JPH01117879A - 新規なフラボン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な３−アルコキシ７ラポン誘導体、それ
らの製造方法および抗ウィルス（ａｎｔｉ　−ｖｉｒａ
ｌ）活性を示す３−アルコキシフラボン誘導体を含有す
る製薬学的組成物に関する。

更に特に、本発明は下記一般式 Ｒ３Ｒ４ 式中、Ｒ’はヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカ
ノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシまたは
ニコチノイルオキシでありＬＲ２はヒドロキシまたは低
級アルコキシであり；Ｒ３は水素または低級アルコキシ
であり；Ｒ４は水素、ヒドロキシまたは低級アルコキシ
であり：Ｒ５はヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アル
カノイルオキシ、アミノアシルオキシ、グリコジルオキ
シ、ヒドロキシ置換ジカルボン酸残基、アミノ、ニコチ
ノイルオキシまたは低級アルコキシカルボニルオキシで
あシ；そしてＲ６は低級アルコキシである、 で表わされる３−アルコキシフラボン誘導体を活性成分
として含有する抗ウィルス剤に関する。

本発明はまた一般式 式中、Ｒ”はヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低
級アルコキシカルボニルオキシまたはニコチノイルオキ
シであり　；Ｒ２０はヒドロキシまたは低級アルコキシ
であり；Ｒ４０は水素または低級アルコキシであり；Ｒ
ｓｏはヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノア
シルオキシ、グリコジルオキシ、ヒドロキシ置換ジカル
ボン酸残基、アミノ、ニコチノイルオキシまたは低級ア
ルキルカルボニルオキシであり；そしてＲ６０は低級ア
ルコキシである；但し、Ｒ”が７セトキシである場合、
Ｒ”はアセトキシではなく、そしてＲｓｏがヒドロキシ
である場合、Ｒ２Ｏはメトキシではない、 の新規な化合物およびそれらの製造方法に関する。

低級アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含有する；
好ましくはメトキシおよびエトキシである。低級アルカ
ノイルオキシ基は、アセトキシ、プロピオニルオキシ、
ブチリルオキシ、インブチリルオキシまたはピバロイル
オキシのように２〜７個の炭素原子を含有する。低級ア
ルコキシカルボニルオキシ基は、７個までの炭素原子を
含有する；好ましくはエトキシカルボニルオキシである
。

アミノアシルオキシ基は脂肪族アミノ酸から誘導するこ
とができる。特に好ましいアミノアシルオキシ基は、Ｌ
−リジルオキシ、Ｌ−アラニルオキシ、Ｌ−グリコジル
オキシおよびα−グルタミルオキシである。グリコジル
オキシ基は単糖類から誘導することができる。特に好ま
しいグリコジルオキシ基ハクルコシルオキシ、マンノシ
ルオキシおよびガラクトシルオキシである。ヒドロキシ
置換ジカルボン酸残基の例は、１−ヒドロキシ−１，２
−エタンジカルボン酸および１，２−ジヒドロキシ−１
，２−エタンジカルボン酸の残↓である。

式■の範囲内の化合物の代表例は次のとおりである。

（４）新規化合物 ４′−アセトキシ−５−ヒドロキシ−３，３’、７−ド
リメトキシフラポン； ５−ヒドロキシ−４’−（Ｌ−リジルオキシ）−３，３
’、７−）リメトキシフラボン；４／−（β−Ｄ−グル
コピラノシルオキシ）−５−ヒドロキシ−３，３’、７
−）ジメトキシフラボン； ４’−（Ｌ−アラニルオキシ）−５−ヒドロキシ−３，
３’、７−）ジメトキシフラボン；４’−（Ｌ−グルタ
ミニルオキシ）−５−ヒドロキシ−３、３’、　７−　
）ジメトキシフラボン；４’−（Ｌ−α−グルタミルオ
キシ）−５−ヒドロキシ−３、３’、　７−　）ジメト
キシフラボン；４’−（３−カルボキシ゛−２，３−ジ
ヒドロキシプロピオニルオキシ）−５−ヒドロキシ−３
，３’、７−）ジメトキシフラボン；４／−アミノ−５
，７−シヒドロキシー３−メトキシフラボン： ４′−アミノ−５−ヒドロキシ−３，７−シメトキシフ
ラポン： ３．３’、７−）ジメトキシ−４′、５−ビス−にコチ
ノイルオキシ）−フラボン； ４′、５−ビス−（エトキシカルボニルオキシ）−３，
３’、７−）ジメトキシフラボン；５−ヒドロ−３、３
’、　７−　）ジメトキシ−４′−（ヒバロイルオキシ
）−フラボン； ５−（インブチリルオキシ）−３，３’、７−）ジメト
キシ−４７−（ピバロイルオキシ）−フラボン； ３　、３’、　７−ドリメトキシー４′、５−ビス−（
プロピオニルオキシ）−フラボン； ３−エトキシ−４′、５−ジヒドロキシ−３′、７−シ
メトキシフラボン； ４′、５−ジヒドロキシ−３−インプロポキシ−３’、
　７−シメトキシフラボン； の）、既知化合物 ４１．５−ジヒドロキシ−３、３’、　？−）ジメトキ
シフラボン； ４１−ヒドロキシ−３、３’、　５　、７−ドリメトキ
シフラボン； ５．７−シヒドロキシー３，４′−ジメトキシフラボン
； ３′、５−ジヒドロキシ−３，４’、７−）ジメトキシ
７ラポン； ４１．５−ジヒドロキシ−３，７−シメトキシフラポン
； ５−ヒドロキシ−３，４’、７−）ジメトキシ７ラボン
； ４／、５−ジヒドロキシ−２’、３．７−）ジメトキシ
フラボン； ４１．５−ジアセトキシ−３，３’、７−）ジメトキシ
７ラボン。

