JPH01110689A - ２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導体
の製造法に関し、より詳しくは、一般式［式中Ｘはハロ
ゲン原子を示し、Ｒはカルボキシル保護基を示し、Ｒ１
及びＲ２は同−又は相異なって水素原子、フタルイミド
基、ノ１０ゲン原子又はアシルアミノ基を示す。コ で表わされる２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導
体の製造法の改良に関する。

従来の技術 上記２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導体（Ｉ）
は、β−ラクタマーゼ阻害剤或いはセファロスポリン系
抗生物質の重要な中間体として有用な公知化合物である
。

従来公知の２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導体
（Ｉ）の製造方法としては、特開昭４９−８１３８０号
及び特開昭５８−４７８８号に開示された方法並びにテ
トラヘドロンレター（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅ
ｔｔ、）　、　　１９７３．　３００１に記載の方法が
知られている。

すなわち、これらは−殺伐 ［式中、Ｒ−Ｒ’　、Ｒ２及びＲ３は上記に同じである
。］ で表わされるジスルフィド誘導体に塩素、臭素、金属塩
化物又は金属臭化物を反応させることにより公知の２β
−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導体（Ｉ）を得る方
法である。

発明が解決しようとする問題点 ２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導体（Ｉ）は、
ペニシリン誘導体の中でも特に不安定な化合物であり、
例えばテトラヘドロンレター（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
　　Ｌｅｔｔ、）　、　　１９７３．　３００１に記載
されているように容易に３β−ハロゲノ置換セファロス
ポリンに異性化することが知られている。このように不
安定な２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導体ＣＩ
）を工業的に製造するためには、反応時間が短く、副生
成物も少ないことが望ましく、また後処理等も簡便であ
ることが望ましい。

しかし、塩素や臭素等のハロゲンガスを用いる従来法は
反応の制御が困難であり、副生成物が生じやすい。また
塩化銅や臭化銅のような金属ハロゲン化物を用いる方法
は、（ａ）不均一な反応系であるため大量合成等におい
ては攪拌等に問題がある。（ｂ）反応で生じたメルカプ
ト誘導体と金属イオンとのスラリー状の金属錯体の濾過
等に難点がある；　（Ｃ）その残渣も産業廃棄物として
公害等の問題がある；　（ｄ）使用溶媒は無水溶媒を必
要とする等スケールアップ上に問題を残しており、到底
工業的に満足できる方法とは言い難い。

本発明の目的は、上記の各問題点のない２β−ハロゲノ
置換メチルペニシリン誘導体（Ｉ）の新規な製造方法を
提供することにある。

問題点を解決するための手段 本発明者は、ジスルフィド誘導体（ＩＩ）から２β−ハ
ロゲノ置換メチルペニシリン誘導体（Ｉ）の工業的な製
造に供することができる新しい方法について鋭意探索し
た結果、ジスルフィド誘導体（ｎ）を亜硝酸塩もしくは
亜硝酸エステルの存在下でハロゲン化水素酸と反応させ
る簡便な操作で２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘
導体（Ｉ）が高純度且つ高収率で効率よく製造できるこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は一般式 ［式中Ｒはカルボキシル保護基を示し、Ｒ１及びＲ２は
同−又は相異なって水素原子、フタルイミド基、ハロゲ
ン原子又はアシルアミノ基を示し、Ｒ３は含窒素複素環
式基を示す］で表わされるアゼチジノンジスルフィド誘
導体とハロゲン化水素酸とを亜硝酸塩及び／又は亜硝酸
エステルの存在下で反応させることにより下記−般式 ［式中、Ｒ，Ｒ１及びＲ２は上記に同じであり、Ｘはハ
ロゲン原子を示す。］ で表わされるペニシリン誘導体を得ることを特徴とする
２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導体の製造法に
係るものである。

本明細書において、特に上記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）
において、Ｒ５Ｒ１、Ｒ２及びＲ３及びＸで示される基
は、次のようなものである。

Ｒで表わされるカルボキシル保護基としては、通常公知
のものでよく、具体的には、例えば特開昭４９−８１３
８０号公報及びエッチ、イー、フライン編セファロスポ
リン　アンド　ペニシリンズ、ケミストリー　アンド　
バイオロジー（１９７２年　アカデミツクプレス発行）
に記載のものをいずれも使用できる。好ましいＲ基とし
ては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−
ブチル、トリクロロエチル等の置換又は非置換アルキル
基；ベンジル、ジフェニルメチル、ｐ−ニトロベンジル
、ｐ−メトキシベンジル等の置換又は非置換アラルキル
基；アセトキシメチル、アセトキシエチル、プロピオニ
ルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、ピバロイル
オキシエチル、ピバロイルオキシプロピル、ベンゾイル
オキシメチル、ベンゾイルオキシエチル、ベンジルカル
ボニルオキシメチル、シクロへキシルカルボニルオキシ
メチル等のアシルオキシアルキル基；メトキシメチル、
エトキシメチル、ベンジルオキシメチル等のアルコキシ
アルキル基；その他、テトラヒドロピラニル基、ジメチ
ルアミノエチル基等が例示される。

