JPH01104073A - Ｎ―（１ｈ―テトラゾール―５―イルノ―１―フェノキシ―４ｈ―キノリジン―４―オン―３―カルボキサミド・ナトリウム塩の結晶性ノ水和物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は抗アレルギー剤や抗潰瘍剤としての薬理作用
を示すキノリジノン化合物の結晶性１水和物およびその
製造法に関するものである。

［従来の技術］ 下記構造式 で示されるＮ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１
−フェノキシ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カル
ボキサミド・ナトリウム塩は本願出願人によって特開昭
６Ｏ−２２２４Ｂ２号公報に開示され、それ自身公知の
化合物である。この化合物は優れた抗アレルギー作用お
よび抗潰瘍作用を有することが分かつており、内服剤と
して人体に投与することが検討されている。以下この明
細書では上記化学物質をＱＣ化合物と略称するものとす
る。

［発明が解決しようとする課題］ 上記公開公報に記載されている製造方法によって製造さ
れるＱＣ化合物は、同公報第９５７頁右上欄の記述に見
られる様に非水和物であり、さらに後記走査型電子顕微
鏡写真によフて確認される様に非晶質型を示している。

ところでこの非晶質型化合物は、融解が常に一定温度で
おこるとは限らず不安定であって、且つ嵩高いため医薬
品製剤としての適性を欠き、また耐吸湿性に欠ける点も
あるため製剤面や保存面においても不便であるという問
題点を有していた。ところがこの発明の発明者らの研究
によると、その処理条件や処理環境によってはＱＣ化合
物が水和物として結晶化し、その結晶が１水和物の形態
をとる結晶型と４水和物の形態をとる結晶型があること
が明らかとなった。そして、更に研究を重ねたところ、
１水和物の方が安定性や耐吸湿性において優れているこ
とを見い出し、この発明を完成するに至った。

［課題を解決するための手段］ 以下この発明の完成に至る過程を参照しつつＱＣ化合物
の結晶性１水和物の安定性および耐吸湿性について説明
を行なう。

先に述べた特開昭６０−２２２４８２号公報に開示して
いるＱＣ化合物の製造実施例によると、製造工程の最終
段階において凍結乾燥が行なわれている。従って得られ
た化合物は非晶質性であり、結晶水な有していないもの
と考えられ、元素分析の結果も無水物であることを支持
している。

ところで、ＱＣ化合物の物理化学的性質や薬理学的作用
を調べようとすれば（ＱＣ化合物を大量に製造する必要
があるその方法において）精製の最終段階で水−エタノ
ール混合溶媒を用いて結晶化したものは４分子の結晶水
（理論水分量：１６％）を含むものであることが分かっ
た。しかしこの結晶水は結合力が弱いので、保存条件の
適切さを欠くときは容易に脱離し、それに伴ってＩＲス
ペクトルや薄層クロマトグラフ（以下ＴＬＣと略称）に
おいて変化を見せる程の物理化学的変化等が生じること
も明らかとなった。この様なところから、４分子の結晶
水を含む結晶型（以下Ａ型結晶と称することもある）の
他に、より安定な結晶型が存在するので°はないかとの
示唆が得られ、色々な保存条件の下でＡ型結晶を保存し
てその間の変化を検討したところ、１分子の結晶水（理
論水分量：４．６％）を含む結晶型（以下Ｂ型結晶と称
することもある）を得ることができた。尚保存条件によ
っては水分子が実質上全部脱離することもあり、またこ
れらと反対に吸湿して水分が増加する方向への変化も認
められることが分かった。

即ちＱＣ化合物は、結晶水の有無と量によフて非晶質型
、Ａ型結晶およびＢ型結晶の３通りに分類でき、また夫
々に物理化学的性質上の違いがある様に思われたので、
これら相互の可逆性や安定性等について究明すべく実験
を行なった。以下実験結果を述べてこれらを説明する。

１：保　条　　における、　　の矛謬 （＾）乾燥大気開放下での加熱による結晶水の穆動Ａ型
結晶（水分量１６．１％）を大気開放下（相対湿度Ｏ〜
５％）［以下、相対湿度をＲＨと略称することもある］
、８０℃及び１００℃で保存したところ、１日日にして
前者は約５％、後者は約１％の水分量となり、同じ環境
下で２週間保存してもその間の変化は殆んど認められず
、２週間後に加熱を中止して室温（大気開放）に戻すと
速やかに元の水分量に戻り、その時点でのＩＲスペクト
ルは元のＡ型結晶構造のそれと変わらなかりだ。

