＳＯ４）ｔ、、減圧濃縮して２
．１ｙの黄色油状物を得る。Ｍｅｒｃｋｇ　３８５シリ
カゲル（１３７ｙ）にて石油エーテル／アセトン（１：
１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製を
行い、１．１５ｙの３−〔〔（ｓ）−２−（（メトキシ
（２−フェニルエチル）ホスフィニル〕アミノ〕−１−
オキソ−３−フェニルプロピル〕アミノ〕プロピオン酸
フェニルメチルエステルを得る。ＴＬＣ（シリカゲル、
石油エーテル／アセトン＝１　：　１　）　、　Ｒ（＝
　０．２９　（不純物少量０．５０）。

元素分析（Ｃ２８Ｈ３３Ｎ２ｏ５Ｐ・０．３Ｈ２０とし
て）計算値：Ｃ６５，３２、Ｈ６，６０、Ｈ５，４４、
Ｐ　６．０２実測値：Ｃ６５，３７、Ｈ６，８４、Ｈ５
，４８、Ｐ５．９ｅ）　　３−　Ｃ（（ｓ）−２−［Ｃ
メトキシ（２−フェニルエチル）ホスフィニル〕アミノ
〕−１−オキソ−３−フェニルプロピル〕アミン〕プロ
ヒオン酸 ９５％エタノール（５０ｍｌ’）中の上記（ｄ）フェニ
ルメチルエステル生成物（１，１ｙ、２．２　ミｌＪモ
ル）の溶液を、１０％パラジウム／炭素触媒（２００１
１Ｉ９）で処理し、得られる混合物を室温で攪拌し、１
気圧の水素の定常流下に付す。４時間後、触媒ヲセルロ
ースミクロフィルターで戸去し、Ｆ液を減圧濃縮して９
００■の粗生成物を得る。

Ｍｅｒｃｋ　　９３８５シリカゲル（５０ｙ）にて塩化
メチレン／メタノール／酢酸（５０：１：１）で溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーに付し、７９０ηの部
分精製物を得る。Ｍｅｒｃｋ　　９３８５シリカゲル（
７９ｙ）にてトルエン／酢酸（６：１）で溶離する２回
目のフラッシュクロマトグラフィーに付し、６１０■の
３−　（（（ｓ）−２−［〔メトキシ（２−フェニルエ
チル）ホスフィニル〕アミン］−１−オキソ−３−フェ
ニルプロピル〕アミノ〕プロピオン酸を得る。ＴＬＣ（
シリカゲル、トルエン／酢酸＝６　：　１　）　、　Ｒ
（＝０．１２゜元素分析（Ｃ２□Ｈ２７Ｎ２０５Ｐとし
て）計算値：Ｃ６０，２８、Ｈ６，５０、Ｈ６，７０、
Ｐ　７．４０実測値：Ｃ６０，４７、Ｈ６，７８、Ｈ６
，３４、Ｐ６．８ｆ）　　３−　（（（ｓ）−２−（［
ヒドロキシ（２−フェニルエチル）ホスフィニルコアミ
ノ）−１−１−１−７−３−フェニルプロピル〕アミノ
〕プロピオン酸ジリチウム塩 乾燥塩化メチレン（７ｄ）中の上記（ｅ）プロピオン酸
生成物（５８０■、１．３９ミ１Ｊ−１１−ル）ノ溶液
をビス（トリメチルシリル）アセトアミド（３６６■、
１．８ミＩＪモル）で処理し、室温で２時間攪拌する。

反応混合物を減圧濃縮する。残液を窒素下乾燥塩化メチ
レン（５ｄ）に溶解し１次いでブロモトリメチルシラン
（４６８１１Ｐ、３．０６ミリモル）で処理する。混合
物を周囲温度で一夜攪拌し、次いでメタノール（４，３
ｆｎＩりおよび水（１，０８ｍｆ’）中のトリエチルア
ミン（７８９■、７．８ミリモル）の溶液で処理する。

周囲温度で３０分の攪拌後、混合′物を減圧濃縮する。

残渣を水（約３ｍｔ’　）に溶解し、ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８
（Ｌｔ　型）樹脂の３０ｍｅカラムに通し、水で溶離す
る。生成物含有画分をプールし、濃縮して９４０１１Ｉ
９の白色固体を１尋る。ＨＰ−２０のカラム（２，５Ｘ
２０ｃｍ）にて５００　ｍｅの水から５００Ｗｄ！のア
セトニトリルまでの勾配で溶離するクロマトグラフィー
に付し、４３２■の３−［［：（ｓ）−２−（（ヒドロ
キシ（２−フェニルエチル）ホスフィニル〕アミノ］−
１−オキソ−３−フェニルプロピル〕アミノ〕プロピオ
ン酸ジリチウム塩を白色固体で得る。ｍ、ｐ。

〉２５０℃、〔α］Ｄ＝−１２，０°（ｃ＝０．５、メ
タノール）。ＴＬＣ（シリカゲル、インプロパツール／
水／アンモニア＝８：２：１）、Ｒｆ＝０゜４３（痕跡
０．５５）。

元素分析（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ２０５Ｐ　・２Ｌｉ　・１．
７Ｈ２０として） 計算１ｉｉ１　：　Ｃ５３，７５、Ｈ５，９５、Ｎ６．
２７、Ｐ　６．９３実測値：Ｃ５３，７９、Ｈ５，６５
、Ｎ６．２８　、Ｐ６．９実施例７ ３−　Ｃ（（ｓ）−２−′［：　（ヒドロキシ（２−］
工二ルエチル）ホスフィニル〕アミノ〕−１−オキソプ
ロピル〕アミノ〕プロピオン酸ジリチウム塩の製造ニー ａ）β−アラニン・メチルエステル・塩酸塩メタノール
（４００ｒｎｌ）中のβ−アラニン（１６ｙ、１８０　
ミＩＪモル）の攪拌懸濁液を窒素下−１０℃に冷却し、
塩化チオニル（４２，８ｙ、３６０ミリモル）で滴下処
理し、その間温度を−５〜−１０℃に維持する。滴下終
了後、反応混合物を周囲温度に一夜加温する。反応混合
物を減圧濃縮し、残液をエーテルと共に２回トリチュレ
ートして、２４．７ｙのβ−アラニン・メチルエステル
・塩酸塩を固体で得る。ｍ、ｐ、１０２〜１０５℃。

ＴＬＣ（シリカゲル、ｎ−ブタノール／酢酸／水＝４　
：１　：１）、Ｒ，＝０．４４（後部）。

ｂ）　　３−（［（Ｓ）−２−（（（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル）アミノコ−１−オキソプロピル
〕アミノ〕プロピオン酸メチルエステル乾燥ジメチルホ
ルムアミド（７５ｍ／）中のβ−アラニン・メチルエス
テル・塩酸塩（８，３８ｙ。

６０ミリモル）の溶液を、Ｎ−（（１，１−ジメチルエ
トキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニン・（１１，３５ｙ
、６０ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
・水和物（９，１８ｙ、６０ミリモル）およびジインプ
ロピルエチルアミン（７，７６２，６０ミリモル）で処
理する。反応混合物を窒素上水浴で冷却し、ジシクロへ
キシルカルボジイミド（１２，３８ｙ、６０ミリモル）
で処理し、次いで冷却して１時間攪拌し、室温まで一夜
加温する。反応混合物をエーテル（１５０ｒｎｌ）で希
釈し、ジシクロヘキシル尿素を許去する。ｐ液を減圧濃
縮する。残渣を酢酸エチル（５００ｍｔ’）に溶解し、
この溶液をそれぞれ１００ｍｔ’の１０％は硫酸カリウ
ム水溶液、水、５％重炭酸すｌ−ＩＪウム水溶液、水お
よび塩水で洗い１．乾燥（ＭｙＳＯ４）　　Ｌ／、減圧
濃縮して１６．４ｙの粗生成物を得る。Ｍｅｒｃｋｇ３
８５シリカゲル（４０１’）にて石油エーテル／アセト
ン（２：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー
に付し、１２．４ｙの３−［［（ｓ）−２−［（（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ〕−１−オ
キソプロピル〕アミノ〕プロピオン酸メチルエステルを
白色固体で得る。ｍ、ｐ。

