JPH10513152A - 抗黄体ホルモンおよびプロゲスチンを含有する周期相ホルモン養生法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はヒトの避妊のための抗黄体ホルモンおよびプロゲスチンを含む周期相ホルモン養生法に向けられる。これにより、プロゲスチンは、ステロイドレセプターのレベルをアップレギュレーションするのに有効な量で抗黄体ホルモンの交互の存在下および非存在下に投与されるか、もしくは、代わりに、ステロイドレセプターのレベルをアップレギュレーションするのに有効な量の抗黄体ホルモンとともに投与される。本発明はまた、組み合わせた量のエストロゲンおよびエストロゲンの投与により引き起こされる子宮内膜組織の増殖を抑制するのに有効な量の抗黄体ホルモンと交互の用量でのホルモン補充に有効な量のエストロゲンの投与を含む、更年期もしくは閉経期のホルモン補充療法のためのエストロゲンを含有する周期相ホルモン養生法も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 抗黄体ホルモンおよびプロゲスチンを含有する周期相ホルモン養生法 発明の分野 本発明は避妊およびホルモン補充療法のための周期相ホルモン養生法に向けら れる。より具体的には、本発明はヒトの避妊のための抗黄体ホルモンおよびプロ ゲスチンを含む周期相ホルモン養生法に向けられる。これにより、プロゲスチン は、ステロイドレセプターのレベルをアップレギュレーションするのに有効な量 の抗黄体ホルモンの交互での添加下および非存在下に連続的に投与されるか、も しくは、プロゲスチンは、ステロイドレセプターのレベルをアップレギュレーシ ョンするのに有効な量の抗黄体ホルモンと交互の用量で投与される。本発明はま た、組み合わせた量のエストロゲンおよびエストロゲンの投与により引き起こさ れる子宮内膜組織の増殖を抑制するのに有効な量の抗黄体ホルモンと交互の用量 でのホルモン補充の有効量のエストロゲンの投与を含む、更年期もしくは閉経期 のホルモン補充療法のためのエストロゲンを含有する周期相ホルモン養生法も提 供する。 発明の背景 エストロゲンおよびプロゲスチンを含む周期相ホルモン養生法の概念は、ロバ ート・キャスパーにより、米国特許第5,108,995号；同第5,256,421号；および同 第5,276,022号に開示される。これらの３個の米国特許の開示事項は引用により 本明細書に組み込まれる。 経口避妊（ＯＣ）ホルモン補充療法（ＨＲＴ）およびキャスパーにより開示さ れる周期相養生法の双方の主な目的は、エストロゲン誘発性の レセプター産生増大によりプロゲスチンおよびエストロゲンのレセプターのより 高いレベルを誘導することである。ステロイドレセプターのより大きな濃度は、 プロゲスチンおよびエストロゲンに対する標的器官の感受性を増大させ、かつ、 外因性ステロイドのより低い用量の使用を可能にする。キャスパーの周期相養生 法は、２−４日のエストロゲン優位相(estrogen-dominat phase)にエストロゲン およびプロゲスチンのレセプターをアップレギュレーションし、そしてその後、 次の２−４日のプロゲスチン優位相に同じレセプターをダウンレギュレーション する。連続的にプロゲスチン優位である従来の経口避妊養生法と対照的に、エス トロゲンおよびプロゲスチンのレセプターのレベルは連続的にダウンレギュレー ションされる。周期相養生法の双方の相で、エストロゲン用量は一定であるが、 一方、プロゲスチン用量は、比較的プロゲスチン優位もしくはエストロゲン優位 の効果を生み出すように変動する。これらの交互の相はＨＲＴについては中断な く継続するがＯＣではそうではなく、それらは月経出血が起こるのを可能にする ように周期的に４−７日間中断される。 ノルエチンドロンは周期相養生法の試験で使用されることがあり、そして比較 的短い半減期を有する。