JPH01106822A - ホルモン依存性腫瘍治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗デスタデン作用を有する化合物（ＡＧ）少
なくとも１ｆａ及び抗エストロゲン作用を有する化合物
（ＡＯ）少なくとも１槙を含有するホルモン依存性ｆｆ
Ｈ％治療剤に関する。

従来の技術 抗エストロゲン作用化合物は、ニストロダンによシ訪発
されたシあるいはニストロダンに依存性である疾患の治
療、例えば乳癌、前立腺増殖症又は髄膜腫のようなニス
トロダン依存腫瘍瘍の治療に好適である。

例えば、抗エストロゲンのタモキシフェン（Ｔａｍｏｘ
ｉｆｅｎ　）は手術不可能な乳癌の姑息的治療並びに乳
癌の一次治療後の補助治療に使われる。しかしタモ中シ
アニンではこの病気は治癒しない。二次治療にはデスタ
ダン又はアロマターゼ阻害剤を使用する。閉経期前には
卵巣切除、タモキシフェン又はＬＨＲＨ類縁体（ＩＪＲ
Ｈ＝Ｌｕｚｅｉｎｉ２．ｉｎｇ　ｈｏｒｍｏｎ　ｒｅｌ
ｅａｓｉｎｇ　ｈｏｒｍｏｎｓ　）によシ比較可能な反
応性能が得られる［　Ｉ（、Ｔ。

ＭＯｕｒｉｄ８ｅｎ及びＲ，Ｐａｒｉｄａｅｎｓ共著、
”　Ｅｕｒ、Ｊ。

Ｃａｎｃｅｒ　Ｃ１１ｎ、　０ｎｃｏ１．　”　、　２
４巻、９９〜１０５頁（１９８８年）〕。

最近、１１瘍の治療分野で、特に乳癌に抗デスタゲンを
使用することも議論されている。転移性乳癌の閉経期後
もしくは卵巣切除した内分泌治療抵抗性の患者に１７β
−ヒドロキシ−１１β−（４−ジメチルアミノフェニル
）−１７α−（プロプ−１−イニル）−エストラ−４，
９−ジエン−３−オンを用いる第１期…研究が報告され
ている［　Ｍａｕｄｅｌｏｎｄｅ　　及びその他共著、
”　Ｈｏｒｍｏｎａｌ　Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ　ｏ
ｆ　Ｃａｎｃｅｒ″、５５頁、Ｊ　、　Ｇ、　Ｍ、　Ｋ
１１ｊｎ、　Ｒ，Ｐａｒｉｄａｅｎｓ及びＪ、Ｋ。

Ｆｏｌｋａｎｓ軸集、　Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ出版（
１９８７年）：ｌｌ。

発明が解決しようとする課題 本発明は、高い有効性、公知製剤に比べてできる限シ高
い有効性を有するホルモン依存性腫瘍治療剤を開示する
というｌｌ！！題に基づいている。

課題を解決するための手段 この課題は本発明により解決される。

ＡＧとＡ６とを組合せると、単一成分の有効作用が著し
く強化されることが判明した。本発明によるこの組合せ
は、ホルそン依存性腫瘍の成長がニストロダン及びｒス
タゲンに同時に依存しているという認識をベースとして
いる。それ故、乳癌の大部分にはエストロゲンレセプタ
ーもプロプステロンレセプターも検出することができた
。ａｍ中のレセプター水準に対してＡＧ）とＡ６とを組
合せることによシ卵果の遮断ばかりでなく、他の組織か
ら生じる該当するホルモンの遮断も惹起する。それ故、
ＡＧ）とＡＯとの組合せ物は閉経前並びに閉経後の乳癌
の治療に好適である。

両方の成分の重量比は広範に変動させることができる。

ＡＧとＡＯを同量で、また両成分の一方を過剰量で使用
することができる。ＡＧ）及びＡ６を一緒に、別個に、
同時に及び／又は経時的に基本的には１：５０〜５０：
、１の重量比で、殊に１：３０〜３０：１、特に１：１
５〜１５；１で使用することができる。