７３〜７６℃。ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテル／ア
セトン＝２：１）、Ｒｆ＝０．３７゜元素分析（Ｃ１２
Ｈ２２Ｎ２０５として）計算値：Ｃ５２，５４、Ｈ８，
０８、Ｎ１０．２１実測値：　Ｃ５２，７３、Ｈ８，１
０、Ｎ　１０．２１ｃ）　　３−（（（ｓ）−２−アミ
ノ−１−オキソプロピル〕アミノ〕プロピオン酸メチル
エステル・塩酸塩 １．７Ｎ−塩化水素／酢酸（１３２ｄ）中の上記（ｂ）
メチルエステル生成物（１２，３ｙ、４４．８ミリモル
）の溶液を密閉し、室温で２．５時間攪拌する。溶液を
減圧濃縮する。残渣をトルエンに溶解し、この溶液を濃
縮し、次いで残渣をエーテルよりトリチュレートして、
１０．３ｙのａ　−１：　［（ｓ）−２−アミノ−１−
オキソプロピル〕アミン］プロピオン酸メチルエステル
・塩酸塩を油状物で得る。ＴＬ、Ｃ（シリカゲル、クロ
ロホルム／メタノール／酢酸（５’：１：１）、Ｒ（＝
０．１５゜元素分析（Ｃ７Ｈ１ｓＮ２０３Ｃ１−０，１
５Ｈ２０として） 計算値：Ｃ３９，４１、Ｈ７，２３、Ｎ１３．１４、Ｃ
Ｉ！１６．６２実測値：　Ｃ３９，４１、Ｈ７，２３、
Ｎ　１２．９２、Ｃｌ　１６．５５ｄ）　３−　［［（
ｓ）　−２−ＣＣメトキシ（２−）工二ルエチル）ホス
フィニル〕ア：：／］−１−、ｔキソブロビル〕アミノ
］プロピオン酸メチルエステル 乾燥塩化メチレン（３２ｍｌ’）中の実施例６／（ｄ）
で製造したホスホノクロリデート（約２０ミリモル）の
溶液を窒素上水浴で冷却し、次いで乾燥塩化メチレン（
５０ｍｌ’）中の上記（Ｃ）メチルエステル生成物（４
，２１ｙ、２０ミリモル）および４−ピロリグ／ピリジ
ン（２９６■、２．０ミリモル）の溶液で処理する。得
られる溶液を、乾燥塩化メチレン（２０ｍｅ　）中のジ
イソプロピルエチルアミン（５，１７ｐ、４０ミリモル
）の溶液で滴下処理する。次いで、冷却して１時間攪拌
し、周囲温度に一夜加温する。残渣を酢酸エチル（５０
０ｍｅ　）に溶解し、この溶液をそれぞれ１００　ｍｅ
の１０％重硫酸カリウム水溶液、水、５％眞炭酸ナトリ
ウム水溶液、水および塩水で洗い、乾燥（ＭｙＳ０４）
シ、減圧濃縮して４．３ｙの粗生成物を得る。

Ｍｅｒｃｋ　９３８５シリカゲル（３２５ｙ）にて酢酸
エチル／メタノール（２０：　１　）で溶離するフラッ
シュクロマトグラフィーに付し、２．５ｙの３−（（（
ｓ）−２−［（メトキシ（２−フェニルエチル）ホスフ
ィニル〕アミン〕−１−オキソプロピル〕アミノコプロ
ピオン酸メチルエステルを油状物で得る。ＴＬＣ（シリ
カゲル、酢酸エチル／メタノール＝１０　：　１　）　
、　Ｒｆ＝０．３９゜元素分析（Ｃ０６Ｈ２５Ｎ２ｏ５
Ｐとして）計算値：Ｃ５３，９２、Ｈ７，０７、Ｎ７．
８６、Ｐ　８．６９実測値：Ｃ５４，１５、Ｈ７，１６
、Ｎ７．８４　、Ｐ　８．５ｅ）　３−　［Ｃ（ｓ）−
２−ＣＣヒドロキシ（２−フェニルエチル）ホスフィニ
ル］アミノ］−１−オキソプロピル〕アミン〕プロピオ
ン酸ジリチウム塩 メタノール（５０ｍｆ’）中の上記（ｄ）メチルエステ
ル生成物（２，４ｐ、６．７３ミｌＪモル）の溶液を窒
素上水浴で冷却し、２Ｎ水酸化リチウム溶液（６、７３
ｍｅ、１３．４７ミリモル）で滴下処理する。

滴下終了後、反応混合物を１５分冷却攪拌し、次いで周
囲温度に一夜加温する。反応混合物を減圧濃縮して２．
３ｙの粗生成物を得る。ＨＰ−２０のカラム（５Ｘ３０
ｃｍ）にて水で溶離するクロマトグラフィーに付し、２
．０ｙのａ−［（（ｓ）−２−〔〔ヒドロキシ（２−フ
ェニルエチル）ホスフィニル〕アミノ〕−１−オ牛ソプ
ロピル〕アミノ〕プロピオン酸ジリチウム塩を白色固体
で得る。ｍ。

ｐ、　）　２５０℃、〔α〕。＝−７，２°（ｃ＝０．
５゜メタノール）。ＴＬＣ（シリカゲル、イソプロパツ
ール／水／アンモニア＝１２：２：１）、Ｒｆ＝０．２
６（頭部）。

元素分析（Ｃ１４Ｈ１９Ｎ２０５Ｐ・２Ｌｉ・２．ｌＨ
２Ｏとして） 計算値：Ｃ４４，４９、Ｈ６，１８、Ｎ　７．４１、Ｐ
　８．２０実測値：Ｃ４４，４９、Ｈ５，８５、Ｎ　７
．４６、Ｐ　８．２５実施例８ ４−（［：（ｓ）−２−（（ヒドロキシメチルホスフィ
ニル）アミン〕−１−オキソー３−フェニルプロピル〕
アミノ］安息香酸ジリチウム塩の製造二　− ａ）　　４−アミノ安息香酸メチルエステル・塩酸塩 メタノール（３００ｍ、ｅ　）中の４−アミ７安息香酸
（１６，５ｙ、１２０ミリモル）の攪拌懸濁液を窒素下
−１０℃に冷却し、塩化チオニル（２８，５ｙ、２４０
　ミＩＪモル）で滴下処理し、その量温度を−５〜−１
０℃に維持する。滴下終了後、反応混合物を周囲温度に
一夜加温する。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をエーテ
ルと共に２回トリチュレートして、２２ｙの４−アミ７
安息香酸メチルエステル・塩酸塩を淡褐色固体で得る。

ｍ、ｐ、　２０７〜２５０℃以上。ＴＬＣ（シリカゲル
、ｎ−ブタノール／酢酸／水＝４　：１　：ｔ）　、Ｒ
（＝０゜８７゜ ｂ）　　４−（［（ｓ）−２−（（（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−オキソ−３−フ
ェニル・プロピル〕アミノ〕安息香酸メチルエステル 乾燥ジメチルホルムアミド（２５ｍｅ）中の４−アミノ
安息香酸メチルエステル・塩酸塩（３，７５ｙ、２０ミ
リモル）の溶液を、Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ
）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（５，３ｙ、２
０ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水
和物（３，０５ｙ、２０ミリモル）およびジイソプロピ
ルエチルアミン（２，６ｙ、２０ミリモル）で処理する
。反応混合物を窒素上水浴で冷却し、ジシクロへキシル
カルボジイミド（４，１３ｐ、２０ミリモル）で処理し
、次いで１時間冷攪拌し、周囲湿度に一夜加温する。

