JPH01104085A

JPH01104085A - ホスホン酸誘導体およびそのエナンチオ選択的製造

Info

Publication number: JPH01104085A
Application number: JP63177950A
Authority: JP
Inventors: Graziano Castaldi; カスタルディグラツィアーノ; Claudio Giordano; クラウディオ　ジオルダーノ
Original assignee: Zambon Group SpA; Zambon SpA
Current assignee: Zambon Group SpA; Zambon SpA
Priority date: 1987-07-15
Filing date: 1988-07-15
Publication date: 1989-04-21
Also published as: EP0299484B1; ES2037770T3; DE3865384D1; US4937367A; EP0299484A1; GR3003256T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、ホスホマイシンの合成に有用な中間体の製造
方法に関し、より詳しくは、１，２−ジヒドロキシプロ
ピルホスホン酸誘導体のエナンチオ選択的製造法に関す
る。

ホスホマイシン（メルク　インデックス、第１０版、４
１３７、ｐ６０７）は、下記−殺伐で表される１、２−
エポキシプロピルホスホン酸の（ＩＲ，２８）−ｃ　ｉ
　ｓ−ジアステレオ異性体である。

上記の化合物は、数種のストレプトマイセス族から初め
て単離され、そのまま又はその塩の形態で、グラム陽性
又はグラム陰性の病原菌の・成長を阻害できるヒトの治
療用抗菌剤として有用であることが判明した。

現在、ホスホマイシンは、化学合成により得られている
。

汎用されている製造法は、ｃｉｓ−１−プロペニル−ホ
スホン酸の種々のステップによる製造及びハロヒドリン
の中間体の形成を経ることがある該ホスホン酸のエポキ
シ化を含む。

これにより、（Ｉｓ、２Ｒ）及び（ＩＲ，２８）−ｃｉ
ｓ−１，２−エポキシプロピル−ホスホン酸の鏡像異性
体混合物を得る。

次いで、光学活性的塩基と塩を形成させることにより、
鏡像異性体（ＩＲ，２８）を分離せねばならない。

更に、不要の鏡像異性体を除去すると共に、光学的に活
性なアミンを回収し、再循環させねばならない。

従って、分離すべき鏡像異性体混合物を形成することに
よる方法ではなく、転換によりｃｉｓ−１，２−エポキ
シプロピル−ホスホン酸の鏡像異性体（ＩＳ、２Ｒ）を
所望の異性体に変換するための簡単で安価な方法を得る
ことが非常に重要である。或いは、代替的方法として、
（ＩＲ，２Ｓ）−１，２−エポキシプロピル−ホスホン
酸、即ちホスホマイシンのジアステレオ選択的製造方法
を得ることが非常に重要である。

簡便な方法は、適当な（Ｉｓ、２８）−１，２−ジヒド
ロキシ−ホスホン酸誘導体のエポキシ化であろう。

従って、従来の費用のかかる分離工程を回避するため、
容易にホスホマイシンに変換し得る（ＩＳ、２８）　−
１，２−ジヒドロキシ−ホスホン酸誘導体の製造方法を
実現化することが一つの方法である。

上記のジアステレオ選択的方法を実施するにあたり、出
発物質として、３個の炭素原子を持ち、そのうちの少な
くとも１個が右のコンフィグレーションにある光学的構
造ブロック（キロン（ｃｈｉｒｏｎ））を用いることが
できよう。

適当な光学的構造ブロックは、２（Ｓ）−ヒドロキシ−
プロピオン酸（安価な天然乳酸）である。

ベルギー特許第７３３．０５８号（メルク社）において
、乳酸がホスホマイシンの製造の為の出発物質として使
用されている。

しかしながら、該特許中で記載される特殊な中間体及び
反応条件から、ジアステレオ選択的方法は得られない。

該ベルギー特許に開示の方法は、実質的な副反応を含む
数段階ステップ及びその他の欠点のために、１．２−エ
ポキシプロピル−ホスホン酸の４種の可能な立体異性体
の混合物の製造のためにのみ適切となり得る。

本発明者は、本発明の目的であるホスホマイシン製造の
中間体として有用である（Ｉｓ、２８）−１，２−ジヒ
ドロキシプロピル−ホスホン酸のエナンチオ選択的製造
方法を見出した。

また、本発明の方法により、ｃｉｓ−１，２−エポキシ
プロピル−ホスホン酸の（ＩＳ、２Ｒ）異性体（好まし
くない光学的異性体）をホスホマイシンに変換すること
もできる。従って、同時に、本発明の方法は、ホスホマ
イシンの製造における２通りの方法を提供する。

本発明の方法により得られる（Ｉｓ、２Ｓ）−１，２−
ジヒドロキシプロピル−ホスホン酸誘導体は、下記一般
式［式中、Ｒ２は、低級アルキル、炭素数１２以下のアリ
ール又はアルキルアリール基、或いはＤ又はＬ−カンホ
リル基を示し、２つの置換基Ｒ３は、同−又は相異なっ
て、水素原子、ナトリウム原子、低級アルキルかベンジ
ル基を示す。］で表される。

一般式（■）の化合物は、新規な化合物であって、本発
明の他の対象物でもある。

下記の反応式１により、反応工程を更に詳しく説明する
：反応式１％式％（）（Ｖエエ）上記反応式１に記載されるステップについて下記に記載
する：Ａ）−殺伐［式中、Ｒは低級アルキル、低級アルコキシ基又は置換
基を有することのあるフェニル基、置換基を有すること
のあるベンジル基、置換基を有することのあるナフチル
基を示し、Ｘは塩素又は臭素原子、低級アルコキシ、低
級アルキルスルホニルオキシ又は低級アルコキシカルボ
ニルオキシ基を示す。］で表される乳酸のＯ−アシル化
柄導体と一般式％式％）（）［式中、Ｒ１は、同−又は相異なって、低級アルキル、
ベンジル又はトリメチルシリル基を示す。コで表される
トリメチルシリル−ホスファイトとを反応させて、−殺
伐［式中、Ｒ及びＲ１は、前記に同じである。］で表され
るプロピオニル−ホスホナートを得る。

Ｂ）化合物（ＩＶ）を水素化ホウ素又は水素化アルミニ
ウムにより非プロトン性溶媒にて還元す・ることにより
、下記−殺伐［式中、Ｒ及びＲ１は、前記に同じである。コで表され
る化合物を得る。

Ｒ４がトリメチルシリル基である場合、これらを、製造
方法中の最適の反応ステップ、好ましくは、化合物（Ｔ
Ｖ）のステップで又はこれを還元して化合物（Ｖ）を得
た後に、通常の方法（例えば、酸及び塩基を両方作用さ
せる方法）を用いて除去し、相当する遊離のホスホン酸
又はナトリウム塩を得ることができる。

Ｃ）不活性溶媒中にて、必要ならば、塩基の存在下に、
スルホン酸のハロゲン化物又は他の反応性誘導体と化合
物（Ｖ）とを反応させ、−殺伐り式中、Ｒ５Ｒ２及びＲ
３は前記に同じである。コで表される化合物を得る。

Ｄ）強酸の存在下、水又はアルコールとの反応により、
化合物（ＩＶ）の２位の保護された水酸基を脱保護し、
−殺伐［式中、Ｒ２及びＲ３は前記に同じである。］で表わさ
れる（１ｓ、２Ｓ）　−１，２−ジヒドロキシプロピル
−ホスホン酸誘導体を得る。

Ｅ）強酸の存在下、水又はアルコール中にて、化合物（
Ｖ）の２位の保護された水酸基を脱保護し、一般式［式中、Ｒ３は前記に同じである。］で表わされる（Ｉ
ｓ、２８）−１，２−ジヒドロキシプロピル−ホスホン
酸誘導体を得る。反応条件は、ステップＤと同様であっ
てよい。

Ｆ）また、化合物（■）は、（Ｉｓ、２Ｒ）−ｃｉｓ−
１，２−エポキシプロビル−ホスホン酸エステルを水と
作用させることによっても得ることができる。ステップ
Ｆの反応は、ステップＧの反応を経て、好ましくない鏡
像異性体をホスホマイシンに変換させることを可能とす
る。

Ｇ）化合物（■）をアリールスルホン酸の反応性誘導体
（例えば、ハロゲン化物）と反応させ、一般式（■）の
化合物（Ｒ２は炭素数１２以下のアリール又はアルキル
アリール基を示す）を得る。

置換基Ｘ、Ｒ，Ｒ，、Ｒ２及びＲ３において、低級アル
キル基なる表現は、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を具体例とする直
鎖又は分枝状の炭素数１−４のアルキル基を意味する。

低級アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−
ブトキシ等を具体例とする炭素数１−４の直鎖又は分枝
状のアルコキシ基を意味する。Ｒで表されるフェニル、
ベンジル又はナフチル基が有することのある置換基とし
ては、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ及
びニトロ基から選ばれる１乃至３のものが挙げられ、例
えば、４−クロロフェニル、４−クロロベンジル、２．
６−ジクロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−メ
トキシベンジル、４−ニトロフェニル、２．４−’）ニ
トロフェニル、４−イソブチルフェニル、２．４．６−
ドリメチルフエニル、４−メチルベンジル等が挙げられ
る。

Ｒ２における炭素数１２以下のアリール又はアルキルア
リール基は、アルキル基で置換できるフェニル又はナフ
チル基から選ばれる芳香族であって、全炭素数１２以下
のものを示し、フェニル、トリル、４−エチル−フェニ
ル、２，４．６−ドリメチルフエニル、２−ナフチル、
１−ナフチル基等が例示される。

炭素数５以上の他のアルキル基又はアルコキシ基も又、
上記の反応に影響しない限り、同様に用いることができ
る。同様に、Ｒ２の意味は、・最も通常のスルホン酸に
相当するものに限定される。

下記に本発明の製造方法のステップを検討し、必要なら
ば、ベルギー特許第７３３，０５８号に記載の類似のス
テップと比較する。

ステップＡ一般式（ＩＩ）で表される化合物の大部分は、公知であ
る。例えば、２（Ｓ）−アセトキシ−プロピオン酸は、
ジャーナル　オブ　アメリカン　ケミカル　ソサエティ
（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、）、８５．１６８５　（１９８６）に開示され
ており、そのアシルクロライド（ｎ、Ｒ＝ＣＨ３）は、
ケミカル　ファーマス−ティカル　ブレチン（Ｃｈｅｍ
、　　　Ｐｈａ　ｒｍ、　　　Ｂｕ　１１．）、２５．
２６７６　（１９７７）に開示されている。

