JPH01104096A - １７−置換アンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な１７−置換アンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３−オン誘導体、その製造方法、それらを含有する
医薬組成物、並びに治療におけるその使用に関するもの
である。

基礎的データおよび臨床データが示すところでは、アン
ドロゲンの芳香族化代謝物（すなわちエストロゲン）は
、たとえば乳癌、子宮内膜癌および卵巣癌のような成る
種のホルモン依存性病の成長に関連する病理学的細胞変
化に関与するホルモンである。さらに、エストロゲンは
良性前立腺炎性過形成の病理学にも関与する。

内因性エストロゲンは、中間先駆体としてのアンドロス
テンジオンまたはテストステロンのいずれかから最終的
に生成される。特に重要な反応は、アロマタービ酵素に
より行なわれるステロイド環への芳香族化である。芳香
族化はエストロゲンの生合成における一連の工程におけ
る独特な反応でありかつ最終的反応であるため、芳香族
化工程により相互反応しつる化合物から生ずるアロマタ
ーゼの有効な抑制は循環エストロゲンの量、再生産にお
けるエストロゲン依存性工程およびエストロゲン依存性
腫瘍を管理するための有用な用途を有し得ることが考察
されている。

アロマターゼ−抑制作用を有すると報告されている公知
のステロイド系物質はたとえばΔ１−テストロラクトン
［米国特許筒２．７４４．１２０号］、４−ヒドロキシ
−アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンおよびそ
のエステル［たとえば米国特許筒４．２３５，８９３号
］　、１０−　（１，２−プロパジェニル）−ニストル
ー４−エン−３，１７−ジオン［米国特許筒４．２８９
，７６２号］　、１Ｏ−（２−プロピニル）−ニストル
ー４−エン−３，１７−ジオン［Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｃ
ｍ、　Ｓｏｃ、、　１０３゜３２２１　　（１９８１）
および米国特許筒４．３２２．４１６号］、１９−チオ
アンドロステン誘導体［ヨーロッパ特許出願第１００５
６６号］　、アンドロスタ−４，６−ジニンー３．１７
−ジオン、アンドロスタ−１，４，６−ドリエンー３，
１１−ジオン［英国特許出願第２．１００．６０１Ａ号
］、並びにアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−
ジオン［Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　　（補１　）　、　
４２．３３２７　（１９８２）　］である。

本発明の新規な化合物は、アンドロゲンからエストロゲ
ンへの芳香族化を抑制する能力によりエストロゲン生合
成の有力な阻害剤である。

ざらに、この新規な化合物は、ゴナドトロピン分泌を減
少することによりエストロゲン合成に対するその抑制作
用に貢献しうるアンドロゲン活性を有する。事実、たと
えば閏経朋前の状態においてアロマターゼ合成はゴナド
トロピンにより調整され、新規な化合物はアロマターゼ
活性の抑制（アロマターゼ抑制作用）および７０マタ一
ゼ合成の抑制（抗ゴナドトロピン作用）により２つのレ
ベルでエストロゲンを減少させる効果を有する。

本発明は、−数式（■）： ［式中、ＲおよびＲ３のそれぞれは独立して水素または
Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、 Ｒは水素、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、 Ｒ２は水素または０１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ４は水
素またはフッ素であり； Ｒは（ａ）水素もしくはＣ１〜Ｃ６アルキル：（ｂ）未
置換または独立してＣ−Ｃ６アルキル、ハロゲンおよび
アミノから選択される１個もしくは２個の置換基により
置換されたフェニル：（Ｃ）アシル基；または（ｄ）ヒ
ドロキシ保護基である］ の化合物またはその医薬上許容しつる塩を提供する。

Ｃ１〜Ｃ６アルキル基は好ましくは０１〜Ｃ４アルキル
基、特にメチル、エチル、プロピルもしくはｔ−ブチル
、より好ましくはメチルもしくはエチルである。これら
の例から判るように、アルキル基は分枝鎖の塁であって
も直鎖基であってもよい。ハロゲン原子はたとえば塩素
、フッ素もしくは臭素、特に塩素もしくはフッ素、より
好ましくはフッ素である。Ｒ５がアシル基である場合、
酸残基は生理学上許容しうる酸の残基とすることができ
る。生理学上許容しうる好適例は１５個までの炭素原子
を有するカルボン酸である。さらにカルボン酸は不飽和
、分枝鎖、多塩基性とすることができ、或いは一般的に
たとえばオキソ、ヒドロキシルもしくはアミン基により
或いはハロゲン原子により置換することもできる。

さらに、適するものは脂環式、芳香族、混合芳香族−脂
肪族もしくは複素環式酸であって、これらも適当に置換
することができる。この種の酸の例は酢酸、プロピオン
酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、ウンデシ
ル酸、トリメチル酢酸、ジエチル酢酸、ｔ−ブチル酢酸
、フェニル酢酸、シクロペンチルプロピオン酸、オレイ
ン酸、乳酸、モノクロル酢酸、ジクロル酢酸、トリクロ
ル酢酸、アミノ酢酸、コハク酸、アジピン酸、安息香酸
およびニコチン酸である。さらに、適するものは一般的
な無ｉ酸、たとえば硫酸、硝酸およびリン酸である。

より好ましくはＲ５がアシル基である場合、酸残基は特
に酢酸、プロピオン酸、吉草酸、ウンデシル酸、トリメ
チル酢酸、フェニル酢酸、シクロペンチルプロピオン酸
、オレイン酸、モノクロル酢酸、アミノ酢酸、コハク酸
、安息香酸、硫酸およびリン酸を包含する群から選択さ
れる酸の残基である。

一０Ｒ５ヒドロキシ保護基は、緩和な反応条件下（たと
えば酸加水分解）の下でヒドロキシ基まで変換しうる基
、特にエーテル基である。その例はアセタ、−ル性エー
テル、エノールエーテルおよびシリルエーテルである。

特に好適なヒドロキシ保護基は次のものである： ［式中、Ｗは−Ｏ−もしくは−ＣＨ２−であり、八ｌｋ
は低級アルギル基であり；より好ましくはこれらは２°
−テトラヒドロピラニルもしくはトリメデルシリルであ
る］。

低級アルキルは典型的にはＣ−０６アルキル、好ましく
はＣ１〜Ｃ４アルキルである。

ト記したように、本発明はさらに式（Ｉ）の化合物の医
薬上許容しうる塩類をも包含する。本発明による好適塩
類は、Ｒ５が多塩基酸、好ましくは二塩基酸のアシル残
基である式（１）の化合物と医薬上許容しうる塩基との
塩類である。