反応混合物をエーテル（１５０ｍｅ）で希釈し、ジシク
ロヘキシル尿素を戸去する。涙液を減圧濃縮する。残渣
を酢酸エチル（１５０ｍｅ）に溶解し、それぞれ３０ｍ
ｅの１０％重硫酸カリウム水溶液、水、５％重炭酸ナト
リウム水溶液、水および塩水で洗い、乾燥（ＭｙＳ０４
）し、減圧濃縮して９．２２の粗生成物を得る。混塩化
メチレンより１回再結晶を行い、５．５ｙの部分精製物
質および３．３ｙの不純物質を得る。この不純物質を再
度、温塩化メチレンより再結晶して、さらに１．２ｙの
部分精製物質および２．０ｙの不純物質を得る。不純物
質をＭｅｒｃｋ　９３８５　シリカゲル（９５ｙ）にて
ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーに付し、１．５ｙの部分精製物質を
得る。トータル７．２ｙの部分精製物質を、別の工程で
得た同純度の生成物１．５ｙとコンバインし、これらの
全量（８，７ｙ）を濡酢酸エチル／ヘキサンより再結晶
して、４．９ｙの４−　（（（ｓ）−２−、［：　［（
ｔ、１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ〕−１
−オキソ−３−７エニルプロピル〕アミノ〕安息香酸メ
チルエステルを得る。ｍ。

９．１７３〜１７５℃。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン
／酢酸エチル＝　２　：　１）、　Ｒ（＝　０．３３　
（痕跡：原点）。

元素分析（Ｃ２゜Ｈ２６Ｎ２０５　として）計算値：Ｃ
６６，３１、Ｈ６，５８、Ｎ７．０３実測値：Ｃ６６，
６０、Ｈ６，５２、Ｎ７．０４ｃ）　　４−　Ｃ（（ｓ
）　　２−アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロピル
〕アミン〕安息香酸メチルエステル・塩酸塩 １．７Ｎ塩化水素／酢酸（３６ｍｅ）中の上記（ｂ）メ
チルエステル生成物（４，８ｙ、１２ミｌ、１モル）の
溶液を密閉し、室温で４時間攪拌する。溶液を減圧濃縮
し、残渣をエーテルよりトリチュレートして、３．９３
ｙの４−［［（ｓ）−２−アミノ−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル］アミノ］安息香酸メチルエステル・櫨
酸塩を得る。ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム／メタ
ノール／酢酸＝１０　：１　：１）、Ｒｆ＝０．３８゜ 元素分析（Ｃ□７Ｈ□９Ｎ２０３Ｃｌ・０．３Ｈ２０と
して）計算値：Ｃ６０，０８、Ｈ５，８０、Ｎ８．２４
、Ｃ１１０，４３実測値：Ｃ６０，０８、Ｈ５，７８、
Ｎ　８．２６、Ｃ４１０，４３ｄ）　　４−（［（ｓ）
−２−［：［（メトキシ）メチルホスフィニルコアミノ
）　−１，−オキソ−３−フェニルプロピル〕アミノ〕
安息香酸メチルエステル 上記（ｃ）塩酸塩生成物（３，７２ｙ、１１．１２ミリ
モル）をそれぞれ２００　ｍｅの酢酸エチルと５％重炭
酸ナトリウム水溶液間に分配する。有機層を塩水で洗い
、乾燥（ＭｙＳ０４）し、３．３ｙの４−［（（ｓ）−
２−アミノ−１−オキソ−３−フェニルフロヒル〕アミ
ノ〕安息香酸メチルエステルを得る。

乾燥エーテル（３６ｍｅ）中の蒸留ジメチルメチルホス
ホネート（３，０ｙ、２４．２ミリモル）の溶液を窒素
上水浴で冷却し、乾燥エーテル（４ｍｅ　）中の塩化オ
キサリル（４，６ｙ、３６．４　ミＩＪモル）の溶液で
滴下処理し、次いで周囲沙度に一夜加湿する。低減圧下
でエーテルを除去し、残渣を減圧蒸留する。１．０〜５
．０朋Ｈｙ、７５〜１２０℃で沸とうする両分を集め、
１．６３ｙのホスホノクロリデートを無色透明油状物で
得る。

このホスホノクロリデート（１，６ｙ、１２．４５ミリ
モル）の乾燥塩化メチレン（ｔｓ、ｍｅ）溶液を窒素上
水浴で冷却し、乾燥塩化メチレン（１５ｍｅ）中の４−
［：（（Ｓ）−２−アミノ−１−オキソ−３−フェニル
プロピル〕アミノ］安息香酸メチルエステル（３，３’
ｊ？、１１．１２ミリモル）および４−ピロリジノピリ
ジン（１６５Ｗｔ９．１．１１ミリモル）の溶液で、次
いで乾燥塩化メチレン（１５ｍｌ’）中のジイソプロピ
ルエチルアミン（１，４３ｙ、１１．１２ミｌＪモル）
の溶液で滴下処理する。反応混合物を１時間冷攪拌し、
次いで室温に一夜加温する。反応混合物を減圧濃縮し、
残渣を酢酸エチル（５００ｒｎｌ）に溶解し、それぞれ
１００ｍｅの１０％重硫酸カリウム水溶液、水、５％重
炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗い、乾燥（Ｍ
ｇＩＳｏ４）し、減圧濃縮して４．０ｙの粗生成物を得
る。

Ｍｅｒｃｋｇ　３８５シリカゲル（４００ｐ）にてトル
エン／酢酸（６：１）で溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィーに付し、２．９ｙの４−［：Ｃ（Ｓ）−２−［
［（メトキシ）メチルホスフィニルコアミノ〕−１−オ
キソ−３−フェニルプロピル〕アミノ］安息香酸メチル
エステルを得る。ＴＬＣ（シリカゲル、トルエン／酢酸
＝４：１）、Ｒｆ＝３６゜ 元素分析（Ｃ０９Ｈ２３Ｎ２０５Ｐとして）計算値：Ｃ
５８，４６、Ｈ５，９３、Ｈ７，１８、Ｐ７．９３実測
値：Ｃ５８，６１、Ｈ５，８８、Ｈ７，０９、Ｐ７．７
ｅ）　　４−Ｃ［：（ｓ）　　２−（（ヒドロキシメチ
ルホスフィニル）アミノコ−１−オキソ−３−フエニル
プロピル］アミン〕安息香酸ジリチウム塩メタノール（
４５ｍｅ）中の上記（ｄ）メチルエステル生成物（２，
５ｙ、６．４ミｌＪモル）の溶液を窒素上水浴で冷却し
、２Ｎ水酸化リチウム溶液（９゜６ｍｅ、１９．２ミｌ
Ｊモル）で滴下処理する。滴下終了後、反応混合物を１
５分冷攪拌し、次いで周囲温度に一夜加温する。反応混
合物を減圧濃縮して３．０ｙの粗生成物を得る。粗生成
物を水にパックしたＨＰ−２０カラム（２，５Ｘ２０ｃ
ｍ）にて、水で溶離する数バッチのクロマトグラフィー
に付して精製を行い、２．３３ｙの部分精製生成物を得
る。

さらに水にパックしたＬＨ−２０カラム（５×３０ｃ！
ｎ）にて、水で溶離するクロマトグラフィーに付し、２
．０ｙの４−［（（ｓ）−２−ＣＣヒドロキシメチルホ
スフィニル）アミノコ−１−オキソ−３−フエニルプロ
ピル〕アミノ〕安息香酸ジリチウム塩を白色固体で得る
。ｍ、ｐ、）２５０℃、〔α］Ｄ＝　　７０’　（ｃ＝
０．５、メタノール）。ＴＬＣ（シリカゲル、インプロ
パツール／水／アンモニア＝１２：２：１）、Ｒｆ＝０
．２２（頭部）（痕跡：０．６１）。

