JPS6178791A

JPS6178791A - セフエム誘導体の製造法

Info

Publication number: JPS6178791A
Application number: JP59239297A
Authority: JP
Inventors: サン　キ　リム; スーン　ク　ムーン; グアン　サン　リー
Original assignee: HANNMI PHARMA IND CO Ltd
Current assignee: HANNMI PHARMA IND CO Ltd
Priority date: 1984-09-27
Filing date: 1984-11-12
Publication date: 1986-04-22
Also published as: EP0175814A2; ES8602811A1; EP0175814A3; EP0175814B1; KR870001332B1; ES537633A0; ATE53034T1; DE3482325D1; KR860002515A; IN165298B; JPH0553798B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野〕本発明は、式〔式中、Ｒ’は水素又は金属塩を、Ｒ１は水素、ハロゲ
ン、アセトキシメチルまたは−ＣＨｔ−３−Ｒ’（式中
、Ｒ３は、低級アルキルで置換されていてもよい１〜４
の複素原子を含む５又は６員複素環を示す）を示す〕で表わされるセフェム化合物の製造法の改良に関わる。

さらに詳しくは、触媒としての４−ジメチルアミノピリ
ジンと縮合剤の存在下に、２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）　−２−５ｙｎ−メトキシイミノ酢酸と１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールとを反応させ、反応性
アミドの用いた溶媒との溶媒化物（ｓｏｌｖａｔｓ）を
得、その得られた反応性アミドを、７−アミノセフェム
誘導体と反応させて弐（１）で表わされる化合物を得る
ことより成る式（１）で表わされる化合物の新規改良製
造法に関わる。

（従来技術〕半合成β−ラクタム抗生物質の色々の製法が、種々の文
献や特許で報告されている。即ち、種々のβ−ラククム
抗生物質が７−アミツブオキシセファロスポラン酸（７
−ＡＤＣＡ）、又は７−アミノセファロスポラン′６Ｍ
（７−ＡＣＡ）の誘導体を、有機酸の反応性誘４体で縮
合して、ペプチド結合を形成し、当該β−ラクタム抗生
物賞を得ることにより！！！遺されている。

式（］）で表わされる化合物の製法も、数通り知られて
いる０例えば、Ｒ基を導入した式（ＩＩ）で表わされる
アミノ基保護有機酸（式中、Ｒはアミノ保護基を示す）を、その反応性誘導体に変え、この反応性成４体を７
−ＡＣＡ、７−ＡＤＣＡ又はその誘導体用のアシル化剤
として用いている。その際、酸ハライド、反応性エステ
ル、あるいは反応性アミドのような反応性誘導体が通常
用いられる。

有機酸（ＩＩ）の酸ハライドの種々の製法およびそれら
の酸ハライドをアシル化剤１として用いることは、特開
昭５２−１０２２９３　、特開昭５３−３４７９５、特
開昭５３〜６８７９６、特開昭５４−５２０９６、特開
昭５４−１５７５９６並びに英国特許１）ｈ２０２５９
３３に開示されている。上記の方法によれば、を機酸（
ＩＩ）をチオニルクロライド＜ＳＯＣｌ　をへ五塩化リ
ン（ＰＣＪ　、〉、又はオキシ三塩化リン（ＰＯＣｆｆ
ｉ　、）を用いて、その酸ハライドに変え、該ハライド
を用いて、？−ＡＤＣＡあるいは？−ＡＣＡをアシル化
し、得られたアシル化された化合物の保護基Ｒを脱離し
、式（１）で表わされる化合物を得ている。しかしなが
ら、かかる方法では、反応条件が？Ｊ！雑であるのみな
らず、アミノ基の保護工程及び脱保護工程を必要とする
上に、酸ハライドが不安定である。

有機酸（ＩＩ）の反応性エステルを合成し、該反応性エ
ステルを用いて、？−ＡＣＡ、？−ＡＤＣＡ或いはそれ
らの誘導体をアノル化する一式（１））の化合物の製法
は、特開昭５２−１０２２９３　＋特開昭５４−９５９
９３及び特開昭５６−１５２４８８に開示されている。

