JPH01113390A - ４−ヒドラジノイミダゾ〔４，５−ｄ〕ピリダジン誘導体及びその製造法並びにそれを有効成分とする降圧薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明は、新規な４−ヒドラジノイミダゾ［４゜５−ｄ
］ピリダジン誘導体及びその製造方法並びにそれを有効
成分とする降圧薬に係り、特に、下記一般式［Ｉ］　； （式中、Ｒは、低級アルキル基、または置換低級アルキ
ル基を意味する） で表わされる４−ヒドラジノイミダゾ［４，５−ｄ］　
ピリダジンＷ”　を体またはその酸付加塩に関するもの
である。

（背景技術） ところで、かかる本発明に従う化合物［１］の基本骨格
となる４−ヒドラジノイミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジ
ンは、ジャーナル・オブ・オーガ二ソク・ケミストリー
（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、第２５巻、第５７９
〜５８２頁（１９６０）において、カーボン（Ｊｏｈｎ
八、Ｃａｒｂｏｎ）により抗腫瘍活性を探索する目的で
合成されたイミダゾ［４，５−ｄｌピリダジン誘導体の
１種であるが、その後、そのようなイミダゾ［４，５−
ｄ］　ピリダジン誘導体の何れについても顕著な作用が
認められたという報告は為されていない。

一方、本発明者らは、４−ヒドラジノイミダゾ［４，５
−ｄ］　ピリダジンの構造が、現在臨床的に降圧剤とし
てよく使用されている塩酸ヒドララジンのヘンゼン環部
分をイミダゾール環に置き換えたものであることに着目
し、かかる４−ヒドラジノイミダゾ［４，５−ｄ］　ピ
リダジンの誘導体から、更にを効な血圧降下作用を有す
る化合物を開発すべり、鋭意研究を重ねた結果、その１
位に低級アルキル基若しくは置換低級アルキル基を有す
る誘導体に、極めて優れた薬理活性が存在することを見
い出したのであり、そして、この知見に基づいて、本発
明を完成するに至ったのである。

（発明の構成） すなわち、本発明は、下記一般式［Ｉ］　；（式中、Ｒ
は、前記と同じ意味を有する）で表わされる新規な４−
ヒドラジノイミダゾ［４゜５−ｄ］ピリダジン誘導体ま
たはその酸付加塩並びにその合成手法を提供することを
、その特徴とするものであり、またそれを有効成分とす
る降圧薬を提供することを、その特徴とするものである
。

（構成の具体的説明） なお、かくの如き本発明により提供される化合物につい
て、更に具体的に説明するならば、前記−ｉ式［Ｉ］の
Ｒとして選択される低級アルキル基としては、炭素数１
〜７程度のもの（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−アミ
ル、イソアミル、ｎ−ヘキシル、ｎ−へブチルなど）が
あり、また置換低級アルキル基としては、例えば了り−
ル基（このアリール基は、ハロゲン、炭素数が１〜４程
度の低級アルキル基若しくは炭素数が１〜４程度の低級
アルコキシル基などにより置換されていてもよい）、シ
クロアルキル基、或いは炭素数が１〜４程度の低級アル
コキシル基などにより置換された、好ましくは炭素数が
１〜７程度のアルキル基（例エバ、ベンジル、２−フル
オロベンジル、２−メチルベンジル、２−メトキシベン
ジル、フェネチル、４−メトキシフェネチル、α−フェ
ニルエチル、３−フェニルプロピル、２−ナフチルメチ
ル、シクロヘキシルメチル、２−メトキシエチルなど）
が挙げられる。

また、前記一般式［１］にて表わされる、本発明に従う
化合物は塩基であることから、それはまた、酸付加物と
しても利用されるものである。そのような化合物［１］
に関する製薬上許容される酸付加塩としては、例えば、
塩酸塩、臭化水素酸塩及びヨウ化水素酸塩のようなハロ
ゲン化水素酸塩；リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの鉱酸
塩；酢酸塩、蓚酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン
酸塩、フマール酸塩のような有機酸塩が挙げられる。