元素分析（Ｃ０７Ｈ０７Ｎ２０５Ｐ・２Ｌｉ・１．４Ｈ
２０として） 計算値：Ｃ５１，１３、Ｈ５，００％Ｎ７．０２、Ｐ　
７．７６実測値：Ｃ５１，１３、Ｈ４，７９、Ｈ６，９
９、Ｐ７．７実施例９ ４−　（（（ｓ）−２−（（ヒドロキシ（２−フェニル
エチル）ホスフィニル〕アミン〕−１−オキンブロピル
〕アミノ〕安息香酸ジリチウム塩の製造ニー ａ）　　４−Ｃ［（ｓ）−２−［［（１，ｔ−ジメチル
エトキシ）カルボニル〕アミン］−１−オキソプロピル
］アミノ〕安息香酸メチルエステル乾燥ジメチルホルム
アミド（５５ｍｆ’）中の４−アミ７安息香酸メチルエ
ステル・糎酸４（８，５２ｙ、４５．４ミリモル）の溶
液を、Ｎ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル
］−Ｌ−アラニン（８，６ｙ、４５．４ミリモル）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（６，９５ｙ
、４５．４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミ
ン（５゜８７ｙ、４５．４ミｌＪモル）で処理する。得
られる溶液を窒素上水浴で冷却し、ジシクロへキシルカ
ルボジイミド（９，３７ｙ、４５．４ミリモル）で処理
し、次いで１時間冷攪拌し、周囲湿度に一夜加温する。

反応混合物をエーテル（１５０＋＋＋ｅ）で希釈し、ジ
シクロヘキシル尿素を戸去し、Ｆ液を減圧濃縮する。残
渣を酢酸エチル（５００ｍｅ）で希釈し、この溶液をそ
れぞれ１００ｍｔ’の１０％屯硫酸カリウム水溶液、水
、５％重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗い、
乾燥（ＭＰＳＯ４）Ｌ／、減圧濃縮して１４．９ｙの粗
生成物を得る。粗生成物を塩化メチレン（６０ｍｌ’）
による処理で精製し、不溶物質を戸別して５．５ｙの４
−［Ｅ（ｓ）−２−〔〔（ｌ、１−ジメチルエトキシ）
カルボニル〕アミノ〕−１−オキソプロピル〕アミノ］
安息香酸メチルエステルを白色固体で得る。ｍ、ｐ、１
８６〜１８８℃。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸
エチル（２：１）、Ｒｆ＝０．２６゜ｂ）　４−　（（
（ｓ）　−２−アミノ−１−オキソプロピルコアミノ」
安息香酸メチルエステル・塩酸塩 １．７Ｎ塩化水素／酢酸（５０ｍｅ）中の上記（ａ）メ
チルエステル生成物（５，４ｙ、１６．７５ミリモル）
の溶液を密閉し、室温で６時間攪拌する。溶液を減圧濃
縮し、残渣をエーテルと共にトリチュレートして４，２
ｙの４−Ｃ［（ｓ）−２−アミノ−１−オキソプロピル
〕アミノ］安息１２メチルエステル・塩酸塩を得る。ｍ
−ｐ、＞２５０℃。ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム
／メタノール／酢酸＝５　：　１　：　１　）　、　Ｒ
ｆ＝０．３８゜元素分析（Ｃ１□Ｈ□５Ｎ２０３Ｃ１と
して）計算値：Ｃ５１，０６、Ｎ５．８４、Ｎ１０．８
３　、　Ｃｆ１３．７１実測値：Ｃ５０，８６、Ｎ５．
８０、Ｎ　１０．７５、ＣＩ！１３．４７ｃ）　　４−
　（［（ｓ）　　２−　Ｃ（メトキシ（２−フェニルエ
チル）ホスフィニル］アミノ〕−１−オキソプロピル〕
アミノ〕安息香酸メチルエステル乾燥塩化メチレン（２
５ｍｅ）中の実施例６　／ｆｄ）で製造した本スホノク
ロリデート（約１６．１ミリモル）の溶液を窒素上水浴
で冷却し、乾燥塩化メチレン（４５ｍｔ’）中の上記（
ｂ）メチルエステル生成物（４，１５ｐ、１６．１０ミ
リモル）および４−ピロリジノピリジン（２３９ｗ９．
１．６１ミリモル）の溶液で処理する。得られる溶液を
乾燥塩化メチレン（１８ｆｆｌｌり中のジイソプロピル
エチルアミンＣ４，１６ｙ、３２．ｚミリモル）の溶液
で滴下処理し、次いで１時間冷攪拌し、周囲温度に一夜
加温する。反応混合物を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチ
ル（４００ｍｅ　）に溶解し、この溶液をそれぞれ７５
ｍｅの１０％市硫酸カリウム水溶液、水、５％重炭酸ナ
トリウム水溶液、水および塩水で洗い、乾燥（ＭｙＳＯ
４）し、減圧濃縮して５．３ｙの粗生成物を得る。Ｍｅ
ｒｃｋ　９３８５シリカゲル（４００ｙ）にて酢酸エチ
ル／メタノール（８０：１）で溶離するフラッシュクロ
マトグラフィーに付し、４．１５ｙの４−　［：　（（
ｓ）−２−（（メトキシ（２−フェニルエチル）ホスフ
ィニル〕アミノ］−１−オキソプロピル］アミン〕安息
香酸メチルエステルを得る。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸
エチル／メタノール＝２０　：　１　）　、　Ｒ（＝０
．４４および０゜４８（ジアステレオマー）。

元素分析（Ｃ２０Ｈ２５Ｎ２０５Ｐ　・０．２８Ｈ２０
として） 計算値：Ｃ５８，６７、Ｈ６，２９、Ｎ６．８４、Ｐ　
７．５６実測値：Ｃ５９，０５、Ｈ６，３６、Ｎ６．４
２、Ｐ７．８３ｄ）　　４−　（［（ｓ）−２−［［ヒ
ドロキシ（２−フェニルエチル）ホスフィニル〕アミノ
］−１−オキンブロピル〕アミノ〕安息香酸ジリチウム
厘メタノール（３６＋＋＋／）中の上記（Ｃ）メチルエ
ステル生成物（２，２ｙ、５．４４ミｌＪモル）の溶液
を窒素上水浴で冷却し、２Ｎ水酸化リチウム溶液（８、
１６ｍｅ、１６．３２ミリモル）で滴下処理する。

滴下終了後、反応混合物を１５分冷攪拌し、次いで周囲
温度に一夜加湿する。反応混合物を減圧濃縮して３．５
ｙの粗生成物を得る。粗生成物を別の工程で得た１、６
ｙの生成物とコンバインし、これら全量（５，１ｙ）を
Ｈｐ−２０樹脂のカラム（５Ｘ２５ｃｍ）にて、５００
ｍｅの水から５００ｍｅのアセトニトリルまでの勾配で
溶離するクロマトグラフィーに付し、１．５５ｙの４−
　Ｃ（（ｓ）−２−Ｃ〔ヒドロキシ（２−フェニルエチ
ル）ホスフィニル〕アミノ〕−１−オキソプロピル〕ア
ミノ〕安息香酸ジリチウム塩を白色固体で得る。ｍ、ｐ
、＞２５０℃、〔α］Ｄ＝−５２，０°（ｃ＝０．５、
メタノール）。ＴＬＣ（シリカゲル、インプロパツール
／水／アンモニア＝１２：２：１）、Ｒｆ＝０゜３２（
頭部）。