避妊薬の周期相養生法についての薬物動態モデルで、プ ロゲスチン優位相に与えられた若干のプロゲスチン（例えばノルゲスチメート） のより長い半減期が、エストロゲン優位相に伸長するような意図されたよりも高 いプロゲスチンレベルを引き起こすことが観察される。この効果は、十分にエス トロゲン優位である相が達成されず、またステロイドレセプターが十分にアップ レギュレーションされないことを指摘しうる。十分なアップレギュレーションが なければ、 周期相養生法で投与されるステロイドの用量は子宮内膜の完全性を維持するには 低すぎ、また、標準的用量の経口避妊薬の投与から得られる破綻性出血(breakth rough bleeding)率より高い率が臨床試験で観察されている。 周期相養生法のエストロゲン優位相の全部もしくは一部に追加される抗黄体ホ ルモンは、エストロゲン優位相のレセプターのレベルを増大させるようにより迅 速に作用する。この効果の作用メカニズムは二面性でありうる。抗黄体ホルモン は、プロゲスチンレセプターへのプロゲスチンの結合に直接拮抗し、そしてプロ ゲスチンによるレセプターのダウンレギュレーションを防止する。外因性のプロ ゲスチンおよびエストロゲンの非存在下では、抗黄体ホルモンがヒトの子宮内膜 組織でプロゲスチンおよびエストロゲンのレセプターをアップレギュレーション することが示されている。卵巣切除したサルでの生理学的エストロゲン補充の後 、抗黄体ホルモン治療（例えばＲＵ４８６として知られる抗黄体ホルモンを使用 する）は、エストラジオールレセプター濃度の用量依存性の劇的な上昇を誘導す る。エストロゲンレセプターのレベルの上昇にもかかわらず、抗黄体ホルモン（ ＲＵ４８６）は子宮内膜の増殖および分泌活性を阻害した。ウォルフ(Wolf)ら、 Fertility and Sterility、Vol．52、No.6、1989年12月、pp.1055-1060、および 、ノイレン(Neulen)ら、J．Clinical Endocrinolgy and Metabolism、Vol．71、 No.4、1990、pp.1074-1075を参照。月経周期の間に連続的もしくは間歇的な期間 投与された低用量の抗黄体ホルモン（10−50mgのＲＵ４８６）は排卵を抑制した 。シュピッツ(Spitz)ら、Fertility and Sterility、Vol．59、No.5、pp.971-97 5を参照。 従って、子宮内膜の過形成をもたらす破綻性出血および／もしくは過剰な子宮 内膜の有糸分裂活性の問題を克服する抗黄体ホルモンの投与を含む周期相ホルモ ン養生法を提供することが本発明の目的である。以前の技術を超えて前進しそし て避妊およびホルモン補充療法のための抗黄体ホルモン化合物を利用する新規の 周期相養生法を提供することが本発明の付加的な目的である。本発明の付加的な 目的および利点は、一部は続く記述で述べられるであろうし、また、一部は記述 から明らかであろうし、もしくは本発明の実際から学ばれうる。本発明の目的お よび利点は、付随する請求の範囲にとりわけ指摘される装置、組み合わせおよび 方法により実現されかつ得られる。 発明の要約 本明細書に具現化されかつ十分に記述されるような本発明の目標および目的を 達成するため、本発明は、（ａ）２−４日の期間、単一の１日用量で、排卵抑制 に有効な量のプロゲスチンを投与する；（ｂ）次の２−４日の期間、単一の１日 用量で、ステロイドレセプターのレベルをアップレギュレーションするのに有効 な量の抗黄体ホルモンを投与する；そして（ｃ）段階（ａ）および（ｂ）を全体 で20−24日間繰り返す、の段階を含む、ヒトの避妊のためのプロゲスチンおよび 抗黄体ホルモンの周期相のホルモンの方法および薬物養生法を提供する。好まれ る態様では、本発明の方法および養生法は、（ｄ）薬物投与の20−24日の後の４ −８日間、薬物を投与しないかもしくはプラセボを投与する；および（ｅ）（ａ −ｄ）の段階を繰り返す、の付加的な段階を含む。 