一般式（ＩＩ）の化合物の製造には、数種の方法が用い
られる：これらの内の一つは、乳酸と適当なアシルクロ
ライド（例えば、アセチルクロライド、プロピオニルク
ロライド、メチルクロロホルマート、エチルクロロホル
マート等）とを四級アミン（例えば、Ｎ−メチルモルフ
ォリン、トリエチルアミン等）の存在下に反応させるこ
とを含む。

該反応は、乳酸と適当なカルボン酸とを硫酸等の鉱酸の
存在下に反応させることにより、実施することもできる
。

一般式（ｎ）のアシルクロライドの製造は、２（Ｓ）−
アシルオキシ乳酸を出発物質として、例えば、必要なら
ば、不活性溶媒の存在下にチオニルクロライド又はオキ
サリルクロライドと反応させる通常の方法により実施で
きる。

一般式（ＩＩ）の他の化合物は、乳酸又はその２−０−
アシル化誘導体を出発物質として、アルキルスルホニル
クロライド又はクロロカルボネートを用い、不活性溶媒
中、必要ならば、四級アミンの存在下に、製造できる。

Ｘがアルコキシ基である一般式（ＩＩ）の化合物は、乳
酸エステルの２−〇−アシル化により製造することがで
きる。

製造工程の第一ステップは、一般式（ＩＩ）の化合物と
一般式（Ｉ［［）のトリメチルシリル−ホスファイトド
の反応からなる。

反応は、溶媒や触媒を必要とせず、室温にて実施できる
。

反応物質は、実質的に等モル量用いられ、反応終了時（
通常１−２時間後）に、生成したトリメチルシリル誘導
体（例えば、塩化物）を減圧下に又は他の適当な方法に
より分離し、相当する化合物（ＩＶ）を実質的に定量的
収量で製造する。

産業上特に興味深い別の方法は、一般式（ｍ）の化合物
のｉｎ　５ｉｔｕの製造にある。この場合、シリル化剤
及びホスファイト又はジベンジルシリルホスファイトを
必要ならば、四級アミン及び不活性溶媒の存在下に反応
容器に入れ、最後に一般式（ＩＩ）の化合物をゆっくり
と加える。

適当なシリル化剤として、トリメチルシリルクロライド
、Ｎ、Ｎ−ジ−トリメチルシリルウレア、Ｎ−１リメチ
ルシリルーイミダゾール、ヘキサメチルジシロキサン等
のトリメチルシリルエーテル類、トリメチルシリルジエ
チルアミン等のトリメチルシリルアミン類及びヘキサメ
チルジシラザン等が挙げられる。ヘキサメチルジシラザ
ンの場合、四級アミンは必要でない。

上記のベルギー特許は、下記式［式中、Ｙは特にアルキル−又はアリールスルホニルオ
キシ、ハロゲン原子、アルケニルオキシ、アルキニルオ
キシ又はベンジルオキシを示す。〕で表される乳酸誘導
体と一般式ｐ　＜ｏＲ；　’）　３（式中　Ｒ１はアル
キル、アルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アル
ケニル又はアルキニルなど多（のちのを示す）で表わさ
れる亜リン酸トリエステルとの反応を開示する。

該反応は、反応物質を室温にて不活性溶媒中に加え、反
応混合物を溶媒の沸点にまで加熱することによって、実
施される。

しかしながら、Ｙが完全な脱離基である場合、主要生成
物はプロピオニルホスホン酸塩ではなく、下記式で表されるオレフィンであることがわかった。

ステップＢこのステップは、ステップＡで得られた化合物（ＩＶ）
のカルボニル基の還元にある。

反応は、還元剤として水素化ホウ素又は水素化アルミニ
ウムを用いて非プロトン性溶媒中にて行われる。

適当な非プロトン性溶媒として、トルエン、テトラヒド
ロフラン、ベンゼン、ジエチルエーテル、メチレンクロ
ライド等が挙げられる。

好ましい水素化ホウ素としては、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素テトラアルキルアンモニウム（例えば
、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム）を始めとし
て、モノ、ジ、トリアシルオキシ水素化ホウ素ナトリウ
ム（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等）、シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化
ホウ素リチウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム、ト
リス−５ｅｃ−ブチル水素化ホウ素塩（Ｌ又はにセレク
トライド（ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ））、水素化ホウ素ナ
トリウムとポリエチレ゛ングルコールとの錯体等が挙げ
られる。

適当な水素化アルミニウムとしては、水素化アルミニウ
ムリチウム、ジイソブチル水素化アルミニウムリチウム
及びジー（２−メトキシエトキシ）−水素化アルミニウ
ムナトリウム等が挙げられる。

実地的見地から、シリカ又はアルミナ上に支持された水
素化ホウ素ナトリウムの使用が重要である。

又、水素化ホウ素ナトリウムを化学量論的量にて使用す
ると共に、反応が起こる非プロトン性溶媒中での溶解性
を増すための適当な薬剤を触媒合（水素化ホウ素につき
１−２０重量％）にて使用することは、特に工業的に興
味深いことで坐る。

溶解性増加のための適当な薬剤として、テトラアルキル
アンモニウム又はホスホニウムの塩、クラウンエーテル
、トリアルキルホウ酸塩（トリメチルボラート等）及び
水素化ホウ素と共存できる双極性非プロトン性溶媒（例
えば、ジオキサン、ジメチルフォルムアミド、ジメチル
スルホキシド等）をテトラメチレンスルホンと混合した
もの等が例示できる。

反応は、−８０℃〜室温にて実施され、ＩＳ。

２Ｓのコンフィグレーションを有する化合物（Ｖ）に高
度なジアステレオ選択性を与える。

多くの場合、ジアステレオマー比Ｖ（Ｉｓ、２Ｓ）：Ｖ
　（ＩＲ，２８）は９０：１０よりも高い。

一般に、粗生成物を再結晶又はカラムクロマトグラフィ
ーに供することにより、所望の化合物（Ｖ）（Ｉｓ、２
８）を精製した状態で得る。

上記のベルギー特許は、下記式の化合物の還元について詳しく報告している。　　′該
特許中に記載された反応条件によれば、化合物（ＩＶ−
Ａ）の還元は特に水素化ホウ素、ナトリウムによヴてメ
タノール又はエタノール中にて実施することができる。

しかし、該反応条件に従って、化合物（ＩＶ−Ａ）（Ｙ
がベンジルオキシ）の還元をメタノール中にて、通常幾
分塩基性である工業的に利用できる水素化ホウ素ナトリ
ウムを用いるこ２とにより実施する場合、炭素−リン結
合の切断による２−ベンジルオキシ−ピロピオン酸のエ
ステルを主要生成物（８０％まで）とする好ましくない
副反応が起こることかある。

Ｃ−Ｐ結合の切断により生成する相当する副生成物は、
化合物（ＩＶ−Ａ）におけるＹがメタンスルホニルオキ
シ基である場合も、かなりの量で生成する。

その上、得られた生成物のジアステレオ選択性は幾分低
いと思われる。

一方、本発明の反応条件においては、水素化ホウ素ナト
リウムの塩基性は、たいして影響せず、生成物は高いジ
アステレオ選択性を示す。

ステップＣステップＣの反応は、ステップＢで得られた化合物（Ｖ
）の１位の水酸基をスルホン酸でアシル化することにあ
るそれ自体公知の反応である。

メタンスルホンン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１又は２−ナフチル
スルホン酸、Ｄ又はＬカンファースルホン酸等のスルホ
ン酸の塩化物と化合物（Ｖ）とをベンゼン、トルエン、
キシレン、メチレンクロライド、ジエチルエーテル等の
不活性溶媒中にて必要ならば、四級アミンの存在下に反
応させる。

ステップＤこの反応は、化合物（ＶＩ）の２位の保護されている水
酸基の脱保護にある。該反応は、硫酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の触媒貸の強酸の存在下
に、水中又はアルコール（エタノール、メタノール）中
にて加溶媒分解することにより、有利に実施される。

反応条件及び溶媒、及びワークアップ（ｗｏｒｋ−ｕｐ）条件に応じて、Ｒ３とＲ７が同一で
ある化合物（■）又はＲ３が水素原子である化合物（■
）を得る。後者の化合物は、ホスホン酸エステルの加水
分解による。

このステップは、特に重要である。事実、化合物（ＶＩ
）を後記のエポキシ化に供する場合、ホスホマイシンの
他に、好ましくない副生成物が相当量得られる。

Ｒによっては主要生成物（９０％まで）となり得る副生
成物は、下記式［式中、Ｒ１及びＲ２は前記に同じである。］で表され
るオレフィンである。

ステップＥこのステップは上記のステップＤと同様の条件下に行わ
れる。

このステップでも同様に、得られた化合物（■）のにお
けるＲ３の意味は、出発化合物（Ｖ）のＲ１の意味、反
応条件及びワークアップ条件による。

ステップＦ本発明の特に重要な観点は、化合物（■）を（Ｉｓ、２
Ｒ）−ｃ　Ｌ　ｓ−１，２−エポキシプロピル−ホスホ
ン酸のエステルのエポキシリングを開裂することにより
製造できることにある。

該ホスホン酸は、公知のホスホマイシン製造法により得
られる好ましくない異性体であるため、本発明方法の目
的は、通常の工業的合成方法により得られ、かつ通常、
遺棄される好ましくない鏡像異性体を右鏡像異性体に変
換する方法を更に提供することにある。

本発明のこの観点によれば、（Ｉｓ、２Ｒ）−ｃｉｓ−
１，２−エポキシプロピル−ホスホン酸のエステルを加
熱下に水と作用させることによって、−殺伐（■）のエ
ステルに変換し、これを下記のアリールスルホン酸の反
応性誘導体と反応させることによって（ステップＧ）、
ホスホマイシン、即ち１，２−エポキシプロピル−ホス
ホン酸の（ＩＲ，２Ｓ）−ｃ　ｉ　ｓ−鏡像異性体の製
造中間体である一般式（■）の化合物を得る。