本発明により提供される製造方法によれば、前記式■で
表わされる新規な３−アルコキシフラボン誘導体は、 α）一般式 式中、Ｒ１１は低級アルコキシであり、Ｒ”は水素また
は低級アルコキシであり：そしてＲ”ハ低級アルコキシ
である、 で表わされる化合物の４′位のヒドロキシ基または５位
および４′位のヒドロキシ基を低級飽和脂肪酸、脂肪族
アミノ酸、ヒドロキシ置換ジカルボン酸またはニコチン
酸の反応性誘導体で処理してアシル化するか、 ｂ）前記一般弐■で表わされる化合物の４′位のヒドロ
キシ基を単糖類の反応性誘導体で処理してグリコジル化
するか、或いは Ｃ）　　２’、４’、６’−）ジヒドロキシ−２−アル
コキシアセトフェノンをビス−（４−アセトアミド安息
香酸）無水物および４−アセトアミド安息香酸のアルカ
リ金属塩と反応させ、かくして得られた化合物をアルカ
リ金属水酸化物で処理して４′−アミノー５，７−シヒ
ドロキシー３−アルコキシフラボンを得、そして必要に
応じて、該化合物をジアゾアルカンで処理してその７−
アルコキシ化合物を生成せしめる ことにより製造することができる。

本発明の製造方法の態様α）によるアシル化、態様ｂ】
によるグリコジル化および態様Ｃ）による反応は、それ
自体公知の方法で行なうことができ、後記実施例によっ
て説明する。

本発明によって提供される式■および式■の３−アルコ
キシフラボンは、抗ウィルス活性を示し、特にこれらは
、人胎児肺細胞あるいは人子宮癌細胞ＣＨｅＬα細胞）
の培養物中で、Ｏ，ＯＳないし１０μｆ／ｄの投与量に
おいて、ヒト鼻腔ウィルス群および腸内ウィルス群例え
ばエコー（ＥＣＨＯ）ウィルス、コクサラキー（Ｃｏｒ
；ｓαａｋｉｎ）ウィルス、ポリオウィルス等の増殖を
阻害する。

抗ウィルス活性に関する実験結果を以下に示す；１、試
験管内抗ウィルス活性 ＨｇＬα細胞（６Ｘ１０’個］懸濁液に鼻腔ウィルスＨ
ＧＰ（３Ｘ１０”個プラーク形成単位、ＰＦＵ）または
コクサツキーウイルスＢｌ型（３Ｘ１０”個ＰＦＵ）を
混合し、これを系列希釈した試験化合物を含有するマイ
クロテストプレートに加えた。

次に、該細胞を、修生血清２％、トリプトーズ燐酸培地
１チ、ストレプトマイシン１００μ２廓およびペニシリ
ンＧ２０単位／−を含有するイーグル（Ｅαｇ１ｇ）の
ミニマルエツセンシャル培地（ｍｉｔｉｔｎｘｍ　ｅｓ
ｓｅｎｔｉαＬ　ｍｅｄｉｕｍ）で培養した。ウィルス
によって起こるｃ、ｐ、ｅ、　　（細胞変性効果）を、
コクサラキーウィルス感染の場合更に、４′、５−ジヒ
ドロキシ−３，３’、７−）リメトキシ７ラポン（至）
および４′、５−ジヒドロキシ−３，７−シメトキシフ
ラボン（Ｂ）の試験管内抗ウイルススペクトルを第２表
に示す。

、２．ウィルス増殖の阻害 ＨｅＬα細胞中での鼻腔ウィルスＨＧＰ、ＬＡ　　およ
びコクサラキーウィルスＢ１の増殖に対する４′、５−
ジヒドロキシ−３、３’、７−　）リメトキシフラボン
の効果を検討した。単層に培養した該細胞（４Ｘ１０’
個）をそれぞれのウィルス（４×１０’　ＰＦＵ）で感
染させた。その後、該細胞を、イーグルのミニマルエッ
センシャル培地で洗浄し、更に、修生血清１％、）！Ｊ
プトーズ燐酸培地１チ、ストレプトマイシン硫酸塩１０
０μｆ／ｍｌ、ペニシリンＧ２０単位／　ｍｌおよび種
々の濃度の４′、５−ジヒドロキシ−３，３’、７−）
リメトキシフラボンヲ含有するイーグルのミニマルエッ
センシャル培地で培養した。培養中に増殖した鼻腔ウィ
ルスの全収量は感染後２８目Ｋ、そして培地に増殖した
コクサラキーウィルスの全収量は感染後１日目に定食し
た。