ＡＧとＡ６とを組合せて用量単位で投与すると有利であ
る。

抗ゲスタゲンとし℃は、デスタダンレセプタ−（プロプ
ステロンレセプター）に対して強い親和性を有しかつそ
の際に固有のデスタデン活性を展開しないすべての化合
物が該当する。例えば、競合的なプロゲステロンアンタ
ゴニストとしては次のステロイドが該当する： １１β−ＣＣ４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル
”］−］１７β−ヒドロキシー１７α−プロビニル４．
９−（１０）−エストラツエン−６−オン（ルーマニア
特許第３８４８６号）、１１β−（（４−Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミノ）−フェニル］−１７β−ヒドロキシ−１８
−メチル−１７α−プロピニル−４，９（１０）−エス
トラジエン−３−オン及び １１β−〔（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニル
］−１７ａβ−ヒドロキシ−１７ａα−プロぎニルーＤ
−ホそ−４，９（１０）。

１３−エスドラトリエンー３−オン（両方ともヨーロッ
パ公開特許第００５７１１５号明細書）、１１β−ｐ−
メトヤシフェニル−１７β−ヒドロヤシ−１７α−エチ
ニル−４，９（１０）−エストラジエンー６−オン〔５
ｚｅｒｏｉｄｓ”。

３６１〜３８２頁（１９８１年）〕、 １１β−（４−ジメチルアミノフェニル）−１７α−ヒ
ドロキシ−１７β−（３−ヒドロ中ジプロピル）−１３
α−メチル−４，９−ゴナジエン−３−オン（ヨーロッ
パ公開ｅ許第０１２９４９９号明細誓）。

本発明では抗ゲスタゲンは１０〜２００〜の景で使われ
、一般に一日当り１１β−〔（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノ）−フェニルツー１フα−ヒドロ中シー１７β−（
３−ヒドロ中ジプロピル）−１３α−メチル−４，９（
１０）−ビナジエン−３−オン５０〜１００ｍｇ又は生
物学的に当蓋の他の抗ｒスタｒンで十分である。

抗エストロゲン作用化合物として抗エストロゲン及びア
ロマターゼ阻害剤が該当する。本発明による抗エストロ
ゲン及びアロマターゼ阻害剤はステロイドから誘導され
ていても又は非ステロイド系化合物であってもよい。本
発明による抗エストロゲン作用化合物とは、可能な限シ
選択的に作用し、即ち基本的にエストロゲンの作用だけ
を阻害し及び／又はその濃度を低下６せる化合物である
。抗エストロゲンはエストロゲンをレセプターから排除
する競合的エストロゲンアンタプニストとして作用し、
アロマターゼ阻害剤はエストロゲンの生合成を抑制する
。

エストロゲン濃度以外に他の性ホルモン血清磯度に対し
て降下作用をするアミノグルテチミド製の化合物、６−
アルキル化３−（４−アミノフェニル）−ピペリジン−
２，６−ジオンは本発明では抗エストロゲン作用化合物
として好適ではない。

抗エストロゲンとしては、前記の条件を満足するすべて
の常用の抗エストロゲンが該当する。

それらを市販のエストロゲンとほぼ同量で使用すること
ができ、即ち一日用景は夕そギシフエン約５〜１００ｍ
９又は生物学的に轟量の他の抗エストロゲンである。例
えば、非ステロイド系抗エストロゲンとしては次のもの
が挙げられる：タモキシフエン＝　（Ｚ）　−２−Ｃｐ
　−（１、２−ジフェニル−１−７”テニル）−フェノ
キシ〕−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチルアミン、 ナフオキシジン（Ｎａｆｏｘｉｄｉｎ　）　＝　１−２
−［４−（６−メドヤシー２−フェニル−３，４−ジヒ
ドロ−１−ナフチル）−フェノキシ〕−エテルービロリ
ジン、ヒドロクロリド、メル（Ｍａｒ　）　２５　＝　
１−　Ｃｐ　−（２−ゾエチルアミノエトキシ〕−フェ
ニル）−２−（ｐ−メトキシフェニル）−１−フェニル
エタノール並びに １　．１　．２−トリフェニルブドー１−エン型の化合
物、特に１，１−ビス（６−アセトキシフエニル）−２
−７二二ループトー１−エンＣ”　Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ
、　Ｒｅ８、　Ｃ１１ｎ、　０ｎｃｏ１．　”　、　１
１２巻、１１９〜１２４頁（１９８６年）〕。