これらの方法によれば、まず、化合物（ＩＩ）の２−ピ
リジンチオエステル、２−ヘンジチアゾールエステル又
は１−ヒドロキソベンゾトリアゾールエステルを製造し
、これらのエステルを用いて？−ＡＣＡ、？−ＡＤＣＡ
あるいはこれらの誘導体をアシル化することより、式（
１）で表わされる化合物を製造している。しかしながら
、エステルを製造する際に、副反応が起こるとともに、
アソル化反応が長時間を要し、収率が低い。化合物（１
）を、酸アミド又は、混合無水物法により製造する方法
もあるが、それらの方法も上記したような問題点を有す
る。かかる方法においては、まず２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ｓｙｎ−メトキシイミノ酢酸
のアミノ基を、Ｒ基で保護した後に；酸ハライドや反応
性エステル等のような、反応性誘導体を製造し、しかる
後に、アシル化反応を行い、該保護基を除去している。

化合物（ＩＩ）の１−ヒドロキソベンゾトリアゾールエ
ステルおよびアミドを用いる方法が特開昭５４−９５５
９３に開示されている６本方法では式（■）のエステル
と、式（■）のアミドがほぼ同一の割合で生成される。

しかしながら、式（■）の反応性エステルは、極めて不
安定で、式（■）の酸と、Ｉ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールに分解される。従って、これらの生成物を分離し
、アシル化剤として用いるのは、かなりの困難を伴う。

〔発明の要約〕

武（ＩＩ）で表わされるを機成（式中、Ｒは水素である
）は、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（Ｖ）と縮
合剤の存在下で、弐（ｆＶ）の１−ヒドロキンベンゾト
リアゾールと有機溶媒中で反応させると、以下に定義す
る式（Ｖｌ）で表わされる反応性アミドの溶媒化物が、
選択的に高収率で得られ、且つこの反応性アミドの溶媒
化物は、室温で、以下に定義する式（ＩＩＩ）で表わさ
れる化合物と反応し、単離も容易に行えて、弐（１）で
表ねされる化合物が、高収率で得られることが、驚くべ
きことに予想外にも見出された。

〔発明の詳細な説明〕

本発明は、式（ＩＩ）自で表わされる化合物を、触媒量の４−ジメチルアミノピ
リジンと縮合剤の存在下で、式（ｒＶ）で表わされる化
合物とを機溶媒中で反応させ、弐（■）の化合物の用い
た溶媒との、溶媒化物を得、この得られた式（■）の化
合物の溶媒化物を、室温で、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１は水素又は金属塩を、Ｒ１は水素、ハロゲ
ン、アセトキシメチル又は−ＣＩｌ、−５−Ｒ’（式中
、Ｒ３は低級アルキルで１喚されていてもよい１〜４の
複素原子を含む５又は６貝複素環を示す）を示す〕で表わされる化合物と反応さすることからなる、弐（１
）（式中、Ｒ１及びＲ２は、前記定義通りである）で表わ
される化合物の高収率の新規製造法に関する。

本発明の目的化合物は、下記の方法により製造される。

（式中、Ｒ１及びＲ２及びＲ４は上記に定義した通りで
あり、Ｒｚで表わされるハロゲンとしては、ブロム又は
クロルを意味する。）Ｒ２の表わす−ＣＨ，−５−Ｒ３において、Ｒ３によっ
て示される低級アルキルによって置換されていてもよい
１〜４の複素原子を含む５又は６員複素環としては、例
えば１．２．３−１−リアゾリル、５−メチル−１，，
３，４−チアジアゾリル、ｌ−メチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル及び２．５−ジヒドロ−２−メチル−６
−ヒドロキラー５−オキソーａ３−トリアノン−３−イ
ル等があげられる。

本発明者らは、式（ｆｆ＞で表わされる化合物をＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）またはＮ−メチル
−２−ピロリドン（ＮＭＰ）のような溶媒中で、式（Ｖ
）の化合物と縮合剤の存在下で、式（ｒＶ）で表わされ
る化合物と反応させると、式（ＶＩＩＩ）で表わされる
化合物が、式（■）の化合物の溶媒化物として選択的に
得られること、及び該溶媒化物は、次のアシル化工程で
式（Ｉ［［）の化合物と均一に反応して、弐（＋）で表
わされる化合物が、極めて高い収率で得られることを見
出した。

