BRPI0720664A2 - Derivados de mononitrato de isossorbida para o tratamento de hipertensão ocular. - Google Patents
Derivados de mononitrato de isossorbida para o tratamento de hipertensão ocular. Download PDFInfo
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Description
DERIVADOS DE MONONITRATO DE ISOSSORBIDA PARA O TRATAMENTO
DE HIPERTENSÃO OCULAR
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere ao uso de derivados de dissulfeto, sulfeto, sulfóxido e sulfona de mononitrato de dianidroexita de fórmula (I), solvatos, pró-fármacos, sais farmaceuticaraente aceitáveis e tautômeros dos mesmos na prevenção e/ou no tratamento de doenças oftalmológicas mediadas por hipertensão ocular. ANTECEDENTES
0 glaucoma é uma doença degenerativa do olho em que a pressão intra-ocular é alta demais para permitir a função normal do olho. A pressão é elevada porque a drenagem do fluido aquoso de dentro do olho está prejudicada. Como resultado, pode ocorrer dano à cabeça do nervo ótico e resulta em perda irreversível da função visual. Se não for tratado, o glaucoma pode levar eventualmente à cegueira. Os vários tipos de glaucoma distintos morfológica ou fisiologicamente são caracterizados tipicamente pela pressão intra-ocular (PIO) elevada, isto é, a condição de pressão intra-ocular elevada sem lesão da cabeça do nervo ótico ou defeitos de campo visual glaucomatosos característicos, que se consideram que estão causalmente relacionados ao curso patológico da doença. Alguns pacientes com perda de campo glaucomatoso têm PIO relativamente baixa. Estes pacientes de glaucoma com tensão normal ou tensão baixa também podem se beneficiar dos agentes que diminuem ou controlam a PIO. Se o glaucoma ou a hipertensão ocular for detectada cedo e tratada prontamente com medicações que reduzem efetivamente a pressão intra- ocular elevada, a perda da função visual ou sua deterioração progressiva geralmente pode ser melhorada.
Os tratamentos atuais para glaucoma se concentram em reduzir a pressão no olho reduzindo a quantidade de fluido aquoso que é produzido ou melhorando o fluxo de fluido para fora do olho por meios mecânicos ou outros. Entretanto, os fármacos atualmente disponíveis não melhoram ou recuperam o funcionamento da via de drenagem natural. Os pacientes de glaucoma também podem sofrer fluxo
sangüíneo reduzido ao nervo ótico e tecido neural, resistência diminuída do tecido nervoso a lesão, e adesão do tecido conjuntivo que está ao redor e suporta o nervo ótico. Os tratamentos atuais não se dirigem a nenhum de tais fatores. Somente um agente, Memantina, provou ser um agente que pode aumentar a resistência relativa do tecido nervoso a lesão (isto é, neuroprotetor).
0 uso de estatinas tem sido associado em alguns estudos com um risco diminuído de desenvolver degeneração macular relacionada com a idade. À medida que o colesterol LDL ou o colesterol total em excesso está envolvido nesta condição, o uso de estatinas reduziria o risco de desenvolver esta condição, ou pelo menos atrasar o seu surgimento. Muitas estatinas também inibem a atividade de rho-quinase, tal inibição tem mostrado melhorar o efluxo aquoso [Rao et al., Invest. Ophthalmol. & Vis. Sei. 42:1029-1037 (2001)]. Pode haver ainda efeitos não descobertos ou indiretos destes compostos que poderiam ajudar a explicar suas associações protetoras. Recentemente, foi descoberto que bloqueadores dos canais de potássio reduzem a pressão intra-ocular no olho e portanto proporcionam ainda mais um enfoque ao tratamento da hipertensão ocular e das condições oculares degenerativas relacionadas à mesma. 0 bloqueio dos canais de potássio podem diminuir a secreção de fluidos e, sob algumas circunstâncias, aumentar a contração do músculo liso e seria de esperar que diminuísse a PIO e tivesse efeitos neuroprotetores no olho [documentos US5.573.758 e US5.925.342; Moore, et al.f Invest. Cphthalmol. Vis. Sci., 38, 1997; documentos W089/10757, W094/28900 e W096/33719] .