本発明の他の態様では、（ａ）２−４日の期間、単一の１日用量で、排卵抑制 に有効な量のプロゲスチンおよび有効な破綻性出血防止量のエ ストロゲンを投与する；（ｂ）次の２−４日の期間、単一の１日用量で、低減さ れた量のプロゲスチンおよびエストロゲン、ならびに、ステロイドレセプターの レベルをアップレギュレーションするのに有効な量の抗黄体ホルモンを投与する ；そして（ｃ）段階（ａ）および（ｂ）を全体で20−24日間繰り返す、の段階を 含む、ヒトの避妊のためのプロゲスチン、エストロゲンおよび抗黄体ホルモンの 周期相のホルモンの方法および薬物養生法が提供される。好まれる態様では、本 発明の方法および養生法は、（ｄ）薬物の20−24日投与後の４−８日間、薬物を 投与しないかもしくはプラセボを投与する；および（ｅ）（ａ−ｄ）の段階を繰 り返す、の付加的な段階を含む。 他の態様では、本発明は、（ａ）２−４日の期間、単一の１日用量で、有効な ホルモン補充量のエストロゲンを投与する；（ｂ）同じもしくは低減された量の エストロゲンを、エストロゲンの投与により引き起こされる子宮内膜組織の増殖 を抑制するのに有効な量の抗黄体ホルモンと組み合わせて投与する；そして（ｃ ）段階（ａ）および（ｂ）を繰り返す、の段階を含む、更年期もしくは閉経期の ホルモン補充療法のためのエストロゲンを含有する周期相のホルモンの療法およ び養生法に向けられる。 さらなる態様では、本発明は、２−４日の期間、プロゲスチンを投与する、そ の後に、ステロイドレセプターのレベルをアップレギュレーションしかつ排卵を 抑制するのに有効な量の抗黄体ホルモンを次の２−４日間投与する、そして上の 周期を全体で20−24日間繰り返す、を含む、ヒトの避妊薬養生法での排卵抑制に 有効な量のプロゲスチンの投与でもたらされる破綻性出血の低減の方法を提供す る。好ましくは、20−24日の後の次の４−８日間薬物が投与されないかもしくは プラセボが投与され、 そしてこの養生法が繰り返される。 発明の好適な態様の詳細な説明 引用は今や本発明の好まれる態様について詳細になされるであろう。好まれる 態様の例は以下の実施例のセクションに例証される。 本発明によりとりわけ好まれるエストロゲン組成物は、エストラジオールおよ び硫酸エストロンに代謝される天然のヒトエストロゲンを本質的に含む組成物で あり、エストロピペートがとりわけ好まれる。エストロピペートは硫酸エストロ ンの安定な供給源を提供するピペラジン塩である。 本発明により有用なプロゲスチン化合物は、好ましくは19-ノルテストステロ ンから成る群から選択され、ノルエチンドロンがとりわけ好まれる。これらの組 成物の投薬は下にさらに記述されるように投与の日数とともに変化する。 本発明により有用な抗黄体ホルモン化合物は、プロゲスチン（プロゲステロン ）の正常な生物学的活性を打ち消すいかなるプロゲスチンレセプター拮抗薬もし くは製薬学的に適する作用物質であり得る。好まれる抗黄体ホルモンはプロゲス テロンレセプター拮抗薬であり、例えば、ミフェプリストン、オナプリストンお よびリロプリストンはこの発明の実施にとりわけ適する。 この発明で採用され得る抗黄体ホルモンの例は、ＲＵ４８６（「ミフェプリス トン」、ルセル・ユクラフ(Roussel Uclaf)、パリ；米国特許第4,386,085号）； および「オナプリストン」（シェーリング有限会社(Schering AG)、ベルリン； 米国特許第4,780,461号）ならびに以下の特許および特許出願に記述されるステ ロイドである。