JPH0565503B2 - - Google Patents
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- JPH0565503B2 JPH0565503B2 JP63237456A JP23745688A JPH0565503B2 JP H0565503 B2 JPH0565503 B2 JP H0565503B2 JP 63237456 A JP63237456 A JP 63237456A JP 23745688 A JP23745688 A JP 23745688A JP H0565503 B2 JPH0565503 B2 JP H0565503B2
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C309/13—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
- C07C309/14—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton
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Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は鎮痙効果を有する、新規な３−アミノ
プロパンスルホン酸（以下、３−APSという）
誘導体、およびてんかん治療のための上記化合物
を含む薬剤学的組成物に関する。 ［発明の開示］ 詳述すると、本発明の化合物は、式、 （式中、Ｒは、炭素原子２−５個を有するアル
カノイルである）で示される３−アミノ−２−ヒ
ドロキシプロパンスルホン酸のＯ−アルカノイル
誘導体および薬理学的に許容される塩に関する。
好ましくは、Ｒは、アセチル、プロピオニルまた
はブチリルである。 明らかに、式（）の化合物の薬理学的に許容
される塩は、式（ａ） ［式中、A-は、薬理学的に許容される塩のア
ニオンであり、例えばA-はCl-である］で示され
る。 ［従来の技術および発明が解決しようとする課
題］ ２，３の試験モデルにおいて３−APSの強鎮
痙効果が以前から知られていた。３−APSは構
造的にはGABA（γ−アミノ酪酸）およびタウリ
ンと類似し、GABAおよびGABA作用薬物と非
常によく似た、化学的、電気生理学的および生化
学的性質を有している。 さらに、それらの化合物は酵素減成を妨害して
脳中のGABA濃度を増加させることにより、抗
てんかん作用を有することが示されている。
GABA自体ある種のてんかん治療に有効に用い
られることがある。しかしGABAも３−APSも
血液−脳関門を容易に通過することができないの
で、経口又は非経口投与の結果、なんらかの効果
を示す程に中枢神経系に入つていくことができな
い。本発明の３−APS誘導体は、通常の経口ま
たは非経口投与されるとき、３−APSよりも、
より強い鎮痙効果を示すことが判明している。 本発明の化合物と構造的に類似する化合物は既
知である。最も近いものとして、ｌ−３−アミノ
−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸 が挙げられる。この化合物は天然に存在する物質
であり、事実、レツド・アルガ（red alga）、ポ
リジホニア・フアスチギアタ（Polysiphonia
fastigiata）から分離されている（ビツクベルク、
アクタ・ケミカ・スカンジナビカ（Acta Chem.
Scand）第11巻第506頁（1957年）。しかし、天然
物として分離の大分以前から、３−アミノ−２−
ヒドロキシプロパンスルホン酸はアンモニアと３
−クロロ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸
（これは前もつてエピクロロヒドリンと亜硫酸水
素ナトリウムとの反応によつて得られる）から合
成されている（ツノオ、ベリヒテ・デア・ドイチ
エン・ヘーミシエン・ゲゼルシヤフト（Ber.）第
66巻第1334−41頁（1935年））。 ツノオら、ジヤパン・ジヤーナル・オブ・フア
−マコロジイ（Jap.J.Pharmcol.）第14巻第393−
400頁（1964年）に記載されているように、蛙の
摘出心臓および犬に対する強心作用、血圧および
呼吸に対する、３−アミノ−２−ヒドロキシプロ
パンスルホン酸の作用を測定するために綿密な研
究が行われた（コイズから、シヨーワ・メデイカ
ル・ジヤーナル（Showa Med.J.）第４巻第91頁
（1942年）。さらに、この化合物の脈管作用および
アドレナリン作用に対する効果の検討の観点から
研究が行われた（シヨーワ・メデイカル・ジヤー
ナル（Showa Med.J.）第10巻第280−290頁
（1950年）。 ３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンスルホン
酸のＮ−アルキル誘導体およびその塩、例えばア
ルカリ金属塩も公知である。 すなわち、例えば、英国特許1419097号（プロ
クター・ギヤンブル社）は、一般式R1Cl（R1は炭
素数８−20である一級アルキル基である）の有機
塩化物をヨードイオンの存在下、一般式、 （式中、R2およびR3は、同一または異なる、
炭素数１−６のアルキル基であり、Ｍは金属カチ
オン、好ましくはナトリウムまたはカリウムであ
る）で示される置換基を有する三級アミンと反応
させることによる、長鎖の親油性基を有する四級
アンモニウム化合物の製法を開示している。目的
物である四級アンモニウム化合物は界面活性剤と
して有用である。 さらに、類似の化合物が例えば、「セツケンベ
ースの洗剤処方：界面活性スルホベタインの
合成別法」、ジヤーナル・オブ・アメリカン・オ
イル・ケミスツ・ソサイエテイ（J.Am.Oil.