Além disso, a combinação de compostos de prostaglandina da série F (PGF) com peptídeos antimicrobianos tem sido usada no tratamento de pressão intra-ocular aumentada, tal como aquela causada por glaucoma e a redução de hipertensão ocular [documento US2006264353].
Apesar das diferentes terapias que têm sido desenvolvidas para diminuir a pressão intra-ocular, e especialmente o glaucoma, muitos indivíduos não respondem bem quando tratados com as terapias de glaucoma existentes.
Derivados de dissulfeto, sulfeto, sulfóxido e sulfona de mononitrato de dianidroexita têm sido usados ou avaliados em diversos estudos relacionados a diferentes condições patológicas mediadas por defeitos na via de NO, tais como transtornos cardiovasculares [documentos WO00/20420 e W02005/037842]. Entretanto, com todos estes estudos, não há um reconhecimento de que estes compostos sejam capazes de ser efetivos no tratamento de glaucoma e/ou diminuição da pressão intra-ocular. BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Os inventores encontraram surpreendentemente que os compostos de fórmula (I), e especialmente 5-mononitrato de 2-acetiltioisossorbida, têm efeito terapêutico potencial contra doenças oftalmológicas, mais precisamente glaucoma.
A nova aplicação destes compostos está baseada nos resultados obtidos em experimentos in vivo em animais submetidos a diferentes estímulos tais como pressão intra- ocular, em que foi observado que a administração de compostos de fórmula (I) reduz significativamente o efeito adverso. Adicionalmente, no tratamento de hipertensão ocular, os resultados apontam que os compostos de fórmula (I) podem ser usados inclusive a uma concentração 10 vezes mais baixa a aquelas usadas com medicamentos convencionais. Portanto, estes compostos têm uma grande eficácia na redução de hipertensão ocular causada por diferentes estímulos.
Consequentemente, a presente invenção se refere ao uso de um composto de fórmula (I) ou um solvato, um pró- fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um tautômero do mesmo:
R
X
^S(O)n H (I)
em que:
η é um número inteiro selecionado de 0, 1 e 2; X é -S(O)m-, -(C=O)- ou uma ligação simples, em que m é um número inteiro selecionado de 0, Ie 2, com a condição de que quando X é -(C=O)- então η é 0;
R é hidrogênio ou um resíduo Ra, em que Ra é selecionado do grupo que consiste em: alquila Ci_6; alquenila C2-6; cicloalquila C3_8;
cicloalquila C3-8, em que um grupo CH2 é substituído por O, S, NH ou NCH3;
cicloalquenila C4-8; fenila; piridila; tiofenila; nitrosila; S-cisteinila; S-glutationila; e
acetiloxila, hidroxila, ONO2 e halogênio; e em que Ra é opcionalmente substituído por de um a três grupos selecionados independentemente de alquila Ci_6,
em que R* é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci-6, alquenila C2_6, cicloalquila C3-8, cicloalquenila C4-8, alquenila C2-6, cicloalquila C3-8/· cicloalquenila C4_8, acetiloxila, hidroxila, ONO2 e halogênio, como ingrediente (s) ativo(s) na fabricação de uma composição farmacêutica para a prevenção e/ou o tratamento de doenças oftalmológicas mediadas por hipertensão ocular.
Em uma modalidade particular, a doença oftalmológica é glaucoma, edema macular, degeneração macular relacionada com a idade ou retinopatia diabética. Em uma modalidade preferida, a doença oftalmológica é glaucoma. Em outro aspecto, a invenção se refere a um composto
de fórmula (I) como definido acima para o tratamento ou a profilaxia de doenças oftalmológicas mediadas por hipertensão ocular.
