JPH01110696A - ペルインドプリルの工業的製造法 - Google Patents
ペルインドプリルの工業的製造法Info
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- JPH01110696A JPH01110696A JP63232125A JP23212588A JPH01110696A JP H01110696 A JPH01110696 A JP H01110696A JP 63232125 A JP63232125 A JP 63232125A JP 23212588 A JP23212588 A JP 23212588A JP H01110696 A JPH01110696 A JP H01110696A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式（１）：
で表わされるベルインドグリル、あるいは（２Ｓ。
３！Ｌ８，７１８）−１−（２−［１−（エトキシカル
ボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ”１−（Ｓ）−ブロピ
オニル｝オクタヒドロインドール−２−カルボン酸なら
びにそのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の工業的合成法に関
する。
ボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ”１−（Ｓ）−ブロピ
オニル｝オクタヒドロインドール−２−カルボン酸なら
びにそのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の工業的合成法に関
する。
式（１）で表わされる化合物およびその付加塩、更に詳
しく言えば、そのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩は興味ある
薬理学的性質をもつ。これらはある種の酵素、例えばカ
ルボキシペプチダーゼ、エンケファリナーゼ、またはキ
ニナーゼｎに対して阻害活性を及ぼ丁。とりわけ、これ
ら化合物は転換酵素に作用することによってアンギオテ
ンシン１デカペプチドからアンゼオテンシン１オクタペ
プチド（これらはある場合に動脈性高血圧の原因となる
）への転換を抑制する。
しく言えば、そのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩は興味ある
薬理学的性質をもつ。これらはある種の酵素、例えばカ
ルボキシペプチダーゼ、エンケファリナーゼ、またはキ
ニナーゼｎに対して阻害活性を及ぼ丁。とりわけ、これ
ら化合物は転換酵素に作用することによってアンギオテ
ンシン１デカペプチドからアンゼオテンシン１オクタペ
プチド（これらはある場合に動脈性高血圧の原因となる
）への転換を抑制する。
従って、これら化合物を治療に使用すると、高血圧によ
る不調あるいは心不全の原因となるこれら酵素の活性を
減退あるいは抑制することさえ可能となる。
る不調あるいは心不全の原因となるこれら酵素の活性を
減退あるいは抑制することさえ可能となる。
とりわけ式（１）の化合物はその効力と作用持続時間と
により他の転換酵素阻害剤から区別される。
により他の転換酵素阻害剤から区別される。
式（１）の化合物、その製造法、および治療における使
用は欧州特許第０．０４９．６５８号明細書に記載され
ている。
用は欧州特許第０．０４９．６５８号明細書に記載され
ている。
しかし、ある誘導体、例えば式（１）の誘導体の工業的
製造は、あらゆる反応段階、最高収景取得を可能にする
出発原料、反応体および溶媒の選択についての徹底的な
研究を必要とする。
製造は、あらゆる反応段階、最高収景取得を可能にする
出発原料、反応体および溶媒の選択についての徹底的な
研究を必要とする。
本発明者等は、−組の特に有利な方法とプロセスの使用
によりこれら諸条件を組合わせた式（１）の誘導体の製
造法を見出した。
によりこれら諸条件を組合わせた式（１）の誘導体の製
造法を見出した。
特に、式（１）の化合物の製造に使用できる出発原料の
一つは、欧州特許願第０．０３７．２３１号明細書記載
の２−カルボキシペルヒドロインドール、あるいは式（
１）： （式中、Ｒは水素原子または低級アルキルまたはベンジ
ル基を表わす）のエステルの一つである。
一つは、欧州特許願第０．０３７．２３１号明細書記載
の２−カルボキシペルヒドロインドール、あるいは式（
１）： （式中、Ｒは水素原子または低級アルキルまたはベンジ
ル基を表わす）のエステルの一つである。
式（ｎ）の化合物は四つの２セミ対：
二つの０１日ＩＩＩＬ およびｎｂ エピマー、二つ
のｔｒａｎｓ Ｈａ および１ａｘｉ−ｒ−１（±）
１ａ Ｃ１８，エンド ２Ｓ．３ａ３．７ａＳ”！たは２Ｒ，３！ＬＲ，７ａＲ
Ｈ （±） Ｂｂ ｃｉｓ 、エキソ ２Ｓ１３ａＲ，７ａＲま尺は２Ｒ，３ａＳ、７ａ！３（
±） １ｃ ｔｒａｎｓ α ２Ｓ．３ａＳ、７ａＲまたば２ Ｒ，３ａ Ｒ，７ａ
Ｓ（±） Ｉｔ（１ ｔｒａｎｓ β ２Ｒ，３ａ＋３．７ａＲ’！たは２Ｓ．３＆Ｒ１７ａ３
の形で存在する。
のｔｒａｎｓ Ｈａ および１ａｘｉ−ｒ−１（±）
１ａ Ｃ１８，エンド ２Ｓ．３ａ３．７ａＳ”！たは２Ｒ，３！ＬＲ，７ａＲ
Ｈ （±） Ｂｂ ｃｉｓ 、エキソ ２Ｓ１３ａＲ，７ａＲま尺は２Ｒ，３ａＳ、７ａ！３（
±） １ｃ ｔｒａｎｓ α ２Ｓ．３ａＳ、７ａＲまたば２ Ｒ，３ａ Ｒ，７ａ
Ｓ（±） Ｉｔ（１ ｔｒａｎｓ β ２Ｒ，３ａ＋３．７ａＲ’！たは２Ｓ．３＆Ｒ１７ａ３
の形で存在する。
式（１）の化合物の製造は、先行技術（欧州特許筒０．
０３７．２３１号、第０．０８４，１６４号、第０．１
１５．３４５号、第０．１７３，１９９号および第り、
１３２．５８０号明細書）の公知の方法を用いて実施で
きる。
０３７．２３１号、第０．０８４，１６４号、第０．１
１５．３４５号、第０．１７３，１９９号および第り、
１３２．５８０号明細書）の公知の方法を用いて実施で
きる。
しかし、式（１）の化合物の合成に特定的に用いられる
異性体は、その構造のため、式（Ｈａｓ） ：ｐ′ で表わされる（２Ｓ．３ａＳ、７ａ８）−２−カルボキ
シベルヒドロインドールである。
異性体は、その構造のため、式（Ｈａｓ） ：ｐ′ で表わされる（２Ｓ．３ａＳ、７ａ８）−２−カルボキ
シベルヒドロインドールである。
この（２Ｓ，３ａ３，７ａＳ）−２−カルホキジベルヒ
ドロインドールの製造は先行技術（欧州特許筒０．０３
７，２３１号、第（１，１１５，！１４５号、第り、１
７３．１９９号、第０．１３２，５８０号明細書）に記
載の方法に従って実施できる。
ドロインドールの製造は先行技術（欧州特許筒０．０３
７，２３１号、第（１，１１５，！１４５号、第り、１
７３．１９９号、第０．１３２，５８０号明細書）に記
載の方法に従って実施できる。
これらのうちの若干に使われている出発原料は２−カル
ボキシインドールであって、このものは入手容易かつ比
較的安価（欧州特許筒０．０３７，２３１号明細りな出
発原料であるという利点を有し、そしてこれをロジウム
上で接触還元すると（２Ｓ。
ボキシインドールであって、このものは入手容易かつ比
較的安価（欧州特許筒０．０３７，２３１号明細りな出
発原料であるという利点を有し、そしてこれをロジウム
上で接触還元すると（２Ｓ。
３ａＳｔ ７ＮＳ）および（２Ｒ，３ａＲ，７ａＲ）の
立体配置をもつ二つのａｉｓエンド異性体の混合物を生
ずる。
立体配置をもつ二つのａｉｓエンド異性体の混合物を生
ずる。
しかし、式（１）の誘導体の合成に使用できる（２ｓｔ
