JPH01106819A - 瞳孔収縮および眼内圧降下剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、瞳孔を収縮し、または眼内圧を降下するため
のトロンボキサン、とりわけトロンボキサンＢ２の用途
に関する。

［従来の技術１ 嚢外白内障の手術において、外科的外傷によって起こる
縮瞳が問題となり得る。この手術中の瞳孔収縮は、抗コ
リン作用剤および交感神経興奮剤で処置しても抑制され
ない。この縮瞳の一因は、プロスタグランジン（ＰＧ）
であることがわかっている［クロー７オード（Ｃｒａｗ
ｆｏｒｄ）、ヴアン・アルフェン（Ｖａｎ　Ａｌｐｈｅ
ｎ）、タック（Ｃｏｏｋ）およびラング（Ｌａｎｄｓ）
、１９７８年］。プロスタグランジン合成を阻害する非
ステロイド系抗炎症剤、例えばインドメタシンおよびフ
ルルビプロフェンは、手術中の縮瞳を抑制することがわ
かった［ミシマ（Ｍｉｓｈｉｍａ）およびマスダ（Ｍａ
ｓｕｄａ）、１９７７年；コイレンーデヴオス（Ｋｅｕ
ｌｅｎ−ＤｅＶｏｓ）、ヴアン・リジ（Ｖａｎ　Ｒｉｊ
）、レナーデル・デ・ラヴアレツテ（Ｒｅｎａｒｄｅｌ
　Ｄｅ　ＬａＶａｌｅｔｔｅ）およびジャンセン（Ｊａ
ｎｓｅｎ）、１９８３年；　ダフィン（Ｄｕｆ　ｆ　ｉ
ｎ）、カムラス（Ｃａｍｒａｓ）、ガードナー（Ｇａｒ
ｄｎｅｒ）およびペティット（Ｐｅｔｔｉｔ）、１９８
２年］。クローフォードら（１９７８年）は、ＰＧＨ２
投与後に見られる収縮作用は、プロスタグランジンエン
ドパーオキシドがトロンボキサンに酵素変換して虹彩組
織に作用することによるものであると仮定した。更に、
ＰＣｌ３のトロンボキサンへの変換を阻害すると考えら
れているエポキシメタノ同族体は、ＰＣｌ３に対する虹
彩応答を著しく低下する。

［発明の構成］ トロンボキサンＢ２が縮瞳を起こし、副次的に眼内圧を
低下することがわかった。

本発明は、トロンボキサンＢ２を含有するホ乳動物用縮
瞳剤に関する。

第２の態様においては、本発明は、トロンボキサンＢ２
を含有する眼内圧降下剤に関する。

トロンボキサンは、血小板、血管によって、腸管並びに
肺、腎および眼組織において合成される物質である。ト
ロンボキサンは、血管収縮および気管支痙撃状態並びに
血小板凝集および血小板遊離の生理学的メデイエータで
あることが知られている。

適当量のトロンボキサンＢ２を眼に投与すると、瞳孔収
縮、縮瞳が起こり、眼内圧が下降することがわかった。

「縮瞳が起こる」とは、トロンボキサンＢ２の投与によ
って、瞳孔が、瞳孔直径少なくとも０゜５ｍｍ収縮する
ことを意味する。その変化に要する量は、適用方法に応
じて変化し得、他の薬物または外傷によって影響され得
る。例えば、手術中に投与する場合よりも、無傷の眼に
局所的に投与する場合の方が、高濃度のトロンボキサン
Ｂ２が必要であると考えられる。また、瞳孔は特定の薬
物によって散大する。そのような薬物によって瞳孔が散
大している場合は、そのような薬物が作用していない場
合よりも１．縮瞳を起こすためにより多量のトロンボキ
サンＢ２が必要となり得る。

