JPH01110623A

JPH01110623A - 保護膜形成型製剤

Info

Publication number: JPH01110623A
Application number: JP26869187A
Authority: JP
Inventors: Osami Makaya; 真茅　修巳; Yoshinobu Ueda; 上田　義信
Original assignee: Teikoku Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Teikoku Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1987-10-22
Filing date: 1987-10-22
Publication date: 1989-04-27
Anticipated expiration: 2012-07-30
Also published as: JP2635338B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は保護膜形成型製剤、更に詳しくは、薬理活性物
質を含有する外用製剤であって、皮膚表面に塗布するこ
とにより、速乾的に可撓性の保護膜を形成し、該膜を介
して薬効成分を持続的に放出せしめ、かつ経皮吸収させ
ることができる製剤に関する。

従来、外用製剤の１つである軟膏剤は皮膚表面にすりこ
むことにより、薬効成分を局所あるいは全身に経皮吸収
させることができ、外科、皮膚科等の傾城で汎用されて
いる。しかし、すりこんだ状態で存在するため、衣類へ
の汚染あるいは衣類接触による払拭が起ったり、さらに
薬物が揮発性の場合には適用し難いという問題があり、
薬物の放出や経皮吸収の持続化において満足のゆくもの
でない。

本発明者らは、かかる軟膏剤の問題点を解消せしめ、薬
物の経皮吸収性を持続的に高めた外用製剤を提供するた
め鋭意検討を進めたところ、被膜形成剤としてポリビニ
ルアルコールを用い、これに薬物と溶剤を配合すれば、
皮膚表面への塗布後、速乾・速膜的に優れた可撓性の保
護膜が形成され、該膜を介して薬物の長期にわたる経皮
吸収が達成され、しかも衣類接触によっても容易に剥離
しないことを見出し、本発明を完成させるに至った。

すなわち１本発明は、薬物、ポリビニルアルコール（Ｐ
ＶＡ）および溶剤から成ることを特徴とする保護膜形成
型製剤を提供するものである。

本発明における薬物は、全身または局所作用型であれば
特に制限はなく、たとえば消炎鎮痛剤（インドメタシン
、ジクロフェナックもしくはその塩、イブプロフェン、
フェニルブタシン、オキシフエブタゾン、メピリゾール
、アスピリン、エテンガミド、アミノピシリン、ツェナ
セチンなど）、ステロイド剤（酢酸コルチゾン、ヒドロ
コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、デキサメタシン、
酢酸デキサメタシン、トリアムシノロン、トリアムシノ
ロンアセトニド、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン
、ベタメタシン、リン酸ベタメタシンナトリウム、メチ
ルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロンなど）、
抗菌剤（クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイク
リン、ストレプトマイシン、ケンタマイシン、ジヒドロ
スプレブトマイシン、バシトラミン、エリスロマイシン
。

アンピシリン、ペニシリン、セファロスポリンなど）、
抗生物質（塩酸オキシテトラサイクリン、カナマイシン
、クロラムフェニコール、１ｆｆｉ！ゲンタマイシン、
テトラサイクリン、フシジン酸ナトリウム、硫酸フラジ
オマイシン、スルファジアジン、スルファメトキサゾー
ル、スルフイソミジンなど）、冠血管拡張薬（硝酸イン
ソルビド、ニトログリセリン、ニフェジピン、塩酸エタ
フエノン、塩酸オキシフェトリンなど）、鎮けい剤（フ
ロプロピオン、臭化ブトロピウム、塩酸アマンタジン、
塩化トロスピウム、エトミドリン、臭化メチピジウム、
Ｎ−メチルスコポラミンメチル硫酸塩、フロログルシン
、塩酸ピロペフチン、臭化フリフイニウム、ヨウ化チェ
モニウム、塩酸マザチコール、塩酸エペリゾンなど）、
抗不整脈剤（塩酸アセブトロール、塩酸アルプレノロー
ル、塩酸インデオロール、塩酸オクスブレ７０−ル、塩
酸カルテオロール、塩酸プロプラノロール、ピンドロー
ル、ジンピラミドなど）等が挙げられ、これらの少なく
とも１種を使用に供する。