３ａｓｔ ７ａｓ）異性体？（２Ｒ，３ａＲ。
３ａｓｔ ７ａｓ）異性体？（２Ｒ，３ａＲ。
７ａＨ）異性体から分離するには一般にとりわけ使用困
難な方法を用いる必要がある。
難な方法を用いる必要がある。
従って、この（２Ｓ，３ａＳ、７ａｓ）と（２Ｒｅ ３
ａＲ，７ａＲ）（Ｃ１ｇ、エンドラセミ）異性体の分離
を行なうｔめに、欧州特許筒０．０３７．２３１号明細
書はＮ−ベンゾイル誘導体の合成、Ｓ−α−フェニルエ
チルアミンとジアステレオ異性体により生成する塩の分
別結晶化、二つのＮ−ベンゾイル化ＳＳＳとＲＲＲ誘導
体の遊離、次にベンゾイル基除去およびそれに続くイオ
ン交換カラムへの通過および再結晶？必要とする多数の
段階を用いている。
ａＲ，７ａＲ）（Ｃ１ｇ、エンドラセミ）異性体の分離
を行なうｔめに、欧州特許筒０．０３７．２３１号明細
書はＮ−ベンゾイル誘導体の合成、Ｓ−α−フェニルエ
チルアミンとジアステレオ異性体により生成する塩の分
別結晶化、二つのＮ−ベンゾイル化ＳＳＳとＲＲＲ誘導
体の遊離、次にベンゾイル基除去およびそれに続くイオ
ン交換カラムへの通過および再結晶？必要とする多数の
段階を用いている。
この同じ分離を行なう友めに、欧州特許願第０．１１５
．３４５号明細書はベンジルアルコールによるカルボン
酸基のエステル化、このアミンエステル’ｊｉ（８）−
Ｎ−ペンジルオキシカルボニルフェニルアラニンとの塩
に変換、分別結晶化によるＳ、Ｓ、Ｓ異性体の分離、お
よびアミノ基の遊離と任意にこれらの工程に続けてカル
ボン酸基の遊離を必要とする数段階を使用している。
．３４５号明細書はベンジルアルコールによるカルボン
酸基のエステル化、このアミンエステル’ｊｉ（８）−
Ｎ−ペンジルオキシカルボニルフェニルアラニンとの塩
に変換、分別結晶化によるＳ、Ｓ、Ｓ異性体の分離、お
よびアミノ基の遊離と任意にこれらの工程に続けてカル
ボン酸基の遊離を必要とする数段階を使用している。
式（１）の誘導体を工業的規模で合成するため、本発明
者等は（２Ｓ，３’ｓｔ ７ａｓ）−２−カルホキジベ
ルヒドロインドールの独創的合成法ｔｌ用する。本発明
方法は出発原料として２−カルボキシインドール全使用
するという利点全もち、二つの（２ｓｅ３ａｓｔ ７
ａｓ）および（２１３ａＲ，７ａＲ）異性体の面倒な分
離という欠点奮有しない。それは最初の段階で２−カル
ボキシインドールを２−カルボキシインドリンに還元す
ると、分別結晶化により一段階で容易に分離できる２Ｒ
および２Ｓカルボキシインドリンの混合物が得られるか
らである。次にこの２Ｓ異性体を接触水素化に付して立
体選択的に（２Ｓ，３ａ８，７ａｓ）−２−カルボキシ
ペルヒドロインドールに導くことができる。
者等は（２Ｓ，３’ｓｔ ７ａｓ）−２−カルホキジベ
ルヒドロインドールの独創的合成法ｔｌ用する。本発明
方法は出発原料として２−カルボキシインドール全使用
するという利点全もち、二つの（２ｓｅ３ａｓｔ ７
ａｓ）および（２１３ａＲ，７ａＲ）異性体の面倒な分
離という欠点奮有しない。それは最初の段階で２−カル
ボキシインドールを２−カルボキシインドリンに還元す
ると、分別結晶化により一段階で容易に分離できる２Ｒ
および２Ｓカルボキシインドリンの混合物が得られるか
らである。次にこの２Ｓ異性体を接触水素化に付して立
体選択的に（２Ｓ，３ａ８，７ａｓ）−２−カルボキシ
ペルヒドロインドールに導くことができる。
男に詳しく言えば、（２１６ａＳ、７ａＳ）−２−カル
ボキシペルヒドロインドール（本発明者等が式（１）の
誘導体の工業的合成に用いる化合物）の工業的合成に用
いる出発原料は式（冊：（式中、Ｒは水素原子または低
級アルキル基金表わす）を有する２−カルボキシインド
ールま几はそのエステルの一つであり、これをなるべく
は低級脂肪族アルコール媒質中、なるべくは室温で、例
えばスズ／塩酸の組合わせを使用する方法により還元し
て式ｆｆＶ） ： （式中、Ｒは式Ｏｎ）中のそれと同じ意味をもつ）で表
わされる（Ｒ，５）−２−カルボキシインドリンま友は
そのエステルの一つとし、このものを、ＲがＨの外の基
であれば、アルカリ加水分解により式（Ｖ）： で表わされる２−カルボキシインドリンに変換し、事実
このものはカルボキシル基の付いている炭素が Ｒ配置（Ｓ異性体）であるか、 Ｓ配置（Ｓ異性体）であるか によって二つの異性体の混合物からなり、前記混合物を
低級脂肪族アルコール中（＋）−α−メチルベンジルア
ミンの溶液に加えて（８）−２−カルボキシインドリン
とα−メチルベンジルアミンとにより生成する塩の沈殿
を得、この沈殿を濾過後、水に溶解し、次に得られ几溶
液ｔ−酸性にして（Ｓ）−２−カルボキシインドリン金
遊離させることにより前記混合物からＳ異性体を単離し
、このものを濾過および洗浄後、１０から１５０バール
、なるべくは２０から６０バールから選ばれる水素圧下
で、３０から１００℃、なるべくは４０から８０℃の温
度に加熱しつつ接触水素化に付弘この触媒は、例えば炭
末といった担体と混合したロジウム、パラジウム、白金
１友はニッケルから選ぶことによって（２３，３ａｓ、
７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールが最高
の割合で得られるようにし、そして後者全低級脂肪族ア
ルコール、アセトニトリル、酢酸エテルおよびジオキサ
ンから厳密に選ばれた極性溶媒（そのもの自身か、’！
友は混合したときに単一相を形成する限り、水と混合す
るか、これら相互と１７’Ｃ水と混合しｔもの）から−
回の結晶化によって、低割合で生成し友（２１３，３ａ
ｕ、７ａＲ）異性体から分離する。
ボキシペルヒドロインドール（本発明者等が式（１）の
誘導体の工業的合成に用いる化合物）の工業的合成に用
いる出発原料は式（冊：（式中、Ｒは水素原子または低
級アルキル基金表わす）を有する２−カルボキシインド
ールま几はそのエステルの一つであり、これをなるべく
は低級脂肪族アルコール媒質中、なるべくは室温で、例
えばスズ／塩酸の組合わせを使用する方法により還元し
て式ｆｆＶ） ： （式中、Ｒは式Ｏｎ）中のそれと同じ意味をもつ）で表
わされる（Ｒ，５）−２−カルボキシインドリンま友は
そのエステルの一つとし、このものを、ＲがＨの外の基
であれば、アルカリ加水分解により式（Ｖ）： で表わされる２−カルボキシインドリンに変換し、事実
このものはカルボキシル基の付いている炭素が Ｒ配置（Ｓ異性体）であるか、 Ｓ配置（Ｓ異性体）であるか によって二つの異性体の混合物からなり、前記混合物を
低級脂肪族アルコール中（＋）−α−メチルベンジルア
ミンの溶液に加えて（８）−２−カルボキシインドリン
とα−メチルベンジルアミンとにより生成する塩の沈殿
を得、この沈殿を濾過後、水に溶解し、次に得られ几溶
液ｔ−酸性にして（Ｓ）−２−カルボキシインドリン金
遊離させることにより前記混合物からＳ異性体を単離し
、このものを濾過および洗浄後、１０から１５０バール
、なるべくは２０から６０バールから選ばれる水素圧下
で、３０から１００℃、なるべくは４０から８０℃の温
度に加熱しつつ接触水素化に付弘この触媒は、例えば炭
末といった担体と混合したロジウム、パラジウム、白金
１友はニッケルから選ぶことによって（２３，３ａｓ、
７ａＳ）−２−カルボキシペルヒドロインドールが最高
の割合で得られるようにし、そして後者全低級脂肪族ア
ルコール、アセトニトリル、酢酸エテルおよびジオキサ
ンから厳密に選ばれた極性溶媒（そのもの自身か、’！
友は混合したときに単一相を形成する限り、水と混合す
るか、これら相互と１７’Ｃ水と混合しｔもの）から−
回の結晶化によって、低割合で生成し友（２１３，３ａ