ステップＧ化合物（■）とアリールスルホン酸又はアルキルアリー
ルスルホン酸との反応により、Ｒ２が炭素数１２以下の
アリール又はアルキルアリールである一般式（■）の化
合物を得る（ステラ１プＣ及びＤの反応によっても同じ
化合物が得られることは、注目に値する。）。

該反応は、塩基の存在下に一２０〜５０℃の温度にて不
活性溶媒中に実施される。

ステップＧを実施するための適当な溶媒としては、アリ
ールスルホン酸の反応性誘導体に対して不活性な溶媒で
あれば何でも良く、例えば、メチレンクロライド、クロ
ロホルム、アセトン、ベンゼン、トルエン等が挙げられ
る。

適当な塩基としては、アルカリ金属の炭酸塩、重炭酸塩
等の無機塩基及びトリエチルアミン、Ｎ−メチル−モル
ホリン、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）等の四
級アミンのいずれでも良い。

反応温度は、好ましくは、０℃から室温とする。

１位の水酸基おいてのみ起こるアシル化反応の完全な化
学選択性について実際に考慮する場合、この反応の結果
は特に驚異的である。

この高い化学選択性がアリールスルホン酸の反応性誘導
体との反応の特異性を明らかにすることを考慮すれば、
更に驚異的である。

事実、驚くべきことに、他の酸の反応性誘導体、即ち、
アセチルクロライド等のカルボン酸エステル及びメタン
スルホニルクロライド等のアルキルスルホン酸エステル
は、化合物（■）の１位又は２位のアシル化誘導体及び
ジアシル化誘導体の混合物をもたらす。

本発明の方法により、エポキシドの形成によってホスホ
マイシンを製造するのに適当なコンフィグレーション（
ＩＲ，２Ｓ）を持つ一般式（■）の化合物を得る。

該反応は、例えば、英国特許第１，２６６．６１１号（
メルク社）に開示されるような他の種々の方法によって
実施されて良い。該特許中、１゜２−ジヒドロキシプロ
ピル−ホスホン酸の誘導体を出発物質とする１、２−エ
ポキシプロビルホスホン酸の生成における種々の試薬及
び実験条件が記載されている。

本発明のエポキシ化反応は、好ましくは、アルコール性
溶媒中にて化合物（■）に塩基を作用させることにある
。

好ましい塩基は、四級アミン、アルカリ金属又はアルカ
リ土類金属の水酸化物又は炭酸塩等である。好ましい溶
媒は、メタノール、エタノール等である。

また、化合物（■）のＲ３が水素である場合、エポキシ
化は、アルカリ、金属の水酸化物（ＮａＯＨ又はＫＯＨ
）の存在下、水中にて有利に実施されることができる。

出発物質（■）のＲ３がアルキル基又はベンジル基であ
る場合、エポキシ化による生成物は（１Ｒ，２Ｓ）　−
１，２−エポキシプロビル−ホスホン酸のエステル、即
ち、ホスホマイシンのエステルである。

遊離酸は、公知の方法、例えば、トリメチルシリルクロ
ライドを作用させた後、加水分解することにより、容易
に製造できる。

出発物質（■）のＲ３が水素原子である場合、即ち、化
合物（■）が遊離のホスホン酸である場合、反応生成物
はホスホマイシンの塩（例えば、ナトリウム塩又はカリ
ウム塩）である。所望であれば、公知の方法に従って酸
を作用させることにより、遊離のホスホマイシンを得る
ことができる。

上記の方法は、ホスホマイシン又はその誘導体の合成の
だめの一般式（■）の中間体を高度にエナンチオ選択的
方法で提供するものである。

各ステップの化学的収量は良好で、９０％以上又は定量
的である。

出発物質及び試薬は安価で、容易に入手でき、反応条件
は容易に工業化できる。

本発明者が知る限りでは、本発明の方法は、分離ステッ
プを要求せず、かつ工業的に利用できる唯一のホスホマ
イシン製造法である。

下記に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明する。

実施例実施例１（＋）乳酸の９０％の水性溶液（１００ｇ；１ｍｏｉ）
）、酢酸（６９０ｇ）、）ルエン（８６７ｇ）及び硫酸
（１１ｇ）の混合物を反応中に生じた水を共沸分離する
ことにより、沸点まで加熱した。

この混合物を４０〜５０℃に冷却し、酢酸ナトリウム（
２４ｇ）を少量に分割して加えた。

反応混合物を２０℃に冷却し、沖過した後、溶媒を真空
下で蒸発させた。

かくして、油状の２（Ｓ）−アセトキシプロピオン酸（
１１９ｇ、０．９７ｍｕ、収率９０％）を得た。

分析的に純粋な試料を蒸留により得た。

Ｂ、ｐ、＝８５°Ｃ１０，３ｍｍＨｇ〔α〕狩＝−４９．９６°　（Ｃ＝７．２、クロロホル
ム） ’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣΩ３−ＴＭＳ）δ（
ｐｐｍ）　：１．５０　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．１０　（ｓ
、３Ｈ）；５．１０　（ｑ、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）；１０．８　（ｓ
、ＩＨ）。

実施例２２（Ｓ）−アセトキシプロピオン酸（１３２ｇ。

１ｍｏΩ）と塩化チオニル（１５３ｍＱ；２４５ｇ；２
ｍ′ｏΩ）との混合物を４０℃で９０分間加熱した。得
られた反応混合物を３０分間加熱還流した後、４０〜５
０℃に冷却した。余剰の塩化チオニルは真空下で留去し
た。かくして、油状の２（Ｓ）−アセトキシプロピルク
ロライド（１４７，５ｇ；０．９８ｇ；収率９８％）を
得た。

分析的に純粋な試料は蒸留により得られ、た。

Ｂ、　　ｐ、　＝２０°Ｃ／ｌｍｍＨｇ〔α〕狩＝−３
５．７７°　（Ｃ＝７．９、クロロホルム）ＩＲ（液体）（ｃｍ−’）：１８２０，１７８０　（Ｃ
＝０） ’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤ’Ｃｊ２３　７Ｍ５）
δ（ｐｐｍ）　：１．６３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−７Ｈｚ）；２．１７　（ｓ
、３Ｈ）；５．２７　（ｑ、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

実施例３トリメチルシリル−ジメチルホスファイト（４５，２７
ｇ　；　０．２４８ｍｏρ）を窒素雰囲気下、１５℃で
１５分間かけて、２（ｓ）−アセトキシプロピオニルク
ロライド（３７，３２ｇ；０．２４８ｍｏρ）に加えた
。反応混合物を１５°Ｃで３０分間放置した後、低沸点
化合物を真空下（４０〜５０°Ｃ／　１０　ｍｍＨｇ）
で蒸留により除去した。かくして、油状のジメチル２（
Ｓ）−アセトキシプロピオニルホスホネート（４９，９
５ｇ）が得られた。分析的に純粋な試料を蒸留により得
た。

Ｂ、　　ｐ、＝１０９℃／２ｍｍＨｇ〔α〕醤＝−２５．６°　（Ｃ＝１．５、クロロホルム
）ＩＲ（液状）（ｃｍ”）：１７５０，１７１０　（Ｃ＝
０） ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣに’３−ＴＭＳ） δ（ｐｐｍ）　：１．５２　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ）；２．１５
　（ｓ、３Ｈ）；３．８６　（ｄ、３Ｈ，ＪＰ　、＝１１Ｈｚ）；３．９
０　（ｄ、３Ｈ，Ｊ　　　　−１１Ｈｚ）；−Ｈ５、４２（ｄ、ｑ、　ＩＨ，ＪＣＨ３Ｈ−７，１５Ｈｚ
、Ｊｐ　　Ｈ””Ｏ，，９１Ｈｚ）。

実施例４ジーｔｅｒｔ−ブチルホスファイト（２，１３ｇ：０．
ｌ１ｍｏΩ）とへキサメチルジシラザン（８，８７ｇ　
；　０．０５５ｍｏρ）との混合物を窒素雰囲気下１０
０℃で２時間保持した。得られた混合物を１５℃にゆっ
くり冷却した後、２（ｓ）−アセトキシプロピオニルク
ロライド（１５，０ｇ；０．１ｍｏρ）を窒素雰囲気下
、１５℃で１．５分間かけて添加し、その後低沸点化合
物を真空下（２０〜ｂり除去した。油状のジーｔｅｒｔ−ブチル　２（Ｓ）−
アセトキシプロピオニルホスホネート（２７，７２ｇ）
得た。

ＩＲ（液状）（ｃｍ’）：１７５０，１７１５　（Ｃ＝
０） ”　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　　ＣＤ　Ｃ
！２３　−ＴＭＳ） δ（ｐｐｍ）　：１、　５３　　（ｄ、　　１８Ｈ，Ｊ　　　　　＝３．
４５−ＨＨｚ）　　；１、　５５　　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）　　；２、　
１４　　（ｓ、　　３Ｈ）　　；５．５５　（ｄｑ、Ｉ
Ｈ１ＪＣＨ３Ｈ＝７Ｈｚ。

Ｊ　　　　　＝２Ｈｚ）。

−Ｈ実施例５ジーｔｅｒｔ−ブチルホスファイト（１，９４ｇ　；　
ｌ　Ｏｍｍｏρ）のトルエン（３０−）溶液に、窒素雰
囲気下、室温においてトリエチルアミン（１，３９ｒｒ
ｌ）；１．Ｏｌｇ　；　１０ｍｍｏρ）と次いで塩化ト
リメチルシリル（１，２６ｎｔ１２゜１．０８２ｇ　；
　１０ｍｍｏｉ））を加えた。得られた反応混合物を加
熱し、還流温度で２時間放置した後１５℃に冷却した。

該混合物に２（Ｓ）−アセトキシプロピオニルクロライ
ド（１，４３ｇ；９．５ｍｍｏΩ）を１５°Ｃで１５分
間かけて添加した。得られた反応混合物を１５°Ｃで２
時間放置した後、ジエチルエーテルを加えて沖過し、溶
媒を減圧下で蒸発させた。実施例４に記載の如く得られ
た生成物と同様の分析的特性を有するジーｔｅｒｔ−ブ
チル　２（Ｓ）−アセトキシプロピオニル　ホスホネー
ト（２，６３ｇ）を得た。