ところで、かくの如き一般式［１］にて示される本発明
に従う化合物は、何れも文献未載の新規な化合物であり
、下記の如き手法によって、それぞれ合成することが可
能である。

すなわち、本発明に従う化合物［Ｎは６、次式［］ で示される４、７−シクロロイミダヅ［４，５−ｄ］ピ
リダジンに、一般式［■］　； Ｒ−Ｘ　　　　　　・　・　・　［１１１コ（式中、Ｒ
は、前記と同じ意味を存し、Ｘは、ハロゲン原子を示す
） で表わされるアルキル化剤を作用させ、下記一般式〔■
］； （式中、Ｒは、前記と同じ意味を有する）で示される１
位Ｎ−アルキル体を生成せしめ、次いで、これに注意深
くヒドラジン−水和物を作用せしめることにより、下記
一般式［■］　；（式中、Ｒは前記と同じ意味を有する
）で示される７−クロロ−４−ヒドラジノ体を生成せし
め、更にこの化合物［Ｖ］を、接触水素添加反応により
還元的に脱クロロ化させることによって、有利に製造さ
れ得るものである。

なお、かかる本発明に従う化合物［Ｉ］の合成工程にお
ける原料化合物［ＩＩ］の化合物［ＴＶ］へのアルキル
化反応は、一般に、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ト
リエチルアミン、ピリジン等の脱酸剤の存在下において
、略−当量のアルキル化剤［Ｉ［［］　、例えばヨウ化
メチル、ベンジルクロライド、２−メトキシベンジルク
ロライド、フェネチルクロライドなどのハロゲン化アル
キルを作用させることにより、行なうことが可能である
。なお、この反応に際しては、溶媒として、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、またはその他の反応に関与し
ないものが用いられ、また反応温度並びに反応時間は、
アルキル化剤及び溶媒の種類、その他の条件により必ず
しも一定しないが、一般に、室温乃至６０°Ｃ程度の温
度下において、約１〜２４時間程度の条件が採用される
こととなる。

次いで、かかる化合物［ＩＶ］から化合物［Ｖ］へのモ
ノヒドラジノ化反応は、一般に化合物［ＩＶ］をヒドラ
ジン−水和物と共に注意深く加熱することにより進行せ
しめられることとなる。そして、この反応に際しては、
所望により、反応に支障のない溶媒、例えば、メタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが反応溶媒として用い
られることとなる。また、この反応における反応温度、
反応時間は、実施に際して適宜に選択され得るものであ
るが、好ましくは５０〜８０℃の温度で３Ｏ分〜２時間
加熱する条件が採用されることとなる。

また、かくして得られた化合物［Ｖ］から目的とする化
合物［Ｉ］への還元的脱クロロ化反応は、かかる化合物
［Ｖ］を接触水素添加することにより、都合よく進行せ
しめることが可能である。その際、触媒としては、パラ
ジウム−炭素、ラネーニッケルなどが、また溶媒として
は、メタノール、エタノール、ジオキサン、水などが、
−ａに用いられ、更に必要に応じて、塩酸を添加するこ
とによって、そのような反応を効果的に促進せしめるこ
とが可能である。また、かかる反応における水素圧、反
応温度及び反応時間は、原料の種類、触媒の種類及び量
、或いは溶媒の種類などによって種々異なり、それぞれ
の反応に応じた最も適当な条件が適宜選択されることに
なるが、通常、常圧下、室温・において約３〜８時間攪
拌せしめる条件を採用することによって、目的とする化
合物［１］を有利に得ることが出来る。

そして、かくして生成せしめられた目的とする化合物［
１１は、通常の分離精製手段、例えば、溶媒留去、洗浄
、濾取、再結晶等によって、反応生成液から容易に単離
され得るものである。