これら塩基は、たとえばアルカリ金属（たとえばナトリ
ウムもしくはカリウム）またはアル−カリ土類金屈（た
とえばカルシウムもしくはマグネシウム）の水酸化物な
どの無１１１、おＪ：びたとえばアルキルアミン（たと
えばメチルアミンもしくはトリエチルアミン）、アラル
キルアミン（たとえばベンジルアミン、ジベンジルアミ
ン、α−もしくはβ−フェニル−エチルアミン）または
複素環式アミン（たとえばピペリジン、１−メチル−ピ
ペリジン、ピペラジンもしくはモルホリン）のような有
様塩基の両者とすることができる。

本発明による化合物につき上記した式は、全ての可能な
異性体、特にＲ２が０１〜Ｃ６アルキルである式（Ｉ）
の化合物の７およびＥ異性体（個々別々の異性体および
その混合物の両者）を包含する。

本明細書の式において破線（、、、、）は置換基がα−
配置にあること、すなわち環の平面より下側にあること
を意味し、また実線（−）は置換基がβ−配置にあるこ
と、すなわち環の平面より上側にあることを意味する。

波線（−）　ｉｔ、これらの基がα−配置もしくはβ−
配置のいずれかで存在することを示す。

本発明の好適化合物は、 ＲおよびＲ３が独立して水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル
であり、 Ｒ１が水素、フッ素、塩素または０１〜Ｃ４アルキルで
あり、 Ｒ２が水素または０１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ４が水
素またはフッ素であり、 Ｒが水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまた１よ酢酸、ブ０ピオ
ン酸、吉草酸、ウンデシル酸、フェニル酢酸、シクロペ
ンチルプロピオン酸、オレイン酸、アミノ酢酸、コハク
酸、硫酸およびリン酸よりなる群から選択された酸から
誘導されるアシル基を示すような式（Ｉ）の化合物また
はその医薬上許容しうる塩である。

本発明の特定化合物の例は次の通りである：６−メチレ
ンアンドロスター１．４−ジエン−１１β−オール−３
−オン； １−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−１７β−オール−３−オン； ７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−１７β−オール−３−オン； ４−クロル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−１７β−オール−３−オン； ４−クロル−１−メチル−６−メチレンアンドロスタ−
１，４−ジエン−１１β−オール−３−オン：４−クロ
ル−１−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−
ジエン−１７β−オール−３−オン；６−メチレンアン
ドロスタ−１，４−ジエン−１１β−オール−３−オン
−１７−ブロビオネート：１−メチル−６−メチレンア
ンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−オール−３−オ
ン−１７−ブロビオネート：γ−メヂルー６−メチレン
アンドロスター１．４−ジエン−１１β−オール−３−
７１ンー１７−プロピオネート二〇−メチレンアンドロ
スタ−１，４−ジエン−１γβ−オール−３−オン−１
１−ナルフェート；１−メチル−６−メチレンアンドロ
スタ−１，４−ジエン−１７β−オール−３−オン−１
１−サルフエート；および ７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−１７β−オール−３−オン−１１−サルフェート、
並びに その医薬上許容しうる塩。

本発明の化合物およびその塩は、 （ａ）式（■）： Ｒ，Ｃ）（Ｒ２ ［式中、Ｒ，Ｒ、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ５は上記の意味を
有する］ の化合物を脱水素化するか、または （ｂ）式（■）： ［式中、Ｒ，Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ５は上記の意味を有す
る］ の化合物をヒドロハロゲン化剤と反応させてＲ１がハロ
ゲンでありＲ，Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ４およびＲ５が上記の意
味を有する式（Ｉ）の化合物を得るか、または （Ｃ）　式（■）： ［式中、Ｒ，Ｒ、Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は上記の意味を
有する］ の化合物をホルムアルデヒド源（好ましくはバラホルム
アルデヒド）または式（Ｖ）： ＲＳ、ＣＨＯ （ここでＲｉは０１〜Ｃ６アルキルである）のアルデヒ
ドおよび式（Ｖｌ）のアミンもしくはその塩［ここで各
Ｒ０の基は同一でも異なってもよく低級アルキルである
］ と反応さｕ１所望に応じ式（１）の化合物を式（Ｉ）の
他の化合物に変換しおよび／または式（Ｉ）の化合物を
塩生成させ、または式（Ｉ）のＭ　ｔｎ化合物をその塩
から得、および／または式（Ｉ）の化合物の異性体混合
物を単一異性体に分離することからなる方法によって得
ることができる。式（ＩＩ）の化合物の脱水素化は、−
適当な脱水素化剤、たとえばジクロルジシアノベンゾキ
ノン（ＤＤＱ＞　、二酸化セレンまたはクロラニルで処
理して行なうことができる。好ましくは、この種の反応
はたとえばジオキサン、ベンゼン、トルエンもしくはジ
クロルメタンのような不活性溶剤中において約４０〜約
１２０℃の範囲の温度、約１２〜約７２時間の範囲の反
応時間にてＤＤＱでの処理により行なわれる。

式（Ｉ［［）の化合物と反応するヒドロハロゲン化剤は
、たとえばハロゲン化水素酸または１〜リハロボランで
ある。式（Ｉ［ｌ）の化合物とハロゲン止水￥Ａ酸もし
くはトリハロボランとの反応は公知方法［たとえばＣａ
ｍｅｒｉｎｏ　ａｔ　ａｌ、、１９５６．［１ｒａｒｍ
ａｃ。

１１．５８６および八、Ｂｏｗｅｒｓ　ｅｔ　ａｌ、、
１９５８．Ｔｃｔｒａｈｅｄｒｏｎ３、１４’ｌにした
がってそれぞれ行なうことができる。ハロゲン化水素酸
が塩化水素酸もしくは臭化水素酸である場合、この種の
反応は好ましくは酢酸もしくはエタノール中において約
θ〜約１００℃の範囲の温度で行なわれる。

トリハロボラン（たとえば三フッ化ホウ素）を使用する
場合は、反応を好ましくはたとえばジエチルエーテル、
ベンゼンもしくはジクロルメタンのような不活性溶剤中
にて約−３０〜約５０℃の範囲の温度で行なう。