chem.Soc.）第53巻（第２号）第60−63頁（1976
年）に開示されている。 これらの化合物はすべて洗浄剤における界面活
性剤として利用される。 従つて、関連する従来技術は要約すると下記の
ようになる： 本発明の化合物に、構造的観点から最も近い化
合物、すなわち、３−アミノ−２−ヒドロキシプ
ロパンスルホン酸に関して、心臓血管領域におけ
るその薬理学的性質のみが試験されており、一
方、その四級アンモニウム塩誘導体は界面活性剤
としての有用性を有することが示されている。中
枢神経系に対する薬理学的性質はこれらの公知化
合物のいずれについてもかつて研究されていな
い。 他方、本発明の３−アミノ−２−ヒドロキシプ
ロパンスルホン酸のＯ−エステル類は過去に開示
されていない。従つつて、本発明の化合物と構造
的に最も近似する化合物であり、しかもその鎮痙
性が開示されたのは３−APSである。しかし、
本発明の化合物の効果は３−APSのそれよりも
予期できない程優れている。 ［課題を解決するための手段］ 本発明の化合物は常法により製造される：３−
アミノ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸は、
例えば上述のベリヒテ・デア・ドイチエン・ヘー
ミシエン・ケゼルシヤフト（Ber.）第68巻第1334
−1341頁（1935年）記載の方法により製造される
が、これをシヨツテン−バウマンアシル化反応に
付ける。全反応経路図は下記のようである： 亜硫酸水素ナトリウム （R′＝アルキル） 何ら限定するものではないが、本発明の化合物
の製法を実施例により詳述する。 実施例 １ ３−アミノ−２−アセチルオキシプロパンスル
ホン酸（ST549）の製造 13.5ｇ（0.146モル）のエピクロロヒドリンを、
水45ミリリツトル中、15.26ｇ（0.08モル）の亜
硫酸水素ナトリウムを含む溶液に添加する。反応
混合物を攪拌しつつ３時間還流させる。まず室温
に冷却し、その後０℃−５℃まで冷却すると、３
−クロロ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸ナ
トリウム塩の白色固体（８ｇ）が沈澱する。これ
を強酸性樹脂（IR120）で遊離の酸とする。酸性
溶出液を濃縮後、得られた7.5ｇの３−クロロ−
２−ヒドロキシプロパンスルホン酸を120ミリリ
ツトルの濃アンモニア中に溶解する。得られた溶
液を一夜還流温度にて反応させ、濃縮乾燥する。
粗残渣をメタノールで精製し、5.3ｇの３−アミ
ノ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸が得られ
る。 5.3ｇの酸を９ミリリツトルのトリフルオロ酢
酸に溶解し、24ミリリツトルのの塩化アセチルと
攪拌しつつ、50℃にて一夜反応せる。反応混合物
を400ミリリツトルのエチルエーテルに滴下する。
白色の沈澱が生じるので、エーテル層を傾潟し、
メタノールを加え再びエーテルで沈澱させる。か
くして３ｇの３−アミノ−２−アセチルオキシプ
ロパンスルホン酸を得る。 M.P.：199−202℃ TLC（CHCl3，MeOH，NH4OH，H2O，
55：35：５：５ 【表】 実施例 ２ ３−アミノ−２−ブタノイルオキシプロパンス
ルホン酸塩酸塩（ST 477）の製造 10.3ｇ（0.054モル）の亜硫酸水素ナトリウム
を水30ミリリツトル中のエピクロロヒドリン（10
ｇ；0.108モル）の溶液に添加する。反応混合物
を攪拌しつつ、３時間還流させる。冷却後、得ら
れた沈澱物は３−クロロ−２−ヒドロキシプロパ
ンスルホン酸のナトリウム塩であつた（8.8ｇ；
収率：約46％）。 生成物をIRC50樹脂（H+型）のクロマトグラ
フにかけ、水で溶出する（カラム直径：2.5cm）。
比、１：14（ｇ／ml）を維持する。７ｇの３−ク
ロロ−ヒドロキシプロパンスルホン酸、m.p.250
−251℃を得る。 濃アンモニア100ミリリツトル中、10ｇ（0.057
モル）の３−クロロ−２−ヒドロキシプロパンス
ルホン酸の溶液をマグネチツク・スターラーで攪
拌しつつ、100℃にて一夜反応させる。溶液を留