本明細書において、Ｒ目又はＲ２で示されるハロゲン原
子としては、塩素原子、臭素原子等が例示でき、また、
アシルアミノ基としては直鎖又は分枝状、環状又は非環
状で、不飽和結合、窒素、酸素、硫黄原子等を含んでい
てもよい有機カルボン酸から誘導されるアシルアミノ基
が用いられ、例えば一般にペニシリン誘導体の６位及び
セファロスポリン誘導体の７位に置換されているアシル
アミノ基が用いられる。好適なアシルアミノ基としては
、例えばフェニルアセトアミノ基、フェノキシアセトア
ミノ基、２−チエニルアセトアミノ基、フリルアセトア
ミノ基、ホルミルアミノ基等が挙げられる。

また、Ｒ３で示される含窒素複素環式基としては、ヘテ
ロ原子として窒素原子を１〜４個含有する複素環式基で
あり、これらは更にヘテロ原子としてイオウ原子を１個
含んでいてもよい。例えば、ベンゾチアゾリル基、テト
ラゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基又はピリミ
ジル基等が挙げられる。また、これら含窒素複素環基は
、置換基として、低級アルキル基、特に炭素数１〜４の
アルキル基を１〜３個有していてもよい。特に好ましい
含窒素複素環式基としては、ベンゾチアゾリル基、１−
低級アルキル−テトラゾール−５−イル基等を例示でき
る。

本発明方法で原料として用いるジスルフィド誘導体（Ｉ
Ｉ）は、例えばテトラヘドロンレター（Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ、）　、　　１９７３．　３００
１に記載の方法で合成することができる。すなわち、下
記一般式 で表わされる化合物と一般式 Ｒ３５Ｈ（ＩＶ） ［式中、Ｒ３は上記に同じである。］ で表わされる化合物を加熱下反応させることにより得ら
れる。上記一般式（ＩＩＩ）の化合物及び一般式（ＩＶ
）の化合物はいずれも公知化合物である。

本発明製造法で使用するハロゲン化水素酸としては、例
えば塩酸、臭化水素酸等が例示できる。

また、亜硝酸塩としては、反応に影響を与えない塩なら
ばいずれも使用できるが、好ましくはナトリウム、カリ
ウム、リチウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグ
ネシウム等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。また
亜硝酸エステルとしては特に制限されないが、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、アミル、イソアミル等のような炭素数１〜６の
アルキル部分を有する亜硝酸低級アルキルエステル等が
挙げられる。亜硝酸塩と亜硝酸エステルとを併用するこ
ともできる。

上記一般式（ＩＩ）のジスルフィド誘導体とハロゲン化
水素酸との使用割合は、ジスルフィド誘導体（■）１モ
ルに対し、ハロゲン化水素酸を１〜５０モル程度、好ま
しくは２〜１０モル程度とすればよい。また、亜硝酸塩
及び／又は亜硝酸エステルの使用量は、ジスルフィド誘
導体（■）１モルに対し、０．２〜５０モル程度、通常
、０．５〜６モル程度とするのが好ましい。反応は、通
常溶媒中で行なわれる。溶媒゛としては、反応に悪影響
を及ぼさないものであれば特に制限はなく、各種有機溶
媒又は有機溶媒と水との混合溶媒が使用できる。有機溶
媒としては、ジクロルメタン、クロロホルム、ジクロロ
エタンのようなハロゲン化炭化水素系溶媒、エチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル等のようなエーテル系溶
媒、ベンゼン、トルエンのような芳香族系溶媒、酢酸エ
チルのようなエステル系溶媒、ヘキサン、石油エーテル
のような炭化水素系溶媒が例示でき、これらは、単独で
使用してもよいし、２種以上を混合して使用してもよい
。特に本発明では、上記有機溶媒と水との二相系溶媒を
用いるのが好ましい。反応温度も特に限定されないが、
通常−２０℃から６０℃程度、好ましくは一１０°Ｃか
ら室温程度の温度にて行なわれ、反応時間は３０分〜２
４時間程度であるが、通常、反応は、３０分〜５時間程
度で終了する。