本発明で用いられる縮合剤は、ジシクロへキシルカルボ
ジイミド、Ｎ−シクロヘキシル〜Ｎ”　−モルホリノエ
チルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド及び１−（ｐ−クロ
ロヘンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベ
ンゾトリアゾールのような慣用される縮合剤であり、ジ
シクロへキシルカルボジイミドが最も好ましい縮合剤で
ある。有機酸（■）１モルに対し、縮合剤は約０．１〜
２゜０モル量用いられるが、はぼ等モル量の縮合剤が好
ましい。

触媒（Ｖ）は、有機酸（ＩＩ）に対し、約０．５〜５重
景％量用いるのが好ましい１反応は通常室温で１−１．
５時間程で行える。

又、反応性アミド（■）は、より反応性に冨む溶媒化物
の形で、はぼ定量的に、製造され、且つ沈澱として、容
易に単離できる。沈澱固体は、反応混合物から濾取でき
る。

次に、アシル化反応は、好ましくは塩基の水溶ン＆と、
有機溶媒の混合溶媒中で行うのがよい０本反応で用いら
れる塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機
塩基、或いはトリメチルアミン・、トリエチルアミンの
ような有機塩基が挙げられる。好ましくは、炭酸水素ナ
トリ°ウムが用いられる。

本方法で用いられる有機溶媒は、アセトニトリル、アセ
トン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、又
はジオキサン等である。アセトニトリル、アセトン、テ
トラヒドロフラン、及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
が待に好ましい有機溶媒である。

本発明の方法においては、式（ＩＩＩ）で表わされる化
合物を、塩基溶液に溶解し、そこに有機溶媒を加える。

ここに、反応性アミド（■）の溶媒化物の結晶を加え、
室温で約１〜５時間攪拌する。

反応は、定量的に進む。反応後、有Ｉ！ｌ？８媒は真空
留去する。得られた水相は、ｐｌ＋を約４．０に調整し
、反応中に生成した１−ヒドロキノヘンシトリアゾール
を分離してから、水相を、塩化ナトリウムで飽和して後
、この飽和水相に、酢酸エチルを撹拌しながらゆっ（り
加え、ｐＨを等電点に調整すると、式（１）で示される
化合物が、ｉ：ｌ：ｔＢとして得られる。

好ましくは、弐（ｌ［＋）で示される化合物の量に対し
、約１０〜３０４＠ｉの水と有機溶媒を用いるのがよい
。水とを機溶媒の比は２二１〜１：２が好ましい。

〔作用・効果〕

本発明は、公知方法に比べ、次のような利点を有する。

１、少量の触媒を用いて、反応性アミド（■）が極めて
反応性に冨み、かつ安定な使用溶媒の溶媒化物として、
はぼ定量的に掻めて高収率に得られる。

２、反応性アミド（■）の溶媒化物は、種々の有機溶媒
に極めて溶は易く、この溶媒化物によるアノル化反応は
、短い反応時間で均一に進む。

３、酸ハライドや、混合無水物と異なり、反応性アミド
（■）の溶媒化物は室温で非常に安定であるため、反応
性アミド（■）の溶媒化物は市場で人手可能である。

４、本方法は、室温で行うことができる。

５、を機成化合物（ＩＩ）のアミノ基が、たとえ保護さ
れていなくとも、反応は、副反応を起こすことなく、定
量的に進む、従って、化合物（ＩＩ）のアミノ基の保護
工程や脱保護工程を要しない。

６、反応終結後、目的化合物は容易に反応液から分離で
きる。従って、これらの方法は、公知方法に比べ、簡単
な製造設備で実施でき、かつ複雑な手順が一切含まれな
い、かくして、本発明によって式（＋）で表わされる化
合物の新規にして、経済的な製造方法が提供される。

以下、実施例を挙げるが、これは専ら、本発明をより詳
細に説明するためのものである。

実施例ＩＮ、　　Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍ１に２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ｓｙｎ−メト
キソイミノ酢酸１０．０５　ｇと１−ヒドロキノベンゾ
トリアゾール６、７６　ｇを完全に溶解し、このン容液
に４−ジメチルアミノピリジン０．３ｇを添加し、得ら
れた液を常温で１０分間攪拌した。