去し、残渣をH2O−アセトンから再結晶させる。
m.p.295−６℃。 化合物を、水および6NHCl中に溶解し、塩酸
塩に転換し、粒状NaOH存在下オーブン中で乾
燥し、得られた8.33ｇ（収率76％）を直接、次の
反応に用いる。 40ミリリツトルのトリフルオロ酢酸中、2.0ｇ
の塩酸塩の懸濁液に、73.8ｇ（0.7モル）の塩化
ブチルを添加する。反応混合物を50℃まで加熱
し、マグネチツクスターラーの攪拌下、18時間保
つ。 室温に冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を約
700mlのエチルエーテルの入つた三角フラスコ中
に滴下する。生成した白色の沈澱物を再びメタノ
ールに溶解し、濾過、エーテルで再結晶化させ
る。乾燥し、7.3ｇの白色、吸湿性固体、PH6.3
で安定なもを得る；この温度以上では化合物の脱
アシル化が起る。 【表】 実施例 ３ ３−アミノ−２−プロピオニルオキシ−１−プ
ロパンスルホン酸塩酸塩（ST 473） ３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンスルホン
酸（実施例１記載の方法で製造）（9.48ｇ；0.038
モル）を11ミリリツトルのトリフルオロ酢酸に溶
解する。得られた混合物に塩化プロピオニル（47
c.c.；0.48モル）を添加する。混合物をマグネチツ
ク・スターラーで攪拌しつつ、50℃にて一夜保
つ。混合物を室温まで冷却し、濾過する。エチル
エーテルを濾液に固体生成物が完全に沈澱するま
で加える。かくして生成した固体を濾取し、アセ
トン−エチルエーテルから結晶化する。2.7ｇの
白色吸湿性化合物が得られる。従つて融点の測定
は不可能である。 TLC：シリカゲル 溶出液CHCl3−MeOH−H2O−NH4OH 55 35 ５ ５ Rf：0.7 NMR D2Oδ5.3（【式】）；3.1−3.4 （4H，ｍ，Ｎ−CH2：CH 2SO3H）；2.5
（2N，ｑ，CH 2−CH3）；1.1（3H，ｔ，−
CH3） 薬理学的試験 毒性 毒性試験は雌雄のスプラーグ・ドーリー・ラツ
トに、ST549を150−450−1350mg／10ml／Kg量、
15日間連続、経口投与で行つた。対照動物には試
験動物と同量の賦形剤を投与した。 化合物は動物の一般的な健康状態にも行動のい
ずれにも影響を与えなかつた。すべての処理動物
の血液および尿のパラメータ対照動物と比較して
変化しなかつた。試験終了後解剖を行つたが、主
要臓器について変化も損傷のいずれも見られなか
つた。 耐薬性 耐薬性試験は、体重22−24ｇの雄アルビノ・ス
イス・マウスを用いて行つた。化合物ST549を滅
菌生理食塩水に溶解し、PH中性にて、静脈内投与
し、1.4ｇ／Kgで十分な耐薬性を示した。 鎮痙性試験 カルジアゾル（ペンチレンテトラゾール）、ス
トリキニーネおよびビククリンについて、おのお
の投与量、100mg／10ml／Kg（服腔内）、0.73mg／
10ml／Kg（皮下）および2.38mg／10ml／Kg（皮
下）を対照動物の50％死亡になるように設定して
投与し、鎮痙性試験を行つた。試験には雄の体重
22−24ｇのアルビノ・スイス（チヤールズ・リバ
ー）マウスを用いた。被験化合物を水に溶解し、
痙攣誘発剤投与30分前に腹腔内投与した。 レフアレンス化合物として、３−APS（200−
400−800mg／10ml／Kg腹腔内）を用いた。 効果のパラメータとして、次のようなものを検
討した：最初の痙攣の遅延時間、痙攣発現動物の
百分率、死亡遅延時間および死亡率である。 ３−APSに関する試験結果を第一表に示した。
３−APSは投与量200、400および800mg／10ml／
Kg腹腔内で、カルジアゾルー、ストリキニーネお
よびビククリン−誘発致死に効果を示さなかつ
た。 【表】 【表】 400mg／10ml／Kgでビククリン−誘発致死の遅
延時間が有意に延長し、一方、800mg／Kgで、ビ
ククリン−誘発の最初の痙攣の遅延時間が有意に
延長した。 被験化合物に関する試験結果は第２表に示し
た。 400mg／10ml／Kg（腹腔内）３−APS当モル量