式（Ｖｌ）の化合物において、Ｒ８低級アルキルはたと
えばＣ−０４アルキル、好ましくはメチルもしくはエチ
ル、特にメチルである。式（ＶＩ）化合物の塩はたとえ
ば無機酸、好ましくはハロゲン化水素酸、特に塩酸との
塩である。

式（ｒＶ）の化合物とホルムアルデヒド源または式（Ｖ
）のアルデヒドおよび式（ＶＩ）の化合物の塩との反応
は、好まし、くは高沸点のアルコール（特にイソペンタ
ノール）中において約１３０℃または１３０℃より高い
温度で約３時間〜約１日の範囲の反応時間にわたり行な
われる。好適具体例においては、ホルムアルデヒド源ま
たは式（Ｖ）のアルデヒドを先ず最初に式（Ｖｌ）化合
物の塩と反応させ、次いでこのように得られたマンニッ
ヒ塩に対し式（ＩＶ）の化合物を添加する。

上記したように、式（Ｉ）の化合物は公知方法により式
（Ｉ）の他の化合物に変換することもできる。たとえば
、遊離ヒドロキシ基をたとえばＮａｏＨ％ＫＯＨ１Ｎａ
２Ｃｏ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ，ＮａＮＨ、ナトリウム
メトキシドもしくはナトリウムエトキシドのような塩基
の存在下にたとえばメタノール、エタノール、ジオキサ
ン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ヘギサメチルホ
スホロトリアミド、テトラヒドロフラン、水およびその
混合物よりなる群から選択される溶剤中で好ましくは約
０〜約１５０℃の範囲の温度にて適当なアルギルもしく
はフェニルハロゲン化物と反応させてエーテル化するこ
とができる。

同様に、遊離ヒドロキシ基は当業界で知られた常法によ
り保護ヒドロキシ基まで変換することができ、たとえば
シリルエーテルは塩基の存在下に常法を用いて適当なハ
ロゲン化シリルと反応させて１ｑることができる。さら
に、エーテル化されたヒドロキシ基は、たとえばピリジ
ンｊＷＦＩ１２ＪｍまたはたとえばＨＢｒもしくはＨｌ
のような強酸或いはたとえばＢＦ　　もしくはＡ１ＩＣ
１２３のようなルイス酸３　。

或いはチオールの存在下におけるＭ　Ｂｒ３またはトリ
メチルヨードシランでの処理により、公知方法で遊離ヒ
ドロキシ基まで変換することもできる。

遊離ヒドロキシ基をエステル化して、Ｒ５が、たとえば
上記したようなアシル基である式（Ｉ）の化合物を公知
方法にしたがい得ることもできる。

たとえば遊離ヒドロキシ基は適当なアシル化剤、たとえ
ば適当な酸の反応性誘導体（たとえば無水物もしくはハ
ロゲン化物、好ましくはその塩化物）により塩基性剤、
好ましくはたとえばピリジンのような有機塩基の存在下
で処理してエステル化ヒドロキシ基まで変換することが
できる。この反応は、はぼ室温乃至約１００℃の範囲の
温度で行なうことができる。

必要に応じ、反応性官能基は適当な保護剤で保護するこ
とができ、この保護剤は化学文献から利用しつる公知方
法により反応後に除去することができる。

さらに、式（Ｉ）の化合物の適宜の塩生成、゛並びに塩
から遊離化合物への変換、および式（Ｉ）の化合物の異
性体混合物から単一異性体への分離は、それ自体公知の
常法にしたがって行なうことができる。たとえば幾何異
性体の混合物の分離は、分別結晶化により或いはカラム
クロマ］・グラフィーを介１”る分離により行なうこと
ができる。

式（ＩＩ）の化合物はそれ自体公知の式＜　ＶＸ　＞の
化合物から出発し、たとえばに、Ａｎｎｅｎ、　１９８
２゜５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　３４の方法のような公知方
法で得ることができる。好ましくは、式（Ｖｌ）の化合
物を未置換または適宜Ｃ−０６アルキル置換されたホル
ムアルデヒドージエチルアセタールと、還流クロロホル
ム中にて塩化ホスホリルおよび酢酸ナトリウムの存在下
に反応させる。或いは、この反応はたとえば１．２−ジ
クロルエタン、ジエチルエーテルもしくはジオキサンの
ような他の不活性溶剤中にて、他の適するたとえば五酸
化リンもしくはｐ−トルエンスルホン酸のような他の適
当な縮合剤の存在下で行なうこともできる。

式（ＤＩ）の化合物は、たとえば次の反応式に示したよ
うに公知方法で得ることができる。

式（■）の化合物を得るための式（ＩＦ）の化合物のエ
ポキシ化は、適当な酸化剤（好ましくは温厚過酸化水素
（たとえば３６％Ｈ２Ｏ２））での処理によりアルコー
ル性水酸化アルカリ溶液（好ましくはメタノール中のＫ
ＯＨもしくはＮａ０）−１）中でたとえば０〜２５℃の
範囲の温度にて約２時間〜数日間にわたり行なうことが
できる。式（Ｉ［Ｉ）の化合物を１７るための式（■）
の化合物の脱水素化′はｔｌ、　Ｊ、　Ｒｉｎｇｏｌｄ
　ｅｔ　ａｌ、　１９６２．　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａ
ｎｄＩｎｄｕｓｔｒｙ　２１１にしたがい還流溶剤中に
て、たとえばジクロルジシアノベンゾキノンのような適
当な脱水素化剤で処理して行なうことができる。式（Ｉ
Ｖ　）の化合物は、式（Ｖ［）の化合物から出発して得
ることができる。１位における二重結合の導入は、前記
方法［１１，Ｊ、　Ｒｉｎｇｏｌｄ　ｅｔ、ａｌ、　　
１９６２゜Ｃｈｅｍ、　ａｎｄ　Ｉｎｄ、　２１１頁］
にしたがって行なうことができる。