反応終了後、必要に応じて有機層を分離し、従来公知の
方法により、例えば、再結晶法、クロマトグラフィー等
により処理して目的物を容易に単離することができる。

発明の効果 本発明によれば、次の如き優れた効果が奏される。

（１）目的とする一般式（Ｉ）の２β−ハロゲノ置換メ
チルペニシリン誘導体を高純度且っ高収率で製造できる
。

（２）反応時間が通常３０分〜５時間程度と比較的短く
、副生物も少なく精製工程も簡便であるので不安定な目
的物の異性化や分解等を最少限とできる。

（３）塩化銅や臭化銅等の金属ハロゲン化物を用いる方
法に比べ、大量合成に際しても攪拌上の問題点がなく、
反応で生じたメルカプト誘導体と重金属イオンとのスラ
リー状金属錯体の濾過、廃棄の問題点もない。

（４）水と有機溶媒との二相系溶媒が使用できる。

（５）スケールアップするのも容易で工業的に有利であ
る。

実施例 次に実施例を示し、本発明をより具体的に説明する。

実施例　１ ２β−クロロメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボン酸　ｐ−ニトロベンジルエステルの製造 ２−オキソ−４−（ベンゾチアゾール−２−イル）ジチ
オ−α−インプロペニル−１−アゼチジン酢酸　ｐ−ニ
トロベンジルエステル　２５１　ｍｇのジクロルメタン
５鵬溶液に１５％塩酸２講を加え、水冷攪拌下、亜硝酸
ナトリウム３８ｍｇを水０、　５ＩｎｌＧに溶解した水
溶液を３０分間に亘って滴下した。

水冷下１時間攪拌後、析出物を濾過し、滑液の有機層を
分離し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水
にて各２回洗い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。

濾過後滑液を減圧下濃縮し、残渣を少量のアセトンに溶
かした。不溶物を滑別し、滑液を減圧下濃縮し、残渣を
エーテルにて結晶化した。融点１０４〜１０５℃。収率
９８％。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） νｍａｘ　　（Ｃｍ−’）＝１７８０．１７７５核磁気
共鳴スペクトル（ＣＤ（１！３　’）δ（ｐｐｍ）　＝ １．４９　（３Ｈ，ｓ） ３．１５，３．６３　（２Ｈ，ＡＢ−Ｘ。

Ｊ＝１６．１Ｈｚ、４．２ Ｈｚ、１．７Ｈｚ） ３．６０　（２Ｈ，ｓ） ５、　１２　（ＩＨ，ｓ） ５．３０　（２Ｈ，ｓ） ５、　３７〜５．４３　（ＬＨ，ｍ） ７、　５７　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ−８，３Ｈｚ）８．
２６　　（２Ｈ，ｄ、　　Ｉ＝８．３Ｈｚ）実施例　２ ２β−ブロムメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボン酸　ｐ−ニトロベンジルエステルの製造 ２−オキソ−４−（ベンゾチアゾール−２−イル）ジチ
オ−α−イソプロペニル−１−アゼチジン酢酸　ｐ−ニ
トロベンジルエステル　５．０１ｇのジクロルメタン２
５講溶液に１０％臭化水素酸４９齢を加え、水冷攪拌下
、亜硝酸ナトリウム１．４３ｇを水１０鵬に溶解した水
溶液を３０分間に亘って滴下した。室温下１時間攪拌後
、析出物を濾過し、滑液の有機層を分離し、水、炭酸水
素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて各２回洗い、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過後滑液を減圧下
濃縮し、残渣を少量のアセトンに溶かした。不溶物を枦
別し、滑液を減圧下濃縮し、残渣をエーテルにて結晶化
した。融点８０〜８２℃。収率７７％。

赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ） νｍａｘ　　（ｃｍ−’）＝１７９０．１７６０核磁気
共鳴スペクトル（ＣＤＣρ３） δ（ｐｐｍ）　＝ １．５３　（３Ｈ，ｓ） ３．１５．３．６５　（２Ｈ，ＡＢ−Ｘ。

Ｊ＝１６．１Ｈｚ、４．２ Ｈｚ、１．７Ｈｚ） ３．５７　（２Ｈ，ｓ） ５．１８　（ＩＨ，ｓ） ５．３１　（２Ｈ，ｓ） ５．４０〜５．４６　（ＩＨ，ｍ’） ７．５７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）８．２６　（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）実施例　３ ２β−クロロメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボン酸　ｐ−ニトロベンジルエステルの製造 ２−オキソ−４−（１−メチルテトラゾール−５−イル
）ジチオ−α−イソプロペニル−１−アゼチジン酢酸　
ｐ−ニトロベンジルエステル１．１９ｇのジクロルメタ
ン８ｍＱ溶液に５％塩酸１２ｍＱを加え、水冷攪拌下、
亜硝酸ナトリウム０．４３ｇを水３誦に溶解した水溶液
を３０分間に亘って滴下した。室温下５時間攪拌及析出
物を濾過し、炉液の有機層を分離し、水、炭酸水素ナト
リウム水溶液及び飽和食塩水にて各２回洗い、無水硫酸
マグネシウムにて乾燥した。濾過後滑液を減圧下濃縮し
、残渣を少量のアセトンに溶かした。不溶物を炉別し、
炉液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；ベンゼン：アセトン＝７　：　１）に
付し、目的物を得た。収率６１％。ここで得られた化合
物の赤外吸収スペクトル及び核磁気共鳴スペクトルは実
施例１で得られた化合物と一致した。