特定の状況に要するトロンボキサンＢ２の量は、少なく
とも眼組織内に通常存在するよりも多い量のオーダーで
ある。そのような量は、当業者が決定し得る。トロンボ
キサンＢ２を手術中に投与する一合には、約５０〜５０
０ｎｇを眼に投与することによって縮瞳をおこすことが
できる。手術の終わりごろにトロンボキサンを投与する
ことが好ましい。傷を閉じてから投与する場合、または
無傷の眼に適用する場合、約ｌμｇ〜１００ｍｇのトロ
ンボキサンＢ２が好ましい。

縮瞳を起こすため、または眼内圧を降下するだめのトロ
ンボキサンＢ２の有効な投与には多くの方法がある。し
かし、点眼剤もしくは軟膏のような局所投与剤として、
または他の通常の眼用局所製剤として眼に直接投与する
ことが最も有効である。トロンボキサンＢ２は、眼房内
注射によって、または前眼房の洗浄によって、手術中に
、眼の手術部位にトロンボキサンＢ２を直接投与し得る
ような等張渡もしくはゲルの形態で、または賦形剤と共
に投与してもよい。トロンボキサンＢ２を筋肉内注射、
皮下投与または経口投与することもできるが、所望の程
度の瞳孔収縮は達成されにくいと考えられる。

瞳孔収縮は、眼内手術のために利用される有用な手段で
ある。例えば、水晶体の移植後に瞳孔を収縮させること
によって、手術後も水晶体が正しい位置に確実に保持さ
れる。

トロンボキサンＢ２の投与のためには、溶液剤、懸濁剤
、ゲル、軟膏などのようないずれの眼用製剤をも使用し
得る。実用製剤の調製に関しては、薬剤学の分野におい
て、例えば、レミントンズ・７アーマシユーテイカル・
サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇ−ｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ）　、第１７版に記
載されている。トロンボキサンを、スプレー、軟膏、点
眼剤として、または適当な他の方法によって眼に投与し
てもよい。手術中に使用する場合には、トロンボキサン
Ｂ２を含有する洗浄液を用いるか、またはトロンボキサ
ンＢ２を水性製剤として注射器を用いて投与し得る。そ
のような製剤には、他の薬物を添加してもよい。

以下の実施例によって、本発明を更に説明する。

実施例は、本発明を制限するものではない。

［実施例］ 実施例１ ニューシーラント白ウサギ（２〜４ｋｇ）１匹を、ケタ
ミン［ヴエタラー（Ｖｅｔａｌａｒ）、バーケーデイヴ
イス（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）　１およびキ・ンラジ
ン［ロンバム（Ｒｏｍｐｕｍ）、ハーヴアーーロックハ
ート（Ｈａｖｅｒ−Ｌｏｃｋｈａｒｔ）　］のｌ：ｌ混
合物の筋肉内注射によって鎮静した。標準的な室内光の
下で両眼の瞳孔直径を測定し、記録した。トロンボキサ
ンＢ２　（ＴＸＢ２）　１００ｎｇ　（１２μα）を右
眼の眼房内に注射した。左眼には、同量の賦形剤溶液［
０゜ＯＩＮ　ＣＨ，Ｃ０ＯＨ中０．０５％ＢＳＡ　（仔
牛血清アルブミン）］を注射した。注射には、３０ゲー
ジ針を有するハミルトン（Ｈａｍ　ｉ　Ｉ　ｔｏｎ）注
射器を使用した。５分後に両眼の瞳孔直径を測定し、記
録した。更に、トロンボキサンＢＺ［シグマ（Ｓｉｇｍ
ａ）　］　を右眼に、同量の賦形剤を左眼に注射した。