ここに、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍ１にシン
クロヘキシルカルボジイミド１０．３ｇを溶がした溶液
を、１０分間にわたって滴下した。得られた混合液を常
温で１時間攪拌して、沈澱を析出させた。沈澱を濾取し
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドで洗浄した。濾液と洗
浄液を合わせ、常温で２時間攪拌し、続いて０℃で２時
間攪拌して、沈澱を生成させた。沈澱は、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドで洗浄後、乾燥して反応性アミドであ
る１−〔α−５ｙｎ−メトキシイミノ−α−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−アセチル〕ヘンシトリアゾ
ール−３−オキサイドのＤＭＦ溶媒化物を得た。

収量：　　１７．６ｇ（９０％）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、　ＣＭ−’）　二１７３０　（アミド　カルボニル）ＮＭＲ（口ＭＳＯ−ｄ２．δ　、　　ｐｐｍ）：２．２
７　　（３Ｌ　　ｓ、　　−Ｎ−ＣＩｌｓ）２．９０　
　（３８，ｓ、　　−Ｎ−ＣＨｓ）３．９０　　（３Ｈ
，ｓ、　　−０ＣＲｆｆ）７．０７　　（ＬＨ，ｓ、チ
アゾール−Ｈ）７．１３　　（２Ｈ，ｓ、、−Ｎｌｌｉ
）７．５〜８．５　　（４８，ｍ、　　ベンゾトリアゾ
ール−ＩＩ）７．９７　　（ｌ１）．ｓ、　　ｌｌ−Ｃ
−）融点：１５６〜１５９℃　（分解）実施例２溶媒として、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの代わりに
Ｎ−メチル−２−ピロリドンを用いて、実施例と同様な
方法で反応を行い、１−（α−５ｙｎ−メトキンイミノ
ーα−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセチル〕
−ベンゾトリアゾール−３−オキサイドのＮＭＰ溶媒化
物を得た。

収量：　　１７．７２ｇ（８５％）ＴＲ並びにＮＭＲデータは実施例１と同様であった。

実施例３１）′６合剤として、ノック口へキソル力ルポジイミド
の代わりに、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ゛　−モルホリノ
エチルカルボジイミドを用いて実施例１と同様な方法で
反応を行い、１−〔α−５ｙｎ　’−メトキノイミノー
α−（２−アミノチアゾール−４−イル）−アセチル〕
　−へンプトリアゾールー３−オキサイドのＤＭＦ溶媒
化物を得た。

収量：　　１７．２ｇ（８８％）ｌ　Ｒ並びにＮＭＲデータは実施例１と同様であった。

実施例４Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドｌ００１）１）に２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−５ｙｎ−メト
キノイミノ酢酸１０．０５　ｇと１−ヒドロキノベンゾ
トリアソ゛−／し６．７６ｇをン容解し、この？合液に
、４−ジメチルアミノピリジン０．３ｇを加え、１０分
間撹拌した。この溶液に、Ｎ、Ｎ−シンクロへキシルカ
ルボジイミドｌ　Ｏ，３ｇをＮ、　Ｎ−ジメチルアセト
アミド３０ｍ１に？容かしたｌ容ン皮を１０分間にわた
って滴下し、混合液を常温で１０分間ＰｉＪ、拌し、析
出した沈澱をσぎ取した。

沈澱をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドで洗浄し、濾液と
洗浄液を合わせて、常温で２時間撹拌し、続いて０℃で
２時間撹拌して、沈５を生成さゼた。

得られた沈澱を濾取した後、乾燥して、１−〔α−５ｙ
ｎ−メトキンイミノ−α−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−アセチルゴーヘンシトリアゾール−３−オキ
サイドのＤ　Ｍ　Ａ　７６媒化物を得た。

