JPH01102055A - ３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸の０−アルカノイル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は鎮痙効果を有する、新規な３−アミノプロパン
スルホン酸（以下、３−ＡＰＳという）誘導体、および
てんかん治療のための上記化合物を含む薬剤学的組成物
に関する。

［発明の開示コ 詳述すると、本発明の化合物は、式、 ＨｓＮ＝　ＣＨｔＣＨＣＨ＊ＳＯ＊−（１）Ｒ （式中、Ｒは、炭素原子２−５個を有するアルカノイル
である）で示される３−アミノ−２−ヒドロキシプロパ
ンスルホン酸の０−アルカノイル誘導体およびその薬理
学的に許容される塩に関する。好ましくは、Ｒは、アセ
チル、プロピオニルまたはブチリルである。

明らかに、式（１）の化合物の薬理学的に許容される塩
は、式（Ｉ　ａ） Ｈｓ　Ｎ　”　ＣＨ！　ＣＨＣＨｔ　Ｓ　Ｏ３ＨＡ″″
　　ＯＲ ［式中、Ａ−は、薬理学的に許容される塩のアニオンで
あり、例えば、Ａ−はＣＱ″″である］で示される。

［従来の技術および発明が解決しようとする課題］２．
３の試験モデルにおいて、３−ＡＰＳの強鎮痙効果が以
前から知られていた。’３−ＡＰＳは構造的にはＧＡＢ
Ａ（γ−アミノ酪酸）およびタウリンと類似し、ＧＡＢ
ＡおよびＧＡＢＡ作用薬物と非常によく似た、化学的、
電気生理学的および生化学的性質を有している。

さらに、それらの化合物は酵素減成を妨害して脳中のＧ
ＡＢＡ濃度を増加させることにより、抗てんかん作用を
存することが示されている。ＧＡＢＡ自体ある種のてん
かん治療に有効に用いられることがある。しかしＧＡＢ
Ａも３−ＡＰ　Ｓら血液−脳関門を容易に通過すること
ができないので、経口又は非経口投与の結果、なんらか
の効果を示す程に中枢神経系に入っていくことができな
い。

本発明の３−ＡＰＳ誘導体は、通常の経口または非経口
投与されるとき、３−ＡＰＳよりも、より強い鎮痙効果
を示すことが判明している。

本発明の化合物と構造的に類似する化合物は既知である
。最も近いものとして、Ｑ−３−アミノ−２−ヒドロキ
シプロパンスルホン酸 Ｎ　Ｈｔ　ＣＨｔ　ＣＨＣＨｔ　Ｓ　Ｏ、、ＨＨ が挙げられる。この化合物は天然に存在する物質であり
、事実、レッド・アルガ（ｒｅｄ　　ａｌｇａ）、ポリ
ジホニア・ファスチギアタ（Ｐｏｌｙｓｉｐｈｏｎｉａ
　　ｆａｓｔｉｇｉａｔａ）から分離されている（ビッ
クベルク、アクタ・ケミ力・スカンジナビカ（Ａｃｔａ
　　Ｃｈｅｍ、５ｃａｎｄ、）第１１巻第５０６頁（１
９５７年）。しかし、天然物として分離の大分以前から
、３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸はア
ンモニアと３−クロロ−２−ヒドロキシプロパンスルホ
ン酸（これは前もってエビクロロヒドリンと亜硫酸水素
ナトリウムとの反応によって得られる）から合成されて
いる（ツノオ、「ベリヒテ・デア・ブンゼンーゲゼルシ
ャフト争フユア・フィジカリシエ・ヘミ−（Ｂ　ｅｒ、
）Ｊ第６６巻第１３３４−４１頁（１９３５年））。

ッノオら、ジャパン・ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジイ（Ｊ　ａｐ、　Ｊ　、Ｐｈａｒｍｃｏｌ、）　　第
１４巻第３９３−４００頁（１９６４年）に記載されて
いるように、蛙の摘出心臓および犬に対する強心作用、
血圧および呼吸に対する、３−アミノ−２−ヒドロキシ
プロパンスルホン酸の作用を測定するために綿密な研究
が行われた（コイズカら、シジーワ・メディカル・ジャ
ーナル（Ｓｈｏｗａ　　Ｍｅｄ、Ｊ、）第４巻第９１頁
（１９４２年）。さらに、この化合物の脈管作用および
アドレナリン作用に対する効果の検討の観点から研究が
行われた（シ式−ワ・メディカル・ジャーナル（Ｓ　ｈ
ｏｗａ　　Ｍｅｄ、　Ｊ　、）第１０巻第２８０−２９
０頁（１９５０年）。