Finalmente, em outro aspecto, a presente invenção se refere a um método de prevenção e/ou tratamento de doenças oftalmológicas mediadas por hipertensão ocular, que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) como definido acima ou um solvato, um pró- fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um tautômero do mesmo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Na definição acima de compostos de fórmula (I) usados na presente invenção, os seguintes termos têm o significado indicado:
"Alquila Ci-6" como usado no presente documento se refere a um radical de cadeia de hidrocarbonetos ramificada ou linear que consiste em átomos de hidrogênio e carbono, que não contém insaturação, tendo de um a seis átomos de carbono, que está ligado ao resto da molécula por meio de uma ligação simples, por exemplo, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, t-butila, n-pentila, etc.
"Alquenila C2V como usado no presente documento se refere a uma fração de alquenila de cadeia ramificada ou linear que consiste em átomos de hidrogênio e carbono, tendo de um a seis átomos de carbono e pelo menos uma dupla ligação de estereoquímica ou E ou Z quando aplicável, por exemplo, vinila, alila, 1- e 2-butenila, e 2-metil-2- propenila.
"Cicloalquila C3-8" como usado no presente documento se refere a um grupo aliciclico que consiste em átomos de hidrogênio e carbono, tendo de três a oito átomos de carbono, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila.
Consequentemente, o termo "cicloalquila C3-8 em que um grupo CH2 é substituído por O, S, NH ou NCH3" como usado no presente documento se refere a um grupo aliciclico tendo desde três até oito átomos de carbono em que um grupo CH2 é substituído por O, S, NH ou NCH3, por exemplo, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, pirrolidina, piperidina e tetrahidrotiofeno.
"Cicloalquenila C4-8" como usado no presente documento se refere a um grupo aliciclico que consiste em átomos de hidrogênio e carbono, tendo de quatro a oito átomos de carbono, por exemplo, ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila e ciclooctenila.
"Halogênio" como usado no presente documento se refere a flúor, cloro, bromo ou iodo, em que bromo é preferido. É preferido que R represente hidrogênio, alquila Ci-6, alquenila C2-6, cicloalquila C3_8, cicloalquenila C4-Sr (alquil Ci-6) cicloalquila C3_8, (alquil Ci_6) cicloalquenila C4_8/ fenila ou (alquil Ci_6) fenila, ao passo que alquila Ci^6 é especialmente preferida.
É adicionalmente preferido que na fórmula (I) ou um ou ambos de m e η seja 0.
Também é preferido que X represente uma ligação simples ou -S-.
É especialmente preferido que nos compostos de fórmula
(I), RXS(O)n- e ONO2 sejam trans entre si com respeito ao plano do anel. 0 composto de fórmula (I) também inclui diastereoisômeros (R) e (S) de acordo com a fórmula (Ia) e (Ib) :
R
O=S,
H
0 O.
15
(Ia)
(Ib)
Compostos de fórmula (I) especialmente preferidos são: 5-mononitrato de 2-tioisossorbida;
20
5,5'-dinitrato-2, 2 ' -ditiodiisossorbida; 5-mononitrato de 2-metiltioisossorbida; 5-mononitrato de 2-[(R)-metilsulfinil]isossorbida; 5-mononitrato de 2-[(S)-metilsulfinil]isossorbida; 5-mononitrato de 2-metilsulfinilisossorbida;
5-mononitrato de 2-metilsulfonilisossorbida;
25
5-mononitrato de S-nitroso-2-tioisossorbida; 5-mononitrato
de
2- (tetrahidropiran-2-il-
tio)isossorbida;
5-mononitrato
de
2- (isossorbidil-2
ditio)isossorbida; e
5
5-mononitrato de 2-(5'-acetiloxiisossorbidil-2
ditio)isossorbida.
Além disso, é especialmente preferido o uso de 5-
mononitrato de 2-acetiltio-isossorbida:
O
um solvato, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um tautômero do mesmo como ingrediente ativo para a fabricação de uma composição farmacêutica para a prevenção e/ou o tratamento de doenças oftalmológicas mediadas por hipertensão ocular. Em uma modalidade particular, a doença oftalmológica é
glaucoma.