すなわち、米国特許第4, 609,651号、とりわけ化合物リロプリストン（11β-(4-ジメチルアミノフェニル) -17β-ヒドロキシ-17α-(3-ヒドロキシ-プロプ-1-(Ｚ)-エンジル-4,9(10) エス トラジエン-3-オン)；米国特許出願第06/827,050号、とりわけ化合物11β-(4-ア セチルフェニル)-17β-ヒドロキシル-17α-(1-プロピニル)-4,9-エストラジエン -3-オンおよび11β-(4-アセチルフェニル)-17β-ヒドロキシ-17α-(3-ヒドロキ シ-1(2)-プロペニル)-4,9-エストラジエン-3-オン；米国特許出願第07/283,632 号；公開された欧州特許出願第EP-A 04042831号；ならびに他の既知の抗黄体ホ ルモン、例えば米国特許第4,891,368号に開示されるそれら。 本発明の好ましい態様では、周期相の組み合わせ組成物が周期中に連続的養生 法で与えられ、また、連続する日を基本としてプラセボで増加される。こうした 毎日の連続的養生法は効率的であることが見出されており、また、それにより患 者がいかなる混乱する開始および終了の期間なしに処方された薬物を服用する毎 日の日課に入る、患者コンプライアンスにおいて助成すると考えられる。 避妊およびＨＲＴそれぞれでのエストロゲンおよびプロゲスチンの目的のかつ 所望の効果は当業者によく知られ、また、かように、本明細書に記述されるよう な抗黄体ホルモンとの併用療法の環境を考えれば、エストロゲンおよびプロゲス チンについての投薬は熟練した実務家により容易に確立されうる。避妊の場合は 、エストロゲンは破綻性出血を防止するのに有効な量で投与されるべきであり、 また、プロゲスチンも同様に排卵を抑制するのに有効な量で投与されるべきであ る。ＨＲＴの場合、エストロゲンは一過性熱感を防止し、骨損失を低減させ、お よび虚血性心疾患のリスクを低下させるのに十分な量で投与されるべきであり、 ま た、プロゲスチンも同様に子宮内膜をエストロゲンの刺激効果から保護するのに 十分な量で投与されるべきである。本発明による好まれる例示的投薬は以下の１ 日用量を包含するがこれらに限定されない。すなわち、10ないし2500mcg、より 好ましくはノルゲスチメートについて約30ないし180mcgおよびノルエチンドロン について350ないし1500mcgの範囲のプロゲスチン；１ないし100mgの範囲の抗黄 体ホルモン；ならびにホルモン補充療法について0.5ないし3.0mgの範囲のエスト ラジオールとして、および避妊の応用について０−50mcgの範囲のエチニルエス トラジオールとしてのエストロゲン。 上に記述される投薬は本発明に従い一般に好ましいが、しかし、薬物および特 定の化合物もしくは採用されているホルモンの組み合わせ組成物に対する患者の 反応を鑑み、特定の臨床検査の結果、患者の要求、患者の体重および年齢、薬物 の相対的に有効な効能、治療されている状況の重篤度に依存して変動しうる。特 定の状況に対する至適な投薬の決定は医学的技術の範囲内である。 エストロゲン、抗黄体ホルモンおよびプロゲスチンの組成物は、製薬学的技術 で実施されるような、技術に承認されるいずれかの手段を介して投与され得る。 例えば、単独でもしくは組み合わせたエストロゲンおよびプロゲスチンは、経口 で、経皮吸収のための皮膚パッチを介して、筋肉内注入により、体内にかつデポ ー製剤の状態で埋没される不活性マトリックス内に含有された、もしくは活性組 成物をゆっくりと放出するマトリックスで膣内に、投与され得るようにそのよう に処方されうる（こうした埋没物は例えば米国特許第4,957,119号および同第5,0 88,505号で教えられる(teach)）。 本発明の化合物を含有する製薬学的組成物は、製薬学的に許容される担体をさ らに含むことがあり、また、固形物もしくは液体の形態のいずれであってもよい 。固形物の形態の製剤は粉末、錠剤、分散可能な顆粒、カプセルなどを包含する 。担体はまた、希釈剤、調味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、もしく は錠剤の崩壊剤およびカプセル化材料として作用するひとつもしくはそれ以上の 物質でもありうる。