３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸のＮ−
アルキル誘導体およびその塩、例えばアルカリ金属塩も
公知である。

すなわち、例えば、英国特許１，４１９．０９７号（ブ
ロクター・ギャンブル社）は、一般式Ｒ，ＣＱ（Ｒ１は
炭素数８−２０である一級アルキル基である）の有機塩
化物をヨードイオンの存在下、一般式、 Ｒｔ　Ｒｓ　Ｎ　ＣＨｔ　ＣＨＣＨｔ　Ｓ　Ｏｓ　ＭＨ （式中、ＲｔおよびＲ３は、同一または異なる、炭素数
１−６のアルキル基であり、Ｍは金属カチオン、好まし
くはナトリウムまたはカリウムである）で示される置換
基を有する三級アミンと反応させることによる、長鎖の
親油性基を有する四級アンモニウム化合物の製法を開示
している。目的物である四級アンモニウム化合物は界面
活性剤として有用である。

さらに、類似の化合物が例えば、［セッケンベースの洗
剤処方：Ｘ■　界面活性スルホベタインの合成別法」、
ジャーナル・オブ・アメリカン・オイル・ケミスツ・ソ
サイエテイ（Ｊ、Ａｍ、Ｏｉｌ、ｃｈｅｍ、　Ｓ　ｏｃ
、）第５３巻（第２号）第６０−６３頁（１９７６年）
に開示されている。

これらの化合物はすべて洗浄剤における界面活性剤とし
て利用される。

従って、関連する従来技術は要約すると下記のようにな
る： 本発明の化合物に、構造的観点から最も近い化合物、す
なわち、３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンスルホン
酸に関して、心臓血管領域におけるその薬理学的性質の
みが試験されており、一方、その四級アンモニウム塩誘
導体は、界面活性剤としての有用性を有することが示さ
れている。中枢神経系に対する薬理学的性質はこれらの
公知化合物のいずれについてもかって研究されていない
。

他方、本発明の３−アミノ−２−ビトロキシプロパンス
ルホン酸の〇−エステル類は過去に開示されていない。

従って、本発明の化合物と構造的に最も近似する化合物
であり、しかもその鎮痙性が開示されたのは３−ＡＰＳ
である。しかし、本発明の化合物の効果は３−ＡＰＳの
それよりも予期できない程優れている。

［課題を解決するための手段］ 本発明の化合物は常法により製造される：　３−アミノ
−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸は、例えば上述の
ベリヒテ・デア・ドイチェン・ヘーミシェン・ゲゼルシ
ャフト（Ｂｅｒ、）第６８巻第１３３４−１３４１頁（
１９３５年）記載の方法により製造されるが、これをシ
ョツテン−バウマンアシル化反応に付する。全合芯経路
図は下記のようである： 亜硫酸水素ナトリウム　　　。

Ｎｉ１ａＯＨｃｏｎｃ、　　　　　　　　Ｒ’　ＣＯＣ
ｌ１１、Ｎ“ＣＨ＊ＣＨＣＨｔＳＯｓ− ０ＣＯＲ’ （Ｒ°＝アルキル） 何ら限定するものではないが、本発明の化合物の製法を
実施例により詳述する。

実施例１ Ｈｓ　Ｎ“ＣＨ＊　ＣＨＣＨ＊　Ｓ　Ｏｓ　−０ＣＯＣ
Ｈｓ １３．５９（０，１４６モル）のエビクロロヒドリンを
、水４５ミリリットル中、１５．２６１？（０，０８モ
ル）の亜硫酸水素ナトリウムを含む溶液に添加する。反
応混合物を撹拌しつつ３時間還流させる。まず室温に冷
却し、その後θ℃−５℃まで冷却すると、３−クロロ−
２−ヒドロキシプロパンスルホン酸ナトリウム塩の白色
固体（８ｇ）が沈澱する。これを強酸性樹脂（ＩＲ１２
０）で遊離の酸とする。酸性溶出液を濃縮後、得られた
７、５９の３−クロロ−２−ヒドロキシプロパンスルホ
ン酸を１２０ミリリツトルの濃アンモニア中に溶解する
。得られた溶液を一夜還流温度にて反応させ、濃縮乾燥
する。粗残渣をメタノールで精製し、５゜３９の３−ア
ミノ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸が得られる。