なお、本発明に従う化合物［Ｉ］を製造するに際して、
その出発原料となる化合物［１］は、パテル（Ｎａｔｕ
　Ｒ，Ｐａｔｅｌ）らの手法［ジャーナル・オブ・ヘテ
ロサイクリック・ケミストリー（Ｊ、　１ｌｅ−ｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、）　、第５巻、第１３〜２
４頁（１９６８）］を用いることによって、製造し得る
こととなる。

そして、かくの如き本発明によって提供される化合物、
即ち前記一般式［１］にて示される４−ヒドラジノイミ
ダゾ［４，５−ｄｌ　ピリダジン誘導体またはその酸付
加塩は、先に述べたように、本発明者らによる詳細な薬
理試験の結果、強力な血圧降下作用を示し、しかも著し
く毒性が低いことから、降圧薬としての有用性が認めら
れ、それ故それらを降圧薬の有効成分として使用するこ
とが認められたのである。

また、かかる本発明の化合物を降圧薬として用いる場合
、それ自体で、或いは適宜の薬理的に許容される担体、
賦形剤、希釈剤等と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセ
ル剤、注射剤、坐剤等の剤型で、経口的にまたは非経口
的に、安全に投与することが出来る。なお、その投与量
は、対象疾患、症状、投与対象、投与方法等によっても
異なるが、例えば、成人の本態性高血圧症に対して降圧
薬として投与する場合、筋肉内または静脈内注射では、
１人１日１回、５〜５０ｍｇ程度が好ましい量である。

（実施例） 以下に、本発明の幾つかの実施例を示し、本発明を更に
具体的に明らかにすることとするが、本発明が、そのよ
うな実施例の記載によって、何等の制約をも受けるもの
でないことは、言うまでもないところである。

−ｄ］ｄｌダジン・声　声の１１′告 ａ）４．７−ジクｏｏイミダゾ［４，５−ｄ］　ピリダ
ジン：２００■をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド：　２
ｍ（ｔに溶かし、そこに、２−メトキシヘンシルクロラ
イド：０．１８’ｒｒ＋１、次いで無水炭酸ナトリウム
：１１２■を加え、５０”Ｃで４時間激しく攪拌した。

その後、かがる反応液を酢酸エチルにて希釈し、水で３
回、次いで飽和食塩水で１回洗い、芒硝で乾燥後、減圧
下に濃縮乾固した。次いで、得られた残渣にエタノール
を加えて結晶化、濾取、エタノールから再結晶し、無色
針状晶の４，７−ジクロロ−１−（２−メトキシベンジ
ル）イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダシ７：２６０ｍｇ（
収率：８０％）を得た。なお、この得られた生成物の分
析結果は、以下の通６であった。

融点：１９０〜１９１℃ 元素分析（Ｃ＋　＊　Ｈ＋　ｏ　Ｃ１ｚ　Ｎ　ａ　Ｏと
して）ＣＨＮ 計算値（％）５０．５１　３．２６　１８．１２実測値
（％）　５０．４６　３．１９　１８．０４紫外線吸収
スペクトル 質量分析スペクトル ｍ／ｚ　：　３０８　（Ｍ”″）、　３１０　（Ｍ”＋
　２）。

３１２（Ｍ“＋４） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２）δ：３．８５　（
３Ｈ，ｓ、　ＣＨ：ＩＯ）５．７３　（２Ｈ，ｓ、　　
　ＣＨｚ　　）６．８０〜７．５８　（４Ｈ，ｍ、　ｐ
ｈｅｎｙｌ）８、１７　（Ｌ　Ｈ’、　　ｓ　、　Ｃｚ
Ｈ）ｂ）４．７−ジクロロ−１−（２−メトキシヘンシ
ル）イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン：１００■をエ
タノール：２５ｍ１２に懸濁させ、そこへヒドラジン−
水和物：０．５ｍ！！を加え、６０°Ｃで３０分間加熱
した。その後、かかる反応液を室温まで冷却し、析出結
晶を濾取、エタノールで洗った後、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド−水混液（１：　１）より再結晶し、無色針
状晶の７−クロロ−４−ヒドラジノ−１−（２−メトキ
シヘンシル）イミダゾ［４，５−ｄ］　ピリダジン：６
８■（収率：６９％）を得た。なお、この得られた生成
物の分析結果は、以下の通りであった。