その結果を牙１図に示す。ｊＰ１図に示されているよう
に、４／、５−ジヒドロキシ−ｊ、、３’、？−）リメ
トキシフラポンは、０．５〜２μＳ’　／　ｄの濃度に
おいてウィルスの増殖をかなり減少させた。−方、この
濃度ではＨｅＬａＭｉ胞の増殖には影響を及ぼさない。

２、生体内抗ウィルス活性 １）抗コクサツキーウイルス活性 才３表に示す本発明の化合物を、マウスにおけるコクサ
ラキーウィルスＢ１の致死感染に対する抗ウィルス活性
について試験した。ｄｄＹ　マウス体重的１５ｆに、コ
クサラキーウィルスＢ１のＬＤｓｏ（ｓｏ％致死量）の
約１０倍量を腹腔内投与した。次いで該感染マウスに、
感染後４回、２時間口、６時間口、１８時時間口よび３
０時時間口たは感染後９回、θ時間口、２時間口、５時
間色、１８時時間口２４時時間口４２時時間口４８時時
間口６６時時間口よび７２時時間口本発明の化合物を腹
腔内投与、静脈内投与または経口投与し、感染２１日後
の生存数を記録した。

これらの結果を牙３表に示す。燐酸緩衝生理食塩水また
は水で処置した対照マウスは、感染後３日目ないし５日
目に死亡した。

下記牙４表は、マウスにおける種々の感染量のコクサラ
キーウィルスＢ１による感染に対する４／、５−ジアセ
トキシ−３、３’、７−　）リメトキシフラボンの抗ウ
ィルス活性を示す。コクサラキーウィルスＢ１で致死量
感染Ｃｉ、ｐ、　）させた後、０．５チカルポキシメチ
ルセルロース溶液に懸濁した前記化合物を、０時間目、
２時間目、５時間目、１８時間目、２４時間目、４２時
間目、４８時間目、６６時間目および７２時間目に経口
投与した。

２１１００生存数を記録した。

２）　抗インフルエンザウイルス活性 マウスにおけるインフルエンザウィルスＡ２／足笠に対
する４′、５−ジアセトキシ−３，３’、７−ドリメト
キシフラボンの活性を試験した。ｄｄＹマウス体重１２
　Ｆ　ヲ、インフルエンザウィルスをＬＤｓ。量の約５
借景によシ鼻腔内感染させた。該′化合物を９回腹腔内
投与し、２１１００生存数を記録した。

＊　感染前０．５時間目および感染後、４時間目、８時
間目、１２時間目、２４時間目、２８時間目、３２時間
目、４８時間目および５６時間目に投与した。

矛５表に示すように、本化合物の抗ウィルス活性は、少
なくとも従来の抗インフルエンザ剤であるアマンタジン
と同程度に高い。

上記結果に加えて、本発明の化合物に１毒性が低く、そ
してウィルス感染に有効な用量の１０倍ないし１００倍
の濃度でも何ら細胞毒性を示さない。マウスに５９７Ｋ
ｇの投与量で経口投与した場合、何らの毒性症状をも示
さない。

下記矛６表にマウスにおける急性毒性に関するデータを
示す。

矛６表 １）　　ｄｄＹマウス体重１５−２０２に化合物を１回
投与した。生存数は２１日０Ｋ記録した。

２）化合物を、ジメチルスルホキシドに溶解した。

３）化合物を、０．５％カルボキシメチルセルロース溶
液に懸濁し、超音波処理した。

前記のように、式Ｉおよび式■の化合物は、製薬学的調
製物の形態で、鼻腔ウィルス群、腸内ウィルス群、イン
フルエンザウィルス群等に起因するウィルス疾患に使用
することができる。

製薬学的調製物は、適合する製薬学的担体と共に少なく
とも１種の前記抗ウィルス化合物を含有する。この担体
としては、例えば水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクト
ース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
植物油、ポリアルキレングリコール、石油シェリー等の
腸内投与、経皮投与または非経口投与に好適な有機また
は無機の不活性担体であることができる。更に１該製薬
学的調製物は、他の製婆学的に活性な物質、例えば解熱
剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、インターフェ
ロン誘起剤等を含有していてもよい。

該製薬学的調製物は、投与経路に応じていがなる剤型を
もとりつる。例えば錠剤、カプセル剤・丸剤、散剤、顆
粒剤等の経口投与用の固形剤；滅菌した溶液剤、シロッ
プ剤、懸濁剤、エレキシル剤等の経口投与用の液剤；お
よび溶液剤、懸濁剤、軟膏剤、細粒剤、噴霧剤等の局所
投与用の製剤にすることができる。該製薬学的調製物は
滅菌してもよく及びまたはこれに防腐剤、安定化剤、湿
潤剤、乳化剤、浸透圧を変更するための塩または緩衝液
等を含有させてもよい。