更に、ステロイド系抗エストロゲンとしては次のものが
該当する： １１α−メト中シー１７α−エチニル−１゜３．５（１
０）−エストラトリエン−６，１７β−ジオール、 １３β−エテルエストラジオール、 １１−（３，１７β−ジヒドロキシ−１，６゜５（１０
）−エストラトリエン−７α−イル）−クンデカン酸−
（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル）−アミド（ヨーロッパ公開
特許第０１３８５０４号明細り。

アロマターゼ阻害剤としては、エストロゲンの形成をそ
の前工程から阻害するすべての化合物、例えは西ドイツ
国特許公開第３３２２２８５号明細曹に記載されている
１−メチル−アンドロスタ−１，４−ジエン−６，１７
−ジオン；テストラクトン［＝１７ａ−オキサ−Ｄ−ホ
モアンドロスト−１，４−ジエン−６，１７−ジオン；
　”　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｅｎ
ｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙａｎｄ　Ｍｅｔａｂｏ１１ｓｒ
＋ｖ″、４９巻、６７２頁（１９７９年）〕；“エンド
クリノロシー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　）″、１
９７３．９２巻、−３．８７４頁に記載の化合物のアン
ドロスタ−４，６−ジニンー６．１７−ジオン、アンド
ロスタ−４，６−ノニン−１フβ−オールー３−オアー
アセテート、アンドロスタ−１，４，６−ドリエンー６
．１７−ジオン、４−アンドロステン−１９−クロル−
３，１７−ジオン、４−アンドロステン−３，６，１７
−トリオン；西ドイツ国特許公開第３１２４７８０号明
細書に記載の１９−アルキニル化ステロイド；西ドイツ
国％許公開第３１２４７１９号明細誓に記載の１Ｏ−（
１，２−プロバゾエニル）−ステロイド；ヨーロッパ公
−特許第１００５６６号明細書に記載の１９−チオ−ア
ントロスタン誘導体；”エンドクリノロシー”、１９７
７゜１００巻、嵐６．１３８４頁及び米国特許第４２３
５８９３号明細書に記載の４−アンドロステン−４−オ
ール−３，１７−Ｐオン及ヒそのエステル；西ドイツ国
特許公開 第３５３９２４４号明細書に記載の１−メチル−１５α
−アルキル−アンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７
−ジオン；西ドイツ国特許公開第３６４４３５８号明細
書に記載の１０β−アルキニル−４，’９（１１）−エ
ストラツエン銹導体；及びヨーロッパ特許出願第０２５
０２６２号明細書に記載の１，２β−メチレン−６−メ
チレン−４−アンドロステン−３，１７−ジオンが好適
である。

例えば、非ステロイド系アロマターゼ阻害剤としては［
４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５
α〕−ピリジン−５−イル）ベンゾニトリル−七ノとド
ロクロリドが挙げられる〔′″Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ８、
　”　＋　４８巻、８６４〜８３８頁（１９Ｂ８年）〕
。

用量は一日当り１−メチル−アンドロスタ−１，４−ジ
エン−６，１７−ジオン１〜１０００■又は生物学的に
当量の他のアロマターゼ阻害剤である。

例えば、抗ゲスタゲン有効作用化合物及び抗エストロゲ
ン有効作用化合物は局所的、皮下、腸内又は腸管外で投
与することができる。

腸内投与には、特に錠剤、糖衣剤、カプセル剤、ビル剤
、懸濁液又は浴液が該当し、これらは常法でガーレン式
で常用の添加物並びに賦形剤と共に製造することができ
る。例えば局所的適用には膣生薬又は軟膏のような経皮
性剤が該当する。