融点：２１８．５〜２１９℃ 元素分析（ＣＩＩＨ１３ＣｊｉＮ６０として）ＣＨＮ 計算値（％）　５１．２４　４．３０　２７．５８実測
値（％）　５１．２７　４．１２　２７．５３紫外線吸
収スペクトル ２１８（２３７００）。

質量分析スペクトル ｍ／ｚ　：　３０４　（Ｍ’）、３０６　（Ｍ”＋２）
核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯｄ６）δ：３．８２　
（３ｔ（、ｓ、　ＣＨｉＯ）４．４５　（２Ｈ，ｂ　ｓ
、　　Ｄ２０添加により消失、Ｎ−ＮＨ２） ５．６６　（２Ｈ，ｓ、　　ＣＨｚ　　）６．５　１〜
７．４８　　（４Ｈ，ｍ、　　ｐｈｅｎｙｌ）８．３６
　（Ｌ　Ｈ，ｂ　ｓ、　　Ｄ２０添加により消失、　−
ＮＨ−Ｎ） ８、４３　　（Ｌ　Ｈ，ｓ　、　　Ｃ２Ｈ）ｃ）７−ク
ロロ−４−ヒドラジ、ノー１−（２−メトキシベンジル
）イミダゾ［４，５−ｄ］　ピリダジン：６０ｍｇをメ
タノール：３．６ｍＪに懸濁させ、そこへ０．５％塩酸
１．３　ｍ　Ｉ！、次いで１０％パラジウム−炭素：３
６ｍｇを加え、常圧、水素雰囲気中、室温で４時間激し
く攪拌した。その後、かかる反応液をハイフロス−パー
セルを用いて濾過、この濾液を減圧下において濃縮乾固
し、得られた残渣に水を加えて結晶化、濾取、水から再
結晶し、無色プリズム品の４−ヒドラジノ−１−（２−
メトキシヘンシル）イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン
・塩酸塩＝４９■（収率：８１％）を得た。なお、この
得られた生成物の分析結果は、以下の通りであった。

融点＝１７２〜１７４°Ｃ 元素分析ＣＣ＋ｙＨ＋４ＯＮｂ−ＨＣｘ　−Ｈ２０とし
て） ＣＨＮ 計算値（％）　　４８．０８　’５．２７　２５．８８
実測値（％）４７．７６　５．１８　２５．７．９紫外
線吸収スペクトル ２１８（３１９００）。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ：ｌＯＤ）　　δ：３．８
１　　（３Ｈ，ｓ、　　ＣＨ：ｌＯ−）５．６０　（２
）（、ｓ、　　−ＣＨＺ　−）６、８３〜７．６０　　
（４Ｈ，ｍ、　ｐｈｅｎｙｌｉｃ）８、５０　（Ｌ　Ｈ
，ｓ　、　　ＣｚＨ）８、８０　（Ｌ　Ｈ，ｓ　、　　
Ｃ７Ｈ）実施例　２〜１４ 実施例１と同様な反応操作を行ない、下記第１表に示さ
れる如き置換基の異なる各種の化合物を合成した。なお
、下記第１表における置換基：Ｒは、次の一般式にて示
されるものにおけるＲに相当するものである。