元素分析（Ｃ□８Ｈ，、Ｎ２０５Ｐ−２Ｌｉ−２，３５
Ｈ２０として） 計算値：Ｃ５０，２１、Ｈ５，５５、Ｎ６．５１、Ｐ７
．１９実測値：Ｃ５０，１９、Ｈ５，７１、Ｎ６．６９
、Ｐ　６．９７実施例１０ ４−［［（ｓ）−２−（（ヒドロキシメチルホスフィニ
ル）オキシ〕−１−オキソー３−フェニルプロピル〕ア
ミノ］安息香酸ジリチウム塩の製造二　− ａ）　　４−　［（（ｓ）　　２−ヒドロキシ−１−オ
キソ−３−フエ三ルブロピル〕アミン］安息香酸メチル
エステル （Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸（
５０（ｌＩ？、３．０１ミリモル）および４−アミ７安
息香酸メチルエステル（４５５Ｔ＃ｇ、３．０１ミリモ
ル）を、アルゴン下室温にてジメチルホルムアミド（５
ｍｅ　）に溶解する。１−ヒドロキシベンゾトリアシー
／Ｌ／−水和物（４０５Ｔｎ９．３．０１ミリモル）を
加え、得られる混合物を０℃に冷却する。ジシクロへキ
シルカルボジイミド（６２０■、３．０１：：ＩＪモル
）を加え、混合物を０℃で１時間攪拌する。混合物を室
温まで加温し、−夜攪拌する。揮発分を蒸発し、残渣を
酢酸エチルに溶解し、ジシクロヘキシル尿素を戸去する
。有機層を５％重硫酸カリウム、飽和水性重炭酸ナトリ
ウムおよび塩水で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）　Ｌ／
、濾過する。

揮発分を蒸発し、粗残法を別の工程で得た同純度の生成
物とコンバインする。塩化メチレンとのトリチュレート
で清製を行い、３．７ｙの４−［［（ｓ）−２−ヒドロ
キシ−１−オキソ−３−フェニルフロビル〕アミノ〕安
息香酸メチルエステルを得る。

ｂ）　　４−　（（（ｓ）−２−（［（メトキシ）メチ
ルホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソ−３−フェニル
プロピル〕アミノ〕安息香酸メチルエステル 実施例８　／　（ｄ）のホスホノクロリデート（１，８
ｙ、１３．９ミｌＪモル）を、アルゴン下室温にて塩化
メチレン（１７ｍｔ’）に溶解する。混合物を０℃に冷
却し、塩化メチレン（１７ｒｎｌ）中の上記（ａ）メチ
ルエステル生成物（３，７ｙ、１２．３７ミリモル）お
よび４−ピロリジノピリジン（１８５Ｔｎ９．１．２４
ミｌＪモル）の懸濁液を滴下する。ジイソプロピルエチ
ルアミン（２，１５ｍ１’、１２．３７ミリモル）を滴
下し、得られる混合物を０℃で１時間攪拌する。混合物
を室温に加温し、−夜攪拌する。

揮発分を蒸発し、残渣を酢酸エチルと５％重硫酸カリウ
ム間に分配する。有機層を５％重炭酸ナトリウムで１回
、塩水で１回抽出し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）し、濾過し
、揮発分を蒸発する。残渣をエーテルとのトリチュレー
トで清製し、２．５ｙの４−（［（ｓ）−２−（［（メ
トキシ）メチルホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソ−
３−フェニルプロピル〕アミン〕安息香酸メチルエステ
ルを得る。

ＴＬＣ（シリカゲル、塩化メチレン／酢酸／メタノール
＝２０　：　１　：　１　）　、　Ｒｆ＝０．７８゜Ｃ
）　　４−［（（ｓ）−２−（（ヒドロキシメチルホス
フィニル）オキシゴー１−オキソ−３−フエニルプロピ
ル］アミノ〕安息香酸メチルエステル上記（ｂ）メチル
エステル生成物（２，３ｙ、５．８８ミリモル）を室温
にてアセトン（７ｍｊ’）に懸濁する。トリエチルアミ
ンを約２０分で吹き込み、混合物を飽和にする。反応容
器をシールし、混合物を約９５℃に加熱し、−夜攪拌す
る。揮発分を蒸発し、残渣を酢酸エチルと５％重硫酸カ
リウム間に分配する。有機層を塩水で１回洗い、乾燥（
Ｎａ２ＳＯ４）Ｌ、濾過し、揮発分を蒸発して１．８６
７の４−　ＣＣ（ｓ）−２−（（ヒドロキシメチルホス
フィニル）オキシ〕−１−オキソー３−フエニ／Ｌ／７
”ロピル〕アミノ〕安息香酸メチルエステルを得る。Ｔ
ＬＣ（シリカゲル、インプロパツール／アンモニア／水
＝７　：　２　：　１　）　、　Ｒ（＝０．６２゜ｄ）
　　４−（［（ｓ）−２−［（ヒドロキシメチルホスフ
ィニル）オキシ〕−１−オキソー３−フェニルプロピル
］アミノ〕安息香酸ジリチウム塩上記（ｃ）メチルエス
テル生成物（１，８６ｙ、４゜９３ミリモル）をアルゴ
ン下室温にてメタノール（１１＋＋＋ｔ’）に溶解する
。ＩＮ水酸化リチウム（１０、５ｍｅ、１０．５ミｌＪ
モル）を加え、得られる混合物を一夜攪拌する。揮発分
を蒸発し、残渣をＨＰ−２０にて水で溶離するカラムク
ロマトグラフィーで精製に付し、凍結乾燥して１．５７
ｙの４−〔［（ｓ）−２−（（ヒドロキシメチルホスフ
ィニル）オキシ〕−１−オキソー３−フェニルプロピル
〕アミノ〕安息香酸ジリチウム塩を固体で得る。

ｍ、ｐ、２００〜２１０℃（分解）、〔α］、＝−９０
’（Ｃ＝０．９、水）。ＴＬＣ（シリカゲル、インプロ
パツール／アンモニア／水＝７：２：１）、Ｒ（”０．
５１゜ 元素分析（Ｃ１７Ｈ１６ＮＯ６Ｐ　・２　Ｌ　ｉ　・０
．６４　Ｈ２０として） 計算値：Ｃ５２ニア９、Ｈ４，５１、Ｎ　３．６２、Ｐ
　８．０１実測値：Ｃ５２，９４、Ｈ４，８３、Ｎ　３
．６０、Ｐ　７．７９実施例１１ （ｓ）−３−［（２−［（ヒドロキシメチルホスフィニ
ル）アミノコ−１−オキソ−３−フエニルプロピル〕ア
ミノ〕安息香酸ジリチウム塩の製造二　− ａ）　　３−アミ７安息香酸メチルエステル・塩酸塩 メタ／−ルＣ２０Ｃ２０Ｏ中の３−アミノ安息香酸（１
０，０ｙ、７２．９ミリモル）の攪拌懸濁液を一１０℃
に冷却し、塩化チオニル（１７，３ｇＩ、１４６ミリモ
ル）で滴下処理し、その間温度を一５℃以下に保持する
。滴下終了後、反応混合物を周囲温度に一夜加湿する。

混合物を減圧濃縮し、残渣をエーテルと共に２回トリチ
ュレートし、１３゜２ｙの３−アミ７安息香酸メチルエ
ステル・塩酸塩を白色固体で得る。ｍ、ｐ、２０７〜２
１６℃。

ＴＬＣ（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／酢酸
＝１８：１：１）、Ｒｆ＝０．７０゜ｂ）　　３−（Ｃ
（ｓ）−２−（（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕−１−オキソ−３−フェニルプロピル〕
アミノ〕安息香酸、メチルエステル 乾燥ジメチルホルムアミド（１０＋ｙ＋ｅ）中の３−ア
ミノ安息香酸メチルエステル・塩酸１ｉ（１，５８ｙ、
８．４３ミリモル）の溶液を、Ｎ−（（１，１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−フェニルアラニン（２
，２４ｙ、８．４３ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール（１，１４ｙ、８．４３ミリモル）および
蒸留ジイソプロピルエチルアミン（１，０９ｙ、８．４
３ミリモル）で処理する。反応混合物を窒素上水浴で冷
却し、ジシクロへキシルカルボジイミド（１，７４ｙ、
　８．４３ミリモル）で処理する。反応混合物を１時間
冷攪拌し、次いで周囲温度に一夜加温する。反応混合物
をエーテル（７５ｍｌ’）で希釈し、ジシクロヘキシル
尿素ヲ戸去する。ｐ液を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチ
ル（７５ｍｌ’）に溶解し、溶液をそれぞれ２０ｍｅの
１０％重硫酸カリウム、水、５％重炭酸ナトリウム、水
および塩水で洗い、乾燥（Ｍｐｓｏ４）　Ｌ／、減圧濃
縮して４．０ｙの粗生成物を得る。Ｍｅｒｃｋｇ３８５
シリカゲル（４００ｙ）にてヘキサン／酢酸エチル（４
：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付し
、２．２０　ｙの３−（（（Ｓ）−２−Ｃ（（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−１−オキソ
−３−フェニルプロピル〕アミン〕安息香酸メチルエス
テルを白色固体で得る。ｍ、ｐ、　　６２〜６６℃。Ｔ
ＬＣ（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２　：　１
　）　、　Ｒ（＝０．３２゜元素分析（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ
２０５・０．２３Ｈ２０として）計算値：Ｃ６５，６３
、Ｈ６，６３、Ｈ６，９６実測値：Ｃ６５，６３、Ｈ６
，６６、Ｈ６，９４ｃ）　　３−　Ｃ［（ｓ）−２−ア
ミノ−１−オキソ−３−フェニルプロピル〕アミノ］安
息香酸メチルエステル・塩酸塩 １．７Ｎ塩化水素／酢酸（１６ｍｔ’）中の上記（ｂ）
メチルエステル生成物（２，１ｙ、５．２７　ミＩＪモ
ル）の溶液を密閉し、周囲湿度で４時間攪拌する。