該製薬学的調製物は、本発明の活性成分が処置される特
定のウィルスの増殖に対する最少阻止濃度よりも高い濃
度になるように投与することができる。

処置するための投与量は、投与経路、患者の年令、体重
および容態ならびに処置される個々の疾病に応じて決め
ることができる。一般には、成人への投与量は例えば、
経口投与または非経口投与については１日１００〜ｔ、
ｏｏｏｑを、３〜６回、そして局所投与については１日
０．１〜１００μｔ／Ｃｒｒｌ　”を３〜６回である。

本発明の方法を以下の実施例によってさらに説明する。

実施例１ ２′、６−シヒドロキシー２，４１−ジメトキシアセト
フェノン０．６７Ｆ、ビス−（：４−（ベンジルオキシ
）−３−メトキシ安息香酸〕無水物３．ｓｒおｘｒｉ４
−＜ベンジルオキシ）−３−メトキシ安息香酸す）　Ｉ
Ｊウム塩１１の混合物を、減圧下に１８０〜１８５℃で
３時間加熱した。冷却後、水酸化カリウムの１０％エタ
ノール溶液１２ｄｔ−加え、その混合物を窒素雰囲気下
に３０分間還流した。放冷後、ＩＮ塩酸２０ｍｇおよび
クロロホルム１００＠ｔを加え、振盪した。有機相を分
取し、減圧下に濃縮した。残渣をクロロホルムを用いる
シリカゲルクロマトグラフに付した。酢酸エチル／ヘキ
サンで再結晶することにより　４／−（ベンジルオキシ
）−５−ヒドロキシ−３，３’、７−）ジメトキシフラ
ボンの黄色結晶０．８６ＰＣ収率：６０％）：融点１５
６−１５７℃を得た。

エタノール３０Ｍｔ中の４’−（ベンジルオキシ）−５
−ヒドロキシ−３，３’、７−）ジメトキシフラボン０
．８６１を、５チパラジウム担持活性炭５０岬の存在下
に常圧にて室温で水素添加した。

１時間後、結晶を戸別し、Ｐ液を減圧下で蒸発した。残
渣を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶し、４′、５−ジヒ
ドロキシ−３，３’、７−）ジメトキシフラボンの黄色
結晶０．５８Ｆ（収率９０％）：融点１７１−１７３℃
を得た。

実施例２ 実施例１と同様にして、２′−ヒドロキシ−２、４’、
　６’−）ジメトキシアセトフェノンから出発して４′
−ヒドロキシ−３，３’、５．７−チトラメトキシフラ
ボン：融点２２１−２２３℃（収率：２４チ）を得た。

実施例３ 実施例１において使用した出発物質の代わりに、２’、
４’、６’−）ジヒドロキシ−２−メトキシアセトフェ
ノン、ビス−（４−メトキシ−安息香酸）無水物および
４−メトキシ安息香酸ナトリウム塩を使用し、実施例１
と同様に操作した。かくして５．７−シヒドロキシー３
．４′−ジメトキシフラボン：融点２３８−２３９℃（
収率：４０チ）を得た。

実施例４ ビス−（３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ安息香
酸〕無水物および３−（ベンジルオキシ）−４−メトキ
シ安息香酸ナトリウム塩を使用した外は、実施例１と同
様にして、３’、５−ジヒドロキシ−３，４’、７−）
ジメトキシフラボン：融点１７１℃（収率：３３チ）を
得た。

実施例５ ビス−（４−ベンジルオキシ安息香酸）無水物および４
−ベンジルオキシ安息香酸ナトリウム塩を使用した外は
、実施例１と同様にして、４′、５−ジヒドロキシ−３
，７−シメトキシフラボン：融点２５２−２５３℃（収
率：２３チ）を得た。

実施例６ ビス−（４−メトキシ安息香酸）無水物および４−メト
キシ安息香酸カリウム塩を使用した外は、実施例１と同
様にして、５・−ヒドロキシ−３、４’。

７−ドリメトキシフラポン：融点１４３−１４５℃（収
率：３７％）を得た。

実施例７ ビス−（：４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシ安息
香酸〕無水物および４−（ベンジルオキシ）−２−メト
キシ安息香酸ナトリウム塩を使用した外は、実施例１と
同様にして、４′、５−ジヒドロキシ−２’、３．７−
）リメトキシフラボン：融点１９１−１９２℃（収率：
５０４）を得た。

実姉例８ ４′、５−ジヒドロキシ−３，３’、７−）リメトキシ
フラポン２５０η、酢酸ナトリウム６０■および無水酢
酸７０■の混合物を１００℃で２時間加熱した。該反応
混合物を、減圧下で蒸発し、残渣をクロロホルム３　Ｑ
　ｍｌで抽出した。抽出液から溶媒を除去し、続いてメ
タノールで残渣を再結晶して４′−アセトキシ−５−ヒ
ドロキシ−３，３’、７−ドリメトキシ７ラボンの黄色
結晶２５０１９（収率：９０チ）：融点１６８−１６９
℃を得た。

実施例９ ４′、５−ジヒドロキシ−３、３’、　７−　）リメト
キシ７ラボン４６０ｍ？およびＮ　、　Ｎ’−ジー（ベ
ンジルオキシカルボニル）−Ｌ−リジン６ｏｏｗｑを含
有する５ｄのピリジン溶液を−１０〜−５℃に冷却した
。該溶液に攪拌下チオニルクロライド０．２１ｄを５分
間で加えた後、−５℃で３時間放置した。