適する担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウ ム、タルク、乳糖、糖、ペプチン、デキストリン、デンプン、メチルセルロース 、カルボキシメチルセルロースナトリウム、などである。液体の形態の製剤は、 経口もしくは非経口投与に適する溶液、または経口投与に適する懸濁剤および乳 剤を包含する。 主薬の滅菌水溶液、または水、エタノールもしくはプロピレングリコールを含 む溶媒中の主薬の滅菌溶液は、非経口投与に適する液体製剤の例である。経口投 与のための水性溶液は、主薬を水中に溶解し、そして適する調味剤、着色剤、安 定化剤および粘稠化剤を必要とされるように添加することにより調製され得る。 経口の使用のための水性懸濁液は、主薬を、天然もしくは合成のゴム、メチルセ ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのような粘性の作用物質、お よび製薬学的製剤技術に既知の他の懸濁化剤と一緒に水中に分散させることによ り作成され得る。他の固形の投薬形態は、溶液、粉末、液状乳剤、液状懸濁剤、 半固形物、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ゲル剤もしくはゼリー剤および泡剤 を包含する局所的投薬形態、ならびに、この発明で教示されるように、エストロ ゲンおよびプロゲスチンの有効量を含む、溶液、懸濁剤、乳剤もしくは乾燥粉末 を包含する非経口の投薬形態を包含する。 溶液、懸濁剤、錠剤もしくはカプレットを包含する製薬学的組成物を調製する ための多様な従来からの技術が、当業者に知られるように、かつ、例えばレミン トンズ ファーマシューティカル サイエンシーズ(Remington'ｓ Pharmaceutic al Sciences)、マック パブリッシング カンパニー(Mack Publishing Co.)、 第８部、第76−93章、ファーマシューティカル プレパレーションズ アンド ゼア マニュファクチャーング(Pharmaceutical Preparations and Their Manuf acture)、pp.1409-1677(1985)、により開示されるように、採用され得る。 当該製薬学的処方は、投与周期の連続する日々での摂取を意図される、好まし くは約24−30、より好ましくは約28の投薬形態単位例えばカプレットもしくは錠 剤を含有するキットの形態で供給されうる。エストロゲン、プロゲスチンおよび 抗黄体ホルモンの投与が周期的に交互させることを意図される場合、それにより 一部がエストロゲンのみを含有しかつ残りの錠剤が付加的にプロゲスチンおよび 抗黄体ホルモンを含有するか、またはそうでなければＯＣおよびＨＲＴの応用の ための本発明の方法および養生法に従って所望される,カプレットもしくは錠剤 の複数の状態(plurality)が供給される。 投与の容易さおよび投薬の均一性のためには、前述の製薬学的組成物を単位投 薬形態で処方することがとりわけ有利である。本明細書で使用されるような「単 位投薬形態」という用語は単位投薬として適する物理的に別個の単位を指し、そ れぞれの単位は、必要とされる製薬学的担体と共同して所望の治療効果を生み出 すよう算出された主薬の予め決められた量を含有する。本明細書で使用されるよ うな「用量」という用語は、単位投薬形態という用語もしくは投薬単位およびデ ポー製剤もしくは他 の方法による組成物の連続的投薬を幅広く包含する。 投薬は、しかしながら、特定の臨床検査の結果、患者の要求、患者の体重およ び年齢、治療されている状況の重篤度、ならびに採用されている化合物に依存し て変動しうる。特定の状況についての至適な投薬の決定は当該技術の範囲内にあ る。 本発明は本発明の方法を必要とする例示的的検討により例証されるであろう。 