優れている皮下注射は該当する成分の油性浴液で行なう
。

ＡＧ用量単位は１１β−〔（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ノ）−フェニル］−１７α−ヒドロキシ−１７β−（６
−ヒドロキシプロピル）−１３α−メチル−４，９（１
０）−ゴナジエン−６−オン約１０〜２００■又は生物
学的に当量の他の抗ゲスタゲンを含有する。

ＡＯ用量単位は夕そキシフェン１〜１００η又は１−メ
チル−アンドロスタ−１，４−ジエン−６，１７−ジオ
ン１０〜２００即もしくは生物学的に当量の他の抗エス
トロゲン作用化合物を含有する。

実施例 例１ １１β−Ｃ（４−Ｎ、Ｎ−ジメチル アミノ）−フェニル〕−１７α−と ドロキシ−１７β−（６−ヒドロキ シプロピル）−１３α−メチル−４゜ ９−ゴナジエン−３−オン　　　　　１０．０ｍ９ラク
トース　　　　　　　　　　　　１４０．５９トウモロ
コシデンプン　　　　　　　６９．５〜ポリビニルピロ
リドン２５　　　　　　２．５■アエロジル　　　　　
　　　　　　　２．０〜ステアリン酸マグネシウム　　
　　　０．５１Ｒ９錠剤の全ＪＬ量　　　　　　　　　
　２２５．０■例２ １−メチル−アンドロスタ −１，４−ゾエンー６，１７ −ジオン　　　　　　　　　　　　　５０．Ｏｒｎ９ラ
クトース　　　　　　　　　　　　１１５．０ダトウそ
ロコシデンプン　　　　　　　ｓｏ、ａ　ｍ９ポリ−Ｎ
−ビニルピロリドン２５　　　２．５■アエロジル　　
　　　　　　　　　　２．０１Ｒ９ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　０．５Ｍ９錠剤の全員ｊｉ　　　　　
　　　　　　２２０．０ｍ９例３ １−メチル−アンドロスタ−１゜ ４−ジエン−６，１フーシオン　　　２５．０〜１１β
−〔（４−Ｎ、Ｎ−ジメチ ルアミノ）−フェニル〕−１７α −ヒドロキシ−１７β−（３−ヒ ドロキシプロピル）−１３α−メ チル−４，９−ゴナジエン−６− オン　　　　　　　　　　　　　　２５．０１Ｒ９ラク
トース　　　　　　　　　　　　１１５．０〜トウモロ
コシデンプン　　　　　　　５０．０■＃　ＩＪ　−Ｎ
−ビニルピロリドン２５　　　２．５■アエロジル　　
　　　　　　　　　　２．０９ステアヌン酸マグネシク
ム　　　　　０．５１ｎ９錠剤の全員ｉｔ　　　　　　
　　　　　２２０．０即錠剤は常法で錠剤成形機で製造
する。場合により、本発明による作用物質を前記の添加
物それぞれ半分と共に分けて、２層錠剤に成形すること
もできる。

例４ タモキシフェン　　　　　　　　　　１０．０１ｎｇ１
１β−ＣＣ４−Ｎ、Ｎ−ジメチル アミノ）−フェニル〕−１７α−ヒ ドロキシ−１７β−（６−ヒドロキ シプロざル）−１３α−メチル−４゜ ９−ゴナジエン−３−ｔ７　　　　１０．０ダラクトー
ス　　　　　　　　　　　　１３５．０■トウモロコシ
デンプン　　　　　　　６０．０ｍ９ポリ−Ｎ−ビ＝　
ル１：　ロリドン２５　　　２．５１ｎｇアエロジル　
　　　　　　　　　　　２．０１Ｒ９ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　０．５量錠剤の全・１量　　　　　
　　　　　２２０．０ダ錠剤は常法で錠剤成形機で製造
する。場合により、本発明による作用物質をそれぞれ半
分の前記の添加物と一緒に分けて２層錠剤に成形するこ
ともできる。