これに水３　Ｑ　ｍｌを加えた混合液をクロロホルム５
Ｑｍｌで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルのカラ
ムにかけ、カラムをクロロホルムで溶出し、４／、５−
ジヒドロキシ−３，３’、７−）リメトキシフラボンの
Ｎ　、　Ｎ’−ジー（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ
−リジルエステル９２０ｗｑを得た。

該エステル９２０１Ｎｉを、臭化水素を２５チ含有する
酢酸３ｄＫ溶解した。室温で４５分間放置した後、反応
混合物を凍結乾燥して５−ヒドロキシ−４’−（Ｌ−リ
ジルオキシ）　−，３、３’、７−　）リメトキシフラ
ボン・２ＨＢ？−の淡黄色結晶７８０Ｗ：融点１６４℃
（分解）を得た。

実施例１０ ４′、５−ジヒドロキシ−３，３’、７−）リメトキシ
フラポン２５０１１Ｉを含有する１０１１にのアセトン
溶液を氷冷し、これに攪拌下２，３，４．６−チトラー
Ｏ−アセチルーα−Ｄ−グリコピラノシルプロマイド４
００１１９を含有するｌＱｍｊのアセトン溶液および０
．８％水酸化ナトリウム５　ｄを交互に、３０分間で加
えた。反応混合液を室温で３時間放置した後、これに０
．２％水酸化ナトリウム水溶液２０　ｍｌを加えた。室
温で３時間攪拌する間に結晶が析出した。該結晶を過積
し、エタノールで再結晶して　ａ／−（β−Ｄ−グルコ
ピラノシルオキシ）−５−ヒドロキシ−３，３’、７−
ドリメトキシフラボンの淡黄色針状晶３９０１１ＰＣ収
率：８０チ）：融点２０３−２０４℃を得た。

実施例１１ ４′、５−ヒドロキシ−３，３’、７−）リメトキシフ
ラボン５００■およびＮ−（ベンジルオキシカルボニル
）−Ｌ−アラニン３６ｏｑ’を含有する５ｄのピリジン
溶液を、−１０〜−５℃に冷却した。これに攪拌下塩化
チオニル０．３１Ｆを１５分間加え、−５℃で３時間放
置した。これに水３０ｍ１を加えた混合物をクロロホル
ム５９　ｄで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、減圧下で濃縮した。濃縮液を、シリカゲル
のカラムにかけ、カラムをクロロホルムで溶出すること
により、４′、５−ジヒドロキシ−３，３’、７−）リ
メトキシフラボンのＮ−（ベンジルオキシカルボニル）
−Ｌ−アラニルエステル６４０Ｗｑを得た。

次に１該エステルを、臭化水素を２５％含有する酢酸３
　ｍｌに溶解した。該溶液を室温で４５分間放置した後
、凍結乾燥し黄色粉末を得た。これをジクロロメタン１
０ｄで３回洗浄した。不溶物を、減圧下、五酸化燐で乾
燥することＫより４’　−（Ｌ−アラニルオキシ）−５
−ヒドロキシ−３、３’、　７−ドリメトキシフラポン
臭化水素酸塩３７０’９（収率：６４チ）：融点２０１
−２０３℃を得た。

実施例１２ ４′、５−ジヒドロキシ−３，３’、７−）リメトキシ
フラポン５００！１９およびＮ−（ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｌ−グルタミン４５０ηヲ含有する５　ｍｌ
のピリジン溶液を、−１０〜−５℃に冷却【、た。該溶
液に攪拌下塩化チオニル２００■を１５分間で加えた後
、−５℃で３時間放置した。

これに水３　Ｑ　ｍｅを加えた混合物をクロロホルム・
５０ｍで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧下で濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラム
Ｋかけ、カラムをクロロホルムとメタノールとの混液（
９：１、υ／υ）で溶出することにより４′、５−ジヒ
ドロキシ−３，３’、７−）リメトキシ７ラボンのＮ−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−グルタミニルエス
テル８３０■を得た。

該エステル８３０ｗ９を、臭化水素を２５チ含有する酢
酸３　ｍｌに溶解した。該溶液を、室温で４５分間放置
し、凍結乾燥した後、ジクロロメタンで洗浄することに
より４’−（Ｌ−グルタミニルオキシ）−５−ヒドロキ
シ−３，３’、？−）リメトキシフラポン臭化水素酸塩
７５０１１１９（収率：９８％）；融点１８５−１８８
℃を得た。

実施例１３ ４′、５−ジヒドロキシ−３，３’、７−）リメトキシ
フラポン５００Ｍｇおよび５−ｐ−ニトロベンジル−Ｎ
−（ベンゾイルオキシカルボニル）−Ｌ−グルタミン酸
６００ｗｇを含有する５ｄのピリジン溶液を７１０〜−
５℃に冷却した。該溶液に攪拌下塩化チオニル０．１７
Ｆを１５分間で加えた後−５℃で３時間放置した。これ
に水３０ｍ＋４を加えた混合液をクロロホルム５０１１
ｊで抽出した。抽出液を無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥
し、減圧下で濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラムＫか
け、カラムを酢酸エチルとヘキサンとの混液（１：１．
ν／））で溶出することにより淡黄色結晶６７０■を得
た。