この実験から、Ａ型結晶はＱＣ化合物同士によって構成
される結晶格子内の空隙に４個の水分子を包接するもの
であり、内３個は８０℃において脱離され易く、残り１
個は１００℃において脱離され易いものであろうとの推
論が得られる。また結晶水の出入りに際しては、結晶構
造の基本的変化は伴なわないと推察される。

（Ｂ）密閉系内での保存による結晶水の移動Ａ型結晶（
水分量１６．１％）を密閉系（初期ＲＨ約５０％）内に
置き、５０℃で３か月間保存した後ＩＲスペクトルを調
べると、明らかにＡ型結晶のそれと異なるパターンが認
められ、Ｂ型結晶に変化したものと思われた。但し見掛
上の水分量は８．５５％であり、Ｂ型結晶の理論水分量
４．６％より高く、脱離水分が結晶表面に物理的に付着
した状態にあるのではないかと思われた。そこで、引続
き色々な保存条件に分けて保存したところ、２５ｔＸＲ
Ｈ９３％×５日という加湿条件の下で保存したものでは
水分量が５．２５％となり、ＩＲパターンもＢ型のそれ
から変わらなかった。加湿によって付着水が外れた理由
については十分に解明できていないが、少なくとも開放
下に置かれたこと、並びに付着水と大気中湿分の親和性
によって付着水が８勤し易くなりたこと等が総合的に影
響した為と思われる。

（Ｃ）加温加湿保存による結晶水の移動Ａ型結晶（水分
量１６．１％）を３７℃（相対Ｒ）１１１％、４８％、
８９％）で保存したところ、ＲＨ湿度４８％および８９
％の２つの条件の下では水分量の変化は殆ど認められず
、またＩＲ上の変化も殆んど認められなかった。一方相
対湿度１１％の下では２週間後に水分量が９．ａ％に下
ったが、Ａ型結晶構造については変化を認めなかった。

次に６０℃（相対湿度１１％、４４％、８８％）で保存
したところ２４時間以内に水分量は約５％まで下り、２
週間後においても水分率は約５％で安定していた。−そ
の後実験室雰囲気（温度的２５℃、相対湿度的５０％）
に置いたところ、相対湿度１１％保存品は水分量１５．
３％に戻りＩＲスペクトル上も最初のＡ型結晶と同じパ
ターンを示したが、他は水分量５％のままであり、ＩＲ
スペクトル上上型型結晶異なるパターンが確認された。

上記（Ａ）〜（Ｃ）の各実験から、Ａ型結晶よりＢ型結
晶への転移には、単に３分子の結晶水を放出するだけで
なく適当な加熱と湿分が必要であることが分かり°、結
局ＱＣ化合物は非晶質型の他、４水和物のＡ型結晶と１
水和物のＢ型結晶があることが判明した。

これらの実験および後記の実施例より、Ａ型結晶を得る
ための具体的な方法としては、ＱＣ化合物製造時の最終
段階で水−エタノール混合溶媒を用いて結晶化させる方
法が挙げられる。この混合溶媒における水の配合比率は
体積比で２０％以上が好ましく、より好ましくは２０〜
６０％であり、最も好ましいのは約４０％である。

Ｂ型結晶を得る方法としては、Ａ型°結晶または非晶質
型を高温高湿下に置いてそれぞれ結晶転移または結晶化
を促す方法が挙げられ、このときの条件としては、一般
に４０〜８０℃、Ｒ）１３０％以上が好適である。

またＢ型結晶を得る他の方法としては、ＱＣ化合物製造
時の最終段階で行なわれる結晶化溶媒として、水−イソ
プロピルアルコール混合溶媒あるいは水−アセトン混合
溶媒等を用いる方法が挙げられる。これら２種の混合溶
媒における水の好ましい配合比率は体積比で２０％以上
であり、さらに好ましくは２０〜６０％であり、最も好
ましいのは約４０％である。

この方法は、ＱＣ化合物をたとえば前述の様な水−エタ
ノール混合溶媒等で結晶化して一旦Ａ型結晶とした後、
上記の結晶化溶媒を用いてＢ型結晶とすることもできる
が、もとよりこれらの方法に限定されるものではなく、
Ｂ型結晶を得ることができる方法であればどの様な５法
を採用してもよい。