のST549はカルジアゾルー誘発致死について100
％の動物に効果を示した；より低い投与量（すな
わち200mg／10ml／Kg（腹腔内）３−APS当モル
量）では関連するパラメータに効果を示さなかつ
た。400および200mg／10ml／Kg（腹腔内）３−
APS当モル量では、ST549はビククリン−誘発
死亡率を30％減少させ、30％の動の痙攣を防止し
た。より低い投与量ではストリキニーネ誘発の最
初の痙攣および致死の遅延時間を有意に延長し
た。 【表】 【表】 抗てんかん効果試験（FeCl3−誘発てんかんモ
デル） 体重250〜300ｇの雄アルビノ・ウイスター・ラ
ツトを用いた。動物をネムブタールNa（30mg／Kg
i.p.）で麻酔し、下方表面の海馬に１マイクロリ
ツトルのFeCl30.55M溶液（AP＝−3.2；Ｌ＝
5.0；Ｈ＝5.5ペレグリノおよびクツシユマン、
1971年）を定位的に注射した。注射10分後記録用
電極を装着した；FeCl3の注射部位の２ミリメー
トル下の２つの下方前面の海馬（双極）、両側の
前頭頭頂の皮質（単極）の各部位である。大脳の
生物電気効果の記録をイーイージー・オーテイー
イー−バイオメデイカ・ピーエフ・14イー記録計
により、FeCl3注射後およそ１時間後から測定を
始め（その時、動物は、麻酔効果が低下し、伸長
反射が始まつていた）、終了まで３時間以上続け
た。てんかんの程度は各動物について、注射を行
つた海馬および反対側の皮質の両方で、全記録時
間中５分間隔で発作回数および秒単位の持続時間
を計測して評価した。さらに「てんかん指標」を
各間隔毎に発作回数および発作の持続時間の積の
平均値として計算した。500、250および125mg／
Kgの被験化合物を滅菌生理食塩水に溶解し、PH中
性にて静脈内に、FeCl3注射後90分後に注射し
た。 ３群の対照動物に、同時および被験動物と同じ
投与方法で同量の賦形剤を投与した。 かくして得られた結果を、被験化合物の抗てん
かん効果として、発作の平均数およびそれらの持
続時間を時間に従つてプロツトした曲線に囲まれ
た面積の測定（台形公式）によつて経時的に生じ
たすべての現象を検討して評価した。 対照の面積と処理動物の面積を、マン−ホイツ
トニーＵ検定によつて比較するとST549は被験量
において、対照と比較して、統計的に有意差（Ｐ
＜0.05）を示すことが判明した。 アウリクラーレ電気シヨツク 試験には、体重22−24ｇの雄アルビノスイスマ
ウスを用いた。電気シヨツク条件は下記のようで
ある。 シヨツク持続時間：３秒、頻度：100、脈幅：0.6
ミリ秒、電流の強さ：40ミリアンペア。 被験化合物の400および800mg／10ml／Kgを電気
シヨツクの30分前に腹腔内投与した。 最大電気シヨツクによつて死亡しなかつた動物
数を示した試験結果を第３表に示す。 【表】 体重／日当たり、およそ25−70ｇの一般式
（）の化合物／Kgが、適当な経口および非経口
投与量であると解される。 しかし、適切な医師の基づいてより低量または
多量を投与することも可能である。 実際には、これらの化合物は経口的または非経
口的に、製剤技術における当業者に周知の従来法
により製造された通常の製剤の形態にて投与され
る。これらの形態には、錠剤、カプセル、注射剤
の形式、例えばアンプルおよびバイアル用の滅菌
液などの、固体および液体の単位投与量処方を含
む。 本発明の実施態様としてつぎのようなものがあ
る。 (1) 式（）（式中、Ｒは、アセチル、プロピオ
ニルまたはブチリルである）を有する化合物お
よびその薬理学的に許容される塩。 (2) 式（）（式中、Ｒは、アセチルである）を
有する化合物およびその薬理学的に許容される
塩。 (3) (1)項記載の化合物を有効成分として含むてん
かん治療のための医薬組成物。 (4) (2)項記載の化合物を有効成分として含むてん
かん治療のための医薬組成物。
プロパンスルホン酸（以下、３−APSという）
誘導体、およびてんかん治療のための上記化合物
を含む薬剤学的組成物に関する。 ［発明の開示］ 詳述すると、本発明の化合物は、式、 （式中、Ｒは、炭素原子２−５個を有するアル
カノイルである）で示される３−アミノ−２−ヒ