実施例　４ ２β−クロロメチル−２α−メチルペナム−３α−カル
ボン酸　ｐ−ニトロベンジルエステルの製造 ２−オキソ−４−（ベンゾチアゾール−２−イル）ジチ
オ−α−インプロペニル−１−アゼチジン酢酸　ｐ−ニ
トロベンジルエステル　２．５１ｇをジクロルメタン１
５ｍＱに溶解し、水冷下２２％塩酸５誦を加えた後、亜
硝酸イソアミル６５０ｍｇのジクロルメタン１０謡溶液
を滴下した。室温に戻し１時間攪拌後、析出した不溶物
を情夫し、炉液の有機層を分離し、水、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及び飽和食塩水にて各２回洗い、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥した。濾過後炉液を減圧下濃縮し、
残渣をエーテルにて結晶化した。収率９５％。ここで得
られた化合物の赤外吸収スペクトル、核磁気共鳴スペク
トルは実施例１で得られた化合物と一致した。

実施例　５ ２β−クロロメチル−２α−メチル−６β−フェニルア
セトアミドペナム−３α−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステルの製造 ２−オキソ−３−（フェニルアセトアミド）−４−（ベ
ンゾチアゾール−２−イル）ジチオ−α−イソプロペニ
ル−１−アゼチジン酢酸　ｐ−ニトロベンジルエステル
　２９５ｍｇのジクロルメタン５１ＴＩＱ溶液に１５％
塩酸２鵬を加え、水冷攪拌下、亜硝酸ナトリウム３８ｍ
ｇを水０．　５ｍＱに溶解した水溶液を３０分間に亘っ
て滴下した。水冷下１時間攪拌後、析出物を濾過し、炉
液の有機層を分離し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及
び飽和食塩水にて各２回洗い、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥した。濾過後滑液を減圧下濃縮し、残渣を少量の
アセトンに溶かした。不溶物を炉別し、？Ｐ液を減圧下
濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶
媒；ベンゼン：酢酸エチル＝９　：　１）に付し、目的
物を得た。収率９１％。

赤外吸収スペクトル（ＣＨＣρ３） νｍａｘ　　（ｃｍ”）　＝３４１０．　１７８０１７
７５．１６８０ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣρ３） δ（ｐｐｍ）　＝ １．６２　（３Ｈ，ｓ） ３．３７　（２Ｈ，ｓ） ３．５９　（２Ｈ，ｓ） ５．０２　（ＩＨ，ｓ） ５．１４　（２Ｈ，ｓ） ５．４５〜５．７０　（２Ｈ，ｍ） ６．３８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） ７．２７　（５Ｈ，ｓ） ７、　３２　（５Ｈ，ｓ） 実施例６〜１５ 以下同様に実施例１に示した方法に従い、反応を行った
。得られた一般式（Ｉ）の化合物の物性値を下記第１表
に示す。

尚、第１表中、ｒＢｈＪはベンズヒドリル基、ｒＰＭＢ
Ｊはバラメトキシベンジル基、ｒＰＮＢ」はバラニトロ
ベンジル基を示す。また、第１表中赤外吸収スペクトル
に関し、実施例９及び１２はＫＢｒ法により、その他の
実施例はＣＨＣρ３を用いて測定した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中Ｒはカルボキシル保護基を示し、Ｒ＾１及びＲ＾
   ２は同一又は相異なって水素原子、フタルイミド基、ハ
   ロゲン原子又はアシルアミノ基を示し、Ｒ＾３は含窒素
   複素環式基を示す］で表わされるアゼチジノンジスルフ
   ィド誘導体とハロゲン化水素酸とを亜硝酸塩及び／又は
   亜硝酸エステルの存在下で反応させることにより下記一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ、Ｒ＾１及びＲ＾２は上記に同じであり、Ｘ
   はハロゲン原子を示す。］ で表わされるペニシリン誘導体を得ることを特徴とする
   ２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導体の製造法。