ｕ、７ａＲ）異性体から分離する。
本発明方法によシ式（１）の化合物の合成に用いられる
第二の出発原料は式＠： （Ｒ，Ｓ） （Ｒ，Ｓ） ａＨ！Ｓ で表わされる誘導体である。
第二の出発原料は式＠： （Ｒ，Ｓ） （Ｒ，Ｓ） ａＨ！Ｓ で表わされる誘導体である。
弐−の化合物は４種の立体異性体の形で存在し、これら
は２個のいわゆる不斉炭素の立体配置に従って（Ｒ，Ｒ
） 、 （Ｒ、Ｓ） 、 （ｓ、Ｒ） 、または（Ｓ、
Ｓ）で表わされる。
は２個のいわゆる不斉炭素の立体配置に従って（Ｒ，Ｒ
） 、 （Ｒ、Ｓ） 、 （ｓ、Ｒ） 、または（Ｓ、
Ｓ）で表わされる。
式（１）の最も活性な化合物は、側鎖の２個の炭素が両
方ともＳ立体配置をもつ場合である。
方ともＳ立体配置をもつ場合である。
本発明に係る式（１）の誘導体の工業的合成法が、何故
２個の不斉炭素の両方ともＳ配置をもつ式（ロ）の化合
物の工業的合成にもっばら関係しているかの理由はこれ
である。
２個の不斉炭素の両方ともＳ配置をもつ式（ロ）の化合
物の工業的合成にもっばら関係しているかの理由はこれ
である。
式（ＶＤの誘導体の特別な工業的合成法は未だ記述され
たことがない。欧州特許願第０．１１７，４８８号明細
書は非常に一般的でアシ、α−カルざキシル化トリフル
オロメタンスルホネートを使用することが知られている
。しかし、二つの出発原料の立体化学を、式（１）の生
成物の望むジアステレオ異性体を得るために厳密に選ば
ねばならない。
たことがない。欧州特許願第０．１１７，４８８号明細
書は非常に一般的でアシ、α−カルざキシル化トリフル
オロメタンスルホネートを使用することが知られている
。しかし、二つの出発原料の立体化学を、式（１）の生
成物の望むジアステレオ異性体を得るために厳密に選ば
ねばならない。
非常に一般的な通則として、出発原料の立体化学があら
かじめ固定されていない合成経路で得られるジアステレ
オ異性体の分離を行なうためには、分別結晶化またはシ
リカデルカラム上でのクロマドグ２フイーといった伝統
的技術に訴えることも当業者にとって更に公知である。
かじめ固定されていない合成経路で得られるジアステレ
オ異性体の分離を行なうためには、分別結晶化またはシ
リカデルカラム上でのクロマドグ２フイーといった伝統
的技術に訴えることも当業者にとって更に公知である。
式（１）の誘導体の工業的合成の場合に、本発明者等は
式（ＶＤの誘導体の工業的合成法を用いているが、これ
は一方においては特に実施が簡単であり、また他方にお
いては、用いる反応体（触媒および溶媒）の賢明な選択
により （Ｓ、Ｓ）ジアステレオ異性体を工業的規模で
高度に有利な収量で直接得ることｔ可能にするので非常
に興味がもたれる。
式（ＶＤの誘導体の工業的合成法を用いているが、これ
は一方においては特に実施が簡単であり、また他方にお
いては、用いる反応体（触媒および溶媒）の賢明な選択
により （Ｓ、Ｓ）ジアステレオ異性体を工業的規模で
高度に有利な収量で直接得ることｔ可能にするので非常
に興味がもたれる。
更にまた、本発明に係る合成法は出発原料として安価な
誘導体を使用するという利点を有し、そしてこのことは
工業的規模でみれば重要なことである。
誘導体を使用するという利点を有し、そしてこのことは
工業的規模でみれば重要なことである。
更に詳しく言えば、式（１）の誘導体の工業的合成に本
発明者等が用いた方法で使用する出発原料は式（■ル： ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ３ Ｈ２Ｎ −ＣＨ−Ｃ！Ｏ−ＯＨ（■） （Ｓ） （式中、不斉炭素はＳ配置をもつ）の天然アミノ酸の誘
導体である。それは天然アミノ酸におけるカルボキシル
の付いた炭素がＳ配置（システィンを除いて）ｔ−有す
ることが当業者にとってよく知られているからである。
発明者等が用いた方法で使用する出発原料は式（■ル： ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ３ Ｈ２Ｎ −ＣＨ−Ｃ！Ｏ−ＯＨ（■） （Ｓ） （式中、不斉炭素はＳ配置をもつ）の天然アミノ酸の誘
導体である。それは天然アミノ酸におけるカルボキシル
の付いた炭素がＳ配置（システィンを除いて）ｔ−有す
ることが当業者にとってよく知られているからである。
このアミノ酸誘導体を酸性エステル化触媒の存在下、な
るべくは塩化チオニルの存在下にエタノール（このもの
は工′業的に低価格で入手できる）で処理して式（■）
：ＣＨ２Ｃ）（２０Ｈ３ Ｈ２Ｎ −ＣＨ−Ｃｏ −ＯＣ２Ｈ５（■）（Ｓ） で表わされるエステルを得、このものを接触水素化条件
下で、１０から１５０バール、なるべくは２０から６０
バールから選ばれた水素圧下で、なるべくは室温におい
て天然の安価な工業的に人手可能な生成物であるピルビ
ン酸ＣＨ３−Ｃｏ−Ｃ０ＯＨと縮合させる。この触媒は
例えば、炭末といった担体と混合したロジウム、パラジ
ウム、白金またはニッケルから選び、そして触媒は反応
の選択性を高めて（Ｓ、Ｓ）ジアステレオ異性体を最高
の割合で得ることができるように慎重に選ぶ。これによ
シ低級脂肪族アルコール、アセトニトリル、酢酸エチル
およびジオキサン（溶媒それ自身、または得られる混合
物が単一相を形成する限シ、水との混合物、または溶媒
相互の混合物また水との混合物）から慎重に選ばれる溶
媒からの一回の結晶化、冷却および濾過の後に、直接式
（ＶＤの誘導体の（Ｓ、Ｓ）ジアステレオ異性体のみに
導くことができる。
るべくは塩化チオニルの存在下にエタノール（このもの
は工′業的に低価格で入手できる）で処理して式（■）
：ＣＨ２Ｃ）（２０Ｈ３ Ｈ２Ｎ −ＣＨ−Ｃｏ −ＯＣ２Ｈ５（■）（Ｓ） で表わされるエステルを得、このものを接触水素化条件
下で、１０から１５０バール、なるべくは２０から６０
バールから選ばれた水素圧下で、なるべくは室温におい
て天然の安価な工業的に人手可能な生成物であるピルビ
ン酸ＣＨ３−Ｃｏ−Ｃ０ＯＨと縮合させる。この触媒は
例えば、炭末といった担体と混合したロジウム、パラジ
ウム、白金またはニッケルから選び、そして触媒は反応
の選択性を高めて（Ｓ、Ｓ）ジアステレオ異性体を最高
の割合で得ることができるように慎重に選ぶ。これによ
シ低級脂肪族アルコール、アセトニトリル、酢酸エチル
およびジオキサン（溶媒それ自身、または得られる混合
物が単一相を形成する限シ、水との混合物、または溶媒
相互の混合物また水との混合物）から慎重に選ばれる溶
媒からの一回の結晶化、冷却および濾過の後に、直接式
（ＶＤの誘導体の（Ｓ、Ｓ）ジアステレオ異性体のみに
導くことができる。
本発明に係る式（１）の誘導体の工業的合成法の最終段
階は、カルボン酸基全酸性エステル化触媒存在下にアル
コールＥＯＨ（式中、Ｅはなるべくは直鎖または分校低
級アルキルまたはベンジル基金表わすのがよい）でエス
テル化することによシ前以て保護した式（ｎａｓ）の誘
導体、即ち式（社）：“Ｕ の（２Ｓ，３ａＳ、７ａ８） −２−カルボキシペルヒ
ドロインドールのエステルの縮合からなる。上記エステ
ルはペプチド合成用触媒の存在下、アルカリ性媒質中で
式（資）の誘導体と直接縮合させて式（Ｘ）：（式中、
Ｅは式填）中のそれと同じ意味金もつ）の誘導体に導く
。この誘導体の複素環のカルざキシル基の脱保ａｔ？行
なって式Ｉの塩基形誘導体に導き、これを低級脂肪族ア
ルコール、アセトニトリル、酢酸エチル、ジオキサン（
溶媒それ自身、あるいはこれら相互の混合物）から選ば
れる溶媒に溶かした後ｔｅｒｔ−ブチルアミンを添加し
、次に反応混合物を加熱し、熱時濾過し、冷却し、最後
に濾別することによって生ずる塩を結晶化させる。