反応混合物を減圧濃縮し、残渣をエーテルと共にトリチ
ュレートし、１．６５４９の３−［（Ｓ）−２−アミノ
−１−オキソ−３−フェニルプロピル〕アミン］安息香
酸メチルエステル・塩酸塩を白色固体で得る。ｍ、ｐ、
　　９３〜１３５℃（分解）。ＴＬＣ（シリカケル、ク
ロロホルム／メタノール／酢酸＝１０　：　１　：　１
　）　、Ｒ（＝０．４３゜元素分析（Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２
０３・１．０７　ＨＣ１！・０．０２Ｈ２０として） 計算値：Ｃ６０，４６、Ｈ５，７０、Ｈ８，２９、Ｃ１
１１，２３実測値：Ｃ６０，５０、Ｈ６，３２、Ｈ８，
０８、Ｃ７’１１．２４ ｄ）　　（ｓ）−３−Ｃ［２−Ｃ（メトキシメチルホス
フィニル）アミン〕−１−オキソー３−フェニルプロピ
ル］アミン〕安息香酸メチルエステル上記（ｃ）塩酸塩
生成物（１，６１ｙ、４６８１ミリモル）をそれぞれ１
００　ｍｅの酢酸エチルと５％重炭酸ナトリウム水溶液
間に分配する。有機層を分離し、塩、水で洗い、乾燥（
ＭｙＳＯ４）Ｌ、減圧濃縮して３−（（（Ｓ）−２−ア
ミノ−１−オキソ−３−フェニルプロピル〕アミノ〕安
息香酸メチルエステルを得る。

乾燥塩化メチレン（７ｍｅ）中のメチルメチルホスホニ
ルクロリド〔実施例８／（ｄ）の記載に準じ製造、６８
０ｍ９．５．２９ミリモル〕の溶液を、４−ピロリジノ
ピリジン（７１■、０．４８ミリモル）で処理する。反
応混合物を窒素上水浴で冷却し、乾燥塩化メチレン（７
ｍｅ）中の３−　［［（Ｓ）−２−アミノ−１−オキソ
−３−フェニルプロピル〕アミノ］安息香酸メチルエス
テルの溶液で、次いで乾燥塩化メチレン（７ｍｅ）中の
ジイソプロピルエチルアミン（６２１ｍ？、４．８１ミ
リモル）の溶液で処理する。反応混合物を１時間冷攪拌
し、次いで周囲湿度に一夜加温する。２１時間後、別途
１．１当量のホスホノクロリゾ−１−（６８０■、５゜
２９ミリモル）および１当量のジイソプロピルエチルア
ミン（６２１■、４．８１ミリモル）を加え、混合物を
室温で継続して攪拌する。トータル２４時間の反応後、
溶媒を減圧除去する。残渣を酢酸エチル（２００ｍ＋’
）に溶解し、この溶液をそれぞれ５０ｍｅの１０％重硫
酸カリウム、水、５％屯炭酸すｌ−ＩＪウム、水および
塩水で洗い、乾燥（ＭｙＳｏ４）し、減圧濃縮して１．
５２ｙの粗生成物を得る。Ｍｅｒｃｋ　　シリカゲル９
３８５にてトルエン／酢酸（１０：１）で溶離するフラ
ッシュクロマトグラフィーに付し、ＳＯＯηの（ｓ）−
３−［［：２−〔（メトキシメチルホスフィニル）アミ
ン〕−１−オキソー３−フェニルプロピル］アミノ〕安
息香酸メチルエステルを白色固体で得る。ｍ、ｐ。

１７８〜１８２℃。ＴＬＣ（シリカゲル、トルエン／酢
酸＝５　：　１　）　、　Ｒｆ＝ｏ、３ｓ　（少量不純
物：Ｒｆ＝０．４３）。

元素分析（Ｃ□９Ｈ２３Ｎ２０５Ｐとして）計算値：Ｃ
５８，４６、Ｈ５，９４、Ｈ７，１８、Ｐ７．９３ 実測値：Ｃ５８，４６、Ｈ５，９９、Ｈ７，１５、Ｐ７
．５８ ｅ）　　（ｓ）−３−［（２−（（ヒドロキシメチルホ
スフィニル）アミノコ−１−オキソ−３−フエニルプロ
ピル〕アミン］安息香酸ジリチウム塩メタノール（１５
ｍｌ？）中の上記（ｄ）メチルエステル生成物（７５０
７ｎｇ、１．９２ミリモル）の溶液を窒素上水浴で冷却
し、ＩＮ水酸化リチウム溶液（５，７６ｒｉ、５．フロ
ミリモル）で滴下処理する。

反応混合物を０℃で１５分攪拌し、次いで周囲温度に一
夜加温する。反応混合物を減圧濃縮して８３０ｍ９の粗
生成物を得る。ＨＰ−２０樹脂のカラム（５Ｘ２５ｃ＋
＋＋）にて水で溶離するクロマトグラフィーに２回付し
、５０７■の（ｓ）−３−ＣＣ２−（（ヒドロキシメチ
ルホスフィニル）アミノ］−１−オキンー３−フェニル
プロピル〕アミノ〕安息香酸ジリチウム塩を得る。ｍ、
ｐ、　　＞　２５０℃、〔α〕Ｄ−−５７．２°（ｃ＝
０．５、メタノール）。

ＴＬＣ（シリカゲル、イソプロパツール／水／ＮＨ４０
Ｈ＝１２　：　２　：　１　）　、　Ｒｆ＝０．３１　
（頭部）。

元素分析（Ｃ１７Ｈ１７Ｎ２０５Ｐ・２Ｌｉ・２Ｈ２０
として） 計算値：Ｃ４９，８３、Ｈ５，１５、Ｈ６，８４、Ｐ７
．５６ 実測値：Ｃ４９，８９、Ｈ４，８５、Ｈ６，８２、Ｐ７
．６２ 実施例１２ （ｓ）−４−［［２−（［ヒドロキシ（４−フェニルブ
チル）ホスフィニル］オキシ〕−１−オキソ−３−フェ
ニルプロピル］アミノ〕安息香酸メチルエステルの製造
ニー テトラヒドロフラン（１３ｍｅ）中の（４−フェニルブ
チル）ホスフィン酸［Ｕ、Ｓ、特許第４７４５１９６号
の記載に準じ製造、９００■、４．５４ミリモル〕およ
び４−〔〔（ｓ）−２−ヒドロキシ−１−オキソ−３−
フェニルプロピル〕アミノ〕安息香酸メチルエステル〔
実施例１０／（ａ）の記載に準じ製造、８７６■、２．
９３ミｌＪモル〕の溶液ヲ、ジシクロへキシルカルボジ
イミド（１，１６２，５，６ミリモル）および４−ジメ
チルアミノピリジン（１４２■、１．１６ミリモル）で
処理し、反応混合物を周囲湿度で２．５時間攪拌する。