５．３ｇの酸を９ミリ゛リツトルのトリフルオロ酢酸に
溶解し、２４ミリリツトルの塩化アセチルと撹拌しつつ
、５０℃にて一夜反応させる。反応混合物を４００ミリ
リツトルのエチルエーテルに滴下する。白色の沈澱が生
じるので、エーテル層を傾潟し、メタノールを加え再び
エーテ゛ルで沈澱させる。かくして３ｇの３−アミノ−
２−アセチルオキシプロパンスルホン酸を得る。

Ｍ、Ｐ、：　　１９９−２０２℃ ＴＬＣ（ＣＨＣ１２３，ＭｅＯＨ，ＮＨ，ＯＨ，Ｈｔｏ
、５５：３５：５） 元素分析 ＣＨＮ　　　　Ｓ 理論値　３０．４５％　５．６２％　７．１０％　１６
．２６％測定値　３０．０１％　５．８５％　７．２０
％　１６．４０％ＮＭＲ（ＤｔＯ）δ＝２．１７（３Ｈ
，ｓ、ＣＨａＣＯ）；３．２３　３．４７（４Ｈ，ｍ、
　　ＮＣＨｙ−ｅ−ＣＨｔＳ　　）；５．５０（Ｉ　Ｈ
，ｍ、　−ＣＨ−） ＣＯ− 寒宣鯉ｌ Ｈ，Ｎ“ＣＨ！　ＣＨＣＨ！　Ｓ　Ｏ３ＨＣ１−０ＣＯ
ＣＨ，ＣＨＩＣＨ３ １ｏ、ａ９ｃｏ、ｏ５４モル）の亜硫酸水素ナトリウム
を水３０ミリリットル中のエピクロロヒドリン（１０９
；０．１０８モル）の溶液に添加する。反応混合物を撹
拌しつつ、３時間還流させる。冷却後、得られた沈澱物
は３−クロロ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸のナ
トリウム塩であった（８．８凱収率：約４６％）。

生成物をＩＲＣ５０樹脂（Ｈ＋型）のクロマトグラフに
かけ、水で溶出する（カラム直径：　２　、５　ｃｚ）
。

比、１　：　ｌ　４　（９／酎）を維持する。７９の３
−クロロ−ヒドロキシプロパンスルホン酸、ｍ、ｐ、２
５０−２５１’Ｃを得る。

濃アンモニア１００ミリリツトル中、１０ｇ（０゜０５
７モル）の３−クロロ−２−ヒドロキシプロパンスルホ
ン酸の溶液をマグネチック・スターラーで撹拌しつつ、
１００℃にて一夜反応させる。

溶液を留去し、残渣をＨ，Ｏ−アセトンから再結晶させ
る。ｍ、ｐ、　２９５−６℃。

化合物を、水およびＢＮＨＣＮ中に溶解し、塩酸塩に転
換し、粒状ＮａＯＨの存在下オーブン中で乾燥し、得ら
れた８、３３９（収率７６％）を直接、次の反応に用い
る。

４０ミリリツトルのトリフルオロ酢酸中、２゜０９の塩
酸塩の懸濁液に、７３．８（０，７モル）の塩化ブチル
を添加する。反応混合物を５０℃まで加熱し、マグネチ
ックスターラーの撹拌下、１８時間保つ。

室温に冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を約７００ｊ
Ｉｉ２のエチルエーテルの入った三角フラスコ中に滴下
する。生成した白色の沈澱物を再びメタノールに溶解し
、濾過、エーテルで再結晶化させる。乾燥し、７．３９
の白色、吸湿性固体、ｐＨ≦−６，３で安定なものを得
る１二のｐＨおよび温度以上では化合物の脱アシル化が
起る。

元素分析 ＣＨＮ　　　ＣＩ２　　　Ｓ 理論値３２．１２％６．１６％５．３５％１３．５４％
１２．２５％測定値３２．０７％６．０４％５．３１％
ｌａ、４Ｌ％１２．１４％ＮＭＲ一致 ＨｓＮ”　ＣＨｔＣＨＣＨｔＳＯｓＨ Ｃｔ″″　　ＯＣＯＣＨ！　ＣＨｓ ３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸（実施
例１記載の方法で製造Ｘ９．４ｓ９：ｏ、。

３８モル）を１１ミリリツトルのトリフルオロ酢酸に溶
解する。得られた混合物に塩化プロピオニル（４７ｃｃ
；０．４８モル）を添加する。混合物をマグネチック・
スターラーで撹拌しつつ、５０℃にて一夜保つ。混合物
を室温まで冷却し、濾過する。