かくして得られた結晶６７０ｗｇを、クロロホルム５０
ｄに溶解し、該溶液を、パラジウム黒５０ηの存在下、
常圧で３時間水素添加した。触媒を戸別し、Ｐ液を蒸発
乾固した。残渣をジクロロメタン１０１１ｔで洗浄し、
臭化水素を２５チ含有する酢酸３ｄに溶解した。該溶液
を、室温て４５分間放置し、凍結乾燥した後、ジクロロ
メタン１ＱｓＪでそれぞれ３回洗浄することＫより４’
−（Ｌ−α−グルタミルオキシ）−５−ヒドロキシ−３
，３’。

７−ドリメトキシフラポン臭化水素酸塩３７０４（収率
：８４チ）：融点２４３−２４６℃を得た。

実施例１４ ４′、５−ジヒドロキシ−３，３’、７−）リメトキシ
フラボン５００１１１！、２．３−ｏ−インプロービリ
デン酒石酸の七ノーｐ−メトキシベンジルエステル４７
０１９およびジメチルホルムアミド−滴を含有する５ｄ
のピリジン溶液を、−１０，〜−５℃に冷却した。該溶
液に攪拌下塩化チオニル１７０１＋ｌｉを１５分間で加
えた後、−５℃で３２時間保持した。

これに水３０１７を加えた混合物をクロロホルム５０１
１ｔで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、−過して、Ｐ液を濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラ
ムＫかけ、カラムをクロロホルムで溶出することにより
淡黄色固体５２０１ｑを得た。

かくして得られた固体５２０ｑを、クロロホルム５０Ｉ
Ｉｊに溶解し、該溶液を、パラジウム黒５０岬の存在下
、常圧、室温で水素添加した。触媒を、戸別し、Ｐ液を
蒸発乾固した。残渣をジクロロメタンで洗浄し、臭化水
素を２５チ含有する酢酸３ｄに溶解した。該溶液を、室
温で４５分間放置した後、凍結乾燥し、ジクロロメタン
１０ｍでそれぞれ３回洗漕することにより４’−（３−
カルボキシ−２，３−ジヒドロキシプロピオニルオキシ
）−５−ヒドロキシ−３，３’、７−）リメトキシ７ラ
ボｙｚ８０”ｙ（収率ニア４％’）：融点１７９−１８
０℃を得た。

実施例１５ ２’、　４’、　６’−トリヒドロキシ−２−メトキシ
アセトフェノン８４７ｑ、ビス−（４−アセトアミド安
息香酸）無水物５．８２ｆおよび４−アセトアミド安息
香酸ナトリウム塩１．２ｆの混合物を、減圧下２３０℃
で３時間加熱した。冷却後、メタノール９９ｄおよび４
０％水酸化カリウム水溶液４０ｍ１を加えた混合液を１
時間還流した。メタノールを減圧下で蒸発した後、水性
残渣を、水２ｏｏｄで希釈し、得られた懸濁液を一過し
た。ｒ液を二酸化炭素で飽和し、得られた懸濁液を酢酸
エチル１５０−でそれぞれ３回抽出した。・抽出液を集
め水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で
蒸発することにより黄色残渣４６０”９を得た。

かくして得られた残渣４６０ηを、シリカゲル１５ｆを
用いるクロマトグラフィーに付した。カラムを酢酸エチ
ル／ヘキサン（１：　１、υ／ｖ）で溶出し、溶出液１
２０　ｍｇを減圧下で溶媒留去して淡黄色残渣を得た８
該残渣をメタノールで再結晶することにより４′−アミ
ノ−５，７−シヒドロキシー３−メトキシ７ラボンの淡
黄色結晶１７ｍｙを得た＝１Ｈ−核磁気共鳴スベクトル
（’ＤＭＳＯ−ｄ’中）　δ３．７５　（３Ｈ）、５．
９８　（２Ｈ）、６．１６（ＩＨ）、６．４１（ＩＨ）
、６．６８（２Ｈ）、７．８３（２Ｈ）、１１　（Ｉ　
Ｈ，ｂｒｏａｄ）および１２．８２ｐｐ惰　（Ｈ）。

次に１前記カラムをアセトン−メタノール（１：１、Ｖ
／υ］で溶出し、該溶出液よシ溶媒を除去して得られる
残渣をエーテル中、ジアゾメタン溶液で処理した。これ
を室温で一日夜放置した後、溶媒留去することにより固
体４００岬を得た。

該固体４００■を、シリカゲル１８ｇを用いるクロマト
グラフィーに付した。カラムを、酢酸エチル／ヘキサン
で展開し、溶出液を分画した（各３０　ｄ　）。画分３
−９を集め、減圧下で溶媒留去することにより黄色結晶
性残渣を得た。該残渣をメタノールで再結晶することに
より４′−アミノ−５−ヒドロキシ−３，７−シメトキ
シフラボンの黄色結晶１２９岬：融点２２１℃を得た。