ドロキシプロパンスルホン酸のＯ−アルカノイル
誘導体および薬理学的に許容される塩に関する。
好ましくは、Ｒは、アセチル、プロピオニルまた
はブチリルである。 明らかに、式（）の化合物の薬理学的に許容
される塩は、式（ａ） ［式中、A-は、薬理学的に許容される塩のア
ニオンであり、例えばA-はCl-である］で示され
る。 ［従来の技術および発明が解決しようとする課
題］ ２，３の試験モデルにおいて３−APSの強鎮
痙効果が以前から知られていた。３−APSは構
造的にはGABA（γ−アミノ酪酸）およびタウリ
ンと類似し、GABAおよびGABA作用薬物と非
常によく似た、化学的、電気生理学的および生化
学的性質を有している。 さらに、それらの化合物は酵素減成を妨害して
脳中のGABA濃度を増加させることにより、抗
てんかん作用を有することが示されている。
GABA自体ある種のてんかん治療に有効に用い
られることがある。しかしGABAも３−APSも
血液−脳関門を容易に通過することができないの
で、経口又は非経口投与の結果、なんらかの効果
を示す程に中枢神経系に入つていくことができな
い。本発明の３−APS誘導体は、通常の経口ま
たは非経口投与されるとき、３−APSよりも、
より強い鎮痙効果を示すことが判明している。 本発明の化合物と構造的に類似する化合物は既
知である。最も近いものとして、ｌ−３−アミノ
−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸 が挙げられる。この化合物は天然に存在する物質
であり、事実、レツド・アルガ（red alga）、ポ
リジホニア・フアスチギアタ（Polysiphonia
fastigiata）から分離されている（ビツクベルク、
アクタ・ケミカ・スカンジナビカ（Acta Chem.
Scand）第11巻第506頁（1957年）。しかし、天然
物として分離の大分以前から、３−アミノ−２−
ヒドロキシプロパンスルホン酸はアンモニアと３
−クロロ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸
（これは前もつてエピクロロヒドリンと亜硫酸水
素ナトリウムとの反応によつて得られる）から合
成されている（ツノオ、ベリヒテ・デア・ドイチ
エン・ヘーミシエン・ゲゼルシヤフト（Ber.）第
66巻第1334−41頁（1935年））。 ツノオら、ジヤパン・ジヤーナル・オブ・フア
−マコロジイ（Jap.J.Pharmcol.）第14巻第393−
400頁（1964年）に記載されているように、蛙の
摘出心臓および犬に対する強心作用、血圧および
呼吸に対する、３−アミノ−２−ヒドロキシプロ
パンスルホン酸の作用を測定するために綿密な研
究が行われた（コイズから、シヨーワ・メデイカ
ル・ジヤーナル（Showa Med.J.）第４巻第91頁
（1942年）。さらに、この化合物の脈管作用および
アドレナリン作用に対する効果の検討の観点から
研究が行われた（シヨーワ・メデイカル・ジヤー
ナル（Showa Med.J.）第10巻第280−290頁
（1950年）。 ３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンスルホン
酸のＮ−アルキル誘導体およびその塩、例えばア
ルカリ金属塩も公知である。 すなわち、例えば、英国特許1419097号（プロ
クター・ギヤンブル社）は、一般式R1Cl（R1は炭
素数８−20である一級アルキル基である）の有機
塩化物をヨードイオンの存在下、一般式、 （式中、R2およびR3は、同一または異なる、
炭素数１−６のアルキル基であり、Ｍは金属カチ
オン、好ましくはナトリウムまたはカリウムであ
る）で示される置換基を有する三級アミンと反応
させることによる、長鎖の親油性基を有する四級
アンモニウム化合物の製法を開示している。目的
物である四級アンモニウム化合物は界面活性剤と
して有用である。 さらに、類似の化合物が例えば、「セツケンベ
ースの洗剤処方：界面活性スルホベタインの
合成別法」、ジヤーナル・オブ・アメリカン・オ
イル・ケミスツ・ソサイエテイ（J.Am.Oil.