各注射から５分後に瞳孔直径を測定し、記録した。右眼
には、トロンボキサンＢ２を全部で３回投与した；　　
１００ｎｇｓ　　Ｉμｇ、　　Ｉ　Ｏμｇ（１２μＱ）
。

トロンボキサンＢ２の最後の注射後、カルバコール２０
０ｎｇ（ｌμＱ）を両眼の眼房内に投与し、５分後に瞳
孔直径を測定した。

１１００ｎ、ｌμｇおよびｌＯμｇの量のトロンボキサ
ンＢ２を投与したウサギ＃８３９４において、トロンボ
キサンＢ２投与後の瞳孔直径に有意の差は無かった。カ
ルバコール２００ｎｇ（ｌμ＋２）注射後に所期程度に
瞳孔が収縮した。

第１表 ＯＳ６．５　０　　　　６．５ ８３９４０Ｄ　　　　ｌμｇ５．０ ０Ｓ　　　　Ｏ６，０ ８３９４０Ｄ１０μｇ５．５ ０Ｓ　　　　０　　　　６．０ ８３９４０Ｄ　　　　　　２００ｎｇ　　３．００Ｓ　
　　　　　２００ｎｇ　　１．５実施例２ ニューシーラント白ウサギ７匹に、内因性トロンボキサ
ン合成を阻害するために、フルルビプロフェン［オキュ
フェン（Ｏｃｕｆｅｎ）、アラ−ガン（Ａｌｌｅｒｇａ
ｎ）　］　０．０３％を０．５時間毎に２時間局Ｗｒ投
与した。フルルビプロ７エン投与後、ウサギをケタミン
およびロンパムのｌ＝１混合物で鎮静し、両眼の瞳孔直
径を測定し、記録した。トロンボキサンＢ２５０μｇ（
６μａ）を、各ウサギの右眼の眼房内に注射し、左眼に
は同量の賦形剤を投与した。注射から５分後に瞳孔直径
を測定した。

このトロンボキサンＢ２用量は、ウサギの血液を凝集す
るトロンボキサンＢ２濃度［アリ（Ａｌｉ）およびモハ
メド（Ｍｏｈａｍｍｅｄ）、１９８６年］の１０００倍
となるように選択した。カルバコール２００ｎｇ　（ｌ
　ｕＱ）を両眼に注射し、５分後および１０分後に瞳孔
直径を測定した。

この実験により、トロンボキサンＢ２で処置した眼の瞳
孔直径は、賦形剤で処置した眼のそれと差が無いことが
わかった（第１図参照）。次いで、カルバコール２００
ｎｇ（ｌμＱ）を両眼に注射すると、両眼とも同程度に
瞳孔直径が著しく小さくなった。フルルビプロフェンに
よる前処理も、トロンボキサンＢ２゛の投与も、カルバ
コール（ムスカリン作用剤）によって誘発される瞳孔括
約筋の収縮能に影響しない。

実施例３ オスおよびメスのネコ１５匹の両眼に、内因性トロンボ
キサン合成を阻害するために、フルルビプロフェン０．
０３％を０．５時間毎に２時間局所投与した。ロンパム
（２０ｍｇ／ｍｆｆ）　０　、５〜０．７５ｍＱを筋肉
内注射することによってネコを鎮静した。瞳孔直径に影
響しないという理由からロンパムを使用した。両眼の瞳
孔直径を測定し、記録した。各ネコの右眼の眼房内に、
５００ｎｇ（１０μＱ）〜ｌｏｎｇ（１０μＩ２）の範
囲の濃度のトロンボキサンＢ２を注射した。左眼には、
同量の賦形剤（生理食塩液）を注射した。注射から５分
後および１０分後に瞳孔直径を測定した。ネコは実験中
に意識を回復した。

この実験において、トロンボキサンＢ２の用量と、ネコ
の瞳孔直径とが相関していることがわかった。トロンボ
キサンＢ２の濃度を高めると、瞳孔収縮（縮瞳）の程度
が大きくなった。５００ｎｇの用量で最大の瞳孔収縮が
起こった。ＥＤ５．は７０％ｇであった（第２図参照）
。