本発明の化合物は、アンドロゲンからエストロゲンへの
生物変換の阻害剤であり、すなわちこれらはステロイド
系アロマターゼ阻害剤である。

これら化合物によるアロマターゼ活性の抑制は、たとえ
ばＢｒｏｄｉｅにより記載された方法［＾、Ｈ，Ｈ。

Ｂｒｏｄｉｅ　ｅｔ　ａｌ、　５ｔｅｒｏｉｄｓ、　３
８．　６９３．１９８１］を僅かに改変して、ラットに
おけるｉｎ　ｖｉｖｏ試験を行なうことにより示された
。

成長した雌ラットを１００国際単位の妊娠雌血清ゴナド
トロピン（ＰＭＳＧ）にて４日間隔で２回皮下処理する
ことにより、卵巣アロマターゼ活性を増大させた。第２
回目のＰ、Ｍ　Ｓ　Ｇ処理の３日後に６匹の動物よりな
る群のそれぞれに経口的および／または皮下的に新規な
アロマターゼ阻害剤を投与した。これらの動物を２４時
間後に殺し、ミクロソームを卵巣から分離し、そのアロ
マターゼ活性をＴｈ０１＋１ｐＳＯｎおよび５ｉｉｔｅ
ｒｉの分析法［Ｊ、Ｂｉｏｌ。

Ｃｈｅｍ、　　２４９．５３６４．１９７４］で測定し
た。この方法は、［１β、２β−３Ｈ１−アンドロステ
ンジオンからの　Ｈ２Ｏの放出を測定することにより芳
香族化の速度を決定する。培養を、０．１■のミクロソ
ーム蛋白と１１００ｎの［３Ｈ１−アンドロステンジオ
ンと１００μＭのＮＡＤＰＩ＋とを含有する１ｄの培養
容量にて３０分行なった。

新規な化合物は、適切な７０マターゼ活性の阻害を示し
た。

本発明による化合物のアンドロゲン特性は、たとえばア
ンドロゲンリセブターに対するその結合親和性により示
した。

細胞質アンドロゲン（ラット前立腺）リセブターに対す
る結合親和性は、標準的なデキストラン被覆された木炭
吸着技術［Ｒａｙｎａｕｄ　Ｊ、　Ｐ、　ｅｔ　ａｌ。

Ｊ、　５ｔｅｒｏｉｄ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　６．　６
１５〜６２２．１９７５　］により測定した。

副腎切除したＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ種ラットお
よび率丸切除したＳｐｒａｇｕｃ−Ｄａｗｌｅｙ種ラッ
トの両者から得られた前立腺組織を、１．５βＭのＥＤ
Ｔ八と１ｍＭのジチオスレイトールとを含有する１０１
１１Ｍのトリス−ＨＣｊ　（１１１１７，４）にてモー
ター駆動式の組織磨砕器でホモジナイズした（１：１０
の重量：容吊比）。

このホモジネートを１０５，０００ｘ　ｇにて２℃で１
時間遠心分離した。シトソール（ｃｙｔｏｓｏｌ）の１
部（０，２ｍ）を０℃にて２時間にわたり各種の濃度の
試験化合物（２反復）および一定量の［３Ｈ］−５α−
ジヒドロテストステロン（０，４７の培養容積において
ＤＨＴの最終濃度１ｎＭ　）と共に培養した。

次いで、遊離放射能を０．２ｄのデキストラン被覆され
た木炭懸濁物に吸着させ、１，５００ｘ　９にて１０分
間遠心分離した後、浮遊物における結合放射能を旧ａｌ
ｕ＋＋＋ａにおける液体シンチレーションにより決定し
た。

特定３ｌ−１−ＤＨＴ結合を５０％だけ低下させるのに
要する各化合物の濃度（■Ｃ３ｏ）を、結合放射能対間
合物濃度の対数のブロン］・から決定した。

６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−１１β−
オール−３−オン（すなわち本発明による代表的化合物
）で得られた結果および構造的に関連する従来技術の化
合物（すなわち公開英国特許出願第２１７７７００号公
報に記載された６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジ
エン−３，１１−ジオン）で得られた結果を下表に示ず
： 表：アンドロゲンリセブター結合親和性本３回の実験に
おける平均値±Ｓ、［。

上記表から判るように、本発明による化合物６−メチレ
ンアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−Ａ−ルー３
−′Ａンはアンドログンリセブターに対し極めて高い親
和性を示し、これは従来の対応する１７−ケト（ｃｈｅ
ｔｏ）−誘導体よりも７６倍強力である。

アロマターゼを阻害し、したがってエストロゲンレベル
を低下させる能力により、これら新規な化合物は各種の
ホルモン依存性病、すなわち乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌
および膵臓癌、女性化乳房、良性の胸部疾患、子宮内脱
炎、多ｆｊ胞性卵巣病および思春期早発の治療および予
防に有用である。

精液過少症を伴う男性不妊症の治療および女性妊娠調節
についても、排卵および卵着床を阻害する能力により、
これら新規な化合物を使用することができる。

本発明の化合物は、その高い治療指数により、医薬中に
安全に使用することができる。たとえば、投与量を増加
させて１回投与しかつ処置してから７日後に測定したマ
ウスにおける本発明による化合物の大凡の急性毒性（Ｌ
　Ｄ　ｓｏ）は無視しうろことが判明した。本発明の化
合物は各種の投与形態、たとえば経口的に錠剤、カプセ
ル、糖衣錠、薄膜被覆錠、溶液もしくは懸濁液として：
直腸的に生薬として；非経口的に、たとえば筋肉内で或
いは静脈注射もしくは濯流により投与することができる
。

投与量は患者の年齢、体重、症状および投与ルートに依
存し、たとえば成人に対する経口投与に採用される投与
量は毎日１へ・５回として１回の投与当り約１０〜約２
００〜４００■の範囲とすることができる。

本発明は、本発明による化合物を医薬−ヒ許容しうる賦
形剤（キャリヤもしくは希釈剤とすることができる）と
組合せて含む医薬組成物を包含する。

本発明の化合物を含有する医薬組成物は、一般に常法に
したがって製造され医薬１適する形態で投与される。

たとえば、固体の経口投与型は活性化合物と一緒に希釈
剤、たとえば乳糖、デキストロース、蔗糖、セルロース
、コーンスターチもしくは馬鈴薯澱粉；滑剤、たとえば
シリカ、タルク、ステアリン酸、ステリアン酸マグネシ
ウムもしくはカルシウムおよび／またはポリエチレング
リコール：結合剤、たとえば澱粉、アラビヤゴム、ゼラ
チン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
もしくはポリビニルピロリドン；崩壊剤、たとえば澱粉
、アルギン酸、アルギネートもしくはナトリウム澱粉グ
リコラート；起泡性混合物：着色料：甘味料；湿潤剤、
たとえばレシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸化合
物：並びに一般に医薬組成物に使用される無毒性かつ薬
理学上不活性な物質を含有することができる。この種の
医薬製剤は公知方法により、たとえば混合、粒状化、錠
剤化、糖衣もしくは薄膜被覆法によって製造することが
できる。