階は、カルボン酸基全酸性エステル化触媒存在下にアル
コールＥＯＨ（式中、Ｅはなるべくは直鎖または分校低
級アルキルまたはベンジル基金表わすのがよい）でエス
テル化することによシ前以て保護した式（ｎａｓ）の誘
導体、即ち式（社）：“Ｕ の（２Ｓ，３ａＳ、７ａ８） −２−カルボキシペルヒ
ドロインドールのエステルの縮合からなる。上記エステ
ルはペプチド合成用触媒の存在下、アルカリ性媒質中で
式（資）の誘導体と直接縮合させて式（Ｘ）：（式中、
Ｅは式填）中のそれと同じ意味金もつ）の誘導体に導く
。この誘導体の複素環のカルざキシル基の脱保ａｔ？行
なって式Ｉの塩基形誘導体に導き、これを低級脂肪族ア
ルコール、アセトニトリル、酢酸エチル、ジオキサン（
溶媒それ自身、あるいはこれら相互の混合物）から選ば
れる溶媒に溶かした後ｔｅｒｔ−ブチルアミンを添加し
、次に反応混合物を加熱し、熱時濾過し、冷却し、最後
に濾別することによって生ずる塩を結晶化させる。
下記の例は本発明を説明するものであるが、如何なる場
合にも本発明を制限するものではない。
合にも本発明を制限するものではない。
例
（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ） −１−２−ＣＩ −（エト
キシカルざニル） −（Ｓ）−ブチルアミノ〕−（Ｓ）
−プロピオニルツーオクタヒドロインドール−２−カル
ざン酸のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の工業的合成段階１
： （２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ） −２−カルボキシオ
クタヒドロインドール 段階１Ａ：２−エトキシカルざニルインドール硫酸存在
下でエタノール中に２−カル？キシインドール５ ｋｇ
ｋ懸濁し、８時間加熱沸騰させ次に蒸発させた。
キシカルざニル） −（Ｓ）−ブチルアミノ〕−（Ｓ）
−プロピオニルツーオクタヒドロインドール−２−カル
ざン酸のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の工業的合成段階１
： （２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ） −２−カルボキシオ
クタヒドロインドール 段階１Ａ：２−エトキシカルざニルインドール硫酸存在
下でエタノール中に２−カル？キシインドール５ ｋｇ
ｋ懸濁し、８時間加熱沸騰させ次に蒸発させた。
酢酸エチルを蒸発させ、結晶塊全ヘキサンで処理した。
濾過、乾燥の後、５．３ ｋｉ９の結晶を得た。
融点：１２３〜１２５°Ｃ
微量分析：
計算値：０％６９．８３ 、 Ｈ％５．８６． Ｎ％７
．４０実測値二〇係６９．５６ 、 Ｈ％５．７４ 、
Ｎ％７．３０赤外分析： ２１５０傭−１（ＮＨ） １６８０α−１（カルざン酸） 段階Ｉ Ｂ ： （Ｒ，Ｓ） −２−エトキシカルざニ
ルインドリン 前に得た２−エトキシカルボニルインドールｉｏｋｇ’
ｉ反応器中で１１０ｔの塩酸エタノールに懸濁させた。
．４０実測値二〇係６９．５６ 、 Ｈ％５．７４ 、
Ｎ％７．３０赤外分析： ２１５０傭−１（ＮＨ） １６８０α−１（カルざン酸） 段階Ｉ Ｂ ： （Ｒ，Ｓ） −２−エトキシカルざニ
ルインドリン 前に得た２−エトキシカルボニルインドールｉｏｋｇ’
ｉ反応器中で１１０ｔの塩酸エタノールに懸濁させた。
次に粒状スズ２０ｋｌｔ−加えた。かきまぜを約２日間
室温で続けた。
室温で続けた。
エタノールを蒸発し去シ、残留物を水で処理し、トルエ
ン１ｉｏｚ’ｔ−加えた。約２０分間かきまぜ、アンモ
ニア水でアルカリ性にした。水相を分離し、再び１５０
Ｌのトルエンで抽出した。
ン１ｉｏｚ’ｔ−加えた。約２０分間かきまぜ、アンモ
ニア水でアルカリ性にした。水相を分離し、再び１５０
Ｌのトルエンで抽出した。
トルエン相を合わせ、水洗した。トルエン相を分離し、
濾過した。水−トルエン共沸混合物全蒸留することによ
シ水全除去した。冷却し、無水ＨＣｔガス流を通じた。
濾過した。水−トルエン共沸混合物全蒸留することによ
シ水全除去した。冷却し、無水ＨＣｔガス流を通じた。
冷却し、蒸発させ、純トルエンで洗浄した。
収量：１０−１１ゆ
収率：８４％
薄層クロマトグラフィー：
溶媒：トルエン１０
酢酸エチル ５
支持体： ＭｅｒＣｋシリカ６０Ｆ’ ２５４検出：
Ｕｖ Ｒｆ：０．５５ 段階Ｉ Ｃ： （Ｒ，Ｓ） −２〜カルボキシインドリ
ン（Ｒ、Ｓ） −２−エトキシカルざニルインドリン２
．１５に９ｔ−エタノールに溶解し、Ｎ水酸化ナトリウ
ム１２．５１とかきまぜながら２４時開けん化した。こ
のアルカリ性溶液を洗浄し、濃塩酸で中和した。濾別し
、洗浄し、乾燥した後、予想生成物の白色結晶１．５７
ｋｇ會得た０ 収率：８６％ 融点：１８８〜１８９°Ｇ 赤外分析： ＮＨ２” ： ２５００〜２０００ｃｒｌＬ−”ＣＯＯ
−： １６２０ ｃｍ−” 段階Ｉ Ｄ ： （８） −２−カルボキシインドリン
（Ｒ，Ｓ） −２−カルボキシインドリン６、ＣＪ ５
に、９を無水エタノール中（＋）−α−メチルベンジル
アミン４．４９ ｋｌ？の溶液に加えた。白色沈殿生成
物が得られ、これを濾別後、還流しているインプロパツ
ール中で消化した。冷却後、固体全濾別し、少量のイン
プロパツールで洗浄した。得られる白色結晶を乾燥した
。３．６８に９゜ 旋光能：〔α）９１− ５−３ （ｃ −１％ エタノ
ール）上記塩ｉｋｇｖ水５ｔに溶かし、塩酸水溶液で中
和することによ！０ （Ｓ） −２−カルボキシインド
リン全定量的収量で得た。この沈殿を濾別し、水洗し、
乾燥した。
Ｕｖ Ｒｆ：０．５５ 段階Ｉ Ｃ： （Ｒ，Ｓ） −２〜カルボキシインドリ
ン（Ｒ、Ｓ） −２−エトキシカルざニルインドリン２
．１５に９ｔ−エタノールに溶解し、Ｎ水酸化ナトリウ
ム１２．５１とかきまぜながら２４時開けん化した。こ
のアルカリ性溶液を洗浄し、濃塩酸で中和した。濾別し
、洗浄し、乾燥した後、予想生成物の白色結晶１．５７
ｋｇ會得た０ 収率：８６％ 融点：１８８〜１８９°Ｇ 赤外分析： ＮＨ２” ： ２５００〜２０００ｃｒｌＬ−”ＣＯＯ
−： １６２０ ｃｍ−” 段階Ｉ Ｄ ： （８） −２−カルボキシインドリン
（Ｒ，Ｓ） −２−カルボキシインドリン６、ＣＪ ５
に、９を無水エタノール中（＋）−α−メチルベンジル
アミン４．４９ ｋｌ？の溶液に加えた。白色沈殿生成
物が得られ、これを濾別後、還流しているインプロパツ
ール中で消化した。冷却後、固体全濾別し、少量のイン
プロパツールで洗浄した。得られる白色結晶を乾燥した
。３．６８に９゜ 旋光能：〔α）９１− ５−３ （ｃ −１％ エタノ
ール）上記塩ｉｋｇｖ水５ｔに溶かし、塩酸水溶液で中
和することによ！０ （Ｓ） −２−カルボキシインド
リン全定量的収量で得た。この沈殿を濾別し、水洗し、
乾燥した。
段階１Ｅ：
（２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ） −２−カルボキシオクタヒ
ドロインドール 前に得た（Ｓ） −２−カルボキシインドリン２５ｋｌ
？ｔ−容器内でメタノール１１０ｔに加えた。かきまぜ
を続け、ロジウム（乾燥時５係）触媒全ミキサーに入れ
た。
ドロインドール 前に得た（Ｓ） −２−カルボキシインドリン２５ｋｌ
？ｔ−容器内でメタノール１１０ｔに加えた。かきまぜ
を続け、ロジウム（乾燥時５係）触媒全ミキサーに入れ
た。
水素化装置のかきまぜを開始し、（Ｓ） −２−カルボ
キシインドリンのメタノール懸濁液をミキサー７Ｆ−通
して加え、組立てを水ですすいだ。６０°Ｃに加熱し、