２：　理ヒ　・ 次に上述の非晶質型、Ａ型結晶及びＢ型結晶の夫々につ
いて物理化学的性質を一括して説明する。

第１図はこれらのＩＲスペクトルチャート、第２図は粉
末Ｘ線回折チャート、第３図は吸湿平衡グラフ、第４図
は熱分析チャート、第５図は走査型電子顕微鏡写真を夫
々示し、各図中の（Ａ）はＡ型結晶、（Ｂ）はＢ型結晶
、（Ｃ）は非晶質型を示す。

これらを比較すれば明らかな様に、Ａ型結晶及びＢ型結
晶は良好な結晶性を示しており、前者は柱状晶（外観は
結晶性粉末）、後者は板状晶（外観上も明瞭な結晶）で
あるが、非晶質型はほとんど結晶性を示さず、外観は単
に黄色粉末状である。尚融点はいずれも２５０℃以上（
分解）であるが、Ａ型結晶では昇温の比較的初期（４０
〜１５０℃）から順次水分が放出されていることが分か
り、Ｂ型結晶では高温（１８０〜２２０℃付近）に至フ
て始めて脱水が起こっており、Ｂ型結晶の方が熱的安定
性に優れていることが推認される。吸湿平衡の実験結果
から見ると、Ａ型結晶及び非晶質型では相対湿度に対す
る水分の変動が顕著であるのに対し、Ｂ型結晶では水分
変動が少なく、優れた耐吸湿性を示すことが推定される
。

ｒ３：保存安　性試シ 非晶質型、Ａ型結晶及びＢ型結晶について、保存安定性
試験を行なったので、その結果を第１表にまとめた。

まず外観においては非晶質型およびＡ型結晶共に３０，
０００ルツクス露光下においてわずかに褐色味を帯びる
様な変化を示したが、Ｂ型結晶においては全く変化を示
さなかった。

水分変動についてもＢ型結晶がもっとも安定しており、
非晶質型は３０，０００ルツクス露光下において、また
Ａ型結晶は３７℃、Ｒ８８９％および３０．０００ルツ
クス露光下において水分の変動が著しい。

定量試験結果によると、非晶質型およびＡ型結晶は露光
下の保存性に問題を有していることは明らかであり、Ｂ
型結晶の安定性に比べると極めて低いことが分かる。

ＩＲスペクトルによる検出によれば、非晶質型を露光下
で保存したものでは分解によると思われる変化が認めら
れ、非晶質型およびＡ型結晶共に変化を受は易い傾向を
有することが分かる。

ＴＬＣ法による変化は分解物の発生を示すものであり、
露光下保存の場合はいずれも変化を認めているが、Ｂ型
結晶の場合における変化は少ないオニである。

・Ｌ験４：賦形薬との混合時の　定性試シＱＣ化合物は
内服薬として利用することが検討されているので、内服
用製剤とするときの一般的賦形薬に対してどの様な安定
性挙動を示すかを調べた結果を第２表に一括して示す。

（以下余白）・、 乳糖および結晶セルロースとの配合品はいずれもＴＬＣ
法によって分解産物の生成を検出しているが、定量試験
において顕著な問題が生じているのはＡ型結晶における
乳糖との配合品であり、非晶質型の乳糖との配合品、並
びにＡ型結晶の結晶性セルロースとの配合品にも定量試
験結果として若干問題のある値が見られる。これに対し
Ｂ型結晶の場合は定量試験において全く問題は認められ
なかった。

［実施例コ 以下、この発明を実施例により説明する。

製造例Ｉ Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェノキ
シ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボキサミド
・ナトリウム塩８．７０ｋｇを、エタノール３３．９Ｉ
Ｌと水２２．６Ａの混液に加えて混合昇温し、８０℃で
還流下に溶解する。これに炭素粉末１７４ｇを加え、還
流しながら更に３０分間攪拌する。次いで炭素粉末を熱
時濾去し、６０％水性エタノール１３Ｊ２で炭素粉末を
洗浄する。濾液と洗液を合わせた後再度加熱Ａ流し析出
している結晶を溶解し、約１℃／分の冷却速度で１０℃
まで冷却する。析出した結晶を同温度以下で１時間熟成
攪拌する。沈殿物を遠心分離した後エタノール１７．４
Ｊ２で洗浄し、次いで乾燥して水分率１４．９％のＮ−
（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェノキシ−
４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボキサミド・ナ
トリウム塩の４水和物（Ａ型結晶）　８．［１２ｋｇを
得る。