実施例は、本発明の範囲を限定することを意図されないが、しかし、上の詳述さ れたかつ一般的な記述と共に読まれ、本発明のさらなる理解を提供し、そして、 妊娠可能年齢の女性での避妊のためにもしくは更年期、閉経期周辺および閉経後 の女性でのＨＲＴのために本発明の方法を実施するためのプロトコールを概説す る。 実施例 以下の材料、処置および医学的検査は一般的に製薬学的および医学的な当業者 に既知でありかつ入手可能である。 ａ．試験の記述 この試験は６種の避妊薬養生法および比較を測定する標準的経口避妊薬の無作為 化比較二重盲検試験である。被験者は、起こった排卵を報告するためのホルモン 避妊薬を含まない１ヶ月の基礎周期を完了する。被験者はその後、３ヶ月の割り 当てられた経口避妊薬養生法を完了し、その間に排卵、臨床検査値の測定および 月経の出血パターンが評価される。 ｂ．材料および供給 試験薬物は、プロゲスチンすなわちノルゲスチメート（ＮＧＭ）、エストロゲン すなわちエチニルエストラジオール（ＥＥ）および抗黄体ホルモンすなわちミフ ェプリストンもしくはＲＵ４８６（ＲＵ）について、 以下のように供給される： ２−４日ごとに20mcgのＥＥ＋30mcgのＮＧＭと交替する20mcgのＥＥ＋180mcg のＮＧＭの比較を測定する養生法が包含される。 ｃ．試験集団 養生法１−５および比較を測定する養生法についての試験集団は障壁型避妊(bar rier contraception)、不妊手術もしくは禁欲の使用により妊娠から保護された 、妊娠可能年齢の健康で閉経前の女性である。 ｄ．方法−排卵および脂質の測定 全ての臨床検査の評価は本社の検査室により実施されうる標準の業界の検査であ る。 ｅ．結果 標準的周期相避妊薬養生法に比較してより低い用量のＥＥでは、エストロゲン関 連性の副作用（例えば、悪心、体重増加、鼓脹、頭痛）の低下が生じた。より低 いＥＥ用量はまた、より低い血液凝固能および肝酵素の上昇を指摘するいくつか の臨床検査の測定での変化を有するようであった。 ｆ．考察 抗黄体ホルモンは、エストロゲンがするようにステロイドレセプター濃度での増 大を誘導することにより、周期相養生法でのエストロゲン優位相の間にエストロ ゲンを補足し（実施例１）もしくは置き換え（実施例２）得る。抗黄体ホルモン はまた、プロゲスチン優位相の間のエストロゲンの排除を可能にする、増殖する 子宮内膜を安定化もしうる（実施例４および５）。抗黄体ホルモンはまた、排卵 を抑制しかつ破綻性出血を低下させるよう増殖する子宮内膜を安定化することに より、プロゲスチンにも同様に機能し得る。従って、抗黄体ホルモンはエストロ ゲン優位相でプロゲスチンと置き換え得る（実施例３および５）。 実施例６−８ ａ．試験の記述 この試験は３種のホルモン補充療法（ＨＲＴ）処置および比較を測定する標準的 周期相ＨＲＴの無作為化比較二重盲検試験である。被験者は、その間に兆候の頻 度、出血パターンおよび臨床検査の測定が評価されるであろう割り当てられた６ ヶ月のＨＲＴ処置を完了するであろう。 ｂ．材料および供給 ２日ごとに２mgのＥＰ＋90mcgのＮＧＭと交替する２mgのＥＰの比較を測定する 処置が包含された。 ｃ．試験集団 処置６−８および比較を測定する処置についての試験集団は、40歳もしくはそれ より高齢の健康な閉経期周辺もしくは閉経後の女性である。 ｄ．方法−脂質の測定 全ての臨床検査の評価は本社の検査室により実施されうる標準の業界の検査であ る。 ｅ．結果 閉経の兆候、不規則出血および脂質の変化は標準的周期相ＨＲＴ処置への抗黄体 ホルモンの添加により改善されるであろう。エストロゲンおよびプロゲスチンの 標準的周期相養生法の用量は低減され得、かつ、臨床的利益は抗黄体ホルモンの 添加で維持され得る。 ｆ．考察 抗黄体ホルモンの周期相養生法への添加は、標準的周期相のエストロゲン用量に より誘導されるステロイドレセプターの増加を増強することに よりエストロゲンおよびプロゲスチンの作用を強化する（実施例６）。