収量　：　　　　１８．２ｇ＜９１　　％ンＩ　Ｒ（Ｋ
Ｂｒ、　ａｍ−’）　：１７３０　（アミド　カルボニル）１６５５　　（０Ｈ八　カルボニル）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ＆ｌ　　δ、　ｐｐｍ）：２
．０５　　（３Ｈ１ｓ、　ＣＨｆｆ−Ｃ）２．３０　　
（３Ｈ，ｓ、　−Ｎ−Ｃｌｈ）２．９５　　（３Ｈ，ｓ
、　−Ｎ−ＣＨ３）３．９５　　（３８，ｓ、　−０Ｃ
Ｈｚ）７．１０　　（ＩＩＩ、　ｓ、チアゾール−Ｈ）
７．２０　　（２ｔｌ、　ｓ、　−ＮＨｔ）７．４〜８
．４　　（４８，ｍ、　　ベンゾトリアゾール−Ｈ）融
点：１５７〜１６０℃　（分解）実施例５水１００ｍ１とアセトニトリル２００＋＊ｌの混液に、
７−アミノセファロスポランｖ！５．４４ｇを添加した
上に炭酸ナトリウム２．４ｇを加え、混合液を室温で１
０分間攪拌して、完全に溶解させた。この得られた液に
実施例１で製造したｌ−（α−５ｙｎ−メトキンイミノ
ーα−（２−アミノチアゾール−４−イル）−アセチル
〕−ベンゾトリアゾール−３−オキサイドのＤＭＡ溶媒
化′＋！Ａ７．８７ｇを加え、１Ｉｎ合液を常温で４時
間撹拌して、反応を完結させた。アセトニトリルを／昆
合液から真空留去した後、ｌ容置を０〜５°Ｃまで冷却
し、２規定塩酸でｐＨを４．０に調整し、１時間撹拌し
て、沈澱を析出させた。混合液を濾過し、濾液を塩化ナ
トリウムで飽和した後、酢酸エチル１２０ｍ１を加えた
。

激しく；ｉｌ拌しながら、２規定塩酸でｐＨを２．５に
調整して、淡黄色沈澱を生成させた。１時間撹拌後、濾
過し、続いて乾溪して７−　（（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ｓｙｎ−メトキンイミノ〕ア
セトアミド〕セファロスポラン酸（セフォタキシムンを
得た。

収量：　　８．６５ｇ（９５％）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、　３−’）　；１７８０　（α−ラクタムカルボニル）Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ
ｚＯ／　Ｎａ１ｌＣＯｓ、δ、ｐｐ＋ｗ）　：２．０８
　　（３Ｈ，ｓ、　−Ｃ−ＣＨｓ）３．５３　　（２Ｈ
，ｄ、　Ｃ，−Ｈ）４．０２　　（３１），ｓ、　−０
ＣＬ）４．８４　　（２１），ｄ、　３−Ｃ１ｈ−）５
．２０　　（ＩＩ（、ｄ、　Ｃｂ−ＩＩ）５．８２　　
（１）１．　ｄ、　Ｃ，−１））６．９７　　＜ｉｌｌ
、　Ｓ、チアゾール−■）実施例６アセトニトリルの代わりに、テトラヒドロフランを用い
て、実施例５と同様な方法で反応を行い、７−（（２−
（２−アミノチアゾルルー４−イル）−２−ｓｙｎ−メ
トキシイミノ〕アセトアミド〕セファロスポラン酸を得
た。

収量：　　８．４４ｇ（９３％）実施例７アセトニトリルの代わりにアセトンを用いて実施例５と
同様な方法で反応を行い、７−（（２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ｓｙｎ−メトキノイミノ）
アセトアミド〕セファロスポラン酸を得た。

収量：　　８．２６ｇ（９１％）ＩＲ並びにＮＭＲデータは実施例５と同様であった。

実施例８水１００ｍ１と、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍ
１の混液に、７−アミツセフアロスボラン酸５、４４　
ｇを加えた上に、炭酸水素ナトリウム２．４ｇを添加し
て、混合液を室温で１０分間攪拌して、溶解させて後、
１０℃以下に冷却した。ここ−・、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍ１に、１−〔α−５ｙ
ｎ−メトキンイミノ−α−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−アセチル〕−ベンシトリアノ゛−ルー３−オ
キサイドのＤＭＦ溶媒化物７．８７ｇを熔解させた溶液
を、１０分間にわたって滴下した。該溶液を室温で・を
時間攪拌し、反応を終結させた。Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドを酢酸エチル１５０ｍ１で抽出して後、水相を
塩化ナトリウムで飽和した。溶液を５℃まで冷却し、２
規定塩酸で、ｐＨを４．０に調整した後、濾過して不純
物を除去した。２規定塩酸で濾液のｐｌ＋を２．５に調
整して、淡黄色沈澱を生成させた。混合液を１時間攪拌
した後、濾過し、沈澱を水で洗浄して、乾燥し、７−（
（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ｓｙ
ｎ−メトキノイミ〕アセトアミド〕セファロスポラン酸
を得た。