エチルエーテルを濾液に固体生成物が完全に沈澱するま
で加える。か（して生成した固体を濾取し、アセトン−
エチルエーテルから結晶化する。２゜７９の白色吸、湿
性化合物が得られる。従って融点の測定は不可能である
。

ＴＬＣ：　　シリカゲル 溶出液：ＣＨＣ４ａ−ＭｅＯＨ−Ｈ，０−ＮＨ，０ＨＲ
ｆ：０．７ ＮＭＲＤｙＯδ５．３（ＩＨ，ｍ−ＣＨ−）；３．１−
３．４（４Ｈ，＠、Ｎ−ＣＨ＊；ＣＨ＊５０３Ｈ）；２
．５（２Ｎ、Ｑ、ＣＨｔ−ＣＨａ）：１．１（３Ｈ，ｔ
、　　ＣＨｓ） 栗星笠咋成菓 琥失 毒性試験は雌雄のスブラーグ・ドーリ−・ラットに、５
Ｔ５４９を１５０−４５０−１３５０巧／　１０　ｊ！
ｉ２／に９潰、１５日間連続、経口投与で行った。対照
動物には試験動物と同量の賦形剤を投与した。

化合物は動物の一般的な健康状態にも行動のいずれにも
影響を与えなかった。すべての処理動物の血液および尿
のパラメーターは対照動物と比較して変化しなかった。

試験終了後解剖を行ったが、主要臓器について変化も損
傷のいずれも見られなかった。

耐薬性 耐薬性試験は、体重２２−２４９の雄アルピノ・スイス
・マウスを用いて行った。化合物５Ｔ５４９を滅菌生理
食塩水に溶解し、ｐＨ中性にて、静脈内投与し、１．４
ｙ／ｋｇで十分な耐薬性を示した。

鎮痙性試験 カルジアゾル（ペンチレンチトラゾール）、ストリキニ
ーネおよびビククリンについて、おのおの投与滑、１０
０ｊ！９／１０酎／ｋｇ（腹腔内）、０．７３即／　ｌ
　Ｏｙｔｒ（１／　ｋｇ（皮下）および２．３８：１ｇ
／１０ｘＱ／ｋｇ　（皮下）を対照動物の５０％死亡に
なるように設定して投与し、鎮痙性試験を行った。試験
には雄の体重２２−２４９のアルピノ・スイス（チャー
ルズ・リバー）マウスを用いた。被験化合物を水に溶解
し、復学誘発剤投与３０分前に腹腔内投与した。

レファレンス化合物として、３−ＡＰＳ（２００−４０
０−８００ｍ９７１０ｍｌ／に９　　腹腔内）を用いた
。

効果のパラメーターとして、次のようなものを検討した
：最初の復学の遅延期間１．復学発現動物の百分率、死
亡遅延時間および死亡率である。

３−ＡＰＳに関する試験結果を第−表に示した。

３−ＡＰＳは投与景２００．４００および８００ｚ９／
　１０ｘＱ／ｋｇ　　腹腔内で、カルジアゾル−、スト
リキニーネーおよびビククリンー誘発致死に効果を示さ
なかった。

４００肩９／１０ｍσ／に９でビククリンー誘発致死の
遅延期間が有意的に延長し、一方、８００ｘｇ／に９で
、ビククリンー誘発の最初の復学の遅延期間が有意的に
延長した。

被験化合物に関する試験結果は第２表に示した。

４００ｘ９／１０酎／に９（腹腔内）３−ＡＰＳ当モル
世の５Ｔ５４９はカルジアゾル−誘発致死について１０
０％の動物に効果を示した；より低い投与量（すなわち
２００　ｍ９／　１０　ｄｌ　ｋｇ（腹腔内）３−ＡＰ
Ｓ当モル量）では関連するパラメーターに効果を示さな
かった。４００および２００ｘｇ７１０酎／ｋｇ（腹腔
内）各３−ＡＰＳ当モル量では、５Ｔ５４９はビククリ
ンー誘発死亡率を３０％減少させ、３０％の動物の復学
を防止した。より低い投与量ではストリキニーネ誘発の
最初の復学および致死の遅延期間を有意的に延長した。