抗黄体ホ ルモンは有益な臨床効果の減少なしにエストロゲン用量の低下を可能にする（実 施例７）。子宮内膜の有糸分裂活性を低減させる抗黄体ホルモンの能力は、プロ ゲスチンの脂質への悪影響を有することなく、子宮内膜の過形成を防止すること において抗黄体ホルモンがプロゲスチンに置き換わることを可能にする（実施例 ８）。 本発明の範囲は本明細書に記述される記述、実施例および示唆される方法によ り限定されず、また、修正は本発明の精神をはずれることなくなされ得る。例え ば、他のエストロゲンおよびプロゲスチンが、類似の有利な結果を達成するため に本明細書の実施例で提供されるそれらと置き換えられうる。 本発明の組成物、プロトコールおよび方法の応用は、現在もしくは将来、当業 者に知られるようないかなる製薬学的および／もしくは医学的方法および技術に より完遂され得る。本発明は、この発明のいかなる修正および変形を包含するが 、ただしそれらは付随される請求の範囲およびそれらの同等物の範囲にあること が意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ， ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ａ）２−４日の期間、単一の１日用量で、排卵抑制に有効な量のプロゲスチ ンを投与すること； ｂ）次の２−４日の期間、単一の１日用量で、ステロイドレセプターのレベルを アップレギュレーションするのに有効な量の抗黄体ホルモンを投与すること；な らびに ｃ）段階ａおよびｂを全体で20−24日間繰り返すこと、 の段階を含む、ヒトの避妊のためのプロゲスチンおよび抗黄体ホルモンの周期相 のホルモンの方法および養生法。 ２．ｄ）４−８日間、薬物を投与しないかもしくはプラセボを投与すること； および ｅ）段階ａ−ｄを繰り返すこと、 の付加的な段階を含む、請求の範囲１の養生法。 ３．プロゲスチンが19-ノルテストステロンであり、かつ、抗黄体ホルモンがミ フェプリストン、オナプリストンおよびリロプリストンから成る群から選択され る、請求の範囲１の方法。 ４．投与されるプロゲスチンが１日約10−250mcgの投薬範囲のノルゲスチメート もしくは１日約350−2500mcgの投薬範囲のノルエチンドロンであり、また、供給 される抗黄体ホルモンの投薬が１日約１から100mgまでである、請求の範囲１の 方法。 ５．養生法が、 ａ）２日間、単一の１日用量で、排卵抑制に有効な量のプロゲスチンを投与する こと； ｂ）次の２日の期間、単一の１日用量で、ステロイドレセプターのレベルをアッ プレギュレーションするのに有効な量の抗黄体ホルモンを投与すること；ならび に ｃ）段階ａおよびｂを全体で22日間繰り返すこと を含む、請求の範囲１の方法。 ６．投与されるプロゲスチンが１日約10−250mcgの投薬範囲のノルゲスチメート もしくは１日約350−2500mcgの投薬範囲のノルエチンドロンであり、また、供給 される抗黄体ホルモンの投薬が１日約１から100mgまでである、請求の範囲５の 方法。 ７．ａ）２−４日の期間、単一の１日用量で、排卵抑制に有効な量のプロゲスチ ンおよび有効な破綻性出血の防止量のエストロゲンを投与すること； ｂ）次の２−４日の期間、単一の１日用量で、低減された量のプロゲスチンおよ びエストロゲン、ならびに、ステロイドレセプターのレベルをアップレギュレー ションするのに有効な量の抗黄体ホルモンを投与すること； ならびに ｃ）段階ａおよびｂを全体で20−24日間繰り返すこと、 の段階を含む、ヒトの避妊のためのプロゲスチン、エストロゲンおよび抗黄体ホ ルモンの周期相のホルモンの方法および養生法。 ８．ｄ）４−８日間、薬物を投与しないかもしくはプラセボを投与すること； および （ｅ）段階ａ−ｄを繰り返すこと の付加的な段階を含む、請求の範囲７の養生法。 ９．