A menos que de outro modo indicado, os compostos usados na invenção significam que também incluem compostos que diferem somente pela presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos tendo as presentes estruturas exceto pela substituição de um hidrogênio por um deutério ou tritio, ou a substituição de um carbono por um carbono 13C- ou 14Oenriquecido ou nitrogênio 15N-enriquecido estão dentro do escopo desta invenção. O termo "pró-fármacos, solvatos, sais
farmaceuticamente aceitáveis" se refere a qualquer solvato, éster, sal farmaceuticamente aceitável ou qualquer outro composto que, após a administração ao receptor é capaz de proporcionar (direta ou indiretamente) um composto como descrito no presente documento. Entretanto, será apreciado que sais não farmaceuticamente aceitáveis também estão dentro do escopo da invenção, uma que vez que aqueles podem ser úteis na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis. A preparação de derivados, pró-fármacos e sais pode ser levada a cabo por meio de métodos conhecidos na técnica.
Por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos usados na invenção são sintetizados a partir de um composto original que contém uma fração básica ou ácida por meio de métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais são, por exemplo, preparados reagindo formas de ácido ou base livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura dos dois. Geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrilo são preferidos. Exemplos dos sais de adição de ácido incluem sais de adição de ácido minerais tais como, por exemplo, cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, nitrato, fosfato, e sais de adição de ácido orgânicos tais como, por exemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato e p-toluenosulfonato. Exemplos dos sais de adição de álcali incluem sais inorgânicos tais como, por exemplo, sais de sódio, potássio, cálcio, amônio, magnésio, alumínio e lítio, e sais de álcali orgânicos tais como, por exemplo, sais de etilenodiamina, etanolamina, N,N-dialquilenoetanolamina, trietanolamina, glucamina e aminoácidos básicos.
Pró-fármacos e derivados particularmente favoritos são aqueles que aumentam a biodisponibilidade dos compostos desta invenção quando tais compostos são administrados a um paciente (por exemplo, permitindo que um composto administrado oralmente seja mais facilmente absorvido no sangue) ou que melhora a administração de um composto original a um compartimento biológico (por exemplo, o cérebro ou sistema linfático) em relação às espécies originais
O termo "pró-fármaco" é usado em seu sentido mais
amplo e engloba aqueles derivados que são convertidos in vivo aos compostos da invenção. Tais derivados ocorrem facilmente a aqueles técnicos no assunto, e incluem, dependendo dos grupos funcionais presentes na molécula e sem limitação, os seguintes derivados dos presentes compostos: ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sais de metal, carbamatos e amidas. Exemplos de métodos bem conhecidos de produção de um pró-fármaco de um dado composto ativo são conhecidos por aqueles técnicos no assunto e podem ser encontrados, por exemplo, em Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drugdesign and Discovery" Taylor & Francis (abril de 2002) . Os compostos usados na presente invenção podem estar em forma cristalina ou como compostos livres ou como solvatos (por exemplo, hidratos).
Os compostos de fórmula (I) ou seus solvatos ou sais usados na invenção estão preferivelmente em forma farmaceuticamente aceitável ou substancialmente pura. Por forma farmaceuticamente aceitável se quer dizer, entre outros, ter um nivel farmaceuticamente aceitável de pureza excluindo aditivos farmacêuticos normais tais como diluentes e carreadores, e não incluindo material considerado tóxico em níveis de dosagem normais. Níveis de pureza para a substância de fármaco são preferivelmente superiores a 50%, mais preferivelmente superiores a 70%, o mais preferivelmente superior a 90%. Em uma modalidade preferida é superior a 95% do composto de fórmula (I), ou de seus pró-fármacos, solvatos ou sais.
Os compostos usados na presente invenção representados pela fórmula (I) podem incluir enantiômeros dependendo da presença de centros quirais, e/ou dependendo da presença de múltiplas ligações (por exemplo, Ζ, E). Os isômeros, enantiômeros ou diaestereoisômeros puros e suas misturas estão dentro do escopo da presente invenção.