経口投与のための分散液はたとえばシロップ、乳液およ
び懸濁液とすることができる。

シロップはキャリ１フとして、たとえば蔗糖または蔗糖
とグリセリンおよび／またはマンニトールおよび／また
はツルごトールを含有することができる。

懸濁液および乳液はキャリヤとしてたとえば天然ゴム、
寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルヒル〔
１−ス、カルボキシメチルセルロースもしくはポリビニ
ルアルコールを含有することができる。

筋肉内注射用の懸濁液もしくは溶液は活性化合物と一緒
に医薬上許容しうるキャリヤ、たとえば滅菌水、オリー
ブ油、オレイン酸エチル、グリコール類（たとえばプロ
ピレングリコール）および所望に応じ適当量のりドカイ
ン塩酸塩を含有することができる。静脈内注射もしくは
潅流用の溶液はキャリヤとしてたとえば滅菌水を含有す
ることができ、或いは好ましくは無菌の水性等張塩水溶
液の形態とすることもできる。

座薬は活性化合物と一緒に医薬上許容しうるキャリヤ、
たとえばココア脂、ポリエチレングリコール、ポリオキ
シエチレンツルごタン脂肪酸エステル界面活性剤または
レシチンを含有することができる。

以下、限定はしないが本発明を実施例により説明する。

実施例　１ ｏ、ｓｏｇの６−メチレンアンドロスト−４−エン−１
７β−オール−３−オンと０．５７９のジクロルジシア
ノベンゾキノンとを２０−の無水ジオキサン中にて約１
５時間還流させた。ＤＤＱを除去するため懸濁液をアル
ミナにより濾過した。溶剤を蒸発させた後、残留物を酢
酸エチルに溶解し、有ａｍを水洗し、硫酸ナトリウムで
脱水しかつ溶剤を減圧除去した。

粗生成物を、ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル（２０／
１３０）を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィー
にかけて、０．２５　ｇの純６−メヂレンアンドロスタ
ー１．４−ジエン−１１β−オール−３−オン（＋１．
０．１３５〜１３６℃）を得た。λｌａｘ　２４７　＊
　（６１３，７５０）。

実測値：　Ｃ８０，０１，Ｈ８，９５、Ｃ２０Ｈ２４０
２はＣ８０，４９，ｌ−１８，７８を必要とする。

上記手順にしたがい、次の化合物を製造することができ
た： １−メチル−６−メチレンアンド口スター１．４−ジエ
ン−１７β−オール−３−オン： １−エチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−１７β−オール−３−オン； ４−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−１７β−オール−３−オン； ４−エチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−１７β−オール−３−オン； ６−エチリデンアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β
−オール−３−オン； ６−ブロピリデンアンドロスター１，４−ジエン−１７
β−オール−３−オン；および １〜メチル−６−エチリデンアンドロスタ−１，４−ジ
エン−１１β−オール−３−オン。

実施例　２ 氷酢酸（１０ＩＩ！１！）中の４．５−エポキシ−６−
メチレンアンドロスト−１−エン−１１β−オール−３
−オン（１，０ｇ）の溶液を室温にてガス状の塩化水素
で３０分間処理した。

沈澱物を戸別し、ジエヂルエーテルで洗浄し、乾燥し、
ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマト
グラフにかけ、０．８ヒの純４−クロル−６−メチレン
アンドロスタ−１，４−ジエン−１７８−オール−３−
オンを得た。

実測値：　Ｃ７２，３５，ト１　７．３５　、　Ｃｅ　
１０．５８、Ｃ２ｏＨ２５Ｃ１０２はＣ７０，１８，Ｈ
７，５２，’Ｇ！　１０．６８を必要とする。

Ｍ　Ｓ　　（ｍ／ｚ）　：　　３３２゜上記手順にした
がい適当な４．５−エポキシ誘導体から出発し、さらに
適当な気体のハロゲン化水素酸を用いて次の化合物を製
造することができた＝４−ブロモ−６−メチレンアンド
ロスタ−１，４−ジエン−１７β−オール−３−オン； ４−フルオロ−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジ
エン−１７β−オール−３−オン； ４−クロル−１−メチル−６−メチレンアンドロスター
１．４−ジエン−１１β−オール−３−オン：４−ブロ
モ−１−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−
ジエン−１７β−オール−３−オン；４−フルオＤ−１
−メチル−６−メヂレンアンドロスター１．４−ジエン
−１７β−オール−３−オン；４−クロル−６−エチリ
デンアンドロスタ−１，４−ジエン−１１β−オール−
３−オン； ４−ブロモ−６−エチリデンアンドロスタ−１，４−ジ
エン−１１β−オール−３−オン； ４−フルオロ−６−エチリデンアンドロスタ−１，４−
ジエン−１７β−オール−３−オン；および４−クロル
−７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジ
エン−１１β−オール−３−オン。

実施例　３ イソペンタノール２００ｄにおける５、３１！７　（０
，１７７モル）のパラホルムアルデヒドと１７．３２ｇ
（０，２１２モル）のジメチルアミン塩酸塩とのＷ１拌
混合物を、窒素雰囲気下でＤｅａｎ−５ｔａｒｋ分１１
器を備えたフラスコ内において遅流させた（約１３１℃
の温度）。

約６０ａｔｅのイソペンタノールと分離水との混液を集
め捨てた。次いで、内部反応温度を１０〜１５℃だけ低
下させ、４．５５ｇ（０，０１６モル）のボルデノン（
すなわちアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−オー
ル−３−オン）を反応混合物に添加し、これを再び１５
時間加熱還流さけた。

冷却後、混合物を６０＃Ｅｉ！の０．ＩＮ　ＮａＯＨ溶
液で処理し３０分間攪拌した。有機相を分離し、水洗し
、減圧下（外部温度８０℃）で蒸発させて、約８０ｄの
懸濁液を得た。浮遊液を分離し、得られた沈澱物を１０
ｄずつのヘキサンで２回洗浄し、次いで２５ｄのエタノ
ールと水との混液（７０：３０）から結晶化させた。濾
過した白色沈澱物を４０℃にて減圧乾燥させて、１．５
５ｇ（０，００５２モル）の６−メチレンアンドロスト
−１，４−ジエン−１７β−オール−３−オン（ｉ、ｐ
、　１３５〜１３７℃）を得た。