次の例５〜１２は油状溶液の組成に関する。

製造溶液はアンプルに充填する。

例５ タモキシフェン　　　　　　　　　１００．０〜ヒマシ
油　　　　　　　　　　　　　３４！１．４〜１０５２
．０１！Ｉ９＝　１ν 例６ １−メチル−アンドロスタ−１，４ −ジエン−６，１フーシオン　　　　５５．０即１１β
−〔（４−Ｎ、Ｎ−ジメチル アミン）−フェニル〕−１７α−と ドロ中シー１７β−（６−ヒドロキ シプロピル）−１３α−メチル− ４，９−ゴナジエン−３−オン　　　５５．０ｒｎ９ヒ
マシ油　　　　　　　　　　　　　３４３．４　ｍ９安
息香酸ベンシル　　　　　　　　６０Ｂ、６■１０６２
．０１ｎｇ＝　１〜 本発明による作用物質はそれぞれ半分の前記の添加物と
共に分けて、２つの室中に装填することもできる。

例７ １１−（３，１７β−ジヒドロキシ −１，３，５（１０）−エストラトリ 二ンー７α−イル）−クンテカン酸 −（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル）−ア ミ　　ド　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１０　　　　　ｍダヒマシ油　　　　　　　
　　　　　　　０．９１１！Ｊ安息香酸ベンジル　　　
　　　　　　０．１１Ｕ１．０紅 例８ １１β−ＣＣ４−Ｎ、Ｎ−ジメチル アミノ）−フェニル〕−１７α−と ドロキシ−１７β−（３−ヒドロキ シプロぎル）−１３α−メチル− ４，９−ゴナジエン−３−オン　　　１０ｍ９ヒマシ油
　　　　　　　　　　　　　　０．９勘安息香酸ベンジ
ル　　　　　　　　　０．１１ｄ１．０ａ 例９ １．１−ビス（６′−アセトキシフエ ニル）−２−フェニル−ブドー１− エン　　　　　　　　　　　　　　１０　　ｒｎ９オリ
ーブ油　　　　　　　　　　　　０．９〜１．０α 例１０ １１β−Ｃ（４−Ｎ、Ｎ−ジメチル アミノ）−フェニルクー１フβ−ヒ ドロキシ−１７α−（６−ヒドロキ シプロピル１（ｚ）−エニル）−４゜ ９−エストラジエン−３−オン　　　１０　　■オリー
ブ油　　　　　　　　　　　　０．９成１、ＯＮ 例１１ １１−（３，１７β−ジヒドロキシ −１，３，５（１０）−エストラトリ エン−７α−イル）クンデカン酸− （Ｎ−ブｆｋ−Ｎ−メチル）−アミ　６０　　ｒｎ９ド １１β−Ｃ（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルア ミノ）−フェニルツー１フα−ヒド ロキシ−１７β−（６−ヒドロキシ プロピル）−１３α−メチル−４゜ ９−ゴナジエン−６−オン　　　　　１０ｍ９ヒマシ油
　　　　　　　　　　　　　　０．９成安息香酸ベンシ
ル　　　　　　　　　０．１Ｍ１、ＯＮ 例１２ １．１−ビス（６′−アセトキシ７エ 二ル）−２−フェニル−ブドー１− 二７　　　　　　　　　　　　　６０　　■１１β−（
（ａ　−Ｎ　ｓ　Ｎ−ジメチルアミノ）−フェニルクー
１フβ−ヒ ドロキシ−１７α−（３−ヒドロキ シプロプ−１（ｚ）−エニル）−４゜ ９−エストラジエン−６−オン　　　１０Ｉｎｙオリー
ブ油　　　　　　　　　　　　１．０Ｍ１、Ｏａ 結果 ホルモン依存性の、ニストロダン−及ヒプロデステロン
レセプター陽性マウスＭＸＴ　（＋）乳癌Ｃｃ、　Ｗａ
ｃｓｏｎ、　Ｉ）、　Ｍｅｄｉｎａ、　Ｊ、　Ｈ，Ｃ１
ａｒｋ共著、”Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ８、　”　＋　３７
巻、　３３４４〜３３４８１（１９７７年）〕による実
験結果は後記の戎１及び２並びに第１図から明らかであ
る。