実施例６トリス−トリメチルシリルホスファイト（５ｇ；１６．
７４ｍｍｏΩ）を窒素雰囲気下、１５°Ｃで１５分間か
けて、２（Ｓ）−アセトキシプロピオニルクロライド（
２，５２ｇ　；　１６．７４ｍｍｏρ）に加えた。得ら
れた反応混合物を１５℃で３０分間保持した後、低沸点
化合物を真空下（２０〜３０°Ｃ／１０ｍｍＨｇ）で蒸
留により除去した。得られた反応粗生成物を蒸留してビ
ス−トリメチルシリル　２（Ｓ）−アセトキシプロピオ
ニル　ホスホネート（５，２４ｇ）を得た。

Ｂ、、ｐ、＝９８℃／　４　ｍ　ｍ　ＨｇＩＲ（液状）
（ｃｍ’）：１７５０，１７１０　（Ｃ＝０） ’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚＳＣＤＣＪ２３　ＴＭＳ）δ
（ｐｐｍ）　：０．２７　（ｓ、１８Ｈ）；１．６３　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；２．０６　（ｓ
、３Ｈ）；５．４７　（ｄｑ、ＩＨ２ＪＣＨ３Ｈ＝７Ｈｚ。

Ｊ　　　　＝２Ｈｚ）。

−Ｈ実施例７ビス−トリメチルシリル　２（Ｓ）−アセトキシプロピ
オニルホスホネート（３，４ｇ；１０ｍｍｏ！２）のメ
タノール（２０ｍＱ）溶液に、ナトリウムメトキサイド
のメタノール（１，７５ｍＱ。

１０ｍｍｏ、Ｑ）溶液（５，５Ｍ）を窒素雰囲気下、室
温にて加えた。

得られた溶液を室温で３０分間保持した後、溶媒を減圧
下に蒸発させ、２（Ｓ）−アセトキシプロピオニルホス
ホン酸−ナトリウム塩（２，１４ｇ）を得た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚＳＤ２０　　ＤＳＳ＝３−（
トリメチルシリル）−プロパンスルホン酸ナトリウム塩
） δ（ｐｐｍ）　：１．５１　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ）；２．１７
　（ｓ、３Ｈ）；５．５５　（ｄｑ、ＩＨ，ＪＣＨ３Ｈ＝７．３２Ｈｚ、
Ｊ　　　　＝１．２８ −ＨＨｚ）。

実施例８（−）−メチルラフチー）（３１，２ｇ；０．３ｍｏ、
Ｑ）のジクロロメタン（３００ｍＱ）溶液に、４−Ｎ、
Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３２，４ｇ　；　０．３
ｍｏρ）を加えた。得られた反応混合物に窒素雰囲気下
、１５°Ｃで２，２−ジメチルプロピオニルクロライド
（３６，１７ｇ；０．３ｍｏΩ）を加えた。

生成した反応混合物を１５℃で２時間保持し、沖過した
後、溶媒を真空下で蒸発させ、油状のメチル２　（Ｓ）
　−（２’　、　　２’　−ジメチルプロピオニルオキ
シ）−プロパノエート（４（ｊ、　　６３　ｇ＞を得た
。

’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣΩ３−ＴＭＳ）δ（
ｐｐｍ）　：１．２０　（ｓ、９Ｈ）；１．４８　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．７０　（ｓ
、３Ｈ）；５．０７　（ｑ、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ、）。

メチル　２　（Ｓ）−（２’　、２’　−ジメチルプロ
ピオニルオキシ）−プロパノエート（４４，４ｇ）と水
（５０ｒ＋ｔＱ）との混合物に１５℃で水酸化ナトリウ
ム（９，５ｇ）と水（１８ｍＧ）との混合溶液を加えた
。

得られた反応混合物を１５℃で２時間保、持した後、濃
塩酸でｐＨ１に酸性化し、ジエチルエーテル（３Ｘ５Ｍ
）で繰返し抽出した。集められた有機層を水洗し、硫酸
ナトリウムにて乾燥した。

真空下で溶媒を蒸発させて、２　（Ｓ）−（２’　。

２′−ジメチルプロピオニルオキシ）−プロピオン酸（
３９ｇ）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚＳＣＤＣΩ３−ＴＭＳ）δ（
ｐｐｍ）　：１．２５　（ｓ、９Ｈ）；１．５５　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；５．１０　（ｑ
、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

１０．１（広域、ＩＨ）。

２　（Ｓ）−（２’　、２’　−ジメチルプロピオニル
オキシ）−プロピオン酸（９，９ｇ）と塩化チオニル（
１４，１８ｇ）との混合物を４０℃で２時間、次いで還
流温度で３０分間保持した。

得られた反応混合物を３０〜４０℃に冷却し、余剰の塩
化チオニルを真空下で蒸留により除去した。以上より得
られた残留物を蒸留して、２（Ｓ）−（２’　、２’　
−ジメチルプロピオニルオキシ）−塩化プロピオニル（
１０，３８ｇ）を得た。

Ｂ、ｐ、＝４５°Ｃ／ｌｍｍＨｇ ’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚＳＣＤＣｊ２３　ＴＭＳ）δ（
ｐｐｍ）　：１．２８　（ｓ、９Ｈ）；１．６０　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；５．１７　（Ｑ
、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

実施例９トリメチルシリル−ジメチルホスファイト（２，４８ｇ
；１３．６ｍｍｏＮ）を１５℃、窒素雰囲気下、１５分
間で２　（Ｓ）−（２’　、２’−ジメチルプロピオニ
ルオキシ）−塩化プロピオニル（２，６２ｇ）に加えた
。得られた反応混合物を１５°Ｃで１時間保持した後、
低沸点化合物を真空下で蒸発させて除去した。得られた
残留物を蒸留し、ジメチル　２　（Ｓ）　−（２’　、
　　２ご一ジメチルプロピオニルオキシ）−プロパノイ
ル　ホスホネート（３，０７ｇ）を得た。

Ｂ、ｐ、＝１２３℃／　３　ｍ　ｍ　ＨｇＩＲ（液状）
（ｃｍ−’）：１７４０．１７１５　（Ｃ＝０） ’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚＳＣＤ’ＣΩ３−ＴＭＳ） δ（ｐｐｍ）　：１．２５　（ｓ、９Ｈ）；１、　５２　（ｄ、　　３Ｈ，Ｊ−７，２Ｈｚ）　　；
３．８３　（ｄ、３Ｈ，Ｊ　　　　−１１Ｈｚ）；−Ｈ３，８５（ｄ、３Ｈ，Ｊｐ　　Ｈ＝１１Ｈｚ）；５、４
０　（ｄｑ、　ＩＨ，ＪＣＨ３Ｈ＝７．２Ｈｚ、　　Ｊ
　ｐ　　Ｈ＝　２Ｈｚ）　。

実施例１０トリスートリメチルシリルホスファイト（２，９８ｇ　
；　１０ｍｍｏρ）を窒素雰囲気下、１５℃、１５分間
で２　（Ｓ）　−（２’　、　２’−ジメチルプロピオ
ニルオキシ）−プロピオニル　クロライド（１，９２ｚ
　；　１０ｍｍｏΩ）に加えた。

得られた反応混合物を１５℃で１時間保持した後、低沸
点化合物を真空下で蒸発させ、ビス−トリメチルシリル
　２　（Ｓ）−（２’　、２’−ジメチルプロピオニル
オキシ）−プロパノイル　ホスホネート（３，７０ｇ）
を得た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ　、　ＣＤ　Ｃ、Ｑ３−ＴＭ
Ｓ） δ（ｐｐ［Ｉｌ）　：０．３３　（ｓ、１８Ｈ）；１．２３　（ｓ、９Ｈ）；１．５１　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；５．５０（ｄｑ
、ＩＨ，ＪＣＨ３Ｈ＝７Ｈｚ、Ｊ　　　　＝２Ｈｚ）。

−Ｈ実施例１１ビス−トリメチルシリル　２　（Ｓ）−（２’　。

２′−ジメチルプロピオニルオキシ）−ブ、ロバノイル
　ホスホネート（１，９１ｇ　；　５ｍｍｏρ）のメタ
ノール（１５−）溶液にナトリウムメトキサイドのメタ
ノール（０，８７５ｍｕ、５ｍｍｏ！：り溶液５．５Ｍ
を窒素雰囲気下室温で加えた。得られた溶液、を室温で
３０分間保持した後、溶媒を真空下で蒸発させ、２　（
Ｓ）−（２’　、２’　−ジメチルプロピオニルオキシ
）−プロパノオル　ホスホネート（１，２３ｇ）の−ナ
トリウム塩を得た。

’ＨＮＭＲ（３００Ｍ）ＩＺＳＤ２０　　ＤＳＳ）δ（
ｐｐｍ）　：１．２５　（ｓ、９Ｈ）；１．５５　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；５．５８　（ｄ
ｑ、ＬＨ，ＪＣＨ３Ｈ＝７Ｈｚ。

Ｊ　　　　＝２Ｈｚ）。

−Ｈ実施例１２ジーｔｅｒｔ−ブチルホスファイト（０，２１３ｇ　；　１１ｍｍｏρ）とへキサメチルジ
シラザン（０，８８７ｇ　；５．５ｍｍｏΩ）との混合
物を窒素雰囲気下、１００℃で２時間保持した。該混合
物を１５℃にゆっくりと冷却し、２（Ｓ）−（２’　、
２’　−ジメチルプロピオニルオキシ）−プロパノイル
　クロライド（１，９２ｇ；１ｍｍｏｉ））を窒素雰囲
気下、１５℃で、１５分間かけて添加した後、低沸点化
合物を真空下（２０〜３０°Ｃ／１０ｍｍＨｇ）で蒸留
ニテ除去した。かくして、油状のジーｔｅｒｔ−ブチル
　２（Ｓ）−（２’　、２’　−ジメチルプロピオニル
オキシ）−プロパノイル　ホスホネー）　（３，２５ｇ
）が得られた。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣΩ３−ＴＭＳ） δ（ｐｐｍ）　：１．２３　（ｓ、９Ｈ）；１、５３　（ｄ、’１８Ｈ，Ｊ、−Ｈ＝３．２Ｈｚ）　
　；１．５５　　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７．　１５Ｈｚ）；５．
５３　（ｄｑ、ｉＨ，ＪｃＨ３−Ｈ＝３．６７Ｈｚ）。