反応混合物を濾過してジシクロヘキシル尿素を除去し、
濾過ケーキを酢酸エチルで十分に洗う。ｐ液を５％償硫
酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗い、
乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）Ｌ、減圧濃縮する。

残渣をエーテルと共に数回トリチュレートして、未反応
の出発物質を沈殿せしめ、これを戸去する。

ｐ液を減圧濃縮して１．２ｙの粗面ホスホン酸エステル
生成物を得る。

この亜ホスホン酸エステルのｐ−ジオキサン（７ｍｅ　
）　溶液をアルゴン下、水（７ｍｌ）中の過ヨウ素酸ナ
トリウム（７５２１！Ｉ９．３．５１ミリモル）の溶液
で処理し、混合物を周囲温度で一夜攪拌する。

反応混合物を酢酸エチルと５％屯硫酸カリウム間に分配
する。水性層を分離し、もう−度酢酸エチルで抽出する
。コンバインした有機抽出物を５％屯硫酸カリウムおよ
び水性重亜硫酸ナトリウムで処理し、ヨウ素の色を消失
せしめる。有機層を塩水で洗い、乾燥（Ｎａ　２　ＳＯ
４）　Ｌ、減圧濃縮する。

残渣をエーテルに溶解し、沈１股する出発物質を戸去す
る。ｐ液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、エ
ーテル（３３ｍｅ　）中のアダマンタンアミン（４８８
〜、３．２２ミｌＪモル）の溶液で処理する。得られる
沈殿物を戸別し、酢酸エチルとｌＮ−ＨＣｌ　間に分配
する。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧濃縮する
。残渣を酢酸エチルより再結晶して、７２５ηの白色固
体を得る。この固体の一部（１３５７Ｉｔ９）をもう−
度酢酸エチルより再結晶して、８５ＷＬｉの白色固体の
（ｓ）−４−［［：２−（Ｃヒドロキシ（４−フェニル
ブチル）ホスフィニル］オキシ〕−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル〕アミノ〕安息香酸メチルエステルを得
る。ｍ、ｐ、　　１５０〜１５４℃１．〔α］Ｄ＝−４
０，４゜（ｃ＝０．５、メタノール）。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、ジクロロメタン／メタノール／酢酸＝２０　：　
１　：１　）　、　Ｒｆ＝０．３１゜ 元素分析（ＣＨＮＯＰ・０．１８Ｈ２０として） 計算値：Ｃ６５，０２、Ｈ６，１４、Ｎ２．８１゜Ｐ６
．２１ 実測値：Ｃ６５，０Ｏ１Ｈ６，１２、Ｎ２．８３、Ｐ６
．３１ 実施例１３ （ｓ）−４−（１：２−ＣＣヒドロキシ（４−フェニル
ブチル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソ−３−フ
ェニルプロピル〕アミノ〕安息香酸ジリチウム塩の製造
ニー メタノール（５ｍｔ’）中の実施ｆ１１１２のメチルエ
ステル生成物（５９０１１Ｉｇ、１．１９ミリモル）の
懸濁液をアルゴン下周囲温度で、ＩＮ水酸化リチウム（
２，５３Ｗｄ！、２．５３ミリモル）で処理し、反応混
合物を一夜攪拌せしめる。反応混合物を減圧濃縮し、残
渣を水に再溶解し、溶液ｐＨをａＨｃｌで１に調整する
。得られる白色沈殿物を集めて、４４５ｍ９の徂ジ酸生
成物を得る。ｍ、ｐ、１８３〜１８８℃。ＴＬＣ（シリ
カゲル、インプロパノ−／ｌ／　／　Ｎ　Ｈ４０Ｈ／水
＝９　：　２　：　１　）　、　Ｒ（＝０．４７゜この
ジ酸生成物を最少量のメタノールに溶解する。溶液が濁
りはじめるまで水を加える。この溶液を２Ｎ水酸化リチ
ウム（０，８７ｍ＋’、１．７４ミリモル）で処理して
、ジリチウム塩を形成する。溶液を減圧濃縮する。残渣
を最少量の水に溶解し、水にパックしたＨＰ−２０カラ
ム（２，５Ｘ２０ｃ＋＋＋）にて５００ｍ１’の水から
５００ｍ＋’のアセトニトリルまでの勾配で溶離するク
ロマトグラフィーに付す。生成物含有画分を果め、水か
ら凍結乾燥して２５０Ｍの白色固体（７）（ｓ）　−４
−Ｃ［２−［Ｃヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホス
フィニル〕オキシ〕−１−オキソ−３−フェニルプロピ
ル〕アミン〕安息香酸ジリチウム塩を得る。ｍ、ｐ、　
＞２５０℃、〔α］Ｄ＝−９５，４°　（Ｃ＝１、メタ
ノール）。ＴＬＣ（シリカゲル、イソプロパツール／Ｎ
Ｈ４ＯＨ／水＝９　：　２　：　１　）　、　Ｒ（＝０
．５７゜元素分析（Ｃ２６Ｈ２６ＮＯ６Ｐ・２Ｌｉ・１
．６ＬＨ２０として） 計算値：Ｃ５９，７８、Ｒ５，６４、Ｎ２．６８、Ｐ５
．９３ 実測値：Ｃ５９，８９、Ｒ５，６０、Ｎ２．５７、Ｐ５
．６８ 実施例１４〜５１ 前記実施例の記載に準じて、下記式に示す他の本発明化
合物を製造する。

Ｒ３ ＞１　駈　　　　　　　駈　　。

○ １１０：　　　　工　　　工　　工 “、 ＞１　駈　　　　　　　　駈 ○ 引　：ｌ：　　　　　：１：　　　　　工２６　　Ｈ３
Ｃ−（ＣＨ２）３−　　　Ｈ０１２９ＣｏトＣＨ２）４
．−ＨＯ Ｘ −ＣＨ５−ＮＨ−ＣＨ−Ｑ（２−Ｃ−ＯＨＣＨ２−８−
ＣＨ３ −ＣＨ（ＣＨ３）２　　　−ＮＨ−ＣＨ−（ＣＨ２）　
２−Ｃ−ＯＨＣＨ３ −ＣＨ２−（α−ナフチル）　　　−ＮＨ−（ＣＨ２）
２−Ｃ−ＯＨ３８　　　　　Ｈ３Ｃ−Ｈ０ ３９Ｈ３Ｃ−ＨＮＨ ４Ｏσ（ＣＨ２）４−Ｈ０ ２Ｘ ＯＯＨ ＞１　駈　　　駈　　　臣 実施例５２ 成分　　　　　　　　　　　　　　　　乏４−［（Ｓ）
−２−［（ヒドロキシメチルホスフィニル）アミノコ−
１−オキソ−３−フエニルプロピル〕アミノ〕安息香酸
ジリチウム塩・・・・・・・・・１００ コーンスターチ　　　　　　　　　・・・・・・・・・
　５０ゼラチン　　　　　　　　　　　・・・・・・・
・・　７．５アビセル（ａｖｉｃｅｌ　）　　（微結晶
セルロース）・・・・・・・・・　２５ ステアリン酸マグネシウム　　　・・・・・・・・・　
２，５計１８０ 上記成分を含有する１０００個の錠剤を十分なバルク量
から製造する。すなわち、実施例８の目的化合物および
コーンスターチをゼラチンの水溶液と混合し、混合物を
乾燥し、粉砕して粉末とする。次いでアビセルとステア
リン酸マグネシウムを粗砕下で混和する。これらの混合
物をタブレット成形機にて打錠し、１００■の活性成分
を含有する１０００個の錠剤を形成する。同様な操作に
より、５０９の活性成分を含有する錠剤を製造すること
ができる。