使用したＭＸＴ　Ｍ　ｉは凍結サンプルとしてのＭＸＴ
ラインＭ　３．２　（Ｄｒ、　Ａ、Ｅ、　Ｂｏｄｇｅｎ
、　ＥＧ＋ＧＢｏｄｇｅｎ　Ｌａｂｏｒａｚｏｒｉｅ８
、　Ｗｏｒｃｅｓｔｓｒ＋　−ｒサチュー七ツツ州、米
国よシ得られる）であった。溶解後、切片（容量約２Ｂ
３）を生まれて８〜１０週間後の無傷の雌旺−マウス（
ＣｈａｒｌｅｓＲｌｖｅｒ　Ｗｉｇａ、　Ｆ、　Ｒ，Ｇ
、　）　　に皮下移植した。腫瘍が直径約１ＧＩｒＬに
なったら、後記のようにＢＤＦ”　。

マウスに移植した。腫瘍を棹々の移植世代から採取し、
凍結しかつ液体窒素中に保存した。凍結サンプルからの
腫瘍切片を１９２３〜５匹に移植する。次に、ホルモン
依存性を無傷で卵巣切除したマウスに移植することによ
シ試験する〔Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｍ、”　、　２８
巻、１８８０〜１８８５頁（１９８５年）〕。腫瘍成長
の阻止が無傷の対照に比べて６週間後の９０％より多く
の卵巣切除したマウスにおいて認められる場合に、これ
らの腫瘍を更に試験に使用することができる。マウス１
〜２匹から腫瘍２〜３個を採取し、培地ＭＥＭ　１９９
　（ＭＥＭ　＝最少必須培地）中で直径約２關の切片に
切断する。これらの切片をＢＤＦ　、　　マウス中に前
記のように皮下移植する（腫瘍２制／匹）。

ａ）樹立ＭＡ５１ｋの治療 腫瘍を移植して２０日後にマクス全睡獅について触診す
る。触診可能な腫瘍２個を有するマウスだけを使う。こ
の動物を任意に９〜１０個の群に分ける。翌日治療を開
始し、２又は６週間継続する。試験化合物を１週間に６
回皮下注射する。腫瘍面積をカリパスで１週間に１回又
は２回測定する。腫瘍面積は最長直径とその垂直長さと
の積である。治療の終シに、動物を殺し、体重を計測す
る。腫瘍、卵巣、子宮及び膣を切除して湿式体重を測定
する（前記の”Ｊ。

Ｍａｄ、　Ｃｈｅｍ、　”　）。

ｂ）予防モデル 腫瘍の移植後、動物を任意に９〜１０個の群に分ける。

翌日治療を開始する。試験化合物を油状溶液（安息香酸
ベンジル１０％）を毎日皮下注射するかあるいは卵巣切
除する。治療して６週間後に、動物を前記のように処理
する。

ａ）樹立腫瘍の治療（表１） １１−（３，１７β−ジヒドロキシ−１，３゜５（１０
）−エストラトリエン−７α−イル）−ウンデカン酸−
（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル）−アミド（＝ＡＯ−Ａ）を
用量３０１１ｖ／／に９（体ｋ）で１週間当９６回投与
すると樹立ｍ腸の治療では腫瘍面積に対して成長阻止率
６６％が達成された。

抗デス／ｌ’ｙ０１１／−〔（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノ）−フェニル］−１７α−ヒドロキシ−１７β−（
３−ヒドロキシプロピル）−１３α−メチル−４，９−
ゴナジエン−３−オン（＝ＡＧ−Ｂ）を１週間当り６回
５　ｒｎ９／に９（体重）で皮下投与する際に腫瘍面積
に対して成長阻止率５２％が認められた。