本発明におけるＰＶＡとしては１分子量１００００〜２
０００００、粘度定格（２０℃、４％水溶液で測定）１
〜７０ｃｐｓおよびケン化度１０〜１００％を有するも
のが使用されてよい。

なお、ＰＶＡのケン化度について、一般的にケン化度が
低いとアルコールへの溶解性は大きくなり、またケン化
度が高いと水への溶解性が大きくなる。ケン化度５０％
未満のＰＶＡは、水単独では溶解せず、水／アルコール
混合系またはアルコールに溶解し、その形成被膜は柔軟
で、屈曲部へ適用できる。これに対し、ケン化度５０％
以上のＰＶＡは水に溶は易いが、アルコールに対すル溶
解度は低くなり、またその形成被膜は強靭で、支膚の保
護機能は増加するが、屈曲部へは適用しにくい。

従って、ケン化度５０％未満のものとケン化度５０％以
上のものとを適宜に組合せて使用することが好ましく、
これによって柔軟で強靭な被膜形成が可能となり、屈曲
部等の適用部位が広くなる本発明における溶剤としては
、たとえば水、低級アルコール類（エタノール、フロパ
ノール、イソフロ、ピルアルコールなど）、グリコール
類（プロピレングリコール、エチレンクリコール、１，
３−ブタンジオールなど）等が挙げられ、これらの少な
くとも１種を使用に供する。特に水、エタノールが好ま
しい。

本発明に係る保護膜形成型製剤は、上記薬物、ＰＶＡお
よび溶剤を必須成分とし、これに必要に応じて保湿剤、
可溶化剤を加えた系で構成される。本発明製剤における
必須成分の含有量（製剤全量中）は通常、薬物０．０１
〜２０％（重量％、以下間Ｆｉ＞ｃ好ましくは０．０５
〜１０％）、ＰＶＡ３〜３０％（好ましくは５〜２５％
）および溶剤０．１〜８０％（好ましくは５〜７０％）
の範囲となるように選定すればよい。ＰＶＡの含有量が
３％未満であると、被膜ができにくくなり、できても弱
く、また３０％を越えると、主薬物が析出し、被膜が硬
くなりすぎて、皮膚に対する追随性が失なわれる傾向に
ある。

上記保湿剤としては、たとえばプロピレングリコール、
グリセリン、ポリエチレングリコール。

エチレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコー
ル類が好適であり、これらの少なくとも１種を使用に供
することができる。含有量は通常、製剤全量中３０％以
下で選定すればよい。

また可溶化剤としては、たとえばクロタミトン、炭素数
１〜８のジカルボン酸のエステル類（コハク酸ジオクチ
ル、リンゴ酸ジイソステアリル。

アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジイソプロピル、
アジピン酸ジオクチルなど）、低級アルコール類、中鎖
脂肪酸トリグリセラード、グリコール等が挙げられ、こ
れらの少なくとも１種を使用に供することができる。含
有量は通常、製剤全量中０．１〜１０％で選定すればよ
い。

なお、本発明製剤にあって、アルコール類（特にエタノ
ール）は吸収促進剤となり、薬物の経皮吸収性を高め、
また蒸散作用により炎症部の熱を奪い冷却感をもたらす
。

以上の構成から成る本発明製剤によれば、以下に示す利
点が奏せられる。

ｉ）薬物が揮発性の場合にも、これを自在に使用するこ
とができ、しかもその揮発性作用により付加的に経皮吸
収性が向上する。

＋＋）薬物の放出、経皮吸収に優れ、かつ十分な持続効
果が図られ、さらに適用中および適用後において皮膚障
害の心配が全くなく、また屈曲部等にも均一に塗布する
ことができ、塗布後は速やかに一枚のフィルムとなり、
これは皮膚密着性が良好でかつ剥離がｇ易である。この
ように本発明製剤は、軟膏剤のすり込み効果とパップ剤
の経皮吸収持続効果を兼備しているといえる。