収量：　　７．９８ｇ（８８％）ＩＲ並びにＮＭＲデークは、実施例５と同様であった。

実施例９Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの代わりに、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いて、実施例８と同様な
方法で、反応を行い、７−　（（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ｓｙｎ−メトキシイミノ〕ア
セトアミド〕セファロスポラン酸を得た。

収量・　７．９６ｇ（８８％）ＩＲ並びにＮＩＶＩＲデータは実施例５と同様であった
。

実施例１０実施例４で製造されたＤＭＡ溶媒化物８．１０　ｇを用
いて、実施例５と同様な方法で３時間反応を行って、７
−　（（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−
２−５ｙｎ−メトキシイミノ〕アセトアミド〕セファロ
スポラン酸を得た。

収量：　　８．９２ｇ（９８％）ＩＲ＃、びにＮ　Ｍ　Ｒデータは実施例５と同様であっ
た。

実施例１）水３５鋼１に、７−アミノ　（３−（＋−メチル−１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）チオメチル〕−３−セフェ
ムー４−カルボン酸３．２８ｇを加えた上に、炭酸水素
ナトリウム２．０ｇを加え、混合液を室ｌ星で攪拌して
、７容解させた。′このン容７皮にアセトニトリル４０
ｍ１を加えた後、１０℃まで冷却した。ここに実施例１
で製造したｌ−（α−５ｙｎ　−メトキシイミノ−α−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−アセチル〕ベン
ゾトリアゾール−３−オキサイドのＤ　Ｍ　Ｆ　ｉｓ媒
化物４．６８ｇを加えて後、室温で５時間攪拌して溶解
させ、反応を終結させた。アセトニトリルを真空ｙ留し
て得た水相に、さらに水４０ｍ１を加えた。混合液は２
規定塩酸でｐｌ＋を３．８に調整し、１時間撹拌後、濾
過してて、ｙｉ：澱を除去した。ｌｌ！ｉを塩化ナトリ
ウムで飽和し、２ＭＬ定塩酸でｐｌ＋を２．７に調整し
て、沈澱を析出させた。混合液を５℃で２時間撹拌し、
濾過し、乾燥させて、７−　（（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ｓｙｎ−メトキシイミノ〕ア
セトアミド）−３−［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル］−３−セフェムー４−カル
ボン＃（セフメツキシム）を得た。

収１：　　４．６５ｇ（９１％）Ｉ　Ｒ（ＩＢｒ、ｅ＋ｍ−’）　：１７８０　（β−ラクタムカルボニル）ＮＭＲ（ＤｔＯ
／ＮａＨＣＯｓ、　　δ）：３．８４　　　（２Ｈ１ｄ
、Ｃｔ−Ｈ）４．０１　　（３Ｌ　　ｓ、　　−０ＣＩ
＋、）４．０５　　（３Ｌ　　ｓ、　　＝Ｎ−ＣＩｌｓ
）５．２０　　（ＩＩＩ、　　ｄ、　　Ｃ４−１））５
．７７　　　（１）１．　　ｄ、　　Ｃ，Ｈ）７．０１
　　（１Ｈ，ｓ、　チアゾール−Ｈ）実施例１２アセトニトリルの代わりに、酢酸エチル４０ｍ１を用い
て実施例１）と同様な方法で反応を行い、？−（（２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ｓｙｎ−メ
トキンイミノ〕アセトアミド〕　＝３−　〔（１−メチ
ル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル〕−３
−セフェムー４−カルボン酸を得た。

収量：　　４．６０ｇ（４０％）ＩＲ並びにＮＭＲデータは実施例】１と同様であった。

実施例１３実施例４で製造されたＤＭＡ溶媒化物４．０５　ｇを用
いて、実施例１）と同様な方法で３時間反応を行って、
７−　Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−ｓｙｎ−メトキシイミノ〕アセトアミド）−３−（（
１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル〕−３−セフェムー４−カルボン酸を得た。