実施例Ｉ Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェノキ
シ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボキサミド
・ナトリウム塩の４水和物（Ａ型糸吉晶）　７．０８ｋ
ｇを、イソプロピルアルコ−ルと水２２．７Ｊ２の混液
に加えて混合昇温し溶解する。

これに炭素粉末を加え７９〜８０℃で還流しながら０．
５時間攪拌する。炭素粉末を熱時濾去した後、６０％水
性イソプロピルアルコールで炭素粉末を洗浄する。濾液
と洗液を合わせた後冷却し、１時間熟成攪拌を行う。沈
殿物を遠心分離してイソプロピルアルコールで洗浄し、
次いで乾燥して、水分率４、９％のＮ−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）−１−フェノキシ−４Ｈ−キノリジ
ン−４−オン−３−カルボキサミド・ナトリウム塩の１
水和物（Ｂ型結晶）　５．６２ｋｇを得る。この結晶の
物性は下記の通りである。

（ｉ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、５、６°，　
１１．３”　、　１８．１＠オ，＋１：ヒ２８．０”　
付近に特有のピークを示す。

（ｉｆ）赤外線吸収スペクトル（ヌジョール）において
、３’５０５，３３４０，３２５０．１６５Ｂ，１５５
４　。

１０６８および８５９　　（　ｃｌ’　）付近に吸収を
示す。

実施例２ Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェノキ
シ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボキサミド
・ナトリウム塩１３．２２ｋｇを、イソプロピルアルコ
ール６３．５ＩＬと水４２．３ｊ！の混液に加えて８０
〜８１℃で還流下溶解する。これに炭素粉末２６４ｇを
加え、８０℃で還流しながら３０分間攪拌する。炭素粉
末を熱時濾去した後、濾液を再度加熱して結晶を溶解し
、約１℃／分の冷却速度で１０℃まで冷却する。同温度
で１時間熟成攪拌した後、結晶を遠心分離してからイソ
プロピルアルコール２５．１！で洗浄する。次いで乾燥
して水分率４．９％のＮ−（１Ｈ−テトラゾール−５−
イル）−１−フェノキシ−４Ｈ−キノリジン−４−オン
−３−カルボキサミド・ナトリウム塩の１・水和物（Ｂ
型結晶）　１１．３９ｋｇを得る。

実施例３ Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェノキ
シ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボキサミド
・ナトリウム塩の非晶質型２０５、４Ｂをガラス瓶に入
れ、栓をしないで塩化ナトリウム飽和水溶液を入れたデ
シケータ−中（ＲＨ７５％）に入れる。６０℃で１８時
間保持し、次いで乾燥して水分量４６９％のＮ−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−１−フェノキシ−４Ｈ−
キノリジン−４−オン−３−カルボキサミド・ナトリウ
ム塩の１水和物（Ｂ型結晶）２００、８ｍｇを得る。

実施例４ Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェノキ
シ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボキサミド
・ナトリウム塩の４水和物（Ａ型結晶）　４９８．６ｍ
ｇをガラス）（ハに入れ、栓をしないで塩化ナトリウム
飽和水溶液を入れたデシケータ−中（ＲＨ７５％）に入
れる。６０℃で１８時間保持し、次いで乾燥して水分量
４．９％のＮ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１
−フェノキシ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カル
ボキサミド・ナトリウム塩の１水和物（Ｂ型結晶）４４
６、５Ｂを得る。

［発明の効果］ この発明のＢ型結晶は耐吸湿性および安定性において著
しく優れているので、取扱い性の良い極めて有用な医薬
品を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

第１図はＩＲスペクトルチャート、第２図は粉末Ｘ線回
折チャート、第３図は吸湿平衡グラフ、第４図は熱分析
チャート、第５図は結晶外観を示す走査型電子顕微鏡写
真である。 第３図 相対湿！（％） ８　　の