水素で加圧した（３０バール）。
キシインドリンのメタノール懸濁液をミキサー７Ｆ−通
して加え、組立てを水ですすいだ。６０°Ｃに加熱し、
水素で加圧した（３０バール）。
シングル−プレート濾過器で触媒を濾別し、水性アルコ
ール液を反応器に集め、メタノールを真空蒸発させた。
ール液を反応器に集め、メタノールを真空蒸発させた。
濃縮後、約３０．０ｋｇのジオキサンを加えた。加熱沸
騰させ、溶液が得られるまで水を加えた。放冷し、濾別
し、乾燥した。
騰させ、溶液が得られるまで水を加えた。放冷し、濾別
し、乾燥した。
結晶２２．６ゆが得られた。
収率 ８６．１％。
段階２：
Ｎ −Ｃ（Ｓ） −１−カルベトキシブチル：１−（Ｓ
） −アラニン 段階２人： Ｌ−ノルバリンエチルエステル塩酸塩 Ｌ−ノルバリン３５に１ｉＰを反応器内で約３００に９
の変性エタノールに加えた。約６０ｋｇの塩化チオニル
をゆつくシ、少しずつ導入した。
） −アラニン 段階２人： Ｌ−ノルバリンエチルエステル塩酸塩 Ｌ−ノルバリン３５に１ｉＰを反応器内で約３００に９
の変性エタノールに加えた。約６０ｋｇの塩化チオニル
をゆつくシ、少しずつ導入した。
１５分かきまぜた後、３時間還流加熱し、次に真空下で
エタノールを蒸発させた。
エタノールを蒸発させた。
残留物ｔ−３００ｔのシクロヘキサンにとシ、加熱沸騰
させた。放冷し、濾過し、シクロヘキサンで洗浄し、乾
燥した。Ｌ−ノルバリンエチル塩酸塩５２．９ｋｇが得
られ、収率９７．６％であった。
させた。放冷し、濾過し、シクロヘキサンで洗浄し、乾
燥した。Ｌ−ノルバリンエチル塩酸塩５２．９ｋｇが得
られ、収率９７．６％であった。
このようにして得られた生成物を次の段階にそのまま用
いた。
いた。
段階２Ｂ＝
Ｎ −〔（Ｓ） −１−カルベトキシブチル） −（Ｓ
） −アラニン 前の段階で得たＮ−ノルバリンエチルエステル塩酸塩４
５ｋｌ？および本釣１１０ｔｔ−かきまぜ機付き容器に
入れた。
） −アラニン 前の段階で得たＮ−ノルバリンエチルエステル塩酸塩４
５ｋｌ？および本釣１１０ｔｔ−かきまぜ機付き容器に
入れた。
アルカリ性にし、次に得られた溶液中にピルビン酸２３
に！？’ｔ−非常に徐々に注入し、反応混合物を６０分
かきまぜた。
に！？’ｔ−非常に徐々に注入し、反応混合物を６０分
かきまぜた。
パラジウム５％を含む炭末の水性懸濁液および前ニ得た
Ｌ−ノルバリンエチルエステルのアルカリ性溶液を水素
化装置に入れた、 ３０バール圧下に室温で約１日間水素化した。
Ｌ−ノルバリンエチルエステルのアルカリ性溶液を水素
化装置に入れた、 ３０バール圧下に室温で約１日間水素化した。
真空下に濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、濾別し、乾
燥させた。得られた残留物をエタノールで処理し、塩化
ナトリウムからなる不溶物ヲ濾別し、これｔエタノール
ですすいだ。エタノール溶液を合わせ、減圧下でエタノ
ールを蒸発させ、この残留物全アセトニトリルから結晶
化させた。
燥させた。得られた残留物をエタノールで処理し、塩化
ナトリウムからなる不溶物ヲ濾別し、これｔエタノール
ですすいだ。エタノール溶液を合わせ、減圧下でエタノ
ールを蒸発させ、この残留物全アセトニトリルから結晶
化させた。
Ｎ −〔（Ｓ） −１−カルベトキシブチル：］ −（
Ｓ）−アラニン６４．６−が得られ、収率は６３．９％
であった。
Ｓ）−アラニン６４．６−が得られ、収率は６３．９％
であった。
段階３：
（２Ｓ，３ａ８，７ａ８） −１−（２−（１−エトキ
シカルボ二ル） −（８）−ブチルアミノ〕−（Ｓ）−
ゾロピオニル）−オクタヒドロインドール−２−カルボ
ン酸のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩 段階３Ａ； （２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ） −２−カルボキシオクタヒ
ドロインドールベンジルエステルのパラ−トルエンスル
ホン酸塩 ３０を反応器で、（２Ｓｅ３ａＳ−７ａ８） −２−カ
ルボキシペルヒドロインドール１２．５ゆ、パラ−トル
エンスルホン酸５０に９、およびベンジルアル；−ル１
４．２ｋｇおよびトルエン３８．４ｋｌｌ、連続分離器
を用いて生成する水を除去しながら還流させた。
シカルボ二ル） −（８）−ブチルアミノ〕−（Ｓ）−
ゾロピオニル）−オクタヒドロインドール−２−カルボ
ン酸のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩 段階３Ａ； （２Ｓ，３ａＳ、７ａＳ） −２−カルボキシオクタヒ
ドロインドールベンジルエステルのパラ−トルエンスル
ホン酸塩 ３０を反応器で、（２Ｓｅ３ａＳ−７ａ８） −２−カ
ルボキシペルヒドロインドール１２．５ゆ、パラ−トル
エンスルホン酸５０に９、およびベンジルアル；−ル１
４．２ｋｇおよびトルエン３８．４ｋｌｌ、連続分離器
を用いて生成する水を除去しながら還流させた。
それ以上水が分離しなくなったとき、冷却し、生じた沈
殿を濾別し、乾燥した。
殿を濾別し、乾燥した。
収率：９１．３％
段階３Ｂ：
（２Ｓ、３ａ８，７ａＳ） −１−（２−ＣＩ −（エ
トキシカルボニル） −（Ｓ）−ブチルアミノ） −（
Ｓ）−ブロピオニル｝オクタヒドロインドール−２−カ
ルボン酸ベンジルエステル 酢酸エチル約６０ゆ中（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ） −２
−カルがキシオクタヒドロインドールのベンジルエステ
ルノパラートルエンスルホン酸塩約５ｋＩＩの懸濁液に
トリエチルアミン約３．５に９、続いて１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール約６に９、段階２で得たＮ −〔（
Ｓ） −１−カルベトキシブチル］ −（Ｓ） −アラ
ニン約７．５に９、およびジシクロへキシルカルボジイ
ミド約７．０に９ｔ−加えた。
トキシカルボニル） −（Ｓ）−ブチルアミノ） −（
Ｓ）−ブロピオニル｝オクタヒドロインドール−２−カ
ルボン酸ベンジルエステル 酢酸エチル約６０ゆ中（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ） −２
−カルがキシオクタヒドロインドールのベンジルエステ
ルノパラートルエンスルホン酸塩約５ｋＩＩの懸濁液に
トリエチルアミン約３．５に９、続いて１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール約６に９、段階２で得たＮ −〔（
Ｓ） −１−カルベトキシブチル］ −（Ｓ） −アラ
ニン約７．５に９、およびジシクロへキシルカルボジイ
ミド約７．０に９ｔ−加えた。
約３時間幾分か冷却しつつかきまぜ、次に生じたジシク
ロヘキシル尿素を濾別し、有機相を水洗した。乾燥した
有機相を蒸発乾固した。
ロヘキシル尿素を濾別し、有機相を水洗した。乾燥した
有機相を蒸発乾固した。
収率： ９２．３％
段階３Ｃ：
（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ） ＋ １− （２−（１−（
エトキシカルボニル） −（８）−ブチルアミノ） −
（Ｓ）−ブロピオニル｝オクタヒドロインドール−２−
カルボン酸 前段階で得た（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ） −１−（２−
（１−（エトキシカルボニル） −（Ｓ）−ブチルアミ
ノ〕−ブロピオニル｝オクタヒドロインドール−２−カ