■）細菌性皮膚疾患部へ適用した場合、保護膜の形成に
より、患部の拡大が阻止されるため、治療期間の短縮に
寄与する。

次に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明する。

実施例ｌＰＶＡ　（ケン化度７０〜９０％）　　　　・１４グリ
セリン　　　　　　　　　　・・・　　　２ポリツルベ
イ）−８０（第一工業製薬社製、Ｔｗｅｅｎ８０）　　
　　　　　　　　　　　　　　　・・・　　０．５エタ
ノール　　　　　　　　　　　・・・　　２０硫酸ゲン
タマイシン　　　　　　　・・・　　０．１（力価）パラヒドロキシ安息香酸メチル　　　　・・・　　０．
１バラヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル　・・・　０．
０５滅菌水　　　　　　　　　　　　　・・・　　残部
針１００冷（５〜２０℃）滅菌水約５０ｙにＰＶＡを徐々に加え
ながら溶解分散させ、次いで７０℃に保温しながら完全
にＰＶＡを溶解する。冷却後、グリセリン、Ｔｗｅｅｎ
　　８０および硫酸ゲンタマイシンを加え、混和した後
、予め調製したバラヒドロキシ安息香酸メチルおよびバ
ラヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルのエタノール溶液ヲ
徐々に加え、十分に練合する。最後に全量１００ｐとな
るように滅菌水を加えて、外用製剤とする。

実施例２ＰＶＡ（ケン化度５０％未満　　　　川　　　　１゜Ｐ
ＶＡ（’７’７化度７０〜９０％）−４１，３−ブタン
ジオール　　　　　　　・・・　　　　　２滅菌水　　
　　　　　　　　　　・・・　　　２゜バラヒドロキシ
安息香酸メチル　　　　　　　　０．１バラヒドロキシ
安息香酸ｎ−プロピル　　・・・　０．０５塩酸テトラ
サイクリン　　　　　　　　　　　３（力価）エタノール　　　　　　　　　　・・・　　　残部計　
　１００冷滅菌水２０ｙにＰＶＡ（ケン化１ｉ７０〜９０％）を
加え、実施例１と同じ手法でＰＶＡを完全に溶解し、冷
却後１，３−ブタンジオールおよび塩酸テトラサイクリ
ンを加える。かかる溶液を、予めエタノール（適量）に
ＰＶＡ（ケン化度５０％未満）、バラヒドロキシ安息香
酸メチルおよびバラヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルを
溶解練合した溶液に徐々に加え、十分混合した後エタノ
ールを加え全Ｂｉｏｏｙとして外用製剤を得る。

実施例３成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　ｙＰＶＡ（ケン化度５０％未満）　　・・・　
　　３ＰＶＡ（ケン化度７０〜９０％）　・・・　　１
１クロタミトン　　　　　　　　　　・・・　　２．５
プレドニゾロン　　　　　　　　　・・・　　０．３ク
ロラムフエニコール　　　　　　・・・　　　２（力価
）硫酸フラジオマイシン　　　　　　・・・　　０．５（
力価）エチレンジアミン四節ｄＮａ　　　　　　　・・・　０
．０１エタノール　　　　　　　　　　　・・・　　２
０パラヒドロキシ安息香酸メチル　　　　・・・　　０
．１バラヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル・・・　０．０５滅菌水　　　　　　　　　　　　　・・・　　残部計　
　１００冷滅菌水（適量）にＰＶＡ（ケン化度７０〜９０％）を
加え、実施例１と同じ手法でＰＶＡを完全に溶解し、冷
却後エチレンジアミン四酢酸Ｎａ１クロラムフェニコー
ルおよび硫酸フラジオマイシンを加えて混合し、次いで
プレドニゾロンのクロタミトン溶液を加え、さらに攪拌
下、予めエタノールにバラヒドロキシ安息香酸メチル、
バラヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルおよびＰＶＡ（ケ
ン化度５０％未満）を溶解練合した溶液を加え、最後に
全量１００ｙとなるように滅菌水を加えて、外用製剤を
得る。