収量：　　４．９７ｇ（９４％）ＩＲ並びにＮＭＲデータは実施例１）と同様であった。

実施例１４水４０＋＊ｌとテトラヒドロフラン３０ｍ１の混液中に
、７−アミノ−３−（２，５−ジヒドロ−２−メチル−
６−ヒドロキン−５−オキソ−ａＳ−）リアジン−３−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸３．
７１ｇを加えた上に、炭酸水素ナトリウム２．７９ｇを
添加して、ｐｎａ、ｏ〜８．２の澄明な液を得−た、こ
の溶液に１−〔α−５ｙｎ−メトキシイミノ−α−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセチル〕ベンゾトリ
アゾール−３−オキサイドのＤ　Ｍ　Ｆ溶媒化物４．６
８　ｇを加えて、５℃で１時間攪拌して、次に温度を２
５℃まで上げた後、５時間撹拌した。テトラヒドロフラ
ンを溶液から真空留去した後、水３０ｍ１を加えてから
、２規定塩酸で溶液のｐＨを４．２に調整して、３０分
間撹拌し、濾過して、生成した不溶物は除去した。

濾液は、塩化ナトリウムで飽和し、２規定塩酸でρ１）
を２．９〜３．０に調整して、沈澱を析出させた。

混合液を同しｐＨに保って、２時間撹拌した後、濾過し
、乾燥を行い、？−（（２−（２〜アミノチアゾール−
４−イル）−２−ｓｙｎ−メトキシイミノ〕アセトアミ
ド）−３−（（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
−メチル−５−オキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル）
チオメチル〕−３−セフェムー４−カルボンａ　’ｅ　
得り。

収量：　　４．７０ｇ（８５％）ｌ　Ｒ４ＫＢｒ、　ｃｍ−’）　：１７８０　（β−ラクタムカルボニル）Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｏ
、ｏ／ＮａＨＣＯｆｆｉ＋　　δ）。

３．２０　　（２Ｈ，ｄ、　Ｃｚ−）１）３．６２　　
（３）１．　ｓ、　＝Ｎ−Ｃｌｌｔ）３．９５　　（３
１奮、　ｓ、　−０Ｃ１），）４．２１　　　（２１＋
、ｄ、　　−５−ＣＨｌ−）５．１７　　（ＩＩｌ、　
　ｄ、　　Ｃ，−Ｈ）５．７２　　（１Ｈ，ｄ、Ｃｔ−
Ｈ）６．９５　　（１８，ｓ、チアゾール−Ｈ）実施例１５テトラヒドロフランの代わりに、アセトニトリル４０醜
１を用いて、実施例１４と同様な方法で反応を行い、７
−（（２−、（２−アミノチアゾール−４−イル）　−
２−５ｙｎ−メトキシイミノ〕アセトアミド］　−３−
（（２，−５−ジヒドロ−６−ヒドロキラー２−メチル
−５−オキソ−ａｓ−）リアジン−３−イル）チオメチ
ル〕−３−セフェムー４−カルボン酸を得た。

収！：　　４．５０ｇ（８１％）ＩＲ並びにＮＭＲデータは実施例１４と同様であった。

実施例１６実施例４で製造されたＤＭＡ溶媒化物４．０５　ｇを用
いて、実施例１４と同様な方法で４時間反応を行い、７
−　［（２−（２−アミノチアゾールー４−イル）〜２
−５ｙｎ−メトキソイミノ〕アセトアミド］　−３−（
（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５
−オキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル）チオメチル〕
−３−セフェムー４−カルボン酸を得た。

収量：　　５．２７ｇ（９１％）ｆＲ並びにＮＭＲデータは実施例１４と同様であった。

実施例１７水２０ｆｆｉ１とテトラヒドロフラン２０ｍ１の混液に
、７−アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸１．８８
ｇを加えた上に、炭酸水素ナトリウム２．８０　ｇを添
加した。この溶液を５℃まで冷却し、１−（α−５ｙｎ
−メトキシイミノ−α−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−アセチルゴーベンゾトリアゾール−３−オキサ
イドのＤＭＦ溶媒化物３．９１ｇを１０分間にわたって
添加した。この混合液を５℃で１時間続いて２５℃で２
時間攪拌した。テトラヒドロフランを真空留去した後、
水１５ｍ１を加え、混合液を５℃まで冷却した。溶液を
２規定塩酸でｐＨ４，２に調整し、３０分間撹拌して後
、濾過して、生成した不溶物を除去した６ｆｉ液は、塩
化ナトリウムで飽和し、２規定塩酸でｐｉを２．８に調
整して、沈澱を析出させた。この混合液を同じｐＨに保
ったまま水冷下で２時間撹拌し、濾過した。