また同様にして、実施例１〜７″または９〜５１の目的
化合物を活性成分とし、これを５０■または１００１１
ｇ含有する錠剤を製造することができる。

実施例５３ ツーピース＃１ゼラチンカプセルに下記成分混合物を充
填する。

成分　　　　　　　　　　　　　　　　二３−［（（Ｓ
）−２−［［ヒドロキシ（２−フェニルエチル）ホスフ
ィニル〕アミノ〕−１−オキソ−３−フェニルプロピル
〕アミノ〕プロピオン酸ジリチウム塩　　　　　　　　
　　・・・・・・・・・１００ステアリン酸マグネシウ
ム　　　・・・・・・・・・　　７ラクトー　ス　　　
　　　　　　　　　　　　１９３計３００ また同様にして、実施例１〜５または７〜５１の目的化
合物を活性成分とし、これを１００ｍ１含有するカプセ
ル剤を製造することができる。

実施例５４ 注射液を下記の手順に従って製造する。

３−　（（（Ｓ）−２−［（ヒドロキシ（フェニルメチ
ル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキンー３−フェニ
ルプロピル〕アミノ〕プロピオン酸ジリチウム塩　　　
　　　　　　　　　・・・・・・・・・５００メチルペ
ラベン　　　　　　　　・・・・・・・・・　　５プロ
ピルパラベン　　　　　　　・・・・・−・・　　１塩
化ナトリウム　　　　　　　　　・・・・・・・・・　
２５注射用水（５１） 上記活性成分、保存剤および塩化ナトリウムを３４の注
射用水に溶解し、次いで全体容量を５４にする。溶液を
殺菌フィルターで濾過し、これをゴム栓を持つ殺菌バイ
アルへ無菌状態で充填する。各バイアルは、１ｍｆｆ１
当り１１００１Ｉの活性成分を含む濃度の注射液５ｄを
含有する。

また同様な操作で、実施例１，２または４〜５１の目的
化合物についても、これを１ｍＱ当り１００■含有する
注射液を製造することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼、 ＹはＮＨまたはＯ、 Ｒ＿２およびＲ＿４はそれぞれ独立して、水素、低級ア
   ルキル、ハロ置換低級アルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿
   ｒ−シクロアルキル、▲数式、化学式、表等があります
   ▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿
   ｒ−（α−ナフチル）、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−（β−ナ
   フチル）、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−ＮＨ＿２、−（ＣＨ＿
   ２）＿ｒ−ＳＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−Ｓ−低級アルキ
   ル、▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿１は炭素数１〜１０のアルキル、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿
   ｒ−（α−ナフチル）、−（ＣＨ＿２）＿ｒ−（β−ナ
   フチル）、−（ＣＨ＿２）＿ｑ−シクロアルキル、▲数
   式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
   があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ または−（ＣＨ＿２）＿ｐ−ＮＨ＿２、 Ｒ＿６は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１
   〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチ
   オ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＦ＿３、▲数式、化学式、表
   等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ま
   たは▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿３およびＲ＿５はそれぞれ独立して、水素、低級ア
   ルキル、ベンジル、ベンズヒドリル、医薬的に許容しう
   る塩形成イオン、または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿７は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフ
   ェニル、 Ｒ＿８は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、または
   フェニル、 ｒは１〜４の整数、 ｑは０または１〜７の整数、 ｐは１〜７の整数、および ｎは１〜９の整数である〕 で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、ＹがＯ、 Ｒ＿１が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、
   または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿２が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、
   トリフルオロメチル、または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、
   化学式、表等があります▼、 Ｒ＿３およびＲ＿５がそれぞれ独立して、水素、炭素数
   １〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはアルカリ
   金属塩イオン、および ｑが１〜４の整数である請求項第１項記載の化合物。 ３、４−〔〔（Ｓ）−２−〔（ヒドロキシメチルホスフ
   イニル）オキシ〕−１−オキソ−３−フェニルプロピル
   〕アミノ〕安息香酸ジリチウム塩もしくは（Ｓ）−４−
   〔〔２−〔〔ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフ
   イニル〕オキシ〕−１−オキソ−３−フェニルプロピル
   〕アミノ〕安息香酸ジリチウム塩である請求項第２項記
   載の化合物。 ４、ＹがＮＨ、 Ｒ＿１が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、
   または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿２が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、
   トリフルオロメチル、または▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、Ｘが▲数式、化学式、表等があります▼また
   は▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿３およびＲ＿５がそれぞれ独立して、水素、炭素数
   １〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはアルカリ
   金属塩イオン、および ｑが１〜４の整数である請求項第１項記載の化合物。 ５、４−〔〔（Ｓ）−２−〔〔ヒドロキシ（２−フェニ
   ルエチル）ホスフイニル〕アミノ〕−１−オキソプロピ
   ル〕アミノ〕安息香酸ジリチウム塩もしくは４−〔〔（
   Ｓ）−２−〔（ヒドロキシメチルホスフイニル）アミノ
   〕−１−オキソ−３−フェニルプロピル〕アミノ〕安息
   香酸ジリチウム塩もしくは（Ｓ）−３−〔〔２−〔（ヒ
   ドロキシメチルホスフイニル）アミノ〕−１−オキソ−
   ３−フェニルプロピル〕アミノ〕安息香酸ジリチウム塩
   である請求項第４項記載の化合物。 ６、ＹがＯ、 Ｒ＿１が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、
   または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿２が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、
   トリフルオロメチル、または▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、Ｘが−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿２−ＣＯＯＲ＿
   ５、Ｒ＿３およびＲ＿５がそれぞれ独立して、水素、炭
   素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはアル
   カリ金属塩イオン、および ｑが１〜４の整数である請求項第１項記載の化合物。 ７、３−〔〔（Ｓ）−２−〔（ヒドロキシメチルホスフ
   イニル）オキシ〕−１−オキソ−３−フェニルプロピル
   〕アミノ〕プロピオン酸ジリチウム塩もしくは３−〔〔
   （Ｓ）−２−〔〔ヒドロキシ（２−フェニルエチル）ホ
   スフイニル〕オキシ〕−１−オキソ−３−フエニルプロ
   ピル〕アミノ〕プロピオン酸ジリチウム塩もしくは３−
   〔〔（Ｓ）−２−〔〔ヒドロキシ（フェニルメチル）ホ
   スフイニル〕オキシ〕−１−オキソ−３−フェニルプロ
   ピル〕アミノ〕プロピオン酸ジリチウム塩もしくは３−
   〔〔（Ｓ）−２−〔〔ヒドロキシ（４−フェニルブチル
   ）ホスフイニル〕オキシ〕−１−オキソ−３−フェニル
   プロピル〕アミノ〕プロピオン酸もしくは３−〔〔（Ｓ
   ）−２−〔〔ヒドロキシ（３−フェニルプロピル）ホス
   フイニル〕オキシ〕−１−オキソ−３−フェニルプロピ
   ル〕アミノ〕プロピオン酸である請求項第６項記載の化
   合物。 ８、ＹがＮＨ、 Ｒ＿１が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、
   または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿２が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、
   トリフルオロメチル、または▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、Ｘが−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿２−ＣＯＯＲ＿
   ５、Ｒ＿３およびＲ＿５がそれぞれ独立して、水素、炭
   素数１〜４の直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはアル
   カリ金属塩イオン、および ｑが１〜４の整数である請求項第１項記載の化合物。 ９、３−〔〔（Ｓ）−２−〔〔ヒドロキシ（２−フェニ
   ルエチル）ホスフイニル〕アミノ〕−１−オキソ−３−
   フェニルプロピル〕アミノ〕プロピオン酸ジリチウム塩
   もしくは３−〔〔（Ｓ）−２−〔〔ヒドロキシ（２−フ
   ェニルエチル）ホスフイニル〕アミノ〕−１−オキソプ
   ロピル〕アミノ〕プロピオン酸ジリチウム塩である請求
   項第８項記載の化合物。 １０、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は請求項
   第１項記載と同意義である〕 のエンドペプチダーゼ抑制化合物および医薬的に許容し
   うる担体から成ることを特徴とする哺乳動物の高血圧症
   治療および痛み緩和に有用な医薬組成物。