Ａ　Ｇ／Ａ　Ｏ−組合せ物 前記の用量の化合物ＡＯ−Ａ及びＡＧ−Ｂの組合せによ
シ腫瘍面積に対して阻止率７２％が達成された。この組
合せ物の作用効果はそれぞれの単一成分治療よシも著し
く良好であり（ｐ＜　０．０５　）、かつ著しくはない
としても卵巣切除よシも優れている。

腫瘍の成長阻止を評価するに当り、腫瘍面積ではなく、
腫瘍Ｉｋｉｔを適用する場合、表１から明らかなように
比較可能な結果が得られる。

ｂ）腫瘍の予防治療（表２） 腫瘍の移植後直ちに治療を開始しかつ６週間継続するＭ
ＸＴ　（→−腫瘍の予防モデルにおいて抗ニストロｒ）
の１．１−ビス−（３′−アセト＝？ジフェニル）−２
−フェニル−ブドー１−二ン（ＡＯ−Ｃ）は有意な抗腫
瘍作用を開示しない（用量二８〜／ゆ）。

抗デスタデンの１１β−（（４−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ノ）−フェニル）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（６
−ヒドロキシプロピル１（Ｚ）−エニル）−４，９−エ
ストラジエン−６−オン（＝ＡＧ−Ｄ）はこのモデルに
２いてｌ１ＩＩ！腸の成長を６８％阻止する。前記の成
分Ａ６−ｃとＡＧ−Ｄとの組合せ物でも抗ケ９スタｒノ
成分単独よりも明らかに強い抗癌作用が得られる。

【図面の簡単な説明】

第１図はホルモン依存性ＭＸ’Ｉ’　（＋）乳癌に対す
る治療結果を腫瘍面積に関して示した曲線図である、 凹ニ＝ヨ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、抗ゲスタゲン作用を有する化合物ＡＧ少なくとも１
   種及び抗エストロゲン作用を有する化合物Ａ■少なくと
   も１種を含有するホルモン依存性腫瘍治療剤。 ２、ＡＧとＡ■との重量比が１：５０〜５０：１である
   請求項１記載の治療剤。 ６、ＡＧ及びＡ■が別々の用量単位で存在する請求項１
   記載の治療剤。 ４、ＡＧ及びＡ■が一緒の用量単位で存在する請求項１
   記載の治療剤。 ５、ＡＧ用量単位が１１β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチル
   アミノ）−フェニル〕−１７α−ヒドロキシ−１７β−
   （３−ヒドロキシプロピル）−１３α−メチル−４，９
   （１０）−ゴナジエン−３−オン１０〜２００ｍｇ又は
   生物学的に当量の他の抗ゲスタゲン作用化合物を含有す
   る請求項１記載の治療剤。 ６、ＡＧ用量単位が１１β−〔（４−Ｎ，Ｎ−ジメチル
   アミノ）−フェニル〕−１７β−ヒドロキシ−１７α−
   （３−ヒドロキシ−プロプ−１（Ｚ）−エニル）−４，
   ９−エストラジエン−３−オン１０〜２００ｍｇを含有
   する請求項１記載の治療剤。 ７、Ａ■用量単位がタモキシフエン１〜１００ｍｇ又は
   生物学的に当量の他の抗エストロゲン作用化合物を含有
   する請求項１記載の治療剤。 ８、Ａ■用量単位が１−メチル−アンドロスタ−１，４
   −ジエン−３，１７−ジオン１０〜２００ｍｇ又は生物
   学的に当量の他の抗エストロゲン作用化合物を含有する
   請求項１記載の治療剤。 ９、Ａ■用量単位が１１−（３，１７β−ジヒドロキシ
   −１，３，５（１０）−エストラトリエン−７α−イル
   ）−ウンデカン酸−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル）−アミ
   ド１０〜２００ｍｇを含有する請求項１記載の治療剤。 １０、Ａ■用量単位が１，１−ビス（３′−アセトキシ
   フエニル）−２−フエニル−ブト−１−エン１０〜２０
   ０ｍｇを含有する請求項１記載の治療剤。