抗てんかん効果試験ＣＦｅＣ（ｂ−誘発てんかんモデル
ｙ 体重２５０−３００ｇの雄アルピノ・ウィスター・ラッ
トを用いた。動物をネムブタールＮａ（３０ｎ／に９ｅ
、ｐ、）で麻酔し、下方表面の海馬に１マイクロリツト
ルのＦｅＣｌ２５Ｏ，５５Ｍ溶液（ＡＰ＝−３，２；Ｌ
＝０．５；Ｈ＝５．５ベレグリノおよびクツシュマン、
１９７１年）を定位的に注射した。

注射１０分後記録用電極を装着した：ＦｅＣｌ２５の注
射部位の２ミリメートル下の２つの下方前面の海鳥（双
極）、両側の前頭頭頂の皮質（単極）の各部位である。

大脳の生物電気効果の記録をイーイージー・オーティー
イー−バイオメゾイカ・ピーエフ・１４イー記録計によ
り、ＰｅＣ１２３注射後およそ１時間後から測定を始め
（その時、動物は、麻酔効果が低下し、伸長反射が始ま
づていた）、終了まで３時間以上続けた。てんかんの程
度は各動物について、注射を行ったした海鳥および反対
側の皮質の両方で、全記録時間中５分間隔で発作回数お
よび秒単位の持続時間を計測して評価した。さらに「て
んかん指標」を各間隔毎に発作回数および発作の持続時
間の積の平均値として計算した。５００．２５０および
１２５ｍ？／に９の被験化合物を滅菌生理食塩水に溶解
し、ｐＨ中性にて静脈内に、ＦｅＣＱｓ注射後９注射後
９性 ３群の対照動物に、同時および被験動物と同じ投与方法
で同量の賦形剤を投与した。

かくして得られた結果を、被験化合物の抗てんかん効果
として、発作の平均数およびそれらの持続時間を時間に
従ってプロットした曲線に囲まれた面積の測定（台形公
式）によって経時的に生じたすべての現象を検討して評
価した。

対照の面積と処理動物の面積を、マンーホイットニーＵ
検定によって比較すると５Ｔ５４９は被験量において、
対照と比較してミ統計的に有為差を示すことが判明した
。

アウリクラーレ電気ショック 試験には、体重２２−２４ｇの雄アルピノスイスマウス
を用いた。電気ショック条件は下記のようである。

ショック持続時間：３秒、頻度：１００、脈幅：０。

６ミリ秒、電流の強さ：４０ミリアンペア。

被験化合物の４００および８００−ｇ／　１　０　ｍｌ
／ｋｇを電気ショックの３０分前に腹腔内投与した。

最大電気ショックによって死亡しなかった動物数を示し
た試験結果を第３表に示す。

基１表 ５Ｔ５４９のアウリクラーレ電気シジックに対する防御
効果 Ｈ　ｔ　Ｏ　　　１ｏｘ１２／に９　　腹腔内　　１４
′″６／１４ＳＴ　５４９　　４００　　　　腹腔内　
　１４　　　　３／１４ＳＴ　５４９　　８００　　　
　腹腔内　　１４　　　　３／１４体重／日　当たり、
およそ２５−７０ｍｇの一般式（１）の化合物１ｋｇが
、適当な経口および非経口投与量であると解される。

しかし、適切な医師の判断Ｉこ基づいてより低量または
多量を投与することも可能である。

実際には、これらの化合物は経口的または非経口的に、
製剤技術における当業者に周知の従来法により製造され
た通常の製剤の形態にて投与される。これらの形態には
、錠剤、カプセル、注射剤の形式、例えば、アンプルお
よびバイアル用の滅菌液などの、固体および液体の単位
投与量処方を含む。

特許出願人　シグマ−タウ・インダストリエ・ファルマ
シウティシェ・リウニテ・ ソシエタ・ベル・アチオーニ 代理人弁理士青山　葆　ほか１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは、炭素原子２−５個を有するアルカノイル
   を意味する］ で示される化合物およびその薬理学的に許容される塩。 ２、Ｒが、アセチル、プロピオニルまたは ブチリルである、請求項１記載の化合物。 ３、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物である、請求項１記載の化合物。 ４、てんかん患者に対し鎮痙効果を惹起せ しめる治療効果量の一般式（ I ）の化合物、またはこ
   の化合物の薬理学的に許容される塩の当量および薬剤学
   的に許容される賦形剤を含むことを特徴とするてんかん
   治療のための経口的、または非経口的投与製剤。 ５、化合物が請求項２記載の化合物である、請求項４記
   載の組成物。 ６、化合物が請求項３記載の化合物である、請求項４記
   載の組成物。