ルざン酸のベンジルエ、ステル１４ｋｇを水素化装置で
シクロヘキサンに溶がした。
エトキシカルボニル） −（８）−ブチルアミノ） −
（Ｓ）−ブロピオニル｝オクタヒドロインドール−２−
カルボン酸 前段階で得た（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ） −１−（２−
（１−（エトキシカルボニル） −（Ｓ）−ブチルアミ
ノ〕−ブロピオニル｝オクタヒドロインドール−２−カ
ルざン酸のベンジルエ、ステル１４ｋｇを水素化装置で
シクロヘキサンに溶がした。
５％パラジウムを含む炭末と約５０ｔの水で加えた。常
温、常圧で理論体積の水素が吸収され終るまで水素化し
た。濾過し、不溶物質をシクロヘキサンで洗浄し、有機
相を分離し、水相を再びシクロヘキサンで洗浄した。生
成物を水相から凍結乾燥によシ単離した。
温、常圧で理論体積の水素が吸収され終るまで水素化し
た。濾過し、不溶物質をシクロヘキサンで洗浄し、有機
相を分離し、水相を再びシクロヘキサンで洗浄した。生
成物を水相から凍結乾燥によシ単離した。
段階３Ｄ：
（２Ｓ，３ａ８，７ａＳ） −１−（２−（１−（エト
キシカルボニル） −（８）−ブチルアミノ〕−（１１
１１）−ゾロぎオニル）オクタヒドロインドール−２−
カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩 反応器に約１４０ｔの酢酸エチルと１０時の前に得られ
た（２Ｓ、３ａ８，７ａＳ） −１−（２−ＣＩ −（
エトキシカルボニル） −（８）−ブチルアミノ〕−（
Ｓ）−プロピオニルｌオクタヒドロインドール−２−カ
ルボン酸とを入れた。約２．２０ ｋｇのｔｅｒｔ−ブ
チルアミンを徐々に加え、全部が溶けるまで加熱して還
流させ、冷却し、濾別し、乾燥した。
キシカルボニル） −（８）−ブチルアミノ〕−（１１
１１）−ゾロぎオニル）オクタヒドロインドール−２−
カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩 反応器に約１４０ｔの酢酸エチルと１０時の前に得られ
た（２Ｓ、３ａ８，７ａＳ） −１−（２−ＣＩ −（
エトキシカルボニル） −（８）−ブチルアミノ〕−（
Ｓ）−プロピオニルｌオクタヒドロインドール−２−カ
ルボン酸とを入れた。約２．２０ ｋｇのｔｅｒｔ−ブ
チルアミンを徐々に加え、全部が溶けるまで加熱して還
流させ、冷却し、濾別し、乾燥した。
収率：９５％
Claims (15)
- （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされる（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ）−１−｛２−〔
１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ〕
−（Ｓ）−ブロピオニル｝オクタヒドロインドール−２
−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の工業的製造
法において、 先ず第一に、 一方においては、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わす）
の２−カルポキシインドールまたはそのエステルの一つ
を、例えばスズ／塩酸の組合わせを使用する方法により
還元して式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒは式（III）中のそれと同じ意味をもつ）で
表わされる（Ｒ、Ｓ）−２−カルボキシインドリンまた
はそのエステルの一つとし、式（IV）においてＲ＝Ｈの
ときはこれは２−カルボキシインドリンとなり、ＲがＨ
より外の基である場合には、それをアルカリ加水分解に
より式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） で表わされる２−カルボキシインドリンに変換し、そし
てこのものは、事実、カルボキシル基の付いている炭素
が Ｒ配置（Ｒ異性体）であるか、 Ｓ配置（Ｓ異性体）であるか によつて二つの異性体の混合物からなり、前記混合物を
低級脂肪族アルコール中（＋）−α−メチルベンジルア
ミンの溶液に加えて（Ｓ）−２−カルボキシインドリン
とα−メチルベンジルアミンとにより生成する塩の沈殿
を得、この沈殿を濾過後水に溶解し、次に得られた溶液
を酸性にして（Ｓ）−２−カルボキシインドリンを遊離
させることにより前記混合物からＳ異性体を単離し、こ
れを濾過および洗浄後、１０から１５０バール、なるべ
くは２０から６０バールから選ばれる水素圧下で、３０
から１００℃、なるべくは４０から８０℃の温度に加熱
しながら接触水素化に付し、この触媒は例えば炭末のよ
うな担体と混合したロジウム、パラジウム、白金または
ニッケルから選ぶことによつて式（IIａＳ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａＳ） で表わされる（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ）−２−カルボキ
シペルヒドロインドールが最高の割合で得られるように
し、そして後者を低級脂肪族アルコール、アセトニトリ
ル、酢酸エチル、およびジオキサンから厳密に選ばれる
極性溶媒（その溶媒自身か、水との混合物か、これら相
互のまた水との混合物であるが、ただし得られる混合物
が単一相を形成する限りにおいてである）から一回の結
晶化によつて、低割合で生じた（２Ｓ、６ａＲ、７ａＲ
）異性体から分離し、次に式（IIａｓ）の誘導体のカル
ボン酸基を酸性エステル化触媒の存在下にアルコールＥ
ＯＨ（式中、Ｅは直鎖または分枝低級アルキル基または
ベンジル基を表わす）でエステル化することにより保護
して式（IX）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） で表わされる（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ）−２−カルボキ
シペルヒドロインドールのエステルを得、他方では、式
（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、不斉炭素はＳ配置をもつ）のＬ−ノルバリンを
酸性触媒の存在下にエタノールでエステル化して式（V
III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） のエステルを得、このものを接触水素化条件下で、１０
から１５０バールの水素圧で、炭末のような担体と混合
したロジウム、パラジウム、白金、またはニッケルから
選ばれる触媒を用いてピルビン酸ＣＨ＿３−ＣＯ−ＣＯ
ＯＨと縮合させ、そしてこの触媒は低級脂肪族アルコー
ル、アセトニトリル、酢酸エチルおよびジオキサン（溶
媒それ自身、あるいは生ずる混合物が単一相を形成する
限り、水と混合あるいは溶媒相互を混合また水と混合す
る）から慎重に選ばれた溶媒から一回の結晶化、冷却、
および濾過の後で直接式（VI）：▲数式、化学式、表等
があります▼（VI） で表わされるＮ−〔（Ｓ）−１−カルベトキシブチル〕
−（Ｓ）−アラニンの（Ｓ、Ｓ）ジアステレオ異性体に
のみ導くように反応の選択性を高めるべく慎重に選ぶよ
うにし、 第二には、式（VI）の誘導体を、アルカリ性媒質中ペプ
チド合成用触媒、例えばジシクロヘキシルカルボジイミ
ドの存在下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在