実施例１３２（Ｓ）−アセトキシプロパノイル　ホスホン酸の一ナ
トリウム塩（２１８ｍｇ）のメタノール（２−）混合物
に水素化ホウ素ナトリウム（９，４ｍｇ；　０．２５ｍ
ｍｏｊ；））を少曾に分割して、窒素雰囲気下、２０℃
で加えた。得られた溶液を２０℃で１５分間保持した後
、溶媒を真空下にて蒸発させた。かくして、２−アセト
キシ−１−ヒドロキシプロピル　ホスホン酸の一ナトリ
ウム塩の２つのジアステレオイソマー１　（Ｓ）　、２
（Ｓ）と１　（Ｒ）　、２　（Ｓ）の混合物を６１：３
１の割合で得た。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　Ｄ　２０−
　Ｄ　Ｓ　Ｓ　）　　：多量ジアステレオイソマー： δ（ｐｐｍ）　：１．２６　　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）　　；２、
　０３　　（ｓ、　　３Ｈ）　　；３．８６　（ｄｄ、
ＩＨ，ＪＨ−□＝２．９５Ｈｚ、Ｊ　　　　　　１３Ｈ
ｚ）　　；−Ｈ− ５，１３（ｄｄｑ、ＩＨ，Ｊ（、Ｈ３Ｈ＝７．２Ｈｚ−
、Ｊ　　　　　＝２．　９５−ＨＨｚ、Ｊ　　　　　＝６．１Ｈｚ）。

−Ｈ少量ジアステレオイソマー： δ（ｐｐｍ）　：１．２０　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）；２．０４　
（ｓ、３Ｈ）；３．６１　（ｄｄ、ＩＬ　　ＪＨ−Ｈ＝５．９Ｈｚ。

Ｊｐ　　Ｈ＝１０．８８Ｈｚ）；５．０７　（ｄｄｑ、’　ＩＨ，ＪｃＨ３−Ｈ＝６　、
８　ＨＺ　、　Ｊ　Ｈ＋　Ｈ＝　５　、９　Ｈｚ　。

ＪＰ−Ｈ＝１０．８Ｈｚ）。

実施例１４実施例１３に記載された実験においてメタノールの代用
として水を使用することにより１．２−アセトキシ−１
−ヒドロキシプロピル−ホスホン酸の一ナトリウム塩の
２つのジアステレオイソマー１　（Ｓ）　、２　（Ｓ）
及び１　（Ｒ）　、２　（Ｓ）の混合物を各々７０　：
　３０の比率で得た。

実施例１５実施例１３に記載された実験において原料を２（Ｓ）−
（２’　、２’　−ジメチルプロピオニルオキシ）−プ
ロパノイル　ホスホン酸の一ナトリウム塩とすることに
より、２−（２’　、２’　−ジメチルプロピオニルオ
キシ）−１−ヒドロキシプロピル　ホスホン酸の一ナト
リウム塩の２つのジアステレオイソマー１　（Ｓ）　、
２　（Ｓ）及び１（Ｒ）、２　（Ｓ）の混合物を各々７
２：２８の比率で得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ２，Ｄ２０−ＤＳＳ）：多量
ジアステレオイソマー二 δ（ｐｐｍ）　：１、　２６　　（ｓ、　　９Ｈ）　　；１．３６　　（
ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．４１Ｈ２）；３．９６　　（ｄｄ、
　　ＩＨ，Ｊ　　　　　＝１．８３−ＨＨｚ、Ｊ　　　’　　　　１３．３６Ｈｚ）；−Ｈ− ５，２３（ｄｄｑ、ＬＨ１ＪＣＨ３Ｈ＝６．４１Ｈｚ、
、ＪＨＨ−１，８３Ｈｚ、　　Ｊ　　　　　＝５．　１２Ｈｚ）。

−Ｈ少量ジアステレオイソマー二 δ（ｐｐｍ）　：１．２８　（ｓ、９Ｈ）；１．３６　（ｄ、３Ｈ）；３、　７３　（ｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ　　　　＝７．　３
２−ＨＨｚ、Ｊｐ　　Ｈ＝１０．６３Ｈｚ）；５．１０　（ｄ
ｄｑ、　　ＩＨ）。

実施例１６ジメチル　２　（Ｓ）−（２’　、２’　−ジメチルプ
ロピオニルオキシ）−プロパノイル　ホスホネー）　（
５，３２ｇ）のトルエン（１００ｍＱ）溶・液に、窒素
雰囲気下で温度を一１０℃に保持しつつ、テトラブチル
アンモニウムボロハイドライド（１，２９ｇ　；　５ｍ
ｍｏΩ）のトルエン（４Ｍ）溶液を３０分間で加えた。

得られた反応混合物を一１０℃で１時間保持した後、温
度−１０℃の酢酸（０，２６６−）のトルエン（５Ｍ）
溶液を加えた。

真空下で溶媒を蒸発させ、残留物にシリカゲルクロマト
グラフィー（ジエチルエーテル溶離剤）を施すことによ
り、ジメチル　２−　（２’　、２’−ジメチルプロビ
オニルオキシ）−１−ヒドロキシプロピル　ホスホネー
トの２つのジアステレオイソマー１（Ｓ）、２（Ｓ）及
び１　（Ｒ）　、２（Ｓ）の混合物を各々８０　：　２
０の比率で得た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚＳＤ２０−ＤＳＳ）：多量ジ
アステレオイソマー： δ（ｐｐｍ）　：１．１９　　（ｓ、９Ｈ）；１．３０　（ｄｄ、３Ｈ，ＪＨ−６Ｈ３６、７８Ｈｚ　
、　　Ｊ　ｐ　　Ｈ＝　２　Ｈｚ　）　　；３、８０　
（ｄ、　６Ｈ，Ｊｐ　　Ｈ＝１０．６２Ｈ２）　　；４．２４　（ｄｄ、ＩＨ，ＪＨ−Ｈ＝２．．９３Ｈｚ　
、　Ｊ　ｐ　　Ｈ＝　１２　、４５　Ｈｚ　）　；５．
２０　（ｄｄｑ、ＩＨ，ＪｏＨ３Ｈ＝６．７８Ｈｚ、Ｊ
ＨＨ−２，９３Ｈｚ、Ｊｐ　　Ｈ＝６．７８Ｈ２）。

少量ジアステレオイ、ソマー： δ（ｐｐｍ）：　（有意共鳴）１．１８　（ｓ、９Ｈ）；１．３３　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ）；４．２６
　（ｄｄ、ＩＨ，ＪＨ−□＝４．６８Ｈｚ　、　Ｊ　ｐ
、　　Ｈ＝　１０　、５５　Ｈｚ　）　；５．１１　（
ｄｄｑ、ＩＨ）。

エチルエーテルとヘキサンとの混合物からの結晶化によ
り、純粋な１　（Ｓ）　、２　（Ｓ−）シア、ステレオ
イソマーを得た。

実施例１７実施例１６に記載された実験において、温度を一７０℃
とすることにより、ジメチル　２−（２’　、２’−ジ
メチルプロピオニルオキシ）−１−ヒドロキシプロピル
　ホスホネートの２つのジアステレオイソマー１　（Ｓ
）　、２　（Ｓ）及び１（Ｒ）　、２　（Ｓ）の混合物
を各々８８：１２の比率で得た。

実施例１８実施例１６に記載された実験において、トルエンに代え
てテトラヒドロフランを使用することにより、ジメチル
　２−（２’　、２’　−ジメチルプロピオニルオキシ
）−１−ヒドロキシプロピルホスホネートの２つのジア
ステレオイソマー１（Ｓ）　、２　（Ｓ）及び１　（Ｒ
）　、２　（Ｓ）の混合物を各々８６　：１４の比率で
得た。

実施例１９実施例１６に記載された実験において、原料をジメチル
　２（Ｓ）−アセトキシプロパノイルホスホネートとす
るすることにより、ジメチル　２−アセトキシ−１−ヒ
ドロキシプロピル　ホスフェートの２つのジアステレオ
イソマー１（Ｓ）、２（Ｓ）及び１　（Ｒ）　、２　（
Ｓ）の混合物を各々７５　：　２５の比率で得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚＳＣＤＣｊ２３−ＴＭＳ）
：多量ジアステレオイソマー二 δ（ｐｐｍ）　：１．３７　（ｄｄ、３Ｈ，ＪＨ−６□＝６．４１７（Ｚ
、Ｊ　　　　＝０．９１Ｈｚ）；−Ｈ２，０９（ｓ、３Ｈ）；３．２６　（ｄｄ、ＩＨ，ＪＨ−８□＝８．６０Ｈｚ、
Ｊ　　　　−５，６７Ｈｚ）； −Ｈ３、８０（ｄ、　３Ｈ，Ｊ、、−□＝１０．８Ｈｚ）　
　；３、８１　（ｄ、　３Ｈ，Ｊｐ−□＝１０．８Ｈｚ）　
　；３．８７　　（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ　　　　　＝４．０７
−ＨＨｚ　、　　Ｊ　（）　ＨＨ＝　８　、６０　Ｈｚ　。

Ｊｐ　　Ｈ＝１０．６２Ｈｚ）；５．２６　（ｄｄｑ、、ＩＨ，ＪＨ−□＝４．０７゜Ｊ
ｃＨ３Ｈ＝６．４１Ｈｚ。

Ｊ　　　　　＝０．　７３Ｈｚ）。

−Ｈ実施例２０ジーｔｅｒｔ−ブチル　２（Ｓ）−アセトキシプロパノ
イル　ホスホネート（３，０８ｇ）及びトリメチルボレ
ート（０，０５２ｇ；０．５ｍｍｏΩ）のジエチルエー
テル（５０ｍＧ）溶液に、−１０℃、窒素雰囲気下にて
水素化ホウ素ナトリウム（０，３８０ｇ　；　１０ｍｍ
ｏρ）を加えた。

得られた反応混合物を一１０℃で２０時間保持した後、
２０℃に暖め、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、有機
溶媒を硫酸ナトリウムにて乾燥した。