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フ
   ェノキシ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボキ
   サミド・ナトリウム塩の結晶性１水和物。 （２）次の物性を有する請求項（１）記載の結晶性１水
   和物。 （ｉ）粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、 ５．６°、１１．３°、１８．１°および２８．０°付
   近に特有のピークを示す。 （ｉｉ）赤外線吸収スペクトル（ヌジヨール）において
   、３５０５，３３４０，３２５０，１６５６，１５５４
   ，１０６８および８５９（ｃｍ＾−＾１）付近に吸収を
   示す。 （３）Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フ
   ェノキシ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボキ
   サミド・ナトリウム塩を、水−イソプロピルアルコール
   混合溶媒で結晶化して得られうるＮ−（１Ｈ−テトラゾ
   ール−Ｓ−イル）−１−フェノキシ−４Ｈ−キノリジン
   −４−オン−３−カルボキサミド・ナトリウム塩の結晶
   性１水和物。 （４）Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フ
   ェノキシ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボキ
   サミド・ナトリウム塩の結晶性４水和物を、水−イソプ
   ロピルアルコール混合溶媒で再結晶して得られうるＮ−
   （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェノキシ−
   ４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボキサミド・ナ
   トリウム塩の結晶性１水和物。 （５）水の配合比率が２０〜６０体積％である水−イソ
   プロピルアルコール混合溶媒を用いて得られうる請求項
   （３）または（４）記載の結晶性１水和物。 （６）水の配合比率が約４０体積％である水−イソプロ
   ピルアルコール混合溶媒を用いて得られうる請求項（５
   ）記載の結晶性１水和物。 （７）Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フ
   ェノキシ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボキ
   サミド・ナトリウム塩を、温度：４０〜８０℃、相対湿
   度：３０％以上の条件下で結晶化して得られうるＮ−（
   １Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェノキシ−４
   Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボキサミド・ナト
   リウム塩の結晶性１水和物。 （８）Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フ
   ェノキシ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボキ
   サミド・ナトリウム塩の結晶性４水和物を、温度：４０
   〜８０℃、相対湿度：３０％以上の条件下で結晶転移さ
   せて得られうるＮ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）
   −１−フェノキシ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−
   カルボキサミド・ナトリウム塩の結晶性１水和物。 （９）Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フ
   ェノキシ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボキ
   サミド・ナトリウム塩を、水−イソプロピルアルコール
   混合溶媒で結晶化することを特徴とするＮ−（１Ｈ−テ
   トラゾール−５−イル）−１−フェノキシ−４Ｈ−キノ
   リジン−４−オン−３−カルボキサミド・ナトリウム塩
   の結晶性１水和物の製造法。 （１０）Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−
   フェノキシ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボ
   キサミド・ナトリウム塩の結晶性４水和物を、水−イソ
   プロピルアルコール混合溶媒で再結晶することを特徴と
   するＮ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェ
   ノキシ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボキサ
   ミド・ナトリウム塩の結晶性１水和物の製造法。 （１１）水の配合比率が２０〜６０体積％である水−イ
   ソプロピルアルコール混合溶媒を用いる請求項（９）ま
   たは（１０）記載の製造法。 （１２）水の配合比率が約４０体積％である水−イソプ
   ロピルアルコール混合溶媒を用いる請求項（１１）記載
   の製造法。 （１３）Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−
   フェノキシ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボ
   キサミド・ナトリウム塩を、温度：４０〜８０℃、相対
   湿度：３０％以上の条件下で結晶化させることを特徴と
   するＮ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−フェ
   ノキシ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボキサ
   ミド・ナトリウム塩の結晶性１水和物の製造法。 （１４）Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−
   フェノキシ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボ
   キサミド・ナトリウム塩の結晶性４水和物を、４０〜８
   ０℃および相対湿度３０％以上の条件下で結晶転移する
   ことを特徴とするＮ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル
   ）−１−フェノキシ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３
   −カルボキサミド・ナトリウム塩の結晶性１水和物の製
   造法。 （１５）Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１−
   フェノキシ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カルボ
   キサミド・ナトリウム塩を、水−エタノール混合溶媒で
   結晶化してＮ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１
   −フェノキシ−４Ｈ−キノリジン−４−オン−３−カル
   ボキサミド・ナトリウム塩の結晶性４水和物を得、さら
   にこの結晶性４水和物を水−イソプロピルアルコール混
   合溶媒で再結晶することを特徴とするＮ−（１Ｈ−テト
   ラゾール−５−イル）−１−フェノキシ−４Ｈ−キノリ
   ジン−４−オン−３−カルボキサミド・ナトリウム塩の
   結晶性１水和物の製造法。