下に式（IX）の誘導体と縮合させて式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） （式中、Ｅは式（IX）中のそれと同じ意味をもつ）で表
わされる誘導体に導き、この化合物を複素環のカルボン
酸基の脱保護処理に付して塩基形の式（ I ）の誘導体
へと導き、これを低級脂肪族アルコール、アセトニトリ
ル、酢酸エチル、ジオキサン（溶媒それ自身かまたは相
互の混合物）から選ばれる溶媒に溶かした後ｔｅｒｔ−
ブチルアミンを添加し、反応混合物を加熱し、熱時濾過
し、冷却し、最後に濾別することによりこのようにして
得られる塩を結晶化させることからなる上記方法。 - （２）（２Ｓ、６ａＳ、７ａＳ）−１−｛２−〔１−（
エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ〕−（Ｓ
）−プロピオニル｝オクタヒドロ−インドール−２−カ
ルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の合成に使われる
（２Ｓ、６ａＳ、７ａＳ）−２−カルボキシベルヒドロ
インドールの工業的合成法において、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を表わす）
を有する２−カルボキシインドールまたはそのエステル
の一つを、例えばスズ／塩酸の組合わせを用いる方法に
より還元して式（IV）：▲数式、化学式、表等がありま
す▼（IV） （式中、Ｒは式（III）中のそれと同じ意味をもつ）で
表わされる（Ｒ、Ｓ）−２−カルボキシインドリンまた
はそのエステルの一つとし、これをＲ＝Ｈである場合に
はそのまま次の段階で使用し、ＲがＨより外の基である
場合にはこれをアルカリ加水分解により式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） の２−カルボキシインドリンに変換し、事実、このもの
はカルボキシル基の付いている炭素がＲ配置（Ｒ異性体
）であるか、 Ｓ配置（Ｓ異性体）であるか によつて二つの異性体の混合物からなり、前記混合物を
低級脂肪族アルコール中（＋）−α−メチルベンジルア
ミンの溶液に加えて（Ｓ）−２−カルボキシインドリン
とα−メチルベンジルアミンとから生成する塩の沈殿を
得、この沈殿を濾過後、水に溶解し、次に得られた溶液
を酸性にして（Ｓ）−２−カルボキシインドリンを遊離
させることにより前記混合物からＳ異性体を単離し、こ
のものを濾過および洗浄後、１０から１５０バール、な
るべくは２０から６０バールから選ばれる水素圧下で、
３０から１００℃、なるべくは４０から８０℃の温度に
加熱しつつ接触水素化に付し、この触媒は、例えば炭末
のような担体と混合したロジウム、パラジウム、白金ま
たはニッケルから選ぶことによつて式（IIａｓ）を有す
る（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ）−２−カルボキシベルヒド
ロインドールが最高の割合で得られるようにし、そして
後者を低級脂肪族アルコール、アセトニトリル、酢酸エ
チルおよびジオキサンから厳密に選ばれた極性溶媒（溶
媒それ自身か、または生ずる混合物が単一相を形成する
限り、水との混合物、または溶媒相互のそして水との混
合物）からの一回の結晶化により、低割合で生成した（
２Ｓ、６ａＲ、７ａＲ）異性体から分離することからな
る上記方法。 - （３）（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ）−１−｛２−〔１−（
エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ〕−（Ｓ
）−ブロピオニル｝オクタヒドロインドール−２−カル
ボン酸のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の合成に使用できる
式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、２個の不斉炭素はＳ配置をもつ）で表わされる
Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルベトキシブチル〕−（Ｓ）−ア
ラニンの工業的合成法において、式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、不斉炭素はＳ配置をもつ）のＬ−ノルバリンを
酸性触媒の存在下エタノールでエステル化して式（VII
）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） で表わされるエステルを得、このものを接触水素化条件
下で、１０から１５０バールの水素圧下に、例えば炭末
のような担体と混合したロジウム、パラジウム、白金ま
たはニッケルから選ばれる触媒を用いて、ピルビン酸Ｃ
Ｈ＿３−ＣＯ−ＣＯＯＨと縮合させ、そしてこの触媒は
低級脂肪族アルコール、アセトニトリル、酢酸エチルお
よびジオキサン（溶媒それ自身、あるいは混合したとき
単一相を形成する限り、水との混合物、または溶媒相互
のまた水との混合物）から慎重に選ばれた溶媒からの一
回の結晶化、冷却、および濾過の後で、直接式（VI）で
表わされる誘導体の（Ｓ、Ｓ）ジアステレオ異性体にの
み導くように反応の選択性を高めるべく慎重に選ぶこと
からなる上記方法。 - （４）特許請求の範囲第１項記載の（２Ｓ、３ａＳ、７
ａＳ）−１−｛２−〔１−（エトキシカルボニル）−（
Ｓ）−ブチルアミノ〕−（Ｓ）−ブロピオニル｝オクタ
ヒドロインドール−２−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチル
アミン塩の工業的合成法において、２−カルボキシイン
ドールまたはそのエステルの一つから２−カルボキシイ
ンドリンまたはそのエステルの一つへの還元を室温でス
ズ／塩酸の組合わせを用いて行なう、上記方法。 - （５）特許請求の範囲第１項および第４項いずれかに記
載の（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ）−１−｛２−〔１−（エ
トキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ〕−（Ｓ）
−ブロピオニル｝オクタヒドロインドール−２−カルボ
ン酸のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の工業的合成法におい
て、（２Ｓ）−２−カルボキシインドリンの還元を触媒
として５％ロジウム化炭素を用いて行なう、上記方法。 - （６）特許請求の範囲第１項、第４項または第５項のい
ずれか１項に記載の（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ）−１−｛
２−〔１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルア
ミノ〕−（Ｓ）−ブロピオニル｝オクタヒドロインドー
ル−２−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の工業
的合成法において、（Ｓ）−２−カルボキシインドリン
の接触還元時に得られる反応混合物から（２Ｓ、６ａＳ
、７ａＳ）−２−カルボキシベルヒドロインドールを単
離する目的の再結晶を、溶媒としてジオキサン−水混合
物を用いて行なう、上記方法。 - （７）特許請求の範囲第１項、第４項、第５項または第