chem.Soc.）第53巻（第２号）第60−63頁（1976
年）に開示されている。 これらの化合物はすべて洗浄剤における界面活
性剤として利用される。 従つて、関連する従来技術は要約すると下記の
ようになる： 本発明の化合物に、構造的観点から最も近い化
合物、すなわち、３−アミノ−２−ヒドロキシプ
ロパンスルホン酸に関して、心臓血管領域におけ
るその薬理学的性質のみが試験されており、一
方、その四級アンモニウム塩誘導体は界面活性剤
としての有用性を有することが示されている。中
枢神経系に対する薬理学的性質はこれらの公知化
合物のいずれについてもかつて研究されていな
い。 他方、本発明の３−アミノ−２−ヒドロキシプ
ロパンスルホン酸のＯ−エステル類は過去に開示
されていない。従つつて、本発明の化合物と構造
的に最も近似する化合物であり、しかもその鎮痙
性が開示されたのは３−APSである。しかし、
本発明の化合物の効果は３−APSのそれよりも
予期できない程優れている。 ［課題を解決するための手段］ 本発明の化合物は常法により製造される：３−
アミノ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸は、
例えば上述のベリヒテ・デア・ドイチエン・ヘー
ミシエン・ケゼルシヤフト（Ber.）第68巻第1334
−1341頁（1935年）記載の方法により製造される
が、これをシヨツテン−バウマンアシル化反応に
付ける。全反応経路図は下記のようである： 亜硫酸水素ナトリウム （R′＝アルキル） 何ら限定するものではないが、本発明の化合物
の製法を実施例により詳述する。 実施例 １ ３−アミノ−２−アセチルオキシプロパンスル
ホン酸（ST549）の製造 13.5ｇ（0.146モル）のエピクロロヒドリンを、
水45ミリリツトル中、15.26ｇ（0.08モル）の亜
硫酸水素ナトリウムを含む溶液に添加する。反応
混合物を攪拌しつつ３時間還流させる。まず室温
に冷却し、その後０℃−５℃まで冷却すると、３
−クロロ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸ナ
トリウム塩の白色固体（８ｇ）が沈澱する。これ
を強酸性樹脂（IR120）で遊離の酸とする。酸性
溶出液を濃縮後、得られた7.5ｇの３−クロロ−
２−ヒドロキシプロパンスルホン酸を120ミリリ
ツトルの濃アンモニア中に溶解する。得られた溶
液を一夜還流温度にて反応させ、濃縮乾燥する。
粗残渣をメタノールで精製し、5.3ｇの３−アミ
ノ−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸が得られ
る。 5.3ｇの酸を９ミリリツトルのトリフルオロ酢
酸に溶解し、24ミリリツトルのの塩化アセチルと
攪拌しつつ、50℃にて一夜反応せる。反応混合物
を400ミリリツトルのエチルエーテルに滴下する。
白色の沈澱が生じるので、エーテル層を傾潟し、
メタノールを加え再びエーテルで沈澱させる。か
くして３ｇの３−アミノ−２−アセチルオキシプ
ロパンスルホン酸を得る。 M.P.：199−202℃ TLC（CHCl3，MeOH，NH4OH，H2O，
55：35：５：５ 【表】 実施例 ２ ３−アミノ−２−ブタノイルオキシプロパンス
ルホン酸塩酸塩（ST 477）の製造 10.3ｇ（0.054モル）の亜硫酸水素ナトリウム
を水30ミリリツトル中のエピクロロヒドリン（10
ｇ；0.108モル）の溶液に添加する。反応混合物
を攪拌しつつ、３時間還流させる。冷却後、得ら
れた沈澱物は３−クロロ−２−ヒドロキシプロパ
ンスルホン酸のナトリウム塩であつた（8.8ｇ；
収率：約46％）。 生成物をIRC50樹脂（H+型）のクロマトグラ
フにかけ、水で溶出する（カラム直径：2.5cm）。
比、１：14（ｇ／ml）を維持する。７ｇの３−ク
ロロ−ヒドロキシプロパンスルホン酸、m.p.250
−251℃を得る。 濃アンモニア100ミリリツトル中、10ｇ（0.057
モル）の３−クロロ−２−ヒドロキシプロパンス
ルホン酸の溶液をマグネチツク・スターラーで攪
拌しつつ、100℃にて一夜反応させる。溶液を留
去し、残渣をH2O−アセトンから再結晶させる。