真空下にて溶媒を蒸発させ、ジーｔｅｒｔ−ブチル　２
−アセトキシ−ヒドロキシプロピル　ホスホネートの２
つのジアステレオイソマー、１　（Ｓ）、２（、Ｓ）及
び１　（Ｒ）　、２　（Ｓ）の混合物を各々７３　：　
２７の比率で得た。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　ＣＡ
　３−ＴＭＳ）：多量ジアステレオイソマー： δ（ｐｐｍ）　：１．３５　（ｄｄ、３Ｈ，ＪＨ−６□＝６．　２３Ｈｚ
、Ｊｐ　　ａ＝２Ｈｚ）；１．５０　（ｔＢｕ、１８Ｈ）；２．０６　（ｓ、３Ｈ）；２．８３　（ｄｄ、ＯＨ，ＬＨ，ＪＨＨ（）＝７．４Ｈ
ｚ、Ｊｐ　　（）Ｈ＝７．４Ｈｚ）；３．６２　（ｄｄｄ、ＩＨ，ＪＨ−□＝４．　５８Ｈｚ
、　　Ｊ（）ＨＨ＝７．４Ｈ，ｚ。

Ｊ　ｐ　　Ｈ”’　１０　、４４　Ｈｚ　）　；５．１
７　（ｄｄｑ、ＩＨ，ＪＨａ＝＝４．５８Ｈｚ　、　Ｊ
　ＣＨ３Ｈ＝　６　、２３　Ｈｚ　＋Ｊ　Ｐ　　Ｈ＝８
．６１　Ｈｚ）　。

少量ジアステレオイソマー： δ（ｐｐｍ）　：１．３５　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）；１．５０　
（ｔＢｕ、１８Ｈ）。

２．０７　（ｓ、３Ｈ）３．１０　（ｄｄ、ＯＨ，ＩＨ，ＪＨ−Ｈ□＝５、８）
（Ｚ、　Ｊｐ　　（）Ｈ＝９．９６Ｈｚ）；３、８６　（ｄｄｄ、　ＬＨ，ＪＨＨ＝３．８５Ｈｚ、
　Ｊ　Ｐ　　Ｈ＝８．６１　Ｈｚ。

Ｊ　（）　ＨＨ＝　９　、９６　Ｈｚ　）　；５．１７
　（ｍ、ＩＨ）。

実施例２１窒素雰囲気下２０℃に保持しながら、ジーｔｅｒｔ−ブ
チル　２（Ｓ）−アセトキシプロパノイル　ホスホネー
）３．０８ｇのトルエン５０通溶液に、テトラブチルア
ンモニウム　ブロマイド１６１ｍｇ（０，５ミリモル）
及び水素化硼素ナトリウム３７８ｍｇ（ＩＯミリモル）
を順次添加した。

反応混合物を２０℃で１８時間保持した後、実施例２２
と同様にして処理し、ジーｔｅｒｔ−ブチル　２−アセ
トキシ−１−ヒドロキシプロピルホスホネートの２種の
ジアステレオマー、１（Ｓ）、２　（Ｓ）及び１　（Ｒ
）　、　２　（Ｓ）を７０；３０の比率で含む混合物を
得た。

実施例２２窒素雰囲気下室温にて、ジメチル　（Ｉｓ、２Ｓ）−２
−（２’　、２’　−ジメチルプロピオニルオキシ）−
１−ヒドロキシプロピル　ホスホネー）２．６８ｇのジ
クロロメタン１゜５−溶液に、ピリジン０．９５ｇ　（
１２ミリモル）を加、えた。

この溶液を０℃に冷却し、窒素雰囲気下、メタンスルホ
ニル　クロライド１．５９ｇ　（１１ミリモル）のジク
ロロメタン１．５−溶液を加えた。

反応混合物を０℃で１６時間保持した後、希塩酸と氷の
混合物に注ぎ、１０−のジクロロメタンで３回抽出した
。

集めた有機層を塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧蒸発乾固し、ジ
メチル　（Ｉｓ、２Ｓ）−２−（２’　、２’−ジメチ
ルプロピオニルオキシ）−１−メタンスルホニルオキシ
プロピル　ホスホネ−）３．４０ｇを得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣΩ３−ＴＭＳ） δ（ｐｐｍ）　：１．２１　（ｓ、９Ｈ）；１．３６　　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝０．４１Ｈｚ）；３．２
３　　（ｓ、３Ｈ）；３、８４　（ｄ、　３Ｈ，Ｊｐ−□＝１１．２０Ｈｚ）
　　；３．８６　　（ｄ、３Ｈ，Ｊ　　　　　−１１，２０Ｐ
−）ＩＨｚ）　　；４．９３　（ｄｄ、ＩＨ，ＪＨ−□＝５．６８Ｈｚ　、
　Ｊ　ｐ　　Ｈ””　１１　、３６　Ｈｚ　）　；５．
２８　（ｄｄｑ、ＬＨ，ＪＨ−□＝５．６８Ｈｚ、　　
ＪＣＨ３−Ｈ＝６．４１Ｈｚ。

Ｊｐ　　Ｈ＝１．１Ｈｚ）。

実施例２３出発原料をジメチル　（Ｉｓ、２Ｓ）−２−アセトキシ
−１−ヒドロキシプロピル　ホスホネートとし、実施例
２２と同様にして、ジメチル（Ｉｓ、２Ｓ）−２−アセ
トキシ−１−メタンスルホニルオキシ−プロピル　ホス
ホネートを得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＣＤＣＪ２３−ＴＭＳ
） δ（ｐｐｍ）　：１．３９　　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；２．０９
　　（ｓ、３Ｈ）　　；３．２０　　（ｓ、３Ｈ）　　；３．８４　　（ｄ、３Ｈ，、Ｊ　　　　　−１０，７−
Ｈ− Ｈｚ）　　；３．８６　　（ｄ、３Ｈ，Ｊ　　　　　＝１０．　７−
ＨＨｚ）　　；４．８８　（ｄｄ、ＩＨ，ＪＨＨ””５．８Ｈｚ。

Ｊ　　　　　＝１１．２Ｈｚ）　　； −Ｈ５，３６（ｄｄｑ、　　ＩＨ，ＪＣＨ３Ｈ−６，８Ｈｚ
、　　Ｊ　　　　　＝５．８Ｈｚ。

−ＨＪ　　　　　＝１．２Ｈｚ）。

−Ｈ実施例２４ジメチル　（Ｉｓ、２Ｓ）　−２−アセトキシ−１−メ
タンスルホニルオキシプロピル　ホスホネート３．０４
ｇとメタンスルホン酸０．９６０ｇ（１０ミリモル）の
メタノール６〇−溶液を、６時間還流した。

反応溶液を２０℃で冷却し、ナトリウムメトキシド０．
６４０ｇ　（１０ミリモル）で中和した。

溶媒を減圧蒸発乾固し、得られた残渣をアセトンで回収
し、濾過した。炉液の溶媒を減圧蒸発乾固し、ジメチル
　（Ｉｓ、２８）−２−ヒドロキシ−１−メタンスルホ
ニルオキシプロピル　ホスホネー）２．５２ｇを得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ，（３００ＭＨｚＳＣＤＣΩ３−ＴＭＳ
） δ（ｐｐｍ）　：１．３８　（ｄｄ、３Ｈ，ＪＨ−ＣＨ３＝６．２Ｈｚ、
Ｊ　　　　＝０．６Ｈｚ）； −Ｈ３，１９（ｓ、３Ｈ）；３．８６　（ｄ、３Ｈ，Ｊ、−□＝１０．４Ｈｚ）；３．８８　（ｄ、３Ｈ，Ｊ、−□＝１０．４ｚ）　；４．３０　　（ｄｄｑ、ＩＨ，ＪＣＨ３Ｈ，＝６、　２
Ｈｚ、−Ｊ　　　　　＝３．８４−ＨＨｚ、Ｊ　　　　　＝４．４Ｈｚ）　　；−Ｈ４，８５（ｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ　　　　　＝３．８４−
ＨＨｚ、　　Ｊ　　　　　＝１０．６Ｈｚ）。

−Ｈ実施例２５ジメチル　（Ｉｓ、２８）−２−ヒドロキシ−１−メタ
ンスルホニルオキシプロピル　ホスホネート２．５２ｇ
のメタノール２５−溶液に、１５℃で炭酸カリウム１．
３８ｇ　（１０ミリモル）を加えた。反応混合物を１５
℃で４時間保持し、セライトで濾過した。

炉液の溶媒を減圧蒸発乾固し、得られた残渣をアセトン
２０ｎｔＱで回収した。

不溶物を枦去し、炉液の溶媒を蒸発乾固し、ジメチル　
（ＩＲ，２Ｓ）； −１，２−エポキシプロビル　ホスホネートを得た。

’　ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣＡ３−ＴＭＳ） δ（ｐｐｍ）　：１、５６　（ｄｄ、　３Ｈ，ＪＨＣＨ３＝５．８６Ｈｚ
、ＪＰ−ｃＨ３＝０．７Ｈｚ）；　　、、・２．９６　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ　　　　＝４．４Ｈｚ。

−ＨＪ　　　　＝２７．５Ｈｚ）； −Ｈ３，３０（ｄｄｑ、ＩＨ，Ｊ　　　　＝４．４−ＨＨｚ、ＪｃＨ３−Ｈｚ５．８６Ｈ２゜Ｊｐ−Ｈ＝１１Ｈｚ）；３．７９　（ｄ、３Ｈ，Ｊ　　　　−１−１，２−ＨＨｚ）；３．８２　（ｄ、３Ｈ，Ｊ　　　　＝１１．２−ＨＨｚ）；その光学純度を、光学活性シフト試薬としてＥｕ　（ｔ
　ｆ　ｃ）　３　　「：ｘ、−ｏピウム（■）トリス〔
３−（トリフルオロメチル−ヒドロキシメチレン）−ｄ
−カンホレート〕」を用い、ＩＨ２−ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣΩ３中）分析で確認した。

実施例２６出発原料としてジーｔｅｒｔ−ブチル　（１ｓ。

２Ｓ）　−２−アセトキシ−１−ヒドロキシプロピル　
ホスホネートを使用し、実施例２２と同様にしてジーｔ
ｅｒｔ−ブチル　（ＩＳ、２Ｓ）−２−アセトキシ−１
−メタンスルホニルオキシプロピル　ホスホネートを得
た。