実施例４成分　　　　　　　　２ＰＶＡ（ケン化度７０〜９０％）　・・・　　　３ＰＶ
Ａ（ケン化度５０％未満）　　・・・　　１８硫酸カナ
マイシン　　　　　　　　・・・　　０．５（力価）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）ミリスチン酸
イソプロピル　　　　・・・　　１．５バラヒドロキシ
安息香酸メチル　　・・・　　０．１バラヒドロキシ安
息香酸ｎ−プロピル・・・　０．０５滅菌水　　　　　　　　　　　　　・・・　　２０エタ
ノール　　　　　　　　　　　・・・　　残部計１００冷滅菌水２０ｙＫＰＶＡ（ケン化度７０〜９０％）を加
え、実施例１と同じ手法でＰＶＡを完全に溶解し、冷却
後ＰＥＧ４００および硫酸カナマイシンを加えて混合し
、次いでこれを、予めエタノール（適量）にＰＶＡ（ケ
ン化度５０％未満）、バラヒドロキシ安息香酸メチル、
バラヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルおよびミリスチン
酸イソプロピルを溶解練合した溶液に加えた後、エタノ
ールを加え全ｆｌｏｏｙとして外用製剤を得る。

実施例５成　　分　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　ｙＰＶＡ（ケン化度５０％未満）　　・・・
　　３０プロピレングリコール　　　　　　・・・　　
　５硫酸フラジオマイシン　　　　　　・・・　０．３
５（力価）バラヒドロキシ安息香酸メチル　　・・・　　０．１バ
ラヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル・・・　０．０５滅菌水　　　　　　　　　　　　　・・・　　１０エタ
ノール　　　　　　　　　　　・・・　　残部計１００滅菌水に硫酸フラジオマイシンおよびプロピレングリコ
ールを加え、混和溶解した後、これを予めエタノール（
適量）にバラヒドロキシ安息香酸メチル、バラヒドロキ
シ安息香酸ｎ−プロピルおよびＰＶＡ（ケン化度５０％
未ｔ４）を溶解した溶液に徐々に加えた後、エタノール
を加え全量１００ｙとして外用製剤を得る。

実施例６成分　　　　　　　　！ＰＶＡ（ケン化度７０〜９０％）・１３ＰＶＡ　（ケン
化度９５％以上）　　・・・　　　２硫酸ストレプトマ
イシン　　　　　・・・　　０．５（力価）塩酸グラミシジンＳ　　　　　　　・・・　　０．２（
力価）マレイン酸クロルフェニラミン　　　・・・　　０．１
酢酸ヒドロコルチゾン　　　　　　・・・　　０．２ク
ロタミトン　　　　　　　　　　・・・　　　３グリセ
リン　　　　　　　　　　・・・　　　２エタノール　
　　　　　　　　　　・−・　　１０パラヒドロキシ安
息香酸メチル　　・・・　　０．１バラヒドロキシ安息
香酸ｎ−プロピル・・・　０．０５滅菌水　　　　　　　　　　　　　・・・　　残部計１
００冷滅菌水（適量）に２種のＰＶＡを加え、実施例１と同
じ手法でＰＶＡを完全に溶解し、冷却後硫酸ストレプト
マイシン、塩酸グラミシジンＳおよびグリセリンを加え
て混和し１次いでこれに。

予めエタノールにマレイン酸クロルフェニラミン、酢酸
ヒドロコルチゾン、クロタミトン、バラヒドロキシ安息
香酸メチルおよびバラヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル
を溶解した溶液を徐々に加えた後、滅菌水を加え全量１
００ｙとして外用製剤を得る。