m.p.295−６℃。 化合物を、水および6NHCl中に溶解し、塩酸
塩に転換し、粒状NaOH存在下オーブン中で乾
燥し、得られた8.33ｇ（収率76％）を直接、次の
反応に用いる。 40ミリリツトルのトリフルオロ酢酸中、2.0ｇ
の塩酸塩の懸濁液に、73.8ｇ（0.7モル）の塩化
ブチルを添加する。反応混合物を50℃まで加熱
し、マグネチツクスターラーの攪拌下、18時間保
つ。 室温に冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を約
700mlのエチルエーテルの入つた三角フラスコ中
に滴下する。生成した白色の沈澱物を再びメタノ
ールに溶解し、濾過、エーテルで再結晶化させ
る。乾燥し、7.3ｇの白色、吸湿性固体、PH6.3
で安定なもを得る；この温度以上では化合物の脱
アシル化が起る。 【表】 実施例 ３ ３−アミノ−２−プロピオニルオキシ−１−プ
ロパンスルホン酸塩酸塩（ST 473） ３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンスルホン
酸（実施例１記載の方法で製造）（9.48ｇ；0.038
モル）を11ミリリツトルのトリフルオロ酢酸に溶
解する。得られた混合物に塩化プロピオニル（47
c.c.；0.48モル）を添加する。混合物をマグネチツ
ク・スターラーで攪拌しつつ、50℃にて一夜保
つ。混合物を室温まで冷却し、濾過する。エチル
エーテルを濾液に固体生成物が完全に沈澱するま
で加える。かくして生成した固体を濾取し、アセ
トン−エチルエーテルから結晶化する。2.7ｇの
白色吸湿性化合物が得られる。従つて融点の測定
は不可能である。 TLC：シリカゲル 溶出液CHCl3−MeOH−H2O−NH4OH 55 35 ５ ５ Rf：0.7 NMR D2Oδ5.3（【式】）；3.1−3.4 （4H，ｍ，Ｎ−CH2：CH 2SO3H）；2.5
（2N，ｑ，CH 2−CH3）；1.1（3H，ｔ，−
CH3） 薬理学的試験 毒性 毒性試験は雌雄のスプラーグ・ドーリー・ラツ
トに、ST549を150−450−1350mg／10ml／Kg量、
15日間連続、経口投与で行つた。対照動物には試
験動物と同量の賦形剤を投与した。 化合物は動物の一般的な健康状態にも行動のい
ずれにも影響を与えなかつた。すべての処理動物
の血液および尿のパラメータ対照動物と比較して
変化しなかつた。試験終了後解剖を行つたが、主
要臓器について変化も損傷のいずれも見られなか
つた。 耐薬性 耐薬性試験は、体重22−24ｇの雄アルビノ・ス
イス・マウスを用いて行つた。化合物ST549を滅
菌生理食塩水に溶解し、PH中性にて、静脈内投与
し、1.4ｇ／Kgで十分な耐薬性を示した。 鎮痙性試験 カルジアゾル（ペンチレンテトラゾール）、ス
トリキニーネおよびビククリンについて、おのお
の投与量、100mg／10ml／Kg（服腔内）、0.73mg／
10ml／Kg（皮下）および2.38mg／10ml／Kg（皮
下）を対照動物の50％死亡になるように設定して
投与し、鎮痙性試験を行つた。試験には雄の体重
22−24ｇのアルビノ・スイス（チヤールズ・リバ
ー）マウスを用いた。被験化合物を水に溶解し、
痙攣誘発剤投与30分前に腹腔内投与した。 レフアレンス化合物として、３−APS（200−
400−800mg／10ml／Kg腹腔内）を用いた。 効果のパラメータとして、次のようなものを検
討した：最初の痙攣の遅延時間、痙攣発現動物の
百分率、死亡遅延時間および死亡率である。 ３−APSに関する試験結果を第一表に示した。
３−APSは投与量200、400および800mg／10ml／
Kg腹腔内で、カルジアゾルー、ストリキニーネお
よびビククリン−誘発致死に効果を示さなかつ
た。 【表】 【表】 400mg／10ml／Kgでビククリン−誘発致死の遅
延時間が有意に延長し、一方、800mg／Kgで、ビ
ククリン−誘発の最初の痙攣の遅延時間が有意に
延長した。 被験化合物に関する試験結果は第２表に示し
た。 400mg／10ml／Kg（腹腔内）３−APS当モル量
のST549はカルジアゾルー誘発致死について100
％の動物に効果を示した；より低い投与量（すな