上記手順にしたがい適当な式（ＩＩ）の化合物から出発
して、次の７−および／または１６−置換誘導体を単一
エピマーとして或いはその混合物として製造することが
できた： １．１−ジメチル−１６−フルオロ−６−メチレンアン
ドロスタ−１，４−ジエン−１７β−オール−３−オン
；１６−フルオロ−６−メチレンアンドロスタ−１，４
−ジエン−１７β−オール−３−オン； １６−フルオロ−１−メチル−６−メチレンアンドロス
タ−１，４−ジエン−１７β−オール−３−オン；１．
１−ジメチル−６−メチレンアンド口スター１．４−ジ
エン−１１β−オール−３−オン； １６−フルオロ−１−メチル−６−メチレンアンドロス
タ−１，４−ジエン−１７β−オール−３−オン；４．
１６−ジフルオロ−１，１−ジメチル−６−メチレンア
ンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−オール−３−オ
ン；および １−メチル−６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエ
ン−１７β−オール−３−オン。

実施例　４ 耐酸すｌ・リウム（１び）と純粋クロロホルム（３Ｍ＞
とボルムアルｆヒトージエチルアセタール（３０ｍｆ！
、、０．２４モル）と塩化ホスホリル（３，，８ｄ、０
．０４モル）と１β−メチル−アンドロスト−４−エン
−１７β−オール−３−オン−１７−アセテート（０９
３３，２，７ミリモル）との混合物を約７時間にわたり
、出発物質が消失するまで攪拌速流させた。この！４濁
物を冷却し、激しく攪拌しながら飽和炭酸ナトリウム溶
液を水相のｐＨがアルカリ性となるまで満席した（１時
間）。有機層を分離し、水で中和し、硫酸ナトリウムで
脱水した。減圧下で濃縮した後、油性残留物をヘキサン
／酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲル上でのク
ロマトグラフィーにより精製した。かくして、純１β−
メチルー６−メヂレンアンドロストー４−エン−１１β
−オール−３−オン−１７−アセテートが得られた（０
．５７５３）。

ＩＲ，（ＫＢｒ）　：　３１００　（６＝ＣＩＩ、　　
）　、　　１７２５（１７−アレ１〜キシ）１６８０（
３−オキソ）　、　１Ｇ３０．１６６０ｃｆｆｉ−’　
（Δ４および６＝ＣＩ＋。）。

同様な手順により、次の化合物を製造することができた
： １β−エチル−６−メチレンアンドロスト−４−エン−
１７β−オール−３−オン−１１−アセテート：１β−
メチル−６−エチリデンアンドロスト−４−エン−１７
β−オール−３−オン−１７−アセテート；および １β−エチル−６−エチリデンアンドロスト−４−エン
−１７β−オール−３−オン−１７−アセテート。

実施例　５ ６−メチレンアンドロスト−４−エン−１７β−オール
−３−オン（５ｇ）を２００ｄのメタノールに溶解し０
℃まで冷却した。次いで、氷冷した３６％Ｈ２０２（１
７ｒｌｆｌ＞および２％　ＮａＯＨ（９ｍ）　ヲｍ加し
た。

この混合物を１時間攪拌し、５℃にて２０時間静置させ
、次いで１４００ａｉ！の氷水中へ激しく攪拌しながら
注ぎ込み、生成物を戸別し、水洗し乾燥して４．２ｇ（
８０％）の４，５−エポキシ−６−メチレンアンドロス
タ−１７β−オール−３−オン［α／β−エポキシド混
合物］を得た。

４．５−■ホキシー６−メチレンアンドロスタ−１フβ
−オール−３−オン（３ｇ）と６０！ｄの無水ジオキサ
ンに溶解したジクロル□ジシア、ノベンゾキノン（１，
７シ）とを約１５時間にわたり加熱還流させた。冷却溶
液をアルミナでＰ遇し、溶剤を減圧蒸発させた。

残留物を酢酸エチルで溶解させ、有機層を水洗し、脱水
しかつ溶剤を減圧除去した。粗生成物をヘキサン／酢酸
エチルを用いてシリカゲル上でのクロマトグラフにかけ
て、１．５ｇの純４．５−エポキシー６−メチレンアン
ドロスト−１−エン−１７β−オール−３−オンを得た
。

Ｎ、Ｈ，Ｒ，δｐ、ｐ、１．　：　０．７７（３１１，
ｓ）　；　１．１３（３１１，ｓ）　：　３．７１（１
ｔｌ、ｄ）　：　３．７５（ＩＩＩ、ｉ）　；　５．０
３（２Ｈ，ｌ）　：　５．８６（１Ｈ，ｄ）　：６．７
８（１Ｈ，ｄ） 上記手順にしたがい適当な６−アルキリデンアンドロス
ト−４−エン−３，１７−ジオンを用いて、次の化合物
を製造することができた： １−メチル−４，５−エボギシ−６−メチレンアンド口
スト−１−エン−１７β−オール−３−オン；１−エチ
ル−４，５−エポキシ−６−メチレンアンドロスト−１
−エン−１７β−オール−３−オン：４．５−エポキシ
−６−エチリデンアンドロスト−１−工シー１フβ−オ
ールー３−オン： １−メチル−４，５−エポキシ−６−エチリデンアンド
ロスト−１−エン−１７β−オール−３−オン；および
１−エチル−４，５−エポキシ−６−エチリデンアンド
ロスト−１−エン−１γβ−オール−３−オン。

実施例　６ ピリジン（１０ｄ　）における６−メチレンアンドロス
１−−１．４−ジエン−１７β−オール−３−オン（１
，０９＞の溶液を、５℃にて塩化プロピオニル（１，０
８１ｄ）で処理した。この反応混合物を室温にて攪拌し
ながら１晩背いた。次いで、これを水−氷の混合物に注
ぎ込み、生成物を酢酸エチル抽出により単離した。有機
抽出物を２　Ｎ　１”酸と水とで洗浄し、乾燥しくＮａ
２Ｓ０４）蒸発させた。

得られた粗生成物をｎ−ヘキサン／エーテルから結晶化
させて、ｏ、９ｓｇの６−メチレンアンドロスト−１，
４−ジエン−１７β−オール−３−オン−１７−プロピ
オネート（ｍ、　１１．＝１２３〜１２５°Ｃ）を４ｒ
７だ。