’　ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤ　ＣＪ２３−ＴＭ
Ｓ） δ（ｐｐｍ）　：１．３６　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．５４　
（ｔｅｒｔ−ブチル、１８Ｈ）；２．１０　（ｓ、３Ｈ
）；３．２３　（ｓ、３Ｈ）’；４．６６　　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ　　　　　＝７．５Ｈｚ
。

−ＨＪＰ　Ｈ＝１０Ｈｚ）；５．２４　（ｄｄｑ、ＬＨ，ＪＣＨ３Ｈｚ６．８Ｈｚ、
Ｊ　　　　　＝７．５Ｈｚ。

−ＨＪｐ　　Ｈｚ１．２Ｈｚ）。

実施例２７ジーｔｅｒｔ−ブチル　（Ｉｓ、２Ｓ）−２−アセトキ
シ−１−メタンスルホニルオキシプロピル　ホスホネー
）３．８７ｇとメタンスルホン酸９．０ｍｇのメタノー
ル６〇−溶液を、６時間還流した。溶媒を減圧蒸発乾固
し、（Ｉｓ、２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メタンスル
ホニルオキシプロピル　ホスホン酸を得た。

’　ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２０　　ＤＳＳ）δ（
ｐｐａ＋）　：１．２５　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；３、２０　
（ｓ、　３Ｈ）　　；４、　１２　（ｄｄｑ、　　ＩＨ，Ｊ　　　　＝５．４
−ＨＨｚ、ＪＣＨ３Ｈｚ６．６Ｈｚ）；４、６５　（ｄｄ、　　ＩＬ、　ＪＨＨ−５，，４Ｈｚ
。

Ｊｐ　　Ｈｚ１０．３Ｈｚ）。

実施例２８窒素雰囲気下１５℃にて、（Ｉｓ、２Ｓ）　−２−ヒド
ロキシ−１−メタンスルホニルオキシプロピル　ホスホ
ン酸２．３４ｇのメタノール１〇−溶液に、ナトリウム
メトキサイドの５．５５モル溶液（溶媒：メタノール３
．６−１２０ミリモル）を加えた。反応混合物を１５℃
で１５分間保持した。

溶媒を減圧蒸発乾固し、ジナトリウム　（１ｓ。

２Ｓ）　−２−ヒドロキシ−１−メタンスルホニルオキ
シプロピル　ホスホネート２．７８ｇを得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ％Ｄ２０−ＤＳＳ）δ（
ｐｐｍ）　：１．３４　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ）；３、３０
　（ｓ、　３Ｈ）　　；４．１８　（ｄｄｑ、ＩＨ，Ｊ（、Ｈ３−Ｈ＝６．７８
Ｈｚ、　　Ｊ　　　　　＝５．　１３−ＨＨｚ、Ｊｐ　　Ｈ−３，６６Ｈｚ）；４．５６　　（ｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ　　　　　＝５．　
１３−ＨＨｚ、　　Ｊ　　　　　＝９．５３Ｈｚ）−。

−Ｈ実施例２９１５℃にて、ジナトリウム　（Ｉｓ、２３）二２−ヒド
ロキシー１−メタンスルホニルオキシプロピル　ホスホ
ネート２．７８ｇの水（１０ｍ！２）溶液に、水酸化ナ
トリウムのＩＮ溶液１Ｏ−（１０ミリモル）を加えた。

反応混合物を１５°Ｃで２時間保持した。溶媒を蒸発乾
固し、ジナトリウム　（ＩＲ，２８）−１，２−エポキ
シプロピル　ホスホネートを得た。

’　ＨＮＭＲ（３００ＭＨ２，Ｄ２０　　ＤＳＳ）δ（
ｐｐｍ）　：１．５０　（ｄ、３Ｈ，Ｊ−６Ｈｚ）；２．８３　（ｄ
ｄ、ＩＨ，Ｊ　　　　＝５．４Ｈｚ。

−ＨＪ　ｐ　　Ｈ−１８Ｈｚ　）　　；３、２７　（ｄｄｑ、　ＩＨ，ＪＣＨ３Ｈ，＝６Ｈｚ、
ＪＨＨ＝５．４Ｈｚ）。

実施例３０ジメチル　（Ｉｓ、２８）　−２−アセトキシ−１−ヒ
ドロキシプロピル　ホスホネー）２２．　６ｇ　（０，
１モル）のメタノール５０〇−溶液に、メタンスルホン
酸９．６ｇ　（０，１モル）を加えた。

この溶液を１０時間還流した後、１５℃テ冷却し、炭酸
カリウム１．３８ｇ　（０，１モル）で中和し、濾過し
た。

ｐ液の溶媒を減圧蒸発乾固し、ジメチル　（ＩＳ、２８
）−１，２−ジヒドロキシプロピル　ホスホネート１６
．５ｇ　（０，０９モル、収率９０％）；を得た。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　ＳＣＤ　Ｃ，１２
３−ＴＭＳ） δ（ｐｐｍ）　：１．３０　（ｄｄ、３Ｈ，ＪＨ−６Ｈ３＝６．４Ｈｚ、
Ｊｐ　　Ｈ＝１．８Ｈｚ）；３、７４　（ｄｄ、　　ＩＨ，ＪＨＨ”’３．’ｌＨｚ
。

ＪＰ−Ｈ＝８Ｈｚ）；３、８０　（ｄ、　３Ｈ，Ｊｐ−８゜Ｈ３＝１０．５Ｈ
ｚ）；３．８５　（ｄ、３Ｈ，ＪＰ　０ＣＨ３＝１０．５Ｈｚ
）；４．１５　（ｄｄｑ、ＩＨ，Ｊ（、Ｈ３Ｈ＝６　、４　
ＨＺ　、　　Ｊ　Ｈ’　Ｈ＝゛３．．　　Ｉ　Ｈｚ　。

ＪＰ−Ｈ＝４．６Ｈ２）。

実施例３１ジメチル　（Ｉｓ、２Ｒ）−１，２−エポキシプロピル
　ホスホネート１８．４ｇ　（０，１モル）の水（２０
０ｎｔＱ）溶液を、１００℃で３時間保持した。この溶
液を２０℃で冷却し、溶媒を減圧蒸発乾固し、ジメチル
　（１ｓ、２８）−１，２−ジヒドロキシプロピル　ホ
スホネートを得、た。

実施例３２攪拌下１５°Ｃに保持しながら、ジメチル　（１Ｓ、２
Ｓ）　−１，２−ジヒドロキシプロピル　ホスホネート
１．８４ｇ　（１０ミリモル）のジクロロメタン２〇−
溶液に、炭酸カリウム２．７２ｇ（２０ミリモル）を、
次いでトルエンスルホニルクロライド１．９０ｇ　（１
０ミリモル）を加えた。

反応混合物を１５℃で２４時間保持し、アセトン２０−
で希釈し、濾過し、得られたＰ液を減圧蒸発乾固した。

得られた粗生成品を、シリカゲルを用いたクロマトグラ
フィーで精製し、（溶出溶媒；ジエチルエーテル：酢酸
エチル＝８＝２）、ジメチル　（Ｉｓ、２８）−２−ヒ
ドロキシ−１−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピル
　ホスホネート３．０４ｇ　（９ミリモル、収率９０％
）を得た。

融点＝６８〜７０°Ｃ ’　Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣΩ３−ＴＭＳ）
； δ（ｐｐｍ）　：１．２４　　（ｄｄ、３Ｈ，Ｊ＝０．２３Ｈｚ）；２．
８８　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；３．６７　　（
ｄ、３Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）；３．７３　（ｄ、３Ｈ
，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）；４．１５　（ｄｄｄｑ、ＩＨ，
Ｊ”＝６．２３Ｈｚ。

ＪＨ−Ｈ＝３・８Ｈｚ・　ＪＰ−Ｈ＝１０　、２　Ｈｚ　、　Ｊ　（）　Ｈ，Ｈ＝　６　、８
Ｈｚ）；４．７７　（ｄｄ、ＩＨ，ＪＨＨ＝３．８Ｈｚ。

Ｊ　ｐ　　Ｈ−１０、８Ｈｚ　）　、；７．３０〜８．
２０（ＡＡ’　ＢＢ’　、４Ｈ，アロマティックプロトン）
。

実施例３３攪拌下１５℃に保ちながら、ジメチル　（ＩＳ。

２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ｐ−トルエンスルホニル
オキシプロピル　ホスホネート１．　６９ｇ（５ミリモ
ル）のメタノール５０蔵溶液に、炭酸カリウム１．０３
ｇ　（７，５ミリモル）を加えた。

反応混合物を１５℃で３時間保持し、減圧蒸発乾固した
。

粗生成品をアセトン３０−で回収し、濾過し、得られた
炉液を減圧蒸発乾固し、ジメチル　（ＩＲ，２８）−１
，２−エポキシプロピル　ホスホネー）０．７８９ｇ　
（４，７５ミリモル、収率９５％）を得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１）３−ＴＭＳ
）　　；　　　　　　　　　・ δ（ｐｐｍ）　：１、５６　（ｄｄ、　３Ｈ，ＬＨ（２Ｈ３＝５．８６Ｈ
ｚ、ＪＰ　ｃ）（３− ０、７Ｈｚ、）　　；２．９６　　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ　　　　　−４，４Ｈｚ
。

−ＨＪ　　　　　＝２７．５Ｈｚ）　　； −Ｈ３：　３０　（ｄｄｑ、ＩＨ，ＪＨ−□＝４．４Ｈ２，
Ｊ　　　　　　　　＝５．８６Ｈｚ。

Ｈ３−ＨＪＰ−Ｈ＝１１Ｈ２）；３、７９　（ｄ、　３Ｈ，Ｊｐ−８゜Ｈ３＝５．３Ｈｚ
）　　；３、８２　（ｄ、　３Ｈ，Ｊｐ　　０ＣＨ３＝５．３Ｈ
ｚ）　　；光学活性シフト試薬としてＥｕ（ｔｆｃ）ｓを用いた’
　Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚＳＣＤＣ１）３）分析によ
れば、生成物は光学対掌的に純品であった。

実施例３４攪拌下２０℃で、ジメチル　（Ｉｓ、２，５）−２−ヒ
ドロキシ−１−ｐ−）ルエンスルホニルオキシプロピル
　ホスホネート１．６９ｇ　（５ミリモル）；のクロロホルム５−溶液に、トリエチルシリルブロマイ
ド２．３ｇ　（１５ミリモル）を加えた。