実施例４ セブス・アペラ（Ｃｅｂｕｓ　Ａｐｅｌｌａ）サル８匹
に、片眼にはトロンボキサンＢ２を、他方の眼には生埋
置塩液を局所投与した。実験中、サルには意識があり、
椅子に座らせておいた。用いたトロンボキサンＢ２濃度
は、１適当たり０．６２５．１．２５．６．２５．１２
．５．６２，５．１２５．０および２５０μｇであった
。基線瞳孔直径測定後、５０μａの滴を投与した。１５
分毎に、更に３滴を投与した。４滴投与後の各眼当たり
の全用量は、２゜５μｇ〜１ｍｇであった。各投与直前
に瞳孔直径を測定した。最後の測定は、６０分の時点で
行った。

トロンボキサンＢ２で処置した眼の瞳孔直径は、３０分
の時点で０．７５〜１．０ｍｍ小さくなった。

賦形剤で処置した眼には変化が無かった。トロンボキサ
ンＢ２で処置した眼のいずれにも同程度の瞳孔収縮が見
られ、用量との相関は見られなかった。用量範囲が、用
量相関曲線の上限であったと考えられる。このサルの眼
においては、０．７５〜１．０闘の瞳孔収縮は有意な応
答である。未処置のサルの平均瞳孔直径は４．２±０．
１ｍｍであったので、トロンボキサンＢ２に応答して１
７．８〜２３．８％収縮したことになる。

実施例５ 以下のようなトロンボキサンＢ２投与用眼用製剤を調製
した。

眼軟膏 成　　分　　　　　　　　　　　　　　％（ｗ／　ｖ）
白色ワセリン　　　　　　　　　　５５．０鉱油　　　
　　　　　　　　　　　４２．５ノニオン性ラノリン誘
導体２．０ クロロブタノール　　　　　　　　０．５トロンボキサ
ンＢ、　　　５μｇ〜５００　ｍｇ／　ｍ（１平衡塩溶
液 成　　分　　　　　　　　　　　　　　％（ｗ／ｖ）塩
化ナトリウム　　　　　　　　　０，６４塩化カリウム
　　　　　　　　　　０．０７５塩化カルシウム　　　
　　　　　　０．０４８塩化マグネシウム　　　　　　
　　　０．０３酢酸ナトリウム　　　　　　　　　０．
３９クエン酸ナトリウム　　　　　　　　０．１７トロ
ンポキサン８２　　　　　　１μｇ〜１ｍｇ水　　　　
　　　　　　　　　　　残部局所投与用水性製剤 成　　　分　　　　　　　　　　　　　　　％（ｗ／　
ｖ）ポリビニルアルコール　　　　　　１．４クロロブ
タノール　　　　　　　　０．５塩化ナトリウム　　　
　　　　　　０．７トロンポキサンＢ２　　　　　５μ
ｇ〜５００ｍｇ精製水および塩化ナトリウム　　　残部

【図面の簡単な説明】

第１図は、ニューシーラント白ウサギの瞳孔直径に対す
るフルルビプロフェン、トロンボキサンＢ２およびカル
バコールの作用を示すグラフである。 Ｆｌｕｒｂ・・・フルルビプロ７エン、ＴＸＢ２・・・
トロンボキサンＢ２、 ＶＥＲ・・・賦形剤、 Ｃａｒｂ・・・カルバコール。 第２図は、フルルビプロフェン（０’、０３％）で前処
理したネコの瞳孔直径に対するトロンボキサンＢ２の作
用を示す。 第１図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、トロンボキサンＢ＿２を含有するホ乳動物用縮瞳剤
   。 ２、外科手術時に投与する第１項記載の縮瞳剤。 ３、眼洗浄液中に使用する第２項記載の縮瞳剤。 ４、眼用局所投与剤中に使用する第１項記載の縮瞳剤。 ５、トロンボキサンＢ＿２を含有する眼内圧降下剤。