エストロゲンがエチニルエストラジオールであり、プロゲスチンが19-ノル テストステロンであり、かつ、抗黄体ホルモンがミフェプリストン、オナプリス トンおよびリロプリストンから成る群から選択される、請求の範囲７の方法。 １０．エストロゲンが１日約２−30mcgの投薬範囲で投与されるエチニルエスト ラジオールであり、投与されるプロゲスチンが１日約10−250mcgの投薬範囲のノ ルゲスチメートもしくは１日約350−2500mcgの投薬範囲のノルエチンドロンであ り、また、供給される抗黄体ホルモンの投薬が１日約１から100mgまでである、 請求の範囲７の方法。 １１．ａ）２−４日の期間、単一の１日用量で、ホルモン補充に有効な量のエス トロゲンを投与すること； ｂ）２−４日の期間、低減された量のエストロゲンを、エストロゲンの投与によ り引き起こされる子宮内膜組織の増殖を抑制するのに有効な量の抗黄体ホルモン もしくはプロゲスチンと抗黄体ホルモンの組み合わせと組み合わせて投与するこ と；ならびに ｃ）段階ａおよびｂを繰り返すこと、 の段階を含む、更年期もしくは閉経期のホルモン補充療法ためのエストロゲン、 プロゲスチンおよび抗黄体ホルモンの周期相ホルモン養生法。 １２．エストロゲン組成物が、エストラジオールおよび硫酸エストロンに代謝さ れる天然のヒトエストロゲンを本質的に含む、請求の範囲１１の方法。 １３．エストロゲンがエストロピペートであり、かつ、プロゲスチンがノルエチ ンドロンであり、抗黄体ホルモンがミフェプリストン、オナプ リストンおよびリロプリストンから成る群から選択される、請求の範囲１１の方 法。 １４．投与されるエストロゲンが１日約0.5−3.0mgの投薬範囲のエストロピペー トであり、投与されるプロゲスチンが１日約100−1500mcgの投薬範囲のノルエチ ンドロンであり、また、抗黄体ホルモンが１日約１から100mgまでの投薬範囲で 供給される、請求の範囲１１の方法。 １５．養生法が、 ａ）４日の期間、単一の１日用量で、ホルモン補充に有効な量のエストロゲンを 投与すること； ｂ）３日の期間、低減された量のエストロゲンを、エストロゲンの投与により引 き起こされる子宮内膜組織の増殖を抑制するのに有効な量の抗黄体ホルモンもし くはプロゲスチンと抗黄体ホルモンの組み合わせと組み合わせて投与すること； ならびに ｃ）段階ａおよびｂを繰り返すこと、 を含む、請求の範囲１１の方法。 １６．投与されるエストロゲンが１日約0.5−3.0mgの投薬範囲のエストロピペー トであり、投与されるプロゲスチンが１日約100−1500mcgの投薬範囲のノルエチ ンドロンであり、また、抗黄体ホルモンが１日約１から100mgまでの投薬範囲で 供給される、請求の範囲１５の方法。 １７．ａ）２−４日の期間、排卵抑制に有効な量のプロゲスチンを投与すること ； ｂ）次の２−４日の期間、ステロイドレセプターのレベルをアップレギュレーシ ョンしかつ排卵のレベルを抑制するのに有効な量の抗黄体ホルモンを投与するこ と；および ｃ）上の周期を全体で20−24日の期間繰り返すこと、 の段階を含む、ヒトの避妊薬養生法での破綻性出血の低減の方法。 １８．ｄ）４−８日間、薬物を投与しないかもしくはプラセボを投与すること； および （ｅ）段階ａ）−ｄ）を繰り返す、 の付加的な段階を含む、請求の範囲１７の養生法。 １９．エストロゲンがエチニルエストラジオールであり、プロゲスチンが19-ノ ルテストステロンであり、かつ、抗黄体ホルモンがミフェプリストン、オナプリ ストンおよびリロプリストンから成る群から選択される、請求の範囲１７の方法 。 ２０．エストロゲンが１日約２−30mcgの投薬範囲で投与されるエチニルエスト ラジオールであり、投与されるプロゲスチンが１日約10−250mcgの投薬範囲のノ ルゲスチメートもしくは１日約350−2500mcgの投薬範囲のノルエチンドロンであ り、また、供給される抗黄体ホルモンの投薬が１日約１から100mgまでである、 請求の範囲１７の方法。