実施例　１５　殉ガ跋験 ａ）降圧作用 自然発症高血圧ラットを用いて、前記実施例にて合成し
た各種の本発明に従う化合物＝４−ヒドラジノイミダゾ
［４，５−ｄ］　ピリダジン誘導体（以下被検化合物と
いう）について、降圧作用の試験を行ない、その結果、
得られた降圧効果を、下記第２表に示した。

なお、試験は、血圧が１９０　ｍｍＨｇ以上のものを１
群５匹として、予め６０℃の予熱箱に動物を入れて３〜
４分間加熱した上で、ラット圧動脈圧、脈拍測定装置（
夏目製作所製）を用いて、非観血的に血圧測定を行なっ
た。

また、血圧測定は、被検化合物の投与前及び投与後１時
間において測定し、それぞれコントロール群に対して有
意差検定を行なった。更に、被検化合物投与１時間後の
血圧値が１８０＠ｌＨｇ未満を降圧作用有りとする悉無
律反応（ａｌｌｏｒ　ｎｏｎｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ）に
基づいて、有効率を求めた。なお、被検化合物は、その
投与量が０．１　ｍｆ／１００ｇ（体重）になるように
、注射用蒸留水または０．２％ＣＭＣ−Ｎａで調製し、
腹腔的投与した。

なお、第２表において、被検化合物Ｒは、下式における
置換基：Ｒに相当するものである。

また、第２表中の記号は、次の意味を有するものである
。

＊ｌ・・・Ｐ＜０．０５ ＊２・・・ｐ＜ｏ、ｏｉ ＊３・・・Ｐ＜０．００１ そして、第２表の結果から明らかなように、前記実施例
に示される如き、本発明に従う化合物は、何れも有効な
降圧作用を有することが認められた。

第　　　２　　　表 なお、被検化合物のうち、４−ヒドラジノ−１−（２−
メトキシベンジル）イミダゾ［４゜５−ｄ］ピリダジン
塩酸塩について、５０％存効量（ＥＤ、。）を求め、そ
の結果を、下記第３表に示す。

第　　３　　表 かかる第３表から明らかなように、被検化合物のうち、
４−ヒドラジノ−１−（２−メトキシベンジル）イミダ
ゾ［４，５−ｄ］ピリダジン・塩酸塩は、塩酸ヒドララ
ジンと同等、若しくはそれ以上の降圧効果を有すること
が認められた。

ｂ）血管平滑筋弛緩作用 前記実施例１〜１４にて合成した４−ヒドラジノイミダ
ゾ［４，５−ｄ］　ピリダジン誘導体のうち、４〜ヒド
ラジノ−１−（２−メトキシヘンシル）イミダゾ［４，
５−ｄ］　ピリダジン・塩酸塩を用い、その血管平滑筋
弛緩作用を調べた。

すなわち、ラット摘出大動脈条片をノルアドレナリン（
１０−６モル濃度）又は塩化カリウム（８０ミリモル濃
度）で収縮され、収縮が一定になった時、本化合物を低
濃度から適用し、弛緩作用が最大になるまで観察した。

その結果、ノルアドレナリンに対しては、本化合物は用
量依存的に弛緩させ、６×１０〜４モル濃度で５２．１
％、１０−３モル濃度で６９．０％と塩酸ヒドララジン
（対照）のそれぞれ２５．１％、４７．６％より有意に
弛緩させた。また、塩化カリウムに対しては、本化合物
および塩酸ヒドララジン（対照）ともに、３Ｘ１０−”
モル濃度で、それぞれ５１．２％、５６．８％と同程度
の弛緩を示した。

このことにより、４−ヒドラジノ−１−（２−メトキシ
ベンジル）イミダゾ［４，５−ｄ］ピリダジン・塩酸塩
は、極めて強力な血管平滑筋弛緩作用を有することが認
められた。

Ｃ）血管平滑筋収縮抑制作用 前記実施例１〜１４にて合成した４−ヒドラジノイミダ
ゾ［４，５−ｄ］ピリダジン誘導体のうち、４−ヒドラ
ジノ−１−（２−メトキシベンジル）イミダゾ［４，５
−ｄ］　ピリダジン・塩酸塩を用い、その血管平滑筋収
縮抑制作用を調べた。