Os compostos de fórmula (I) usados na invenção podem ser obtidos por meio de procedimentos sintéticos disponíveis. Alguns exemplos destes procedimentos são descritos no documento W02005/037842 e referências no mesmo. 0 conteúdo destes documentos é incorporado no presente documento por referência em sua totalidade. Em uma modalidade particular da presente invenção, os compostos de fórmula (I) usados no tratamento de doenças oftalmológicas, são formulados em uma composição farmacêutica adequada, em uma quantidade terapeuticamente eficaz, juntos com um ou mais carreadores, adjuvantes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
A composição farmacêutica pode ser administrada na forma de diferentes preparações. Exemplos não limitantes são preparações para administração oral, por exemplo, comprimidos, cápsulas, xaropes ou suspensões; administração oftalmológica, por exemplo, soluções, suspensões, pomadas ou cremes; e administração parenteral, por exemplo, soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas, suspensões estéreis aquosas e não aquosas. Também, a composição farmacêutica pode incluir composições tópicas, por exemplo, cremes, pomadas ou pastas, ou preparações transdérmicas, tais como adesivos ou emplastros. A composição farmacêutica também pode ser preparada para administração vaginal ou para administração retal, por exemplo, gel retal ou supositório.
Geralmente, uma quantidade administrada efetiva de um composto usado na invenção dependerá da eficácia relativa do composto escolhido, a gravidade do transtorno a ser tratado e o peso do doente. Entretanto, compostos ativos serão tipicamente administrados uma ou mais vezes ao dia, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes diariamente, com doses diárias típicas totais no intervalo de desde 0,01 até 100 mg/kg/dia. Os compostos usados na presente invenção também podem ser administrados com outros fármacos para proporcionar uma terapia de combinação. Os outros fármacos podem formar parte da mesma composição, ou ser proporcionados como uma composição separada para administração ao mesmo tempo ou em um momento diferente.
Em uma modalidade particular, a invenção se refere ao uso de um composto de fórmula (I) ou um solvato, um pró- fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um tautômero do mesmo, para a elaboração de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou a prevenção de doenças oftalmológicas mediadas por hipertensão ocular. Em uma modalidade preferida, a doença oftalmológica é glaucoma, edema macular, degeneração macular relacionada com a idade ou retinopatia diabética, mais preferivelmente é glaucoma.
Experimentos in vivo em animais submetidos a diferentes estímulos tais como pressão intra-ocular alta têm mostrado que a administração de compostos de fórmula (I), reduz significantemente os efeitos adversos. Adicionalmente, no caso do tratamento de glaucoma, os resultados apontam que os compostos de fórmula (I) podem ser usados inclusive a uma concentração 10 vezes mais baixa que aquelas usadas com medicamentos convencionais. Portanto, estes compostos têm uma grande eficácia na redução de glaucoma causado por diferentes estímulos. EXEMPLOS
Exemplo 1. Resultados derivados da administração de 5- mononitrato de 2-acetiltioisossorbida e 5-mononitrato de 2- [(R)-metilsulfinil]isossorbida em coelhos que foram submetidos a glaucoma induzido por alfa-quimotripsina.
O método usado foi aquele descrito por Gabriele Campana, Cláudio Bucolo, Giovanna Murari e Santi Spampinato em Pharmacol. Exp Therap Vol. 303, Publicação 3, 1086-1094, dezembro de 2002.
Os animais foram injetados com injeção intramuscular de dexametasona a uma taxa de dose de 10 mg/Kg de peso corporal, para evitar inflamação imediata. Os animais foram anestesiados com cetamina (50 mg/kg IV) em combinação com Dizepam.