実施例７ＰＶＡ（ケン化度７０〜９０％）・１５硫酸７ラジオマ
イシン　　　　　　・・・　　０．２（力価）バシトラミン　　　　　　　　　　２５０単位１．３−
ブタンジオール　　　　　　・・・　　　３ステアリル
アルコール　　　　　　・・・　　　２セチルアルコー
ル　　　　　　　　・・・　　　１パラヒドロキシ安息
香酸メチル　　・・・　　０．１バラヒドロキシ安息香
酸ｎ−ブチル・・・　０．０２５バラヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル・・・　０．０２５一エタノール　　　　　　　　　　　・・・　　１０滅
菌水　　　　　　　　　　　　　・・・　　残部計１０
０冷滅菌水（適量）にＰＶＡを加え、実施例１と同じ手法
でＰＶＡを完全に溶解し、冷却後硫酸フラジオマイシン
、バシトラミンおよび１，３−ブタンジオールを加えて
混和し１次いでこれに、ステアリルアルコールおよびセ
チルアルコールの溶液を加え、混和する。かかる混液に
、予めエタノールにバラヒドロキシ安息香酸メチル、バ
ラヒドロキシ安息香酸ｎ−ブチルおよびバラヒドロキシ
安息香酸ｎ−プロピルを溶解した溶液を徐々に加えた後
、滅菌水を加え全量１００ｙとして外用製剤を得る。

製剤試験（１）抗菌力試験下記に示す日抗基収載の一般法に基づき実施する。

日抗基一般試験法：力価試験法記載の同筒平板法に準じ
医薬品各条で規定する培地、および試験菌を用い、実施
例１〜７の製剤（各１００■）を、予め試験菌を植菌し
た培地に滴下し、３５℃、２０時間で培養した後その阻
止円の直径を測定する。結果を表１に示す。

表１　（ｎ＝５　）（２）安定性試験医薬品において重要な意味を持つ安定性についても１日
抗基収載の力価試験法に準じ実施する。

結果を表２に示す。

表２（初期値を１００としての割合）（３）皮膚刺激性試験外用製剤の臨床使用上、よく問題とされる局所刺激性に
ついて、■ウサギに対してドロージ（Ｄｒｏｇｉｅ　）
法に従い、また■健常成人男子に対して本邦パッチテス
ト研究班の方法および判定基準に従って実施する。結果
をそれぞれ表３および表４に示す（なお、市販品Ａ、Ｂ
の結果も併記する）表３（ウサギ、累積評点、ｎ＝７）

Claims

【特許請求の範囲】１、薬物、ポリビニルアルコールおよび溶剤から成るこ
とを特徴とする保護膜形成型製剤。２、薬物が全身または局所作用型の薬物で、その含有量
が製剤全量中０．０１〜２０重量％である前記第１項記
載の製剤。３、薬物が消炎鎮痛剤、ステロイド剤、抗菌剤、抗生物
質、冠血管拡張薬、鎮けい剤および抗不整脈剤の群から
選ばれる少なくとも１種である前記第１項または第２項
記載の製剤。４、ポリビニルアルコールが分子量１００００〜２００
０００、粘度定格１〜７０ｃｐｓおよびケン化度１０〜
１００％を有し、その含有量が製剤全量中３〜３０重量
％である前記第１項乃至第３項のいずれか１に記載の製
剤。５、ポリビニルアルコールとしてケン化度５０％未満の
ものとケン化度５０％以上のものとの混合物を使用する
前記第４項記載の製剤。６、溶剤が水、低級アルコール類およびグリコール類の
群から選ばれる少なくとも１種であり、その含有量が製
剤全量中０．１〜８０重量％である前記第１項乃至第５
項のいずれか１に記載の製剤。７、保湿剤および／または可溶化剤を加えた前記第１項
記載の製剤。８、保湿剤がプロピレングリコール、グリセリン、ポリ
エチレングリコール、エチレングリコール、ソルビトー
ルなどの多価アルコール類の中から選ばれる少なくとも
１種であり、その含有量が製剤全量中３０重量％以下で
ある前記第７項記載の製剤。９、可溶化剤がクロタミトン、炭素数１〜８のジカルボ
ン酸のエステル類、低級アルコール類、中鎖脂肪酸トリ
グリセラードおよびグリコール類の群から選ばれる少な
くとも１種であり、その含有量が製剤全量中０．１〜１
０重量％である前記第７項記載の製剤。