実施例１６ ４１．５−ジヒドロキシ−３，３’、？−）リメトキシ
フラボン２００Ｍ９（０，５８ミリモル）を含有する°
１Ｑｓｄのピリジン溶液を氷冷し、これに攪拌下塩化ニ
コチニル塩酸塩２２０１１ｖ（１，２ミリモル］を加え
た。これを室温で３時間攪拌した後、減圧下で溶媒留去
することにより油状残渣を得た。

該残渣を、クロロホルム３９　ｍｅに溶解し、二酸化炭
素飽和水溶液２０ｄでそれぞれ２回および水２０ｍ１で
それぞれ２回、順次洗浄した。該溶液を、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、−過した。Ｐ液を溶媒留去するこ
とにより固体２００ｗ１Ｉを得た。

該固体をベンゼンで再結晶することにより３．３’、７
−ドリメトキシー４′、５−ビス−（ニコチノイルオキ
シ）−フラボンの無色針状晶ｘ７０ｑ（収率：５３チ）
：融点２１２−２１４℃を得た。

実施例１７ 塩化ニコチニル塩酸塩の代わりに塩化プロピオニルを使
用した外は、実施例１６と同様にして、３．３’、７−
）ジメトキシ−４′、５−ビス−（プロピオニルオキシ
）−フラボンｌＩＩ点１０６−１０７℃（収率：４７チ
〕を得た。

実施例１８ 塩化ニコチニル塩酸塩の代わりに塩化アセチルを使用し
た外は、実施例１６と同様にして、４’、５−ジアセト
キシ−３，３’、７−）ジメトキシフラボンの粗結晶を
得、酢酸エチル／ヘキサンで再結晶することにより、融
点１６５−１６６℃を示す純品を得た（収率：９０チ）
。

実施例１９ 塩化ニコチニル塩唆塩の代わりにクロル蟻酸エチルを使
用した外は、実施例１６と同様にして、４′、５−ビス
−（エトキシカルボニルオキシ）−３，３’、７−）ジ
メトキシフラボンの粗結晶を得、酢酸エチル／ヘキサン
で再結晶することＫより、融点１０６−１０７℃を示す
純品を得た（収率：９５チ）。

実施例２０ ４′、５−ジヒドロキシ−３，３’、７７）ジメトキシ
フラボンを含有する３ｄのピリジン溶液に、（１押下塩
化ピバリル酸０．１５　ｍｌを加えた。これを、室温で
３時間攪拌した後、７５℃で１時間加熱した。冷却後、
該混合液を溶媒留去することにより油状残渣を得た。

該残渣子、メタ゛ノールとヘキサンとの混液（１：１、
ｖ　／　ｖ　）に溶解し、冷蔵庫中で一夜放置したとこ
ろ結晶が析出した。該結晶をろ取し、ヘキサンで洗浄後
、乾燥することＫより５−ヒドロキシ−３、３’、　７
−ドリメトキシー４′−（ピバロイルオキシ）−７ラボ
ンの黄色針状晶２００１１１ｉ：融点１６３−１６４℃
を得た。

実施例２１ ５−ヒドロキシ−３，３’、７−１リメトキシー４′−
（ピバロイルオキシ）−フラボン０．２ｔを含有する３
ｄのピリジン溶液に、塩化イン酪酸Ｑ、Ｑ５ｍを加え、
室温で３時間攪拌した。減圧下で溶媒留去して得られる
油状生成物を、エタノールとへキサンとの混液（１：１
、Ｍ／ｖ）５−に溶解した。溶液を、冷蔵庫中で一夜放
置したところ結晶が析出した。該結晶をろ取し、ヘキサ
ンで洗浄後、乾燥することにより５−（インブチリルオ
キシ）−３，３’、７−）リメトキシー４′−（ピバロ
イルオキシ）−７ラボンの無色針状晶２００■：融点１
５１−１５２℃を得た。

実施例２２ ２／　、　６／−ジヒドロキシ−２，４′−ジメトキシ
アセトフェノンの代わりに２−エトキシ−２′、６′−
ジヒドロキシ−４′−メトキシアセトフェノンを使用し
た外は、実施例１と同様にして、３−エトキシ−４１，
５−ジヒドロキシ−３１，７−ジメトキシフラボンの淡
黄色粉末を得た。エタノールで結晶化することにより純
粋な黄色針状晶：融点１６ｇ−１６９℃を得た。

実施例２３ ２／、６／−ジヒドロキシ−２，４′−ジメトキシアセ
トフェノンの代わりにＺ／、Ｓ／−ジヒドロキシ−２−
イソプロポキシ−４′−メトキシアセトフェノンを使用
した外は、実施例、１と同様にして、４′、５−ジヒド
ロキシ−３−インプロポキシ−３’、７−）ジメトキシ
フラボンの淡黄色粉末を得た。エタノールで結晶化する
ことにより純粋な黄色針状晶：融点１６９−１７１℃を
得た。