６項のいずれか１項に記載の（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ）
−１−｛２−〔１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−
ブチルアミノ〕−（Ｓ）−ブロピオニル｝オクタヒドロ
インドール−２−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルアミン
塩の工業的合成法におぃて、（Ｒ、Ｓ）−２−カルボキ
シインドリンの二つの異性体の混合物からの（２Ｓ）−
２−カルボキシインドリンの分離を、低級脂肪族アルコ
ール中（＋）−α−メチルベンジルアミンの溶液へ前記
混合物を添加して（Ｓ）−２−カルボキシインドリンと
（＋）−α−メチルベンジルアミンとから生成する塩の
沈殿を得ることにより行なう、上記方法。 - （８）特許請求の範囲第１項、第４項、第５項、第６項
または第７項のいずれか１項に記載された（２Ｓ、３ａ
Ｓ、７ａＳ）−１−｛２−〔１−（エトキシカルボニル
）−（Ｓ）−ブチルアミノ〕−（Ｓ）−ブロピオニル｝
オクタヒドロインドール−２−カルボン酸のｔｅｒｔ−
ブチルアミン塩の工業的合成法において、（Ｓ）−２−
カルボキシインドリンと（＋）−α−メチルベンジルア
ミンとにより生成する塩の結晶化をイソブロパノール中
で行なう、上記方法。 - （９）特許請求の範囲第１項、第４項、第５項、第６項
、第７項または第８項のいずれか１項に記載の（２Ｓ、
３ａＳ、７ａＳ）−１−｛２−〔１−（エトキシカルボ
ニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ〕−（Ｓ）−ブロピオニ
ル｝オクタヒドロインドール−２−カルボン酸のｔｅｒ
ｔ−ブチルアミン塩の工業的合成法において、２−カル
ボキシインドールまたはそのエステルの一つから２−カ
ルボキシインドリンまたはそのエステルの一つへの還元
を、低級脂肪族アルコール媒質中スズ／塩酸の組合わせ
を用いて行なう、上記方法。 - （１０）特許請求の範囲第１項、第４項、第５項、第６
項、第７項、第８項または第９項のいずれか１項に記載
された（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ）−１−｛２−〔１−（
エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ〕−（Ｓ
）−ブロピオニル｝オクタヒドロインドール−２−カル
ボン酸のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の工業的合成法にお
いて、水素化条件下でのピルビン酸とＬ−ノルバリンエ
チルエステルとの縮合を２０から６０バールの水素圧で
行なう、上記方法。 - （１１）特許請求の範囲第１項、第４項、第５項、第６
項、第７項、第８項、第９項または第１０項のいずれか
１項に記載された（２Ｓ、６ａＳ、７ａＳ）−１−｛２
−〔１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミ
ノ〕−（Ｓ）−ブロピオニル｝オクタヒドロインドール
−２−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の工業的
製造法において、水素化条件下でのピルビン酸とＬ−ノ
ルバリンエチルエステルとの縮合を常温で行なう、上記
方法。 - （１２）特許請求の範囲第１項、第４項、第５項、第６
項、第７項、第８項、第９項、第１０項または第１１項
のいずれか１項に記載された（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ）
−１−｛２−〔１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−
ブチルアミノ〕−（Ｓ）−ブロピオニル）オクタヒドロ
インドール−２−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルアミン
塩の工業的合成法において、水素化条件下でのピルビン
酸とＬ−ノルバリンエチルエステルとの縮合を水の中で
行なう、上記方法。 - （１３）特許請求の範囲第１項、第４項、第５項、第６
項、第７項、第８項、第９項、第１０項、第１１項、ま
たは第１２項のいずれか１項に記載された（２Ｓ、３ａ
Ｓ、７ａＳ）−１−｛２−〔１−（エトキシカルボニル
）−（Ｓ）−ブチルアミノ〕−（Ｓ）−ブロピオニル｝
オクタヒドロインドール−２−カルボン酸のｔｅｒｔ−
ブチルアミン塩の工業的合成法において、（２Ｓ、３ａ
Ｓ、７ａＳ）−２−カルボキシベルヒドロインドールと
式（VIII）のＮ−〔（Ｓ）−１−カルベトキシブチル〕
−（Ｓ）−アラニンとの縮合に先立ち前者のカルボン酸
基の保護をベンジルアルコールを用いて行なう、上記方
法。 - （１４）特許請求の範囲第１項、第４項、第５項、第６
項、第７項、第８項、第９項、第１０項、第１１項、第
１２項または第１３項のいずれか１項に記載された（２
Ｓ、３ａＳ、７ａＳ）−１−｛２−〔１−（エトキシカ
ルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ〕−（Ｓ）−ブロピ
オニル｝オクタヒドロインドール−２−カルボン酸のｔ
ｅｒｔ−ブチルアミン塩の工業的合成法において、（２
Ｓ、３ａＳ、７ａＳ）−２−カルボキシベルヒドロイン
ドールと式（VIII）のＮ−〔（Ｓ）−１−カルベトキシ
ブチル〕−（Ｓ）−アラニンとの縮合に先立ち前者のカ
ルボン酸基の保護を触媒としてバラ−トルエンスルホン
酸を用いてベンジルアルコールにより行なう、上記方法
。 - （１５）特許請求の範囲第１項、第４項、第５項、第６
項、第７項、第８項、第９項、第１０項、第１１項、第
１２項、第１３項、または第１４項のいずれか１項に記
載された（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ）−１−｛２−〔１−
（エトキシカルボニル）−（Ｓ）−ブチルアミノ〕−（
Ｓ）−ブロピオニル｝オクタヒドロインドール−２−カ
ルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の工業的合成法に
おいて、（２Ｓ、６ａＳ、７ａＳ）−２−カルボキシベ
ルヒドロインドールと式（VIII）のＮ〔（Ｓ）−１−カ
ルベトキシブチル〕−（Ｓ）−アラニンとの縮合後の前
者のカルボン酸基の脱保護を接触水素化により行なう、
上記方法。（１６）特許請求の範囲第１項、第４項、第
５項、第６項、第７項、第８項、第９項、第１０項、第
１１項、第１２項、第１３項、第１４項、または第１５
項のいずれか１項に記載された（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ
）−１−｛２−〔１−（エトキシカルボニル）−（Ｓ）
−ブチルアミノ〕−（Ｓ）−ブロピオニル｝オクタヒド
ロインドール−２−カルボン酸のｔｅｒｔ−ブチルアミ
ン塩の工業的合成法において、（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ
）−２−カルボキシベルヒドロインドールと式（VIII）
のＮ−〔（Ｓ）−１−カルベトキシブチル〕−（Ｓ）−
アラニンとの縮合後の前者のカルボン酸基の脱保護を、
パラジウム化炭素の存在下、常温常圧で接触水素化によ
り行なう、上記方法。
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