わち200mg／10ml／Kg（腹腔内）３−APS当モル
量）では関連するパラメータに効果を示さなかつ
た。400および200mg／10ml／Kg（腹腔内）３−
APS当モル量では、ST549はビククリン−誘発
死亡率を30％減少させ、30％の動の痙攣を防止し
た。より低い投与量ではストリキニーネ誘発の最
初の痙攣および致死の遅延時間を有意に延長し
た。 【表】 【表】 抗てんかん効果試験（FeCl3−誘発てんかんモ
デル） 体重250〜300ｇの雄アルビノ・ウイスター・ラ
ツトを用いた。動物をネムブタールNa（30mg／Kg
i.p.）で麻酔し、下方表面の海馬に１マイクロリ
ツトルのFeCl30.55M溶液（AP＝−3.2；Ｌ＝
5.0；Ｈ＝5.5ペレグリノおよびクツシユマン、
1971年）を定位的に注射した。注射10分後記録用
電極を装着した；FeCl3の注射部位の２ミリメー
トル下の２つの下方前面の海馬（双極）、両側の
前頭頭頂の皮質（単極）の各部位である。大脳の
生物電気効果の記録をイーイージー・オーテイー
イー−バイオメデイカ・ピーエフ・14イー記録計
により、FeCl3注射後およそ１時間後から測定を
始め（その時、動物は、麻酔効果が低下し、伸長
反射が始まつていた）、終了まで３時間以上続け
た。てんかんの程度は各動物について、注射を行
つた海馬および反対側の皮質の両方で、全記録時
間中５分間隔で発作回数および秒単位の持続時間
を計測して評価した。さらに「てんかん指標」を
各間隔毎に発作回数および発作の持続時間の積の
平均値として計算した。500、250および125mg／
Kgの被験化合物を滅菌生理食塩水に溶解し、PH中
性にて静脈内に、FeCl3注射後90分後に注射し
た。 ３群の対照動物に、同時および被験動物と同じ
投与方法で同量の賦形剤を投与した。 かくして得られた結果を、被験化合物の抗てん
かん効果として、発作の平均数およびそれらの持
続時間を時間に従つてプロツトした曲線に囲まれ
た面積の測定（台形公式）によつて経時的に生じ
たすべての現象を検討して評価した。 対照の面積と処理動物の面積を、マン−ホイツ
トニーＵ検定によつて比較するとST549は被験量
において、対照と比較して、統計的に有意差（Ｐ
＜0.05）を示すことが判明した。 アウリクラーレ電気シヨツク 試験には、体重22−24ｇの雄アルビノスイスマ
ウスを用いた。電気シヨツク条件は下記のようで
ある。 シヨツク持続時間：３秒、頻度：100、脈幅：0.6
ミリ秒、電流の強さ：40ミリアンペア。 被験化合物の400および800mg／10ml／Kgを電気
シヨツクの30分前に腹腔内投与した。 最大電気シヨツクによつて死亡しなかつた動物
数を示した試験結果を第３表に示す。 【表】 体重／日当たり、およそ25−70ｇの一般式
（）の化合物／Kgが、適当な経口および非経口
投与量であると解される。 しかし、適切な医師の基づいてより低量または
多量を投与することも可能である。 実際には、これらの化合物は経口的または非経
口的に、製剤技術における当業者に周知の従来法
により製造された通常の製剤の形態にて投与され
る。これらの形態には、錠剤、カプセル、注射剤
の形式、例えばアンプルおよびバイアル用の滅菌
液などの、固体および液体の単位投与量処方を含
む。 本発明の実施態様としてつぎのようなものがあ
る。 (1) 式（）（式中、Ｒは、アセチル、プロピオ
ニルまたはブチリルである）を有する化合物お
よびその薬理学的に許容される塩。 (2) 式（）（式中、Ｒは、アセチルである）を
有する化合物およびその薬理学的に許容される
塩。 (3) (1)項記載の化合物を有効成分として含むてん
かん治療のための医薬組成物。 (4) (2)項記載の化合物を有効成分として含むてん
かん治療のための医薬組成物。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式、 ［式中、Ｒは、炭素原子２−５個を有するアル
カノイルを意味する］ で示される化合物およびその薬理学的に許容され
る塩。 ２ 有効成分として請求項１記載の化合物を含む
てんかん治療剤。
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