Xilocaina (4%) foi usada para anestesia local topicamente. Uma cânula unida a um reservatório foi inserida na câmara anterior com o auxilio de uma agulha de calibre 30 para proporcionar uma pressão hidrostática de 25 mmHg durante a injeção de alfa-quimotripsina. Então uma segunda agulha de calibre 30 moldada apropriadamente foi introduzida perto da pupila. 150 unidades de alfa- quimotripsina preparadas recentemente em 0,1 ml de solução salina estéril foram irrigadas através da cânula na câmara posterior. Foi tomado cuidado para prevenir o contato da alfa-quimotripsina com o estroma corneal. Ambas cânulas foram removidas cuidadosamente sem perda significante de humor aquoso. Imediatamente após a cirurgia o olho foi tratado com Sofracort (corticosteróide) para reduzir as chances de infecção fúngica ou microbiana.
Todos os animais foram mantidos sob observação durante dias e após estes cinco dias a pressão intraocular (PIO) foi medida diariamente com um tonômetro de tipo indentação Schiontz usando pesos de 5,5 g e por meio de compilação de leituras, o período máximo requerido para conseguir um aumento estável em PIO foi determinado. Encontrou-se que 2- 3 semanas foram suficientes para conseguir um aumento estável em PIO. A PIO foi medida após 15 dias durante 3 dias consecutivos, a cada manhã (no mesmo momento) para garantir PIO estável. O critério de rejeição no estudo foi a remoção do estudo daqueles coelhos que mostraram PIO< 30 mmHg. Tratamento:
Todos os animais foram observados atentamente durante o desenvolvimento de glaucoma. Trinta animais que mostravam os sintomas de glaucoma e com a pressão intraocular de mais de 30 mmHg foram selecionados para a presente investigação. Os compostos 5-mononitrato de 2-acetiltioisossorbida e
5-mononitrato de 2-[ (R)-metilsulfinil]isossorbida (0,05%) foram administrados a dois grupos diferentes de coelhos a uma concentração de 0,05% em peso [0,05 g em 100 mL de soro salino] por 3 gotas de instilação. Para dados comparativos, o composto Timolol (Timoftol®) amplamente usado para o tratamento de glaucoma, também foi administrado a outro grupo de coelhos a uma concentração de 0,5% em peso.
As medidas de pressão intraocular estão incluídas na tabela 2 em mmHg tomadas a 0, 1 e 2 h após 3 gotas de instilação.
Grupo Tratamento 0 h 1 h 2 h Gr I 5-mononitrato de 34,33 ± 24,72 ± 23,86 ± trans-2- acetiltioisossorbid a (0,05%) 0, 68 0, 47 0, 32 Gr II 5-mononitrato de 2- [(R)- metilsulfinil]- isossorbida (0,05%) 33,87 ± 0, 38 23,51 ± 0,24 22,77 ± 0, 19 Gr III Timolol 0,5% 34,45 ± 0, 58 24,77 ± 0,26 24,54 ± 0,26 controle Solução salina normal 33,76 ± 0, 54 33,21 ± 0, 34 32,37 ± 0, 31
Estes resultados apontaram que os compostos 5- mononitrato de 2-acetiltio-isossorbida e 5-mononitrato de 2-[(R)-metilsulfinil]isossorbida compreendidos na fórmula (I) significantemente reduzem a pressão intra-ocular mostrando resultados similares a aqueles obtidos com um composto convencional inclusive quando são usadas concentrações 10 vezes mais baixas.
Claims (12)
1.Uso de um composto de fórmula (I) ou um solvato, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um tautômero do mesmo: <formula>formula see original document page 19</formula> caracterizado pelo fato de que: η é um número inteiro selecionado de Of 1 e 2; X é -S(O)m-, -(C=O)- ou uma ligação simples, em que m é um número inteiro selecionado de 0, Ie 2, com a condição de que quando X é -(C=O)- então η é 0; R é hidrogênio ou um resíduo Ra, em que Ra é selecionado do grupo que consiste em: alquila Ci-6; alquenila C2-6; cicloalquila C3_s; cicloalquila C3-8, em que um grupo CH2 é substituído por 0, S, NH ou NCH3; cicloalquenila C4-s; fenila; piridila; tiofenila; nitrosila; S-cisteinila; S-glutationila; e <formula>formula see original document page 20</formula> em que R* é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci_6f alquenila C2-Sr cicloalquila C3-8, cicloalquenila C4_8, acetiloxila, hidroxila, ONO2 e halogênio; e em que Ra é opcionalmente substituído por de um a três grupos selecionados independentemente de alquila Ci-6, alquenila C2_6, cicloalquila C3-8, cicloalquenila C 4_8, acetiloxila, hidroxila, ONO2 e halogênio, como ingrediente(s) ativo(s) na fabricação de uma composição farmacêutica para a prevenção e/ou o tratamento de doenças oftalmológicas mediadas por hipertensão ocular.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a doença oftalmológica é glaucoma, edema macular, degeneração macular relacionada com a idade ou retinopatia diabética, mais preferivelmente é glaucoma.