Ｎ、Ｈ，Ｒ，Ｉ）、ｐ、１１１　　：　０．８８（３１
１，Ｓ）　：　１．１７（６１１，Ｓ＋ｔ）　：　２．
３５（２１１，ｍ）　：　４．６６（ｉｌｌ、＋ｎ）　
；　５．０２（２Ｈ，ｍ）　：　６．２５（２１１，ｍ
）　ニア、Ｑ９（ｉｌｌ、ｄ）。

同様な手順により適当なスブロイドから出発して、次の
化合物を製造することができた：６−メヂレンアンドロ
ストー１．４−ジエン−１７β−オール−３−オン−１
７−アセテート； ６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−１７β−
オール−３−オン−１７−バレレート； ６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−１７β−
Ａ−ルー３−オン−１ｔ−シクロペンチルプロピオネー
ト；６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−１７
β−オール−３−オン−１７−オレエート； ６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−１７β−
オール−３−オン−１１−ヘミスクシネート；１−メチ
ル−６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−１７
β−オール−３−オン−１７−アセテート；１−メチル
−６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−１７β
−オール−３−オン−１７−ブロビオネート：１−メチ
ル−６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−１７
β−オール−３−オン−１７−バレレート；１−メチル
−６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−１１β
−オール−３−オン−１７−・クンデシレート：１−メ
チル−６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−１
７β−オール−３−オン−１７−シクロペンチルプロビ
オネート； １−メチル−６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエ
ン−１７β−オール−３−オン−１１−オレエート；１
−メチル−６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン
−１７β−オール−３−オン−１１−ヘミスクシネート
；６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン−１７β
−オール−３−オン−１７−ウンゾシレート；および７
−メチル−６−メチレンアンドロスト−１，４−ジエン
−１フβ−オールー３−オン−１７−プロピオネート。

実施例　７ 塩化ホスホリル（０，１３ｄ）を、２．３−ジヒドロビ
ラン（１０ａｉ！　）における６−メチレンアンドロス
タ−１，４−ジエン−１７β−オール−３−オン（２，
５ｇ＞の溶液へ添加した。１８℃にて４時間り置した後
、この溶液をエーテルで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液
および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下に蒸
発乾固させた。油性残留物を、ヘキサン／酢酸エチルを
溶出液として用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィ
ーにＪ：り精製した。

かくして、純１７β−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン
−３−オンが得られた（　２．６４１　）。

実１１１１１ｉｆｌ　：　Ｃ７８，４９，Ｈ８，８４Ｃ
２５Ｈ３４０３はＣ７８，５３，）（８，９０を必要と
する。

上記手順にしたがい適当な化合物から出発して、次の化
合物を製造することができた： １７β−（テトラヒドロビラン−２°−イルオキシ）−
６−エチリデンアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オ
ン＝１γβ−（テトラヒドロビラン−２゛−イルオキシ
）−１−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−
ジエン−３−オン； １１β−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−１
−メチル−６−エチリデンアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３−オン： １７β−（テトラヒドロビラン−２°−イルオキシ）−
１−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ
ン−３−オン； １７β−（テトラヒドロビラン−２°−イルオキシ）−
７−メチル−６−エチリデンアンドロスタ−１，４−ジ
エン−３−オン； １７β−（テトラヒドロビラン−２°−イルオキシ）−
１，７−ジメチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４
−ジエン−３−オン；および １７β−（テトラヒドロビラン−２−イルオキシ）−１
，１−ジメチル−６−エチリデンアンドロスタ−１，４
−ジエン−３−オン。

実施例　８ ピリジン（４０ｄ　）中の６−メチレンアンドロスタ−
１，４−ジエン−１１β−オール−３−オン（１，２ｇ
、４ミリモル）の溶液へ、触媒量の４−ジメチルアミノ
−ピリジンを添加した。

一１５℃にて冷却した攪拌混合物をりＯルスルホン酸（
１，３３ｄ、２０ミリモル）で処理し、室温にて４時間
放置し、次いで水酸化ナトリウム溶液で希釈した。

この水溶液をエチルエーテルで洗浄し、２Ｎ塩酸で酸性
化し塩化メチレンで抽出した。有機抽出物をＮａ　　Ｓ
Ｏ２で乾燥し減圧下で蒸発させて、０．９５９の極めて
純粋な６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−１
７β−オール−３−オン−１７−サルフェートを得た。

Ｎ、Ｈ，Ｒ，δｐ、ｐ、ｍ、　：　０．７５（３Ｈ，ｓ
）　；　１．０５（３１，ｓ）、　４．０５（Ｉｌｌ、
ｉ）　：　４．８５（２Ｈ，ａ＋）　；　　５．９（１
Ｎ、ｄ）　：　５．９７（１Ｎ、ｄｄ）；６．８２（Ｉ
Ｈ，ｄ）。

上記手順にしたがい、次の化合物を製造することができ
た： ６−エチレンアンド口スター１．４−ジエン−１７β−
オール−３−オン−１１−サルフェート；１−メチル−
６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−
オール−３−オン−１１−サルフェート；１−メチル−
６−エチリデンアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β
−オール−３−オン−１１−サルフェート：１−メチル
−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β
−オール−３−オン−１７−サルフェート；および １−メチル−６−エチリデンアンドロスタ−１，４−ジ
エン−１７β−オール−３−オン−１７−サルフェート
。

実施例　９ ６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−
オール−３−オン−１７−サルフェート（１，８９９，
０，００５−Ｅ／ｌｚ　＞　ヲ０．５Ｎ　エタノール性
Ｎａ０Ｈ（１０Ｉｄ）に溶解させた。この溶液をアセト
ンで希釈した。１０分間後、得られたヂトリウム塩を濾
過によって集め、エチルエーテルで洗浄した。

実測値：　Ｃ５９，８７Ｘ、　８６．３１％、　Ｎ　ａ
　５．７１％。

３７．９４％ ＣＨＮ　ａ　Ｏ５Ｓ　は　Ｃ６０，００％、　ト（６，
２５％　、　Ｎ　８５．７５％、　Ｓ　８．０Ｇ％を必
要とする。

同様にして、次の化合物のナトリウム塩を製造すること
ができた： ６−エチリデンアンド口スター１．４−ジエン−１７β
−オール−３−オン−１１−サルフェート：１−メチル
−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン＝１７β
−オールー３−オンー１７−サルフェート：および １−メチル−６−エチリデンアンドロスタ−１，４−ジ
エン−１７β−オール−３−オン−１７−サルフェート
。