【図面の簡単な説明】

才１図は４′、５−ジヒドロキシ−３，３’、７−ドリ
メトキシ７ラポンによるウィルス増殖の阻害活性を示す
グラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｒ＾１＾０はヒドロキシ、低級アルカノイルオキ
   シ、低級アルコキシカルボニルオキシまたはニコチノイ
   ルオキシであり；Ｒ＾２＾０はヒドロキシまたは低級ア
   ルコキシであり；Ｒ＾４＾０は水素または低級アルコキ
   シであり；Ｒ＾５＾０はヒドロキシ、低級アルカノイル
   オキシ、アミノアシルオキシ、グリコシルオキシ、ヒド
   ロキシ置換ジカルボン酸残基、アミノ、ニコチノイルオ
   キシまたは低級アルコキシカルボニルオキシであり；そ
   してＲ＾６＾０は低級アルコキシである；但し、Ｒ＾１
   ＾０がアセトキシである場合、Ｒ＾５＾０はアセトキシ
   ではなく、そしてＲ＾５＾０がヒドロキシである場合、
   Ｒ＾６＾０はメトキシではない、 で表わされる３−アルコキシフラボン誘導体。 ２、４′−アセトキシ−５−ヒドロキシ−３，３′，７
   −トリメトキシフラボン； ５−ヒドロキシ−４′−（Ｌ−リジルオキシ）−３，３
   ′，７−トリメトキシフラボン；４′−（β−Ｄ−グル
   コピラノシルオキシ）−５−ヒドロキシ−３，３′，７
   −トリメトキシフラボン； ４′−（Ｌ−アラニルオキシ）−５−ヒドロキシ−３，
   ３′，７−トリメトキシフラボン；４′−（Ｌ−グルタ
   ミニルオキシ）−５−ヒドロキシ−３，３′，７−トリ
   メトキシフラボン； ４′−（Ｌ−α−グルタミルオキシ）−５−ヒドロキシ
   −３，３′７−トリメトキシフラボン； ４′−（３−カルボキシ−２，３−ジヒドロキシプロピ
   オニルオキシ）−５−ヒドロキシ−３，３′，７−トリ
   メトキシフラボン； ４′−アミノ−５，７−ジヒドロキシ−３−メトキシフ
   ラボン； ４′−アミノ−５−ヒドロキシ−３，７−ジヒドロキシ
   フラボン； ３，３′，７−トリメトキシ−４′，５−ビス−（ニコ
   チノイルオキシ）−フラボン； ４′，５−ビス−（エトキシカルボニルオキシ）−３，
   ３′，７−トリメトキシフラボン； ５−ヒドロキシ−３，３′，７−トリメトキシ−４′−
   （ピバロイルオキシ）−フラボン； ５−（イソブチリルオキシ）−３，３′，７−トリメト
   キシ−４′−（ピバロイルオキシ）−フラボン； ３，３′，７−トリメトキシ−４′，５−ビス−（プロ
   ピオニルオキシ）−フラボン； ３−エトキシ−４′，５−ジヒドロキシ−３′，７−ジ
   メトキシフラボンおよび ４，５−ジヒドロキシ−３−イソプロポキシ−３′，７
   −ジメトキシフラボン より成る群から選ばれる特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物。 ３、ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、Ｒ＾２＾１は低級アルコキシであり；Ｒ＾４＾１
   は水素または低級アルコキシであり；そして Ｒ＾６＾１は低級アルコキシである、 で表わされる化合物の４′位のヒドロキシ基または５位
   および４′位のヒドロキシ基を低級飽和脂肪酸、脂肪族
   アミノ酸、ヒドロキシ置換ジカルボン酸またはニコチン
   酸の反応性誘導体で処理してアシル化するか、 ｂ）前記一般式IIIで表わされる化合物の４′位のヒド
   ロキシ基を単糖類の反応性誘導体で処理してグリコシル
   化するか、或いは ｃ）２′，４′，６′−トリヒドロキシ−２−アルコキ
   シアセトフェノンをビス−（４−アセトアミド安息香酸
   ）無水物および４−アセトアミド安息香酸のアルカリ金
   属塩と反応させ、かくして得られた化合物をアルカリ金
   属水酸化物で処理して４′−アミノ−５，７−ジヒドロ
   キシ−３−アルコキシフラボンとし、そして必要に応じ
   て、該化合物をジアゾアルカンで処理してその７−アル
   コキシ化合物とすることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｒ＾１＾０はヒドロキシ、低級アルカノイルオキ
   シ、低級アルコキシカルボニルオキシまたはニコチノイ
   ルオキシであり；Ｒ＾２＾０はヒドロキシまたは低級ア
   ルコキシであり；Ｒ＾４＾０は水素または低級アルコキ
   シであり；Ｒ＾５＾０はヒドロキシ、低級アルカノイル
   オキシ、アミノアシルオキシ、グリコシルオキシ、ヒド
   ロキシ置換ジカルボン酸残基、アミノ、ニコチノイルオ
   キシまたは低級アルコキシカルボニルオキシであり；そ
   してＲ＾６＾０は低級アルコキシである；但し、Ｒ＾１
   ＾０がアセトキシである場合、Ｒ＾５＾０はアセトキシ
   ではなく、そしてＲ＾５＾０がヒドロキシである場合、
   Ｒ＾６＾０はメトキシではない、 で表わされる３−アルコキシフラボン誘導体の製造方法
   。