3. Uso, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que ou um ou ambos de m e η é 0.
4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que X representa uma ligação simples ou -S-.
5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R é hidrogênio, alquila Ci_6, alquenila C2_6, cicloalquila C3-a, cicloalquenila C4_8, (alquil Ci_6) cicloalquila C3_8, (alquil Ci_6) cicloalquenila C4_8, fenila ou (alquil Ci-6)fenila.
6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R é alquila Ci-6.
7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o composto de acordo com a fórmula (!) é um composto de fórmula (Ia) ou (Ib) : <formula>formula see original document page 21</formula> (Ia) (Ib)
8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (I) é selecionado de:5-mononitrato de 2-tioisossorbida;5, 5'-dinitrato-2,2'-ditiodiisossorbida;5-mononitrato de 2-metiltioisossorbida;5-mononitrato de 2-[(R)-metilsulfinil]isossorbida;5-mononitrato de 2-[(S)-metilsulfinil]isossorbida;5-mononitrato de 2-metilsulfinilisossorbida;5-mononitrato de 2-metilsulfonilisossorbida;5-mononitrato de S-nitroso-2-tioisossorbida;5-mononitrato de 2-(tetrahidropiran-2-il-tio)isossorbida;5-mononitrato de 2-(isossorbidil-2' -ditio)isossorbida; e 5-mononitrato de 2-(5'-acetiloxiisossorbidil-2'- ditio)isossorbida.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é 5-mononitrato de 2-acetiltioisossorbida que é representado pela seguinte fórmula: <formula>formula see original document page 22</formula>
10. Composto de fórmula (I) como definido em quaisquer das reivindicações 1 ou 3 a 9, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento ou a profilaxia de doenças oftalmológicas mediadas por hipertensão ocular.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a doença oftalmológica é glaucoma, edema macular, degeneração macular relacionada com a idade ou retinopatia diabética, mais preferivelmente é glaucoma.
12. Método de prevenção e/ou tratamento de doenças oftalmológicas mediadas por hipertensão ocular, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um solvato, um pró-fármaco, um sal farmaceuticamente aceitável ou um tautômero do mesmo: <formula>formula see original document page 23</formula> em que: η é um número inteiro selecionado de 0, 1 e 2; X é -S(O)m-, -(C=O)- ou uma ligação simples, em que m é um número inteiro selecionado de 0, 1 e 2, com a condição de que quando X é -(C=O)- então η é 0; R é hidrogênio ou um residuo Ra, em que Ra é selecionado do grupo que consiste em: alquila Ci-6; alquenila C2-e; cicloalquila C3_8; cicloalquila C3_8, em que um grupo CH2 é substituído por 0, S, NH ou NCH3; cicloalquenila C4-e; fenila; piridila; tiofenila; S-cisteinila; S-glutationila; e <formula>formula see original document page 23</formula> em que R* é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila Ci_6, alquenila C2_6, cicloalquila C3-Si cicloalquenila C4-Sf acetiloxila, hidroxila, ONO2 e halogênio; e em que Ra é opcionalmente substituído por de um a três grupos selecionados independentemente de alquila Ci-6, alquenila C2_6, cicloalquila C3-8/ cicloalquenila C4-Sf acetiloxila, hidroxila, ONO2 e halogênio.
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