沈澱を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、冷水
で洗浄して後、乾燥して、？−［（２−４２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ｓｙｎ　−メトキシイミノ
〕アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸を得
た。

収量：　　３．４８ｇ（９１％）［Ｒ（ＫＢｒ、　ａｍ−’）　：１７８０、１６９５．１６５５Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ）：３．６０　　（２Ｈ，幅広、島−Ｈ）３．８４　　（３Ｈ，ｓ、　−０ｅｌｌｓ）５．１２　
　（ＩＬ　ｄ、　Ｃ６−Ｈ）５．８４　　（ＩＩＩ、　
ａ、　Ｃ，−Ｈ）６．５２　　（１Ｈ，ｓ、　３−Ｈ）６．７６　　（１Ｈ，ｓ、チアゾール−Ｈ）７．２６　
　（２Ｈ，幅広、　−ＮＨ２）９．６５　　（１Ｈ，ｄ
、−ＮＨ−ＧＯ）実施例１８テトラヒドロフランの代わりに、アセトン２０ｍ１を用
いて、実施例１７と同様な方法で反応を行い、？−（（
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ｓｙｎ
−メトキシイミノ〕アセトアミド〕−３−セフェム−４
−カルボン酸を得た。

収量：　　３．４０ｇ（９０％）ＩＲ並びにＮＭＲデータは実施例１７と同様であった。

実施例１９実施例４で製造されたＤＭＡ溶媒化物４．０５ｇを用い
て、実施例１７と同様な方法で３時間反応を行い、？−
（（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　　　２
−５ｙｎ−メトキノイミノ〕アセトアミド〕−３−セフ
ェム−４−カルボン酸を得た。

収量：　　５．２７ｇ（９４％）ＩＲ並びにＮＭＲデータは実施例１７と同様であった。

特許出１人　ハンーミ　ファルマ　インダストリーズ　
コーポレーション

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（II）▲数式、化学式、表等があります▼（I
I）で表わされる化合物を、触媒量の式（Ｖ）▲数式、化学
式、表等があります▼（Ｖ）で表わされる化合物と、縮
合剤との存在下で、式（IV）▲数式、化学式、表等があ
ります▼（IV）で表わされる１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと反応
させることにより、式（VIII）表わされる反応性アミド
の用いた溶媒との溶媒化物： ▲数式、化学式、表等があります▼溶媒化物（VIII）を得、この式（VIII）で表わされる反応性アミドの溶媒
化物で式（III）▲数式、化学式、表等があります▼（
III）〔式中、Ｒ＾１は水素又は金属塩を、Ｒ＾２は水素、ハ
ロゲン、アセトキシメチル又は−ＣＨ＿２−Ｓ−Ｒ＾３
（式中、Ｒ＾３は低級アルキルで置換されていてもよい
１〜４の複素原子を含む５又は６員複素環を示す）を示
す〕で表わされる化合物をアシル化して、式（ I ）▲数式
、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１、
Ｒ＾２は前記定義の通りである）で表わされる化合物を
得ることからなる式（ I ）の化合物の製造法。
（２）式（VIII）で表わされる反応性アミドの溶媒化物
が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド及びＮ−メチル−２−ピロリドンからなる
群から選択された溶媒から製造される溶媒化物である特
許請求の範囲第（１）項記載の製造法。
（３）縮合剤が、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカ
ルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド又は１−（ｐ−クロロベンゼン
スルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリア
ゾールからなる群から選択された縮合剤である特許請求
の範囲第（１）項又は第（２）項記載の製造法。
（４）アシル化反応を室温で、アセトニトリル、アセト
ン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はこれらの混液か
らなる群から選択された有機溶媒と水との混合溶媒中で
行う特許請求の範囲第（１）項、第（２）項又は第（３
）項記載の製造法。