すなわち、ラット摘出大動脈条片にノルアドレナリン１
０−”から３ＸｌＯ−６モル濃度の範囲で累積的に適用
して、用量収縮反応曲線を得、次に１０分毎に３回洗浄
した後、本化合物を適用して、更に１０分後から再びノ
ルアドレナリンを最大収縮が得られるまで累積的に適用
した。

その結果、本化合物（１０−’、　　３　ｘ　１０−’
。

１０−３モル濃度）は、ノルアドレナリンの用量反応曲
線を１０−３モル濃度で抑制した。また、その抑制は塩
酸ヒドララジン（対照）の１０−３モル濃度より大きか
った。

従って、４−ヒドラジノ−１−（２−メトキシベンジル
）イミダゾ［４，５−ｄ］　ピリダジン・塩酸塩は、極
めて強力な血管平滑筋収縮抑制作用を有することが認め
られた。

実施例　１６　２性貞４拭辰 前記実施例１〜１４にて合成した４−ヒドラジノイミダ
ゾ［４，５−ｄ］　ピリダジン誘導体のうち、４−ヒド
ラジノ−１−（２−メトキシベンジル）イミダゾ［４，
５−ｄ］ピリダジン・塩酸塩を用いて、その急性毒性を
調べた。

なお、急性毒性は、マウス腹腔内投与７日後における死
亡率から求め、その結果を、下記第４表に示した。

かかる第４表から明らかなように、４−ヒドラジノ−１
−（２−メトキシベンジル）イミダゾ［４，５−ｄ］ピ
リダジン・塩酸塩の急性毒性は対照の塩酸ヒドララジン
に比べ、同等乃至はそれ以下であることが認められた。

第　　４　　表 （発明の効果） 以上の説明から明らかなように、本発明に従う前記一般
式［Ｉ］にて示される４−ヒドラジノイミダゾ［４，５
−ｄ］　ピリダジン誘導体若しくはその酸付加塩は、新
規な化合物であって、有効な血圧降下作用を有するもの
であり、そしてその作用に基づいて薬剤として、即ち降
圧薬として有利に利用され得るものである。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは、低級アルキル基、または置換低級アルキ
   ル基を意味する） で表わされる４−ヒドラジノイミダゾ［４，５−ｄ］ピ
   リダジン誘導体またはその酸付加塩。
2. （２）構造式； ▲数式、化学式、表等があります▼ にて示される４，７−ジクロロイミダゾ［４，５−ｄ］
   ピリダジンに、一般式； Ｒ−Ｘ （式中、Ｒは、低級アルキル基、または置換低級アルキ
   ル基を意味し、またＸは、ハロゲン原子を意味する） で示されるアルキル化剤を作用させて、下記一般式； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは、前記と同じ意味を有する） で表わされる化合物を生成せしめ、次いで、これにヒド
   ラジン一水和物を作用させて、一般式；▲数式、化学式
   、表等があります▼ （式中、Ｒは前記と同じ意味を有する） にて示される化合物を生成せしめ、更にそれを、接触水
   素添加反応により、還元的脱クロロ化することを特徴と
   する、下記一般式； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは前記と同じ意味を有する） にて示される４−ヒドラジノイミダゾ［４，５−ｄ］ピ
   リダジン誘導体またはその酸付加塩の製造法。
3. （３）一般式； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは、低級アルキル基、または置換低級アルキ
   ル基を意味する） で示される４−ヒドラジノイミダゾ［４，５−ｄ］ピリ
   ダジン誘導体またはその酸付加塩を有効成分とする降圧
   薬。
4. （４）前記Ｒが、２−メトキシベンジル基である特許請
   求の範囲第３項記載の降圧薬。