反応混合物を２０℃で４時間保持し、溶媒を減圧蒸発乾
固し、ビス−トリメチルシリル　（ＩＳ。

２Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−ｐ−トルエンスルホニル
オキシプロピル　ホスホネートの粗生成物を得た。これ
をメタノール５０−に加えた。

このメタノール性溶液を、室温で２時間保持した。溶媒
を減圧蒸発乾固し、（Ｉｓ、２Ｓ）　−２−ヒドロキシ
−１−ｐ−）ルエンスルホニルオキシプロピル　ホスホ
ン酸１．４７ｇ　（０，０４７ミリモル、収率９５％）
を得た。

’　ＨＮＭＲ（３００Ｍ）（Ｚ、Ｄ２０　　ＤＳＳ）δ
（ｐｐｍ）　：１．１５　　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）　　；２．
４１　　（ｓ、３Ｈ）；４、０７　（ｄｑ、　ＩＨ，ＪＨＨ＝５．７Ｈ２゜ＪＣ
Ｈ３Ｈ＝６．４Ｈｚ）；４、６４　（ｄｄ、　ＩＨ，ＪＨＨ”５．７Ｈｚ。

ＪＰ−０Ｈ−１ｏ−２５Ｈｚ）；７、４〜７．８５（ＡＡ’　ＢＢ’　、４Ｈ，アロマティックプロトン）
。

実施例３５窒素雰囲気下５℃で、（Ｉｓ、２Ｓ）−２−ヒドロキシ
−１−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピル　ホスホ
ン酸１．４７ｇ　（０，，０４７ミリモル）のメタノー
ル２０−溶液に、ナトリウムメトキサイド０．８１ｇ　
（１５ミリモル）を加えた。

反応混合物を１５℃で４時間保持し、濾過し、イソプロ
パツール２０−で希釈した。

沈殿物を沖去し、イソプロパツールで洗浄し、乾燥し、
ジナトリウム　（ＩＲ，２８）−シス−１，２−エポキ
シプロピル　ホスホネート０．７６ｇ　（０，０４２ミ
リモル、収率８９％）を得た。

〔α〕甘せ−１８，８°　（ｃ＝１、水）’、ＨＮＭＲ
（３００ＭＨ２ＳＤ２０　　ＤＳＳ）δ（ｐｐｍ）　：１．５０　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）；２．８３　（ｄ
ｄ、、ＩＨ，Ｊ　　　　＝５．４Ｈｚ。

Ｈ−）（Ｊ　　　　＝１８Ｈｚ）； −Ｈ３，２７（ｄｄｑ、ｉＨ，ＪＣＨ３Ｈ＝６Ｈｚ、　　Ｊ
　ＨＨ＝５．４）（ｚ）　。

実施例３６ジクロロメタンに代えてアセトンを使用し、実施例３と
同様にして、ジメチル　（Ｉｓ、２Ｓ）−２−ヒドロキ
シ−１−ｐ−）ルエンスルホニルオキシプロピル　ホス
ホネートを８０％の収率で得た。

実施例３７ｐ−トルエンスルホニル　クロライドに代えてベンゼン
スルホニル　クロライドを使用し、実施例３と同様にし
て、ジメチル　（１３，２８）−２−ヒドロキシ−１−
ベンゼンスルホニルオキシプロピル　ホスホネートを得
た。

’　Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣΩ３０−ＴＭＳ
） δ（ｐｐｍ）　：１．２８　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；２．９０　
（ｄ、ＩＨ，Ｊ−６，８Ｈｚ）；３、６６　（ｄ、　３
Ｈ，ＪＰ−Ｈ−１０，８Ｈｚ）；３、７２　（ｄ、　　３Ｈ，Ｊ　　　　−１０，８−ＨＨｚ）；４．１９　（ｄｄｄｑ、ＩＨ，Ｊ＝６．８Ｈｚ。

Ｊ（）ＨＨ”’６．８Ｈｚ、　　ＪＨＨ＝４Ｈｚ、Ｊｐ
　　Ｈ＝１０Ｈｚ）；４、８１　（ｄｄ、　　ＩＨ，ＪＨＨ＝４Ｈ，ｚ。

Ｊｐ　　Ｈ＝１１Ｈｚ）；７、５５〜８．００（ｍ、５Ｈ，アロマティックプロトン）。

実施例３８ｐ−トルエンスルホニル　クロライドに代えて１−ナフ
チルスルホニル　クロライドを使用し、実施例３と同様
にして、ジメチル　（ＩＳ、２Ｓ）−２−ヒドロキシ−
１−（１−ナフチルスルホニルオキシ）プロピル　ホス
ホネートを得た。

’　Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６−ＴＭ
Ｓ） δ（ｐｐｍ）　：１．２１　（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）；２．８３　
（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）；３．２７　（ｄ、３Ｈ，Ｊ
ｐ　　Ｈ＝１１Ｈｚ）；３．４７　（ｄ、３Ｈ，Ｊｐ　
　Ｈ＝１１Ｈｚ）；４．１２　　（ｄｄｄｑ、ＩＨ，Ｊ
＝６．１Ｈｚ。

ＪＨ−Ｈ＝３・７Ｈｚ・ＪＯＨ−Ｈ＝７Ｈｚ、Ｊｐ　　Ｈ＝９．８Ｈｚ）；４、８１　（ｄ
ｄ、　ＩＨ，ＪＨＨ＝４．７Ｈｚ。

Ｊｐ　　Ｈ＝１０．８Ｈｚ）；７、６５〜８．７０（ｍ、９Ｈ，アロマティックプロトン）６（以　上）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII）（式中Ｒ＿２は、低級アルキル基、炭素数１２までのア
リール基、炭素数１２までのアルキルアリール基、Ｄ又
はＬカンフォリル基を表わす；置換基Ｒ＿３は、同一又
は相異なって、水素、ナトリウム、低級アルキル基また
はベンジル基を表わす）で示される（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロ
ピル−ホスホン酸誘導体のエナンチオ選択的製造方法で
あって、Ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中Ｒは、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換
基を有することあるフェニル基、置換基を有することあ
るベンジル基または置換基を有することあるナフチル基
を表わす；Ｘは、塩素原子、臭素原子、低級アルキル基
、低級アルキルスルホニルオキシ基または低級アルコキ
シカルボニルオキシ基を表わす）で示される乳酸のＯ−アシル化誘導体と一般式（ＣＨ＿３）＿３Ｓｉ−Ｏ−Ｐ（ＯＲ＿１）＿２（III
）（式中Ｒ＿１は、同一または相異なって、低級アルキ
ル基、ベンジル基またはトリメチルシリル基を表わす）で示されるトリメチルシリル−フオスファイトとを反応
させて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中ＲおよびＲ＿１は、前記に同じ）で示されるプロピオニル−りん酸塩を得る工程、Ｂ）上
記一般式（IV）で示される化合物を非プロトン性溶媒中
で水素化ホウ素または水素化アルミニウムにより還元し
て、一般式（式中ＲおよびＲ＿１は、前記に同じ）で示される化合物を得る工程、Ｃ）上記一般式（Ｖ）で示される化合物を不活性溶媒中
で必要ならば塩基の存在下にスルホン酸ハロゲン化物と
反応させて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）（式中Ｒは、前記に同じ；Ｒ＿２は、低級アルキル基、
炭素数１２までのアリール基または炭素数１２までのア
ルキルアリール基、ＤまたはＬカンホリル基を表わす；
Ｒ＿３は、同一または相異なって、水素、ナトリウム、
低級アルキル基またはベンジル基を表わす）で示される化合物を得る工程、Ｄ）強酸の存在下に水またはアルコールと反応させて上
記一般式（VI）で示される化合物の２位の保護された水
酸基の脱保護を行なって、前記一般式（VII）で示され
る化合物を得る工程、またはＥ）強酸の存在下に水またはアルコールと反応させて上
記一般式（Ｖ）で示される化合物の２位の保護された水
酸基の脱保護を行なって、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII）（式中Ｒ＿３は、前記に同じ）で示される化合物を得る工程、またはＦ）加熱下に（１Ｓ，２Ｒ）−シス−１，２−エポキシ
プロピル−ホスホン酸のエステルと水とを反応させて、
上記ステップＥ）と同様にして前記一般式（VIII）で示
される化合物を得る工程、及びＧ）塩基の存在下に−２０〜５０℃の温度で不活性溶媒
中で上記一般式（VIII）で示される化合物と炭素数１２
までのアリール−またはアルキルアリールスルホン酸の
反応性誘導体とを反応させて、前記一般式（VII）で示
される化合物（Ｒ＿２は、炭素数１２までのアリール基
または炭素数１２までのアルキルアリール基を示す）を
得る工程を備えたことを特徴とする製造方法。
（２）ステップＡ）における反応が、溶媒および触媒の
不存在下に行なわれる第一請求項に記載の製造方法。
（３）ステップＡ）において、一般式（III）で示さる
化合物が、シリル化剤とジアルキルフォスファイトまた
はジベンジルフォスファイトとからその場で（ｉｎ　ｓ
ｉｔｕ）で製造される第一請求項に記載の製造方法。
（４）ステップＢ）において使用される水素化ホウ素が
、ナトリウム−またはテトラアルキルアンモニウムボロ
ハイドライドである第一請求項に記載の製造方法。
（５）ステップＣ）で使用されるスルホン酸ハロゲン化
物が、メタンスルホン酸の塩化物、エタンスルホン酸の
塩化物、ベンゼンスルホン酸の塩化物、ｐ−トルエンス
ルホン酸の塩化物、１−または２−ナフタレンスルホン
酸の塩化物、ＤまたはＬ−カンファースルホン酸の塩化
物からなる群から選択される第一請求項に記載の製造方
法。
（６）ステップＧ）で得られた一般式（VII）の化合物
において、Ｒ＿２が、フェニル基、トリル基、１−また
は２−ナフチル基から選択される第一請求項に記載の製
造方法。
（７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII）（式中Ｒ＿２は、低級アルキル基、炭素数１２までのア
リール基または炭素数１２までのアルキルアリール基、
ＤまたはＬカンフォリル基を表わす；置換基Ｒ＿３は、
同一または相異なって、水素、ナトリウム、低級アルキ
ル基またはベンジル基を表わす）で示される（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロ
ピル−ホスホン酸誘導体。