友１匠−遷 それぞれ０．１５０ｇの１（ｌＥ５３を有しかつ２５ｍ
ｇの活性物質を含有する錠剤を次のように製造すること
ができた。

組　成（ｉｏｏｏｏ錠につき） ６−メチレンアンドロスタ−１，４− ジエン−１７βオール−３−オン　　　　　２５０ｇ乳
　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　８００　ｇコーンスターチ　　　　　　　　　　
　　４１５ｇ粉末タルク　　　　　　　　３０ｇ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　５９６−メ
チレンアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−オール
−３−オンと乳糖とコーンスターチの半分とを混合した
。この混合物を次いでメツシュ寸法０．５Ｍの篩に通過
させた。コーンスターチ（１０ｇ）を温水（９０ｄ　）
に懸濁させ、得られたペーストを用いて粉末を粒状化さ
せた。

この粒状物を乾燥し、メツシュ寸法１．４ｍｍの篩で粉
砕し、次いで残量の澱粉、タルクおよびステアリン酸マ
グネシウムを添加し、慎重に混合し錠剤まで処理した。

実施例　１１ それぞれ０．２００９で投与され２０ｍｇの活性物質を
含有するカプセルを製造することができた。

５００カプセルに対する組成： ６−メチレンアンド口スター１．４− ジニンー１７βオール−３−オン　　　　　　１０ｇ乳
　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　８０びコーンスターチ　　　　　　　　　
　　　　５ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　　
　５ｇこの組成物を２個の硬質ゼラチンカプセルにカプ
セル化しかつ各カプセルにつき０．２００　ｇで投与す
ることができた。

代講１人弁理士　船　　山　　　　武

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ＲおよびＲ＿３のそれぞれは独立して水素また
   はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであり、 Ｒ＿１は水素、ハロゲンまたはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル
   であり、 Ｒ＿２は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであり；Ｒ
   ＿４は水素またはフッ素であり； Ｒ＿５は（ａ）水素もしくはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル；
   （ｂ）未置換または独立してＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、
   ハロゲンおよびアミノから選択される１個もしくは２個
   の置換基により置換されたフェニル；（ｃ）アシル基；
   または（ｄ）ヒドロキシ保護基である］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
2. （２）ＲおよびＲ＿３が独立して水素またはＣ＿１〜Ｃ
   ＿４アルキルであり、 Ｒ＿１が水素、フッ素、塩素またはＣ＿１〜Ｃ＿４アル
   キルであり、 Ｒ＿２が水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、Ｒ
   ＿４が水素またはフッ素であり、 Ｒ＿５が水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルまたは酢酸、プ
   ロピオン酸、吉草酸、ウンデシル酸、フェニル酢酸、シ
   クロペンチルプロピオン酸、オレイン酸、アミノ酢酸、
   コハク酸、硫酸およびリン酸よりなる群から選択された
   酸から誘導されるアシル基である請求項１記載の式（
   I ）の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
3. （３）６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−１
   ７β−オール−３−オン； １−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ
   ン−１７β−オール−３−オン； ７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ
   ン−１７β−オール−３−オン； ４−クロル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ
   ン−１７β−オール−３−オン； ４−クロル−１−メチル−６−メチレンアンドロスタ−
   １，４−ジエン−１７β−オール−３−オン；４−クロ
   ル−７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−
   ジエン−１７β−オール−３−オン；６−メチレンアン
   ドロスタ−１，４−ジエン−１７β−オール−３−オン
   −１７−プロピオネート； １−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ
   ン−１７β−オール−３−オン−１７−プロピオネート
   ；７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジ
   エン−１７β−オール−３−オン−１７−プロピオネ−
   ト；６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエン−１７
   β−オール−３−オン−１７−サルフェ−ト； １−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ
   ン−１７β−オール−３−オン−１７−サルフェート；
   および ７−メチル−６−メチレンアンドロスタ−１，４−ジエ
   ン−１７β−オール−３−オン−１７−サルフェートよ
   りなる群から選択される化合物、またはその医薬上許容
   しうる塩。
4. （４）（ａ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ
   ＿５は請求項１に記載の意味を有する］ の化合物を脱水素化するか、または （ｂ）式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は請
   求項１に記載の意味を有する］ の化合物をヒドロハロゲン化剤と反応させてＲ＿１がハ
   ロゲンでありかつＲ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４
   およびＲ＿５が請求項１に記載の意味を有する式（ I
   ）の化合物を得るか、または （ｃ）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は請
   求項１に記載の意味を有する］ の化合物をホルムアルデヒド源または式（Ｖ）：Ｒ′＿
   ２ＣＨＯ （ここでＲ′＿２はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルである）の
   アルデヒドおよび式（VI）のアミンもしくはその塩▲数
   式、化学式、表等があります▼（VI） ［ここで各Ｒ＿ａの基は同一でも異なってもよく低級ア
   ルキルである］ と反応させ、所望に応じ式（ I ）の化合物を式（ I ）
   の他の化合物に変換しおよび／または式（ I ）の化合
   物を塩生成させ、または式（ I ）の遊離化合物をその
   塩から得、および／または式（ I ）の化合物の異性体
   混合物を単一異性体に分離することを特徴とする請求項
   １記載の式（ I ）の化合物またはその塩の製造方法。
5. （５）適当なキャリヤおよび／または希釈剤と、活性成
   分としての請求項１記載の式（ I ）を有する化合物も
   しくはその医薬上許容しうる塩とを含有する医薬組成物
   。
6. （６）ホルモン依存性病の治療に使用する請求項１記載
   の式（ I ）を有する化合物またはその医薬上許容しう
   る塩。
7. （７）ホルモン依存性の乳癌、膵臓癌、子宮内膜癌また
   は卵巣癌の治療に使用する請求項１記載の式（ I ）を
   有する化合物またはその医薬上許容しうる塩。
8. （８）ホルモン依存性病を治療するための医薬組成物を
   製造する際の請求項１記載の一般式（ I ）を有する化
   合物またはその医薬上許容しうる塩の使用。
9. （９）ホルモン依存性の乳癌、膵臓癌、子宮内膜癌また
   は卵巣癌を治療するための医薬組成物を製造する際の請
   求項１記載の一般式（ I ）を有する化合物またはその
   医薬上許容しうる塩の使用。